JP2021510076A - キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2018年1月10日に提出された国際特許出願番号PCT/US2018/013221、2018年2月12日に提出された米国仮出願番号62/629558、2018年11月27日に提出された62/771998、及び2018年11月29日に提出された62/773001に基づく優先権を主張し、これらの内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が出典明示により本明細書に援用される。ASCIIコピーは、2018年1月10日に作成され、51295−012WO4_Sequence_Listing_1.10.19_ST25と命名され、大きさは83,402バイトである。
キメラ抗原受容体(CAR)は、選択された標的抗原、ほとんどの場合、腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原を発現する標的細胞へと、細胞傷害性T細胞応答を指向化させる方法をもたらす。CARは、抗原結合ドメインが、例えば、由来標的抗原に特異的に結合する抗体の抗原結合ドメインで置き換えられている、T細胞受容体(TCR)の適応である。T細胞上で発現されたCAR(「CAR T細胞」)による標的細胞の表面上での標的抗原の結合は、標的細胞の殺傷を促進する。
CAR T細胞は、がんの処置において良好な兆候を示す最前線の治療である。そのような治療は、様々な非固形がん、例えば、白血病、リンパ腫及び骨髄腫に対して特に有効であることが証明されている。規定の疾患又は障害についてのCAR T細胞を生成するという最大の課題の1つは、サイトカイン放出症候群のような非特異的かつ全身的な作用からの副作用を克服することである。サイトカイン放出症候群は、一般に、処置可能である一方、この合併症のための処置が、CAR T細胞処置の有効性及び/又は長期持続効果を制限し得るという懸念が存在する。
便宜上、明細書、実施例、及び添付の請求の範囲において使用されるいくつかの用語並びに語句の意味が、以下で提供される。別段示されないか、又は文脈から暗に示されていない限り、次の用語及び語句は、以下で提供される意味を含む。定義は、特定の実施態様を記載するのに役立つよう提供され、テクノロジーの範囲は、請求項によってのみ制限されるので、請求されたテクノロジーを制限することは意図されない。別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本テクノロジーが属する当該技術分野における当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。当該技術分野における用語の使用と本明細書におけるその定義の間に明らかな食い違いが存在するなら、明細書内で提供される定義が優先する。
非特異的な効果を回避し、標的抗原の喪失による腫瘍回避の可能性を低減するCAR設計における改善が、本明細書に記載される。1つの実施態様において、2つの異なる腫瘍関連抗原又は因子に結合する単一リガンドを使用するアプローチが、本明細書に記載される。単一リガンドは、本質的には、当該技術分野において公知のCARの場合のように、膜貫通型及びT細胞受容体細胞内エフェクタードメインに、任意選択的に共刺激ドメインを伴って、融合される。抗原若しくは因子の一方又は他方が、標的細胞によりダウンレギュレーションされるなら、2つの異なる腫瘍関連抗原又は因子と結合するリガンドを有するCARは、有効性を失わない。いくつかの実施態様において、CARは、TNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含むリガンドを含む。これは、多発性骨髄腫及び白血病関連BCMAポリペプチドと、多発性骨髄腫で発現される別の因子であるTACIの両方に高い親和性で結合する、APRILポリペプチドの部分をリガンドとして使用して本明細書において説明される。
本明細書に記載されるテクノロジーは、免疫療法における使用のための改善されたキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。以下は、CAR及び様々な改善を考察する。
様々な実施態様において、本明細書に記載されるCARは、抗体試薬又は細胞外標的結合ドメインとしてのその抗原結合ドメインを含む。
1つの実施態様において、CARポリペプチドの細胞外ドメインは、TNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含み、TNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分は、内在性切断部位のN末端であり、少なくともTNF様ドメインを含む。
いくつかの実施態様において、CARの細胞外標的結合ドメインは、BCMA及び/又はTACIのリガンド、例えばAPRIL、又はその部分を含む。細胞外標的結合ドメインは、2つ以上のAPRILドメインを含み得る。一実施態様において、CARの細胞外標的結合ドメインは、一又は複数のリンカー配列によって任意選択で連結される3つのAPRILドメインを含む。本明細書に記載される典型的なリンカーには、グリシン/セリンリンカー、並びにWhitlowリンカーが含まれる。3つのAPRILドメインを含むそのようなポリペプチドは、本明細書ではTriPRILと呼ばれる。
ここで、リンカー配列は太字で下線が引かれている。いくつかの実施態様において、TriPRILのアミノ酸配列は、配列番号56の配列に対応し、配列番号56のアミノ酸配列を含み、或いは配列番号56の配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ここで、リンカー配列は太字で下線が引かれている。いくつかの実施態様において、TriPRILのアミノ酸配列は、配列番号59の配列に対応し、配列番号59のアミノ酸配列を含み、又は、配列番号59の配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、若しくは少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
任意の細胞表面部分は、CARにより標的にされ得る。最も頻繁には、標的は、人が、T細胞応答について標的化することを望む細胞上で異なって又は優先的に発現される細胞表面ポリペプチドである。これに関して、腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原は、魅力的な標的をもたらし、これが、非腫瘍細胞若しくは組織への二次的な損傷を回避するか、又は少なくとも制限しながら、腫瘍細胞を標的にする手段をもたらす。腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原の非限定的な例は、CEA、未成熟ラミニン受容体、TAG−72、HPV E6及びE7、BING−4、カルシウムにより活性化されたクロライドチャネル2、サイクリンB1、9D7、Ep−CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソセリウン、SAP−1、サバイビン、BAGEファミリー、CAGEファミリー、GAGEファミリー、MAGEファミリー、SAGEファミリー、XAGEファミリー、NY−ESO−1/LAGE−1、PRAME、SSX−2、メランA/MART−1、Gp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP−1/−2、MC1R、BRCA1/2、CDK4、MART−2、p53、Ras、MUC1、並びにTGF−βRIIを含む。1つの態様において、細胞表面部分は、TNFスーパーファミリー受容体、例えば、TNFR1、TNFR2、CD95、DCR3、DR3、DR4、DR5、DCR1、DCR2、DR6、EDAR、NGFR、OPG、RANK、LTベータR、FN14、HVEM、CD27、CD30、CD40、4−1BB、OX40、GITR、BCMA、TACI、BAFFR、XEDAR、TROY、又はRELTであってもよい。いくつかの実施態様において、TNFスーパーファミリー受容体は、BCMA又はTACIである。
本明細書に記載されるそれぞれのCARは、必ず、細胞外標的結合ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに結び付ける膜貫通型ドメインを含む。
本明細書に記載されるそれぞれのCARは、任意選択的に、共刺激分子の細胞内ドメイン、又は共刺激ドメインを含む。本明細書において使用される、用語「共刺激ドメイン」は、共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを指す。共刺激分子は、抗原への結合の際にTリンパ球の効率的な活性化及び機能に要求される第2のシグナルをもたらす抗原受容体又はFc受容体以外の細胞表面分子である。かかる共刺激分子の実例は、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD137(4−1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD273(PD−L2)、CD274(PD−L1)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、及びZAP70を含む。1つの実施態様において、細胞内ドメインは、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の細胞内ドメインである。
本明細書に記載されるCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、標的抗原への有効なCAR結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、エフェクター細胞機能、例えば、CARが結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出を含む、活性化、サイトカイン産生、増殖及び細胞傷害性活性、又は抗原のCARの細胞外標的結合ドメインへの結合後に誘発された他の細胞応答を誘発する際に関与するCARポリペプチドの一部を指す。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるCARポリペプチド(例えば、配列番号19、25、31、39、57、64、又は65のCARポリペプチド)のいずれかは、ウイルスベクターに含まれるポリヌクレオチドによってコードされる。任意選択的に、本明細書中に記載されるようなCARポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、発現又は安定性を増強するためにコドン最適化され得る。コドン最適化は、当該技術分野において公知の任意の標準的な方法に従って実行することができる。
本発明は、本明細書に記載されるCARポリペプチドを使用して、がん(例えば、多発性骨髄腫)、形質細胞障害、又は自己免疫疾患若しくは障害を処置するための組成物及び方法を提供する。特定の実施態様において、がん、例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症は、BCMA及び/又はTACIを発現する。さらなる実施態様において、がん、例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症は、BCMAの発現を低減させるか又は排除する。さらに、本発明は、抗BCMA療法に抵抗性である患者において、がん、例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法は、がん、形質細胞疾患若しくは障害、又は自己免疫疾患若しくは障害を有するか、或いは有すると診断された対象を、本明細書に記載されるCARポリペプチドの何れか、又は本明細書に記載されるCARポリペプチドの何れかをコードする核酸を含む哺乳類細胞で処置することに関する。本明細書において使用される、「本明細書に記載されるCAR T細胞」は、本明細書に記載されるCARポリペプチドの何れか、又は本明細書に記載されるCARポリペプチドの何れかをコードする核酸を含む哺乳類細胞を指す。本明細書において使用される、「状態」は、がん、形質細胞疾患若しくは障害、又は自己免疫疾患若しくは障害を指す。状態を有する対象は、状態を診断する現在の方法を使用して医師により同定され得る。これらの状態を特徴付け、診断に役立つ、状態の症状及び/又は合併症は、当該技術分野において周知であり、疲労、持続感染、及び持続性出血を含むが、これらに限定されない。例えば、状態の診断に役立ち得る試験は、非限定的に、血液スクリーニング及び骨髄試験であり、規定の状態について当該技術分野において知られている。状態の家族歴、又は状態のリスク因子への曝露もまた、対象が状態を有しそうであるかどうかの決定、又は状態の診断をなすのに役立ち得る。
本明細書において使用される用語としての「単位投薬形態」は、適当な1回の投与のための投薬量を指す。例示の目的で、単位投薬形態は、デリバリー装置、例えば、シリンジ又は静脈内ドリップバックに配置した治療剤の量であり得る。1つの実施態様において、単位投薬形態は、単一の投与において投与される。別の実施態様において、1回より多い単位投薬形態は、同時に投与することができる。
本明細書に記載される活性化されたCAR T細胞は、他の公知の薬剤及び療法と組合されて使用され得る。1つの実施態様において、対象は、抗BCMA療法をさらに投与される。1つの実施態様において、対象は、抗BCMA療法に抵抗性である。本明細書において使用される「組み合わせて」投与されるは、2種(又はそれ以上の)異なる処置が、障害に伴う対象の苦痛の経過中対象にデリバリーされること、例えば、2種以上の処置が、対象が、障害と診断された後、かつ障害が、治癒していないか、若しくは除去されていないか、又は処置が、他の理由のため中止される前に、デリバリーされることを意味する。いくつかの実施態様において、投与に関して重複が存在するように、1種の処置のデリバリーは、第2のデリバリーが始まるときに依然として生じている。これは、時に、本明細書において「同時」又は「並行デリバリー」として言及される。他の実施態様において、他方の処置のデリバリーが始まる前に、一方の処置のデリバリーが終わる。何れかの場合のいくつかの実施態様において、処置は、併用された投与のため、より有効である。例えば、第2の処置は、第1の処置の非存在下で投与されたなら観察されるものより、より有効である、例えば、同等の効果が、第2の処置を少なくして観察されるか、若しくは第2の処置は、第2の処置が、より高い程度に症状を低減するか、又は類似の状況が、第1の処置に関しても観察される。いくつかの実施態様において、デリバリーは、症状における低減、又は障害と関連する他のパラメーターが、他方の非存在下でデリバリーされた一方の処置で観察されるものより大きくなるようなデリバリーである。2種の処置の効果は、部分的に相加、全体的に相加、又は相加より大きくあり得る。デリバリーは、デリバリーされる第1の処置の効果が、第2がデリバリーされるとき、依然として検出可能であるようなデリバリーであり得る。本明細書に記載される活性化されたCAR T細胞及び少なくとも1種の追加の治療剤は、同じ組成物において、又は別々の組成物において、同時に、又は連続して投与され得る。連続投与について、本明細書に記載されるCARを発現する細胞が、最初に投与され、追加の薬剤が、2番目に投与され得るか、又は投与の順が、逆であることもできる。CAR T療法及び/又は他の治療剤、手法若しくはモダリティは、活発な障害の期間中、又は寛解若しくはあまり活発でない疾患の期間中に、投与され得る。CAR T療法は、別の処置前、処置と同時、処置後、又は障害の寛解中に、投与され得る。
);シマピモド(CAS164301−51−3);エムシロリムス、(5−{2,4−ビス[(35,)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−(i]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノール(AZD8055);2−アミノ−8−[イラウ5,−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−6−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−メチル−ピリド[2,3−JJピリミジン−7(8H)−オン(PF04691502、CAS1013101−36−4);並びにN2−[1,4−ジオキソ−4−[[4−(4−オキソ−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−2−イル)モルホリニウム−4−イル]メトキシ]ブチル]−L−アルギニルグリシル−L−a−アスパルチル−L−セリン−、分子内塩(SF1126、CAS936487−67−1)、並びにXL765を含む。典型的な免疫調節物質は、例えば、アフツズマブ(Roche(登録商標)から入手可能);ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));レナリドミド(CC−5013、Revlimid(登録商標));サリドマイド(Thalomid(登録商標))、アクチミド(CC4047);並びにIRX−2(インターロイキン1、インターロイキン2、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、CAS951209−71−5、IRX Therapeuticsから入手可能)を含む。典型的なアントラサイクリンは、例えば、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)及びRubex(登録商標));ブレオマイシン(lenoxane(登録商標));ダウノルビシン(ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩、Cerubidine(登録商標));ダウノルビシンリポソーム(ダウノルビシンクエン酸リポソーム、DaunoXome(登録商標));ミトキサントロン(DHAD、Novantrone(登録商標));エピルビシン(Ellence(商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ゲルダナマイシン;ハービマイシン;ラビドマイシン;並びにデスアセチルラビドマイシンを含む。典型的なビンカアルカロイドは、例えば、ビノレルビン酒石酸塩(Navelbine(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、及びビンデシン(Eldisine(登録商標)));ビンブラスチン(ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチン及びVLBとしても知られる、Alkaban−AQ(登録商標)及びVelban(登録商標));並びにビノレルビン(Navelbine(登録商標))を含む。典型的なプロテオソーム阻害剤は、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));カルフィルゾミブ(PX−171−007、(5)−4−メチル−N−((5)−l−(((5)−4−メチル−l−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−l−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−l−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((5,)−2−(2−モルホリノアセタミド)−4−フェニルブタンアミド)−ペンタンアミド);マリゾミブ(NPT0052);イキサゾミブクエン酸エステル(MLN−9708);デランゾミブ(CEP−18770);並びにO−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)カルボニル]−L−セリル−O−メチル−N−[(1S’)−2−[(2R)−2−メチル−2−オキシラニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−L−セリンアミド(ONX−0912)を含む。
例えば、本明細書に記載される状態の処置における、又は本明細書に記載される応答(例えば、がん細胞における低減)を誘導するための活性化されたCAR T細胞の有効性は、熟練した臨床医により決定され得る。しかしながら、本明細書に記載される状態の徴候若しくは症状の一又は複数が、有益な様式で変更されるか、他の臨床上許容される症状が、改善されるか、若しくは向上されるか、又は所望の応答が、本明細書に記載される方法による処置後、例えば、少なくとも10%誘導されるなら、処置は、本明細書において使用される用語「有効な処置」であるとみなされる。有効性は、例えば、本明細書に記載される方法に従い処置される状態のマーカー、指標、症状、及び/若しくは発生率、又は任意の他の適当な測定可能なパラメーターを測定することにより、評価され得る。本明細書に記載される方法は、マーカーのレベル若しくは状態の症状を、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%又は少なくとも90%以上減少し得る。
1.
a)それぞれが腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリー受容体リガンド又はその部分を含む2つ以上の細胞外ドメイン;
b)膜貫通型ドメイン;及び
c)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。
2. 膜貫通型ドメインがヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ1に記載のCARポリペプチド。
3. 一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、パラグラフ1又は2に記載のCARポリペプチド。
4. TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、A増殖誘導リガンド(APRIL)である、パラグラフ1から3の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
5. TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、TNF−アルファ、リンホトキシンベータ、OX40リガンド(OX40L)、CD154、Fasリガンド(FasL)、LIGHT、TNF様リガンド1A(TL1A)、CD70、Siva、CD153、4−1BBリガンド(4−1BBL)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、核因子カッパBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)、TNF関連の弱いアポトーシスの誘導因子(TWEAK)、B細胞活性化因子(BAFF)、カルシウム調節リガンド(CAMLG)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、ニューロトロフィン−4(NT−4)、グルココルチコイド誘導性TNF受容体(TNFR)関連タンパク質(GITR)リガンド、又はエクトジスプラシンA2(EDA−A2)である、パラグラフ1から3の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
6. 2つ以上の細胞外ドメインがそれぞれ、同じTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む、パラグラフ1から5の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
7. 少なくとも2つの細胞外ドメインがそれぞれ、異なるTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む、パラグラフ1から5の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
8. 2つ以上の細胞外ドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、パラグラフ1から7の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
9. 各リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ8に記載のCARポリペプチド。
10. 各リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、パラグラフ8又は9に記載のCARポリペプチド。
11. リーダー配列をさらに含む、パラグラフ1から10の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
12. リーダー配列がCD8リーダー配列である、パラグラフ11に記載のCARポリペプチド。
13. CD8リーダー配列が、配列番号20、26、又は32の配列を含む、パラグラフ12に記載のCARポリペプチド。
14. APRILの部分が、APRILのリジンリッチな領域を含まない、パラグラフ4及び6から13の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
15. APRILの部分が、フリン切断部位を含まない、パラグラフ4及び6から14の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
16. APRILの部分が、配列番号21、27、33、又は40の配列を含む、パラグラフ4及び6から15の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
17. ヒンジ及び膜貫通型ドメインが、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ及び膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ1から16の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
18. CD8ヒンジ及び膜貫通型ドメインが、配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、パラグラフ17に記載のCARポリペプチド。
19. 4−1BBヒンジ及び膜貫通型ドメインが、配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、パラグラフ17に記載のCARポリペプチド。
20. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、CD3ε、又はCD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ1から19の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
21. CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、パラグラフ20に記載のCARポリペプチド。
22. CD3θ細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、パラグラフ20に記載のCARポリペプチド。
23. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD28、CD27、ICOS、又はOX40の細胞内ドメインを含む、パラグラフ1から22の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
24. 共刺激ドメインが、4−1BBの細胞内ドメインである、パラグラフ1から23の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
25. 4−1BBの細胞内ドメインが、配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、パラグラフ24に記載のCARポリペプチド。
26. CARポリペプチドが、それぞれがTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む3つの細胞外ドメインを含む、パラグラフ1から25の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
27. 配列番号39、57、64、若しくは65の配列と少なくとも95%の配列同一性を含むか、又は配列番号45の配列と少なくとも95%の配列同一性を含む配列によってコードされる、CARポリペプチド。
28. 配列番号39、57、64、若しくは65の配列を含むか、又は配列番号45の配列によってコードされる、CARポリペプチド。
29. 配列番号39、57、64、若しくは65の配列に対応する配列を含むか、又は配列番号45の配列によってコードされる、CARポリペプチド。
30. パラグラフ1から29の何れか1つに記載のCARポリペプチドの2つ以上を含むポリペプチド複合体。
31. ポリペプチド複合体が、パラグラフ1から29の何れか1つに記載の3つのCARポリペプチドを含む、パラグラフ30のポリペプチド複合体。
32.
a)パラグラフ1から29の何れか1つに記載のCARポリペプチド;
b)パラグラフ1から29の何れか1つに記載のCARポリペプチドをコードする核酸;又は
c)パラグラフ30若しくは31のポリペプチド複合体
を含む哺乳類細胞。
33. 細胞が、T又はナチュラルキラー(NK)細胞である、パラグラフ32に記載の細胞。
34. 細胞がヒト細胞である、パラグラフ32又は33に記載の細胞。
35. 細胞が、がん、形質細胞障害、又は自己免疫疾患若しくは障害を有するか、或いは有すると診断された個体から得られる、パラグラフ32から34の何れか1つに記載の細胞。
36. 対象におけるがん、形質細胞障害、アミロイドーシス、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、
a)T細胞表面上にパラグラフ1から29の何れか1つに記載のCARを含むようにT細胞を操作すること;及び
b)操作されたT細胞を対象に投与すること
を含む、方法。
37. 対象におけるがん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、パラグラフ32から35の何れか1つに記載の細胞を対象に投与することを含む、方法。
38. がんが、BAFF+、B細胞成熟抗原(BCMA)+及び/又は膜貫通活性化因子及びカルシウム調節リガンド(CAML)相互作用物質(TACI)+である、パラグラフ36又は37に記載の方法。
39. 対象が、抗BCMA療法をさらに投与される、パラグラフ36から38の何れか1つに記載の方法。
40. 対象が、抗BCMA療法に抵抗性である、パラグラフ36から39の何れか1つに記載の方法。
41. がんが、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、パラグラフ36から40の何れか1つに記載の方法。
42. 自己免疫疾患が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、パラグラフ36から41の何れか1つに記載の方法。
43. 対象が、高レベルの抗ヒト白血球抗原(HLA)抗体を有する、パラグラフ36から42の何れか1つに記載の方法。
44. がんの処置のため製剤された、パラグラフ1から29の何れか1つに記載のCARポリペプチド、パラグラフ30若しくは31に記載のポリペプチド複合体、又はパラグラフ32から35の何れか1つに記載の細胞を含む組成物。
45. 薬学的に許容される担体をさらに含む、パラグラフ44に記載の組成物。
46. 抗BCMA療法に抵抗性である対象を処置する方法であって、CAR及び/又はCARをコードするポリヌクレオチドを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、ここでCARは、2つ以上のAPRILドメインを含む細胞外標的結合ドメインを含む、方法。
47. 対象が、がん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を有する、パラグラフ46に記載の方法。
48. がんが、BCMA及び/又はTACIを発現する細胞を含む、パラグラフ47に記載の方法。
49. がんが、BCMA発現が低下した細胞を含む、パラグラフ47又は48に記載の方法。
50. がんが、骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、パラグラフ47から49の何れか1つに記載の方法。
51. がんが、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫である、パラグラフ47から50の何れか1つに記載の方法。
52. 形質細胞障害がアミロイドーシスである、パラグラフ47に記載の方法。
53. 自己免疫疾患又は障害が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、パラグラフ47に記載の方法。
54. 対象が、高レベルの抗HLA抗体を有する、パラグラフ47に記載の方法。
55. CARが、膜貫通型ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ46から54の何れか1つに記載の方法。
56. CARが、一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、パラグラフ46から55の何れか1つに記載の方法。
57. 膜貫通型ドメインが、ヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ55又は56に記載の方法。
58. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ57に記載の方法。
59. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、CD8のヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ57又は58に記載の方法。
60. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ57又は58に記載の方法。
61. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ55から60の何れか1つに記載の方法。
62. 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ61に記載の方法。
63. 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号36のアミノ酸配列を含む、CD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ61に記載の方法。
64. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の共刺激ドメインを含む、パラグラフ56から63の何れか1つに記載の方法。
65. 共刺激ドメインが、任意選択的に配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、4−1BBの共刺激ドメインを含む、パラグラフ64に記載の方法。
66. 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ46から65の何れか1つに記載の方法。
67. 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列を含む、パラグラフ66に記載の方法。
68. APRILドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、パラグラフ46から67の何れか1つに記載の方法。
69. リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ68に記載の方法。
70. リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、パラグラフ68又は69に記載の方法。
71. 細胞外標的結合ドメインが3つのAPRILドメインを含む、パラグラフ46から70の何れか1つに記載の方法。
72. 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ46から71の何れか1つに記載の方法。
73. 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列を含む、パラグラフ46から72のいずれか1つに記載の方法。
74. CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ46から73の何れか1つに記載の方法。
75. CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含む、パラグラフ46から74の何れか1つに記載の方法。
76. CARをコードするポリヌクレオチドが、自殺遺伝子をさらに含む、パラグラフ46から75の何れか1つに記載の方法。
77. CARをコードするポリヌクレオチドが、シグナル配列をコードする配列をさらに含む、パラグラフ46から76の何れか1つに記載の方法。
78. 免疫細胞が、T又はNK細胞である、パラグラフ46から77の何れか1つに記載の方法。
79. 免疫細胞がヒト細胞である、パラグラフ46から78の何れか1つに記載の方法。
80. 3つのAPRILドメインを含む細胞外標的結合ドメインを含むCAR。
81. CARが、膜貫通型ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ80に記載のCAR。
82. CARが、一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、パラグラフ81に記載のCAR。
83. 膜貫通型ドメインが、ヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ81又は82に記載のCAR。
84. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ83に記載のCAR。
85. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、CD8のヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ83又は84に記載のCAR。
86. ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ83又は84に記載のCAR。
87. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ81から86の何れか1つに記載のCAR。
88. 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ87に記載のCAR。
89. 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号36のアミノ酸配列を含む、CD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ87に記載のCAR。
90. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の共刺激ドメインを含む、パラグラフ82から89の何れか1つに記載のCAR。
91. 共刺激ドメインが、任意選択的に配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、4−1BBの共刺激ドメインを含む、パラグラフ90に記載のCAR。
92. 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ80から91の何れか1つに記載のCAR。
93. 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列を含む、パラグラフ92に記載のCAR。
94. APRILドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、パラグラフ80から93の何れか1つに記載のCAR。
95. リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ94に記載のCAR。
96. リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、パラグラフ94又は95に記載のCAR。
97. 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ80から96の何れか1つに記載のCAR。
98. 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列を含む、パラグラフ80から97のいずれか1つに記載のCAR。
99. CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ80から98の何れか1つに記載のCAR。
100. CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含む、パラグラフ80から99の何れか1つに記載のCAR。
101. 配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCAR。
102. 配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含むCAR。
103. パラグラフ80から102の何れか1つに記載のCARをコードするポリヌクレオチド。
104. 自殺遺伝子をさらに含む、パラグラフ103に記載のポリヌクレオチド。
105. シグナル配列をコードする配列をさらに含む、パラグラフ103又は104に記載のポリヌクレオチド。
106. パラグラフ80から102の何れか1つに記載のCAR及び/又はパラグラフ103から105の何れか1つに記載のポリヌクレオチドを含む、免疫細胞。
107. 免疫細胞がT又はNK細胞である、パラグラフ106に記載の免疫細胞。
108. 免疫細胞がヒト細胞である、パラグラフ106又は107に記載の免疫細胞。
109. パラグラフ80から102の何れか1つに記載のCAR、パラグラフ103から105の何れか1つに記載のポリヌクレオチド、及び/又はパラグラフ106から108の何れか1つに記載の免疫細胞を含む、薬学的組成物。
110. 対象におけるがん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、パラグラフ106から108の何れか1つに記載の免疫細胞及び/又はパラグラフ109に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
111. がんが、BCMA及び/又はTACIを発現する細胞を含む、パラグラフ110に記載の方法。
112. がんが、BCMA発現が低下した細胞を含む、パラグラフ110又は111に記載の方法。
113. 対象が、抗BCMA療法に抵抗性である、パラグラフ110から112の何れか1つに記載の方法。
114. がんが、骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、パラグラフ110から113の何れか1つに記載の方法。
115. 骨髄腫が、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫である、パラグラフ114に記載の方法。
116. 形質細胞障害がアミロイドーシスである、パラグラフ110に記載の方法。
117. 自己免疫疾患又は障害が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、パラグラフ110に記載の方法。
118. 対象が、高レベルの抗HLA抗体を有する、パラグラフ110に記載の方法。
1
a)腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む一又は複数の細胞外ドメイン;
b)ヒンジ及び膜貫通型ドメイン;
c)共刺激ドメイン;及び
d)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。
2. TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、A増殖誘導リガンド(APRIL)である、パラグラフ1に記載のCARポリペプチド。
3. TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、TNF−アルファ、リンホトキシンベータ、OX40L、CD154、FasL、LIGHT、TL1A、CD70、Siva、CD153、4−1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、BAFF、CAMLG、LIGHT、NGF、BDNF、NT−3、NT−4、GITRリガンド、TL1A、又はEDA−A2である、パラグラフ1に記載のCARポリペプチド。
4. CD8リーダー配列をさらに含む、パラグラフ1から3の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
5. CD8リーダー配列が、配列番号20、26、又は32から選択される配列を含む、パラグラフ4に記載のCARポリペプチド。
6. APRILの部分が、APRILのリジンリッチな領域を含まない、パラグラフ2、4、又は5の何れかに記載のCARポリペプチド。
7. APRILの部分が、配列番号21、27、又は33から選択される配列を含む、パラグラフ2又は4から6の何れかに記載のCARポリペプチド。
8. ヒンジ及び膜貫通型ドメインが、CD8又は4−1BBのヒンジ及び膜貫通型ドメインを含む、パラグラフ1から7の何れかに記載のCARポリペプチド。
9. CD8ヒンジ及び膜貫通型ドメイン配列が、配列番号22の配列を含む、パラグラフ1から8の何れかに記載のCARポリペプチド。
10. 4−1BBヒンジ及び膜貫通型ドメイン配列が、配列番号28又は34から選択される配列を含む、パラグラフ1から9の何れかに記載のCARポリペプチド。
11. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、CD3ε、又はCD3θのシグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ1から10の何れかに記載のCARポリペプチド。
12. CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメイン配列が、配列番号24又は30から選択される配列を含む、パラグラフ1から11の何れかに記載のCARポリペプチド。
13. CD3θ細胞内シグナル伝達ドメイン配列が、配列番号36の配列を含む、パラグラフ1から12の何れかに記載のCARポリペプチド。
14. 共刺激ドメインが、4−1BB ICD、CD28 ICD、CD27 ICD、ICOS ICD、及びOX40 ICDからなる群から選択される細胞内ドメインである、パラグラフ1から13の何れかに記載のCAR。
15. 共刺激ドメインが、4−1BBの細胞内ドメインである、パラグラフ1から14の何れかに記載のCARポリペプチド。
16. 4−1BB配列の細胞内ドメインが、配列番号23、29、又は35から選択される配列を含む、パラグラフ15に記載のCARポリペプチド。
17. CARポリペプチドが、TNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む2つ以上の細胞外ドメインを含む、パラグラフ1から16の何れか1つに記載のCARポリペプチド。
18. CARポリペプチドが、TNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む3つの細胞外ドメインを含む、パラグラフ17に記載のCARポリペプチド。
19. 配列番号19、25、若しくは31から選択される配列と少なくとも95%の同一性を含むか、又は配列番号1、7、若しくは13から選択される配列と少なくとも95%の同一性を含む配列によりコードされるCARポリペプチド。
20. 配列番号19、25、若しくは31から選択される配列を含むか、又は配列番号1、7、若しくは13から選択される配列によりコードされるCARポリペプチド。
21. 配列番号19、25、若しくは31から選択される配列に対応する配列を含むか、又は配列番号1、7、若しくは13から選択される配列によりコードされるCARポリペプチド。
22. パラグラフ1から21の何れか1つに記載のCARポリペプチドの2つ以上を含むポリペプチド複合体。
23. ポリペプチド複合体が、パラグラフ1から21の何れか1つに記載の3つのCARポリペプチドを含む、パラグラフ22に記載のポリペプチド複合体。
24.
a)パラグラフ1から21の何れかに記載のCARポリペプチド;
b)パラグラフ1から21の何れかに記載のCARポリペプチドをコードする核酸;又は
c)パラグラフ22若しくは23に記載のポリペプチド複合体
を含む哺乳類細胞。
25. 細胞がT細胞である、パラグラフ24に記載の細胞。
26. 細胞がヒト細胞である、パラグラフ24又は25に記載の細胞。
27. 細胞が、がん、形質細胞障害、若しくは自己免疫疾患を有するか、又は有すると診断された個体から得られる、パラグラフ24から26の何れかに記載の細胞。
28. 対象においてがん、形質細胞障害、アミロイドーシス、又は自己免疫疾患を処置する方法であって、
a)T細胞表面上にパラグラフ1から21の何れかに記載のCARを含むようにT細胞を操作すること;
b)操作されたT細胞を対象に投与すること
を含む方法。
29. 対象においてがん、形質細胞障害、又は自己免疫疾患を処置する方法であって、パラグラフ24から27の何れかに記載の細胞を対象に投与することを含む方法。
30. がんが、BAFF+、BCMA+及び/又はTACI+である、パラグラフ28又は29に記載の方法。
31. 対象が、抗BCMA療法をさらに投与される、パラグラフ28から30の何れかに記載の方法。
32. 対象が、抗BCMA療法に抵抗性である、パラグラフ28から31の何れかに記載の方法。
33. がんが、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫である、パラグラフ28から32の何れかに記載の方法。
34. 自己免疫疾患が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、パラグラフ28から32の何れかに記載の方法。
35. がんの処置のため製剤された、パラグラフ1から21の何れか1つに記載のCARポリペプチド、パラグラフ22若しくは23に記載のポリペプチド複合体、又はパラグラフ24から27の何れか1つに記載の細胞を含む組成物。
36. 薬学的に許容される担体をさらに含む、パラグラフ35に記載の組成物。
本明細書で提供される説明を前提として、様々な他の実施態様が実施されてもよいことが理解される。
実施例1 APRILベースのキメラ抗原受容体(CAR)の設計
CD8又は4−1BBの膜貫通型ドメインに融合したAPRIL(A増殖誘導リガンド)の細胞外ドメイン及びT細胞活性化受容体CD3ゼータ、CD3エータ、又はCD3シータのシグナル伝達ドメインに基づくキメラ抗原受容体を、本明細書に記載する。これらのCARは、抗BCMA標的化療法に対する抵抗性を克服し、最適な機能のための膜貫通型ドメインのダイマー形成及びトリマー形成を利用する。これらのCARは、がん、例えば、多発性骨髄腫、形質細胞障害、及び/又は重篤な自己免疫疾患の処置のために企図される。
本発明者らのCAR骨格の文脈におけるマウス及びファージディスプレイ由来抗BCMA コンストラクトの公開された配列に基づくBCMAに特異的なscFv配列の小さなパネルの試験を、本明細書に記載する。加えて、BCMA及びTACIに結合するAPRILドメインの大部分の細胞外部分のみを利用する、APRILベースのCARを、特徴付ける。ヘパラン硫酸鎖に結合するリジンリッチな領域を除去するためのAPRILのN末端の切断バージョンも記載する。次に、2つのscFv及び2つのAPRILベースのCARを有するレンチウイルスベクターを使用して、ビオチン化可溶性BCMA−Ig及びTACI−Ig(市販されている)での染色後、フローサイトメトリーを介してCARの発現について初代T細胞を試験する。最終的に、APRILベースのCARが、T細胞培養物から上清を回収し、ELISAを介して可溶性APRILを測定することにより、可溶性タンパク質としてAPRILを分泌し、切断しないことを、検証する。
処置での最近の利点にもかかわらず、多発性骨髄腫は、依然、治癒不可能な疾患のままである。B細胞成熟抗原(BCMA)に対して指向化させたCAR T細胞のいくつかの最近の臨床試験は、多発性骨髄腫を有する患者において完全寛解を含む臨床応答を導いた。しかしながら、BCMAの抗原喪失に起因した処置の失敗が、幾人かの患者において記載されている。膜貫通型活性化因子及びカルシウムモジュレーター及びシクロフィリンリガンド相互作用物質(TACI)は、形質細胞生存の維持においてBCMAに対する重複する役割を有すると考えられ、多発性骨髄腫細胞上でも高度に発現する。本明細書に記載する仕事において、BCMA及びTACIについての天然のリガンドであるAPRILを、CAR結合部分として利用した。アプローチは、多発性骨髄腫において、複数の表面抗原の二重標的化により、抗原回避に起因する、疾患の再発を予防する(図3)。
scFvベースの抗BCMA、並びに全て4−1BB及びCD3ゼータに融合した、異なるヒンジ並びに膜貫通型ドメイン(CD8又は4−1BB)を生じるAPRILベースのCARで、CARコンストラクトを生成した(図2)。ヒト初代T細胞に、抗BCMA−CAR又はAPRILベースのCARの何れかをレンチウイルスにより形質導入した。変動する発現レベルのBCMA及びTACIを有する細胞株のパネルに対してインビトロで、並びに多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおいてインビボで、細胞毒性、増殖及びサイトカイン産生を評価した。
APRILベースのCARについて、BCMA+又はTACI+標的細胞に応答した増大した活性化を観察した。BCMA+標的細胞に応答して、抗BCMA−CARのみを活性化した。BCMAとAPRIL−CD8ヒンジ/膜貫通型CARの両方が、抗原特異的細胞傷害性を示した。興味深いことに、抗BCMA−CARと比較して、APRIL−CD8ヒンジ/膜貫通型CARについてのサイトカイン産生において、より低いレベルを見出した。この知見は、恐らく、APRILをCAR結合部分として使用するか、又はscFvをCAR結合部分として使用するかの間の、結合親和性における差を反映する。APRIL−CARにおける4−1BBにヒンジ/膜貫通型ドメインを変えることは、細胞傷害性における低減及び制限されたサイトカイン産生を導く。異種移植片モデルを使用した、進行中の研究は、抗BCMA−CAR又はAPRIL−CD8ヒンジ/膜貫通型CARで処置したいくつかのマウスにおいて、完全な腫瘍寛解を示した。
多発性骨髄腫における可能性のある抗原回避を制限するためにBCMAとTACIの両方を認識することができる、天然のリガンドAPRILに基づく、CARの設計を本明細書に記載する。CD8ヒンジ及び膜貫通型領域の包含は、APRIL CAR機能に最適であった。腫瘍細胞に対するAPRIL CARの細胞傷害有効性にもかかわらず、より低いレベルの効果又はサイトカイン産生を観察した。CAR T細胞療法は、サイトカイン放出症候群を導き得るので、これは、重要な知見である。
ヒトT細胞を、0日目にCD3/28ビーズで刺激し、APRIL−CD8TM−4−1BBzCAR発現APRIL−CD8TM−4−1BBζCAR又はBCMA−CD8TM−4−1BBζCARをコードするレンチウイルスベクターを形質導入した。0日目の開始時に、細胞をカウントし、それらの成長を集団倍加としてプロットした(図4)。mCherry(レポーター)陽性により、形質導入効率を測定した(図5A−5B)。
BCMA及びTACIの表面発現を、多発性骨髄腫細胞株において測定し(図8)、RPMI8226を操作して、様々なレベルのBCMAを発現させた(図9)。TACIをRPMI−BCMA KOに形質導入した。
pMGH71(APRIL−CD8 CAR)−APRIL/CD8TM/4−1BB/CD3ζ(配列番号1)は、CD8リーダー(ヌクレオチド1−63(配列番号2));APRIL配列(ヌクレオチド64−471(配列番号3));CD8ヒンジ及びTM配列(ヌクレオチド472−678(配列番号4));4−1BB ICD配列(ヌクレオチド679−804(配列番号5));並びにCD3ゼータ配列(ヌクレオチド805−1140(配列番号6))を含む。
CD8リーダー(配列番号2(配列番号1のヌクレオチド1−63))
APRIL配列 配列番号3(配列番号1のヌクレオチド64−471)
CD8ヒンジ及びTM配列(配列番号4(配列番号1のヌクレオチド472−678))
4−1BB ICD配列(配列番号5(配列番号1のヌクレオチド679−804))
CD3ゼータ配列(配列番号6(配列番号1のヌクレオチド805−1140))
pMGH76(APRIL−4−1BB CAR)−APRIL/4−1BBTM/4−1BB/CD3ζ(配列番号7)は、CD8リーダー(ヌクレオチド1−63(配列番号8));APRIL配列(ヌクレオチド64−471(配列番号9));4−1BBヒンジ及びTM配列(ヌクレオチド472−633(配列番号10));4−1BB ICD配列(ヌクレオチド634−759(配列番号11));CD3ゼータ配列(ヌクレオチド760−1095(配列番号12))を含む。
CD8リーダー配列(配列番号8(配列番号7のヌクレオチド1−63))
APRIL配列(配列番号9(配列番号7のヌクレオチド64−471))
4−1BBヒンジ及びTM配列(配列番号10(配列番号7のヌクレオチド472−633))
4−1BB ICD配列(配列番号11(配列番号7のヌクレオチド634−759))
CD3ゼータ配列(配列番号12(配列番号7のヌクレオチド760−1095))
CD8リーダー(ヌクレオチド1−63(配列番号14));APRIL配列(ヌクレオチド64−471(配列番号15));4−1BBヒンジ及びTM配列(ヌクレオチド472−633(配列番号16));4−1BB ICD配列(ヌクレオチド634−759(配列番号17));CD3シータ配列(ヌクレオチド760−1200)(配列番号18))を含む、pMGH77(APRIL−4−1BBθ CAR)−APRIL/4−1BBTM/4−1BB/CD3シータ(配列番号13)。
CD8リーダー配列(配列番号14(配列番号13のヌクレオチド1−63))
APRIL配列(配列番号15(配列番号13のヌクレオチド64−471))
4−1BBヒンジ及びTM配列(配列番号16(配列番号13のヌクレオチド472−633))
4−1BB ICD配列(配列番号17(ヌクレオチド634−759 配列番号13))
CD3シータ配列(配列番号18(配列番号13のヌクレオチド760−1200))
1つの実施態様において、本明細書において他の場所で記載した通り、特定の残基が、BCMA/TACI、すなわち、APRILのD132、T175、D205、R206、R231への結合に関与する。これらの残基の位置を、以下で太字で示す。
CD8リーダー(アミノ酸1−21(配列番号20));APRIL配列(アミノ酸22−157(配列番号21));CD8ヒンジ及びTM配列(アミノ酸158−226(配列番号22));4−1BB ICD配列(アミノ酸227−268(配列番号23));CD3ゼータ配列(アミノ酸269−380)(配列番号24))を含む、pMGH71(APRIL−CD8 CAR)−CD8リーダー/APRIL/CD8ヒンジ+TM/4−1BB/CD3z(配列番号19)。
CD8リーダー配列(配列番号20(配列番号19のアミノ酸1−21))
APRIL配列(配列番号21(配列番号19のアミノ酸22−157))
CD8ヒンジ及びTM配列(配列番号22(配列番号19のアミノ酸158−226))
4−1BB ICD配列(配列番号23(配列番号19のアミノ酸227−268))
CD3ゼータ配列(配列番号24(配列番号19のアミノ酸269−380))
pMGH76(APRIL−4−1BB CAR)−CD8リーダー/APRIL/4−1BBヒンジ+TM/4−1BB/CD3z(配列番号25)は、CD8リーダー(アミノ酸1−21(配列番号26));APRIL配列(アミノ酸22−157(配列番号27));4−1BBヒンジ及びTM配列(アミノ酸158−211(配列番号28));4−1BB ICD配列(アミノ酸212−253(配列番号29));CD3ゼータ配列(アミノ酸254−365(配列番号30))を含む。
CD8リーダー配列(配列番号26(配列番号25のアミノ酸1−21))
APRIL配列(配列番号27(配列番号25のアミノ酸22−157))
4−1BBヒンジ及びTM配列(配列番号28(配列番号25のアミノ酸158−211))
4−1BB ICD配列(配列番号29(配列番号25のアミノ酸212−253))
CD3ゼータ配列(配列番号30(配列番号25のアミノ酸254−365))
pMGH77(APRIL−4−1BBθ CAR)−CD8リーダー/APRIL/4−1BBヒンジ+TM/4−1BB/CD3シータ(配列番号31)は、CD8リーダー(アミノ酸1−21(配列番号32));APRIL配列(アミノ酸22−157(配列番号33));4−1BBヒンジ及びTM配列(アミノ酸158−211(配列番号34));4−1BB ICD配列(アミノ酸212−253(配列番号35));CD3シータ配列(アミノ酸254−400)(配列番号36))を含む。
CD8リーダー配列(配列番号32(配列番号31のアミノ酸1−21))
APRIL配列(配列番号33(配列番号31のアミノ酸22−157))
4−1BBヒンジ及びTM配列(配列番号34(配列番号31のアミノ酸158−211))
4−1BB ICD配列(配列番号35(配列番号31のアミノ酸212−253))
CD3シータ配列(配列番号36(配列番号31のアミノ酸254−400))
本研究において記載する仕事において、天然のオリゴマー形成(例えば、ホモトリマー形成)を使用して、それらのコグネート受容体を発現する細胞に対して増大した活性を有するリガンドベースのCARを開発した。TNFスーパーファミリーのリガンドを含む、細胞表面受容体についてのある特定のリガンドは、オリゴマー形成して(例えば、トリマー形成して)、それらのコグネート受容体に結合することが知られている。例えば、上で記載した通り、ヒト骨髄腫は、有効な抗腫瘍抗原:BCMA及びTACIについて標的化し得る2種の表面抗原を発現することが知られている。BCMI及びTACIは、TACI及びBCMAに対するナノモルの親和性で結合する小型の自己形成トリマーである、一般的なリガンド、APRILを共有する。
BCMA及びTACIは、ほとんど全ての悪性形質細胞で発現されるため、BCMA及びTACIは、例えば多発性骨髄腫を治療するための有望な標的となる。多発性骨髄腫患者の形質細胞で測定されたBCMA及びTACIの発現を図19に示す(n=25)。
BCMA及びTACIの発現を、標的細胞株RMPI8226、MM.1S、K562−BCMA、及びK562−TACIについて決定した(図21)。CAR T細胞の活性化は、インビトロCD69活性化アッセイにおいて測定された(図22A及び22B)。BCMA CAR、APRIL−CD8 CAR、APRIL−4−1BB CAR、及びTriPRIL CAR T細胞を評価した。同じドナーからのUTD及びCAR T細胞を、MM.1S、RPMI8226、K562−BCMA及びK562−TACIターゲット細胞と12時間インキュベートした。PMA刺激と培地は、それぞれ陽性コントロールと陰性コントロールとして機能した。活性化は、UTD及びCAR T細胞におけるCD69発現の割合に基づいて測定された(n=3)。
インビトロ殺傷アッセイが実施され、ここでは、同じドナーからのUTD及びCAR T細胞を、RPMI8226、MM.1S、K562−BCMA及びK562−TACI標的細胞(全てCBG−GFP)と異なる比率で16時間インキュベートした。特異的溶解は、次の式を用いた生物発光測定に基づいて計算された:%特異的溶解=100x(lum自然死−lum試験)/lum自然死;ここで、lum=発光である。平均及び標準偏差は、三通りの試料から計算された。UTD、BCMA CAR、APRIL−CD8 CAR、及びAPRIL−4−1BB CAR T細胞の殺傷を図23に示す。同様に、MM.1S、K562−BCMA、及びK562−TACI標的細胞のUTD、BCMA CAR、APRIL−CD8 CAR、及びTriPRIL CAR T細胞に対する殺傷が、図24に示される。
NOD scidγ(NSG)マウスに、5×106個のルシフェラーゼ発現MM.1S細胞を移植した。腫瘍注射から7日後、マウスを腫瘍負荷に応じて無作為化し、5×106個のUTD、BCMA−CAR、APRIL−CD8、又はAPRIL−4−1BBCAR T細胞の何れかを投与した(n=5−9pr.群)(図25A)。CAR注射後1、3、6.5、及び21日目の、UTD、BCMA−CAR、APRIL−CD8又はAPRIL−4−1BB CAR T細胞を投与されたマウスの生物発光画像を図25Bに示し、マウスにおける腫瘍負荷の経時的な定量化を図25Cに示す。CD3+/mCherry陽性細胞の絶対数を、TrueCountビーズ(n=4−9pr.群)を使用して、CAR又はUTDの注射から6.5日後に血中で定量化した(図25Dに示す)。
初代の患者形質細胞のフローサイトメトリー
多発性骨髄腫の診断を受けた患者からの29の骨髄穿刺液試料にBCMA及びTACIの追加染色が行われ、臨床フローサイトメトリー検査室に送付された;追加染色は、IRB承認のプロトコルの下で実施された。形質細胞は、前方散乱及び側方散乱に基づいてゲートを掛けられ、CD45については弱陽性、CD138及びCD38については陽性であった。
全てのCARは、公開されている配列に基づいてアミノ酸レベルで分子設計され、Geneiousソフトウェアを使用して哺乳動物発現用にコドン最適化された。ヌクレオチド配列を合成し、ヒトEF−1αプロモーターの制御下で、第3世代の自己不活性化レンチウイルスベクタートランスファープラスミドにクローニングした。ベクターはまた、形質導入効率の列挙を容易にするために、蛍光レポーターmCherryをコードする第2の導入遺伝子を含んでいた。レンチウイルスベクターは、標準的なプロトコルを使用して生成された。
初代ヒトT細胞は、IND承認のプロトコルの下で匿名の健常ドナーロイコパック(leukopak)(MGH血液バンクから購入)から精製(Stem Cell Technologies、カタログ番号15061)され、凍結保存された。増殖及びその後のアッセイのために、T細胞を解凍し、RPMI培地(10%ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)、0.5−2x106/mlの細胞濃度で20IU/mlのrhIL−2を補足)中で培養した。ヒトT細胞を抗CD3/CD28 Dynabeads(Life Technologies)で1:3の比率で活性化し、CAR T細胞産生のために、レンチウイルスベクターを24時間後に5−10の多重度で加えた。培養10〜14日目に、CAR発現を測定し、凍結保存の前にドナーに適合した活性化非形質導入T細胞(UTD)を加えることによって正規化した。インビトロ及びインビボ実験では、解凍後すぐにCAR T細胞を使用した。
MM.1S、RPMI8226、K562、ジャーカット、及びNK−92細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。MM.1S BCMA KO細胞は、最初にMM.1S細胞にCas9をコードするレンチウイルスベクターを形質導入し、次いでBrunelloライブラリー(Doench等、Nat.Biotechnol.34(2):184−19(2016年))のガイドRNAを用いてエレクトロポレーションし、抗生物質選択により作製した。K562細胞は、BCMA(K562−BCMA)又はTACI(K562−TACI)を発現させるためにレンチウイルスベクターで安定的に形質導入された。CD3ζKOを含むジャーカット細胞は、我々の目的のCARを安定して発現させるために形質導入された。必要に応じて、クリックビートルグリーンルシフェラーゼ(CBG−luc)を構成的に発現するように細胞株を改変した。改変後の純粋な細胞集団を得るために、所望の表現型を発現する細胞をFACSAria(BD)上で選別した。細胞株の増殖には、10%FBS、1%P/Sを含むRPMI培地(K562細胞、ジャーカット細胞、NK−92細胞)又は20%FBS、1%P/Sを含むRPMI培地(MM.1S、RPMI8226)を使用した。
使用した抗体:ヒトBCMA−PE(クローン19F2、Biolegend)、ヒトCD3−BUV395(クローンUCHT1、BD)、ヒトCD3−FITC(クローンSK7、BD)、ヒトCD4−AF647、ヒトCD4−BV510(クローンSK3、BD)、ヒトCD4−BV786(クローンSK3、BD)、ヒトCD8−AF647、ヒトCD8−APC H7(クローンSK1、BD)、ヒトCD8−BUV395(クローンRPA−T8、BD)、ヒト/マウスCD11b−APC(クローンM1/70、Biolegend)、ヒトCD69−APC(クローンFN50、Biolegend)、ヒトCD107a−AF700(クローンH4A3、BD)、マウスLy−6G/Ly−6C(Gr−1)−APC(クローンRB6−8C5、Biolegend)、マウスNK−1.1−APC(クローンPK136、Biolegend)、ヒトTACI−PE(クローン1A1、Biolegend)、ヒトTACI−APC(クローン1A1、Biolegend)、マウスTER−119/赤血球細胞−APC(クローンTER−119、Biolegend)。使用した生/死染色:DAPI(Thermo Fisher Scientific、カタログ番号PI62247)、Aqua(Thermo Fisher Scientific、カタログ番号L34965)。細胞を暗所で4℃で30分間染色し、PBS+2%FBSで2回洗浄し、Fortessa X−20(BD)で取得した。
使用される追加の薬剤には、組換えヒトAPRIL(Peprotech、カタログ番号310−10C)、組換えヒトBCMA(Peprotech、カタログ番号310−16)、組換えヒトIL−2(Peprotech、カタログ番号200−02)、組換えヒトTACI(Peprotech、カタログ番号310−17)、細胞溶解液10x濃縮液(カタログ番号349202、BD)、PMA/イオノマイシンを含む細胞刺激カクテル(500x)(eBioscience、カタログ番号00−4970−93)、ブレフェルジンAを含むタンパク質輸送阻害剤(GlogiPlug BD、カタログ番号555029)が挙げられる。
細胞毒性アッセイでは、正規化CAR T細胞をCBG−luc発現標的細胞と指示された比率で8時間(MM.1S、RPMI8226)又は一晩(K562−BCMA、K562−TACI)共培養した。ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega、カタログ番号E1501)を製造業者のプロトコルに従って使用し、ルシフェラーゼ活性をSynergy Neo2発光マイクロプレートリーダー(Biotek)で測定した。全ての試料は、技術的な三通りの測定で測定された。特異的溶解のパーセントは、次の式を使用して計算された:%特異的溶解=(総RLU/標的細胞のみのRLU)x100(RLU:相対発光単位)。
エフェクター:グランザイムB、TNFα、IFN−γ、MIP1α、パーフォリン、TNFβ;
刺激性:GM−CSF、IL−2、IL−5、IL−7、IL−8、IL−9、IL−12、IL−15、IL−21;
化学誘引性:CCL11、IP−10、MIP−1β、RNATES;
制御性:IL−4、IL−10、IL−13、IL−22、sCD137、sCD40L、TGFβ1;
炎症性:IL−6、IL−17A、IL−17F、MCP−1、MCP−4、IL−1β。
CD4+又はCD8+ T細胞のPSIは、多機能細胞のパーセンテージに、それらの細胞から分泌されるタンパク質の平均蛍光強度(MFI)を乗じたものとして定義された、予め指定された式を使用して計算された。
単一細胞レベルでコンビナトリアルタンパク質を共分泌した多機能CD4+又はCD8+ T細胞サブセットは、多機能ヒートマップによってさらに明らかになった。
抗原刺激に応答したCAR T細胞の増殖は、以前に10,000ラドで照射されたBCMA及びTACIを発現するK562細胞と1:1の比率で正規化されたCAR T細胞を共培養することにより評価した。T細胞を計数し、週に1回、照射された標的細胞を再び播種した。
全ての動物実験は、連邦及び施設の動物保護及び使用委員会(IACUC)の要件に従って、MGH承認のプロトコルの下で行われた。異種移植試験のために、NOD SCIDγ鎖−/−マウス(NSG、Jackson Laboratories)を、CBG−lucを発現するように形質導入された1×106個のMM.1S又はMM.1S BCMA KO細胞を静脈内(i.v.)に注射した。腫瘍の生着が14日後に生物発光イメージングによって確認された後、2×106個のCAR T細胞又はUTDを静脈内に注射した。腫瘍負荷は生物発光イメージング(BLI)によってモニターし、末梢血を採取してフローサイトメトリーによってCAR T細胞の持続性を調べた。BLIは、D−ルシフェリン基質溶液(30mg/ml、Fischer Scientific、カタログ番号PI88294)の腹腔内注射後に、Amiスペクトルイメージング装置において実施され、IDLソフトウェアバージョン4.3.1を使用して分析された。マウスは、実験終了時又はIACUCが事前に設定したエンドポイントを満たした時のどちらかにおいて、実験プロトコルに指定された通りに安楽死させた。
別段の記載がない限り、両側スチューデントt検定又は二元配置分散分析検定を、等分散の正規データに使用した。有意性はp<0.05について考慮され、凡例では*で示される。分析は、GraphPad Prismバージョン7.0で行った。
B細胞成熟抗原(BCMA)を、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞で標的化することは、多発性骨髄腫(MM)の治療において大きな成功を示しているが、腫瘍細胞の不均一な抗原発現及び切迫した抗原回避によって制限されている。コンビナトリアル抗原ターゲティングは、これらの課題に対処するのに役立つ可能性がある。天然に存在する受容体−リガンドのペアをモデルとして、モノマー及びトリマーのA増殖誘導リガンド(APRIL)をベースとしたCARは、BCMAと膜貫通型活性化因子とCAML相互作用物質(TACI)を同時に標的とする。BCMAとTACIはどちらもB細胞でのみ発現しており、ほとんど全ての悪性形質細胞でアップレギュレートされているため、多発性骨髄腫の魅力的な標的となっている。
BCMA、APRIL−4−1BB、及びTriPRIL CARを、ヒトT細胞に形質導入されたときの結合及び機能特性について試験した。まず、図27Aに示すように、可溶性BCMA及び可溶性TACIの結合親和性を決定した。CAR T細胞を、APCにコンジュゲートした可溶性BCMA及び可溶性TACIとインキュベートし、平均蛍光強度(MFI)に基づいて結合親和性を決定した。sBCMA及びsTACIへの結合親和性は、APRIL−4−1BB CARと比較してTriPRIL CARの方が高かった。BCMA CARはsBCMAに強く結合し、sTACIにはほとんど結合しないことが観察され、これは、scFvが由来する抗体の記載された結合特性と一致している。APRIL CARは、BCMA及びTACIの両方に対して低い結合親和性を示したのに対し、TriPRIL CARは、抗BCMA CARよりもBCMAに対して親和性が低いにもかかわらず、両方の抗原に結合した(図27A)。次に、3つの異なるCAR T細胞コンストラクトを、BCMA及び/又はTACI発現細胞株のMM.1S(図27B)、RPMI8226(図27C)、K562−BCMA(図27D)、及びK562−TACI(図27E)に対する細胞毒性について試験した。MM.1s(図27B)及びRPMI8226(図27C)MM細胞株は、BCMA及びTriPRIL CAR T細胞によって高効率で溶解されたが、APRIL−4−1BB CAR T細胞によって媒介される特異的な溶解は低かった。BCMAのみを発現する標的細胞について、同様のパターンが観察された:BCMA CARTとTriPRIL CAR T細胞による効率的な溶解、APRIL CARTによる溶解は弱い(図27D)。対照的に、APRIL−4−1BB及びTriPRIL CAR T細胞のみが、TACIのみを発現する標的細胞を溶解することができたが、APRIL媒介溶解は依然としてTriPRIL媒介溶解よりも弱いように見えた(図27E)。
短期間の活性化、溶解、結合アッセイはCAR T細胞の特性評価の基盤であるが、CAR T細胞が経時的に反復抗原刺激に耐え(Milone等、Mol.Ther、17(8):1453−64(2009年);Kalos等、Sci.Transl.Med、3(95):95ra73(2009年);Porter等、Sci.Transl.Med、7(303):303ra139(2015年))、多機能サイトカイン応答を生成する(Rossi等、Blood、132(8):804−814(2018年))能力は、T細胞の機能をより識別するアッセイであり、患者における有効性に必要な機能の種類をより明確に示していると考えられている。そのようなCAR T細胞の持続性、増殖、及び多機能性はまた、臨床転帰と相関している(Fraietta等、Nat.Med、24(5):563−571(2018年);Maude等、N.Engl.J.Med、371(16):1507−17(2014年);Neelapu等、N.Engl.J.Med、377(26):2531−2544(2017年);Rossi等、Blood、132(8):804−814(2018年))。
多発性骨髄腫の異種移植モデルにおいて、MM.1S骨髄腫細胞の高腫瘍負荷を有するNSGマウスを移植することにより、CAR T細胞の抗腫瘍効果を評価した。NSGマウスに、クリックビートルグリーンルシフェラーゼ(CBG−luc)を発現するように改変したMM.1S骨髄腫細胞を1×106個注射し、腫瘍を14日間かけて生着させた。腫瘍負荷は、生物発光イメージング(BLI)によって経時的にモニターされた。腫瘍の生着と無作為化の後、マウスは、0日目に、同じドナーからの非形質導入(UTD)、BCMA CAR、APRIL−4−1BB CAR、又はTriPRIL CAR T細胞の何れかを2x106個の単一用量静脈内(i.v.)投与量で注射された(図28A)。腫瘍負荷はBLIによって毎週モニターされ、CAR T細胞の持続性はフローサイトメトリーによって毎週末梢血中で測定された。UTD処置群では腫瘍負荷が持続的に進行していたが、CART処置群では全てのマウスが抗腫瘍反応を示した。図28B及び28Cは、代表的な生物発光イメージング及び経時的なフラックスの定量化を示す。この高腫瘍負荷モデルでは、BCMA及びTriPRIL CARTは腫瘍を根絶することができたが、APRIL−4−1BB CAR T細胞は腫瘍負荷の安定化をもたらすだけであった(図28B)。CAR T細胞を投与された3つの群全ての治療反応は、UTDコントロール群と比較して統計的に有意であった。腫瘍反応に関して、BCMAとTriPRIL CAR T細胞で処置した動物の間に有意差はなかった(p=0.8451)(図28C)。CAR T細胞の持続性を、フローサイトメトリーにより末梢血中で測定した(図28D)。末梢血中では、BCMA CAR T細胞数は、CART投与後14日目に急激な増加とその後の収縮を示した。対照的に、TriPRIL CAR T細胞はより遅い増殖速度を示し、CAR T細胞投与後21日目でも細胞数は依然として増加している。UTD及びAPRIL−4−1BB CAR T細胞は、分析した時点で血中における測定可能な増殖を示さなかった(図28D)。これらのデータを総合すると、我々のAPRILベースのCARは、BCMA又はTACIを保有するMM細胞に対して最適に機能する可能性が低いことが示唆され、さらなる研究では、BCMAに対するTriPRIL CAR T細胞の比較、特にBCMAを喪失したMMに対する応答性に焦点が当てられた。TriPRIL CAR及びBCMA CAR T細胞は腫瘍を根絶することができたが、APRIL−4−1BB CAR T細胞は腫瘍負荷の安定化をもたらすだけであった。
BCMA抗原回避をモデル化するために、CRISPR/Cas9媒介BCMAノックアウト(KO)を有するMM.1S骨髄腫細胞を作製した。図29Aに示すように、BCMA発現の欠如が確認されたが、TACI発現レベルはノックアウト細胞株では影響を受けないままであった。MM.1S、MM.1S BCMA KO I、及びMM.1S BCMA KO II細胞株の集団倍加を図29Bに示す。親及びBCMA KO MM.1S骨髄腫細胞は、使用したガイドRNAとは無関係に、インビトロで同一の増殖動態を示した。さらに、MM.1S細胞とMM.1S BCMA KO細胞の腫瘍原性及び増殖速度は、NSGマウスにおいて本質的に同一であった(図29E)。
単一細胞レベルでの多機能サイトカイン産生は、リンパ腫の患者における臨床応答を誘発する機能性CAR T細胞産物の間の相関機能として最近明らかとなり(Rossi等、Blood.132(8):804−814(2018年))、患者における有効性に必要な機能の種類をより示すことができる。CAR T細胞の多機能性もまた、臨床転帰と相関している。多機能性は、出発T細胞産物とCAR設計の両方の機能である可能性がある。
骨髄ニッチでは、APRILは骨髄間質細胞から分泌され、形質細胞に増殖シグナルを提供する。MM患者の骨髄及び末梢血において、sBCMA、sTACI、及びsAPRILの超生理的濃度が報告されている。sBCMA、sTACI及びsAPRILが、膜結合BCMA及びTACIを発現するMM細胞に対するTripril CAR T細胞の溶解をブロックするかどうかを確認した。この目的のために、TriPRIL CAR T細胞を、培養物中のsBCMA、sTACI及びsAPRILの濃度範囲にわたって、異なるエフェクター対標的比でMM.1S標的細胞と共培養した。sBCMA及びsAPRILの最高濃度(1000ng/ml)では、TriPRIL CARの細胞毒性の低下は、試験した最も低いエフェクター:標的比(1:3及び1:10)でのみ観察された(図35)。重要なことに、我々が試験したsTACIとsAPRILの濃度は、MM患者で報告されているレベルをはるかに超えている。しかし、試験された最高濃度のsBCMAは、進行したMM患者の一部で報告されているsBCMA濃度に相当する。これらのデータは、sBCMAのTriPRILへの結合が、低いE:T比でその活性を阻害する可能性があることを示しているが、これは、より高用量のTriPRIL CAR T細胞により、又はリンパ球枯渇の条件付けとしても有用な化学療法などの他の治療法を受けている患者においてsBCMAの濃度を下げることにより、潜在的に克服され得ることを示している。
pMGH71b−TriPRIL CAR(配列番号45):EF1αプロモーター(配列番号46(配列番号45のヌクレオチド1−1184));CD8シグナルペプチド(配列番号47(配列番号45のヌクレオチド1185−1247));TriPRIL(切断型APRIL(配列番号48(配列番号45のヌクレオチド1248−1655)))−Gly/Serリンカー(配列番号49(配列番号45のヌクレオチド1656−1691))−切断型APRIL(配列番号50(配列番号45のヌクレオチド1692−2099))−Gly/Serリンカー(配列番号51(配列番号45のヌクレオチド2100−2135))−切断型APRIL(配列番号52(配列番号45のヌクレオチド2136−2543)));CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号53(配列番号45のヌクレオチド2544−2750));4−1BB共刺激ドメイン(配列番号54(配列番号45のヌクレオチド2751−2876));CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号55(配列番号45のヌクレオチド2877−3212))
EF1αプロモーター(配列番号45のヌクレオチド1−1184)
CD8シグナルペプチド(配列番号45のヌクレオチド1185−1247)
切断型APRIL(配列番号45のヌクレオチド1248−1655)
Gly/Serリンカー(配列番号45のヌクレオチド1656−1691)
切断型APRIL(配列番号45のヌクレオチド1692−2099)
Gly/Serリンカー(配列番号45のヌクレオチド2100−2135)
切断型APRIL(配列番号45のヌクレオチド2136−2543)
CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号45のヌクレオチド2544−2750)
4−1BB共刺激ドメイン(配列番号45のヌクレオチド2751−2876)
CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号45のヌクレオチド2877−3212)
pMGH71b−TriPRIL CAR(配列番号39):TriPRIL(切断型APRIL(配列番号40(配列番号39のアミノ酸1−136)))−Gly/Serリンカー(配列番号41(配列番号39のアミノ酸137−148))−切断型APRIL(配列番号40(配列番号39のアミノ酸149−284))−Gly/Serリンカー(配列番号41(配列番号39のアミノ酸285−296))−切断型APRIL(配列番号40(配列番号39のアミノ酸297−432)));CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号42(配列番号39のアミノ酸433−501));4−1BB共刺激ドメイン(配列番号43(配列番号39のアミノ酸502−543));CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号44(配列番号39のアミノ酸544−655))
切断型APRIL(配列番号39のアミノ酸1−136)
Gly/Serリンカー(配列番号39のアミノ酸137−148)
切断型APRIL(配列番号39のアミノ酸149−284)
Gly/Serリンカー(配列番号39のアミノ酸285−296)
切断型APRIL(配列番号39のアミノ酸297−432)
CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号39のアミノ酸433−501)
4−1BB共刺激ドメイン(配列番号39のアミノ酸502−543)
CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号39のアミノ酸544−655)
Whitlowリンカーを有するTriPRIL CAR(配列番号57):TriPRIL(切断型APRIL(配列番号40(配列番号57のアミノ酸1−136)))−Whitlowリンカー(配列番号58(配列番号57のアミノ酸137−154))−切断型APRIL(配列番号40(配列番号57のアミノ酸155−290))−Whitlowリンカー(配列番号58(配列番号57のアミノ酸291−308))−切断型APRIL(配列番号40(配列番号57のアミノ酸309−444)));CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号42(配列番号57のアミノ酸445−513));4−1BB共刺激ドメイン(配列番号43(配列番号57のアミノ酸514−555));CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号44(配列番号57のアミノ酸556−667))
切断型APRIL(配列番号57のアミノ酸1−136)
Whitlowリンカー(配列番号57のアミノ酸137−154)
切断型APRIL(配列番号57のアミノ酸155−290)
Whitlowリンカー(配列番号57のアミノ酸291−308)
切断型APRIL(配列番号57のアミノ酸309−444)
CD8ヒンジ+膜貫通型ドメイン(配列番号57のアミノ酸445−513)
4−1BB共刺激ドメイン(配列番号57のアミノ酸514−555)
CD3ζシグナル伝達ドメイン(配列番号57のアミノ酸556−667)
前述の本発明は、理解を明確にする目的で、図示及び例示の方法によりある程度詳細に説明されてきたが、これらの説明及び例示は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用された全ての特許及び科学文献の開示は、それらの全体が出典明示により本明細書に明示的に援用される。
Claims (118)
- a)それぞれが腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリー受容体リガンド又はその部分を含む2つ以上の細胞外ドメイン;
b)膜貫通型ドメイン;及び
c)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチド。 - 膜貫通型ドメインがヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、A増殖誘導リガンド(APRIL)である、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- TNFスーパーファミリー受容体リガンドが、TNF−アルファ、リンホトキシンベータ、OX40リガンド(OX40L)、CD154、Fasリガンド(FasL)、LIGHT、TNF様リガンド1A(TL1A)、CD70、Siva、CD153、4−1BBリガンド(4−1BBL)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、核因子カッパBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)、TNF関連の弱いアポトーシスの誘導因子(TWEAK)、B細胞活性化因子(BAFF)、カルシウム調節リガンド(CAMLG)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、ニューロトロフィン−4(NT−4)、グルココルチコイド誘導性TNF受容体(TNFR)関連タンパク質(GITR)リガンド、又はエクトジスプラシンA2(EDA−A2)である、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 2つ以上の細胞外ドメインがそれぞれ、同じTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 少なくとも2つの細胞外ドメインがそれぞれ、異なるTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 2つ以上の細胞外ドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 各リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のCARポリペプチド。
- 各リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載のCARポリペプチド。
- リーダー配列をさらに含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- リーダー配列がCD8リーダー配列である、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- CD8リーダー配列が、配列番号20、26、又は32の配列を含む、請求項12に記載のCARポリペプチド。
- APRILの部分が、APRILのリジンリッチな領域を含まない、請求項4に記載のCARポリペプチド。
- APRILの部分が、フリン切断部位を含まない、請求項4に記載のCARポリペプチド。
- APRILの部分が、配列番号21、27、33、又は40の配列を含む、請求項4に記載のCARポリペプチド。
- ヒンジ及び膜貫通型ドメインが、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ及び膜貫通型ドメインを含む、請求項2に記載のCARポリペプチド。
- CD8ヒンジ及び膜貫通型ドメインが、配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載のCARポリペプチド。
- 4−1BBヒンジ及び膜貫通型ドメインが、配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載のCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、CD3ε、又はCD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載のCARポリペプチド。
- CD3θ細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載のCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD28、CD27、ICOS、又はOX40の細胞内ドメインを含む、請求項3に記載のCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが、4−1BBの細胞内ドメインである、請求項23に記載のCARポリペプチド。
- 4−1BBの細胞内ドメインが、配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のCARポリペプチド。
- CARポリペプチドが、それぞれがTNFスーパーファミリー受容体リガンドの部分を含む3つの細胞外ドメインを含む、請求項1に記載のCARポリペプチド。
- 配列番号39、57、64、若しくは65の配列と少なくとも95%の配列同一性を含むか、又は配列番号45の配列と少なくとも95%の配列同一性を含む配列によってコードされる、CARポリペプチド。
- 配列番号39、57、64、若しくは65の配列を含むか、又は配列番号45の配列によってコードされる、CARポリペプチド。
- 配列番号39、57、64、若しくは65の配列に対応する配列を含むか、又は配列番号45の配列によってコードされる、CARポリペプチド。
- 請求項1に記載のCARポリペプチドの2つ以上を含むポリペプチド複合体。
- ポリペプチド複合体が、請求項1に記載の3つのCARポリペプチドを含む、請求項30に記載のポリペプチド複合体。
- a)請求項1に記載のCARポリペプチド;
b)請求項1に記載のCARポリペプチドをコードする核酸;又は
c)請求項1に記載のCARポリペプチドの2つ以上を含むポリペプチド複合体
を含む哺乳類細胞。 - 細胞が、T又はナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項32に記載の細胞。
- 細胞がヒト細胞である、請求項32に記載の細胞。
- 細胞が、がん、形質細胞障害、又は自己免疫疾患若しくは障害を有するか、或いは有すると診断された個体から得られる、請求項32に記載の細胞。
- 対象におけるがん、形質細胞障害、アミロイドーシス、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、
a)T細胞表面上に請求項1に記載のCARポリペプチドを含むようにT細胞を操作すること;及び
b)操作されたT細胞を対象に投与すること
を含む、方法。 - 対象におけるがん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、請求項32に記載の細胞を対象に投与することを含む、方法。
- いくつかの実施態様において、がんは、BAFF+、B細胞成熟抗原(BCMA)+及び/又は膜貫通活性化因子及びカルシウム調節リガンド(CAML)相互作用物質(TACI)+である、請求項36又は37に記載の方法。
- 対象が、抗BCMA療法をさらに投与される、請求項36又は37に記載の方法。
- 対象が、抗BCMA療法に抵抗性である、請求項36又は37に記載の方法。
- がんが、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項36又は37に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項36又は37に記載の方法。
- 対象が、高レベルの抗ヒト白血球抗原(HLA)抗体を有する、請求項36又は37に記載の方法。
- がんの処置のため製剤された、請求項1に記載のCARポリペプチドを含む組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項44に記載の組成物。
- 抗BCMA療法に抵抗性である対象を処置する方法であって、CAR及び/又はCARをコードするポリヌクレオチドを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、ここでCARは、2つ以上のAPRILドメインを含む細胞外標的結合ドメインを含む、方法。
- 対象が、がん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を有する、請求項46に記載の方法。
- がんが、BCMA及び/又はTACIを発現する細胞を含む、請求項47に記載の方法。
- がんが、BCMA発現が低下した細胞を含む、請求項47に記載の方法。
- がんが、骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項47に記載の方法。
- がんが、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫である、請求項47に記載の方法。
- 形質細胞障害がアミロイドーシスである、請求項47に記載の方法。
- 自己免疫疾患又は障害が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 対象が、高レベルの抗HLA抗体を有する、請求項47に記載の方法。
- CARが、膜貫通型ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項46に記載の方法。
- CARが、一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 膜貫通型ドメインが、ヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項55に記載の方法。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項57に記載の方法。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、CD8のヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項58に記載の方法。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項58に記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項55に記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項61に記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号36のアミノ酸配列を含む、CD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項61に記載の方法。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の共刺激ドメインを含む、請求項56に記載の方法。
- 共刺激ドメインが、任意選択的に配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、4−1BBの共刺激ドメインを含む、請求項64に記載の方法。
- 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の方法。
- APRILドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、請求項46に記載の方法。
- リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の方法。
- リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の方法。
- 細胞外標的結合ドメインが3つのAPRILドメインを含む、請求項46に記載の方法。
- 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- CARをコードするポリヌクレオチドが、自殺遺伝子をさらに含む、請求項46に記載の方法。
- CARをコードするポリヌクレオチドが、シグナル配列をコードする配列をさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 免疫細胞がT又はNK細胞である、請求項46に記載の方法。
- 免疫細胞がヒト細胞である、請求項46に記載の方法。
- 3つのAPRILドメインを含む細胞外標的結合ドメインを含むCAR。
- CARが、膜貫通型ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項80に記載のCAR。
- CARが、一又は複数の共刺激ドメインをさらに含む、請求項81に記載のCAR。
- 膜貫通型ドメインが、ヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項81に記載のCAR。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項83に記載のCAR。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号22又は42のアミノ酸配列を含む、CD8のヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項84に記載のCAR。
- ヒンジ/膜貫通型ドメインが、任意選択的に配列番号28又は34のアミノ酸配列を含む、4−1BBのヒンジ/膜貫通型ドメインを含む、請求項84に記載のCAR。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項81に記載のCAR。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号24、30、又は44のアミノ酸配列を含む、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項87に記載のCAR。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、任意選択的に配列番号36のアミノ酸配列を含む、CD3θの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項87に記載のCAR。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の共刺激ドメインを含む、請求項82に記載のCAR。
- 共刺激ドメインが、任意選択的に配列番号23、29、35、又は43のアミノ酸配列を含む、4−1BBの共刺激ドメインを含む、請求項90に記載のCAR。
- 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のCAR。
- 各APRILドメインが、配列番号21、27、33、又は40のアミノ酸配列を含む、請求項92に記載のCAR。
- APRILドメインが、一又は複数のリンカー配列によって互いに連結されている、請求項80に記載のCAR。
- リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項94に記載のCAR。
- リンカー配列が、配列番号41、58、61、62、又は63のアミノ酸配列を含む、請求項95に記載のCAR。
- 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のCAR。
- 細胞外標的結合ドメインが、配列番号56又は59のアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のCAR。
- CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のCAR。
- CARが、配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のCAR。
- 配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCAR。
- 配列番号39、57、64、又は65のアミノ酸配列を含むCAR。
- 請求項80に記載のCARをコードするポリヌクレオチド。
- 自殺遺伝子をさらに含む、請求項103に記載のポリヌクレオチド。
- シグナル配列をコードする配列をさらに含む、請求項103に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項80に記載のCAR及び/又はCARをコードするポリヌクレオチドを含む、免疫細胞。
- 免疫細胞がT又はNK細胞である、請求項106に記載の免疫細胞。
- 免疫細胞がヒト細胞である、請求項106に記載の免疫細胞。
- 請求項80に記載のCARを含む薬学的組成物。
- 対象におけるがん、形質細胞障害、自己免疫疾患若しくは障害、又は移植片拒絶反応を処置する方法であって、請求項106に記載の免疫細胞及び/又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
- がんが、BCMA及び/又はTACIを発現する細胞を含む、請求項110に記載の方法。
- がんが、BCMA発現が低下した細胞を含む、請求項111に記載の方法。
- 対象が、抗BCMA療法に抵抗性である、請求項110に記載の方法。
- がんが、骨髄腫、又はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項110に記載の方法。
- 骨髄腫が、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫である、請求項114に記載の方法。
- 形質細胞障害がアミロイドーシスである、請求項110に記載の方法。
- 自己免疫疾患又は障害が、凝固因子に対する抗体を有する血友病、重症筋無力症、多発性硬化症、及び慢性移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項110に記載の方法。
- 対象が、高レベルの抗HLA抗体を有する、請求項110に記載の方法。
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