JP2003502012A - 特定遺伝子の発現を抑制するための方法および薬剤 - Google Patents

特定遺伝子の発現を抑制するための方法および薬剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、標的遺伝子の発現を抑制するように設計された少なくとも１の二本さオリゴリボヌクレオチド（二本鎖ＲＮＡ）を含む薬剤に関する。本発明によれば、その二本鎖ＲＮＡの１の鎖は、少なくとも一部が標的遺伝子に相補的である。標的遺伝子は下記の群から選択することができる：ガン遺伝子、サイトカイン遺伝子、Ｉｄ蛋白質遺伝子、発生遺伝子、プリオン遺伝子。標的遺伝子は、病原性生物（特に、プラスモディウム）において発現し得る。標的遺伝子はまた、好ましくはヒトに対して病原性であるウイルスまたはウイロイドの一部であり得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、請求項１および２のプリアンブルに記載される方法に関する。本発
明はさらに、二本鎖オリゴリボヌクレオチドの薬剤およびその使用に関し、そし
て二本鎖オリゴリボヌクレオチドをコードするベクターに関する。
【０００２】 そのような方法は、本発明の優先権日に公開されていない国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９９／３２６１９により知られている。この知られている方法は、無脊椎動物
の細胞における遺伝子の発現を抑制することを目的としている。この目的のため
に、二本鎖のオリゴリボヌクレオチドは、標的遺伝子と同一である配列で、少な
くとも５０塩基の長さを有する配列を示さなければならない。効率的な抑制を達
成するために、同一の配列は、長さが３００塩基対〜１０００塩基対でなければ
ならない。そのようなオリゴリボヌクレオチドは、調製することが複雑である。
【０００３】 ドイツ国特許ＤＥ１９６３１９１９Ｃ２には、特異的な二次構造を有するアン
チセンスＲＮＡであって、それをコードするベクターの形態で存在するアンチセ
ンスＲＮＡが記載されている。このアンチセンスＲＮＡは、ｍＲＮＡの領域に対
して相補的であるＲＮＡ分子の形態を取っている。遺伝子発現の抑制が、これら
の領域に結合することによって引き起こされる。この抑制は、特に、疾患（例え
ば、腫瘍疾患またはウイルス感染症）の診断および／または治療のために用いる
ことができる。しかし、その欠点は、アンチセンスＲＮＡを少なくともｍＲＮＡ
の量と同じくらい多くの量で細胞に導入しなければならないということである。
この知られているアンチセンス方法は特に効果的ではない。
【０００４】 米国特許第５，７１２，２５７号には、ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮ
Ａ）およびｄｓＲＮＡの生物活性なミスマッチのフラグメントを界面活性剤との
三成分複合体の形態で含む薬剤が開示されている。この目的に使用されるｄｓＲ
ＮＡは、規定された塩基配列を有しない合成された核酸の一本鎖からなる。この
一本鎖は、「非ワトソン・クリック」塩基対形成としても知られる変則的な塩基
対形成を生じさせ、これによりミスマッチした二本鎖が生じる。この知られてい
るｄｓＲＮＡは、ＨＩＶなどのレトロウイルスの増幅を抑制するために使用され
る。ウイルスの増幅は、配列非特異的なｄｓＲＮＡが細胞内に導入されたときに
抑制され得る。これにより、ウイルスの増幅を抑制することを目的とするインタ
ーフェロンの誘導がもたらされる。この方法の抑制効果または活性は良くない。
【０００５】 抑制すべき線虫遺伝子に対して一方の鎖が部分的に相補的であるｄｓＲＮＡに
よってこの遺伝子の発現が非常に効率よく抑制されることが、Fire,A.他、NATUR
E、第３９１巻、８０６頁により知られている。使用されたｄｓＲＮＡの線虫細
胞におけるこの特定の活性は、アンチセンス原理のためではなく、おそらくはｄ
ｓＲＮＡの触媒作用的な性質、またはそれによって誘導された酵素に基づいてい
ると考えられる。しかし、この論文には、特に哺乳動物細胞およびヒト細胞にお
ける遺伝子発現を抑制することに関する特異的なｄｓＲＮＡの活性については何
ら言及されていない。
【０００６】 本発明の目的は、先行技術の欠点を解決することである。特に、本発明は、特
定の標的遺伝子の発現の特に効果的な抑制をもたらし得るできる限り効果的な方
法、薬剤、または薬剤を調製するための使用を提供することを目的とする。
【０００７】 この目的は、請求項１、２、３７、３８ならびに７４および７５の特徴によっ
て達成される。好都合な実施形態は、請求項３〜３６、３９〜７３および７６〜
１１２から理解することができる。
【０００８】 方法に関する発明に従い、標的遺伝子に対して相補的である領域Ｉが４９以下
の連続したヌクレオチド対を示すことがそれぞれの場合に提供される。
【０００９】 本発明により、オリゴリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチドをコー
ドするベクターが提供される。少なくともこのオリゴリボヌクレオチドの一部は
、規定されたヌクレオチド配列を示す。規定されたセグメントは、相補的な領域
Ｉに限定されていてもよい。しかし、二本鎖オリゴリボヌクレオチドのすべてが
規定されたヌクレオチド配列を示すことも可能である。
【００１０】 驚くべきことに、相補的な領域Ｉが４９塩基対以下の長さである場合でさえ、
標的遺伝子の発現の効果的な抑制が達成され得ることが明らかにされた。そのよ
うなオリゴリボヌクレオチドを提供する手順はあまり複雑ではない。
【００１１】 特に、長さが５０ヌクレオチド対を越えるｄｓＲＮＡは、哺乳動物細胞および
ヒト細胞における特定の細胞機構、例えば、ｄｓＲＮＡ依存性蛋白質キナーゼま
たは２−５Ａシステムを誘導する。これにより、規定された配列を示すｄｓＲＮ
Ａによって媒介される干渉作用の消失がもたらされる。その結果、細胞における
蛋白質生合成が阻止される。本発明は、特にこの欠点を克服する。
【００１２】 さらに、鎖長が短いｄｓＲＮＡの細胞内または核内への取込みが、より長い鎖
のｄｓＲＮＡよりも著しく促進される。
【００１３】 ｄｓＲＮＡまたはベクターが、ミセル構造に、特にリポソームにパッケージさ
れて存在することは好都合であることが明らかにされた。ｄｓＲＮＡまたはベク
ターは、同様に、ウイルスの天然のキャプシドに、あるいは化学的または酵素的
に作製された人工的なキャプシドまたはそれに由来する構造体に封入させること
ができる。上記の特徴により、ｄｓＲＮＡまたはベクターを特定の標的細胞に導
入することが可能になる。
【００１４】 さらなる側面において、ｄｓＲＮＡは、１０塩基対〜１０００塩基対、好まし
くは１５塩基対〜４９塩基対を有する。従って、ｄｓＲＮＡは、標的遺伝子に対
して相補的である領域Ｉよりも長くすることができる。相補的な領域Ｉは、末端
部に位置させることができ、あるいはｄｓＲＮＡ内に挿入することができる。相
補的な領域Ｉをコードするために提供されるそのようなｄｓＲＮＡまたはベクタ
ーは、従来的な方法で合成的または酵素的に作製することができる。
【００１５】 抑制される遺伝子は、真核生物細胞において都合良く発現される。標的遺伝子
は下記の群から選択することができる：ガン遺伝子、サイトカイン（cytokin）
遺伝子、Ｉｄ蛋白質遺伝子、発生遺伝子、プリオン遺伝子。標的遺伝子は、病原
性生物（特に、プラスモディウム）において発現し得る。標的遺伝子はまた、好
ましくはヒトに対して病原性であるウイルスまたはウイロイドの一部であり得る
。提案された方法は、遺伝子的に決定された疾患（例えば、ガン、ウイルス疾患
またはアルツハイマー病）の治療に対する組成物を製造することを可能にする。
【００１６】 ウイルスまたはウイロイドはまた、動物に対して病原性であるか、または植物
病原体であるウイルスまたはウイロイドであり得る。この場合、本発明による方
法はまた、動物または植物の病気を処置するための組成物の提供を可能にする。
【００１７】 さらなる側面において、ｄｓＲＮＡの一部は二本鎖として設計される。二本鎖
構造において相補的である領域ＩＩは、２つの異なるＲＮＡ一本鎖によって形成
されるか、または環状形態であることが好ましい位相幾何学的に閉環したＲＮＡ
一本鎖の自己相補的な領域によって形成される。
【００１８】 ｄｓＲＮＡの両端は、細胞内での分解または一本鎖への解離が妨げられるよう
に改変することができる。解離は、低濃度または短い鎖長が使用されたときに特
に生じる。特に効果的な様式で解離を抑制するために、ヌクレオチド対によりも
たらされる相補的な領域ＩＩの密着性（結合）を、少なくとも１つ（好ましくは
、２つ）のさらなる化学結合によって増大させることができる。解離を低下させ
た本発明によるｄｓＲＮＡは、細胞または生物における酵素的および化学的な分
解に対するより大きな安定性を示す。
【００１９】 相補的な領域ＩＩは、特に、本発明によるベクターが使用された場合、ＲＮＡ
ヘアピンループの自己相補的な領域によって形成され得る。分解からの保護を得
るために、ヌクレオチドを二本鎖構造間のループ領域において化学的に修飾する
ことが好都合である。
【００２０】 化学的な結合は、共有結合またはイオン結合、水素結合、疎水性相互作用、好
ましくはファンデルワールス相互作用またはスタッキング（重なり）相互作用に
よって、あるいは金属イオンの配位によって都合良く形成される。特に好都合な
側面において、化学的な結合を、相補的な領域ＩＩの少なくとも一方の末端に、
好ましくは両端に形成させることができる。
【００２１】 さらに、化学的な結合を１つまたは２つ以上の結合基によって形成させること
は好都合であることが明らかにされた。この場合、結合基は、好ましくはポリ（
オキシホスフィニコオキシ−１，３−プロパンジオール）鎖および／またはポリ
エチレングリコール鎖である。化学的な結合はまた、相補的な領域ＩＩにおいて
プリンの代わりに使用されるプリンアナログ（類縁体）によって形成させること
ができる。化学的な結合を、相補的な領域ＩＩに導入されたアザベンゼン単位に
よって形成させることもまた好都合である。その上、化学的な結合は、相補的な
領域ＩＩにおいてヌクレオチドの代わりに使用される分枝状ヌクレオチドアナロ
グによって形成させることができる。
【００２２】 化学的な結合を生成させるために下記の基の少なくとも１つを使用することが
好都合であることが明らかにされた：メチレンブルー；二官能性基、好ましくは
、ビス（２−クロロエチル）アミン；Ｎ−アシル−Ｎ’−（ｐ−グリオキシルベ
ンゾイル）シスタミン；４−チオウラシル；ソラレン。化学的な結合は、さらに
、二本鎖領域の両端に提供されたチオホスホリル基によって形成させることがで
きる。二本鎖領域の両端における化学的な結合は、好ましくは三重らせんの結合
によって形成される。
【００２３】 化学的な結合は、好都合なことに、紫外光により誘導させることができる。
【００２４】 ｄｓＲＮＡのヌクレオチドは改変することができる。これにより、二本鎖ＲＮ
Ａに依存する蛋白質キナーゼ（ＰＫＲ）の細胞内での活性化が妨げられる。有益
には、相補的な領域ＩＩにおけるｄｓＲＮＡのヌクレオチドの少なくとも１つの
２’−ヒドロキシル基は、好ましくは２’−アミノ基または２’−メチル基の化
学基によって置換される。相補的な領域ＩＩの少なくとも一方の鎖における少な
くとも１つのヌクレオチドもまた、好ましくは２’−Ｏ、４’−Ｃメチレン架橋
により化学的に修飾された糖の環により固定された（ロックされた）ヌクレオチ
ドであり得る。好都合なことに、数ヌクレオチドが、固定されたヌクレオチドで
ある。
【００２５】 さらに特に好都合な実施形態は、ｄｓＲＮＡまたはベクターが、ウイルス起源
であるか、またはウイルスに由来するか、または合成的に調製された少なくとも
１つのウイルス外殻蛋白質に結合するか、会合するか、または囲まれているもの
を提供する。外殻蛋白質は、ポリオーマウイルスに由来し得る。外殻蛋白質は、
ポリオーマウイルスのウイルス蛋白質１（ＶＰ１）および／またはウイルス蛋白
質２（ＶＰ２）を含有することができる。そのような外殻蛋白質の使用は、例え
ば、ドイツ国特許ＤＥ１９６１８７９７Ａ１（この開示は本明細書中に組み込ま
れる）により知られている。上記の特徴は、細胞内へのｄｓＲＮＡまたはベクタ
ーの導入をかなり容易にする。
【００２６】 キャプシド構造またはキャプシドタイプの構造が外殻蛋白質から形成される場
合、一の側面は、好ましくはキャプシド構造またはキャプシドタイプの構造の内
部と向き合う。形成された構造は特に安定である。
【００２７】 ｄｓＲＮＡは、標的遺伝子の一次ＲＮＡ転写物またはプロセシングされたＲＮ
Ａ転写物に対して相補的であり得る。細胞は、脊椎動物細胞またはヒト細胞であ
り得る。
【００２８】 互いに異なる少なくとも２つのｄｓＲＮＡ、またはそれらをコードする少なく
とも１つのベクターを細胞内に導入することができる。この場合、少なくともそ
れぞれのｄｓＲＮＡの一方の鎖の一部は、それぞれの場合、少なくとも２つの異
なる標的遺伝子の１つに対して相補的である。これにより、少なくとも２つの異
なる標的遺伝子の発現を同時に抑制することが可能になる。二本鎖ＲＮＡに依存
する蛋白質キナーゼ（ＰＫＲ）の発現を細胞内で抑制するために、標的遺伝子の
１つは、好都合にはＰＫＲ遺伝子である。これにより、細胞内におけるＰＫＲ活
性の効果的な抑制が可能になる。
【００２９】 本発明はさらに、特定の標的遺伝子の発現を抑制するための、二本鎖構造を有
するオリゴリボヌクレオチド（ｄｓＲＮＡ）の少なくとも１つを有する薬剤を提
供する。この場合、ｄｓＲＮＡの一方の鎖は、少なくとも一部が標的遺伝子に対
して相補的である領域Ｉを有する。驚くべきことに、そのようなｄｓＲＮＡは、
哺乳動物細胞における特定の遺伝子の発現を抑制するための薬剤として好適であ
ることが明らかにされた。一本鎖オリゴリボヌクレオチドの使用との比較におい
て、抑制が、少なくとも１桁低い濃度で既に生じている。本発明による薬剤は非
常に効果的である。副作用はほとんど予想され得ない。
【００３０】 本発明はさらに、特定の標的遺伝子の発現を抑制するための、二本鎖構造を有
するオリゴリボヌクレオチド（ｄｓＲＮＡ）の少なくとも１つをコードするため
の少なくとも１つのベクターを有する薬剤を提供する。この場合、ｄｓＲＮＡの
一方の鎖は、少なくとも一部が標的遺伝子に対して相補的である領域Ｉを有する
。提案された薬剤は上記の利点を示す。ベクターを使用することによって、特に
製造コストを減少させることができる。
【００３１】 特に好都合な実施形態において、相補的な領域Ｉは、４９以下の連続したヌク
レオチド対を有する。驚くべきことに、相補的な領域Ｉが４９塩基対以下の長さ
である場合でさえ、標的遺伝子の発現の効果的な抑制が達成され得ることが明ら
かにされた。そのようなオリゴリボヌクレオチドを提供する手順はあまり複雑で
はない。
【００３２】 本発明はさらに、特定の標的遺伝子の発現を抑制するための薬剤を調製するた
めの、二本鎖構造を有するオリゴリボヌクレオチド（ｄｓＲＮＡ）の使用を提供
する。この場合、ｄｓＲＮＡの一方の鎖は、少なくとも一部が標的遺伝子に対し
て相補的である領域Ｉを有する。驚くべきことに、そのようなｄｓＲＮＡは、特
定の遺伝子の発現を抑制するための薬剤を調製するために適している。一本鎖オ
リゴリボヌクレオチドの使用との比較において、抑制が、ｄｓＲＮＡを使用した
ときには少なくとも１桁低い濃度で既に生じている。従って、本発明による使用
により、特に効果的な薬剤の調製が可能になる。
【００３３】 本発明はさらに、特定の標的遺伝子の発現を抑制するための薬剤を調製するた
めの、二本鎖構造を有するオリゴリボヌクレオチド（ｄｓＲＮＡ）の少なくとも
１つをコードするためのベクターの使用を提供する。この場合、ｄｓＲＮＡの一
方の鎖は、少なくとも複数のセグメントがこの標的遺伝子に対して相補的である
領域Ｉを有する。ベクターの使用により、特に効果的な遺伝子治療が可能になる
。
【００３４】 薬剤および使用の好都合な実施形態に関して、上記の特徴の説明が参照される
。
【００３５】 本発明の使用例を、図を参照して下記にさらに詳しく例示する。
【００３６】 使用例１： 転写抑制を、ヒトＨｅＬａ細胞からの核抽出物を用いたインビトロ転写システ
ムにおける配列相同的なｄｓＲＮＡによって検出した。この実験に対するＤＮＡ
テンプレートは、ＢａｍＨＩで線状化されたプラスミドｐＣＭＶ１２００であっ
た。
【００３７】 テンプレートプラスミドの作製： 図１に示されるプラスミドを、ｄｓＲＮＡの酵素的合成において使用するため
に構築した。この目的のために、Promega（Madison、米国）によるHelaScribe（
登録商標）核抽出物インビトロ転写キットの「陽性コントロールＤＮＡ」をＤＮ
Ａテンプレートとして用いたポリメラーゼ連鎖反（ＰＣＲ）を最初に行った。使
用したプライマーの１つには、配列番号１に示されているように、ＥｃｏＲＩ切
断部位およびＴ７ＲＮＡポリメラーゼプロモーターの配列が含まれた。もう一方
のプライマーには、配列番号２に示されているように、ＢａｍＨＩ切断部位およ
びＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼプロモーターの配列が含まれた。さらに、この２つ
のプライマーは、３’末端に、ＤＮＡテンプレートと同一である領域、またはＤ
ＮＡテンプレートに対して相補的である領域を有した。ＰＣＲを、Qiagen（Hild
en、ドイツ）による「Taq PCR Coreキット」で製造者の説明書に従って行った。
１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、２００μＭの各ｄＮＴＰ、０．５μＭの各プライマー
、２．５ＵのＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、およびテンプレートとしての約１００
ｎｇの「陽性コントロールＤＮＡ」を、１００μｌの容量のＰＣＲ緩衝液におい
て用いた。９４℃で５分間加熱することによってテンプレートＤＮＡを最初に変
性した後、増幅を、それぞれの場合において、９４℃で６０秒間の変性、プライ
マーの計算された融解温度よりも５℃低い温度で６０秒間のアニーリング、およ
び７２℃で１．５分間〜２分間の重合の３０サイクルで行った。７２℃で５分間
の最後の重合を行った後、反応液の５μｌをアガロースゲル電気泳動により分析
した。このように増幅されたＤＮＡフラグメントの長さは４００塩基対であった
。３４０塩基対は「陽性コントロールＤＮＡ」に対応した。ＰＣＲ産物を精製し
、ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨＩで加水分解し、そして再び精製した後、ＥｃｏＲ
ＩおよびＢａｍＨＩで同様に加水分解されたｐＵＣ１８ベクターとの連結におい
て用いた。その後、大腸菌ＸＬ１−ｂｌｕｅを形質転換した。得られたプラスミ
ド（ｐＣＭＶ５）は、５’末端にはＴ７プロモーターが隣接し、３’末端にはＳ
Ｐ６プロモーターが隣接するＤＮＡフラグメントを有する。プラスミドをＢａｍ
ＨＩで線状化することによって、プラスミドは、長さが３４０ヌクレオチドであ
り、配列番号３に示される一本鎖ＲＮＡのラン・オフ転写のためにＴ７ＲＮＡポ
リメラーゼとともにインビトロで用いることができる。プラスミドをＥｃｏＲＩ
で線状化すれば、プラスミドは、ＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼを用いたラン・オフ
転写のために用いることができ、これにより相補鎖が得られる。本明細書中上記
に概略された方法により、長さが２３ヌクレオチドのＲＮＡもまた合成された。
この目的に対して、配列番号４に示されるＤＮＡを、ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨ
Ｉの切断部位を介してｐＵＣ１８ベクターに連結した。
【００３８】 プラスミドｐＣＭＶ１２００を、ＨｅＬａ核抽出物を用いたインビトロ転写の
ためのＤＮＡテンプレートとして構築した。この目的のために、HeLaScribe（登
録商標）核抽出物インビトロ転写キットに含まれる陽性コントロールＤＮＡの１
１９１ｂｐのＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩフラグメントをＰＣＲにより増幅した。増
幅フラグメントは、８２８ｂｐの「極初期」ＣＭＶプロモーターと３６３ｂｐの
転写可能なＤＮＡフラグメントとを含む。ＰＣＲ産物を「Ｔ突出」連結によりベ
クターｐＧＥＭ−Ｔに連結した。ＢａｍＨＩ切断部位がフラグメントの５’末端
に存在する。プラスミドを、ＢａｍＨＩでの加水分解により線状化して、ラン・
オフ転写におけるテンプレートとして使用した。
【００３９】 相補的な一本鎖のインビトロ転写： ｐＣＭＶ５プラスミドＤＮＡをＥｃｏＲＩまたはＢａｍＨＩで線状化した。こ
れを、ＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼおよびＴ７ＲＮＡポリメラーゼをそれぞれ用い
た相補的なＲＮＡ一本鎖のインビトロ転写のためのＤＮＡテンプレートとして使
用した。Promega（Madison、米国）による「Riboprobeインビトロ転写」システ
ムをこの目的のために用いた。製造者の説明書に従い、２μｇの線状化プラスミ
ドＤＮＡを１００μｌの転写緩衝液において４０ＵのＴ７ＲＮＡポリメラーゼま
たはＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼと３７℃で５時間〜６時間インキュベーションし
た。続いて、ＤＮＡテンプレートを、２．５μｌのＲＮａｓｅ非含有ＤＮａｓｅ
ＲＱ１を加え、３７℃で３０分間インキュベーションすることによって分解し
た。転写反応液をＨ2Ｏで３００μｌにしてフェノール抽出により精製した。Ｒ
ＮＡを、１５０μｌの７Ｍ酢酸アンモニウム［ｓｉｃ］および１１２５μｌのエ
タノールを加えることによって沈殿させて、ハイブリダイゼーションに使用され
るまで−６５℃で保存した。
【００４０】 ＲＮＡ二本鎖の作製： ハイブリダイゼーションのために、エタノール中に保存され、沈殿させた５０
０μｌの一本鎖ＲＮＡを遠心分離した。得られたペレットを乾燥し、８０％ホル
アミド、４００ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＥＤＴＡの存在下、３０μｌのＰ
ＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．４）に溶解した。それぞれの場合において、１５μｌ
の相補的な一本鎖を一緒にして、８５℃で１０分間加熱した。続いて、反応液を
５０℃で一晩インキュベーションして、室温に冷却した。
【００４１】 ほぼ等モル量の２つの一本鎖のみをハイブリダイゼーションにおいて用いた。
これは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）が混入物としてｄｓＲＮＡ調製物に含まれ
たためである。これらのｓｓＲＮＡ混入物を除くために、反応液を、ハイブリダ
イゼーション後、一本鎖に特異的なリボヌクレアーゼのウシ膵臓ＲＮａｓｅＡお
よびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ ＲＮａｓｅＴ１で処理した。ＲＮ
ａｓｅＡは、ピリミジンに特異的なエンドリボヌクレアーゼである。ＲＮａｓｅ
Ｔ１は、グアノシンの３’側を優先的に切断するエンドリボヌクレアーゼである
。ｄｓＲＮＡは、これらのリボヌクレアーゼの基質ではない。ＲＮａｓｅ処理の
ために、Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、３００ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＥＤＴ
Ａからなる３００μｌにおける反応液を、濃度が１０ｍｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡ
の１．２μｌと、濃度が２９０μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＴ１の２μｌとで処理し
た。反応液を３０℃で１．５時間インキュベーションした。その後すぐ、これら
のＲＮａｓｅを、濃度が２０ｍｇ／ｍｌのプロテイナーゼＫの５μｌと、２０％
のＳＤＳの１０μｌとを加えて、３７℃で３０分間インキュベーションすること
によって変性させた。ｄｓＲＮＡをフェノール抽出により精製し、エタノールで
沈殿させた。ＲＮａｓｅ消化の完全性を確認するために、２つのコントロール反
応液を、ハイブリダイゼーション反応液と同様にｓｓＲＮＡを用いて処理した。
【００４２】 乾燥ペレットを１５μｌのＴＥ緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解し、８％ゲルでの
未変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動に付した。続いて、アクリルアミドゲル
を臭化エチジウム溶液で染色し、水浴で洗浄した。図２には、ＵＶトランスイル
ミネーターにおいて可視化されたＲＮＡが示されている。レーン１に加えられた
センスＲＮＡ、およびレーン２に加えられたアンチセンスＲＮＡは、レーン３に
加えられたハイブリダイゼーション反応液のｄｓＲＮＡとは異なる移動挙動を、
選ばれた条件下で示した。レーン４およびレーン５にそれぞれ加えられたＲＮａ
ｓｅ処理されたセンスＲＮＡおよびアンチセンスＲＮＡは、視認されるバンドを
もたらさなかった。このことは、一本鎖ＲＮＡが完全に分解されたことを示して
いる。レーン６に加えられたハイブリダイゼーション反応液のＲＮａｓｅ処理ｄ
ｓＲＮＡは、ＲＮａｓｅ処理に対して耐性である。レーン３に加えられたｄｓＲ
ＮＡと比較して、未変性ゲルにおいてより早く移動するバンドは、ｓｓＲＮＡを
含まないｄｓＲＮＡに由来する。優勢な主バンドに加えて、より早く移動するよ
り弱いバンドが、ＲＮａｓｅ処理の後に認められる。
【００４３】 ヒト核抽出物を用いたインビトロ転写試験： Promega（Madison、米国）によるHeLaScribe（登録商標）核抽出物インビトロ
転写キットを使用して、プラスミドｐＣＭＶ１２００に存在し、かつその「陽性
コントロールＤＮＡ」に対して相同的である上記ＤＮＡフラグメントの転写効率
を、配列相同性を有するｄｓＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ−ＣＭＶ５）の存在下で測定し
た。また、配列相同性を有さず、黄色蛍光蛋白質（ＹＦＰ）遺伝子に対応するｄ
ｓＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ−ＹＦＰ）の影響も調べた。このｄｓＲＮＡは、配列相同
性を有するｄｓＲＮＡと同様に作製された。このｄｓＲＮＡの鎖の配列は配列番
号５に見出され得る。プラスミドｐＣＭＶ１２００をラン・オフ転写のテンプレ
ートとして使用した。このプラスミドは、真核生物ＲＮＡポリメラーゼＩＩによ
って認識される「極初期」サイトメガロウイルスプロモーターと、転写可能なＤ
ＮＡフラグメントとを有する。転写を、転写に必要な蛋白質をすべて含有するＨ
ｅＬａ核抽出物によって行った。［・−32Ｐ］ｒＧＴＰを転写反応液に加えるこ
とによって、放射能標識された転写物が得られた。使用した［・−32Ｐ］ｒＧＴ
Ｐは、比活性が４００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（１０ｍＣｉ／ｍｌ）であった。転写緩衝
液において、３ｍＭのＭｇＣｌ2、それぞれが４００μＭのｒＡＴＰ、ｒＣＴＰ
、ｒＵＴＰ、１６μＭのｒＧＴＰ、０．４μＭの［・−32Ｐ］ｒＧＴＰ、ならび
に実験に依存して、１ｆｍｏｌの線状化プラスミドＤＮＡ、および様々な量のｄ
ｓＲＮＡを反応毎に用いた。各バッチを８．５μｌの容量にＨ2Ｏで作製した。
反応液を注意深く混合した。転写を開始させるために、４ＵのＨｅＬａ核抽出物
を４μｌの容量で加え、３０℃で６０分間インキュベーションした。反応を、３
０℃に暖められた８７．５μｌの停止混合液を加えることによって停止させた。
蛋白質を除くために、反応液を、ＴＥ緩衝液（ｐＨ５．０）を飽和させた１００
μｌのフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコール（２５：２４：１ ｖ
／ｖ／ｖ）で処理した。反応液を１分間激しく混合した。相分離のために、反応
液を１２０００ｒｐｍで約１分間遠心分離して、上部相を新しい反応容器に移し
た。それぞれの反応液を２５０μｌのエタノールで処理した。反応液を十分に混
合し、ドライアイス／メタノールにおいて少なくとも１５分間インキュベーショ
ンした。ＲＮＡを沈殿させるために、反応液を４０℃において１２０００ｒｐｍ
で２０分間遠心分離した。上清を捨てた。ペレットを真空下で１５分間乾燥して
、１０μｌのＨ2Ｏに再懸濁した。それぞれの反応液を１０μｌの変性ローディ
ング緩衝液で処理した。遊離ＧＴＰを、７Ｍ尿素を含む８％ゲルでの変性ポリア
クリルアミドゲル電気泳動によって、形成された転写物から分離した。ＨｅＬａ
核抽出物を用いて転写させたときに形成されたＲＮＡ転写物を、変性ローディン
グ緩衝液中で９０℃で１０分間加熱して、１０μｌ部分を、新しく洗浄したポケ
ットに直ちに加えた。電気泳動を４０ｍＡで行った。転写時に形成された放射活
性なｓｓＲＮＡの量を、電気泳動後、Instant Imagerの助けによって分析した。
【００４４】 図３には、Instant Imagerによって示された、代表的な試験から得られた放射
活性なＲＮＡが示されている。下記の転写反応液から得られたサンプルを加えた
： レーン１：テンプレートＤＮＡなし、ｄｓＲＮＡなし； レーン１：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、ｄｓＲＮＡなし； レーン３：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、０．５μｇのｄｓＲＮＡ ＹＦＰ； レーン４：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、１．５μｇのｄｓＲＮＡ ＹＦＰ； レーン５：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、３μｇのｄｓＲＮＡ ＹＦＰ； レーン６：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、５μｇのｄｓＲＮＡ ＹＦＰ； レーン７：テンプレートＤＮＡなし、１．５μｇのｄｓＲＮＡ ＹＦＰ； レーン８：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、ｄｓＲＮＡなし； レーン９：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、０．５μｇのｄｓＲＮＡ ＣＭＶ５
： レーン１０：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、１．５μｇのｄｓＲＮＡ ＣＭＶ
５： レーン１１：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、３μｇのｄｓＲＮＡ ＣＭＶ５： レーン１２：５０ｎｇのテンプレートＤＮＡ、５μｇのｄｓＲＮＡ ＣＭＶ５：
【００４５】 転写物の量は、ｄｓＲＮＡを含まないコントロール反応液、および配列相同性
を有しないｄｓＲＮＡ ＹＦＰを用いた反応液と比較して、配列相同性を有する
ｄｓＲＮＡの存在下で著しく減少することが明らかにされた。レーン２における
陽性コントロールは、放射活性な転写物が、ＨｅＬａ核抽出物を用いたインビト
ロ転写で形成されたことを示している。この反応液は、ｄｓＲＮＡの存在下でイ
ンキュベーションされた転写反応液と比較するために使用される。レーン３〜６
は、配列非特異的なｄｓＲＮＡ ＹＦＰの添加は形成された転写物の量に何ら影
響しなかったことを示している。レーン９〜１２は、１．５μｇ〜３μｇの間の
量の配列特異的なｄｓＲＮＡ ＣＭＶ５の添加は形成された転写物の量を減少さ
せていることを示している。認められた影響が、ｄｓＲＮＡではなく、ｄｓＲＮ
Ａの調製時に偶発に持ち込まれたと考えられる何らかの混入物に基づいていると
いうことを除外するために、さらなる対照実験を行った。一本鎖ＲＮＡを上記の
ように転写し、続いてＲＮａｓｅ処理に付した。ｓｓＲＮＡが完全に分解された
ことが、未変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって明らかにされた。この
反応液を、ハイブリダイゼーション反応液のように、フェノール抽出およびエタ
ノール沈殿に付し、続いてＰＥ緩衝液に溶解した。これにより、ＲＮＡを含有し
ないが、ｄｓＲＮＡと同じ酵素および緩衝液で処理されたサンプルが得られた。
レーン８は、このサンプルの添加は転写に対する影響を何ら有していないことを
示している。従って、配列特異的なｄｓＲＮＡを添加したときの転写物の減少は
、明らかにｄｓＲＮＡ自体の結果であり得る。ヒトの転写システムにおけるｄｓ
ＲＮＡの存在下での遺伝子転写量の減少は、問題とした遺伝子の発現が抑制され
たことを示している。この作用は、ｄｓＲＮＡによってもたらされる新規な機構
によるものであり得る。
【００４６】 使用例２： これらのインビボ実験に使用される試験システムはマウスの繊維芽細胞株ＮＩ
Ｈ３Ｔ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５８）であった。ＹＦＰ遺伝子をマイクロイ
ンジェクションによって核内に導入した。ＹＦＰの発現を、配列相同性を有する
同時にコトランスフェクションされたｄｓＲＮＡの影響のもとで調べた。このｄ
ｓＲＮＡ ＹＦＰは、３１５ｂｐの長さにわたってＹＦＰ遺伝子の５’領域との
相同性を示す。ｄｓＲＮＡ ＹＦＰの鎖のヌクレオチド配列は配列番号５に示さ
れる。蛍光顕微鏡による評価を、形成されたＹＦＰの緑黄色蛍光に関して、イン
ジェクションの３時間後に行った。
【００４７】 テンプレートプラスミドの構築、およびｄｓＲＮＡの調製： プラスミドを、Ｔ７およびＳＰ６のインビトロ転写によってＹＦＰ ｄｓＲＮ
Ａを産生するためのテンプレートとして作用するように、使用例１に記載される
のと同じ原理に従って構築した。配列番号６に示されるプライマーＥｃｏ＿Ｔ７
＿ＹＦＰおよび配列番号７に示されるプライマーＢａｍ＿ＳＰ６＿ＹＦＰを使用
して、所望する遺伝子フラグメントをＰＣＲにより増幅し、上記記載と同様に使
用して、ｄｓＲＮＡを調製した。得られたｄｓＲＮＡ ＹＦＰは、配列非特異的
なコントロールとして使用例１で使用されたｄｓＲＮＡと同一である。
【００４８】 配列番号８に示されているＲＮＡの３’末端において、Ｃ１８リンカー基を介
して相補的なＲＮＡの５’末端に化学的に連結されたｄｓＲＮＡを調製した（Ｌ
−ｄｓＲＮＡ）。この目的のために、ジスルフィド架橋で修飾されたシントンを
使用した。３’末端シントンは、ジスルフィド架橋を介して脂肪族リンカー基に
より３’炭素を介して固体支持体に結合される。１つのオリゴリボヌクレオチド
３’末端シントンに対して相補的である相補的なオリゴリボヌクレオチドの５’
末端シントンにおいては、５’−トリチル保護基がさらなる脂肪族リンカーおよ
びジスルフィド架橋を介して結合される。２つの一本鎖の合成、保護基の除去お
よび相補的なオリゴリボヌクレオチドのハイブリダイゼーションを行った後、形
成されたチオール基を空間的に接近させる。一本鎖は、その脂肪族リンカーおよ
びジスルフィド架橋を介して酸化によって互いに結合される。この後、ＨＰＬＣ
の助けによって精製が行われる。
【００４９】 細胞培養物の調製： 細胞を、７．５％ＣＯ2雰囲気のもと、３７℃で、培養皿において、４．５ｇ
／ｌのグルコース、１０％のウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭでインキュベーシ
ョンし、コンフルエンスに達する前に継代した。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡに
よって剥がした。マイクロインジェクション用に調製するために、細胞をペトリ
皿に移し、微小コロニーが形成されるまでさらにインキュベーションした。
【００５０】 マイクロインジェクション： マイクロインジェクションのために、培養皿をインキュベーターから約１０分
間取り出した。約５０個の核を、Carl Zeiss（Gottingen、ドイツ）から得られ
るＡＩＳマイクロインジェクションシステムを使用して、印を付けられた領域内
に反応あたり１個づつ注入した。続いて、細胞をさらに３時間インキュベーショ
ンした。マイクロインジェクションのために、先端の直径が０．５μｍ未満であ
るHilgenberg GmbH（Malsfeld、ドイツ）から得られるホウケイ酸塩ガラスキャ
ピラリーを準備した。マイクロインジェクションを、ナリシゲ科学機械（東京、
日本）から得られるマイクロマニピュレーターを使用して行った。注入時間は０
．８秒であり、圧力は約１００ｈＰａであった。トランスフェクションを、ベク
ターｐｃＤＮＡ３内にＹＦＰ遺伝子とともに約８００ｂｐのＢａｍＨＩ／Ｅｃｏ
ＲＩフラグメントを含有するプラスミドｐＣＤＮＡ−ＹＦＰを使用して行った。
核に注入されたサンプルには、０．０１μｇ／μｌのｐＣＤＮＡ−ＹＦＰと、デ
キストラン−７０００に結合させたテキサスレッドとが、１４ｍＭのＮａＣｌ、
３ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫＰＯ4［ｓｉｃ］（ｐＨ７．５）に含まれた。約
１００ｐｌのＲＮＡを、１μＭの濃度で、あるいはＬ−ｄｓＲＮＡの場合には３
７５μＭの濃度でさらに加えた。
【００５１】 細胞を、５６８ｎｍのテキサスレッドの励起波長または４８８ｎｍのＹＦＰの
励起波長の光で励起される蛍光顕微鏡で調べた。個々の細胞をデジタルカメラに
より記録した。図４ａ〜４ｅにはＮＩＨ３Ｔ３細胞の結果が示されている。図４
ａに示される細胞にはセンス−ＹＦＰ−ｓｓＲＮＡが注入され、図４ｂではアン
チセンス−ＹＦＰ−ｓｓＲＮＡが注入され、図４ｃではｄｓＲＮＡ−ＹＦＰが注
入され、図４ｄではＲＮＡは注入されず、図４ｅではＬ−ｄｓＲＮＡが注入され
た。
【００５２】 左側の視野には、それぞれの場合、５６８ｎｍでの励起による細胞の蛍光が示
されている。４８８ｎｍの励起における同じ細胞の蛍光が右側に示されている。
示された細胞のすべてのテキサスレッドの蛍光は、注入液が核内に問題なく加え
られたこと、および注入が成功した細胞は３時間後も依然として生存していたこ
とを明らかにしている。死細胞はテキサスレッドの蛍光をもはや示さなかった。
【００５３】 図４ａおよび図４ｂのそれぞれの右側視野は、一本鎖ＲＮＡが核内に注入され
たとき、ＹＦＰの発現が認められるほど抑制されなかったことを示している。図
４ｃの右側視野は、ｄｓＲＮＡ−ＹＦＰを注入した後、ＹＦＰの蛍光がもはや検
出できなかった細胞を示している。図４ｄは、コントロールとして、ＲＮＡが注
入されなかった細胞を示している。図４ｅに示される細胞は、ＹＦＰ遺伝子に対
して配列相同性を有する領域を示すＬ−ｄｓＲＮＡが注入されたためにもはや検
出できないＹＦＰの蛍光を示している。この結果は、より短いｄｓＲＮＡでさえ
、一本鎖を化学的に結合することによって二本鎖が安定化された場合、哺乳動物
における遺伝子発現を特異的に抑制するために使用できることを明らかにしてい
る。
【００５４】
【参考文献】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Ｔ７ポリメラーゼおよびＳＰ６ポリメラーゼを用いたイ
ンビトロ転写のためのプラスミドの概略図を示す。
【図２】 図２は、８％ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動および臭化エ
チジウムで染色した後のＲＮＡを示す。
【図３】 図３は、Instant Imagerによる、７Ｍ尿素を含む８％ポリアクリ
ルアミドゲルでの電気泳動後の放射活性なＲＮＡ転写物の一例を示す。
【図４】 図４ａ〜ｅは、マウス繊維芽細胞におけるテキサスレッドおよび
ＹＦＰの蛍光を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月４日（２００１．４．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 31/12 31/12 35/00 35/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA11 DA02 DA03 EA04 FA02 FA20 GA13 4C076 AA19 AA95 CC01 CC27 CC35 CC41 FF02 FF65 4C084 AA13 NA03 NA13 NA14 ZA15 ZA16 ZB26 ZB33 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA04 NA03 NA13 NA14 ZA15 ZA16 ZA26 ZB33 4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 NA03 NA13 NA14 ZA15 ZA16 ZB26 ZB27

Claims (112)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞中の一定の標的遺伝子の発現を抑制する方法であって、
    二本鎖構造のオリゴリボヌクレオチド(二本鎖ＲＮＡ)が当該細胞へ導入され、当
    該二本鎖RNAの一方の鎖は、少なくともその一部が当該標的遺伝子に相補的な領
    域 Iを有している方法であり、 当該標的遺伝子に相補的な当該領域I が、４９以下の連続するヌクレオチド対を
    有することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 細胞中の一定の標的遺伝子の発現を抑制する方法であって、
    二本鎖構造の少なくとも一のオリゴリボヌクレオチド(二本鎖ＲＮＡ)をコードす
    るベクターが当該細胞内へ導入され、当該二本鎖ＲＮＡの一の鎖は、少なくとも
    その一部が当該標的遺伝子に相補的な領域Iを有している方法であり、 当該標的遺伝子に相補的な当該領域Iは、４９以下の連続するヌクレオチド対を
    有することを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、ミセル構造、好
    ましくはリポソームにより封入されていることを特徴とする請求項１又は２に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、天然のウイルス
    キャプシド、又は化学的若しくは酵素学的に産生された人工のキャプシド、又は
    それに由来する構造により封入されていることを特徴とする請求項１乃至３の何
    れか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記の二本鎖ＲＮＡが１０乃至１０００、好ましくは１５乃
    至４９の塩基対を有することを特徴とする請求項１乃至４の何れか一項に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 前記の標的遺伝子が、真核細胞内で発現されることを特徴と
    する請求項１乃至５の何れか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記の標的遺伝子が、以下の群： 癌遺伝子、サイトカイン遺伝子、Id-蛋白質遺伝子、 発生遺伝子、プリオン遺伝
    子 から選択されることを特徴とする請求項１乃至６の何れか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記の標的遺伝子が、病原性の生物、好ましくはプラスモデ
    ィウムにおいて発現されることを特徴とする請求項１乃至７の何れか一項に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記の標的遺伝子が、ウイルス又はウイロイドの一部である
    ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記のウイルスが、ヒトに対して病原性であるウイルス
    又はウイロイドであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記のウイルス又はウイロイドが、動物に対して病原性で
    あるか又は植物病原体であるウイルス又はウイロイドであることを特徴とする請
    求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記の二本鎖ＲＮＡの一部が、二本鎖の形態をとることを
    特徴とする請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記の二本鎖構造内部において相補的な領域IIが、二つの
    分離したＲＮＡ一本鎖によるか、又は位相的に閉じたＲＮＡ一本鎖、好ましくは
    環状の形態のものの自己相補的領域により形成されることを特徴とする請求項１
    乃至１２の何れか一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記の相補的領域IIが、ＲＮＡヘアピンループの自己相補
    的領域により形成されることを特徴とする請求項１乃至１３の何れか一項に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 前記のヌクレオチドが、前記の二本鎖構造の間のループ領
    域において化学的に修飾されていて、分解から保護されるようになっていること
    を特徴とする請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記の二本鎖ＲＮＡの末端が修飾されて、細胞内での分解
    又は一本鎖への分離が生じないようになっていることを特徴とする請求項1乃至
    １５の何れか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ヌクレオチド対により形成される、前記の相補的領域IIの
    結合が、少なくとも１の、好ましくは２の更なる化学結合により増大しているこ
    とを特徴とする請求項１乃至１６の何れか一項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記の化学結合が、共有若しくはイオン結合、水素結合、
    疎水性相互作用、好ましくはファンデルワールス若しくはスタッキング相互作
    用、又は金属イオン配位により形成されることを特徴とする請求項１乃至１７の
    何れか一項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記の化学結合が、前記の相補的領域IIの少なくとも一方
    、好ましくは両方の末端において生じていることを特徴とする請求項１乃至１８
    の何れか一項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記の化学結合が、一以上の化合物群、好ましくは： ポリ (オキシホスフィニコオキシ-1,3-プロパンジオール）鎖及び／又はポリエ
    チレングリコール鎖により形成されることを特徴とする請求項１乃至１９の何れ
    か一項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記の化学結合が、プリンの代わりに、前記の相補的領域
    IIにおいて使用されるプリン類縁体により形成されることを特徴とする請求項１
    乃至２０の何れか一項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記の化学結合が、前記の相補的領域IIに導入されたアザ
    ベンゼン単位により形成されることを特徴とする請求項１乃至２１の何れか一項
    に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記の化学結合が、ヌクレオチドの代わりに、前記の相補
    的領域IIにおいて使用される分枝したヌクレオチド類縁体により形成されること
    を特徴とする請求項１乃至２２の何れか一項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 以下の群： メチレンブルー；二官能性基、好ましくはビス(2-クロロエチル)アミン；N-アセ
    チル-N’-(p-グリオキシル-ベンゾイル) シスタミン；4-チオウラシル；ソラレ
    ン の少なくとも１を使用して前記の化学結合を生成することを特徴とする請求項１
    乃至２３の何れか一項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記の化学結合が、前記の二本鎖領域の末端にあるチオホ
    スホリル基により形成されることを特徴とする請求項１乃至２４の何れか一項に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記の二本鎖領域の末端にある前記の化学結合が、三重ら
    せん結合により形成されることを特徴とする請求項1乃至２５の何れか一項に記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記の相補的領域II内の前記の二本鎖ＲＮＡのヌクレオチ
    ドの2’-ヒドロキシル基の少なくとも１つが、化学基、好ましくは2’-アミノ基
    又は2’-メチル基により置換されていることを特徴とする請求項１乃至２６の何
    れか一項に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記の相補的領域IIの少なくとも１の鎖中の少なくとも
    １のヌクレオチドが、好ましくは2’-O、4’-C-メチレン架橋により化学的に修
    飾された糖環を有する、ロックされたヌクレオチドであることを特徴とする請求
    項１乃至２７の何れか一項に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、少なくとも１
    のウイルス外殻蛋白質であって、ウイルス起源のもの、それに由来するもの、又
    は合成されたものに、結合しているか、会合しているか、又は囲まれていること
    を特徴とする請求項１乃至２８の何れか一項に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルス由来であること
    を特徴とする請求項１乃至２９の何れか一項に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルスのウイルス蛋白
    質１（ＶＰ1）及び／又はウイルス蛋白質２（ＶＰ２）を含むことを特徴とする
    請求項１乃至３０の何れか一項に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 キャプシド又はキャプシドタイプの構造が、外殻蛋白質よ
    り形成される場合に、１の側面が当該キャプシド又はキャプシドタイプの構造の
    内部に面していることを特徴とする請求項１乃至３１の何れか一項に記載の方法
    。
  33. 【請求項３３】 前記の二本鎖ＲＮＡが、前記の標的遺伝子の第一次ＲＮＡ
    転写産物又はプロセッシングされたＲＮＡ転写産物に相補的であることを特徴と
    する請求項１乃至３２の何れか一項に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記の細胞が、脊椎動物の細胞、又はヒトの細胞であるこ
    とを特徴とする請求項１乃至３３の何れか一項に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 互いに異なる少なくとも２つの二本鎖ＲＮＡ又はそれらを
    コードする少なくとも１のベクターを、前記の細胞内に導入し、それぞれの二本
    鎖ＲＮＡの１の鎖の少なくとも一部が、それぞれの場合に、少なくとも２つの異
    なる標的遺伝子のうちの一つに相補的であることを特徴とする請求項１乃至３４
    の何れか一項に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記の標的遺伝子の１つが、ＰＫＲ遺伝子であることを特
    徴とする請求項１乃至３５の何れか一項に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 二本鎖構造(二本鎖ＲＮＡ)を有する少なくとも１のオリゴ
    リボヌクレオチドを有し、一定の標的遺伝子の発現を阻害するための薬剤であっ
    て、当該二本鎖ＲＮＡの１の鎖は、一部が少なくとも当該標的遺伝子に相補的な
    領域Iを有することを特徴とする薬剤。
  38. 【請求項３８】 二本鎖構造（二本鎖ＲＮＡ）を有する少なくとも１のオリ
    ゴリボヌクレオチドをコードする少なくとも１のベクターを有し、一定の標的遺
    伝子の発現を阻害するための薬剤であって、当該二本鎖ＲＮＡの１の鎖は、一部
    が少なくとも当該標的遺伝子に相補的な領域Iを有することを特徴とする薬剤。
  39. 【請求項３９】 前記のベクター上の前記の二本鎖ＲＮＡが、ミセル構造、
    好ましくはリポソームにより封入されていることを特徴とする請求項３７又は３
    ８に記載の薬剤。
  40. 【請求項４０】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、天然のウイル
    スキャプシド、又は化学的若しくは酵素学的に産生された人工のキャプシド、又
    はこれらに由来する構造によって封入されていることを特徴とする請求項３７又
    は３８に記載の薬剤。
  41. 【請求項４１】 二本鎖ＲＮＡが、１０乃至１０００、好ましくは１５乃至
    ４９の塩基対を有することを特徴とする請求項３７乃至４０の何れか一項に記載
    の薬剤。
  42. 【請求項４２】 前記の標的遺伝子が、真核細胞内で発現することができる
    ことを特徴とする請求項３７乃至４１の何れ一項に記載の薬剤。
  43. 【請求項４３】 前記の標的遺伝子が、下記の群： 癌遺伝子、サイトカイン遺伝子、Id-蛋白質遺伝子、発生遺伝子、プリオン遺伝
    子 から選択されることを特徴とする請求項３７乃至４２の何れか一項に記載の薬剤
    。
  44. 【請求項４４】 前記の標的遺伝子が、病原性の生物、好ましくはプラスモ
    ディウムにおいて発現することができることを特徴とする請求項３７乃至４３の
    何れか一項に記載の薬剤。
  45. 【請求項４５】 前記の標的遺伝子が、ウイルス又はウイロイドの一部であ
    ることを特徴とする請求項３７乃至４４の何れか一項に記載の薬剤。
  46. 【請求項４６】 前記のウイルスが、ヒトに病原性であるウイルス又はウイ
    ロイドであることを特徴とする請求項４５に記載の薬剤。
  47. 【請求項４７】 前記のウイルス又はウイロイドが、動物に対して病原性で
    あるか又は植物病原体であるウイルス又はウイロイドであることを特徴とする請
    求項４５に記載の薬剤。
  48. 【請求項４８】 前記の二本鎖ＲＮＡの一部が、二本鎖の形態をとることを
    特徴とする請求項３７乃至４７の何れか一項に記載の薬剤。
  49. 【請求項４９】 前記の相補的領域Iが、４９以下の連続するヌクレオチド
    を有することを特徴とする請求項３７乃至４８の何れか一項に記載の薬剤。
  50. 【請求項５０】 前記の二本鎖構造内で相補的な領域IIが、二つの分離した
    ＲＮＡ一本鎖によるか、又は位相的に閉じたＲＮＡ一本鎖、好ましくは環状の形
    態にあるものの自己相補的領域により形成されることを特徴とする請求項３７乃
    至４９の何れか一項に記載の薬剤。
  51. 【請求項５１】 前記の相補的領域IIが、ＲＮＡヘアピンループの自己相補
    的領域により形成されることを特徴とする請求項３７乃至５０の何れか一項に記
    載の薬剤。
  52. 【請求項５２】 前記のヌクレオチドが、前記の二本鎖構造の間のループ領
    域内において化学的に修飾されていて、分解から保護されるようになっているこ
    とを特徴とする請求項３７乃至５１の何れか一項に記載の薬剤。
  53. 【請求項５３】 前記の二本鎖ＲＮＡの末端が修飾されて、細胞内での分解
    又は一本鎖への分離が生じないようになっていることを特徴とする請求項３７乃
    至５２の何れ一項に記載の薬剤。
  54. 【請求項５４】 相補的ヌクレオチド対により引き起こされる、前記の相補
    的領域IIの結合が、少なくとも１の、好ましくは２の更なる化学結合により増大
    していることを特徴とする請求項３７乃至５３の何れか一項に記載の薬剤。
  55. 【請求項５５】 前記の化学結合が、共有若しくはイオン結合、水素結合、
    疎水性相互作用、好ましくはファンデルワールス若しくはスタッキング相互作用
    、又は金属-イオン配位により形成されることを特徴とする請求項３７乃至５４
    の何れか一項に記載の薬剤。
  56. 【請求項５６】 前記の化学結合が、前記の相補的領域IIの少なくとも一方
    の、好ましくは両方の末端において生じていることを特徴とする請求項３７乃至
    ５５の何れか一項に記載の薬剤。
  57. 【請求項５７】 前記の化学結合が、１以上の化合物群、好ましくは： ポリ(オキシホスフィニコオキシ-1,3-プロパンジオール)鎖及び／又はポリエチ
    レングリコール鎖により形成されていることを特徴とする請求項３７乃至５６の
    何れか一項に記載の薬剤。
  58. 【請求項５８】 前記の化学結合が、プリンの代わりに、相補的領域IIにお
    いて使用されるプリン類縁体によって形成されていることを特徴とする請求項３
    ７乃至５７の何れか一項に記載の薬剤。
  59. 【請求項５９】 前記の化学結合が、前記の相補的領域II内に導入されたア
    ザベンゼン単位により形成されていることを特徴とする請求項３７乃至５８の何
    れか一項に記載の薬剤。
  60. 【請求項６０】 前記の化学結合が、ヌクレオチドの代わりに、前記の相補
    的領域IIにおいて使用される分枝ヌクレオチド類縁体により形成されることを特
    徴とする請求項３７乃至５９の何れか一項に記載の薬剤。
  61. 【請求項６１】 下記の基： メチレンブルー；二官能性基、好ましくはビス(2-クロロエチル)アミン；N-アセ
    チル-N’-(p-グリオキシルベンゾイル)-シスタミン；4-チオウラシル； ソラレ
    ン の少なくとも１を使用して前記の化学結合が形成されていることを特徴とする請
    求項３７乃至６０の何れか一項に記載の薬剤。
  62. 【請求項６２】 前記の化学結合が、前記の二本鎖領域の末端にあるチオホ
    スホリル基により形成されていることを特徴とする請求項３７乃至６１の何れか
    一項に記載の薬剤。
  63. 【請求項６３】 前記の化学結合が、前記の二本鎖構造の末端にある三重ら
    せん結合であることを特徴とする請求項３７乃至６２の何れか一項に記載の薬剤
    。
  64. 【請求項６４】 前記の相補的領域II内の前記の二本鎖ＲＮＡのヌクレオチ
    ドの２’-ヒドロキシル基の少なくとも１つが、化学基、好ましくは２’-アミノ
    基又は２’-メチル基により置換されていることを特徴とする請求項３７乃至６
    ３の何れか一項に記載の薬剤。
  65. 【請求項６５】 前記の相補的領域IIの少なくとも１の鎖中の少なくとも１
    のヌクレオチドが、好ましくは２’-O、４’-Ｃメチレン架橋により化学的に修
    飾された糖環を有する、ロックされたヌクレオチドであることを特徴とする請求
    項３７乃至６４の何れか一項に記載の薬剤。
  66. 【請求項６６】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、少なくとも１
    のウイルス外殻蛋白質であって、ウイルス起源のもの、それに由来するもの、又
    は合成されたものに、結合しているか、会合しているか、又は囲まれていること
    を特徴とする請求項３７乃至６５の何れか一項に記載の薬剤。
  67. 【請求項６７】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルス由来であること
    を特徴とする請求項３７乃至６６の何れか一項に記載の薬剤。
  68. 【請求項６８】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルスのウイルス蛋白
    質１（ＶＰ１）及び／又はウイルス蛋白質２（ＶＰ２）を含むことを特徴とする
    請求項３７乃至６７の何れか一項に記載の薬剤。
  69. 【請求項６９】 キャプシド又はキャプシドタイプの構造が、外殻蛋白質よ
    り形成される場合に、１の側面が当該キャプシド又はキャプシドタイプの構造の
    内部に面していることを特徴とする請求項３７乃至６８の何れか一項に記載の薬
    剤。
  70. 【請求項７０】 前記の二本鎖ＲＮＡが、前記の標的遺伝子の第一次ＲＮＡ
    転写産物又はプロセッシングされたＲＮＡ転写産物に相補的であることを特徴と
    する請求項３７乃至６９の何れか一項に記載の薬剤。
  71. 【請求項７１】 前記の細胞が、脊椎動物の細胞、又はヒトの細胞であるこ
    とを特徴とする請求項３７乃至７０の何れか一項に記載の薬剤。
  72. 【請求項７２】 互いに異なる少なくとも２つの二本鎖ＲＮＡ又はそれらを
    コードする少なくとも１のベクターを、前記の薬剤内に含ませ、それぞれの二本
    鎖ＲＮＡの１の鎖の少なくとも一部が、それぞれの場合に、少なくとも２つの異
    なる標的遺伝子の一つに相補的であることを特徴とする請求項３７乃至７１の何
    れか一項に記載の薬剤。
  73. 【請求項７３】 前記の標的遺伝子の１つが、ＰＫＲ遺伝子であることを特
    徴とする請求項７２に記載の薬剤。
  74. 【請求項７４】 一定の標的遺伝子の発現を抑制するための薬剤を調製する
    ための、二本鎖構造（二本鎖ＲＮＡ）を有するオリゴリボヌクレオチドの使用で
    あって、当該二本鎖ＲＮＡの１の鎖は領域Iを有し、その少なくとも一部が当該
    標的遺伝子に相補的であることを特徴とする使用。
  75. 【請求項７５】 一定の標的遺伝子の発現を抑制するための薬剤を調製する
    ための、二本鎖構造（二本鎖ＲＮＡ）を有する少なくとも１のオリゴリボヌクレ
    オチドをコードするベクターの使用であって、当該二本鎖ＲＮＡの１の鎖は領域
    Iを有し、その少なくとも一部が当該標的遺伝子に相補的であることを特徴とす
    る使用。
  76. 【請求項７６】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、ミセル構造、
    好ましくはリポソームにより封入されていることを特徴とする請求項７４又は７
    ５に記載の使用。
  77. 【請求項７７】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、天然のウイル
    スキャプシド、又は化学的若しくは酵素学的に産生された人工のキャプシド、又
    はそれに由来する構造により封入されていることを特徴とする請求項７４又は７
    ５に記載の使用。
  78. 【請求項７８】 二本鎖ＲＮＡが、１０乃至１０００、好ましくは１５乃至
    ４９の塩基対を有することを特徴とする請求項７４乃至７７の何れか一項に記載
    の使用。
  79. 【請求項７９】 前記の標的遺伝子が、真核細胞内で発現できることを特徴
    とする請求項７４乃至７８の何れか一項に記載の使用。
  80. 【請求項８０】 前記の標的遺伝子が、以下の群： 癌遺伝子、サイトカイン遺伝子、Id-蛋白質遺伝子、発生遺伝子、プリオン遺伝
    子 から選択されることを特徴とする請求項７４乃至７９の何れか一項に記載の使用
    。
  81. 【請求項８１】 前記の標的遺伝子が、病原性の生物、好ましくはプラスモ
    ディウムにおいて発現できることを特徴とする請求項７４乃至８０の何れか一項
    に記載の使用。
  82. 【請求項８２】 前記の標的遺伝子が、ウイルス又はウイロイドの一部であ
    ることを特徴とする請求項７４乃至８１の何れか一項に記載の使用。
  83. 【請求項８３】 前記のウイルスが、ヒトに病原性であるウイルス又はウイ
    ロイドであることを特徴とする請求項８２に記載の使用。
  84. 【請求項８４】 前記のウイルス又はウイロイドが、動物に対して病原性で
    あるか又は植物病原体であるウイルス又はウイロイドであることを特徴とする請
    求項８２に記載の使用。
  85. 【請求項８５】 前記の二本鎖ＲＮＡの一部が、二本鎖の形態をとることを
    特徴とする請求項７４乃至８４の何れか一項に記載の使用。
  86. 【請求項８６】 前記の二本鎖構造内部において相補的な領域IIが、二つの
    分離したＲＮＡの一本鎖によるか、又は位相的に閉じたＲＮＡ一本鎖、好ましく
    は環状の形態のものの自己相補的な領域により形成されることを特徴とする請求
    項７４乃至８５に記載の使用。
  87. 【請求項８７】 前記の相補的領域IIが、ＲＮＡヘアピンループの自己相補
    的領域により形成されることを特徴とする請求項７４乃至８６の何れか一項に記
    載の使用。
  88. 【請求項８８】 前記のヌクレオチドが、前記の二本鎖構造の間のループ領
    域において化学的に修飾されていて、分解から保護されるようになっていること
    を特徴とする請求項７４乃至８７の何れか一項に記載の使用。
  89. 【請求項８９】 前記の二本鎖ＲＮＡの末端が修飾されて、細胞内での分解
    又は一本鎖への分離が生じないようになっていることを特徴とする請求項７４乃
    至８８の何れか一項に記載の使用。
  90. 【請求項９０】 相補的ヌクレオチド対により形成される、前記の相補的領
    域IIの結合が、少なくとも１の、好ましくは２の更なる化学結合により増大して
    いることを特徴とする請求項７４乃至８９の何れか一項に記載の使用。
  91. 【請求項９１】 前記の化学結合が、共有若しくはイオン結合、水素結合、
    疎水性相互作用、好ましくはファンデルワールス若しくはスタッキング相互作
    用、又は金属イオン配位により形成されることを特徴とする請求項７４乃至９０
    の何れか一項に記載の使用。
  92. 【請求項９２】 前記の化学結合が、前記の相補的領域IIの少なくとも一方
    、好ましくは両方の末端において生じていることを特徴とする請求項７４乃至９
    １の何れか一項に記載の使用。
  93. 【請求項９３】 前記の化学結合が、一以上の化合物群、好ましくは： ポリ (オキシホスフィニコオキシ-1,3-プロパンジオール）鎖及び／又はポリエ
    チレングリコール鎖により形成されることを特徴とする請求項７４乃至９２の何
    れか一項に記載の使用。
  94. 【請求項９４】 前記の化学結合が、プリンの代わりに、前記の相補的領域
    IIにおいて使用されるプリン類似体により形成されることを特徴とする請求項７
    ４乃至９３の何れか一項に記載の使用。
  95. 【請求項９５】 前記の化学結合が、前記の相補的領域IIに導入されたアザ
    ベンゼン単位により形成されることを特徴とする請求項７４乃至９４の何れか一
    項に記載の使用。
  96. 【請求項９６】 前記の化学結合が、ヌクレオチドの代わりに、前記の相補
    的領域IIにおいて使用される分枝したヌクレオチド類縁体により形成されること
    を特徴とする請求項７４乃至９５の何れか一項に記載の使用。
  97. 【請求項９７】 以下の群： メチレンブルー；二官能性基、好ましくはビス(2-クロロエチル)アミン；N-アセ
    チル-N’-(p-グリオキシル-ベンゾイル) シスタミン；4-チオウラシル；ソラレ
    ン の少なくとも１を使用して前記の化学結合を生成することを特徴とする請求項７
    ４乃至９６の何れか一項に記載の使用。
  98. 【請求項９８】 前記の化学結合が、前記の二本鎖領域の末端にあるチオホ
    スホリル基により形成されることを特徴とする請求項７４乃至９７の何れか一項
    に記載の使用。
  99. 【請求項９９】 前記の二本鎖領域の末端にある前記の化学結合が、三重ら
    せん結合により形成されることを特徴とする請求項７４乃至９８の何れか一項に
    記載の使用。
  100. 【請求項１００】 前記の相補的領域II内の前記の二本鎖ＲＮＡのヌクレオ
    チドの2’-ヒドロキシル基の少なくとも １つが、化学基、好ましくは2’-アミ
    ノ基又は2’-メチル基により置換されていることを特徴とする請求項７４乃至９
    ９の何れか一項に記載の使用。
  101. 【請求項１０１】 前記の相補的領域IIの少なくとも１の鎖中の少なくとも
    １のヌクレオチドが、好ましくは2’-O、4’C-メチレン架橋により化学的に修
    飾された糖環を有する、ロックされたヌクレオチドであることを特徴とする請求
    項７４乃至１００の何れか一項に記載の使用。
  102. 【請求項１０２】 前記の二本鎖ＲＮＡ又は前記のベクターが、少なくとも
    １のウイルス外殻蛋白質であって、ウイルス起源のもの、それに由来するもの、
    又は合成されたものに、結合しているか、会合しているか、又は囲まれているこ
    とを特徴とする請求項７４乃至１０１の何れか一項に記載の使用。
  103. 【請求項１０３】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルス由来であるこ
    とを特徴とする請求項７４乃至１０２の何れか一項に記載の使用。
  104. 【請求項１０４】 前記の外殻蛋白質が、ポリオーマウイルスのウイルス蛋
    白質１（ＶＰ1）及び／又はウイルス蛋白質２（ＶＰ２）を含むことを特徴とす
    る請求項７４乃至１０３の何れか一項に記載の使用。
  105. 【請求項１０５】 キャプシド又はキャプシドタイプの構造が、外殻蛋白質
    より形成される場合に、１の側面が当該キャプシド又はキャプシドタイプの構造
    の内部に面していることを特徴とする請求項７４乃至１０４の何れか一項に記載
    の使用。
  106. 【請求項１０６】 前記の二本鎖ＲＮＡが、前記の標的遺伝子の第一次ＲＮ
    Ａ転写産物又はプロセッシングされたＲＮＡ転写産物に相補的であることを特徴
    とする請求項７４乃至１０５の何れか一項に記載の使用。
  107. 【請求項１０７】 前記の細胞が、脊椎動物の細胞、又はヒトの細胞である
    ことを特徴とする請求項７４乃至１０６の何れか一項に記載の使用。
  108. 【請求項１０８】 互いに異なる少なくとも２つの二本鎖ＲＮＡ又はそれら
    をコードする少なくとも１のベクターを使用し、それぞれの二本鎖ＲＮＡの１の
    鎖の少なくとも一部が、それぞれの場合に、少なくとも２つの異なる標的遺伝子
    の一つに相補的であることを特徴とする請求項７４乃至１０７の何れか一項に記
    載の使用。
  109. 【請求項１０９】 前記の標的遺伝子の１つが、ＰＫＲ遺伝子であることを
    特徴とする請求項１０８に記載の使用。
  110. 【請求項１１０】 前記の薬剤を、生物の間質内又は血流内に注射して治療
    を行うことを特徴とする請求項７４乃至１０９の何れか一項に記載の使用。
  111. 【請求項１１１】 前記の二本鎖ＲＮＡ又はそれをコードする前記のベクタ
    ーが、細菌又は微生物内へ取り込まれることを特徴とする請求項７４乃至１１０
    の何れか一項に記載の使用。
  112. 【請求項１１２】 前記の相補的領域Iが、４９以下の連続するヌクレオチ
    ド対を有することを特徴とする請求項７４乃至１１１の何れか一項に記載の使用
    。
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