JP7118887B2 - 最適化されたレンチウイルス移入ベクターおよびその使用 - Google Patents
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Description
「キメラ抗原受容体」または代替として「CAR」という用語は、免疫エフェクター細胞に入れられると、この細胞に、標的細胞、典型的にはがん細胞に対する特異性を与え、細胞内シグナル生成をもたらす、ポリペプチドのセット、最も単純な実施形態においては典型的に2つのポリペプチドのセットを指す。一部の実施形態において、CARは、少なくとも、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに以下に定義される刺激分子および/または共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質シグナル伝達ドメイン(本明細書において、「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも称される)を含む。一部の態様において、ポリペプチドのセットは、互いに近接している。一部の実施形態において、ポリペプチドのセットには、二量体化分子が存在する場合に、ポリペプチドを互いに結合させることができる、例えば、抗原結合性ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに結合させることができる、二量体化スイッチが含まれる。一態様において、刺激分子は、T細胞受容体複合体に付随するゼータ鎖である。一態様において、細胞質シグナル伝達ドメインは、以下に定義される少なくとも1つの共刺激分子に由来する1つまたは複数の機能的シグナル伝達ドメインをさらに含む。一態様において、共刺激分子は、本明細書に記載される共刺激分子、例えば、4-1BB(すなわち、CD137)、CD27、および/またはCD28から選択される。一態様において、CARは、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様において、CARは、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインおよび刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様において、CARは、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに1つまたは複数の共刺激分子に由来する2つの機能的シグナル伝達ドメインおよび1つの刺激分子に由来する1つの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様において、CARは、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに1つまたは複数の共刺激分子に由来する少なくとも2つの機能的シグナル伝達ドメインおよび1つの刺激分子に由来する1つの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様において、CARは、CAR融合タンパク質のアミノ末端(N末端)に、任意選択のリーダー配列を含む。一態様において、CARは、細胞外抗原結合性ドメインのN末端にリーダー配列をさらに含み、リーダー配列は、任意選択で、細胞プロセシングおよび細胞膜へのCARの局在化の際に抗原結合性ドメイン(例えば、scFv)から切断される。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、レンチウイルス移入ベクターに存在する異種核酸の、細胞(例えば、レンチウイルス移入ベクター、および任意選択で1つまたは複数の追加のベクター、例えば、パッケージングベクターがトランスフェクトされた細胞)への移入を可能にするのに好適なエレメントを含む。特に、本発明のレンチウイルス移入ベクターは、概して、以下の特性:(a)サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターを含むこと、(b)野生型INS1と比較してRNAの核外輸送の制限を低減させる変異型INS1阻害性配列を含むgagタンパク質の少なくとも一部分をコードするポリヌクレオチドを含むこと、(c)gagのINS2、INS3、およびINS4阻害性配列をコードするポリヌクレオチドを含まないこと、ならびに(d)SV40複製起点および/またはf1複製起点を含まないことのうちの少なくとも2つによって特徴付けられる。一部の事例において、本発明のレンチウイルス移入ベクターは、約178ヌクレオチド(例えば、約100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、178、180、190、200、225、または250ヌクレオチド)の長さを有するcPPTエレメントを含む。一事例において、cPPTエレメントは、178ヌクレオチドの長さを有する。ある特定の事例において、ベクターは、宿主細胞に移入しようとする異種核酸または導入遺伝子の上流(例えば、すぐ上流)に位置するコザック配列を含む。
一部の事例において、本発明のレンチウイルス移入ベクターは、ウイルスタンパク質またはその部分をコードする1つまたは複数の遺伝子を含み得る。例えば、本レンチウイルス移入ベクターは、gagタンパク質(例えば、HIV-1 gagタンパク質)の少なくとも一部分をコードするポリヌクレオチドを含み得る。様々な例において、gagタンパク質をコードする配列は、250以下のヌクレオチド、例えば、200以下のヌクレオチド、175以下のヌクレオチド、または150以下のヌクレオチドを含む。一例において、gagタンパク質をコードする配列は、168ヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。gagをコードするヌクレオチド配列は、INS1配列(例えば、以下に明記される変異を有する)を含み得るが、INS2、INS3、およびINS4配列が欠如している。gagタンパク質またはその部分をコードするポリヌクレオチドは、例えば、本明細書に記載される1つまたは複数の阻害性配列を不活性化する変異を含み得る。INS1領域の、以下のヌクレオチドのうちの1つまたは複数(例えば、すべて)における変異:G989、G992、C995、G998、C999、G1004、C1007T、およびC1010(図12BのpNLV配列を参照(pNLV)として使用)が、含まれ得る。特定の例において、これらの変異は、以下の通りである:G989A、G992A、C995T、G998A、C999T、G1004A、C1007T、およびC1010A。さらに、gagをコードする配列は、フレームシフトおよび望ましくないgagタンパク質産生の成熟前終結(premature termination)をもたらす挿入を含んでもよい(例えば、以下の図12B参照)。ある特定の事例において、本レンチウイルス移入ベクターは、部分的gag配列(例えば、本レンチウイルス移入ベクターにおいてパッケージングシグナルに隣接するおよび/またはそれとオーバーラップする位置にある部分的gag配列)、部分的env配列、ならびに/または部分的pol配列(例えば、pol由来のセントラルポリプリントラクト)を含み得る。部分的gag配列、部分的env配列、および/または部分的pol配列は、ある特定の事例において、HIV-1(例えば、HIV-1分離株NL4-3またはSF3)を起源とし得る。一例において、本レンチウイルス移入ベクターは、CMVプロモーターの制御下においてgag配列を含み得る。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、転写後制御エレメント(PRE)を含み得る。PREは、PREが位置するDNA配列の発現の制御に寄与する核酸配列である。例えば、PREは、残りのDNA配列とともに転写され得る。PREから転写された、結果として得られるmRNA分子の部分は、遺伝子産物の発現を強化する3次構造を形成し得る。PREは、一部の事例において、3つの成分(アルファ、ベータ、およびガンマ)を含み得る。PREの活性は、これらの成分のうち、いくつ存在しているかに依存し得る。例えば、完全な三部構成のPREは、アルファ成分単独のものよりも活性であり得る。本発明のレンチウイルス移入ベクターに含めるのに好適なPREとしては、例えば、ウッドチャック肝炎ウイルスPRE(WPRE)および/またはB型肝炎ウイルスPRE(HPRE)が挙げられる。ある特定の事例において、HPREには、天然のHPRE配列(例えば、B型肝炎ウイルス分離株bba6、完全ゲノムに由来する天然のHPRE配列;GenBank:KP341007.1)が含まれ得る。一部の事例において、本発明のレンチウイルス移入ベクターにおけるPREは、本明細書に記載されるように、Xタンパク質を不活性化するように修飾されていてもよい。
本発明は、既存のベクターと比べて最適化されているレンチウイルス移入ベクターを特徴とする。一部の事例において、本発明のレンチウイルス移入ベクターなどのベクターのサイズを低減することが望ましい。例えば、冗長な配列またはエレメントを、ベクターから除去して、そのサイズを低減させることができる。ある特定の事例において、不必要な複製起点(例えば、SV40複製起点配列および/またはf1複製起点配列)が、レンチウイルスベクターから除去され得る。したがって、様々な例において、本発明のレンチウイルス移入ベクターは、長さが8000ヌクレオチド未満、例えば、長さが7900ヌクレオチド未満、7800ヌクレオチド未満、または7700ヌクレオチド未満であり得る。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、1つまたは複数の追加のベクターとともに、細胞に同時にトランスフェクトしてもよい。一部の事例において、1つまたは複数の追加のベクターには、レンチウイルスパッケージングベクターが含まれ得る。ある特定の事例において、1つまたは複数の追加のプラスミドは、エンベローププラスミド(例えば、pMD.GなどのVSV-Gをコードするエンベローププラスミド)を含み得る。一般に、パッケージングベクターには、レンチウイルスタンパク質(例えば、gag、pol、env、tat、rev、vif、vpu、vpr、および/もしくはnefタンパク質、またはそれらの誘導体、組合せ、もしくは部分)をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチド配列が含まれ得る。本発明のレンチウイルス移入ベクターとともに細胞に同時にトランスフェクトされるパッケージングベクターは、レンチウイルス移入ベクターによってコードされない1つまたは複数のレンチウイルスタンパク質をコードする配列を含み得る。例えば、レンチウイルス移入ベクターは、gagおよびpolをコードする第1のパッケージングベクター、ならびにrevをコードする第2のパッケージングベクターとともに、同時にトランスフェクトされ得る。したがって、レンチウイルス移入ベクターとそのようなパッケージングベクターとの同時トランスフェクションにより、結果として、ウイルス粒子の形成に必要なすべての遺伝子を細胞に導入することができ、それによって、細胞がウイルス粒子を産生することが可能となり、これを単離することができる。本発明において使用するのに適切なパッケージングベクターは、当業者によって、例えば、本発明のレンチウイルス移入ベクターに選択された特性を考慮して、選択され得る。本発明において使用することができるか、または本発明における使用に適合され得る、パッケージングベクターの例については、例えば、国際公開第03/064665号パンフレット、同第2009/153563号パンフレット、米国特許第7,419,829号明細書、国際公開第2004/022761号パンフレット、米国特許第5,817,491号明細書、国際公開第99/41397号パンフレット、米国特許第6,924,123号明細書、同第7,056,699号明細書、国際公開第99/32646号パンフレット、同第98/51810号パンフレット、および同第98/17815号パンフレット参照。一部の事例において、パッケージングプラスミドは、gagおよび/またはpolタンパク質をコードし得、任意選択で、RRE配列を含み得る(例えば、pMDLgpRREベクター、例えば、Dull et al., J. Virol. 72(11):8463-8471, 1998参照)。ある特定の事例において、パッケージングベクターは、revタンパク質をコードし得る(例えば、pRSV-Revベクター)。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、宿主細胞(パッケージング細胞)に導入され得る。本レンチウイルス移入ベクターは、概して、1つまたは複数の追加のベクター(例えば、1つまたは複数のパッケージングベクター)とともに、宿主細胞に同時にトランスフェクトされる。1つまたは複数の追加のベクターは、ウイルスタンパク質および/または制御性タンパク質をコードし得る。本レンチウイルス移入ベクターおよび1つまたは複数の追加のベクターの同時トランスフェクションにより、宿主細胞が、レンチウイルス(例えば、レンチウイルス移入ベクター由来の異種核酸配列をコードするレンチウイルス)を産生することが可能となる。本明細書に記載されるように宿主細胞によって産生されたレンチウイルスは、別の細胞を感染させるために使用することができる。異種核酸および/または1つまたは複数の追加のエレメント(例えば、プロモーターおよびウイルスエレメント)が、感染細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、この細胞およびその子孫が、レンチウイルス移入ベクターを起源とする遺伝子を発現することが可能となり得る。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、細胞(例えば、本明細書に記載される宿主細胞)において、レンチウイルスを産生するのに有用であり得る。本明細書に記載されるレンチウイルス移入ベクターを使用して、レンチウイルスを産生する方法は、概して、レンチウイルス移入ベクターおよび1つまたは複数の追加のベクター(例えば、レンチウイルスパッケージングベクター)を細胞に導入することを伴うであろう。ベクターは、当該技術分野において周知のトランスフェクション方法を使用して細胞に導入され得る。トランスフェクション後、細胞は、(例えば、当該技術分野において公知のウイルス遺伝子発現を誘導するための標準的な条件下において細胞をインキュベートすることによって)レンチウイルス移入ベクターおよび/または1つもしくは複数の追加のベクターによってコードされるウイルスタンパク質を発現することが可能となり得る。一部の事例において、ウイルス遺伝子は、構成的プロモーターまたは誘導的プロモーターの制御下において発現される。後者の事例では、ウイルス遺伝子発現は、誘導的プロモーターを活性化するのに好適な条件下において細胞をインキュベートすることによって、選択的に誘導され得る。細胞によって産生されたウイルスタンパク質は、続いて、ウイルス粒子を形成し得、これが、細胞表面から出芽し、(例えば、当該技術分野において周知の方法に従って)溶液から単離することができる。ウイルスの形成の際に、異種核酸の配列を含むポリヌクレオチドが、ウイルス粒子に組み込まれ得る。したがって、このプロセスにより、レンチウイルス移入ベクターを起源とする異種核酸を含むレンチウイルスが得られる。
本発明は、異種核酸を含むレンチウイルス移入ベクターを特徴とする。異種核酸は、細胞において発現させようとする目的の導入遺伝子(例えば、ポリペプチドをコードする遺伝子または非コーディングRNAの遺伝子)を含み得る。一部の事例において、異種タンパク質のORFは、コザック配列の下流に位置する。目的の遺伝子は、ある特定の事例において、本明細書に記載されるマーカー遺伝子と会合(例えば、それに融合)していてもよい。一部の事例において、レンチウイルス移入ベクターの異種核酸は、レンチウイルス移入ベクターおよび任意選択で1つまたは複数の追加のベクター(例えば、パッケージングベクター)をトランスフェクトした細胞において産生されたレンチウイルスに存在することになる。ある特定の事例において、異種核酸は、レンチウイルスを感染させた細胞のゲノムに組み込まれ得る。そのような細胞のゲノムへの異種核酸の組込みにより、この細胞およびその子孫が、目的の遺伝子を発現することが可能となり得る。目的の遺伝子は、当該技術分野において公知の任意の遺伝子であり得る。目的の遺伝子の例としては、限定することなく、キメラ抗原受容体(CAR)、結合性部分(例えば、抗体および抗体フラグメント)、シグナル伝達タンパク質、細胞表面タンパク質(例えば、T細胞受容体)、疾患(例えば、がん、自己免疫疾患、神経障害、もしくは当該技術分野において公知の任意の他の疾患)に関与するタンパク質、またはそれらの任意の誘導体もしくは組合せをコードする遺伝子が挙げられる。
本発明のレンチウイルス移入ベクターは、細胞におけるキメラ抗原受容体(CAR)の産生を誘導するために使用することができる。CARは、(i)細胞外抗原結合性ドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、膜貫通タンパク質であり得る。本発明のレンチウイルス移入ベクターによってコードされるCARは、当該技術分野において公知の任意のCARであり得る。一実施形態において、CARは、抗CD19抗体またはそのフラグメント、4-1BB(CD137)膜貫通ドメイン、およびCD3-ゼータシグナル伝達ドメインを含む。
本発明は、免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を望ましくない細胞(例えば、がん細胞)に指向する、1つまたは複数のCARを含むように操作された、免疫エフェクター細胞を作製するために使用することができる。これは、CAR上のがん関連抗原に特異的な抗原結合性ドメインを通じて達成される。本発明のCARによって標的とすることができるがん関連抗原(腫瘍抗原)には、(1)がん細胞の表面上に発現されるがん関連抗原、および(2)がん関連抗原自体は細胞内にあるが、その抗原のフラグメント(ペプチド)が、MHC(主要組織適合複合体)によってがん細胞の表面上に提示されるもの、の2つのクラスがある。
CARの抗原結合性ドメインは、例えば、当該技術分野において公知の任意のポリペプチド結合性部分を含み得る。例えば、抗原結合性ドメインは、抗体または抗体フラグメント(例えば、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、単一ドメイン抗体(SDAB)、VHもしくはVLドメイン、ラクダ科VHHドメイン、または二官能性(例えば、二重特異性)ハイブリッド抗体)を含み得る。好ましい事例において、抗原結合性ドメインは、scFvを含む。一部の事例において、抗原結合性ドメインは、T細胞受容体(TCR)、またはそのフラグメント、例えば、一本鎖TCR(scTCR)である。ある特定の事例において、抗原結合性ドメインは、二重特異性分子または多重特異性分子(例えば、多重特異性抗体分子)である。一部の事例において、抗原結合性ドメインは、目的とされる1つまたは複数の特定の標的分子を認識する。目的の標的分子は、例えば、疾患またはその発症と関連し得る。
一実施形態において、CD22に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013)、Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010)、Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013)、Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)に記載されている抗体の抗原結合性部分、例えば、CDRである。
ある特定の実施形態において、抗原結合性ドメインは、二重特異性分子または多重特異性分子(例えば、多重特異性抗体分子)である。ある実施形態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、2つを上回らない抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第2のエピトープに対する結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。ある実施形態において、第1のエピトープおよび第2のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある実施形態において、第1のエピトープおよび第2のエピトープは、オーバーラップする。ある実施形態において、第1のエピトープおよび第2のエピトープは、オーバーラップしない。ある実施形態において、第1のエピトープおよび第2のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第2のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第2のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第2のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対する結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第2のエピトープに対する結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。
CARの膜貫通ドメインは、このドメインの一方の端部が、例えば、細胞外抗原結合性ドメインに結合し、他方の端部が、例えば、細胞内シグナル伝達ドメインに結合するように、リン脂質二重層を横断することができる任意のポリペプチドドメインであり得る。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つまたは複数の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通部分が由来するタンパク質の細胞外領域に関連する1つもしくは複数のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、最大15個のアミノ酸)および/または膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域に関連する1つもしくは複数の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、最大15個のアミノ酸)を含み得る。膜貫通ドメインは、CARの他のドメインのうちの1つに関連するものであり得る。一部の事例において、膜貫通ドメインは、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えるために、そのようなドメインが同じかまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合することを回避するように、選択され得るか、アミノ酸置換によって修飾され得る。一態様において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の表面上の別のCARとホモ二量体化することができる。異なる態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然の結合パートナーの結合性ドメインとの相互作用を最小限に抑えるように、修飾または置換され得る。本発明において特に有用な膜貫通ドメインには、少なくとも、例えば、T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、CD28、CD27、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154の膜貫通領域が含まれ得る。一部の実施形態において、膜貫通ドメインには、少なくとも、例えば、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7R α、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2Cの膜貫通領域が含まれ得る。
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM(配列番号6)。一部の実施形態において、ヒンジまたはスペーサーは、以下のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH(配列番号8)。一部の実施形態において、ヒンジまたはスペーサーは、以下のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
CARは、細胞外抗原結合性ドメインのリガンドへの結合に応答して、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化および/または阻害し得る、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。一部の事例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫応答を誘導することが可能であり得る。例えば、T細胞によって発現されるCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、抗原結合性ドメインが目的とされるその同種標的分子に結合すると、T細胞の活性化を誘導し得る。
一次シグナル伝達ドメインは、刺激様式または阻害様式のいずれかでTCR複合体の一次活性化を制御する。刺激様式で作用する一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体活性化チロシンモチーフまたはITAMとして公知のシグナル伝達モチーフを含み得る。
一部の実施形態において、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。一部の実施形態において、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83に特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、またはNKG2Dのうちの1つまたは複数から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC(配列番号17)。
上述のように、一部の態様において、本発明は、本明細書に記載される核酸分子、CARポリペプチド分子、またはベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、細胞集団、例えば、免疫エフェクター細胞集団)に関する。
別の実施形態において、本明細書に記載されるCAR発現免疫エフェクター細胞は、さらに、別の作用物質、例えば、CAR発現細胞の活性を強化する作用物質を発現し得る。例えば、一実施形態において、作用物質は、阻害性分子を阻害する作用物質であり得る。阻害性分子の例としては、例えば、本明細書に記載される、PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3、および/またはCEACAM-5)、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、およびTGFRベータが挙げられる。一実施形態において、阻害性分子を阻害する作用物質は、第1のポリペプチド、例えば、阻害性分子が、正のシグナルを細胞に提供する第2のポリペプチド、例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメインに会合したものを含む。一実施形態において、作用物質は、例えば、PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3、および/またはCEACAM-5)、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、もしくはTGFRベータなどの阻害性分子、またはこれらのうちのいずれかのフラグメントである、第1のポリペプチド、ならびに本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン(例えば、例として本明細書に記載される41BB、CD27、またはCD28)および/または一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載されるCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む)である、第2のポリペプチドを含む。一実施形態において、作用物質は、PD-1またはそのフラグメントである第1のポリペプチド、および本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載されるCD28、CD27、OX40、または4-IBBシグナル伝達ドメインおよび/または本明細書に記載されるCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)である第2のポリペプチドを含む。
一部の実施形態において、CAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、国際公開第2014/055442号パンフレットおよび同第2014/055657号パンフレットにおいてより詳細に記載されている。簡単に述べると、スプリットCAR系は、第1の抗原結合性ドメインおよび共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第1のCARを発現する細胞を含み、この細胞はまた、第2の抗原結合性ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第2のCARも発現する。細胞が第1の抗原に遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。細胞が第2の抗原に遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化、細胞殺滅活性が開始される。したがって、CAR発現細胞は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。
一態様において、本明細書に記載されるCAR発現細胞は、第2のCAR、例えば、例として同じ標的または異なる標的(例えば、本明細書に記載されるがん関連抗原以外の標的、または本明細書に記載される別のがん関連抗原)に対する異なる抗原結合性ドメインを含む第2のCARをさらに含み得る。一実施形態において、第2のCARは、がん関連抗原と同じがん細胞型に発現される標的に対する抗原結合性ドメインを含む。一実施形態において、CAR発現細胞は、第1の抗原を標的とし、共刺激シグナル伝達ドメインを有するが一次シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む、第1のCAR、ならびに第2の異なる抗原を標的とし、一次シグナル伝達ドメインを有するが共刺激シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む、第2のCARを含む。理論に束縛されることを望むものではないが、共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば、4-1BB、CD28、CD27、またはOX-40を第1のCARに配置し、一次シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータを第2のCARに配置することにより、CAR活性を、両方の標的が発現される細胞に限定することができる。一実施形態において、CAR発現細胞は、本明細書に記載される標的抗原に結合する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激ドメインを含む第1のがん関連抗原CAR、ならびに異なる標的抗原(例えば、第1の標的抗原と同じがん細胞型に発現される抗原)を標的とし、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む、第2のCARを含む。別の実施形態において、CAR発現細胞は、本明細書に記載される標的抗原に結合する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む第1のCAR、第1の標的抗原以外の抗原(例えば、第1の標的抗原と同じがん細胞型に発現される抗原)を標的とし、その抗原に対する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激シグナル伝達ドメインを含む、第2のCARを含む。
いかなる理論によっても束縛されることを望むものではないが、一部の実施形態において、治療用T細胞は、T細胞における短縮されたテロメアに起因して、患者における存続性が短期的である。したがって、テロメラーゼ遺伝子のトランスフェクションにより、T細胞のテロメアを延長させ、患者におけるT細胞の存続性を改善することができる。Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)参照。したがって、ある実施形態において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTを異所的に発現する。一部の態様において、本開示は、CAR発現細胞を産生する方法であって、細胞を、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸と接触させるステップを含む、方法を提供する。細胞は、CARをコードするコンストラクトと接触させる前、それと同時に、またはその後で、核酸と接触させることができる。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、一般に、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,352,694号明細書、同第6,534,055号明細書、同第6,905,680号明細書、同第6,692,964号明細書、同第5,858,358号明細書、同第6,887,466号明細書、同第6,905,681号明細書、同第7,144,575号明細書、同第7,067,318号明細書、同第7,172,869号明細書、同第7,232,566号明細書、同第7,175,843号明細書、同第5,883,223号明細書、同第6,905,874号明細書、同第6,797,514号明細書、同第6,867,041号明細書、および米国特許出願公開第20060121005号明細書に記載されている方法を使用して、活性化および増殖させることができ得る。
別の態様において、本発明は、CAR分子、例えば、本明細書に記載されるCAR分子、またはCAR分子、例えば、本明細書に記載されるCAR分子をコードする核酸を含む細胞を投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、対象は、本明細書に記載される障害を有し、例えば、対象は、がんを有し、例えば、対象は、本明細書に記載される標的抗原を発現するがんを有する。一実施形態において、対象は、ヒトである。
免疫細胞の有効性を増加させる作用物質は、
(i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤、
(ii)キナーゼ阻害剤、
(iii)サイトカイン、
(iv)免疫阻害性分子の阻害剤、または
(v)TREG細胞のレベルもしくは活性を減少させる阻害剤
のうちの1つまたは複数から選択される。
別の態様において、対象を治療する方法、例えば、対象における過剰増殖性状態または障害(例えば、がん)、例えば、固形腫瘍、軟組織腫瘍、または転移病変を低減または緩和する方法が、提供される。本明細書において使用されるとき、「がん」という用語は、組織病理学的種類または侵襲の段階に関係なく、すべての種類のがん性成長もしくは発がんプロセス、転移組織、または悪性形質の細胞、組織、もしくは器官を含むことを意味する。固形腫瘍の例としては、様々な器官系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌、および癌腫、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸(例えば、結腸)、泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮細胞)、前立腺、および咽頭に罹患するものが挙げられる。腺癌には、ほとんどの結腸がん、直腸がん、腎細胞癌腫、肝臓がん、肺の非小細胞癌腫、小腸のがん、食道のがんなどの悪性腫瘍が含まれる。一実施形態において、がんは、黒色腫、例えば、進行期の黒色腫である。前述のがんの転移病変もまた、本発明の方法および組成物を使用して、治療または予防することができる。治療することができる他のがんの例としては、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮がん、扁平上皮細胞がん、T細胞性リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境によって誘発されるがん、ならびに該がんの組合せが、挙げられる。転移がん、例えば、PD-L1を発現する転移がんの治療は(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)、本明細書に記載される抗体分子を使用して達成することができる。
血液がん状態は、血液、骨髄、およびリンパ系に罹患する、白血病、リンパ腫、および悪性リンパ球増殖性状態などの種類のがんである。
本発明の医薬組成物は、CAR発現細胞、例えば、複数の本明細書に記載されるCAR発現細胞を、1つまたは複数の薬学的または生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含み得る。このような組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など、炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン、抗酸化剤、キレート剤、例えば、EDTAまたはグルタチオン、アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム)、ならびに保存剤を含み得る。本発明の組成物は、一態様において、静脈内投与用に製剤化される。
別の態様において、本発明は、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞またはその集団)を作製する方法であって、細胞、例えば、本明細書に記載されるT細胞またはNK細胞に、CAR、例えば、本明細書に記載されるCARをコードする核酸、またはCAR分子、例えば、本明細書に記載されるCARをコードする核酸を含むベクターを導入(例えば、形質導入)するステップを含む、方法に関する。
a.免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の集団を提供するステップ、および
b.この集団から制御性T細胞を除去し、それによって、制御性T細胞枯渇細胞集団を提供するステップ
をさらに含み、
ステップa)およびb)は、CARをコードする核酸を集団に導入する前に行われる。
pCINSベクターの生成
親レンチウイルス移入ベクターpRRL.SIN.cPPT.EF1a.EGFP.WPREを、DNA2.0によって、Dullら(参照により本明細書に組み込まれる、J. Virol. 72: 8463-8471, 1998)によって作製されたpRRL.SINベクターの骨格に由来する配列を使用して、デノボ合成した。pCINSの特性マップは図1に記載されており、一方でベクターの制限マップは図2に記載されている。
1.5’シスエレメントを、HIV-1分離株NL4-3由来の対応する天然の配列と置き換えた。置き換えた5’シスエレメントには、パッケージングシグナル(プシー)、プシーに隣接する部分的gag配列、Rev応答エレメント(RRE)およびその周囲の部分的env配列、ならびにpol由来のセントラルポリプリントラクト(cPPT)配列が含まれた。
2.SV40およびf1の複製起点は冗長であったため除去し、プラスミドサイズを減少させた。
3.いくつかの制限部位を、シスエレメント間に導入して、DNA操作を促進した。
4.スプライシングされていないウイルスRNAの核外輸送を制限するgagにおけるINS1阻害性配列(それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、J. Virol. 71(7):4892-4903, 1997、J. Virol. 66(12):7176-7182, 1992)を変異させ、それによって、ベクターによってコードされるウイルスRNAの核外輸送の制限を低減させた。
5.阻害性配列INS2、INS3、およびINS4を含む、ヌクレオチド168より後ろのgag配列の部分(参照により本明細書に組み込まれる、J. Virol. 68(6):3784-3793, 1994)を、除去した。
6.RSVおよびCMVのいずれのプロモーターも、SIN LV発現に使用することができるため、RSVプロモーターをCMVプロモーターと置き換えた(それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Science 272(5259):263-267, 1996、J. Virol. 72(11):8463-8471, 1998)。
pCINS-EGFP配列(配列番号50)
pNOXベクターの生成
実施例1において生成したpCINSベクターをさらに修飾して、pNOXベクターを産生した。特に、pCINSに存在していたウッドチャック肝炎ウイルス(WPRE)の転写後制御エレメント(PRE)を、B型肝炎ウイルス分離株bba6、完全ゲノムの天然の配列(GenBank:KP341007.1)を含むB型肝炎ウイルス由来のPRE(HPRE)を置き換えた。WPREは、導入遺伝子の効率的な発現を確実にするために、親ベクターに存在していた。しかしながら、WPREは、Xタンパク質コーディング配列を含む。WPREにおけるXタンパク質ORFの存在により、レンチウイルスベクターの組込みに関して、安全性の問題が生じ得る。例えば、Xタンパク質は、肝臓がんの発生に関係している(参照により本明細書に組み込まれる、Gene Ther. 12(1):3-4, 2005)。pNOXベクターにおいて、Xタンパク質の開始コドンに点変異を導入した(ATGからAGG)。結果として、組換えHPREは、Xタンパク質のORFを含まない。pNOXの特性マップを図13に示し、一方でベクターの制限マップを図14に示す。
pNOX-EGFP配列(配列番号51)
pCINSおよびpNOXベクターを使用して生成したウイルスの力価
pCINSおよびpNOXレンチウイルス移入ベクターの有効性を判定するために、一連の実験を行い、移入ベクターのうちの一方を、パッケージング細胞の一過的トランスフェクションを使用して細胞に導入した。簡単に述べると、Expi293(商標)細胞(ThermoFischer)を、5mln/mlの濃度で、5mlのフリースタイル(FS)培地において、200rpm、37℃、および8%CO2、湿度80%で、成長させた。PEIPro移入試薬(PolyPlus)を使用し、3μgのpNVS-MDLgp-RRE、3μgのpNVS RSV Rev-Kan、0.75μgのpNVS-MDG-VSVG-Kan、および6μgの移入ベクター(pCINSまたはpNOX)を使用して、トランスフェクションを行った。トランスフェクションの48時間後に、ウイルス上清を収集し、力価分析(すなわち、感染力価の測定)に供した。
pNLV移入ベクターの生成
実施例2において生成したpNOXベクターをさらに修飾して、pNLVベクターを産生した。pNLVの特徴マップおよび制限マップは、それぞれ、図13および図14に示す。pNOXのcPPTエレメントを、配列番号92に示されるcPPT配列と置き換えた。cPPTは、pol配列2698~2850位を表す(配列番号92および93参照)。コザック配列が、導入遺伝子をコードする遺伝子のすぐ上流に含まれる(例えば、表5に示されるEGFP)。最後に、配列番号95の野生型EF1aプロモーター(P-EF1a)を利用した。pNLVベクターは、増加したウイルス力価および改善されたバイオセーフティプロファイルを有する。
pNLV-EGFP配列(配列番号90)
レンチウイルス産生のための移入ベクターの最適化
ウイルス力価が高く、バイオセーフティ特性が強化され、形質導入の効率性が改善され、導入遺伝子発現が持続する、改善されたレンチウイルス移入ベクター系を、開発した。いくつかのシスエレメントを再操作して、pNLV移入ベクター骨格を生成した(図6)。GFPコーディングpCINS移入ベクターと比較したGFPコーディングpNLVレンチウイルス移入ベクターの有効性を判定するために、一連の実験を行い、移入ベクターのうちの一方を、パッケージング細胞の一過的トランスフェクションによって細胞に導入した。簡単に述べると、Expi293(商標)細胞(Thermo Fisher)を、5mln/mlの濃度で、5mlのフリースタイル(FS)培地において、200rpm、37℃、および8%CO2、湿度80%で、成長させた。PElPro移入試薬(PolyPlus)を使用し、3μgのpNVS-MDLgp-RRE、3μgのpNVS 20 RSV Rev-Kan、0.75μgのpNVS-MDG-VSVG-Kan、および6μgの移入プラスミドを使用して、トランスフェクションを行った。トランスフェクションの48時間後に、ウイルス上清を収集し、力価分析(すなわち、感染力価の測定)に供した。
pNLVとpRRLSINとの間の配列の相違
pRRLSIN移入ベクターを修飾して、pNLVベクターを生成した。これらのヌクレオチド置換および挿入は、レンチウイルス移入ベクターの有効性およびバイオセーフティプロファイルを改善するために導入した。一例において、pNLVプシー配列は、pRRLSIN配列と比較して、以下の配列の相違を有する(図12A):T771C、T784G、A785G、G788A、ポリヌクレオチド配列「GAG」の挿入(792~794)、A798C、およびG924A。pNLVは、907位で開始して1074位までの部分的gag配列を有する。加えて、pNLVは、この領域に、pRRLSINと比較して、以下の配列の相違を有する(図12B):以下のヌクレオチドの挿入:A968およびA969(終止コドンをもたらす)、ならびに以下の置換:G924A、A949C、A950G、G989A、G992A、C995T、G998A、C999T、G1004A、C1007T、C1010A、T1058G、およびG1064A。pNLVはまた、1083位で開始して1228位までの部分的env配列を有する。この領域において、pNLVは、pRRLSINと比較して、以下の配列の相違を有する(図12C):C1105A。
上述の本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、記載された本発明の方法、医薬組成物、およびキットの様々な修正形および変化形が、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の実施形態と関連して記載されているが、さらなる修正が可能であること、および特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に制限されるべきではないことが理解されるはずである。実際に、当業者には明白である本発明を実施するための、記載された様式の様々な修正形は、本発明の範囲に含まれることが意図される。本出願は、概して本発明の原理に従った本発明のあらゆる変化形、使用、または適用を、本発明が関係する技術分野における公知の慣例の範囲内であり、本明細書に上述されている本質的な特性に当てはまり得るような、本開示からの逸脱を含めて網羅することを意図する。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.異種核酸配列を含み、以下の特性:
(a)サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターを含むこと、
(b)野生型INS1と比較してRNAの核外輸送の制限を低減させる変異型INS1阻害性配列を含むgagタンパク質の少なくとも一部分をコードするポリヌクレオチドを含むこと、
(c)gagのINS2、INS3、およびINS4阻害性配列をコードするポリヌクレオチドを含まないこと、ならびに
(d)SV40複製起点および/またはf1複製起点を含まないこと
のうちの少なくとも2つによって特徴付けられる、レンチウイルス移入ベクター。
2.特性(a)~(d)のうちの少なくとも3つによって特徴付けられる、上記1に記載のレンチウイルス移入ベクター。
3.特性(a)~(d)のすべてによって特徴付けられる、上記1に記載のレンチウイルス移入ベクター。
4.(i)野生型INS1と比較してRNAの核外輸送の制限を低減させる変異型INS1阻害性配列を含む、(ii)フレームシフトおよび成熟前終結をもたらす2つのヌクレオチド挿入を含有する、ならびに/または(iii)INS2、INS3、およびINS4阻害性配列を含まない、gagタンパク質の150~250(例えば、168)ヌクレオチド部分をコードするポリヌクレオチドを含む、上記1から3のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
5.パッケージングシグナル(プシー)、プシーに隣接するかまたはそれと部分的にオーバーラップする部分的gag配列、rev応答エレメント、部分的env配列、およびpol由来のcPPT配列からなる群から選択される1つまたは複数のエレメントをさらに含み、それらの配列は、任意選択で、HIV-1分離株NL4-3またはSF3を起源とする、上記1から4のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
6.前記cPPT配列が、約150~250(例えば、178~181)ヌクレオチドを含み、スプライスアクセプターSA1配列を含む、上記5に記載のレンチウイルス移入ベクター。
7.前記ベクターのエレメント間に位置する1つまたは複数の制限部位をさらに含む、上記1から6のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
8.転写後制御エレメント(PRE)をさらに含む、上記1から7のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
9.前記PREが、ウッドチャック肝炎ウイルスPRE(WPRE)である、上記8に記載のレンチウイルス移入ベクター。
10.前記WPREが、配列番号78に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、上記9に記載のレンチウイルス移入ベクター。
11.前記PREが、B型肝炎ウイルス分離株bba6 PRE(HPRE)である、上記8に記載のレンチウイルス移入ベクター。
12.前記HPREが、配列番号79に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、任意選択で、前記HPREが、Xタンパク質コーディング配列に不活性化変異を含む、上記11に記載のレンチウイルス移入ベクター。
13.EF1aプロモーターをさらに含み、任意選択で、前記EF1aプロモーターが、配列番号71に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、かつ任意選択で完全長であり、インタクトなスプライスドナー配列およびスプライスアクセプター配列(それぞれ、配列番号72および73)を含む(配列番号95)、上記1から12のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
14.前記レンチウイルス移入ベクターのレンチウイルス成分が、HIV-1を起源とする、上記1から13のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
15.前記異種核酸配列が、コザック配列の下流にある、上記1から14のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
16.前記gagタンパク質の前記少なくとも一部分をコードする配列が、pMDLgpRREパッケージングプラスミドによってコードされるgagタンパク質の対応する領域に対して、90%未満の配列同一性を有する、上記1から15のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
17.前記レンチウイルス移入ベクターが、
(i)配列番号52に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むCMVプロモーター、
(ii)配列番号53に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むLTR
R領域、
(iii)配列番号54に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むLTR U5領域、
(iv)配列番号55に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むプライマー結合部位、
(v)配列番号56に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むパッケージングシグナル、
(vi)配列番号57に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、前記パッケージングシグナル内にある、主要スプライスドナー部位、
(vii)配列番号58に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む部分的gag配列、
(viii)配列番号60に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む部分的env配列、
(ix)配列番号62に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むRev応答エレメント、
(x)配列番号64に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む部分的env配列、
(xi)配列番号65に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、(x)部の前記部分的env配列内にある、スプライスアクセプター部位、
(xii)配列番号67、92、または93に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むセントラルポリプリントラクト、
(xiii)配列番号68または94に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、前記セントラルポリプリントラクト内にある、スプライスアクセプター部位、(xiv)配列番号71または95に対して少なくとも95%の配列同一性を有するEF1アルファプロモーター、
(xv)配列番号72に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、前記EF1アルファプロモーター内にある、構成的スプライスドナー(CD)部位、
(xvi)配列番号73に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含み、前記EF1アルファプロモーター内にある、構成的スプライスアクセプター(CA)部位、(xvii)配列番号76に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むEGFPをコードするポリヌクレオチドおよび/または導入遺伝子配列、
(xviii)配列番号78または79に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含むPRE配列、
(xix)配列番号83に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含む部分的nef配列、
(xx)配列番号84に対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含むdU3配列、
(xxi)配列番号85に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むLTR R領域、ならびに
(xxii)配列番号86に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むLTR U5領域
を含む、上記1から16のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
18.前記異種核酸配列が、タンパク質をコードする、上記1から17のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
19.前記タンパク質が、キメラ抗原受容体(CAR)を含む、上記18に記載のレンチウイルス移入ベクター。
20.前記CARが、N末端からC末端の方向に、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、上記19に記載のレンチウイルス移入ベクター。
21.前記シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインを含む、上記20に記載のレンチウイルス移入ベクター。
22.前記シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、上記20または21に記載のレンチウイルス移入ベクター。
23.前記1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインのうちの1つが、CD3-ゼータ刺激ドメインを含む、上記21に記載のレンチウイルス移入ベクター。
24.前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つまたは複数が、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、GITR、CD30、CD40、ICOS、BAFFR、HVEM、ICAM-1、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CDS、CD7、CD287、LIGHT、NKG2C、NKG2D、SLAMF7、NKp80、NKp30、NKp44、NKp46、CD160、B7-H3、およびCD83に特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質から選択される細胞内ドメインを含む、上記22または23に記載のレンチウイルス移入ベクター。
25.前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの前記1つまたは複数が、前記4-1BB(CD137)共刺激ドメインを含む、上記24に記載のレンチウイルス移入ベクター。
26.前記共刺激ドメインのうちの前記1つまたは複数が、前記CD28共刺激ドメインを含む、上記24または25に記載のレンチウイルス移入ベクター。
27.前記抗原結合性ドメインが、scFvである、上記20から26のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
28.前記抗原結合性ドメインが、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS-1;C型レクチン様分子-1、CD33;上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3;TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟(BCMA);Tn抗原((Tn Ag)または(GalNAcα-Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児性抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2;メソテリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL-11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21;血管内皮成長因子受容体2(VEGFR2);Lewis(Y)抗原;CD24;血小板由来成長因子受容体ベータ(PDGFR-ベータ);ステージ特異的胎児抗原-4(SSEA-4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体チロシン-タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮成長因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸性ホスファターゼ(PAP);伸長因子2変異型(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インスリン様成長因子1受容体(IGF-I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロペイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)およびエーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ1(Abl)からなるがん遺伝子融合タンパク質(bcr-abl);チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルLewis接着分子(sLe);ガングリオシドGM3;トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7-関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミドの六糖部分(GloboH);乳腺分化抗原(NY-BR-1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パンネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役型受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウイルムス腫瘍タンパク質(WT1);がん/精巣抗原1(NY-ESO-1);がん/精巣抗原2(LAGE-1a);黒色腫関連抗原1(MAGE-A1);ETS転座バリアント遺伝子6、12p染色体に位置(ETV6-AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンジオポエチン結合性細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫がん精巣抗原-1(MAD-CT-1);黒色腫がん精巣抗原-2(MAD-CT-2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロステイン;サバイビン(surviving);テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原-1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1;ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転座切断点;黒色腫のアポトーシス阻害剤(ML-IAP);ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N-アセチルグルコサミニル-トランスフェラーゼV(NA17);対合ボックスタンパク質Pax-3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v-mycニワトリ骨芽球腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2);シトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC-結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様、T細胞によって認識される扁平上皮細胞癌腫抗原3(SART3);対合ボックスタンパク質Pax-5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP-4);滑膜肉腫、X切断点2(SSX2);終末糖化産物受容体(RAGE-1);腎臓偏在1(RU1);腎臓偏在2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸内カルボキシルエステラーゼ;熱ショックタンパク質70-2変異型(mut hsp70-2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgAのFcフラグメントの受容体(FCARまたはCD89);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン-3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);ならびに免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される抗原に結合する、上記20から27のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
29.前記抗原結合性ドメインが、CD19、メソテリン、またはCD123に結合する、上記28に記載のレンチウイルス移入ベクター。
30.前記CARが、抗CD19抗体またはそのフラグメント、4-1BB(CD137)膜貫通ドメイン、およびCD3-ゼータシグナル伝達ドメインを含む、上記19から29のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
31.5’から3’に、作動可能なつながりで、以下のエレメント:
プロモーター、
主要スプライスドナー部位(SD)を含むパッケージングシグナル(プシー)、
部分的gag配列、
部分的env配列、
Rev応答エレメント(RRE)、
スプライスアクセプター部位(SA7)を含む部分的env配列、
スプライスアクセプター部位(SA1)を含むセントラルポリプリントラクト(cPPT)、
構成的スプライスドナー部位(CD)および構成的スプライスアクセプター部位(CD)を含むEF1aプロモーター、
任意選択で、EGFPをコードする遺伝子および/または異種核酸配列、ならびに
転写後制御エレメント
のうちの1つまたは複数を含む、レンチウイルス移入ベクター。
32.5’から3’に、作動可能なつながりで、以下のエレメント:
CMVプロモーター、
LTR R領域、
LTR U5領域、
プライマー結合部位(PBS)、
主要スプライスドナー部位(SD)を含むパッケージングシグナル(プシー)、
部分的gag配列、
部分的env配列、
Rev応答エレメント(RRE)、
スプライスアクセプター部位(SA7)を含む部分的env配列、
スプライスアクセプター部位(SA1)を含むセントラルポリプリントラクト(cPPT)、
EF1aプロモーター、
任意選択で、EGFPをコードする遺伝子および/または異種核酸配列、
転写後制御エレメント、
LTR R領域、
LTR U5領域、
SV40ポリA尾部、
カナマイシン耐性遺伝子(nptII)、ならびに
pUC複製起点
のうちの1つまたは複数を含む、上記31に記載のレンチウイルス移入ベクター。
33.前記転写後制御エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルスPRE(WPRE)またはB型肝炎ウイルス分離株bba6 PRE(HPRE)を含む、上記31または32に記載のレンチウイルス移入ベクター。
34.前記異種核酸配列が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする、上記31から33のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター。
35.前記CARが、抗CD19抗体またはそのフラグメント、4-1BB(CD137)膜貫通ドメイン、およびCD3-ゼータシグナル伝達ドメインを含む、上記34に記載のレンチウイルス移入ベクター。
36.上記1から35のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクターを含む、宿主細胞。
37.前記宿主細胞が、293T細胞、Jurkat T細胞、または初代ヒトT細胞である、上記36に記載の宿主細胞。
38.1つまたは複数のレンチウイルスパッケージングベクターをさらに含む、上記36または37に記載の宿主細胞。
39.上記1から35のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクターおよび1つまたは複数のパッケージングベクターを含む、組成物。
40.異種核酸配列を発現することができるレンチウイルスを産生する方法であって、
(a)細胞に、
(i)上記1から35のいずれか一項に記載のレンチウイルス移入ベクター、および
(ii)1つまたは複数のレンチウイルスパッケージングベクター
を導入するステップと、
(b)前記細胞において、前記レンチウイルス移入ベクターおよび/または前記パッケージングベクターによってコードされるウイルスタンパク質を発現させ、それによって、前記レンチウイルス移入ベクターの異種核酸配列を含むレンチウイルスを産生するステップと
を含む、方法。
41.前記細胞が、293T細胞、Jurkat T細胞、または初代ヒトT細胞である、上記40に記載の方法。
Claims (20)
- レンチウイルス移入ベクターであって、
(i)配列番号52の核酸配列からなるCMVプロモーター、
(ii)配列番号53の核酸配列からなるLTR R領域、
(iii)配列番号54の核酸配列からなるLTR U5領域、
(iv)配列番号55の核酸配列からなるプライマー結合部位、
(v)配列番号56の核酸配列からなるパッケージングシグナル、
(vi)配列番号57の核酸配列からなり、前記パッケージングシグナル内にある、主要スプライスドナー部位、
(vii)配列番号58の核酸配列からなる部分的gag配列、
(viii)配列番号60の核酸配列からなる部分的env配列、
(ix)配列番号62の核酸配列からなるRev応答エレメント、
(x)配列番号64の核酸配列からなる部分的env配列、
(xi)配列番号65の核酸配列からなり、(x)部の前記部分的env配列内にある、スプライスアクセプター部位、
(xii)配列番号67、92、または93の核酸配列からなるセントラルポリプリントラクト、
(xiii)配列番号68または94の核酸配列からなり、前記セントラルポリプリントラクト内にある、スプライスアクセプター部位、
(xiv)配列番号71または95の核酸配列を有するEF1アルファプロモーター、
(xv)配列番号72の核酸配列からなり、前記EF1アルファプロモーター内にある、構成的スプライスドナー(CD)部位、
(xvi)配列番号73の核酸配列を有する核酸配列からなり、前記EF1アルファプロモーター内にある、構成的スプライスアクセプター(CA)部位、
(xvii)配列番号76の核酸配列からなるEGFPをコードするポリヌクレオチドおよび/または導入遺伝子配列、
(xviii)配列番号78または79の核酸配列からなるPRE配列、
(xix)配列番号83の核酸配列からなる部分的nef配列、
(xx)配列番号84の核酸配列からなるdU3配列、
(xxi)配列番号85の核酸配列からなるLTR R領域、ならびに
(xxii)配列番号86の核酸配列からなるLTR U5領域
を含み、
SV40複製起点および/またはf1複製起点を含まない、
レンチウイルス移入ベクター。 - 前記導入遺伝子配列が、タンパク質をコードする、請求項1に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記タンパク質が、キメラ抗原受容体(CAR)を含む、請求項2に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記CARが、N末端からC末端の方向に、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項3に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項4に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項4に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインのうちの1つが、CD3-ゼータ刺激ドメインを含む、請求項5に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つまたは複数が、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、GITR、CD30、CD40、ICOS、BAFFR、HVEM、ICAM-1、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CDS、CD7、CD287、LIGHT、NKG2C、NKG2D、SLAMF7、NKp80、NKp30、NKp44、NKp46、CD160、B7-H3、およびCD83に特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質から選択される細胞内ドメインを含む、請求項6に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの前記1つまたは複数が、前記4-1BB(CD137)共刺激ドメインを含む、請求項8に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記共刺激ドメインのうちの前記1つまたは複数が、前記CD28共刺激ドメインを含む、請求項8に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記抗原結合性ドメインが、scFvである、請求項4に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記抗原結合性ドメインが、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS-1;C型レクチン様分子-1、CD33;上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3;TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟(BCMA);Tn抗原((Tn Ag)または(GalNAcα-Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児性抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2;メソテリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL-11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21;血管内皮成長因子受容体2(VEGFR2);Lewis(Y)抗原;CD24;血小板由来成長因子受容体ベータ(PDGFR-ベータ);ステージ特異的胎児抗原-4(SSEA-4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体チロシン-タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮成長因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸性ホスファターゼ(PAP);伸長因子2変異型(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インスリン様成長因子1受容体(IGF-I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロペイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)およびエーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ1(Abl)からなるがん遺伝子融合タンパク質(bcr-abl);チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルLewis接着分子(sLe);ガングリオシドGM3;トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7-関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミドの六糖部分(GloboH);乳腺分化抗原(NY-BR-1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パンネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役型受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウイルムス腫瘍タンパク質(WT1);がん/精巣抗原1(NY-ESO-1);がん/精巣抗原2(LAGE-1a);黒色腫関連抗原1(MAGE-A1);ETS転座バリアント遺伝子6、12p染色体に位置(ETV6-AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンジオポエチン結合性細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫がん精巣抗原-1(MAD-CT-1);黒色腫がん精巣抗原-2(MAD-CT-2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロステイン;サバイビン(surviving);テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原-1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1;ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転座切断点;黒色腫のアポトーシス阻害剤(ML-IAP);ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N-アセチルグルコサミニル-トランスフェラーゼV(NA17);対合ボックスタンパク質Pax-3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v-mycニワトリ骨芽球腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2);シトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC-結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様、T細胞によって認識される扁平上皮細胞癌腫抗原3(SART3);対合ボックスタンパク質Pax-5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP-4);滑膜肉腫、X切断点2(SSX2);終末糖化産物受容体(RAGE-1);腎臓偏在1(RU1);腎臓偏在2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸内カルボキシルエステラーゼ;熱ショックタンパク質70-2変異型(mut hsp70-2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgAのFcフラグメントの受容体(FCARまたはCD89);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン-3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);ならびに免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項4に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記抗原結合性ドメインが、CD19、メソテリン、またはCD123に結合する、請求項12に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 前記CARが、抗CD19抗体またはそのフラグメント、4-1BB(CD137)膜貫通ドメイン、およびCD3-ゼータシグナル伝達ドメインを含む、請求項3に記載のレンチウイルス移入ベクター。
- 請求項1に記載のレンチウイルス移入ベクターを含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、293T細胞、Jurkat T細胞、または初代ヒトT細胞である、請求項15に記載の宿主細胞。
- 1つまたは複数のレンチウイルスパッケージングベクターをさらに含む、請求項15に記載の宿主細胞。
- 請求項1に記載のレンチウイルス移入ベクターおよび1つまたは複数のパッケージングベクターを含む、組成物。
- 導入遺伝子配列を発現することができるレンチウイルスを産生する方法であって、
(a)細胞に、
(i)請求項1に記載のレンチウイルス移入ベクター、および
(ii)1つまたは複数のレンチウイルスパッケージングベクター
を導入するステップと、
(b)前記細胞において、前記レンチウイルス移入ベクターおよび/または前記パッケージングベクターによってコードされるウイルスタンパク質を発現させ、それによって、前記レンチウイルス移入ベクターの導入遺伝子配列を含むレンチウイルスを産生するステップと
を含む、方法(但し、ヒトの体内においてレンチウイルスを産生する方法を除く)。 - 前記細胞が、293T細胞、Jurkat T細胞、または初代ヒトT細胞である、請求項19に記載の方法。
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