WO2002032872A1 - Nitrogenous aromatic ring compounds - Google Patents

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Masayuki Matsukura
Toru Haneda
Yoshio Fukuda
Junichi Kamata
Keiko Takahashi
Tomohiro Matsushima
Kazuki Miyazaki
Ken-Ichi Nomoto
Tatsuo Watanabe
Hiroshi Obaishi
Atsumi Yamaguchi
Sachi Suzuki
Katsuji Nakamura
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Yuji Yamamoto
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Description

明細:
術分野
本発明は、 血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防および治療に有効 な新規化合物、 およびかかる新規化合物を含有してなる血管新生阻害剤、 抗腫瘍 剤などの医薬組成物に関する。
背景技術
血管新生は胎児期の血管樹形成や各臓器の形態的、 機能的発達時に不可欠な生 物学的現象である。 新生血管は内皮細胞の遊走、 増殖、 管腔形成などの複数の過 程を経て構築され、 その過程にはマスト細胞、 リンパ球、 間質細胞などの関与も 重要であることが報告されている（J. Folkman and Y. Sh ing, J. Biol. Chem.， 267, 10931, 1992)。成熟個体では女性性周期において生理的な血管新生が生じる が、 成熟個体においては血管新生の病的増加が様々な疾患の発症あるいは進行過 程に関与していることが知られている。 具体的には癌、 リウマチ性関節炎、 ァテ ローム性動脈硬化症、 糖尿病性網膜症、 血管腫、 乾せんなどが血管新生の異常を 伴う疾患としてあげられる（J. Folkman, N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995) 。 特に固形癌の増殖は血管新生に依存する事が報告されており、 血管新生阻害剤 が難治性固形癌に対する新しい治療薬になると期待されている（Folkman J., J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990)。
ゥレア構造を有する化合物に関する先行技術は、 W0 9900357および W0 004336 6公報などがある。
W09900357号公報には、 raf キナーゼに対する阻害作用を示し抗腫瘍効果を有 するビフエ二ルゥレア誘導体が記載されているが、 血管新生阻害作用に対する作 用は開示されていない。 W00043366号公報には、 インビトロで A 375ヒトメラ ノーマ細胞に対する核形態変化作用が弱く、 血管内皮細胞増殖因子 （Vas cu 1 a r Endot he l i al Growt h F a c t o r , V E G Fと略 す） で刺激した内皮細胞に対して増殖抑制作用を示し、 抗腫瘍効果を有するキノ リン誘導体およびキナゾリン誘導体が記載されているが、 VE GF以外の血管新 生因子に対する作用は開示されていない。
発明の開示
上記の如く、 医薬として有用な血管新生阻害化合物の提供が切望されている。 しかしながら、 優れた血管新生阻害作用を示し、 かつ、 医薬としても有用性が高 く臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。
本発明の目的は、 （ 1) 強力な血管新生抑制作用を有するかもしくは強力な血 管新生抑制作用と腫瘍細胞増殖抑制作用の両作用を有することにより抗腫瘍活性 を示し、 （2) 物性、 体内動態、 安全性などにおいても医薬としての資質に優れ た有用性を示し、 （3) 血管新生の異常増殖を伴う各種疾患の改善、 予防および 治療に有用である、 血管新生阻害化合物を探索し見出すことにある。
本発明者らは、 上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、 下式一般式 （ I) で表される新規な化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を合成することに 成功するとともに、 更に、 下式一般式 （I) もしくはその塩またはそれらの水和 物が優れた血管新生阻害作用を示すことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、
< 1 > 一般式 ヽ γ9 (I)
[式中 Agは、 置換基を有していてもよい〇6-14ァリール基または置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基を意味する ； Xsは、 単結合、 — 0—、 一 S―、 — 6アルキレン基、 一SO—、 一 S〇2—または式一 N (Rs S) 一 ( 式中、 Rg3は水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基または置換 基を有していてもよい C2_7ァシル基を意味する。 ） を意味する； Ygは、 それそ れ置換基を有していてもよい C6— 14ァリール基、 5ないし 14員複素環式基、 C 丄— 8アルキル基、 C3_8脂環式炭化水素基、 C6— 14ァリ一ル〇1— 6アルキル基、 5ないし 1 4員へテロァリール C卜 6アルキル基、 式— （CH2) gS 02— （式 中、 gは 1— 8の整数を意味する） 、 式— （CH2) f a— CH = CH— (CH2 ) fb- (式中、 f aおよび： f bはそれぞれ 0、 1、 2または 3を意味する） 、 式 ― (CH2) f a-CH = CH- (CH2) f b- S 02- (式中、 f aおよび: f bは それぞれ 0、 1、 2または 3を意味する） 、 式— （CH2) f a— C三 C一 (CH2 ) f b- (式中、 f aおよび f bはそれそれ 0、 1 , 2または 3を意味する） また は式— （CH2) fa— C≡C— (CH2) fb— S02— （式中、 f aおよび fbは それぞれ 0、 1、 2または 3を意味する） を意味する ； Tglは、 （ 1) 一般式
Rgi o
{式中、 Egは、 単結合または式— N (Re2) —を意味する。 Rg2は水素原子、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3— 8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基 または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。 Rg 1は水素原子、置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置 換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C2 —7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を 意味する。 Zgは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 8アルキル基、 置換 基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい C 6 4ァリール基、置換基を有していてもよい C6_14ァリ一ル〇丄 _6アルキル基、 式一 OR2<3(\ 式— SR2()(\ 式一 COR2(}()、 式— S02R200
(式中、 R2QQは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-sアルキル基、 置 換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C6 _ 14ァリ一ル基、 置換基を有していてもよい C 6 _ i 4ァリール C i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していて もよい 5ないし 14員複素環 アルキル基を意味する。 ） 、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環 C i— 6アルキル基を意味する。 } 、 または （2) —般式
Figure imgf000006_0001
{式中、 Rglおよび Zgは前記 Rglおよび Zgと同意義を意味する。 Zglおよび Zg2は、 それそれ同一でも異なってもよく、 （ 1) 単結合 （2) — 0—、 -S- および窒素原子から選ばれる 1以上の原子を鎖の途中もしくは末端に有していて もよく、 ォキソ基で置換されていてもよい Cぃ6アルキレン基または （3) 置換 基を有していてもよい C2_6アルケニル基を意味する。 } で表される基を意味す る。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 > 一般式
(II)
Figure imgf000006_0002
[式中、 Aは、置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味 する ； Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—または— S02—を意味する ； Yは 、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5な いし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい C卜6アルキレン 基を意味する； Eは、 単結合または— NR2—を意味する ； R1および R2はそれ それ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i_6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2-7アルコキシ力 ルポ二ル基を意味する ； Zは、 式— Z 11— Z 12 (式中、 Z 11は単結合、 酸素原 子、硫黄原子、 — CO—、 — S 02—または置換基を有していてもよい Cト6アル キレン基を意味し、 Z 12は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3-8脂環式炭化水素基、 置換 基を有していてもよい C6— 14ァリ一ル基、置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基ま たは式
Figure imgf000007_0001
(式中、 Z31、 Z33および Z34は、 それぞれ独立してメチレン基、 —CO—、 —NH—または— 0—を意味する。 Z32は単結合、 メチレン基、 — CO_、 一 N H—または一 0—を意味する。 ） で表される基を意味する。 ） で表される基を意 味する。 ただし、 Aは、 （ 1) シァノ基、 （2) ハロゲン原子、 （3) ニトロ基 および （4) 式、 一 VX1— VX2— VX22— VX3 (式中、 VX1、 VX2および VX2 2は、 それそれ独立して、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 —SO—、 — S02—、 式一 NRX1—、 式— C0NRX1—、 式— NRX1C0—、 式—S02 NRX1—、 式— NRX1S02—、 式— 0— CO—、 式—C (0) 0—、 式一 NR X1C (0) 0—、 式— NRX1C (0) NRX2—、 式— 0— C (0) NRX1—、 式— 0— C (0) 0—、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい 4ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環 式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味す る ； VX3、 RX1および RX2は、 それそれ独立して水素原子、 置換基を有してい てもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置 換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8 脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい アルコキシ基を意 味する。 ） からなる群から選ばれる 1ないし 6個の基で置換されていてもよい。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
<3> Xが酸素原子または硫黄原子である、 < 2 >に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物；
< 4 > Zが置換基を有していてもよいシクロプロピル基、 置換基を有していて もよい 2—チアゾリル基または式
Figure imgf000008_0001
(式中、 Z 13は二トリル基、 メチルスルホニル基または—NH CO CH3基を意 味する。 ）
で表される基である、 く 2 >またはく 3 >に記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物；
< 5 > Eが式— NR2— （式中、 R2は < 2 >における R2と同意義を意味する 。 ） で表される基であり、 Yがそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基または式
Figure imgf000008_0002
(式中、 W11および W12は、 それそれ独立して置換基を有していてもよい炭素原 子または窒素原子を意味する。 ） で表される基である、 く 2>〜<4>のいずれ かに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 6 > Eが単結合であり、 Yがさらに置換基を有していてもよい式
Figure imgf000008_0003
(式中、 W 13は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 ) で表される基である、 < 2 >〜く 4 >のいずれかに記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物；
Figure imgf000009_0001
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R a13は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C アルコenキシ基、 アミノ基または二ト口基を意味 する ； Ral 2はシァノ基または式 N.
-
Figure imgf000009_0002
O
a12
-N— Va11-Va12 N— Va11-N-V a11— -v a12
もしくは
14 ト C- N- Va12
V a13 V ,a13 V a ^ 3
V ,a13
(式中、 Val 1は—CO—または一 S02_を意味する ； Va l 2、 Val 3および V a 14はそれそれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基
、置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を 有していてもよい 4ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員 複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を 意味する。 ） で表される基を意味する； Ral 1は、 式一 va21— Va22— Va23 ( 式中、 Va21は置換基を有していてもよい アルキレン基、 単結合または式
Figure imgf000009_0003
で表される基を意味する ； Va22は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 - SO—、 一 S02—、 式—CONRa 14—、 式— S02NRa l 4_、 式— NRa 14 S02_、 式一 NRal 4C〇一または式一 NRa14—を意味する （式中、 Ral 4は 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基または置換基を有してい てもよい C3 8脂環式炭化水素基を意味する。 ） ； Va23は水素原子、 置換基を 有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよい c6_14ァリール基、 置換 基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよ い 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する。 ） で表される基を意味する。 ] で表される基である、 < 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
< 8 > Aが、 式
Figure imgf000010_0001
(式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R al l、 Ral 2および Ral3は < 7 >における Ra l Ral 2および Ra l 3とそれぞ れ同意義を意味する。 ）
で表される基である、 く 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
< 9 > Aが、 さらに置換基を有していてもよい式
A bi
Figure imgf000010_0002
Ab1
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； A b 11は （ 1) 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または （2) 式
Figure imgf000011_0001
(式中、 Vb l 1および Vb l2はそれそれ独立して単結合、 — S02—、 -NHCO —または式— （CH2) ¾— CO— (式中 bは 0から 6の整数を意味する。 ） で表 される基を意味する ； Rb l 3は単結合、 置換基を有していてもよい アルキ レン基、 置換基を有していてもよい C3 8脂環式炭化水素基または置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基を意味する ； Rb l 1および Rb l 2はそれ それ独立して水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい〇ト 6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素 基、置換基を有していてもよい 06_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5 ないし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員 複素環式基を意味する。 ） で表される基を意味する。 ]
で表される基である、 < 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
< 10 > Aが、 式
Figure imgf000011_0002
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R c 13は、 （ 1) 水素原子、 （2) シァノ基、 （3) ハロゲン原子、 （4) ホルミ ル基、 （5) 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 （6) 式 ノ vc22
— vc21< \vc2ゥ3 q
(式中、 Vc21は一CO—またはメチレン基を意味する； Vc22および V。23はそ れぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基 を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14 員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい Ce-i 4ァリール基を意味 する。 ） で表される基または （7)式— Vc21— 0— V。22 (式中、 V。21および V。22は前記 V。21および V。22と同意義を意味する。）で表される基を意味する ； Rcl2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基を意味する ； は、 式— Vel i_V°i2-Vc 13 (式中、 V。11は単結合、 酸素原子、 置換基を有していてもよ いベンゼン環、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基また は—CO—を意味する ； Vcl2は単結合、 酸素原子または置換基を有していても よい Ci— eアルキレン基を意味する ； V"3は （ 1) 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 （2) 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 （3 ) 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 （4) 置換基を有していても よい C3_8脂環式炭化水素基 （5) 水酸基、 （6) カルボキシル基、 （7) 置換 基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基、 （8) 置換基を有してい てもよい 5ないし 14員複素環式基、 （9) 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ 10)置換基を有していてもよい C6— 14ァリール基 、 （1 1)式— NRe21R。22 (式中、 Rc21および Rc22はそれぞれ独立して水 素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。 ） で表さ れる基または （12) 水素原子を意味する。 ） で表される基を意味する。 ] で表される基である、 < 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
< 11 > 一般式
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1 R2および Z 12は <2>における R R2および Z 12と同意義を 意味する。 （ただし、 Z 12がビラゾリル基である場合は除く。 ） ； Ya lは式
Figure imgf000013_0002
(式中、 W31および W32はそれそれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する ； R3QQおよび R3Q 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有し ていてもよい C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシ カルボニル基、 ホルミル基、 式
Figure imgf000013_0003
(式中、 V3GQおよび V3Q 1はそれそれ独立して水素原子または置換基を有して いてもよい アルキル基を意味する。 ） で表される基または置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基を意味する。 ） で表される基を意味する ； Ra l 1およ び Ral 2は < 7、>における Ral 1および Ra l2とそれそれ同意義を意味する；ただ し、 上記定義において以下の （ 1) の場合または （2) の場合の化合物は除かれ る。 （ 1) Ral 2が式
S02-
Figure imgf000013_0004
(式中、 ¥"2ぉょぴ & 13は< 7 >における Va 12および Va 13とそれそれ同意 義を意味する。 ） で表される基を意味し、 R1および R2が水素原子を意味し、 か つ Z 12が C6_14ァリール基、 6ないし 14員複素環式基または 6ないし 14員 芳香族複素環式基を意味する場合、 （2) Ral2が式
|-so2-v- 卜 2
Figure imgf000014_0001
卜 — Va"— Va12 |-N-Va11-Va12 _?_N_val2
a13 a" ^ ふ a13 および ¾ G
(式中、 Val l、 Val2、 Val3および Val4は < 7 >における Val Val2、 val3および val4とそれぞれ同意義を意味する。 ） からなる群から選ばれる基 を意味し、 R2が水素原子を意味し、 かつ Z 12が （a) C6_14ァリール基、 （b ) 5ないし 14員複素環式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d) 5ないし 10員複素環式基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C i _ 6 アルキル基、 （e) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で 置換された C2_6アルケニル基、 （f) 5ないし 10員複素環式基または C5— 10 脂環式炭化水素基で置換された C2_6アルキニル基または （g) 5ないし 10員 複素環式基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C 3 _ 8脂環式炭化水素 基を意味する場合。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 12 > Ral 1が、 メチル基、 2—メトキシェチル基、 式
Figure imgf000014_0002
(式中、 Ra53はメチル基、 シクロプロピルメチル基またはシァノメチル基を意 味する ； Ra51は水素原子、 フッ素原子または水酸基を意味する ； Ra52は、 1 —ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルフオリニル基、 ジメチルアミ ノ基またはジェチルァミノ基を意味する。 ） で表される基である、 く 1 1>に記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 13 > Z12が、 メチル基、 ェチル基、 シクロプロビル基、 2—チアゾリル基 または 4—フルオロフェニル基である、 く 1 1 >またはく 12 >に記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 14 > Y a 1が、 式
Figure imgf000015_0001
(式中、 Ra61は水素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子または フッ素原子を意味する。 ） で表される基である、 < 1 1 >〜< 13 >のいずれか に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 15 > Ral2が、 シァノ基または式— C〇NHRa62 (式中、 Ra62は水素原 子、置換基を有していてもよい C i_6アルキル基、置換基を有していてもよい C3
-8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよい Ci-eアルコキシ基または置換 基を有していてもよい c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ） で表される基で ある、 < 1 1 >〜< 14 >のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物；
< 16 > -般式
Figure imgf000015_0002
(式中 Z21は水素原子、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキ ニル基または置換基を有していてもよい C 3_8脂環式炭化水素基を意味する ；
Ral2Qは、 シァノ基または式
ο O
1 a15
-C-N-0-V312 -so2-N-va12 ？- sn„-va12 —C-O- Va12 — O— V
a13 a13
- 1 a12
Figure imgf000015_0003
(式中、 val5は置換基を有していてもよい c卜6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3— 8脂環式炭化水素基を意味する。 vall、 val2、
Val 3および Val 4は < 7 >における Val Va l 2、 Va l 3および Val 4とそれ それ同意義を意味する。） で表わされる基を意味する ；
R3 D ()および はく 1 1 >における R 30 (5および R 301とそれぞれ同意義を 意味する； Ral 1は < 7 >における Ral 1とそれぞれ同意義を意味する；ただし、 Ra l2 Qが式
Figure imgf000016_0001
(式中、 Va l l、 Val 2、 Val3および Va l4は < 7 >における Val Va l 2、 Va 13および Va 14とそれそれ同意義を意味する。 Va 15は前記定義と同意義を意 味する。） からなる群から選ばれる基を意味し、 かつ Z21が （a) C3— 8脂環式 炭化水素基、 （b) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で 置換された Ci— 6アルキル基、 （c) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂 環式炭化水素基で置換された C2_6アルケニル基または （d) 5ないし 10員複 素環式基または C 5— i 0脂環式炭化水素基で置換された C 2 _ 6アルキニル基を意 味する場合を除く。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 17 > —般式
Figure imgf000016_0002
(式中、 ζ22は置換基を有していてもよい c6_14ァリール基、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する； R3Q°および R3Q 1は < 11 >における R3 QQおよび R3Q1とそれぞれ同意義を意味する； Vdl3は式
0
ト C≡N -C-N-0-Va12 および |-S02-N-Va12
» ' ya13 ' a13
(式中、 &12ぉょび¥"3は< 7 >における Va 12および Va 13とそれそれ同意 義を意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する； Vdl 1は置換基を有し ていてもよい C卜6アルキレン基、 または式
Figure imgf000017_0001
で表される基を意味する； Vdl2は （1) 式— NRdl lRd12 (式中、 Rdl 1およ び Rd 12は水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有 していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C6_14ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有 していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する。 ） で表される基ま たは （2) 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基を意味する。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 18 > 一般式
Figure imgf000017_0002
(式中、 R R2および Z 12は < 2 >における R R2および Z 12とそれぞれ 同意義を意味する； W11は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を 意味する； R3QQは < 1 1 >における R3Q()と同意義を意味する； Ral 1はく 7> における Ra 11と同意義を意味する ； Ral2°は < 16 >における Ral2°と同意 義を意味する；ただし、 上記定義において以下の （1) の場合または （2) の場 合の化合物は除かれる。 （1) Ral2Qが式 O
| '-S02-N-Va12 ト C一 N— O - Va12
a13 または , ai3
(式中、 Val2および Val3は < 7 >における Val2および Val3とそれぞれ同意 義を意味する。 ） で表される基を意味し、 ； R1および R 2が水素原子を意味し、 か つ Z 12が〇6—14ァリール基、 6ないし 14員複素環式基または 6ないし 14員 芳香族複素環式基を意味する場合、 （2) Ra 12(5が式
o ο .
sー > II a19 —/a12 5-0— Va15
so2 - va12 -c-o-va12 ー r— M— a11
C IJI 、/ \
V
ふ al3
|-N— Va11-N-Va12 および |-C-N-Va12
Figure imgf000018_0001
1 ふ a13 ふ a" Va13
(式中、 Val l、 Val2、 Val3および Val4は < 7 >における Val val2、 Va 13および Va 14とそれぞれ同意義を意味する。 Val ±< l 6 >における Va 15と同意義を意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味し、 R2が水素原子 を意味し、 かつ Z12が （a) C6_14ァリール基、 （b) 5ないし 14員複素環 式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d) 5ないし 10員複素環式 基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C i _ 6アルキル基、 （ e ) 5ない し 10員複素環式基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C 2 _6アルケ ニル基、 （f) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換 された C2_6アルキニル基または （g) 5ないし 10員複素環式基または C5_10 脂環式炭化水素基で置換された C3_8脂環式炭化水素基を意味する場合。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 19 > 一般式
Figure imgf000018_0002
(式中、 W41および Wはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。ただし W41および Wがともに窒素原子である場合は除 く ； Xylはそれそれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000019_0001
(式中、 Z 12はく 2 >における Z 12と同意義を意味する ； W 11は置換基を有し ていてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 ） からなる群から選ばれる基 を意味する ； Ab 11は < 9 >における Ab 11と同意義を意味する）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
Figure imgf000019_0002
(式中、 Rcl3は < 10 >における Rcl3と同意 ；を意味する。 Xy2はそれそれ 置換基を有していてもよい式
Figure imgf000019_0003
(式中、 Z12、 R1および R2は <2>における Z 12、 R1および R2とそれそれ 同意義を意味する； W11は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を 意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する。 Rel 1および Rcl2は、 く 10 >における Rel 1および Rel2とそれぞれ同意義を意味する。 ただし、 上記 定義において以下の （1) の場合または （2) の場合の化合物は除かれる。 （1 ) R1および R2が水素原子であり、 Z12が （a) C6— 14ァリール基、 （b) 5 ないし 14員複素環式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 5ないし 1 0員複素環式基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C i _ 6アルキル基、
(d) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C 2_6アルケニル基、 （e) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水 素基で置換された C2 6アルキニル基または （f ) 5ないし 10員複素環式基ま たは C 5_ i 0脂環式炭化水素基で置換された C 3_8脂環式炭化水素基を意味する 場合である場合、 （2) Xy2が式
Figure imgf000020_0001
(式中、 Z 12は （a) ( 6_14ァリール基、 （b) 5ないし 14員複素環式基、 (c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d) 5ないし 10員複素環式基また は 。脂環式炭化水素基で置換された C i_6アルキル基、 （e) 5ないし 10 員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C2_6アルケニル基、 (f) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C
2_6アルキニル基または ( g) C3_8脂環式炭化水素基を意味する。 ） で表され る基である場合。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 1 > Rc l 1が、 式
Figure imgf000020_0002
(式中、 Vf l 1は単結合、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキレン基または 式
Figure imgf000020_0003
で表される基を意味する ； Vf 12は （ 1) 水素原子、 （2) 水酸基、 （3) 置換 基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基、 （4) 置換基を有していても よい 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （5) 置換基を有していてもよい 4ァリール基または （6) 式— NRi21Rf 22 (式中、 Rf 21および Ri22はそれ それ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C _6アルキル基を意味 する。 ） で表される基を意味する。 ）
で表される基である、 < 10>または <20>に記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 22 > 一般式
Figure imgf000021_0001
[式中、 Xは < 2 >における Xと同意義を意味する ； R3QQおよび∑ 3 () 1は< 1 >における R3GQおよび R3C) 1とそれそれ同意義を意味する ； A31は、 式
Figure imgf000021_0002
(式中、 Rc l 3は < 10 >における Rc l 3と同意義を意味する。 W、 Ral 1および Ral i< 7 >における W、 Ra l 1および Ral 3とそれそれ同意義を意味する； A b11は < 9 >における Ab l 1と同意義を意味する； Rc l 2はく 10>における Rc 12とそれそれ同意義を意味する； Re l 1は式
V '1f12_ 1
Figure imgf000021_0003
(式中、 Vf 11および Vf 12は <2 1 >における Vf l 1および Vf 12とそれそれ同 意義を意味する。 ただし Vf 12が水素原子である場合は除く） で表される基を意 味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 23 > —般式
Figure imgf000022_0001
(式中、 Z 12、 R 1および R2は < 2 >における Z 12、 R1および R2とそれぞれ 同意義を意味する； および R3( 1は < 1 1 >における および R3Q 1と それぞれ同意義を意味する； A32は、 式
Figure imgf000022_0002
(式中、 Rc l 3は < 10 >における Rc l 3と同意義を意味する。 W、 Ral l、 Ra 12および Ral3は < 7 >における W、 Ral l、 Ral 2および Ral 3とそれそれ同意 義を意味する； Ab l 1は < 9 >における Ab 11と同意義を意味する； Rc 11および 1 。12は< 10 >における Rc 11および Rc 12とそれそれ同意義を意味する。）か らなる群から選ばれる基を意味する。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 24 > 前記化合物が、 N— (4 - ( 6—シァノ一 7— (3 - ( 4 _ピリジル ) プロポキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） _Ν' - (4—メトキシフエ ニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— (2— ( 1， 2 , 3—トリァゾ一 ル一 2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フ ルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— (2— （ 1， 2, 3 - トリァゾ一ルー 1—ィル） エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一7— （2— ( 1 ， 2， 3—トリァゾール一 2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエ二 ル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— ( 4 - (6—シァノ - 7 - ( 2 - ( 1， 2 , 3—トリアゾール一 1 _ィル） エトキシ） —4ーキノリ ル） ォキシフエニル） 一 Ν' — （2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— ( 4 - ( 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエ ニル） 一N' 一 (4—フルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— （6—シァノ一 7 一 （ 2—メ トキシェトキシ） _ 4一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア、 Ν— ( 4 - (6—シァノ一 7— ( 2—メ ト キシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' - (3—シァノフエ二 ル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 2 - (メチルスルホニル） フエニル） ウレ ァ、 Ν— ( 4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、 Ν— (4— （6—シァノ一 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） — N' — （ 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア、 Ν— (4— （6—シァノ一 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル ) —シクロプロピルウレァ、 Ν— (4— （ 6—シァノ一 7— (2—メ トキ シエトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' —シクロプロピルメチル ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— (3— （モルホリン一 4—ィル） プロボ キシ） キノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル） 一 N' ― (2， 4 —ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— (3— (ジェチ ルァミノ） プロポキシ） 一4—キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フル オロフェニル） ゥレア、 Ν— （4一 （6—シァノ一 7— ( 3 - (4—モルホリノ ) プロポキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (4—フルオロフェ ニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4— キノリル） ォキシ— 2—フルオロフェニル） 一 N' — （3— （メチルスルホニル ) フエニル） ゥレア、 Ν— (4— （6—シァノ一 7— (3 - (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' _ ( 2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— （4— ( 6—シァノー 7— (3 - ( 1 - (4ーェチルビペラジノ）） プロポキシ） 一 4 _キノリル） ォキシフエニル） 一 Ν ' 一 （4—メ トキシフエニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— (3—シ ァノプロポキシ） _4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' — ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 N— (4 - (6—シァノー 7— (2— ( メチルスルホニル） エトキシ） —4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル ) 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 N— （4— (6—シァノー 7 - ( 2 - (メチルスルホニル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） — N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、 N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' —フエニルウレ ァ、 N— (4— （6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ウレ ァ、 N— (4— (6—シァノ一7— ( 3—メ トキシカルボニルプロポキシ） 一4 —キノリル） ォキシフエニル） 一Ν' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア、 Ν—
(4— (6—シァノ一 7— ( 3—カルボキシプロポキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァ ノ一 7— ( 2 - (2—ハイ ドロキシエトキシ） エトキシ） 一4—キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア、 Ν— (4— （ 6—シァ ノ一 7— ( 3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ） 一4—キノリルォキシ） フエ二 ル） 一 N' - (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、 Ν— (4 - ( 6 - シァノー 7— (3— （4—モルホリノ） プロポキシ） 一4—キノリル） ォキシフ ヱニル） _Ν' - (3— (メチルスルホニル） フヱニル） ゥレア、 Ν— (4— ( 6 _シァノ一 7— ( 3 - (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一4—キノリルォキシ ) フヱニル） 一 N' —フエニルゥレア、 Ν— (4 - ( 6—シァノー 7— (3— ( 4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） — N' —フエ ニルゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— （3— （4—モルホリノ） プロポキ シ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 2ーォキソ一 1， 2， 3 , 4 —テトラヒドロ一 6—キノリル） ゥレア、 Ν— ( 4 - (6—シァノ一 7— （2— メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (3—ァセトァ ミ ドフエニル） ゥレア、 Ν— ( 4 - ( 6—シァノ一 7—べンジルォキシ _ 4—キ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' - (4—フルオロフェニル） ゥ レア、 N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル ) ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —フエニルゥレア、 4— (4— (( 4 - フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） — Ί — (2—メ トキシエト キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 7— （2—メ トキシェトキシ） _4一 （ 4 - (( 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 _ (4— ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド、 4— (4— (( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 _ (4— ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 7—メ トキシ一 4— (4一 （（ 1 , 3—チアゾール — 2—ィルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 4— ( 4— (( 2， 4—ジフルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フ ルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4 _ (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 一キノリンカルボキサミ ド、 4一 （ 5— ((ァニリノカルボニル） ァミノ） 一 2— ピリジルォキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (4 - ( ァニリノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、 4— (4— (ァニリノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 _ ( 2 - メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 4 - (( 2， 4—ジフ ルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— (2— メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (4 _ ((4—フルォロ ァニリノ） カルボニル） ァミノ _ 3 _フルオロフエノキシ） 一 7— (2—メ トキ シェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4 - (4一 （（ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） カルボニル） ァミノ一 3— フルオロフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ドおよび 4 _ (4 - ((4ーフ ルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキ シ— 6 _キノリンカルボキサミ ドから選ばれるいずれか 1の化合物である、 く 1 >または < 2 >に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれ らの水和物；
< 2 5 > 前記化合物が、 N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキ シ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルォロ フエニル） ゥレア、 N— （2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— （（ 1—メチル —4—ビペリジル） メ トキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フヱニル） 一 N '—シ クロプロピルウレァ、 N—（ 4— (( 6—シァノー 7— ((( 2 R) — 3 - (ジェチ ルアミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエ ニル）一 N £_ (4 _フルオロフェニル） ゥレア、 N—（4— ((6—シァノー 7 - ((( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3 - ( 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '— （4—フルオロフェニル） ゥレア、 N— {4— [6—シァノ一 7— ( 2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン一 1—ィル一 プロポキシ） 一キノ リン一 4—イロキシ] — 2—メチルフエ二ル} 一 N， 一シク 口プロピルーゥレア、 4一 ( 4 - (4—フルォロア二リノ） カルボニル） 一 4一 メチルアミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4—
(3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロ プロビルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4 _ (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6— (2—メ トキシェチル） 一 4— (3 —クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） —7ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6— ( 2—ピリジル） 一4一
(3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6— ( 2 _フルォロェチ ル） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ ) フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—メ トキシ —4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） —Ί—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4 -
(3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4 - (3 - クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一
7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、 6—力ルバモイルー 4— ( 1ーェチ ルカルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキシキノリン 、 6 _力ルバモイルー 7—メ トキシ— 4 -(1—プロピル力ルバモイル— 1 H—ィ ンド一ルー 5—ィルォキシ） キノリン、 6—力ルバモイル一 Ί—メ トキシー 4―
[ 1一 （ 1—メチル） ェチルカルバモイル一 1 H—インドール— 5—ィルォキシ ] キノリン、 N 4 _ (4— {4— [(ァ二リノカルボニル） ァミノ] 一 3—クロ口 フエノキシ } — 2—ピリジル） 一 1—メチル _ 4—ビぺリジンカルボキサミ ド、 N 1—フエ二ルー 3—クロ口一 5— [(2— {[( 1—メチル一 4—ピペリジル） 力 ルボニル] アミノ} —4—ピリジル） ォキシ] — 1 H— 1—インドールカルボキ サミ ド、 N4— [4 - (3—クロ口一 4— {[(4一フルォロア二リノ） カルボ二 ル] アミノ} フエノキシ） 一 2—ピリジル] _ 1—メチル一 4—ピぺリジンカル ボキサミ ド、 1— (2—クロ口一4— {6— [4— ( 2—ジェチルアミノエトキ シ） 一フエニル]一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエニル)一 3—シクロプロピルゥレア、 1— {2—クロ口一 4— [6— [ 4 -
(( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3—ジェチルァミノプロポキシ） 一フエ二ル]— 7 H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3—シ クロプロピルゥレア、 1— (2—クロロー 4— {6 - [4— (( 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3—ピロリジンノプロボキシ） 一フエニル]一 7H—ピロ口 [2 , 3 - d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}—3ーシクロプロピルウレァ 、 および 1—(2—クロロー 4— {6 - [4 - ( 2—ジェチルァミノプロポキシ ) 一フエ二ル]— 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ } フ ェニル)一 3—シクロプロピルゥレアから選ばれるいずれか 1の化合物である、く 1 >または < 2 >に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそ れらの水和物；
< 26 > 前記化合物が、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカル ボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メ トキシー 4 - ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ Iノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4 - (メチルァミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドおよ び N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミドから選ばれる いずれか 1の化合物である、 く 1 >またはく 2 >に記載の化合物もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの水和物；
<27> < 1 >〜く 6 >のいずれかに記載の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；
< 28 > < 1 >〜く 6 >のいずれかに記載の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする血管新生阻害活性に基づく 医薬；
< 29 > 一般式
(II)
Figure imgf000028_0001
[式中、 Αは、置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味 する ； Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—または— S02—を意味する ； Yは 、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5な いし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい Cぃ6アルキレン 基を意味する ； Eは、 単結合または— NR2—を意味する ； R1および R2はそれ それ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力 ルポ二ル基を意味する ； Zは、 式— Z 11— Z 12 (式中、 Z 11は単結合、 酸素原 子、硫黄原子、 一CO—、 — S02—または置換基を有していてもよい d— 6アル キレン基を意味し、 Z 12は水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル 基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換 基を有していてもよい〇6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基ま たは式
Figure imgf000029_0001
(式中、 Z31、 Z33および Z34は、 それぞれ独立してメチレン基、 一 CO—、 — NH—または一 0—、 を意味する。 Z32は単結合、 メチレン基、 一 CO—、 - NH—または— 0_を意味する。 ） で表される基を意味する。 ） で表される基を 意味する。 ただし、 Aは、 （ 1) シァノ基、 （2) ハロゲン原子、 （3) ニトロ 基および （4) 式— vxl— VX2— VX22— VX3 (式中、 VX1、 VX2および VX2 2はそれそれ独立して、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 — SO—、 - S02—、 式— NRX1—、 式— C0NRX1—、 式— NRX1C0—、 式— S02N RX1—、 式— NRX1 S02—、 — 0_C〇—、 -C (0) 0—、 式— NRX1C ( 0) 0—、 式— NRX1C (0) NRX2—、 式— 0— C (0) NRX1—、 — 0— C (0) 0—、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキレン基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよ い〇6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基また は置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する； VX3 、 RX1および RX2は、 それそれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_ 8脂環式炭化 水素基、置換基を有していてもよい C6— 14ァリール基、置換基を有していてもよ い 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族 複素環式基または置換基を有していてもよい C アルコキシ基を意味する。 ） からなる群から選ばれる 1ないし 6個の基で置換されていてもよい。 ] で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物と 、 薬理学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物；
<30> < 1 >または <2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用が有効な疾患 に対する予防 ·治療剤；
< 31 > < 1 >または <2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする血管新生阻害剤；
<32> < 1 >または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗腫瘍剤；
<33> < 1 >または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする血管腫治療剤；
<34> < 1>または<2>に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤；
<35 > < 1 >または <2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする網膜血管新生症治療剤または糖尿 病性網膜症治療剤；
<36 > < 1 >または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする炎症性疾患治療剤；
<37> < 1 >またはく 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする、 変形性関節炎、 リューマチ性関 節炎、 乾せん、 または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤；
<38> < 1 >または < 2〉に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とするァテローム性動脈硬化症治療剤； <39> く 1>または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする、 脬臓癌治療剤、 胃癌治療剤、 大 腸癌治療剤、 乳癌治療剤、 前立腺癌治療剤、 肺癌治療剤、 腎癌治療剤、 脳腫瘍治 療剤、 血液癌治療剤または卵巣癌治療剤； < 4 0 > < 1 >または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用に基づく抗腫 瘍剤；
< 4 1 > < 1 >または < 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、 血管新生阻害 作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法；
< 4 2 > < 1 >または< 2 >に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を、 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 · 治療剤の製造に用いること；
などに関する。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、 幾何異性体、 不斉炭素に基づく 光学異性体、 立体異性体、 互変異性体などの総ての異性体および異性体混合物を 含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではない。 また、 本発明化合物が生体 内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けてなお所望の活性を示す化合 物をも包含し、 さらに本発明は生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受け て本発明化合物を生成する化合物をも包含する。 さらに、 水をはじめとする溶媒 和物も本発明に含まれる。
以下に、 本明細書において用いる語句の定義をする。
本明細書中において 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 、 ヨウ素原子などのハロゲン原子を意味し、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が 好ましい。
本明細書中において 「（^ - 6アルキル基」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基を示し、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i _ブチル基、 s e c—ブチル基、 t —プチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t一ペン チル基、 ネオペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 1 _ ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、 i一へキ シル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基 、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブ チル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメ チルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルプチル基、 1 , 1， 2—トリメ チルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル一 1 一メチル プロピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基などが挙げられ、 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブ チル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t 一ペンチル基、 ネオペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロピル 基、 n—へキシル基、 i—へキシル基であり、 より好ましくは、 メチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s e c 一ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 s e c—ペンチ ル基、 t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチ ル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 さらに好ま しくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロビル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基であり、 もっとも好ましくはメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロビル基である。
本明細書中において 「（ 卜 6アルキレン基」 とは前記 「（^ - 6アルキル基」 か らさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には例えば 、 メチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン 基、 1， 1—ジメチルエチレン基、 1 , 2—ジメチルエチレン基、 卜リメチレン 基、 1—メチルトリメチレン基、 1—ェチルトリメチレン基、 2—メチルトリメ チレン基、 1 , 1—ジメチルトリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペン夕メチレ ン基、 へキサメチレン基などが挙げられる。
本明細書中において 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 炭素数 2以上の前記 「0^— 6アルキル基」 中に二重結合を有する置換基を意味する。 具体的には例えばェテニル基、 1ープ 口ペン一 1—ィル基、 2—プロペン— 1—ィル基、 3—プロペン— 1 —ィル基、 1—ブテン一 1—ィル基、 1—ブテン一 2—ィル基、 1—ブテン一 3—ィル基、 1—ブテン一 4—ィル基、 2—ブテン— 1—ィル基、 2—ブテン— 2—ィル基、 1—メチルー 1—プロペン一 1—ィル基、 2—メチル一 1 一プロペン一 1—ィル 基、 1—メチル _ 2—プロペン一 1—ィル基、 2 _メチル— 2—プロペン一 ィル基、 1—メチルー 1—ブテン 1—ィル基、 2—メチル— 1—ブテン一 ィル基、 3—メチル— 1ーブテン 1—ィル基、 1—メチル—2—ブテン一 ィル基、 2—メチル _ 2—ブテン 1—ィル基、 3—メチル— 2—ブテン一 ィル基、 1—メチル—3—ブテン 1—ィル基、 2 _メチル—3—ブテン一 ィル基、 3—メチル—3—ブテン' 1—ィル基、 1—ェチル— 1—ブテン— ィル基、 2—ェチルー 1—ブテン' 1—ィル基、 3—ェチル— 1—ブテン— ィル基、 1—ェチル _ 2—ブテン' 1ーィル基、 2—ェチル— 2—ブテン— ィル基、 3—ェチルー 2—ブテン 1—ィル基、 1—ェチル—3—ブテン— ィル基、 2—ェチル—3—ブテン- 1ーィル基、 3—ェチル— 3—ブテン— ィル基、 1 , 1—ジメチル— 1—ブテン一 1ーィル基、 1， 2—ジメチル一 ブテン一 1—ィル基、 1， 3—ジメチルー 1—ブテン一 1 —ィル基、 2 , 2—ジ メチル一 1 —ブテン一 1 —ィル基、 3， 3—ジメチル— 1 —プテン— 1 —ィル基 、 1， 1—ジメチル一 2—ブテン一 1—ィル基、 1 , 2—ジメチル一 2—ブテン — 1—ィル基、 1， 3—ジメチル— 2—ブテン一 1 —ィル基、 2， 2—ジメチル — 2—ブテン一 1—ィル基、 3 , 3—ジメチル _ 2—ブテン— 1—ィル基、 1， 1—ジメチル一 3—ブテン— 1ーィル基、 1， 2—ジメチルー 3—ブテン一 1— ィル基、 1， 3 —ジメチル— 3—ブテン一 1—ィル基、 2， 2—ジメチル一 3— ブテン一 1—ィル基、 3， 3—ジメチル一 3—ブテン— 1—ィル基、 1 一ペンテ ン— 1—ィル基、 2—ペンテン— 1—ィル基、 3—ペンテン— 1—ィル基、 4— ペンテン一 1—ィル基、 1—ペンテン— 2—ィル基、 2—ペンテン— 2—ィル基 、 3—ペンテン一 2—ィル基、 4—ペンテン一 2—ィル基、 1 一ペンテン一 3— ィル基、 2 —ペンテン— 3—ィル基、 1一ペンテン一 1—ィル基、 2—ペンテン — 1ーィル基、 3—ペンテン一 1ーィル基、 4一ペンテン— 1ーィル基、 1 —ぺ ンテン一 2—ィル基、 2—ペンテン一 2—ィル基、 3 _ペンテン一 2—ィル基、 4—ペンテン一 2—ィル基、 1 —ペンテン一 3—ィル基、 2—ペンテン一 3—ィ ル基、 1 一メチル— 1—ペンテン一 1—ィル基、 2—メチル— 1一ペンテン一 1 —ィル基、 3 _メチル一 1—ペンテン— 1ーィル基、 4—メチルー 1—ペンテン — 1—ィル基、 1 一メチル— 2—ペンテン一 1—ィル基、 2—メチルー 2—ペン テン一 1ーィル基、 3—メチル一 2—ペンテン一 1ーィル基、 4—メチル一 2— ペンテン一 1—ィル基、 1一メチル一 3—ペンテン一 1ーィル基、 2—メチルー 3—ペンテン一 1ーィル基、 3—メチル _ 3—ペンテン一 1—ィル基、 4—メチ ル— 3—ペンテン— 1—ィル基、 1—メチル— 4—ペンテン— 1—ィル基、 2— メチルー 4 _ペンテン _ 1ーィル基、 3—メチル— 4—ペンテン一 1—ィル基、 4 メチル一 4—ペンテン一 1—ィル基、 1—メチルー 1 一ペンテン一 2—ィル 基、 2 —メチル一 1 —ペンテン一 2—ィル基、 3—メチルー 1—ペンテン一 2— ィル基、 4—メチルー 1 —ペンテン一 2—ィル基、 1 —メチル一 2 _ペンテン一 2—ィル基、 2—メチル一 2—ペンテン _ 2—ィル基、 3—メチルー 2—ペンテ ン— 2—ィル基、 4—メチル— 2—ペンテン— 2—ィル基、 1—メチル一 3—ぺ ンテン— 2—ィル基、 2—メチル— 3—ペンテン— 2—ィル基、 3—メチル—3 —ペンテン一 2—ィル基、 4—メチルー 3—ペンテン— 2—ィル基、 1—メチル — 4一ペンテン一 2—ィル基、 2—メチル一 4—ペンテン一 2 —ィル基、 3—メ チル一 4—ペンテン— 2—ィル基、 4—メチルー 4一ペンテン一 2—ィル基、 1 —メチル一 1 _ペンテン一 3—ィル基、 2—メチル一 1 _ペンテン一 3—ィル基 、 3—メチルー 1 —ペンテン一 3—ィル基、 4一メチル一 1—ペンテン一 3 —ィ ル基、 1—メチル— 2 _ペンテン— 3—ィル基、 2—メチル一 2 _ペンテン— 3 —ィル基、 3—メチルー 2—ペンテン— 3—ィル基、 4一メチル一 2—ペンテン —3—ィル基、 1—へキセン— 1ーィル基、 1—へキセン— 2—ィル基、 1一へ キセン一 3—ィル基、 1一へキセン— 4ーィル基、 1—へキセン— 5—ィル基、 1 —へキセン一 6—ィル基、 2—へキセン一 1—ィル基、 2—へキセン一 2—ィ ル基、 2—へキセン— 3—ィル基、 2 —へキセン一 4—ィル基、 2—へキセン一 5—ィル基、 2 —へキセン一 6—ィル基、 3—へキセン— 1—ィル基、 3—へキ セン _ 2—ィル基、 3—へキセン一 3—ィル基などが挙げられ、 好ましくはェテ ニル基、 1 一プロペン— 1—ィル基、 2—プロペン一 1—ィル基、 3—プロペン — 1—ィル基、 1—ブテン— 1ーィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン —3—ィル基、 1—ブテン— 4ーィル基、 2—ブテン— 1ーィル基、 2—ブテン 一 2—ィル基、 1—メチル— 1 _プロペン— 1—ィル基、 2—メチルー 1 _プロ ペン— 1—ィル基、 1—メチルー 2—プロペン— 1—ィル基、 2—メチル一 2— プロペン一 1ーィル基、 1—メチル一 1—ブテン一 —ィル基、 2ーメチルー 1 —ブテン _ 1ーィル基、 3—メチル— 1—ブテン一 —ィル基、 1 _メチル一 2 —ブテン _ 1ーィル基、 2—メチル— 2—ブテン— ーィル基、 3—メチル—2 —ブテン一 1—ィル基、 1—メチル—3—ブテン— —ィル基、 2 _メチル _ 3 ーブテン— 1—ィル基、 3—メチル—3—ブテン一 —ィル基、 1—ェチルー 1 —ブテン— 1—ィル基、 2—ェチル— 1—ブテン一 —ィル基、 3—ェチル— 1 ーブテン一 1—ィル基、 1ーェチルー 2—ブテン— —ィル基、 2—ェチルー 2 —ブテン一 1—ィル基、 3—ェチル—2—ブテン一 —ィル基、 1 _ェチル— 3 ーブテン— 1—ィル基、 2—ェチル—3—ブテン一 —ィル基、 3—ェチルー 3 -ブテン一 1—ィル基、 1 , 1—ジメチル一 1—ブテン— 1—ィル基、 1 , 2— ジメチル _ 1—ブテン一 1—ィル基、 1 , 3—ジメチル— 1—ブテン一 1ーィル 基、 2， 2—ジメチル一 1—ブテン一 1—ィル基、 3 , 3 _ジメチルー 1—ブテ ン— 1ーィル基、 1， 1—ジメチル— 2—ブテン一 1 Tル基、 1， 2—ジメチ ル— 2—ブテン— 1ーィル基、 1， 3—ジメチル— 2—ブテン一 1ーィル基、 2 ， 2—ジメチル— 2—ブテン— 1—ィル基、 3， 3—ジメチル— 2—ブテン一 1 —ィル基、 1， 1—ジメチルー 3—ブテン一 1—ィル基、 1， 2—ジメチル一 3 —ブテン一 1—ィル基、 1， 3—ジメチル— 3—ブテン— 1—ィル基、 2 , 2 _ ジメチル一 3—ブテン _ 1ーィル基、 3 , 3—ジメチルー 3—ブテン一 1ーィル 基であり、 より好ましくはェテニル基、 1 _プロペン一 1ーィル基、 2—プロぺ ン一 1—ィル基、 3—プロペン一 1—ィル基、 1—ブテン— 1—ィル基、 1—ブ テン— 2—ィル基、 1ーブテン— 3—ィル基、 1ーブテン— 4—ィル基、 2—ブ テン一 1—ィル基、 2—ブテン— 2—ィル基、 1—メチル— 1—プロペン一 1— ィル基、 2—メチル一 1—プロペン一 1ーィル基、 1—メチルー 2 _プロペン一 1—ィル基、 2—メチル— 2 _プロペン一 1—ィル基、 1 _メチル_ 1—ブテン — 1—ィル基、 2 _メチル— 1ーブテン _ 1—ィル基、 3—メチルー 1—プテン 一 1—ィル基、 1 _メチル一 2—ブテン— 1—ィル基、 2—メチル一 2—ブテン — 1—ィル基、 3—メチル _ 2—ブテン— 1 —ィル基、 1—メチル一 3—ブテン — 1—ィル基、 2—メチル— 3—ブテン— 1—ィル基、 3 _メチル一 3—ブテン 一 1ーィル基であり、 もっとも好ましくはェテニル基、 1—プロペン一 1ーィル 基、 2—プロペン— 1 —ィル基、 3—プロペン— 1—ィル基、 1ーブテン— 1 一 ィル基、 1ーブテン一 2—ィル基、 1—ブテン一 3—ィル基、 1ーブテン一 4— ィル基、 2—ブテン— 1—ィル基、 2—ブテン— 2—ィル基である。
本明細書中において 「C 2 _ eアルキニル基」 とは、 炭素数 2〜 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキニル基を示し、 炭素数 2以上の前記 「（^ アルキル基」 中 に三重結合を有する置換基を意味する。 具体的には例えばェチニル基、 1 _プロ ピン一 1—ィル基、 2 _プロピン— 1—ィル基、 3—プロピン— 1 —ィル基、 1 —ブチン— 1—ィル基、 1—ブチン- 2—ィル基、 1 -ブチン— 3—ィル基、 1 —ブチン— 4—ィル基、 2—ブチン— 1—ィル基、 2—ブチン— 2—ィル基、 1 —メチル一 1—プロピン一 1ーィル基、 2—メチル一 1—プロピン一 1 一ィル基 、 1 一メチル一 2—プロピン一 1—ィル基、 2—メチル一 2—プロピン一 1—ィ ル基、 1—メチル _ 1—ブチン— ーィル基、 2—メチル一 1ーブチン一 1—ィ ル基、 3—メチル一 1—ブチン— ーィル基、 1—メチル一 2—ブチン一 1—ィ ル基、 2—メチル—2—ブチン— —ィル基、 3 —メチル— 2 —ブチン一 1 —ィ ル基、 1 _メチル _ 3—ブチン— ーィル基、 2—メチル一 3—ブチン一 1 —ィ ル基、 3—メチル一 3—ブチン— —ィル基、 1—ェチル一 1—ブチン一 1—ィ ル基、 2—ェチル一 1—ブチン— —ィル基、 3 —ェチル— 1 —ブチン一 1 —ィ ル基、 1—ェチル—2—ブチン一 ーィル基、 2—ェチル _ 2—ブチン— 1ーィ ル基、 3—ェチル—2—ブチン— —ィル基、 1—ェチルー 3—ブチン一 1—ィ ル基、 2—ェチルー 3—ブチン— ーィル基、 3—ェチル一 3—ブチン _ 1—ィ ル基、 1 , 1—ジメチル— 1—ブチン一 1—ィル基、 1， 2—ジメチル一 1ーブ チン一 1ーィル基、 1， 3—ジメチル— 1 —ブチン— 1—ィル基、 2， 2—ジメ チル _ 1ーブチン一 1—ィル基、 3 , 3—ジメチル一 1ーブチン— 1—ィル基、 1， 1—ジメチルー 2—ブチン— 1ーィル基、 1 , 2 _ジメチルー 2—ブチン一 1—ィル基、 1 , 3—ジメチル— 2—ブチン— 1ーィル基、 2 , 2—ジメチルー 2—ブチン— 1—ィル基、 3， 3—ジメチル— 2—ブチン一 1 —ィル基、 1 , 1 ージメチル一 3—ブチン一 1—ィル基、 1 , 2—ジメチル _ 3 —ブチン一 1—ィ ル基、 1， 3—ジメチル— 3—ブチン— 1 —ィル基、 2， 2—ジメチル _ 3—ブ チン一 1—ィル基、 3 , 3—ジメチルー 3—ブチン一 1ーィル基、 1—ペンチン 一 1ーィル基、 2—ペンチン _ 1—ィル基、 3—ペンチン一 1ーィル基、 4ーぺ ンチン一 1—ィル基、 1—ペンチン一 2—ィル基、 2—ペンチン一 2—ィル基、
3—ペンチン一 2—ィル基、 4—ペンチン _ 2—ィル基、 1—ペンチン一 3—ィ ル基、 2—ペンチン一 3 —ィル基、 1—ペンチン— 1—ィル基、 2—ペンチン一
1—ィル基、 3 _ペンチン一 1 —ィル基、 4—ペンチン _ 1—ィル基、 1—ペン チン— 2—ィル基、 2—ペンチン— 2—ィル基、 3—ペンチン— 2—ィル基、 4 —ペンチン一 2—ィル基、 1 _ペンチン一 3—ィル基、 2—ペンチン一 3—ィル 基、 1—メチルー 1—ペンチン一 1—ィル基、 2—メチルー 1—ペンチン一 1— ィル基、 3—メチルー 1—ペンチン— 1—ィル基、 4—メチル _ 1—ペンチン一
1—ィル基、 1—メチル一 2—ペンチン— 1—ィル基、 2—メチル—2—ペンチ ン— 1—ィル基、 3—メチル _ 2—ペンチン一 1—ィル基、 4—メチル一 2—ぺ ンチン一 1—ィル基、 1—メチル— 3—ペンチン一 1—ィル基、 2 _メチル _ 3 —ペンチン— 1—ィル基、 3—メチル— 3—ペンチン一 1—ィル基、 4—メチル — 3—ペンチン一 1—ィル基、 1一メチル一 4—ペンチン _ 1 —ィル基、 2—メ チル一 4—ペンチン一 1—ィル基、 3—メチル一 4—ペンチン一 1—ィル基、 4 —メチル— 4—ペンチン一 1—ィル基、 1—メチル一 1—ペンチン一 2 —ィル基 、 2—メチル一 1 _ペンチン一 2—ィル基、 3—メチル一 1—ペンチン一 2—ィ ル基、 4—メチル _ 1 —ペンチン— 2—ィル基、 1—メチルー 2—ペンチン一 2 ーィル基、 2—メチル一 2—ペンチン一 2—ィル基、 3—メチル一 2 _ペンチン —2—ィル基、 4—メチル一 2—ペンチン一 2—ィル基、 1 一メチル一 3—ペン チン一 2—ィル基、 2—メチル _ 3—ペンチン _ 2—ィル基、 3—メチル— 3— ペンチン— 2—ィル基、 4一メチル— 3—ペンチン— 2—ィル基、 1—メチル— 4—ペンチン一 2—ィル基、 2—メチル— 4—ペンチン一 2—ィル基、 3—メチ ル— 4—ペンチン _ 2—ィル基、 4—メチル— 4—ペンチン— 2—ィル基、 1 - メチルー 1—ペンチン一 3—ィル基、 2—メチル一 1—ペンチン— 3—ィル基、 3—メチル一 1 —ペンチン _ 3—ィル基、 4—メチルー 1—ペンチン _ 3—ィル 基、 1 —メチル— 2—ペンチン一 3—ィル基、 2—メチル— 2 _ペンチン一 3— ィル基、 3—メチル— 2—ペンチン— 3—ィル基、 4ーメチルー 2—ペンチン一 3—ィル基、 1—へキシン— 1ーィル基、 1—へキシン— 2—ィル基、 1—へキ シン一 3—ィル基、 1一へキシン— 4—ィル基、 1一へキシン一 5—ィル基、 1 —へキシン— 6—ィル基、 2—へキシン一 1—ィル基、 2—へキシン一 2—ィル 基、 2—へキシン一 3—ィル基、 2—へキシン— 4—ィル基、 2—へキシン _ 5 ーィル基、 2—へキシン— 6—ィル基、 3 —へキシン— 1ーィル基、 3—へキシ ンー 2—ィル基、 3 —へキシン一 3—ィル基などが挙げられ、 好ましくはェチニ ル基、 1—プロピン一 1—ィル基、 2—プロピン— 1—ィル基、 3 _プロビン一
1—ィル基、 1ーブチン _ 1ーィル基、 1—ブチン一 2—ィル基、 1―プチン一 3—ィル基、 1—ブチン一 4—ィル基、 2—ブチン— 1ーィル基、 2—ブチン一
2—ィル基、 1—メチル— 1—プロピン— 1—ィル基、 2—メチル一 1—プロピ ン— 1ーィル基、 1 一メチル— 2 _プロピン— 1ーィル基、 2—メチルー 2—プ 口ピン一 —ィル基、 1—メチルー 1—ブチン— —ィル基、 2—メチルー 1― ブチン一 —ィル基、 3—メチル— 1—ブチン一 —ィル基、 1—メチルー 2 _ ブチン一 —ィル基、 2—メチル一 2—ブチン一 —ィル基、 3—メチルー 2 _ ブチン一 —ィル基、 1—メチル—3—ブチン— ーィル基、 2—メチル _ 3 _ ブチン一 —ィル基、 3—メチル _ 3—ブチン一 —ィル基、 1ーェチルー 1― ブチン一 —ィル基、 2—ェチル _ 1—ブチン一 —ィル基、 3—ェチル— 1― ブチン一 —ィル基、 1—ェチルー 2—ブチン— —ィル基、 2—ェチルー 2 _ ブチン一 —ィル基、 3—ェチルー 2—ブチン一 ーィル基、 1—ェチルー 3— ブチン一 —ィル基、 2—ェチル—3—ブチン— —ィル基、 3 _ェチル— 3— ブチン一 ーィル基、 1， 1—ジメチル— 1—ブチン— 1—ィル基、 1 , 2—ジ メチルー —ブチン— 1—ィル基、 1 , 3—ジメチル— 1—プチン— 1—ィル基 、 2 , 2—ジメチル— 1 —ブチン一 1 —ィル基、 3， 3—ジメチル— 1ーブチン — 1—ィル基、 1 , 1—ジメチルー 2—ブチン— 1—ィル基、 1， 2—ジメチル 一 2—ブチン— 1ーィル基、 1 , 3—ジメチル— 2—ブチン一 1—ィル基、 2 , 2 _ジメチルー 2—ブチン一 1—ィル基、 3， 3—ジメチル _ 2—ブチン一 1— ィル基、 1， 1 一ジメチルー 3—ブチン一 1—ィル基、 1 , 2—ジメチルー 3— ブチン一 1 一^ Tル基、 1， 3—ジメチル— 3—ブチン一 1 —ィル基、 2 , 2—ジ メチル—3—ブチン— 1 一^ Tル基、 3 , 3—ジメチル _ 3—ブチン一 1 一ィル基 であり、 より好ましくはェチニル基、 1一プロピン— 1—ィル基、 2—プロピン 一 1—ィル基、 3 _プロピン一 1—ィル基、 1—ブチン— 1—ィル基、 1—ブチ ン一 2—ィル基、 1ーブチン— 3—ィル基、 1—ブチン一 4—ィル基、 2—プチ ン一 1—ィル基、 2—ブチン一 2—ィル基、 1—メチルー 1—プロピン一 1 -ィ ル基、 2 _メチル _ 1—プロピン一 1—ィル基、 1一メチル一 2—プロピン一 1 —ィル基、 2—メチルー 2 _プロピン— 1—ィル基、 1 一メチル _ 1—ブチン一 1—ィル基、 2—メチル— 1 —ブチン— 1 —ィル基、 3—メチル— 1—ブチン一 1—ィル基、 1—メチル _ 2—ブチン— 1—ィル基、 2—メチル—2—ブチン一 1—ィル基、 3—メチルー 2—ブチン— 1 —ィル基、 1—メチル—3—ブチン一 1—ィル基、 2 _メチル _ 3—ブチン— 1—ィル基、 3 _メチル—3—ブチン一 1—ィル基であり、 さらに好ましくはェチニル基、 1—プロピン— 1—ィル基、 2—プロビン— 1—ィル基、 3—プロピン— 1 —ィル基、 1—ブチン— 1—ィル 基、 1—ブチン— 2—ィル基、 1—ブチン— 3—ィル基、 1—ブチン— 4—ィル 基、 2—ブチン— 1—ィル基、 2—ブチン— 2—ィル基であり、 もっとも好まし くはェチニル基、 1 一プロピン _ 1 —ィル基、 2—プロピン— 1 —ィル基、 3 - プロピン一 1—ィル基である。
本明細書中において 「C 3 _ 8のシクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 8の環状 のアルキル基を意味し、 具体的には例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基 、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げられる。 好ましくはシクロプロピ ル基である。
本明細書中において 「( 3 _ 8シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3〜8の環状 のアルケニル基を示し、 具体的には例えば、 シクロペンテニル基、 シクロへキセ ニル基が挙げられる。
本明細書中において 「C 3— 8シクロアルキニル基」 とは、 炭素数 3〜 8の環状 のアルキニル基を示し、 具体的には例えば、 シクロへキシニル基が挙げられる。 本明細書中において 「C 3— 8シクロアルキルォキシ基」 とは、 上記 C 3 _ 8シク 口アルキル基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的に は例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォ キシ基、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。
本明細書中において 「C3_8脂環式炭化水素基」 とは、 炭素数 3〜 8の環状の 炭化水素基であり、 前記 「C3_8のシクロアルキル基」 、 「C3_8シクロアルケ ニル基」 、 および 「〇3_8シクロアルキニル基」 で定義された置換基を意味する 。 好ましくはシクロプロピル基である。
本明細書中において 「（^— 6アルコキシ基」 とは、 酸素原子に前記 「0^67 ルキル基」 が結合した置換基を意味し、 具体的には例えばメ トキシ ¾、 エトキシ 基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォ キシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキ シ基、 1—メチルブトキシ基、 2 _メチルブトキシ基、 1 , 1—ジメチルプロボ キシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 n—へキシルォキシ基、 i—へキシル ォキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メ チルペンチルォキシ基、 1， 1—ジメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブトキ シ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジ メチルブトキシ基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 1—ェチルブトキシ基、 2— ェチルブトキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 2， 2—トリメ チルプロポキシ基、 1 _ェチル— 1一メチルプロポキシ基、 1—ェチル—2—メ チルプロポキシ基などが挙げられ、 好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 t一ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1— メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 1—ジメチルプロポキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 n—へキシルォキシ基、 i—へキシルォキシ基で あり、 より好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i _プロボ キシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t一ブトキシ 基、 n—ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基 t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1 一メチルブトキシ基、 2 _ メチルブトキシ基、 1 , 1ージメチルプロポキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキ シ基、 さらに好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロ ポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c —ブトキシ基、 t—ブトキ シ基、 もっとも好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プ 口ポキシ基である。
本明細書中において 「C 2— 7ァシル基」 とは、 前記 「（^ アルキル基」 、 「 C 2 _ 6アルケニル基」 、 「C 2 - 6アルキニル基」 、 またはフエニル基の末端に力 ルポニル基が結合した置換基を意味し、 具体的には例えばァセチル基、 プロピオ ニル基、 ブチリル基、 ィソブチリル基、 レリル基、 イソパレリル基、 ビバ口ィ ル基、 へキサノィル基、 ォク夕ノィル基、 ァクリロイル基、 メタクリロイル基、 クロトニル基、 ベンゾィル基などの基が挙げられる。 好ましくはァセチル基、 プ 口ピオニル基、 ブチリル基、 ィソブチリル基、 、'レリル基、 イソパレリル基、 ピ バロィル基、 へキサノィル基、 ォク夕ノィル基、 ァクリロイル基、 メ夕クリロイ ル基、 クロトニル基、 ベンゾィル基であり、 より好ましくはァセチル基、 プロピ ォニル基、 ブチリル基、 ィソブチリル基、 バレリル基、 イソパレリル基、 ピバロ ィル基、 へキサノィル基、 ォク夕ノィル基、 ベンゾィル基であり、 さらに好まし くはァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 ベンゾィル基 であり、 もっとも好ましくはァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基である ο
本明細書中において 「C 2— 7アルコキシカルボニル基」 とは、 前記 「（^ ^ァ ルコキシ基」 が結合するカルボ二ル基を意味し、 具体的に例示すると、 メ トキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 i—プロ ポキシカルボニル基、 s e c _プロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボ二 ル基、 i 一ブトキシカルボニル基、 1 2—ジメチルプロポキシカルボニル基、 2 チルプロポキシ力ルボニル基などがあげられる。
本明細書中において 「n—」 とはノルマルタイプまたは 1級置換基であること を意味し、 「s e c—」 とは 2級置換基であることを意味し、 「t—」 とは 3級 置換基であることを意味し、 「i とはイソ タイプの置換基であることを意 味する。
本明細書中において 「C アルキレンジォキシ基」 とは、 前記 「（^— 6アル キル基」 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基の末端にそれそれ 酸素原子を有する置換基を意味し、 具体的には例えば、 メチレンジォキシ基、 ェ チレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基、 ブチレンジォキシ基、 ペンチレンジ ォキシ基、 へキシレンジォキシ基などが挙げられる。
本明細書中において 「C 6 _ 1 4ァリール基」 とは、 炭素数 6ないし 1 4の芳香族 環式基をいい、 具体的には例えば、 ベンゼン、 ペン夕レン、 インデン、 ナフ夕レ ン、 ァズレン、 ヘプ夕レン、 ビフエ二レン、 インダセン、 ァセナフチレン、 フル オレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセンなどが挙げられ、 好ましく はベンゼン、 ペン夕レン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレンなどである。
本明細書中において 「ヘテロ原子」 とは、 具体的には酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子、 リン、 砒素、 アンチモン、 ケィ素、 ゲルマニウム、 スズ、 鉛、 ホウ素、 水銀などが挙げられ、 好ましくは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子である。
本明細書中において 「5ないし 1 4員芳香族複素環式基」 とは、 環式基の環を 構成する原子の数が 5ないし 1 4であり、 その環式基の環を構成する原子の種類 が窒素原子、 硫黄原子および酸素原子などのへテロ原子を 1以上含む芳香族であ る環式基を意味する。 具体的には、 例えば、 ピロ一ル環、 ピリジン環、 ピリ ドン 環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピラゾール環、 ィミダゾ一ル環 、 トリァゾ一ル環、 テトラゾ一ル環、 ィンドール環、 イソインドール環、 インド リジン環、 プリン環、 インダゾ一ル環、 キノリン環、 イソキノリン環、 キノリジ ン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 キノキサリン環、 キナゾリン環、 シンノ リン環、 プテリジン環、 イミダゾピリジン環、 イミダゾトリアジン環、 ビラジノ ピリダジン環、 ァクリジン環、 フエナントリジン環、 力ルバゾール環、 カルバゾ リン環、 ペリミジン環、 フエナント口リン環、 フエナシン環、 ォキサジァゾ一ル 環、 ベンズイミダゾ一ル、 ピロロピリジン環、 ピロ口ピリミジン環、 ピリ ドピリ ミジン環などの含窒素芳香族複素環；チォフェン環、 ベンゾチォフェン環などの 含硫黄芳香族複素環； フラン環、 ピラン環、 シクロペン夕ピラン環、 ベンゾフラ ン環、 イソべンゾフラン環などの含酸素芳香族複素環；チアゾ一ル環、 チアジゾ ール環、 イソチアゾール環、 ベンズォキサゾ一ル環、 ベンズチアゾ一ル環、 ベン ズチアジアゾ一ル環、 フエノチアジン環、 イソキサゾ一ル環、 フラザン環、 フエ ノキサジン環、 ビラゾロォキサゾ一ル環、 イミダゾチアゾール環、 チエノフラン 環、 フロピ口一ル環、 ピリ ドォキサジン環、 フロピリジン環、 フロピリミジン環 、 チェノビリミジン環、 ォキサゾール環などの窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれる 2個以上の異原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。 かか る 「5ないし 1 4員芳香族複素環式基」 としては、 好ましくはピリジン環、 ピリ ドン環、 'ピリミジン環、 ィミダゾール環、 ィンドール環、 キノリン環、 イソキノ リン環、 キノリジン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン環、 シンノ リン環、 ァクリジン環、 フエナシン環、 チォフェン環、 ベンゾチォフェン環、 フ ラン環、 ピラン環、 ベンゾフラン環、 チアゾール環、 ベンズチアゾ一ル環、 フエ ノチアジン環、 ビロロピリミジン環、 フロビリジン環、 チェノビリミジン環など があげられ、 より好ましくはピリジン環、 チオフヱン環、 ベンゾチォフェン環、 チアゾ一ル環、 ベンゾチアゾ一ル環、 キノリン環、 キナゾリン環、 シンノリン環 、 ピロ口ピリミジン環、 ピリミジン環、 クロピリジン環、 チェノビリミジン環な どがあげられる。
本明細書中において 「5ないし 1 4員非芳香族複素環式基」 とは、 環式基の環 を構成する原子の数が 5ないし 1 4であり、 その環式基の環を構成する原子の種 類が窒素原子、 硫黄原子および酸素原子などのへテロ原子を 1以上含む芳香族で ない環式基を意味する。 具体的には、 例えば、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 N—メチルビペラジニル基、 イミダゾリニル 基、 ビラゾリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 モルフオリニル基、 テトラヒドロ ビラニル基、 ァゼチジニル基、 ォキセ夕ニル基、 ォキサチオラニル基、 ピリ ドン 環、 2—ピロリ ドン環、 エチレンウレァ環、 1 , 3—ジォキソラン環、 1 , 3— ジォキサン環、 1， 4—ジォキサン環、 フタルイミ ド環、 スクシンイミ ド環など の非芳香族複素環式基があげられる。 かかる 「5ないし 1 4員非芳香族複素環式 基」 としては、 好ましくはピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルフオリニル基 などがあげられ、 より好ましくはピロリジニル基、 ビペリジニル基、 モルフオリ ニル基、 ピロール環などがあげられる。 本明細書中において 「5ないし 1 4員複素環式基」 とは、 環式基の環を構成す る原子の数が 5ないし 1 4であり、 その環式基の環を構成する原子の種類が窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子などのへテロ原子を 1以上含む芳香族または非芳 香族である環式基を意味し、 前者が 「5ないし 1 4員芳香族複素環式基」 であり 、 後者が 「5ないし 1 4員非芳香族複素環式基」 である。 したがって、 「5ない し 1 4員複素環式基」 の具体例としては、 前述の 「5ないし 1 4員芳香族複素環 式基」 の具体例並びに前述の 「5ないし 1 4員非芳香族複素環式基」 の具体例を けられる。
かかる 「5ないし 1 4員複素環式基」 としては、 好ましくはピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 モルフォリニル基、 ピ口一ル環、 ピリジン環、 ピリ ドン環、 ピ リミジン環、 ィミダゾ一ル環、 ィンドール環、 キノリン環、 イソキノリン環、 キ ノリジン環、 フ夕ラジン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン環、 シンノリン環、 ァ クリジン環、 フエナシン環、 チォフェン環、 ベンゾチォフェン環、 フラン環、 ビ ラン環、 ベンゾフラン環、 チアゾール環、 ベンズチアゾール環、 フエノチアジン 環、 カルボスチリル環などがあげられ、 より好ましくはピロリジニル基、 ピペリ ジニル基、 モルフオリニル基、 ピロール環、 ピリジン環、 チォフェン環、 ベンゾ チォフェン環、 チアゾ一ル環、 ベンズチアゾ一ル環、 キノリン環、 キナゾリン環 、 シンノリン環、 カルボスチリル環などがあげられ、 さらに好ましくはチアゾー ル環、 キノリン環、 キナゾリン環、 シンノリン環、 カルボスチリル環である。 本明細書中において 「6ないし 1 4員芳香族複素環式基」 とは、 前記 「5ない し 1 4員芳香族複素環式基」 で定義される置換基のうち、 環式基の環を構成する 原子の数が 6ないし 1 4である置換基を意味する。 具体的には例えばピリジン環 、 ピリ ドン環、 ピリミジン環、 ィンドール環、 キノリン環、 ィソキノリン環、 キ ノリジン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン環、 シンノリン環、 ァ クリジン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾフラン環、 チアゾ一ル環、 ベンズチア ゾ一ル環、 フエノチアジン環などがあげられる。
本明細書中において 「6ないし 1 4員複素環式基」 とは、 前記 「5ないし 1 4 員複素環式基」 で定義される置換基のうち、 環式基の環を構成する原子の数が 6 ないし 1 4である置換基を意味する。 具体的には例えば、 ピペリジニル基、 ピぺ ラジニル基、 N—メチルビペラジニル基、 モルフオリニル基、 テトラヒドロビラ ニル基、 1 , 4 _ジォキサン環、 フタルイミ ド環などがあげられる。
本明細書中において 「〇6 - 1 4ァリール C アルキル基 （=ァラルキル基） 」 とは前記「( 卜 6アルキル基」 において、 置換可能な部分が上記「C 6 _ 1 4ァリー ル基」 で置換された基をいい、 具体的には例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4 _フエニルブチル基、 5—フエ二ルペンチル基、 6 —フエニルへキシル基、 1 _ナフチルメチル基、 2 _ナフチルメチル基、 1—ナ フチルェチル基、 2—ナフチルェチル基、 1—ナフチルプロピル基、 2—ナフチ ルプロピル基などが挙げられる。 好ましくはべンジル基、 フエネチル基、 3—フ ェニルプロピル基、 4 _フエニルブチル基、 5—フエ二ルペンチル基、 6—フエ ニルへキシル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 1—ナフチル ェチル基、 2—ナフチルェチル基、 1—ナフチルプロピル基、 2—ナフチルプロ ピル基であり、 より好ましくはべンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピ ル.基、 4—フエニルブチル基、 5—フエ二ルペンチル基、 6—フエニルへキシル 基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基であり、 さらに好ましくはべ ンジル基、 フエネチル基、 3 _フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基であ り、 もっとも好ましくはべンジル基、 フエネチル基である。
本明細書中において 「 5ないし 1 4員複素環式基 Cぃ6アルキル基」 とは、 前 記 「( ^ 6アルキル基」 において、 置換可能な部分が上記 「5ないし 1 4員複素 環式基」 で置換された基をいい、 具体的には例えば、 2—ピリジルメチル基、 3 一ピリジルメチル基、 2—キノリノメチル基などを意味する。
本明細書中において 「脱離基」 としては、 通常、 有機合成上脱離基として知ら れている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えば 塩素原子， 臭素原子， ヨウ素原子などのハロゲン原子；例えばメチルチオ基， ェ チルチオ基， プロピルチオ基などのアルキルチオ基；例えばフエ二ルチオ基， ト ルイルチオ基， 2—ピリジルチオ基などのァリールチオ基；例えばメタンスルホ ニルォキシ基， トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基， ェ夕ンスルホ二ルォキ シ基， プロパンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホニルォキシ基；例えば ベンゼンスルホニルォキシ基， P-トルエンスルホニルォキシ基などのァリールス ルホニルォキシ基；例えばァセトキシ基， トリフルォロアセトキシ基などのアル カノィルォキシ基；例えばメ トキシ基， エトキシ基， プロポキシ基などのアルコ キシ基；例えばメチルァミノ基， ェチルァミノ基， プロピルアミノ基， プチルァ ミノ基などアルキルアミノ基；例えばジメチルァミノ基， ジェチルァミノ基， ジ プロピルアミノ基， メチルェチルァミノ基， ェチルプロピルアミノ基， メチルプ 口ピルアミノ基などのジアルキルアミノ基； ジフエノキシホスホリルォキシ基な どの置換ホスホリルォキシ基などが挙げられ、 好ましくは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などで ある。
本明細書中において表される 「置換基を有していてもよい」 とは、 「置換可能 な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 と同意 義であり、 置換基は具体的には例えば、 （ 1) ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （ 3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) 二トリル基、 （6) ォキソ基、 （ 7) アジド基、 （8) グァニジノ基、 （9) ヒドラジノ基、 （ 10) イソシァノ基、 （ 1 1) シァネート基、 （ 12) イソシァネート基、 （ 13) チオシァネート基、 ( 14) ィソチオシァネ一ト基、 （ 15) ニトロソ基、 （ 16) カルバミ ド基 （ ウレイ ド基） 、 （ 17) ホルミル基、 （ 18) 〇ぃ6イミ ドイル基、 （ 1 9) そ れぞれハロゲン化または水酸化されていてもよい、 アルキル基、 C2_6ァ ルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 6シクロアルキル基、 C 3— 6シクロアルケ ニル基、 C 3_6シクロアルキニル基、 （ 6アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキ シ基、 C2_6アルキニルォキシ基、 〇3_6シクロアルキルォキシ基、 アルキ ルチオ基、 C2_6アルケニルチオ基、 C2_6アルキニルチオ基、 C3— 6シクロアル キルチオ基、 または — 6アルキレンジォキシ基、 （20) C6_14ァリール基、 (2 1) 5ないし 14員複素環式基、 （22) カルボキシル基、 （23) トリフ ルォロメチル基、 （24) 〇6_14ァリール アルキル基 （25) 5ないし 1 4員複素環 — 6アルキル基または （26) 式— VXX1— vXX2-VXX3-Vxx 4 (式中、 VXX1、 VXX2および VXX3はそれそれ独立して 1) 単結合、 2) 酸素 原子、 3) 硫黄原子、 4) 式— CO—、 5) 式—SO—、 6) 式— S02_、 7 ) 式— NRXX1—、 8) 式— C〇NRXX1—、 9) 式 _NRXX21CO—、 10) 式— S02NRXX1—、 1 1) 式一 NRXX1S02—、 12) 式— 0— CO—、 1 3) 式— C (0) 0—、 14) 式— NRXX1C (0) 0—、 15) 式— NRXX1 C (0) NRXX2—、 16) 式—〇—C (0) NRXX1—、 17) 式 _0— C ( 0) 0—、 18 ) Cぃ6アルキレン基、 19) C2— 6アルケニル基、 20) C !_ 6アルキニル基、 21) C3_8脂環式炭化水素基、 22) C6_14ァリール基、 2 3) 5ないし 14員複素環式基または 24) 5ないし 14員芳香族複素環式基を 意味する ； VXX4、 RXX1および RXX2は、 それぞれ独立して 1)水素原子、 2) 〇ぃ 6アルキル基、 3) C2— 6アルケニル基、 4) アルキニル基、 5) C3
_8脂環式炭化水素基、 6) C6_14ァリール基、 7) 5ないし 14員複素環式基 、 8) 5ないし 14員芳香族複素環式基または 9) Ci-eアルコキシ基を意味す る。 ） で表される基などがあげられる
従って 「置換基を有していてもよい」 とは、 具体的には例えば、 水酸基；チォ —ル基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子；二トリル基； アジド基；ホルミル基 ；メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基などのアルキル 基； ビニル基、 ァリル基、 プロぺニル基などのアルケニル基；ェチニル基、 ブチ ニル基、 プロパルギル基などのアルキニル基、 低級アルキル基に対応するメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などのアルコキシ基； フルォロメ チル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基などの ハロゲノアルキル基； ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプ 口ピル基などのヒドロキシアルキル基； グァニジノ基；ホルムィミ ドイル基； ァ セトイミ ドイル基； 力ルバモイル基；チォカルバモイル基；力ルバモイルメチル 基、 力ルバモイルェチル基などの力ルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル 基、 ジメチルカルバモイル基などのアルキル力ルバモイル基； カルバミ ド基； ァ セチル基などのアルカノィル基； アミノ基；メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 メチルェチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、 ァ ミノェチル基、 ァミノプロピル基などのアミノアルキル基； カルボキシ基； メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基などのアル コキシカルボニル基；メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル 基、 プロポキシカルボニルメチル基、 メ トキシカルボニルェチル基、 エトキシカ ルボニルェチル基、 プロポキシカルボニルェチル基などのアルコキシカルボニル アルキル基；メチルォキシメチル基、 メチルォキシェチル基、 ェチルォキシメチ ル基、 ェチルォキシェチル基などのアルキルォキシアルキル基；メチルチオメチ ル基、 メチルチオェチル基、 ェチルチオメチル基、 ェチルチオェチル基などのァ ルキルチオアルキル基； アミノメチルァミノメチル基、 ァミノェチルァミノメチ ル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルォキシ基、 ェチ ルカルボニルォキシ基、 ィソプロピルカルボニルォキシ基などのアルキルカルボ ニルォキシ基；ォキシメチル基、 ベンジルォキシェチルォキシェチル基などのァ リールアルコキシアルコキシアルキル基； ヒドロキシェチルォキシメチル基、 ヒ ドロキシェチルォキシェチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジ ルォキシメチル基、 ベンジルォキシェチル基、 ベンジルォキシプロピル基などの ァリールアルコキシアルキル基； トリメチルアンモニォ基、 メチルェチルメチル アンモニォ基、 トリェチルアンモニォ基などの第四級アンモニォ基； シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などのシクロア ルキル基； シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シク 口へキセニル基などのシクロアルケニル基； フエニル基、 ピリジニル基、 チェ二 ル基、 フリル基、 ビロリル基などのァリール基； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 ブチルチオ基などのアルキルチオ基； フエ二ルチオ基、 ピリジ 二ルチオ基、 チェ二ルチオ基、 フリルチォ基、 ピロリルチオ基などのァリ一ルチ ォ基；ベンジル基、 トリチル基、 ジメ トキシトリチル基などのァリール低級アル キル基；スルホニル基、 メシル基、 P—トルエンスルホニル基などの置換スルホ二 ル基；ベンゾィル基などのァリロイル基； フルオロフヱニル基、 ブロモフエニル 基などのハロゲノアリール基；メチレンジォキシ基などのォキシアルコキシ基な どの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書において 「( 卜 6イミ ドイル基」 とは、 例えば、 ホルムイミ ドイル、 へキサンィミ ドイル、 スクシンィミ ドイルなどがあげられる。
本明細書において、 環 Aが 5ないし 1 4員複素環式基を意味する場合、 ピリジ ン環、 ピリミジン環、 ピリ ドピリミジン環、 イソキノリン環、 フタラジン環、 キ ノリン環、 キナゾリン環、 ピリミ ドピリミジン環、 キノキサリン環、 ピリ ドピリ ジン環、 ピロ口ピリジン環、 ピロ口ピリミジン環、 ィンドール環、 ピラゾ口ピリ ジン環、 ピラゾ口ピリミジン環、 チェノビリジン環、 チェノビリミジン環、 ベン ゾチアゾ一ル環、 チアゾロピリジン環、 チアゾロピリミジン環、 ベンズイミダゾ ール環、 ィミダゾピリジン環、 ィミダゾビリミジン環、 チアゾ一ル環、 ィミダゾ ール環、 ビラゾ一ル環、 ベンゾフラン環、 フロピリジン環、 フロピリミジン環、 ベンゾォキサゾ一ル環、 ォキサゾロピリジン環、 ォキサゾロピリミジン環、 ピリ ドビリミジン一 7—オン環、 ビラジン環、 ピリダジン環、 ピリ ドン環、 ピリミ ド ン環、 ォキシインドール環、 ピラゾ口キナゾリン環、 ピラゾ口キノリン環、 ピロ 口キナゾリン環、 ピロ口キノリン環、 イソインドリン一 1—オン環、 イソァザィ ンドリン一 1—オン環、 イソフラボン環、 ベンゾピラン一 4一オン環、 ベンズィ ミダゾリン一 2—オン環、 1 , 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロイソインドール 環、 2 , 3—ジヒドロ一ピロ口ピリジン一 2—オン環、 2， 3—ジヒドロ一ピロ 口キノリン一 2—オン環、 イミダゾール一 2—オン環、 ベンゼン環、 ナフタレン 環、 ォキサゾ一ル環、 イソキサゾール環、 ィサチアゾール環およびキナゾリン— 4—オン環から選ばれる 1の環が望ましい。 好ましくはキノリン環、 ピリジン環 、 ビロロピリミジン環、 ピリミジン環、 キナゾリン環、 ピリ ドピリジン環、 ピリ ドピリミジン環、 ビラゾロピリミジン環、 チアゾロピリジン環、 フロピリジン環 、 チェノビリミジン環などがあげられる。 より好ましくはキノリン環、 ビリジン 環、 ピロ口ビリミジン環、 チェノビリミジン環、 ピリミジン環、 フロピリジン環 などがあげられるが、 これらに限定されるものではない。
また、 Yが 5ないし 1 4員複素環式基などのへテロ原子を有する基を意味する 場合、 当該へテロ原子から Xや T g 1などの置換基に結合する場合も当然本発明中 に含まれる。
次に、本発明化合物の製造法について述べる。一般式（I )や（I I )で示される本発 明化合物の製造方法としては種々の方法が考えられ、 通常の有機合成手段を用い て合成することができるが、 代表的なものとしては、 例えば以下に示す方法によ り製造することができる。 [代表的製造方法]
[製造方法 1 ]
ΑΖ
Figure imgf000050_0001
(a-01) (a-02) (l)
式中、 Uは脱離基を意味する。 その他各記号は前記定義と同意義を意味する。 脱離基は、 例えばハロゲン基、 トリフルォロメタンスルフォニル基などを挙げる ことができる。 反応に使用される溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に 反応しないものが望ましく、 例えば、 1—メチルピロリ ドン、 ジメチルホルムァ ミ ド、 クロルベンゼンなどが挙げられる。 塩基として有機塩基、 無機塩基を加え てもよい。 反応時間は 10分から 30時間である。 反応温度は室温から加熱還流 の温度である。
以下、 代表的製造方法における各式中、 Z、 R 300, R301, W、 W11, R1 、 R2および Yは前記定義と同意義を意味する； Xsa lは酸素原子または硫黄原子 を意味する； Rsa4は前記定義 R2と同意義を意味する； Rsa5は置換基を有して いてもよい C i_6アルキル基または置換基を有していてもよい C ァリール基 を意味する ；化合物 （a— 6) は化合物 （a— 6 1) または化合物 （a_62) を意味する ； Rsa7Qは置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基を意味する ； は置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する ； Uは脱離 基を意味する； nおよび sはそれそれ 0から 6の整数を意味する； Rsa9Qは二ト 口基またはアミノ基を意味する； Rsa82は t—ブトキシカルボニル基、ベンジル 基などのアミノ基の保護基を意味する； Rsal、 Rsa2、 Rsa3、 Rsa5G、 sa 6Q、 Rsa71および Rsa8Gはそれそれ独立して、 前記 （3) 記載の環 Aが有して いてもよい置換基から選ばれる置換基と同意義を意味する。
[製造方法 2— 1 ]
Figure imgf000051_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G2) の 代表的製造方法
m' , ] 、
(a-61)
Figure imgf000051_0002
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
Figure imgf000052_0001
Λ.
[工程 A— ll]
Figure imgf000052_0002
(a-6) (a-9) (a-10)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 A— 1 ><工程 A— 2 >
ァニリン誘導体 （a— 1) からキノロン誘導体 （a— 3) への環化反応の工程 である。 テトラヒドロン （ Tetrahedron ) 53， 1743 ( 1997) などで報 告されている常法を用いて合成することができる。
<工程 A— 1 >
具体的には例えば、 所望の置換基を有するァニリン誘導体 （a— 1) にトリメ チルォリ トホルメートまたはトリエチルオルトホルメートなどのオルトエステル 誘導体とメルドラム酸をエタノールなどのアルコール中で反応させることにより 化合物 （a— 2) を得ることができる。 反応温度は室温から加熱還流温度で行う ことができ、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 A— 2 >
次いで、 化合物 （a— 2) をフエニルエーテル、 ビフエニルなどの混合溶媒ま たはダウサ一ム （Dawt he rm A) 中で加熱することにより化合物 （a— 3) を得ることができる。 反応温度は 40 °Cから加熱還流温度で行うことができ 、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 A— 3 >
クロル化の工程である。 化合物 （a— 3) にォキシ塩化リン、 塩化チォニルな どの塩素化剤を反応させることにより化合物 （a— 4 ) を得ることができる。 反 応溶媒は、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル、 ベンゼン、 トルエンなどを使用する ことができ、 反応温度は室温から加熱還流温度で行うことができ、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
<工程 A— 4 >
化合物 （a— 4 ) と化合物 （a— 4 2 ) を反応させてニトロ体ィ匕合物 （a— 5 ) を得る工程である。 反応溶媒としては 1一メチルピロリ ドン、 ジメチルホルム アミ ド、 クロルベンゼン、 2， 6—ルチジンなどを用いることができる。 反応は 塩基を加えてもよく、 具体的には例えばジイソプロビルェチルァミン、 2， 6— ルチジンなどの有機塩基または炭酸力リウムなどの無機塩基などを用いることが できる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は室温から加熱還流の 温度で行うことができる。
<工程 A— 4 2 >
化合物 （a— 4 ) と化合物 （a— 4 3 ) を反応させてアミノ体ィ匕合物 （a— 6 1 ) を得る工程である。 反応溶媒としては 1—メチルピロリ ドン、 ジメチルスル ホキシドなどを用いることができる。 反応には水素化ナトリウムなどの塩基を用 いることができる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は室温から 加熱還流の温度で行うことができる。
<工程 A— 5 >
ニトロ体化合物 （a— 5 ) のァミノ体化合物 （a _ 6 1 ) への還元反応の工程 である。 一般的に利用されるニトロ基からァミノ基への還元反応に用いられてい る条件により行うことができる。 具体的には例えば、 鉄-塩化アンモニゥム、 鉄- 塩酸、 または鉄-酢酸などによる還元、 水酸化パラジウム-水素よる接触還元など があげられる。 反応溶媒はメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジメ チルホルムアミ ドなどが挙げられ、 接触還元は常圧または加圧下で行うことがで きる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は室温から加熱還流の温 度で行うことができる。
<工程 A— 6 >
アミノ体化合物 （a— 6 1 ) のアルキル化の工程である。 アミノ体化合物 （a — 6 1 ) とアルデヒド誘導体あるいはケトン誘導体を反応させ、 ィミン形成後に シァノ水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤で還元することにより化合物 （a— 6 2 ) を得ることができる。
また、 アミノ体化合物 （a— 6 1 ) に塩基存在下、 酸クロリ ド誘導体あるいは 酸無水物を反応させ、 次いで水素化リチウムアルミニゥムなどの還元剤で還元す ることにより化合物 （a— 6 2 ) を得ることもできる。
く工程 A— 7 >
ァミノ誘導体 （a— 6 1 ) または化合物 （a— 6 2 ) にカーバメート誘導体 （ a— 8 1 ) を反応させウレァ誘導体化合物 （a— 1 0 ) を得る工程である。 反応 溶媒はクロ口ホルム、 トルエン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキサイ ドなど用いることができる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間で あり、 反応は氷冷下から加熱還流温度で行う。 反応は水素化ナトリウム、 トリェ チルァミン、 ピリジンなどの有機塩基化合物や炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムな どの無機塩基を加えて行うこともできる。
<工程 A— 8 >
ァミノ誘導体 （a— 6 1 ) または化合物 （a— 6 2 ) にイソシアナ一ト誘導体 ( a— 8 2 ) を反応させ化合物 （a— 7 ) を得る工程である。 反応溶媒はクロ口 ホルム、 トルエン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ サイ ドなど用いることができる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、 反応は 氷冷下から加熱還流温度で行うことができる。 反応はトリェチルァミン、 ピリジ ンなどの有機塩基化合物や炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥムなどの無機塩基を加え て行うこともできる。
<工程 A— 9 >
化合物 （a— 7 ) と化合物 （a— 8 3 ) をピリジンなどの塩基存在下反応させ ゥレア誘導体 （a— 1 0 ) を得る工程である。 反応溶媒は、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用いることができ、 反応 時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度で行うこと ができる。
<工程 A— 1 0 > アミノ体化合物 （a— 6 1 ) または化合物 （a— 6 2 ) にフエニルクロロフォ ルメートなどのカーバメート化試薬 （a— 8 4 ) を作用させカーバメート誘導体 ( a - 9 ) を得る工程である。 反応はピリジンなどの塩基を用いることができる 。 反応溶媒はジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラ ンなどを使用でき、 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、 反応温度は 0 から 加熱還流温度である。
<工程 A— 1 1 >
カーバメート誘導体 （a— 9 ) にァミン誘導体 （a— 8 5 ) を作用させること によりゥレア誘導体化合物 （a— 1 0 ) を得る工程である。 反応はトリエチルァ ミンなどの塩基を用いることができる。 反応溶媒はジメチルスルホキシド、 ジメ チルホルムアミ ドなどを溶媒として使用でき、 反応時間は 1 0分から 3 0時間で あり、 反応温度は室温から加熱還流温度である。
[製造方法 2— 2 ]
化合物 （a _ 1 0 ) の別途製造方法
Figure imgf000055_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 A— 1 2 >
4一クロ口キノリン誘導体 （a— 4 ) にゥレア構造を部分構造として有するフ ヱノール誘導体 （a— 1 2 ) を作用させ、 直接一工程で目的の化合物 （a— 1 1 ) を得る工程である。 1一メチルピロリ ドン、 ジメチルホルムアミ ド、 クロルべ ンゼンなどを反応溶媒として使用することができる。 適宜塩基として有機塩基た とえばジイソプロピルェチルァミンなど、 または無機塩基たとえば炭酸力リゥム 、 水素化ナトリゥムなどを加えてもよい。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である 。 反応温度は室温から加熱還流の温度である。 [製造方法 2— 3 ]
化合物 （ a— 5 ) 、 化合物 （ a— 6 1 ) の別途製造方法
Figure imgf000056_0001
(a-5) (2a-3) (2a-5)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 A— 1 >
化合物 （a— 5 ) にビリジン誘導体 （2 a _ 1 ) を反応させ、 化合物 （2 a— 2 ) 得る工程である。 反応は炭酸カリウムなどの塩基を用いてもよい。 反応溶媒 はジメチルホルムアミ ドなどが用いることができ、 反応時間は 1 0分から 3 0時 間である。 反応温度は室温から加熱還流温度で行うことができる。
<工程 2 A— 2 >
キノロン体 （a— 5 ) のチォキノロン体 （2 a— 3 ) への変換反応する工程で ある。 反応試薬として、 硫化ナトリウム、 5硫化リンなどの硫黄化試薬をキノ口 ン体 （a— 5 ) に作用させることによりチォキノロン体を得ることができる。 反 応溶媒として、 ジグリムなどを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還 流温度である。 反応時間は、 1 0分から 3 0時間である。
<工程 2 A— 3 >
チォキノロン体 （2 a— 3 ) に化合物 （2 a— 4 ) を反応させ化合物 （2 a— 5 ) を得る工程である。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどを用いることが できる。 反応温度は室温から加熱還流温度である。 反応時間は、 1 0分から 3 0 時間である。 適宜、 ピリジンなどの塩基を使用することができる。
Figure imgf000057_0001
(2a-7)
(a-4)
[工程 2A— 6】
Figure imgf000057_0002
(2a-9)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 A— 4 >
化合物 （a— 4) にヒドロキシピリジン誘導体 （2 a- 6) を反応させること により化合物 （2 a— 7) を得る工程である。 1—メチルピロリ ドン、 ジメチル ホルムアミ ド、 クロルベンゼンなどを反応溶媒として用いることができる。 適宜 塩基として有機塩基、 例えばジイソプロピルェチルァミンなど、 または無機塩基 、 例えば炭酸カリウムなどを加えてもよい。 反応時間は 10分から 30時間であ る。 反応温度は室温から加熱還流の温度である。
<工程 2 A— 5 >
化合物 （ 2 a— 7) とイミン誘導体とのパラジウムカツプリング反応により化 合物 （2 a— 8) を得る反応である。 反応は、 トルエンなどを溶媒として使用し 、 触媒としてパラジウム誘導体、 例えばトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム （0) ) 、 フォスフィン誘導体、 例えば、 （ 2， 2， 一ビス （ジフエ二 ルフォスフイノ） 一 1 , 1， 一ビナフチル） を使用し、 塩基として、 例えば、 t —ブトキシカリウムなどを使用することができる。 反応温度は、 約 50°Cから加 熱還流温度である。 反応時間は、 約 1時間から 10時間である。
<工程 2 A— 6 >
化合物 （2 a— 8) からアミノ誘導体化合物 （2 a— 9) を得る工程である。 反応は、 エタノール、 水などを使用し、 塩酸などの酸を作用させることによる。 反応温度は、 0°Cから約 100°Cである。 反応時間は、 10分から約 10時間で ある。
<工程 2 A— 7 >
化合物 （2 a— 9 ) を脱クロル化し化合物 （2 a— 1 0 ) を得る工程である。 パラジウムカーボン-水素よる接触還元などが使用できる。反応溶媒はメタノール 、 ェ夕ノール、 テトラヒドロフランなどが挙げられ、 接触還元は常圧または加圧 下で行うことができる。 塩基として、 トリェチルァミンなどを使用することがで きる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は室温から加熱還流の温 度である。
Figure imgf000058_0001
(a-3) (2a-l l)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 A— 8 >
キノ口ン体化合物 （a— 3 ) を 4 —ァミノアルコキシキノリン体 （ 2 a— 1 1 ) に変換する反応である。 化合物 （a— 3 ) に N—アルキルフ夕ルイミ ド誘導体 を作用させ、 ヒドラジン水和物などにより脱保護することにより目的の化合物 （ 2 a— 1 1 ) を得ることができる。 溶媒は、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒド 口フランなどを使用することができ、 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 塩基として、 炭酸カリウムなどを使用す ることができる。
[製造方法 2— 4 ]
化合物 （a— 4 ) の別途製造方法 COOEt
NH2 [工程 3 A— 1] [工程 3 A— 2]
Figure imgf000059_0001
(3a-l)
(a-1) (3a- 2)
[工程 3 A— 3]
Figure imgf000059_0002
(3a-3)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
く工程 3 A— 1 >
ェナミン （3 a— 1) を得る工程である。 ァニリン誘導体化合物 （a— 1 ) に ジェチル エトキシメチレンマロネートを作用させることにより化合物 （3 a— 1) を得ることができる。 反応は、 無溶媒で進行し、 反応温度は 100°C程度が 適しており、 反応時間は 30分から数時間である。
<工程 3 A— 2 >
環化反応の工程である。 化合物 （3 a— 1) をビフエニルエーテル一ビフエ二 ルの混合溶媒中、 約 200°Cから 260°C程度加熱することにより、 環化反応が 進行し目的の化合物 （3 a— 2) を得ることができ、 反応時間は 30分から 1◦ 時間である。
く工程 3 A— 3 >
クロル化の工程である。 <工程 A— 3 >と同様の操作により化合物 （3 a— 2 ) からクロル体化合物 （3 a— 3) を得ることができる。
[製造方法 3]
Figure imgf000059_0003
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G3) の代 表的製造方法
Figure imgf000060_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 B— 1 >
化合物 （a— 4) をインド一ル誘導体 （b— 2) と反応させ、 化合物 （b— 1 ) を得る工程である。 反応は前記 <工程 A_4>と同様な条件で行うことができ る。
<工程 B— 2 >
化合物 （b— 1) からウレァ誘導体化合物 （b— 3) を得る工程である。 試薬 としては前記イソシアナ一ト誘導体 （a_82) や前記カーバメート誘導体 （a -8 1) を用いることができる。 反応は前記 <工程 A— 7 >、 <工程 A— 8>お よび <工程 A— 9 >と同様な条件で行うことができる。
Figure imgf000060_0002
-4) (b-5)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 B— 3>
インドールの 3位への置換基の導入の工程である。 化合物 （b— 4) を N—ク 口ロスシンイミ ド、 N—プロモスクシンイミ ドなどのハロゲン化試薬または、 ォ キシ塩化リンゃチォニルクロリ ドとジメチルホルムアミ ドとの混合試薬を作用さ せることにより化合物 （b_ 5) を得ることができる。 反応溶媒は、 2—プロパ ノール、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドなどを使 用することができ、 反応温度は、 o°cから加熱還流温度であり、 反応時間は、 0分から 30時間である。
[製造方法 4— 1 ]
Figure imgf000061_0001
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G4— 1) の代表的製造方法
Figure imgf000061_0002
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
一般式 （G4— 1) は、 W097ノ 02266 , P CT/E P 96/0272 8, J ou rna l ο τ Me d i c i na l Chemi s t ry, 19 96, Vo l . 39, No. 12 , 2285— 2292に記載された方法 に従い合成することができる。
<工程 C— 1 >
ィミデートを合成する反応である。 シァノ酢酸ェチルをジォキサンなどの溶媒 中で塩酸を作用させることにより目的のイミデ一ト体化合物 （ c— 2 ) を得るこ とができる。 反応温度は 0°C付近から室温が望ましく、 反応時間は数時間から数 日間である。
<工程 C— 2 >
アミジンを合成する反応である。 化合物 （c— 2 ) をエタノール中アンモニア ガスを作用させることにより目的のアミジン体化合物 （c— 3 ) を得ることがで きる。 反応温度は 0 °C付近から室温であり、 反応時間は数時間である。
<工程 C— 3 >
ピロール誘導体を合成する反応である。 化合物 （c— 3 ) をエタノール中、 ひ —ハロケトン誘導体 （c— 3 1 ) と反応させることにより、 目的のピロ一ル誘導 体化合物 （c— 4 ) を得ることができる。 反応温度は室温から加熱還流温度であ り、 反応時間は数時間から数日間である。
<工程 C— 4 >
ビロール環のピロ口ピリミジン環への閉環反応である。 化合物 （c— 4 ) にホ ルムアミ ド、 蟻酸を作用させることにより目的の化合物 （c— 5 ) を得ることが できる。 溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用でき、 反応温度は 1 0 0 °C付 近から加熱還流温度である。 反応時間は数時間から数日である。
<工程 C— 5 >
クロル化の工程である。 <工程 A— 3 >と同様の操作により、 目的のクロル体 化合物 （c— 6 ) を得ることができる。
Figure imgf000062_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 C— 6 >
ピロール誘導体化合物 （c — 7 0 ) の 5位に置換基を導入する反応である。 化 合物 （ c— 7 0 ) に 2 ， 6—ルチジン存在化、 化合物 （ c— 7 1 ) を窒素気流化 、 遮光条件で作用させることにより目的の化合物 （c— 8 ) を得ることができる 。 反応溶媒は、 ジクロロメタンなどを使用することができ、 反応温度は o°cから 室温であり、 反応時間は 1時間から 30時間である。
<工程 C— 7 >
(工程 C— 4) と同様の操作により化合物 （c— 9) を得ることができる。 <工程 C_ 8 >
(工程 A— 3) と同様の操作により化合物 （c— 1◦) を得ることができる。
[製造方法 4一 2]
Figure imgf000063_0001
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G4— 2) の代表的製造方法 C- 3] =トリメチル シリル
Figure imgf000063_0002
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 C- 1 >
クロル化反応である。 化合物 （2 c_l)に塩化チォニルを作用させると目的 の化合物 （2 c— 2) を得ることができる。 反応溶媒は、 塩化チォニルなどが使 用でき、 反応温度は加熱還流温度であり、 反応時間は数時間から数日である。 <工程 2 C- 2 > カルボン酸のカーバメート誘導体 （2 c— 3) への転位反応である。 カルボン 酸誘導体化合物 （2 c_2) にジフエニルホシホリルアジド、 トリェチルァミン 存在化、 t e r t—ブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 トリメチルシリルアルコ ールなどを作用させると目的のカーバメート誘導体化合物 （2 c— 3) を得るこ とができる。 反応溶媒は、 t e r t—ブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 ジメチ ルホルムアミ ド、 トルエンなどを使用することができ、 反応温度は室温から加熱 還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 2 C- 3 >
ョ一ド化反応である。 塩基によりピリジンの 3位にァニオンを発生させ、 ヨウ 素を作用させることによりョ一ド体化合物を得て、 さらに脱力一バメート反応を 行うことにより目的の化合物 （2 c— 4) を得ることができる。 ョード化の反応 溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなどが使用でき、 反応温度は一 78°Cから室温であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 塩基として、 n 一ブチルリチウムなどを使用することができる。 N、 N、 N' 、 N' —テトラメ チルェチェンジアミンなどの塩基も適宜添加することができる。 脱力一バメート 反応の反応溶媒は、 水、 アルコール類などが使用でき、 酸として、 臭化水素酸水 溶液、 塩酸水溶液などを使用することができ、 反応温度は室温から加熱還流温度 であり、 反応時間は 1分から数時間である。
<工程 2 C- 4 >
<工程 A— 4 >と同様の操作により目的の化合物 （2 c— 5) を得ることがで ぎる。
<工程 2 C- 5 >
ョ一ド体 （2 c— 5) とアセチレン誘導体とのカップリング反応である。 ョ一 ド体にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウムなど、 ヨウ化第一銅な ど存在化、 （トリメチル） アセチレンなどを作用させることにより目的の化合物 ( 2 c - 6 ) を得ることができる。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどが使 用でき、 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時 間である。
<工程 2 C- 6 > 環化反応である。 化合物 （2 c— 6) をヨウ化第一銅存在化、 加熱することに より目的の環化体化合物 （2 c— 7) を得ることができる。 反応溶媒は、 ジメチ ルホルムアミ ドなどを使用することができ、 反応温度は 80°Cから加熱還流温度 であり、 反応時間は 5分から 10時間である。
[製造方法 4 _ 3 ]
製造方法 4 _ 2中の化合物 （ 2 c— 7 ) の別途製造方法
Figure imgf000065_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 C- 7 >
ケトン体 （2 c— 8) のチオケトン体 （2 c— 90) への変換反応である。 く 工程 2 A— 2 >と同様の操作により合成することができる。
<工程 2 C - 8 >
く工程 2 A— 3 >と同様の操作により合成することができる。
[製造方法 5— 1 ]
Figure imgf000065_0002
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G5— 1) の代表的製造方法
Figure imgf000066_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 D— 1 >
(工程 A— 4) と同様の操作により目的の化合物 （d— 2) を得ることができ る。
<工程 D— 2 >
クロル基のアミノ化の工程である。 2—クロ口ピリミジン誘導体 （d— 2) に アンモニアを作用させることにより目的のアミノ体化合物 （d— 3) を得ること ができる。 反応溶媒は、 エタノール、 テトラヒドロフランなどを使用することが でき、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間 である。
<工程 D— 3 >
ニトロ体化合物 （d— 3) のァミノ体化合物 （d— 4) への還元反応である。 (工程 A— 5) と同様の操作により目的のアミノ体化合物 （d— 4) を得ること ができる。
<工程 D— 4 >
(工程 A— 7) と同様の操作により目的のウレァ体化合物 （d— 5) を得るこ とができる。
Figure imgf000067_0001
(d-10)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 D— 6 >
(工程 A— 4) と同様の操作により目的の化合物 （d— 8) を得ることができ る。
<工程 D— 7 >
脱クロル化および二ト口基の還元反応の工程である。 水酸化パラジウム一水素 などの一般的な接触還元条件により目的の化合物 （d— 9) を得ることができる 。 反応溶媒はメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムァ ミ ドなどが挙げられ、 接触還元は常圧または加圧下で行うことができる。 反応時 間は 10分から 30時間である。 反応温度は室温から加熱還流の温度である。 <工程 D— 8 >
(工程 A— 7) と同様の操作により目的のウレァ体化合物 （d_ 10) を得る ことができる。
[製造方法 5— 2 ]
Figure imgf000067_0002
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G5— 2) の代表的製造方法 '- :
入 NHCOO'BU 【工程 2D— 1] i人 NH2 [工程 2D— 2]
N. NH2
(2d-l) (2d-2) (2d-3)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 D— 1 >
脱力一バメート反応である。 化合物 （2 d— 1 ) に酸を作用させることにより 目的のァミン誘導体化合物 （2 d— 2) を得ることができる。 溶媒として、 水、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノールなどを使用すること ができ、 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時 間である。 酸として、 塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸などを使用すること ができる。
<工程 2 D- 2 >
化合物 （2 d— 2) を用い、 製造方法 5— 1中の [工程 D— 6] 〜 [工程 D— 8] と同様に操作を行い、 ゥレア誘導体 （2 d— 3) を得ることができる。
[製造方法 6 ]
ノ Y— NH2 ,Y——N。2
■sal sal
A A
(G6-1) (G6-2) (G6-3)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （G6 ) (G 6- 2) (G 6— 3) の別途製造方法
Figure imgf000068_0001
(e-4)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 E— 1 > ョード体とェチルァクリレートとのカップリング反応である。 化合物 （e_ l ) に、 触媒としてパラジウムアセテートなど、 3級ァミン、 例えば、 トリブチル ァミンなどの存在化にェチルァクリレートを作用させると目的の化合物 （e— 2 ) を得ることができる。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用すること ができ、 反応温度は 100°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 5分から 30 時間である。
<工程 E— 2 >
二重結合の還元、 次いで環化反応とニトロ基の還元反応である。 化合物 （e— 2) にパラジウム炭素一水素の条件で反応を行うと二重結合の還元、 環化反応、 ニトロ基の還元が進行する。 反応溶媒は、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 ジメチルホルムアルデヒドなどを使用することができ、 接触還元は常 圧または加圧下で行うことができる。 反応時間は 10分から 30時間である。 反 応温度は室温から加熱還流の温度である。
<工程 E— 3 >
光照射による二重結合の異性化、 次いで環化反応である。 反応溶媒は、 メ夕ノ —ルなどを使用することができ、 2' —ァセトナフトン存在化、 光照射すること により目的の化合物 （e_4) が得られる。 反応時間は 10分から 30時間であ -έ> ο 2E-3]
Figure imgf000069_0001
(2e-4) (2e-5) (2e-6)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 E— 1 >
ニトロ化の反応である。 化合物 （2 e— l) に硫酸、 発煙硝酸を作用させるこ とにより目的の化合物 （2 e_2) を得ることができる。 反応溶媒は、 硫酸、 発 煙硝酸などを使用することができ、 反応温度は 0°Cから室温である。 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 2 E - 2 >
ニトロ基の転位反応である。 化合物 （2 e— 2) に硫酸を作用させることによ り目的の化合物 （2 e_3) を得ることができる。 反応溶媒は、 硫酸を使用する ことができ、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 3 0時間である。
<工程 2 E - 3 >
化合物 （ 2 e— 3 ) をニト口基を含有する所望の求核剤と 1—メチルビ口リ ド ン、 ジメチルホルムアミ ド、 クロルベンゼンなどを反応溶媒として用いて求核置 換反応させることにより目的のニトロ体化合物 （2 e— 4) が得られる。 適宜塩 基として有機塩基たとえばジイソプロピルェチルァミンなど、 または無機塩基た とえば炭酸力リゥムなどを加えてもよい。 反応時間は 10分から 30時間である 。 反応温度は室温から加熱還流の温度である。
<工程 2 E - 4>
二ト口基のアミノ基への還元反応である。 <A— 5 >と同様の操作により目的 の化合物 （2 e— 5) を得ることができる。
<工程 2 E— 5 >
カルボン酸とジァミン体 （2 e— 5) による縮合反応である。 ジァミン体化合 物 （2 e_ 5) にカルボン酸を作用させることにより目的の化合物 （2 e— 6) を得ることができる。 反応溶媒は、 ポロリン酸などを使用することができ、 反応 温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 脱 水剤として、 ポリリン酸、 五酸化リンなどを用いることができる。
[工程 3 E _ 3 ]
Figure imgf000070_0001
(3e-4) (3e-5) (各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 3 E— 1 >
ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリ一、 35卷、 13 13 ( 1998) に記載の方法によって合成することができる。 ひ一ハロケトン誘導体 (3 e— 1 ) にマロノニトリルを作用させることにより化合物 （3 e— 2) を合 成することができる。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することが でき、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 30分から 30時間 である。 塩基として、 ジェチルァミンを使用することができる。
<工程 3 E - 2 >
フロピリミジン環構築の工程である。 化合物 （3 e— 2) をホルムアミ ド中、 無水酢酸を添加し、 200°C程度に加熱することにより目的の化合物 （3 e— 3 ) を得ることができる。 反応時間は数時間程度である。
<工程 3 E - 3 >
ブロム化の反応である。 化合物 （3 e— 3) にジブロモメタンと亜硝酸イソァ ミルを作用させることにより目的のブロム体化合物 （3 e_4) を得ることがで きる。 反応溶媒は、 ジブロモメタンなどを使用することができ、 反応温度は室温 から加熱還流温度であり、 反応時間は 30分から 30時間である。
く工程 3 E - 4 >
(工程 A— 4) と同様の操作により化合物 （3 e— 5) を得ることができる。
Figure imgf000071_0001
(3e-9)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 3 E— 5 >
(工程 A— 1) と同様の操作により化合物 （3 e— 7) を得ることができる。 <工程 3 E - 6 > (工程 A— 2) と同様の操作により化合物 （3 e— 8) を得ることができる。 <工程 3 E - 7 >
(工程 A— 3) と同様の操作により化合物 （3 e— 9) を得ることができる。
Figure imgf000072_0001
(式中、 RsalGGは置換基を有していてもよいフエニルァミノ基または置換基を 有していてもよいベンジルァミノ基などの置換基を意味する。 ） ジャーナル ォ ブ メデイシナル ケミストリ一 （J ou rna l o f Med i c i na l Chemi s t ry) , 40, 360 1 ( 1997) などに合成方法記載の化 合物。
Figure imgf000072_0002
(式中、 Rsal Q 1は、 フッ素原子、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基 を有していてもよい C 1— 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 2 — 7ァシルァミノ基などの置換基を意味する。 ） ジャーナル ォブ メディシナ ノレ ケミス ト リ—— (J our na l ο τ Me d i c i na l Chemi s t ry) , 39 823 ( 1996) などに合成方法記載の化合物。
[製造方法 7 ]
(II)
Figure imgf000072_0003
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （ ) の代 表的製造方法
( 1) 式、
υ
Α' (a-01) (式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （a— 0 1) は一般にこれまで知られている通常の有機反応などを利用して合成することがで きる。 また， 化合物 （a— 0 1) として、 前記製造方法 4一 1、 4— 2、 5— 1 、 5— 2、 6中に記載の化合物 （c— 6) 、 （c— 10) 、 （2 c— 4) 、 (d 一 1) 、 （d— 2) 、 （d_ 7) 、 （3 e— 4) 、 （2 e - 4) 、 (3 e- 9) 、 （4 e— 1) 、 （4 e— 2) または （4 e— 3) などを用いることができる。 化合物 （a— 0 1) を用い、 （製造方法 2— 1) 中の （工程 A— 4) 〜 （工程 A - 1 1) 記載の反応条件、 （製造方法 2— 2 ) 中記載の反応条件、 （製造方法 2 一 3) 中記載の反応条件、 および （製造方法 3) 中記載の反応条件を用いること により、 化合物 （I I) を製造することができる。
(2)
Figure imgf000073_0001
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
化合物 （a— 03) または （a— 04) を、 製造方法 2— 1中の [A— 5] 〜 [A— 1 1] の条件を適宜組み合わせて用いて、 ゥレア誘導体 （ I I) を得るこ とができる。 化合物 （a— 03) または （a— 04) としては、 具体的には例え ば化合物 （2 c— 7) 、 （2 c— 92) 、 （e— 4) 、 （3 e— 5) 、 (e-3 ) 、 (e- 6) などを用いることができる。
[製造方法 8— 1]
Figure imgf000073_0002
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物の代表的合成 法 (CHsJn+l
Figure imgf000074_0001
[工程 0—4 ] ( -5)
[工程 0—3 ]
(o-4)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 0— 1 >
還元的ァミノ化の工程である。 化合物 （o— 1 ) にアルデヒド誘導体を還元的 に作用させることにより目的の化合物 （o— 2 ) を得ることができる。 反応溶媒 は、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 メタノール などを使用することができ、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度であり、 反応時間 は 3 0分から 3 0時間である。 還元剤としては、 ソジゥムトリアセトキシボロヒ ドリ ド、 ソジゥムボロヒドリ ドなどを使用することができる。
<工程 0— 2 >
カーバメート化の工程である。 化合物 （o— 2 ) にクロロホ一メート誘導体を 作用させることにより目的の化合物 （o— 3 ) を得ることができる。 反応溶媒は 、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなどを使用することができ、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 3 0分から 3 0時間である。 塩基とし ては、 ピリジン、 トリェチルァミンなどを使用することができる。
<工程 0— 3 >
二ト口基のアミノ基への還元の工程である。 < A— 5 >と同様の操作により目 的の化合物 （o _ 4 ) を得ることができる。
<工程 0— 4 >
分子内環化反応の工程である。 分子内に存在するァミノ基とカーバメート基が 反応して目的の化合物 （o— 5 ) を得ることができる。 反応溶媒は、 テトラヒド 口フラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなど を使用することができ、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 3 0分から 3 0時間である。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリエ チルァミンなどを使用することができる。
[製造方法 8— 2 ]
化合物 （ o— 5 ) の別途製造方法
Figure imgf000075_0001
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 0 _ 5 >
二ト口基のアミノ基への還元の工程である。 < A— 5 >と同様の操作により目 的のジァミン体化合物 （o— 6 ) を得ることができる。
<工程 0— 6 >
分子内環化反応の工程である。 分子内に存在する 2つのアミノ基をホスゲン、 トリホスゲン、 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド ヒドロクロリ ド、 （ 1 H— 1 , 2， 3—ベンゾトリアゾ一ル一 1—ィルォキ シ） （トリ （ジメチルァミノ） ） フォスフォニゥム へキサフルオロフォスフエ —ト、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド ヒド 口クロリ ド、 1， 1 一カルボニルジイミダゾ一ルなどを縮合剤として用いること により目的の化合物 （o— 5 ) を得ることができる。 反応溶媒は、 テトラヒドロ フラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなどを 使用することができ、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 3 0 分から 3 0時間である。 塩基として適宜、 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリエ チルァミンなどを添加することができる。
[製造方法 9 ]
Figure imgf000076_0001
(式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物 （ I I ) 中の 環 A上の置換基の変換反応
一般に用いられている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反 応、 保護基形成反応、 脱保護反応、 加水分解反応、 脱水反応、 転移反応、 求核反 応、 求核置換反応および芳香環求電子置換反応など有機反応を適宜用いることに より行うことができる。
具体的には例えば以下のように、 環 A上の置換基変換を行うことができる。 ま た、 以下の反応を （ 1 ) 適宜組み合わせて行うことができ、 （2 ) 最終物だけで なく中間体に用いることもでき、 （3 ) 環 Aに直接結合している置換基の変換だ けでなく、 環 Aの置換基中にあり、 直接結合していない部位の置換基変換にも用 いることができる。
[製造方法 1 0 ]
Figure imgf000076_0002
(h-1) (h-2) (h-3)
「
[工程 H— 3 ] 、
(h-4)
(式中、 は置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。 そのほか各記号は、 前記定義と同意義を意味する。 ）
く工程 H _ 1 >
エステル体化合物 （h— 1 ) のアルコール体化合物 （h— 2 ) への還元反応で ある。 還元剤としては、 リチウムボロヒドリ ド、 リチウムアルミニウムヒドリ ド などを使用することができ、 反応溶媒は、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ンなどを使用することができ、 反応温度は o°cから加熱還流温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
<工程 H— 2 >
アルコール体化合物 （h— 2) のアルデヒド体化合物 （h_3) への酸化反応 である。 酸化剤としては、 二酸化マンガン、 ピリジゥムクロ口クロメート （PC C) 、 ピリジゥムジクロメート （PD C) などを使用することができ、 反応溶媒 は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエンなどを使用することができ、 反応 温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 30分から 30時間である。 <工程 H— 3 >
還元的脱ァミノ化反応である。 アルデヒド誘導体化合物 （h— 3) にァミノ誘 導体を反応させ、 ィミン形成後にシァノ水素化ホウ素ナトリウムなどで還元する ことにより化合物 （h— 4) を得ることができる。 反応溶媒として、 メタノール 、 テトラヒドロフランなどが使用でき、 反応時間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度である。
Figure imgf000077_0001
(式中、 各記号は、 前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 H— 4 >
エステル体化合物 （h— 5) のアルコール体化合物 （h— 6) への還元反応で ある。 （工程 H— 1) と同様の操作により目的の化合物 （h— 6) を合成するこ とができる。
<工程 H— 5 >
アルコール体化合物 （h_6) のアルデヒド体化合物 （h— 7) への酸化反応 である。 （工程 H— 2) と同様の操作により目的の化合物 （h— 7) を合成する ことができる。
<工程 H— 6 >
還元的脱ァミノ化反応である。 （工程 H— 3) と同様の操作により化合物 （h -7) から目的の化合物 （h_8) を得ることができる。
Figure imgf000078_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 H— 7>
シァノ基のアミノメチル基への還元反応の工程である。 通常の接触還元反応 （ パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム-水素など） により化合物（h— 9)から目 的の化合物 （h— 10) を得ることができる。 反応溶媒として、 テトラヒドロフ ラン、 メタノール、 エタノールなどが使用できる。 反応時間は 10分から 30時 間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度である。 酸として、 トリフルォロ酢 酸、 塩酸など添加することができる。
[製造方法 10— 2] x68!'
'°ooc rS [ ェ敏
[ ェ ¾
[ ェ
Figure imgf000078_0002
(式中、 各記号は、 前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2 H— 1 >
化合物 （2h_ l) 中のエステルの加水分解反応を行い、 化合物 （2h— 2) を得る工程である。 反応中、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸ナトリゥムなどの塩基を用いることができる。 反応時間は 10分から 3 0時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度である。 溶媒は、 水、 テトラヒ ドロフランなどを用いることができる。
<工程 2H— 2 >
カルボン酸とアミン誘導体との縮合反応によるアミ ド誘導体 （2 h_ 3) の合 成である。 化合物 （2 h— 2) とァミン誘導体を縮合剤存在化反応させることに より化合物 （2 h— 3) を得ることができる。 縮合剤として、 1ーェチルー 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド ヒドロクロリ ド、 （ 1 H— 1 , 2 , 3—ベンゾトリアゾ一ル一 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ） ） フォスフォニゥム へキサフルオロフォスフエ一トなどを用いることができる。 反応時間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度である 。 溶媒は、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用いることができ る。
<工程 2 H— 3 >
カルボン酸とアルコールとの縮合反応によるエステル体 （2 h— 4) の合成で ある。 化合物 （2 h— 2) とアルコール誘導体を縮合剤存在化反応させることに より化合物 （2 h— 3) を得ることができる。 縮合剤として、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド ヒドロクロリ ドなどを用いる ことができる。 反応時間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱 還流温度である。 溶媒は、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用 いることができる。
HOOC 飞 _ " —- ½
EtOOC [工程 2 H— 4] ί工程 2H - 5] R3a
(2h-5) (2h-6) -7)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
く工程 2 H— 4 >
化合物 （2 h— 5) 中のエステルの加水分解反応を行い、 化合物 （2 h— 6) を得る工程である。 （工程 2 H— 1) と同様の操作により化合物 （2 h— 5) か ら化合物 （2 h— 6) を得ることができる。
ぐ工程 2 H— 5 >
カルボン酸誘導体 （2 h— 6) とァミノ誘導体との縮合反応によりアミ ド誘導 体 （2 h— 7) を合成する工程である。 （工程 2 H— 2) と同様の操作により化 合物 （2 h— 6) から化合物 （2 h— 7) を得ることができる。
Figure imgf000080_0001
(2h-8) (2 -9)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
く工程 2 H— 6 >
力ルバモイル化合物 （2 h_8) の脱水反応による二トリル誘導体 （2 h— 9 ) を得る工程である。 反応溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなど を使用することができ、 脱水試薬として、 塩化チォニル、 トリフルォロ酢酸無水 物、 ジシクロへキシルカルボジィイミ ドなどを使用することができる。 塩基とし て、 ピリジン、 トリェチルァミンなどを使用することができる。 反応温度は 0°C から加熱還流温度であり、 反応時間は 30分から 30時間である。
[製造方法 10— 3 ]
Figure imgf000080_0002
(3h-1) (3h-2)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
く工程 3 H— 1 > ァミノ基のァシル化の工程である。 化合物 （3h— l) に酸クロリ ド、 または 酸無水物などを作用させることにより目的の化合物 （3 h— 2) を得ることがで きる。 反応溶媒は、 テトラヒドロフランなどが使用でき、 反応温度は 0°Cから加 熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 塩基としてトリエチ ルアミンなどを使用することができる。
Figure imgf000081_0001
(3 -5) (3 -6)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ） '
<工程 3 H— 20 >
ァシル化の工程である。 化合物 （3h_3) に酸クロリ ド、 酸無水物などを作 用させることにより目的の化合物 （3 h-4) を得ることができる。 反応溶媒は 、 テトラヒドロフラン、 ピリジンなどが使用でき、 反応温度は 0°Cから加熱還流 温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 塩基としてトリエチルアミ ン、 ピリジンなどを使用することができる。
<工程 3 H - 21 >
環化反応である。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどが使用することがで き、 反応温度は 100°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時 間である。 塩基として、 炭酸カリウムなどを使用することができる。
Figure imgf000082_0001
(3h-5) (3h-6)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 3 H— 3 >
スルホンアミ ド化の工程である。 化合物 （3h— 5) にスルホニルクロリ ド誘 導体を作用させることにより目的の化合物 （3h— 6) を得ることができる。 反 応溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することがで き、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応 間は 10分から 30時間で る。 塩基として、 トリェチルァミン、 ピリジンなどを使用することができる。
Figure imgf000082_0002
(3h-8)
(3h-7)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 3 H— 4 >
脱べンジルォキシカルボニル化の工程である。 通常の接触還元反応 （パラジゥ ム—炭素、 水酸化パラジウム—炭素と水素など） により、 化合物 （3h_7) か ら化合物 （3h— 8) を得ることができる。 溶媒として、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノールなどが使用できる。 反応時間は I 0分から 30時間であ り、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度である。 酸として、 トリフルォロ酢酸、 塩 酸など添加することができる。
[製造方法 I I]
Figure imgf000083_0001
0-3)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 I _ 1 >
カルボン酸のアミノ誘導体 （i一 2) への転位反応である。 カルボン酸誘導体
( i - 1 ) にジフエニルホシホリルアジド、 トリェチルァミン存在化、 ベンジル アルコールを作用させることにより、 化合物 （i一 1) から化合物 （i— 2) を 得ることができる。 反応溶媒は、 ベンジルアルコール、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエンなどを使用することができ、 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 I— 2 >
(工程 A— 4) (工程 A_5) (工程 A_7) と同様の操作により、 化合物 （ i-2) から化合物 （i一 3) を得ることができる。
Figure imgf000083_0002
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 I一 3 >
力ルバモイル基のアミノ基への転位反応の工程である。 臭素水、 水酸化ナトリ ゥムなどの塩基を作用させることにより、 化合物 （i一 4) からアミノ体化合物 ( i - 5) を得ることができる。 反応溶媒は、 水などを使用することができ、 反 応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 10時間である。
[製造方法 12— 1]
Figure imgf000084_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 M— 1 >
メチルチオ基のメチルスルホン基への変換反応である。 化合物 （m— 1) に過 酸を作用させることにより目的の化合物 （m— 2) を得ることができる。 過酸と しては、 3—クロ口過安息香酸などを使用することができ、 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどを使用でき、 反応時間は 10分から 30時間で あり、 反応温度は 0 °Cから室温である。
[製造方法 12— 2]
Figure imgf000084_0002
(2m-1) (2m-2)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 2M— 1 >
求電子反応による芳香環への置換基導入の工程である。 化合物 （2m_ l) に 求電子試薬を反応させ化合物 （2m— 2) を得ることができる。 求電子試薬とし ては具体的には例えば、 ビルスマイァー （Vi l sme i e r) 試薬 （ジメチル ホルムアミ ドゃ N—メチルホルムァニリ ドとォキシ塩化リンから調整することが できる） 、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミ ド、 ァシルク口 リ ドとルイス酸 （例えば、 塩化アルミニウム、 チタニウムテトラクロリ ドなど） の組合せ、 式
/
=N+ に で表される試薬などを作用させることができる。 それそれ、 ホルミル基、 クロル 基、 ブロム基、 ァシル基、 ジメチルァミノメチル基などを導入することができる 。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 トル ェンなどを使用することができ、 反応温度は o °cから加熱還流温度であり、 反応 時間は 1 0分から 3 0時間である。
[製造方法 1 3 ]
Figure imgf000085_0001
(q-D 2)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 Q— 1 >
化合物 （q— 1 ) 中の水酸基の保護基の脱保護反応の工程である。 反応はベン ジル基で保護されたフエノ一ル基を脱保護する通常行われている方法と同様に行 うことができる。具体的には例えば、試薬としてトリフルォロ酢酸-チオアニソー ル、水酸化パラジウム-水素、酸化白金一水素などを用いることができる。反応溶 媒は、 トリフルォロ酢酸、 ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができ、 反応 時間は 1 0分から 3 0時間で、 反応温度は室温から加熱還流温度で行うことがで きる。
Figure imgf000085_0002
(q-3) (q-4)
(式中、 R s a 9 Qはァミノ基またはニトロ基を意味する。その他の各記号は前記定 義と同意義を意味する。 ）
く工程 Q— 2 >
化合物 （q— 3 ) 中の水酸基の保護基の脱保護反応の工程である。 反応は前記 (工程 Q— 1 ) と同様な条件で行うことができる。
[製造方法 1 4 ]
Figure imgf000086_0001
(r-1) (r-3)
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 R— 1 >
化合物 （r— 1) にハロゲン化アルキル誘導体 （r— 2) などの求電子試薬を 反応させ、 化合物 （r_ 3) を得る工程である。 反応はジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフランなどを溶媒として使用でき、 反応時 間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度で行うことが できる。 反応は塩基を用いてもよく、 具体的には例えば炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥムなどが挙げられる。
反応させるハロゲン化アルキル誘導体（Rsa 7 i— U)としては、具体的には例え ば （ 1) 式、 Rsa8GS— (CH2) S-C 1 (式中、 sは 1一 6の整数を意味す る。 その他の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表されるハロゲン化アル キルチオ誘導体、 （2) 式、 B r— (CH2) S-C 1 (式中、 sは 1— 6の整数 を意味する。 ） で表されるハロゲン化アルキル誘導体、 （3) 式
Figure imgf000086_0002
(式中、 Uは脱離基を意味する。 ） で表されるプロピレンォキシド誘導体、 （4 ) 式
Figure imgf000086_0003
(式中、 Uは脱離基を意味し、 Rsa82は t—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基 などのァミノ基の保護基を意味し、 sは 1— 6の整数を意味する。 ） で表される 化合物、 または （5) (^ アルコキシ基で置換されたハロゲン化アルキル誘導 体などをあげることができる。
Figure imgf000087_0001
(r-4) (r-5)
(式中、 Rsa73は水素原子または 2 _ (トリメチルシリル）エトキシメチル基を 意味する。 その他の各記号は、 前記定義と同意義を意味する。）
<工程 R— 2 >
フエノール誘導体（r _4) に作用させ、 置換基 Rsa71を導入する工程である
。 （工程 R— 1) と同様の操作により置換基 Rsa71を導入することができる。
Figure imgf000087_0002
式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 R— 3 >
水酸基のトリフラ一ト化の工程である。 化合物 （r— 6) パラニトロフヱニル トリフラ一トなどのトリフラート化試薬を作用させることにより目的の化合物 （ r-7) を得ることができる。 反応溶媒は、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用す ることができ、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 塩基として、 炭酸カリウムなどを使用することができる。
<工程 R— 4 >
トリフラート基のシァノ基への変換反応である。 化合物 （r— 7) にジンクサ ィァナイ ド （Z n (CN) 2) などのシァノ化試薬を作用させることにより目的 の化合物 （ r _ 8) を得ることができる。 触媒として、 テトラキストリフエニル フォスフィンパラジウムなどを使用することができる。 反応溶媒は、 ジメチルホ ルムアミ ドなを使用することができ、 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
Figure imgf000088_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 R— 5 >
置換基 Rsa71中にチォェ一チル基がある場合の化合物（r一 3)に 3—クロ口 過安息香酸などの酸化剤を反応させ化合物 （2 r— 2) を得る工程である。 反応 溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどを使用でき、 反応時間は 10分 から 30時間であり、 反応温度は 0 から室温である。
<工程 R— 6 >
置換基 Rsa71中に塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子やメタ ンスルホニルォキシ基などの脱離基、 あるいはエポキシド基などがある場合の化 合物 （r— 3) に求核剤を反応させて化合物 （2 r_ l) または化合物 （2 r— 4) を得る工程である。 求核剤としては具体的には例えば、 トリァゾールあるい はィミダゾールなどの含窒素芳香族環誘導体、 モルホリン、 ピロリジンなどのァ ミン誘導体、 アルコール誘導体、 フエノール誘導体、 チオール誘導体などの求核 剤を反応させることができる。
反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホ ルムアミ ドなどを使用できる反応時間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 塩基として炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなど を使用することもできる。
<工程 R— 7 >
Figure imgf000089_0001
(式中、 Rsa82は t—ブトキシカルボニル基、ベンジル基などのアミノ基の保護 基を意味する。 その他各記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
保護基で保護されたァミノ基がある化合物 （r— 90) または化合物 （r— 9
1) はァミノ基の脱保護反応をおこない、 つづいて脱保護されたアミノ基をアル キル化することができる。
( 1) ァミノ基の脱保護反応の工程；脱保護の試薬として、 トリフルォロ酢酸、 塩酸などが使用できる。 また、 保護基がベンジル基の場合、 通常の接触還元反応
(水酸化パラジウム-水素など） による脱保護反応も使用できる。溶媒として、 卜 リフルォロ酢酸、 メタノール、 エタノールなどが使用できる。 反応時間は 10分 から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度である。
(2) 脱保護されたアミノ基をアルキル化の工程；脱保護されたァミノ誘導体に アルデヒド誘導体あるいはケトン誘導体を反応させ、 ィミン形成後にシァノ水素 化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元することにより化合物 （2 r— 3) を得 ることができる。 反応溶媒として、 メタノール、 テトラヒドロフランなどが使用 でき、 反応時間は 10分から 30時間であり、 反応温度は 0°Cから加熱還流温度 である。
[製造方法 15 ]
Figure imgf000089_0002
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物の別途合成 方法 (P-2)
Figure imgf000090_0001
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 P - 1 >
化合物 （p— 1 ) を水素化ナトリウムなどの塩基存在化、 アルコール誘導体 （ P - 2 ) を反応させ化合物 （P— 3 ) を得ることができる。 1—メチルピロリ ド ンゃ N，N -ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で反応を行い合成することができ る。 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、 反応温度は 0 °Cから加熱還流温度で ある。
[製造方法 1 6 ]
Figure imgf000090_0002
(p-6)
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ） で表される化合物の別途合成 方法
(P-5)
Figure imgf000090_0003
(各式中の記号は前記定義と同意義を意味する。 ）
<工程 P— 2 >
カーバメート誘導体を得る反応である。 ァミノ誘導体にフヱニルクロロフオル メートを作用させることにより得ることができる。 反応溶媒は、 テトラヒドロフ ラン、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することができ、 反応温度は 0 °Cから加 熱還流温度であり、 反応時間は 3 0分から 3 0時間である。
上記反応は適宜、 アミノ基、 水酸基やカルボキシル基などの反応性の官能基を 保護して行われる。 ァミノ基の保護基として、 具体例を挙げると、 通常、 有機合成上ァミノ基の保 護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 た とえばホルミル基、 ァセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 プロ ピオニル基、 フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基、 チェ二ルァセチル基 などの置換または非置換の低級アルカノィル基；ベンジルォキシカルボニル基、 t -ブトキシカルボニル基、 P-二ト口べンジルォキシカルボニル基などの置換または 非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、 t-ブチル基、 2, 2，2-トリクロ 口ェチル基、 トリチル基、 p-メ トキシベンジル基、 P-ニトロべンジル基、 ジフエ ニルメチル基、 ビバロイルォキシメチル基などの置換低級アルキル基； トリメチ ルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基； トリメチルシリル メ トキシメチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t-ブチルジメチルシリ ルメ トキシメチル基、 t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリ ルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、 サリチリデン基、 P-ニトロべンジリ デン基、 m-クロルべンジリデン基、 3，5-ジ （t-ブチル） -4-ハイ ドロキシベンジリ デン基、 3, 5-ジ （t-プチル） ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリ デン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など 常法により行うことができる。
水酸基の保護基としては、 具体例を挙げると、 通常、 有機合成上水酸基の保護 基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限 定されないが、 例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、 t-プチルジ メチルシリル基などの低級アルキルシリル基；例えばメ トキシメチル基、 2-メ ト キシエトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラ ニル基；例えばべンジル基、 P-メ トキシベンジル基、 2, 4-ジメ トキシベンジル基 、 0-ニトロべンジル基、 P-ニトロべンジル基、 トリチル基などのァラルキル基； 例えばホルミル基、 ァセチル基などのァシル基；例えば t-ブトキシカルボニル基 、 2-ョードエトキシカルボニル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシカルボニル基など の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-ク ロロ- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 3-メ トキシカルボニル -2-プロぺニルォ キシカルボニル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-ブテニルォキ シカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基などのアルケニルォキシカルボ ニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 P-メ トキシベンジルォキシカルボ ニル基、 0-ニトロべンジルォキシカルボニル基、 P-ニトロべンジルォキシカルボ ニル基などのァラルキルォキシカルボニル基などが挙げられる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など 常法により行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、 具体例を挙げると、 通常、 有機合成上カル ボキシル基の保護基として知られている基で保護されたカルボキシル基であれば いかなる基でもよく特に限定されないが、 カルボキシル基の保護基としては、 例 えばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t-ブチル基のような直鎖状若しくは 分岐鎖状の炭素数 1〜4の低級アルキル基、 例えば 2-ヨウ化工チル基、 2 , 2, 2-ト リクロロェチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、 例えばメ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、 ブ チリルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基のような低級脂肪族ァシルォ キシメチル基、 例えば、 卜メ トキシカルボニルォキシェチル基、 1-エトキシカル ボニルォキシェチル基のような卜低級アルコキシカルボニルォキシェチル基、例 えばベンジル、 P-メ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 P-ニトロべンジル 基のようなァラルキル基、 ベンズヒドリル基およびフタリジル基などを挙げるこ とができる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など 常法により行うことができる。
また、 カルボキシル基のエステルとしては、 有機合成上通常用いられるもので あれば特に限定されず、 生理学上許容され、 そして生理的条件下で加水分解され るエステル基を含むもので、 具体的には例えば、 炭素数 1ないし 6のアルキル基 、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 ベンジル基などの炭素数 7ないし 20のァラ ルキル基、炭素数 7ないし 20のへテロァリールアルキル基、 4-メ トキシベンジル 基、 アルカノィルォキシアルキル基、 例えばァセトキシメチル基、 プロピオニル ォキシメチル基またはピバロキシメチル基、 アルコキシカルボニルォキシアルキ ル基、 例えばメ トキシカルボニルォキシメチル基、 エトキシカルボニルォキシメ チル基または 2-メ トキシカルボニルォキシェチル基、 （5-メチル -2-ォキソ -1，3- ジォキソ -4-ィル） -メチル基などを挙げることができる。
本発明で使用しうる溶媒としては、 反応を阻害しないものであって、 通常有機 合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノールなどの低級アルコ —ル類、 エチレングリコール、 グリセリンなどのポリアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジェチルケトン、 シクロへキサノンなどのケトン類、 ジェ チルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 2— メ トキシエタノール、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類、 ァセトニト リル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸イソ プロピル、 酢酸ブチル、 フ夕ル酸ジェチルなどのエステル類、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ夕ン、 トリクロロエチレン、 テ トラクロ口エチレンなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 モノクロルベンゼン、 ニトロベンゼン、 インデン、 ピリジン、 キノリン、 コ リジン、 フエノールなどの芳香族類、 ペンタン、 シクロへキサン、 へキサン、 へ ブタン、 オクタン、 イソオクタン、 石油ベンジン、 石油ェ一テルなどの炭化水素 類、 エタノールァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 ピロリジン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ァニリン、 ジメチルァニリン、 ベンジルアミ ン、 トルイジンなどのアミン類、 ホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 N , N 一ジメチルイミダゾロン、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ドなどのアミ ド類、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 へキサメチル亜リ ン酸トリアミ ドなどのリン酸アミ ド類、 水、 その他一般に使用される溶媒などの 一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、 その混合比は特に限定さ れない。
塩基としての具体例を挙げると、 通常、 有機合成上塩基として知られているも のであればいかなるものでもよく特に限定されないが、 例えば炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 t-ブ トキシカリウム、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N -メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5， 4 , 0 ] ゥンデ力一 7—ェン （D B U ) 、 ピリジン、 4 —ジメチルアミノビリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン、 イソキノリン、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 ブチルリチウム、 ナトリウ ムメチラート， カリウムメチラート， ナトリウムェチラートなどのナトリウムま たは力リウムアルコラ一トなどが挙げられる。
ハロゲン化剤としての具体例を挙げると、 ホスゲン、 ジホスゲン （ホスゲン 2 量体） 、 トリホスゲン （ホスゲン 3量体） 、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 三塩 ィ匕リン、 三臭化リン、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 トリクロロメチル ' クロ口 ホルメイ ト、 塩化ォキザリルや、 酸アミ ドまたはリン酸アミ ドにこれらハロゲン 化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬など、 通常酸ハ口ゲン化物の合成 に用いられているハロゲン化剤であれば、 いずれも用いることができる。
還元剤としては、 通常有機合成に用いられているものであればよく、 特に限定 されないが、 例えば NaBH4、 LiBH4、 Zn(BH4)2、 Me4NBH(0Ac )3、 NaBH3CN、 Selectrid e、 Super Hydride(LiB HEt3)、 LiAlH4、 DIBALヽ LiAlH(t-BuO)3、 Red- al、 binap な どの他、 白金、 パラジウム、 ロジウム、 ルテニウム、 ニッケルなどの接触水素添 加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、 所望により通常の処理法によって、 例えばシリカゲルまた は吸着樹脂などを用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶する ことにより精製することが可能である。
本明細書中において 「薬理学的に許容できる塩」 としては、 特に種類は限定さ れないが、 たとえば塩酸塩、 硫酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、 マレイン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、 ヒドロ キシメタンスルホン酸塩、 ヒドロキシェ夕ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩、 夕ゥリン塩などの有機スルホン酸の付加塩； トリメ チルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 プロ力イン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν , Ν ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 Ν—メチ ルグルカミン塩、 ジェタノ一ルァミン塩、 トリエタノールアミン塩、 トリス （ヒ ドロキシメチルァミノ） メタン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などのァミンの 付加塩；アルギニン塩、 リジン塩、 セリン塩、 グリシン塩、 ァスパラギン酸塩、 グル夕ミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患 の種類などにより異なるが、 通常成人 1日当たり 〜； lO gであり、 1〜数回 に分けて投与される。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経 口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤， 結合剤， 滑沢剤， 着色剤， 矯味矯臭 剤など、 および必要により安定化剤， 乳化剤， 吸収促進剤， 界面活性剤などを使 用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常 法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、 動植物油 （大豆油、 牛脂、 合成グリセライ ドな ど） 、 炭化水素 （流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィンなど） 、 エステ ル油 （ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピルなど） 、 高級 アルコール （セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコールなど） 、 シリコン 樹脂、 シリコン油、 界面活性剤 （ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタ ン脂肪酸ェステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチレンソルビ夕ン 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオ キシプロピレンブロックコポリマーなど） 、 水溶性高分子 （ヒドロキシェチルセ ルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリエチレングリコ一 ル、 ポリビニルビロリ ドン、 メチルセルロースなど） 、 アルコール （エタノール 、 イソプロパノールなど） 、 多価アルコール （グリセリン、 プロピレングリコ一 ル、 ジプロピレングリコ一ル、 ソルビトールなど） 、 糖 （グルコース、 ショ糖な ど） 、 無機粉体 （無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミ ニゥムなど） 、 精製水などが挙げられる。 p H調製のためには無機酸 （塩酸、 り ん酸など） 、 無機酸のアルカリ金属塩 （りん酸ナトリウムなど） 、 無機塩基 （水 酸化ナトリウムなど） 、 有機酸 （低級脂肪酸、 クェン酸、 乳酸など） 、 有機酸の アルカリ金属塩 （クェン酸ナトリウム、 乳酸ナトリウムなど） 、 有機塩基 （アル ギニン、 エタノールァミンなど） などを用いることができる。 また、 必要に応じ て、 防腐剤、 抗酸化剤などを添加することができる。
本発明による化合物はインビトロにおいて、 1) 血管新生因子混合液によって 誘導される血管内皮細胞の浸潤的管腔形成、 2) 単独の血管新生因子によって特 異的に誘導される血管内皮細胞の管腔形成、 3) 種々の血管新生因子の受容体キ ナ一ゼを強力に抑制する。 さらにこれらの作用を有する化合物群の中に癌細胞の 増殖を抑制する化合物も見出した。 内皮細胞の浸潤 ·管腔形成は血管新生におけ る重要なプロセスであり、 その阻害作用を有する化合物は血管新生抑制作用を有 する。 しかも、 生体における血管新生は単独の血管新生因子ではなく複数の血管 新生因子の相加 ·相乗的な作用により進行することが知られている（（1) Koolwij k P， van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Welch HA, Hane maaijer R, va n Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF -alpha, bFGF and VEGF on the f ormation of tubular structures of human microvascular endot helial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996， 132， P1177-1188.;(2)Tallquist MD， Soriano P, Klinghoffer RA. Growth factor s ignaling pathways in vascular development. Oncogene 1999, 18， P7917 -7932 -)。 したがって、 癌細胞などにより産生される複数の血管新生因子により誘導さ れる管腔形成を抑制する本発明化合物は生体において強力な血管新生阻害作用を 示すことが期待され、 血管新生阻害剤として極めて有用である。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 （血管新生阻 害活性、 抗腫瘍活性など） は、 以下の方法により評価することができる。
なお、 以下の薬理試験例で使用される略号の一覧を示す。
ぐ略号一覧 >
D N A (d e oxy r i b o nu c l e i c a c i d、 デォキシリボ核酸） VEGFR 2 (va s cu l a r e nd o t h e l i a l gr owt h f a c t o r r e c e p t o r 2, 血管内皮増殖因子受容体 2 )
human p l a c e nt a じト胎 fe)
He p e s (N— [2— Hyd r oxye t hy l] p i p e r a z i ne— N '- [2 -e t hane su l f on i c a c i d] ^ へぺス（緩衝液）） M g C 1 a (Magne s i um Ch l o r i d e、 塩ィ匕マグネシゥム) Mn C 12 (Mangane s e Ch l o r i d e、 塩化マンガン）
Na3V04 (S od i um O r t hovanadat e (V) , オルトバナジ ン （V) 酸ナトリウム）
ATP (Ad e no s i ne 5 '― T r i pho s phat e、 アデノシン 5 ， -三リン酸）
EDTA (E t hy l e ne d i ami ne t e t r aa c e t i c ac i d 、 エチレンジアミン四酢酸）
H T R F (Homo genous T ime— Re s o l ve d F 1 u o r e s c e n c e、 時間分解蛍光）
F G F R 1 (F i b r o b l a s t gr owt h f a c t o r r e c e p t o r 1、 線維芽細胞増殖因子受容体 1 )
PDGFR ? (P l at e l e t d e r i ve d gr owt h f ac t o r r e c ep t o r/?, 血小板由来増殖因子受容体 ?)
HGFR (He pat o cyt e gr owt h f ac t o r r e c e p t o r、 肝細胞増殖因子受容体）
EGFR (Ep i d e rma l gr owt h f a c t o r r e c e p t o r、 上皮増殖因子受容体）
T r i s (T r i s (hyd r oxyme t hy l) ami nome t hane 、 トリス（緩衝液））
NaC l (S o d i um Chr o l i d e, 塩化ナトリウム）
BSA (B ov i ne S e rum A 1 b u m i n、 牛血清アルブミン） HRP (Ho r s e rad i s h p e r ox i da s e、 ホースラディッシュ パーォキシダーゼ）
EGTA (N, N, N N' -Te t r aa c e t i c ac i d, N， N， N N' —四酢酸）
SD S (S o d i um D o de cy l s u l f at e, ドデシル硫酸ナトリウ ム） NP-40 (No n i d e t P— 40、 ノニデット P— 40)
PCR ： p o l yme r as e c ha i n r e a c t i o n, ポリメラーゼ 連鎖反応
RT— PCR : r e ve r s e t r ans c r i p t i on— p o l yme r a s e c ha i n r e a c t i o n, 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
RNA : r i b onu c l e i c a c i d, リボ核酸
cDNA : c omp l eme nt ary DNA， 相補的DNA
cRNA : c omp l eme nt ary RNA， 相補的 RNA
dNT P : d ATP, dCTP, dGTP， dTTPから成る混合物
UTP : Ur i d i ne 5 ' — t r i pho s phat e、 ゥリジン 5 ' — 三リン酸
CTP : Cyt i d i ne 5 ' — t r i p h o s p h a t e、 シチジン 5 ' 一三リン酸
d A T P ： 2 ' — D e oxyad eno s i ne 5 ' — t r i pho s pha t e、 2， —デォキシアデノシン 5 ' —三リン酸
d C T P ： 2 ' — D e oxycyt i d i ne 5 ' — t r i pho s phat e、 2 ' —デォキシシチジン 5 ' —三リン酸
d G T P ： 2 ' — D e oxyguano s i ne 5 ' — t r i pho s pha t e、 2， —デォキシグアノシン 5 ' —三リン酸
d U T P ： 2 ' — D e oxyu r i d i ne 5 ' — t r i pho s phat e 、 2， —デォキシゥリジン 5 ' —三リン酸
GAPDH ： g l y c e ra l d ehyd e 3— pho s phat e d e h yd r o gene a s e
FB S : F e t a l b ov i ne s e rum， ゥシ胎児血清
PBS ： Pho s pha t e buf f e r e d s a l i ne, リン酸緩衝生 理食塩水
MTT ： (3-[4,5-Dimethlythiazol -2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide ;Th iazolyl blue)
DMS 0 ： D ime t hy l s u l f ox i d e, ジメチルスルフォキシド PDGF : P l at e l et de r ived growth f ac t o r, 血小板由来増殖因子
EGF ： Epi de rmal growt h f ac t o r, 上皮増殖因子 FGF2 ： Fi brob last growth f a c t o r 2 , 繊維芽細 胞増殖因子 2
VEGF： Vas cul ar endot he l i al rowt h f a c t o r, 血管内皮増殖因子
HGF : Hepat o cyt e growth f a c t o r , 肝細胞増殖因子 TNF— a: Tumor Nec ros i s f ac t o r alpha ,腫瘍 壊死因子アルファ
FCS : Fet al Bovine Se rum
EGM-2 ： Endot he l i al Ce l l Growth Medium 一 2
薬理試験例 1 ：血管新生因子混合物刺激による血管内皮細胞の invas ive tube f o rmat i on (浸潤性管腔形成）に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は報告されている方法 （新生化学実験講 座 "細胞培養技術"、 p. 197— 202 ) に従って単離し、 5%C02インキ ュべ—夕—中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を用い c o nf 1 u e n tになるまで培養した。 Transwe l l (コスター 社より購入） 培養プレー卜の inner we 111 に 0. 4mlのゥシフイブ リノ一ジェン （シグマ社より購入） を加え 0. Tuni t sZml units/ml の トロンビン （シグマ社より購入） で固まらせた。 HUVECをトリプシン、 ED TAを用いて回収した後、 内皮細胞培養用無血清培地 （Human Endot h e 1 i a 1 Se rum Free Medium Basal Growt h Med ium, SFMと略す、 GIBCO BRL社より購入） に懸濁し、 この細胞懸濁液 0. 4ml ( 1. 4x l 05個） を固まらせたフイブリンゲルの 上に播種し、 約 4時間 5 %C02インキュベータ一中 （37°C) で培養した。 4 時間後、 Transwe l lの out er c h a m b e rに血管新生因子の混 合物 {1 Ong/ml EGF (GIBCO BRL社より購入） 、 3 OngZ ml FGF2(GIBCO B R L社より購入）、 75 n gZm 1 VEGF (和 光純薬より購入） 、 50ng/ml H G F ( R &D社より購入)、 7. 5 n g ml TNF—ひ（ゲンザィム社より購入） [各血管新生因子の濃度は用いた HU VECのロットによって多少変わる] } と希釈した被検物質を含む 1. 5mlの SFM溶液を加え 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で培養した。 被検物 質添加後、 2日目および 4日目に新たに調製した血管新生因子の混合物と被検物 質を含む 1. 5mlの SFM溶液に交換した。 被検物質添加開始日より 6日目に inner w e 11の培養上清を吸引除去した後、 PBSに溶解した 3. 3 m g/ml MTT (シグマ社より購入） 溶液 0. 4mlを加え約 1時間 5%CO 2インキュベータ一中 （37°C) 中で培養した。 MTTによって染色されたフィ ブリンゲル内に形成される管腔 （tube) の数を顕微鏡観察によりスコア化し た。 即ち、 被検物質非存在下での管腔の数を + +十、 管腔が全く形成されていな い時の数を—とし、 被検物質を作用させた時の管腔の数を + +十、 ++、 十、 +/ —、—の 5段階でスコア化することにより被検物質の阻害作用の強さを評価した。
【表 1】 [薬理試験例 1 ：血管新生因子混合物刺激による血管内皮細胞の i nv as i ve tube f o rmat i on (浸潤性管腔形成） に対する阻害作 用]
Figure imgf000101_0001
薬理試験例 2 ：血管新生因子刺激による血管内皮細胞の s andwi ch t u be f o rmat i on (管腔形成） に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は薬理試験例 1と同様の方法に従って単 離し、 5 %C 02インキュベータ一中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロ ネティクス社より購入）を用いて conf luentになるまで培養した。 C o 11 agen： 5 xRPM I 1640 :再構成用緩衝液 （以上、 新田ゼラチンよ り購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を、 24ゥエルプレートの各ゥヱルに 0. 4 mlずつ分注した後、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で 40分間静置 してゲル化させた。 HUVECをトリプシン、 EDTAを用いて回収した後、 各 ゥエルに血管新生因子である 20 ngZml FGF2 (GIBCO BRL社 より購入） と 1 Ong/ml EGF (GIBCO BRL社より購入） 、 もし くは 25 ng/ml V E G F (和光純薬より購入）と 1 OngZml EGF、 もしくは 30 ng/ml H G F ( R & D社より購入）と 1 Ongノ ml EGF を加えた内皮細胞培養用無血清培地 （SFM、 ギブコ社より購入） により HUV ECを懸濁し、 この細胞懸濁液を 0. 4ml (細胞数は使用する HUVE Cの口 ヅトによって多少異なるが、 1〜1. 2 X 105個の細胞を用いた） ずつ加え、 5 %C02インキュベータ一中 （37°C) で一晩培養した。 翌日、 上層の培地を 吸引除去後、 co l lagen: 5xRPMI 1640：再構成用緩衝液（以上、 新田ゼラチン社より購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を 0. 4mlずつ重層し、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で 4時間静置しゲル化させた。 上層に 上記の各血管新生因子と希釈した被検物質を含む S FMの溶液 1. 5mlを加え 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で培養した。 被検物質添加後 4日目に 各ゥエルの培養上清を吸引除去後、 PBSに溶解した 3. 3mg/ml MTT (シグマ社より購入） 溶液 0. 4mlを各ゥエルに加え 5%C02インキュベー 夕一中 （37°C) で約 2時間培養した。 各ゥエルの c o i l a genゲル内に形 成された管腔 （tube) が MTTにより染色され、 その管腔像をコンピュータ ― (マッキントッシュ） に取り込み、 管腔の全長を画像解析ソフト 「Mac S cope」 （三谷商事より購入） により求めた。 被検物質を添加していないゥェ ル内に形成された管腔の全長に対する、 被検物質を添加したゥエル内に形成され た管腔の全長の比を％表示で求め、 この比の値から各被検物質が管腔の形成を 5 0%阻害するのに必要な濃度 （I C50) を求めた。
【表 2】 [薬理試験例 2 ： VEGF刺激による血管内皮細胞の s andwi ch tube f ormat i on (管腔形成） に対する阻害作用]
実施例番号 I C50 (nM) 実施例番号 I C50 (nM)
1 3 10 12 44
19 28 23 100
53 9， 9 55 35
59 170 65 5. 9
70 58 72 22
74 5. 9 75 1. 4
8 1 1. 8 100 6. 3
108 4. 9 1 1 6 8. 1
12 1 42 127 7. 5
129 40 137 10
153 0. 02 1 55 1. 4
157 0. 9 159 0. 6
186 23 189 0. 3
198 1. 5 202 15
204 0. 9 2 1 1 0. 3
2 1 5 22 224 26
249 1. 6 253 40
256 36 265 0. 6
266 0. 6 283 36
289 4. 6 296 34
298 0. 7 299 1. 0
300 7. 5 304 0. 3
308 5， 2 3 14 4. 2
3 16 1. 0 320 2. 5
325 1. 0 326 1. 0
327 56 346 25
368 5. 4 372 44
374 3. 0 38 1 4. 7
382 4. 6 386 10
404 2. 8 405 28
408 39 4 1 5 3. 8
4 19 10 422 4. 8
433 5. 6 436 22
440 1. 4 44 1 3. 6
442 7. 2 444 5. 5
445 6， 2 446 4. 0
450 4. 5 454 3. 7
455 7. 8 463 26
490 26 492 7. 2
493 9. 0 494 9. 3
497 4. 6 503 6. 4
504 4. 6 505 8. 9
5 18 1. 3 520 1. 5
52 1 0. 5 578 13 薬理試験例 3 ：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害能の測定 このアツセィは、 被験物質のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する 。 £0?!^2の細胞質ドメィンをコ一ドする0 八は、 全遺伝子合成 （Edw a r d s M、 I nt e rnat i o na l B i o t e c hno l o gy L ab 5 (3) 、 19— 25、 1 987 ) またはクロ一ニングにより得られる。 次いで、 これらは、 適切な発現系において発現されることにより、 チロシンキナ ーゼ活性を有するポリべプチドが得られる。例えば、昆虫細胞（ i n s e c t c e l l) において組み換えタンパク質の発現により得られた VEGFR 2の細胞 質ドメインが、 固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。 VEGF R 2 (Ge nb ank取得番号 L 04947) の場合、 細胞質ドメインをコード する 1. 7 kbの DNAフラグメントであり、 リジン 79 1から始まり、 かつ終 止コドンを含み、 Te rmanら （ Onc o ge ne, 6 (9) 、 1677 - 1 683、 199 1)に記載されている DNAフラグメントを、 human p i a c e n t a 1 c DNA 1 i b r a r y (クロンテック社より購入） から単 離し、 そしてバキュロウィルストランスプレースベクタ一 （pB l ueBa cH i s (G I B CO BRL社より購入） ） にクロ一ニングした。 この組み換え構 築物を昆虫細胞 (Spondop t ea frugiperda^ (S f 9) ) にトランスフ： クトし、 組み換えバキュロウィルスを調製した （組み換えバキュ ロウィルスの調製および使用は、 標準テキスト （Bac— T o_Ba c B a c u l ov i ru s Expr e s s i on Sys t em G IB CO BRL 社） ） に見出され得る） 。 他のチロシンキナーゼについてァヅセィにおける使用 のために、 リジン 398から開始する細胞質フラグメント （FGFR 1、 Ge n bank取得番号 X 52833) 、 リジン 558から開始する細胞質フラグメン ト （PDGFR ?、 Ge nb ank取得番号 M2 16 16) またはリジン 974 から開始する細胞質フラグメント （HGFR、 Ge nb ank取得番号 J 029 58)は、 同様の方法でクローニングおよび発現され得る。 EGFRはシグマ社 (製品番号 E— 2645 ) より購入した。
VEGFR 2のチロシンキナーゼ発現のために、 S f 9細胞を VEGF R 2組 み換えウィルスによって感染させ、 そして 48時間後に収集した。 収集した細胞 を、 氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水 （PBS) で洗浄し、 次いで氷冷した Ly s i s Buf f e r (50 mM Tr i s-HC l (pH8. 5), 5 mM 2 一メルカプトエタノール，、 100 mM KC1、 1 mMフエ二ルメチルスルホニ ルフルオラィ ド） 、 1 % (v/v) NP— 40) を 1. 5x 108個の細胞当た りに 20ml使用して再懸濁した。 懸濁液を 4 °Cにて 12000 rpmで 30分 間遠心分離し、 上清を得た。
この上清を B u f f e r A {20 mM Tr i s-HCl (pH 8. 5) 、 5 mM 2—メルカプトエタノール、 500mM KC1、 20mMイミダゾ一 ル、 10% (v/v) グリセロール } で平衡化した N i—NT Aァガロースカラ ム （3ml、 キアゲン社より購入）に添加した。 このカラムを Buf f e r Aで 30ml, 次いで Buf f e r B {20 mM Tr i s-HCl (p H 8. 5 ) 、 5mM 2—メルカプトエタノール、 1M KC 1、 10% (v/v) グリ セロール } で 6ml、 さらに Buf f er A 6 m 1で洗浄した。 洗浄後、 B u f f e r C {20 mM Tr i s-HCl (pH8. 5) , 5mM 2—メ ルカプトエタノール、 l O OmM KC1、 l O OmMイミダゾ一ル、 10% ( v/v) グリセロール } 6 mlで溶出させた。 この溶出液を透析膜 （Spe ct rum Laborat or i e s社より購入） に入れ、 透析バッファ一 {20 mM Tr i s-HCl (pH 7. 5) 、 10% (v/v) グリセロール、 lm Mジチオスレイ ト一ル、 0. 1 mM Na3V04、 0. 1 mM EGTA}で透 析した。 透析後、 SDS電気泳動に供し、 クマジーブリリアントブル一染色にお いて分子量約 100 kD aに検出されるリコンビナン卜蛋白質（ Hi s 6 -VE GFR 2、 N末にヒスチジン 6個を融合させた VE GFR 2の細胞質ドメイン） を、 BSA (牛血清アルブミン、 シグマ社より購入） を標準物質として蛋白定量 を行った後、 使用するまで— 80°Cに保存した。 FGFR 1の細胞質ドメイン、 PDGFR ?の細胞質ドメインまたは HGFRの細胞質ドメインについても同様 の方法を用いて、 それそれの N末にヒスチジン 6個を融合させたリコンビナント 蛋白質 （Hi s 6-FGFR 1、 Hi s 6— PDGFR または Hi s 6— HG FR) を得た。
チロシンキナーゼ反応は以下の通り行った。 例えば VEGFR2の場合、 96 ゥエル丸底プレート （NUNC社、 製品番号 163320) の各ゥエルに、 キナ —ゼ反応液 {200 mM Hepe s (p H 7. 4) 、 80 mM MgCl2、 16 mM MnC l2、 2mM Na3VOJ 10〃l、 ピオチン結合ポリ （G 1 u 4 ： T y r 1 ) (b i ot in-po ly (GT) 、 シ一アイエスダイァグ ノスティック社より購入） 250 ng (蒸留水で 15倍希釈したものを 6 zl) 、 Hi s 6 -VEGFR 2 15 ng (0. 4 % B S A溶液で 240倍希釈した ものを 10 zl) およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質 （0. 1% BSA溶液で 100倍希釈したものを 4〃 1) を添加して 30〃1にした。 次 いで、 4〃M ATP (蒸留水で希釈） を 1◦〃 1添加して 30°Cで 10分間ィ ンキュベ一シヨン後、 500mM EDTA (p H 8. 0) を 10〃 1添加した。 チロシンリン酸ィ匕 b i ot in-po ly (GT) ίま、 Homogenous Time— Re s o lved Fluo re s cenc e法 (HTRF法) を 用いて測定した （An a 1 y t i c a 1 Bi o chemi s t r ^ 269、 94— 104、 1999) 。 すなわち、 上記キナーゼ反応溶液を 96ゥエル黒色 ハーフプレート （コス夕一社、 製品番号 3694) に移し、 ユーロピウムクリプ テートをラベルした抗ホスホチロシン抗体 （En (K) — PY20、 シーアイエ スダイァグノスティック社より購入） 7. 5ng (20mM Hepe s (pH 7. 0) 、 0. 5M KF、 0. 1 %B S A溶液で 250倍希釈したものを 25 μ.1 ) および XL 665をラベルしたストレプトアビジン （XL665— SA、 シ一アイエスダイァグノスティック社より購入） 250ng (20mM He e s (pH7. 0) 、 0. 5M KF、 0. 1%BSA溶液で 62. 5倍希釈し たものを 25 1) を添加し、 室温で 30分間放置後、 ディスカバリー HTRF マイクロプレートアナライザー （パッカード社製） で、 励起波長 337 nm照射 時の 665 nmおよび 620 nmの蛍光強度を測定した。 Bi ot in— po l y (GT) のチロシンリン酸化率は、 シーアイエスダイァグノスティック社の H TRF標準実験法テキストに記載されている de 1 t a F%値で表される。 被験 物質非存在下での H i s 6— VEGFR 2添加による d e 1 t aF%値を 100 %、 被験物質および H i s 6—VEGFR 2非存在下での d e 1 t & ％値を0 %として、 被験物質存在下での d e 1 t aF%値の比率 （％) を求めた。 この比 率 （％) により VEGFR2キナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な被験物質 の濃度 （I C50) を算出した。
FGFR 1、 EGFRまたは HG F Rキナーゼ活性に対する阻害能の測定は、 それぞれ H i s 6— FGFR 1を 15ng、 EGFRを 23ngまたは Hi s 6 — HGFRを 30 ng用いて、 上述したチロシンキナーゼ反応および H T R F法 を用いた。 PDGFR ?キナーゼ活性に対する阻害能の測定は、 Hi s 6-PD GFR ?を 50 ng用いて、 上述したチロシンキナーゼ反応を行った後、 以下の 方法でチロシンリン酸化 b i ot in-po ly (GT) を検出した。
すなわち、 キナーゼ反応液を 96 _ w e 11 st rept avid in-c oat ed p lat e (P IERCE社、 製品番号 15 129) に添加し、 室 温で 30分間インキュベーションした。 洗浄液 {2 OmM T r i s-HC 1 ( pH 7. 6) 、 137mM NaCl、 0. 05 %Twe e n- 20 0. 1 % B S A} 150 1で 3回洗浄し、 Ant i— pho sphotyros i ne (P Y 20) -HRP c onj ugat e (Transduct i on L a bo rat or i e s社、 製造番号 P— 1 1625) 70 zl {20 mM T r i s— HC 1 (pH 7. 6) 、 137 mM NaCl、 0. 05 %Twe e n- 20、 1 %B S Aで 2000倍に希釈 } を添加して、 室温で 1時間インキュベー シヨンした。 インキュベーション後、 洗浄液 150〃 1で 3回洗浄して、 TMB
Membrane Pe roxidas e Subs t rat e (フナコシ社 、 製造番号 50-5077-03) を 100〃 1添加して反応を開始した。 室温 で 10分放置後、 1Mリン酸を 100 z 1添加し反応を止めて、 マイクロプレー トリ一ダ一 （B IO KINET I CS READER EL304、 B IO— TEK I NS TRUMENT S社製） により 450 nmの吸光度を測定した。 被験物質を添加せずに H i s 6— PDGFR ?を添加した場合の吸光度を 100 %、 被験物質および H i s 6— PDGFR ?を添加していない場合の吸光度を 0 %として、 被験物質存在下での吸光度率を求めた。 この吸光度率により PDGF R 3キナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な被験物質の濃度（I C50) を算出 した。 【表 3】 [薬理試験例 3 ： VEGFR2キナーゼに対する阻害作用]
Figure imgf000108_0001
薬理試験例 4 ：癌細胞及び正常細胞の細胞増殖に対する阻害作用
癌細胞 （例えばヒト脬癌細胞 KP— 4) もしくは正常細胞 （例えばラット小腸 上皮細胞 I E C— 18) を 3〜4日毎に 10%FB Sを含む RPM I 1640培 地 （日水製薬より購入） で継代培養し、 増殖期の細胞を使用した。 トリプシン一
EDTAを用いて細胞を回収後、 細胞数を計測し （KP— 4の場合は 2 X 103 個 Zwe l l、 I E C 18の場合は 8 X 102個ノ we 11になるように） 10 %FB Sを含む RPM I 1640培地で希釈した 0. 1 mlの細胞懸濁液を細胞 培養用 96ゥエルプレートに撒いた。 一晚 5 %C02インキュベータ一中 （37 °C) で培養後、 10%? 3を含む1^?]\11 1640培地で希釈した被検物質の 溶液 0. 1mlを添加し更に 5 %C02インキュベータ一中 （37°C) で培養し た。 被検物質添加後 3日目に PB Sに溶解した 3. 3mg/ml MTT (シグ マ社より購入） 溶液 0. 05mlを加え、 5%C02インキュベータ一中 （37 °C) で約 2時間培養した。 培養上清を吸引除去し各ゥエルに生成したホルマザン を DM SOで溶解後、 測定波長を 540 nm、 対照波長を 660 nmとし、 各ゥ エルの吸光度をプレートリーダー MTP— 32 (コロナ電気） を用いて測定した 。 被検物質を添加していないゥエルの吸光度に対する、 被検物質を添加したゥェ ルの吸光度の比を％表示で求め、 この比の値から細胞増殖を 50%阻害するのに 必要な被検物質の濃度 （I C5。） を求めた。
薬理実験例 5 ： L 6 (ラット筋芽細胞） の PDGF依存性の増殖に対する作用
L 6(ラット筋芽細胞）を 3〜4日毎に 10%FB Sを含む D— MEM培地 （日 水製薬より購入） で継代培養し、 増殖期の細胞を使用した。 トリプシン一 EDT Aを用いて細胞を回収し、 10%FB Sを含まない: D— MEM培地で 1回洗浄後 、 細胞数を計測した。 Type— Iコラーゲンをコートした組織培養用 96ゥェ ルプレー卜に、 10%FB Sを含まない D— MEM培地で希釈した 0. 1mlの 細胞懸濁液を 5 X 103個/ we 11になるように撒き、 5%C02インキュべ一 夕一中 （37°C) でー晚培養した。 翌日 10%FB Sを含まない D— MEM培地 で希釈した被検物質の溶液 0. 05 mlをカ卩え、ほぼ同時に 40nMのPDGF 溶液 0. 05mlを加えた （終濃度 1 OnM) 後、 更に 5 % C 02インキュベー 夕一中 （37°C) で培養した。 被検物質添加後 3日目に各ゥヱルに WS T— 1溶 液 （和光純薬より購入） の 0. 01mlを加え 5 %C02インキュベータ一中 （ 37°C) で約 3時間培養し発色させた。 測定波長を 415 nm, 対照波長を 66 Onmとし、 各ゥエルの吸光度をプレートリーダー MTP— 32 (コロナ電気） を用いて測定した。 被検物質を添加していないゥエルの吸光度に対する、 被検物 質を添加したゥエルの吸光度の比を％表示で求め、 この比の値から細胞増殖を 5
0%阻害するのに必要な被検物質の濃度 （I C5Q) を求めた。
薬理試験例 6 ： DNAマイクロアレイ Z定量的 P CRによる mRNA発現解析
1. サンプルから全 RNAの抽出
細胞は 5 %C02条件下もしくは低酸素下 （1%) 37 °Cにて培養した。 例え ば HUVECの場合、 EGM—2培地 （クロネテイクス社より購入） を用いて 5 %C02条件下 37°Cにて培養した。 被検物質を作用させた後、 一定時間後に添 付の操作法に従って TR I ZOL試薬 （GIB CO BRL社より購入） を用い て細胞溶解を行った。 具体的には以下のとおりである。 培養面積 10 cm2に対 して 1 mlの TR I Z 0 L試薬を加え、 数回ピペッティングを行い、 回収する。 その s amp 1 eを遠心した後、 得られた上清を室温で 5分間放置後、 使用した TR I Z 0 L試薬 1 mlに対して 0. 2 m 1の割合でクロロフオルム （純正化学 社より購入） を添加する。 この溶液を 15秒間激しく振盪、 攪拌し室温で 2〜3 分間放置後遠心を行う （ 12, 000 xg、 10分間、 4 °C) 。 遠心後水層を新 しいチューブに移し、 使用した TR I ZOL試薬 lmlに対して 0. 5 m 1の割 合でイソプロピルアルコール （和光純薬社より購入） を加え、 室温で 10分間放 置後遠心を行う （12， 000 xg、 10分間、 4°C) 。 得られた沈殿を 75% エタノール （和光純薬社より購入） にて洗浄した後風乾し、 全 RNAとして以降 の操作に供する。
2. RNAの定量
RNAはノーザンブロット解析 · DNAマイクロアレイ · RT— PCR ·定量 的 P CRなどの技術により定量できる。 好ましくは DNAマイクロアレイ ，定量 的 P CRであることが望ましい。 以下にそれぞれについて説明するが、 本発明は これにより限定されない。
1) DNAマイクロアレイによる定量 （Schena M. ら、 Sc i en ce， 270 (5235) ， 467— 70、 1995および Lo ckhart , D. J. ら， Nature B i ot echno l ogy, 14 (13) ， 1675— 1680, 1996) は次のように行う。 ① c DN A合成とピオチン標識
最初に得られた RN Aを铸型として Sup e r s c r i pt Cho i c e Sys t em (G I BCO BRL社より購入） 及び T 7-d (T) 24プライマ —を用いて 2本鎖の c D N Aを合成し、 続いてその c D N Aを銪型としてビォチ ン化した cRN Aを合成する。
具体的には、 まず 10〃gの RNAに 5〃gの T 7— d (T) 24プライマ一、 1 X F i r s t s t r and buf f e r, l OmM DTT、 500 の dNTP mix、 20 u n i t Z 1の S u p e r S c r i p t II Rev e r s e T r a n s c r i p t a s eを加え、 42 °Cにて 1時間反応させ 1本 鎖 cDNA を合成した。 続いて 1 X S e c o nd s t r and buf f e rs 200 /Mの dNTP mi , 67 U/ml DNA l i gas e、 270 U/m 1 DNA po l yme ra s e 13 U/ml RNa s eHを添 加して 16 °Cにて 2時間反応させ 2本鎖 c DNAを合成した。 さらに 67 U/m 1 T 4 DNA p o 1 y me r a s e Iを添加して 1 6°Cにて 5分間反応さ せたのち、 10〃1の 0. 5M EDTA (シグマ社より購入） を加え反応を停 止した。
得られた cDNAをフエノール/クロロフオルム （Amb i o n社より購入） にて精製し、 RNA T rans c r i p t L ab e l i ng K i t (En z o D i agno s t i c s社より購入） を用い、 添付の操作法に従って、 ビ ォチン化 UTPならびに CT Pによるラベル化反応を行った。 反応生成物を Rn e a s yカラム （キアゲン社より購入） にて精製後、 200 mM T r i s a c e t at e p H 8. 1、 150 mM magne s i um a c e t at e 、 50 mM p o t as s i um a c e t a t e中で 94 °Cにて 35分間加熱 して c RNAを断片化した。
② DN Aマイクロアレイ （Ge ne Ch i p) へのハイブリダィズと測定 断片化した cRNAを、 例えば 10 OmM MES、 1 M s o d i um s a l t、 2 OmM ED T As 0. 0 1% Twe en20中、 45°Cにて 16 時間、 Ge ne Ch i p ( A f f y m e t r i x社より購入） HU 6800 H uma n Canc e r G 1 10 A r r a yもしくは同等の製品にハイブリ ダイズさせる。ハイブリダイズ後、 Ge ne Ch i pは Af f yme t r ix f lu i d i c s s t a t i o nに添付のプロ b〕~^l EukGE_WS 2もし くは用いた A r r ayに最適のプロトコ一ルに従い洗浄 ·染色する。 染色には s t r e p t av i d i n— phyc o e ryt hr i n (Mo l e cu l a r P r o b e社より購入） とピオチン化抗 s t r e pt av i d i n山羊抗体 （V e c t o r社より購入） を用いる。 染色後の Ge n e Ch i pを HP a r go n— i on l as e r c o ni o c a l mi c r o s c op e (Hewl e t t Packa rd社より購入） を用いて s c anし、 蛍光強度を測定する 。 この蛍光の場合、 測定は 488 nmの e X c i t a t i o nを用い 570 nm の emi s s i onで行う。
定量的データ解析は全て G e n e C h i p s o f twar e (Af f yme t r ix社より購入） もしくは Gene s p r i ng (S i l i c o n Gen e t i c s社より購入） を用いて行った。 RNAの定量を行うために、 それぞれ の p r ob e f a m i 1 y毎に ' d i f f e r enc e ( e r f e c t m a t c h hyb r i d i z at i o n s i gna l— mi smat c h s i g n a 1 ) 」 の平均 (ave r age d i f f e re nc e) を求め、 この 値が 5以上であり、 かつ 2つの条件間で RNAの定量値が乖離している場合、 好 ましくは 1. 8倍以上乖離している場合につき、 その遺伝子の発現が有意に 「増 加」 あるいは 「減少」 したと判断する。
2) 定量的 P CRによる定量は次のように行う。
定量的 PCRは SYBR Gr e e n (アプライドバイオシステムズ社より購 入） と AB I P r i sm 7700 S e quenc e D e t e c t i on
Sys t em (Pe rk i n— E lme r A p l i ed B i o s ys t ems社より購入） もしくはそれと同等の製品を用い、 次のように行う。
操作は逆転写反応及び P C R反応の 2段階で行う。 最初の段階である逆転写反 応は、 得られた RNAに dNTP ' o l i go d (T) 16プライマ一 · RNa s e I nh i b i t o r - Mu l t i s c r i be Reve r s e T r a ns c r i pt a s e (P e rk i n— E lme r App l i e d B i o s ys t ems社より購入） を加え、 25 °Cにて 10分間保温後、 48。Cにて 30 分間加熱することにより行う。 反応を 9 5 °C 5分間加熱することにより停止させ 得られた c DNAを第 2段階の P CR反応に供する。 P CR反応は、 例えば 4 n g c DNA、 1 x S YB R P CR b u f f e r, 3 mM Mg C l 2、 2 0 0 juM e a c h d A T P， d C T P , d G T P、 4 0 0 /M d UT P、 2 0 0 nM p r i me r p a i r s 0. 0 1 J / μ.1 Amp E r a s e UNG、 0. 0 2 5
Figure imgf000113_0001
1 Amp 1 i T a q Go l d DNA P o l yme r a s e (P e r k i n— E l me r Ap p l i e d B i o s y s t ems社より購入） の反応系で行う。 反応条件は 5 0°C 2分間、 9 5 °C 1 0 分間に次いで 9 5 °C 2 0秒間 ' 5 5 °C 2 0秒間 · 7 2 °C 3 0秒間を 4 0サイクル で fつた。 プライマ一とプロ一ブは P r i me r Exp r e s s i o n (P e r k i n— E l me r Ap p l i e d B i o s y s t ems社より購入) も しくはそれと同等のソフ トを用いて設計する。 複数の被検物質の比較は、 定量値 を各検体の転写量に変動の少ない h o u s e k e e p i ng遺伝子、 好ましく は GAP DHの mRN Aレベルにより補正して行う。
薬理試験例 7 ：マウス皮下空気嚢法を用いた in vivo血管新生誘導活性の評価
① VE GF (Va s c u l a r E nd o t h e l i a l G r owt h F a c t o r) 発現ベクターの構築
ヒト p l a c e nt a c DNA 1 i b r a r y (東洋紡より購入） をテ ンプレートとし、 VE GFの配列番号 5 ' C CGGAT C CAT GAACT T T C TG C T G 3 ' 及び 5 ' GTGAAT T CTGTAT C GAT CGT T 3 ' を p r i me rとして P CRを行った。 P CR反応終了後に 5 ' 末端をリン酸化し 1. 2 % ァガロースゲル電気泳動にて約 6 00 b p DNA b andを分離 した。 S e l f 1 i g a t i o nによって p o 1 yme r i z eした後、 c D NAを E c oR I、 B amH I で切断し、 pUC 1 9ベクタ一の E c o R I、 B a mH I部位へ挿入した。 その後、 大腸菌 JM8 3へ t r an s f o rmし、 形 質転換した c l o n eより p l a smi dを回収した。 P l a s mi dより VE GF c DNA f r a gme ntを H i nd i I I、 E c o R Iで切り出した後 、 n e o耐性遺伝子を含む発現ベクターに挿入した。 ② V EG F高発現株の作製
ヒト脬臓癌細胞株 KP— 1 (3 x 106細胞） を 10%FCS含有RPMI 1 640培地でー晚培養した後、 VEGF発現べクタ一の を E f f c t e n e Transf ect i on Reagent Ki t (Q IAGENより購 入） を用いて KP— 1細胞へ導入した。 Gene t i c i n 600 zgZmlを 含む 10%FCS含有 RPMI 1640培地で培養し、 高発現薬剤耐性細胞を選 択し、 £0 高発現 ？_ 1細胞 （KP— 1/VEGF) とした。
③培養液上清中の V E G F量の測定
KP— 1ZVEGFを 5x 105細胞 mlに調整し、 各 0. 5mlを 24穴 pl at eのゥエル内に注入して 37°C下、 24時間培養した。 培養上清を回収 し VEGF測定キット （株 ·免疫生物研究所より購入） を用いて VEGFを定量 し、 高発現を確認した。
④マウス皮下空気嚢法を用いた in V i v o血管新生誘導活性の評価 ミリポアリング （日本ミリポア社より購入） を 0. 45 zmのデユラポアフィ ル夕一メンブラン （日本ミリポア社より購入） でシールしてチャンバ一を作製す る。 このチャンバ一内へ 0. 17 m 1のコラーゲンゲルに懸濁した 3 X 106個 のヒト滕臓癌 KP— 1ZVEGF細胞を注入口から注入し、 封入した。 次に、 麻 酔下に 6週齢の C 57 B L/ 6 N雌マウスの背部皮下に約 10 mlの空気を注入 して空気嚢を作製し、 そこに先のチャンバ一を移植した。 移植が終了してから約 6時間後に 0. 5% met h l c e 11 u 1 o s eに懸濁した被験物質を 経口投与 （0. lmlZl Og体重） し、 以後 1日 1回 4日間連続投与した。 チャンバ一移植後 4日後に、 51Cr(Ame rsham Pharmac i a) ラベルしたマウス赤血球 （ 2. 5 X 106 c pm/m 1 ) をチャンバ一を移植し たマウス尾静脈から 0. 2 ml注射した。 一定時間後チャンバ一に接した部分の 皮膚を切除、 凍結した後に、 チャンバ一に接した部分のみを正確に切り離し、 ァ —カウン夕一にて放射活性を測定した。 放射活性から血液量を計算し、 i n V i v o血管新生誘導活性の指標とした。 コラーゲンゲルのみを封入したチヤンバ 一を移植した場合の血液量を前記の血液量より差し引いた値を血管新生量とした 。 尚、 実験はコントロール （溶媒投与群） は 1群 10匹、 化合物投与群は 1群 5 匹で行った。
薬理試験例 8 ：皮下移植モデルを用いた KP— 1/VEGF細胞に対する抗腫瘍 活性の評価
1 X 107 mlの濃度で PB Sに懸濁した VEGF高発現脬臓癌細胞 （KP - 1/VEGF) を 6週齢の雌 Bal bZc (nu/nu) マウスの右脇腹皮下 部に 0. 1 mlの容量で移植した。 腫瘍体積が約 100 mm3になった時点から 、 被験物質は週 5日のスケジュールで 2週間にわたり経口投与とした。 被験物質 は 0. lmlノ 10g体重の投与容量になるように、 0. 5% met hyl c e 11 u 1 o s eに懸濁した。 腫瘍サイズは、 1週間に 2回、 ノギスを用いて測 定した。 なお、 腫瘍体積はノギスで腫瘍の長径と短径を測定し、 1Z2 X (長径 X短径 X短径） で計算した。 尚、 実験はコントロール （溶媒投与群） は 1群 10 匹、 被験物質投与群は 1群 5匹で行った。
薬理試験例 9 ：塍臓同所移植モデルを用いた腫瘍増殖、 癌性腹水貯留、 生存期間 の評価
6ないし 7週齢の雌 Ba 1 b/c (nu/nu) マウスを麻酔下に開腹し脬臓 を露出し、 脬頭部に 7 X 107Zmlの濃度でPBSに懸濁したVEGF高発現 脬臓癌細胞 （KP— 1ZVEGF) を 0. 1mlの容量で直接移植した。 移植後 4週間後から、 被験物質を週 5日のスケジュールで 10週間にわたり経口投与し た。 被験物質は 0. lmlZl 0 g体重の投与容量になるように、 0. 5% m et hyl ce l lu l o s eに懸濁した。 この間、 経時的に 1週間に 2回体 重を測定し、 腹水貯留の有無を外見から記録した。 生存期間については死亡した マウス数を実験終了時まで累計した。 又、 死後剖検が可能であった個体について は腫瘍重量を測定した。 尚、 実験は 1群 8から 10匹の範囲で行った。
産業上の利用可能性
本発明により、 （ 1 ) 上皮細胞増殖因子 （Ep ide rma l Growt h Fact o r, EGFと略す） / V E G F./繊維芽細胞増殖因子 （F i b r o b 1 a s t Growth Fact o r 2， F G F 2と略す）/肝細胞増殖因子（ H epat o cyt e Growt h F a c t o r， H G Fと略す）/腫瘍壊死因 子ァノレファ (Tumor Ne c ro s i s Fact o r al pha, TN F—ひと略す） から構成される血管新生因子混合液によって誘導される血管内皮 細胞の浸潤的管腔形成の強力な抑制作用、 （2 ) 単独の血管新生因子、 （例えば V E G F S F G F、 H G Fなどの種々の因子） によって特異的に誘導される血管内 皮細胞の管腔形成に対する強い抑制作用、 （ 3 )種々の血管新生因子の受容体キナ ーゼに対する強い抑制作用などの作用を有し、 かつ、 医薬としても有用性の高い 新規な化合物を提供することが可能となる。
さらに、 上記 （ 1 ) から （3 ) の作用を有する化合物群の中から、 腫瘍細胞の 増殖抑制作用を有する化合物群を提供することも可能となる。
なお、 生体における血管新生は単独の血管新生因子ではなく複数の血管新生因 子の相加 ·相乗的な作用により進行することが知られている（U) Koolwijk P, van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane maai er R， van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF -alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cel ls in a f ibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol . 1996， 132, P1177-1188. ; (2 )Tal lquist MD, Soriano P， Kl inghoffer RA. Growth factor signal ing pathways in vascular development. Oncogene 1999, 18， P7917 -7932. ) 0 したがって、 癌細胞などにより産生される複数の血管新生因子により誘導され る管腔形成を抑制する本発明化合物は、 生体において強力な血管新生阻害作用を 示すことが期待され、 血管新生阻害剤として極めて有用である。 また、 本発明化 合物は、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤、血管新生阻害剤、 抗腫瘍剤、 血管腫治療剤、 癌転移抑制剤、 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性 網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、乾せん、 または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤、 ァテローム性動脈硬化症治療 剤、 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としても有用である。
(実施例）
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[製造例]
製造例 1 2 - (3—クロ口プロピル） — 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル （製造例 1一 A)
1 - (3—クロ口プロピル） 一 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル （製造例 1— B)
水素化ナトリウム（1.55 g， 30.8301 mmol, 60 I in oil) をへキサンに懸濁さ せたのち放置し、 上澄みを除去したものに、 ジメチルホルムアミ ド （25ml) を加 えて懸濁させ、 これに氷冷下、 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル（1.5 ml, 25.8867 mmol) を滴下した。 室温で 5分間攪拌し、 完全に溶解させたのち、 1一プロモ一 3—クロ口プロパン （2.82 ml， 28.4754腿 ol) を加えて室温で 8時間攪袢した。 氷冷下水を加え、 ジェチルエーテル、 次いで酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） にて異性体分離、 精製し、 それそれ 無色油状物として、 低極性 2— (3—クロ口プロピル） 一 1， 2， 3—トリァゾ —ル （0.429 g, 2.9466 mmol, 11.38 %)， 高極性 1一 （3—クロ口プロピル） 一 1， 2 , 3—トリアゾ一ル （0.910 g, 6.2504 mmol, 24.15 %) を得た。
2— (3—クロ口プロピル） — 1， 2 , 3—トリァゾ一ル （製造例 1—A)
NMR Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 2.42 (2H, tt, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz), 3.54 (2H， t， J = 6.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.61 (2H , s).
1 _ ( 3—クロ口プロピル） — 1， 2 , 3—トリァゾ一ル （製造例 1—B) lH-腿 Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 2.41 (2H, m), 3.52 (2H, d， J = 6.0 Hz), 4.60 (2H， d， J = 6.4 Hz), 7.61 (1H， d, J = 0.8 Hz), 7.72 (1H， d， J = 0.8 Hz). 製造例 2
1—クロ口一 3— （4—ピリジル） プロパン
3 - (4—ピリジル） _ 1 _プロパノール（2.68 g, 19.3724腿 ol) をジクロ口 メタン （100 ml) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （5.6 g. 21.3096腿 ol) を 加え、 次いで氷冷下、 N-クロロスクシンィミ ド （2.6 g, 19.3724 mmol) を少し ずつ加え、そのまま終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後残さを酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸で抽出した。これを飽和重曹水で中和した後酢酸ェチルで抽出、飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 黄褐色油状物とし て表記化合物 （2，375 g, 15.2605 mmol, 78.77 %) を得た。 これ以上精製せずに 次の反応に用いた。 ^-NMR Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 2.11 (2H， m), 2.80 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.54 (2H， t, J =6.4 Hz), 7.14 (2H， dd， J = 1.6 Hz, 4.4 Hz), 8.52 (2H, dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz).
製造例 3
4—ァミノ一 3—フルォロフエノ一ル
3—フルオロー 4一二トロフエノール（5.0 g, 31.83 mmol) を酢酸ェチル （50 ml), テトラヒドロフラン （75 ml) に溶解し、 パラジウム炭素 （2.0 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 8.5時間攪拌した。 触媒を濾去、 エタノールで洗浄後溶媒を 減圧留去し、 得られた結晶をへキサン：エタノール = 1 ： 1を加えて洗浄した。 結晶を濾取、 ジェチルェ一テルで洗浄、 吸引乾燥し、 淡黄色結晶として表記化合 物 （1.62 g, 12.74 mmol, 40.61 %) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.35 (1H, brs), 6.32 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.39 -6.45 (1H, m)， 6.57 (1H， dd, J = 8.4 Hz, 10.4 Hz).
製造例 4
N- (2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 N' - ( 2 _フルオロー 4一ハイ ドロキ シフエ二ル） ゥレア
4—ァミノ一 3—フルォロニトロフエ一ノール（500 mg， 3.9333 mmol) をテト ラヒドロフラン （15 ml) に溶解し、 2，4-ジフルォロイソシァネート （0.56 ml, 4.7199 mmol) を滴下し、 窒素雰囲気下 1時間加熱還流した。 放冷後溶媒を減圧留 去し、 得られた結晶をへキサン：エタノール = 1 ： 1を加えて洗浄した。 結晶を 濾取、 へキサン：エタノール = 1 ： 1で洗浄、 吸引乾燥し、 薄紫色結晶として表 記化合物 （960 mg, 3.4016mmol, 86.48 %) を得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 6.54 (1H, m), 6.60 (1H, ddd, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.27 (1H， ddd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz, 11.6 Hz), 7.69 (1H， m)， 8.07 (1H, ddd, J = 6.0 Hz, 9.0 Hz, 9.0 Hz), 8.53 (1H， s), 8.72 (1H, s)， 9.56 (1H, s).
製造例 5
7—ベンジルォキシー 6—シァノ _ 4— (4一二トロフエノキシ） キノリン
W098/13350 に記載の 7—ベンジルォキシ一 4一クロ口一 6—シァノキノ リン (2.60g, 8.83mmol)に、 4—ニトロフエノール（2.46g，17.7mmol)，ルチジン（2.06ml， 17.7mmol)を加え 155- 158°Cで 2時間加熱攪拌した。反応系を室温に戻した後にテ トラヒドロフランに溶解し，飽和重曹水を加え 10分間撹拌し減圧濃縮して析出す る固体を濾取して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH夕 イブ、 溶出液；へキサン ：酢酸ェチル 50:50→酢酸ェチルのみ） に付し、 目的物 を含むフラクションを濃縮し得られた固体をジェチルェ一テルにて洗浄した。 減 圧乾燥して表記化合物（1.84g，4.63腿 ol，52.6%)を得た。
^-NMR Spectrum(DMS0 -d6) 6 (ppm) ： 5.48 (2H， s), 6.89 (1H， d， J=6.1Hz), 7.30-7.60 (8H， m), 7.78 (1H， s), 8.36-8.41 (2H, m)， 8.80 (1H, s), 8.85 (1H, d， J=6.1Hz).
製造例 6
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 7— （ベンジルォキシ） 一 6—シァノキノリン 製造例 5で得られる Ί—ベンジルォキシ一 6—シァノ一 4— (4—ニトロフエ ノキシ） キノリンに鉄粉（0.6g)、 塩化アンモニゥム（1.4g)、 エタノール（100ml)、 水（30ml)を加え 90°Cにて 2.5時間攪拌した。反応系を室温に戻した後セライ ト濾 過し、 濾液を分液して有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウム にて乾燥後減圧濃縮乾固して、 目的物を含むクルード 1.31gを得た。 このクルー ドは次反応 （製造例 7) にそのまま用いた。
Ή-NMR Spectrum(CDCl3) 5(ppm) ： 3.75 (2H, br), 5.35 (2H， s), 6.46 (1H, d， J=5.2Hz), 6.75 -6.78 (2H, m)， 6.94-6.97 (2H, m), 7.35 (1H， d, J=7.6Hz), 7.42 (2H, t, J=6.8Hz), 7.50 -7.55 (3H， m), 8.63 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.72 (1H， s). 製造例 7
7—ベンジルォキシ一 6—シァノー 4 _(3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） キノリン
W098/13350 に記載の 7—ベンジルォキシ一 4—クロロー 6—シァノキノ リン (8.82 g， 30.0誦 ol)を 1—メチルピロリ ドン（30 ml)に懸濁させ、 3 _フルォロ — 4—ニトロフエノール（5.18 g,33.0腿 ol), N、 N—ジイソプロピルェチルァ ミン（3.88 g, 30.0讓 ol) を加え 110 °Cで 4時間加熱攪拌した。 反応系を室温に 戻した後に水を加え固体を析出させた。得られた固体を濾取し、水、メタノール、 酢酸ェチルで洗浄後、 60°Cにて乾燥し無色結晶として表記化合物 （4.98 g, 12.0 腿 ol, 40 %) を得た。
匪 Spectrum(CDCl3) y (ppm) ： 5.37 (2H， s), 6.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.07-7.13 (2H， m)， 7.33-7.45 (3H， m)， 7.50-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, s)， 8.21-8.27 (1H, m), 8.55 (1H， s) ， 8.83 (1H, d, J = 5.2 Hz).
製造例 8
7—ベンジルォキシ一 6—シァノ一 4— (3—フルオロー 4一アミノフエノキシ） キノリン
製造例 7で得た Ί—ベンジルォキシ— 6—シァノー 4一 （3—フルオロー 4一 二トロフエノキシ） キノリン（5.30 g, 12.8腿 ol )と鉄 （3.57 g， 64.0腿 ol )、 塩 化アンモニゥム（6.85 g, 128腿 ol)をエタノール（120 ml)—水（30 ml)の混合溶媒 に懸濁させ 100°Cで 3時間加熱撐拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾 過し、 酢酸ェチル（500 ml)—N、 N—ジメチルホルムアミ ド DMF(50 ml)の混合溶 媒で洗い込んだ。有機層を水及び飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチル—へキサンの混合溶媒より再結晶後、 乾燥 し淡褐色結晶として表記化合物 （2.53 g, 6.56腿 ol， 51 % ) を得た。
LH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.80 (2H, brs)， 5.35 (2H, s)， 6.48 (1H， d, J = 5.3Hz)， 6.78 -6.90 (3H, m)， 7.32 -7.44 (3H， m), 7.51 (1H, s)， 7.52 -7.56 (2H， m), 8.66 (1H， d， J = 5.3 Hz), 8.69 (1H, s).
製造例 9
6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一 （4一二トロフエノキシ） キ ノリン
4_クロロー 6— 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン（3 g)と 4一二トロフ ェノール（3.17 g)、 2 , 6—ルチジン（2.7 ml)の混合物を 1. 5時間オイルバス で 1 5 5°C加熱撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え固体を析出させ濾取し た。 固体を 1N水酸化ナトリウム水で洗い、 水洗したのち乾燥し表記化合物を 1.
8 g得た。
-腿 (丽 0-d6) d(ppm): 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H, m), 4.41 -4.44 (2H, m)， 6.85 (1H， d, J= 5.2 Hz), 7.54 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.68 (1H， s)， 8.37 (2H, d, J= 9.2 HZ), 8.74 (1H, s)， 8.83(1H, d， J= 5.2 Hz).
製造例 10
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ _ 7 _ (2—メ トキシエトキシ） キ ノリン
6 _シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4— (4—ニトロフエノキシ） キノリン（1.8 g)と鉄 （1.8 g)、 塩化アンモニゥム（3.6 g)をエタノール（30 ml) —水（7 ml)の混合溶媒に懸濁させ 80°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反 応混合物をセライ ト濾過し、齚酸ェチルで洗い込む。有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮。 得られた固体をエーテルで洗い、 乾燥して表 記化合物を 1. 2 g得た。
¾-腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 3.36 (3H， s)， 3.75 -3.78 (2H， m)， 4.38 -4.41 (2H， m)， 5.19 (2H， brd), 6.45 (1H, d， J= 5.2 Hz), 6.65 (2H， d, J= 8.8 Hz ), 6.93 (2H， d, J= 8.8 Hz), 7.59 (1H, s)， 8.68 (1H, d， J= 5.2 HZ), 8.71 (1H， s).
製造例 1 1
6—シァノ一 4 _ ( 3—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ） 一 7— (2—メ トキ シエトキシ） キノリン
4—クロ口一 6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ） キノリン（1.7 g)と 3 一フルオロー 4—二トロフエノール（2. Og)をクロルベンゼン（20 ml)に懸濁させ、 6時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去して酢酸ェチルを加え、 固体を析 出させた。得られた固体を濾取し、エーテルで洗った後 1N水酸化ナトリウム水で 洗い、 さらに水洗して乾燥し、 表記化合物を 1. 5 5 g得た。
醒 (DMS0 - d6) 5(ppm): 3.38 (3H， s), 3.78 -3.81 (2H, m), 4.44 -4.47 (2H， m)， 7.02 (1H， d, J= 5.2Hz), 7.33 -7.37 (1H, m)， 7.69 (1H, dd, J=2.8Hz, J=12Hz)， 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, t, J= 8.8 HZ), 8.75 (1H, s)， 8.88 (1H, d， J二 5.2 Hz). 製造例 1 2
4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— (2—メ トキ シェトキシ） キノリン
製造例 1 0と同様にして、 製造例 1 1で得たニトロ体 （ 1. 55 g) から、 表 記化合物を 1. 23 g得た。 H-腿 (DMSO- d6) (J(ppm): 3.38 (3H， s)， 3.78 -3.81 (2H, m)， 4.42 -4.44 (2H, m)， 5.25-5.27 (2H， brd), 6.54 (1H， d， J= 5.2 Hz), 6.87-6.89 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.72 (1H， d, J= 5.2 HZ), 8.74 (1H, s).
製造例 1 3
6—シァノ一 7—メ トキシ一 4— (4—ニトロフエノキシ） キノリン
製造例 7と同様にして得た 4—クロロー 6—シァノ一 7—メ トキシキノ リン
(0. 3 5 g) と 4—二トロフエノール （0. 3 6 g)ヽ 2， 6—ルチジン （0.
2 5 ml)の混合物をオイルバスを用いて 1 70°Cで加熱撹拌した。反応終了後、 反応混合物に水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られ た残さを NHシリカゲル （富士シリシァ化学） に付し、 溶媒（酢酸ェチル -へキサ ン = 1— 2) で溶出して濃縮し、 表記化合物を 0. 2 g得た。
腿 (DMS0-d6) 5(ppm): 4.06 (3H, s), 6.87 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.54 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.65 (1H， s)， 8.36 (2H, d, J= 8.8Hz), 8. 75 (1H， s)， 8.84(1H, d， J= 5.6Hz).
製造例 14
4— (4一アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7—メ トキシキノリン
製造例 1 0と同様にして 6—シァノ一 7—メ トキシ一 4— (4—ニトロフエノ キシ） キノリン （0. 2 g) から表記化合物を 0. 1 7 g得た。
靈 (画- d6) ^(ppm): 4.06 (3H， s)， 5.15 -5.20 (2H, m)， 6.46 (1H， d, J=
5.6 Hz), 6.66 (2H, d， J= 8.8Hz)， 6.93 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.56 (1H， s), 8.69
(1H， d, J= 5.6Hz), 8.7K1H, s).
製造例 1 5
6—シァノ一4— (3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノ リン
製造例 7と同様にして得た 4—クロ口一 6—シァノ一 7—メ トキシキノ リン (0. 5 g) から製造例 1 3と同様にして表記化合物を 0， 33 g得た。
41-腿 (■- d6) d(ppm): 4.07 (3H， s), 7.00 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.30 -7.34 (1H, m)， 7.65 (1H, dd, J= 2.8 Hz, J= 12 Hz), 7.66 (1H， s), 8.30 (1H， t， J= 8.8 Hz), 8.72(1H， s), 8.87 (1H, d， J= 5.2Hz).
製造例 16
4 - (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—メ トキシキノ リン
製造例 10と同様にして 6—シァノー 4一 （3—フルオロー 4—ニトロフエノ キシ） 一 7—メ トキシキノリン（0. 32 g)から表記化合物を 0. 24 g得た。
腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 4.06 (3H， s), 5.26 (2H， brs)， 6.54 (1H， d， J= 5.2 Hz), 6.85-6.91 (2H， m), 7.11 (1H， dd， J= 2.0 Hz, J二 11.2 Hz), 7.59 (1H， s), 8.72 (1H， d, J= 5.2Hz), 8.73 (1H, s).
製造例 17
フエニル N— （4— (6—シァノ _ 7— （2—メ トキシェトキシ） 一4—キノ リル） ォキシフエニル） カーバメート
製造例 10により得られた 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） キノリン （3.354g， 10.0腿 ol)を窒素雰囲気下、 ジメチ ルホルムアミ ド（35ml)に溶解後、氷水浴冷却し、 ピリジン（2.43ml, 30.0画 ol )、 フエニル クロ口ホルメート （1.38ml, ll.Ommol ) を順次加え、 室温にて 3時間 撹拌した。 反応液に水 （40ml) を加えて析出した結晶をろ取した。 ろ液を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥剤をろ別し、減圧濃縮して得られた結晶と先の結晶をあわせてへキサン- 酢酸ェチル （5:1) に懸濁させ一晩撹拌した後、 結晶をろ取し、 減圧乾燥して淡褐 色結晶として表記化合物 （4.334g， 9.52mmol, 95.2% ) を得た。
-賺 Spectrum (CDC13) ί (ppm) ： 3.53 (3H, s), 3.91 (2H， t， J=4.4Hz), 4.38 (2H， t, J=4.4Hz), 6.49 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.07 (1H， br), 7.17 -7.32 (5H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.44 (1H， s)， 7.59 (2H, d, J二 8.8Hz), 8.67 (1H, d， J=5.6Hz), 8.70 (1H， s).
製造例 18
フエニル N— (4— (6—シァノ _ 7— （2—メ トキシェトキシ） 一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバメート
製造例 12で得られた 4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一6—シ ァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン（2500mg)をジメチルホルムアミ ド 20ml とピリジン 1.7mlに溶解し窒素気流下で 0°Cに冷却した。 ここにクロル炭酸 フエニル 0.97mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチル、水を 加えて分配し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧下で濃縮し、 3.7gの残査を得た。 これをテトラヒドロフランに溶 解した後、 n-へキサンを加え、 析出した固体を濾取して 2.2g (収率 67%)の表記化 合物を淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.36 (3H, s)， 3.89-3.94 (2H, m), 4.34-4.39 (2H, m)， 6.52 (1H, d, J=5.6Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.21 -7.30 (4H， m), 7.40-7.45 (2H, m)， 7.49 (1H， s), 8.26 ( 1H, brs)， 8.66 (1H, s), 8.70 (1H， d， J=5.6Hz).
製造例 19
フエニル N— (4 - (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシフエ ニル） カーバメート
製造例 14で得た 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7—メトキシ キノリン（747mg)をジメチルホルムアミ ド 7mlとピリジン 0.34mlに溶解し窒素気 流下で 0°Cに冷却した。 ここにクロル炭酸フエニル 0.34mlを加え、 室温で 2時間 攪袢した。 この反応液に酢酸ェチル、 水を加えて、 析出した固体を濾取して 590mg (収率 56%)の表記化合物を淡褐色結晶として得た。
41-腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.04 (3H, s), 6.52 (1H, d， J=5.6Hz)， 7.20-7.30 (5H, m)， 7.40-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, s)， 7.62 -7.68 (2H, m), 8.72 (1H， d， J=5.6Hz)， 8.75 (1H, s)， 10.4 ( 1H， brs).
製造例 20
6—クロ口一 4_ (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン
4, 6—ジクロロピリミジン （750mg) を 4一二トロフエノ一ル （700 mg)および水素化ナトリゥム（60%) (20 Omg)のジメチルホルムアミ ド （ 1 3 ml) 懸濁液に 0°Cで加え、 80°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。 反応液を飽和 食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮。 残さを NHシリカゲル（富士シリシァ化学） に付し、 溶媒（酢酸ェチル -へキサン = 1 -4) で溶出して濃縮し、 表記化合物を 70 Omg得た。
-賺 (DMS0- d6) i(ppm): 7.08 (1H, d, J=0.8Hz), 7.30 -7.37 (2H, m)， 8.32 -8.36
(2H， m)， 8.60 (1H, d， J= 0.8 Hz).
製造例 2 1
4一 （ 4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—ヒドロキシキノリン一 6— カルボ二トリル
7—ベンジルォキシー 6—シァノ一4— ( 3—フルオロー 4一二トロフエノキ シ） キノリン 2. 6 gにトリフルォロ酢酸 26 m 1、 チオア二ソ一ル 2. 6ml を加え、 70°C— 72°Cで 1 5時間撹拌して室温に戻した後、 反応系を濃縮し残 査に飽和重曹水、メタノールを加えて析出した黄色の結晶を濾取した。乾燥後 2. 6 1 gの結晶を得た。 この結晶の一部 64 Omgに鉄 95 Om ：、 塩化アンモニ ゥム 1. 8 ：、 エタノール 10ml、 テトラヒドロフラン 10ml、 水 10ml を加え 1時間リフラックスして、 反応系をセライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 水を加え分液抽出し、 有機層を濃縮乾固して表題化合物 355 mgを得る。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 5.22(2H, s)， 6.42 (1H, d, J=5.8Hz)，6.80 -6.90 (2H， m)， 7.08 (2H, d， J=12.0Hz), 8.60 -8.65 (2H, m), 11.60(lH,brs)
製造例 22
フエニル 3—メチルスルフォニルフェニルカルバメート
1 _アミノー 3—メチルチオベンゼン （1.27ml, lOmmol ) をテトラヒドロフラ ン （10ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 室温にてトリエチルァミン U.46ml， 10.5画 ol)、 フエニル クロロフオルメート （1.32ml, 10.5mmol ) を順次滴下し、 一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去、 減圧乾燥後、 残査をジクロロメタン (50ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下に 3 _クロ口過安息香酸 （4.93g, 20mmol ) を 徐々に加えた。 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 不溶物をろ 去し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)で精製し、表記化合物（2.545g， 8.74mmol, 87.4%) を白色結晶として得た。 Έ-ΝΜ Spectrum (CDC13) <ϊ (ppm) : 3.07 (3H， s)， 7.18 -7.29 (4H, m)， 7.40 -7.44 (2H， m), 7.55 (1H， t， J=8.0Hz), 7.68 (1H， d， J=8.0Hz), 7.80 (1H， d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, s).
製造例 23
4— 「（2， 2—ジメチルー 4， 6—ジォキソ一 「 1 , 31 ジォキサン一 5—ィリ デンメチル） ーァミノ Ί 一 2—メ トキシ一ベンゾニトリル
4—ァミノ一 2—クロ口べンゾニトリル (3 g) を 1 _メチル一 2—ピロリ ド ン （ 1 0ml) に溶解し、 ナトリゥムメ トキシド （2. 1 2 g) を加えて 7時間 1 00°Cで加熱撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎェチル ァセティ トで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残 さを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 溶媒 （ェチル ァセティ ト一 n—へキサン = 1 - 2) で溶出し、 ァニリン体 （ 1. 2 6 g) を得た。 この ァニリン体 （ 1. 2 6 g) をエトキシメチレンメルドラム酸 （ 1. 7 g) と伴に エタノール中加熱還流した。 2時間後析出した固体を濾取し、 エタノールで洗つ た後乾燥して表記化合物 （ 1. 9 g) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 1.66 (6H, s)， 3.94 (3H, s)， 7.21 -7.26 (1H， m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.72 (1H， d, J=8.4Hz), 8.70 (1H, s).
製造例 24
7—メ トキシー 4—ォキソー 1 , 4—ジヒドロ一キノ リン一 6—カルボ二トリフレ 製造例 457 - 3と同様にして 4— [(2 , 2—ジメチル一 4， 6—ジォキソー [ 1 , 3] ジォキサン一 5 _イリデンメチル） 一ァミノ] _ 2—メ トキシ一ベン ゾニトリル （ 1. 9 g) を加熱閉環し、 表記化合物 （ 1. 08 g) を固体として 得た。
lH-m Spectrum (DMSO -d6) (5 (ppm): 3.96 (3H, s), 6.02 (1H3 d, J=7.6Hz), 7.06 (1H， s)， 7.89 (1H， d， J=7.6Hz)， 8.30 (1H ， s).
製造例 2 5
6ーメ トキシカルボニル一 7—メ トキシー 4— ( 5—インドリルォキシ） キノリ メチル 4—クロ口一 7—メ トキシキノリン一 6 _カルボキシレート （WO O 050405に記載， P. 34， 8. 5 g, 3 3. 77mmo l)、 5—ヒドロキ シィンドール （ 7 g)、 ジィソプロピルェチルアミン （ 8. 9 ml、 N—メチルビ 口リ ドン （ 8. 9 ml) を混合し、 1 30 °Cで 5時間、 ついで 1 50。Cで 8時間 加熱攪拌した。 放冷後の溶液をシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラム （へキ サン一酢酸ェチル系） で生成した。 得られた黄色油状物にエタノール、 ジェチル エーテル、 へキサンを加え、 放置すると結晶析出した。 これを濾取、 ジェチルェ 一テル、 へキサンで洗浄、 吸引乾燥し、 淡黄色結晶 （3. 506 g, 1 0. 06 mmo 1， 2 9. 80%) を得た。
iH— NMR Sp e c t rum (DMS O-d6) δ (ppm) ： 3. 86 (3 H， s)， 3. 9 7 ( 3 H, s)， 6. 38 ( 1 H, d, J = 5. 2 H z), 6. 46 ( 1 H， s), 6. 98 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z), 7. 44- 7. 5 2 (4 H， m), 8. 60 - 8. 65 (2 H, m)， 1 1. 2 9 ( 1 H， s).
製造例 2 6
7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロ一 6—キノ リン カルボキシリックァシッド
WO 98 1 3350に記載の 7—メ トキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキ ノリンー 6—カルボ二トリル（ 8. Og) を用い、 製造例 1 52— 1と同様の操作 を行い表記化合物 （6. 3g) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 3.33(3H, s)， 3.71 -3.73(2H, m), 4.21- 4.22(2H， m)， 6.28(1H， d, J=7.2Hz), 7.15( 1H, s), 8.59(1H, d， J=7.2Hz)， 8.40(1H, s)
[実施例]
実施例 1
N- (4 - (6—シァノ一 7— (3— (4—ピリジル） プロボキシ） 一4—キノ リル） ォキシフエニル一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 87で合成したソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—メ トキシァニ リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート（200 mg) をジメチ ルホルムアミ ド （4 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （130 mg, 0.9400 mrnol), ヨウ 化力リウム （3 mg), 1—クロロー 3— (4—ピリジル） プロパン（80 mg, 0.5159 mmol) を加え、 80°Cで 5時間 30分加熱攪拌した。 放冷後飽和食塩水を加えた後 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去、残さを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -メ夕ノー ル系） で精製した。 得られた結晶をエタノールに懸濁させ、 これをジェチルエー テルで希釈し、結晶を濾取、ジェチルエーテルで洗浄、吸引乾燥することにより、 淡黄色結晶として表記化合物 （60 mg) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.17 (2H, d), 2.84 (2H， t, J= 7.8Hz)， 3.70 (3H, s)， 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.86 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d， J = 6.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, s ), 7.58 (2H， d， J = 9.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.49 (1H, s)， 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74 (1H， s)， 8.76 (1H, s). 実施例 2
N— (4— (6—シァノ一 7— (4—ピコリルォキシ） 一キノリノレ） ォキシフエ ニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 87で合成したソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—メ トキシァニ リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート（100 mg) をジメチ ルホルムアミ ド （2 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （97 mg， 0.7018 mmol), ヨウ化 カリウム （3 mg), 4—ビコリルクロリ ド（40 mg, 0.2462 mmol) を加え、 80°Cで 3 時間加熱攪拌した。 放冷後水を加えた後酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去、 残さを NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（齚酸ェチル -メタノール系）で精製した。得られた結晶をァセ トンに懸濁させ、 これをジェチルエーテルで希釈し、 結晶を濾取、 ジェチルェ一 テルで洗浄、 吸引乾燥することにより、 淡黄色結晶として表記化合物 （30 mg)を 得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) (5(ppm) ： 3.70 (3H, s)， 5.54 (2H， s), 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H， d， J二 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H， d, J = 6.4 Hz), 7.59 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， s)， 8.55 (1H, brs)， 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.72 (1H, d， J二 5.2 Hz), 8.81 (1H, brs), 8.82 (1H， s). 実施例 3
N— （4一 （6—シァノ一7— ( 3 _ビコリルォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア
実施例 87で合成したソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—メ トキシァニ リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート（200 mg)を用いて 実施例 2と同様の反応を行い、 表記化合物 （68 mg)を得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 3.70 (3H,s)， 5.50 (2H,s)， 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.22 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, dd， J = 4.8 Hz, 7.6 Hz), 7.58 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, dd5 J = 1.6， Hz, 4.8 Hz), 7.83-8.80 (3H， m).
実施例 4
N- (4- (6—シァノー 7— ( 2 - ( 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル一 2—ィル） エトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシフエニル） 一N' — (4—フルオロフェニル） ゥレア （実施例 4一 A)
N- (4 - (6 -シァノ一 7— (2— ( 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (4—フルオロフェニル） ゥレア （実施例 4— B)
実施例 90で合成した N— (4 - ( 6—シァノ— 7— (2—クロ口エトキシ） 一キノリル）ォキシフエニル） 一 N' —（4—フルオロフヱニル） ゥレア（210mg， 0.4403 mmol), を N、 N-ジメチルホルムアミ ド （2.5 ml) に溶解し、 炭酸力リウ ム （180 mg， 1.3209腿 ol), ヨウ化カリウム （15 mg)， 1 H— 1， 2 , 3—トリ ァゾ一ル （0.078 ml, 1.3209 mmol) を加え、 60°Cで 20分間、 次いで 65°Cで 3時 間加熱攪拌した。 放冷後テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル .メタノール系） に付し、 異性体分離を行った。 低 極性のものは得られた結晶をエタノールに懸濁させて洗浄、 濾取、 その後ジメチ ルスルホキシドに溶解、 これをエタノールで希釈し結晶を析出させ、 濾取、 エタ ノール、 次いでジェチルエーテルで洗浄、 吸引乾燥することにより、 高極性のも のは、 得られた結晶をエタノールに懸濁させて洗浄、 濾取、 エタノール、 次いで ジェチルェ一テルで洗浄、 吸引乾燥することにより、 それそれ無色結晶として、 低極性 N— (4— (6—シァノー 7— ( 2 - ( 1， 2， 3—トリァゾールー 2— ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフ ェニル） ゥレア（37 mg, 0.0703薦 ol， 16.02 %), 高極性 N— （4— (6—シァノ - 7 - (2— ( 1， 2， 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） ェトキシ） 一 4一キノリ ル）ォキシフエ二ル）一 N' — ( 4—フルオロフェニル）ゥレア（62mg， 0.1182 mmol： 26.85 %) を得た。
低極性 （実施例 4 _A)
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) c^(ppm) ： 4.81 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.92 (2H, t， J = 4.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (2H， t， J = 8.8 Hz), 7.22 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, dd， J = 5.0 Hz, 8.8 Hz), 7.59 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s)， 7.80 (2H, s), 8.71 (1H， s)， 8.72 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.77 (1H， s), 8.86 (1H, s).
高極性 （実施例 4— B)
41- NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.72 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.93 (2H, t， J = 4.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.23 (2 H， d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H， dd， J = 4.4 Hz, 8.4 Hz), 7.59 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.64 (1H， s)， 7.77 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.73 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.83 (1H， s).
実施例 5
N— (4— (6—シァノ一 7— ( 2 - ( 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 2— エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 4—メ トキシフエ二， ゥレア （実施例 5— A)
N— (4— (6—シァノ一 7— ( 2 - ( 1 , 2 , 3— トリァゾール一 1一
エトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ ゥレア （実施例 5— B)
実施例 9 1で合成した N— (4 - ( 6—シァノ— 7— (2—クロ口エトキシ） — 4—キノリル）ォキシフエニル）一 — (4—メ 卜キシフエニル）ゥレア（300 mg, 0.6136 mmol), を用いて実施例 4と同様の反応を行い、 それそれ無色結晶と して、 低極性 N— ( 4 - (6—シァノ— 7— (2— ( 1 , 2， 3—トリァゾール — 2—ィル） エトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） 一 Ν' - ( 4ーメ ト キシフエニル） ゥレア（87 mg， 0.1652匪 ol, 26.93 %)， 高極性 N— (4— （ 6— シァノ一 7— （2— ( 1 , 2， 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） エトキシ） 一 4一 キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (4—メ トキシフヱニル） ゥレア（83 mg， 0.1576 mmol, 25.69 ¾) を得た。
低極性 （実施例 5— A)
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 3.70 ( 3H， s)， 4.81 (2H， t， J = 5.0 Hz),
4.92 (2H， t, J = 5.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.35 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H， d, J = 9.2 Hz), 7.65 (1H， s), 7.80 (2H, s), 8.49 (1H， s), 8.71 (1H, s)， 8.72 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.73 (1H， s).
高極性 （実施例 5— B)
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 3.70 (3H, s), 4.72 (2H， t, J = 5.2 Hz),
4.93 (2H， t, J = 5.2 Hz), 6.53 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.85 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.35 (2H， d, J =9.0 Hz), 7.57 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H， s)， 8.18 (1H， s)， 8.49 (1H， s)， 8.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.73 (1H， s), 8.75 (1H， s).
実施例 6
N— （4— (6—シァノ— 7— (2— （ 1 , 2 , 3—トリァゾール一 2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 3—フルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4 —ジフルオロフェニル） ゥレア （実施例 6— Α)
Ν— （4— (6—シァノ一 7— ( 2 - ( 1 , 2 , 3—トリァゾール一 1—ィル） エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 3—フルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4 —ジフルオロフェニル） ゥレア （実施例 6— Β)
水素化ナトリゥム （35 mg, 0.8774 mmol, 60 % in oil) を N、 N-ジメチルホ ルムアミ ド （2.5 ml) に懸濁させ、 氷冷下 1^1,2,3-triazole 1 H— 1， 2 , 3 —トリァゾール（0.051 ml, 0.8774腿 ol) 室温で完全に溶解するまで 15分間攪拌 した。 これに N— (4— （ 6—シァノ一 7— (2—クロ口エトキシ） 一 4一キノ リル）ォキシフエニル） 一 N' — （2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア（225 mg, 0.4386 腦 ol), ヨウ化カリウム （10 mg)を加え、 50°Cで 10時間加熱攪拌した。 放冷後テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン ·酢酸ェチル ·メタノール系） に付し、 異性体分離を行った。 低極性のも のは得られた結晶をジメチルスルホキシドに溶解、 これをエタノールで希釈し結 晶を析出させ、 濾取、 エタノール、 次いでジェチルエーテルで洗浄、 吸引乾燥す ることにより、 高極性のものはさらに NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン .酢酸ェチル系） で精製し、 得られた結晶をエタノールに懸濁させて 洗浄、これをへキサンで希釈後濾取、へキサンで洗浄、吸引乾燥することにより、 ピンク色結晶として低極性 N— (4— (6—シァノー 7— (2— ( 1， 2 , 3— トリァゾール一 2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 3—フルオロフ ェニル） 一 Ν' — (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア（15 mg， 0.0275 mmol, 6.27 %)を、また、無色結晶として高極性 N— (4 _(6—シァノ一 7— (2—（ 1， 2， 3—トリアゾ一ル一 1—ィル） ェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 3—フ ルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア（30mg， 0.0550 mmol, 12.54 %) を得た。
低極性 （実施例 6— A)
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.82 (2H， t, J = 4.8 Hz), 4.92 (2H， t， J = 4.82 Hz), 6.63 (1H, d， J = 5.0 Hz), 7.05 (1H， m), 7.14 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H， m), 7.40 (1H， m)， 7.66 (1H, s), 7.80 (2H, s)， 8.11 (1H, m), 8.26 (1H, t， J = 9.6 Hz), 8.70 (1H， s)， 8.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.99 (1H， s), 9.07 (1H， s).
高極性 （実施例 6— B)
NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.73 (2H， t， J = 5.2 Hz), 4.93 ( 2H， t, J = 5.2 Hz), 6.63 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.05 (1H， m)， 7.15 (1H， m)， 7.32 (1H， ddd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 11.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 11.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, s)， 8.11 (1H， m), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H， t, J = 8.8 Hz), 8.74 (1H， s)， 8.75 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H， d， J = 2.2 Hz), 9.07 (1H, d， J = 2.2 Hz).
実施例 7
N- ( 4 - (6—シァノー 7— (3— (モルホリン一 4—ィル） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 8 7で合成したソジゥム 6—シァノ一4— (4 - ((4ーメ トキシァニ リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート（lOOmg) をジメチ ルホルムアミ ド （2.5 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （65 mg, 0.4690腿 ol)， 1 - クロ口 _ 3— (モルフォリ ン一 4—ィル） プロパン（38 mg, 0.2345 mrnol, J.Am.Chem.Soc. 67, 736 (1945) に記載の方法で合成） を加え、 80°Cで 2時間加 熱攪拌した。放冷後飽和食塩水を加えた後酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄.、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去、残さを NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル -メ夕ノール系）で精製した。得られた結晶を酢酸ェ チルに懸濁させ、 これをジェチルェ一テルで希釈し、 結晶を濾取、 ジェチルェ一 テル洗浄、 吸引乾燥することにより、 淡黄色結晶として表記化合物 （120 mg) を 得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm) ： 1.99 (2H, m)， 2.38 (4H， brs), 2.49 (2H， m)， 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.70 (3H, s)， 4.33 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.51 (1H， d， J = 5.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.35 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H， d, J = 5.6 Hz), 8.74 (1H， s), 8.75 (1H， s).
実施例 8
N— (4— （6—シァノ一7— (3— ( 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル一 2—ィル） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二 ゥレア
実施例 7と同様の操作により実施例 87で合成したソジゥム 6—シァノ一 4 一 (4 - ((4—メ トキシァニリノ） カルボニル） アミノフエノキシ） ー 7—キノ リノレートと 2 _ (3—クロ口プロピル） 1， 2， 3—トリァゾ一ルから表記化 合物を得た。 腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.41 (2H， m), 3.70 (3H, s)， 4.29 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.68 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.52 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s)， 7.58 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, s), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H， d， J = 5.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H， s).
実施例 9
N- (4— (6—シァノー 7— (3— ( 1， 2 , 3—トリァゾールー 1一ィル） プロポキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二 ル） ゥレア
実施例 7と同様の操作により実施例 87で合成したソジゥム 6—シァノ一 4 - (4一 （（4—メ トキシァニリノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 _キノ リノレートと 1— (3—クロ口プロピル） 一 1 , 2， 3—トリァゾールから表記 化合物を得た。
謹 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.41 (2H， m), 3.70 (3H， s), 4.28 (2H， t, J = 6.0 Hz), 4.63 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H， s), 7.58 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 8.19 (1H， s)， 8.49 (1H, s), 8.72 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.74 (1H， s), 8.77 (1H， s).
実施例 1 0
N- (4一 （6 _シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' 一 (4—フルオロフェニル） ゥレア
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—シァノ キノリン（109mg, 0.325醒 ol)をトルエン （5ml) に加熱下に溶解後、 4_フルォロ フエニル イソシァネート（0.057ml， 0.488画 ol )を加えて 1時間加熱還流した。 放冷後、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥し、 白色結晶とし て表記化合物 (148mg, 0.311mmol， 96.4% ) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H, s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.41 -4.43 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， t， J二 9.0Hz), 7.23 (2H, d， J=9.0Hz)， 7.46 (2H, q, J=4.8Hz), 7.57 -7.62 (3H， m), 8.71 -8.76 (3H, m), 8.82 (1H， s). 実施例 1 1
N- (4一 （6—シァノー 7— （ 2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — (2—ピリジル） ゥレア
フエニル N— ( 4 - (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） カーバメート （104mg, 0.228腿 ol) をジメチルスルホ キシド （1ml) に溶解後、 2—アミノビリジン （43mg， 0.457誦 ol ) を加え、 85°C にて 3時間撹拌下に加熱した。 放冷後、 酢酸ェチル、 水を加えて分配し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別、 減圧濃 縮後、 残査に酢酸ェチル -へキサンを加え、 析出した結晶をろ取、 減圧乾燥して、 白色結晶として表記化合物 （86mg, 0.189腿 ol, 82.7% ) を得た。
Ή -賺 Spectrum (藤- d6) d(ppm)： 3.36 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m)， 6.53 (1H, d， J=5.2Hz), 6.99 (1H， m), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d， J=9.2Hz), 7.56 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.62 (1H， s), 7.68 -7.77 (3H, m)， 8.26 (1H， d， J=5.2Hz), 8.72 (1H， d， J=5.2Hz), 8.77 (1 H， s), 9.89 (1H， brs). 実施例 1 2
N- ( 4 - (6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — （ 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （106mg, 0.233mmol)から表記化合物（37mg, 0.08腿 ol， 34.4% ) を淡褐色結晶として得た。 MMR Spectrum (DMSO -d6) ά (ppm)： 3.36 (3H， s), 3.75 -3.79 (2H, m)， 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.53 (1H， d， J=5.6Hz), 7.10 (1H, d， J=3.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.37 (1H， m), 7.57-7.67 (3H， m)， 8.72 (1H， d， J二 5.2Hz)， 8.77 (1H, s), 9.53 (1H， brs).
実施例 1 3
N— (4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキ シフエニル） 一N' — （4—ヒドロキシフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） _ 4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （117mg, 0.257mmol)から表記化合物（52mg, 0.110腿 ol， 43.0% )を淡褐色結晶として得た。 Ή - NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm)： 3.36 (3H, s)， 3.77-3.79 (2H， m), 4.41 -4.43 (2H， m)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 6.67 (2H， d， J二 8.0Hz), 7.15 -7.25 (3H, m)， 7.57 (2H, d, J=8.0Hz)， 7.62 (1H， s), 8.37 (1H, s)， 8.70 -8.76 (3H, m), 9.05 (1H， s).
実施例 14
N— ( 4 - (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - (3—メ トキシフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （120mg， 0.263mmol) から表記化合物 （50mg， 0.103mmol, 39.2% ) を白色結晶として得た。 Ή -腹 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 3.36 (3H, s)， 3.72 (3H, s), 3.76 -3.79 (2H, m), 4.39 -4.43 (2H, m)， 6.50 -6.57 (2H， m), 6.93 (1H， d, J=8.0Hz)， 7.14-7.19 (2H, m)， 7.24 (2H, d, J=8.8H z)， 7.59 (2H， d, J=8.8Hz), 7.62 (1H， s), 8.69-8.73 (2H， m), 8.76 (1H, s)， 8.80 (1H, s).
実施例 1 5
N— ( 4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' ― ( 3—ヒドロキシフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （102mg, 0.234mmol)から表記化合物 (25mg, 0.053删 ol, 23.7% )を淡褐色結晶として得た。 ^-N R Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H, s), 3.75 -3.79 (2H, m), 4.40 -4.43 (2H, m), 6.36 (1H， d, J=9.2Hz)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.79 (1H, d， J=8.0Hz), 7.00-7.06 (2H， m), 7.23 (2H， d， J=9.2Hz), 7.58 (2H, d， J=8.8Hz), 7.62 (1H， s)， 8.59 (1H， s)， 8.71 (1H， d, J=4.8Hz), 8.76 (1H， s)， 9.31 (1H, brs). 実施例 1 6
N— （4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - ( 2—ヒドロキシフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7—（2 —メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （108mg, 0.237mmol)から表記化合物（78mg, 0.166麵 ol， 69.9%)を淡褐色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) (J(ppm)： 3.36 (3H， s), 3.76 -3.79 (2H, m)， 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.52 (1H， d， J=5.6Hz), 6.69 -6.85 (3H， m)， 7.22 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.57-7.62 (3H, m), 7.99 (1H， d， J=8.0Hz)， 8.34 (1H， br)， 8.71 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.76 (1H， s), 9.62 (1H， brs).
実施例 1 7
N— (4— （6—シァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' _ ( 1 H— 2 _イミダゾリル） ゥレア
2—ァミノイミダゾール （132mg, l.Ommol) をジメチルホルムアミ ド （2ml) と 水 （1ml) の混合溶媒に溶解後、 トリェチルァミン （0.42ml， 3.0扁 ol )、 フヱニル クロ口ホルメート （0.14ml, l.lmmol ) を室温にて加え、. 10 分間撹拌した。 これ に 4— (4一アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—シァノ キノリン （168mg, 0.5醒 ol)を加えてー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ml) で希釈後、 水 （10mlx2)、 飽和食塩水 （10ml) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥剤をろ別、 ろ液を減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：ェ夕ノール 95:5) により精製し、 白色 結晶として表記化合物 （20mg, 0.045誦 ol， 8.98% ) を得た。
Έ-Ν Spectrum (DMSO -d6) 5(ppm)： 3.36 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H， m)， 6.53 (1H， d， J二 5.2Hz), 6.70 (1H， s), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.57 -7.67 (3H, m), 8.72 (1H， d， J=5.6Hz), 8.76 (1H, s).
実施例 18
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエ二ル） 一N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
4— (4一アミノフエノキシ） — Ί一 (2—メ トキシエトキシ） 一 6—シァノ キノ リン（106mg, 0.316匪 ol)から実施例 1 0と同様の手法により、 表記化合物 (136mg, 0.277画 ol, 87.7% ) を白色結晶として得た。
ΐ-Ν Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H， s), 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.52 (1H, d, J=5.2Hz), 7.04 (1H, m)， 7.23 -7.34 (3H， m), 7.57-7.62 (3H, m), 8.06 (1H， m), 8.52 (1H, s)， 8.71 (1H, d， J=5.6Hz), 8.76 (1H, s)， 9.16 (1H， s).
実施例 1 9
N- ( 4 - ( 6 _シァノ _ 7— （ 2—メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' ― ( 3—シァノフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— ( 4— ( 6—シァノ一 7 _ ( 2 ーメ トキシェトキシ） 一4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （109mg, 0.239mmol)から表記化合物（38mg， 0.079腿 ol， 33.1%)を淡黄色結晶として得た。 ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H， s), 3.76 -3.79 (2H， m)， 4.40 -4.43 (2H， m), 6.52 (1H, d， J=5.2Hz), 7.26 (2H， d， J=8.8Hz), 7.41 (1H, d, J=6.4Hz), 7.49 (1H, t, J二 8.0Hz)， 7.55 -7.62 (3H, m), 7.68 (1H, dd， J=1.2, 8.8Hz)， 7.97 (1H， s)， 8.71 (1H, d， J=6.4Hz)， 8.76 (1H， s)， 9.00 (1H, s)， 9.05 (1H， s). 実施例 2 0
N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエ二ル） 一N' - ( 2—フルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） — Ί — ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—シァノ キノリン（109mg， 0.325腿 ol)から実施例 1 0と同様の手法により、 表記化合物 (75mg, 0.159mmol, 48.8% ) を白色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H, s), 3.76 -3.79 (2H, m)， 4.40 -4.43 (2H， m)， 6.52 (1H, d， J=5.2Hz), 7.01 (1H， m)， 7.13 (1H, t, J=8.0Hz), 7.20 -7.27 (3H， m)， 7.55-7.63 (3H， m)， 8.14 (1H, t， J=8.0Hz)， 8.56 (1H， brs)， 8.72 (1H， d, J=6.4Hz), 8.76 (1H, s)， 9. 22 (1H, s).
実施例 2 1
N— ( 4 - ( 6—シァノ _ 7— ( 2—メ トキシェトキシ） _ 4一キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' — （3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—シァノ キノ リン（lOOmg, 0.298腿 ol)に対し、 ジイソプロピルェチルァミン （0.057ml, 0.328mmol)、 フエニル N— [3— (メチルスルフォニル） フエニル] 力一バメ —ト （96mg， 0.328腿 ol ) を反応させ、 実施例 3 4と同様の手法により、 表記化合 物 （120mg， 0.225腦 ol, 75.6% ) を白色結晶として得た。
lH-NMRSpectrum(DMS0-d6) d(ppm) ： 3.19 (3H, s), 3.36 (3H, s)， 3.76 -3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.53 (1H， d， J=5.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.50 -7.69 (6H, m), 8.16 (1H， brs), 8.72 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.76 (1H， s), 8 .95 (IH, s), 9.15 (IH, s).
実施例 22
N- (4- (6 _シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — (3— (メチルスルファニル） フエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4 ( 6—シァノ _ 7 _ (2 ーメ トキシェトキシ） 一 4—キノ リル） ォキシフエニル） カーバメート （193mg， 0.424匪 ol)から表記化合物 (210mg, 0.420腿 ol， 98.9% ) を白色結晶として得た。 !H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.43 (3H， s)， 3.36 (3H, s), 3.76 -3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.52 (IH, d， J=5.2Hz), 6.83 (IH, d, J=7.2Hz), 7.14-7.24 (4H, m), 7.48 (IH, s), 7.58 -7.61 (3H, m)， 8.71 (IH, d, J=5.2Hz), 8.75 (IH, s), 9.62 (1H， s)， 9.76 (1H， s).
実施例 23
N- (4— (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4 _キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' —シクロプロピルウレァ
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4 ( 6—シァノ— 7— （2 —メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力一バメ一卜 （195mg， 0.428腿 ol)から表記化合物 (145mg, 0.347mmol, 80.9 ) を白色結晶として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 0.4 (2H, brs), 0.63 (2H, d, J=6.8Hz), 2.53 (IH, m)， 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40 -4.43 (2H， m)， 6.42 (1H， s)， 6.48 (IH, d， J二 5.2Hz), 6.97 (2H， d， J=9.2Hz), 7.53 (2H， d, J=9.2Hz), 7.60 (1H， s), 8.44 (1H， s), 8.70 (IH, d， J=4.8Hz)， 8.74 (IH, s).
実施例 24
N- ( 4 - (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - ( 4—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4 ( 6—シァノ— 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4—キノ リル） ォキシフエニル） カーバメート （156mg， 0.343醒 ol) から表記化合物 (132mg, 0.270腿 ol， 78.9% ) を淡黄色結晶として得 た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H, m)， 4.40 -4.43 (2H， m), 6.52 (1H, d， J=5.6Hz), 6.57 (1H, m)， 6.62 (1H， m), 7.23'(2H, d， J=8.8Hz)， 7.57 (2H， d， J二 8.8Hz), 7.62 (1H， s)， 7.98 (1H， m), 8.12 (1H， s)， 8.71 (1H， d， J=5.6Hz), 9.40 (1H， s), 10.47 (1H, s).
実施例 25
N— (4— (6 _シァノ一 7 _ ( 2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキ シ一 2 _フルオロフェニル） 一N' — （ 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア フエニル N— ( 4 (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバメート （200mg)と 2—ァミノチア ゾール （85mg)とをジメチルホルムアミ ド 1mlに溶解し、ここにトリエチルァミン 0.12mlを加えて、 90°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後に、 水を加えて析出する 個体を濾取し、これを酢酸ェチルで洗浄して 11 Omg (収率 57% )の表記化合物を淡褐 色結晶として得た。
NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.37 (3H， s)， 3.75-3.80 (2H， m), 4.40-4.45 (2H, m)， 6.63 (1H, d， J=5.6Hz)， 7.14 (1H, d， J=3.2Hz), 7.16-7.20 (1H， m)， 7.39 (1H， d， J=3.2Hz), 7.42-7.47(lH, m), 7.64 (1H, s)， 8.21 -8.27 (1H， m), 8.74-8.76 (2H, m)
実施例 26
N— (4— (6—シァノ一 7— （ 2—メ トキシエトキシ） 一 4 _キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ
実施例 2 5と同様の手法により、 フエニル N— (4 ( 6—シァノ一 7— （2 ーメ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバ メート （147mg, 0.310匪 ol) から表記化合物 （83mg， 0.190腿 ol， 61.3% ) を白色 結晶として得た。
Έ - NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 0.40 (2H, br), 0.61-0.66 (2H, m)， 2.53 (1H, m), 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40-4.43 (2H， m), 6.58 (1H， d, J=5.6Hz), 6.79 (IH, d， J=2.0Hz), 7.08 (IH, dd, J=2.0, 10.4Hz)， 7.32 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.62 (IH, s), 8.18 -8.22 (2H, m)， 8.71 -8.74 (2H， m).
実施例 27
N— （4— (6—シァノ一 7 _ (2—メ トキシエトキシ） _ 4一キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' —シクロプロピルメチルゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4 _ ( 6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （157mg， 0.345mmol)から表記化合物 (144mg, 0.333mmol, 96.6% ) を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 0.16-0.18 (2H, m), 0.39-0.43 (2H， m), 0.94 (IH, m), 2.97 (2H， t， J=6.4Hz)， 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40-4.43 (2H， m)， 6.22 (IH, m), 6.49 (1H， d， J=5.6Hz), 7.17 (2H， d， J=8.8Hz), 7.52 (2H， d， J二 8.8Hz), 7.61 (IH, s)， 8.60 (IH, s), 8.70 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.75 (1H， s).
実施例 28
N— （ 4 _ ( 6—シァノー 7— ( 2—メ トキシエトキシ） _ 4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルメチルゥレア
実施例 2 5と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7—（2 —メ トキシェトキシ） 一 4一キノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバ メート （147mg, 0.310腿 ol ) から表記化合物 （83mg， 0.190腿 ol， 61.3% ) を白色 結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 0.16-0.18 (2H, m), 0.41 -0.46 (2H, m), 0.94 (1H， m), 2.99 (2H， t, J=6.0Hz)， 3.36 (3H, s)， 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H， m)， 6.58 (IH, d， J=5.6Hz), 6.71 (1H， t， J=5.6Hz)， 7.08 (1H， d， J=9.2Hz)， 7.33 (IH, dd, J=2.8, 11.6Hz)， 7.63 (IH, s), 8.24 (IH, t， J=9.2Hz), 8.38 (1H， s), 8.55 -8.59 (2H， m).
実施例 29
N— (4— (6—シァノ一 7— ( 3— (モルホリン一 4—ィル） プロポキシ） 一 4—キノリルォキシ） 一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4—ジフルォロ フエニル） ゥレア N— (4 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノ リン一 4—ィルォキシ） 一 2 _ フルオロフェニル） 一 N—（ 2 , 4—ジフルオロフェニル）ゥレア（100mg， 0.2220 mmol) を用いて実施例 7と同様の反応を行い、 淡黄色結晶として表記化合物 （35 mg, 0.0606 mmol, 27.30 %) を得た。
Ή-賺 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) : 1.99 (2H， m), 2.38 (4H， br s), 2.50 (2H， t， J = 7.2 Hz), 3.57(4H, t， J = 4.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 11.6 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 11.6 Hz), 7.61 (1H， s)， 8.12 (1H, m), 8.27 (1H， dt , J = 2.0 Hz, 9.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.74 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.99 (1H, m)， 9.07 (1H, m).
実施例 30
N— (4— (6—シァノ一 7— (3— （ジェチルァミノ） プロボキシ） 一4—キ ノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4一 （（ 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （110mg， 0.252匪 ol) から実施例 7と同 様の手法により、 表記化合物 （69mg, 0.131腿 ol， 51.9% ) を淡褐色結晶として得 た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) 6 (ppm) ： 0.95 (6H, t， J=7.2Hz), 1.89-1.95 (2H， m), 2.44-2.49 (4H, m)， 2.58 -2.62 (2H, m), 4.31 (2H， t， J=6.0Hz)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， t, J=8.4Hz), 7.23 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.44 -7.48 (2H, m)， 7.56-7.57 (2H， m), 7.60 (1H， s), 8.71 (1H, d, J=5.2Hz), 8.74 -8.76 (2H, m), 8.85 (1H, s).
実施例 3 1
N— （4一 （6—シァノ _ 7— (3— （4 _モルホリノ） プロピル） 一 4一キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
6—シァノ一4— (4一 （（4一フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—キノリノレート （llOmg, 0.252腿 ol ) から実施例 7と同様の手法に より、 表記化合物 （73mg， 0.135腿 ol， 53.5% ) を淡褐色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 1.99 (2H， t, J=6.4Hz)， 2.30-2.60 (6H， m)， 3.55-3.58 (4H, m)， 4.31 -4.34 (2H， m), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 7.11 (2H， t， J=8.8Hz), 7.23 (2H， d, J=9.2Hz), 7.44 -7.48 (2H, m)， 7.57-7.60 (3H, m), 8.70-8.75 (3H， m), 8.82 (IH, s).
実施例 3 2
N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シー 2—フルオロフェニル） 一 N' — ( 2—ピリジル） ゥレア
実施例 2 5の方法と同様にしてフエニル N— (4 - ( 6—シァノ一 7— ( 2 —メ トキシェトキシ） ― 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバ メート（250mg)と 2 _アミノビリジン（ lOOmg)から表記化合物 210mg(収率 84%)を 淡褐色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.36 (3H, s)， 3.75 -3.80 (2H， m), 4.39-4.45 (2H, m), 6.64 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.00-7.05 (1H， m), 7.15 -7.19 (1H， m), 7.37-7.47 (2H， m)， 7.64 (IH, s), 7.50 -7.80 (IH, m), 8.25 -8.30 (1H， m), 8.31-8.37 (1H， m)， 8.74 (1H， d， J=5.2Hz), 8.76 (1H， s)， 9.87 (IH, s) 実施例 3 3
N- (4— ( 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — (3— (メチルスルファニル） フエニル） ゥレア
実施例 2 5の方法と同様にしてフエニル N— (4— ( 6—シァノ一 7— ( 2 —メ トキシェトキシ） 一 4—キノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバ メート （160mg)と 3— （メチルチオ） ァニリン（88mg)から表記化合物 lOOmg (収率 61%)を淡褐色結晶として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 2.43 (3H， s)， 3.36 (3H, s)， 3.75 -3.80 (2H， m)， 4.40 -4.45 (2H， m)， 6.62 (IH, d， J=5.6Hz), 6.86 -6.89 (IH, m)， 7.11-7.17 (2H， m), 7.20-7.25 (1H， m), 7.37-7.43 (1H， m)， 7.47 (IH, s), 7.63 (1H， s)， 8.21 -8.28 (IH, m), 8.66 (IH , brs), 8.73-8.76 (2H， m), 9.11-9.13 (1H， m)
実施例 3 4
N- ( 4一 （6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シ— 2—フルオロフェニル） 一 N' - (3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥ レア
4 - (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— (2—メト キシェトキシ） キノリン（106mg)とフヱニル N— ( 3— （メチルスルホニル） フ ェニル） カーバメート （96mg) をトルエン 5mlに加え、 さらにジイソプロピルェ チルァミン 0.06mlを加えて、 3時間加熱還流した。放冷後酢酸ェチルを加え、析 出した不溶物を濾過した。 濾液を濃縮し得られた残査をテトラヒドロフランで溶 解し、 ここにトルエンを加えて、 析出した固体を濾取し、 表記化合物 13m (収率 8%)を淡褐色結晶として得た。
Ή -腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.20 ( 3H, s), 3.35 (3H, s)， 3.75 -3.80 (2H， m), 4.38 -4.43 (2H, m), 6.63 (1H， d， J=5.2Hz), 7.14-7.17 (IH, m),
7.39- 7.45 (IH, m)， 7.51-7.61 (2H， m) 7.62-7.70 (2H, m)， 8.16 -8.27 (2H, m), 8.73-8.76 (3H， m), 9.47-9.49 (1H， m)
実施例 35
N- (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一N' - (2—フルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— (2—メ ト キシエトキシ）キノリン（lOOmg)をトルエン 4.5mlに加え、 加熱還流した。 ここに 2—フルオロフェニルイソシァネート（0.05ml)を加え、 1時間加熱還流した。 放 冷後、析出した固体を濾取し、 酢酸ェチル /トルエン = 1/1で洗浄して表記化合物 100mg(収率 72%)を淡褐色結晶として得た。
W-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.37 (3H, s), 3.75 -3.80 (2H, m)，
4.40- 4.45 (2H, m), 6.62 (IH, d， 5.6Hz), 6.97 -7.05 (IH, m)， 7.11-7.18 (IH, m)， 7.21-7.28 (IH, m), 7.38-7.45 (1H， m)， 7.64 (1H， s)， 8.14 -8.20 (1H， m)， 8.26-8.33 (1H， m)， 8.73 -8.76 (2H, m)， 9.06 ( IH, brs), 9.14 ( IH, brs) 実施例 36
N— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4一キノリル）ォキシフエニル） 一 N' 一 （2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ _ 7—メ トキシキノリン（180mg) をトルエン 5.5mlに加え、 加熱還流した。 ここに 2,4-ジフルオロフェニルイソシ ァネート（0.12ml)を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、 酢酸ェチル /トルエン = 1/1で洗浄して表記化合物 195mg(収率 70%)を淡褐色結晶 として得た。
^-NMR Spectrum (D SO -d6) (5(ppm) ： 4.05 (3H, s), 6.52 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.01-7.08 (1H， m), 7.21-7.34 (3H, m)， 7.56-7.62 (3H， m), 8.02-8.10 (IH, m)， 8.52(1H, s)， 8.72 (1H， d， J=5.2 Hz), 8.76 (1H， s)， 9.18 (IH, s) .
実施例 37
N— (4— (6—シァノー 7—メ トキシー 4—キノリル）ォキシフエニル）一 N' —フエニルゥレア
4一 （4—アミノフエノキシ） _ 6—シァノー 7—メ トキシキノリン（148mg) をトルエン 5.5mlに加え、加熱還流した。ここにフエ二ルイソシァネート（0.08ml) を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、 酢酸ェチル /トル ェン = 1/1で洗浄して表記化合物 150mgを淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.05 (3H， s), 6.50 -6.54 (IH, m), 6.96 (t, IH, 7.2Hz)， 7.23 (2H， d， J=9.2Hz), 7.27 (2H, d， J=7.2Hz), 7.44 (2H, d, J=7.2Hz), 7.56 -7.62 (3H, m)， 8.68-8.77 (3H, m)， 8.83 ( 1H， brs).
実施例 38
N—（4_ (6—シァノ一 7—メトキシ一 4一キノリル）ォキシフエニル） 一N' - ( 1—プチル） ゥレア
4 - (4一アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7—メ トキシキノリン（150mg) をトルエン 2.5ml とァセトニトリル 2.5mlに加え、 加熱還流した。 ここに n—ブ チル イソシァネート（0.12ml)を加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 析出した 固体を濾取し、酢酸ェチル /トルエン = 1/1で洗浄して表記化合物 110mg(収率 55% ) を淡褐色結晶として得た。
-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 0.88 ( 3H, t， J=7.6Hz), 1.25-1.45 (4H, m), 3.04-3.11 (2H， m)， 4.05 (3H， s), 6.13 ( 1H， t, J=5.6Hz), 6.49 (IH, d, J=5.6Hz), 7.16 (2H, d, J=9.2Hz), 7.52 (2H， d， J=9.2Hz)， 7.58 (IH, s)， 8.55 (1H， s), 8.71 (1H， d， J=5.6Hz), 8.75 (IH, s) 実施例 3 9
N—（4— (6—シァノー 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7—メ トキシエトキシキノ リン (150mg)をトルエン 5.0mlとァセトニトリル 2.5mlに加え、加熱還流した。ここに 4一フルオロフ工ニル イソシァネート（0.12ml)を加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 酢酸ェチル /トルエン = 1/1で洗浄して表記化合 物 150mg (収率 68%)を淡褐色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (画- d6) <5(ppm) ： 4.05 (3H, s)， 6.52 (1H， d， J=5.6Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.49 (2H, m)， 7.56 -7.61 (3H， m), 8.71-8.76 (3H， m)， 8.85 (1H, s)
実施例 40
N— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル）一 N' - (2—ピリジル） ゥレア
フエニル N— (4— （6—シァノ一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシフ ェニル）カーバメート（150mg)と 2—アミノビリジン（69mg)とをジメチルスルフォ キサイ ド 1mlに溶解し、 80°Cで 1.5時間加熱攪拌した。 放冷後に、水を加えて析 出する個体を濾取し、 これを酢酸ェチルで洗浄して 82mg (収率 54%)の表記化合物 を淡褐色結晶として得た。
-NMR Spectrum (議- d6) δ (ppm) ： 4.05 (3H, s)， 6.54 (1H, d, J=5.6Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.26 -7.30 (2H, m), 7.45 -7.52 (1H, m), 7.60 (1H， s)， 7.63-7.78 (3H， m)， 8.25-8.30 (1H， m)， 8.73 (1H， d, J=5.6Hz), 8.78 (1H， s)， 9.59 (1H， s), 10.67 (1H， s)
実施例 4 1
N- (4— (6—シァノ一 7—メ トキシェトキシ一 4一キノリル） ォキシ一フエ ニル） 一 N' — (3—ピリジル） ゥレア
実施例 40の方法と同様にして、 フエニル N— (4— （6—シァノ _ 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル）カーバメート（lOOmg)と 3—アミノビリ ジン （46mg)から表記化合物 32mg (収率 32%)を淡褐色結晶として得た。 腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.05 (3H， s), 6.53 (1H， d， J=5.2Hz), 7.22-7.34 (3H， m), 7.57-7.63 (3H， m), 7.91-7.96 (IH, m), 8.17-8.20 (IH, m)， 8.59-8.63 (1H， m), 8.73 (1H， d， J=5.2Hz), 8.76 (1H， s), 8.91 (1H， brs), 9.00 (IH, brs).
実施例 42
N— （4一 （6—シァノ一 7—メ トキシエトキシ一 4一キノリル） ォキシ一フエ ニル） 一 N' — (4—ピリジル） ゥレア
実施例 40の方法と同様にして、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル）カーバメート（150mg)と 4—アミノビリ ジン（69mg)から表記化合物 45mg(収率 30%)を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.05 (3H， s)， 6.54 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.26 (2H， d， J=9.0Hz)， 7.43 (2H, d， J=7.0Hz), 7.57-7.64 (3H， m), 8.35 (2H， d, J=7.0Hz)， 8.71-8.77 (2H, m) , 9.05 ( IH, brs), 9.16 ( IH, brs).
実施例 43
N- (4— (6—シァノ一 7— (3— (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一4ーキ ノリル） ォキシフエニル） 一N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一 4— (4— ((4—メ トキシァニリノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （131mg) から、 実施例 7と同様の手法に より表記化合物 10mgを得た。
Figure imgf000147_0001
A Hz), 3.80 (3H， s)，4.28(2H， t, J=7.4 Hz), 6.42 (IH, d, J=5.3 Hz)， 6.80 (IH, brs ), 6.90 (2H， d， J二 9.3 Hz), 7.03(1H, brs )， 7.08 (2H, d， J=9.3 Hz), 7.28 (2H, d， J=9.3 Hz), 7.46(1H, s)， 7.48 (2H， d， J= 9.3 HZ), 8.62 (IH, d， J=5.3 Hz), 8.66 (IH, s)
実施例 44
N- 「4— (6—シァノ _ 7— ( 2 - (ジメチルァミノ） エトキシ） 一 4一キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4 - ((4—メ トキシァニリノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （145mg) から、 実施例 7と同様の手法に より表記化合物 llOmgを得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.28 (6H， s)， 2.76 (2H, t， J=5.3 Hz), 3.70 (3H， s),4.37(2H, t， J=5.3Hz), 6.51 (1H, d， J=5.4Hz)， 6.86 (2H， d, J二 8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (2H, d， J=8.7Hz)， 7.58 (2H， d， J= 8.7H z)， 7.62(1H, s )， 8.50 (1H, s ), 8.72 (1H， d， J= 5.4 H z), 8.75(2H， s )
実施例 45
N— (4— ( 6—シァノー 7— ( 3 - ( 1—ピロ口ジノ） プロボキシ） 一4ーキ ノリル） ォキシフエニル一 N' — (4—メ トキシフエニル） ゥレア
N— (4— （ 6—シァノー 7— (3—クロ口プロポキシ） 一4—キノリル） ォ キシフエニル） 一N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア （ 140mg) をジメ チルホルムアミ ドに溶解し、 ピロリジン （ 1 63 1) を加え、 8 CTCで 6時間 加熱撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥し、濃縮。残さを NHシリカゲル（富士シリシァ化学）に付し、 溶媒 （酢酸ェチル） で溶出し、 さらに、 溶媒 （酢酸ェチル-メ夕ノ一ル = 1 0- 1) で溶出して濃縮して表記化合物を 3 l mg得た。
-腿 (画- d6) d(ppm): 1.67-1.73 (4H， m)， 1.96 -2.04 (2H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.61 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.72 (3H， s)， 4.34 (2H， t, J=6.4 Hz), 6.53 (1H， d， J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d， J=9.2 Hz), 7.37 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H， s)， 7.61 (2H， d, J=9.2 Hz), 8.63 (1H， brs)， 8.73 (1H, d, J= 5.2 HZ), 8.76 (1H, s), 8.88 (1H, brs).
実施例 46
N- (4- (6—シァノ一 7— （3— ( 1—ピペリジノ） プロポキシ） 一 4ーキ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一 4一 （4— ((4—メ トキシァニリノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （156mg) から、 実施例 7と同様の手法に より表記化合物 67mgを得た。
Ή-赚 (DMS0-d6) d(ppm): 1.30-1.57(6H, m)， 1.93 -2.03(2H, m)， 2.31 -2.53(6H, m), 3.72(3H, s)，4.33(2H, t， J=6.5 Hz), 6.52 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.87 (2H， d, J=8.9Hz), 7.23 (2H, d， J=8,9 Hz), 7.38 (2H5 d, J=8.9Hz), 7.57 -7.63(3H, m),8.53(lH, brs )， 8.72 (1H， d, J=4.9 Hz), 8.76(1H, s ), 8.79(1H, brs ) 実施例 47
N— （4一 （6—シァノ一 7— (2— （ 1—ピロリジノ） エトキシ） 一 4—キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4一 （（4—メ トキシァニリノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （188mg) から、 実施例 7と同様の手法に より表記化合物 54mgを得た。
Figure imgf000149_0001
δ (ppm): 1.68-1.74(4H, m), 2.58 -2.65(4H, m)， 2.93(2H, t, J二 6.4 Hz), 3.72(3H3 s)，4.40(2H， t, J=6.4 Hz), 6.53(1H， d， J=5.7 Hz), 6.88 (2H， d, J=9.1Hz)， 7.24 (2H, d， J=9.1 Hz)， 7.37 (2H， d, J=9.1 Hz), 7.60 (2H， d， J=9.1 Hz), 7.62(1H, s), 8.52(1H, s)， 8.73 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.77 (2H, s )
実施例 48
N— (4— (6—シァノ一 7— (3— (ジェチルァミノ） プロボキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4 - ((4—メ トキシァニリノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （134mg) から、 実施例 7と同様の手法に より表記化合物 45mgを得た。
iH-NMUDMSO- d6) δ (ppm): 0.97(6H, t, J=7.8Hz )， 1.88 - 1.96(2H, m)， 2.43-2.53(4H, m)， 2.61(2H , t, J=7.8 Hz), 3.72(3H, s),4.33(2H, t, J=7.8Hz), 6.53(1H, d， J=5.2Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz)， 7.38 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.53 -7.63(3H， m), 8.55(1H, s)， 8.73 (1H, d， J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s ), 8.80(1H， s )
実施例 49
N- (4- (6—シァノ一 7— (3— (ジメチルァミノ） プロボキシ） 一4—キ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — （2， 4—ジフルオロフェニ ゥレア
ソジゥム 6 _シァノ一4— (4一 （（2， 4ージフルォロア二リノ） カルボ二 ル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノレート （ lOOmg) から、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 35m を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.94-2.01(2H, m)， 2.43(2H， t, J=7.2 Hz)， 2.50(6H, s),4.33(2H, t, J=7.2 Hz), 6.64(1H, d, J=5.2Hz), 7.04 -7.46 (4H， m)， 7.61 (1H， s)， 8.09- 8.34(2H, m), 8.74 -8.78(2H5 m) ，9.06(1H， brs), 9.14 (lH'brs ). 実施例 50
N— (4— (6—シァノー 7— (3— (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一 4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' — （2 , 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4一 （（2， 4ージフルォロア二リノ） カルボ二 ル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノレート （ 95mg) から、 実 施例 7と同様の手法により表記化合物 43mgを得た。
MMRiD SO-dJ δ (ppm): 0.97(6H, t, J=7.8Hz ), 1.88 - 1.98(2H， m)， 2.45-2.52(4H, m), 2.61(2H, t， J=7.8 Hz), 4.33(2H, t， J=7.8 Hz), 6.63(1H, d， J=5.9 Hz), 7.03-7.45(4H， m), 7.60 (1H， s )， 8.09 -8.17(1H, m)， 8.28(1H, t， J=11.5Hz)， 8.74- 8.78(2H， m)， 9.03(1H， brs), 9.11(1H， brs).
実施例 5 1
N— (4— (6—シァノー 7— (4— (ジメチルァミノ） ブトキシ） 一4—キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア
N- (4— (6—シァノー 7— (4—クロロブトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエニル） 一N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア （ 120mg) をジメチ ルホルムアミ ド （3ml) に溶解し、 50 %ジメチルァミン水溶液 （ 93 1 ) を加え、 70°Cで 5時間加熱撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮。 得られた残さを NHシリカ ゲル （富士シリシァ化学） 付し、 溶媒 （酢酸ェチル -メタノール = 10_ 1) で溶 出し、 濃縮した。 得られた固体をテトラヒドロフランを用いメルクのシリカゲル に付し、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルで不純物を溶出した後、 溶媒 （テトラ ヒドロフラン-メタノール-トリエチルアミン = 10— 1— 1、酢酸ェチル -メタノ —ル-トリエチルァミン = 10- 1 - 1)で溶出して濃縮し、 固体として表記化合 物を 10 mg得た。 腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.71-1.78 (2H， m)， 1.82-1.91 (2H, m), 2.42 (6H, s)， 2.64-2.72 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.33 (2H, t， J=6.0 Hz), 6.54 (1H， d， J=5.2 Hz), 6.88 (2H， d, J=8.8 Hz)， 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H， s)， 8.64 (1H， brs)， 8.73 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 8.91 (1H， brs).
実施例 52
N— ( 4 - (6—シァノ一 7— (4—モルホリノブトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシフエニル） 一 N' —4—メ トキシフエニル） ゥレア
実施例 5 1と同様に N— (4— （6—シァノ一 7— (4—クロロブトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシフヱニル） 一N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア （ 1 1 Omg) から表記化合物を 1 l mg得た。
ΐ -腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.65-1.77 (2H， m)， 1.84-1.93 (2H, m)， 2.32-2.48 (6H, m), 3.51-3.66 (4H, m), 3.72 (3H, s)， 4.33 (2H， t， J=6.0 Hz), 6.53 (1H， d, J=4.8Hz), 6.88 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.24 (2H, d， J=8. Hz), 7.37 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H， d， J=8.4 Hz )， 7.61 (1H， s)， 8.57 (1H， brs), 8.73 (1H, d， J= 4.8 Hz), 8.78 (1H, s)， 8.82 (1H， brs).
実施例 53
N— (4— （6—シァノ一7— (3— ( 1— (4—ェチル） ピペラジノ） プロボ キシ） _ 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' ― (4—メ トキシフエニル） ゥ レア
実施例 5 1と同様にして、 N— （4一 （ 6—シァノ一 7— (3—クロ口プロボ キシ） 一 4 _キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥ レア （ 1 5 Omg) から表記化合物を 1 6mg得た。
腿 (DMSO- d6) d(ppm): 0.98 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.91 -2.06 (2H, m), 2.26-2.48 (12H， m), 3.72 (3H， s), 4.33 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.23 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J= 8.8 Hz)， 7.59 (1H， s), 7.60 ( 2H, d， J= 8.8 Hz), 8.58 (1H, brs), 8.73 (1H， d, J= 5.2 HZ), 8.76 (1H， s)， 8.83 (1H, brs).
実施例 54 N— （4— (6—シァノー 7— ( 2 - (4—モルホリノ） エトキシ） _ 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — （ 2 , 4—ジフルオロフェニル) ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((2， 4ージフルォロア二リノ） カルボ二 ル） アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノレート （200mg) ゥ レアから実施例 7と同様な手法により、 表記化合物を 1 Omg得た。
腿 (DMS0 - d6) (5(ppm): 2.56 (4H, t， J= 4.4 Hz), 2.83 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.59 (4H, t， J= 4.4 Hz), 4.43 (2H, t， J= 5.6 Hz), 6.64 (1H， d， J=5.2 Hz), 7.04-7.10 (1H， m)， 7.14-7.19 (1H, m)， 7.30-7.36 (1H， m)， 7.42 (1H， dd, J= 2.8 Hz, J二 12 Hz), 7.66 (1H, s), 8.10 -8.16 (1H, m), 8.28 (1H， t, J= 9.2 HZ), 8.75 (1H, s)， 8.76 (1H, d, J= 5.2 Hz), 9.02 -9.05 (1H， m)， 9.09-9.13 (1H， m). 実施例 5 5
N_ (4— (6 _シァソー 7— （ 3 _シァノプロポキシ） 一4一キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア 実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノー 4— (4— ((2， 4—ジフル ォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノ レート （30 Omg) から表記化合物を 1 5mg得た。
腿 (画- d6) d(ppm): 2.14-2.21 (2H, m), 2.73 (2H, t， J= 7.2 Hz), 4.38 (2H, t, J= 6.4Hz), 6.65 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.04 -7.11 (1H， m), 7.15-7.19 (1H， m)， 7.31-7.37 (1H5 m), 7.43 (1H, dd, J= 2. 8 Hz, J= 11.6 Hz), 7.67 (1H， s)， 8.10-8.16 (1H, m), 8.29 (1H， t， J= 9.2 HZ), 8.77 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.79 (1H, s)， 9.03 -9.06 (1H, m)， 9.11 -9.14 (1H, m).
実施例 56
N- (4一 6—シァノ一 7— (2— (メチルチオ） エトキシ一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — （2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア 実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノー 4— (4— ((2， 4—ジフル ォロア二リノ） カルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノ レート （ 1 3 Omg) から表記化合物を 9 5mg得た。
腿 (DMS0- d6) 5(ppm): 2.25 (3H， s)， 2.99 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.49 (2H， t， J= 6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.04 -7.11 (1H， m)， 7.15-7.19 (1H, m),
7.30- 7.37 (1H, m), 7.43 (1H, d d, J= 2.4 Hz, J= 11.6 Hz), 7.66 (1H， s)， 8.09-8.17 (1H, m), 8.29 (1H, t, J= 9.2 Hz), 8.76 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.77 (1H， s)， 9.01-9.05 (1H， m), 9.09-9.13 (1H3 m).
実施例 57
N- (4一 （6—シァノ一7— ( 2 - (メチルスルホニル） エトキシ） 一4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' - (2, 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア
N- (4一 6—シァノ一7— ( 2 - (メチルチオ） エトキシ一 4—キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ウレ ァ （84mg) をメタノール （1ml) と塩化メチレン （5ml) の混合溶媒に 溶解し、 0°C撹拌下メタ一過安息香酸を 2等量加え、 30分間撹拌した。 反応液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出して有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残さを NHシリカゲル （富士シリシァ化学） に付 し、 溶媒（酢酸ェチル -へキサン = 10- 1)で溶出して濃縮し、 表記化合物を 2 1 mg得た。
LH-腿（DMS0- d6) d(ppm): 3.02 (3H， s)， 3.79 (2H， t, J= 4.8 Hz), 4.67 (2H， t， J= 4.8 Hz), 6.67 (1H, d， J=5.2 Hz), 7.04 -7.10 (1H, m)， 7.15-7.19 (1H, m),
7.31- 7.34 (1H， m), 7.43 (1H， dd， J=2.8Hz， J= 12 Hz), 7.73 (1H, s), 8.10 -8.16 (1H, m), 8.28 (1H, t, J= 9.2 HZ), 8.79 (1H, d， J= 5.2 Hz), 8.81 (1H, s), 9.02-9.05 (1H, m), 9.11 -9.14 (1H， m).
実施例 58
N— (4 - (6_シァノ一 7— ( 2 - (メチルチオ） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノ一4— (4 - ((2， 4—ジフル ォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノ リノ レート （30 Omg) から表記化合物を 1 12mg得た。
腿（DMS0-d6) d(ppm): 2.25 (3H, s), 2.99 (2H， t, J= 6.0 Hz), 4.49 (2H, t， J= 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.13 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.46 -7.51 (2H, m), 7.61 (2H， d， J=8.8Hz)， 7.65 (IH, s), 8.74 (IH, d， J= 5.2 Hz), 8.78 (IH, s)， 8.82 (IH, brs), 8.91 (IH, brs).
実施例 59
N— ( 4 - (6—シァノー 7— ( 2 - (メチルスルホニル） エトキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 5 6と同様にして N— (4 - (6—シァノ一 7— (2— (メチルチオ） エトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） 一N' _ (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 1 0 Omg) から表記化合物を 1 lmg得た。
【H-腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 3.20 (3H， s)， 3.79 (2H, t， J= 5 .6 Hz), 4.69 (2H， t, J= 5.6 Hz), 6.57 (IH, d, J=5.2 Hz), 7.13 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.25 (2H， d， J二 8.8 Hz), 7.46 -7.52 (2H, m), 7.62 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.72 (IH, s), 8.76 (IH, d, J= 5.2 Hz), 8.82 (1H， s), 8.90 (1H， brs), 8.99 (IH, brs).
実施例 60
N— (4— (6—クロロー 5， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ _ 2—フ ルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
実施例 1 0と同様にして、 4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6 —クロロー 5， 7—ジメ トキシキノリン （235 mg) と 2 , 4—ジフルオロフ ェニル ィソシァネートから表記化合物を 1 Ί 3 mg得た。
靈 (画- d6) d(ppm): 3.93 (3H， s), 4.07 (3H， s), 6.67 (IH, d, J= 5.2 Hz), 6.91-6.96 (IH, m), 7.00 (IH, s), 7.03-7.09 (IH, m)， 7.20 (IH, dd， J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.30-7.37 (IH, m), 8.08-8.20 (2H, m)， 8.69 (IH, d, J= 5.2 Hz), 9.01 (IH, brd, J= 2.0 Hz), 9.04 (1H， brd, J= 2.0 Hz).
実施例 6 1
N— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—フルォロ フエニル） 一 N' - (2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
実施例 1 0と同様にして、 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6 一シァノ一 7—メ トキシキノリン （238mg) と 2 , 4—ジフルォロラエニル イソシァネートから表記化合物を 1 3 Omg得た。
腿 (DMS0- d6) d(ppm): 4.08 (3H, s), 6.64 (1H， d, J= 5.2 Hz), 7.04 -7.10 (IH, m)， 7.15-7.19(1H5 m), 7.31 -7.37 (IH, m)， 7.43 (IH, dd, J= 2.8 Hz, J= 12 Hz), 7.63 (1H， s), 8.13 (1H， dt， J= 6.4 Hz, J= 9.2 Hz), 8.29 (IH, t, J= 9.2 Hz), 8.77 (IH, d, J= 5.2 Hz), 8.78 (IH, s)， 9.05 (IH, brs), 9.13 (1H， brs).
実施例 62
N— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエニル） ゥレア
実施例 1 0と同様にして、 4—ァミノ （4一アミノフエノキシ） 一 6—シァノ — 7—メ トキシキノリン （ 1 70mg) と 4ーメ トキシフエ二ル ィソシァネ一 卜から表記化合物を 55mg得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 3.72 (3H， s)， 4.07 (3H, s)， 6.54 (IH, d, J= 5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J: 8.8 Hz), 7.24 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.37 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.60 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.61 (IH, s), 8.62 (IH, brs), 8.74 (1H， d, J= 5.2 Hz), 8.78 (IH, s)， 8.87 (IH, brs).
実施例 63
N— (4— (6—シァノー 7— (2— （4—モルホリノ） エトキシ） 一4—キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' ― (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—メ トキシァ 二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレートから表記化合物 を得た。
【H-腿 (DMS0-d6) (J(ppm): 2.50-2.55 (4H, m)， 2.87 (2H, t， J= 5.6 Hz), 3 .57 (4H, t， J= 4.4 Hz), 3.60 (3H, s)， 4.38 (2H, t， J二 5.6 Hz), 6.85 (2H， d， J= 8.8Hz), 7.02 (1H， s)， 7.06 (IH, d， J= 5.2 Hz), 7.21 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.65 (IH, s), 8.68 (IH, brs), 8.73 (1H， d, J= 5.2 Hz), 8.92 (1H， brs)
実施例 64
N— (4— (6—シァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） _ 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一N' —シクロへキシルゥレア
実施例 1 0と同様にして、 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） キノリン （60 mg) とシクロへキシルイソシァネー 卜から表記化合物を 25mg得た。
Ή- NMR(DMS0-d6) d(ppm): 1.12-1.24 (3H, m)， 1.26 -1.38 (2H, m), 1.51-1.59 (1H, m), 1.63-1.72 (2H, m)， 1.78-1.86 (2H， m), 3.38 (3H, s)， 3.42 -3.52 (1H, m), 3.78-3.80 (2H, m), 4.42 -4.44 (2H, m), 6.18 (1H, brd, J= 8.0 Hz), 6.50 (1H， d， J= 5.2 Hz), 7.18 (2H， d, J= 9.2 Hz), 7.53 (2H, d， J= 9.2 Hz), 7.63 (1H， s)， 8.55 (1H， brs)， 8.72 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.77 (1H， s).
実施例 65
N— (4— (6—シァノ _7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' —フエニルゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン （ 600mg) をトルエン （ 15ml) に懸濁させ加熱還流し、 溶解し たところでフエニル イソシァネート （ 292 / 1) を滴下して 30分間加熱還 流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 エーテル、 酢酸ェチルで洗い、 乾燥し て表記化合物を 76 Omg得た。
腿（DMS0-d6) d(ppm): 3.38 (3H, s) , 3.78-3.81 (2Η， m)， 4.42 -4.45 (2Η, m), 6.54 (1Η， d, J= 5.2 Hz), 6.98 (1H， t, J= 7.2 Hz), 7.24 -7.31 (4H， m)， 7.47 (2H, d， J= 7.2 Hz), 7.62 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.74 (1H， d, J= 5.2 Hz), 8.79 (1H, s)， 8.85 (1H, brs), 8.99 (1H， brs).
実施例 66
N- ( 4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一7— (2—メ ト キシェトキシ） キノリン （352 mg) をトルエン （20ml) に懸濁し、 加熱 還流して溶解した後 2， 4ージフルオロフェニル イソシァネート （236 / 1) を滴下し、 30分間加熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 エーテル、 酢酸ェチルで洗い、 乾燥して表記化合物を 38 Omg得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm): 3.38 (3H， s)， 3.78 -3.81 (2H, m), 4.42 -4.46 (2H， m)， 6.64 (1H， d， J: 5.2Hz), 7.04 -7.11 (1H， m), 7.15-7.19 (1H， m), 7.31-7.37 (1H， m)， 7.43 (1H， dd, J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.66 (1H, s)， 8.13 (1H, dt, J= 6 Hz, J= 9.2 Hz), 8.28 (1H， t, J= 9.2Hz), 8.76 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 9.05 (1H, brs), 9.13 (1H, brs).
実施例 67
N- ( 4 - (6—シァノ _7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (メ トキシフエニル） ゥレア
実施例 10と同様にして、 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6 ーシァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） キノリン （620mg) と 4—メ トキ シフエ二ル ィソシァネートから表記化合物を 570 mg得た。
腿 (DMS0-d6) δ (ppm): 3.38 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.78 -3.81 (2H, m)， 4.43-4.45 (2H, m), 6.63 (1H, d， J= 5.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 -7.17 (1H， m), 7.37 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 2.8 Hz, J= 11.6 Hz), 7.65 (1H， s), 8.28 (1H, t, J= 8.8 Hz), 8.60 (1H, brs), 8.76 (1H， d, J= 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 8.94 (1H， brs).
実施例 68
N- (4— (6—シァノ _7— (メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフ ェニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 10と同様にして、 4一 （4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン （890mg) と 4—メ トキシフエニル ィ ソシァネートから表記化合物を 45 Omg得た。
NMR(DMS0-d6) δ (ppm): 3.36 (3H， s)， 3.70 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H, m), 4.40-4.42 (2H， m)， 6.51 (1H, d, J= 5.6 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (2H， d, J= 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.62 (1H， s), 8.53 (1H， brs), 8.71 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.76 (1H, s)， 8.80 (1H， brs).
実施例 69
N- ((4一ピリミジル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥ レア
6—クロ口一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリミジン （300mg) の酢酸 ェチル （ 10ml) -メタノール （ 1 0ml) の混合溶媒溶液に水酸化パラジウム (2 Omg) を加え、 常圧の水素雰囲気下室温で 1 3時間撹拌した。 反応液を濾 渦し、 濾液を濃縮して残さを NHシリカゲル （富士シリシァ化学） に付した。 溶 媒（酢酸ェチル -へキサン = 1— 2) で溶出して濃縮し、 4— (4—アミノフエノ キシ） ピリミジンを 7 Omg得た。 実施例 1 0と同様にして、 得られた 4— (4 —アミノフエノキシ） ピリミジン （7 Omg) と 4—メ トキシフエ二ル イソシ ァネ一トから表記化合物を 1 07mg得た。
W RiDMSO-dg) d(ppm): 3.72 (3H， s)， 6.87 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.09 (1H， dd, J二 1.6 Hz, J= 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.51 (2H， d, J= 8.8 Hz), 8.56 (IH, s), 8.66 (IH, d， J= 5.6 HZ), 8.74 -8.76 (2H， m).
実施例 70
N— (4— (6—シァノ _ 7— （ 3—メ トキシカルボニルプロポキシ） 一 4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—メ トキシァ 二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレートから表記化合物 を得た。
Figure imgf000158_0001
d(ppm): 2.09 (2H, tt, J二 6.4 Hz, J= 6.4 Hz), 2.56 (2H， t, J= 6.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H， s)， 4.3 1 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.52 (IH, d， J二 5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.59 (IH, s), 8.50 (IH, s), 8.72 (IH, d， J= 5.2 Hz) 8.74 (IH, s), 8.75 (1H， s).
実施例 7 1
N- (4- (6—シァノ _ 7— ( 3 _カルボキシプロボキシ） 一4一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （4—メ トキシフエニル） ゥレア
N— (4— (6—シァノ一 7— ( 3—メ トキシカルボニルプロポキシ） _ 4一 キノリノレ） ォキシフエニル） 一 N' ― (4—メ トキシフエニル） ゥレア （ 1 00 mg) をメタノール （ 1 6ml) と 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （3 ml) の混 合溶媒に加え、 80°Cで 3 5分間加熱撹拌した。 反応液を濾過し、 ついで 5 N塩 酸水溶液 1. 2 mlを加えた。 析出した固体を濾取し、 メタノールついでエーテ ルで洗浄し目的物 5 Omgを淡黄色固体として得た。
-赚 (DMS0- d6) d(ppm): 2.05 (2H， tt, J二 6.4 Hz, J= 6.4 Hz), 2.47 (2H， t, J= 6.4 Hz), 3.70 (3H， s)， 4.31 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.52 (1H, d, J= 5.2 Hz),
6.86 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (2H， d, J= 8.8 Hz), 7.57 (2H， d, J= 8.8 Hz), 7.59 (1H, s)， 8. 50 (1H， s), 8.71 (1H， d, J= 5.2 Hz) 8.75 (1H, s)， 8.76 (1H， s).
実施例 72
N- (4— (6—シァノ _ 7— ( 2 - ( 2—ヒドロキシエトキシ） エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア
実施例 7と同様にして、 ソジゥム 6—シァノ一 4 _ (4— ((4ーメ トキシァ 二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリノレートから表記化合物 を得た。
腿 (薦 0-d6) d(ppm): 3.54-3.57 (4H, m), 3.72 (3H， s), 3.87 -3.90 (2H， m), 4.41-4.45 (2H, m)， 4.62 -4.65 (1H, m), 6.54 (1H， d, J=5.2 Hz)， 6.87 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.24 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.64 (1H， s)， 8.62 (1H， brs), 8.74 (1H， d， J= 5.2 H z), 8.78 (1H, s)，
8.87 (1H, brs).
実施例 73
N— （4— ( 6—シァノ一 7— （3— (ジェチルァミノ） プロボキシ） 一4ーキ ノリルォキシ） フエニル） 一 N' — (3— (メチルスルホニル） フエニル） ウレ Ύ_
Ν— 4— (( 6—シァノー 7—ヒドロキシ一 4一キノリル）ォキシ） フエ二ルー Ν' - ( 3 - (メチルスルホニル） フヱニル） ゥレア （119mg, 0.25mmol ) から実 施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （8.8mg, 0.015腿 ol， 6.0% ) を淡褐色結 晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 0.95 (6H， t, J=7.2Hz), 1.87 -1.95 (2H, m), 2.40-2.70 (6H， m), 3.18 (3H， s)， 4.29 -4.33 (2H, m), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49 -7.68 (6H， m)， 8.16 (1H， brs), 8.71 (1H, d, J=5.2Hz), 8.75 (1H， s), 9.02 (1H， brs)， 9.21 (1H, brs).
実施例 74
N- (4- (6—シァノー 7— (3— (4 _モルホリノ） プロボキシ） 一 4ーキ ノリル） ォキシフエニル） — N' — (3— （メチルスルホニル） フエニル） ウレ
N— 4— ((6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリル）ォキシ） フエ二ルー Ν' - ( 3 - (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア （119mg， 0.25mmol ) から 実施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （81mg, 0.135mmol, 53.7% ) を淡黄色 結晶として得た。
腿 Spectrum (画- d6) d(ppm) ： 1.95-2.04 (2H, m)， 2.34-2.60 (6H, m)， 3.18 (3H， s)， 3.54 -3.60 (4H, m), 4.30 -4.36 (2H, m), 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.50 -7.68 (6H, m)， 8.16 (1H, s)， 8.72 (1H, d， J=5.2Hz), 8.75 (1H， s)， 8.95 (1H， s)， 9.15 (1H, s).
実施例 75
N— (4— (6—シァノ一7— (3— (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一4—キ ノリルォキシ） フエニル） 一 N' —フエニルゥレア
ソジゥム 4— (4一 （（ァ二リノカルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—シ ァノ一 7—キノリノレート（210mg, 0.50mmol)から実施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （70mg， 0.137腿 ol, 27.5% ) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (画- ) δ (ppm) ： 0.95 (6H, t, J=7.2Hz), 1.85 -1.95 (2H， m)， 2.40-2.55 (4H， m), 2.60 (2H， t， J=6.8Hz)， 4.31 (2H, t, J=6.0Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.96 (1H， m), 7.22 -7.30 (4H, m), 7.45 (2H， d, J=8.0Hz)， 7.56-7.61 (3H， m), 8.70 -8.72 (2H， m), 8.75 (1H， s)， 8.84 (1H, s).
実施例 76
N— (4— (6 _シァノ _ 7— (3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' —フエニルゥレア
ソジゥム 4 _ (4一 （（ァ二リノカルボニル） ァミノ） フ： ノキシ） 一 6—シ ァノ _ 7—キノリノレート（105mg, 0.25IMO1 )から実施例 Ίと同様の手法により、 表記化合物 （67mg， 0.128腿 ol， 51.0% ) を淡黄色結晶として得た。 腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 1.92-2.02 (2H, m), 2.35 -2.57 (6H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 4.30-4.34 (2H， m), 6.51 (1H， d, J=5.6Hz)， 6.96 (IH, t, J=7.2Hz), 7.22-7.30 (4H, m), 7.45 (2H， d， J=7.6Hz)， 7.58 -7.61 (3H, m), 8.69-8.72 (2H, m), 8.75 (IH, s)， 8.83 (1H， s).
実施例 77
N— (4— (6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' — ( 1 H—「dlイミダゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7— (2 ーメ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOlmg, 0.222mmol) から表記化合物 （71mg, 0.14醒 ol, 64.7% ) を白色結晶として得た。 ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 3.36 (3H， s), 3.75 -3.79 (2H， m), 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.54 (IH, d, J=5.2Hz), 7.04 -7.07 (2H, m)， 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.37 (2H, m)， 7.62 (1H， s), 7.73 (2 H, d, J=8.8Hz), 8.72 (1H， d， J=5.2Hz), 8.77 (1H， s).
実施例 Ί 8
N— (4— (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4 _キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - (2—ォキソ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ一 6—キノ リニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （100mg， 0.220mmol) から表記化合物 （70mg， 0.134mmol, 60.9% ) を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) (5 (ppm) ： 2.38-2.43 (2H, m)， 2.81-2.85 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.75 -3.79 (2H, m)， 4.40 -4.43 (2H， m), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 6.76 (IH, d, J=8.4Hz), 7.16 (IH, dd, J=2.0， 8.4Hz), 7.22 (2H， dd, J二 8.8Hz), 7.30 (1H， s), 7.58 ( 2H, d， J=8.8Hz), 7.62 (IH, s)， 8.52 (IH, s), 8.71 (1H， d， J二 5.2Hz), 8.75 (2H， s), 9.95 (1H， s).
実施例 79
N— (4— （6—シァノ _ 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4 _キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - ( 4 _ァセトアミ ドフエニル） ゥレア 実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N—（4一（6—シァノ一 7— (2 —メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220画 ol)から表記化合物 (lOOmg, 0.197mmol, 89.6% )を白色結晶として得た。 ¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (vw) ： 2.00 (3H, s)， 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m)， 6.52 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H， s)， 8.59 (1H， s)， 8.72 (1H， d, J=5.2Hz), 8.76 (1H, s), 8.77 (1H， s)， 9.80 (1H, s).
実施例 80
N— (4— ( 6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — （3—ァセトアミ ドフエニル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220mmol) から表記化合物 （95mg， 0.186mmol3 84.9% ) を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.02 (3H， s), 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40 -4.43 (2H, m), 6.52 (1H， d, J=5.6Hz), 7.15 -7.20 (3H， m), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.59 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.62 (1H, s)， 7.76 (1H， s)， 8.7 1-8.76 (4H， m)， 9.90 (1H, s).
実施例 8 1
N- ( 4 - ( 6 _シァノ一 7—ベンジルォキシ一 4—キノリル） ォキシ一2—フ ルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
N— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 N' — （2—フルオロー 4—ヒドロキ シフエ二ル） ゥレア（227 mg, 0.8058 mmol), 4—クロ口一 6—シァノ一 7—ベン ジルォキシキノリン （250 mmol, 0.8482 mmol) を用いて実施例 86の別法と同様 に反応を行い、 放冷、 抽出、 洗浄後溶媒を減圧留去し、 得られた結晶をジェチル エーテルに懸濁させて洗浄後濾取した。 これをテトラヒドロフランに溶解し、 シ リカゲル濾過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁 させて洗浄後濾取し、 ジェチルエーテル洗浄、 吸引乾燥後、 淡褐色結晶として表 記化合物 （70 mg, 0.1295 mmol, 16.07 %) を得た。 'H-NMR Spectrum (DMSO -d6) ί (ppm) ： 5.45 (2H， s)， 6.63 (1H, d， J = 5.4Hz), 7.05 (1H， m)， 7.15 (1H, m), 7.29 -7.46 (5H， m)， 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H， s)， 8.11 (1H， dt, J = 6.0 Hz, 9.2 Hz), 8.27 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.77 (1H, s), 8.99 (1H, s)， 9.07 (1H, s).
実施例 82
N— ( 4 - (7— (ベンジルォキシ） 一 6—シァノー 4 _キノリル） ォキシフエ 二ルー N' - (2—チアゾリル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一 7— （ベンジルォキシ） 一 6—シァノキノリ ン（2.61 g, 7.10mmol )及びフエニル N— ( 2—チアゾリノレ）カーバメート（1.88 g， 8.54腿 ol)から実施例 34と同様の手法により、表記化合物（3.19g， 6.46誦01， 91 ¾) を淡褐色結晶として得た。
^-N Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 5.47 (2H, s)， 6.55 (1H, d， J = 5.3 Hz), 7.12 (1H， d， J = 3.5 Hz), 7.29 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.36 -7.58 (6H, m), 7.65 (2H， d， J = 8.7Hz)， 7.72 (1H， s)， 8.74 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.80 (1H, s)， 9.18 (1H， s).
実施例 83
N— (4— (6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （ 2—チアゾリル） ゥレア
実施例 82で得られた N— (4— ( 7— （ベンジルォキシ） 一 6—シァノー 4 —キノリル） ォキシフエニル一 N' - ( 2一チアゾ一ル） ゥレア （3.09 g, 7.66 匪 ol) をトリフルォロ酢酸 （25 ml)、 チオア二ソール （4.50 ml, 38.3 mmol ) に 溶解させた後、 65°Cにて 15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査に 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液とジェチルエーテルを加えて撹拌し、 析出した結 晶をろ取、 水、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧乾燥した。 粗生成物をへキサン 一酢酸ェチル混合溶媒に懸濁させソニケ一シヨンし、 結晶をろ取、 ジェチルェ一 テルで洗浄後、 室温にて通風乾燥し、 黄色結晶として表記化合物 （1.94 g, 4.80 mmol, 63 %) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) ά (ppm) ： 6.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28 (2H, d， J二 7.8 Hz), 7.39 (1H， d， J二 3.7 Hz), 7.42 (1H， s)， 7.64 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.68 (1H， s), 9.14 (1H， s).
実施例 84
N- (4- (6—シァノ一 7— (3— (ジェチルァミノ） プロボキシ） 一4—キ ノリルォキシ） フエニル一 — （2—チアゾリル） ゥレア
実施例 83で得られた N— (4 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリ ル） ォキシフエニル） 一 N' — (2—チアゾリル） ゥレア （101 mg, 0.250 mmol ) から実施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （26 mg, 0.0503画 ol， 20 % ) を 無色結晶として得た。
Ή -赚 Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 1.05 (6H， t, J = 7.2 Hz), 2.03-2.12 (2H， m), 2.58 (4H, q, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H， t， J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, t， J = 6.2 Hz), 6.47 (1H, d， J = 5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.17 (2H， d, J二 8.8 Hz), 7.43 (1H， d, J = 3.7 Hz), 7.47 (1H, s)， 7.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.67 (1H, s).
実施例 85
N— (4— （6—シァノ一 7— (3— (4—モルホリノ） プロボキシ） 一4—キ ノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (2—チアゾリル） ゥレア
実施例 83で得られた N— (4— (6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリ ル） ォキシフエニル） 一N' - (2—チアゾリル） ゥレア （101mg， 0.250 mmol ) から実施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （19 mg, 0.0358薩 ol， 14 % ) を 無色結晶として得た。
Έ-Ν Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 2.08-2.16 (2H， m)， 2.46-2.52 (4H， m),2.62 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 -3.76 (4H， m), 4.30 (2H， t， J = 6.2 Hz), 6.47 (1H， d, J = 5.3 Hz), 6.92 (1H， d, J = 3.7 Hz), 7.17 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.48 (1H, s)， 7.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 8.66 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8.69 (1H, s).
実施例 86
N— ( 4— （6—シァノ一 7—ベンジルォキシ一 4一キノリル）ォキシフエニル） ― (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア 4—ァミノ （4—アミノフエノキシ） 一 7— （ベンジルォキシ） 一 6—シァノ キノリン（l.Og)にトルエン（60ml)，ァセトニトリル（30ml)を加え、リフラックスし て溶解させた後、 リフラックス下で 4ーメ トキシフエ二ル イソシァネート (0.53ml)を加えた。 1 時間リフラックス下撹拌した後さらに 4—メ トキシフエ二 ル イソシァネート（0.30ml)を加えた. さらにリフラックス下で 40分間撹拌し、 室温に戻した。 析出した結晶を濾取しトルエン-ァセトニトリル =1:1 混合溶媒に て洗浄し表記化合物を淡褐色結晶として得た（0.60g)。洗浄液から析出した結晶を 濾取しさらに表記化合物を淡褐色結晶として得た（ 0.20g )。
^-NMR Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 3.73 (3H, s), 5.98 (2H， s)， 6.56 (1H， d, J=5.2Hz), 6.89 (2H, d, J=9.3Hz), 7.24 (2H， d, J二 9.3Hz), 7.33 -7.65 (9H, m), 7.72 (1H， s)， 8.74 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.82 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 9.19 (1H, brs).
実施例 86— 2
N— (4— ( 6—シァノ一 7—ベンジルォキシ一 4—キノリル）ォキシフエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
N_(4—ヒドロキシフエ二ル）一 N' —(4—メ トキシフエニル）ゥレア（4.25 g, 16.46 mmol) に 1 _メチルピロリ ドン （3.4 ml) 、 ジイソプロピルェチルアミ ン （3.6 ml， 20.78匪 ol)を加え、 130°Cで加熱攪拌し、 完全に溶解させた後、 4 一クロ口一 6—シァノ一 Ί—ベンジルォキシキノリン（5.10 g, 17.32 mmol) を加 え、 130°Cで 1.5時間、 150°Cで 1時間攪拌した。ジィソプロピルェチルアミン （1.2 ml, 6.93腿 ol)を追加しさらに 1時間攪拌した。 放冷後テトラヒドロフラン、 酢 酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶をジェチルエーテル ·へキサン、 ァ セトニトリル · ジェチルエーテル ·へキサン、 メタノール、 ジメチルスルフォキ シド'水で順次洗浄した。こうして得られた結晶をテトラヒドロフランに溶解し、 シリ力ゲル濾過 （シリカゲル 200 cc ) し、 テトラヒドロフラン 3000 ml で流し、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶をジェチルエーテル、 ァセトニトリル、 ジェ チルエーテル：エタノール = 5 ： 1で順次洗浄、 吸引乾燥し、 褐色結晶として表 記化合物 （3.70 g， 7.1627誦 ol， 43.52 %) を得た。 実施例 87
ソジゥム 6—シァノー 4一 （4— ((4ーメ トキシァニリノ） カルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—キノリノレート
N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7 _ベンジルォキシ _ 4—キノリル） ォキシフエ二 ル）一N' —（4—メトキシフヱニル）ゥレア（12.2g)にトリフルォロ酢酸（122ml )、 チオア二ソール（11.7ml)を加え 50°Cにて終夜攪拌し、さらに 40°Cにて 24時間撹 拌した。 原料消失を確認後反応系を減圧濃縮しテトラヒドロフラン、 飽和重曹水 を加え、 析出する黄結晶を濾取、 減圧乾燥し表記化合物を得た（6.8g)。 さらに濾 液にエーテルを加え、析出した黄結晶を濾取、減圧乾燥し表記化合物を得た（2.0g)c -醒 Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 3.72 (3H, s), 6.56 (1H， d, J=6.1Hz), 6.88 (2H， d, J=8.7Hz), 7.23 (2H， d, J=8.7Hz)， 7.37 (2H， d, J=8.7Hz), 7.44 (1H, s)， 7.60 (2H， d, J=8.7Hz)， 8,57(1H, s), 8.67 (1H， d, J=6.1Hz)， 8.70 (1H， s), 8.82 (1H, s).
実施例 88
ソジゥム 6—シァノ一4— (4— (( 4 _フルォロア二リノ） カルボニル） アミ ノフエノキシ） 一7—キノリノレート
4— (4一アミノフエノキシ） 一7— （ベンジルォキシ） 一 6—シァノキノリ ン （7.776g， 21.2腿01) をトルエン （400ml) とァセトニトリル （200ml) の混合 溶媒に溶解後、 4—フルオロフェニル イソシァネート （3.68ml, 31.7mmol ) を 加え、 120°Cにて 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残査をテトラヒドロ フラン（150ml)に懸濁させた後、へキサン（150ml)を加えてソニケーシヨンし、 析出した結晶をろ取し、 減圧乾燥して淡褐色結晶として N— （4一 （7— （ベン ジルォキシ） 一 6—シァノ一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フ ルオロフェニル） ゥレア （9.81g, 19.4mmol, 91.9% ) を得た。 これをトリフルォ 口酢酸 （100ml)、 チオア二ソ一ル （9.13ml， 77.7mmol ) に窒素雰囲気下に溶解さ せた後、 60°Cにて 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査にテトラ ヒドロフラン（50ml)を加えた後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（150ml)を加え、 さらに水（150ml)を加えて撹拌し、析出した結晶をろ取、水、ジェチルエーテル、 酢酸ェチルで洗浄し、 70°Cにて乾燥して黄色結晶として表記化合物 （3.646g， 8.36腿 ol, 43.0%) を得た。
negative ESI -MS 413 (M- Na)—
実施例 89
ソジゥム 6—シァノ一 4一 （ 4— ( 2 , 4—ジフルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリノレート
実施例 8 1で得た 7—ベンジルォキシ体 （ 1. l g) とトリフルォロ酢酸 （ 1 Oml)、 チオア二ソ一ル （ 1 ml) の混合物をオイルバスを用い、 1 6時間、 6 3〜67°Cで加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮して飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水、 エーテル、 酢 酸ェチルで洗い、 乾燥して表記化合物を定量的に得た。
-腿 (DMS0- d6) d(ppm): 6.54 (1H， d， J=5.6Hz), 7.04 -7.10 (1H， m), 7.14-7.17 (1H， m), 7.31-7.36 (1H， m)， 7.40 (1H， dd, J=2.8 Hz, J=1Z Hz), 7.44 (1H， s )， 8.10-8.16 (1H, m)， 8.27 (1H, t， J= 8.8 HZ), 8.67 (1H, s)， 8.68 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.99- 9.03(1H, m), 9.07 -9.11(1H, m).
実施例 90
N— (4— (6 _シァノ一 7 _ (2—クロ口エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— （4— ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリル） ォキシフエニル） - (4—フルオロフェニル） ゥレア（400 mg, 0.9166 難 ol) をジメチルホ ルムアミ ド （5.0ml) に溶解し、 1—ブロモ一 2—クロ口ェ夕ン（0.12ml, 1.4479 腿 ol), 炭酸カリウム （200 mg， 1.4479醒 ol) を加え、 55°Cで 4時間加熱攪袢し た。 放冷後テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 残さを NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル 'メタノール系） に付した。 得られた結晶をジェチル エーテルに懸濁させ、 へキサンで希釈し、 結晶を濾取、 へキサン洗浄、 吸引乾燥 後、 淡黄色結晶として表記化合物 （331 mg, 0.6941 雌 ol, 75.72 %) を得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6) d(ppm) ： 4.07 (2H， t， J = 5.2 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12 (2H， t, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.44-7.48 (2H， m), 7.59 (2H， d , J = 9.0 Hz), 7.65 (1H， s), 8.72 (1H, s)， 8.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.78 (1H, s)， 8.82 (1H, s).
実施例 9 1
N— (4— (6—シァノー 7— ( 2—クロ口エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
N- (4— ( 6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシフエニル） — N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア（500 mg, 1.1725 腿 ol) を用いて実施 例 90と同様の方法により、 黄色結晶として表記化合物 （501 mg, 1.0247雇 ol, 87.39 I) を得た。
Έ-Ν Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 3.70 (3H， s)， 4.06 (2H, t， J二 5.0 Hz), 4.59 (2H， t， J = 5.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.86 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.35 (2H， d, J = 9.2 H z), 7.58 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.65 (1H， s)， 8.55 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.78 (1H, m), 8.88 (1H， s).
実施例 92
N- (4一 （6—シァノ一 7 _ (2—クロ口エトキシ） 一4—キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' — （2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
N- (4 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシー 4一キノリル） ォキシフエニル） — N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア（300 mg， 0.6661 腿 ol) を用い て実施例 9 0と同様の方法により、淡黄色結晶として表記化合物 （227 mg, 0.4426 腿 ol, 66.45 ¾) を得た。
- NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.07 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.59 (2H， t, J = 5.0 Hz), 6.64 (1H, d， J = 5.4 Hz), 7.06 (1H， m), 7.16 (1H， m), 7.32 (1H, ddd， J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 11. 6 Hz), 7.41 (1H, dd， J = 2.8 Hz, 11.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.93 (1H， s)， 8.12 (1H, m)， 8.27 (1H， dt， J = 4.0 Hz, 9.2 Hz), 8.76 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.77 (1H, s), 8.97-9.09 (1H, m).
実施例 93
N- ( 4 - (6—シァノ一 7 _ (4—クロロブトキシ） 一 4—キノリノレ） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア
N- (4一 （ 6—シァノ一 7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシフヱニル） —N' - (4ーメ トキシフエニル） ゥレア （200mg) と炭酸カリウム （65 mg)、 1—ブロモ一4—クロロブタン （8 1〃1) をジメチルホルムアミ ド （3 ml) に懸濁し、 1時間 50分加熱撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 NHシリカ （富士シリ シァ化学） を通し、 酢酸ェチルで洗い込み、 濾液を濃縮。 得られた固体をエーテ ルで洗い、 乾燥して表記化合物を 1 1 Omg得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.96-2.00 (4H， m)， 3.72 (3H, s), 3.77 -3.80 (2H, m), 4.33-4.37 (2H， m)， 6.53 (1H， d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H， d， J=8.8Hz), 7.23 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H， s),
8.65 (1H， brs), 8.73 (1H， d, J= 5.2 HZ), 8.77 (1H， s )， 8.90 (1H, brs). 実施例 94
N- (4— (6—シァノー 7— (3—クロ口プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエ二ル） 一N' - (4—メ トキシフエ二ル） ゥレア
N— ( 4 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア （500mg) と 1—クロロー 3—ョ ードプロパン （ 188 z l) から実施例 93と同様な手法により、 表記化合物を 3 10 mg得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.28-2.35 (2H, m), 3.72 (3H, s)， 3.86 -3.90 (2H， m), 4.41-4.45 (2H， m), 6.54 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.88 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.24 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H， s),
8.66 (1H， brs), 8.74 (1H, d， J= 5.2 HZ), 8.79 (1H, s)， 8.91 (1H, brs). 実施例 95
N— ( 4 - ( 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—シァノ一 4—キノリル） ォキシフエ ニル） _Ν' _ (3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一 7— (ベンジルォキシ） 一 6—シァノキノリ ン （919mg, 2.5mmol ) をジメチルスルホキシド （10ml) に溶解後、 フエニル N _ (3— (メチルスルホニル） フエニル） カーバメート （801mg, 2.75腿 ol ) を加 え、 85°Cにて 2時間加熱した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （10ml)、 水 （20mlx2)、 飽和食塩水 （10ml) で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残査を酢酸ェチル（30ml) に懸濁させた後、 へキサン （30ml) を加えてソニケ一シヨンし、 析出した結晶を ろ取し、 減圧乾燥して淡褐色結晶として表記化合物 （1.43g， 2.5腿01, 定量的） を得た。
W-NMR Spectrum (画- d6) δ (ppm) ： 3.18 (3H, s)， 5.44 (2H, s), 6.53 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.24 (2H, d, J二 8.8Hz)， 7.37 (1H， d, J=8.0Hz), 7.44 (2H, t, J=7.2Hz)， 7.45-7.69 (8H, m), 8.16 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2Hz), 8.78 (1H, s), 9.12 (1H， s)， 9.31 (1H, s).
実施例 96
N— （4一 ( 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—シァノ一 4—キノリル） ォキシフエ ニル） 一 Ν' —フエニルゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 7— (ベンジルォキシ） 一 6—シァノキノリ ン （919mg, 2.5mmol ) およびフエニル イソシァネート （0.298ml, 2.75腿 ol) を 用い、 実施例 1 0と同様の手法により、 淡褐色結晶として表記化合物 （1.126g, 2.3讓。1, 92.5% ) を得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) ά (ppm) 5.45 (2H， s), 6.53 (1H, dd, J=1.6， 5.2Hz), 6.96 (1H, dd, J=6.0, 7.2Hz)， 7.23 (2H, d， J=7.6Hz), 7.27 (2H, dd, J=7.2, 7.6Hz), 7.37 (1H, d, J=7.2Hz), 7.42 -7.47 (4H， m), 7.54 (2H， d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, dd, J=1.2, 8.8Hz), 7.70 (1H， s), 8.71 (1H, dd, J=1.6, 5.2Hz), 8.78 (1H， d, J=1.2Hz)， 8.88 (1H, brs)， 9.02 (1H， brs).
実施例 97
N— (4— (( 6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル） - (3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア
N— (4 - ( 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—シァノ一 4—キノリル） ォキシフ ヱニル） — (3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア（1.43g， 2.5mmol ) をトリフルォロ酢酸 （10ml)、 チオア二ソ一ル （1.17ml， 10腿 ol ) に窒素雰囲気下 に溶解させた後、 65°Cにて 19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査 に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml)と酢酸ェチル（50ml)を加えて撹拌し、 析出した結晶をろ取、 水、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧乾燥した。 ろ液の有機層を 分取し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して黄色結 晶状の残査を得た。 これと先の結晶をあわせて酢酸ェチル （40ml) に懸濁させソ 二ケ一シヨンし、 結晶をろ取、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 60°Cにて乾燥して黄 色結晶として表記化合物 （862mg, 1.8mmol, 72.7% ) を得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.18 (3H, s)， 6.43 (1H, d, J=5.2Hz)，
7.22-7.25 (3H， m), 7.43 (1H， s)， 7.48 -7.68 (5H, m)， 8.16 (1H, s)， 8.63 (1H, d, J=5.2Hz), 8.67 (1H， s), 9.36 (1H， s)， 9.55 (1H， s).
実施例 98
ソジゥム 4— (4 _ ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 6—シァ ノー 7—キノリノレート
N— (4 - ( 7— (ベンジルォキシ） 一 6—シァノ一 4—キノリル） ォキシフ ェニル— N' —フエニルゥレア （1.126g， 2.31imnol ) から、 実施例 87と同様の 手法により、 黄色結晶として表記化合物 （811mg， 1.94腿 ol， 83.8% ) を得た。
舰 Spectrum (DM S0-d6) δ (ppm) ： 6.26 (1H, d， J=5.2Hz), 6.96 (1H， m), 7.18-7.29 (5H， m)， 7.45 (2H， d, J=8.4Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0Hz), 8.50 -8.51 (2H， m)， 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, s).
実施例 99
N- (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —フエニルゥレア
実施例 1 0と同様にして、 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6 一シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリンとフエニル ィソシァネート から表記化合物を得た。
-ΝΜΙί (藤- d6) d(ppm): 3.38 (3H， s)， 3.78 -3.81 (2H， m)， 4.42 -4.45 (2H, m)， 6.64 (1H， d， J= 5.2 Hz), 7.00 (1H, t， J= 7.2 Hz), 7.15 -7.19 (1H， m)， 7.31 (2H， t, J= 7.2 Hz), 7.42 (1H， dd, J=2.8 Hz, J=l 2 Hz), 7.48 (2H, d， J: 7.2 Hz), 7.66 (1H， s)， 8.28 (1H, t, J= 8.8 HZ), 8.72 (1H， brs)， 8.76 (1H， d， J二 5.2 Hz), 8.78(1H, s)， 9.15(1H， brs).
実施例 1 00
N- (4一 （6—シァノ一 7— (2—メトキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シ一 2 _フルオロフェニル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア
実施例 10と同様にして、 4一 （4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6 ーシァノー 7— ( 2—メ トキシェトキシ） キノリンと 4—フルォロ フェニルイ ソシァネートから表記化合物を得た。
Figure imgf000172_0001
d(ppm): 3.38 (3H, s)， 3.78 -3.81 (2H， m)， 4.42 -4.45 (2H, m)， 6.64 (1H， d， J=5.2 Hz), 7.12 -7.18 (3H， m), 7.42 (1H， dd， J二 2.8 Hz, J=12 Hz), 7.46-7.51 (2H, m)， 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, t, J=9.2H z), 8.71 (1H， brs)， 8.76 (1H, d, J= 5.2 HZ), 8.77 (1H， s)， 9.18 (1H， brs).
実施例 10 1
N- ( 1 H—ベン V「dlイミダゾ一ル一 6—ィル） 一 N' — (4— (6—シァノ - 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） ゥレア （実 施例 10 1— A)
N— ( 1 H—べンゾ「dlイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N' — (4— (6—シァノ - 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフヱニル） ゥレア （実 施例 10 1— B )
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 ーメ トキシェトキシ） 一4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220mmol) から表記化合物混合物 （77.5mg， 0.157画 ol， 71.4% ) を白色結晶とし て得た。
上記化合物 （実施例 10 1— A) と （実施例 10 1— B) の混合物
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.36 (3H， s), 3.76 -3.79 (2H, m)，
4.40-4.43 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.6Hz), 6.99-7.62 (6H， m)， 7.82 (2/5H, s)，
7.91 (3/5H, s), 8.08 (3/5H, s)， 8.13 (2/5H, s), 8.59 -8.79 (5H, m)， 12.26 (3/5H, s)， 12.29 (2/5H, s).
実施例 102
N— (4— (6—シァノ _7— (2—メ トキシェトキシ） _ 4 _キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' - (2—ォキソ一2 , 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾ「dlイミ ダゾールー 5—ィル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7— (2 ーメ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220匪 ol) から表記化合物 (104.2mg, 0.204腿 ol, 93.0% ) を白色結晶として得 た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 3.36 (3H, s), 3.76 - 3.79 (2H， m), 4.40 -4.43 (2H， m)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.81 (2H， s)， 7.22 (2H， d, J=8 .0Hz)， 7.31 (1H, s), 7.58 (2H， d， J二 8.0Hz)， 7.62 (1H, s)， 8.53 (1H, s)， 8.71 -8.76 (3H, m), 10.41 (1H, s)， 10.50 (1H, s).
実施例 1 03
N- ( 4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4 _キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' - (2—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 , 3—ベンゾォキサ ゾール一 5—ィル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— （6—シァノ一 7— (2 —メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220mmol) から表記化合物 （101mg， 0.197腿 ol， 89.9% ) を灰白色結晶として得 た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 3.37 (3H, s), 3.76 - 3.39 (2H, m), 4.40 -4.43 (2H， m)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.91 (1H， dd， J=2.0, 8.8Hz)， 7.17 (1H, d， J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz)5 7.48 (1H， s)， 7.59 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.62 (1H, s)， 8.71 -8.77 (3H, m), 8.81 (1H, s)， 11.53 (1H, s).
実施例 104
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — （2—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 , 3—ベンゾォキサ ゾール— 6—ィル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ— 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220mmol) から表記化合物 （lllmg， 0.217腿 ol, 98.8% ) を灰白色結晶として得 に o
Ή- NMR Spectrum (D S0 -d6) δ (ppm): 3.37 (3H， s), 3.76 -3.79 (2H, m)， 4.40-4.43 (2H, m)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.99 (1H, d， J=8.4Hz), 7.07 (1H, dd， J二 2.0, 8.4Hz), 7.24 (2H， d， J=8.8Hz), 7.56 -7.63 (4H, m), 8.72 (IH, d, J=5.2Hz), 8.74 (IH, s)， 8.76 (IH, s), 8.82 (IH, s)， 11.46 (1H， s).
実施例 105
N— (4— （6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエ二ル） 一 N' - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—インドリル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） カーバメート （lOOmg, 0.220mmol)から表記化合物（69mg, 0.135腿 ol， 61.7% )を灰白色結晶として得た。 ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.36 (3H， s)， 3.45 (2H， s)， 3.76 -3.79 (2H, s), 4.40-4.43 (2H， m)， 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 6.72 (IH, d, J=8.4Hz), 7.17 (IH, dd, J=2.0, 8.4Hz)， 7.22 (2H， d, J=8.8Hz), 7.37 (IH, s), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.62 (IH, s)， 8.49 (IH, s)， 8.71 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.74 (1H， s)， 8.75 (1H， s), 10.23 (1H， s).
実施例 1 0 6
N— (4— ( 6—シァノー 7— ( 3—ヒドロキシプロボキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （4—フルオロフェニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一 4— ( 4— ((4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （109mg， 0.250腿 ol) から実施例 7と同 様の手法により、 表記化合物 （64mg, 0.135腿 ol, 54.2% ) を淡黄色結晶として得 た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.97 (2Η, t, J=6.0Hz), 3.63 (2H, m)， 4.34 (2H， t, J=6.0Hz)， 4.63 (1H， t, J=5.2Hz), 6.51 (IH, d， J二 5.2Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8Hz)， 7.23 (2H， d, J=8.8Hz), 7.44 -7.47 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.70-8.75 (3H, m), 8.82 (1H， s).
実施例 1 0 7
N- (4— (6—シァノー 7— (3— (メチルスルファニル） プロポキシ） 一 4 —キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一 4— ( 4 - ((4一フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （109mg， 0.250腿 ol) から実施例 7と同 様の手法により、 表記化合物 （37mg, 0.074誦 ol， 29.5% ) を淡褐色結晶として得 た。
¾-賺 Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 2.08-2.12 (5H， m)， 2.69 (2H, t， J=7.2Hz), 4.36 (2H， t, J=6.0Hz), 6.52 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.11 (2H， t， J=8.8Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 -7.48 (2H， m)， 7.57-7.60 (3H, m), 8.71 -8.76 (3H， m), 8.82 (1H, s).
実施例 1 08
N— （4一 （6—シァノ— 7— （3— (メチルスルホニル） プロポキシ） 一 4一 キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4— (( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （109mg， 0.250腿 ol ) から実施例 7と同 様の手法により、 表記化合物 （70mg， 0.131腿 ol, 52.4% ) を淡褐色結晶として得 た。
ΐ-ΝΜΙ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 2.27 (2H， m)， 3.04 (3H， s), 3.21 -3.37 (2H, m)， 4.41 (2H, t， J=6.4Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.11 (2H, t, J=8.8Hz), 7.23 (2H, d， J=8.8Hz), 7.44 -7.48 (2H, m)， 7.57-7.61 (3H, m), 8.71 -8.73 (2H， m), 8.77 (1H， s)， 8.82 (1H， s).
実施例 1 0 9
N— （4— (6—シァノ一 7— （3— （2—ォキソテトラヒドロ一 1 H— 1—ピ 口リル） プロポキシ） 一4—キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フルォ 口フエニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4— (4— ((4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （109mg， 0.250醒 ol ) から実施例 7と同 様の手法により、 表記化合物 （11.2mg, 0.021腿 ol， 8.3% ) を淡黄色結晶として得 た。
Ή-N R Spectrum (DMS0-d6) d (ppm): 1.93 (2H, m)， 2.03 (2H, t， J=6.0Hz), 2.19 (2H， t， J=8.0Hz), 3.37 -3.42 (4H, m), 4.27 (2H， t, J=6.0Hz), 6.51 (1H, d, J二 5.2Hz)， 7.11 (2H, t, J=8.8Hz)， 7.23 (2H， d, J=8.8Hz), 7.44 -7.48 (2H， m)， 7.55 (1H, s)， 7.58 (2H, d， J=8.8Hz), 8.70 -8.73 (2H， m), 8.75 (1H, s), 8.82 (1H, s).
実施例 1 1 0
N— （4— (6—シァノー 7— (3 - ( 1， 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 2—イソインドリル） プロボキシ） 一4—キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
ソジゥム 6—シァノ一4一 （4— (( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （436mg， l.OOmmol ) から実施例 7と同様 の手法により、表記化合物（416mg， 0.692腿 ol, 69.2% )を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 2.17 (2H， t， J=5.6Hz), 3.84 (2H, t， J=6.4Hz), 4.32 (2H， t， J=6.0Hz)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， t, J=8.8Hz), 7.23 (2H, d, J=9.2Hz)， 7.44 -7.48 (2H, m)， 7.52 (1H, s)， 7.58 (2H， d， J=8.8Hz), 7.78-7.84 (4H, m), 8.69 -8.73 (3H， m)， 8.82 (1H, s).
実施例 1 1 1
N— (3— (6—シァノ一4— (3 -フルォロ一 4 _ (( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—キノリル） ォキシプロピル） メタンスル ホンアミ ド
ソジゥム 6—シァノ一4— (3—フルオロー 4_ (( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—キノリノレート （114mg, 0.25mmol ) から 実施例 7と同様の手法により、 表記化合物 （73mg, 0.129mmol， 51.3% ) を淡褐色 結晶として得た。
^-N R Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 2.02 (2H, t, J=6.4Hz)， 2.91 (3H， s)， 3.20 (2H, q， J=6.4Hz), 4.34 (2H, t， J=6.4Hz), 6.62 (1H, d, J=5.2Hz), 7.12 -7.38 (4H, m), 7.40 (1H, dd， J=2.8， 11.6Hz), 7.44 -7.48 (2H， m), 7.61 (1H, s)， 8.24 (1H, t, J=9.2Hz)， 8.62 (1H， d， J=2.0Hz)， 8.74 (1H， s)， 8.75 (1H ， s)， 9.09 (1H, s).
実施例 1 1 2
4一（4— ((4一フルォロア二リノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 1 0で得られた N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル）ォキシフエニル）一 N' — (4—フルオロフェニル）ゥレア（360mg, 0.762mmol) をジメチルスルホキシド （4.5ml) に溶解させ、 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （1.5ml) を加え、 80°Cにて 60分間撹拌下に加熱した。 反応液を氷水浴 冷却し、 2 N塩酸 （3.75ml) を加えて中和し、 さらに水 （21ml) で希釈して析出 した粗結晶をろ取した。これをエタノール（20ml)に懸濁させソニケーシヨンし、 結晶をろ取後減圧乾燥し、 表記化合物 （214mg， 0.436mmol, 57.3% ) を灰白色結晶 として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO -d6) 6 (ppm): 3.34 (3H, s)， 3.78 -3.81 (2H， m),
4.38- 4.41 (2H， m)， 6.46 (1H, d， J=5.6Hz)， 7.11 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.23 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.46 (2H， m)， 7.54 (1H, s), 7.58 (2H， d， J=8.8Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H， s)， 8.64 (1H， d, J=5.6Hz), 8.75 (1H, s)， 8.78 (1H, s)， 8.83 (1H， s).
実施例 1 1 3
7 - (2—メ トキシエトキシ） — 4— (4— (( 1 , 3—チアゾール一 2—ィルァ ミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 2で得られた N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） — 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 Ν' _ ( 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ゥレア （409mg, 0.886扁 ol) から実施例 1 12と同様の手法により、 表記化合物 (181mg5 0.377腿 ol， 42.6% ) を灰白色結晶として得た。
- NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.35 (3Η， s), 3.78 -3.81 (2Η, m)，
4.39- 4.42 (2H， m)， 6.47 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.11 (1H， br s)， 7.26 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.37 (1H, d, J=3.2Hz), 7.55 (1H， s)， 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (1H， s)， 7.82 (1H， s), 8.65 (1H, d, J=5.2Hz), 8.78 (1H, s)， 9.10 (1H， s). 実施例 1 1 4
4 - 4 - ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） 一 3—フルオロフエノキシ _ 7— (2 ーメ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 9 9で得られた N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） —4—キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル）一 N' —フエニルゥレア（106mg， 0.224mmol)から実施例 1 1 2と同様の手法により、表記化合物（21mg， 0.043腿 ol， 19.1%) を褐色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.35 (3H, s)， 3.78 -3.81 (2H, m)， 4.39-4.42 (2H， m)， 6.55 (1H, d， J=5.2Hz), 6.98 (1H, t， J=7.6Hz) , 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H， t， J=7.6Hz), 7.39 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.45 (2H， d， J=8.4Hz), 7.56 (1H， s), 7.82 (2H, brs), 8.25 (1H, m)， 8.63 (1H, s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz), 8.76 (1H， s)， 9.06 (1H， s).
実施例 1 1 5
4— (4一 （（4—フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 3 9で得られた N— (4— (6—シァノ一 7—メトキシ一 4一キノリル） ォキシ一フエニル）一 N' — (4—フルオロフェニル）ゥレア（391mg， 0.913腿 ol ) から実施例 1 1 2と同様の手法により、 表記化合物 （201mg, 0.450腿 ol, 49.2% ) を灰白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 4.02 (3H， s)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， t, J=8.8Hz), 7.24 (2H， d, J=8.8Hz), 7.44 -7.48 (2H， m)， 7.51 (1H， s)， 7.59 (2H， d, J=8.8Hz), 7.75 (1H， s)， 7.87 (1H, s), 8.68 -8.70 (2H, m)， 8.85 (1H, s)， 8.95 (1H, s).
実施例 1 1 6
4— (4— ((シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7— (2 ーメ トキシェトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド
実施例 23で得られた N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ） — 4—キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ （150mg， 0.358mmol)から実施例 1 1 2と同様の手法により、表記化合物（71mg， 0.163腦 ol, 45.4%) を淡褐色結晶として得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 0.40-0.44 (2Η, m), 0.62-0.66 (2H, m)， 2.43-2.48 (1H， m), 3.36 (3H, s), 3.80 -3.83 (2H， m)， 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.43-6.46 (2H, m), 7.18 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.53 -7.67 (3H, m)， 7.81 (1H， s), 7.83 (1H， s)， 8.46 (1H, s)， 8.65 (1H， d, J=5.6Hz), 8.79 (1H, s). 実施例 1 1 7
N— 4— ((6—シァノ一 7—メ トキシー 4—キノリル）ォキシ）フエニル）一 N' 一 （ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
実施例 3 6と同様の手法により、 4一 （4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ 一 7—メ トキシキノリン （291mg, l.Ommol ) と 2—フエノキシ力ルバモイルアミ ノ— 1 , 3—チアゾ一ル （264mg， 1.2mmol ) から表記化合物 （390mg， 0.934mmol, 93.4%) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (D SO -d6) 5(ppm): 4.05 (3H, s), 6.52 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.11 (1H， br), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.37 (1H, d, J=3.2Hz), 7.59 (1H， s), 7.62 (2H， d, J=8.8Hz), 8.72 (1H, d， J=5.2Hz), 8.77 (1H， s)， 9.12 (1H， s).
実施例 1 1 8
7—メ トキシ— 4— ( 4— (( 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィルァミノ）カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1 7で得られた Ν— 4 - (( 6—シァノ一 7—メ トキシ一 4—キノリ ル）ォキシ） フエニル— N' - ( 1 , 3一チアゾ一ル一 2 _ィル） ゥレア （354mg, 0.848mmol)から実施例 1 1 2と同様の手法により、表記化合物（195mg， 0.448麵 ol， 52.8%) を灰白色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm): 4.02 (3H， s)， 6.47 (1H， d, J=5.2Hz), 7.10 (1H， br), 7.25 (2H， d， J=8.8Hz), 7.36 (1H， d， J=3.6Hz), 7.50 (1H， s), 7.62 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.73 (1H, s)， 7.85 (1H， s)， 8.64 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.67 (1H， s)， 9.45 (1H, s).
実施例 1 1 9
4— ( 4 - (( 2 , 4—ジフルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 6 1で得られた Ν— (4— (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル） ウレ ァ（118mg, 0.254画 ol )から実施例 1 1 2と同様の手法により、表記化合物（36mg， 0.448讓 ol， 29.4%) を淡桃色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 4.02 (3Η, s), 6.56 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.06 (IH, m), 7.12 (1H， m)， 7.33 (1H， m), 7.39 (IH, dd， J二 2.8, 11.6Hz), 7.51 (IH, s), 7.73 (IH, s)， 7.84 (IH, s), 8.11 (IH, m), 8.25 (IH, t， J=9.2Hz), 8.65 (IH, s), 8.66 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.99 (1H， s), 9.06 (IH, s).
実施例 120
N— 4— ((6—シァノー 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ） フエニル一 N' —シクロプロピルウレァ
実施例 36と同様の手法により、 4— (4—アミノフエノキシ） 一6—シァノ — 7—メ トキシキノリン (381mg, 1.308mmol )から表記化合物（293mg, 0.783mmol， 59.8%) を白色結晶として得た。
-ΝΜΙΙ Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.40-0.44 (2H, m), 0.62 -0.67 (2H， m)， 2.53-2.58 (IH, m), 4.07 (3H, m), 6.44 (IH, d, J=2.0Hz)， 6.51 (IH, d, J=5.6Hz)， 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.60 (1H， s)， 8.48 (IH, s), 8.73 (1H， d, J=5.6Hz)， 8.77 (1H， s).
実施例 12 1
4 - ( 4 - ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 120で得られた N— 4 _ ((6—シァノー 7—メ トキシ一 4—キノリ ル） ォキシ） フエニル一 N' -シクロプロビルウレァ （279mg, 0.745腿 ol) から 実施例 1 12と同様の手法により、 表記化合物 （79mg， 0.201mmol， 26.9¾ ) を灰 白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.40-0.43 (2H， m)， 0.62-0.64 (2H， m)， 2.42-2.45 (IH, m), 4.02 (3H， s), 6.42 -6.44 (2H, m)， 7.16 (2H, d， J=8.0Hz), 7.49 (1H， s)， 7.53 (2H, d， J=8.0Hz)， 7.72 (1H， s), 7.84 (1H， s)， 8.45 (IH, s)， 8.63 (IH, d, J=5.6Hz), 8.67 (1H， s).
実施例 122
N— ( 4 - (5 , 6—ジメチル一 4— 7 H—ピロ口 Γ 2 , 3— dlピリミジル） ォ キシフエニル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア
4— (4一アミノフエノキシ）一 5， 6—ジメチル一 7 H—ピロ口 [2， 3-d] —ピリミジンをトルエン （16mg) (0.8ml )、 ァセトニトリル （0.5ml) にリフラッ クス下で溶解させた後、 4—フルオロフェニル イソシァネート （7.9 /M) を加 えた。 1時間撹拌して室温にもどして反応系を濃縮して残査にジェチルエーテル を加えて結晶化させ濾取した。 結晶をジェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物 (5mg) を得た。
MS m/z 392 (M + H)
Figure imgf000181_0001
δ (ppm): 2.29(3H， s )， 2.31(3H, s ), 7.00 -7.16 (4H, m), 7.38-7.50 (4H， m), 8.10(1H, s )， 8.50(2H, s ), 11.75(1H, s )
中間体は以下のように合成した。
製造例 122— 1
4 - (ニトロフエノキシ） 一 5 , 6—ジメチル一 7 H—ピロ口「 2， 3— dl—ピ リミジン
Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol.395Nol2,2285 -2292 に記載された 4—クロロー 5， 6— 7 H—ピロ口 [2， 3— d]—ピリミジン （88mg) にパラ一 ニトロフエノール （121mg)、 炭酸カリウム（133mg)ジメチルホルムアミ ド（lml)を 加え 135-140°Cにて 72時間撹拌した。 室温に戻した後水を加え、 テトラヒドロ フラン、 酢酸ェチルの混合溶液にて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにより乾燥した後濃縮乾固した。 得られた結晶をジェチルエー テルにて洗浄し、 表題化合物 （90mg) を得た。
MS m/z 285 (M + H)
WMRiDMSO-deJdippm): 2·28(3Η, s ), 2.32(3H, s ), 7.50(2H, d， J=9.5 Hz), 8.20(1H, s )， 8.30(2H， d, J=9.5 Hz), 11.98(1H， s )
製造例 122— 2
4 - (アミノフエノキシ） 一 5 , 6—ジメチルー 7H—ピロ口 Γ2， 3 _dl—ビ リミジン
上記中間体合成法により合成した 4— (ニトロフエノキシ） — 5， 6—ジメチ ル— 7 H—ピロ口 [2， 3— d]—ピリミジン （80mg) に鉄粉 (0.1g)、 塩化アンモ ニゥム（0.2g)、エタノール（4ml)、水（lml)を加え 75- 82°Cにて 1.5時間攪拌した。 反応系を室温に戻した後テトラヒドロフラン（3ml)、 酢酸ェチル（3ml)を加えセラ ィ ト濾過し、 濾液を分液して有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナト リウムにて乾燥後減圧濃縮乾固して、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物
(22mg) を得た。
MS m/z 255(M + H)
WMRiDMSO-dg) δ (ppm): 2.27(3H, s ), 2.29(3H， s )， 4.90 -5.00 (2H， m)， 6.52-6.88 (4H， m) , 8.06(1H， s )， 11.66(1H， s )
実施例 1 2 3
4 - (4— ( 3 , 4—ジヒドロキナゾリン _ 2—オン一 3 _ィル） フエ二ルォキ シ） ー 6 , 7—ジメ トキシキノリン
6 , 7—ジメ トキシ一 4 _ ( 4 - ( 2—ァミノフエニル） メチルァミノフエ二 ルォキシ） キノリン（40 mg, 0.0996 mmol) をジメチルホルムアミ ド（0.5 ml) に 溶解し、 1， 1 ' —カルボニルジイミダゾ一ル（19mg, 0.1196 mmol) を加え、 70°C で 8時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液をテトラヒドロフランで希釈し、 これに水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラム （酢酸ェチル -メ夕ノー ル系）で精製し、 へキサン-ジェチルエーテルで再結晶し、 無色結晶として標題ィ匕 合物 （3 mg, 0.0070 mmol, 7.05 %) を得た。
ΐ-Ν (CDC13) d(ppm) ： 4.06 (6H, s)， 4.89 (2H， s), 6.57 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.77 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, brs), 7.03 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz)， 7.23 (3H, m, covered by CDC13), 7.44 (1H, s)， 7.48 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H， s)， 8.52 (1H, d， J = 5.2 Hz).
中間体は以下のように合成した。
製造例 1 2 3— 1
6， 7—ジメ トキシ一 4— ( 4— ( 2—ニトロフエ二ルメチルイミノ） フエニル ォキシ） キノリン
6 , 7—ジメ トキシ一 4— ( 4—ァミノフエニルォキシ） キノ リン（500 mg, 1.6873 mmol) をテトラヒドロフラン（64 ml) に溶解し、 2—ニトロべンズアルデ ヒド（320 mg, 2.1091 顧 ol) , 酢酸 （0.58 ml) を加えた後、 ソジゥム トリァセ トキシボロヒドリ ド （720 mg， 3.3746 mmol) を加え、 室温で 1 1時間 3 0分攪拌 した。 水、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をへキサン-ジェチル エーテルで洗浄し、 濾取、 へキサン洗浄、 室温にて吸引乾燥後、 淡黄色結晶とし て標題化合物 （453 mg) を得た。
Έ -腿 (CDC13) δ (ppm) ： 4.06 (6H， s)， 6.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.44 (1H， s)， 7.57 (1H， s)， 7.65 (1H, dd， J = 7.6， 8.0 Hz), 7.77 (1H， dd， J 7.6， 7.6 Hz), 8.10 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.51 (1H， d， J = 5.2 Hz), 9.01 (1H, s). 製造例 1 23— 2
6 , 7—ジメ トキシ一 4— ( 4 - (2—ニトロフエニルメチルァミノ） フエニル ォキシ） キノリン
6， 7—ジメ トキシ _ 4_ (4一 （2—ニトロフエ二ルメチルイミノ） フエ二 ルォキシ） キノリン（200 mg, 0.4657腿 ol) にテトラヒドロフラン（2 ml) ， エタ ノール （2 ml)， クロ口ホルム （1 ml) を加えて加熱し完全に溶解させ、 ソジゥム ボロヒドリ ド （35 mg, 0.9314醒 ol) を加え、 1時間 30分加熱還流した。 室温 まで冷却後水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さを NHシリカゲルカラム （へキサン- 酢酸ェチル系） で精製し、 黄色油状物として標題化合物 （151 mg, 0.3500誦 ol, 75.15 %) を得た。
ΐ -賺 (CDC13) d(ppm) ： 4.04 (6H， s),4.46 (1H, brs), 4.76 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7. 64 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s)， 7.47 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.57 (1H， s)， 7.62 (1H， dd, J = 7.2, 7.6 Hz), 7.71 (1H, d， J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H， d, J = 5.2 Hz).
製造例 1 23— 3
6， 7—ジメ トキシ一 4— (4— (2—ァミノフエニルメチルァミノ） フエニル ォキシ） キノリン
6， 7—ジメ トキシー 4— (4一 （2—二トロフエニルメチルァミノ） フエ二 ルォキシ） キノリン（150mg， 0.35 mmol) をエタノール （2.8ml)， 水 （0.7 ml) に 溶解し、 鉄粉 （78 mg, 1.4 mmol), 塩化アンモニゥム （150 mg, 2.8 mmol) を加 え、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却後テトラヒドロフラン， 水で反応液を希 釈し、不要物を濾去した。濾液を減圧留去後、 した。残さをシリカゲルカラム （酢 酸ェチル系） で精製し、 得られたアモルファスをへキサン、 酢酸ェチルで固化さ せ、 得られた結晶をへキサン-酢酸ェチルで洗浄、 濾取、 へキサン洗浄、 室温にて 吸引乾燥後、 乳白色結晶として標題化合物 （80 mg， 0.1993 mmol, 56.93 %) を得 た。
Ή-腿 (CDC13) δ (ppm) ： 3.78 (1H, brs), 4.05 (3H, s)， 4.06 (3H， s)， 4.15 (2H， brs), 4.26 (2H, s), 6.44 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.74 -6.81 (4H， m), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.16 -7.22 (2H, m)， 7.42 (1H, s)， 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 124
N- ( 4 - (2—フエ二ルビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 4 —フルオロフェニル） ゥレア
4一 （2—フエ二ルビリジン一 4—ィル） ォキシァニリン （110mg、 0.42mM) を 酢酸ェチル （10ml) に加え、 攪拌下にパラ—フルオロフェニル イソシァネート (0.56ml, 4.9mM) を加え 0.5時間攪拌した。 反応溶液に n-へキサン （20ml) 加え 減圧下に溶媒を一部留去し、 析出してきた固体を濾取し、 目的物 （98mg) を灰色 固体として得た。
ΐ -賺 (DMS0- d6) d(ppm): 6.81 (1H， dd, J= 5.6 Hz, J= 2.4 Hz), 7.10 -7.20 (4H， m)， 7.42-7.52 (6H, m), 7.57 (2H， d， J= 8.8 Hz) 8.01 (2H， d, J= 8.4 Hz), 8.53 (1H， d， J= 5.6 Hz), 8.74 (1H, s), 8.80 (1H， s).
原料，中間体は以下のように合成した。
製造例 124— 1
4 - (2 _フエ二ルビリジン一 4—ィル） ォキシァニリン
4—クロ口一 2 _フエ二ルビリジン 1.0g(5.5mM)、 パラ一ニトロフエノール ( 1.68g、 12mM) 、 ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルェチルァミン）5ml、 1 —メチルピロリ ドン （10ml) を 160°Cで 20時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで 抽出し、 ついで有機層を水で 5回洗浄した。 溶媒を減圧下留去し残さをシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、 4— (4— ニトロフエノキシ） 一 2—フエ二ルビリジンを淡黄固体として 490mg得た。
ΐ -靈 (DMSO- d6) d(ppm): 7.08-7.14 (1H, m), 7.40 -7.53 (5H, m)， 7.74 (1H, s)， 8.07-8.13 (2H, m) 8.34 (2H, d， J=8.8Hz)， 8.68 (1H, dd, J= 5.6 Hz , J=1.2Hz).
4 - (4—ニトロフエノキシ） —2—フエ二ルビリジン （490mg)、 鉄粉 （lg)、 塩化アンモニゥム （2g)、 エタノール （10ml)、 ジメチルホルムアミ ド （10ml)、 水 （5ml) を 100°Cにて 10分間攪拌した。 セライ ト濾過し、 濾液に水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水で 5回洗浄した後溶媒を減圧留去して 4— (2 - フエニルピリジン— 4—ィル）ォキシァニリン（460mg)を褐色油状物として得た。 MMRiDMSO-dg) (5(ppm): 5.12-5.16 (2H， m), 6.65 (2H， d， J= 8.8Hz), 6.74 (1H, dd, J= 5.6Hz , J= 2.4Hz), 6.89 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.38 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.40-7.52 (3H， m), 7.98 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J= 5.6 Hz).
実施例 1 2 5
N- ( 4 - ( 3—フエ二ルビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル） 一 N' - (4 —フルオロフェニル） ゥレア
4 - ( 3 _フエ二ルビリジン _ 4—ィル） ォキシァニリン （84mg、 0.32mM) を 酢酸ェチル （10ml) に加え、 攪拌下にパラ—フルオロフヱニル イソシァネート (0.54ml, 4.7mM) を加え 40分間攪拌した。 反応溶液に N Hタイプシリカゲルを加 え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを N Hタイプシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （クロ口 ホルム：メタノール = 10:1) を行った。 得られた残さに酢酸ェチルと n-へキサン を加え溶媒を減圧留去し目的物 （82mg) を淡黄色アモルファスとして得た。
41-腿 (画- d6) d(ppm): 6.69 (1H, dd, J= 5.6 Hz, J= 1.6 Hz), 7.06-7.15 (4H， m), 7.37-7.54 (7H, m)， 7.64 (2H， d， J= 7.6 Hz), 8.38 (1H, dd, J= 5.6 Hz, J二 1.6Hz), 8.51 (1H， d， J= 1.6 Hz), 8.70 (1H， s)， 8.75 (1H， s).
原料 ' 中間体は以下のように合成した。
製造例 1 2 5— 1
4— (3—フエ二ルビリジン一 4—ィル） ォキシァニリン
4一クロ口 3—フエ二ルビリジン （200mg、 1.06mM)、 パラ一ニトロフエノール 440mg(3.18mM) ヒューニッヒ塩基（isoPr2EtN、 ジイソプロピルェチルァミン） (lml), 1 _メチルピロリ ドン （2ml) を 160°Cで 2時間攪拌した。 水を加え酢酸 ェチルで抽出し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン ：酢酸ェチル =4： 1ついで ： 1) にて精製し、 4一 （4—ニトロフ エノキシ） 一 3—フエ二ルビリジンを淡黄油状物として （150mg) 得た。
-腿（CDC13) δ (ppm): 6.98 (1H, d, J= 5.6Hz), 7.12 (2H， d, J= 9.2 Hz), 7.37-7.48 (3H， m)， 7.50 -7.56 (2H, m) 8.24 (2H， d， J= 9.3 Hz), 8.55 (1H, d， J二 5.6 Hz), 8.71 (1H， s).
4— (4—二トロフエノキシ）一 3—フエ二ルビリジン（150mg)、鉄粉（300mg)、 塩化アンモニゥム （600mg)、 エタノール （5ml)、 ジメチルホルムアミ ド （5ml)、 水 （2.5ml) を 100°Cにて 15分間攪拌した。 セライ ト濾過し、 濾液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水で 5回洗浄した後溶媒を減圧留去して、 4— ( 3 —フエ二ルビリジン— 4—ィル） ォキシァニリン （84 mg) を黄色油状物として得 た。
^-NMRiCDC^) d(ppm): 6.65-6.74 (3H, m), 6.88 (2H， d， J= 8.8Hz), 7.36 -7.50 (3H, m)， 7.64 (2H， d， J= 8.8Hz), 8.34 (1H, dd， J= 5.6Hz, J= 0.8Hz), 8.54 (1H， s).
実施例 126
N- ( 3— ( 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィル） ォキシプロピル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア
6 , 7—ジメ トキシ一 4 - (3—ァミノプロポキシ） キノリン 150mg(0.57mM) と酢酸ェチル （20ml) を室温で攪拌下、 4一フルオロフェニル イソシァネート (0.078ml、 0.68mM) を加えさらに 15分間攪拌した。 析出した固体を濾取し目的 物 （92mg) を白色固体として得た。
-賺（DMS0-d6) d(ppm): 2.03 (2H， tt, J= 6.0Hz, J= 6.0Hz), 3.36 (2H， t， J二 6.0Hz), 3.89 (3H， s)， 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, t, J= 6.0Hz), 6.29 (1H, t, J二 6.0Hz), 6.88 (1H， d, J: 5.2Hz), 7.00 -7.07 (2H， m), 7.31 (1H， s), 7.34 -7.41 (3H, m), 8.47 (1H, s), 8.51 (1H, d, J= 5.2Hz).
原料 ·中間体は以下のようにして得た。
製造例 1 2 6— 1 6 , 7—ジメ トキシ一 4— (3—ァミノプロボキシ） キノリン
6， 7—ジメ トキシ一 4—ヒドロキシキノリン （4.0g、 19.5mM)、 N_ ( 3—ブ ロモプロピル） フ夕ルイミ ド （5.8g、 21.5mM)、 炭酸カリウム （5.4g、 39mM)、 DMF ジメチルホルムアミ ド （20ml) を 60°Cで 1.5時間攪拌した。 反応溶液に水、 酢酸 ェチル、 テトラヒドロフランを加え抽出した。 しばらく放置した後析出した固体 を濾取し N— (3 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） プロピル） フタルイミ ド （l.lg) を得た。
-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.22 (2H， tt， J= 6.0Hz, J= 6.0Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (2H， t, J= 6.0Hz), 3.90 (3H, s)， 4.29 (2H， t， J= 6.0Hz), 6.82 (1H, d， J= 5.2Hz), 7.27 (1H, s)， 7.31 (1H, s)， 7.77 -7.84 (4H, m), 8.49 (1H， d， J= 5.2Hz).
N- (3— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） プロピル） フタ ルイミ ド （600mg、 1.53mM)、 ヒドラジン 1水和物 （300mg、 6.12mM)、 エタノール
(5ml),メタノール（5ml)、テトラヒドロフラン（5ml)を環流下 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー （富士シリアル N Hタイ プ シリカゲル、 クロ口ホルム ：メタノール = 20:1) で精製し、 目的物 （150mg) を褐色油状物として得た。
LH-腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 1.93 (2H, tt, J= 6.0Hz, J: 6.0Hz), 2.77 (2H, t， J= 6.0Hz), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s)， 4.29 (2H，t, J= 6.0Hz), 6.89 (1H, d, J= 5.2Hz), 7.31 (1H， s)， 7.34 (1H, s), 8.51 (1H， d, J= 5.2Hz).
実施例 12 7
N- (4— (6—シァノ _ 7— (( 1—メチルビペリジン一 3—ィル） メ トキシ） —4—キノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一 N' — （4—フルオロフェ ニル） ゥレア
6—シァノー 4一 （4一 （4—フルォロア二リノカルボニル） ァミノ一 3—フ ルオロフエノキシ）キノリン一 7—オールナトリウム塩（（222mg)と炭酸カリウム (162mg)、 3—クロロメチル一 1—メチルビペリジン ヒドロクロリ ド（86mg)をジ メチルホルムアミ ド（1.7ml)に懸濁し、 70-80°Cにて終夜撹拌した後、 水を加えテ トラヒドロフラン、 酢酸ェチル混合溶媒にて抽出、 減圧濃縮して残査を NHシリ 力 （富士シリシァ化学） にて精製した。 得られた固体をエーテルにて洗い、 乾燥 して表題化合物 （lOmg) 得た。
MS Spectrum: 544(M+1)
1H-NMR Spectrum: (DMS0d6) 1.30-2.70 (12H, m)， 4.17 (2H, d， J=6.7Hz)， 6.61 (1H， d, J=5.0Hz), 7.06 -7.18 (3H， m), 7.36 -7.50 (3H， m),7.60 (1H, s,)， 8.20-8.28 (1H, m), 8.63 (1H, s，） ,8.74 (1H, d, J=5.0Hz)， 8.75 (1H， s，）, 9.10 (1H, s，）
実施例 1 28
N- (3— (5 , 6—ジメチル _ 4— 7 H—ピロ口 Γ 2 , 3— dlピリミジル） ォ キシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
4ーァミノ一（3—ァミノフエノキシ）一 5 , 6—ジメチルー 7 H—ビロロ [ 2，
3— d]—ピリミジン （27mg) をトルエン （lml)、 ァセトニトリル （0.5ml) にリ フラックス下で溶解させた後、 4—フルオロフェニル ィソシァネート（13.3 /M) を加えた。 1時間撹拌して室温にもどし析出した結晶を濾取し、表題化合物（26mg) を得た。
MS(ESI) m/z 392(M + 1)
Figure imgf000188_0001
2.31(3H， s ), 2.46 - 2.50(3H， m), 6.78-7.48 (8H, m), 8.14(1H, s )， 8.52(1H， s ), 8.82(1H， s ),11.79(1H， s )
中間体は以下のように合成した。
製造例 128— 1
4 - (3—ニトロフエノキシ） 一 5， 6—ジメチルー 7 H—ピロ口「2 , 3 - dl 一ピリミジン
Journal of Medicinal Chemistry, 1996,Vol.39, Nol2, 2285 -2292 に記載された 4一クロ口一 5， 6—ジメチル一 7 H—ピロ口 [ 2， 3—d]—ピリミジン（177mg) に 3-nitrophenol 3—二トロフエノール （243mg)、炭酸力リゥム（268mg)ジメチル ホルムアミ ド（2ml)を加え 120-130°Cにて 72時間撹拌した。室温に戻した後水を 加え、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルの混合溶液にて抽出し、 有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後濃縮乾固した。 得られた 結晶をジェチルェ一テルにて洗浄し、 表題化合物 （130mg) を得た。 MS(ESI) m/z 285(M + 1)
LH-腿 (DMSO- d6)(J(ppm): 2.31(3H， s )， 2.46 -2.50(3H, m )， 7.70 -8.18(5H, m)， 11.89(1H， s )
製造例 128— 2
4一 （3—アミノフエノキシ） 一 5， 6—ジメチルー 7 H—ピロ口 Γ2 , 3— dl 一ピリミジン
上記中間体合成法により合成した 4— (3—二トロフエノキシ） 一5， 6 _ジ メチル— 7 H—ピロ口 [2 , 3— d]—ピリミジン （llOmg) に鉄粉（0.12g)、 塩化 アンモニゥム（0.24g)、 エタノール（5ml)、 水（lml)を加え 80- 90°Cにて 3時間攪拌 した。 反応系を室温に戻した後テトラヒドロフラン（3ml)、 酢酸ェチル（3ml)を加 えセライ ト濾過し、 濾液を酢酸ェチルにて分液抽出して有機層を水、 飽和食塩水 にて順次洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮乾固して、 ジェチルエー テルにて洗浄し、 表題化合物 （37mg) を得た。
国 DMSO- d6)d(ppm): 2.27(3H, s ), 2.29(3H， s )， 5.15 -5.24 (2H, m)， 6.28 (1H, d， J=8.1Hz) , 6.32(1H， s )， 6.40 (1H, d， J=8.1Hz) ,7.01 (1H, t， J=8.1Hz)， 8.12(1H, s )， 11.72 (1H， s).
実施例 129
N- 6 - (( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ） 一3—ピリジル一 N' —フエニルゥレア
6—（（ 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ）一 3—ピリジルァミン（59.5 mg， 200腿 ol ) 及びフエニル イソシァネート （26.2 mg, 220醒 ol ) を N、 N- ジメチルホルムアミ ド （1 ml)中、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈後、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルに懸濁 させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 酢酸ェチルで洗浄後、 通風乾燥する ことにより、 表記化合物 （68 mg, 163腿 ol, 82 % ) を無色結晶として得た。 lH-NMR Spectrum: (DMS0d6) 3.90 (3H， s), 3.95 (3H， s), 6.55 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.96-7.02 (1H， m), 7.26 -7.32 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.41 (1H， s), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.14 (1H， dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.55 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.89 (1H， s), 8.99 (1H， s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 1 2 9 - 1
6 , 7—ジメ トキシ一 4— (( 5 _ニトロ一 2—ピリジル） ォキシ） キノリン 6， 7—ジメ トキシ一 1 , 4—ジヒドロ一 4—キノリノン（4.10 g， 20.0 mmol )、
2—ブロモ— 5—ニトロピリジン （4.46 g， 22.0腿 ol) 及び炭酸カリウム （5.53 g， 40.0丽 ol ) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （20 ml)中、 70°Cにて 3時間加 熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 不要物を濾別後、 水及び飽和食塩水 で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧 留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； 酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁さ せ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥すること により、 表記化合物 （2.23 g, 6.81 誦 ol， 34 % ) を黄色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum: (CDC13) 3.95 (3H， s), 4.06 (3H, s)， 7.07 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H， s)， 7.26 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.49 (1H， s)， 8.60 (1H， dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.08 (1H， d， J = 2.8 Hz).
製造例 1 2 9— 2
6 - (( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ） 一 3—ピリジンアミン
6， 7—ジメ トキシ一 4— ((5—ニトロ一 2 -ピリジル）ォキシ）キノリン（654 mg, 2.00 mmol ), 鉄粉 （559 mg， 10.0 mmol ) 及び塩化アンモニゥム （1.07 g, 20.0 mmol ) をエタノール（20 ml)—水（5 ml)中、 80°Cにて 20分間加熱撹拌した。 反応 終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢酸ェチルで洗い込んだ。 有機層を水及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別、 濾液を 減圧留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希 釈し結晶を濾取、酢酸ェチルで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（380 mg, 1.28 mmol, 64 ¾) を淡黄色結晶として得た。
LH-匪 Spectrum: (CDC13) 3.73 (2H， s)， 4.02 (3H， s)， 4.04 (3H, s), 6.61 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.96 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.8, 8. 8 Hz), 7.41 (1H, s)， 7.53 (1H, s), 7.85 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.54 (1H, d5 J = 5.2 Hz).
実施例 130
N- 6 - (( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ） 一 3—ピリジル一N' 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 1 2 9と同様の手法により、 4—フルオロフェニル イソシァネート (30.1 mg, 220 mmol ) から表記化合物 （67 mg, 154 mmol, 77 % ) を無色結晶と して得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 3.89 (3H, s)， 3.95 (3H， s), 6.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.11-7.16 (2H, m)， 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H， s)， 7.41 (1H， s)， 7.45-7.51 (2H， m), 8.13 (1H， dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1H， d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H， s) ， 8.99 (1H, s).
実施例 13 1
N- 6 - (( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ） 一 3—ピリジル一 N' — ( 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
実施例 1 29で得られた 6— (( 6 , 7—ジメ トキシ— 4—キノリル） ォキシ） — 3—ピリジンアミン （89.1 mg， 300 mmol ) 及びフエニル N— (2—チアゾリ ル） カーバメート （79.3mg， 360腿 ol ) をジメチル スルフォキシド （1ml) 中、 85°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水及び飽和食塩水で洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去 した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶 を濾取、 酢酸ェチルで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （88 mg, 208 mmol, 69 %) を無色結晶として得た。
-腿 Spectrum: (DMS0d6) 3.89 (3H, s)， 3.95 (3H， s)， 6.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 -7.40 (2H, m), 7.42 (1H, s)， 8.18 (1H， dd, J = 2.8， 8.8 Hz), 8.37 (1H， d, J = 2.8 Hz), 8.56 (1H， d， J二 5.2 Hz), 9.30 (1H， s).
実施例 132
4 - ( 5 - ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） _ 2—ピリジルォキシ） _ 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 129と同様の手法により、 4一（（5—アミノー 2—ピリジル）ォキシ） — 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド （55.0 mg, 177mmol) から表記化 合物 （59 mg, 137 mmol, 78 % ) を無色結晶として得た。
-NMR Spectrum: (D S0d6) 4.04 (3H， s)， 6.86 (IH, d， J = 5.2 Hz), 6.96 -7.02 (1H， m)， 7.26-7.34 (3H， m)， 7.47 (2H, d， J = 7.6 Hz), 7.54 (IH, s)， 7.74 (IH, s)， 7.86 (IH, s), 8.15 (1H， dd， J = 2.8， 8.8 Hz), 8.36 ( IH, d， J = 2.8 Hz), 8.55 (1H， s)， 8.75 (1H， d， J二 5.2 Hz), 8.90 (1H， s), 9.01 (1H， s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 132— 1
7—メ トキシ一 4 - (( 5—ニトロ一 2—ピリジル）ォキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド
実施例 129と同様の手法により、 W098/13350 に記載の 7—メトキシ一 4— ォキソ一 1， 4—ジヒドロ _ 6—キノリンカルボキサミドの加水分解により誘導 される 7—メトキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ヒドロキシ一 6—キノリンカルポキ サミド （1.09 g, 5.00 mmol ) から表記化合物 （93.0 mg, 273 mmol, 5 % ) を黄色 結晶として得た。
^-NMR Spectrum: (CDC13) 4.15 (3H, s), 5.92 (IH, s), 7.21 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.35 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.63 (1H， s), 7.79 (IH, s)， 8.62 (IH, dd， J = 2.8, 8.8 Hz), 8.94 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.96 (IH, s)， 9.02 (1H， d， J = 5.2 Hz).
製造例 132— 2
4— ((5—ァミノ一 2—ピリジル）ォキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド
7—メトキシ一 4— ((5—二トロ一 2—ピリジル）ォキシ） 一 6—キノリンカ ルポキサミ ド （93.0 mg, 273 mmol )、 鉄粉 （76.0 mg, 1.36讓 ol ) 及び塩化アン モニゥム （146 mg， 2.73腿 ol ) をエタノール（4 ml)—水（1 ml)中、 80°Cにて 20 分間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢酸ェチルーテ トラヒドロフラン混合溶媒で洗い込んだ。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノ
—ル = 20 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸 濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥する ことにより、 表記化合物 （61.0 mg, 197腿 ol, 72 % ) を黄色結晶として得た。 iH-NMR Spectrum: (DMS0d6) 4.03 (3H， s)， 6.60 (1H, d， J = 5.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.73 (1H， s), 7.86 (1H， s)， 8.61 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例 1 3 3
N- (4 - ( 6 _シァノ— 7— ((3—メチルスルホニル） プロポキシ） 一 4—キ ノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一N' - (4—フルオロフェニル） ゥ レア
実施例 7と同様にして 6—シァノ一 4— {4 - [4—フルォロア二リノカルボ ニル]ァミノ一 3—フルオロフエノキシ }キノリン一 7—オールナトリゥム塩（ 1 O Omg) から表題化合物を 67 mg得た。
¾-腿 (DMSO- d6) d(ppm): 2.24-2.32(2H, m), 3.05(3H, s), 3.30-3.35(2H, m), 4.42 (2H, t, J二 6 Hz), 6.63 (1H， d, J= 5.6 Hz), 7.11 -7.15 (3H， m), 7.40 (1H， dd, J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.44 -7.48 (2H, m), 7.63(1H， s)， 8.21 -8.26(1H, m), 8.64(1H, br), 8.75 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.77 (1H， s)， 9.10(1H, br).
実施例 134
N— (4— (6 _シァノ一 7— （（3—メチルチオ） プロボキシ）一4一キノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル) 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 7と同様にして 6—シァノ一4— {4一 [4—フルォロア二リノカルボ ニル]ァミノ一 3—フルオロフエノキシ }キノリン一 7—ォ一ルナトリウム塩（ 1 0 Omg) から表題化合物を 3 Omg得た。
¾-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.09(3H, s), 2.06-2.14(2H, m), 2.67(2H， t, J= 7.2 Hz), 4.37 (2H, t, J= 6 Hz), 6.62 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.10 -7.15 (3H, m)， 7.39 (1H, dd, J= 2.8 Hz, J= 7.6 Hz)， 7.44 -7.48 (2H, m), 7.60(1H, s)， 8.21 - 8.26(1H， m)， 8.65(1H， br), 8.74 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.75 (1H, s)， 9.12(1H， brd, J= 3.2 Hz).
実施例 135
N- ( 4 - (6—シァノ _ 7— (3— (エトキシカルボニル） プロポキシ） _4 —キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 7と同様にして 6—シァノ一 4一 {4 - [4—フルォロア二リノカルボ ニル]ァミノ一 3—フルオロフエノキシ }キノリン一 7—ォ一ルナトリゥム塩（ 1. 0 g) から表題化合物を 85 Omg得た。
WMRiDMSO-de) d(ppm): 1·17(3Η， t, J= 7.2 Hz), 2.05 - 2.13(2H， m), 2.53(2H, t， J= 7.2 Hz), 4.07(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.31 (2H, t， J= 6.4 Hz), 6.61 (1H, d， J=5.2Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.40 (1H， dd， J=2.8Hz, J=7.6Hz), 7.44 -7.48 (2H, m)， 7.60(1H， s), 8.22 -8.27(1H， m)， 8.64(1H, br), 8.74 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.74 (1H, s)， 9.10(1H, br).
実施例 13 6
N— (4— （6—シァノ一7— ( 3 _カルボキシプロポキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' — （4一フルオロフェニル） ゥレア
N- (4一 （6—シァノー 7_ (3— (エトキシカルボニル） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' - (4一フルオロフェニ ル） ゥレア （800mg) をメタノール （45ml) に溶解し、 2 NNaOH水 （ 1 5ml) を加えて 40分間 80°Cで加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に 注ぎ、 1 NHC1 で中和して析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗し、 乾 燥して表題化合物を 23 Omg得た。
41-腿 (DMS0- d6) d(ppm): 2.01 -2.08(2H, m), 2.46(2H， t, J= 7.6 Hz), 4.30 (2H， t, J= 6.4 Hz), 6.61 (1H， d, J= 5.2 Hz), 7.10 -7.15 (3H, m)， 7.39 (1H, dd, J二 2.8Hz, J= 8.0Hz), 7.44 -7.48 (2H， m), 7.59(1H, s)， 8.21 -8.26(1H, m), 8.66(1H, br), 8.73 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.74 (1H， s)， 9.13(1H, br).
実施例 137
N- ( 4 - (6—シァノー 7 _ (3— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） プ ロボキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4ーフ ルオロフェニル） ゥレア
N- (4- ( 6—シァノー 7— （ 3—カルボキシプロポキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' ― (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 1 O Omg) をジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解し、 氷冷撹拌下 1 _ェチル —3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボジイミ ド （44mg) と 1ーヒ ドロキシ— 1 H—ベンゾトリアゾ一ル （3 5mg) を加えて室温で 30分間撹拌 した。 次に、 シクロプロピルアミン （ 1 6〃 1) を加えて 1 8時間室温で撹拌し た。 反応終了後、 反応液を 1 N水酸化ナトリウム水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し て得られた有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を 濃縮し、 得られた固体をエーテル、 少量の酢酸ェチルで洗い表題化合物を 3 8m g得た。
腿（画- d6) d(ppm): 0.34-0.38(2H, m), 0.54 -0.59(2H， m), 1.99 -2.06(2H, m), 2.25(2H, t, J= 7.2 Hz), 2.56 -2.63(1H， m), 4.27(2H, t, J= 6.4 Hz), 6.60 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.10 -7.15 (3H， m), 7.39 (1H， dd， J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.44-7.49 (2H, m)， 7.59(1H， s), 7.95(1H, brd, J= 3.6 Hz), 8.21 - 8.25(1H, m), 8.67(1H, br), 8.73 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.74 (1H, s)， 9.15(1H， br).
実施例 138
N— （4— (6—シァノー 7— ( 3 - ((ビペリジノ） カルボニル） プロポキシ） —4—キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルオロフェ ニル） ゥレア
N- (4- (6—シァノー 7 _ (3—カルボキシプロボキシ） 一 4一キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 1 0 Omg) から実施例 1 3 7と同様の操作により表題化合物を 33mg得た。 腿 (画- d6) d(ppm): 1.38-1.60(6H， m), 2.01 - 2.09(2H, m), 2.53( 2H, t， J= 7.2 Hz), 3.39-3.46(4H, m), 4.31(2H, t， J= 6.0 Hz), 6.61 (1H， d, J= 5.2 Hz), 7.10-7.15 (3H， m), 7.40 (1H， dd， J= 2.4 Hz, J= 8.0 Hz), 7.43 -7.49 (2H, m)， 7.6K1H, s), 8.20 - 8.27(1H， m), 8.70(1H, br), 8.73 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.74 (1H， s), 9.17(1H, br )·
実施例 13 9 N- (4 - (6—シァノ _ 7 _ (3— ((ジメチルァミノ） スルホニル） プロポキ シ） —4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' - (4一フルォロ フエニル） ゥレア
実施例 7と同様にして 6—シァノー 4一 {4— [4—フルォロア二リノカルボ ニル]ァミノ― 3—フルオロフエノキシ }キノリン一 7—ォ一ルナトリウム塩（ 1 0 Omg) から表題化合物を 3 5 mg得た。
腿 (MS0-d6) S(ppm): 2.19-2.27(2H, m), 2.80(6H, s)， 3.26 -3.31(2H， m), 4.4K2H, t, J=6.4Hz)， 6.63 (1H， d， J= 5.2 Hz), 7.10 -7.16 (3H， m), 7.40 (IH, dd, J= 2.8 Hz, J= 7.6 Hz), 7.44 -7.49 (2H， m)， 7.61(1H， s)， 8.21 - 8.27(1H, m), 8.68(1H， br), 8.75 (1H， d， J= 5.2 Hz), 8.77 (1H， s)， 9.15(1H， br).
実施例 140
N- (4一 （ 6—シァノ一 7— (3— ((シクロプロピルァミノ） スルホニル） プ ロポキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4—フ ルオロフェニル） ゥレア
実施例 7と同様にして 6—シァノ一 4— {4— [4—フルォロア二リノカルボ ニル]ァミノ一 3—フルオロフエノキシ }キノリン一 7—ォ一ルナトリウム塩（ 1 0 Omg) から表題化合物を 3 l mg得た。
靈 (DMS0-d6) S(ppm): 0.51 -0.63(4H, m), 2.17 -2.25(2H, m)， 3.15 -3.22(1H, m), 3.26- 3.33(2H, m), 4.42(2H, t， J二 6.0 Hz), 6.63 (IH, d, J= 5.2 Hz), 7.10-7.16 (3H, m)， 7.40 (1H， dd, J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.44 -7.48 (2H, m), 7.56(1H, brd, J= 2.8 Hz), 7.61(1H, s)， 8.21 -8.27(1H5 m), 8.63 -8.66(1H， m), 8.75 (IH, d, J= 5.2 Hz), 8.77 (IH, s)， 9.11 - 9.13(1H， m).
実施例 14 1
N- ( 4 - ( 7 _ベンジルォキシ一 6—シァノ一 4一キノリル） ォキシ一2—フ ルオロフェニル） — N' - (2—チアゾリル） ゥレア
フエニル N— (4— （6—シァノ一 7—ベンジルォキシ一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フルオロフェニル） カーバメート（6.93g)と 2—ァミノチアゾ一ル (2.75g)とをジメチルホルムアミ ド （70ml) に溶解し、 ここにジイソプロピ一ルェ チルァミン （4.8ml) を加えて、 90°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後に水を加え て析出する個体を濾取し、これを酢酸ェチルで洗浄して 5.53g (収率 79%)の表記化 合物を淡褐色結晶として得た。
【H-腿 Spectrum (画- d6) δ (ppm) ： 5.46 (2H, s)， 6.63 (1H， d， J=5.2Hz), 7.13-7.19 (2H， m), 7.33 -7.48 (5H， m), 7.54 (2H， d, J=6.8Hz), 7.72 (1H, s)， 8.21-8.27 (1H， m)， 8.73 -8.78 (2H， m)
中間体は以下のように合成した。
製造例 14 1— 1
フエニル N— (4— ( 6—シァノ _ 7—ベンジルォキシ _ 4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 力一バメート
製造例 8で合成した Ί一ベンジルォキシ— 6 _シァノ— 4一 （3—フルオロー 4 _アミノフエノキシ） キノリン（9.45g)をジメチルホルムアミ ド （70ml) とビリ ジン （5.9ml) に溶解し窒素気流下で 0°Cに冷却した。 ここにクロル炭酸フエニル (3.4ml) を加え、 終夜で 2時間攪拌した。 この反応液に水を加えて析出した結晶 を濾取し、 これをテトラヒドロフラン及びトルエン中でトリチユレイシヨンして 6.93g (収率 56%)の表記化合物を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) 6 (ppm) ： 5.36 (2H， s), 6.53 (1H， d， J=5.3), 6.98-7.05 (2H, m)， 7.17-7.47 (9H， m)， 7.51-7.58 (3H， m), 8.67-8.71 (2H, m) 実施例 142
N- 「4— (6—シァノ一 7— 「3— (モルフオリンー 4—ィル） プロポキシ 1 — 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル， 一 N， - (2—チアゾリル） ゥレア
N— (4 - (6—シァノ一 7—ヒドロキシーキノリル） ォキシ一 2—フルォロ フエニル） — N' ― (2—チアゾリル） ゥレア（150mg) をジメチルホルムアミ ド (3ml) に溶解し、 炭酸力リウム （150mg)， 1—クロ口— 3— (モルホリン一 4—ィ ル） プロパン（70mg) を加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後に水を加え酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 溶媒を減圧留去した。 残さを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル-メタノール系） で精製し、 表記化合物 （20 mg) を得た。
^-NMR Spectrum (DM S0-d6) d(ppm) ： 1.94-2.04 (2H, m), 2.34 -2.52 (6H, m), 3.54-3.61 (4H, m)， 4.34 (2H, t， J=6.2Hz), 6.61 (1H， d， J=5.6Hz), 7.12 -7.20 (2H, m), 7.37-7.47 (2H， m), 7.61 (1H, s), 8.21 -8.27 (1H， m)， 8.73-8.76 (2H, m)
中間体は以下の方法で合成した。
製造例 142— 1
N— （4— ( 6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—フルォ 口フエニル） 一 N' — (2—チアゾリル） ゥレア
実施例 1 4 1で合成した N— （4— ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノ一キノ リル）ォキシ一 2—フルオロフェニル）一 N' - ( 2—チアゾリル）ゥレア（5.53g) を TFA (55ml) に溶解し、 ここにチオア二ソール（5.5ml) を加えて 70°Cで 6時間 加熱攪拌した。 反応溶液を冷却の後に減圧濃縮し、 ここに重曹水とメタノールを 加え、 析出した結晶を濾過した。 これをジェチルェ一テルで洗浄して表記化合物 3.63g (収率 80%)を得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 6.50 (1H， d, J=5.6Hz)， 7.12 -7.19 (2H， m), 7.35 -7.45 (3H, m), 8.19 -8.27 (1H， m)， 8.61 -8.66 (2H, m)
実施例 143
N_ (4— (6—シァノ一 7— ( 3 - (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一4—キ ノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル一N' - (2—チアゾリル） ゥレア
実施例 142で合成した N— (4— (6—シァノ一 7—ヒドロキシ一 4—キノ リル）ォキシ— 2—フルオロフェニル）— N' - ( 2—チアゾリル）ゥレア（150mg) をジメチルホルムアミ ド （2.5ml) に溶解し、 炭酸カリウム （150mg), 1—クロ口 - 3 - (ジェチルァミノ）プロパン （80mg) を加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残さを NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （10 mg) を得 た。
-醒 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 0.95 (6H, t， J=7.0Hz)， 1.85 -1.96 (2H， m), 2.40-2.65 (6H, m), 4.32 (2H, t， J=6.0Hz)， 6.62 (1H， d， J=5.2Hz), 7.12 -7.20 (2H, m), 7.36-7.48 (2H， m)3 7.59 (1H, s)， 8.20 -8.24 (1H, m), 8.73 -8.77 (2H, m)
実施例 144
N- ( 4 - (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' - ( 3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ゥレア
製造例 1 0で合成した 4一 （4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— (2 ーメ トキシェトキシ） キノリン （lOOmg) とフエニル N— ( 3—メチルイソキサ ゾ一ル一 5—ィル） カーバメート（81mg)とをトルエン （5ml) に加え、 さらにジィ ソプロビルェチルァミン （0.88ml) を加えて 100°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷 後に析出した結晶を濾過し、 これを酢酸ェチルとトルエン （1/1)の混合溶媒で洗 浄し、 表記化合物 （102 mg) を得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.16 (3H， s), 3.36 (3H, s)， 3.76 -3.79 (2H， m), 4.40 -4.44 (2H, m), 5.95 (1H， s)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.26 (2H, d, J=9.2Hz)， 7.58 -7.64 (3H， m), 8.71 (1H， d， J=5.2Hz), 8.76 (1H， s) , 9.04(1H， brs).
中間体は以下の方法で合成した。
製造例 144一 1
N- ( 3—メチルイソキサゾ一ル一 5 _ィル） 力一バメート
アルドリツチ社より購入した 5—ァミノ一 3—メチルイソキサゾ一ル（lg)をテ トラヒドロフラン （40ml) とピリジン （1.5ml) とに溶解し、 窒素雰囲気下で 0°C に冷却した後にクロル炭酸フヱニル （1.4ml) を加えた後、 1.5時間室温で攪拌し た。 ここに水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて、 水、 飽和食 塩水の順で洗浄の後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られ た残さを酢酸ェチルと n-へキサンから結晶化して表記化合物 （450mg、 収率 20%) を得た。
-醒 Spectrum (CDC13) (ppm) ： 2.27 (3H, s)， 6.03 (1H， s), 7.16 -7.30 (3H， m)， 7.37-7.44 (2H, m), 7.81 (1H, brs)
実施例 145
N— ( 4 - (6—シァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキ シフエニル） 一 N' — ( 5—メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） ゥレア 製造例 1 0で合成した 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） キノリン （lOOmg)とフエニル N— (5—メチルイソキサ ゾ一ルー 3—ィル） カーバメート （72mg)とをトルエン （5ml) に加え、 さらにジ イソプロピルェチルァミン （0.50ml) を加えて 2時間加熱還流した。 放冷後に析 出した結晶を濾過し、 これを酢酸ェチルとトルエン （1/1)の混合溶媒で洗浄し、 表記化合物 （120 mg) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.36 (3H，s), 3.37 (3H, s) 3.75 -3.78 (2H, m), 4.37 -4.43 (2H, m)， 6.50-6.54 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.63 (3H， m)， 8.72 ( 1H, d, J=5.6Hz)， 8.76 (1H, s), 8.99 (1H， brs), 9.51 (1H， brs)
中間体は以下の方法で合成した。
製造例 145— 1
N— ( 5—メチルイソキサゾ一ル一 3 _ィル） カーバメート
アルドリツチ社より購入した 3—ァミノ— 5—メチルイソキサゾ一ル（l.OOg) をテトラヒドロフラン （20ml) とピリジン （1.5ml) とに溶解し、 窒素雰囲気下で 0°Cに冷却した後にクロル炭酸フエニル （1.4ml) を加えた後、 2 時間室温で攪拌 した。 ここに水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて、 水、 飽和 食塩水の順で洗浄の後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得ら れた残さをジェチルェ一テルと n-へキサンでトリチユレ一シヨンして表記化合 物 （1.54g) (収率 68%)を得た。
-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 2.42 (3H， s), 6.56 (1H, s)， 7.15 -7.30 (3H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 8.18 (1H， brs)
実施例 146
N- (4一 （6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキ シ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2—ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6—キノリニル） ゥレア
実施例 2 5の方法と同様にしてフエニル N— (4— (6—シァノ一 7— (2 —メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カーバ メート（65mg)から表記化合物 (64mg) を得た。 ¾ - NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.38-2.45 (2H, m), 2.81 -2.90 (2H， m)， 3.36 (3H， s)， 3.75 -3.79 (2H, m), 4.40 -4.43 (2H， m), 6.61 (1H, d， J=5.2), 6.77 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.10 -7.18 (2H， m)， 7.30(1H, brs), 7.36 -7.42 (1H， m), 7.63 (1H， s)， 8.23 -8.29 (1H, m), 8.60 (1H， brs), 8.73 -8.76 (2H, m), 8.92-8.94 (1H， m)， 9.97 (1H， brs)
実施例 147
4— (4— (ァニリノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
実施例.3 7で合成した N— (4 - (6—シァノ一 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ一フエニル） — N' —フエニルゥレア（lOOmg) をジメチルスルホキサシド (3ml) に 80°Cで溶解し、 ここに 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて 2時間加 熱攪拌した。 反応液を 1 N 塩酸で中和の後析出した結晶を濾取した後に、 エタ ノールで洗浄して表記化合物 （60mg) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.03 (3H, s), 6.56 (1H, d， J=6.0Hz), 6.96 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22 -7.30 (4H, m)， 7.45 (2H, d, J=7量）, 7.52 (1H， s)， 7.59-7.62 (2H， m), 7.76 (1H， brs), 7.87 (1H, brs), 8.69 -8.73 (2H, m)， 8.76 (1H， brs), 8.90 (1H， brs)
実施例 148
4一 （4— (ァニリノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェ トキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 6 5. で合成した N— （4— (6—シァノ一 7— (メ トキシェトキシ） —4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' —フエニルゥレア（95mg) から実施例 1 47と同様にして表記化合物 （54mg) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.35 (3H， s), 3.75 -3.81 (2H, m)， 4.37-4.41 (2H， m)， 6.46 (1H, d， J=5.2), 6.96 (1H, t， J=7.6)， 7.21 -7.30 (4H， m)， 7.45 (2H, d， J=8.4Hz), 7.55 (lH，s), 7.59 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.81 (1H, brs), 7.82 (1H， brs), 8.65 (1H, d， J=5.2)， 8.77 -8.79 (2H, m), 8.91 (1H， brs) 実施例 14 9
4 - (4— ((2 , 4—ジフルオロフェニル） カルボニル） アミノー 3—フルォロ フエノキシ） — Ί — (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 6 6で合成した Ν— (4— (6—シァノ— 7— (2—メ トキシェトキシ） —4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルォ ロフヱニル） ゥレア （lOOmg)から実施例 1 47と同様にして表記化合物 （35mg) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) :3.34 ( 3Η， s), 3.78-3.81 (2Η, m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.56 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.03 -7.17 (2H, m), 7.28 -7.43 (2H, m)， 7.56 (IH, s)， 7.81 ( 2H， brs), 8.08-8.16 (1H， m)， 8.28-8.29 (1H， m)， 8.67 (1H， d, J=5.2)， 8.76 (1H， s)， 9.00 -9.09 (2H, m)
実施例 1 50
4一 （ 4— ((4—フルォロア二リノ） カルボニル） アミノー 3—フルオロフエノ キシ） 一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 00で合成した N— (4- (6—シァノ— 7— (2—エトキシェトキ シ） 一4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルォロ フエニル） ゥレア（58mg)から実施例 147と同様にして表記化合物 （25mg) を得 た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.34 (3H，s)， 3.78-3.81 (2H， m), 4.39-4.42 (2H， m), 6.56 (1H， d， J=5.2Hz), 7.10 -7.17 (3H, m), 7.36 -7.50 (3H， m), 7.56 (IH, s)， 7.82 (2H, brs), 8.19 -8.26 (IH, m)， 8.64-8.69(2H, m)， 8.76(1H, s)， 9.13-9.15 (IH, m)
実施例 1 5 1
7 - ( 2—メ トキシェトキシ） _ 4— (4— (( 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィルァ ミノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド
実施例 2 5で合成した N— (4— （6—シァノ— 7— (2—メ トキシエトキシ） — 4—キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' - ( 1 , 3—チア、）一 ル— 2—ィル）ゥレア （lOOmg)から実施例 1 47と同様にして表記化合物 （18mg) を得た。
!H- MR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.34 (3H， s)， 3.78 -3.81 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m)， 6.57 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.12-7.19 (2H, m)， 7.39 (1H， d, J=3.6Hz)， 7.41-7.46 (1H， m), 7.57 (1H， s), 7.82 (IH, brs), 8.21-8.25 (IH, m)， 8.68 (IH, d， J=5.2Hz), 8.76 (lH,s), 9.06 (1H， brs)
実施例 152
4— (4— ((4一フルォロア二リノ） カルボニル） アミノー 3—フルオロフエノ キシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 10と同様の方法で 6—力ルバモイル— 4— (4—ァミノ一 3—フルォ 口フヱノキシ） _ 7—メ トキシキノリン（50mg)から表記化合物（ 25mg)を得た。
腿 Spectrum (睡- d6) d(ppm) :4.02 ( 3H， s), 6.55 (1H， d， J=5.6Hz)， 7.09-7.18 (3H， m), 7.35 -7.41 (IH, m), 7.43 -7.49 (2H, m), 7.51 (1H， s)， 7.74 (IH, brs), 7.85 (1H， brs), 8.18 -8.26 (IH, m), 8.61-8.68 (3H， m), 9.09-9.12 (IH, m)
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 152— 1
7—メ トキシー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン _ 6—カルボキシリック ァシヅ ド
製造例 24に記載の 7—メ トキシ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 6—カルボ二トリル（2g)にグリセロール（20ml)と K0H水酸化力リウム（3.0g)を加 えて、 160°Cで 3時間加熱攪拌し，水 （40ml) を加えて 80°Cでさらに 30分間加熱 した。 放冷後 2 N 塩酸で酸性とし、 析出した不要物を濾取し、 これを水で洗浄 した後に減圧乾燥して表記化合物 （1.6g) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :4.87 (3H， s), 6.14 (1H， d, J=6.0Hz), 7.04 (1H， s), 7.98 (1H， d， J=6.0)， 8.40 (IH, s)
製造例 152— 2
7—メ トキシ一 4一クロ口一キノリン一 6—カルボニル クロリ ド
7—メ トキシ一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 6—カルボキシリッ ク ァシッ ド（2.0g)に塩化チォニル （10ml) と少量の D Fジメチルホルムアミ ド を加えて、 2時間加熱還流した。 減圧濃縮後にトルエンで 2回共沸して表記化合 物 （2.7g) を得た。 腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 4.20 (3H, s), 7.80-7.90 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.90-9.00 (2H, m)
製造例 1 5 2— 3
7—メ トキシ一 4—クロローキノリン一 6—カルボキサミ ド
7—メ トキシ一 4一クロローキノリン一 6—カルボニル クロリ ド （2.7g)を テトラヒドロフラン（150ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここに 30%アンモニア水 (5ml)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を合わせて水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥の後に減圧乾 燥し表記化合物 （1.35g)を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 4.03 (3H, s)， 7.56-7.66 (2H, m)， 7.79 (1H, brs)， 7.88 (1H， brs), 8.46 -8.49 (1H, m), 8.78 -8.82 (1H， m)
製造例 1 5 2— 4
6—力ルバモイル一 4一 （ 3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ー 7—メ トキ シキノリン
製造例 7と同様にして 7—メ トキシ一 4一クロローキノリン一 6—カルボキサ ミ ド （1.23g)から表記化合物 (l.lg) を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.03 (3H， s), 6.96 (1H, d， J=5.2Hz), 7.25-7.30 (1H， m)， 7.57 (1H, s), 7.61 -7.66 (1H, m)， 7.74 (1H， brs), 7.84 (1H， brs), 8.25 -8.32 (1H, m), 8.49 (1H, s)， 8.80 (1H， d, J=5.2Hz)
製造例 1 5 2— 5
6—力ルバモイル一 4一 （4一アミノー 3 _フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキ シキノリン
製造例 1 0と同様にして 6—力ルバモイルー 4一 ( 3—フルオロー 4—二ト口 フエノキシ）一 7—メ トキシキノリン （1.08g) から表記化合物（540mg)を得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 4.01 (3H， s), 5.19-5.23 (2H， m), 6.44 (1H， d， J=5.2)， 6.83 -6.89 (2H, m), 7.05 -7.10 (1H, m), 7.47 (1H， s)， 7.71 (1H， brs), 7.83 (1H， brs), 8.60 -8.66 (2H, m)
実施例 1 5 3
1一（ 2—クロ口一 4— {6 - 「4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） 一フエ二 ル 1一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエニル）一 3 ーシクロプロピルウレァ
1一 {2—クロ口一 4ー [6— [4 - ( 2—ジェチルアミノエトキシ）ーフヱ ニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレ ァ 40mg (0. 060 1ミリモル） をテトラヒドロフラン 1 mlに溶かしテ卜 ラブチルアンモニゥムフロリ ド（テトラヒドロフラン 1M溶液）を0.5ml(8. 3当量） 滴下して、 2時間リフラヅクスした。 室温に戻して水 3mlを加え、 3 時間放置して、 析出している結晶を濾取して水、 及びエーテル一へキサン = 1 ： 1で洗い減圧乾燥して表題化合物 22mgを得た。
MS Spectrum(ESI):535( +l),
!H-NMR Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0.54(2H,m),0.70 -0.80(2H,m), 1.06(6H,t， J=7.8Hz) 2.55 -2.70(5H,m), 2.88(2H,t, J=7.8Hz), 4.18(2H,t, J=7.8Hz)， 7.01(1H, d, J=1.7Hz)， 7.12(2H, d， J=8.4Hz), 7.23(1H, d, J=2.5Hz)， 7.27(1H, dd， J=8.8Hz, J，=2.5Hz )， 7.4K1H, d, J=2.5Hz)，7.97(2H， d， J=8.4Hz), 8.01(1H， s )， 8.24(1H， d, J=8.8Hz), 8.36(1H, s ),12.68(1H， brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 153— 1
2—ァミノ一 5— （ 4 _ベンジルォキシフエニル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カル ボン酸ェチルエステル
2 —ア ミ ジノ ー酢酸ェチルエステル塩酸塩 5 0 . 7 g ( Liebigs Ann.Chem., 1895(1977) に記載の公知化合物）にエタノール 700mlを加え室温 撹拌下、 ナトリウムエトキシド 22. 3 g (2—アミジノ—酢酸ェチルエステル 塩酸塩に対して 1当量）を加えて、肇素雰囲気下で、 15分間撹拌した。そこへ、
1一 （ 4—ベンジルォキシフエニル） 一 2—ブロモエタノン （ Journal of Heterocyslic Chemistry vol.2, 310(1965) 、 及び Journal of Medicinal Chemistry vol.17,55(1974)に記載の公知化合物） 49. 9 gを加え、 室温、 窒素雰囲気下で
36時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出、 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮乾固し表題化合物 56. 7 gを得た。 腿 Spectrum: (DMS0d6) 1.32 (3H， t， J=7.3Hz),4.10(2H，q, J=7.3Hz )，5.08(2H， s，）， 5.62(2H, s )， 6.30 (1H， d， J=2.2Hz), 6.95 (2H, d, J=7.9Hz),7.28 -7.47 (7H, m)， 10.67(lH,brs)
製造例 153— 2
6 - ( 4—ベンジルォキシフエニル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン - 4—オール
製造例 153— 1で合成した 2—アミノー 5— (4—べンジルォキシフエニル） — 1 H—ピロ一ル— 3 _カルボン酸ェチルエステル 56.7 gにギ酸 84 m 1、 ホルムアミ ド 338 ml、 ジメチルホルムアミ ド 169 m 1を加え、 140°Cで 48時間撹拌した後、 室温で 24時間放置した。 析出している固体を濾取して、 減圧乾燥後、 表題化合物 4 1 gを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 5·12(2Η, s)， 6.78(1H, s),7.03(2H, d, J=7.0Hz), 7.28-7.47(5H5 m)， 7.73(2H, d， J=7.0Hz), 7.82(1H, s )， 11.80(lH,brs)， 12.20(lH,brs)
製造例 153— 3
6 - (4 _ベンジルォキシフエニル） 一 4一クロロー 7H—ピロ口 「2， 3— dl ピリミジン
製造例 153 _ 2で合成した 6— ( 4—ベンジルォキシフエニル） 一 7H—ピ ロロ [2, 3-d] ピリミジン _ 4一オール 20 gにォキシ塩化リン 20 Oml を加え、 140°Cで 3時間撹拌した後、 室温にして反応系を濃縮した。 残査に氷 水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （5 : 1) 混合溶媒にて分液抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄して、 硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮乾固 して表題ィ匕合物 12 gを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 5.18(2H, s),6.97(lH, d, J=2.4Hz),7.12(2H, d, J=7.5Hz), 7.30 -7.50(5H5 m), 7.94(2H, d， J=7.5Hz)， 8.70(1H, s )，12.90(lH,brs) 製造例 153— 4
6 - (4—ベンジルォキシフエニル） _4一クロ口一 7— (2—トリメチルシラ ニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン
製造例 153— 3で合成した 6— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 4—クロ ロー 7 H—ピロ口 [2, 3— d] ピリミジン 2. 46 gのジメチルホルムアミ ド (30ml) 溶液に水素化ナトリウム （60 %dispersion,Aldrich ) 0. 38 1 g ( 1. 3当量） を加え室温で 40分間撹拌した後、 2— （クロロメ トキシ） ェ チルトリメチルシラン 1. 68ml ( 1. 3当量） を加え、 室温で終夜撹拌して 水 20 m 1、 酢酸 1 m 1を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （5 ： 1) 混合 溶媒にて分液抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮して NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 2. 83 g を得た。
-NMR Spectrum: (DMS0d6) - 0.10(9H， s), 0.84(2H，t, J=8.0Hz)， 3.62(2H,t， J=8.0Hz),5.20(2H, s)， 5.6K2H, s),6.81(lH， s)， 7.19(2H, d， J=7.7Hz), 7.33-7.52(5H3 m), 7.88(2H， d， J=7.7Hz), 8.70(1H, s )
製造例 153— 5
4— 「6— （4—ベンジルォキシフエニル） _7— （2—トリメチルシラニルェ トキシメチル） 一 Ί H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリミジンー4—ィルォキシ 1 一 2—クロ口フエニルアミン
製造例 1 53— 4で合成した 6— (4—ベンジルォキシフエニル） 一4—クロ ローアー （ 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2 , 3— d] ピリミジンにジメチルスルホキシド 1 2 mlを加え、 撹拌下、 水素化ナトリ ゥム （ 60 %dispersion,Aldrich ) 14 1 mg ( 1. 5当量）、 4—ァミノ一 3— クロ口フエノール 507mg ( 1. 5当量） を加え、 室温にて 10分間撹拌後、 135 - 140°Cで 4時間撹拌した。 その後室温に戻して、 水を加え酢酸ェチル —テトラヒドロフラン （5 ： 1) 混合溶媒にて分液抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムにて乾燥し、 濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 1. 20 gを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) - 0.90(9H， s), 0.85(2H，t, J=8.0Hz), 3.61(2H,t, J=8.0Hz)，5.18(2H， s )， 5.34(2H, s )， 5.59(2H, s ),6.64(1H, s,)， 6.85(1H, d， J=8.0Hz),6.95 - 6.99(1H， m )， 7.15 -7.20(3H, m ), 7.30 -7.55(5H, m ),7.71(2H, d， J=8.0Hz)， 8.4K1H, d, J=1.4Hz)
製造例 1 5 3— 6 1— {A - 「6— ( 4—べンジルォキシフエニル） 一 7— (2—トリメチルシラ ニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2， 3— dl ピリミジン一 4—ィルォキ シ 1 一 2—クロ口フエニル }—3—シクロプロピルウレァ
製造例 1 53— 5で合成した 4— [ 6— (4—ベンジルォキシフエニル） — Ί - (2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2, 3 -d] ピ リミジン一 4—ィルォキシ] 一 2 _クロ口フエニルァミン 334 mgをジメチル ホルムアミ ド 4 mlに溶かし、 ピリジン 0. 066ml ( 1. 4当量）、 クロ口 炭酸フエニル 0. 102ml ( 1. 4当量）、 を加え室温で、 2. 5時間撹拌した 後、 シクロプロピルアミン 0. 09ml (2. 2当量） を加え終夜撹拌した。 水 を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥、 濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル） に付し、 表題化合物 330 mgを得た。
MS Spectrum(ESI): 656(Μ+1),678(Μ+23),
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) - 0.09(9H, s), 0.40-0.46(2H,m)， 0.63- 0.70(2H，m)， 0.87(2H，t， J=7.8Hz)， 2.43-2.62( lH,m)， 3.62(2H,t, J=7.8Hz),5.20(2H， s), 5.60(2H, s)，6.75(lH， s), 7.15 -7.53 (9H, m)， 7.73(2H, d, J=8.6Hz)， 7.94(1H, s)， 7.93(1H, s), 8.18(1H, d， J=9.0Hz), 8.41(1H， d， J=1.8Hz)
製造例 153— 7
1— {2—クロ口一 4一 「6— （4—ヒドロキシフエニル） 一7— （2—トリメ チルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3— dl ピリミジン一 4— ィルォキシ Ί —2—フエ二ル}—3—シクロプロビルウレァ
製造例 153— 6で合成した 1— {4— [6— (4—ベンジルォキシフエニル） - 7 - ( 2 -トリメチルシラニルエトキシメチル） 一7H—ビロロ [2， 3-d] ピリミジン一4 _ィルォキシ]一 2 _クロ口フエ二ル}一 3—シクロプロピルゥ レア 260 mgをエタノール 10 ml、 テトラヒドロフラン 5 m 1に溶かし、 酸 化白金 l O Omgを加え、 室温、 常圧下で水素雰囲気下に終夜撹拌した後、 セラ イ ト濾過して、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 16 Omgを得た。
Ή-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H, s), 0.40-0.46(2H,m), 0.63-0.70(2H，m)， 0.86(2H,t， J=8.1Hz), 2.53-2.62( lH,m), 3.62(2H,t, J=8.1Hz), 5.58(2H, s,)， 6.67(1H, s,)， 6.90(2H, d， J二 8.2Hz), 7.13 -7.22 (2H, m)， 7.43 -7.47(1H, m),7.60(2H, d， J=8.2Hz), 7.93(1H, s), 8.17(1H, d, J=9.1Hz)， 8.40(1H， s)， 9.38(lH,brs)
製造例 153— 8
1— {2—クロロー 4— 「6— 「4一 （2—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプ ロポキシ） 一フエニル 1一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ Ί 一フエ二ル}— 3—シ クロプロピルウレァ
製造例 1 53一 7で合成した 1 _ {2—クロロー 4一 [6— (4—ヒドロキシ フエ二ル）一 7—（ 2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7 H—ピロ口 [ 2， 3-d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—フエ二ル} 一 3—シクロプロピル ゥレア 1 13 mgをジメチルホルムアミ ド 1 mlに溶かし 2—クロロェチルジェ チルァミン塩酸塩 12 Omg (3. 5当量）、 炭酸カリウム 138mg ( 5当量） を加え、 80°Cで 1 5時間撹拌した。 その後室温に戻して、 水を加え酢酸ェチル にて分液抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮して NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 40 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):665(M+l)3
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H， s), 0.40-0.47(2H5m), 0.63- 0.70(2H,m), 0.87(2H,t, J=8.9Hz)， 0.99(6H，t， J=8.0Hz) 2.52 -2.62(5H,m)， 2.80(2H,t, J=8.0Hz)， 3.62(2H,t, J=8.9Hz), 4.10(2H，t， J=8.0Hz), 5.60(2H, s,)， 6.72(1H, s), 7.08(2H， d, J=8.1Hz), 7.17(1H, d, J=3.2Hz), 7.21(1H, dd， J= 3.2, 8.4Hz), 7.46(1H， d, J=3.2Hz),7.71(2H， d， J=8.1Hz), 7.94(1H, s，）， 8.18(1H, d, J=8.4Hz)， 8.40(1H, s，）
実施例 154
1— ( 2—クロ口一 4— {6 - 「4一 （2— ( 1—ピロリジノ） エトキシ） 一フ ェニル 1一 7H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエニノ —3—シクロプロピルウレァ 1— {2—クロ口 _ 4— [6— [4— ( 2—ピロリジノエトキシ）一フエニル] ― 7— ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3—シクロプロピルウレァ 2 5m gから実施例 1 53と同様の方法で表題化合物 1 3mgを得た。
MS Spectrum(ESI):533(M+l)3
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0.45(2H,m)，0.60-0.70(2H，m),
1.65- 1.72(4H，m), 2.47 -2.60( δΗ,ιη, covered by DMSO peak) , 2.70(2H,t, J=7.6Hz), 4.12(2H,t, J=7.6Hz)， 6.82(1H, s), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, d, J=2.6Hz)， 7.17(1H, dd， J=2.6， 8.5Hz), 7.41(1H, d, J=2.6Hz), 7.87(2H, d， J=8.5Hz), 7.9K1H, s )， 8.14(1H, d, J=8.5Hz)， 8.26(1H， s),12.59(lH， brs)
製造例 1 54— 1
1 - ·Γ2—クロ口一 4— 「6— 「4— ( 2 - ( 1—ピロリジノ） エトキシ）ーフ ェニル 1 _ 7— (2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7Η—ビロロ「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ 1 フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレァ 製造例 1 53一 7で合成した 1— {2—クロロー 4— [6 - (4—ヒドロキシ フエ二ル）一 7 _( 2 -トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—フエ二ル}—3—シクロプロピル ゥレア 86mgから 1— (2—クロロェチル） ピロリジン塩酸塩 1 04 mg、 炭 酸カリゥム 1 2 6 mgを用い製造例 1 53— 8と同様の方法により表題化合物 2 7 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):663(M+l),
41-腿 Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H， s)， 0.40-0.44(2H,m)5 0.61-0.69(2H,m), 0.85(2H，t， J=8.0Hz), 1.61 -1.76(4H,m), 2.44 - 2.61(5H,m, covered by DMSO peak), 2.86(2H,t, J=8.0Hz)， 3.61(2H,t, J=8.0Hz)， 4.13(2H,t, J=8.0Hz), 5.79(2H, s), 6.72(1H, s), 7.09(2H, d， J=8.7Hz)， 7.15(1H, d， J=8.7Hz)， 7.20(1H, dd, J= 2.5, 8.7Hz)， 7.44(1H, d, J=2.5Hz)，7.71(2H, d， J=8.7Hz)， 7.93(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.7Hz)， 8.39(1H， s)
実施例 1 5 5
1一（ 2—クロ口一 4— 16 - 「4— ( 2 - ( 1—ピロリジノ） プロボキシ） フ ェニル 1— 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエ二 —3—シクロプロピルウレァ
1 - {2—クロ口一 4— [6 - [4— (2— ( 1—ピロリジノ） プロボキシ） フエ二ル]— 7 -( 2 -トリメチルシラニルエトキシメチル）ー 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレァ 28mgから実施例 153と同様の方法で表題化合物 1 lmgを得た。
MS Spectrum(ESI):547(M+l),
製造例 155— 1
1— {2—クロ口一 4— 「6— 「4— (3— ( 1—ピロリジノ） プロボキシ） フ ェニル 1— 7—（2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7 Η—ピロ口「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ Ί フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレァ 製造例 153— 7で合成した 1 _ {2—クロロー 4— [6- (4—ヒドロキシ フエ二ル）一 7 _(2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 7 H—ピロ口 [2 , 3-d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—フエ二ル} 一 3—シクロプロピル ゥレア 96mgから 1— (3—クロ口プロピル） ピロリジン 146m g：、 炭酸力 リウム 150mg、 ヨウ化カリウム 1 5mgを用い製造例 153— 8と同様の方 法により表題化合物 28mgを得た。
MS Spectrum(ESI):677(M+l),
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H, s)， 0.39- 0.47(2H，m), 0.63-0.70(2H,m), 0.87(2H,t, J=8.0Hz), 1.63 -1.73(4H,m), 1.88 -1.96(2H，m), 2.40-2.62(7H, m, covered by DMSO peak), 3.61(2H,t , J=8.1Hz)， 4.09(2H,t， J=6.6Hz), 5.60(2H， s), 6.72(1H， s)， 7.08(2H, d， J=8.9Hz)， 7.16(1H, d， J=2.6Hz), 7.21(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz)， 7.46(1H, d， J=2.6Hz),7.71(2H， d， J=8.9Hz), 7.95(1H, s), 8.18(1H， d， J=8.9Hz), 8.40(1H, s)
実施例 156
1 - ·Γ2—クロ口一 4一 「6— 「4— (( 2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3—ジェチ ルァミノプロポキシ） フエニル 1 — 7Η—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4 ーィルォキシ Ί フエ二ル}一 3—シクロプロビルウレァ
1— {2—クロ口一 4— [6— [4— ((2 S) — 2—ヒドロキシ一 3—ジェ チルァミノプロボキシ） フエニル]一 7 - (2—トリメチルシラニルエトキシメ チル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロプロピルウレァ 22 mgから実施例 1 5 3と同様の方法で表題化合 物 1 l mgを得た。
MS Spectrum(ESI):565(M+l),
腿 Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0. 7(2H,m), 0.63 -0.70(2H,m), 0.96(6H,t, J=6.6Hz) 2.45 -2.63 (7H,m, covered by DMSO peak), 3.80 -4.10(3H,m)3 6.93(1H, s，）， 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=2.2Hz)， 7.19(1H， dd, J= 2.2, 8.6Hz)， 7.43(1H, d， J=2.2Hz)，7.88(2H， d, J=8. 6Hz)， 7.93(1H, s)， 8.16(1H, d， J=8.6Hz), 8.28(1H, s)， 12.60(1H, brs)
製造例 1 5 6— 1
1 - {2 _クロ口一 4— 「6— 「4一 (( 2 S) — 2—ヒドロキシ一 3—ジェチ ルァミノプロポキシ） フエニル 1 一 7— （ 2—トリメチルシラニルェトキシメチ ル）一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4ーィルォキシ 1 フエ二ル}一
3—シクロプロピルウレァ
製造例 1 53— 7で合成した 1 _ {2—クロ口— 4一 [6 - (4—ヒドロキシ フエ二ル）一 7 _( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） _ 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] — 2—フエ二ル} 一 3—シクロプロピル ゥレア 75 mgをジメチルホルムアミ ド 1 mlに溶かし p—トルエンスルホン酸
(2 S)— ( + )—グリシジルエステル 9 1 mg (3当量）、 炭酸カリウム 92 m S (5当量） を加え、 75 °Cで 8時間撹袢した。 その後室温に戻して、 反応系を 桐山濾過して、 濾液にジェチルァミン 0. 1mlを加え、 70°Cで 8時間撹拌し た。 その後水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて分液抽出した。 有機層 を濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 24 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):695(M+l)5
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H， s), 0.39-0.47(2H,m)， 0.63- 0.70(2H,m)， 0.86(2H，t， J=8.3Hz), 0.97(6H,t, J=7.0Hz), 2.38 -2.60(7H,m), 3.61(2H，t， J=8.3Hz), 3.83-4.11(3H，m), 4.82(1H, brs), 5.59(2H， s)， 6.73(1H, s), 7.08(2H, d， J=8.5Hz), 7.18(1H, d, J=2.7Hz)， 7.21(1H , dd, J=2.7, 8.5Hz)， 7.45(1H, d， J=2.7Hz)，7.71(2H， d， J二 8.5Hz), 7.94(1H, s，）， 8.18(1H, d， J二 8.5Hz), 8.40(1H， s，）
実施例 1 5 7
1— {2—クロ口 _ 4— 「6— 「4— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3—ジェチ ルァミノプロポキシ） フエニル 1一 7 - ( 2 _トリメチルシラニルェトキシメチ ル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ" I フエニル } 一 3—シクロプロピルウレァ
1一 {2—クロ口一 4— [ 6 - [4一 (( 2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3—ジェ チルァミノプロポキシ） フエニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメ チル） 一 7 H—ピロ口 [ 2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロプロピルウレァ 2 2 mgから実施例 1 5 3と同様の方法で表題化合 物 1 1 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):565(M+l)3
ΐ-ΝΜΙ Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0.47(2H，m)， 0.63-0.70(2H，m)， 0.96(6H,t， J=6.6Hz) 2.45 -2.63(7H,m, covered by DMSO peak), 3.80 - 4.10(3H,m), 6.93(1H, s，）, 7.04(2H, d， J=8.6Hz)， 7.16(1H， d, J=2.2Hz)， 7.19( 1H， dd, J=2.2， 8.6Hz)， 7.43(1H, d, J=2.2Hz),7.89(2H, d, J=8.6Hz)， 7.94(1H， s)， 8.16(1H, d， J=8.6Hz)， 8.28(1H， s) 12.60(1H， brs)
製造例 1 5 7— 1
1 - {2—クロロー 4— 「6— 「4— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシー 3—ジェチ ルァミノプロポキシ） フエニル 1 — 7— （ 2—トリメチルシラニルェトキシメチ ル）一 7 H—ピロ口 「 2， 3— dl ピリミジン一 4—ィルォキシ" Iフェニル }一 3—シクロプロピルゥレア
製造例 1 5 3— 9と同様の方法により、 1 _ {2—クロロー 4一 [6 - ( 4— ヒドロキシフエニル） — Ί — (2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H —ピロ口 [2 , 3 - d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—フエニル)■ー3— シクロプロピルウレァ 1 2 7 mgから p—トルエンスルホン酸 （ 2 R) ― (一） —グリシジルエステル 1 5 4 mg、炭酸力リウム 1 5 5 mg、ジェチルアミン 0. 1 5 mlを用いて表題化合物 62mgを得た。
MS Spectrum(ESI):695(M+l),
^-NMR Spectrum: (DMS 0d6) -0.09(9H， s)， 0.39-0.47(2H,m), 0.63-0.70(2H,m)， 0.86(2H，t, J=8.3Hz)， 0.97(6H，t, J二 7.0Hz) 2.38 -2.60(7H，m， covered by DMSO peak), 3.61(2H,t， J=8.3Hz), 3.83 -4. ll(3H,m), 4.82(1H， brs), 5.60(2H， s), 6.73(1H， s)， 7.09(2H， d， J=8.5Hz), 7.16(1H, d， J=2.7Hz)， 7.20(1H, dd， J=2.7, 8.5Hz), 7.45(1H, d， J=2.7Hz)，7.71(2H， d, J=8.5Hz)， 7.94(1H, s), 8.18(1H, d， J二 8.5Hz)， 8.40(1H, s)
実施例 1 58
1— (2—クロ口一 4— 16 - 「4_ (( 2 S) — 2—ヒドロキシ一 3—ピロリ ジンノプロボキシ） フエニル 1一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4— ィルォキシ Ί フエ二ル} _3 _シクロプロピルウレァ
1— {2—クロロー 4— [6— [4— (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジノプロ ポキシ） フエニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H— ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル}一 3—シクロブ 口ピルウレァ 3 Omgから実施例 153と同様の方法で表題化合物 14mgを得 た。
MS Spectrum(ESI):563(M+l),
謹 Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0.47(2Η,ηι), 0.60-0.70(2H，m)， 1.62 -1.74(4H,m), 2.40-2.70(7H,m, covered by DMSO peak), 3.88 - 4.10(3H，m)，4 .92(1H, brs) 6.94(1H, s), 7.04(2H, d， J=8.6Hz)， 7.15(1H, d， J=2.4Hz), 7.20(1H, dd, J= 2.4， 8.6Hz), 7.44(1H, d， J=2.4Hz),7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, s，）, 8.16(1H， d， J=8.6Hz), 8.28(1H, s) 12.60(1H, brs)
製造例 1 58— 1
1 - ·Γ2—クロ口一 4一 「6— 「4一 ( 2 S) — 2—ヒドロキシ一 3—ピロリジ ノプロボキシ） フエニル 1一 7— (2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 Η—ピロ口 「2， 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ 1 フエ二ル} 一 3—シ クロプロピルウレァ
製造例 1 53— 9と同様の方法により、 1— {2—クロ口一 4— [6 - (4— ヒドロキシフエニル） — Ί — ( 2 _トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H 一ピロ口 [ 2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—フエ二ル} —3— シクロプロピルウレァ 8 1 mgから p—トルエンスルホン酸 （ 2 S) — ( + ) ― グリシジルエステル 9 8 mg、 炭酸カリウム 9 9 mgピロリジン 0. 1 mlを用 いて表題化合物 3 O mgを得た。
MS Spectrum(ESI):693(M+l),
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) - 0·09(9Η， s)， 0.40-0.46(2H,m), 0.62-0.70(2H3m), 0.87(2H，t， J=8.4Hz)， 1.62 -1.72(4H，m), 2.40 -2.68(7H,m, covered by DMSO peak), 3.62(2H,t， J=8.4Hz), 3.90 -4.10(3H，m)， 4.92(1H, brs), 5.60(2H, s,)， 6.72(1H, s，）, 7.10(2H， d, J=8.8Hz)， 7.17(1H, d, J=2.4Hz)， 7.21(1H, dd， J= 2.4, 8.8Hz)， 7.46(1H, d， J=2.4Hz),7.71(2H, d， J=8.8Hz), 7.95(1H， s), 8.18(1H, d， J=8.8Hz), 8.4K1H, s)
実施例 1 5 9
1 - ( 2—クロ口一 4一 {6 - 「4— (( 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3—ピロリ ジンノプロボキシ） フエニル 1一 7 H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリミジン一 4— ィルォキシ Ί フエ二ル} 一 3 _シクロプロピルウレァ
1一 {2—クロ口一 4— [ 6— [4— ( 2—ヒドロキシ一 3—ピロリジノプロ ポキシ） フエニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H— ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} _3—シクロプ 口ピルウレァ 7 Omgから実施例 1 5 3と同様の方法で表題化合物 2 4 mgを得 た。
MS Spectrum(ESI):563(M+ 1)，
ΐ-ΝΜ Spectrum: (DMS0d6) 0.40-0. 7(2H5m), 0.60-0.70(2H,m), 1.73 -1.87(4H,m), 2.49-2.60(7H,m, covered by DMSO peak), 3.94 -4.19(3H,m),4 .92(1H, brs) 6.94(1H, d， J=1.2Hz), 7.06(2H, d， J=8.6Hz), 7.15 -7.22(2H，m)， 7.43(1H， d, J=2.4Hz),7.91(2H, d， J=8.6Hz)， 7 .96(1H， s), 8.17(1H, d， J=8.6Hz)， 8.29(1H, s) 12.6K1H, brs)
製造例 1 5 9— 1
1 - {2—クロ口一 4— 「6— 「4 _ (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3—ピロリ ジノプロポキシ） フエニル 1一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 -d] ピリミジン一 4ーィルォキシ 1 フエ二ル}— 3— シクロプロピルウレァ
製造例 1 5 3— 9と同様の方法により、 1— {2 _クロロー 4一 [6 - ( 4 - ヒドロキシフエニル） 一 7— ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H 一ピロ口 [2， 3 - d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロ プロピルウレァ 1 2 8mgから p—トルエンスルホン酸 （ 2 R) ― (-) —グリ シジルエステル 1 5 5 mg：、 炭酸カリウム 1 5 6 mgピロリジン 0. 1 3 mlを 用いて表題化合物 7 2 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):693(M+l),
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) - 0·09(9Η, s)， 0.40-0.46(2H,m), 0.60- 0.70(2H,m), 0.87(2H,t， J=8.4Hz), 1.62 -1.72(4H,m)， 2.40 - 2.68(7H，m, covered by DMSOpeak), 3.61(2H，t， J=8.4Hz)， 3.90 - 4.10(3H，m)， 4.92(1H, brs,), 5.60(2H, s, ), 6.72(1H, s)， 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, d， J=2.4Hz)， 7.20(1H， dd, J= 2.4, 8.8Hz), 7.45(1H, d, J=2.4Hz),7.71(2H， d, J=8.8Hz)， 7.95(1H, s), 8.18(1H, d， J=8.8Hz), 8.40(1H， s)
実施例 1 6 0
1— ( 2 _クロロー 4— {6 - 「4— ( 2—ジェチルァミノプロポキシ） フエ二 ル 1一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエニル）一 3
—シクロプロピルウレァ
1— {2—クロロー 4— [6 - [4一 （ 2—ジェチルァミノプロポキシ） フエ ニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） — 7 H—ピロ口 [ 2 , 3 -d] ピリミジン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} _3—シクロプロピルウレァ 1 7 mgから実施例 1 5 3と同様の方法で表題化合物 2 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):549(M+l),
製造例 1 6 0— 1
4一 「4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） — Ί — (2—トリメチルシラ ニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -d] ピリミジン一 6—ィル Ί フ ェノール 製造例 153— 5により合成した 4 _ [6- (4一べンジルォキシフエニル） - 7 - ( 2 -卜リメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4一ィルォキシ] 一 2—クロ口フエニルアミン 255 mgをェ夕ノ —ル 10ml、テトラヒドロフラン 3 m 1に溶かし、酸化白金 10 Omgを加え、 室温、 常圧下で水素雰囲気下に終夜撹拌した後、 セライ ト濾過して濾液を減圧濃 縮した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 105mgを得た。
1H-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H, s)， 0.83(2H,t, J=7.8Hz), 3.52(2H，t, J=7.8Hz),5.33(2H, s )， 5.54(2H, s )， 6.55(1H, s)， 6.83(1H, d， J=8.8Hz), 6.88(2H， d， J=8.8Hz)， 6.94(1H, dd, J= 2.4， 8.8Hz), 7.17(1H， d, J=2.4Hz)， 7.58(2H, d， J=8.8Hz)， 8.35(1H, s),9.84(lH,brs)
製造例 160— 2
2—クロロー 4—「6— 「4一（ 3—ジェチルァミノプロポキシ）フエニル 1一 7 - (2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ビロロ 「2 , 3 -dl ピ リミジン一 4—ィルォキシ Ί フエニルァミン
製造例 160— 1で合成した 4 _ [4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） - 7 - ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 6—ィル] フエノール 47 mgをジメチルホルムアミ ド 0. 5 ml に溶かし （3—クロ口プロピル） ジェチルァミン塩酸塩 56 mg (3. 1当量）、 炭酸カリウム 94mg (7当量） を加え、 80°Cで 24時間撹拌した。 その後室 温に戻して水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン 5 ： 1混合溶媒にて分液抽 出した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮して NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル）に付し、表題化合物 49 m gを得た。 Ms Spectrum(ESI):596(M+l),
製造例 160— 3
1— {2—クロ口一 4— 「6— 「4— (3—ジェチルァミノプロポキシ） フエ二 ル 1— 7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ， フエニル ΐ—3—シクロプロピルウレァ 製造例 160— 2により合成した 2 _クロ口一 4— [6 - [4— (3—ジェチ ルァミノプロボキシ） フエニル]一 7 - ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチ ル） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4一ィルォキシ] フエニルアミ ンをジメチルスルホキシド 0. 6 mlに溶かし、 シクロプロピル力ルバミン酸フ ェニルエステル 23 mgを加え、 80°Cで 1. 5時間撹拌した。 さらにシクロプ 口ピルカルバミン酸フエニルエステル 75mgを加え 100°Cで 5時間撹拌した 後、 再び同試薬を 7 Omg加え、 終夜撹拌した。 室温に戻して水を加え酢酸ェチ ルーテトラヒドロフラン 5 ： 1混合溶媒にて分液抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムにて乾燥し濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン一 酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 18mgを得た。
MS Spectrum(ESI):679(M+l),
実施例 16 1
1一 （ 4一フルオロフェニル） 一 3—「4— ( 6—フエニル一 7 H—ピロ口 「 2 , 3 -dl ピリミジン _ 4—ィルスルファニル） チアゾールー 5—ィルゥレア
4 - ( 5—ニトロチアゾ一ルー 2—ィルスルファニル） 一 6—フエニル— 7H —ピロ口 [2 , 3-d] ピリミジンに鉄粉 323 mg, エタノール 12 ml、 水
2. 4mlを加え 80°Cにて 10分間撹拌し室温に戻した後、 炭酸カリウム 7. 5mlを加え、 セライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 水を加えて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固し て 3 1 Omgの固体を得た。 この固体をテトラヒドロフラン 10ml、 トルエン 10ml、 ァセトニトリル 1 Omlにリフラックス下で溶解し、 4—フルオロフ ェニルイソシァネート 0. 1 mlを加えて、 2時間撹拌した。 室温に戻して反応 系を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 乾燥して表題化合物
33 mgを得た。
Ή-NMR Spectrum: (DMSOd6) 6·71(1Η， s,)， 7.12(2H, m),7.36 -7.52(5H3 m), 7.62(1H, s)， 7.92(2H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s),9.12(lH, s), 10.24(1H ， s), 12.82(lH,brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 16 1— 1
6—フエニル一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—チオール W097/02266,PCT/EP96/02728 に記載の 6 _フエニル一 7 H—ピロ口 [ 2， 3 - d] ピリミジン— 4—オール 2. 45 gに 5硫化リン 6. 1 9 g、 炭酸水素ナト リウム 6. 24 g、 ジグリム 2 5mlを加え、 80 °Cにて 1時間撹拌した後、 さ らに 5 _硫化リン 3 g、 炭酸水素ナトリウム 3 gを加え 1時間撹拌した。 その後 再び、 5硫化リン 3 g、 炭酸水素ナトリウム 3 gを加え 1時間撹拌した。 室温に 戻し、 水を加え 10分間撹拌し、 析出した結晶を濾取して水で洗い、 乾燥して表 題化合物 2. 5 gを得た。
Ή-NMR Spectrum: (画 d6) 7.05 (1H, d, J=2.1Hz)5 7.32 (1H， t， J=7.9Hz), 7.43 (2H， t， J=7.9Hz), 7.88 (2H, d, J=7.9Hz)，8.05(lH， s)， 12.68( lH，brs)， 13.36(lH,brs)
製造例 1 6 1— 2
4 - ( 5 _ニトロチアゾール一2—ィルスルファニル） — 6—フエニル一 7 H— ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン
6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4ーチオールに 2— ブロモ一 5—ニトロチアゾール 1. 06 g、 ジメチルホルムアミ ド 1 5 mlを加 え室温にて 3時間撹拌した後、 ピリジン 0. 45mlを加え終夜撹拌した。 水を 加え、析出している結晶を濾取、風乾、減圧乾燥し表題化合物 1. 2 0 gを得た。 ¾-靈 Spectrum: (DMS0d6) 7.26(1H, J二 2.4Hz), 7.36 -7.54(3H, m)， 8.01 (2H, d, J=7.8Hz), 8.90(1H， s，），8.94(lH， s, ), 13. ll(lH，brs)，
実施例 1 6 2
1— 「5— ( 6 -フエニル一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィル スルファニル） 一 3—チアゾール一 2 _ィルゥレア
5— (6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルスル ファニル） 一 2—チオフィニルァミン 354mgに 2—チアゾィルカルバミン酸 フエニルエステル 2 65 mg、 ジメチルスルホキシド 10 mlを加え、 80°Cに て 2間撹拌した。 酢酸ェチル、 水を加えて分液抽出し有機層を濃縮してシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 乾燥して得られた固体をェ一テルにて洗浄 し表題化合物 1 7 Omgを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 6.55(lH,brs), 6.94(1H, d, J=4.2Hz), 7.05(1H, d， J=1.9Hz), 7.26(1H， d， J二 4.2Hz)， 7.28 -7.50(4H, m)， 7.82 -7.90(3H, m),8.49(lH, s), 10.42(1H， brs), 12.54(lH,brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 162— 1
4 - ( 5—ニトロ一 2—チオフィニルスルファニル） 一6—フエニル一 7H—ピ ロロ 「 2 , 3— d 1 ピリミジン
製造例 16 1— 1により合成した 6 _フエ二ルー 7H-ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン _ 4—チオールに 2—プロモ一 5—二トロチォフェン 1. 05 gに炭 酸カリウム 0. 95 g、 ジメチルホルムアミ ド 15mlを加え室温にて終夜撹拌 した後水を加え、 析出している結晶を濾取、 風乾、 減圧乾燥し表題化合物 1. 3 0 gを得た。
LH-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.08(1H， s)， 7.40 (1H, t， J=8.0Hz)， 7.48 (2H， t， J=8.0Hz), 7.56 (1H, d, J=4.1Hz)， 7.98 (2H, d, J=8.0Hz), 8.16 (1H， d, J=4.1Hz)， 8.70(1H, s)，l 2.68(lH，brs)
製造例 162— 2
5 - ( 6—フエニル一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ビリミジン一 4—ィルスルフ ァニル） ーチォフェン一 2—ィルァミン
製造例 162— 1により合成した 4 _ ( 5 _ニトロ一 2—チオフィニルスルフ ァニル） — 6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジンに鉄粉 543 mg，塩化アンモニゥム 1. 06 ：、 ジメチルホルムアミ ド 10 ml、 エタノー ル 20ml、 水 5mlを加え 90 °Cにて 2間撹拌しテトラヒドロフラン 30ml を加え、 室温に戻した後、 セライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 水を加えて分液 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して 435 mgの表題化合物を得た。
MS Spectrum(ESI):325(M+l)
i-賺 Spectrum: (薦 d6) 5.98 (1H, d, J=4.2Hz),6.24(2H, s )， 6.27 (1H， d, J=2.0Hz)， 7.00 (1H, d, J=4.2Hz)，7.30 -7.50(3H, m)， 7.80 (2H, d， J=7.6Hz), 8.46(1H, s), 12.63(lH3brs)
実施例 163 4— {4— 〔3— (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピ ロロ 「2， 3 -dl ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルエステル
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 6 一力ルボン酸ェチルエステル 9 Omgをトルエン 3 m 1、 ァセトニトリル 1 ml に 1 10°Cで溶解させ、 4—フルオロフェニルイソシァネート 16. をカロ え 1時間リフラックス下に撹拌した。 室温に放置し、 析出している結晶を濾取、 乾燥して表題化合物 1 1 Omgを得た。
LH-腿 Spectrum: (DMS0d6) 1.31(3H， t, J=7.9 Hz), 4.32(2H, q, J=7.9 Hz), 7.07-7.54(9H, m)， 8.42(1H, s), 8.72(1H, s)， 8.76(1H， s)，13.03(lH，brs) 中間体は以下の様に合成した。
製造例 163— 1
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 7H—ピロ口 「2， 3 - dl ピリミジン一 6— カルボン酸ェチルエステル
W09702266(A1)に記載の 4—クロロェトキシカルボニル一 7 H—ピロ口 [2 , 3 — d] ピリミジン 577mgに 4—ニトロフエノール 390 m g、 炭酸力リウム 703 mg、 ジメチルホルムアミ ド 8. 7 mlを加え 120°Cにて 14時間撹拌 した後、 さらに 4一二トロフェール 4 Omgを加え 1. 5時間撹拌した。 室温に した後、 水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出し有 機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して 得られた固体をエーテルで洗浄して表題化合物 52 Omgを得た。
!H-NMR Spectrum: (DMS0d6) 1.33 (3H, t, J=7.9 Hz), 4.35(2H, q, J=7.9 Hz)，7.28(lH， s)， 7.56 -7.64(2H, m), 8.30 - 8.38(2H, m)， 8.46(1H， s)，13.21(lH，brs)
製造例 163— 2
4— (4—アミノフエノキシ） 一 7H—ピロ口 「2， 3 - dl ピリミジン一 6— カルボン酸ェチルエステル
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 6 —カルボン酸ェチルエステルに，鉄粉 1 10 mg,塩化アンモニゥム 220 mg、 ェ夕ノール 1 Oml、水 2 mlを加え 80-85°Cにて 2. 5時間撹拌した。室温 に戻した後テトラヒドロフラン 2 Omlを加え、 5分間撹拌後、セライ 卜濾過し、 濾液に酢酸ェチル 10 Oml、 水 5 Omlを加えて、 分液抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して表題化合 物 90 mgを得た。
¾-醒 Spectrum: (DMS0d6) 1.31(3H, t， J=7.9 Hz), 4.31(2H, q, J=7.9 Hz), 5.10(2H, s)， 6.56 -6.62(2H, m), 6.86 -9.92(3H, m)， 8.40(1H， s)，12.98(lH,brs) 実施例 164
4 - {4 - 〔3— (4—フルオロフェニル） ウレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピ ロロ 「2， 3 -dl ピリミジン一 6—カルボン酸
実施例 163で合成した 4— {4— 〔3— (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル エステル 75 mgにエタノール 7 m 1、 水 7ml、 水酸化リチウム 1水和物 3 1 mgを加えて 40— 45°Cで 24時間撹拌した後、 2 N—HC 1にて中和、 濃縮 乾固して 4 Omgの表題化合物を得た。
NMR Spectrum: (DMS0d6) 6.83(1H， s),7.06 -7.16(2H, m)， 7.19(2H, m), 7.44-7.48(2H, m)， 7.51(2H, d, J=8.0Hz)， 8.39(1H， s), 8.72(1H， s)， 8.76(1H, s),12.88(lH,brs)
実施例 165
4 - {4 - 〔3— ( 4一フルオロフェニル） ウレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピ ロロ 「2， 3 -dl ビリミジン一 6—カルボン酸 （ 3—ジェチルァミノプロピル） アミ ド
実施例 1 64で合成した 4一 {4— 〔3 _ (4—フルオロフヱニル） ウレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 6—カルボン酸 12m gにジメチルホルムアミ ド 1 ml、 トリェチルァミン 47 / 1 、 ジフエニルホス ホリルアジド 18. 5 / 1、 1—メチルビペラジン 8. 2 1を加え、 室温で終 夜撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出 し、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル一メタノール） に付 し、 表題化合物 27mgを得た。
ΐ - NMR Spectrum: (DMS0d6) 2.18(3H, s)， 2.28 - 2.48(4H， m)， 3.58 -3.70(4H, m), 6.56(1H, s)， 7.06- 7.56(8H， m)， 8.36(1H, d， J=1.7Hz), 8.78(1H， s), 8.84(1H， s), 12.67(lH，brs)
実施例 166
4 - {4 - 〔3— (4—フルオロフェニル） ウレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピ ロロ 「2 , 3 -dl ピリミジン一 6—力ルボン酸（3—ジェチルァミノプロピル） アミ ド
製造例 164で合成した 4一 {4— 〔3— (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 6—カルボン酸 12 m gにジメチルホルムアミ ド 0. 8ml、 トリエチルァミン 2 、 ジフエニル ホスホリルアジド （DPPA) 9. 5 M i 4 - (3—ァミノプロピル） モルホ リン 6. を加え、 室温で 2日間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥムを加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して表題化合物 9 mg を得た。
MS Spectrum(ESI):534(M+l)
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 1.62-1.74(2H， m)， 2.20 -2.42(6H, m)， 2.88 -2.98(2H, m), 3.46-3.62(4H, m)， 7.06 -7.56( 9H, m)， 8.34(1H, s)， 8.84 -8.90(2H, m), 12.68(lH,brs)
実施例 167
1一 （4一フルオロフェニル） 一 3— 「4一 （ 6—ヒドロキシメチル _ 7 H—ピ ロロ 「2 , 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル， ゥレア
実施例 163で合成した 4— {4一 〔3— (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド〕 フエノキシ） 一 7H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル エステル 55 mgにテトライ ドロフラン 9 mlを加え、 撹拌下、 室温でリチウム アルミニウムヒドリ ド 25mgを加えて 2日間撹拌した。 その後水を加え、 酢酸 ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出し、 有機層をセライ ト濾過、 濃縮乾固して表題化合物 35mgを得た。
MS Spectrum(ES I):394(M+1), 416(M+23 )
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 4.55(2H, d， J=6.7 Hz), 5.32(1H， t， J=6.7 Hz),6.84(lH， s)， 7.06 -7.55(8H3 m)， 8.22(1H， s)， 8.74(1H, s), 8.76(1H, s)512.11(lH,brs)
実施例 1 6 8
1 - (4—フルオロフェニル） _ 3 _ 「4— ( 6—ホルミル _ 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア
1— (4一フルオロフェニル） — 3— [4 - ( 6—ヒドロキシメチル一 7 H— ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] ゥレア 1 8 mg にクロ口ホルム 3 m 1、 二酸化マンガン 5 O mgを加えて室温で終夜撹拌した。 反応系にテトライ ドロフラン、 酢酸ェチルを加え、 セライ ト濾過、 濃縮乾固して 表題化合物 1 6 mgを得る。
ΐ-ΝΜ Spectrum: (DMS0d6) 6.82(1H, s), 7.03 -7.60(8H, m), 8.46(1H， s), 8.71(1H , s), 8.75(1H， s)， 9.86(1H, s), 13.08( lH，brs)
実施例 1 6 9
1— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— 「4— ( 6—モルホリン一 4—ィルメチル 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア 実施例 1 6 8で合成した 1— (4—フルオロフェニル） — 3— [4— ( 6—ホ ルミル一 7 H—ピロロ [ 2 , 3 -d] ピリミジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] ゥレアにテトラヒドロフラン 0. 5 ml、 モルホリン 1 0 / 1、 トリァセトキシ ボロヒドリ ド 2 6 mgを加えて室温で終夜撹拌した。 反応系にテトライ ドロフラ ンー酢酸ェチル混合溶媒で分液抽出して、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥、 濃縮 乾固して表題化合物 5 mgを得る。
MS Spectrum(ESI):463(M+l)
実施例 1 7 0
1— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— {4 - 〔6— （ 4 _メチル _ 1ーピペラジ ルメチル） 一 1— 7 H—ビロロ 「2， 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル 1 ゥレア
実施例 1 6 8で合成した 1― ( 4一フルオロフェニル） — 3— [4— ( 6—ホ ルミルー 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレアにテトライ ドロフラン 0. 4ml、 1ーメチルビペラジン 1 1 1、 トリ ァセトキシボロヒドリ ド 23 mgを加えて室温で終夜撹拌した。 反応系にテトラ ィ ドロフラン—酢酸ェチル混合溶媒で分液抽出して、 無水硫酸ナトリウムにより 乾燥、 濃縮乾固して表題化合物 5mgを得る。
MS Spectrum(ESI):476(M+l)
実施例 1 7 1
1— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— 「4— ( 6—フエニル一 Ί H—ピロ口 「 2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア
4— ( 6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキ シ） フエニルアミン 40 mgをトルエン 4. 5 ml, ァセトニトリル 4. 5ml に 1 1 0°Cで溶解させ、 4 _フルオロフェニルイソシァネート（16.6 /)を加え 1 時間撹拌した。 室温に放置し、 析出している結晶を濾取、 乾燥して表題化合物 3 7 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):440(M+l),462(M+23)
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.02(1H, s), 7.06 -7.52 (11H, m)， 7.94 (2H， d， J=8.0Hz), 8.28(1H， s)，8.77 (1H, s)， 8.79(1H， s), 12.68(lH,brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 1 7 1— 1
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 6—フエニル一 7H—ピロ口 「2 , 3 - dl ビ リミジン
W097/02266， PCT/EP96/02728 に記載の 4一クロ口— 6—フエニル— 7 H—ピロ 口 [2， 3 -d] ピリミジン 1 1 3mgに 4—二トロフエノール 1 23mg、 炭 酸カリウム 13 6mg、 ジメチルホルムアミ ド 1. 5 mlを加え 130°C— 1 3 5°Cにて 1 5時間撹拌した後、 さらに 4—ニトロフェール 60mg、 炭酸力リウ ム 75 mgを加え 6時間撹拌した。 室温にした後、 水を加え、 酢酸ェチル—テト ラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出し、 濃縮乾固し得られた固体をエーテルに て洗い、 表題化合物 1 1 2mgを得た。
腿 Spectrum: (DMSOdJ 7.13(1H， s)， 7.37 (1H， t， J=7.7Hz), 7.47 (2H， t， J=7.7 Hz), 7.56-7.61 (2H, m)， 7.74 -8.00(2H, m), 8.30 -8.38 (3H, m),12.82(lH，brs) 製造例 1 7 1— 2
4 - ( 6—フエニル一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニルァミン
4— (4—ニトロフエノキシ） 一 6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン llOmgに，鉄粉 1 1 Omg，塩化アンモニゥム 2 20 mg、 エタノール 10ml, 水 2 mlを加え 80-85°Cにて 2. 5時間撹拌した。室温に戻した後 テトラヒドロフラン 2 Omlを加え、 5分間撹拌後、 セライ ト濾過し、 濾液に酢 酸ェチル 1 00ml、 水 50mlを加えて、 分液抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して表題化合物 9 Om gを得た。
MS spectrum(ESI) m/z 303(M + 1)
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 5.04(2H，brs) 6.57 -6.61(2H, m)， 6.84-6.90(3H, m), 7.34 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.45 (2H, t， J=7.7 Hz), 7.87 (2H， t， J=7.7 Hz)，8.26(lH，s) 12.61(lH,brs)
実施例 1 Ί 2
1一 （ 3—フルオロフェニル） _ 3— 「4— ( 6—フエ二ルー 7 H—ピロ口 「 2， 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル Ί ゥレア
実施例 1 7 1と同様の方法で、 4一 （6—フエニル— 7 H—ピロ口 [2， 3 _ d]ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニルァミン 3 6 mgに 3 _フルオロフェ 二ルイソシァネート（ 14 ）を反応させて、 表題化合物 24mgを得た。
MS Spectrum(ESI):440(M+l),462(M+23)
腿 Spectrum: (D S0d6) 7.02(1H, s,)， 7.08-7.54 (11H, m), 7.94 (2H, d, J=8.0Hz)， 8.28(1H， s,),8.88(lH， s，）， 9.00(1H, s，）， 12.68( lH,brs)
実施例 1 73
1一シク'口プロピル一 3— 「4— ( 6—フエ二ルー 7 H—ビロロ 「2 , 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル， ゥレア
4 - (6—フエ二ルー 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4ーィルォキ シ）フエニルアミン 40 mgにシクロプロピルカルバミン酸フエニルエステル 3 Omgと、 ジメチルスルホキシド 0. 5mlを加え、 80 °Cで 4時間撹拌した。 室温にした後、 水を加え酢酸ェチルにて分液抽出し、 濃縮乾固し得られた固体を エーテルにて洗い、 表題化合物 6 mgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 0.30-0.40(2H,m), 0.55-0.65(2H,m)， 2.43- 2.57(lH，m,coverd by DMSO peak), 6.20(1H， brs), 6.60(2H,d， J=8.90 Hz), 6.83(1H， s)， 6.87-6.91 (1H, m), 7.10-7.16 (1H， m)， 7.30-7.50 (3H， m)， 7.90 (2H, d, J=8.1Hz), 8.26(lH，d，J=0.4 Hz)，8.92(lH, brs,), 12.60(lH,brs)
実施例 1 74
1— 「4— ( 6 -フエニル一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィル ォキシ） フエニル 1 —3— (チアゾ一ル一 2 _ィル） ゥレア
4— (6—フエニル一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4-ィルォキ シ）フエニルアミン 52 Omgに 2—チアゾィルカルバミン酸フエニルエステル 492 mgを加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 析出した結晶を濾取して酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフランにて洗浄し、 表題化合物 27 5 mgを得た。
IH-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7·03(1Η， d， J=2.0Hz), 7.10(1H, d, J=3.0Hz), 7.18-7.50(7H, m)， 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.74 (2H， d， J=8.0Hz)， 8.29(1H， s,)，9.10(lH, s，）, 12.69(lH,brs)
実施例 1 Ί 5
1 - (4—フルオロフェニル） ー 3— 「2—フルオロー 4一 （6—フエニル _ 7 H—ビロロ 「2 , 3 -dl ピリミジン _4—ィルォキシ） フエニル， ゥレア
実施例 1 7 1と同様の方法で 2—フルォロ— 4一 ( 6—フエニル— Ί H—ピロ 口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニルァミン 36mgより表 題化合物 2 6mgを得た。
iH-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.05-7.18 (4H, m), 7.30-7.50 (6H, m),7.94 (2H， d, J=8.1Hz)， 8.2K1H, t, J=10.4Hz),8.32(lH, s), 8.55(1H， d， J=1.9Hz), 9.09(1H, s), 12.73(lH3brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 1 7 5— 1
4 -( 3一フルォロ一 4—ニトロフエノキシ）一 6—フエニル一 7 H—ピロ口「 2 , 3 -d] ピリミジン W097/02266 , PCT/EP96/02728 に記載の 4一クロロー 6—フエニル一 7 H—ピロ 口 [2， 3 -d] ピリミジン 36 Omgに 3—フルオロー 4—ニトロフエノール
3 28 mg、 2， 6—ルチジン 0. 22ml、 N—メチルピロリジン 0. 9 ml を加え 130°Cにて終夜撹拌した後、 室温にして水を加え、 析出した固体を濾取 して水、 ジェチルエーテルにて洗浄して、 集めた固体を乾燥して表題化合物 1 1 2 mgを得た。
Έ -腿 Spectrum: (DMS0d6) 7.14(1H, s)， 7.34-7.44 (2H， m), 7.48 ( 2H， t, J=7.8 Hz), 7.73 (1H， dd, J=2.5 Hz, 11.8 Hz), 7.89(2H， d, J=7.8 Hz), 8.28(1H， t, J=8.5 Hz), 8.40(1H, d, J=1.3 Hz),12.87(lH,brs)
製造例 1 75— 2
4— ( 6一フエ二ルー 7H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4 _ィルォキシ） フエニルァミン
製造例 1 7 1— 2と同様の方法で、 上記中間体合成法により合成した 4— (3 —フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 6—フエニル一 7 H—ピロ口 [2 , 3— d] ピリミジン 12 5 mgから表題化合物 1 18 mgを得た。
Έ-ΝΜίΙ Spectrum: (D S0d6) 5.10(2H, s)， 6.78-7.04 (4H， m)， 7.37 (1H， t, J=7.9 Hz), 7.47(2H5 t, J=7.9Hz)， 7.92(2H, d, J=7.9Hz)， 8.38(1H， s)，12.67(lH,brs) 実施例 17 6
1 - (3—フルオロフェニル） 一 3— Γ2—フルオロー 4 _ ( 6—フエ二ルー 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア
実施例 1 Ί 1と同様の方法で 2—フルオロー 4一 ( 6 _フエニル一 7 H—ピロ 口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニルァミン 33 mgより表 題化合物 2 7mgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 6·78(1Η， dt， J=3.3， 9.5Hz), 7.06 -7.52 (8H， m), 7.97 (2H, t， J=8.2Hz)， 8.1K1H, t, J=9.5Hz),8.42(lH, s), 8.62(1H, s)， 8.62(1H, s)， 9.28(1H, s), 12.73(lH,brs)
実施例 17 7
1 - 「2—フルオロー 4— ( 6—フエニル一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミ ジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 — 3— (チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア 実施例 1 7 1と同様の方法で 2—フルォロ— 4— ( 6—フエニル一 7 H—ピロ 口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニルァミン 4 2 mgより表 題化合物 2 7mgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.06-7.16 (3H, m)， 7.12-7.44 (3H, m), 7.47 (2H， t, J=8.1Hz)，7.96 (2H, d, J=8.1Hz), 8. 12(1H， t， J=9.1Hz),8.32(lH， s), 8.96(1H， brs), 10.78(1H, brs)， 12.73(lH,brs)
実施例 1 7 8
5— 「6— (4—ヒドロキシフエニル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジ ン一 4—ィルォキシ， ィンドール一 1—カルボン酸ェチルアミ ド
5 - [6— ( 4—ベンジルォキシフエニル） — Ί— ( 2—トリメチルシラニル エトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] ィンドール一 1—カルボン酸ェチルアミ ド 3 0 mgをトリフルォロ酢酸 1 m 1、 チオア二ソール 0. 1 m lに溶かし、 5 0— 5 5°Cで撹拌した。 その後室温に戻 して、 飽和重曹水を加え、 アルカリ性にして、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン ( 5 : 1 ) 混合溶媒にて分液抽出した。 有機層を濃縮して、 残査にテトラヒドロ フラン 1 m 1と 2規定水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1を加え、 5分間室温で撹拌 した。 その後、 1規定塩酸で中和して、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （ 5 ： 1 ) 混合溶媒にて分液抽出した。 有機層を濃縮して残査をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 5 mgを得た。 MS Spectrum(ESI):468(M+55) ； (M+Na+MeOH)
41-賺 Spectrum: (DMS0d6) 1.18(3H，t, J=6.7Hz), 3.20 -3.50(2H， m, covered by H20 peak )， 6.67(1H, d, J=3.5Hz),6.78(lH, s,)， 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, dd， J=2.2, 8.4Hz), 7.44(1H, d, J=2.2Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.89(1H， d, J=3.3Hz), 8.16 - 8.22(2H， m )， 8.25(1H， d, J=8.4Hz), 9.80(1H, brs,), 12.45(1H， brs),
実施例 1 7 9
6 - ( 4 _ベンジルォキシフエニル） 一 4 _ ( 1 H— 5—インドリルォキシ） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリミジン
5— [6— ( 4—ベンジルォキシフエニル） — Ί— (2—トリメチルシラニル エトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] ーィンドール一 1一力ルボン酸ェチルアミ ド 22mgをテトラヒドロフラン 1. 5mlに溶かし、 テトラブチルアンモニゥムフロリ ドのテトラヒドロフラン 1M 溶液を加え、 2時間リフラックスした。 室温に戻して水を加え、 析出した結晶を 濾取してシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル）に付し、 表題化合物 2 mgを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 5.17(2H， s), 6.40 -6.43(1H, m ), 6.80(1H， s,)， 6.93(1H, dd, J=2.5， 8.8Hz)， 7.10(2H， d， J=8.8Hz), 7.30 -7.50(8H, m )， 7.83(2H, d， J=8.8Hz), 8.20(1H, s)， 11.19(1H， brs), 12.51(1H， brs),
中間体は以下のように合成した。
製造例 179— 1
6— し 4—ベンジルォキシフエ二ル_) —4— し 1 H— 5—インド
7 - ( 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2， 3 - ピリミジン
6 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 4—クロ口一 7— (2—卜リメチルシ ラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン 190mgに ジメチルホルムアミ ド 1. 9ml、 5—ヒドロキシインドール 108mg、 炭酸 カリウム 1 12mg、 を加え、 135— 140°Cで 4時間撹拌した。 その後室温 に戻して、 水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （5 : 1) 混合溶媒にて分 液抽出した。 有機層を濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 9 Omgを得た。
MS Spectrum(ESI):563(M+l)
^-NMR Spectrum: (DMSOd 6)-0.09( 9H， s)， 0.87(2H,t, J=8.4Hz), 3.62(2H，t， J=8.4Hz) 5.19(2H， s)， 5.59(2H, s)，6.42 -6.46(1H， m )， 6.65(1H, s)， 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 6.97(1H， dd, J= 2.6， 8.6Hz), 7.16(2H， d, J=8.6Hz), 7.32 -7.50(8H, m ), 7.70(2H, d, J=8.6Hz),8.37(lH, d, J=1.7Hz), 11.21(1H, brs) .
製造例 179— 2
5 - 「6— ( 4—べンジルォキシフエニル） 一7— （2 _トリメチルシラニルェ トキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ 1 ィ ンドール一 1—カルボン酸ェチルアミ ド
6 - (4—ベンジルォキシフエニル） _4一 （ 1 H— 5—インドリルォキシ） — 7— ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチル） 一 Ί H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン （8 1mg) をジメチルホルムアミ ド 1 m 1に溶かし、 水素化ナトリ ゥム （ 60%ディスパ一ジョン） 7mgを加え、 5分間室温で撹拌した後、 ェチ ルカルバミン酸フエニルエステル 3 1 mgを加え、 さらに 2時間撹拌した。 その 後、 水を加え酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を濃縮してシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 62 mgを得 た。
MS Spectrum(ESI):634(M+l),688(M+55) ； (M+Na+MeOH)
!H-NMR Spectrum: (DMSOd 6)-0.09( 9H, s,)， 0.87(3H,t, J=8.5Hz)， 1.20( 2H，t, J=6.7Hz)， 3.10-3.70(4H, m, covered by H20 peak ),5.20(2H,s), 5.60(2H，s), 6.67(1H, s，）, 6.70(1H, d, J=3.8Hz)， 7.12 -7.20(3H, m )， 7.30 -7.52(6H, m )， 7.72(2H, d， J=9.0Hz)，7.91(lH, d， J=3.8 Hz), 8.23(1H, t, J=5.9Hz), 8.29(1H, d， J=9.0Hz), 8.38(1H， s)
実施例 1 80
N- 「4— ( 2—シクロプロピル一 3—メチルイミダゾ 「4 , 5 -bl ピリジン —4—ィル） ォキシフエニル， 一 N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— [4 - (2—シクロプロピル一 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 4—ィル） ォキシフエニル] — N， - (4—フルオロフヱニル） ゥレア 25mg、 ョ 一ドメタン 13mg、 炭酸力リウム 26mg、 ジメチルホルムアミ ド 5mlを 70°Cで 20分 攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 ついでシリカゲルを抽出液に加え溶媒 を減圧留去した。 このシリカゲルをシリ力ゲルを詰めたドライカラムにチャージ しカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール = 10:1) にて精製し目的物 3mgを白色粉末として得た。
¾ -腿 (CDC13) d(ppm): 1.13-1.19 (2H, m)， 1.28 -1.35 (2H， m)， 2.03 -2.11 (1H， m)， 3.95 (3H, s), 6.43 (1H, d, J= 5.6Hz)， 6.95 -7.04 (4H， m), 7.26 -7.35 (4H， m)， 8.19 (1H, d， J= 5.6Hz).
実施例 18 1 N— 「4— ( 2—ブチルアミノビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル Ί — N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
4— (4一アミノフエノキシ） 一 2—ブチルアミノビリジン 54mg、 p-フルォロ フエ二ルイソシァネート 34.5mg、 テトラヒドロフラン 5ml を室温下 2.5 時間攪 拌した。 反応溶液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに 反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリ力ゲルを充填したド ライカラムにチャージし、 カラム精製（へキサン：酢酸ェチル =1： 1ついで酢酸 ェチル）を行つた。溶媒を減圧留去し残さを酢酸ェチルーへキサンより固体化し、 目的物 15mgを淡黄色粉末として得た。
-賺 (DMS0 - d6) 5(ppm): 0.87 (3H, t, J二 7.2Hz), 1.30 (2H, tq, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 1.44 (2H， tt, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 3.16 (2H, q， J= 7.2Hz), 5.80 (1H， d， J= 2.0Hz), 6.09 (1H， ddd， J= 5.0Hz, 2.0Hz, 2.0Hz), 6.45 (1H， dd， J= 5.0Hz, 5.0Hz), 7.03-7.18 (4H, m)， 7.43-7.55 (4H， m)， 7.83 (1H， dd， J= 5.0Hz, 2.0Hz), 8.70 (1H, s)， 8.74 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 18 1- 1
4— (4—アミノフエノキシ） 一 2—ブチルァミノピリジン
4 - (4—アミノフエノキシ）一 2—ブチリルアミノビリジン 80mg をテトラ ヒドロフラン 8ml に溶解し、 室温攪拌下に水素化リチウムアルミニウム 67mg を 加え、 70°Cで 10分攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、 ついでシリカゲルを 抽出液に加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを詰めたドライ カラムにチャージしカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し目的物 54m を褐色油状物として得た。
Figure imgf000232_0001
7.2Hz, 7.2Hz), 1.56 (2H, tt, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 3.14 (2H, q, J= 7. 2Hz), 5.82 (1H, d， J二 2.0Hz), 6.14 (1H, dd, J= 6.0Hz, 2.0Hz), 6.66 -6.74 (2H, m), 6.86 -6.94 (2H, m)， 7.87 (1H， d, J= 6.0Hz).
実施例 18 2
N- (4—フルオロフェニル） 一 N， - 14 - 「（7—ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8 - テトラヒドロ 「 1 , 81 ナフチリジン一 4一ィル） ォキシ 1 フエ二ル} ゥレア
4— [(7—ォキソ _ 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ [ 1， 8] ナフチリジン一 4—ィル） ォキシ] ァニリン 43mg、 p-フルオロフェニルイソシァネート 28mg、 テトラヒドロフラン 5ml、 ジメチルホルムアミ ド 2mlを室温下 30分攪袢した。水 を室温下で結晶が析出するまで滴下し、結晶を濾取し目的物 48mgを白色結晶とし て得た。
匿 (藝 0- d6) δ (ppm)： 2.50 (2H， t， J= 8.0Hz), 2.91 (2H， t, J二 8.0Hz), 6.24 (1H， d, J= 6.0Hz), 7.03 -7.35 (4H, m)， 7.40 -7.55 (4H, m)， 7.94 (1H, d, J= 6.0Hz), 8.70 (1H， s)， 8.74 (1H, s)， 10.48 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 182— 1
4—クロ口一3—ョ一ド一 2—ピリジンアミン
公知化合物である tert—ブチル N— (4—クロ口 _ 2—ピリジル） カルバメ —ト 10g、 Ν， Ν， Ν', Ν' —テトラメチルエチレンジァミン 16.6ml、 テトラ ヒドロフラン 200mlの溶液を- 75°Cに冷却し、 攪拌下に n-ブチルリチウム （2.6M solution in hexane) 42ml を 30分間で滴下した。 1時間- 75°Cで攪拌した後、 ョ ゥ素 28gをテトラヒドロフラン 28mlに溶解した溶液を 30分間で滴下した。滴下 終了後さらに 30分- 75°Cで攪拌した後室温に戻し、 重硫酸ナトリウム水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液に 冊 type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去 しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲ ルを充填したドライカラムにチャージし、カラム精製（へキサン：酢酸ェチル =3: 1)を行った。溶媒を減圧留去し残さに 48%HBr水 を加え 100°Cで 5分攪拌した。 反応溶液に氷水及び 5N 水酸化ナトリゥム水を加えて析出してくる固体を濾取し た。 淡黄色固体 7.4gを得た。
腿 (謹- ) d(ppm): 6.50 (2H, bs), 6.72 (1H， d， J二 5.6Hz), 7.82 (1H， d, J= 5.6Hz).
製造例 182— 2
3—ョ一ドー 4— (4—ニトロフエノキシ） 一 2—ピリジンアミン
4—クロロー 3—ョ一ド一 2—ビリジンァミン 1.0g、 p-ニトロフエノール l.lg、 ジイソプロピルェチルァミン 1.0ml、 N—メチル—2—ピロリ ドン 2mlを 170°Cで 17時間攪拌した。 反応溶液を室温に戻し、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生 成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライ力 ラムにチャージし、 カラム精製 （へキサン ：酢酸ェチル =3： 1) を行った。 溶媒 を減圧留去し残さに酢酸ェチル、 へキサンを加え固体化した。 淡黄色結晶 540mg を得た。
腿 (画- d6) (5(ppm): 6.22 (1H， d, J= 5.2Hz), 6.37 (2H, brs), 7.19 (2H， d， J= 9.2Hz), 7.87 (1H， d, J= 5.2Hz)5 8.26 (2H, d, J= 9.2Hz).
製造例 182— 3
ェチル （E) -3- 「2—アミノー 4— (4一二トロフエノキシ） 一3—ピリジル" I - 2 -プロぺノェ一ト
3—ョ一ド一 4— (4—ニトロフエノキシ） 一2—ピリジンアミン 500mg、 ェ チルァクリレート 0.3ml、 パラヂゥム （II) アセテート 30mg、 トリブチルァミン 0.66ml、 ジメチルホルムアルデヒド 5ml を 130°C で 20分攪拌した。 反応溶液を 室温に戻し水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液に 冊 type シリカゲルを加 え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、カラム精製（へキサン： 酢酸ェチル = 3 : 1) を行った。 溶媒を減圧留去し目的物 330m を黄色油状物とし て得た。
醒 (CDC13) d(ppm): 1.31 (3H， t, J= 7.2Hz)， 4.25 (2H， q, J= 7.2Hz), 5.01 (2H, s)， 6.18 (1H, d, J= 6.0Hz), 6.57 (1H, d， J= 16Hz), 7.12 -7.19 (2H, m)， 7.73 (1H, d, J= 16Hz), 7.99 (1H, d， J= 6.0Hz), 8.24 -8.32 (2H, m).
製造例 182— 4
4- Γ(7—ォキソ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ 「 1 , 81 ナフチリジン一 4
ォキシ 1 ァニリン
ェチル （Ε) — 3— [2—アミノー 4一 （4一二トロフエノキシ） 一3—ピリジ ル] — 2—プロぺノエート 330mg、 パラジウム炭素（10%, 含水） 100mg、 メ夕ノー ル 5ml、 テトラヒドロフラン 5mlを 1気圧の水素気流下ー晚攪拌した。 パラジゥ ム炭素を濾去し、 濾液を減圧留去したのち残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール = 5:1)にて精製し目的物 43mg を白色固体として得た。
-赚 (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.49 (2H, t, J= 8.0Hz), 2.89 (2H, t， J= 8.0Hz), 5.09 (2H, s)， 6.15 (1H， dd J= 6.0Hz, 2.0 Hz), 6.58 (2H， dd, J= 8.4Hz， 2.0Hz), 6.79 (2H, dd, J= 8.4Hz, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, J= 6.0Hz, 2.0Hz) ， 10.38(1H, s) . 実施例 183
N— (4—フルオロフェニル） 一 N' - 14 - 「（7—ォキソ一 7 , 8—ジヒドロ 「 1， 81 ナフチリジン一 4—ィル） ォキシ 1 フエ二ル} ゥレア
N— (4—フルオロフェニル） 一 N， - {4 - [( 7—ォキソ一 7， 8—ジヒド 口 [ 1 , 8 ] ナフチリジン一 4一ィル） ォキシ] ァニリン 30mg、 p-フルオロフェ 二ルイソシァネート 0.016ml、ジメチルホルムアミ ド 6mlを 70°Cで原料が消失す るまで攪拌した。反応溶液を室温にした後、水を滴下し析出した固体を濾取した。 淡褐色固体 22mgを得た。
腿 (画- d6) d(ppm): 6.35 (1H， d, 5.6Hz)， 6.54 (1H， d， J= lOHz), 7.05 -7.20 (4H, m)， 7.40-7.60 (4H, m), 8.14 (1H， d， J二 10Hz), 8.29 (1H， d, J二 5.6Hz)， 8.70 (1H, s)， 8.78 (1H， s)， 12.13 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 183— 1
4— (4—ニトロフエノキシ） 一 7—ォキソ一7 , 8—ジヒドロ 「 1 , 81 ナフ チリジン
ェチル （E) — 3— [2—ァミノ一 4 _ (4—二トロフエノキシ） _ 3—ピリジ ル]一 2—プロぺノエ一ト 350mg、 2， 一ァセトナフトン 50mg、 メタノール 80ml を攪拌下に 4時間光照射し、析出した固体を濾取した。淡黄色固体 156m を得た。
醒 (薦 - d6) d(ppm): 6.57 (1H, d, J=9.6Hz), 6.70 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.46 (2H， d, J= 8.0Hz), 8.05 (1H, d， J= 9.6Hz)， 8.33 (2H, d， J= 8.0Hz), 8.42 (1H， d, J= 5.6Hz) , 12.3K1H, s) .
製造例 1 83— 2
4— 「（ 7—ォキソ一 7 , 8—ジヒドロ 「 1 , 8 Ί ナフチリジン一 4一ィル） ォキ シ ァニリン
4— (4一二トロフエノキシ） 一 7—ォキソ一 7, 8—ジヒドロ [ 1 , 8] ナ フチリジン 156mg、 鉄粉 300mg、 塩化アンモニゥム 600mg、 ジメチルホルムアミ ド 2ml、 エタノール lml、 水 1mlを 100°Cにて 20分攪拌した。 セライ ト濾過し水、 酢 酸ェチルを加え抽出した。 有機層を塩化アンモニゥム水で 4回洗浄した後硫酸マ グネシユウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去して目的物 30mgを淡黄 色固体として得た。
Figure imgf000236_0001
d(ppm): 5.19 (2H, brs), 6.29 (IH, d， J= 5.6Hz), 6.51 (IH, d， J= 9.6Hz), 6.30 ( 2H， d， J= 8.0Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.0Hz), 8.12 (IH, d, J= 9.6Hz), 8.25 (1H， d， J= 5.6Hz), 12.10 (IH, s).
実施例 184
ェチル （E) - 3 - 「2— 「（シクロプロピルカルボニル） ァミノ 1 一 4— (4 - {「（4—フルォロア二リノ） カルボニル 1 アミノ} フエノキシ） _ 3—ピリジ ル 1 ― 2—プロべノエ一ト
ェチル （E) - 3 - [2—ァミノ一 4— ( 4 - {[(4—フルォロア二リノ） カル ボニル] アミノ} フエノキシ） 一 3—ピリジル] _ 2—プロべノエ一ト 200mg、 シクロプロパンカルボニルクロリ ド 58mg、 トリェチルァミン 0.1m、 テトラヒド 口フラン 4ml、 ジメチルホルムアミ ド 1ml を室温下 20分攪拌した。 水少量を滴 下し析出した固体を濾取した。 微黄色固体 130mgを得た。
腿 (画- d6) d(ppm): 0.74 (4H， m)， 1.21 (3H, t， J=7.2Hz), 1.88 -1.95 (1H， m), 4.14 (2H, q, J= 7.2Hz), 6.53 (1H， d， J= 5.6Hz) ， 6.90 (1H， d, J= 16Hz), 7.07-7.19 (4H， m), 7.40 -7.48 (3H， m), 7.55 (2H， d, J= 8.0Hz), 8.21 (IH, d, J二 5.6Hz), 8.72 (1H， s)， 8.81 (IH, s)， 10.61 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 184— 1
ェチル（E) — 3—「2—アミノー 4— (4—アミノフエノキシ） 一3—ピリジル Ί 一 2—プロべノエ一ト
ェチル （E) — 3— [2—アミノー 4— (4—二トロフエノキシ） 一3—ピリジ ル] —2—プロぺノエート 350mg、 鉄粉 700mg、 塩化アンモニゥム 1.4g、 ジメチ ルホルムアミ ド 7ml、 エタノール 2ml、 水 2mlを 100°Cで 20分攪拌した。 セライ ト濾過し水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を塩化アンモニゥム水で 5回洗 浄した後硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去して目的 物 230m を淡黄色固体として得た。
!H-NMRiCDClg) d(ppm): 1.33 (3H, t， J= 7.2Hz), 3.68 (2H, b rs), 4.26 (2H, q, J二 7.2Hz), 4.87 (2H， bs), 6.02 (1H, d, J= 6.0Hz), 6.68 (1H， d, J= 16Hz), 6.70 (2H, d, J= 8.8Hz), 6.87 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.82 (1H， d, J= 6.0Hz), 7.85 (1H， d， J= 16Hz).
製造例 1 84— 2
ェチル （E) — 3— 「2—ァミノ— 4一 （4— （ 4—フルォロア二リノ） カルボ ニル， アミノ} フエノキシ） 一 3 _ピリジル 1 — 2—プロぺノエート
ェチル （E) — 3— [2—ァミノ一 4— ( 4—アミノフエノキシ） _ 3—ピリジ ル ]一 2—プロぺノエ一ト 230mg、 p-フルオロフェニルイソシァネート 0.11ml、 テトラヒドロフラン 6ml を室温で 30分攪拌した。反応溶液に NH type シリ力ゲ ルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲ ルを NHtype シリ力ゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製（酢 酸ェチル） を行った。 溶媒を減圧留去し白色固体 200mgを得た。
MMRCDMSO-de) d(ppm): 1.22 (3H， t, J= 7.2Hz), 4.14 (2H, q， J= 7.2Hz), 5.83 (1H， d, J二 5.6Hz), 6.41 (2H， b rs), 6.62 (1H， d， J= 16Hz), 7.04 -7.14 (4H, m)， 7.40-7.53 (4H， m)， 7.72 (1H, d, J= 16Hz)， 7.79 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.69 (1H, s)， 8.75 (1H, s).
実施例 1 85
N- (4一フルオロフェニル） 一 N， - 「4_ ( 1 H—ピロ口 「2 , 3 -bl ピ リジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア
4 - ( 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 4—ィルォキシ） ァニリン 90mg を酢酸ェチルに室温下溶解し、 パラ-フルオロフ工ニルイソシァネート 0.05ml を滴下した。 析出してくる白色結晶を濾取し目的物 65mgを得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 6.21 (1H， d, J= 3.6Hz)， 6.38 (1H， d, J= 5.6Hz), 7.08-7.18 (4H， m), 7.34 (1H， d， J= 3.6Hz), 7. 43-7.56 (4H, m), 8.06 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.72 (1H， s), 8.76 (1H， s)， 11.72 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 185— 1
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 3— 「2— （ 1 , 1， 1—トリメチルシ — 1—ェチニル 1 一 2—ピリジンアミン
4— (4—ニトロフエノキシ） 一 3—ョ一ド一 2—ピリジンアミン 1.5g、 （ト リメチルシリル） アセチレン 1.5ml、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ^ ラジウム （0 ) 480mg、 ヨウ化第一銅 80 mg、 ジメチルホルムアミ ド 3ml、 トリ ェチルァミン 3ml を 100°Cで 35分攪拌した。室温に戻し、水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに 反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したド ライカラムにチャージし、 カラム精製（へキサン：酢酸ェチル =4: 1) を行った。 有機溶媒を減圧留去し残さに酢酸ェチルとへキサンを加え固体化させ、 微褐色粉 末の目的物 560mgを得た。
腿 (画- d6) d(ppm): 0.30 (9H, s)， 6.60 (1H， d， J=5.6Hz), 6.67 (2H, b rs)， 7.47 (2H， d, J= 8.0Hz), 8.24 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.52 (2H, d, J= 8.0Hz). 製造例 185— 2
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 1 H—ピロ口 「2 , 3 - bl ピリジン
4 - (4—ニトロフエノキシ） 一3— [2— ( 1 , 1， 1—トリメチルシリル） — 1—ェチニル] 一 2—ピリジンアミン 560mg、 ヨウ化第一銅 680mg、 ジメチル ホルムアミ ド 5mlを環流下 25分攪拌した。 不溶物を濾去した後、 反応溶液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1ついで 1 ： 1 ) を行った。 溶媒を減 圧留去し淡黄色固体 84mgを得た。
腿 (應 0-d6) d(ppm): 6.14 (1H， d， J= 3.6Hz), 6.78 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.28 (2H, d, J= 9.2Hz), 7.43 (1H， d, J= 3.6Hz)， 8.21 (1H, d, J: 5.2Hz)， 8.27 (2H, d, J= 9.2Hz), 11.92 (1H, b rs).
製造例 18 5— 3 4 - ( 1 H—ピロ口 「2， 3 -bl ピリジン _ 4—ィルォキシ） ァニリン
4 - (4一二トロフエノキシ） 一 1 H—ビロロ [2 , 3 -b] ピリジン 84m ヽ 鉄粉 160mg、 塩化アンモニゥム 320ml、 ジメチルホルムアミ ド 4ml、 エタノール 2ml、 水 2mlを 100°Cで 15分攪袢した。 セライ ト濾過し水、 酢酸ェチルを加え抽 出した。 有機層を塩化アンモニゥム水で 5回洗浄した後硫酸マグネシユウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去して目的物 230m を褐色油状物として得 た。
Έ-賺（CDC13) d(ppm): 6.41 (1H， d， J= 3.6Hz)， 6.42 (1H, d, J= 5.6Hz)， 6.74 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.20 (1H, d， J=3.6Hz)， 8.11 (1H， d， J二 5.6Hz)， 10.00 (1H, brs).
実施例 186
N 1—シクロプロピルカルボニル一 N 1— 「3_ ( 1—ェチニル） 一4一 （4— （4一フルォロア二リノ） カルボニル 1 アミノ} フエノキシ） 一 2_ピリジル 1 - 1—シクロプロパンカルボキサミ ド
N— (4 - {[2—アミノー 3— ( 1—ェチニル） 一 4—ピリジル] ォキシ } フ ェニル）— N，一（4—フルオロフェニル）ゥレア 100mg、 トリェチルァミン 0.12ml、 テトラヒドロフラン 5ml の溶液に室温攪拌下でシクロプロパンカルボニルクロ リ ド 57mgを加え、 1.5時間攪拌した。 反応溶液に NH type シリカゲルを加え溶 媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （酢酸ェチル） を 行った。 有機溶媒を減圧留去し残さにメタノールと水を加え固体化させ、 白色粉 末の目的物 15mgを得た。
Figure imgf000239_0001
d(ppm): 0.97-1.03 (8H, m)， 1.93 -2.02 (2H， m)， 4.75 (1H， s), 6.74 (1H, d， J= 5.6Hz), 7.08 -7.20 (4H， m), 7.42-7.49 (2H， m), 7.56 (2H, d, J= 8.8Hz), 8.35 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.72 (1H, s)， 8.81 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 186— 1
3— （ 1—ェチニル） 一4— (4—ニトロフエノキシ） 一 2_ピリジンアミン 4— (4—ニトロフエノキシ） 一 3— [2— ( 1， 1， 1—トリメチルシリル） — 1—ェチニル] 一 2—ピリジンアミン 560mg、 テトラプチルアンモニゥムフル ォライ ド (1.0M solution in tetrahydrofuran) 1ml、 テ卜ラヒドロフラン 2mlを 室温で 10分攪袢した。塩化アンモニゥム水、酢酸ェチルを加え抽出し、抽出液を シリ力ゲルをしいたグラスフィルターに通した。 シリ力ゲルを酢酸ェチルで十分 洗い、 酢酸ェチルを減圧留去し目的物 400mgを褐色粉末として得た。
ΐ -賺 (DMS0-d6) d(ppm): 4.52 (1H, s)， 6.23 (1H， d， J=5.6Hz), 6.46 (2H， b rs)， 7.24 (2H, d， J= 7.2Hz), 7.94 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.27 (2H， d, J= 7.2Hz). 製造例 186— 2
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 3— （ 1—ェチニル） ー2—ピリジンアミン 3 - ( 1ーェチニル） 一4— (4—ニトロフエノキシ） 一2—ピリジンアミン
400mg、 鉄粉 800mg、 塩化アンモニゥム 1.6g、 ジメチルホルムアミ ド 3ml、 エタ ノール lml、 水 lmlを 100°Cで 30分攪拌した。 セライ ト濾過し濾液に水、 酢酸ェ チルを加え抽出した。 有機層を塩化アンモニゥム水で 5回洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去して目的物 260mgを褐色固 体として得た。
i-賺（CDC13) d(ppm): 3.63 (1H, s), 3.64 (2H， b rs)， 5.12 (2H, brs), 5.95 (1H, d, J= 5.6Hz), 6.69 (2H， dd， J二 6.4Hz, 2.0Hz), 6.91 (2H, dd， J= 6.4Hz， 2.0Hz), 7.81 (1H， d, J= 5.6Hz).
製造例 186— 3
N- (4- 2—アミノ一 3— ( 1—ェチニル） 一 4—ピリジル 1 ォキシ } フエ ニル） _N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一3— ( 1—ェチニル） 一2—ピリジンアミン 260mgs パラ-フルオロフェニルイソシァネート 0.13ml、テトラヒドロフラン 5ml を室温下 20時間攪拌した。反応溶液に水を加えテトラヒドロフランを留去し、つ いで少量の酢酸ェチルを加え析出した固体を濾取した。淡褐色固体 200mgを得た。 41-飄 (廳 0- d6) d(ppm): 4.53 (1H， s), 5.80 (1H， d， J= 5.6Hz), 6.22 (2H, b rs)， 7.00-7.15 (4H， m), 7.40 -7.53 (4H， m), 7.76 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, s).
実施例 187 N 1—シクロプロピル一 5— 「（ 2— {Γ4 - (4—ヒドロキシピペリジノ） ブ夕 ノィル Ί アミノ} 一 4—ピリジル） ォキシ 1 一 1 H— 1—インドールカルボキサ ^ ド'
5 - [( 2 - {[4— ( 4—ヒドロキシピペリジノ） ブ夕ノィル] アミノ} — 4 一ピリジル） ォキシ] インドール 260mg、 水素化ナトリウム （60% in oil) 53mg、 ジメチルホルムアミ ド 5mlの溶液に室温攪拌下でフエニル N—シクロプロピル 力ルバメート 120m を加えた。 10分攪拌した後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応 生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライ カラムにチャージし、 カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 30 : 1 ) で精製を行った。 溶媒を減圧留去し残さを酢酸ェチルに溶解し 1 N水酸 化ナトリウム水で 2回洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 目的物 20mgを白色粉末として得た。
Ή-腿 (DMS0- d6) d(ppm): 0.57-0.64 (2H, m)， 0.68 -0.75 (2H, m)， 1.24-1.34 (2H, m)， 1.55-1.67 (4H, m), 1.83 -1.94 (2H， m)， 2.17 (2H, t, J= 7.2Hz), 2.28 (2H， t, J= 7.2Hz), 2.55 -2.66 (2H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.30-3.40 (1H， m)， 4.47 (1H， d, J= 3.6Hz)， 6.62(1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.64 (1H， d, J= 3.6Hz), 7.04 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.36 (1H, d， J= 2.4Hz), 7.61 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.87 (1H, d， J= 3.6Hz), 8.12 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.25 -8.30 (2H, m)， 10.40 (1H, s).
実施例 1 8 8
N 1 - (2—フルォロェチル） 一 5— [( 2 - {[4 - (4—ヒドロキシピペリジ ノ） ブ夕ノィル 1 アミノ} — 4—ピリジル） ォキシ， 一 1 H— 1—インド一ルカ ルポキサミ ド
フエニル N— ( 2—フルォロェチル） 力ルバメートを用いて実施例 1 8 8と 同様にして目的物を得た。
Figure imgf000241_0001
d(ppm): 1.24-1.35 (2H, m), 1.57-1.67 (4H, m), 1.88 (2H, t， J= 10.4Hz), 2.17 (2H, t, J= 7.2Hz), 2.28 (2H, t, J= 7.2Hz), 2 .56-2.55 (2H， m), 3.30-3.40 (1H， m), 3.55 (1H, q, J= 4.8Hz)， 3.61 (1H， q, J= 4.8Hz), 4.48 (1H， d， J= 4.0Hz), 4.52 (1H， t， J= 4.8Hz), 4.64 (IH, t， J= 4.8Hz), 6.62 (1H， dd, J二 5.6Hz, 2.4Hz), 6.70 (IH, d, J= 3.6Hz), 7.05 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.38 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.62 (IH, d， J= 2.4Hz)， 7.95 (1H， d, J= 3.6Hz)， 8.12 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.28 (IH, d, J=8.8Hz), 8.44 -8.49 (IH, m), 10.41 (IH, s). 実施例 1 89
N 1—フエニル一 5— 「（2— ΙΓ 4 - (4—ヒドロキシピペリジノ） ブ夕ノィル Ί アミノ} — 4—ピリジル） ォキシ， 一 1 H_ 1 _インドールカルボキサミ ド
フヱニルイソシァネートを用いて実施例 187と同様にして目的物を得た。 Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.24-1.35 (2H, m), 1.57 - 1.67 (4H, m)， 1.84-1.96 (2H, m), 2.18 (2H， t， J= 6.8Hz), 2.29 (2H， t, J= 6.8Hz), 2.56 -2.66 (2H, m), 3.30-3.40 (1H， m)， 4.48 (1H， d， J= 4.4Hz), 6.65 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.77 (1H， d, J= 3.6Hz), 7.09 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.10 -7.16 (1H， m)， 7.35-7.41 (2H， m), 7.43 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.62 -7.67 (3H, m), 8.10-8.15 (2H， m), 8.27 (1H， d， J= 8.8Hz)， 10.10 (IH, s), 10.42 (IH, s).
実施例 1 90
N 1—シクロプロピル一 5 _ Γ( 2 - (Γ 2 - (4—ヒドロキシピペリジノ） ァセ チル 1 ァミノ } —4—ピリジル） ォキシ 1 — 1 H— 1—インドールカルボキサミ 上
5 - [(2— {[2— (4—ヒドロキシピペリジノ） ァセチル] アミノ} - 4 - ピリジル） ォキシ] インドールを用いて実施例 1 88と同様にして得た。
¾-醒 (醒 0-d6) d(ppm): 0.58-0.63 (2H, m), 0.69 -0.75 (2H, m), 1.35 -1.45 (2H, m)， 1.66-1.74 (2H, m)， 2.17-2.25 (2H， m), 2.64 -2.72 (2H, m), 2.72 -2.80 (IH, m), 3.04 (2H, s), 3.38-3.49 (IH, m), 4.57 (IH, d, J二 4.4Hz), 6.65 (IH, d， J二 3.6Hz), 6.68 (IH, dd, J二 5.6Hz,2.4Hz), 7.05 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.38 (1H， d， J= 2.8Hz), 7.59 (IH, d, J: 2.8Hz), 7.87 (IH, d, J= 3.6Hz), 8.15 (1H， d, J= 5.6Hz)， 8.27 -8.82 (2H, m), 9.85 (IH, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 1 9 0— 1
5 - [(2— (Γ 2 - (4—ヒドロキシビペリジノ） ァセチル Ί ァミノ } — 4ーピ リジル） ォキシ Ί ィンドール
Ν 1ーシクロプロピル一 5— [( 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] — 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ド 2.0g、 トリェチルァミン 2.3ml、 テトラヒドロフ ラン 20ml の溶液中に室温攪拌下にプロモアセチルクロリ ド 2.14g を加えた。 30 分攪拌した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をシリカゲルを敷いたグラ スフィル夕一に通した。 シリカゲルを酢酸ェチルでよく洗浄し、 齚酸ェチル層を 合わせ減圧留去し、 緑褐色油状物 900mgを得た。 得られた油状物 900m を 4—ヒ ドロキシピペリジン 640mg、炭酸カリウム 1.2g、 ジメチルホルムアミ ド 20ml とと もに 70°Cで 35分攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 3回、 食塩水で 1回洗浄し次いでシリカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 シリ 力ゲルを酢酸ェチルで良く洗い出し、 溶媒を減圧留去し目的物 530mgを淡黄色粉 末として得た。
ΐ -腿 (画- d6) 5(ppm): 1.35-1.47 (2H， m), 1.68-1.75 (2H， m), 2.21 (2H， t, J二 10.00Hz), 2.64 -2.74 (2H， m), 3.03 (2H, s), 3.40 -3.50 (1H, m), 4.57 (1H, d， J= 4.0Hz), 6.42 (1H， s), 6.63 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.86 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.30 (1H, s)， 7.42 (1H, d， J=2.4Hz), 7.45 (1H, d， J=8.8H z)， 7.59 (1H, d, J二 2.4Hz), 8.12 (1H， d， J= 5.6Hz), 9.81 (1H, s)， 11.25 (1H， s). 実施例 1 9 1
N 1 -( 2一フルォロェチル）一 5 - 「（2— ΙΓ2 - (4ーヒドロキシピペリジノ） ァセチル Ί ァミノ } —4—ピリジル） ォキシ 1 _ 1 H— 1—インドールカルボキ サミ ド
5 - [( 2 - {[2— (4—ヒドロキシピペリジノ） ァセチル] アミノ} - 4 - ピリジル） ォキシ] インドールフエニル と N— (2—フルォロェチル） 力ルバ メートを用いて実施例 187と同様にして目的物を得た。
Ή-腿 (議 -d6) d(ppm): 1.35-1.45 (2H, m), 1.66 -1.74 (2H， m), 2.21 (2H， t， J= 10.0Hz), 2.65 -2.72 (2H, m)， 3.04 (2H， s), 3.38 -3.50 (1H， m), 3.55 (1H, q， J= 4.8Hz), 3.62 (1H， q， J= 4.8Hz), 4.52 (1H, t, J= 4.8Hz)， 4.56 (1H, d, J= 4.4Hz)， 4.64 (1H， t， J= 4.8Hz)， 6.67 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.70 (1H, d, J= 3.6Hz), 7.06 (1H， d d, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.40 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.60 (1H, d， J= 2.4Hz), 7.95 (1H, d， J= 3.6Hz), 8.15 (1H, d, J= 5.6Hz)， 8.30 (1H, d， J= 8.8Hz)， 8.47 (1H， t， J: 4.8Hz), 9.85 (1H, s).
実施例 1 92
N 1—シクロプロピル一 5— 「（2— (Γ 3 - (4—ヒドロキシピペリジノ） プロ ピオニル， アミノ} — 4—ピリジル） ォキシ， - 1 H- 1 Tンドールカルボキ サミ ド
5 - [( 2 - {[3— （4—ヒドロキシピペリジノ） プロピオニル] ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ] インド一ルを用いて実施例 1 87と同様にして目的物を 得た。
腿（DMS0-d6) d(ppm): 0.58-0.64 (2H， m), 0.70 -0.76 (2H, m), 1.29-1.91 (2H, m)， 1.62-1.72 (2H, m)， 1.95-2.06 (2H, m), 2.38 -2.58 (4H， m), 2.63 -2.73 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m)， 3.35 -3.46 (1H, m)， 4.51 (1H， s), 6.61 -6.66 (2H, m)， 7.04 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4HZ)， 7.87 (1H， d, J= 3.6Hz), 8.13 (1H， d, J= 5.6 Hz), 8.25-8.30 (2H, m), 10.77 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 1 9 2— 1
5 - 「（2— ί「3— (4—ヒドロキシピペリジノ） プロピオニル 1 アミノ} —4 —ピリジル） ォキシ 1 インド一ル
Ν 1—シクロプロピル一 5— [(2—ァミノ一 4—ビリジル）ォキシ] — 1 Η— 1一インド一ルカルボキサミ ド 2.0g、 トリェチルァミン 2.3ml、 テトラヒドロフ ラン 80ml の溶液中に氷冷攪拌下に 3-ブロモプロピオニルクロリ ド 1.4ml を加え た。 10分攪拌した後室温で 10分攪拌し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液をシリカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 シリカゲルを酢酸ェチルで よく洗浄し、 酢酸ェチル層を合わせ減圧留去し、 微黄色油状物 1.7gを得た。得ら れた油状物のうち 900m を 4—ヒドロキシピペリジン 470mg、炭酸力リウム 880mg、 ジメチルホルムアミ ド 10ml とともに 70°Cで 30分攪拌した。水を加え酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ 力ゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充 填したドライカラムにチャージし、 カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 100 : 3) で精製を行った。 溶媒を減圧留去して目的物 170mgを白色 粉末として得た。
^-NMRiDMSO-dG) d(ppm): 1.29-1.42 (2H, m)， 1.62-1.72 (2H， m)， 2.00 (2H， t， J二 7.2Hz), 2.37-2.55 (4H, m)， 2.62 -2.72 (2H, m)， 3.35 -3.46 (1H, m), 4.52 (1H， d， J= 4.0Hz), 6.42 (1H, s)， 6.59 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6. 85 (1H, dd, J=8.8Hz， 2.4Hz)， 7.29 (1H5 s), 7.41 (1H, d， J= 2.4Hz), 7.44 (1H， d， J= 8.8Hz), 7.59 (1H， d， J= 2.4Hz), 8.10 (1H， d， J= 5.6Hz)， 10.74 (1H， s), 11.22 (1H， s).
実施例 193
N 1 - (2—フルォロェチル） — 5_ ({2 - 「（ 4ーピペリジルカルボニル） ァ ミノ 1 — 4一ピリジル } ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
N 1 - ( 2一フルォロェチル） — 5— [( 2— {[( 1— tert—ブチルォキシカル ボニル _ 4ーピペリジル） カルボニル] アミノ} —4一ピリジル） ォキシ] _ 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 160mgをトリフルォロ酢酸 10mlに溶解し室温 で 10分攪拌した。酢酸ェチル及ぴ重曹水を加えアル力リ性とし分液した。酢酸ェ チル層を 1回食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し無 色粉末 86mgを得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm): 1.60-1.73 (2H, m), 1.83-1.91 (2H， m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.22 -3.32 (2H, m), 3.55 (1H， q， J= 5.2Hz), 3.62 (1H, q, J= 5.2Hz), 4.52 (1H， t， J二 5.2Hz)， 4.64 (1H, t， J= 5.2Hz), 6.67 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.70 (1H, d， J= 3.6Hz), 7.05 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.38 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.59 (1H， d, J= 2.4Hz)， 7.96 (1H, d, J= 3.6Hz), 8.16 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.29 (1H, d， J= 8.8Hz), 8.49 (1H， t, J= 5.2Hz), 10.59 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 193— 1
N 1 - ( 2—フルォロェチル） — 5—「（ 2— （ 1一 tert—ブチルォキシカルボ 二ルー 4ーピペリジル） カルボニル， アミノ} 一 4—ピリジル） ォキシ， - 1 H — 1 _インドールカルボキサミ ド
N 1 - (2—フルォロェチル） 一 5— [(2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ] — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 500mg、 1 _tert—ブチルォキシカルボ 二ルビペリジン— 4 _カルボン酸 440mg、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ トリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （B o p Re age nt) 840mg, トリェチルァミン 0.44ml、 ジメチルホルムアミ ド 10ml を室温で 17時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液に NHtype シ リ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシ リカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム 精製 （へキサン ：酢酸ェチル =1： 1) を行った。 溶媒を減圧留去し目的物 160mg を白色粉末として得た。
Ή-腿 (DMSO- d6) d(ppm): 1.28-1.40 (2H, m), 1.36 (9H, s)， 1.64 -1.72 (2H, m), 2.54-2.80 (3H， m)， 3.55 (1H, q, J= 5.2Hz), 3.61 (1H, q, J= 5.2Hz), 3.86 -3.96 (2H, m), 4.52 (1H, t， J= 5.2Hz), 4.64 (1H, t, J= 5.2Hz)， 6.66 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 6.70 (1H， d， J= 3.6Hz), 7.05 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.59 (1H， d， J= 2.4Hz)， 7.95 (1H, d， J= 3.6Hz)， 8.14 (1H, d， J= 5.6Hz)， 8.28 (1H, d, J= 8.8Hz)， 8.48 (1H， t, J= 5.2Hz), 10.49 (1H, s). 実施例 1 94
N 1— ( 2 _フルォロェチル）一 5— 「（2— （ 1一メチル _ 4—ピペリジル） 力 ルボニル 1 アミノ} 一 4 _ピリジル） ォキシ 1 — 1 H— 1—インドールカルボキ サミ ド
N 1—シクロプロピル一 5— ({2 - [(4—ビペリジルカルボニル） ァミノ] _ 4一ピリジル } ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 70mg、 ホルム アルデヒド （37% in water ) 0.1ml、 酢酸 20mg、 テトラヒドロフラン 5ml を室温 で 5分攪拌し、ついでナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライ ド 70mgを加えさ らに 10分攪拌した。 重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。 NHtype シリカゲルを グラスフィルターにしき抽出液を通した。 シリ力ゲルを酢酸ェチルで良く洗い酢 酸ェチル層を合わせて減圧留去し無色粉末 40mgを得た。
^-NMUDMSO- d6) d(ppm): 1.45-1.56 (2H， m), 1.59 -1.68 (2H, m)， 1.73 -1.83 (2H, m), 2.09 (3H, s)， 2.30 -2.40 (IH, m), 2.69 -2.77 (2H, m), 3.56 (IH, q， J= 5.2Hz), 3.62 (1H， q， J= 5.2Hz), 4.52 (IH, t, J= 5.2Hz), 4.64 (1H， t， J= 5.2Hz), 6.65 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.70 (IH, d, J= 3.6Hz), 7.05 (1H， dd， J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.38 (1H， d, J=2.4Hz)， 7.60 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.95 (1H， d， J= 3.6Hz), 8.13 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.29 (1H， d， J= 8.8Hz), 8.48 (IH, t， J= 5.2Hz), 10.41 (IH, s).
実施例 195
N 1—シクロプロビル一 5— (ί 2 - 「（ 4—ピペリジルカルボニル） ァミノ 1 _ 4—ピリジル } ォキシ） 一 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ド
Ν 1—シクロプロピル— 5— [( 2— {[( 1— tert—プチルォキシカルボニル一 4—ピペリジル） カルボニル] アミノ} —4—ピリジル） ォキシ] — 1 H— 1— ィンドールカルボキサミ ドを用いて、 実施例 193と同様にして目的物を得た。 41-腿 (画- d6) d(ppm): 0.59-0.66 (2H, m), 0.67-0.75 (2H， m)， 1.30 -1.43 (2H， m), 1.54-1.62 (2H, m)， 2.36 -2.45 (2H， m)， 2.45 -2.54 (1H， m)， 2.73 -2.80 (IH, m), 2.86-2.94 (2H， m), 6.60-6.67 (2H, m)， 7.04 ( IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.36 (1H， d， J= 2.4Hz)， 7.60 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.92 (1H， d， J= 2.4Hz), 8.13 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.29 (IH, d， J= 8.8Hz), 8.34 (1H， s), 10.36 (IH, s). 中間体は以下のようにして得た。
製造例 195— 1
N 1—シクロプロピル— 5—「（ 2— ·("「（ 1—tert—ブチルォキシカルボ二ルー 4 —ピペリジル） カルボニル 1 アミノ} —4—ピリジル） ォキシ 1 一 1 H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド
N 1—シクロプロピル一 5— [(2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] — 1 H— 1—ィンドールカルボキサミ ドを用いて、 製造例 193— 1と同様にして目的物 を得た。
J -賺 (DMS0-d6) d(ppm): 0.59-0.64 (2H, m), 0.70 -0.75 (2H, m), 1.28-1.42 (11H, m)， 1.64-1.71 (2H， m)， 2.55 -2.82 (4H， m)， 3.87-3.97 (2H, m), 6.64 -6.68 (2H， m)， 7.03 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.36 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.59 (IH, d， J二 2.4Hz)， 7.87 (IH, d, J: 3.6Hz)， 8.14 (1H， d, J二 5.6Hz), 8.27 (1H， s)， 8.29 (1H， d， J= 8.8Hz), 10.48 (IH, s).
実施例 1 9 6
N 1—シクロプロピル一 5—「（ 2— ·Γ「（ 1メチル一 4—ピペリジル）カルボニル 1 アミノ} — 4—ピリジル） ォキシ Ί 一 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ド
Ν 1—シクロプロピル一 5— （{2— [( 4—ピペリジルカルボニル） ァミノ] 一 4一ピリジル } ォキシ） 一 1 Η_ 1—インドールカルボキサミ ドを用いて、 実 施例 1 9 4と同様にして目的物を得た。
腿 (DMS0-d6) 6 (ppm) : 0.59-0.65 (2H， m), 0.70 -0.76 (2H, m)， 1.43 -1.56 (2H, m)， 1.59-1.68 (2H, m)， 1.70-1.81 (2H, m), 2.09 (3H， s)， 2.30 -2.40 (IH, m), 2.69-2.80 (3H, m)， 6.62 -6.70 (2H， m)， 7.04 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.36 (1H， d, J= 2.4Hz)， 7.59 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.87 (1H， d, J= 3.6Hz)， 8.13 (IH, d， J= 5.6Hz)， 8.27 -8.83 (2H, m)， 10.41 (IH, s).
実施例 1 9 7
N 1—フエニル— 5— 「（ 2 _ ·!"「（ 1メチル一 4ーピペリジル） カルボニル 1 アミ ノ } — 4—ピリジル） ォキシ， 一 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ド
N 1—フエニル一 5— ({2 - [(4—ピペリジルカルボニル） ァミノ] — 4一 ピリジル } ォキシ） — 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ドを用いて実施例 1 9 4と同様にして目的物を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.44-1.56 (2H， m)， 1.59 -1.67 (2H， m), 1.73 -1.82 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.30-2.44 (IH, s)， 2.69 -2.76 (2H， s)， 6.66 -6.70 (IH, m)， 6.77 (1H， d, J= 3.6Hz), 7.07 -7.15 (2H， m), 7.35-7.45 (3H, m)， 7.60-7.68 (3H, m)， 8.10-8.18 (2H， m)， 8.27 (1H， d， J= 8.8Hz), 10.10 (IH, s), 10.42 (IH, s). 中間体以下のようにして得た。
製造例 1 9 7— 1
1—フエニル一 5— 「（ 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ 1 — 1 H_ 1—イン ドールカルボキサミ ド
5 - [( 2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ] 一 1 H—インドール 3.0gを溶解 したジメチルホルムアミ ド溶液に室温で水素化ナトリゥム（60 in oil)28m を加 え 5分攪拌した後、 フヱニルイソシァネート 1.6gを加え 20分攪拌した。 水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄した後、 シリカゲルを加え溶媒を減圧 留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製した。 3.4gの無色粉末を得た。 Ή-舰 (画- d6) d(ppm): 5.77 (1H， d, J二 2.4Hz), 5.85 (2H， s), 6.14 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.75 (1H， d， J= 4.0Hz), 7.06 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.13 (IH, dd, J= 8.0Hz, 8.0Hz), 7.36 -7.43 (3H， m), 7.64 (2H， d, J= 8.0Hz), 7.77 (1H， d， J= 5.6Hz)， 8.10 (IH, d， J= 4.0Hz), 8.25 (1H， d, J= 8.8Hz)， 10.08 (IH, s
製造例 197— 2
tert—ブチル 4 _ 仆（4— 仆 1一 （ァニリノカルボニル） 一 1 H— 5—インド リル 1 ォキシ } —2—ピリジル） ァミノ， カルボ二ル} — 1ーピペリジンカルボ キシレ一ト
N 1—フエニル一 5— [( 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] — 1 H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ドを用いて、製造例 1 93— 1と同様にして目的物を得た。
腿 (扁 -d6) d(ppm): 1.38-1.41 (11H, m)， 1.64-1.72 (2H, m), 2.52-2.75 (3H， m)， 3.87-3.97 (2H, m)， 6.68 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.77 (1H， d, J= 3.6Hz)， 7.09 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.13 (1H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.38 (2H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.43 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.61 (1H， d, J= 2.4Hz)， 7.65 (2H, d， J= 7.2Hz), 8.13 (1H， d， J= 3.6Hz), 8.15 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.27 (IH, d， J= 8.8Hz)， 10.10 (IH, s)， 10.50 (1H， s).
製造例 197 - 3
N l—フエニル一 5— ({2 - 「（ 4—ピペリジルカルボニル） ァミノ Ί —4—ピ リジル } ォキシ） 一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
tert—ブチル 4— {[(4— {[ 1— (ァニリノカルボニル） _ 1 H— 5—イン ドリル] ォキシ } — 2—ピリジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 1ーピペリジンカル ボキシレートを用いて、 実施例 1 93と同様にして目的物を得た。
【H-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.32-1.43 (2H, m)， 1.55 -1.63 (2H, m), 2.37-2.53 (3H, m), 2.88-2.95 (2H， m), 6.67 (IH, dd, J二 5.6Hz, 2.4Hz), 6.77 (IH, d, J= 3.6Hz), 7.09 (IH, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.13 (1H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.38 (2H, dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.43 (1H， 2.4Hz), 7.62 -7.67 (3H, m), 8.13 (1H, d, J= 3.6Hz)， 8.15 (1H， d, J= 5.6 Hz), 8.27 (1H, d, J= 8.8Hz), 10.10 (1H, bs)， 10,40 (1H， s).
実施例 1 98
N l—フエニル一 5— {「2— (仆（ 1—シクロプロピルメチル） 一4ーピペリジ ル 1 カルボ二ル} ァミノ） 一 4一ピリジル Ί ォキシ } — 1 H— 1—インド一ルカ ルポキサミ ド
N 1—フエニル一 5— ({2 - [(4—ピペリジルカルボニル） ァミノ] — 4— ピリジル } ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ドとシクロプロパン力 ルポキシアルデヒドを用いて、 実施例 1 94と同様にして目的物を得た。
Figure imgf000250_0001
d(ppm): 0.00-0.06 (2H, m)， 0.39-0.45 (2H， m)， 0.72-0.82 (1H, m)， 1.46-1.59 (2H， m)， 1.60-1.70 (2H, m)， 1.80-1.90 (2H， m), 2.10 (2H, d， J二 6.0Hz), 2.33 -2.43 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.76 (1H, d, J= 3.6Hz)， 7.06 -7.16 (2H, m)， 7.35 -7.45 (3H, m), 7.60-7.68 (3H, m)， 8.12 (1H, d， J=3.6Hz)， 8.14 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.27 (1H, d， J= 8.8Hz)， 10.09 (1H, s), 10.40 (1H， s).
実施例 19 9
N 4 - (4 - 14 - 「（ァ二リノカルボニル） ァミノ， 一 3—クロロフエノキシ} _ 2—ピリジル） 一 1—メチル一 4—ビペリジンカルボキサミ ド
t—ブチル 4一 {[(4— {4— [(ァ二リノカルボニル） ァミノ] 一 3—クロ 口フエノキシ } —2—ピリジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 1ーピペリジンカルボ キシレート 120mgをトリフルォロ酢酸 5ml に溶かし室温で 5分攪拌した。 重曹水 と 5N-水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去した。 残さにテ トラヒドロフラン 5ml、 酢酸 26mg、 ナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライ ド 92mg、 ホルムアルデヒド （37% in water ) 0.5ml を加え室温で 10分攪拌した。 反 応溶液に重曹水と 5N-水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を食塩水で洗浄し、 ついで NH typeシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し た。 シリカゲルを酢酸ェチルで良く洗い、 酢酸ェチル層を合わせて減圧留去し、 残さを酢酸ェチルとへキサンより固体化させ無色粉末 80mgを得た。
Figure imgf000251_0001
d(ppm): 1.48-1.62 (2H, m), 1.62 -1.72 (2H, m)， 1.76 -1.86 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.34 -2.44 ( IH, m)， 2.72-2.81 (2H， m), 6.68 (1H， dd, J=5.6Hz， 2.4Hz)， 6.98 (IH, dd, J = 7.2Hz, 7.2Hz), 7.15 (IH, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz)， 7.29 (2H, dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz)， 7.38 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.46 (2H， d, J= 7.2Hz), 7.66 (1H， d, J= 2.4Hz), 8.17 (IH, d， J= 5.6Hz), 8.22 (1H， d， J= 8.8Hz)， 8.38 (1H， s), 9.42 (1H， s), 10.49 (1H， s).
製造例 1 9 9— 1
t—ブチル 4— (ΙΓ 4 - (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一2—ピリジ ル 1 ァミノ } カルボニル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート
2—ァミノ一 4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン 600mg、 1 _t一ブチルォキシカルボ二ルビペリジン一 4—カルボン酸 700mg、ベンゾトリア ゾ一ル一 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェート （B op Re age nt ) 1.4g, トリェチルァミン 0·71πι1、 ジ メチルホルムアミ ド 10mlを 60°Cで 3.5時間ついで室温で 19時間攪拌した。反応 溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄した後、 シリカゲルを加 え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムに チャージし、 カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで 酢酸ェチル） にて精製した。 660mgの赤褐色粉末を得た。
赚 (DMS0-d6) d(ppm): 1.30-1.45 (11H, m), 1.65-1.74 (2H, m), 2.56-2.76 (3H, m), 3.88-4.03 (2H， m), 5.37 (2H, s), 6.59 (IH, dd, J= 5.6Hz， 2.4Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 6.07 (1H， d， J: 2.4Hz)， 7.57 (IH, d， J= 2.4Hz), 8.12 (IH, d, J= 5.6Hz), 10.48 (1H， s).
製造例 1 9 9一 2
t—プチル 4一 {「（4一 {3—クロ口一 4_「（フエノキシカルボニル）ァミノ 1 フエノキシ } —2—ピリジル） ァミノ Ί カルボ二ル} _ 1ーピペリジンカルボキ シレート
t—ブチル 4— ({[4 - (4—ァミノ一 3 -クロロフエノキシ） 一 2—ピリ ジル] アミノ} カルボニル） 一 1ーピペリジンカルボキシレート 660mg、、 ピリジ ン 0.14ml、 テトラヒドロフラン 10ml の溶液中に室温攪拌下でフエニルクロロホ ルメート 0.21ml を加え 13時間攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水で洗浄した後、 シリカゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリ 力ゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） にて精製した。 500mg の無色油状物を得た。
W RiDMSO-de) 5(ppm): 1.30-1.45 (11H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.58-2.80 (3H, m)， 3.88 -4.00 (2H, m), 6.71 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)5 7.17 -7.28 (4H, m)， 7.37-7.46 (3H， m), 7.67 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.79 (1H, d, J= 8.8Hz), 8.20 (1H， d, J= 5.6Hz), 9.78 (1H， bs)， 10.58 (1H , s).
製造例 199— 3
t—ブチル 4— {[(4 - 14 - 「（ァ二リノカルボニル） ァミノ 1 —3—クロ口 フエノキシ } —2—ピリジル） ァミノ Ί カルボ二ル} — 1—ピぺリジンカルボキ シレート
t—プチル 4— {[(4— {3—クロ口一 4一 [(フヱノキシカルボニル） アミ ノ] フエノキシ } — 2—ピリジル） ァミノ] カルボ二ル} — 1—ピペリジンカル ボキシレート 250mg、 ァニリン 84mg、 ジメチルホルゥアミ ド 3mlを 130°Cで 70分 攪拌した。 室温に戻し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出溶液にシリカゲル を加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲル をシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （へキサン ：酢 酸ェチル =1： 1ついで酢酸ェチル） した。 溶媒を減圧留去し無色油状物 120mgを 得た。
【H -醒 (DMS0 - d6) d(ppm): 1.28-1.45 (11H， m)， 1.67-1.75 (2H, m)， 2.57-2.80 (3H, m)， 3.87-4.03 (2H， m)， 6.69 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.93 (1H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz)， 7.15 (1H, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.28 (2H, dd, J= 7.2Hz， 7.2Hz), 7.39 (1H, d， J=2.4Hz), 7.45 (2H, d， J=7.2Hz)37.64 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d， J= 5.6Hz)， 8.21 (1H, d, J= 8.8Hz), 8.36 (1H, s), 9.33 (1H, s)， 10.55 (1H, s).
実施例 200 N 4 - 「4— (3—クロロー 4— 仆（シクロプロピルァミノ） カルボニル， アミ ノ} フエノキシ） 一 2 _ピリジル 1 一 1一メチル一 4—ピぺリジンカルボキサミ _H
t—ブチル 4— ({[4 - (3—クロ口一4— {[ (シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル] アミノ} フエノキシ） 一 2—ピリジル] アミノ } カルボニル） _ 1— ピぺリジンカルボキシレートを用いて、実施例 1 9 9と同様にして目的物を得た。 Ή - NMR(DMS0- d6) d(ppm): 0.38-0.48 (2H, brs), 0.60-0.70 (2H， m)， 1.50-1.85 (6H, m)， 2.1K3H, s), 2.33-2.45 (1H， m), 2.45 -2.58 (1H， m), 2.70 -2.80 (2H, m), 6.66 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.09 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.16 (1H， d， J二 2.4Hz)， 7.32 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.62 (IH, s)， 7.93 (IH, s)， 8.16 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.20 (1H， d， J= 8.8Hz)， 10.46 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 200— 1
t—ブチル 4一 (ΙΓ 4 - (3—クロロー 4一 {「（シクロプロピルァミノ） カル ボニル 1 アミノ} フエノキシ） _ 2—ピリジル Ί アミノ} カルボニル） _ 1ーピ ペリジンカルボキシレート
製造例 1 9 9— 2で合成した原料に対しシクロプロピルアミンを用いて製造例
1 99— 3と同様にして目的物を得た。
Έ -腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.60 -0.68 (2H， m)， 1.30-1.44 (11H， m)， 1.67-1.74 (2H， m), 2.50-2.80 (4H, m)， 3.88 -4.00 (2H， m)， 6.67 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 7.09 (IH, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.16 (IH, d, J= 2.4Hz)， 7.32 (IH, d, J= 2.4Hz), 7.61 (1H， s), 7.93 (1H， s)， 8.16 (IH, d， J= 5.6Hz), 8.20 (1H， d， J= 8.8Hz)， 10.54 (1H， s).
実施例 20 1
N 4 - Γ4— (3—クロロー 4一 ·("「（ 4一フルォロア二リノ） カルボニル 1 アミ ノ } フエノキシ） 一2—ピリジル Ί — 4ーピペリジンカルボキサミ ド
t_ブチル 4— {[4— (3—クロロー 4一 {[(4一フルォロア二リノ） カル ボニル] アミノ} フエノキシ） 一 2—ピリジル] アミノ} カルボ二ルー 1—ピぺ リジンカルボキシレート 320mgをトリフルォロ酢酸 10mlに溶解し室温で 5分攪拌 した。 酢酸ェチル及び重曹水を加えアルカリ性とし分液した。 酢酸ェチル層を 1 回食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し無色粉末
240m を得た。
腿 (謹- d6) d(ppm): 1.36-1.48 (2H， m)， 1.58-1.66 (2H， m)， 2.39-2.58 (3H， m), 2.89-2.98 (2H， m)， 6.67 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.09 -7.18 (3H， m)， 7.38 (1H， d， J= 2.4Hz)， 7.44 -7.50 (2H, m), 7.66 (IH, d， J= 2.4Hz), 8.15 (2H, m), 8.38 (1H， s)， 9.48 (IH, s)， 10.44 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 20 1— 1
t—ブチル 4一 (Γ 4 - (3—クロ口一4— 仆（ 4—フルォロア二リノ） カルボ ニル， ァミノ } フエノキシ） 一2—ピリジル] ァミノ } カルボニル一 1—ピペリ ジンカルボキシレ一ト
製造例 19 9— 2で合成した原料に対しパラ-フルォロアニリンを用いて製造 例 199— 3と同様にして目的物を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.32-1.46 (11H, m), 1.66-1.75 (2H, m)， 2.56-2.78 (3H， m), 3.88-4.00 (2H， m), 6.69 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 7.10 -7.18 (3H, m)， 7.38 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.43 -7.50 (2H， m), 7.64 (IH, d， J= 2.4Hz), 8.17-8.23 (2H, m)， 8.37 (1H， s), 9.45 (IH, s)， 10.55 (IH, s).
実施例 202
N 4 - 「4— (3—クロロー 4一 （ 4一フルォロア二リノ） カルボニル 1 アミ ノ} フエノキシ） 一 2—ピリジル Ί 一 1—メチル _ 4—ピぺリジンカルボキサミ 上
N 4 - [4— (3—クロ口一4— {[( 4一フルォロア二リノ） カルボニル] ァ ミノ }フエノキシ）一 2—ピリジル ]一 4—ピペリジンカルボキサミ ド を用いて、 実施例 199と同様にして目的物を得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm): 1.48-1.60 (2H, m), 1.62 -1.70 (2H, m)， 1.74-1.83 (2H, m)， 2.11 (3H， s)， 2.33 -2.43 (IH, m)， 2.70-2.78 (2H, m), 6.68 (IH, dd, J=5.6Hz, 2.4Hz), 7.10-7.20 (3H， m), 7.39 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.44 -7.50 (2H， m)， 7.65 (IH, d, J= 2.4Hz), 8.16 -8.23 (2H, m)， 8.33 (IH, s)， 9.41 (IH, s), 10.47 (IH, s).
実施例 203
N 1 - (4 - 14 - 「（ァ二リノカルボニル） ァミノ] _ 3—クロロフエノキシ } — 2—ピリジル） 一 2 _ ( 1—メチル一 4 -ピぺリジル） ァセトアミ ド
t e r t—ブチル 4— {2— [( 4 - {4一 [(ァ二リノカルボニル） ァミノ] —3—クロロフエノキシ } — 2—ピリジル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } - 1 ービペリジンカルボキシレートを用いて、 実施例 199と同様にして目的物を得 た。
腿 (讓 -d6) d(ppm): 1.10-1.20 (2H, m), 1.50 -1.70 (3H， m), 1.72-1.80 (2H， m), 2.08 (3H, s), 2.24 (2H， d, J= 6.8Hz), 2. 63-2.72 (2H, m), 6.66 (IH, d， J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.97 (IH, dd, J= 7.2Hz， 7.2Hz), 7.14 (IH, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz)， 7.28 (2H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz)， 7.39 (IH, d, J= 2.4Hz), 7.47 (2H， d, J= 7.2Hz), 7.68 (1H， d， J= 2.4Hz), 8.16 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.20 (1H， d， J= 8.8Hz), 8.40 (1H， s), 9.42 (1H， s)， 10.48 (IH, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 203— 1
t e r t—ブチル 4— (2—仆4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2—ピリジル Ί アミノ} —2—ォキソェチル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレ一 上
2—アミノー 4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン 1.0g、 Bop reagent 1.9g、 トリェチルァミン 1.2ml、 2— [ 1— (tert—ブトキシカルボ二 ル） ― 4ーピペリジル]酢酸 l.Ogジメチルホルムアミ ド 10mlを 60°Cで 2時間つ いで室温で 18時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。抽出 溶液にシリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリ力ゲルを充 填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェ チル = 1 ： 1) で精製した。 淡褐色油状物 570m を得た。
MMRiDMSO-de) d(ppm): 0.95-1.07 (2H, m), 1.36 (9H， s)， 1.53 -1.62 (2H， m), 1.30-1.43 (IH, m), 2.25 (2H, d, J= 7.2Hz), 2.55 -2.75 (2H， m)， 3.80 -3.92 (2H， m), 5.37 (2H, s), 6.58 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.80 -6.90 (2H, m)， 7.07 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.61 (1H， d, J= 2.4Hz), 8.11 (1H, d， J= 5.6Hz), 10.43 (1H, s).
製造例 203— 2
t e r t _ブチル 4一 {2— 「（4— {4 - 「（ァ二リノカルボニル） ァミノ 1 —3—クロロフエノキシ } — 2—ピリジル） ァミノ Ί — 2—ォキソェチル } 一 1 ーピペリジンカルボキシレ一ト
t e r t—ブチル 4— (2— {[4— ( 4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） — 2—ピリジル] アミノ} — 2—ォキソェチル） 一 1ーピペリジンカルボキシレ 一ト 570mg、 ピリジン 110mg、 ジメチルホルムアミ ド 5mlの溶液に、 室温攪拌下、 フエニルクロ口ホルメート 210mgを滴下し 30分攪拌した。水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 シリカゲルを加えて溶媒を 減圧留去した。 このシリカゲルを充填したドライカラムにチャージしカラムクロ マトグラフィー精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） を行つ た。 t e r t—ブチル 4一 {2— [(4— {3クロロー 4一 [(フエノキシカル カルボニル） ァミノ] フ： cノキシ } _ 2 _ピリジル） ァミノ] 一 2—ォキソェチ ル} — 1ーピペリジンカルボキシレートの淡黄色油状物 440mgを得た。 この油状 物にァニリン 71mg、 ジメチルホルムアミ ド 5mlを加え 130°Cで 15分攪拌した。反 応溶液を室温に戻し、 NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ力ゲルに 反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリ力ゲルを充填したド ライカラムにチャージし、カラム精製（へキサン：酢酸ェチル =1: 1 )を行った。 溶媒を減圧留去し目的物 180mgを得た。
MMRiDMSO-dg) d(ppm): 0.94-1.06 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.53 -1.61 (2H, m), 1.80-1.92 (1H， m)， 2.27 (2H, d， J= 6.8Hz), 2.55 -2.75 (2H, m)， 3.80-3.90 (2H, m)， 6.67 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.98 (1H， dd, J= 7.2Hz ， 7.2Hz), 7.15 (1H, dd， J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.28 (2H， dd, J二 7.2Hz, 7.2Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.45 (2H， d， J= 7.2Hz), 7.67 (1H， s), 8.17 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.21 (1H, d, J= 8.8Hz)， 8.36 (1H， s), 9.38 (1H， s)， 10.50 (1H， s).
実施例 204
1—フエニル _ 5— 「（2— 2— ( 1—メチル一 4—ピペリジル） ァセチル Ί アミノ} — 4 _ピリジル） ォキシ 1 — 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド tert—ブチル 4 _ {2— [(4— {[ 1 - (ァニリノカルボニル） 一 1 H— 5 一^ f ンドリル] ォキシ } 一 2—ピリジル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル} 一 1 - ピぺリジンカルボキシレートを用いて、実施例 1 9 9と同様にして目的物を得た。
-賺 (画- d6) (J(ppm): 1.08-1.20 (2H, m)， 1.48 -1.66 (3H， m), 1.71-1.80 (2H， m), 2.07 (3H， s ), 2.22 (2H， d， J= 7.2Hz), 2.62 -2.69 (2H, m), 6.65 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 6.77 (1H， d， J二 3.6Hz)， 7.07 -7.16 (2H， m)， 7.38 (2H, dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.43 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.60 -7.68 (3H, m)， 8.10-8.17 (2H, m)， 8.27 (1H， d， J= 8.8Hz), 10.09 (1H， s)， 10 .43 (IH, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 204— 1
tert—ブチル 4— {2 - 「（4_ ί「 1— (ァニリノカルボニル） — 1 H— 5— インドリル， ォキシ } — 2—ピリジル） ァミノ Ί 一 2—ォキシェチル} — 1—ピ ペリジンカルボキシレート
Ν 1—フエ二ルー 5— [( 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] — 1 Η— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド 500mg、 2— [ 1 _ (tert—ブトキシカルボニル） 一 4 ーピペリジル] 酢酸 350mg、 ベンゾトリアゾ一ルー 1—イノレトリス （ジメチルァ ミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト 640mg、トリエチルアミン 0.4ml、 ジメチルホルムアミ ド 5ml を 60°Cで 1時間ついで室温で 19時間攪拌した。 反応 溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、食塩水で 1回洗浄し、 シリカゲルを加えて溶媒を減圧留去した。 このシリ力ゲルをシリ力ゲルを充填し たドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィー精製 （へキサン ：酢酸ェ チル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） を行った。 無色油状物 220mgを得た。
M RiDMSO-de) S(ppm): 0.92-1.08 (2H, m), 1.36 ( 9H， s)， 1.50-1.62 (2H, m)， 1.77-1.90 (IH, in), 2.24 (2H， d， J= 6.8Hz), 2.55 -2.77 (2H， m)， 3.78-3.93 (2H， m), 6.66 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.77 (1H， d, J= 3.6Hz), 7.08 -7.16 (2H， m)， 7.35-7.46 (3H, m), 7.60-7.68 (3H， m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.27 (IH, d, J= 8.8Hz), 10.09 (1H， s)， 10.44 (IH, s).
実施例 205 N 1—フエ二ルー 3—クロ口一 5—「（2— （ 1—メチル一 4—ビペリジル） 力 ルボニル， アミノ} —4一ピリジル） ォキシ 1 — 1 H— 1—インドールカルボキ サミ ド
tert—ブチル 4— {[(4 _ {[ 1— (ァニリノカルボニル） 一 3—クロ口一 1 H— 5 _インドリル] ォキシ } 一 2—ピリジル） ァミノ] カルボ二ル} _ 1—ピ ペリジンカルボキシレ一ト 260mgをトリフルォロ酢酸 5mlにとかし、 室温で 5分 攪拌した。 重曹水、 5 N—水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去し N 1 _フヱニルー 3 —クロロー 5— [(2— {[(4—ピペリジル） カルボニル] アミノ}—4—ピリジ ル）ォキシ]— 1 H— 1—インドールカルボキサミ ドの微黄色固体 200mgを得た。 この固体にホルムアルデヒド （37% in water) 0.5ml、 ナトリウムトリァセトキシ ポロハイ ドライ ド 170mg、 酢酸 50mg、 テトラヒドロフラン 5ml を加え室温で 10 分攪袢した。 重曹水、 5 N—水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を食塩水で 1回洗浄した。 こうして得られた酢酸ェチル溶液を NH type シ リカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 シリカゲルを酢酸ェチルで洗い溶 媒を減圧留去し微黄色油状物 210mgを得た。 この油状物をへキサンと酢酸ェチル の混合溶媒から固体化させ 90mgの粉末を得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.44-1.56 (2H, m), 1.60 -1.68 (2H, m), 1.73 -1.82 (2H, m), 2.09 (3H， s)， 2.30 -2.45 (1H， m)， 2.70-2.76 (2H, m), 6.69 (IH, dd， J=5.6Hz, 2.4Hz), 7.14 (1H， dd， J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.22 (1H， dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz)， 7.34-7.42 (3H， m)， 7.60 -7.66 (3H, m), 8.17 (IH, d， J= 5.6Hz)， 8.33 (IH, d， J= 8.8Hz), 8.38 (1H， s)， 10.12 (IH, s), 10.45 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 205— 1
5— 「（2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ 1— 3_クロロー 1 H— 1—インドー 2k
5 - [( 2—アミノー 4—ビリジル） ォキシ] — 1 H_ 1—インドール 1.0g、 N—クロロスクシンイミ ド 650mg、 ィソプロパノール 20mlを 80°Cで 25分攪拌し た。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 この抽出液を NH type シリカ ゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 シリカゲルを酢酸ェチルで洗い溶媒を 減圧留去し赤褐色油状物 1.3gを得た。
腿 (画- d6) d(ppm): 5.73 (1H， d, J= 2.4Hz), 5.82 (2H， s), 6.13 (1H, dd ， J= 5.6Hz， 2.4Hz), 6.93 (1H， dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz)， 7.15 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.58 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.75 (1H， d， J= 5.6Hz), 11.48 (1H, s).
製造例 205— 2
N 1—フエ二ルー 5— 「（2—アミノー 4—ピリジル）ォキシ 1 — 3—クロ口一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
5 - [(2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] — 3—クロ口一 1 H— 1—インド ール 1.3g、水素化ナトリゥム 180mg、 ジメチルホルムアミ ド 15mlの溶液に室温下 にフヱニルイソシァネートを滴下し、 20分攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 この抽出液にシリカゲルを加えて溶媒を減圧留去した。 このシ リカゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグラ フィ一精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） を行った。 淡赤 色油状物 380mgを得た。
腿 (DMSO- d6) d (ppm): 5.79 (1H, d, J= 2.4Hz), 5.89 (2H, s), 6.16 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.28 (1H， d, J= 2.4Hz)， 7.35 -7.42 (2H, m), 7.64 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.79 (1H, d, J= 5.6Hz)， 8.31 (1H， d, J= 8.8Hz), 8.35 (1H， s)， 10.09 (1H, s).
製造例 20 5— 3
tert—ブチル 4一 ί「（4— 1— (ァニリノカルボニル） 一 3 _クロ口一 1 H — 5—インドリル 1 ォキシ } _ 2 _ピリジル） ァミノ Ί カルボ二ル} 一 1—ピぺ リジンカルボキシレート
Ν 1—フエニル一 5— [( 2—アミノー 4—ピリジル）ォキシ] —3—クロロー 1 Η_ 1 _インドールカルボキサミ ドを用いて、 製造例 204 - 1と同様にして 目的物を得た。
Figure imgf000259_0001
<5(ppm): 1.30-1.43 (11H， m), 1.65-1.73 (2H， m), 2.55-2.75 (3H， m)， 3.87-4.00 (2H, m)， 6.70 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.14 (1H， dd, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 7.22 (1H, dd， J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.32 -7.42 (3H， m), 7.60-7.67 (3H， m), 8.17 (1H, d， J= 5.6Hz), 8.32 (1H， d， J= 8.8Hz), 8.38 (1H， s), 10.12 (1H， s), 10.53 (1H， s).
実施例 206
N— ( 4—フルオロフェニル） 一 N， - ( 4 - {Γ 2 - (2—ォキソテトラヒドロ — 1 H— 1—ピロリル） 一 4—ピリジル， ォキシ } フエニル） ゥレア
N- (4—フルオロフェニル） _N， 一 （4— { [2 - (4—クロロブチリル ァミノ） —4—ピリジル] ォキシ } フエニル） ゥレア 56mg、 炭酸カリウム 46mg、 ジメチルホルムアミ ド 2mlを 150°Cで 15分攪拌した。水、酢酸ェチルを加え抽出 し、 抽出液をシリカゲルをしいたグラスフィル夕一に通した。 シリカゲルを酢酸 ェチルで洗い、 有機層を減圧留去した。 残さに酢酸ェチルとへキサンを加え析出 してくる固体ィ匕を濾取した。 微褐色粉末 2 lmgを得た。
Figure imgf000260_0001
( δ ppm)： 1.98 (2H， tt, J= 7.6Hz, 7.6Hz), 2.50 (2H， t, J二 7.6Hz), 3.95 (2H， t, J= 7.6Hz), 6.70 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.05 -7.15 (4H, m)， 7.45 (2H， dd, J= 8.4Hz， 5.2Hz), 7.52 (2H， d， J= 9.2Hz), 7.84 (1H, s), 8.22 (1H, d， J= 5.6Hz), 8.77 (1H, s), 8.83 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 206— 1
4- 1 「2— (4—クロロブチリルァミノ） 一 4—ピリジル 1 ォキシ } ァニリン 2—ァミノ一 4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン 300mg、 4—クロロブチ リルクロリ ド 0.18ml、 トリェチルァミン 0.77ml、 ジメチルホルムアミ ド lml、 テトラヒドロフラン 1ml を室温で 10分攪拌し、 反応溶液にシリ力ゲルを加え溶 媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルをシリカ ゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （へキサン ：酢酸ェチル =3： 1ついで 1： 1ついで 1： 1) した。 溶媒を減圧留去し得られた残さ 150mgに 鉄粉 300mg、 塩化アンモニゥム 600mg、 DMF2ml、 エタノール lml、 水 lmlを 100°C にて 20分攪拌した。セライ ト濾過し水、 酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を塩 化アンモニゥム水で 5回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し溶媒を減圧留去して目的物 llOmgを油状物として得た。 靈 (DMSO - d6) d(ppm): 1.95 (2H, tt， J= 6.8Hz， 6.8Hz), 2.48 (2H， t, J = 6.8Hz), 3.62 (2H, t， J二 6.8Hz), 5.10 (2H, b rs), 6.55 (1H, dd， J= 5.6Hz, 1.2Hz)， 6.59 (2H, d， J= 8.4Hz), 6.79 ( 2H, d, J= 8.4Hz)， 7.57 (1H， d， J= 1.2Hz), 8.09 (1H， d, J= 5.6Hz).
製造例 206— 2
N- (4一フルオロフェニル） 一 N， 一 （4— { 「2— (4—クロロブチリルァ ミノ） 一4—ピリジル Ί ォキシ } フエニル） ゥレア
4 - { [2 - (4 _クロロブチリルァミノ） 一 4—ピリジル] ォキシ } ァニリ ン 100mg、 p—フルオロフェニルイソシァネート 0.037ml、 テトラヒドロフラン 3mlを室温で 25分攪拌した。 反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え抽出し、 抽出液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着さ せた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチヤ一 ジし、 カラム精製（へキサン：酢酸ェチル =1： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェ チル：メタノール = 10 : 1 ) を行った。 溶媒を減圧留去し目的物 56mgを白色固体 として得た。
¾-腿（画- d6) (J (ppm): 1.95 (2H, tt， J= 7.2Hz, 7.2Hz), 2.46 (2H, t， J= 7.2Hz), 3.62 (2H， t, J= 7.2Hz), 6.63 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.04 -7.16 (4H, m)， 7.40-7.48 (2H, m)， 7.51 (2H, d， J= 8.8Hz), 7.62 (1H， s)， 8.15 (1H, d， J=5.6Hz)， 8.71 (1H, s), 8.76 (1H， s)， 10.52 (1H， b rs).
実施例 207
N- 「4一 （2—シクロブタンカルボニルァミノピリジン一4 _ィル） ォキシフ ェニル 1 一 N， ― （2—チアゾリル） ゥレア
4一 （2—シクロブタンカルボニルァミノピリジン一4—ィル） ォキシァニリ ン 130mg、 フエニル N— (2—チアゾリル） 力ルバメート 110mg、 ジメチルス ルホキシド 3ml を 80°Cで 30分攪拌した。 反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え抽出 し、 酢酸ェチル層を塩化アンモニゥム水で 5回洗浄した後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去し残さに酢酸ェチルを加え析出した固 体を濾取した。 130mgの淡褐色固体を得た。
Έ -賺 (画- d6) d(ppm): 1.68 (1H， m), 1.80 -1.93 (1H, m), 1.95 -2.10 (2H， m)， 2.05-2.18 (2H， m)， 3.25-3.35( 1H, m)， 6.64 (1H, d, J= 5.6Hz), 7.06 -7.17 (3H， m)， 7.36 (1H， d, J= 1.6Hz), 7.56 (2H， d, J= 8.0Hz), 7.66 (1H， s), 8.14 (1H, d, J= 5.6Hz), 9.15 (1H, b rs)， 10.29 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 207— 1
N 1—シクロブタンカルボニル一 N 1— 「4_ (4一二トロフエノキシ） 一 2— ピリジル Ί — 1ーシクロブタンカルボキサミ ド
2—ァミノ一 4一 （4—二トロフエノキシ） ピリジン 1.0g、 シクロブチリルク ロリ ド l.lg、 トリェチルァミン 1.9ml、 テトラヒドロフラン 20ml を室温で 40 分攪拌した。水と酢酸ェチルを加え抽出した後、 抽出溶液を減圧留去し残さを NH type シリカゲルを充填したカラム （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精 製した。 こうして得られたものをさらにシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4: 1ついで 3： 1) で精製した。 最初に溶出されてきたものが目 的物であった。 無色油状物 720m が得られた。
国 DMS0-d6) d(ppm): 1.62-1.96 (8H， m), 2.10-2.23 (4H, m), 3.35 -3.45 (2H, m)， 7.20 (1H, d, J= 5.6Hz )， 7.23 (1H， s), 7.40 (2H， d， J= 9.2Hz)， 8.33 (2H， d， J= 9.2Hz)， 8.49 (1H, d, J= 5.6Hz).
2番目に溶出されてきたのは 2—シクロブタンカルボニルァミノ一 （4—ニトロ フエノキシ） ピリジンであった。 白色結晶 560mg。
41-腿 (画- d6) d(ppm): 1.66-1.80 (1H， m), 1.80 -1.94 (1H, m)， 1.98-2.20 (4H, m)， 3.26-3.36 (1H, m)， 6.83 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.38 (2H， d, J= 9.2Hz), 7.81 (1H， s), 8.27 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.31 (2H， d, J= 9.2Hz).
製造例 207— 2
4— (4—アミノフエノキシ） 一 2—シクロブタンカルボニルァミノピリジン
N 1—シクロブタンカルボニル一 N 1— [4 - (4—ニトロフエノキシ） 一 2 —ピリジル] — 1—シクロブタンカルボキサミ ド 720mg、 鉄粉 1.4g、 塩化アンモ ニゥム 2.4g、 ジメチルホルムアミ ド 52ml、 エタノール 2ml、 水 lm2を 100°Cにで 15分攪拌した。 セライ ト濾過し水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を塩化ァ ンモニゥム水で 5回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶 媒を減圧留去し、 残さに酢酸ェチルとへキサンを加え析出してくる固体を濾取し た。 130mgの固体を得た。
Figure imgf000263_0001
d(ppm): 1.68-1.80 (1H, m), 1.80 -1.93 (1H, m), 1.96 -2.19 (4H5 m)， 3.23-3.34 (1H, m)， 5.10 (2H， brs), 6.55 (1H, d, J= 5.6Hz)， 6.59 (2H, d， J= 8.4Hz), 6.79 (2H， d, J= 8.4Hz), 7.61 (1H， s), 8.07 (1H， d， J= 5.6Hz)， 10.22 (1H， brs).
実施例 208
N 1 - 「4— 仆（シクロプロピルァミノ） カルボニル， アミノ} — 3—クロロフ エノキシ， 一2—ピリジル 1 _ 1—シクロプロパンカルボキサミ ド
2—ァミノ一 4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン 2.6g、 シク 口プロパンカルボニルクロリ ド 2.3g、 トリエチルアミン 4.6ml、テトラヒドロフ ラン 30ml を室温で 10分攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去し褐色油状物 3.69gを得た。 こ うして得た油状物のうち 900mgをトリエチルアミン 0.37ml、テトラヒドロフラン 10ml とともに攪拌下、 室温でフエニルクロ口ホルメイ ト 0.3ml を滴下した。 15 分攪拌した後シクロプロピルアミン 1ml を加えさらに 22時間攪拌した。 反応溶 液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ力ゲルに吸着させた。 このシリカゲ ルをシリカゲルを充填したドライカラムにチャージしカラムクロマ卜グラフィ一 精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） を行った。 目的物の褐 色固体 38mgを得た。
腿 (DMSO- d6) d(ppm): 0.40-0.52 (2H, m)， 0.60 -0.70 (2H, m)， 0.70 -0.85 (4H， m), 1.91-2.00 (1H， m)， 2.50-2.70 (1H, m)， 6.67 (1H， dd， J= 5.6Hz, 2.8Hz), 7.11 (1H， dd， J= 8.4Hz, 2.8Hz)， 7.17 (1H, d， J=2.8Hz), 7.33 (1H, d， J= 2.8Hz), 7.61 (1H， d， J= 2.8Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.20 (1H, d, J二 8.4Hz), 10.84 (1H, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 208— 1
2—ァミノ一 4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン
公知化合物である 2—アミノー 4—クロ口ピリジン 5.0g、 4—ァミノ一 3—ク ロロフエノ一ル llg、 水素化ナトリウム（60 in oil) 3. lg、 ジメチルスルホキシ ド 80ml を 160°Cで 9.5時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、抽出溶液を 水で 5回洗浄した。 抽出溶液をシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通した。 シリカゲルを酢酸ェチルで洗い出し、 酢酸ェチル層を合わせて溶媒を減圧留去し た。 濃紫色固体 5. lgを得た。
-麵 DMS0-d6) δ (ppm)： 5.32 (2H， s), 5.72 (1H， s)， 5.86 (2H， bs)， 6.07 (1H, d, J二 6.4Hz), 6.83 (2H, s), 7.01 (1H, s)， 7.72 (1H， d, J= 6.4Hz).
実施例 2 0 9
N 1 - 「5—ブロモ一 4— (4— {「（シクロプロピルァミノ） カルボニル 1 アミ ノ} 一 3—クロロフエノキシ） 一 2—ピリジル" 1 一 1—シクロプロパンカルボキ サミ ド
N 1 - [ 5—ブロモ一 4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2—ピリ ジル] — N 1—シクロプロピルカルボ二ルー 1ーシクロプロパンカルボキサミ ド 67mg、 ピリジン 52mg、 ジメチルホルムアミ ド 5ml を 0 °Cに冷却しフエニルクロ口 ホルメイ ト 54mg を加えた。 40分後にシクロプロパンカルボニルクロリ ド 80mg を加え 60°Cで 20分攪拌した。 室温に戻し水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出溶液にシリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリ力ゲルをシリ力ゲルを 充填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸 ェチル = 1 : 1 ) で精製した。 残さにメタノールを加え目的物 1 l mgを白色固 体として得た。
-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.40 (2H， brs)， 0.65 (2H, m)， 0.72 (4H, brs), 1.90 (1H, brs), 2.55 (1H, brs), 7.11 (1H, d， J= 9.2Hz)， 7.19 (1H, s)， 7.38 (1 H, s), 7.56 (1H， s)， 7.96 (1H, s)， 8.22 (1H， d， J= 9.2Hz), 8.42 (1H， s), 10.94 (1H， s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 2 0 9— 1
2—ァミノ一 3—ブロモ一 4— (4—ァミノ一 3 _クロロフエノキシ） ピリジン 2—ァミノ一 4一 （4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン 1.0g、 N— プロモスクシンィミ ド 0.78g、 ィソプロパノール 10ml を環流下 15分攪拌した。 室温に戻し水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出溶液にシリカゲルを加え溶媒 を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチヤ一 ジしカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 2 ： 1ついで 1 ： 1つ いで酢酸ェチル） で精製した。 目的物 400mgを褐色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6) d(ppm): 5.39 (2H, brs), 5.68 (1H， s)， 6.06 (2H， brs), 6.85 (1H, s)， 6.86 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.09 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.90 (1H, s).
製造例 209— 2
N 1 - 「5—ブロモ一4 _ (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2—ピリジ ル 1 _N 1—シクロプロピルカルボニル— 1—シクロプロパンカルボキサミ ド
2—アミノー 3—ブロモ _ 4 _ (4—ァミノ一 3_クロロフエノキシ） ピリジ ン 400mg、 トリェチルァミン 0.53ml、 テトラヒドロフラン 5mlの溶液中に攪拌下 室温でシクロプロパンカルボニルクロリ ド 260mgを加えた。 40分後にシリカゲル を反応溶液に加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリ力ゲルを充填した ドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1ついで 1 ： 1ついで酢酸ェチル） で精製した。 目的物 67mgを得た。 MMRiDMSO-de) d(ppm): 0.66-1.00 (8H, m), 1.85 -1.96 (2H, m)， 5.45 (2H, b rs)， 6.77 (1H， s)， 6.84 (1H, d， J= 8.8Hz), 6.92 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.8Hz), 7.17 (1H， d， J= 2.8Hz), 8.66 (1H， s).
実施例 2 10
N l _ 「4— (3 , 5—ジクロ口一 4_ 仆（シクロプロピルアミノ） カルボニル 1 アミノ} フエノキシ） 一 2—ピリジル 1 ― 1—シクロプロパンカルボキサミ ド
N 1 - [4— (4一アミノー 3， 5—ジクロロフエノキシ） 一2—ピリジル] — N 1—シクロプロピルカルボニル— 1ーシクロプロパンカルボキサミ ド 96mg、 ピリジン 0.076ml、 ジメチルホルムアミ ド 5mlの溶液中に室温下でフエニルクロ ロフオルメート llOmgを加えた。 30分攪拌した後シクロプロピルアミン 0.5ml を加え 70°Cで 10分加温した。 室温に戻し水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリ力ゲルをシリ力ゲルを 充填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製した。 残さにメタノールを加え固体化させ目的物 4.8mgを淡褐色固体として 得た。
Figure imgf000266_0001
d(ppm): 0.42 (2H， s), 0.57 -0.66 (2H, m), 0.70-0.83 (4H， m)， 1.92-2.01 (IH, m)， 2.43 -2.53 (IH, m)， 6.62 (1H， s)， 6.71 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.39 (2H, s), 7.69 (1H， s), 7.89 (IH, s)， 8.22 (1H， d, J= 5.6Hz)， 10.89 (IH, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 2 1 0— 1
2—ァミノ一 4— (4—アミノー 3， 5—ジクロロフエノキシ） ピリジン
2—アミノー 4_ (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン 700mg、 N —クロロスクシンイミ ド 0.44g、イソプロパノール 10mlを 80°Cで 1時間攪拌した。 室温に戻し水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出溶液にシリ力ゲルを加え溶媒 を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチヤ一 ジしカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製した。 褐色油状物 120mgを 得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 5.47 (2H, brs)， 5.73 (IH, d, J= 2.4Hz)， 5.90 (2H， brs)， 6.09 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.13 (2H, s), 7.75 (1H， d, J= 5.6Hz). 製造例 2 1 0— 2
N 1 - 「4— (4—ァミノ一 3 , 5—ジクロロフエノキシ） 一 2—ピリジル 1 ― N 1—シクロプロピルカルボニル— 1—シクロプロパンカルボキサミ ド
2—ァミノ一 4一（4—ァミノ一 3 , 5—ジクロロフエノキシ）ピリジン 120mg、 トリェチルァミン 0.19ml、 テトラヒドロフラン 5mlの溶液中に室温攪拌下、 シク 口プロパンカルボニルクロリ ド 93mgを加えた。 20分後、 シリカゲルを反応溶液 に加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラ ムにチャージしカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製した。 褐色油状 物 120mgを得た。
腿 (DMSO- d6) d (ppm): 0.82-0.98 (8H, m), 1.86 -1.96 (2H, m), 5.55 (2H, b rs)， 6.95 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.03 (1H， d， J二 2.4Hz), 7.24 (2H, s), 8.38 (IH, d， J= 5.6Hz).
実施例 2 1 1 N 1—シクロプロピル一 5— ({2 - [ジ （シクロプロピルカルボニル） ァミノ 1 一 4一ピリジル） ォキシ） — 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド
1—シクロプロピル一 5— [(2—ァミノ一4—ピリジル）ォキシ] 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 100mg、 トリェチルァミン 49mg を溶解したテト ラヒドロフラン溶液に 0°Cにてシクロプロパンカルボニルクロリ ド 51mg を加え た。 20分攪拌した後、 反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲル に吸着させた。 このシリ力ゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラムにチャージ しカラムクロマトグラフィー精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェ チル） を行った。 残さに水を加え目的物の白色固体 19mgを得た。
Figure imgf000267_0001
d(ppm): 0.57-0.63 (2H, m)， 0.68-0.75 (2H， m), 0.83-0.96 (6H， m)， 1.86-1.94 (2H, m)， 2.73 -2.80 (1H， m), 6.66 (1H， d， J= 3.6Hz)， 6.91 (1H， d, J= 5.6Hz )， 6.98 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.08 (1H， dd， J= 9.2Hz, 2.4Hz), 7.41 (1H, d, J= 2.4Hz)， 7.87 (1H, d， J= 3.6Hz), 8.26 -8.32 (2H， m)， 8.38 (1H， d， J= 5.6Hz).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 2 1' 1— 1
5 - 「（2—ァミノ一 4 _ピリジル） ォキシ 1 — 1 H—インドール
2—ァミノ一 4—クロ口ピリジン 2.0g、 5—ヒドロキシィンド一ル 4.1g、 水 素化ナトリウム （60% in oil) 1.25g、 ジメチルスルホキシド 20ml を 160°Cで 9.5 時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 シリカゲルクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） で精製した。 溶媒を減圧 留去し残さに少量の酢酸ェチルを加えて固体を濾取した。 淡褐色固体 490m を得 た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 5.72 (1H, d， J= 2.0Hz), 5.78 (2H, b rs), 6.10 (1H, d, J= 5.6Hz), 6.41 (1H, d, J: 2.0Hz), 6.82 (1H， d, J= 8.4Hz), 7.25 (1H， s)， 7.36-7.7.44 (2H， m)， 7.73 (1H, d， J= 5.6Hz)， 11.15 (1H， s).
製造例 2 1 1— 2
N 1—シクロプロピル一 5— 「（ 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ Ί - 1 H- 1 一インドールカルボキサミ ド 5— [( 2—ァミノ— 4—ピリジル）ォキシ]― 1 H—ィンドール 150mgを溶解 したジメチルホルムアミ ド溶液に室温で水素化ナトリゥム（60% in oil)28mg を加 え 5 分攪拌した後、 0°Cに冷却しフエニル N—シクロプロピル力ルバメート 124mgを加え 30分攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で 3回、 塩化アンモニゥム水で 1回洗浄した後、 シリカゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） にて精製し た。 2.4gの無色粉末を得た。
【H-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.57-0.64 (2H, m)， 0.68 -0.76 (2H, m), 2.72-2.79 (IH, m), 5.74 (IH, d， J= 2.4Hz), 5.83 (2H， b rs)， 6.12 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 6.64 (IH, d, J=3.6Hz)， 7.01 (IH, dd, J=9.2Hz， 2.4Hz), 7.32 (IH, d, J=2.4Hz)， ' 7.75 (1H， d， J= 5.6Hz), 7.84 (IH, d， J= 3.6Hz), 8.24 (1H， s)， 8.25 (1H， d， J= 9.2Hz).
実施例 2 12
N 1—シクロプロピル— 5— ({ 2 - 「（シクロプロピルカルボニル） ァミノ 1 _ 4—ピリジル } ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
1—シクロプロピル一 5—（{2— [ジ（シクロプロビルカルボニル）ァミノ] — 4—ピリジル } ォキシ） — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 190mg、 塩化 アンモニゥム 660mg、ジメチルホルムアミ ド 5ml、水 5ml、エタノール 5mlを 100°C で 1時間攪拌した。 水と酢酸ェチルを加え抽出し、 水で 6回洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後溶媒を減圧留去した。 残さに酢酸ェチル を加え固体化させ濾取した。 白色粉末 66m を得た。
4i-證 (DMS0-d6) d(ppm): 0.57-0.64 (2H, m)， 0.66 -0.78 (6H， m)， 1.88-1.98 (IH, m)， 2.72-2.80 (IH, m), 6.63 -6.69 (2H, m), 7.04 (IH, d， J= 8.8Hz), 7.36 (IH, s)， 7.56 (1H， s), 7.87 (IH, d, J= 3.6Hz), 8.14 (IH, d, J= 5.6Hz)， 8 .26 (IH, d， J= 8.8Hz), 8.28 (IH, s)， 10.55 (1H， s).
実施例 2 13
N 1—シクロプロピル一 5— 2— （2 , 5—ジォキソテトラヒドロ一 1 H— 1 —ピロリル） _ 4—ピリジル Ί ォキシ } _ 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド (実施例 2 1 3 -A)
1ーシクロプロビル一 5— ΙΓ 2 - (ジァセチルアミノ） 一 4一ピリジル， ォキ シ} — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド （実施例 2 1 3 -B)
1—シクロプロピル— 5— ·[2— (ァセチルァミノ）一 4一ピリジル 1ォキシ } — 1 Η— 1—インドールカルボキサミ ド （実施例 2 1 3 -C)
Ν 1—シクロプロピル一 5— [( 2—ァミノ一 4—ピリジル）ォキシ] 一 1 Η— 1 _インド一ルカルボキサミ ド 830mg、 無水コハク酸 270mg、 トルエン 30mlを 30 分環流した。 この反応溶液に無水酢酸 50ml、 酢酸ナトリウム 82m を加え 80°Cで 15分攪拌した。溶媒を減圧留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） にて精製した。 2番目に溶出されてきたものが N 1—シクロプロピル一 5 — {[ 2— ( 2 , 5—ジォキソテトラヒドロ一 1 H— 1—ピロリル） 一 4—ピリジ ル] ォキシ } - 1 H- 1 Tンドールカルボキサミ ドであった。 無色粉末 440 mgを得た。
(実施例 2 1 3 -A)
賺 (DMS0-d6) d(ppm): 0.57-0.63 (2H, m), 0.70 -0.75 (2H， m), 2.70 -2.80 (1H, m), 2.71 (4H, s), 6.66 (1H， d， J= 3.6Hz), 6.76 (1H, d， J= 2.4Hz)， 7.03 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.10 (1H, dd， J= 9.2Hz, 2.4Hz) , 7.43 (1H， d, J=2.4Hz)， 7.87 (1H， d, J= 3.6Hz), 8.29 (1H, s), 8.30 (1H， d, J= 9.2Hz), 8.42 (1H, d， J= 5.6Hz).
1番目に溶出されてきたものが N 1—シクロプロビル— 5— {[2— (ジァセチル ァミノ） 一 4—ピリジル] ォキシ } — 1 H_ 1—インドール力ルポキサミ ド 、 と N 1—シクロプロピル一 5— {[2— (ァセチルァミノ） 一4—ピリジル] ォキ シ} — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ドの混合物であった。 この混合物を、 シリカゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 50 : 1 ) にて精 製した。最初に溶出されてきたのが N 1—シクロプロビル一 5— {[2 - (ジァセ チルァミノ） _ 4—ピリジル] ォキシ } — 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド であった。 白色粉末 45 mgを得た。
(実施例 2 1 3 -B)
賺 (画- d6) d(ppm): 0.57-0.63 (2H, m)， 0.70 -0.75 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.74-2.80 (IH, m)， 6.66 (IH, d， J= 3.6H z), 6.96 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.99 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.09 (1H， dd, J= 9.2Hz, 2.4Hz), 7.43 (IH, d， J=2.4Hz)， 7.87 (IH, d， J= 3.6Hz), 8.28 (IH, s), 8.30 (1H， d， J= 9.2Hz)， 8.38 (1H， d, J= 5.6Hz).
2番目に溶出されたのが N 1—シクロプロピル一 5— {[2 - (ァセチルァミノ） 一 4—ピリジル] ォキシ } 一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ドであった。 酢 酸ェチル、 へキサンより固体化し、 28mgを得た。
(実施例 213— C)
¾-赚 (DMS0-d6) d(ppm): 0.57-0.63 (2H， m), 0.70 -0.75 (2H， m), 2.00 (3H, s), 2.72-2.80 (IH, m), 6.62 (IH, d， J= 5.6Hz， 2.4Hz), 6.65 (IH, d, J= 3.6Hz), 7.04 (1H， dd, J= 9.2Hz, 2.4Hz), 7.36 (IH, d， J= 2. 4Hz)， 7.60 (IH, s)， 7.87 (1H， d, J= 3.6Hz), 8.13 (IH, d, J= 9.2H), 8.2 5- 8.30(2H, m) , 10.47 (1H， s). 実施例 214
N 1—シクロプロピル一 5 _ ΙΓ 2 - 「2—クロロェチルァミノ Ί カルボ二ル} ァミノ） _ 4一ピリジル 1 ォキシ } — 1Η_ 1—インドールカルボキサミ ド
Ν 1—シクロプロピル一 5— [( 2—ァミノ一 4一ピリジル）ォキシ] — 1 H— 1一インド一ルカルボキサミ ド 400mg、 2—クロロェチルイソシナネート 150mg、 テトラヒドロフラン 5mlを 80°Cで 1.5時間攪拌した。室温に戻しシリカゲルを加 え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムに チャージし、 カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで 酢酸ェチル） にて精製した。 280mgの無色粉末を得た。
Figure imgf000270_0001
d(ppm): 0.57-0.63 (2H, m), 0.70 -0.75 (2H, m)， 2.73 -2.80 (1H， m)， 3.42 (2H， q， J= 6.0Hz), 3.61 (2H, t, J= 6.0Hz), 6.52 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.65 (1H， d, J= 3.6Hz), 6.85 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.04 (1H， dd, J=8.8Hz， 2.4Hz)， 7.35 (IH, d, J= 2.4Hz), 7.86 (IH, d， J= 3.6Hz), 8.04 (IH, d， J=5.6Hz), 8.27 (IH, s), 8.28 (1H， d, J= 8.8Hz), 8.34 (IH, b rs)， 9,19 (1H， s).
実施例 2 15
N 1 - (2—フルォロェチル） 一 5_ (12 - 「（シクロプロピルカルボニル） ァ ミノ 1 一 4—ピリジル } ォキシ） 一 1H— 1—^ rンドールカルボキシアミ ド 1 - (2—フルォロェチル） 一 5— [( 2—ァミノ— 4—ピリジル） ォキシ] — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 400mg、 トリエチルアミン 0.53ml を溶解 したテ トラヒ ドロフラン溶液に室温にてシクロプロパンカルボニルクロリ ド 330mgを加えた。 15分攪拌した後、 水と酢酸ェチルを加え抽出した。 抽出液を硫 酸マグネシゥムで乾燥し、ついでシリ力ゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 溶媒を減圧留去し 490mgの油状物を得た。 この残さに塩化アンモニゥム 1.5g、 ジ メチルホルムアミ ド 10腿 1、 水 10ml、 エタノール 10mlを加え、 110°Cで 1.5時間 攪拌した。 室温に戻し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出溶液にシリカゲル を加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに吸着させた。 このシリ力ゲルをシリ力ゲル を充填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグラフィー精製 （酢酸ェチ ル） を行った。 残さに酢酸ェチルとへキサンを加え固体化させ目的物の白色固体 180 mgを得た。
41 -賺（DMS0-d6) d(ppm): 0.64-0.80 (4H， m), 1.88-1.97 (1H， m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.52 (1H， t， J= 4.8Hz), 4.64 (1H， t， J= 4.8Hz)， 6.65 (1H, dd, J二 5.6Hz, 2.4Hz)， 6.69 (1H, d, J= 3.6Hz), 7.05 (1H, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.4Hz)， 7.57 (1H, d, J= 2.4Hz) ， 7.95 (1H， d, J= 3.6Hz)， 8.14 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.27 (1H， d， J= 8.8Hz), 8.47 (1H, t, J= 5.6Hz), 10.77 (1H, s). 中間体は以下のようにして得た。
製造例 2 1 5 _ 1
N 1— ( 2—フルォロェチル） 一 5— 「（2—ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ Ί - 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
5 - [(2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ] _ 1 H—インドール 2.0g、 ジメ チルホルムアミ ド 30ml の溶液に室温で、 水素化ナトリウム （60% in oil) 360mg を加えた。 5分攪袢した後氷浴につけ冷却下でフエニル N— (2—フルォロェ チル） 力ルバメート 1.8gを加えた。 室温に戻し 30分攪拌した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。この抽出液をシリカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通した。 こうして得られた酢酸ェチル層を重曹水で 1回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し微褐色粉末 1.93gを得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 3.52-3.64 (2H， m)， 4.52 (1H, t, J= 4.8Hz), 4.64 (IH, t， J= 4.8Hz), 5.75 (IH, d， J= 2.4Hz), 5.82 (2H， b rs), 6.12 (IH, dd, J=5.6Hz， 2.4Hz)， 6.68 (IH, d, J: 3.6Hz)， 7.02 (IH, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz)， 7.33 (1H， d, J二 2.4Hz)， 7.76 (IH, d， J= 5.6Hz), 7.92 (IH, d, J二 3.6Hz), 8.26 (1H， d， J= 8.8Hz)， 8.44 (IH, t, J二 5.2Hz).
実施例 2 16
N 1—シクロプロピル一 5— （4— 2— （2—ォキソテトラヒドロ一 1 H— 1 —ピロリル） _ 4—ピリジル 1 ォキシ } _ 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 5 - (4 - {[2 - (2—ォキソテトラヒドロー 1 H— 1—ピロリル） 一 4—ピ リジル] ォキシ } — 1 H— 1—インドール 130m を溶解したジメチルホルムアミ ド溶液に室温で水素化ナトリゥム（60% in oil)19m を加え、 ついでフヱニル N ーシクロプロピル力ルバメート 82mgを加えた。 10分攪拌した後水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 抽出溶液にシリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに吸 着させた。 このシリ力ゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラムにチャージし力 ラムクロマトグラフィー精製（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） を行った。 残さに酢酸ェチルとへキサンを加え固体ィ匕させ目的物の白色固体 25 mgを得た。
腿（DMS0-d6) ( (ppm): 0.58-0.63 (2H， m), 0.68-0.75 (2H， m), 1.97 (2H， tt, J= 6.4Hz, 6.4Hz), 2.47 (2H, t, J二 6.4Hz), 2.73 -2.80 (IH, m), 3.94 (2H, t， J= 6.4Hz), 6.65 (1H， d, J= 3.6Hz)， 6.71 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.04 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.36 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.81 (IH, d, J= 2.4Hz), 7.86 (IH, d, J= 3.6Hz), 8.22 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.27 (IH, b rs), 8.28 (1H， d, J= 8.8Hz).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 2 1 6— 1
5— (4— {「2— （2—ォキソテトラヒドロ一 1 H— 1—ピロリル） 一 4一ピリ ジル Ί ォキシ } 一 1 H— 1—インド一ル
N 1—シクロプロピル一 5— [( 2—ァミノ一 4一ピリジル）ォキシ] — 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 1.0g、 トリェチルァミン l.lml、 テトラヒドロフ ラン 20ml の溶液に室温で 4—ブロモブチリル クロリ ドォ 0.8ml を加えた。 20 分攪拌した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 この抽出液をシリカゲルを敷いた グラスフィル夕一に通した。 こうして得られた油状物に 4ーヒドロキシピペリジ ン 950mg、 炭酸カリ 1.7g、 ジメチルホルムアミ ド 10mlを加え 70°Cで 20分攪拌し た。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去 しシリカゲルに吸着させた。 このシリカゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラ ムにチャージしカラムクロマトグラフィ一精製 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ついで酢酸ェチル） を行った。 最初に溶出されてくるのが目的物であった。 白色 固体 130m を得た。
腿 (DMS0- d6) (^(ppm): 1.97 (2H, tt， J二 6.4Hz, 6.4Hz), 2.46 (2H， t, J二 6.4Hz), 3.93 (2H， t, J= 6.4Hz), 6.42 (IH, s), 6.66 (1H， d， J= 5.6Hz), 6.85 (IH, d， J= 8.8Hz)， 7.29 (IH, s), 7.42 (1H， s), 7.44 (1H， d， J= 8.8Hz), 7.80 (1H， s)， 8.18 (IH, d, J= 5.6Hz)， 11.05 (IH, s).
2番目に溶出されてきたのが 5— [(2 - {[4 - (4—ヒドロキシピペリジノ） ブ夕ノィル] アミノ} —4—ピリジル） ォキシ] インドールであった。 淡褐色油 状物として 520mg得た。
靈 (DMS0-d6) d(ppm): 1.25-1.35 (2H, m), 1.55 -1.67 (4H， m)， 1.85-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t， J= 6.8Hz)， 2.28 (2H， t, J= 6.8Hz), 2.57 -2.67 (2H, m), 3.15 (1, d, J= 3.6Hz)， 3.30 -3.42 (IH, m), 4.48 (IH, d， J= 3.6Hz), 6.42 (IH, s), 6.57 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz)， 6.85 (IH, dd, J= 8.8Hz， 2.4Hz), 7.29 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.60 (IH, d， J=2.4Hz), 8.09 (IH, d, J= 5.6Hz), 10.37 (1H， s), 11.23 (IH, s).
実施例 2 1 7
1 -( 4 - 「6—シァノ一7— ( 3—ジェチルァミノプロポキシ）一 4一キノリイ ルォキシ 1 2—フルオロフェニル） _ 3 _ (4—フルオロフェニル） ゥレア
6 _シァノ一4— {4 - [4一フルォロア二リノカルボニル] アミノー 3—フ ルオロフエノキシ } キノリンー 7—オールナトリゥム塩 48 Omgをジメチルホ ルムアミ ド 5 ml に溶解し、炭酸カリウム 3 5 Omg、 3—クロ口プロピルジ ェチルァミン 2 04mgを加え、 6 5 °Cで 7時間加熱攪拌した。 放冷後水を加え た後、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフランで抽出し、 溶媒を減圧留去、 残査を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル -メタノール系）で精製し、 表 記化合物 135mg を得た。
ΐ-ΝΜΙ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 0.96(6H,t, J=7.0Hz) 1.93(2H, quint, J=7.0Hz) ,2.45 -2.53(4H5m),2.61 (2H， t， J=7.0Hz), 4.32(2H, t， J=7.0Hz), 6.62(1H, d, J=5.3Hz)， 7.10 -7.19(3H, m)， 7.41(1H, dd, J=12.3Hz,J，=2.8 Hz), 7.46-7.52(2H, m)， 7.60 (IH, s)， 8.25(1H, t, J=9.0Hz)，8.68(lH, d, J=2.0Hz)， 8.76-8.78(2H, m),9.16 (IH, s)
中間体は、 以下のように合成した。
製造例 2 17— 1
1 -( 4 -「7—ベンジルォキシ一 6 _シァノ一4一キノリイルォキシ 1一 2—フ ルオロフェニル） 一3— (4—フルオロフェニル） ゥレア
製造例 8で得られた Ί—ベンジルォキシー 6—シァノ一4 _ (3—フルオロー 4—アミノフエノキシ） キノリン 6. 95 gにトルエン 2 1 Omlとァセトニトリ ル 2 Omlを加え、 加熱還流した。 ここに 44一フルオロフ工ニルイソシァネート 2. 67mlを加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 減 圧乾燥して表記化合物 7. 45 gを得た。
-腿 Spectrum (画- d6) δ (ppm) ： 5.49 (2H, s), 6.61 (IH, d, J=5.4Hz)， 7.05-7.57(llH, m), 7.54(1H， s)，8.24 (IH, t， 9.5Hz), 8.63 (IH, s)， 8.72(1H, d, J=5.4Hz), 8.77 (IH, s), 9.10 (IH, s)
製造例 2 1 7— 2
6 _シァノ一4一 （4一 「4—フルォロア二リノカルボニル 1 ァミノ一 3—フル オロフエノキシ） キノリン一 7—ォ一ルナトリウム塩
1 -( 4 - [7—ベンジルォキシー 6—シァノキノリン一 4一ィルォキシ]一 2 —フルオロフェニル） 一3— (4—フルオロフェニル） ゥレア 1. 7 gとトリフ ルォロ酢酸 17ml、 チオア二ソ一ル 1. 7 mlの混合物をオイルバスを用い、 20時間 70°Cで加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮して飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、メタノールを加え、 30分間撹拌し、析出した固体を濾取した。 得られた固体を減圧乾燥して表記化合物 1. 15 g得た。
LH -腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 6.62 (1H， d， J=5.3Hz), 7.18 -7.68(7H, m), 8.24 (1H， t ,J=8.5 Hz), 8.70 -8.86 (3H, m)， 9.20 (1H, s)
実施例 2 1 8
1 -( 4 - 「6—シァノー 7— （3—モルホリン一4 _プロポキシル）一 4一キノ リルォキシ 1 2—フルオロフェニル） 一3— (4—フルオロフェニル） ゥレア
6—シァノ一4— (4— [4一フルォロア二リノカルボニル] ァミノ一 3—フ ルオロフエノキシ） キノリンー 7—ォ一ルナトリゥム塩 45 Omgをジメチルホ ルムアミ ド 5 ml 、 炭酸力リウム 328 mg、 4— ( 3—クロ口プロピル） モ ルホリン 1 9 4mgを用いて実施例 2 1 7と同様な方法で表記化合物 2 0 5 m g を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm)： 2.01(2H，quint, J=6.9Hz)， 2.36 - 2.44(4H，m)， 2.48-2.54(2H, covered by DMSO p eak), 3.58 (4H， t， J=4.0Hz)， 4.35(2H, t, J=6.9Hz), 6.64(1H, d， J=5.3Hz)， 7.10 -7.19(3H, m), 7.41(1H, dd， J= 2.9， 12.3Hz)， 7.44-7.52(2H, m), 7.63 (1H, s) , 8.25(1H, t， J=8.9Hz)，8.64(lH， d, J=2.0Hz), 8.74 -8.78(2H, m)，9.20(lH, s)
実施例 2 1 9
1 -( 4 - 「6—シァノ一7— ( 3—ジェチルアミノプロポキシ）一 4 _キノリル ォキシ， 2—フルオロフェニル） 一3—フエニルゥレア
6—シァノ一4— (4— [4—ァニリノカルボニルァミノ]一 3—フエノキシ） キノリン一 7—オールナトリウム塩 1 79mgをジメチルホルムアミ ド 2 ml に溶解し、炭酸力リウム 13 5 mg、 3—クロ口プロピルジェチルアミン 7 9 m gを加え、 65— 75°Cで終夜加熱攪拌した。 放冷後水を加えた後酢酸ェチル、 テトラヒドロフランで抽出し、 硫酸ナトリウムにより乾燥し、 溶媒を減圧留去、 残査を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -メタノール系）で 精製し、 表記化合物 6 0mg を得た。
41- NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 0.94(6H,t, J=7.2Hz) 1.92(2H, quint, J=7.2Hz) , 2.43 -2.55 (4H, covered by DMSO peak) , 2.60 (2H, t, J=7.2Hz), 4.42(2H, t, J=7.2Hz), 6.62(1H, d， J=5.0Hz)， 6.98(lH，t， J=7.2 Hz),7.12 - 7.18(1H, m), 7.29(2H，t,J=7.2Hz)，7.40(lH, dd, J=ll.9Hz, J '二 2.8 Hz), 7.46( 2H,d， J=7.2 Hz)， 7.59(1H, s) , 8.26(1H， t, J=9.0Hz),8.67(lH， s )， 8.72 -8.78(2H, m)，9.16 (1H, s)
中間体は以下のように合成した。
製造例 219— 1
1 -( 4 -「 7—ベンジルォキシ一 6 _シァノ一4一キノリルォキシ，一 2—フル オロフェニル） 一 3_フエニルゥレア
製造例 8で得られた 7—ベンジルォキシ一 6—シァノ一4一 ( 3—フルォロ一 4—アミノフエノキシ） キノリン 1. 90 gをトルエン 60 m 1とァセトニトリ ル 30 mlに加え、 加熱還流した。 ここにフエ二ルイソシァネート 0. 76 ml を加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥して表 記化合物 1. 65 gを得た。
-腿 Spectrum (丽 0- d6) δ (ppm) ： 5.45 (2H, s), 6.62 (1H， d， J=5.4Hz)， 6.95-7.57(12H3 m)， 7.71(1H, s)，8.27 (1H， t, 9.2Hz)， 8.66 (1 H, s), 8.74(1H， d, J=5.4Hz), 8.78 (1H, s), 9.09(1H， s)
製造例 219— 2
6—シァノー 4— (4— 「4—ァニリノカルボニルァミノ 1 —3—フルオロフェ ノキシ） キノリン一 7—オールナトリウム塩
1 -( 4 - [ 7—ベンジルォキシ一 6—シァノー 4—キノリルォキシ]一 2—フ ルオロフェニル）一 3—フエニルゥレア 1.64 gとトリフルォロ酢酸 16 m 1、 チオア二ソール 1. 6 mlの混合物をオイルバスを用い 14時間、 65— 72°C で加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 メタノールを加え、 30分間撹袢し、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を 減圧乾燥して表記化合物 1. 35 g得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm)： 6.41 (1H， d, J=5.1Hz)， 6.98(lH，t，J=7.1 Hz)，7.11(lH，d，J=7.1Hz)，7.20 -7.40(4H, m)， 7.45(2H, d， J=7.1Hz),8.24 (lH，t,J=8.0 Hz),8.55(lH, s)，8.57(lH， d， J=5.1 Hz), 8.66(1H, s),9.10(lH, s), 実施例 220
1— ί 4 - 「6_シァノ一 7_ ( 3 _モルホリノ一 4—プロポキシル） 一 4ーキ ノリルォキシ Ί一 2—フルオロフェニル } - 3—フエニルゥレア
6—シァノ一4— (4一 [4—ァニリノカルボニルァミノ ]—3—フエノキシ） ーキノリン一 7—オールナトリウム塩 505 mgをジメチルホルムアミ ド 5 ml、 炭酸力リウム 380m g、 4 - ( 3—クロ口プロピル） モルホリン 195mgを 用いて実施例 2 17と同様な方法で表記化合物 30 lmg を得た。
¾ - MR Spectrum (DMS0-d6) 5(ppm)： 1.99(2H,quint， J=6.8Hz) ,2.33 -2.52(4H，m)， 2.48-2.54(2H, covered by DMSO peak), 3.58 (4H， t, J=4.2Hz), 4.32(2H, t， J=6.8Hz), 6.62(1H, d， J=5.3Hz), 6.98( 1H， t， J=7.2 Hz), 7.12 -7.48(6H, m), 7.60(1H, s) , 8.26(1H， t, J=8.5Hz),8.64(lH， d ， J=1.5Hz ), 8.72 -8.78(2H， m)，9.06 (1H， s)
実施例 22 1
N—「4一 （6—シァノ一7— 「3— (ジメチルァミノ） プロポキシ 1 一 4—キ ノリルォキシ） フエニル 1 一 N，一 （4—フルオロフェニル） ゥレア
6—シァノ一4一（4— [(4一フルォロア二リノ）カルボニル]アミノフエノキ シ）キノリン一 7—ォ一ルナトリウム塩 100 mgから実施例 7と同様の手法に より、 表記化合物 2 Omgを得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO- d6) d(pp ) ： 1.97(2H,quint, J=7.1Hz) 2.18 (6H, s， ）， 2.42 (2H, t, J=7.1Hz), 4.32(2H, t, J=7.1Hz), 6.54(1H, d， J=5.6Hz)， 7.05-7.65(9H, m), 8.63(1H， d， J=5.6Hz), 8.76 (1H， s) 8.80 (1H， s).8.88 (1H， s)
実施例 222
N- (5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィ ル） 一 N， 一フエニルゥレア
5— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ピリジン一 2—ィルァ ミン （29.7mg， 0.100腿 ol ) 及びフエ二ルイソシァネート （13.1 mg, 0.110 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （1ml) 中、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一（溶出液；酢酸ェチル：メ夕ノール = 20 ： 1)に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで 希釈し結晶を濾取、へキサンで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（30.4 mg， 0.073 匪 ol， 73 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (D SO -d6)d(ppm): 3.95 (3H， s)， 3.96 (3H, s), 6.53 (1H, d, J二 5.4 Hz), 7.00-7.06 (1H， m)， 7.28 -7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 -7.56 (3H, m)， 7.76-7.82 (2H, m)， 8.30-8.33 (1H， m), 8.49 (1H, d， J二 5.4 Hz), 9.56 (1H, s)， 10.04 (1H， s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 222— 1
2—クロ口一 6—ョ一ドピリジン _ 3—オール
2—クロ口一 3—ヒドロキシピリジン （5.00 g, 38.6腿 ol)、 及びヨウ化ナト リウム （5.79 g, 38.6 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （70 ml) 中に溶解させ、 氷冷下クロラミン T (10.9g, 38.6 mmol )を加えた後、室温にて 1時間撹拌した。 反応後 2 N—塩酸水溶液 （19.3 ml， 38.6 mmol ) を加えた後、 酢酸ェチルと水で 分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾 燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮し、 表記化合物 （9.00 g， 35.2 mmol, 91 %) を無色結晶と して得た。
i - NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 5.61 (1H, br s), 7.02 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d， J = 8.2 Hz).
製造例 222— 2
4 - (2—クロロー 6—ョ一ドピリジン一3—ィルォキシ） 一 6 , 7—ジメ トキ シキノリン
4一クロ口 _ 6， 7—ジメ トキシキノリン （2.23 g, 10.0 mmol )、 2—クロ口 — 6—ョ一ドピリジン一 3—オール （2.55 g， 22.0 mmol ) 及びジイソプロピルェ チルァミン （1.29 g, 10.0 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （5 ml) 中、 130°Cに て 3時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒と水 で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1) に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶を濾取、へキサンで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（ 2 · 16 g， 4.88 腿 ol， 49 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 4.05 (3H, s), 4.06 (3H, s)， 6.39 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.20 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.48 (1H, s)， 7.75 (1H， d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H， d, J = 5.2 Hz).
製造例 222— 3
6—クロ口一 5— (6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィルァミン
ベンゾフエノンィミン （1.67 g, 9.21腿 ol) 及び t e r t—ブトキシナトリウ ム （885 mg， 9.21腿 ol ) をトルエン （40 ml) 中、 窒素気流下、 80°Cにて 1時間 加熱撹拌した後、 4— ( 2—クロロー 6—ョ一ドピリジン— 3—ィルォキシ） 一
6， 7—ジメ トキシキノリン （3.72 g, 8.40腿 ol )、 トリス （ジベンジリデンァ セトン） ジパラジウム （0) (86.9 mg, 0.084腿 ol ) 及び r a c— 2 , 2， 一ビ ス （ジフエニルフォスフィノ） 一 1， 1， 一ビナフチル （157 mg, 0.252腿 ol ) を加え、 さらに 90°Cにて 6時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 黄色油状物
(1.98 g) を得た。 得られた黄色油状物 （1.98g) をエタノール （20 ml) に溶解 し、 1 N—塩酸水溶液 （5 ml) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反応終了後、 反 応液を 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) で中和した後、 酢酸ェチルと水で 分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾 燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮 し、 表記化合物 （506 mg, 1.53腿 ol, 18 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 4.06 (3H, s)， 4.07 (3H, s), 4.71 (2H， s),
6.34 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.53 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H， d, J = 8.8 Hz),
7.43 (1H， s)， 7.59 (1H， s)， 8.50 (1H， d, J = 5.2 Hz).
製造例 222— 4 5— （ 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィルアミ
6—クロロー 5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ピリジン —2—ィルァミン （500 mg， 1.51 mmol ) をメタノール （20 ml)、 テトラヒドロフ ラン （10ml) 及びトリェチルァミン （3ml) の混合溶媒に懸濁し、 パラジウム炭 素 （300 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。 セライ ト濾過により 触媒を濾去、 エタノールで洗浄後、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶 を濾取、へキサンで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（138mg, 0.465 mmol, 31 %) を無色結晶として得た。
-ΝΜΙ Spectrum (CDC13)ί (ppm): 4.05 (3Η, s), 4.07 (3H3 s)， 4.52 (2H, s), 6.42 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.61 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.32 (1H， dd, J = 2.8， 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.57 (1H， s)， 8.04 (1H, d， J = 2.8 Hz), 8.49 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 223
N- ( 5— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ピリジン一 2—ィ ル） 一 N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
製造例 222一 4で得られた 5— （ 6， 7—ジメ 卜キシキノリン一 4—ィルォ キシ） ピリジン一 2—ィルァミン （44.5 mg, 0.150腿 ol ) 及び 4—フルオロフェ 二ルイソシァネート （22.6 mg， 0.165 mmol ) から、 実施例 222と同様の手法に より、 表記化合物 （50.9 mg, 117 mmol, 78 % ) を無色結晶として得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.94 (3H, s)， 3.95 (3H， s)， 6.53 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.13-7.20 (2H, m)， 7.41 (1H, s)， 7.51 -7.57 (3H, m)， 7.74-7.82 (2H, m), 8.30-8.33 (1H， m)， 8.49 (1H， d， J = 5.2 Hz), 9.55 (1H， s)， 10.09 (1H, s).
実施例 224
N— ( 5— (6 , 7 _ジメ トキシキノリン _ 4—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィ — N' - (チアゾ一ルー 2 _ィル） ゥレア 製造例 222— 4で得られた 5— ( 6 , 7 _ジメ トキシキノリン一 4 _ィルォ キシ） ピリジン一 2—ィルァミン （44.5 mg， 0.150腿 ol ) 及びチアゾール一 2— ィルカルバミン酸フエニルエステル （39.6 mg， 0.180腿 ol ) をジメチルスルホキ シド （1 ml) 中、 85°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾 別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出液；酢酸ェチル：メタノール 二 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラ クシヨンを濃縮し、酢酸ェチルに懸濁させ、これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （46.7mg, 0.110腿 ol, 74 %) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.95 (3H， s)， 3.96 (3H， s), 6.53 (1H, d, J .= 5.2 Hz), 7.20 (1H， d， J = 3.4 Hz), 7.41 (1H， s), 7.43 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.54 (1H， s)， 7.80 -7.86 (2H， m)， 8.36-8.39 (1H, m)， 8.49 (1H， d， J = 5.2 Hz), 9.92 (1H， br s), 11.55 (1H， br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 224— 1
チアゾ一ル— 2—ィルカルバミン酸フェニルエステル
2—ァミノチアゾ一ル （5.01 g， 50.0 mmol ) 及びピリジン （7.91 g， 100 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （50ml) 中に溶解させ、 氷冷下フエニルクロ口ホルメイ 卜 （8.22 g, 52.5讓 ol) を加えた後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルーテトラヒドロフラン混合溶媒と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得 られた粗生成物に酢酸ェチル、 続けてへキサンを加えて析出した結晶を濾取し、 通風乾燥することにより表記化合物 （10.6 g， 48.1 腿 ol， 96% ) を無色結晶とし て得た。
!H-NMR Spectrum (CDC13) ^ (ppm)： 6.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.24 -7.32 (3H, m)， 7.40-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, d， J = 3.4 Hz), 13.19 (1H, s).
実施例 22 5
N- ( 6—クロロー 5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ピリ ジン一 2—ィル） 一 N， 一フエニルゥレア
製造例 222— 3で得られた 6—クロ口一 5— (6， 7—ジメトキシキノリン —4—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （33.2 mg， 0.100腿 ol ) 及びフエ 二ルイソシァネ一ト （13.1mg， 0.110腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （1 ml) 中、 60°Cにて 2時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁さ せ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥すること により、 表記化合物 （17.5 mg， 0.039 腿 ol， 39 % ) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) <5 (ppm)： 3.96 (6H, s)， 6.50 (1H， d， J二 5.2 Hz), 7.01-7.07 (1H， m)， 7.30-7.37 (2H， m)， 7.43 (1H, s)， 7.46 -7.51 (2H, m), 7.54 (1H， s), 7.94 -8.00 (2H, m), 8.49 (1H, d， J = 5.2 Hz), 9.29 (1H， br s), 9.75 (1H， br s).
実施例 22 6
N- ( 5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン — 2—ィル） 一 N， 一フエニルゥレア
5 - (6， 7—ジメ トキシキノリン _4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 —ィルアミン（89.0mg, 0.280腿 ol )及びフェニルイソシァネ一ト （36.6mg, 0.307 誦 ol) をジメチルホルムアミ ド （1 ml) 中、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 50 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへ キサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記 化合物 （60.0 mg， 0.137 mrnol, 48 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.95 (3H, s)， 3.98 (3H， s)， 6.70 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.74 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.98 -7.03 (1H， m), 7.26 -7.36 (4H, m)， 7.40 (1H， s), 7.43 -7.50 (2H, m)， 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.02 (1H， br s), 10.27 (1H, br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 226— 1
6、 7—ジメ トキシ一 1 H—キノリン一 4ーチオン
WO 97 17329に記載の 6、 7—ジメ トキシ一 1 H—キノリン一 4—オン (10.3 g, 50.0 mmol )、 五硫化ニリン （26.7 g, 60.0 mmol ) 及び炭酸水素ナ卜リ ゥム （26.7g, 318 mmol ) をジグライム （ジエチレングリコールジメチルェ一テ ル） （100ml) 中に懸濁させ、 80°Cにて 2時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し た後、 氷水 （1000 ml) に注ぎ込み、 析出した結晶を濾取、 水で洗浄後、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （8.19 g, 37.0匪 ol, 74%) を黄色結晶として得た。 【H-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.87 (3H， s), 3.91 (3H， s)， 7.07 (1H, s)， 7.19 (1H， d， J = 6.8 Hz), 7.74 (1H， d， J = 6.8 Hz), 8.11 (1H， s)， 12.76 (1H, br s).
製造例 226— 2
6， 7—ジメ トキシ一 4— ( 5 _ニトロチォフェン一 2—ィルスルファニル） キ ノリン
6、 7—ジメ トキシ一 1 H—キノリン _ 4—チオン （2.21 g， 10.0醒 ol )、 2 —ブロモ一 5—ニトロチォフェン （2.29g, 11.0腿 ol) 及び炭酸カリウム （2.07 g, 15.0腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （30ml) 中、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を齚酸ェチルと水で分配し、有機層を 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 表記化合物 （1.93 g， 5.5 腿 ol, 55 % ) を黄色結晶として得た。
ΐ -腿 Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 4.04 (3H, s)， 4.06 (3H, s), 7.10 (1H, d， J = 4.8 Hz), 7.22 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.46 (1H, s)， 7.89 (1H， d， J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz).
製造例 226— 3
5 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2— ィルアミン
6 , 7—ジメ トキシ一 4_ (5—ニトロチォフェン一 2—ィルスルファニル） キノリン （1,39 g, 4.00 mmol )、 鉄 （ 12 g, 20.0 mmol ) 及び塩化アンモニゥム (2.18 g, 40.0 mmol ) をエタノール （32 ml) —水 （8 ml) の混合溶媒に懸濁さ せ 80°Cで 5分間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢酸 ェチルで洗い込んだ。 有機層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 表記化合物 （1.93 g, 5.54 mmol, 55 % ) を 黄褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13)d(ppm): 4.04 (3H, s)， 4.06 (3H， s), 4.15 (2H， s)， 6.21 (1H， d， J = 3.8 Hz), 6.87 (1H， d, J = 5.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.31 (1H, s)， 7.40 (1H, s)， 8.47 (1H， d， J = 5.0 Hz).
実施例 22 7
N— (5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン — 2—ィル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア
5— (6， 7 _ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 —ィルアミン （31.8 mg, 0.100 mmol ) 及び 4—フルオロフェニルイソシァネー卜
(15.1 mg, 0.110 mmol ) から、 実施例 22 6と同様の手法により、 表記化合物
(29.3 mg, 64.3腿 ol， 64 % ) を無色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 3.94 (3H, s), 3.97 (3H， s), 6.70 ( 1H, d, J = 4.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.10 -7.18 (2H， m), 7.31 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.39 (1H, s)， 7.45 -7.51 (2H， m), 8.48 (1H， d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H， br s)， 10.29 (1H, br s).
実施例 228
N— (5— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルスルファニル） チォフェン — 2—ィル） 一 N， - (3—フルオロフェニル） ゥレア
5 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 一ィルァミン （64.0 mg, 0.200腿 ol ) 及び 4—フルオロフェニルイソシァネート (15.1 mg, 0.110 mmol ) から、 実施例 22 6と同様の手法により、 表記化合物
(62.0 mg, 0.136 mmol, 68 % ) を淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.95 (3H， s)， 3.97 (3H, s)， 6.72 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.80 -6.85 (1H, m)， 7.17-7.21 (1H， m)， 7.29-7.36 (3H, m)， 7.40 (1H， s), 7.42 -7.48 (1H， m), 8.48 (1H， d, J = 4.6 Hz), 9.18 (1H， br s)， 10.27 (1H, br s).
実施例 22 9
N— (3—シァノフエニル） 一 N' — （5— （6 , 7—ジメ トキシキノリン _ 4 ーィルスルファニル） チォフェン一 2—ィル） ゥレア
5— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 —ィルアミン（64mg, 0.200 mmol )及び 3—シァノフエ二ルイソシァネ一卜 （31.7 mg, 0.220 mmol)から、実施例 226と同様の手法により、 表記化合物（60.0mg， 0.130 mmol, 65 % ) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.95 (3H， s)， 3.97 (3H, s)， 6.73 -6.77 (2H， m), 7.31 (1H， s )， 7.34 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.40 (1H, s)， 7.44 -7.48 (1H, m)， 7.49-7.54 (1H， m)， 7.71 -7.75 (1H， m)， 7.94-7.96 (1H, m), 8.48 (1H, d, J二 4.8 Hz), 9.30 (1H， br s)， 10.40 (1H， br s).
実施例 23 0
N- ( 5— (6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4ーィルスルファニル） チォフェン 一 2—ィル） — N， - (チアゾールー 2—ィル） ゥレア
5— （ 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 —ィルアミン （31.8 mg, 0.100誦 ol ) 及びチアゾ一ル— 2—ィルカルバミン酸フ ェニルエステル （33.0mg， 0.150 mmol ) をジメチルスルホキシド （1ml) 中、 85°C にて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェ チル：メタノール = 20 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢 酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （25.6 mg, 0.058 mmol, 58 % ) を無色結晶 として得た。
【H -腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.95 (3H, s), 3.97 (3H， s), 6.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.75-6.80 (1H， m), 7.04-7.10 (1H， m)， 7.32 (1H, s), 7.34 (1H , d, J二 4.0 Hz), 7.36 -7.39 (1H, m), 7.40 (1H， s), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz). 実施例 23 1
N— ( 5 - (6 , 7—ジメ トキシキノリンー 4—ィルスルファニル） チォフェン — 2—ィル） 一 N， - ( 3—メタンスルホニルフエニル） ゥレア
5 - (6， 7_ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 —ィルアミン （64.0mg, 0.200 mmol ) 及び （ 3—メタンスルホニルフエニル） 力 ルバミン酸フエニルエステル （87.4 mg, 0.300 mmol) から、 実施例 230と同様 の手法により、 表記化合物 （61.0 mg, 0.118 mmol, 59 % ) を淡褐色結晶として得 た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.20 (3H， s), 3.95 (3H， s)， 3.97 (3H, s)， 6.75 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.76 (1H， d， J = 4.0 Hz), 7.32 (1H， s)， 7.35 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.40 (1H， s), 7.53-7.60 (2H, m), 7.70-7.74 (1H， m), 8.13-8.16 (1H, m)， 8.48 (1H， d, J = 4.8 Hz), 9.40 (1H， br s)， 10.35 (1H, br s).
実施例 232
N- ( 5 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン _ 4—ィルスルファニル） チォフェン ー2—ィル） 一 N， 一 （ 2—ヒドロキシメチルフエニル） ゥレア
(5— （ 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルスルファニル） チォフェン一 2—ィル） 力ルバミン酸フエニルエステル （43.9 mg, 0.100 mmol) 及び 2 _アミ ノベンジルアルコール （24.6 mg， 0.200 mmol ) から、 実施例 230と同様の手法 により、 表記化合物 （27.0 mg, 0.058 mmol, 58 % ) を無色結晶として得た。 LH-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.94 (3H， s)， 3.96 (3H， s), 4.54 (2H， d， J二 5.6 Hz), 5.51 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.65 (1H， d， J = 4.0 Hz), 6.74 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.02 -7.07 (1H， m)， 7.22 -7.27 (1H， m)， 7.28-7.34 (3H， m), 7.39 (1H, s), 7.80-7.84 (1H， m), 8.46 -8.50 (2H, m), 10.89 (1H， br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 232— 1 (5— (6 , 7—ジメ トキシキノリン _ 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 一ィル） 力ルバミン酸フエニルエステル
5 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン _4—ィルスルファニル） チォフェン一 2 ーィルアミン （696 mg, 2.00 腿 ol ) 及びピリジン （174 rag, 2.20 mmol ) をテト ラヒドロフラン （10ml) —ジメチルホルムアミ ド （5ml) の混合溶媒中に溶解さ せ、 氷冷下フエニルクロ口ホルメイ ト （329 mg, 2.10 mmol ) を加えた後、 室温に て 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物に酢酸ェチル、続けてへキサンを加えて析出した結晶を濾取し、 通風乾燥することにより表記化合物 （720 mg, 1.64誦 ol, 82% ) を黄褐色結晶と して得た。
【H-腿 Spectrum (CDC13) （ppm): 4.08 (3H， s), 4.09 (3H， s), 6.86 -6.92 (2H， m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.20 -7.26 (2H， m)， 7.34 (1H, s)， 7.36 -7.41 (2H, m)， 7.80-7.85 (1H, m)， 8.35 (1H， d， J = 5.6 Hz), 8.75 (1H， br s).
実施例 233
N- ( 5— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルスルファニル） チォフェン —2—ィル） 一 N， - ( 3—ヒドロキシメチルフエニル） ゥレア
製造例 2 32— 1で得られた （ 5— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィル スルファニル）チォフェン一 2—ィル）カルバミン酸フエニルエステル（43.9mg, 0.100 mmol ) 及び 3—ァミノべンジルアルコール （24.6 mg, 0.200 mmol ) から、 実施例 230と同様の手法により、 表記化合物 （25.0 mg, 0.054 mmol, 54 %) を淡褐色結晶として得た。
Έ-腿 Spectrum (DMS0 -d6) ^ (ppm)： 3.95 (3H， s), 3.97 (3H， s)， 4.46 (2H， d, J = 5.6 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d， J = 4.0 Hz), 6.75 (1H， d， J = 4.8 Hz), 6.93 -6.97 (1H, m)， 7.21 -7.26 (1H， m), 7.30 -7.34 (3H, m)， 7.40 (1H， s), 7.43-7.46 (1H， m), 8.48 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.97 (1H， s).
実施例 234
N- (5— （6， 7 _ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン — 2—ィル） 一 N， 一 （ 4ーヒドロキシメチルフエニル） ゥレア ( 5— ( 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チォフェン一 2—ィル） 力ルバミン酸フエニルエステル （43.9 mg， 0.100腿 ol ) 及び 4—アミ ノベンジルアルコール （224 mg, 1.82誦01 ) から、 実施例 230と同様の手法に より、 表記化合物 （27.0 mg, 0.058 mmol, 58 % ) を淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.94 (3H, s)， 3.97 (3H, s), 4.42 (2H， d， J = 5.6 Hz), 5.07 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.69 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.75 (1H， d, J = 5.0 Hz), 7.21 -7.26 (2H, m), 7.30 -7.34 (2H, m)， 7.38-7.43 (3H， m), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.88 (1H， s), 10.13 (1H， s).
実施例 23 5
N- ( 2— ( 6 , 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルスルファニル） チアゾール — 5—ィル） 一 N， 一フエニルゥレア
2— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チアゾ一ル一 5 —ィルアミン（64.0mg， 0.200 mmol )及びフエ二ルイソシァネ一ト（26.2mg， 0.220 mmol) をジメチルホルムアミ ド （1ml) 中、 室温にて 15時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへ キサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記 化合物 （53.2 mg, 0.121 mmol, 60 % ) を無色結晶として得た。
讓 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.94 (3H， s), 3.95 (3H， s), 6.98 -7.05 (2H, m), 7.26-7.34 (2H， m)， 7.39 (1H, s)， 7.43 -7.47 (3H， m), 7.64 (1H, s)， 8.55 (1H, d， J = 4.8 Hz), 9.10 (1H， s), 10.29 (1H， br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 23 5— 1
6 , 7—ジメ トキシー 4一 ( 5—二トロチアゾ一ルー 2—ィルスルファニル） キ ノリン
6、 7—ジメ トキシ一 1 H—キノリン一 4—チオン （2.21 g, 10.0 mmol ) をジ メチルホルムアミ ド （30 ml) に懸濁し、 0°Cで 2—ブロモ— 5—ニトロチアゾー ル （2.30g， 11.0酬 ol) を加えた後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルと 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へ キサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに 懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥す ることにより、 表記化合物 （1.70 g, 4.87 mmol， 49%) を淡黄色結晶として得た。 Έ-醒 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 4.00 (3H, s), 4.08 (3H， s)， 7.50 (1H， s)， 7.54 (1H5 s)， 7.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.83 (1H, d， J = 4.8 Hz).
製造例 235— 2
2— （6 , 7—ジメ トキシキノリン _ 4—ィルスルファニル） チア V—ル一 5— ィルアミン
6， 7—ジメ トキシ— 4— ( 5—ニトロチアゾ一ル— 2—ィルスルファニル） キノリン （699 mg, 2.00誦 ol )、 鉄 （559 mg, 10.0腿 ol ) 及び塩化アンモニゥム (1.07 g, 20.0匪 ol ) をエタノール （20 ml) —水 （5 ml) の混合溶媒に懸濁さ せ 80°Cで 20分間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢 酸ェチルーテトラヒドロフランの混合溶媒で洗い込んだ。 有機層を水及び飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェ チル：メタノール = 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 表 記化合物 （190 mg, 0.595誦 ol, 30 % ) を黄褐色結晶として得た。
MMR Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 3.99 (2H, br s), 4.04 (3H, s), 4.05 (3H, s)， 7.10 (1H, d， J = 5.2 Hz)， 7.17 (1H， s), 7.41 (1H， s), 7.42 (1H， s)， 8.54 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 236
N- (2— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チアゾ一ル —5—ィル） 一 N' — （4一フルオロフェニル） ゥレア
2— (6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4ーィルスルファニル） チアゾ一ルー 5 一ィルァミン （64.0 mg， 0.200腿 ol ) 及び 4—フルオロフェニルイソシァネート (30.1 mg, 0.220 mmol ) から、 実施例 235と同様の手法により、 表記化合物 (62.3 mg, 0.136 mmol, 68 % ) を無色結晶として得た。
赚 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 3.94 (3H， s)， 3.95 (3H, s)， 7.03 (IH, d，
J = 4.8 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.39 (1H， s)， 7.42 -7.48 (3H, m)， 7.64 (1H， s)， 8.55 (1H， d， J = 4.8 Hz), 9.14 (1H， s)， 10.32 (1H， br s).
実施例 237
N- (2— ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チアゾ一ル — 5—ィル） 一 N， 一 （3—フルオロフェニル） ゥレア
2— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チアゾールー 5 一ィルァミン （95.8 mg, 0.300画 ol ) 及び 3—フルオロフェニルイソシァネート
(45.2 mg, 0.330 mmol ) から、 実施例 235と同様の手法により、 表記化合物
(70.0 mg, 0.153 mmol, 51 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0'-d6) d (ppm): 3.94 (3H， s)， 3.95 (3H, s)， 6.80 -6.86 (IH, m), 7.06 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.16 -7.20 (1H， m)， 7.28-7.35 (1H， m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.66 (IH, s), 8.55 (IH, d， J = 4.8 Hz), 9.33 (1H， s), 10.37 (IH, br s).
実施例 238
N- (3—シァノフエニル） 一 N， 一 (2 - (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4 —ィルスルファニル） チアゾール—5—ィル） ゥレア
2_ (6， 7—ジメ トキシキノリン— 4—ィルスルファニル） チアゾール一5 —ィルアミン （95.8 mg, 0.300 mmol ) 及び 3—シァノフェニルイソシァネート (47.6mg, 0.330腦 ol )から、 235と同様の手法により、 表記化合物（94.0 mg， 0.203 mmol, 68 %) を淡黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 3.94 (3H， s)， 3.95 (3H, s)， 7.07 (IH, d， J = 4.8 Hz), 7.40 (IH, s)， 7.43 (IH, s)， 7.45 -7.54 (2H, m)， 7.67 (IH, s)， 7.70-7.74 (IH, m), 7.91-7.94 (1H， m), 8.56 (IH, d， J = 4.8 Hz), 9.44 (1H， s)， 10.49 (IH, br s).
実施例 239 N— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 N， - ( 2— ( 6 , 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルスルファニル） チアゾ一ル一 5 _ィル） ゥレア
2— ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルスルファニル） チアゾ一ル一 5 一ィルァミン （95.8 mg， 0.300誦 ol ) 及び 2 , 4—ジフルオロフェニルイソシァ ネート （51.2 mg, 0.330 腿 ol ) から、 実施例 2 3 5と同様の手法により、 表記 化合物 （123 mg, 0.259 腿 ol， 86 % ) を淡橙色結晶として得た。
Ή -腿 Spectrum (DMSO -d6) d ( pm)： 3.94 (3H， s), 3.95 (3H， s)， 7.04 (IH, d， J = 4.8 Hz), 7.05-7.09 (1H， m), 7.30 -7.37 (1H， m)， 7.39 (IH, s)， 7.43 (IH, s), 7.65 (1H， s), 7.84-7.91 (IH, m)， 8.54 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.84 (IH, s), 10.48 (1H， br s).
実施例 2 4 0
N— ( 2—クロ口フエニル） 一 N， - ( 2— ( 6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4 —ィルスルファニル） チアゾ一ル— 5—ィル） ゥレア
2— ( 6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4ーィルスルファニル） チアゾール _ 5 —ィルアミン （95.8 mg, 0.300 誦 ol ) 及び 2—クロ口フエ二ルイソシァネ一ト
(50.6 mg, 0.330 mmol ) から、 実施例 2 3 5と同様の手法により、 表記化合物
(132 mg, 0.279 腿 ol， 93 % ) を淡褐色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.94 (3H， s)， 3.95 (3H, s), 7.05 (1H， d, J二 5.0 Hz), 7.07-7.12 (IH, m)， 7.28-7.34 (IH, m), 7.39 (1H， s)， 7.43 (IH, s)， 7.47-7.50 (IH, m), 7.67 (1H， s), 8.01 -8.04 (1H， m)， 8.55 (1H， d， J = 5.0 Hz), 8.62 (IH, s), 10.85 (IH, br s).
実施例 2 4 1
N— （ 3—クロ口フエニル） 一 N， 一 （2— （ 6， 7—ジメ トキシキノ リン一 4 —ィルスルファニル） チアゾール一 5—ィル） ゥレア
2 _ ( 6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4—ィルスルファニル） チアゾ一ルー 5 —ィルアミン （95.8 mg, 0.300 腦 ol ) 及び 3—クロ口フエ二ルイソシァネート (50.6 mg, 0.330 mmol ) から、 実施例 2 3 5と同様の手法により、 表記化合物 (124 mg, 0.262 画 ol, 87 % ) を淡褐色結晶として得た。
i - NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s)， 7.04 -7.09 (2H, m)， 7.30-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.63 -7.66 (2H, m), 8.55 (1H， d， J = 4.8 Hz), 9.30 (1H, s), 10.40 (1H, br s).
実施例 242
N— (4—クロ口フエニル） 一N' — （2— (6 , 7 -ジメ トキシキノリン一 4 —ィルスルファニル） チアゾ一ル— 5—ィル） ゥレア
2 - ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルスルファニル） チアゾ一ルー 5 ーィルアミン （95.8 mg, 0.300 画 ol ) 及び 4—クロ口フエ二ルイソシァネ一ト
(50.6 mg, 0.330 mmol ) から、 実施例 23 5と同様の手法により、 表記化合物
(120 mg, 0.253誦 ol, 85 % ) を無色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.94 (3H3 s), 3.95 (3H, s)， 7.04 (1H， d， J = 4.8 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, s)， 7.43 (1H， s), 7.45 -7.50 (2H, m), 7.65 (1H, s)， 8.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H， s)， 10. 34 (1H， br s). 実施例 243
N- ( 2 - ( 6， 7—ジメ トキシキノリンー 4—ィルスルファニル） チアゾ一ル 一 5—ィル） _N， ― （チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
2— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルスルファニル） チアゾール _ 5 一ィルァミン （216 mg, 0.676 mmol ) 及びピリジン （58.8 mg, 0.743 mmol ) を テトラヒドロフラン （3 ml) 中に溶解させ、 氷冷下 4—ニトロフエニルクロロホ ルメイ 卜 （150mg, 0.743應 ol) を加え、 室温にて 30分間撹拌後、 2—アミノチ ァゾール （101 mg， 1.01腿 ol) 及びトリェチルァミン （1 ml) 加えた後、 60°Cに て 1時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去 した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸 ェチル：メタノール = 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、これをへキサンで希釈し結晶を濾取、へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （57 mg， 0.128腿 ol, 19 %) を無色結晶と して得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 3.94 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 7.03 -7.09 (2H， m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.40 (1H， s), 7.43 (1H, s), 7.66 (1H, br s)， 8.55 (1H， d, J = 4.8 Hz).
実施例 244
7—メ トキシ一 4一 （5— (3—フエニルゥレイ ド） チォフェン一 2—ィルスル ファニル） キノリン— 6—カルボキサミ ド
4 - ( 5—アミノチォフェン一 2—ィルスルファニル） 一 7—メ トキシキノリ ンー 6—カルボキサミ ド （49.0 mg, 0.150 mmol ) 及びフエ二ルイソシァネート (19.6 mg, 0.165 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （1 ml) 中、 室温にて 2時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた 粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキ サンで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（25.0 mg, 0.056 mmol, 37% ) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) (ppm)： 4.02 (3H， s), 6.72 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.77 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.98 -7.03 (1H, m), 7.27-7.34 (2H, m)， 7.35 (1H, d， J = 3.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 7.89 (1H， br s)， 8.52 (1H, s)， 8.65 (1H, d， J = 4.8 Hz), 8.95 (1H, br s)， 10.21 (1H, br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 244— 1
7—メ トキシー 4一 （5—二トロチォフェン一 2—ィルスルファニル） キノリン - 6—カルボキサミ ド
4一クロ口一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキサミ ド（1.18g， 5.00麵01 ) 及び硫化ナトリウム （1.20 g, 5.50匪 ol ) をジメチルホルムアミ ド （10ml) 中、 60°Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 2—ブロモ— 5—二ト ロチォフェン （1.25 g, 6.00 mmol ) を加え、 さらに 60°Cにて 1時間加熱撹拌し た。 反応液を室温に戻した後、 氷水 （50 ml) に注ぎ込み、 析出した結晶を濾取、 水及びメタノールで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物（700 mg, 1.94 mmol, 39 %) を黄褐色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 4.04 (3H, s), 7.17 (1H， d, J = 4.6 Hz), 7.59 (1H， s)， 7.66 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.82 (1H， br s)， 7.90 (1H, br s)， 8.23 (1H, d, J 二 4.0 Hz), 8.53 (1H， s), 8.76 (1H， d, J = 4.6 Hz).
製造例 244 _ 2
( 4 - ( 5—アミノチォフェン一 2—ィルスルファニル） 一 7—メ トキシキノリ ンー 6—カルボキサミ ド）
7—メ トキシー 4— ( 5—二.トロチォフェン一 2—ィルスルファニル） キノリ ン— 6—カルボキサミ ド （320 mg, 0.885 mmol )、 鉄 （247 mg, 4.43 匪 ol ) 及び 塩化アンモニゥム （481 mg， 8.85 mmol ) をエタノール （8 ml) —水 （2 ml) —ジ メチルホルムアミ ド（1ml)の混合溶媒に懸濁させ 80°Cで 15分間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 テトラヒドロフラン一メタノールの 混合溶媒で洗い込んだ。 有機層に酢酸ェチルを加え水及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノ一 ル = 20 ： 1)に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、表記化合物（164mg, 0.495 mmol, 56 % ) を黄褐色結晶として得た。
41- NMR Spectrum (D S0 -d6) d (ppm): 4.02 (3H， s), 6.00 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.34 (2H, s)， 6.83 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.08 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.77 (1H， br s), 7.86 (1H, br s)， 8.47 (1H， s), 8.66 (1H， d, J = 4.8 Hz). 実施例 245
4— ( 5 - ( 3— ( 4 _フルオロフェニル） ゥレイ ド） チォフェン一 2—ィルス ルファニル） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキサミ ド
4— ( 5—アミノチォフェン一 2—ィルスルファニル） 一 7—メ トキシキノリ ンー 6—カルボキサミ ド （49.0mg， 0.150 mmol ) 及び 4一フルオロフェニルイソ シァネート （22.6mg， 0.165腿 ol) から、 実施例 244と同様の手法により、 表 記化合物 （50.0 mg, 0.107腿 ol， 71 % ) を無色結晶として得た。
賺 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm): 4.03 (3H， s), 6.72 (1H， d, J = 4.0 Hz), 6.76 (1H， d, J = 4.8Hz), 7.10 -7.18 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.45 -7.51 (2H， m)， 7.53 (1H, s)， 7.80 (1H, br s), 7.89 (1H, br s)， 8.52 (1H, s)， 8.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.99 (1H， br s), 10.24 (1H, br s). 実施例 246
7—メ トキシー 4— (5— ( 3—チアゾ一ルー 2—ィルゥレイ ド） チォフェン一 2ーィルスルファニル） キノリン一 6—カルボキサミ ド
4 - (5 _アミノチォフェン一 2—ィルスルファニル） 一 7—メ トキシキノリ ン— 6—カルボキサミ ド （66.0mg， 0.200 mmol ) 及びチアゾ一ルー 2—ィルカル バミン酸フェニルエステル（66.0mg， 0.300 mmol )をジメチルスルホキシド（1 ml) 中、 85°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル：メタノール = 15 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮 し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗 浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （35.0 mg, 0.077麵 ol， 38 % ) を無 色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6)<5(ppm): 4.03 (3H， s)， 6.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.77-6.83 (1H， m), 7.01-7.12 (1H, m)， 7.34-7.39 (2H, m), 7.51 (1H, s)， 7.80 (1H， br s)， 7.89 (1H， br s), 8.52 (1H， s)， 8.65 (1H， d, J = 4.8 Hz).
実施例 247
N 1 - 「5— (17 - 「3 _ (ジメチルァミノ） プロポキシ 1 _ 6—メ トキシ一 4 —キノリル }スルファニル） 一 2—チェニル 1 — N， - (4一フルオロフェニル） ゥレア
5 - ({7 - [3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ] — 6—メ トキシ一 4—キノ リル } スルファニル） 一 2—チォフエニルァミン 190mg、 パラーフルオロフェニ ルイソシァネート 69mg、 テトラヒドロフラン 30mlを室温で 30分攪袢した。有機 溶媒を減圧留去し残さを NH type シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ —にて精製 （酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =10： 1) を行った。 溶 媒を減圧留去し残さに酢酸ェチルを加え固体化させた。 黄褐色固体 16m を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.93 (6H, t, J: 7.2Hz), 1.87 (2H, tt， J= 7.2Hz, 7.2Hz), 2.40-2.57 (6H， m), 3.94 (3H, s)， 4.15 (2H, t, J= 7.2Hz), 6.68 (1H， d， J= 4.0Hz), 6.71 (IH, d， J= 4.8Hz), 7.11 (2H， dd, J= 8. 8Hz， 8.8Hz), 7.28 (1H， s)， 7.30 (1H， d, J= 4.0Hz), 7.34 (1H， s), 7.45 (2H, dd, J=8.8Hz， 4.8Hz), 8.44 (IH, d, J= 4.8Hz), 8.94 (IH, bs)， 10.15 (1H， bs).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 247— 1
7— （ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—キノリンチォ
7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 1， 4—ジヒドロー 4—キノ リン 28.1g、 五硫化二リン 53.4g、 炭酸水素ナトリウム 53.7g、 ジエチレングリコール ジメチルエーテル 200mlを、 80°Cで 2時間攪袢した。室温に戻し氷水中に展開し 40分攪袢した後固体を濾取し、 60°Cで風乾した。 黄色粉末 29.1gを得た。
醒 (DMS0-d6) (J(ppm): 3.85 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.15 (IH, s), 7.17 (1H， d， J= 6.4Hz), 7.33 -7.50 (5H, m), 7.71 (IH, d, J= 6.4Hz), 8.11 (1 H， s). 製造例 247— 2
2— ί「7— （ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 4—キノリル 1 スルファニル } - 5一二トロチォフェン
7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—キノリンチ オン 14.3g、 2—ブロモ一 5—ニトロトォフェン 10g、 炭酸カリウム 9.9g、 ジメ チルホルムアミ ド 150mlを室温で 6時間攪拌した。水を加え析出した固体を濾取 し、 固体を水ついで酢酸ェチルで洗浄した。 15.7gの黄色粉末を得た。
麵議- d6) d(ppm): 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s)， 7.23 (1H， dd, J= 4.8Hz, 1.6Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.49 (2H, d， J= 8.0Hz), 7.55 (1H， s)， 7.57 (1H， dd, J= 4.4Hz, 1.6Hz), 8.16 (IH, dd, J二 4.4Hz, 2.0Hz), 8.58 (IH, dd, J=4.8Hz， 1.6Hz).
製造例 247 _ 3
6—メ トキシ一 4一 「（5—ニトロ一 2—チェニル） スルファニル， _ 7—キノリ ノール
7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 4_ [( 5—ニトロ一 2—チェニル） スルファニル] キノリン 4.0g、 トリフルォロ酢酸 40ml、 チオア二ソール 4ml を 65°Cで 2時間攪拌した。室温に戻し溶媒を減圧留去し残さにメ夕ノ一ル 80ml、 つ いで重曹水を発泡が収まるまで加えた。 析出した固体を濾取し、 黄色粉末 2.7g を得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 3.92 (3H, s)， 7.16 (1H， d, J= 4.8Hz), 7.31 (1H， s)， 7.33 (1H， s)， 7.55 (1H， d, J= 4. 0Hz), 8.15 (1H, d, J= 4.0Hz), 8.52 (1H， d， J= 4.8Hz).
製造例 247— 4
Ν,Ν—ジェチル一 N— 「3 _ ({6—メ トキシ一 4— 「（ 5—二トロ一 2—チェ二 ル） スルファニル 1 — 7—キノリル } ォキシ） プロビル Ί ァミン
6—メ トキシ一 4— [( 5—二トロー 2—チェニル）スルファニル] — 7—キノ リノール 500mg、 3—ジェチルァミノプロパノール 290mg、 ジェチルァゾジカルボ キシレート 390mg、 トリフエニルホスフィン 590mg、 テトラヒドロフラン 30ml、 1—メチル一 2 _ピロリジノン 2ml、 ジメチルスルホキシド 10mlを 0°Cで 5時間 ついで室温で 10時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 2 N塩酸 水で逆抽出した。 塩酸水抽出液に 5 N水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を水ついで食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 NHtype シリカゲルをグラスフィルターにしき酢酸ェチル層を通し、 溶媒を減圧留去して 赤褐色油状物 500mgを得た。 ·
腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 0.92 (6H, t, J= 7.2Hz)， 1.87 (2H, tt， J= 7.2Hz, 7.2Hz), 2.40-2.58 (6H， m)， 3.93 (3H, s), 4.20 (2H， t, J= 7.2Hz), 7.21 (1H， d, J= 4.8Hz)， 7.37 (1H， s)， 7.42 (1H， s), 7.58 (1H, d， J= 4.0Hz), 8.18 (1H, d, J= 4.0Hz), 8.60 (1H， d， J= 4.8Hz).
製造例 24 7— 5
5 - ({7 - 「3— (ジェチルァミノ） プロポキシ 1 — 6—メ トキシー 4—キノリ ル} スルファニル） 一 2—チォフェンアミン
N，N—ジェチル一 N— [3 - ({6—メ トキシ一 4— [(5—ニトロ一 2—チェ ニル） スルファニル] — 7—キノリル } ォキシ） プロピル] ァミン 525mg、 鉄粉 330mg、 塩化アンモニゥム 660mg、 エタノール 20ml、 水 5ml を 80°Cで 80分攪拌し た。 セライ ト濾過し、 濾液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ 力ゲルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充 填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （酢酸ェチルついで酢酸ェチル： メタノール =3 : 1) を行った。 190mgの褐色油状物を得た。
¾ -腿 (画- d6) d(ppm): 0.91 (6H, t， J= 7.2Hz), 1.88 (2H, tt, J= 7.2Hz, 7.2Hz), 2.47-2.57 (6H， m)， 3.92 (3H， s), 4.16 (2H， t, J= 7.2Hz), 5.96 (1H, d, J=4.0Hz), 6.76 (1H， d， J=4.8Hz), 6.25-6.30(2H， m), 7.04 (1H， d， J= 4.0Hz), 7.22 (1H， s)， 7.33 (1H, s)， 8.45 (1H， d， J= 4.8Hz).
実施例 248
N- 「2— ({7 - 「3— (ジェチルァミノ） プロポキシ 1 — 6—メ トキシ一 4— キノリル } スルファニル） 一 1 , 3—チアゾール一 5—ィル， 一 N， 一 （4ーフ ルオロフェニル） ゥレア
Ν,Ν—ジェチルー N— [3— ({6—メ トキシー 4— [( 5—ニトロ 1— 1， 3 —チアゾ一ルー 2—ィル） スルファニル] — 7—キノ リル } ォキシ） プロピル] ァミン 770mg、鉄粉 480m 、エタノール 17ml、酢酸 3.4ml を 80°Cで 10分攪拌した。 反応溶液に水 100ml、 酢酸ェチル 60ml、 炭酸力リウム 10gを加え次いでセライ ト 濾過した。 濾液を分液し、 酢酸ェチル層を NH type シリカゲルを敷いたグラス フィル夕一に通した。 こうして得られた酢酸ェチル溶液に p—フルオロフ工ニル イソシァネート 0.58ml を加え室温で 17時間攪拌した。 反応溶液に NH type シ リカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ力ゲルに反応生成物を吸着させた。 このシ リカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム 精製 （酢酸ェチル：メタノール = 100： 1ついで 50:1ついで 10:1) を行った。 目 的物を淡黄色固体として 30mg得た。
MMRiDMSO-dg) (J(ppm): 0.93 (6H， t, J= 7.2Hz), 1.88 (2H， tt, J= 6.4Hz, 6.4Hz)， 2.46 (4H, q, J= 7.2Hz),2.55 (2H， t, J= 6.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.17 (2H， t, J= 6.4Hz), 7.00 (1H， d, J= 5.2Hz), 7.10 (2H， dd, J= 8.8Hz, 8 .8Hz)， 7.36 (1H， s)， 7.38 (1H， s)， 7.43 (2H, dd, J= 8.8Hz, 4.8Hz), 7.60 (1H， s)， 8.51 (1H, d， J= 5.2Hz), 9.10 (1H. bs).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 248 _ 1 2— (Γ 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 4—キノリル Ί スルファニ — 5—ニトロ— 1 , 3—チアゾ一ル
7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メ トキシ一 1， 4—ジヒドロー 4—キノリンチ オン 14.8g、 2—ブロモ _ 5—二トロ— 1， 3—チアゾ一ル 10.4g、 炭酸カリウム 10.3g、 ジメチルホルムアミ ド 150ml を室温で 50分攪拌した。 反応液に水 800ml を加え析出した固体を濾趣し酢酸ェチルで洗浄し目的物を淡黄土色粉末として 13.4g得た。
Ή-腹 (画- d6) d(ppm): 3.87 (3H, s)， 5.32 (2H， s)， 7.32 -7.53 (6H, m)， 7.64 (1H， s)， 7.86 (1H， d， J= 4.8Hz), 8.70 (1H, s)， 8.80 (1H, d, J= 4.8Hz). 製造例 248— 2
6—メ トキシ一 4— 「（5—ニトロ一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） スルファニ ル Ί — 7—キノリノール
2 - {[7 - (ベンジルォキシ）一 6—メ トキシ一 4—キノリル]スルファニル } — 5 _ニトロ— 1， 3—チアゾール 2.0g、 トリフルォロ酢酸 20ml、 チオアニソ一 ル 2ml を 65°Cで 90分攪拌した。 室温に戻し溶媒を減圧留去し残さにメタノール 40ml、 ついで重曹水を発泡が収まるまで加えた。 析出した固体を濾取し、 黄色粉 末 1.4gを得た。
醒 (DMS0-d6) d(ppm): 3.87(3H， s), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=4.8Hz), 8.71 (1H, d， J=2.4Hz)， 8.74 (1H, dd， J=4.8Hz, 2.4Hz) ， 10.52(1H， s) .
製造例 248— 3
Ν,Ν—ジェチル一N— 「3— ({6—メ トキシ一 4— 「（5—ニトロ 1— 1 , 3— チアゾ一ル—2—ィル） スルファニル 1 一 7—キノリル } ォキシ） プロピル 1 ァ ミン
6—メ トキシ一 4一 [( 5 _ニトロ— 1 , 3—チアゾ一ル— 2—ィル） スルファ ニル] _ 7—キノリノールを用いて、 製造例 247— 2と同様にして目的物を得 た。
^-NMRiDMSO-dB) d(ppm): 0.95 (6H， t， J二 6.8Hz)， 1.91 (2H, tt， J= 6.4Hz， 6.4Hz), 2.45 -2.65 (6H， m)， 3.86 (3H, s)， 4.20 (2H, t, J= 6.4Hz), 7.42 (1H， s)， 7.49 (1H， s)， 7.83 (1H， d， J= 4.4Hz), 8.69 (1H， s), 8.79 (IH, d， J=4.4Hz). 実施例 249
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— {「（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル] ァミノ } フエノキシ） 一 7 _ (2—メ トキシェトキシ） 一 6 一キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4— {[ (シクロプロピルアミノ） カルボニル] アミノ} フ エノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキシリックァ シッド 200mg、 2—メ トキシェチルァミン 38mg、 ベンゾトリアゾ一ル一 1—ィル ォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト (Bop reagent) 230mg, トリェチルァミン 0.12ml、 ジメチルホルムアミ ド 5mlを 室温で 14時間攪拌した。 反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え抽出し、 抽出液に NH type シリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた c このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム精製 （酢酸ェチル） を行った。 溶媒を減圧留去し目的物 120mg固体として 得た。
腿 (謹- d6) d(ppm): 0.38-0.45 (2H, m)， 0.62 -0.68 (2H， m), 2.48-2.60 (1H， m), 3.30 (3H, s), 3.37 (3H, s)， 3.45 -3.55 (4H, m), 3.79 (2H, t, J= 4.4Hz), 4.40 (2H， t, J= 4.4Hz), 6.52 (IH, d， J= 5.2Hz), 7.18 (IH, d, J= 2.8Hz), 7.23 (IH, dd， J= 9.2Hz, 2.8Hz), 7.49 (IH, d， J= 2.8Hz)， 7.55 (1H， s), 7.97 (1H， s), 8.26 (IH, d， J= 9.2Hz), 8.42-8.47 (IH, m), 8.66 (IH, d, J= 5.2Hz), 8.74 UH, s).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 249— 1
メチル 4—クロ口 _ 7— （2—メ トキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキシ レー卜
7 - (2—メ トキシェトキシ） 一4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロ一 6—キノリ ンカルボキシリックアシッド 7.5g、 塩化チォニル 60ml、 ジメチルホルムアミ ド lmlを 80°Cで 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧留去し、 残さにトルエンを加え減 圧留去をさらに 2回行った。 残さにメタノールを加え、 ついでトリェチルァミン 10ml を加えた。 こうして得られた溶液を減圧留去し、 残さに水と 5 N水酸化ナト リウム水を加えて p H 4とし酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を NH type シリカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通し、ついで溶媒を減圧留去した。 残さにエーテルを加え固体を濾取し、 3.6gの淡褐色固体の目的物を得た。濾液を NH type シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し淡黄色固体 1.3gの目的物を得た。
Figure imgf000301_0001
δ (ppm): 3.33 (3H， s)， 3.71 -3.75 (2H， m)， 3.86 (3H， s)， 4.32-4.35 (2H, m)， 7.62 (1H， s), 7.66 (1H, d, J= 4.8Hz)， 8.42 (1H， s)， 8.83 (1H, d, J= 4.8Hz).
製造例 2 4 9— 2
メチル 4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） — Ί — ( 2—メ トキシエト キシ） 一 6—キノリンカルボキシレート
メチル 4一クロ口一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキ シレ一ト 4.9g、 4—ァミノ一 3—クロ口フエノール 2. Og、水素化ナトリゥム 550mg、 ジメチルホルムアミ ド 20mlを 100°Cで 2時間攪拌した。 室温に戻し、 水を加え酢 酸ェチルにて抽出した。 抽出溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去した。 この シリ力ゲルをシリ力ゲルを充填したドライカラムにチャージしカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） で精製した。 目的 物 3.2gを紫色固体として得た。
-腿 (画- d6) (5 (ppm): 3.34 (3H， s)， 3.72 (2H， t， J= 4.4Hz), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, t， J= 4.4Hz), 5.44 (2H, s)， 6.44 (1H. d, J= 5.6Hz), 6.88 (1H， d, J= 8.8Hz)， 7.00 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.23 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.49 (1H, s)， 8.53 (1H, s)， 8.63 (1H, d， J= 5.6Hz).
製造例 2 4 9 _ 3
メチル 4一 {3—クロ口一 4—「（フエノキシカルボニル）ァミノ 1フエノキシ } - 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキシレート
メチル 4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） — Ί — ( 2—メ トキシェ トキシ） 一 6—キノリンカルボキシレート 3.2g、 ピリジン 0.71ml、 テトラヒドロ フラン 50ml を氷例攪拌し、 フエニルクロ口ホルメート 1.1ml を滴下した。 40分 後、ピリジン 0.8ml とフエニルクロ口ホルメート 1.1ml を加えさらに 10分攪拌し た。 水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 抽出溶液をシリカゲルを敷いたグラスフィ ルターに通した。 シリカゲルを酢酸ェチルで洗い溶媒を減圧留去し、 残さにへキ サンと酢酸ェチルを加え固体を濾取した。 微赤色固体 3.2gを得た。
^ - NMR(CDC13) d(ppm): 3.50 (3H, s)， 3.80 (2H， t, J= 4.4Hz), 3.98 (3H, s), 4.37 (2H, t, J= 4.4Hz), 6.49 (1H, d, J二 5.6Hz), 7.17 -7.30 (6H， m), 7.40-7.52 (3H, m), 8.30-8,37 (1H， m), 8.66 (1H， d, J= 5.6Hz), 8.80 (1H， s).
製造例 249 _ 4
メチル 4— (3—クロロー 4一 「（シクロプロピルアミノ） カルボニル 1 アミ ノ} フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキシレ —ト
メチル 4— {3—クロ口一 4— [(フエノキシカルボニル） ァミノ] フエノキ シ} — 7— （ 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキシレート 3.2g、 シ クロプロピルアミン 1.3ml、ジメチルホルムアミ ド 20mlを 60°Cで 10分攪拌した。 室温に戻し、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出溶液にシリカゲルを加え溶 媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチヤ ージしカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール = 50 ： 1ついで 20 ： 1) で精製した。 目的物 2.26gを白色粉末として得た。 腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.38-0.45 (2H, m)， 0.61 -0.69 (2H, m), 2.50 -2.58 (1H， m)， 3.36 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=4.4Hz)， 3.84 (3H, s)， 4.31 (2H, t， J= 4.4Hz), 6.51 (1H, d, J= 5.2Hz), 7.18 (1H， s), 7.24 (1H， dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.49 (1H， d， J= 2.4Hz)， 7.52 (1H， s)， 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, d， J= 8.8Hz)， 8.55 (1H， s)， 8.67 (1H， d， J= 5.2Hz).
製造例 249— 5
4一 （3—クロロー 4一 {「（シクロプロピルァミノ） カルボニル 1 アミノ} フエ ノキシ） _ 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキシリックァシ ッド
メチル 4— (3—クロ口一4— { [(シクロプロピルァミノ） カルボニル] ァ ミノ } フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキシ レート 2.26g、 2 N水酸化ナトリウム水 20ml、 メタノール 20ml、 テトラヒドロフ ラン 20mlを室温で 1時間攪拌した。 5 N塩酸水を加え有機溶媒を 10ml減圧留去 し、 析出する固体を濾趣した。 メタノールと水の混合溶媒で固体を洗浄し目的物 を微赤色粉末 2.0gとして得た。
Ή -賺 (MS0 - d6) d(ppm): 0.38-0.45 (2H， m)， 0.60 -0.68 (2H, m), 2.50 -2.59 (1H， m), 3.34 (3H， s), 3. 73 (2H, t， J= 4.4Hz)， 4.30 (2H， t, J= 4.4Hz), 6.51 (1H， d， J= 5.2Hz), 7.23 (1H， dd, J= 9.2Hz， 2.8Hz), 7.25 (1H， s), 7.49 (1H， d， J二 2.8Hz), 7.50 (1H， s), 8.00 (1H， s), 8.25 (IH, d， J= 9.2Hz), 8.50 (IH, s)， 8.66 (IH, d, J二 5.2Hz).
実施例 2 5 0
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 {「（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル 1 アミノ} フエノキシ） _ 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド
2—フルォロェチルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 2 4 9と同様にして目的物 を得た。
Έ -匿 (画 - d6) d(ppm): 0.38-0.45 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m)， 2.48 -2.58(1H, m)， 3.35 (3H, s), 3.61 (IH, td， J= 4.8Hz， 4.8Hz), 3.68 (1H， td, J二 4.8Hz ， 4.8Hz), 3.78 (2H， t, J=4.8Hz)， 4.41 (2H, t, J二 4.8Hz), 4.50 (IH, t, J=4.8Hz), 4.62 (1H， t， J= 4.8Hz), 6.53 (1H， d, J= 5.2Hz), 7.20 (1H， s), 7.24 (IH, dd, J= 9.2Hz, 2.4Hz), 7.49 (1H， d， J= 2.4Hz)， 7.56 (1H， s), 7.98 (IH, s), 8.26 (IH, d, J= 9.2Hz), 8.59 (IH, t, J= 4.8Hz)， 8.67 (1H， d， J= 5.2Hz), 8.70 (IH, s).
実施例 2 5 1
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4— ■[「（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル Ί アミノ} フエノキシ） — Ί — (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド
0—メチルヒドロキシルァミン 塩酸塩を用いて、 実施例 2 4 9と同様にして 目的物を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.62 -0.98 (2H， m)， 2.50 -2.60 (1H， m), 3.35 (3H, s), 3.73 (3H， s)， 3.77 (2H， t, J= 4 .4Hz), 4.35 (2H, t， J=4.4Hz)， 6.52 (1H， d, J= 5.2Hz)， 7.18 (1H， s)， 7.22 (1H， dd， J= 9.2Hz, 2.4Hz), 7.47 (IH, d， J= 2.4Hz), 7.52 (IH, s)， 7.96 (IH, s), 8.26 (1H， d, J= 9.2Hz), 8.41 (1H， s)， 8.66 (IH, d， J= 5.2Hz), 11.30 (IH, s).
実施例 2 52
1一 {5 - 「6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一キノリン一 4ーィル スルファニル 1 —チォフェン一 2—ィル） 一3— (チアゾール一2—ィル） ウレ Ύ_
実施例 246と同様にして 4— (5—ァミノ一チォフェン一 2—ィルスルファ ニル） 一 7— ( 2—メ トキシエトキシ） 一キノリン一 6—カルボ二トリル （ 1 1 8 mg) とチアゾール一 2—ィル一力ルバミック アシッ ド フエニルエステル (77mg) より、 表記化合物 （45mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 3.36 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H， m), 4.40-4.42 (2H, m), 6.76 -6.79 (1H， m), 6.80 (IH, d, J=5.2Hz), 7.02 -7.08 (1H， m), 7.32- 7.38(1H, m), 7.35 (1H， d, J=4.0Hz)， 7.63 (1H， s), 8.62 (IH, s), 8.70 (1H， d， J=5.2Hz).
製造例 25 2— 1
7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 4—チォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 6 一カルボ二トリル
製造例 22 6 - 1と同様にして 6—シァノ一 7—メ トキシェトキシ一 1 H—キ ノリン一 4—オン （ 10 g) から表記化合物 （9 g) を固体として得た。
WMR Spectrum (DMSO -d6) ί(ρριιι): 3.35 (3H, s), 3.74 -3.77 (2H3 m)， 4.31 -4.34 (2H， m)， 7.16-7.19 (2H, m), 7.82 (IH, d, J=6.8Hz)， 8.86 (1H， s)， 12.84 (IH, br s).
製造例 252— 2
7 - (2—メ トキシェトキシ） 一4 (5—二トロチォフェン一 2—ィルスルファ ニル） キノリン一 6—カルボ二トリル
製造例 2 26 - 2と同様の手法により、 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4一 チォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン一 6—カルボ二トリル （ 7. l g) および 2—ブロモ _ 5—ニトロチォフェン （ 6. 3 g) から表記化合物 （2. 2 s) を 固体として得た。
MMR Spectrum (DMSO -d6) 5(ppm): 3.35 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H, m)， 4.41 -4.44 (2H， m), 7.18 (1H, d, J=4.4Hz), 7.68 (1H， d， J=4.8H z)， 7.69 (1H， s), 8.23 (1H， d， J=4.4Hz), 8.70 (1H, s)， 8.79 (1H， d， J=4.8Hz).
製造例 2 5 2— 3
4 - ( 5—アミノーチォフェン一 2—ィルスルファニル） 一 7— (2—メ トキシ エトキシ） キノリン一 6—カルボ二トリル
製造例 2 2 6— 3に従い 7— （2—メ トキシェトキシ） _4 (5—ニトロチォ フェン一 2—ィルスルファニル） キノリン一 6—カルボ二トリル （ 2. 2 g) か ら表記化合物 （0. 93 g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) (5(ppm): 3.35 (3H， s)， 3.74 -3.78 (2H, m)， 4.38 -4.41 (2H， m), 5.98 (1H, d， J=3.6Hz), 6.37 (2H, t, br s)， 6.86 (1H， d， J=4.8Hz)， 7.07 (1H， d, J=3.6Hz), 7.61 (1H, s), 8.54 (1H， s), 8.71 (1H， d, J=4.8Hz). 実施例 25 3
1 - 15 - 「6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一キノリン一 4ーィル スルファニル， チォフェン一 2—ィル } — 3— (4—フルオロフェニル） ゥレア 実施例 2 52と同様にして 4— (5—ァミノ一チォフェン一 2—ィルスルファ ニル） 一 7 _ ( 2—メ トキシェトキシ） 一キノリン一 6—カルボ二トリル （30 mg) と 4—フルオロフェニルイソシァネイ トより表記化合物 （24mg) を固 体として得た。
MMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.36 (3H, s)， 3.75 -3.78 (2H, m), 4.39 -4.43 (2H, m), 6.71 (1H， d， J=3.6Hz), 6.80 (1H, d， J=4.8Hz)， 7.12 (2H, t， J=9.2Hz), 7.34 (1H, d， J=4.0Hz), 7.43 -7.47 (2H, m), 7.63 (1H, s)， 8.62 (1H， s), 8.70 (1H, d， J=4.8Hz), 8.97(1H, br s), 10,23 (1H, br s).
実施例 254
1 - 15 - 「6—シァノー 7— （2—メ トキシエトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル， チォフェン一 2—ィル } 一 3— （3—フルオロフェニル） ゥレア 実施例 2 52と同様にして 4— (5—アミノーチォフェン一 2—ィルスルファ ニル） 一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） 一キノリンー 6—カルボ二トリル （30 mg) と 3—フルオロフェニルイソシァネィ 卜より、 表記化合物 （ 20 mg) を 固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.36 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H3 m)， 4.39 -4.43 (2H, m)， 6.73(1H, d， J=4.0Hz), 6.81(1H, d, J=4.8Hz)， 6.78 -6.85(1H, m), 7.15-7.19(1H, m)， 7.27 -7.32(1H, m), 7.35 (1H， d, J=4.0Hz), 7.40 -7.45 (1H, m)， 7.63 (1H， s)， 8.62 (1H， s), 8.70 (1H， d, J=4.8Hz)， 9.18 (1H, br s)， 10.30 (1H, br s).
実施例 25 5
1— ί 5 - 「6—シァノ一7— （2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル 1 チォフェン一 2—ィル } — 3—シクロプロピルウレァ
実施例 252と同様の手法により、 4一 （5—ァミノ—チォフェン一 2—ィル スルファニル） _7_ (2—メ トキシェトキシ） 一キノリン一 6—カルボ二トリ ル （35mg) とシクロプロピルァミンから表記化合物 （ 15mg) を固体とし て得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.41-0.46 (2H， m), 0.61-0.68 (2H， m)， 2.48-2.55 (1H， m)， 3.36 (3H， s)， 3.75 -3.79 (2H, m)， 4.39-4.43 (2H, m), 6.63 (1H， d, J=4.0Hz)， 6.77 (1H, d， J=4.8Hz)， 6.79 -7.84 (1H， m), 7.28 (1H， d， J=4.0Hz)， 7.62 (1H， s), 8.60 (1H, s)， 8.69 (1H, d， J=4.8Hz)， 9.93 (1H, br s).
実施例 256
1 - {5 - 「6—シァノ一 7— （2—メ トキシ一エトキシ） キノリン一 4ーィル スルファニル， チォフェン一 2—ィル } — 3— ( 2—フルオローフエニル） ウレ Ύ_
実施例 252と同様にして 4— (5—アミノチォフェン一 2 Τルスルファ二 ル） 一 7— （ 2—メ トキシェトキシ） キノリン _ 6—カルボ二トリル （ 38 mg) と 2—フルオロフェニル イソシァネートから、 表記化合物 （ 15mg) を固体 として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.36 (3H, s)， 3.75 -3.78 (2H， m), 4.39 -4.43 (2H, m), 6.72 (1H， d, J=4.0Hz)， 6.80 (IH, d， J=4.8Hz)， 7.02 -7.08 (IH, m)， 7.12-7.16 (1H， m)， 7.21-7.27 (IH, m), 7.36(1H, d, J=4.0Hz), 7.63 (1H， s)， 7.99-8.04 (IH, m)， 8.62 (IH, s)， 8.70 (IH, d, J=4.8Hz), 8.74- 8.78( IH, m), 10.45 (IH, brs).
実施例 257
1— {5 - 「6—シァノー 7— （2—メ トキシ一エトキシ） キノリン一4—ィル スルファニル， チォフェン一 2—ィル } — 3—フエニルゥレア
実施例 252と同様にして 4— (5—アミノチォフェン一 2—ィルスルファ二 ル） — 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン一 6—カルボ二トリル （38mg) とフエニル イソシァネートから表記化合物 （ 12mg) を固体として得た。
LH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.36 (3H， s), 3,75 -3.78 (2H, m), 4.39-4.43 (2H， m)， 6.71 (1H， d, J=4.0Hz), 6.81 (IH, d， J=4.8Hz)， 6.97 -7.01 (1H， m)， 7.28 (2H, t, J=7.6Hz), 7.34 (IH, d, J=4.0Hz), 7.44 (2H, d, J=7.6Hz)， 7.63 (1H， s)， 8.62 (IH, s)， 8.70 (1H， d， J=4.8Hz), 8.94 (1H， br s)， 10.21 (1H， br s).
実施例 258
1— 15 - 「6—シァノ一 7_ (2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル 1 チォフェン一 2—ィル } —3— (2、 4—ジフルオロフェニル） ゥ レア
実施例 252と同様の手法により、 4— (5—アミノチォフェン— 2—ィルス ルファニル） _ 7—（2—メ トキシェトキシ）キノリン一 6—カルボ二トリル（3 Omg) と 2， 4ジフルオロフェニル イソシァネートから表記化合物 （ 18m g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.35 (3H， s)， 3.74 -3.78 (2H, m), 4.39 -4.43 (2H, ), 6.71 (1H， d， J=4.0Hz), 6.80 (IH, d, J=4.8Hz), 7.01 -7.08 (IH, m), 7.29-7.34 (1H， m)5 7.35 (1H， d, J=4.OHz), 7.63 (1H， s)， 7.89 -7.97 (1H， m)， 8.62 (1H， s), 8.70 (1H， d， J=4.8Hz)， 8.73 (IH, br s)， 10.44 (IH, br s). 実施例 259
1— {5 - 「6—シァノ一 7 _ (2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル， チォフェン一 2—ィル } 一 3— （パラ一トリル） ゥレア 実施例 252と同様の手法により、 4— (5—アミノチォフェン一 2—ィルス ルファニル）一 7—（ 2—メ トキシェトキシ）キノリン一 6—カルボ二トリル（ 3 Omg) とパラートリル イソシァネートから表記化合物 （28mg) を固体と して得た。
Ή-NMR Spectrum (画- d6) d(ppm): 2.23 (3H, s), 3.36 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H, m )， 4.39-4.43 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=4.0Hz)， 6.80 (1H， d, J=4.8Hz), 7.08 (2H, d， J=8.0Hz), 7.32(2H, d， J=8.0Hz)， 7.33 (1H, d， J=4.0Hz), 7.63 (1H, s)， 8.61 (1H， s), 8.70 (1H, d, J=4.8Hz)， 8.81 (1H, br s), 10.15 (1H, br s). 実施例 260
1 - ί 5 - 「6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル 1 —チォフェン一 2—ィル } — 3— (3—シァノ一フエニル） 一ウレ
Ζ.
実施例 252と同様の手法により、 4— (5—アミノチォフェン一 2—ィルス ルファニル）一 7—（2—メ トキシェトキシ）キノリン _ 6—カルボ二卜リル（ 3 Omg) と 3—シァノフエニル イソシァネートから表記化合物 （ 33 mg) を 固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 3.36 (3H， s), 3.75 -3.78 (2H, m), 4.39 -4.43 (2H， m)， 6.75 (1H， d， J=4.0Hz), 6.80 (1H， d, J=4.8Hz)， 7.36 (1H， d， J=4.0Hz), 7.43-7.52 (2H， m)， 7.63 (1H, s)， 7.70 -7.73 (1H, m), 7.91-7.94 (1H， m)， 8.62 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=4.8Hz)， 9.30 (1H, br s), 10.44 (1H， br s).
実施例 26 1
1一 {5 - 「6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） キノリン一 4—ィルス ルファニル， チォフェン一 2—ィル } —3— (4—シァノフエニル） ゥレア
実施例 252と同様の手法により、 4— (5—アミノチォフェン— 2—ィルス ルファニル）一 7—（ 2—メ トキシェトキシ）キノリン一 6—カルボ二トリル（ 3 Omg) と 4一シァノフエニル イソシァネートから表記化合物 （28mg) を 固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.35 (3H， s)， 3.74 -3.78 (2H, m)， 4.39 -4.43 (2H, m)， 6.76 (IH, d， J:4.0Hz)， 6.80 (IH, d, J=4.8Hz), 7.36 (IH, d， J=4.0Hz)， 7.61-7.66 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m)， 8.62 (1H， s), 8.70 (1H， d, J=4.8Hz)， 9.48 (1H， br s), 10.44 (IH, br s).
実施例 262
N— 「4— ( 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 6—シァノ一 4一キノィル） ォキ シフエ二ル （一 N， 一（ 4—シクロプロビル）ゥレア
実施例 249— 4と同様の手法により、 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6— シァノ一4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） キノリン （380mg) か ら表記化合物 （ 220mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) ό" (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.63-0.69 (2H, m)， 2.53-2.60 (IH, m), 3.36 (3H， s)， 3.76 -3.79 (2H, m), 4.40 -4.43 (2H, m)， 6.58 (IH, d, J=5.2Hz)37.19 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.25 (1H， dd, J=2.8, J=8.8Hz)， 7.50 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.63 (IH, s)， 7.98 (IH, s), 8.28 (1H， d, J=8.8Hz), 8.73 (1H， d， J=5.2Hz), 8.74 (1 H, s).
製造例 262— 1
7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 6—シァノー 4_ (4—アミノー 3—クロロフ エノキシ） キノリン
公知の方法で得られる 4一クロ口 _ 7—メ トキシェトキシ _ 6—シァノキノリ ン （80 Omg)から、 製造例 395— 1と同様の手法により表記化合物 （38 Omg) を固体として得た。
41-賺 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.36 (3H， s)， 3.75 -3.78 (2H, m), 4.39 -4.41 (2H， m), 5.46 (2H, br s)， 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 6.89 (IH, d, J=8.8Hz)， 7.01 (IH, dd, J= 2.8， 8.8Hz)， 7.24 (IH, d， J=2.8Hz), 7.60 (1H， s)， 8.70 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.71 (IH, s).
実施例 263
(4一 14 - 「3— （4—フルオローフエニル） ゥレイ ド 1 フエノキシ } - 7 - メ トキシキノリン一 6—ィル） 力ルバミック アシッ ド ベンジル エステル 実施例 10と同様にして [4— (4—アミノ一フエノキシ） 一7—メ トキシ一 キノリン一 6—ィル] —力ルバミック アシッ ド ベンジル エステル （330 m ：)、 4—フルオロフェニルイソシァネィ トより、 表記化合物 （380 mg)を 固体として得た。
¾-賺 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.97 (3H, s)， 5.19 (2H, s)， 6.42 (1H， d， J=5.2Hz), 7.11 (2H， t， J二 8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.29 -7.49 (8H， m)， 7.57 (2H， d, J=8.8Hz)， 8.49 (1H， d， J:5.2Hz)， 8.67 (1H， s), 8.80 (1H， br s)， 8.87 (1H, br s), 8.98 (lH,s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 263— 1
(7—メ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン _ 6—ィル） カルバミ ック アシッ ド ベンジル エステル
7—メ トキシ一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 6—力ルポキシリッ ク アシッ ド （2. 58 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 Oml) に溶 解し、 ベンジルアルコール （3. 29ml), ジフエ二ルホスホリルアジド （2.
5 lml) およびトリェチルァミン （1. 63ml) を加え、 95 °Cで 5時間加 熱撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎェチル ァセティ 卜で抽出し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残さを NHシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 溶媒 （ェチル ァセティ トーメ夕ノール = 5— 1) で溶 出し、 表記化合物 （2. 03 g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 3.85 (3H, s), 5.14 (2H， s)， 5.93 (1H, d, J=7.2Hz)， 7.07 (1H， s)， 7.39 -7.43 (5H， m)， 7.74-7.81 (1H, m)， 8.30 (1H， br s), 8.75 (1H, s)， 11.97 (1H, br s).
製造例 263 _ 2
(4_クロ口一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル） 力ルバミック アシッド ベ ンジル エステル
( 7—メ トキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 6—ィル） 力ルバ ミック アシッ ド ベンジル エステル （2 g) を塩化チォニル （20ml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド（0. 5 ml)の混液に加え 2時間加熱還流した。 反応終了後塩化チォニルを留去し、 さらにトルエンを加えて濃縮する作業を 3回 繰り返して記化合物 （2. 4 g) を固体として得た。 -腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.98 (3H， s)， 5.22 (2H， s), 7.26 -7.49 (6H, m), 7.55 (1H, d, J=5.2Hz), 8.63 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.65 (1H， s)， 9.12 (1H， br s).
製造例 2 63— 3
「4— (4一アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル 1 カルバミ ヅク アシッ ド ベンジル エステル
製造例 7と同様にして （4一クロ口 _ 7—メ トキシキノリン一 6—ィル） カル ノ'ミック アシッド ベンジル エステル （2. 4 g) と 4—ニトロフエノール
( 2. 0 7 s) から 4—フエノキシキノリン体 （46 5mg) を得た。 この 4一 フエノキシキノリン体 （45 Omg) を製造例 8と同様にして還元し、 表記化合 物 （3 3 Omg) を固体として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.96 (3H， s)， 5.15 (2H, br s), 5.18 (2H， s), 6.34 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.65 (2H, d, J=8.4Hz)， 6.90 (2H， d, J=8.4Hz), 7.29-7.46 (6H， m), 8.45 (1H, d, J=5.2Hz), 8.65 (1H, s)， 8.95 (1H， s).
実施例 264
1— 「4— ( 6—アミノー 7—メ トキシキノリン _ 4一イロキシ） フエニル 1 ― 3 - (4—フルオロフェニル） ゥレア
(4 - {4— [3— (4—フルオロフェニル） ウレイ ド] フエノキシ } - 7 - メ トキシキノリン一 6—ィル）力ルバミック アシッド ベンジル エステル（ 1 O Omg) をテトラヒドロフラン （ 1 0ml) —メタノール （ 10m) の混液に 溶解し、 1 0%パラジウム一力一ボン （ 1 0mg) を加え 1気圧水素ガス雰囲気 下室温にて 7時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液を濃縮して、 表記化 合物 （ 6 Omg) を固体として得た。
賺 Spectrum (DMSO -d6) 5(ppm): 3.94 (3H, s), 5.44 (2H， s), 6.34 (1H, d， J=5.2Hz), 7.07-7.15 (4H， m), 7.23 (1H, s), 7.23 (1H， s)， 7.43 -7.48 (2H， m), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz)， 8.25 (1H， d, J=5.2Hz), 8.83 (1H， br s)， 8.87 (1H, br s).
実施例 26 5
N— (4— {4 - 「3— （4一フルオロフェニル） ゥレイ ド 1 フエノキシ } - 7 ーメ 卜キシキノ リン一 6—ィル） ァセタミ ド
1— [4— (6—ァミノ一 7—メ トキシキノリン _4一イロキシ） フエノキシ] 一 3— (4—フルオロフヱニル） ゥレア （50mg) をピリジン （5ml) に溶 解し、 無水酢酸 （0. 5ml) を加え 12時間室温で放置した。 反応液を飽和食 塩水に注ぎェチル ァセティ トで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して 濃縮し、 表記化合物 （50mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 2.17 (3H, s), 4.01 (3H， s)， 6.41 (1H， d, J=5.6Hz)， 7.11 (2H, t， J二 8.8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8H z), 7.42-7.49 (3H, m), 7.57 (2H， d， J=8.8Hz)， 8.49 (1H， d， J二 5.6Hz), 8.78 (1H， br s), 8.85 (1H， br s), 8.98 (IH, s), 9.45 (IH, s).
実施例 26 6
N— (4— 14 - 「3— (4-フルオロフェニル） ゥレイ ド 1 フエノキシ } 一 7 ーメ トキシキノリン _ 6—ィル） メタンスルフォンアミ ド
1— [4— (6—ァミノ一 7—メ トキシキノリン一 4—イロキシ） フエノキシ] 一 3— (4—フルオロフヱニル） ゥレア （50mg) をテトラヒドロフラン （3 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 3ml) およびメタンスルフォニルク ロリ ド （ 14 / 1) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液に注ぎェチル ァセティ トで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付して溶媒 （ェチル ァセティ トーメ夕ノール = 5— 1) で溶 出し、 表記化合物 （ 13mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.05 (3H， s)， 3.98 (3H， s)， 6.43 (IH, d， J=5.2Hz), 7.11 (2H， t， J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.43 -7.48 (3H， m), 7.57 (2H， d， J=8.8Hz)， 8.12 (IH, s), 8.53 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.76 (IH, br s)， 8.84 (1H， br s)， 9.31 (1H， br).
実施例 267
(4— {3—フルオロー 4_ 「3— (4—フルオロフェニル） ウレイ ド"] フエノ キシ 7—メ トキシキノリン一 6—ィル） 力ルバミック アシッド ベンジル エステル 実施例 10と同様にして [4— (4-ァミノ一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル] 力ルバミック アシッ ド ベンジル エステ ル （ 1 66 mg) と 4—フルオロフェニルイソシァネィ 卜から表記化合物 （ 18 Omg) を固体として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) 5 (ppm): 3.97 (3H， s)， 5.18 (2H， s), 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.05-7.09 (IH, m)， 7.12 ( 2H， t， J=8.8Hz), 7.29-7.41 (4H， m), 7.42-7.49 (5H， m), 8.20 (IH, t, J=8.8Hz), 8.52 (IH, d， J=5.2Hz), 8.6 2-8.64(lH, m), 8.65 (1H， s)， 8.99 (IH, s)， 9.12 (IH, br s).
中間体は以下のようにして合成した。
製造例 267— 1
「4— (3—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6— ィル 1 力ルバミック アシッ ド ベンジル エステル
(4—クロロー 7—メ トキシキノリン一 6—ィル）力ルバミック アシッ ド ベ ンジル エステル （ 1. 58 g) を 1—メチル一 2—ピロリ ドン （5ml) に加 え、 3 _フルオロー 4—ニトロフエノール （0. 87 g) および N， N_ジィソ プロピルェチルァミン （ 1. 2 ml) を加え 130°Cで 6時間加熱撹拌した。 反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 ェチル ァセティ 卜で抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 得 られた残さを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付して溶媒 （ェチル ァセティ 卜） で溶出し、 表記化合物 （ 188mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.98 (3H， s), 5.16 (2H, s), 6.96 (IH, d， J=5.2Hz), 7.16-7.21 (1H， m)， 7.28-7.43 (5H, m), 7.50 (IH, s), 7.53 -7.58 (1H， m)， 8.26 (1H， t， J=8.8Hz), 8.51 (IH, s)， 8.66 ( IH, d, J=5.2Hz), 9.04 (IH, br s).
製造例 267— 2
「4一 （4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6— ィル 1 力ルバミック アシッ ド ベンジル エステル
製造例 10と同様の手法により、 [4— (3—フルオロー 4—ニトロフエノキ シ）一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル]力ルバミック アシッ ド ベンジル ェ ステル （ 188mg) をエタノール、 水の混液中、 鉄および塩化アンモニゥムを 用いて還元し、 表記化合物 （ 17 Omg) を固体として得た。
腿 Spectrum (DMSO- d6) d(ppm): 3.96 (3H, s), 5.18 (4H, br s), 6.40 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.79 -6.86 (2H， m), 7.04 (1H， dd， J=2.4Hz, J=12Hz)， 7.29 -7.46 (6H， m)， 8.47 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.63 (1H， s)， 8.95 (1H， br s).
実施例 268
1 - 「4一 （6—ァミノ一 7—メ トキシキノリン一 4一イロキシ） 一 2—フルォ 口フエニル， - 3 - (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 264と同様にして （4— {3—フルオロー 4 _ [3— （4—フルォロ フエニル） ゥレイ ド] フエノキシ } — 7—メ トキシーキノリン一6—ィル） カル バミック アシッド ベンジル エステル （ 18 Omg) から表記化合物 （ 12 5 mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) ： 3.94 (3H， s)， 5.45 (2H, br s), 6.45 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.96 -7.01 (IH, m)， 7.12 (2H， t， J= 8.8Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m)， 8.13 (IH, t, J=9.2Hz)， 8.29 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.58 (IH, br s)， 9.10 (IH, br s).
実施例 269
N— (4— {3—フルオロー 4— 「3 _ (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド 1 フ エノキシ } — 7—メ トキシキノリン一 6—ィル） ァセ夕ミ ド
実施例 265と同様の手法により、 1一 [4— (6—ァミノ— 7—メ トキシキ ノリン一 4_イロキシ） 一2—フルオロフェニル] —3— (4—フルオロフェニ ル） ゥレア （6 Omg) から表記化合物 （5 Omg) を固体として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 2.16 (3H， s), 4.01 (3H， s)， 6.50 (IH, d, J=5.2Hz), 7.05-7.09 (1H， m), 7.12 (2H， t， J=8.8Hz), 7.33 (IH, dd， J=2.8Hz, J=12Hz), 7.43-7.49 (3H， m)， 8.16-8.23 (1H， m)， 8.52 (IH, d， J=5.2Hz), 8.62 (1H， br s)， 8.96 (IH, br s), 9.12 (IH, br s), 9.45 (1H， br s).
実施例 270
{4—「 3—フルオロー 4— ( 3— （チアゾ一ル一 2_ィル） ゥレイ ド） フエノキ シ 1_ 7—メ トキシキノリン一 6—ィル }力ルバミック アシッ ド ベンジル ェ ステル
実施例 2 24と同様にして [4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル] 力ルバミック アシッド ベンジル エステ ル （ 1 00 mg) とチアゾリルー 2—ィル一力ルバミック アシッ ド フエニル エステル （ Ί 9 mg) をジメチルスルフォキシド （ 1 ml) 中 80°Cで加熱し、、 表記化合物 （3 8mg) を固体として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) (J(ppm): 3.97 (3H， s)， 5.19 (2H, s), 6.53 (1H， d, J=5.2Hz), 7.09-7.13 (IH, m), 7.14 (IH, d， J=3.6Hz), 7.29 -7.41 (5H， m)， 7.42-7.46 (3H, m)， 8.20 (1H， t, J=9 .2Hz), 8.53 (1H， d, J=5.2Hz), 8.65 (1H， s), 9.00 (IH, br s)， 9.04 (IH, br) ， 10.83(1H, brs) .
実施例 27 1 ,
1 - 「4一 （6—ァミノ一 7—メ トキシキノリン一 4—イロキシ） 一 2—フルォ 口フエニル， 一 3— (チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
{4 -[ 3一フルオロー 4 - ( 3 - (チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレイ ド） フエノ キシ]— 7—メ トキシキノ リン一 6—ィル }力ルバミック アシッ ド ベンジル エステル （ 1 0 Omg) をトリフルォロ酢酸 （3ml) とチオア二ソ一ル （0. lml) の混液に加え、 60°Cで 2時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 残さを N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して溶媒 （ェチル ァセティ トーメ 夕ノール- 1 0— 1 ) で溶出し、 表記化合物 （23mg) を固体として得た。
賺 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.94 (3H, s)， 5.47 (2H， br s)， 6.48 (1H， d, J=5.2Hz), 6.99 -7.03 (IH, m)， 7.13 (IH, d， J=3.6Hz), 7.17 (IH, s)， 7.23-7.31 (2H, m)， 7.38 (1H， d， J=3.6Hz)， 8.13 (IH, t, J=8.8Hz), 8.29 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.97 (IH, br), 10.80 (1H， br).
実施例 2 72
N— {4 - 「3—フルオロー 4— ( 3 - (チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレイ ド） フ エノキシ 1 _ 7—メ トキシキノリン一 6—ィル } ァセ夕ミ ド
実施例 2 6 5と同様にして 1一 [4— ( 6—アミノー 7—メ トキシキノリン一 4一イロキシ） — 2—フルオロフェニル] — 3— (チアゾ一ル一 2—ィル） ウレ ァ （ 1 5mg) から、 表記化合物 （4mg) を固体として得た。 Έ- Μ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 2.15 (3H, s), 4.02 (3H， s)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz), 7.07-7.12 (IH, m), 7.12 (IH, d， J=3.6Hz)， 7.34 -7.41 (2H， m)， 7.45 (1H， s), 8.19 (IH, t, J=9.2Hz), 8.53 (IH, d, J=5.2Hz), 8.95 -8.98 (IH, m), 9.07 (IH, br)， 9.45 (IH, br s).
実施例 273
N- {4 - 「3—フルオロー 4— ( 3 _ (チアゾ一ル一 2—ィル） ウレイ ド） フ エノキシ Ί 一 7—メ トキシキノリン一 6—ィル } メタンスルフォンアミ ド
実施例 26 6と同様にして 1— [4— ( 6—ァミノ一 7—メ トキシキノリン一 4 _イロキシ） 一 2—フルオロフェニル] _ 3 _ (チアゾ一ル _ 2 _ィル） ウレ ァ （50mg) から、 表記化合物 （5 mg) を固体として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.06(3H， s)， 4.00 (3H, s)， 6.55 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.09-7.16 (2H, m), 7.25 -7.35 (IH, m)， 7.39 ( IH, d， J=3.2Hz)， 7.49 (IH, s), 8.10 (IH, s)， 8.21 (1H， t, J=9.2Hz), 8.57 (IH, d, J=5.2Hz), 9.02 (IH, br s)， 9.32 (IH, br s), 10.78 (1H， br s).
実施例 2.74
{4— Γ4一 （シクロプロピルウレィ ド） 一 3—フルオロフエノキシ 1一 7—メ ト キシキノリン一 6—ィル }力ルバミック アシッド ベンジル エステル
実施例 224と同様にして [4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6 _ィル] 力ルバミック アシッ ド ベンジル エステ ル （ 1 0 Omg) とシクロプロピル一力ルバミック アシッド フエニル エス テル （64mg) をジメチルスルフォキシド （0. 7 ml) 中、 85 °Cで 5時間 40分加熱撹拌し、 表記化合物 （ 1 l mg) を固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DM S0-d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H， m), 0.60-0.65 (2H, m), 2.50-2,56 (1H， m), 3.95 (3H, s), 5.16 (2H， s)， 6.46 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.77-6.80 (1H， m), 6.99 -7.03 (IH, m), 7.23 -7.45 (7H, m), 8.16 (IH, t， J=9.2Hz)， 8.19 (1H， s)， 8.49 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.63 (1H， s)， 8. 97 (IH, s).
実施例 275
N— {4 - 「4— (シクロプロピルウレイ ド） 3—フルオロフエノキシ Ί 一 7— メ トキシキノリン一 6—ィル } ァセタミ ド 実施例 264と同様にして {4一 [4一 （シクロプロピルウレィ ド） 一 3—フル オロフエノキシ]— 7—メ トキシキノリン一 6—ィル }力ルバミヅク ァシッ ド ベンジル エステル （ 1 lmg) をトリフルォロ酢酸 （3 ml) とチオアニソー ル （0. 5ml) の混液で 60°C加熱撹拌し脱べンジル化した。 得られたァミノ 体を実施例 265と同様にァセチル化し、 表記化合物 （2mg) を固体として得 た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.36 -0.40 (2H， m), 0.58-0.63 (2H， m)， 2.14 (3H， s)， 2,46 -2.55 (1H, m), 3.99 (3H， s), 6.44 (1H， d, J=5.2Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8Hz), 6.97-7.01 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.8Hz， J=11.6Hz)， 7.41 (1H， s)， 8.15 (1H， t, J=8.8Hz ), 8.17 (1H, br s), 8.48 (1H， d， J=5.2Hz), 8.93 (1H， s), 9.42 (1H， s).
実施例 276
4 - 「4_ (シクロプロビルウレィ ド） 一 2—メチルフエノキシ 1 — 7—メ トキ シキノ リン一 6—カルボキシリック アシッド アミ ド
実施例 1 1と同様にして [4— (6—力ルバモイル一 7—メ トキシキノリンー 4 _イロキシ） 一 3 _メチルフエニル] 力ルバミック アシッ ド フエニル ェ ステル （ 10 Omg) とシクロプロピルァミンから表記化合物 （6 1 mg) を固 体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H, m)， 0.59-0.65 (2H， m), 2.04 (3H， s)， 2.49-2.55 (1H， m)， 4.01 (3H， s)， 6.26 (1H, d， J=5.2Hz), 6.41 -6.47 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, dd, J二 2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.42 (1H, d， J=2.4Hz)， 7.48 (1H， s), 7. 71 (1H， br s)， 7.84 (1H, br s)， 8.27 -8.42 (1H， m), 8.59 (1H, d， J=5.2Hz)， 8.69 (1H， s).
中間体は以下のようにして合成した。
製造例 276— 1
4 - (4—ァミノ一 2—メチルフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カル ボキシリック ァシッド アミ ド
製造例 458 - 1と同様にして 4—クロ口一 7—メ トキシキノリン一 6—カル ボキシリック アシッド アミ ド （ 1 g) と 4ーァミノ一 2—メチルフエノール から表記化合物 （430mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (D S0-d6) <5(ρριη): 1.93 (3H, s), 4.01 (3H， s)， 5.06 -5.09 (2H， m)， 6.27 (1H， d, J=5,2Hz), 6.49 (1H， dd, J=2.8Hz, J=8.4Hz), 6.54 (IH, d， J=2.8Hz), 6.84 (IH, d, J=8.4Hz)， 7.47 (1H， s), 7.71 (1H， br s)， 7.83 (1H， br s)， 8.59 (IH, d, J=5. 2Hz), 8.69 (lH，s).
製造例 276— 2
「4一 （ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—メ チルフエニル 1 力ルバミック アシッ ド フエニル エステル
製造例 1 7と同様にして 4— (4—ァミノ一 2—メチルフエノキシ） 一7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド アミ ド （330mg) とク ロル炭酸フエニルから表記化合物 （ 1 12mg) を固体として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 2.08 (3H, s)， 4.02 (3H, s ), 6.30 (IH, d， J二 5.2Hz), 7.19-7.55 (9H, m), 7.73 (1H， br s), 7.85 (IH, br s), 8.62 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (1H， s)， 10.33 (IH, br s).
実施例 277
1— (3—フルオロフェニル） 一3— 「4— (6— (ビリジン一 2—ィル） -Ί H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—イロキシ） フエニル， ゥレア
実施例 10と同様の手法により、 4— (6— (ピリジン一 2—ィル） — 7H— ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—イロキシ） フエニルァミン （90mg) と 3 _フルオロフェニル イソシァネイ トから表記化合物 （ 1 18mg) を固体 として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 6.74-6.80 (1H， m), 7.11-7.15 (IH, m)， 7.20 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.23 (IH, s)， 7.29 (IH, t, J=7.6Hz), 7.34 -7.38 (IH, m), 7.46-7.51 (IH, d， m)， 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87-7.92 (IH, m), 8.08 (1H， d， J=8.0Hz), 8.31 (1H， s), 8.63 -8.66 (1H， m), 8.82 (1H， br s), 8.93 (IH, br s), 12.78 (1H， br s).
中間体は、 以下のように合成した。
製造例 277— 1
4— (4一二トロフエノキシ） 一 6— (ピリジン一 2—ィル） 一 7— H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン
製造例 7と同様にして、 4一クロロー 6— (ピリジン一 2—ィル） 一 7H—ピ ロロ [2 , 3-d] ピリミジン （0. 8 g) とニトロフエノール （ 1. 45 g) から表記化合物 （ 1. 0 g) を固体として得た。
i - NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 7.33 (1H， s)， 7.37 (1H， dd, J=4.8Hz， J=7.2Hz), 7.59 (2H， d， J=9.2Hz), 7.88 -7.94 (1H， m), 8.12 (1H， d， J=7.2Hz)， 8.33 (2H, d， J=9.2Hz)， 8.38 (1H， s)， 8.66 (IH, d, J=4.8Hz) , 12.92 (IH, br s).
製造例 277 - 2
4一 ( 6 - (ピリジン一 2_ィル） 一 7H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—イロキシ） フエニルァミン
製造例 8と同様にして 4— (4—ニトロフエノキシ） 一 6— （ピリジン一 2— ィル） 一 7— H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン （ 1. O g) から、 表記化合 物 （0. 4 g) を固体として得た。
lH- MR Spectrum (画- d6) d(ppm): 5.06 (2H, br s), 6.60 (2H， d， J=8.8Hz)， 6.90 (2H, d， J=8.8Hz), 7.07 (1H， s)， 7.32 -7.36 (IH, m), 7.86-7.91 (IH, m)， 8.03 (1H， d， J= 8.0Hz), 8.29 (IH, s), 8.64 (1H， d， J=4Hz)， 12.71(1H, br s). 実施例 278
1— (4—フルオロフェニル） 一3— 「4— ( 6 - (ピリジン一 2 -ィル） 一7 H—ビロロ 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—イロキシ） フエ二ル"！ ゥレア
実施例 10と同様にして、 4一 （6— （ビリジン一 2—ィル） 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一イロキシ） フエニルァミン （ l O Omg) と 4 —フルオロフ工ニル イソシァネイ トから表記化合物 （ 120mg) を固体とし て得た。
^-NMR Spectrum (DMS0 -d6) δ (ppm): 7.11 (2H, t, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.22 (IH, s)， 7.35 (IH, dd, J=7.2Hz, J=7.6Hz), 7.43 -7.48 (2H， m), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.87 -7.92 (IH, m), 8.08 (1H， d, J=8.0Hz), 8.32 (1H， s), 8.64-8.66 (IH, m), 8.73 (1H， br s), 8.75 (IH, br s)， 12.78 (IH, br s). 実施例 279 1 - 「4_ (6— （ピリジン _2—ィル） 一 7H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミ ジン一 4_イロキシ） 一フエニル 1 - 3 - (チアゾ一ル一2—ィル） ゥレア
実施例 224と同様にして 4— (6— (ピリジン一 2—ィル） 一 7H—ピロ口
[2 , 3— d]ピリミジン一 4—イロキシ） フヱニルァミン （ 10 Omg) と （チ ァゾ一ル一 2 _ィル） 力ルバミック アシッド フエニル エステル （ 1 16m g) をジメチルスルフォキシド （2. 5ml) 中、 80°Cで 1時間加熱撹拌し、 表記化合物 （1 10mg) を固体として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 7.10 (1H， d， J=3.6Hz), 7.23 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.24 (IH, s), 7.34 -7.40 (2H, m), 7.55 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.87 -7.93 (IH, m)， 8.09 (IH, d， J=8.0Hz), 8.32 (IH, s), 8.63 -8.67 (IH, m), 9.06 (1H， br s), 12.79 (1H， br s).
実施例 280
1— (4—フルオロフェニル） 一3— 「2—フルォロ一 4— ( 6 - (ピリジン一
2—ィル） 一7H—ピロ口 「2, 3 -dl ピリミジン一 4—イロキシ） 一フエ二 ル Ί —ゥレア
実施例 10と同様の手法により、 2—フルォロ— 4一 （6— (ピリジン— 2— ィル） 一 7H—ビロロ [2， 3-d] ピリミジン一 4—イロキシ） フエニルアミ ン （ 100 mg) と 4—フルオロフェニル ィソシァネィ 卜から表記化合物 （ 1 1 Omg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 7.07-7.16 (3H, m), 7.28 (IH, s), 7.33 -7.38 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m)， 7.87-7.93 (1H， m), 8.08-8.14 (2H， m), 8.33 (1H， s), 8.53 - 8.56 (1H， m), 8.64-8.66 (1H， m), 9.08 (1H， br s)， 12.83 (1H， br s). 中間体は、 以下のように合成した。
製造例 280— 1
4— (3—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ） 一6— （ピリジン一 2—ィル） 一 7H—ピロ口 「2, 3 -dl ピリミジン
製造例 7と同様にして WO 9702266, P CT/E P 96/02728に 記載の 4一クロ口— 6— (ピリジン— 2—ィル） 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン （0. 7 g) とフルォロニトロフエノール （0 · 95 g) から表記化 合物 （ 0. 75 g) を固体として得た。
Έ - NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 7.34-7.45 (3H， m), 7.74 (1H， dd, J=2.4Hz， J=12.4Hz)， 7.89 -7.94 (1H， m)， 8.12 (1H， d， J=8.0Hz), 8.28 (1H， t， J=8.8Hz), 8.41 (1H， s), 8.65 -8.68 (IH, m), 12.96 (1H， br s).
製造例 280— 2
2—フルオロー 4— (6— （ピリジン一 2—ィル） 一 7H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4一イロキシ） フエニルァミン
製造例 8と同様の手法により 4一 （3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 6 - (ピリジン _2—ィル） 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン （750 mg) から表記化合物 （450mg) を固体として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 5.10 (2H， br s), 6.79 -6.83 (2H， m), 7.01-7.05 (1H， m)， 7.16 (IH, s)， 7.32 -7.38 (1H， m)， 7.86-7.92 (IH, m), 8.06 (IH, d, J=7.6Hz)， 8.31 (IH, s)， 8.64 (1H， d， J=4.4Hz)， 12.75 (1H， br s). 実施例 28 1
1 - し 3—フルオロフェニル〉 一3— 「_2—フルオロー 4_ (6—
2—ィル） 一 7H—ピロ口 「2, 3 -dl ピリミジン _ 4—イロキシ） フエニル 1 ゥレア
実施例 10と同様にして 2—フルォロ— 4— (6— (ピリジン— 2—ィル） 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一イロキシ） フエニルァミン （ 10 Omg) と 3—フルオロフェニル イソシァネィ トから、表記化合物（3 Omg) を固体とそて得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 6.76-6.83 (1H， m), 7.11 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.27-7.39 (4H， m)， 7.48 -7.53 (1H， m), 7.87 -7.94 (1H， m), 8.11 (2H， d, J=8.8Hz)， 8.34 (1H， s)， 8.61 -8.65 (IH, m)， 8.66 (1H， br d, J=4.0Hz), 9.27 (IH, br s), 12.83 (1H， br s).
実施例 282
1 - 「2—フルォロ一 4— (6— (ピリジン一 2—ィル） 一 7H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4一イロキシ） フエニル 1— 3— (チアゾ一ルー 2 - ゥレア 実施例 224と同様の手法により、 2—フルオロー 4一 ( 6 - (ピリジン一 2 —ィル） 一 7H-ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—イロキシ） フエニルァ ミン （ l O Omg) と （チアゾ一ル一 2—ィル） 力ルバミック アシッ ド フエ ニル エステル（ 109mg)から表記化合物（ 10 Omg)を固体として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 7.07-7.17 (2H, m), 7.29 (1H， s)， 7.35 -7.44 (3H, m)， 7.87-7.95 (IH, m), 8.08-8.15 (2H, m)， 8.34 (IH, s), 8.66 (1H， br d, J=4.0Hz)5 8.99 (1H， br) , 10.81(1H， brs), 12.83(1H, brs) .
実施例 283
1—シクロプロピル一 3— 「2—フルオロー 4— (6— (ピリジン一 2—ィル） — 7H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—イロキシ） フエニル 1 ゥレア 実施例 224と同様にして 2 _フルォロ一 4— ( 6 - (ピリジン一 2—ィル） — 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4一イロキシ） フエニルァミン （7 5mg) とシクロプロピル力ルバミック アシッ ド フエニル エステル （66 mg) から、 表記化合物 （ 1 5mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.37-0.42 (2H， m), 0.60-0.66 (2H, m)， 2.49-2.57 (1H， m)， 6.76 (1H， d， J=2.4Hz), 7.01 -7.05 (1H， m)， 7.24-7.29 (2H， m), 7.33-7.37 (IH, m), 7.86 -7.92 (1H， m), 8.05 -8.12 (2H, m)， 8.13-8.16 (IH, m), 8.32 (1H， s), 8.62 -8.66 (IH, m), 12.79 (IH, br s).
実施例 284
7 - (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ） 一 4 - ( 1 H—インドールー 5—イロキシ） キノリン一 6—カルボ二トリル
実施例 454と同様にして 4— ( 1 H—インド一ルー 5—イロキシ） 一 （2 R) - 7ーォキシラニルメ トキシキノリン一 6—カルボ二トリル （ 0. 73 g) から 表記化合物 （0. 56 g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 2.61-2.72 (4H, m), 2.44-2.58 (6H, m)， 2.68-2.73 (IH, m), 3.99-4.06 (1H， m)， 4.20 (IH, dd, J=6.0Hz, J=10.4Hz), 4.29 (IH, dd, J=3.6Hz, J=10.4Hz)， 5. 02 (1H， br s)， 6.42 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.44 -6.48 (1H， m), 6.99 (IH, dd, J=1.6Hz， J=8.4Hz), 7.43 -7.47 (2H, m)， 7.51 (1H， d， J=8.4Hz), 7.59 (IH, s), 8.65 (1H， d， J=5.2Hz), 8.77 (IH, s). 中間体は以下のようにして合成した。
製造例 284— 1
4 - ( 1 H—インド一ルー 5—イロキシ） — （2 R) _ 7—ォキシラニルメ トキ シキノリン一 6—カルボ二トリル
( 2 R) —ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1—ベンゼンスルフォ ネートを用い、 実施例 7と同様の手法により、 4— ( 1 H—インドール一 5—ィ 口キシ） 一 7—ヒドロキシキノリン— 6—カルボ二トリル （ 1 g) から表記化合 物 （0. 73 g) を固体として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 2.82 (1H， dd, J=2.4Hz， J=4.8Hz)， 2.91 (IH, t, J=4.8Hz)， 3.44-3.49 (IH, m), 4.17 (IH, dd, J=6.4Hz, J=11.6Hz), 4.71 (1H， dd, J=2.4Hz, J=11.6Hz)， 6.44 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.46 -6.48 (1H， m)， 6.99 (IH, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.44 -7.46 (2H， m), 7.52 (IH, d， J=8.8Hz), 7.62 (1H， s)， 8.67 (1H， d, J=5.2Hz), 8.82 (IH, s)， 11.31 (1H， br s).
実施例 285
5— 「6—シァノ _7— ((2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3 _ (ピロリジン一 1ーィ ル） プロポキシ） キノリン _ 4一イロキシ 1 インド一ルー 1—カルボキシリック ァシッ ド シクロプロピルァミ ド
7 - (( 2 R) —2—ヒドロキシ一 3 _ (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ） — 4— ( 1 H—インドール一 5—ィ口キシ）キノリン一 6—カルボ二トリル（0. 56 g) をトリエチルシリルクロリ ドとィミダゾ一ルを用いてシリルエーテル化 し、 目的物を 0. 48 g得た。 実施例 3 10と同様の手法により、 トリェチルシ リルエーテル体 （0. 2 g) からアミ ド体を得、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 水 の混合液中 50°Cで脱保護し表記化合物 （35mg) を固体として得た。
-賺 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.58-0.63 (2H， m), 0.71 -0.76 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m)， 1.98-2.06 (2H， m)， 2.73 -2.79 (IH, m), 3.07-3.16 (2H, m)， 3.33-3.38 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m)， 4.28 -4.36 (3H， m)， 6.55 (IH, d， J=5.6Hz), 6.70 (IH, d， J=3.6Hz), 7.19 (1H， dd, J=2.4Hz， J=8.8Hz)， 7.53 (1H， d， J=2.4Hz)，7.66 (1H， s), 7.88 (1H， d, J=3.6Hz), 8.32 (1H， d， J=2.8Hz), 8.35 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.74 (IH, d， J=5.6Hz),8.87 (IH, s). 実施例 28 6
5 - 「6—シァノ一 7— (3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ） キノ リン _ 4 _イロキシ 1 インド一ルー 1—カルボキシリック アシッ ド シクロプロピ ルアミ ド
実施例 3 1 0と同様にして 4— ( 1 Η—インド一ルー 5—イロキシ）一 7— (3 一 （ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ） キノリン一 6—カルボ二トリル （ 1 5 Omg) から表記化合物 （3 5mg) を固体として得た。
腿 Spectrum (D SO -d6) d(ppm): 0.59-0.64 (2H, m), 0.71 -0.76 (2H, m)， 1.64-1.72 (4H， m), 1.95 -2.03 (2H， m)， 2.38 -2.48 (4H， m), 2.59 (2H， d， J=6.8Hz), 2.74-2.81 (IH, m), 4.33 (2H， d， J=6.4Hz)， 6.47 (IH, d, J=5.2Hz)， 6.68 (1H， d, J=3.6Hz), 7.19 (IH, dd, J=2.4Hz， 8.8Hz), 7.52 (IH, d， J=2.4Hz), 7.58 (IH, s), 7.90 (IH, d， J=3.6Hz), 8.23 (IH, d, J=2.8Hz)， 8.35 (IH, d， J=8.8Hz ), 8.68 (1H， d， J=5.2Hz), 8.79 (1H， s).
実施例 28 7
5 - 「6 _シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4—イロキシ" I ィ ンドール一 1—カルボキシリック ァシッ ド シクロプロピルァミ ド
実施例 3 10と同様に、 4 - ( 1 H—ィンド一ルー 5—イロキシ） 一 7— (2 -メ トキェトキシキノリンー 6—カルボ二トリル （45 Omg) から表記化合物 (2 1 Omg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.59-0.65 (2H， m), 0.71 -0.77 (2H, m), 2.74-2.82 (IH, m)， 3.76-3.80 (2H, m)， 0.59 -0.65 (2H， m)， 4.39-4.43 (2H， m), 6.47 (IH, d, J=5.2Hz), 6.68 (1H， d， J=3.6Hz)， 7.19 (IH, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.52 (IH, d， J=2.4Hz), 7.62 (IH, s), 7.90 (1H， d, J=3.6Hz), 8.30 (IH, d， J=2.8Hz), 8.35 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.68 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.79 (1H， s). 中間体は、 以下のように合成した。
製造例 28 7— 1
4— ( 1 H—インド一ルー 5—ィ口キシ） 一 7— （2—メ トキエトキシ） キノリ ンー 6—カルボ二トリル
実施例 3 09と同様にして 4—クロ口一 7—メ トキシェトキシ一 6—シァノキ ノリン （ 1 · 0 g) と 5—ヒドロキシインドールから表記化合物 （0. 8 g) を 固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.37(3H, s)， 3.76-3.79 (2H, m), 4.39-4.43 (2H， m), 6.43 (1H， d, J =5.6Hz), 6.45-6.49 (1H, m), 6.99 (1H， dd, J=2.4Hz, J二 8.8Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H， s), 8.66 ( 1H, d， J=5.6Hz)， 8.79 (1H, s), 11.31 (1H， br s).
実施例 288
4— ( 1 H—インドール一 5—イロキシ） 一 7— ( 3— (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ） キノリン _ 6—カルボ二トリル
実施例 7と同様にして 4一 （ 1 H—インドール一 5—イロキシ） 一 7—ヒドロ キシキノリン一 6—カルボ二トリル （ 1. 98 g) と 1 _ (3—クロ口プロピル） ピロリジンの塩酸塩から 表記化合物 （ 1. 2 7 g) を固体として得た。
^- MR Spectrum (DMSO -d6) ^(ppm): 1.64-1.72 (4H， m)， 1.95 -2.03 (2H, m)， 2.42-2.48 (4H, m)， 2.59 (2H, t， J=7.2Hz), 4.32 (2H， t, J=6.4Hz)， 6.43 (1H， d， J=5.2Hz), 6.46 -6.48 (1H， m), 6.99 (1H, dd, J=2.4Hz， J=8.8Hz)， 7.43 -7.47 (2H， m)， 7.51 (1H， d，J=8.8Hz), 7.57 (1H， s), 8.66 (1H, d, J=5.2Hz), 8.78 (1H， s), 11.30 (1H, br s).
実施例 28 9
5 - 「6—シァノ一 7— (3— （ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ） キノリン _ 4—イロキシ Ί インドール一 1 _カルボキシリック アシッ ド （チアゾ一ル 一 2—ィル） アミ ド
実施例 3 1 2と同様にして 4— ( 1 H—インド一ル— 5—イロキシ）— 7— (3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロボキシ） キノリンー 6—カルボ二トリル （ 2〇 Omg) から表記化合物 （ 1 55 mg) を固体として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.66-1.76 (4H, m), 1.98 -2.07 (2H, m), 2.52-2.61 (4H， m), 2.70 (2H， t， J=7.2 Hz), 4.34 (2H, t， J=6.4Hz), 6.51 (1H, d， J=5.2Hz)， 6.63 (1H， d, J二 3.6Hz)， 6.95 (1H, d, J=4.4Hz), 7.16 (1H， dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.38 (1H, d, J=4.4Hz)， 7.50 (1H， d, J=2.4Hz), 7.59 (1H, s)， 8.09 (1H， d， J=3.6Hz)， 8.68 (1H, d， J二 5.2Hz)， 8.72 (1H, d, J=8.8Hz), 8.81 (IH, s).
実施例 2 9 0
5 - 「6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4 _イロキシ Ί ィ ンドール一 1—カルボキシリック アシッ ド （チアゾ一ル一 2 _ィル） アミ ド 実施例 3 1 2と同様にして 4— ( 1 H—インドール— 5—イロキシ）一 7— ( 2 —メ トキエトキシ） キノリン一 6—カルボ二トリル （ 1 0 Omg) から表記化合 物 （3 l mg) を固体として得た。
MMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.37 (3H, s), 3.77 -3.80 (2H， m), 4.41 (2H, m)， 6.51 (IH, d, J=5.2Hz), 6.59 -6.64 (1H， m), 6.88-6.95 (1H， m), 7.12-7.18 (1H， m), 7.32-7.39 (1H， m), 7.48-7.51 (IH, m), 7.62 (1H， s), 8.06 -8.13 (IH, m), 8.69 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.69 -8.77 (1H， m)， 8.81 (IH, s).
実施例 2 9 1
5 - ( 7—ベンジロキシ一 6—シァノキノリン一 4 _イロキシ Ί インド一ル一 1 一カルボキシリック アシッ ド （2 _フルオローェチル） 一アミ ド
実施例 3 1 0と同様にして 5 - ( 7—ベンジロキシ一 6—シァノキノリン一 4 一イロキシ） インドール （4. 5 g) と （2—フルオローェチル） 力ルバミック アシッ ド フエニル エステルから表記化合物 （3. 6 g) を固体として得た。 Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.54-3.61 (IH, m), 3.61-3.66 (1H， m), 4.53 (1H， t， J=4.8Hz)， 4.65 (IH, t, J=4.8Hz), 5.45(2H, s)， 6.48 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.73 (IH, d， J=3.6Hz)， 7.20 (1H， dd， J=2.4Hz， J=8.8Hz)， 7.34 -7.39 (IH, m), 7.42-7.47 (2H， m), 7.53 -7.57 (3H, m), 7.70 (1H， s)， 7.98 (1H， d， J=3.6Hz), 8.36 (1H， d， J=8.8Hz), 8.50 (IH, t, J=5.2Hz)， 8.68 (IH, d. J=5.2Hz)， 8.82 (IH, s).
実施例 2 9 2
5 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4—イロキシ" I インド一ル一 1— カルボキシリヅク アシッド （ 2—フルォロェチル） アミ ド
製造例 2 1と同様の手法により、 5 _ ( 7—ベンジロキシ _ 6—シァノキノリ ン一 4—イロキシ] インドール一 1一カルボキシリック アシッ ド （2—フル ォロェチル） アミ ド （3 g) から トリフルォロ酢酸を用いて表記化合物 （2. 1 7 g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 3.54-3.59 (IH, m), 3.61-3.65 (IH, m)， 4.53 (IH, t, J二 5.2Hz), 4.65 (1H， t, J=5.2Hz), 6.39 (1H， d, J=5.2Hz), 6.73 (IH, d， J=3.6Hz)， 7.19 (1H， dd， J=2.4Hz, J二 8.8Hz), 7.41 (1H， s)， 7.53 (IH, d, J=2.4Hz), 7.98 (1H， d， J=3.6Hz)， 8.35 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.50 (1H， t， J=5.2Hz)， 8.61 (IH, d. J=5.2Hz), 8.71 (IH, s).
実施例 293
5 - 「6—シァノ一 7— (ピペリジン一 4—ィル） メ トキシ） キノリン一 4—ィ ロキシ Ίインド一ルー 1—カルボキシリック アシッ ド （2—フルォロェチル） アミ ド
実施例 3 0 1と同様にして 5— （6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4— イロキシ] インドール一 1—カルボキシリック アシッド （2—フルオローェ チル）アミ ド（ 1 g)と 4—プロモェチルビペリジン一 1—カルボキシリック ァ シッド tert—ブチル エステルから t e r t—ブトキシカルボニル体 （ 1 50 mg) を得た後、 トリフルォロ酢酸で t e r t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護 して表記化合物 （9 7mg) を固体として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 1.48-1.61 (2H, m), 1.95 -2.02 (2H， m), 2.16-2.26 (1H， m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.28 -3.38 (2H, m), 3.54-3.59 (1H， m)， 3.61-3.66 (IH, m), 4.02 -4.07 (IH, m), 4.22 (2H, d， J=6.4Hz)， 4.53 (IH, t, J=5.2Hz)， 4.65 (IH, t， J=5.2Hz)， 6.49 (1H， d, J=5.2Hz), 6.74 (IH, d， J=4.0Hz), 7.19 (IH, dd， J=2.4Hz, J=8.8HZ), 7.54 (IH, d, J=2.4Hz), 7.64 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=4.0Hz)， 8.36 (IH, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, t, J=5.6Hz), 8.82 (1H， s). 実施例 294
5— 「6—シァノ一 7_ ( 1— (メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ） キノ リン一イロキシ 1 インド一ルー 1 _カルボキシリック アシッド （2—フルォ ローェチル） アミ ド
実施例 3 02と同様にして 5— [6—シァノ一 7— (ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） キノ リン一イロキシ] インドール _ 1—カルボキシリック アシッ ド (2—フルオローェチル） アミ ド （9 7mg) から表記化合物 （3 5mg) を固 体として得た。
^- MR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm) ： 1.52-1.61 (2H, m)， 1.89-2.07 (5H, m), 2.31 (3H， s)， 2.92-2.98 (2H， m), 3.69-3.74 (1H， m)， 3.76-3.81 (IH, m), 4.30 (2H， d, J=6.0Hz)， 4.68 (IH, t, J=5.2Hz)， 4.80 (1H， t， J=5.2Hz)， 6.63 (IH, d, J=5.2Hz)， 6.88 (IH, d, J二 4.0Hz)， 7.35 (1H， dd, J=2.4Hz， J=8.8Hz)， 7.69 (IH, d, J=2.4Hz)， 7.73 (1H， s), 8.13 (IH, d, J=4 .0Hz)， 8.51 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.65 (1H， t, J=5.2Hz), 8.83 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.94 (IH, s).
実施例 29 5
5— 「 6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェトキシ） キノリン一 4—イロキシ 1 ィ ンドール一 1—カルボキシリック ァシッ ド ェチルアミ ド
実施例 3 10と同様にして 7— (メ トキシェトキシ） 一 4— ( 1 H-インド一 ル— 5—ィ口キシ） キノリン一 6—カルボ二トリル （ 1◦ Omg) から表記化合 物 （77mg) を固体として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.18 (3H， t， J=7.2Hz), 3.28 -3.33 (2H, m)， 3.37(1H, s), 3.76-3.80 (2H， m)， 4.40-4.44 (2H， m), 6.48 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.71 (IH, d, J=3.6Hz)， 7.19 (IH, dd, J=2.4Hz， J=8.8Hz), 7.53 (IH, d， J=2.4Hz), 7.62 (1H， s)， 7.93 (IH, d, J=3.6Hz)， 8.24 (1H， d， J=5.2Hz), 8.35 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.69 (1H， d, J=5.2Hz), 8.80 (1H， s).
実施例 29 6
7 - ( 3—ジェチルァミノプロポキシ） 一 4— ( 1 H—インドール一 5—イロキ シ） キノリン一 6 _カルボ二トリル
実施例 7と同様にして 4— ( 1 H—インドール一 5—イロキシ） 一 7—ヒドロ キシキノリン一 6—カルボ二トリル （ 0. 8 g) と 3—ジェチルァミノプロピル クロリ ドから表記化合物 （0. 4 6 g) を固体として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.95 (6H， t, J=7.2Hz)， 1.88 -1.94 (2H， m)， 2.43-2.49 (4H, m)， 2.59 (2H, t, J=6.8Hz), 4.30 (2H, t， J=6.0Hz), 6.42 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.45 -6.48 (IH, m), 6.98 (1H， dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.43 -7.47 (2H， m)， 7.51 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.55 (1H， s)， 8.65 (IH, d, J=5,.2Hz), 8.77 (1H， s)， 11.30 (IH, br s). 実施例 297
5— 「6—シァノー 7— ( 3—ジェチルァミノプロポキシ） キノリン一 4一イロ キシ 1 インドール一 1一カルボキシリック アシッド ェチルアミ ド
実施例 3 1◦と同様の手法により、 Ί一 (3—ジェチルァミノプロボキシ） ―
4 - ( 1 H—インドール一 5—ィ口キシ） キノリン一 6 _カルボ二トリル （23 Omg) から表記化合物 （35mg) を固体として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.95 (6Η， t， J=7.2Hz)， 1,18 (3H， t， J=7.2Hz)， 1.89-1.94 (2H, m), 2.43 -2.49 (4H, m)， 2.59 (2H， t, J=7.2Hz), 3.29-3.37 (2H， m)， 4.31 (2H， t， J=6.0Hz)， 6.47 (IH, d， J=5.2Hz), 6.70 (IH, d， J=3.6Hz), 7.18 (IH, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.52 (IH, d， J=2.4Hz), 7.57 (IH, s), 7.93 (IH, d, J=3.6Hz), 8.24 (IH, t, J=5.2Hz)， 8.35 (IH, d, J:8.8Hz) ， 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 8.78 (IH, s).
実施例 298
5 - 「6—シァノ一 7— ( 3—ジェチルァミノプロポキシ） キノリン _ 4一イロ キシ 1 インド一ルー 1一力ルポキシリック アシッド シクロプロピルアミ ド 実施例 3 10と同様にして 7— (3—ジェチルァミノプロボキシ） 一4— ( 1 H—ィンドール一 5—ィ口キシ） キノリン _ 6—カルボ二トリノレ （ 0. 5 g) か ら表記化合物 （0. 2 l g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.59-0.64 (2H, m), 0.71 -0.76 (2H， m)， 0.95 (6H, t， J=7.2Hz), 1.87-1.95 (2H， m)， 2.43-2.49 (4H, m)， 2.59 (2H, t, J=6.8Hz), 2.74-2.81 (IH, m), 4.31 (2H， t, J=6.0Hz)， 6.46 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.68 (IH, d, J=3.6Hz), 7.19 (IH, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.52 (lH，d, J=2.4Hz), 7.56 (1H， s), 7.90 (1H， d, J=3.6Hz)， 8. 30 (IH, d， J=3,2Hz), 8.35 (IH, d， J=8.8Hz)， 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 8.78 (1H， s).
実施例 299
5 - 「6—シァノ _ 7— (3— (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ） キノリン — 4—イロキシ 1 インド一ル一 1—カルボキシリック アシッ ド ェチルアミ ド 実施例 3 10と同様にして 7— (3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ） - 4 - ( 1 H—インドール一 5—イロキシ） キノリン _ 6—カルボ二トリル （ 1 O Omg) から表記化合物 （3 1 mg) を固体として得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.18 (3H， t, J=7.2Hz), 1.85 -1.99 (4H, m),
2.40-2.49 (2H, m), 3.01-3.48 (8H， m)， 4.39 (2H， t， J=6.0Hz)， 6.50 (1H， d,
J=5.2Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18 (1H, dd， J=2.4Hz， J=8.8Hz), 7.53 (1H， d， J=2.4Hz), 7.62 (1H, s)， 7.96 (1H, d， J=3.6Hz)， 8.28 (1H， t, J=5.2Hz), 8.36
(1H， d, J=8.8Hz), 8.70 (1H， d， J=5.2Hz), 8.82 (1H, s).
実施例 300
5— 「6—シァノ一 7— (3—ジェチルァミノプロポキシ） キノリン一 4—イロ キシ 1インドール一 1—カルボキシリック アシッド （チアゾ一ル一 2 _ィル） アミ ド
実施例 3 12と同様にして Ί— (3—ジェチルァミノ一プロボキシ）一 4— ( 1 H—ィンドール一 5—ィ口キシ） キノリン一 6—カルボ二トリノレ （80 mg) か ら 表記化合物 （5mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.00 (6H, t, J=7.2Hz)， 1.93 -2.01 (2H, m), 2.59 (4H, q, J=7.2Hz)， 2.72 (2H, t, J=6.8Hz), 4.33 (2H, t， J=6.0Hz), 6.51 (1H, d， J二 5.2Hz)， 6.64 (1H, d， J=3.6Hz)， 6.98 (1H， d， J=4.0Hz)， 7.16 (1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.40 (1H, d， J=4.0Hz)， 7.50 (1H， d， J=2.4Hz), 7.58 (1H, s)， 8.09 (1H, d， J=3.6Hz), 8.68 (1H, d， J=5.2Hz), 8.70 (1H, d, J=8.8Hz)， 8.81 (1H, s).
実施例 30 1
6—シァノ一4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7— （ピペリジン一 4一ィル） メチルォキシキノリン
6—シァノー 4一 （ 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7— [( 1— （ t— ブトキシカルボニルォキシ）ピぺリジン一 4一ィル）メチルォキシ]キノリン（0. 25 g， 0. 50 1 5 mmo 1)をエタノール（2 ml),テトラヒドロフラン（2 ml) に溶解し、 室温で濃塩酸 （0. 2ml) を加え、 そのまま 17時間攪袢し た。 溶媒を減圧留去し、 飽和重曹水を加え、 これをテトラヒドロフラン、 酢酸ェ チルの混合溶媒で抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 残さを NHシリカゲルに吸着させ、 NHシリカゲルによるカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル .メタノール系） にて精製し、 得られた結晶 をエタノールに懸濁、 これをジェチルェ一テル、 へキサンで希釈した。 結晶を濾 取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 吸引乾燥することにより、 淡黄色結晶として標 題化合物 （ 1 5mg， 0. 037 6 mm o l , 7. 5 1 %) を得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.23-1.29 (2H, m)， 1.74-1.77 (2H， m)， 1.95 (1H, brs)， 2.48 -2.55 (2H, m), 2.97-3.00 (2H， m)， 4.12. (2H， d, J = 5.6 Hz), 6.43 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, s), 6.88 (1H， dd， J = 2.4, 9.2 Hz), 7.45 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.46 (1H， s), 7.52 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H， s), 8.66 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.79 (1H, s)， 11.31 (1H， s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 30 1— 1
7—ベンジルォキシ一 _6—シァノニ 4 __ ( 1 H——ィンドール一 5 - キノリン
7—ベンジルォキシ一 6 _シァノ一 4—クロ口キノリン （23 g, 78. 03 mmo 1) を N_メチルピロリ ドン （ 15. 8ml) に懸濁させ、 5—ヒドロキ シィンドール （ 12. 5 g, 83. 64 mmo 1 )， ジィソプロピルェチルァミン ( 15. 8ml) を加え、 150°Cで 10時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 水、 テトラヒドロフランを加え、 結晶を完全に溶解させた。 テトラヒドロフラン で抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 残さをシリカゲルに吸着させた。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン -テトラヒドロフラン系） にて精製し、 濃塩酸 （0. 2ml) を加え、 そのま ま 17時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 飽和重曹水を加え、 これをテトラヒド 口フラン、 酢酸ェチルの混合溶媒で抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を酢酸ェチルに懸濁、 これをジ ェチルエーテル、 へキサンで希釈した。 結晶を濾取し、 ジェチルェ一テル 'へキ サンで洗浄、 吸引乾燥することにより、 淡黄色結晶として標題化合物 （ 12. 5 g, 3 1. 93 mmo 1 , 40. 92 %) を得た。
-賺 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 5.45 (2H， s)， 6.44 (1H， d， J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz)， 7.37 (1H, t3 J = 7.4Hz), 7.42 -7.46 (4H， m)， 7.51-7.56 (3H， m), 7.69 (1H, s), 8.66 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.82 (1H， s)， 11.29 (1H， s).
製造例 30 1— 2
6—シァノ一4一 （ 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7—ヒドロキシキノ リン
7—ベンジルォキシ一 6—シァノ _4一（ 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） キノリン （3 ：， 76642 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （250ml) に 溶解し、 1◦%パラジウム—力一ボン粉末 （500mg， 含水品） を加え、 水素 雰囲気下室温で 1 1時間攪拌した。 10%パラジウム—カーボン粉末 （ 300m g, 含水品） を追加し、 水素雰囲気下室温で 9時間攪拌した後、 さらに 10%パ ラジウム—カーボン粉末 （200mg， 含水品） を追加し、 水素雰囲気下室温で 5時間攪拌した。 触媒を濾去し、 これをエタノールで洗浄した後、 濾液を減圧留 去した。 得られた結晶をエタノールに懸濁、 これをへキサンで希釈し、 結晶を濾 取し、 へキサン ：ェ夕ノール =3 ： 1で洗浄、 吸引乾燥することにより、 淡黄色 結晶として標題化合物 （ 1. 82 g, 6. 0402 mmo 1， 79. 12%) を 得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 6.34 (1H， d， J = 5.4 Hz), 6.46 (1H， m)， 6.98 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 -7.46 (3H, m)， 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.70 (1H, s), 11.29 (1H， s), 11.58 (1H， s).
製造例 30 1— 3
6—シァノ一 4一 （ 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7— 「（ 1— (t e r t—ブトキシカルボニルォキシ） ピペリジン一 4—ィル） メチルォキシ 1 キノリ
6—シァノ一4— ( 1 H—インド一ル一 5—ィルォキシ） 一 7—ヒドロキシキ ノリン （ 1. 72 g， 5. 7084 mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) に溶解し、 炭酸力リウム （0. 87 g, 6. 2792 mmo 1), t e r t—ブチル 4—プロモメチルビペリジン一 1—カルボキシレート （ 1. 7 5 g, 6. 2792 mmo 1) を加え、 70°Cで 7時間加熱攪拌した。 室温まで 放冷後、水を加え、酢酸ェチル 'テトラヒドロフランで抽出、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 残さをシリカゲルに吸着させ た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル系） にて精製 し、 得られた黄色油状物に酢酸ェチル ·エタノール ·へキサンを加え、 結晶を析 出させた。 結晶を濾取し、 へキサン：エタノール = 10 ： 1で洗浄、 吸引乾燥す ることにより、 淡黄色結晶として標題化合物 （ 1. 786 g， 3. 3852 mm o 1， 59. 30%) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.20- 1.33(2H, m), 1.39(9H, s)， 1.78-1.82(2H, m), 2.06(1H, m), 2.78 (2H， m), 3.98-4.02(2H， n)， 4.17(2H, d, J = 6.4 Hz), 6.43(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.49(1H, s)， 6.98(1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.44-7.46(2H, m)， 7.51(1H, d， J = 8.8 Hz), 7.58(1H, s), 8.66(1H, d， J = 5.2 Hz), 8.79(1H, s), 11.30(1H， s).
実施例 302
6—シァノ一 4— ( 1 H—ィンドール一 5—ィルォキシ） 一 7—「（ 1—メチルビ ペリジン一 4—ィル） メチルォキシ Ί キノリン
6—シァノ一 4— ( 1H—インドール一 5—ィルォキシ） _ 7— [( 1—メチル ピペリジン一 4—ィル） メチルォキシ] キノリン （30mg, 0. 0753 mm o l)をテトラヒドロフラン（2. 5ml)， メタノール（2. 5ml)に溶解し、 酢酸 （ 0. 009 ml), ホルマリン水溶液 （0. 047ml, 0. 5648 mm o 1， 12 N) を加えた。 さらに室温でソジゥムシァノボ口ハイ ドライ ド （ 10 mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル *テトラ ヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去後、 残さを NHシリカゲルに吸着させた。 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) にて精製し、 得られた結晶 をジェチルェ一テルに懸濁させた。 結晶を濾取し、 吸引乾燥することにより、 無 色結晶として標題化合物 （7mg, 0. 017 Ommo 1， 22. 54 %) を得 た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.35-1.44 (2Η， m), 1.76-1.91 (5Η, m)， 2.15 (3H, s)， 2.78 -2.82 (2H， m), 4.14 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, s)， 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.44 -7.46 (2H, m), 7.51 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s)， 8.66 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H， s)， 11.31 (1H, s).
実施例 303
6—シァノ _4一 （ 1ーェチルカルバモイルインド一ル一 5—ィルォキシ） 一 7 一 「（ピペリジン一4—ィル） メチルォキシ 1 キノリン
6—シァノ— 4— ( 1—ェチルカルバモイルインド一ル— 5—ィルォキシ） 一 7 - [( 1 - ( t—ブトキシカルボニルォキシ） ピペリジン— 4—ィル） メチルォ キシ] キノリン （180 mg, 0. 0753mmo 1) をトリフルォロ酢酸 （ 1 ml) に溶解し、 室温で 0. 5時間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル · テトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後、 得られたアモルファスにェ夕ノールを加えて結晶化させた。 これをへキサンで希釈した後結晶を濾取、 へキサンで洗浄、 吸引乾燥することに より、 無色結晶として標題化合物 （132mg， 0. 281 1 mmo 1 , 88. 96%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz)， 1.50 -1.59 (2H， m)， 1.96-2.01 (2H, m)， 2.21 (1H, brs), 2.93 -2.99 (2H, m), 3.28-3.37 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.71 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.53 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.64 (1H， s), 7.95 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H， brs), 8.69 (1H， d, J = 5.6 Hz), 8.81 (1H, s).
出発原料は以下のようにして合成した。
製造例 303— 1
6 _シァノ一4一 （ 1ーェチルカルバモイルインドール一 5—ィルォキシ） 一7 —「（ 1— (t—ブトキシカルボニルォキシ） ピぺリジン一 4—ィル） メチルォキ シ Ί キノリン
6—シァノ一 4一 ( 1 H Tンドール一 5—ィルォキシ） 一 7— [( 1— ( t— ブトキシカルボニルォキシ） ピぺリジン一 4一ィル）メチルォキシ]キノリン（3 50mg， 0. 7062 mmo 1 ), フエニル N—ェチルカルバメート （140 mg) を用いてを用いて実施例 310と同様の反応により、 無色結晶として標題 化合物 （ 1 80mg， 0. 3 1 60 mm o l , 44, 74%) を得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.18 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.18 -1.35 (2H， m), 1.40 (9H,s)， 1.78-1.82 (2H, m), 2.16 (1H, m)， 2.79 (2H， m), 3.32 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.98-4.02 (2H, m)， 4.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.70 (1H， d， J = 3.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4， 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.93 (1H， d， J = 3.8 Hz), 8.22 (1H， brs), 8.35 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.68 (1H, d, J二 5.2 Hz), 8.79 (1H， s).
実施例 304
6—シァノー 4一 （ 1—ェチルカルバモイルインドールー 5—ィルォキシ） _ 7 一 「（ 1—メチルビペリジン一 4—ィル） メチルォキシ 1 キノリン
6—シァノ一4一 （ 1—ェチルカルバモイルインドール一 5—ィルォキシ） 一 7 - [(ピペリ'ジン _ 4—ィル） メチルォキシ] キノリン （ 1 22 mg， 0. 2 5 98mmo 1) を用いて実施例 3 02と同様の反応を行った後、 NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1 )にて精製した。 得られた結晶をエタノールに懸濁、 へキサンで希釈、 結晶を濾取、 吸引乾燥する ことにより、 無色結晶として標題化合物 （28mg, 0. 05 79 mm o l , 2 2. 2 9%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- ） d (ppm): 1.20 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.38 -1.47 (2H, m), 1.78-1.93 (5H， m)， 2.18 (3H, s)， 2.80 -2.84 (2H, m)， 3.33 -3.37 (2H, m)， 4.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.72 (1H， d， J = 3.6 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 2.4, 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, s)， 7.95 (1H, d， J = 3.6 Hz), 8.25 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.70 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.80 (1H, s).
実施例 305
6—シァノ _ 4— ( 1—シクロプロピル力ルバモイルインドール一 5—ィルォキ シ） 一 7— 「（ビペリジン一 4—ィル） メチルォキシ 1 キノリン
6—シァノ一 4— ( 1—シクロプロピル力ルバモイルインドール一 5—ィルォ キシ） 一 7— [( 1 - ( t—ブトキシカルボニルォキシ） ピぺリジン一 4—ィル） メチルォキシ] キノリン （ 9 65 mg, 1. 6 5 90 mmo 1 ) を用いて実施例 30 1と同様にして、 淡黄色結晶として標題化合物 （962 mg, qu ant .) を得た。
腿 Spectrum (應 0- d6) δ (ppm)： 0.60- 0.64(2H， m)， 0.71 -0.74(2H, m), 1.50-1.60(2H, m)， 1.96 - 2.00(2H， m), 2.21(1H， m)， 2.75 -2.81(1H, m)， 2.90-2.98(2H， m)， 3.28 -3.36(2H， m)， 4.21(2H5 d, J = 6.0 Hz), 6.49(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.69(1H, d, J = 3.8Hz)， 7.19(lH,dd， J = 2,4 Hz, 8.8 Hz), 7.52(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64(1H, s), 7.92(1H, d, J = 3.8 Hz), 8.33(1H， m)， 8.36(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.5K1H, brs), 8.69(1H， d， J = 5.2 Hz), 8.81(1H， s).
出発原料は以下のようにして合成した。
製造例 305 - 1
6—シァノ一 4— ( 1ーシクロプロピル力ルバモイルインドール一 5—ィルォキ シ） 一 7— 「（ 1 _ (t—ブトキシカルボニルォキシ） ビぺリジン一4—ィル） メ チルォキシ Ί キノリン
6—シァノー 4— ( 1 H Tンドール一 5—ィルォキシ） 一 7— [( 1— ( t— ブトキシカルボニルォキシ）ピぺリジン一 4—ィル）メチルォキシ]キノリン（ 1. 0 g, 2. 00 56 mmo 1), フエニル N—シクロプロビル力ルバメート （4 2 6mg) を用いてを用いて実施例 3 1 0と同様の反応により、 淡赤色結晶とし て標題化合物 （ 965 mg, 1. 6 5 9 Ommo 1， 82. 72%) を得た。
腿 Spectrum (DMSO- d6) ό" (ppm): 0.59- 0.64(2H, m)， 0.71 - 0.76(2H， m)， 1.21-1.33(2H3 m)， 1.40(9H, s), 1.78 -1.82(2H， m), 2.07(1H, m), 2.40 -2.70(3H, m), 3.95-4.15(2H, m)， 4.18(2H， d, J = 6.0Hz), 6.48(1H, d， J = 5.2H z), 6.80(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19(1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.52(1H， d， J = 2.4 Hz), 7.59(1H, s)， 7.90(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.29(1H， brs), 8.35(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.68(1H, d， J = 5.2 Hz), 8.79(1H, s).
実施例 306
6一シァノ一 4 _ ( 1ーシクロプロピル力ルバモイルインドール一 5—ィルォキ シ） — Ί— 「（ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メチルォキシ 1 キノリン
6—シァノ一 4 _ ( 1—シクロプロビル力ルバモイルインドール— 5—ィルォ キシ） — Ί— [(ピペリジン一 4一ィル） メチルォキシ] キノリン （86 2mg, 1. 7 90 Ommo 1) を用いて実施例 3 02と同様の方法により、 無色結晶と して標題化合物 （3 35 mg, 0. 6 76 Ommo 1 , 3 7. 76 %) を得た。 ^-NMR Spectrum (画- d6) δ (ppm)： 0.59-0.64(2H， m), 0.71 - 0.76(2H， m)， 1.35-1.45(2H, m)， 1.76-1.91(5H, m), 2.16(3H, s), 2.74 -2.82(3H, m)， 4.15(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.47(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.68(1H, d, J = 3.8 Hz), 7.19(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.52(1H, d， J = 2.4 Hz), 7.58(1H， s), 7.90(1H， d， J = 3.8 Hz), 8.30(1H， d， J = 2.4 Hz), 8.35( 1H, d， J = 8.8 Hz), 8.68(1H， d, J二 5.2 Hz), 8.78(1H， s).
実施例 30 7
6—シァノ一 7— 「（ピペリジン _ 4—ィル） メチルォキシ Ί — 4— 「 1— ( 2 _ チアゾリルカルバモイル） インドール一 5—ィルォキシ， キノリン
6—シァノ一4— [ 1 - (2 _チアゾリルカルバモイル） インド一ルー 5—ィ ルォキシ] — 7— [( 1— ( t—ブトキシカルボニルォキシ） ピペリジン一 4ーィ ル） メチルォキシ] キノリン （220mg, 0. 3522 mmo 1) を用いて実 施例 301と同様の方法により、 無色結晶として標題化合物 （1 14mg, 0.
2136 mmo 1 ) を得た。
^-NMR Spectrum (D SO -d6) δ (ppm): 1.50-1.60 (2H， m)， 1.97-2.01 (2H， m)， 2.22 (1H, brs), 2.93 -2.99 (2H， m), 3.31-3.37 (2H, m), 4.22 (2H， d, J = 5.6 Hz), 6.53 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.70 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.09 (1H， d, J = 4.2 Hz), 7.20 UH, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.47 (1H, d， J = 4.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.10 -8.67 (1H, brs), 8.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.83 (1H, s). 出発原料は以下のように合成した。
製造例 307— 1
6—シァノ— 4— 「1— ( 2—チアゾリルカルバモイル） インド一ルー 5—ィル ォキシ 1— 7_「（1一（t一ブトキシカルボニルォキシ） ピぺリジン一 4 _ィル） メチルォキシ Ί キノリン
6—シァノ一 4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ー7— [( 1 - (t一 ブトキシカルボニルォキシ） ピぺリジン一 4 _ィル）メチルォキシ]キノリン（3 0 Omg, 0. 60 1 7 mm o l), 水素化ナトリウム （5 1 mg, 1. 2 6 3 6 mmo 1 , 60% i n o i l)， フエニル N—（ 2—チアゾリル）カルバメ一 ト （ 1 46mg， 0. 6 6 1 9 mm o l) を用いてを実施例 3 12と同様の反応 により、 淡黄色結晶として標題化合物 （2 2 Omg, 0. 3522 mmo 1 , 5 8. 5 3%) を得た。
Έ- Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.21 -1.33 (2H， m)， 1.39 (9H，s), 1.78 -1.82 (2H, m)， 2.06 (1H， m), 2.78 (2H, m), 3.98 - 4.02 (2H， m), 4.17 (2H， d， J = 6.4 Hz), 6.51 (1H， d， J = 5.2 Hz), 6.69 (1H, d， J = 3.4 Hz), 7.08 (1H, d, J二 4.6 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d， J = 4.6 Hz), 7.53 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1H, s)， 8.08 (1H, d， J = 3.4 Hz), 8.67 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.69 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.80 (1H， s).
実施例 308
6—シァノ一 7—「（ 1ーメチルビペリジン一4 _ィル）メチルォキシ 1—4一「 1 一 ( 2—チアゾリルカルバモイル） インドール一 5—ィルォキシ Ί キノリン
6—シァノ— 7— [(ピペリジン一 4—ィル） メチルォキシ] 一 4一 [ 1— (2 —チアゾリルカルバモイル） ィンドール一 5—ィルォキシ] キノリン （ 1 04m g, 0. 1 982 mmo 1) を用いて実施例 302と同様の反応を行い、 NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) で精 製し、 得られた結晶をエタノールに懸濁、 これをへキサンで希釈、 結晶を濾取、 吸引乾燥することにより、 無色結晶として標題化合物 （3 8mg， 0. 0705 mmo 1， 35. 60%) を得た。
- NMR Spectrum (DMSO -d6) 6 (ppm): 1.45-1.48 (2H, m), 1.83-1.95 (3H, m)， 2.08-2.15 (2H， m), 2.29 (3H, s), 2.93 -2.96 (2H， m), 4.19 (2H， d， J = 5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.67 (1H， d， J = 3.4 Hz), 7.01 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.19 (1H, dd， J = 2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.42 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.62 (1H， s)， 7.81 (1H, d， J = 3.4 Hz), 8.71 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.83 (1H， s).
実施例 309
6—力ルバモイル一 4 _ ( 1 H—インド一ルー 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキシ キノリン
6—力ルバモイル一 4—クロ口一 7—メ トキシキノリン （2. 0 g, 8. 45 09 mmo 1 ), 5—ヒドロキシインドール （ 1. 68 g)， ジイソプロピルェチ ルァミン（ 2. 2 ml ), N—メチルピロリ ドン（ 2. 2ml)を混合し、 150 °C で 5時間加熱攪拌した。 放冷後一部固化した反応溶液をジメチルスルホキシドに 溶解した後、 NHシリカゲルに吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に （酢酸ェチル一メタノール系） にて精製した。 得られた結晶をエタノール に懸濁させ、 これをジェチルエーテル、 へキサンで希釈、 結晶濾取、 ジェチルェ 一テル：へキサン = 1 ： 5で結晶を洗浄、 吸引乾燥し、 淡黄色結晶として標題化 合物 （1. 291 ：， 3. 8698 mm o l, 45. 79 %) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 4.02(3H， s)， 6.37(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.46(1H， brs)， 6.98(1H， dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz)， 7.43 -7.45(2H, m)， 7.48(1H, s)， 7.5K1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71(1H, brs), 7.84(1H, brs), 8.58(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74(1H， s)， 11.29(1 H, s).
実施例 3 1 0
6—力ルバモイルー 4— 「1— (2, 4—ジフルオロフェニルカルバモイル） 1 H—ィンドール一 5—ィルォキシ 1 — 7—メ トキシキノリン
6 _力ルバモイルー 4— ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） —7—メ トキ シキノリン（ 100mg， 0.3 mmo 1)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（0. 5 ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （ 12mg， 0. 3 mmo 1) を 加え、 室温で 15分間攪拌した。 これにフエニル N— (2, 4—ジフルオロフ ェニル） 力ルバメート （79mg， 0. 3150 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチル 'テトラヒドロフランで抽出、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾液を減圧留去した。 得られた 結晶をエタノールに懸濁、 これをへキサンで希釈後結晶を濾取し、 へキサンで結 晶を洗浄、 吸引乾燥後、 無色結晶として標題化合物 （84mg， 0. 1718m mo l， 57. 28 %) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 4.03(3Η, s)， 6.45(1Η, J， J = 5.2 Hz), 6.8K1H, d, J = 3.8 Hz), 7.14-7.19(1H, m), 7.23(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.39-7.49(1Η, m)， 7.51(1H, s), 7.50 -7.58(2H, m), 7.72(1H, brs), 7.85(1H, brs), 8.11(1H， d, J = 3.8 Hz), 8.32(lH，d, J = 8.8 Hz), 8.62(1H， d, J = 5.2 Hz), 8.73(1H, s), 10.03(1H， s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 3 1 0— 1
フエニル N— (2， 4—ジフルオロフェニル） 力ルバメート
2 , 4ージフルォロア二リン （ 10ml， 98. 2 1 mmo 1 ) をテトラヒド 口フラン （2 00ml) に溶解し、 これに室温でビリジン （8. 7ml， 1 08. 33 mmo 1) を加え、 攪拌した。 これを氷冷し、 クロ口ぎ酸フヱニル （ 1 3. 6 ml， 1 08. 33 mmo 1) を 1 5分かけて滴下し、 その後室温で 24時間 攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチル ·テトラヒドロフランで抽出、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾液を減圧留去した。 得られた結 晶をェ夕ノールに懸濁、 これをへキサンで希釈後結晶を濾取し、 へキサンで結晶 を洗浄、 吸引乾燥後、 薄紫色結晶として標題化合物 （2 1. 0 g, 84. 2 6 mmo 1， 85. 80%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :7.05 -7.12(1H, m)， 7.19(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.24(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33(1H, m), 7.41(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 - 7.68(1H, m), 9.9K1H, brs).
実施例 3 1 1
6—力ルバモイル _4— 「 1— (4—ジフルオロフェニルカルバモイル） 1 H— インドール一 5—ィルォキシ 1 — 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイルー 4— ( 1 H—インドールー 5 _ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノリン （ l O Om ：， 0. 3 mmo 1) ，フエニル N— (4—フルオロフェ ニル） 力ルバメート （86mg) を用いて実施例 3 1 0と同様の反応を行い、 無 色結晶として標題化合物 （6 Omg, 0. 1 275 mmo 1， 42. 5 1 %) を 得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 4.03(3H， s)， 6.45(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.79(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.21 -7.26(3H, m)， 7.51(1H, s), 7.57(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67(2H, dd， J = 5.2Hz， 8.8 Hz), 7.73(1H, brs), 7.85(1H, brs), 8.13(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.33(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.62(1H， d, J = 5.2 Hz ), 8.73(1H, s)， 10.16(1H， s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 3 1 1— 1
フエニル N— （4—ジフルオロフェニル） 力ルバメート
4—フルォロア二リン （5ml , 52. 78mmo 1) を用いて製造例 3 10 一 1と同様の方法により、薄紫色結晶として標題化合物（ 10. 03 1 g, 43. 38 mmo 1 , 82. 19%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :7.13-7.27(5H, m)， 7.39 -7.44(2H, m)， 7.48-7.52(2H, m), 10.26(1H, s).
実施例 3 12
6—力ルバモイル— 4 _ 「 1— ( 2—チアゾリルカルバモイル） 1 H—インド一 ル一5—ィルォキシ" I — 7—メ トキシキノリン
水素化ナトリウム （50mg, 1. 2524mmo 1) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （0. 5ml) に懸濁させ、 ここに室温でフエニル N— (2, 4— ジフルオロフェニル） カルバメ一ト （79 mg, 0. 3 150 mmo 1 )ヽ ついで 6—力ルバモイルー 4— ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） — 7—メ トキシ キノリン （20 Omg, 0. 5964 mmo 1) を加え、 室温で 10時間攪拌し た。 これに反応溶液に水、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチル ·テトラヒドロフラン で抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾液を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラム （へキサン一テトラヒドロフラ ン系） に付した。 得られた結晶を 1滴のジメチルスルホキシドで湿らせた後にェ 夕ノールに懸濁後結晶を濾取、 エタノールで結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色結 晶として標題化合物 （ 138mg, 0. 3003 mmo 1 , 50. 36 %) を得 た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) ό" (ppm): 4.03(3Η, s)， 6.46(1 Η, d, J = 5.2 Hz), 6.69(lH，d, J = 3.6 Hz), 7.09(1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20(1H, dd, J =2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.47(1H, d, J = 4.4Hz), 7.51(1H, s), 7.52(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73(1H, brs), 7.86(1H, brs), 8.08(1H， d, J = 3.6Hz)， 8.62(1H， d， J = 5.2Hz)， 8.67(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.74(1H, s), 13.16(1H, s).
実施例 3 1 3
6—力ルバモイル— 4一 （ 1—シクロプロピル力ルバモイル— 1 H—インドール — 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイルー 4一 （ 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノリン （ 1 00 ：， 0. 3 mmo 1) ，フエニル N— (4—フルオロフェニ ル） 力ルバメート （5 6mg) を用いて実施例 3 10と同様の反応を行い、 無色 結晶として標題化合物 （ 3 5 mg， 0. 084 Ommo 1 , 28. 02 %) を得 た。
41- NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.62(2H， m)， 0.73(2H, m), 2.78(1H, m), 4.02(3H, s)， 6.42(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.68(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.18(1H， d, J = 9.0 Hz), 7.50(2H, m)， 7.73(1H, s)， 7.85(1H, s)， 7.89(1H， d, J = 3.2 Hz), 8.30(1H， s)， 8.34(1H， d, J = 9.0 Hz), 8.61(1H, d， J = 5.2 Hz), 8.72(1H, s) . 出発原料は以下のように合成した。
製造例 3 1 3— 1
フエニル N—シクロプロピル力ルバメート
シクロプロピルアミン （3 ml， 43. 29 mmo 1) を用いて製造例 3 10 - 1と同様の反応を行い、 得られた結晶をジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 2 に懸濁、 結晶濾取、 ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 2で洗浄、 吸引乾燥する ことにより、 淡黄色結晶として標題化合物（5. & 32 g， 32. 9 1 mmo 1 ,
76. 03 %) を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :0.60-0.65(2Η, m), 0.76- 0.80(2Η， m)， 2.69(1Η， brs), 5.23(1Η, brs), 7.13(2Η, d, J = 7.6 Hz), 7.19(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35(2H, t, J = 7.6 Hz).
実施例 3 1 4
6—力ルバモイルー 4— 「 1— ( 2—フルォロェチルカルバモイル） 1 H—イン ドール一 5—ィルォキシ" 1 一 7—メ トキシキノリン
実施例 3 1 5
4一 「 1— ( 2 _フルォロェチルカルバモイル） 1 H—インド一ル— 5—ィルォ キシ 1 —6— (2—フルォロェチルウレイ ド力ルバモイル） 一 7—メ トキシキノ リン
6—力ルバモイル— 4— ( 1 H—インド一ル一 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノ リン （800mg, 2. 3998 mmo 1) ，水素化ナトリウム （ 104m g, 2. 59 18 mmo 1 ) ，フェニル N— ( 2—フルォロェチル） カルバメ一 ト （483 mg, 2. 6398mmo 1) を用いて実施例 3 10と同様の反応を 行い、 酢酸ェチル 'テトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル 'テトラヒドロフラン 'メ夕ノール 系） に付し、 原料を取り除いた後、 得られたものを更に NH_シリカゲルに吸着 させ、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ·テトラヒドロ フラン 'メタノール系） に付し、 低極性、 高極性それぞれの化合物を結晶として 得た。 これらをそれそれエタノールに懸濁させ、 これをへキサンで希釈した。 結 晶を濾取、 へキサンで結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 無色結晶として低極性化合物 4 — [ 1— ( 2—フルォロェチルカルバモイル） 一 1 H—インドール— 5—ィルォ キシ] —6— ( 2—フルォロェチルウレイ ド力ルバモイル） 一 7—メ トキシキノ リン （49mg， 0. 0958 mmo 1 , 3. 99%) を、 また、 淡黄色結晶と して高極性化合物 6—力ルバモイル— 4— [ 1— (2 _フルォロェチルカルバモ ィル） 1 H—インドール一 5—ィルォキシ] — 7—メ トキシキノリン （ 632 m g, 1. 496 1 mmo 1 , 62. 34%) を得た。
低極性 （実施例 3 15)
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.59(4H, m)， 4.01(3H, s), 4.47( 1H, m), 4.53(1H, m), 4.59(1H3 m), 4. 65(1H, m)， 6.46(1H, d, J =4.4Hz)， 6.73(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, d， J = 8.8Hz)， 7.53(2H, s), 7.97(1H, d， J=2.0Hz), 8.35(1H， d, J = 8.8 Hz), 8.50(1H, m), 8.51(1H， s), 8.63(lH，m), 8.64(1H, d， J = 4.4 Hz), 10.62(1H， s).
高極性 （実施例 3 1 4)
^-N R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.56(1H, dt, J = 5.0 Hz, 5.0 Hz), 3.63(1H, dt， J = 5.0 Hz, 5.0 Hz), 4.02(3H, s)， 4.53(1H， t, J = 5.0 Hz), 4.65(1H, t, J = 5.0 Hz), 6.43(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.73(1H, d, J : 3.8 Hz), 7.19(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50(1H, s), 7.52(1H5 d， J = 2.4 Hz), 7.72(1H, brs), 7.85(1H, brs), 7.98(1H， d， J = 3.8 Hz), 8.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49(1H, t， J = 5.0 Hz), 8.6K1H, d， J = 5.2 Hz), 8.72(1H, s).
なお、 出発原料は以下のように合成した。
製造例 3 1 4— 1
フエニル N— (2—フルォロェチル） 力ルバメート
2—フルォロェチルアミン （0. 5 g， 5. 032 1 mmo 1 ) をジメチルホ ルムアミ ド （ 1 0ml) に溶解し、 室温でピリジン （0. 87ml , 1 0. 56 74 mmo 1 ) を加えて攪拌した。 これを氷令し、 クロ口ぎ酸フエニル （0. 6 7ml , 5. 2 83 7mmo 1) を滴下し、 滴下終了後室温で 2. 5時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル ·で抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル · = 2 ： 1) で精製し、 淡黄色結晶として標題化合物
(0. 79 7 g, 4. 3 509 mmo 1 , 86. 46 %) を得た。
-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm) :3.55(1H, q， J = 4.8 Hz), 3.62(1H, q， J = 4.8 Hz), 4.5K1H, t， J = 4.8 Hz), 4.62(1H， t， J = 4.8 Hz), 5.39(1H, brs)， 7.13(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.21(1H, t， J = 7.6 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.6 Hz). 実施例 3 1 6
6一力ルバモイル一 4— ( 1—ェチルカルバモイル— 1 H—インドール一 5—ィ ルォキシ） 一 7—メ トキシキノリン
実施例 3 1 7
4ー（ 1—ェチルカルバモイル— 1 H—インドール一 5—ィルォキシ）一 6—ェチ ルゥレイ ドカルバモイルー 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイル— 4 _ ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） _ 7—メ トキ シキノリン （ 1. 2 g , 3. 6 14 1 mmo 1 ) ，フエニル N— 4—ェチルカル バメート（ 822 mg， 4. 9 76 1 mmo 1) ,水素化ナトリウム（ 1 95 m ：， 4. 879 9 mmo 1) を用いて実施例 3 1 0と同様の反応を行い、 無色結晶と してそれそれ低極性化合物 4— ( 1ーェチルカルバモイル— 1 H—ィンドール— 5—ィルォキシ） ― 6—ェチルゥレイ ドカルバモイル一 7—メ トキシキノリンを ( 105 mg, 0. 2208 mmo 1 , 6. 11%)、 高極性化合物 6—力ルバモ ィル— 4— ( 1—ェチルカルバモイルー 1 Η—インドール一 5—ィルォキシ）一 7 ーメ トキシキノリン（506mg， 1. 2511 mmo 1, 34. 62 %)を得た。 低極性 （実施例 317)
赚 Spectrum (D SO -d6) δ (ppm): 1.11(3H， t, J = 7.2 Hz),1.77(3H, t， J 二 7.2 Hz), 3.23(2H， q， J = 7.2 Hz), 3.29(2H， q, J = 7.2 Hz), 4.01(3H, s), 6.45(1H3 d, J = 5.2 Hz), 6.70(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.17(1H， dd, J = 2.4 Hz, 8.8Hz), 7.5K1H, d， J = 2.4Hz), 7.52(1H, s), 7.93(1H， d, J = 3.6Hz), 8.24(1H， t， J = 5.6 Hz), 8.35(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.44 (1H， m), 8.52(1H, s)， 8.64(1H， d， J = 5.2 Hz), 10.46(1H, s).
高極性 （実施例 3 1 6)
!H-NMR Spectrum (DMSO- d6) ό" (ppm): 1.18(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.32(2H， q， J = 7.2 Hz), 4.02(3H， s), 6.42(1H， d, J = 5.2 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17(1H3 dd, J = 2.4Hz， 8.8Hz), 7.50(1H, s)， 7.51(1H， d， J = 2.4Hz)， 7.71(1H, brs), 7.84(1H, brs), 7.93(1H, d， J = 3.6Hz)， 8.23(1H, t, J = 5.6Hz), 8.34(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.6K1H, d, J = 5.2 Hz), 8.72(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 316 - 1
フエニル N—ェチルカルバメート
ェチルァミン塩酸塩 （20. 3 g, 0. 25mo 1) を用いて製造例 310— 1と同様の反応を行い、 得られた結晶をへキサンに懸濁、 結晶濾取、 へキサン洗 浄、 吸引乾燥することにより、 無色結晶として標題化合物 （33. 33 g, 0. 2018 mo 1 , 80. 71%) を得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :1.21(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.31(2H， m)， 5.02(1H， brs), 7.12( 2H, d， J = 7.6 Hz), 7.19(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35(2H, t， J二 7.6 Hz).
実施例 318
6—力ルバモイル— 7—メ トキシ— 4— ( 1—プロピル力ルバモイルー 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ） キノ リン
実施例 319
7—メ トキシー 4一（ 1一プロピル力ルバモイル— 1 H—インドール一 5—ィル ォキシ）一 6—プロピルウレィ ドカルバモイルキノリン
6—力ルバモイルー 4— ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノリン （400mg， 1. 2 mm o l) ,フエニル N—ノルマルプロピル力 ルバメート（237mg, 1.3199mmo 1)，水素化ナトリウム（55 m ：， 1. 3199mmo 1) を用いて実施例 310と同様の方法により、 淡黄色結晶 としてそれそれ低極性化合物 7—メ トキシ— 4一（ 1—プロピル力ルバモイル一 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 6—プロピルウレィ ドカルバモイルキノ リンを （49mg， 0. 0973 mm o l, 8. 1 1%)、 高極性化合物 6—カル バモイル一 7—メ トキシ— 4 _( 1—ノルマルプロピル力ルバモイルー 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ）キノリン（ 2 1 8111§， 0.5210 mmo 1, 43. 41%) を得た。
低極性 （実施例 319)
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.89(3Η, t, J = 7.2 Hz), 0.91(3H， t, J = 7.2 Hz), 1.5K2H, q, J = 7.2 Hz), 1.59(2H, q， J = 7.2 Hz), 3.18(2H, t， J = 7.2 Hz), 3.25(2H， t， J = 7.2 Hz), 4.02(3H, s)， 6.45(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27(1H, dd. J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.51(1H, d， J = 2.4 Hz), 7.52(1H， s) 7.95(1H， d, J = 3.6 Hz), 8.22 (1H, m)， 8.34(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47(1H, brs), 8.54(1H， s)， 8.64(1H, d， J = 5.2 Hz), 10.45(1H, s). 高極性 （実施例 3 1 8)
腿 Spectrum (DMSO -d6) 6 (ppm): 0.92(3H. t， J = 7.2 Hz), 1.58(2H， q, J = 7.2 Hz), 3.24(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.02(3H3 s), 6.42(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.70(1H, d, J=3.6Hz)， 7.17(1H3 dd, J = 2.4Hz， 8.8 Hz), 7.50(1H, s)， 7.51(1H, d, J = 2.4Hz), 7.72(1H, brs), 7.49(1H, brs), 7.95(1H, d, J = 3.6Hz), 8.23(1H, t, J = 5.2 Hz), 8.34(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.61(1H, d， J = 5.2 Hz), 8.72(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。 製造例 318— 1
フエニル N— (n—プロピル） 力ルバメート
n—プロピルアミン （4. lml, 50 mmo 1) を用いて製造例 3 10- 1 と同様の反応を行い、得られた結晶をへキサンに懸濁、結晶濾取、へキサン洗浄、 吸引乾燥することにより、 無色結晶として標題化合物 （4. 502 g, 25. 1 2 mmo 1， 50. 24%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm) :0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 -1.50(2H, m)， 3.00(2H, q， J = 6.8 Hz), 7.06(2H, d， J = 8.0 Hz), 7.17(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.72(1H, m).
実施例 320
6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 - 「 1— (1—メチル） ェチルカルバモイ ル一 1 H—インド一ルー 5—ィルォキシ 1 キノリン
実施例 32 1
7—メ トキシー 4一 「1一 （ 1ーメチル） ェチルカルバモイル一 1 H—インドー ル一5—ィルォキシ Ί - 6 - (1—メチル） ェチルウレイ ド力ルバモイルキノリ >
6—力ルバモイル— 4一 （ 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） —7—メ トキ シキノリン （400mg， 1. 2 mmo 1) ，フエニル N— ( 1—メチル） ェチ ルカルバメート （ 237 mg)，水素化ナトリウム （55mg, 1. 3 199 mm o 1) を用いて実施例 310と同様の方法により、 淡黄色結晶として低極性化合 物 7—メ トキシ— 4 - [ 1— (1—メチル） ェチルカルバモイル— 1 H—インド —ル一5—ィルォキシ] 一 6— ( 1—メチル） ェチルウレイ ド力ルバモイルキノ リン （ 62 mg， 0. 123 1 mmo 1 , 10. 26 %) を、 また、 無色結晶と して高極性化合物 6—力ルバモイル— 7—メ トキシ— 4— [1— (1—メチル） ェチルカルバモイルー 1 Η—ィンドール一 5—ィルォキシ]キノリン（ 309 mg， 0. 7384 mmo 1 , 43. 41%) を得た。
無色結晶として標題化合物 （6 Omg， 0. 1275 mmo 1, 61. 54%) を得た。
低極性 （実施例 321) ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) ό" (ppm): 1.17(6H， d, J = 5.8 Hz), 1.22(6H, d， J = 5.8 Hz), 3.88(1H， m), 4.01(3H， s)， 4.03(1H, m)， 6.45(1H, d， J = 5.4 Hz), 6.69(1H, d， J二 3.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.50(1H, d , J二 2.4 Hz), 7.52(1H5 s), 7.98(1H, s)， 7.99(1H, d， J = 3.4 Hz), 8.33(2H， m), 8.52(1H, s)， 8.64(1H, d， J = 5.4 Hz), 10.46(1H， s).
高極性 （実施例 320)
¾-腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.23(6H, d， J = 6.4 Hz), 4.00(1H, m), 4.33(3H， s), 6.42(1H， d, J = 5.4 Hz), 6. 69(1H， d， J = 3.6 Hz), 7.17(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50(1H, s)， 7.51(1H, d, J二 2.4 Hz), 7.72(1H, brs), 7.85(1H， brs), 7.97(1H, s)， 7.99(1H， d, J = 3.5 Hz), 8.33(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.6K1H, d, J = 5.4 Hz), 8.72(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 320— 1
フエニル N— (i s o—プロピル） 力ルバメート
i—プロピルアミン （4. 3ml , 5 Ommo 1) を用いて製造例 3 10- 1 と同様の反応を行い、得られた結晶をへキサンに懸濁、結晶濾取、へキサン洗浄、 吸引乾燥することにより、 無色結晶として標題化合物 （5. 105 g, 28. 4 8mmo 1 , 56. 97 %) を得た。
-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) :1.01(6H, d, J = 6.4 Hz), 3.58 -3.67(1H, m), 7.07(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.17(1H， t, J = 7.6 Hz), 7.35(2H, t， J = 7.6 Hz), 7.65(1H, m).
実施例 322
4 - ( 1—ノルマルプチルカルバモイル— 1 H—インド一ルー 5—ィルォキシ） 一 6—力ルバモイルー Ί—メ トキシキノリン
6—力ルバモイルー 4 _ ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） — 7—メ トキ シキノリン （ 335 g, 1. Ommo 1) ，フエニル N—ノルマルブチルカルバ メート （2 13mg, 1. 1 mmo 1 ) ，水素化ナトリウム （ 44 mg， 1. 1 m mo 1) を用いて実施例 3 10と同様の方法により、 無色結晶として標題化合物 (203mg, 0. 4694mmo 1 , 46. 94%) を得た。 ί- N R Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0，92(3H， t， J = 7.2 Hz), 1.36(2H， m), 1.55(2H， m), 3.29(2H， m), 4.02(3H, s)， 6.42(1H, d， J = 5.4 Hz), 6.70(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.17(1H, dd， J ： 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50 -7.52(2H, m), 7.73(1H, brs), 7.85(1H, brs)， 7.94(1H, d. J = 3.6Hz)， 8.22(1H, t， J = 5.4Hz)， 8.34(1H， d， J = 8.8 Hz), 8.6K1H, d, J = 5.4 Hz), 8.72(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 32 2 - 1
フエニル N— (n—プチル） 力ルバメート
n—ブチルァミン （4. 9 ml , 5 Ommo 1) を用いて製造例 3 1 0— 1と 同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ ル =4 ： 1)で精製することにより、無色油状物として標題化合物（8. 1 1 g, 4 1. 97 mmo 1 , 7 1. 97%) を得た。
W-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :0.95(3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.35 -1·45(2Η, m)， 1.52-1.60(2H, m)， 3.27(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01(1H, brs), 7.12(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.19(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.35(2H, t, J = 7.2 Hz).
実施例 323
6—力ルバモイルー 4— 「 1 _ ( 1 , 1—ジメチルェチルカルバモイル） 1 H— インドールー 5—ィルォキシ 1 — 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイルー 4 - ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノリン （33 5mg, 1. 0 mmo 1) ，フエニル N— ( 1 , 1—ジメチル ェチル） 力ルバメート （ 2 1 3 mg， 1. 1 mmo 1 ) ，水素化ナトリウム （44 mg, 1. lmmo 1) を用いて実施例 3 10と同様の方法により、 無色結晶と して標題化合物 （2 25 mg， 0. 5 203 mmo 1 , 52. 03 %) を得た。 !H-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm):1.42(9H3 s)， 4.02(3H, s), 6.41(1H, d, J = 5.0Hz), 6.65(1H， d， J = 3.8 Hz), 7.15(1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.50(2H, s)， 7.63(1H, s)'， 7.72(1H5 brs), 7.85(1H, brs), 7.95(1H, d, J = 3.8 Hz), 8.26(1H, d， J = 9.2 Hz), 8.61(1H， d, J = 5.0 Hz), 8.73(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 32 3— 1 フエニル N— (t—ブチル） 力ルバメート
t—プチルァミン （5. 3ml, 5 Ommo 1 ) を用いて製造例 310_ 1と 同様の方法により、 ピンク色結晶として標題化合物 （3. 910 g, 20. 23 mmo 1 , 40. 46 %) を得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm)： 1.26(9H, s), 7.05(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.53(1H, s).
実施例 3 2 4
6—力ルバモイル— 4— 「1— (3 _フルォロプロピル力ルバモイル） 1H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ 1 — 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイル— 4— ( 1 H—インドール— 5—ィルォキシ） —7—メ トキ シキノリン （280mg, 0. 8349 mmo 1 )，フエニル N— ( 3—フルォ 口プロピル） カルバメ一ト （181mg， 0. 9184 mmo 1 )，水素化ナトリ ゥム （37mg, 0. 9184 mm o l) を用いて実施例 310と同様の方法に より、 無色結晶として標題化合物 （ 105 mg, 0. 2406 mmo 1, 28. 82%) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.89-2.03(2H， m), 3.39(2H， m), 4.02(3H， s)， 4.49(1H, t， J = 6.0 Hz), 4.61(1H， d, J = 6.0 Hz), 6.42(1H， d， J = 5.2 Hz), 6.7K1H, d， J = 3.6 Hz), 7.18(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50(1H, s)， 7.52(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72(1H， brs), 7.85(1H, brs), 7.94(1H, d， J = 3.6 Hz), 8.32(1H, t， J = 5.4 Hz), 8.34(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.72(1H， s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 324— 1
フエニル N— (3—フルォロプロピル） 力ルバメート
3—フルォロプロピルアミン塩酸塩（ 0. 9 2 g (we t)， 8. 1 Ommo 1 ) を用いて製造例 3 1 0 - 1と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン ·酢酸ェチル系） で精製することにより、 ピンク色結晶として 標題化合物 （◦ . 4 7 0 g， 2. 3 8 3 2 mmo 1 , 2 9. 4 2 %) を得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :1.96(1H, m), 2.03(1H, m), 3.44(2H, q, J二 6.4 Hz), 4.54(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.65(1H, t, J = 5.6 Hz), 5.22(1H, brs), 7.12(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.20(1H， t, J = 7.6 Hz), 7.36(2H, t， J = 7.6 Hz). 実施例 325
6 _力ルバモイル— 4一 「1— (3—クロ口プロピル力ルバモイル） 1H—イン ド一ルー 5—ィルォキシ Ί 一 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイル一 4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノ リン （280m ：， 0. 8349 mmo 1)，フエニル N— (3—クロ口 プロピル） 力ルバメート （197mg， 0. 9184 mmo 1 ) ，水素化ナトリウ ム （37mg， 0. 9184 mm o l) を用いて実施例 3 10と同様の方法によ り、 無色結晶として標題化合物 （ 136mg， 0. 3003 mmo 1, 35. 9 7%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 2.03(2H， q， J = 6.4 Hz), 3.42(2H, q， J = 6.4 Hz), 3.74(2H, t， J = 6.4 Hz), 4.02(3H, s)， 6.42(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.7K1H, d， J = 3.6Hz), 7.18(1H， dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz), 7.50(1H, s)， 7.52(1H, d， J = 2.4Hz), 7.72(1H, brs), 7.85(1H， brs), 7.94(1H， d， J = 3.6Hz)， 8.30(1H， d, J = 5.4 Hz), 8.34(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.61(1H， d, J = 5.2 Hz), 8.72(1H， s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 325— 1
フエニル N— (3—クロ口プロピル） 力ルバメート
3—クロ口プロピルァミン塩酸塩 （ 6. 5 g, 50 mmo 1 ) を用いて、 製造 例 3 1 0— 1と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ·酢酸ェチル系） で精製し、 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁、 へキ サンで希釈、 結晶濾取、 へキサン洗浄、 吸引乾燥することにより、 無色結晶とし て標題化合物 （4. 3 1 6 g, 20. 2 Ommo 1， 40. 40%) を得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) ό" (ppm): 1.91(2H, quintet, J = 6.0 Hz), 3.18(2H， q, J = 6.0 Hz), 3.68(2H, t， J = 6.0 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35(2H, t， J = 8.0 Hz), 7.81(1H, t， J = 6.0 Hz).
実施例 32 6 6—力ルバモイル一 4 _ 「 1— ( 3—エトキシプロピル力ルバモイル） 1 H—ィ ンド一ルー 5 _ィルォキシ， 一 7—メ トキシキノリン
6—力ルバモイル— 4— ( 1 H—インド一ル— 5—ィルォキシ） —7—メ トキ シキノリン （280mg， 0. 8349 mmo 1) ，フエニル N— (3—ェトキ シプロピル） カルバメート （ 1 97 mg， 0. 9 184 mmo 1 ) ，水素化ナトリ ゥム （37mg, 0. 9 184 mm o l) を用いて実施例 3 10と同様の方法に より、 無色結晶として標題化合物 （ 103mg， 0. 2227 mmo 1 , 26. 67%) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) ό" (ppm): 1.01(3Η， t， J = 6.8 Hz), 1.80(2H， t, J = 6.8 Hz), 3.34(2H， q， J = 6.8 Hz), 3.39 -3.46(4H, m)， 4.02(3H, s), 6.24(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.70(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.18(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50(1H, s), 7.51(1H3 d, J = 2.4 Hz), 7.72(1H, brs), 7.85(1H, brs), 7.93(1H， d, J = 3.6 Hz), 8.22(1H, t, J = 5.2 Hz), 8.34(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61(1H， d, J = 5.2 Hz), 8.72(1H, s).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 326— 1
フエニル N— (3—エトキシプロピル） 力ルバメート
3—エトキシプロビルアミン （6.0ml , 50 mmo 1 ) をジメチルホルムァ ミ ド （ 100ml) に溶解し、 以下製造例 3 10— 1と同様の反応を行い、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル系） で精製し、 淡 黄色油状物として標題化合物（ 10. 76 g, 48. 19 mmo 1, 96. 39 %) を得た。
-ΝΜ Spectrum (CDC13) ό" (ppm) :1.22(3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.85(2H, quintet, J = 6.0 Hz), 3.40(2H, q, J = 6.0 Hz), 3.51(2H, q， J = 7.0 Hz), 3.56(2H, t, J = 6.0 Hz), 5.58(1H, brs), 7.12(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.18(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35(2H, t， J二 7.6 Hz).
実施例 327
6 _力ルバモイル— 4— 「 1 _ ( 3—ジェチルァミノプロピル力ルバモイル） 1 H—ィンドール一 5—ィルォキシ Ί 一 7—メ トキシキノリン 6—力ルバモイル— 4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） — 7—メ トキ シキノリン （240mg， 0. 7157 mmo 1) ，フエニル N— (3—ジェチ ルァミノプロピル） カルバメート （197m ：， 0. 7872 mmo 1 ) ，水素化 ナトリウム （3 1mg， 0. 7872 mmo 1) を用いて実施例 310と同様の 反応を行い、 無色結晶として標題化合物 （65mg， 0. 1328mmo 1 , 1 8. 55%) を得た。
腿 Spectrum (画- d6) δ (ppm): 0.94(6H, t, J = 7.2 Hz), 1.69(2H， m), 2.42-2.48(6H, m), 3.27- 3.30(2H， m), 4.02(3H, s)， 6.42(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.6Hz), 7.17(1H5 dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz)， 7.50(1H, s), 7.51(1H, d, J = 2.4Hz)， 7.72(1H, brs)， 7.84(1H, brs), 7.91(1H, d， J = 3.6Hz)， 8.2 6(1H, t， J = 5.6 Hz), 8.33(1H， d， J = 8.8 Hz), 8.61(1H, d， J = 5.4 Hz), 8.72(1H, s).
製造例 327— 1
フエニル N_ ( 3—ジェチルァミノプロピル） 力ルバメート
3—ジェチルァミノプロピルアミン （7. 9ml， 5 Ommo 1) をジメチル ホルムアミ ド （100ml) に溶解し、 以下製造例 3 10- 1と同様の反応を行 レ、、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル系） で精 製し、 淡黄色油状物として標題化合物（7. 21 s, 28. 8 Ommo 1, 57. 60%) を得た。
^-NMR Spectrum (CDCl 3) δ (ppm) :1.06(6H, t, J = 7.0 Hz), 1.71(2H , quintet, J = 6.0Hz), 2.49-2.57(6H, m)， 3.36(2H, q， J = 6. Hz), 6.83(1H， brs), 7.12(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.17(1H， t, J = 7.6 Hz), 7.34(2H, t， J = 7.6 Hz).
実施例 328
6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _ 「1— ( 3—メチルチオプロピル） 1H —ィンド一ルー 5—ィルォキシ Ί キノリン
6—力ルバモイルー 4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） —7—メ トキ シキノリン （280mg, 0. 8349 mmo 1 )，フェニル N— ( 3—メチル チォプロピル） 力ルバメート （207mg, 0. 9184 mmo 1 )，水素化ナト リウム （37mg, 0. 9184 mmo 1 ) を用いて実施例 3 10と同様の方法 により、 無色結晶として標題化合物（ 177mg， 0. 381 Ommo 1 , 45. 64%) を得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.84(2H， tt， J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.48(3H, s)， 2.55(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.57(2H, m)， 4.02(3H, s), 6.42(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.18(1H, d， J = 8.8 Hz), 7.50(lH,s), 7.51(1H, s), 7.72(1H, s)， 7.85(1H, s)， 7.94(1H, d, J = 3.4Hz)， 8.27(1H, brs), 8.34(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.6K1H, d, J = 5.0 Hz), 8.72(1H, s).
製造例 328— 1
フエニル N— ( 3—メチルチオプロピル） 力ルバメート
3—メチルチオプロピルアミン （5. 5 ml, 5 Ommo 1) を用いて製造例 310- 1と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサ ン -酢酸ェチル系） で精製し、 黄色油状物として標題化合物 （ 10. 486 g, 46. 54 mmo 1 , 93. 08 %) を得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (CDC13) δ (ppm):1.89(2H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.12(3H, s), 2.58(2H， t, J = 6.8 Hz), 3.38(2H, q， J = 6.8 Hz), 5.21(1H, brs), 7.12(2H, t， J = 7.6 Hz), 7.19(1H, t， J = 7.6 Hz), 7.35(2H， t, J = 7.6 Hz).
実施例 329
6—力ルバモイル— 4一 「1一 （ 2—クロロェチルカルバモイル） 1H—インド —ルー 5—ィルォキシ Ί — 7—メ 卜キシキノリン
6—力ルバモイル一 4 _ ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキ シキノリン （280mg, 0. 8349 mmo 1) ，フエニル N— （2—クロ口 ェチル） 力ルバメート （184 mg, 0. 9184 mmo 1 ) ，水素化ナトリゥム (37mg, 0.9184 mmo 1)を用いて実施例 310と同様の方法により、 淡黄色結晶として標題化合物 （36mg， 0. 082 Ommo 1 , 9. 82%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) ό" (ppm):4.02(3H, s), 4.03(2H, t, J = 9.2 Hz), 4.59(2H, t, J = 9.2 Hz), 6.44(1H, d, J = 5.6 Hz), 6.75(1H, d , J =3.6 Hz), 7.24(1H, dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.51(1H, s)， 7.57(1H, d， J = 2.4 Hz), 7.72(1H, brs), 7.76(1H, d, J二 3.6 Hz), 7.85(1H5 brs), 8.38(1H, d， J = 8.8 Hz), 8.62(1H, d， J = 5.6 Hz), 8.72(1H, s).
製造例 329— 1
フエニル N— (2—クロロェチル） 力ルバメート
2—クロロェチルァミン塩酸塩 （ 5. 8 g, 5 Ommo 1) を用いて製造例 3 10- 1と同様の反応を行い、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（へキサン · 酢酸ェチル系） で精製し、 得られた結晶をジェチルエーテル 'へキサンに懸濁さ せ、 結晶を濾取、 へキサンで洗浄、 吸引乾燥することにより、 無色結晶として標 題化合物 （6. 088 g， 30. 49 mmo 1 , 60. 99%) を得た。
Ή-靈 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm):3.38(2H, q， J = 6.0 Hz), 3.66(2H, t, J 二 6.0 Hz), 7.09(2H， t, J = 7.6 Hz), 7.19(1H， t, J = 7.6 Hz), 7.36(2H, t， J = 7.6 Hz), 8.0K1H, t， J = 6.0 Hz).
実施例 330
4— 「 1一 （2 , 4—ジフルオロフヱ二ルカルバモイル） 一 1 H—インド一ル一
5—ィルォキシ" 1 — 6， 7—ジメ トキシキノリン
4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ）一 6 , 7—ジメ トキシキノリン（4 Omg， 0. 1249 mmo 1 , WO 97 17329に記載） を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド（0. 7 ml)に溶解し、水素化ナトリウム（ 1 Omg,)を加え、 室温で 15分間攪拌した。これに 2， 4ージフルオロフェニルイソシァネート（ 0. 0 18ml， 0. 156 1 mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾液を減圧留去した。得られた結晶をジェチルエーテル：エタノール = 10 ： 1に懸濁、 これをへキサンで希釈後結晶を濾取し、 ジェチルエーテル：ェタノ一 ル = 10： 1で結晶を洗浄、吸引乾燥後、無色結晶として標題化合物（35mg, 0. 0736mmo 1 , 58. 94%) を得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.06(3H, s), 4.07(3H, s)， 6.44(1H, J， J = 5.2 Hz), 6.75(1H, d, J = 4.0 Hz), 6.94 -7.20(2H， m), 7.23(1H, dd, J二 2.4 , 8.8 Hz), 7.42-7.48(3H, m)， 7.63(1H， s)， 8.14-8.22(1H, m), 8.29(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47(1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 33 1— 1 4_ 「 1— (フエ二ルカルバモイル） _ 1 H—インドール— 5—ィルォキシ， 一 6， 7—ジメ トキシキノリン
4 - ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ）一 6, 7—ジメ トキシキノリン（2 5mg, 0. 078 Ommo 1), フエ二ルイソシァネート （0. 0 13ml， 0. 1 17mmo 1) を用いて実施例 330と同様の反応を行い、 得られた結晶をジ ェチルエーテル：エタノール = 10 ： 1に懸濁、 結晶を濾取、 ジェチルェ一テル で結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 無色結晶として標題化合物 （ 1 lmg, 0. 025 Ommo 1 , 32. 09 %) を得た。
^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.03(3H, s), 4.12(3H, s), 6.45(1H, m)， 6.73(1H， m)， 7.16-7.27(2H3 m)， 7.38 -7.43(3H, m)， 7.65-7.69(3H, m), 7.97(2H, m), 8.08(1H, m), 8.43(1H， brs), 8.38(1H， d， J = 8.8 Hz).
実施例 33 1— 2
4— 「 1— ( 2 _チアゾリルカルバモイル） 一 1 H—インド一ルー 5—ィルォキ シ Ί — 6 , 7—ジメ トキシキノリン
4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ）一 6， 7—ジメ トキシキノリン（ 2
5 mg, 0. 078 Ommo 1) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （0. 4 ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （6mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 これ にフエニル N— （ 2—チアゾリル） 力ルバメート （ 3◦ mg， 0. 1362m mo 1) を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾液を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ·酢酸ェチル 'エタノー ル系） に付し、 得られた結晶をエタノールに懸濁、 これをへキサンで希釈後結晶 を濾取、 へキサンで結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色結晶として標題化合物 （2 3 mg, 0. 05 15 mmo 1 , 66. 04%) を得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13 ) δ (ppm):3.94(6H3 s)， 6.42(1H, d， J = 5.2Hz)， 6.68(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.08(1H, d， J = 4.0 Hz), 7.17(1H, d， J = 8.8 Hz), 7.38(1H, s)， 7.46-7.48(2H, m), 7.56(1H, s)， 8.07(1H， d, J = 3.4 Hz), 8.43(1H, d， J = 5.2 Hz), 8.65(1H， d, J = 8.8 Hz), 13.13(1H, brs).
実施例 332 4 - ( 1ーシクロプロピル力ルバモイル一 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 6 , 7—ジメ トキシキノリン
4— ( 1 H—インド一ルー 5—ィルォキシ）一 6 , 7—ジメ トキシキノ リン（ 5 Omg：， 0. 1 5 60 mmo 1 ) ，水素化ナトリウム （8m ：， 0. 1 873 mm o 1), フエニル N—シクロプロピル力ルバメート （30mg， 0. 1 7 1 6m mo 1) を用いて実施例 3 1 0と同様の反応を行い、 淡赤色結晶として標題化合 物 （30m ：， 0. 0744 mmo 1 , 47. 64%) を得た。
-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ ( pm): 0.71(2H, m)， 0.94(2H, m), 2.91(1H, m)， 4.06(3H, s), 4.07(3H, s)， 5.79(1H, brs), 6.41(1H, d， J = 5.2 Hz), 6. 63(1H， d， J = 3.2 Hz), 7.16(1H, dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.26(1H， s)， 7.39 -7.43(2H, m), 7.63(1H， s), 8.26(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45(1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 333
4— 「 1— ( 2—フルォロェチルカルバモイル） 1 H—インドール— 5—ィルォ キシ Ί - 6 , 7—ジメ トキシキノリン
4— ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ）一 6， 7—ジメ トキシキノリン（ 7
5 mg, 0. 3 122 mmo 1 ) ，水素化ナトリウム （ 13mg， 0. 3278m mo 1 ) ，フエニル N— (2—フルォロェチル） 力ルバメート （45mg， 0. 3278 mmo 1) を用いて実施例 3 10と同様の反応を行い、 酢酸ェチル ·テ トラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン ·酢酸ェチル系） に付し、 無色結晶として標題化合物 （24 mg, 0. 0586 mmo 1 , 18. 78%) を得た。
1 - NMR Spectrum (DM S0-d6) δ (ppm) :3.56 (1Η, q， J = 5.0 Hz), 3.63(1H, q, J = 5.0 Hz), 3.92(3H, s), 3.96(3H， s)， 4.53(1H, t, J = 5.0 Hz), 4.65(1H, t, J = 5.0 Hz), 6.39(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.71(1H, d, J = 3.8 Hz), 7.17(1H, dd， J = 2.0Hz, 8.8Hz)， 7.40(1H, s), 7.49(1H5 d, J = 2. 0Hz), 7.55(1H, s), 7.96(1H, d， J = 3.8 Hz), 8.34(1H， d, J = 8.8 Hz), 8.42(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.48(1H, t, J = 5.0 Hz).
実施例 334 6 , 7—ジメ トキシー 4— ( 5— （ 1— (4 _フルオロフェニルカルボニル） ― インドリノレ） ォキシ） キノリン
6 , 7—ジメ トキシ一 4一 （ 5—インドリルォキシ） キノリン （25 mg, 0.0780 匪 ol, W09717329, P.52 に記載） をトルエン （1.6 ml) に溶解し、 4一フルォロ フエニル イソシァネート（22 ml, 0.1951 腿 ol， 2.5 eqM) を加え、 窒素雰囲気 下 5時間 30分加熱還流した。放冷後反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル系）で精製した。得られた結晶をエタ ノールに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し、 結晶を濾取、 へキサン洗浄、 吸引 乾燥することにより、 無色結晶として標題化合物 （18 mg, 0.0393腿 ol, 50.44 %) を得た。
iH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 4.05 ( 3H, s), 4.07 (3H, s), 6.43 (1H， d, J = 5.6 Hz), 6.72 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H， dd， J： 2.0， 8.8 Hz), 7.43 (3H， m), 7.53 (2H, m)， 7.62 (1H, d， J = 3.6 Hz), 7.63 (1H, s)， 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.6 Hz).
実施例 33 5
6， 7—ジメ トキシ一 4— 「5— ( 1 - (4—フルオロフェニルカルバモイル） —インドリニル） ォキシ 1 キノリン
6 , 7—ジメ トキシ一（4— ( 5—インドリニルォキシ）キノリン （20mg, 0.0620 腿 ol) を用いて実施例 3 34と同様の反応を行うことにより、 淡黄色結晶として 標題化合物 （18 mg, 0.0392 mmol, 63.19 %) を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d(ppm) ： 3.30 (2H， t, J = 8.4 Hz), 4.05 ( 3H， s)， 4.06 (3H, s)， 4.12 (2H， t， J = 8.4 Hz), 6.45 (1H， d， J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, brs), 7.01-7.07 (4H, m)， 7.42 (2H， dd， J = 9.2， 13.2 Hz), 7.43 (lH，s), 7.57 (1H, s)， 8.04 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H , d, J = 5.2 Hz).
中間体は以下のように合成した。
製造例 33 5— 1
6 , 7—ジメ トキシー 4— ( 5—インドリニルォキシ） キノリン
6 , 7—ジメ トキシー 4 - ( 5—インドリルォキシ） キノリン（30 mg, 0.0780 腿 ol， W09717329, P.52 に記載） をトリフルォロ酢酸 （0.9 ml) に溶解し、 氷冷 下トリエチルシラン （45 ml， 0.2808 mmol, 3.0 eqM) を加え、 窒素雰囲気下室温 で 4時間 30分攪拌した。放冷後反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水で中和 し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -エタ ノール系）で精製し、淡黄色結晶として標題化合物 （20 mg, 0.0620腿 ol, 66.28 %) を得た。
Έ - NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.08 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.65 (2H， t， J = 8.4 Hz), 4.06 (6H， s), 6.48 (1H， d， J = 5. 4 Hz), 6.69 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.84 (1H， dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.95 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.49 (1H， s), 7.60 (1H, s), 8.48 (1H, d， J = 5. 4 Hz).
実施例 33 6
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ）一 4—キノリル） ォキ シフエニル）一 N '— （ 3—メチルチオプロピル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N—（4一（6—シァノー 7_ (2 ーメ トキシエトキシ）一 4 _キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート （40mg, 0.088mmol ) と 3— (メチルチオ） プロピルァミンから表記化合物 （35.7mg， 0.077mmol, 87.1%) を白色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6)D(ppm): 1.68 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 3.16 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m)， 3.36 (3H, s)， 3.76 -3.79 (2H， m)， 4.40 -4.42 (2H, m), 6.23 (1H， t， J=5.6Hz)， 6.48 (1H, d, J=5.2Hz), 7.16 (2H, d， J=9.2Hz), 7.52 (2H， d, J=9.2Hz)， 7.61 (1H, s), 8.59 (1H， s)， 8.70 (1H， d， J=4.0Hz), 8.75 (1H, s).
実施例 337
N— (4- (6—シァノ一 7— （ 2—メ トキシエトキシ）一 4一キノリル） ォキ シフエニル）一 N '— （ 3—メチルスルフォニルプロピル） ゥレア
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N—（4— (6—シァノ一7— (2 —メ トキシエトキシ）一 4—キノリル） ォキシフエニル） カルバメ一ト （50mg， 0.11腿 ol)と 3 - (メタンスルフォニル）プロピルァミンから表記化合物（32.4mg， 0.065mmol, 59.2%) を白色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.85 (2H, m)， 2.97 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.21 (2H， m)， 3.36 (3H, s)， 3.77 (2H, m)， 4.41 (2H， m), 6. 30 (1H, m)， 6.48 (1H， d， J=5.6Hz)， 7.16 (2H, d, J二 8.8Hz)， 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, s)， 8.67 (1H, s)， 8.70 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.75 (1H, s).
実施例 338
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ）一 4 _キノリル） ォキ シフエニル）一 N '— （メチルスルフォニル） ゥレア
窒素雰囲気下、 水素化ナト リウム（llmg， 0.275腿 ol)をテトラヒ ドロフラン (8ml)に懸濁させ、 氷水浴冷却下にメタンスルフォニルアミ ド（31.4mg， 0.330mmol)を加えた後、 室温にて 10分撹拌した。 フエニル N—（ 4— (6—シ ァノー 7— (2—メ トキシェトキシ）一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバ メート （50mg, 0.110腿 ol) を加え 60°Cにて 1時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 減圧濃縮後、テトラヒドロフラン—へキサン（1:2)を加えて結晶化させ、表記化合 物 （37.6mg， 0.082mmol, 75.0% ) を灰白色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.75 (3H, s), 3.36 (3H， s)， 3.77 (2H, m)， 4.41 (2H， m), 6.47 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (2H， d， J=8.8Hz), 7.64 (1H, s)， 8.44 (1H, s), 8.69 (2H， d, J=5.2Hz), 8.75 (1H, s). 実施例 33 9
メチル 4— ( 4 - ((( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキシレート
実施例 1 0と同様の手法により、 4— (4—アミノフエノキシ）一 7—メ トキ シー 6—メ トキシカルボ二ルキノリン（486mg， 1.5誦 ol)と 4—フルオロフェニル イソシァネートから表記化合物 (600mg, 1.3腿 ol, 86.8%) を淡褐色結晶として得た。 【11-腿 Spectrum (DMS0 -d6) (ppm): 3.85 (3H, s), 3.96 (3H， s)， 6.46 (1H， d， J=5.2Hz), 7.12 (2H， m), 7.23 ( 2H, d， J=8.8Hz)， 7.46 (2H, m)， 7.51 (1H, s)， 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H， d, J=5，2Hz), 8.73 (1H， s), 8.82 (1H, s).
出発物質は以下の方法で合成した。 製造例 339— 1
7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 4 _ (4一二トロフエノキシ） キノリ >
WO 0050405に記載の 4 _クロロー 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ 二ルキノリン ヒドロクロリ ド（5.19g, 18.0匪 ol)から、製造例 1 1と同様の手法 により表記化合物（1.743g， 4.91讓 ol， 27.2%) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) (5 (ppm)： 3.97 (3H， s)， 4.07 (3H， s), 6.62 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.32 (2H, d， J=9.2Hz), 7.55 (IH, s)， 8.36 (2H, d, J=9.2Hz)， 8.69 (1H， s), 8.76 (IH, d， J=5.2Hz).
製造例 339 _ 2
4一 （ 4 _アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—メ トキシカルボ二ルキノリ 製造例 10と同様にして 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 4 _ (4一 ニトロフエノキシ）キノリン（1.73g, 4.88醒 ol)から表記化合物（1.053g， 3.25mmol, 66.5%)を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm) ： 3.97 (3H， s)， 4.04 (3H， s)， 6.42 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.76 (2H， m), 6.98 (2H , m), 7.48 (1H， s)， 8.61 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.83 (1H， s).
実施例 340
メチル 7—メ トキシー 4— (4一 （（（ 1 , 3 _チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6 _キノリンカルボキシレート
実施例 13 1と同様の手法により、 4— (4一アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシー 6—メ トキシカルボ二ルキノリン（486mg， 1.5腿 ol)とフエニル N— ( 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） 力ルバメートから表記化合物（306mg， 0.68誦 ol， 45.3% )を淡褐色結晶として得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 3.85 (3H, s)， 3.97 (3H， s), 6.47 (1H， d， J=5.2Hz), 7.11 (IH, br), 7.27 (2H, d， J=9.2Hz), 7.37 (IH, br), 7.52 (1H， s), 7.61 (2H， d, J=9.2Hz)， 8.59 (1H， s), 8.67 (IH, d， J=5.2Hz)， 9.11 (1H， br), 10.53 (1H， br). 実施例 34 1
4— (4— (((4_フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド
メチル 4— (4— ((( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フエノ キシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレート（300mg， 0.65删 ol)にメ夕 ノール（9ml)、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)を加え、 室温で 2時間、 60°C にて 20分間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、 1規定塩酸を加えて中和後、 メ 夕ノール (6ml)、 水（6ml)を加えて一晩撹拌し、 析出した淡褐色結晶をろ取、 減圧 乾燥し、 表記化合物（227mg， 0.51mmol, 78.0%) を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.97 (3H， s), 6.49 (1H， d， J=5.2Hz), 7.11 (2H， m)， 7.23 (2H， d， J=8.8Hz)， 7.46 (2H， m), 7.49 (1H， s), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 8.57 (1H， s)， 8.67 (IH, d, J=5.2Hz), 8 .75 (1H， s)， 8.84 (IH, s). 実施例 342
7—メ トキシ一 4— (4 - ((( 1 , 3 _チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキシリック ァシド
実施例 34 1と同様の手法により、メチル 7—メ トキシー 4— (4— ((( 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キ ノ リンカルボキシレート（263mg， 0.58mmol)から表記化合物（243mg， 0.56腿 ol， 95.4%)を淡褐色結晶として得た。
ΐ - NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 4.00 (3H， s)， 6.63 (IH, d， J=5.2Hz), 7.10. (1H， d, J=3.6Hz), 7.31 (2H, d， J二 8.8Hz)， 7.36 (IH, d， J=3.6Hz), 7.57 (IH, s), 7.65 (2H, d， J=8.8Hz), 8.62 (1H， s), 8.78 (IH, d, J=5.2Hz), 9.64 (IH, s).
実施例 343
2—プロピル 4— (4_ (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレ一ト
4一 (4 - (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド（84mg, 0.19mmol)をジメ チルホルムアミ ド（lml)に溶解後、氷冷撹拌下 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジイミ ド ヒドロクロリ ド（54mg， 0.28mmol)、 1—ヒドロ キシ一 1 H—ベンゾトリアゾール 1水和物（38mg， 0.28醒 ol)、 トリェチルァミン (0.079ml, 0.56腿 ol)、 2—プロパノール（0.15ml)を加えて室温でー晚撹拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへ キサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （15.0mg， 0.03腿 ol， 16¾) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.32 (6H, d, J=6.4Hz), 3.95 (3H， s)， 5.15 (1H， m), 6.45 (1H， d， J=5.2Hz), 7.11 (2H, m)， 7.23 (2H, d, J=9.2Hz)， 7.46 (2H, m)， 7.50 (1H, s), 7.58 (2H， d, J=9.2Hz)， 8.48 (1H， s), 8.66 (1H， d， J=5.2Hz), 8.73 (1H， s)， 8.82 (1H, s).
実施例 344
2—メ トキシェチル 4— (4一 （（（4_フルォロア二リノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレート
4 - (4 - (((4一フルォロア二リノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド（84mg, 0.19腿01)をジメ チルホルムアミ ド（lml)に溶解後、氷冷撹拌下 1ーェチルー 3 - ( 3ージメチルァ ミノプロビル） カルボジィミ ド ヒドロクロリ ド（54mg, 0.28mmol)、 1—ヒドロ キシー 1 H—べンゾトリア V—ル 1水和物（38mg， 0.28mmol)、 トリェチルァミン (0.079ml, 0.56mmol)、 2—メ トキシエタノール（0.15ml)を加えて室温でー晚撹拌 した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェ チル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 こ れをへキサンで希釈し結晶をろ取、通風乾燥することにより、表記化合物（47.1mg， 0.093mmol5 49.6%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (D SO -d6) d (ppm)： 3.29 (3H， s), 3.65 (2H， m)5 3.96 (3H, s)， 4.40 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=5.2Hz)， 7 .11 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.46 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.58 (2H， d, J=8.8Hz), 8.56 (1H， s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.73 (1H, s), 8.81 (1H, s).
実施例 345 2—メ トキシェチル 7—メ トキシー 4一 （4— ((( 1， 3—チアゾ一ルー 2— ィルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキシレ一 上
7—メ トキシー 4一 ( 4 - ((( 1， 3—チアゾールー 2 _ィルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキシリック ァシド（87.3mg， 0.20腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に溶解後、 氷冷撹拌下 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド ヒ ドロクロ リ ド（58mg, 0.30腿 ol )、 1 —ヒ ドロキシー 1 H—べンゾ ト リアゾ一ル 1水和物（41mg， 0.30腿 ol)、 トリェチルァミン（0.084ml， 0.60醒 ol)、 2—メ トキシェチルァミン (0.052ml, 0.60mmol)を加えて室温で 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で 分配、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 酢 酸ェチル、 次いでへキサンを加えて結晶を析出させ、 ろ取、 減圧乾燥し、 表記化 合物（24.4mg, 0.049腿 ol, 24.7%) を白色結晶として得た。
【H-腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 3.29 (3H， s), 3.48 (4H, s), 4.02 (3H， s)， 6.47 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.11 (IH, br), 7.26 (2H， d， J =8.8Hz), 7.37 (IH, br), 7.51 (IH, s), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz)， 8.44 (1H， s), 8.62 (IH, s), 8.65 (IH, d, J=5.2Hz)， 9.11 (1H， s)， 10.54 (IH, s).
実施例 346
N 6—メ トキシー 7—メ トキシー 4 - (4一 （（（ 1， 3—チアゾ一ル一2—ィル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
7—メ トキシー 4 _ ( 4 - ((( 1， 3—チアゾ一ルー 2 _ィルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（55mg， 0.13腿 ol)とメ トキシルァミン ヒドロクロリ ドから、実施例 345と同様な手法 により、 表記化合物（36.1mg， 0.078腿 ol, 61.5¾) を淡黄色結晶として得た。
ΐ -腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm): 3.73 (3H, s), 3.97 (3H， s), 6.47 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.11 (1H， br), 7.25 (2H， d， J=8.8Hz)， 7.37 (IH, br), 7.48 (1H， s)， 7.62 (2H， d， J=8.8Hz), 8.44 (IH, s)， 8.65 (IH, d， J=5.2Hz), 9.11 (IH, s)， 11.44 (IH, s).
実施例 347 4— ( 4— ( 2 , 4ージフルォロア二リノ） カルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 0と同様の方法で 4— (4—アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 —キノリンカルボキサミ ド（50mg， 0.16誦 ol)と 2 , 4—ジフルオロフェニル ィ ソシァネートから表記化合物（59.9mg, 0.13誦 ol, 79.8%) を淡黄色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 4.00 (3H， s)， 6.46 (1H， d, J=5.2Hz), 7.03 (1H， m), 7.23 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.33 (1H， m)， 7.50 (1H， s)， 7.58 (2H， d， J=8.8Hz)， 7.72 (1H， s), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H， m)， 8. 52 (1H, s), 8.64 (1H， d, J=5.2Hz), 8.67 (1H， s)， 9.16 (1H， s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 347 - 1
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド 製造例 14に記載された 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7—メ トキシキノ リン（4.76g， 11.6腿 ol)から実施例 1 1 2と同様の手法により表記化 合物（1.56g, 5.0腿 ol, 43.4%) を淡黄色結晶として得た。
^-N R Spectrum (DMSO -d6) ^ (ppm) ： 4.00 (3H， s)， 5.15 (2H, m), 6.39 (1H， d, J=5.2Hz), 6.65 (2H， d, J=8.8Hz)， 6.92 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.46 (1H， s), 7.70 (1H， s)， 7.83 (1H， s)， 8.60 (1H, d， J=5.2Hz)， 8.66 (1H, s).
実施例 348
4— (4一 （4—フルォロア二リノ） カルボニル） _4—メチルァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 0と同様の方法で 7—メ トキシー 4— (4—メチルアミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（288mg， 0.89醒 ol) と 4一フルオロフェニル ィ ソシァネートから表記化合物（265mg， 0.58mmol, 64.6%) を白色結晶として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 3.29 (3H， s)， 4.00 (3H, s), 6,65 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.06 (2H， m), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.51 (1H， s), 7.73 (1H， s)， 7.85 (1H, s)， 8.23 (1H， s), 8.67 (1H， s)， 8.69 (1H, d, J=5.2Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。 製造例 348— 1
7—メ トキシー 4一 （4—メチルアミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ^ ド
4—メチルアミノフエノ一ル（1.04g, 8.45mmol) をジメチルスルホキシ ド (10ml)に溶解させ、室温にて水素化ナトリゥム（290mg, 8.45薦 ol)を徐々に加えて 20分間撹拌した。製造例 1 5 2— 3で得られた 7—メ トキシー 4—クロロー 6— キノリンカルボキサミ ド（l.OOg, 4.23mmol)を加え、 100°Cにて 3時間撹拌下に加 熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクション を濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾 燥することにより、 表記化合物 （815mg, 2.52ππηο1, 59.6% ) を白色結晶として得 た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (CDC13) d (ppm)： 2.88 (3H, s)， 4.09 -4.16 (4H, m), 5.88 (1H， br)， 6.45 (1H， d， J=5.6Hz), 6.68 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.51 (1H， s), 7.80 (1H, br), 8.61 (1H, d， J=5.6Hz), 9.31 (1H, s).
実施例 349
7—メ トキシー 4一 （4— (( 2—チアゾリルァミノ） カルボニル）一 4—メチル アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 3 1と同様の方法で 6 _力ルバモイルー 7—メ トキシー 4— (4—メ チルアミノフエノキシ） キノリン（50mg, 0.16匪 ol)とフエニル N— （ 1， 3 - チアゾ一ルー 2—ィル）力ルバメートから表記化合物（33. Omg, 0.073mmol, 47.5%) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 3.37 (3H, s)， 4.02 (3H, s)， 6.64 (1H， br), 7.02 (1H， br), 7.30 -7.33 (3H， m)， 7.47 (2H, d， J=8.8Hz), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H， s)， 7.85 (1H, s), 8.67 (1H, s)， 8.69 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 3 5 0
4 - ( 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル）一 4—メチルアミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 1 1と同様の手法により、 4一二トロフエニル N— （4一 （ 6—カル バモイルー 7—メ トキシ一 4 -キノリル） ォキシフエニル） 一N—メチルカルバ メート （73mg， 0.15翻 ol ) とシクロプロピルァミンから表記化合物 （30.0mg， 0.073mmol, 49.4%) を白色結晶として得た。
W-N R Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m)3 0.54 (2H， m)， 2.50 (1H， m)， 3.16 (3H, s), 4.03 (3H， s)， 6.27 (1H， d， J=2.8Hz), 6.60 (1H， d， J=5.6Hz)， 7.27 (2H, m)， 7.36 (2H, m), 7.52 (1H, s)， 7.73 (1H， s)， 7.85 (1H, s), 8.66 (1H， s)， 8.69 (1H, d， J=5.6Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 3 5 0— 1
4—ニトロフエニル N— (4— （ 6—力ルバモイルー 7—メ トキシー 4 _キノ リル） ォキシフエニル） 一 N—メチルカルバメート
製造例 1 Ίと同様の方法で 6—力ルバモイルー 7—メ トキシー 4一 （4—メチ ルアミノフエノキシ）キノリン（323mg， 1.00翻 ol)と 4一二ト口フエニル クロ口 フオルメートから表記化合物（373mg, 0.076腿 ol， 76.4%) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.47 (3H， s)， 4.15 (3H, s)， 5.89 (1H, br), 6.56 (1H， d, J二 5.6Hz)， 7.23 -7.45 (6H, m)， 7.56 (1H, s), 7.82 (1H， s)， 8.27 (2H， d, J=8.8Hz), 8.69 (1H， d, J=5.6H z), 9.29 (1H， s).
実施例 35 1
7—メ トキシー 4一 （4— ((3—メチルチオプロビルァミノ） カルボニル）一 4 —メチルァミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 4—ニトロフエニル N— （4— ( 6—カル バモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一N—メチルカルバ メート （73mg， 0.15nunol ) と 3— (メチルチオ） プロピルァミンから表記化合物 (44.8mg, 0.099匪 ol, 65.9 ) を白色結晶として得た。
iH-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm) ： 1.64 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.42 (2H， m), 3.09 (2H, m), 3.16 (3H， s), 4.01 (3H， s)， 6.17 (1H， t, J=5.6Hz), 6.59 (1H， d， J=5.2Hz), 7.28 (2H， d， J=8.8Hz), 7.37 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.50 (1H， s)， 7.72 (1H, s)， 7.84 (1H， s), 8.65 (1H, s), 8. 67 (1H, d， J=5.2Hz). 実施例 352
4一 (4 - ((3—メチルスルフォニルプロピルアミノ） カルボニル）一 4—メチ ルアミノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 4—ニトロフエニル N— （4— ( 6—カル バモイルー 7—メ トキシー 4 -キノリル） ォキシフエニル）一N—メチルカルバ メート （73mg, 0.15mmol ) と 3— (メチルスルフォニル） プロピルァミンから表 記化合物 （42.7mg， 0.088匪 ol， 58.7% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.81 (2H， m)， 2.94 (3H3 s)， 3.06 (2H， m)， 3.12 (2H， m)， 3.17 (3H， s), 4.01 (3H， s), 6.26 (IH, t， J=5.6Hz), 6.60 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.28 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.39 (2H， d, J=8.8Hz), 7.51 (IH, s)， 7.72 (IH, s)， 7.84 (1H， s), 8.65 (1H， s), 8.68 (IH, d, J=5.2Hz).
実施例 3 53
4 - (3—フルオロー 4 _ ((3—メチルチオプロビルァミノ） カルボニル） アミ ノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 4—フエニル N— （4— (6—力ルバモイ ル一 7—メ トキシー 4—キノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメー ト （89.5mg, 0.20mmol ) と 3— (メチルチオ） プロビルァミンから表記化合物 (71.1mg, 0.155腿 ol， 77.5% ) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.69 (2H, m)， 2.04 (3H, s)， 2.04 -2.05 (2H, m)， 3.17 (2H， m), 4.01 (3H， s)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.65 (1H， t， J=6.0Hz), 7.05 (IH, d, J=9.6Hz), 7.30 (1H， dd， J=2.8, 11.6Hz)， 7.49 (1H5 s)， 7.71 (IH, s), 7.83 (1H， s), 8. 21 (IH, m), 8.33 (1H， s), 8.64 -8.65 (2H, m). 出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 353— 1
フエニル N— (4 - ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキ シー 2 _フルオロフェニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様の方法で 6—力ルバモイルー 7—メ トキシー 4 _ (3—フル オロー 4—アミノフエノキシ） キノ リン（752mg， 2.30匪 ol) から表記化合物 (391.5mg, 0.875腿 ol， 38.1%) を淡黄色結晶として得た。 腿 Spectrum (CDC13) d (ppm) : 4.14 (3H， s)， 5.92 (1H， s)， 6.52 (1H， d， J=5.6Hz)， 7.02 (2H, m)， 7.21 -7.31 (4H, m), 7.43 (2H， m), 7.55 (1H， s), 7.81 (1H， s)， 8.23 (1H， br)， 8.68 (1H3 d, J二 5.6Hz)， 9.27 (1H， s).
実施例 354
4 - ( 3—フルオロー 4 - ((3—メチルスルフォニルプロビルアミノ） カルボ二 ル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 4一フエニル N— （4— (6—力ルバモイ ルー 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ一 ト （89.5mg, 0.20mmol ) と 3 _ (メチルスルフォニル） プロピルァミンから表記 化合物 （41.3mg, 0.084mmol， 42.1% ) を白色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.85 (2H， m), 2.97 (3H， s), 3.12 (2H, m)， 3.21 (2H， m)， 4.01 (3H, s)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 6.73 (1H, t， J=5.6Hz), 7.05 (1H， d, J二 9.6Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.8， 11.6Hz), 7.50 (1H， s)， 7.72 (1H， s), 7.83 (1H， s), 8.20 (1H, m)， 8.40 (1H， s), 8.64 -8.66 (2H, m).
実施例 35 5
4 - (3—フルォロ 一 4— ((2， 2 , 2 _トリフルォロェチルァミノ） カルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4一 （6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ一ト
(67mg, 0.15mmol ) と 2， 2， 2—トリフルォロェチルァミンから表記化合物
(47.4mg, 0.105腿 ol, 69.9% ) を淡黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 3.96 (2H, m), 4.02 (3H， s), 6.53 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.09 (1H， d， J=8.8Hz), 7.17 (1H, t， J=6.4Hz), 7.35 (1H， dd, J=2.8, 11.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H， s)， 7.84 (1H， s)， 8.16 (1H, m), 8.51 (1H， s)， 8.64-8.67 (2H, m).
実施例 35 6
4一 (4 - ((3—ェトキシプロピルァミノ） カルボニル） アミノー 3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4一 （6—力ルバモイルー 7ーメ トキシー 4—キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメート (67mg, 0.15腿01 ) と 3—エトキシプロピルァミンから表記化合物 （45.2mg, 0.099mmol, 66.0%) を淡褐色結晶として得た。
Έ -赚 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm)： 1.10 (3H， t, J=7.2Hz), 1.65 (2H, m)， 3.14 (2H， q, J=7.2Hz), 3.35 -3.44 (4H, m)， 4.01 (3H， s)， 6.52 (1H， d， J=5.2Hz), 6.61 (IH, m)， 7.05 (IH, d， J=8.8Hz)， 7.31 (IH, dd, J=2.8, 11.6Hz), 7.50 (IH, s), 7.72 (IH, s), 7.84 (1H， s), 8.22 (1H， m)， 8.35 (IH, s)， 8.64 -8.67 (2H， m).
実施例 357
4 - ( 3—フルオロー 4一 （（ 2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー
7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ一ト
(33mg30.074画 ol )と 2—フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから表記化合 物 （23.9mg， 0.057mmol3 77.8% ) を淡褐色結晶として得た。
'Η-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 3.08 (2H， m)， 4.02 (3H， s), 4.40 (IH, t， J=5.2Hz), 4.52 (IH, t, J=5.2Hz), 6.55 (1H， d， J=5.2Hz), 6.88 (IH, m), 7.08 (1H， d， J=9.2Hz)， 7.33 (1H， dd, J=2.8， 11.6Hz), 7.51 (IH, s), 7.74 (1H， s), 7.85 (1H， s), 8.21 (1H， m)， 8.51 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.67 (IH, d， J=5.2Hz). 実施例 358
4 - (4— ((3—クロ口プロピルアミノ） カルボニル） アミノー 3—フルオロフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノ リノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ一卜 ( 33mg, 0.074腿 ol ) と 3—クロ口プロビルァミンから表記化合物 （22.0mg， 0.049mmol, 66.8%) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.89 (2H， m)， 3.22 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.01 (3H， s)， 6.52 (IH, d, J=5.2Hz)， 6.71 (IH, m)， 7.06 (IH, d， J=8.8Hz)， 7.31 (IH, dd, J=2.8, 11.6Hz), 7.50 (IH, s)， 7.72 (1H， s), 7.84 (IH, s), 8.20 (1H， m)， 8.37 (IH, s), 8.64 -8.66 (2H， m).
実施例 359
4 - ( 3一フルオロー 4 - (( 3—フルォロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N—（4— (6—力ルバモイル一
7—メ トキシー 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメー卜
(67mg, 0.15腿 ol) と 3—フルォロプロピルアミン ヒドロクロリ ドから表記化 合物 （7.9mg, 0.018腿 ol, 12.2% ) を淡黄色結晶として得た。
^-N R Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.82 (2H, m)， 3.20 (2H, m)， 4.01 (3H, s), 4.44 (IH, t， J=6.0Hz), 4.55 (IH, t, J=6.0Hz), 6.52 (IH, d, J二 5.2Hz), 6.69 (1H， m), 7.06 (IH, d， J=8.8Hz), 7.31 (1H， dd, J=2.8， 11.6Hz), 7.50 (1H， s), 7.72 (IH, s), 7.84 (IH, s), 8.21 (1H， m), 8.38 (1H， s), 8.64 -8.66 (2H, m). 実施例 360
7 - (2—メ トキシェトキシ）一 4— (4 - ((3—メ トキシプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノフエノキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4一 （6—力ルバモイル一 7 - ( 2—メ トキシェトキシ）一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート (50mg， 0.106mmol ) と 3—メ トキシプロピルァミンから表記化合物 （35.2mg, 0.075mmol3 71.1%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.66 (2H, m), 3.13 (2H, m)， 3.23 (3H， s)， 3.28-3.34 (2H, m)， 3.36 (3H, s)， 3.79 (2H， m), 4.40 (2H， m), 6.16 (1H， m)， 6.43 (IH, d， J=5.6Hz), 7.15 (2H, d， J=8.8Hz), 7.51 (2H， d, J=8.8Hz), 7.54 (IH, s), 7.79 (IH, s), 7.81 (IH, s), 8.60 (IH, s)， 8.63 (1H， d, J=5.6Hz), 8.77 (1H， s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 360—1
4一 （4—アミノフエノキシ）一 7— （2—メ トキシェトキシ）一6—キノリン カルボキサミ ド
製造例 10に記載した 4一 （4一アミノフエノキシ） 一6—シァノー 7— ( 2 —メ トキシェトキシ） キノリン（3.44 ， 9.67mmol)から、 実施例 1 1 2と同様な 手法により、 表記化合物（1.303g)を褐色結晶として得た。 このまま次反応に用い た。
製造例 360— 2
4一フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様の方法で 4 _ (4一アミノフエノキシ） 一 7_ (2—メ トキ シェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（1.303g, 3.69腿 ol)から表記化合物 (1.462g, 3.09画。1， 83.7%) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.48 (3H, s), 3.89 (2H， m)， 4.44 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.50 (1H， d， J=5.6Hz), 7.16 -7.29 (7H, m), 7.42 (2H， m), 7.58 (1H， s)， 7.60 (1H， s), 8.10 (1H, s)， 8.64 (1H, d， J=5.6Hz), 9.31 (1H， s). 実施例 36 1
4 - (4— ((2一フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ）一 7 — (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート (47.3mg, O.lOmmol ) と 2—フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから表記化 合物 （33.1mg， 0.075腿 ol, 74.8% ) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) ά (ppm) ： 3.26-3.38 (5H， m)， 3.79 (2H, m), 4.38-4.41 (3H， m)， 4.51 (1H, t, J=5.2Hz)， 6.39 (1H, m)， 6.43 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.17 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.50 -7.54 (3H, m), 7.79 (1H， s)， 7.81 (1H， s) ， 8.63 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (1H， s)， 8.77 (1H, s).
実施例 362
4一 ( 4 - ((3—フルォロプロピルアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ）一 7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4一 （6—力ルバモイルー 7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート (47.3mg, O.lOmmol ) と 3—フルォロプロピルアミン ヒドロクロリ ドから表記 化合物 （8.0mg， 0.018難 ol, 17.5%) を淡黄色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6)(J(ppm) ： 1.76-1.87 (2H, m)， 3.17 (2H， m), 3.36 (3H, s)， 3.79 (2H, m), 4.38 -4.45 (3H, m), 4.55 (1H， m), 6.24 (1H, m)， 6.43 (1H， d, J=5.2Hz), 7.16 (2H， d， J=8.8Hz), 7.51 (2H， d， J=8.8Hz), 7.53 (1H， s), 7.79 (1H， s), 7.81 (1H, s), 8.62 -8.64 (2H, m), 8.77 (1H, s).
実施例 363
4 - (3 _フルォロー4_ ((3—メ トキシプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ） —Ί— (2—メ トキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイル一
7 - (2—メ トキシェトキシ）一 4—キノリル）ォキシ一2—フルオロフェニル） 力ルバメート （50mg, 0.102麗 ol ) と 3—メ トキシプロピルァミンから表記化合物
(37.2mg, 0.076腿 ol, 75.2% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.66 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.23 (3H， s), 3.28-3.34 (2H， m)， 3.36 (3H, s), 3.79 (2H， m)， 4.40 (2H, m)， 6.52 (1H， d， J=5.6Hz)， 6.62 (1H, m), 7.06 (1H， d, J=11.2Hz)， 7.31 (1H, dd， J=2.8， 11.6Hz), 7.55 (1H， s)， 7.80 (1H， s)， 7.81 (1H, s)， 8.22 (1H, m)， 8.36 (1H， s), 8.65 (1H, d， J=5.6Hz)， 8.75 (1H, s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 3 6 3—1
4 - (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7— (2—メ トキシエトキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド
製造例 1 2に記載された 4— (4—アミノー 3 _フルオロフエノキシ）一 6， シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン（6.368g, 18.0扇 ol)から、 実施 例 1 1 2と同様な手法により、表記化合物（991mg)を淡黄色結晶として得た。この まま次反応に用いた。
製造例 36 3— 2
フエニル N— （4— ( 6—力ルバモイルー 7— (2—メ トキシェトキシ）一 4 —キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様の方法で 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7 - ( 2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（991mg, 2.67mmol) から表記化合物（1.074g, 2.19誦01, 81.9%) を淡褐色結晶として得た。
LH-匿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.48 (3H， s)， 3.90 (2H， m)， 4.46 (2H, m)，
5.88 (1H， s)， 6.58 (1H， d, J=5.2Hz), 7.02 -7.06 (2H， m), 7.21 -7.30 (4H, m),
7.43 (2H， m)， 7.71 (1H， s)， 8.08 (IH, s), 8.27 (IH, br)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz)，
9.29 (IH, s).
実施例 364
4一 ( 4 - (3—フルオロー （ 2 _フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7 - (2—メ トキシェトキシ）一 4—キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート （49.1mg， O.lOmmol ) と 2—フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから表記化合物 （35.4mg， 0.077醒 ol, 76.9% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm) ： 3.36 (3H， s)， 3.45 (2H, m), 3.79 (2H， m), 4.38-4.41 (3H， m), 4.52 (IH, t, J=4.8Hz)， 6.52 (IH, d, J=5.2Hz)， 6.87 (1H， m), 7.07 (IH, d, J二 6.8Hz), 7.33 (IH, dd， J=2.8， 11.6Hz)， 7.55 (IH, s)， 7.79 (IH, s)， 7.81 (IH, s), 8.20 (1H， m), 8.49 ( IH, s), 8.65 (IH, d, J=5.2Hz)， 8.75 (IH, s).
実施例 365
4— (4一 （ 3 _フルォロ一 （ 2 _フルォロブ口ピルアミノ） カルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7_ (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7 - (2—メ トキシェトキシ）一4—キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート （49.1mg， O.lOmmol ) と 3—フルォロプロピルアミン ヒドロクロ リ ドから表記化合物 （6.8mg, 0.014誦 ol, 14.3%) を淡黄色結晶として得た。 ΐ -腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 1.76-1.87 (2H, m), 3.18 (2H， m)， 3.34 (3H, s), 3.79 (2H, m)， 4.38 -4.45 (3H， m), 4.55 (IH, m)， 6.52 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.69 (IH, m)， 7.07 (IH, d， J二 8.8Hz)， 7.32 (IH, dd, J=2.8, 11.6Hz), 7.55 (IH, s), 7.80 (1H， s), 7.81 (1H， s)， 8.21 (1H， m), 8.39 (1H， s)， 8.65 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.75 (1H, s).
実施例 36 6
4 - (3—クロロー 4— (( 4 _フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 0と同様の方法で 4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（50mg, 0.145mmol) と 4—フルオロフェ ニル イソシァネートから表記化合物（53.6mg, O.lllmmol, 76.9%) を淡褐色結晶 として得た。
LH-醒 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 4.01 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.14 (2H， m), 7.28 (1H， dd， J=2A, 9.2Hz), 7.47 (2H， m), 7.51 (1H， s), 7.55 (1H, d， J=2.4Hz), 7.73 (1H, s)， 7.85 (1H, s), 8.25 (1H， d ， J=9.2Hz), 8.38 (1H， s)， 8.65 (1H， s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz)， 9.43 (1H, s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 3 6 6— 1
4 - (4-ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド
4 _アミノー 3—クロ口フエノール（1.213g， 8.45mmol)をジメチルスルホキシ ド（10ml)に溶解させ、室温にて水素化ナトリウム（290mg, 8.45mmol)を徐々に加え て 30分間撹拌した。製造例 1 52— 3で得られた 7—メ トキシー 4—クロ口キノ リン一 6 _カルボキサミ ド（1.00g， 4.23醒 ol)を加え、 100°Cにて 2時間撹拌下に 加熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル /メタノール 9:1) に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 テトラヒドロフランに懸濁させ、 これをへキサンで 希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （1.216g, 3.54mmol, 83.7%) を淡褐色結晶として得た。
賺 Spectrum (CDC13) （ppm)： 4.10 (2H, s)， 4.13 (3H, s)， 5.90 (1H, br)， 6.46 (1H， d， J=5.6Hz), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.13 (1H， d， J=2.4Hz), 7.53 (1H， s)， 7.80 (1H, br)， 8.64 (1H， d, J=5.6Hz), 9.27 (1H， s).
実施例 3 6 7
4— (3—クロロー 4一 （（2—チアゾリルァミノ） カルボニル） ァミノフエノキ シ） —Ί—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 3 1と同様の方法で 4— (4一ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（50mg, 0.145腿 ol) とフエニル N— ( 1 ， 3 —チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルバメートから表記化合物（38.3mg, 0.082mmol, 56.2%)を淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 4.02 (3H， s) , 6.56 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.15 (1H, s), 7.31 (1H, d， J=8.0Hz), 7.40 (1H， s)， 7.51 (1H, s)， 7.59 (1H， s), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H， s)， 8.27 (1H， d, J=8.0Hz), 8.65 (1H, s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz)， 11.19 (1H, s).
実施例 368
4— ( 3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ一2—クロ口フエニル）力ルバメート（70mg, 0.15腿 ol) とシクロプロピルァミンから表記化合物 （22.4mg， 0.052匪 ol， 34.8% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.66 (2H, m), 2.56 (1H， m), 4.01 (3H, s)， 6.51 ( 1H， d， J=5.6Hz), 7.18 (1H， d， J=2.8Hz), 7.23 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz)， 7.48 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.50 (1H， s), 7.72 (1H， s)， 7.84 (1H， s), 7.97 (1H， s)， 8.25 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.64 (1H, s)， 8.65 (1H， d, J=5.6Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 36 8— 1
フエニル N— （4— ( 6 _力ルバモイルー 7—メ トキシー 4 _キノリル） ォキ シー 2—クロ口フエニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様の方法で 4_ (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド （600mg， 1.745mmol)から表記化合物 (708mg5 1.526画 ol， 87.4%) を淡褐色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (CDC13)^(ppm): 4.14 (3H, s)， 5.89 (1H, br), 6.50 (1H， d， J=5.6Hz)， 7.16 (2H, dd， J=2.4, 8.8Hz)， 7.22-7.30 (4H， m), 7.44 (2H, m)， 7.55 (1H, s)， 7.81 (1H， br), 8.31 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.68 (1H, d, J=5.6Hz)， 9.27 (1H, s).
実施例 3 69
4一 （3—クロロー 4— ( 2 _フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイルー
7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ _2—クロ口フエニル）力ルバメート（200mg， 0.431mmol ) と 2—フルォロェチルァミン ヒ ドロクロリ ドから表記化合物
(95.8mg, 0.221腿 ol, 51.3% ) を淡褐色結晶として得た。
^-N R Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 3.98 (1H, m), 3.46 (1H， m), 4.02 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=4.8Hz), 4.53 (1H, dd， J=4.8, 5.6Hz), 6.52 (1H， d， J=5.2Hz), 7.23 (1H， d, J=2.4, 8.8Hz)， 7.29 (1H, m)， 7.48 (1H， d, J=2.4Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.84 (1H, s)， 8.22 -8.25 (2H, m)， 8.64-8.66 (2H, m). 実施例 3 70
7—ベンジルォキシー 4— (4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (7—ベンジルォキシ 一 6 _力ルバモイルー 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ ート （760mg, 1.452mmol ) とシクロプロピルァミンから表記化合物 （663mg， 1.363mmol, 93.9%) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 2.56 (1H, m)， 5.44 (2H, s), 6.54 (1H， d， J=5.6Hz), 6.82 (1H， d, J=2.8Hz), 7.08 (1H， m), 7.33 (1H， dd， J=2.8, 12.0Hz), 7.38 (1H， d, J=7.2Hz)， 7.44 (2H, m), 7.58 (2H, d， J=7.2Hz), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H， s)， 7.84 (1H， s), 8.20 -8.24 (2H, m), 8.63 (1H, s)， 8.66 (1H, d， J=5.6Hz). 出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 3 7 0— 1
4— ( 4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） —Ί— (ベンジルォキシ）一 6— キノリンカルボキサミ ド
製造例 8に記載された 4一 （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7 _ベ ンジルォキシ一 6—シァノキノリン（2.27g， 5.89mmol) から実施例 1 1 2と同様 の手法により表記化合物（752mg, 1.86mmol， 31.6%) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13)^( pm) ： 3.77 (2H, s), 5.34 (2H, s), 5.78 (IH, br), 6.47 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.79 -6.91 (3H, m), 7.41 -7.54 (5H, m)， 7.62 (IH, s), 7.81 (1H， br), 8.65 (IH, d， J=5.2Hz)， 9.31 (IH, s).
製造例 3 7 0— 2
フエニル N— (4 - ( 7—ベンジルォキシー 6—力ルバモイル一 4—キノリル） ォキシ 一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様の方法で 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（752mg, 1.864腿 ol)から表 記化合物 (760mg， 1.452廳 ol， 77.9%) を淡黄色結晶として得た。
Έ -醒 Spectrum (CDC13)^(ppm): 5.35 (2H, s), 5,80 (1H， br), 6.52 (IH, d， J二 5.2Hz)， 7.03 (2H, m)， 7.22 -7.30 (4H， m), 7.41 -7.49 (5H, m), 7.53 (2H, d, J=6.8Hz)， 7.64 (1H， s), 7.82 (1H， br), 8.24 (IH, br), 8.69 (IH, d， J=5.2Hz)， 9.30 (1H， s).
実施例 3 7 1
4一 （4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 8 3と同様の手法により、 7—ベンジルォキシ一 4— (4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—キノリンカ ルポキサミ ド (640mg, 1.316mmol ) から表記化合物 (498mg, 1.256腿 ol, 95.5¾ ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.66 (2H, m)， 2.57 (1H， m)， 6.42 (IH, d， J=5.2Hz), 6.83 (IH, s)， 7.31 (IH, d, J=9.2Hz), 7.30 (1H， s)， 7.34 (1H， dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.08 (1H， s), 8.21 -8.26 (2H， m)， 8.61 (IH, d， J=5.2Hz), 8.91 (1H， br), 8.96 (IH, s).
実施例 3 7 2
4一 （4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7— （ 3— (N, N—ジェチルァミノ） プロポキシ）一 6—キノリンカル ボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4一 （4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg, 0.126翻 ol ) と N—（ 3—クロ口プロピル）一 N， N—ジェチルアミ ン ヒドロクロリ ドから表記化合物 （34.2mg, 0.067誦 ol， 53.2% ) を淡黄色結晶 として得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 0.95 (6H， t, J=7.2Hz), 1.96 (2H, m), 2.44 -2.49 (4H, m)， 2.57-2.59 (3H, m), 4.30 (2H, m)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.70 (IH, s), 7.09 (1H， d， J=10.8Hz)， 7.32 (1H， m), 7.50 (1H， s)， 7.79 (1H， s)， 7.91 (1H， s), 8.19 -8.22 (2H, m), 8.66 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.69 (IH, s).
実施例 3 7 3
4 - ( 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7— ( 2 - (N, N—ジェチルァミノ） ェトキシ）一 6—キノリンカルボ キサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.126誦 ol ) と N— （ 2—ブロモェチル）一 N, N—ジェチルァミン ヒドロブロミ ドから表記化合物 （20.6mg， 0.042讓 ol， 33.0% ) を淡黄色結晶とし て得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) (5 (ppm) ： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H, m)， 0.97 (6H， t， J=7.2Hz), 2.50 -2.58 (5H, m), 2.85 (2H, m), 4.36 (2H， m)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.81 (1H， s)， 7.09 (IH, d, J二 6.8Hz), 7.34 (IH, d， J=11.6Hz)， 7.57 (IH, s), 7.81 (IH, s), 8.19 -8.22 (2H， m)， 8.31 (1H， s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz), 8.80 (1H， s).
実施例 3 7 4.
4一 ( 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7— （ 3— （ 4一モルフォリノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ
実施例 7と同様の手法により、 4— ( 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド） （50mg, 0.126匪 ol ) と N—（ 3—クロ口プロピル） モルフォリンから表記 化合物 （35.0mg， 0.067mmol, 53.0% ) を黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 2.01 (2H， m), 2.39 (4H， br)， 2.46 -2.50 (2H, m), 2.56 (1H， m)， 3.59 (4H, m), 4.31 (2H, m), 6.52 (1H， d， J=5.2Hz), 6.82 (1H， s)， 7.08 (1H, d， J=8.4Hz), 7 .31 (1H, m)， 7.52 (1H, s), 7.78 (2H， s), 8.19 -8.24 (2H， m)， 8.65 -8.67 (2H, m). 実施例 3 7 5
4 - ( 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7 _ ( 2 - ( 4—モルフォリノ） エトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ 上
実施例 7と同様の手法により、 4— ( 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.126醒 ol ) と N— （ 2—クロロェチル） モルフォリン ヒドロクロ リ ドから表記化合物 （35.1mg, 0.069腿 ol， 54.6% ) を黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H, m), 2.50 -2.56 (5H， m)， 2.79 (2H, m), 3.60 (4H， br), 4.41 (2H， m)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz),
6.81 (1H， s)， 7.08 (1H， d, J=9.6Hz), 7.3 3 (1H， d, J=12.8Hz), 7.58 (1H, s)， 7.87 (1H, s)， 8.19-8.23 (2H, m), 8.39 (1H， s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz), 8.82 (1H, s).
実施例 3 7 6
4 - ( 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ） —Ί— (( 2—ピリジル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 7と同様の手法により、 4一 （4一（シクロプロビルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg, 0.126腿 ol ) と 2—クロロメチルピリジン ヒドロクロリ ドから表記 化合物 （20.2mg， 0.041mmol, 32.8% ) を淡褐色結晶として得た。
^- MR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m), 2.56 (IH, m)， 5.53 (2H， s), 6.54 (1H， d， J=5.2Hz), 6.80 (1H， s), 7.08 (1H， d, J=10.4Hz), 7.30-7.40 (2H， m)， 7.59 (1H， s), 7.62 (IH, d， J=8.0Hz), 7.79 (IH, s)， 7.86 (IH, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.19 -8.23 (3H， m), 8.61 -8.68 (3H， m).
実施例 377
4- (4- (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7— (( 3 _ピリジル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg, 0.126腿 ol ) と 3—クロロメチルピリジン ヒドロクロリ ドから表記 化合物 （20.2mg， 0.041mmol, 32.8¾ ) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m), 2.56 (IH, m), 5.47 (2H, s), 6.55 (IH, d， J=5.2Hz), 6.81 (IH, s)， 7.08 (IH, d, J=l O.OHz), 7.32 (1H， d, J=12.4Hz)， 7.45 (IH, m), 7.64 (IH, s)， 7.73 (IH, s)， 7.83 (IH, s)， 7.98 (1H， m)， 8.23 (2H, br), 8.57 (2H, br), 8.66 (IH, d, J=5.2Hz), 8.80 (1H， s).
実施例 378
4 - (4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキ シ）一 7— ((4—ピリジル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (4一（シクロプロピルアミノカルボニル） アミノー 3—フルオロフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.126廳 ol ) と 4 _クロロメチルピリジン ヒドロクロリ ドから表記 化合物 （29.8mg, 0.061mmol, 48.5% ) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 2.56 (IH, m)， 5.50 (2H, s)， 6.54 (1H， d， J=5 .2Hz), 6.80 (IH, s), 7.07 (1H， d, J=8.0Hz), 7.32 (1H， d， J=11.6Hz), 7.53 -7.55 (3H， m)， 7.76 (1H， s)， 7.92 (1H, s), 8.19-8.22 (2H， m)， 8.55 (1H， s), 8.60 -8.66 (3H, m).
実施例 37 9
7—ベンジルォキシー 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (7—べンジルォキシ 一 6—力ルバモイルー 4一キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） カルバメー ト（2.97g, 5.50mmol )とシクロプロピルアミンから表記化合物（2.433g， 4.84mmol, 87.9%) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 5.41 (2H, s)， 6.51 (1H， d, J=5.6Hz), 7.18 (1H, d, J=2 ，8Hz), 7.22 (1H， m), 7.35 (1H, d, J=7.2Hz), 7.42 (2H， m)， 7.48 (1H， s), 7.55 (2H, d, J=7.2Hz),
7.59 (1H, s), 7.73 (1H， s), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s)， 8.25 (1H， d， J=9.2Hz)，
8.60 (1H, s)， 8.64 (1H， d, J=5.6Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 37 9— 1
4 - ( 4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジルォキシー 6—シァノ キノリン
4—アミノー 3 _クロ口フエノール（10.77g, 75.0腿 ol)をジメチルスルホキシ ド（150ml)に溶解させ、 室温にて水素化ナトリウム（3.00g， 75.0腿 ol)を徐々に加 えて 30分間撹拌した。公知の方法で合成された 7—ベンジルォキシー 4一クロ口 — 6—シァノキノリン（14.737g, 50.0mmol) を加え、 100。Cにて 2時間撹拌下に加 熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクション を濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾 燥することにより、 表記化合物 （11.777g, 29.3麵 ol， 58.6% ) を淡褐色結晶とし て得た。
^-NMR Spectrum (CDC13)^(PPm) ： 4.13 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.47 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.85 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.92 (1 H, dd， J=2.4， 9.2Hz), 7.13 (1H， d， J=2.4Hz)， 7.36 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.42 (2H, m)， 7.51 -7.55 (3H, m)， 8.65 (1H, d， J=5.2Hz), 8.69 (1H， s).
製造例 379 _ 2
4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7— (ベンジルォキシ） 一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジルォキシー 6—シァ ノキノリン（14.55g, 36.2讓 ol)から実施例 1 1 2と同様の手法により、 表記化合 物（5.74g， 13.7mmol, 37.8%) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 4.10 (2H, s), 5.34 (2H, s)， 5.78 (1H， br), 6.47 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.85 (1H, d, J=8.4Hz)， 6.92 (1H， dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.13 (1H, d， J=2.4Hz)， 7.38 -7.53 (4H, m), 7.62 ( 1H, s)， 7.82 (1H， br), 8.62 (1H, s)， 8.64 (1H, d， J=5.2Hz), 9.30 (1H， s).
製造例 379— 3
フエニル N—（4 - ( 7一ベンジルォキシー 6—力ルバモイルー 4一キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート
製造例 1 Ίと同様の方法で 4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7— (ベンジルォキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド（4.20g, 10.0醒 ol)から表記化 合物 (2.97g, 5.50mmol, 55.0%) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13)^(ppm): 5.35 (2H， s), 5.81 (1H, br), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.22 -7.30 (4H， m), 7.41 -7.54 (8H, m), 7.64 (1H， s), 7.81 (1H, br), 8.32 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.69 (1H， d, J=5.2Hz)， 9.30 (1H， s).
実施例 380
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド
実施例 83と同様の手法により、 7—ベンジルォキシー 4— (3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド (1.016g, 2.02腿。1) から表記化合物 （697mg, 1.69腿 ol， 83.6 ) を 黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.43 (2H, m), 0.68 (2H, m)， 2.58 (1H， m), 6.56 (1H， d， J=5.6Hz), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, m)， 7.36 (1H, s)， 7.55 (1H, d, J=2.4Hz)， 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, s)， 8.33 (1H, d， J=9.2Hz), 8.72 (1H， d, J=5.6Hz)， 8.82 (1H， s)， 9.01 (1H, s).
実施例 3 8 1
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (2—メ トキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド（50mg， 0.121誦 ol ) と 2—メ トキシェチルブロミ ドから表記化合物（29.9mg， 0.063mmol, 52.4% ) を淡黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6)d (ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H， m), 2.57 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.81 (2H, m)， 4.41 (2H, m), 6.53 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.20 (1H， d, J=2.8Hz), 7.25 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz)， 7.41 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.57 (1H， s), 7.82 (1H， s), 7.83 (1H， s), 7.99 (1H, s)， 8.28 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz), 8.77 (1H， s).
実施例 3 8 2
4 - ( 3一クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ( 3— (4—モルフォリノ） プロボキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 7と同様の手法により、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.121腿 ol ) と N—（ 3—クロ口プロピル） モルフォリンから表記化 合物 （30.5mg， 0.056腿 ol， 46.6% ) を淡黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 2.02 (2H， m)， 2.39 (4H, br), 2.46 -2.59 (3H, m), 3.59 (4H, m), 4.31 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.20 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.25 (1H， dd， J=2.8， 9.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s), 7.78 (2H, s)， 7.98 (1H, s), 8 .28 (1H, d， J=9.2Hz), 8.65 (1H， s), 8.66 (1H, d, J=5.2Hz). 4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ( 2— ( 4—モルフオリノ） ェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.121匪 ol ) と N— ( 2 _クロロェチル） モルフオリン ヒドロクロ リ ドから表記化合物 （29.8mg， 0.057腿 ol， 6.8% ) を淡黄色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H5 m), 0.65 (2H, m)， 2.50 -2.56 (5H, m)， 2.80 (2H, m), 3.60 (4H, br)， 4.41 (2H, m)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.20 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.25 (1H， dd， J=2.8， 8.8Hz), 7.50 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.58 (1H， s)， 7.87 (IH, s)， 7.99 (1H， s), 8.27 (IH, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H， s)， 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 8.82 (IH, s).
実施例 384
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (3— （ 1—ピペリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 7と同様の手法により、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （50mg， 0.121腿 ol) と 1― (クロ口プロピル） ビぺリジン ヒドロクロリ ド から表記化合物 （27.3mg, 0.051腿 ol, 41.9% ) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m), 1.36 (2H， m), 1.47 (4H， m), 1.99 (2H， m), 2.33 (4H， br), 2.42 (2H， m)， 2.56 ( 1H， m), 4.27 (2H, m)， 6.50 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd， J=2.8， 8.8Hz)， 7.47 (1H， d， J=2.8Hz), 7.49 (IH, s)， 7.76 (2H, br), 7.96 (IH, s), 8.25 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.64 (IH, d, J=5.2Hz), 8.65 (1H， s).
実施例 385
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (2- ( 1 _ピロリジノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ
383 ミ ド （50mg, 0.121腿 ol ) と 1— (クロロェチル） ピロリジン ヒドロクロリ ドか ら表記化合物 （24.6mg， 0.048腿 ol, 39.8% ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 1.67 (4H, br), 2.49-2.58 (5H， m), 2.89 (2H, m), 4.38 (2H, m)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz),
7.18 (IH, d, J=2.8Hz), 7.23 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.48 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.56 (1H， s), 7.72 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.25 (IH, d, J=9.2Hz), 8.33 (IH, s)， 8.65 (IH, d, J=5.2Hz)， 8.76 (IH, s).
実施例 386
4 _ ( 3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （206mg, 0.499腿 ol ) と 2—ブロモエタノールから表記化合物 （63.7mg, 0.139mmol, 27.9%) を淡黄色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H， m)， 2.56 (IH, m), 3.84 (2H, m)， 4.30 (2H, m), 5.12 (1H， t， J=5.2Hz), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)，
7.19 (IH, d, J=2.8Hz), 7.24 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.49 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.54 (IH, s), 7.82 (1H， s)， 7.94 (IH, s), 7.97 (1H， s), 8.26 ( 1H， d, J=8.8Hz), 8.66 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.80 (1H， s).
実施例 387
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミソフエノキシ） —7 - ( 3—ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （206mg， 0.499腿 ol ) と 3—ブロモプロパノールから表記化合物 （67.0mg, 0.142mmol5 28.5 ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H， m), 1.98 (2H, m), 2.56 (IH, m), 3.62 (2H， m), 4.32 (2H， m), 4.69 (1H， m), 6.50 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.18-7.24 (2H， m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.73 (1H， s), 7.86 (IH, s)， 7.97 (IH, s)， 8.26 (IH, d， J=8.4Hz)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.67 (IH, s). 実施例 388
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ((4R) — 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキ シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （413mg, l.OOmmol ) と （（4R) — 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラ ンー 4—ィル） メチル 4一トルエンスルフォネートから表記化合物 （234.4mg, 0.445mmol, 44.5¾) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.33 (3H, s), 1.40 (3H, s)， 2.56 (IH, m), 3.99 (1H， m), 4.14 (IH, m), 4.27 (1H， m)， 4.41 (1H， m), 4.58 (IH, m), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.20 (1H， d， J=2.8Hz), 7.25 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz)， 7.49 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.57 (1H， s)， 7.84 (2H， br), 7.99 (IH, s), 8.28 (IH, d， J=8.8Hz), 8.67 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.80 (IH, s).
実施例 389
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ((4 S) - 2 , 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキ シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （413mg， l.OOmmol ) と （（4 S) — 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラ ン一 4 Tル） メチル 4—トルエンスルフォネート） から表記化合物 （253mg， 0.480mmol, 48.0°） を淡黄色結晶として得た。
実施例 390
4 - ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7 - ((2 R) - 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド 4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ）一 7_ (( 4 R) —2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（219mg， 0.416腿 ol)をトリフルォロ酢酸 (2ml)-テトラヒドロフラン（2ml)-水（lml)に室温にて溶解させた後、 1時間撹拌し た。 反応液を水（30ml)で希釈し、 これに炭酸水素ナトリウム（3g)を徐々に加えて 中和した後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 テトラヒドロフランに懸濁させ、 析出した結晶を ろ取し、少量の酢酸ェチルで洗浄、通風乾燥して表記化合物（121.4mg, 0.249誦 ol， 60.0%)を白色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H， m), 2.56 (1H, m), 3.53 (2H, m), 3.94 (1H, m)， 4.24 (1H, m)， 4.33 (1H, m), 4.83 (1H, t, J=5.6Hz), 5.26 (1H, d， J=5.6Hz), 6.53 (1H, d， J=5.2Hz), 7.20 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.26 (1H， dd， J=2.8， 9.2Hz), 7.51 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.54 (1H， s), 7.84 (1H, s), 7.99 (2H, br)， 8.28 (1H, d， J=9.2Hz)， 8.67 (1H, d， J=5.2Hz)， 8.81 (1H， s).
実施例 39 1— 1
4 - ( 3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ((2 S) - 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド
4 - (3—クロロー 4_ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— ((4 S) - 2 , 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド（236mg， 0.448翻 ol)をトリフルォロ酢酸 (2ml)-テトラヒドロフラン（2ml)-水（lml)に室温にて溶解させた後、 1時間撹拌し た。 反応液を水（30ml)で希釈し、 これに炭酸水素ナトリウム（3g)を徐々に加えて 中和した後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 テトラヒドロフランに懸濁させ、 析出した結晶を ろ取し、少量の酢酸ェチルで洗浄、通風乾燥して表記化合物（115.6mg, 0.237画 ol， 53.0%)を白色結晶として得た。
実施例 39 1— 2 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキ サミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3 _クロロー4 _ (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （310mg, 0.75腿 ol ) と 2 _ (ブロモメチル）一 1， 3—ジォキソラン） から 表記化合物 （71.2mg, 0.143画 ol, 19.0% ) を白色結晶として得た。
籠 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 3.92-4.02 (4H, m), 4.36 (2H， m), 5.36 (1H， m)， 6.53 (1H， d， J=5.2Hz), 7.20 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.26 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz)， 7.51 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.58 (1H， s), 7.81 (1H, s)， 7.83 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 8.28 (1H， d， J=8.8Hz), 8.68 (1H, d, J=5.2Hz), 8.75 (1H， s).
実施例 3 9 2
4— (3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (3— (N, N—ジェチルァミノ） プロピル） ォキシ） 一 6—キノリンカ ルポキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （250mg, 0.606腿 ol ) と N— (3—クロ口プロピル） 一 N， N—ジェチルァ ミン ヒドロクロリ ドから表記化合物 （119.6mg, 0.227腿 ol， 37.5% ) を淡黄色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m), 0.95 (6H， t, J=7.2Hz), 1.96 (2H, m), 2.45 -2.59 (7H， m)， 4.30 (2H， m), 6.52 (1H， d， J二 5.2Hz)， 7.20 (1H, d， J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.49 (1H, d， J=2.8Hz), 7.50 (1H， s), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J=9.2Hz), 8.66 (1H， d， J=5.2Hz), 8.69 (1H, s).
実施例 3 9 3
t e r t—ブチル 4— ((( 6 - (ァミノカルボニル）一 4一 （3—クロ口一 4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—キノ ォキシ） メチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド （700mg， 1.696腿 ol ) と t e r t—ブチル 4— (ブロモメチル） 一 1—ビ ペリジンカルボキシレートから表記化合物 （460mg， 0.754m mol， 44.5%) を白色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) (5 (ppm) ： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 1.17 -1.25 (3H， m), 1.39 (9H, s), 1.79 (2H, m)， 2.10 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.74 (1H， m), 4.01 (2H, m)， 4.12 (2H, m)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H, d， J=2.8Hz), 7.22 (1H, dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8Hz), 7.50 (1H, s), 7.70 (1H， br), 7.71 (1H, br), 7.97 (1H, s)， 8.25 (1H, d， J=9.2Hz), 8.55 (1H， s), 8.64 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 394
4— (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - (( 1ーメチルー 4—ピペリジル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキサミ 上
t e r t—ブチル 4一 (((6 - (ァミノカルボニル）一4— (3—クロ口一 4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—キノリ ル） ォキシ） メチル）一 1—ビぺリジンカルボキシレート（460mg, 0.754腿 ol)を トリフルォロ酢酸 (2.3ml)に室温にて溶解させた後、 2時間撹拌した。反応液を減 圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加えて中和し、 酢酸ェチルで 抽出、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 4 - (3—クロロー 4 - (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7— ((4—ピペリジル） メ トキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ドを粗生成物として得た。 これをテトラ ヒドロフラン（10ml)-水（10ml)に溶解後、 37%ホルムアルデヒド水溶液（lml)、酢酸 (0.086ml, 1.51mmol)、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム（95mg, 1.51腿 ol)を室温に て加え、 20分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを 濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （226.1mg， 0.431腿 ol， 2工程 57.2%) を白色結晶 として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m), 1.37 (2H， m), 1.74-1.89 (5H， m)， 2.15 (3H， s), 2.56 (1H， m), 2.79 (2H, m), 4.11 (2H, m)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz ), 7.18 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.22 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.47 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H, s)， 7.70 (1H， s), 7.74 (1H， s)， 7.96 (1H, s), 8.25 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.59 (1H, s), 8.64 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 39 5
メチル 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレ一ト
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （2—クロロー 4— (7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 4—キノリル） ォキシフエニル） カルバメー h(3.184g, 6.65腿 ol )とシクロプロピルァミンから表記化合物（2.894g, 6.55删。1， 98.5%) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m), 2.56 (1H, m)， 3.85 (3H, s), 3.96 (3H， s), 6.52 (1H, d, J=5.2Hz), 7.19 (1H, d， J=2.8Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.50 (1H， d, J=2.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d, J二 9.2Hz)， 8.56 (1H, s), 8.68 (1H， d， J=5.2Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 39 5— 1
メチル 4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシレ一ト
4—アミノー 3—クロ口フエノール（3.17g, 22.05誦01)をジメチルスルホキシ ド（50ml)に溶解させ、 室温にて水素化ナトリウム（882mg, 22.05腿 ol)を徐々に加 えて 30分間撹拌した。 WO 0050405に記載の 4—クロロー 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ二ルキノリン（3.70g, 14.7腿 ol) を加え、 100°Cにて 3時間撹 拌下に加熱した。室温まで放冷し、反応液を酢酸ェチルと水で分配、有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラク シヨンを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （3.092g, 8.62mmol, 57.4% ) を淡褐色結晶 として得た。
-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.98 (3H， s)， 4.06 (3H, s)， 4.12 (2H, s), 6.44 (1H, d， J=5.2Hz), 6.86 (1H， d, J=8.8Hz), 6.95 (1H， dd， J=2.8， 8.8Hz)， 7.16 (1H， d, J=2.8Hz), 7.49 (1H, s), 8.64 (1H， d, J=5.2Hz), 8.80 (1H， s). 製造例 39 5 _ 2
フエニル N— （2—クロロー 4 _ ( 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様にしてメチル 4 _ (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレート（3.09g， 8.61mmol)から表記化 合物（3.184g， 6.65mmol, 77.2%)を淡褐色結晶として得た。
靈 Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.98 (3H， s), 4.06 (3H, s), 6.48 (1H， d， J=5.2Hz), 7.17 (1H, dd, J二 2.8, 9.2Hz), 7.21 -7.31 (4H， m)， 7.41 -7.46 (2H, m), 7.50 (2H， br)， 8.32 (1H, d， J=8.8Hz), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.77 (1H, s). 実施例 39 6
4 - (3 _クロ口一 4— ( ((シクロプロビルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリヅク ァシド
メチル 4_ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレート（2.87g, 6.50腿01)にメ夕ノール（481111)、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（16ml)を加え、室 温で 1.5時間、 60°Cにて 15分間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、 1規定塩酸 を加えて中和後、メタノールを留去し、析出した淡褐色結晶をろ取、十分水洗後、 70°Cにて乾燥し、 表記化合物（2.628g, 6.14腿。1, 94.6%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.96 (3H， s)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.17 -7.26 (2H, m)， 7.49 (2H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.26 (1H, d， J=9.2Hz), 8.52 (1H， s) ， 8.66 (1H, d， J=5.2Hz), 13.08 (1H， br). 実施例 397
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ ェノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ヅク ァシド（86mg， 0.20腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に溶解後、 氷冷撹拌下 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド ヒ ドロクロ リ ド（77mg, 0.40腿 ol)、 1 —ヒ ドロキシー 1 H—べンゾ ト リァゾール 1水和物（61mg， 0.40誦 ol)、 卜 リエチルァミン（0.112ml， 0.80mmol)、 シクロプロピルアミ ン (0.055ml)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 酢 酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することに より、 表記化合物 （40.0mg， 0.086nimol,'42.6% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.57 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 0.69 (2H, m)， 2.57 (1H， m), 2.86 (IH, m)， 3.97 (3H, s), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.21 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.46 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.47 (1H， s)， 7.97 (1H， s)， 8.26 (IH, d, J=9.2Hz), 8.33 (IH, m)， 8.40 (1H， s), 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 398
N 6 - ( 2—メ トキシェチル）一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ ェノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg, 0.20腿 ol)と 2—メ トキシェチルァミンから、実施例 397と同様な手法により表 記化合物 （17.8mg, 0.037腿 ol， 18.3% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 2.57 (IH, m), 3.29 (3H, s), 3.47 (4H, s), 4.01 (3H， s)， 6.51 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d, J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd, J=2 .8, 9.2Hz), 7.48 (IH, d, J=2.8Hz), 7.51 (1H， s)， 7.97 (1H， s), 8.26 (1H, d, J=9.2Hz), 8.43 (1H， s), 8.59 (1H， s), 8.65 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 39 9
N 6 - (2— (4—モルフォリノ） ェチル）一4— (3—クロロー 4— ( ((シク 口プロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20腿 ol)と N— ( 2—アミノエチル）モルフォリンから、実施例 397と同様な 手法により表記化合物 （62.9mg， 0.116腿 ol, 57.9% ) を淡褐色結晶として得た。
-匿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 2.43 (4H， br), 2.47-2.51 (2H， m)， 2.56 (1H, m), 3.43 (2H， m), 3.60 (4H, m), 4.04 (3H, s)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz)3 7.48 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, s)， 8.26 (1H, d， J=9.2Hz), 8.48 (1H， m), 8.66 (1H, d, J=5.2Hz), 8.67 (1H， s).
実施例 400
N 6 - (3— (4—モルフォリノ） プロピル）一4一 （3—クロロー 4一 （（（シ クロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg, 0.20腿 ol)と N—（ 3—ァミノプロピル） モルフオリンから、 実施例 39 7と同様 な手法により表記化合物（84.7mg， 0.153腿 ol， 76.1% )を淡褐色結晶として得た。 Ή -賺 Spectrum (DMSO -d6) 5 (ppm)： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H， m)， 1.69 (2H, m), 2.33-2.37 (6H， m)， 2.56 (1H, m), 3.30 -3.37 (2H， m)， 3.56 (4H, m)， 4.02 (3H, s)， 6.51 (1H， d, J=5.6Hz), 7.20 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.23 (1H， dd, 3=2.8, 9.2Hz), 7.48 (1H， d, J=2.8Hz), 7.52 (1H， s), 7.98 (1H， s ), 8.27 (1H, d, J=9.2Hz), 8.40 (1H， m), 8.52 (1H， s), 8.66 (1H, d， J=5.6Hz).
実施例 40 1 N 6 - (2— （ジェチルァミノ） ェチル）一4— (3—クロロー 4一 （（（シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg， 0.20腿 ol)と N— ( 2—アミノエチル）一 N, N—ジェチルァミンから、 実施例 3 9 7と同様な手法により表記化合物 （67.7mg, 0.129腿 ol, 64.0% ) を淡褐色結晶 として得た。
【H -腿 Spectrum (D SO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m)， 0.98 (6H, t, J=7.2Hz), 2.47-2.59 (7H, m)， 3.37 (2H， m)， 4.03 (3H， s), 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8Hz ), 7.22 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz), 7.47 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.25 (1H， d， J=8.8Hz), 8.48 (1H， m)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz), 8.69 (1H, s).
実施例 402
N 6 - (3— ( 1—ピロリジノ） プロピル）一 4— (3—クロロー 4— ( ((シク 口プロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20腿 ol)と 1— ( 3—ァミノプロピル） ピロリジンから、 実施例 39 7と同様な 手法により表記化合物 （87.0mg， 0.162腿 ol， 80.4% ) を淡褐色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm)： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 1.65 -1.72 (6H， m)， 2.41-2.49 (6H, m), 2.56 (1H, m)， 3.28-3.36 (2H， m), 4.01 (3H, s), 6.51 (1H, d, J二 5.2Hz)， 7.18 (1H, m)， 7.22 (1H， m)， 7.47 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.50 (1H， s), 7.96 (1H， s)， 8.25 (1H， dd, J=1.2, 9.2Hz), 8.41 (1H， m)， 8.51 (1H, s), 8.65 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 403
N 6 - (2— (2—ピリジル） ェチル）一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプ 口ビルアミノ） カルボニル） アミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20腿 ol)と 2— (2—アミノエチル） ピリジンから、 実施例 39 7と同様な手法 により表記化合物 （78.4mg， 0.147扁 ol， 73.7% ) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H, m)， 3.02 (2H， m), 3.68 (2H， m)， 3.97 (3H， s), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.21 -7.24 (2H, m), 7.32 (1H, d， J=7.6Hz)， 7.47 -7.49 (2H， m), 7.72 (1H， m)， 7.97 (1H, s), 8.26 (1H， d, J=8.8Hz), 8.53 -8.59 (3H, m)， 8.65 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 404
N 6 - (2— （メチルスルフォニル） ェチル）一4一 （3—クロロー 4一 （（（シ クロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg， 0.20mmol)と 2 _ (メチルスルフォニル）ェチルアミンから、 実施例 3 9 7と同様 な手法により表記化合物（58.8mg， 0.110腿 ol, 55.2% )を淡褐色結晶として得た。
醒 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H, m), 2.56 (1H， m), 3.06 (3H, s)， 3.41 (2H, m), 3.75 (2H， m), 4.01 (3H, s)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.18 (1H, d， J=2.8Hz), 7.22 (1H, dd， J=2.8, 9.2Hz)， 7.48 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, s )， 8.26 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.66 (1H, d, J=5.2Hz), 8.67 (1H， s)， 8.75 (1H, m).
実施例 405
N 6 - ( 1 H— 2—ィミダゾリル）一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg, 0.20腿 ol)と 2 _アミノィミダゾ一ルから、実施例 39 7と同様な手法により表記 化合物 （27.0mg， 0.055mmol3 27.3% ) を淡褐色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H， m)， 2.56 (1H, m), 4.03 (3H, s)， 6.55 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.72 (1H， m)， 6.85 (1H， m), 7.18 (1H， d, J=2.8Hz), 7.24 (1H, dd， J=2.8, 8.8Hz) ， 7.48 (1H， d, J=2.8Hz), 7.55 (1H, s)， 7.97 (1H， s)， 8.26 (1H, d， J=8.8Hz), 8.52 (1H, s), 8.68 (1H， d， J=5.2Hz)， 11.21 (1H, br)， 11.80 (1H， m).
実施例 406
N 6 - ( 1 , 3—チアゾ一ルー 2 -ィル） _4— (3—クロロー 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20mmol)と 2—ァミノチアゾールから、実施例 3 97と同様な手法により表記化 合物 （83.7mg， 0.164腿 ol， 81.7% ) を淡褐色結晶として得た。
Ή-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d ( pm)： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 2.56 (1H， m)， 4.03 (3H， s)， 6.56 (1H, dd, J=1.6， 5.2Hz), 7.1 8 (1H, s), 7.23 (1H， m), 7.30 (1H， s)， 7.47-7.57 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H， dd, J=1.6， 8.8Hz)， 8.53 (1H， s), 8.69 (1H， dd, J=1.6, 5.2Hz), 12.28 (1H, s).
実施例 407
N 6 - (2—ピリジル） 一4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ 上
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（43mg， 0.10顧 ol )と 2—アミノビリジンから、実施例 3 9 7と同様な手法により表記化合 物 （17.0mg, 0.034腿 ol， 33.6% ) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0 -d6) (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 2.56 (1H, m)， 4.09 (3H， s), 6.55 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.1 5-7.26 (3H， m), 7.50 (1H， s), 7.59 (IH, s)， 7.86 (1H， m), 7.98 (IH, s), 8.26 (2H, d, J=9.2Hz), 8.36 (1H， m), 8.68-8.70 (2H, m), 10.70 (1H， s).
実施例 408
N 6 - (3—ピリジル）一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ 上
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノ リンカルボキシリ ヅク ァシド（43mg, 0.10誦 ol)と 3—アミノビリジンから、実施例 397と同様な手法により表記化合 物 （46.4mg, 0.092mmol, 92.1% ) を淡褐色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 2.56 (1H， m), 4.09 (3H， s)， 6.56 (1H， d, J=5.2Hz), 7.23 -7.41 (3H， m), 7.46 (IH, s)， 7.57 (IH, s), 8.03 (IH, s)， 8.18 -8.31 (3H, m)， 8.48 (IH, s), 8.68 (IH, d， J=5.2Hz), 8.80 (1H， s), 10.58 (1H， s).
実施例 409
N 6 - (4—ピリジル）一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ 上
4 - (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（43mg， 0.10腿 ol )と 4—アミノビリジンから、実施例 397と同様な手法により表記化合 物 （31.1mg, 0.062mmol5 61.7% ) を淡褐色結晶として得た。
【H-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 2.56 (IH, m), 4.01 (3H， s)， 6.56 (IH, d, J=5.2Hz), 7.21 -7.24 (2H， m), 7.47 (IH, d, J=2.8Hz), 7.57 (IH, s)， 7.71 (2H， d， J=5.6Hz), 7.99 (1H， s), 8.26 (IH, d, J=9.2Hz)， 8.44-8.48 (3H, m)， 8.69 (IH, d, J=5.2Hz)， 10.73 (IH, s).
実施例 4 10
N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 4 - ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシ ド（86mg, 0.20腿 ol)と 2—アミノエ夕ノールから、実施例 3 97と同様な手法により表記化 合物 （34.4mg， 0.073画 ol, 36.3% ) を白色結晶として得た。
ΐ -腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 2.56 (1H， m)， 3.40 (2H， m)， 3.55 (2H, m), 4.03 (3H， s), 4.80 (1H, t, J= 5.6Hz), 6.56 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.20 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.25 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.50 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.53 (1H, s)， 7.99 (1H， s), 8.28 (1H, d， J=9.2Hz)， 8.42 (1H， m)， 8.65 (1H， s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 4 1 1
N 6 _ ( 3—ヒドロキシプロピル）一 4 _ (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロビ ルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg， 0.20腿 ol)と 3—ァミノプロパノールから、実施例 39 7と同様な手法により表記 化合物 （51.2mg， 0.106mmol, 52.5% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 1.67 (2H， m), 2.56 (1H, m), 3.36 (2H, m)， 3.50 (2H, m), 4.02 (3H, s)， 4.56 (1H, t, J=5.2Hz)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.22 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz),
7.47 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.50 (1H, s), 7.97 (1H, s)， 8.26 (1H， d， J二 9.2Hz),
8.48 (1H， m)， 8.57 (1H, s), 8.65 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 4 1 2
N 6 - (( 2—ヒドロキシ一 1 - (ヒドロキシメチル） ェチル）一4— ( 3—クロ ロー 4一 （（（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（86mg， 0.20讓 ol)をジメチルホルムアミ ド（4ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 セリノール (37mg, 0.40讓 ol), トリェチルァミン（0.2ml ), ( 1 H— 1 , 2 , 3—ベンゾトリア ゾ一ル 一 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） フォスフォニゥム へキ サフルオロフォスフエ一ト（177mg， 0.40画 ol)を順次室温にて加えた後、 8時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液；酢酸ェチル /メタノール 9/1) により精製した。 目的物を含む画分 を減圧濃縮した後、酢酸ェチルに懸濁させ、これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （75.8mg， 0.151匪 ol, 75.3% ) を白色結晶 として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m), 2.56 (IH, m)，
3.50 (2H, m)， 3.56 (2H， m), 3.96 (1H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.80 (2H, t， J=5.2Hz),
6.51 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.19 (IH, d, J=2.8Hz), 7.23 (IH, dd, J= 2.8, 9.2Hz), 7.48 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.53 (IH, s)， 7.97 (IH, s)， 8.26 (IH, d, J=9.2Hz), 8.29 (1H， m), 8.66 (IH, d， J=5.2Hz), 8.72 (IH, s).
実施例 413
N 6— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル）一 4— ( 3—クロロー 4— ( ((シ クロプロピルァミノ） ガルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（200mg， 0.467mmol)と 2—アミノメチルー 1， 3—ジォキソランから、 実施例 4 12と同 様な手法により表記化合物（190.3mg, 0.371麵 ol， 79.4% )を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m)， 3.51 (2H, m)， 3.85 (2H, m), 3.96 (2H, m)， 4.04 (3H， s), 5.04 (IH, m), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 7.20 (1H， d， J=2.8Hz), 7.25 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.49 (IH, d， J=2.8Hz), 7.54 (IH, s)， 7.99 (IH, s), 8.27 (1H， d， J=9.2Hz), 8.48 (IH, m)， 8.64 (IH, s), 8.68 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 414 N 6 - ( t e r t一ブトキシ） 一 4— (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（428mg, 1.00醒 ol)と t e r t—ブトキシルアミン ヒドロクロリ ドから、実施例 4 12と 同様な手法により表記化合物（360mg， 0.722腿 ol， 72.2% )を白色結晶として得た。 Έ-ΝΜΙί Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 1.25 (9H， s)， 2.56 (1H， m), 3.97 (3H， s), 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd, J:2.8， 9.2Hz), 7.47 (IH, d, J=2.8Hz), 7.49 (1H， s), 7.97 (1H， s), 8.24 (1H， s), 8.26 (IH, d， J=9.2Hz), 8.65 (IH, d， J=5. 2Hz), 10.75 (1H， s).
実施例 4 15
N 6 - ( 2 _フルォロェチル） _4— (3 _クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（171mg， 0.40腿 ol)と 2—フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから、実施例 4 12と同 様な手法により表記化合物（130.7mg, 0.276腿 ol, 69.1% )を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (D S0 -d6) 5 (ppm)： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H, m)， 2.56 (IH, m), 3.59 (1H， m), 3.67 (1H， m), 4.03 (3H， s), 4.50 (1H， m)， 4.62 (IH, m)， 6.52 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.19 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.24 (1H， dd, 3=2.8, 9.2Hz), 7.49 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.53 (IH, s), 7. 99 (IH, s)， 8.28 (IH, d, J=9.2Hz), 8.58 -8.62 (2H， m)， 8.67 (IH, d, J=5.2Hz).
実施例 4 16
N 6 - (2 - (メチルチオ） ェチル） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロ ピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシ ド（171mg, 0.40誦 ol)と 2— (メチルチオ） ェチルァミンから、 実施例 4 12と同様な手法に より表記化合物 （146.2mg， 0.292mmol, 73.0% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m)， 2.10 (3H, s), 2.56 (IH, m)， 2.67 (2H, m), 3.50 (2H， m)， 4.02 (3H， s)， 6.51 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.8Hz), 7.22 (IH， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.48 (1H， d, J=2.8Hz), 7.51 (1H， s), 7.97 (IH, s)， 8.26 (IH, d, J=9.2Hz)， 8.56 (IH, m), 8.61 (1H， s), 8.65 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 4 17
N 6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（171mg， 0.40誦 ol)とメ トキシルァミン ヒドロクロリ ドから、実施例 4 12と同様な手法 により表記化合物 （109.3mg, 0.239腿 ol, 59.9% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6) 5 (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 2.56 (1H， m), 3.74 (3H， s)， 3.99 (3H， s)， 6.54 (1H， d， J=5.2Hz) , 7.20 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.25 (IH, dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.48 (IH, d, J=2.8Hz), 7.49 (1H， s)， 7.99 (1H， s)， 8.28 (IH, d, J=9.2Hz), 8.43 (1H， s), 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 11.46 (IH, s).
実施例 4 18
N— ( 4— (( 7— (ベンジルォキシ） _6—シァノー 4一キノリル）） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ
4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジルォキシー 6—シァ ノキノ リン（8.037g, 20.0雇 ol)をジメチルホルムアミ ド（40ml)に窒素雰囲気下に 溶解させ、ピリジン（1.94ml， 24.0腿 ol)、フエニル クロロフオルメート（3.01ml， 24.0腿 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロピルアミン（3.46ml, 50讓 ol)を滴下し、 さらに 3時間撹拌した。 反応液に水（400ml )、 ジェチルエーテ ル（400ml)を加えて一晩撹拌し、 析出した結晶をろ取し、 水、 ジェチルエーテルで 洗浄し、 70°Cにて乾燥することにより表記化合物 （8.570g, 17.7mmol388.4% ) を 淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 2.56 (IH, m)， 5.45 (2H, s)， 6.58 (1H， d， J=5.2Hz), 7.19 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.25 (1H， dd， J=2.8， 9.2Hz)， 7.36 (1H， m)， 7.44 (2H, t, J= 7.2Hz), 7.50 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.54 (2H， d， J=7.2Hz)， 7.71 (1H， s), 7.98 (IH, s)， 8.27 (1H， d, J=9.2Hz), 8.73 (IH, d, J=5.2Hz)， 8.77 (IH, s).
実施例 4 19
N—（2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7 _ (3— (ジェチルァミノ） プロポキ シ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ
N— (4— (( 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—シァノ一4—キノリル）） ォキシ —2—クロ口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ（8.53g， 17.6腿 ol)から実 施例 83と同様な手法により、 N— （4— (6—シァノー 7—ヒドロキシー 4— キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ粗生成 物（5.67g)を淡褐色結晶として得た。 この粗生成物（500mg, 1.60腿 ol )と N— ( 3 —クロ口プロピル） 一 N， N—ジェチルァミン塩酸塩から、 実施例 7と同様の手 法により表記化合物 （200mg， 0.394塵 ol， 24.6% ) を淡黄色結晶として得た。
NMR Spectrum (CDC13) d (ppm) ： 0.79 (2H， m)， 0.96 (2H, m)， 1.05 (6H, t， J=7.2Hz), 2.06 (2H, m)， 2.52 -2.60 (5H， m), 2.67 -2.73 (3H， m)， 4.29 (2H, t, J=6.0Hz), 5.00 (1H， s)， 6.49 (1H， d， J=5.2Hz), 7.12 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz)， 7.48 (1H， s), 7.72 (1H， s)， 8.44 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.66 (1H， s)， 8.68 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 420
t e r t—プチル 4— (((4 - (3—クロロー 4一 （（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ） _6—シァノー 7—キノリノレ） ォキシ） メチル） — 1—ピペリジンカルボキシレート
N— （4— (6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリノレ） ォキシ一 2—クロ 口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ粗生成物（1.00g， 3.20mmol)と t e r t一ブチル 4— (プロモメチル）一 1ーピペリジンカルボキシレートから、 実 施例 7と同様の手法により表記化合物 （275.8mg, 0.466腿 ol， 14.6% ) を白色結晶 として得た。
¾ -腿 Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 0.79 (2H, m)， 0.96 (2H, m), 1.33 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.93 (2H, m)， 2.16 (1H, m)， 2.68 (1H, m), 2.79 (2H， m)， 4.06 (2H, d， J=6.8Hz), 4.20 (2H, m)， 4.99 (1H , s)， 6.50 (1H, d, J二 5.2Hz)， 7.12 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.43 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.72 (1H， s)， 8.44 (1H, d， J=9.2Hz)， 8.66 (1H, s)， 8.68 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 42 1
N— ( 2—クロロー 4 - ((6—シァノー 7— （4ーピペリジルメ トキシ）一 4一 キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ
t e r t—ブチル 4— (((4— (3—クロロー 4一（（シクロプロピルアミノ ) カルボニル） アミノフエノキシ）一 6—シァノー 7—キノリル） ォキシ） メチル） ― 1 —ピペリジンカルボキシレ一ト（501mg, 0.846mmol) にト リフルォロ酢酸 (2.5ml)を室温にて加えて 1時間撹拌した。反応液を氷水浴冷却下、水（35ml)で希 釈し、炭酸水素ナトリウム（3.5g)を徐々に加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 へキサンで希釈することにより析出した結晶をろ取、 通 風乾燥して表記化合物 (414.4mg, 0.842腿 ol, 99.6%) を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.92-1.97 (3H, m), 2.48 (1H, m), 2.56 (1H， m)， 2.86 -2.93 (3H, m), 4.19 (2H， d, J=6.0Hz), 6.58 (1H， dd， J=1.2, 5.2Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.48 (1H， d， J=1.2Hz), 7.63 (1H， s), 7.99 (1H, s)， 8.27 (1H， d， J二 9.2Hz), 8.72 -8.75 (2H， m).
実施例 422
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— (( 1—メチル一 4ーピペリジル） メ トキシ）一 4—キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ N—（2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— (4—ピペリジルメ トキシ）一 4 —キノリル）ォキシ）フェニル）一 N '—シクロプロピルウレァ（540mg， 0.846腿 ol) をテトラヒドロフラン（20ml)-メ夕ノール（20ml)に溶解後、 37%ホルムアルデヒド 水溶液（lml)、 酢酸（0.10ml， 1.69誦 ol)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（106mg, 1.69醒 ol)を室温にて加え、 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶 をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （282mg, 0.557mmol, 65.9%) を白 色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.66 (2H, m), 1.39 (2H, m)， 1.75-1.90 (5H， m)， 2.15 (3H， s)， 2.56 (1H, m), 2.79 (2H, d， J=7.2Hz), 4.14 (2H， d， J=5.6Hz), 6.57 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.19 (1H, d, J=2.8Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.58 (1H, s)， 7.98 (1H， s)， 8.27 (1H, d, J=9.2Hz)， 8.71 -8.75 (2H， m).
実施例 423
N— (4 - (( 7 - (3一ブロモプロポキシ）一6—シァノー 4—キノリル） ォキ シ）一 2—クロ口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ
N— (4— (6—シァノ一7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシ一2—クロ 口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ粗生成物（500mg, 1.60mmol)と 1 , 3 —ジブロモプロパンから、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 （129mg, 0.250mmol, 15.6¾) を淡褐色結晶として得た。
赚 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.43 (2H, m), 0.65 (2H， m), 2.37 (2H, m)， 2.56 (1H， m)， 3.65 (2H， m)， 4.41 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.20 (1H, d， J=2.8Hz), 7.26 (1H, dd, J =2.8, 8.8Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8Hz), 7.65 (1H， s), 7.99 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.8Hz)， 8.73 -8.78 (2H， m).
実施例 424
N— ( 2一クロロー 4 - ( 6—シァノー 7一 ( 3 - ( 1—ピロリジノ） プロポキ シ）一 4—キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ
N— ( 4 - (( 7 - ( 3—プロモプロボキシ）一 6—シァノー 4—キノリル） ォ キシ）一 2—クロ口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ（116mg, 0.225腿 ol) をジメチルホルムアミ ド（1.2ml)に溶解させ、ピロリジン（0.20ml)を加えて室温に て 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一（溶出液；酢酸ェチル）に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥すること により、 表記化合物 （57.3mg， 0.113顧 ol， 50.3¾ ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.42 (2H， m)3 0.65 (2H, m), 1.68 (4H, br), 1.99 (2H, m)， 2.45 -2.61 (7H, m)， 4.33 (2H， m), 6.56 (1H, d, J=5.2Hz), 7.19 (1H， d, J二 2.8Hz), 7.24 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.49 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.59 (1H, s), 7.98 (1H， s), 8.27 (1H， d, J =9.2Hz), 8.72 (1H， d， J二 5.2Hz)， 8.73 (1H， s).
実施例 42 5
N— （2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— （（ 1—メチル一 3—ピペリジル） メトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ 4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— (( 1—メチル 一 3—ピペリジル） メトキシ） キノリン（246mg， 0.582腿 ol)をジメチルホルムァ ミ ド（6ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン（0.19ml, 2.33mmol)、 フエニル クロロフオルメート（0.15ml, 1.16腿 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シ クロプロピルアミン（0.20ml， 2.91誦 ol)を滴下し、 さらに 3時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 メタノールに懸濁 させ、 これを水で希釈し結晶をろ取、 70°Cにて乾燥することにより、 表記化合物 (198.7mg, 0.393醒 ol， 67.5% ) を淡黄色結晶として得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (D S0-d6) d (ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.18 (1H， m), 1.54 (1H， m), 1.68 (1H, m)， 1.79 (1H， m), 1.90 (2H， m)， 2.11 (1H, m)， 2.17 (3H, s)， 2.56 (1H， m), 2.65 (1H， m)， 2.85 (1H， m), 4.18 (2H, d, J=6.4Hz), 6.59 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.20 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.26 (1H, dd， J二 2.8， 9.2Hz), 7.51 (1H， s), 7.60 (1H, s), 8.00 (1H, s)， 8.29 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.74 -8.76 (2H， m).
出発物質は以下のようにして合成した。 製造例 42 5—1
4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノ一7— （（ 1—メチルー 3—ピペリジル） メ トキシ） キノリン
4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 7—ベンジルォキシー 6—シァ ノキノリン（3.728g, 9.28腿 ol) から実施例 83と同様な手法により、 4— (4 - アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキノリン粗生成 物 (3.306g)を淡褐色結晶として得た。この粗生成物（500mg， 1.60腿 ol)と 3 _クロ ロメチルー 1ーメチルビペリジン ヒドロクロリ ドから、 実施例 7と同様の手法 により表記化合物 （246mg, 0.581mmol3 36.4¾ ) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) (ppm) ： 1.25 (1H, m), 1.62 -2.01 (5H, m)， 2.27 (1H, m), 2.33 (3H， s)， 2.33 (1H, m)， 2.76 (1H， m)， 4.05 -4.15 (4H, m), 6.46 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.86 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.93 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz)， 7.14 (1H， d, J=2.8Hz), 7.43 (1H, s), 8.65 -8.67 (2H， m).
実施例 42 6
t e r t—プチル 4— (2— ((4— (3—クロ口一 4— ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ）一 6—シァノー 7—キノリル） ォキシ） ェチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート
t e r t—ブチル 4— (((4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一6 ーシァノー 7—キノリル） ォキシ） ェチル）一 1ーピペリジンカルボキシレート (486.5mg, 0.930腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（5ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン（0.170ml, 2·09ππηο1)、 フエニル クロ ロ フオルメー ト（0.175ml, 1.34塵 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロピルアミン（0.322ml， 4.65腿 ol)を滴下し、 さらに一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢 酸ェチル）に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、通風乾燥することにより、表記化合物（ 343m ， 0.566mmol， 60.8%) を淡黄色結晶として得た。
-賺 Spectrum (CDC13)d(ppm) ： 0.80 (2H， m), 0.95 (2H, m)， 1.21 -1.28 (3H, m), 1.47 (9H， s), 1.77 (2H, m)， 1.89 (2H, m)， 2.67 (1H， m), 2.75 (2H， m)， 4.12 (2H， m)， 4.28 (2H, m), 4.97 (1H, s)， 6.50 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.12 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.25 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.45 (1H， s) ， 7.72 (1H, s), 8.44 (1H， d， J=8.8Hz), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H， d， J=5.2Hz).
出発物質は以下のようにして合成した。
製造例 426— 1
t e r t—ブチル 4 _ ( 2 - ((( 4 _アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6— シァノー 7 _キノリル） ォキシ） ェチル）一 1—ビペリジンカルボキシレ一ト
4— (4—アミノー 3 _クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキ ノリン粗生成物（742mg, 2.38mmol)と t e r t—ブチル 4 - (ブロモェチル）一
1—ピペリジンカルボキシレートから、 実施例 7と同様の手法により表記化合物
(492.6mg, 0.942醒 ol， 39.6% ) を淡褐色結晶として得た。
^- MR Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 1.11-1.31 (4H， m)， 1.46 (9H， s)， 1.77 (2H， m), 1.90 (2H， m), 2.52 -2.56 (3H, m)， 4.11 (2H， m)， 4.27 (2H, m)， 6.48 (1H, d, J=5.2Hz), 6.86 (1H, d, J=9.2Hz), 6.93 (1H， dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.14 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.44 (1H， s)， 8.66 -8.68 (2H， m).
実施例 42 7
N—（2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— （2— (4—ピペリジル）エトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ
t e r t—ブチル 4— (((4— (3—クロ口一 4— ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ）一 6—シァノー 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ― 1一ピペリ.ジンカルボキシレ一ト（343mg， 0.566mmol) にト リフルォロ酢酸 (3.0ml)を室温にて加えて 1時間撹拌した。反応液を氷水浴冷却下、水 (40ml)で希 釈し、炭酸水素ナトリウム（4.0g)を徐々に加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 へキサンで希釈することにより析出した結晶をろ取、 通 風乾燥して表記化合物 (286ing， 0.566画 ol, 定量的）を淡黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (C DC13) 5 (ppm) ： 0.78 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.63 (2H， m), 1.96-2.05 (5H, m), 2.66 (1H， m), 2.90 (2H, m)， 3.41 (2H, m)， 4.27 -4.30 (3H， m), 5.10 (1H， s), 6.50 (1H， d， J=5.2Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.27 (1H, d， J二 2.8Hz), 7.46 (1H， s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H5 d， J=8.8Hz), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 428
N- (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— (2— ( 1—メチル一4ーピベリジ ル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルゥ レア
N—（2—クロロー 4— ((6—シァノ一7— (2— (4—ピペリジルェトキシ）） 一 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ（286mg， 0.566mmol)をテトラヒドロフラン（5ml) -メタノール（5ml)に溶解後、 37%ホルムァ ルデヒド水溶液（0.5ml)、 酢酸（0.065ml, 1.13腿 ol)、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム（71mg, 1.13腿 ol)を室温にて加え、 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサン で希釈し結晶をろ取、通風乾燥することにより、表記化合物（218.2mg， 0.420腿 ol， 74.1¾) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) 5 (ppm) ： 0.41 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 1.23 (2H， m), 1.50 (1H, m)， 1.71 -1.88 (6H, m)， 2.15 (3H, s)， 2.56 (1H， m), 2.75 (2H， m), 4.33 (2H， t, J=6.4Hz), 6.58 (1H， d， J=5.2Hz), 7.20 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.26 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz)， 7.50 (1H， d， J=2.8Hz )， 7.62 (1H, s)， 8.00 (1H， s), 8.28 (1H, d, J=9.2Hz), 8.73 -8.75 (2H, m).
実施例 429
N—（2—クロ口一 4— ((6—シァノ一7— ((( 2 R)— 3 - (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ）一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N 'ーシクロプロピルウレァ
(4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノ一7— (((2 R) —3 - (ジェチルァミノ）一2—ヒドロキシプロピル）ォキシ）キノリン）（96.9mg， 0.22腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン (0.027ml, 0.33腿 ol)、 フエニル クロロフオルメート（0.035ml， 0.28腿 ol)を室 温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロピルアミン（0.10ml)を滴下し、 さら に一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （61.6mg, 0.118mmol， 53.5% ) を淡黄色結晶として得た。
ΐ -腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 0.96 (6H, t， J=7.2Hz), 2.42-2.67 (7H， m), 3.95 (1H, m)， 4.21 (1H, m)， 4.30 (1H， m), 4.91 (1H, m)， 6.57 (1H， d, J= 5.2Hz)， 7.19 (1H, d, J=2.8Hz), 7.25 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.50 (1H， d, J=2.8Hz), 7.61 (1H, s), 7.98 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.70 (1H， s), 8.72 (1H， d， J=5.2Hz).
出発物質は以下のようにして合成した。
製造例 42 9—1
4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— ((2 R)—ォキ シラン一 2—ィル） メ トキシキノリン
- (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシキ ノリン粗生成物（1.00g， 3.21mmol) と （2 R) —ォキシラン一 2—ィルメチル 4 —メチルー 1 _ベンゼンスルフォネートから、 実施例 7と同様の手法により表記 化合物 （198mg, 0.538匪 ol, 16.8% ) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13)^(P m) ： 2.93 (1H， m)3 2.98 (1H, m), 3.50 (1H， m)， 4.12 (2H, m), 4.24 (1H， dd, J二 5.2， 11.2Hz)， 4.49 (1H, dd， J=2.8, 11.2Hz), 6.49 (1H, d， J=5.2Hz), 6.86 (1H, d， J=8.8Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.14 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.48 (1H, s)， 8.66 -8.68 (2H, m).
製造例 42 9— 2
4— (4—ァミノ一 3 -クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7— (((2 R) —3 - (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） キノリン
4 - (4一アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— ((2 R)—ォ キシラン一 2—ィル） メ トキシキノリン（96mg， 0.261mmol)を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン（2.6ml)に溶解させ、 ジェチルァミン（0.5ml)を加え、 50°Cにて 5 日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに 懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記 化合物 （96.9mg， 0.220mmol, 84.2%) を淡黄色結晶として得た。
LH-赚 Spectrum (CDC13)d(ppm) ： 1.09 (6H, t, J=7.2Hz)， 2.57 -2.74 (8H, m)， 4.12 (2H， m), 4.25 (2H, d, J=4.8Hz), 6.48 (1H， d, J=5.2Hz), 6.85 (1H， d， J=8.8Hz), 6.93 (1H, dd, 3=2.8, 8.8Hz)， 7.14 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H, s)， 8.66-8.68 (2H, m).
実施例 430
N— ( 2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— (((2 S)— 3_ (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N
'ーシクロプロピルウレァ
4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7— ((( 2 S) ― 3— (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロビル） ォキシ） キノリン（78.6mg， 0.18腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン (0.022ml, 0.27誦 ol)、 フエニル クロロフオルメート（0.028ml， 0.22腿 ol)を室 温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロビルアミン（0.10ml)を滴下し、 さら にー晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （37.8mg, 0.072mmol, 40.5 %) を淡黄色結晶として得た。
出発物質は以下のようにして合成した。
製造例 430—1
4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ）一6—シァノー 7— (( 2 S)ーォキ シラン一 2—ィル） メ トキシキノリン
4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシキ ノリン粗生成物（l.OOg, 3.21mmol)と （2 S) —ォキシラン一 2—ィルメチル 4 —メチルー 1一ベンゼンスルフォネートから、 実施例 7と同様の手法により表記 化合物 （147mg, 0.400腿 ol， 12.5% ) を淡褐色結晶として得た。
製造例 430— 2
4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 6 _シァノ一7— ((( 2 S) —3 ― (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） キノリン
4 - (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— ((2 S)ーォ キシラン一 2—ィル） メ トキシキノリン（72mg， 0.196mmol)を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン（2.0ml)に溶解させ、 ジェチルァミン（0.4ml)を加え、 50°Cにて 5 日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに 懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記 化合物 （78.6mg， 0.178醒 ol, 91.1% ) を淡黄色結晶として得た。
実施例 43 1
N— (2—クロ口一 4 - ((6—シァノ一7— （（（2 R)— 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ビロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N 'ーシクロプロピルウレァ
4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 6—シァノ一7— ((( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン（95.1mg， 0.217mmol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン (0.026ml, 0.33腿 ol)、 フエニル クロロフオルメート（0.034ml, 0.27腿 ol)を室 温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロピルアミン（0.10ml)を滴下し、 さら に一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （40.3mg, 0.077mmol, 35.6% ) を淡黄色結晶として得た。
Ή-N R Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 0.44 (2H, m), 0.68 (2H， m), 1.69 (4H, br)， 2.50-2.75 (7H, m), 4.02 (1H， m), 4.22 (1H， dd, J=5.6， 10.4Hz)， 4.31 (1H， dd, J二 3.6， 10.4Hz), 5.04 (IH, m)， 6.59 (IH, d, J=5.2Hz), 7.21 (IH, d, J=2.8Hz), 7.27 (IH, dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.52 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.63 (1H， s)， 7.99 (IH, s)， 8.29 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.72 -8.74 (2H, m).
製造例 43 1—1
4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一6—シァノー 7— ((( 2 R) —2 ーヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン
4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— (( 2 R)ーォ キシラン一 2—ィル） メ トキシキノリン（96mg， 0.261mmol)を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン（2.0ml)に溶解させ、 ピロリジン（0.2ml)を加え、 室温にて 5日間 撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁さ せ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 (95.5mg, 0.218誦 ol, 83.4% ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 1.26 (2H， m)， 1.82 (4H， br), 2.58 -2.76 (5H， m)， 2.94 (1H， m), 4.11 (2H, m)， 4.20 -4.45 (2H, m), 6.48 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.85 (1H， d， J=8.8Hz), 6.93 (IH, dd, J二 2.8， 8.8Hz), 7.14 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.49 (IH, s)， 8.66 -8.68 (2H， m).
実施例 432
N—（2—クロロー 4 - ((6—シァノー 7 - (((2 S)— 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロビル） ォキシ） 一 4—キノリノレ） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ
4一 （4一アミノー 3—クロロフヱノキシ） 一 6—シァノー 7— ((( 2 R) ― 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン（82.0mg， 0.187mmol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン (0.023ml, 0.28腿 ol)、 フエニル クロロフオルメート（0.029ml, 0.23匪 ol)を室 温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シクロプロピルアミン（0.10ml)を滴下し、 さら に一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （25.0mg, 0.048mmol, 25.6% ) を淡黄色結晶として得た。
製造例 432—1
4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— ((( 2 S) —2 ーヒドロキシー 3— （ 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン
4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— (( 2 S)ーォ キシラン一 2—ィル） メ トキシキノリン（72mg， 0.196mmol)を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン（1.5ml)に溶解させ、 ピロリジン（0.15ml)を加え、室温にて 5日間 撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁さ せ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 (82.0mg, 0.187画 ol， 95.4% ) を淡黄色結晶として得た。
実施例 433
メチル 4一 （4— (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレ一ト
実施例 1 0と同様の手法により、 メチル 7—メ トキシ一 4— (4- ( メチル ァミノ） フエノキシ） キノリンカルボキシレート（828mg， 2.45mmol) と 4一フルォ 口フエニル イソシァネートから表記化合物（1.078g, 2.27ππηο1, 92.6%) を白色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d (ppm): 3.39 (3H, s)， 3.98 (3H, s)， 4.06 (3H, s)， 6.20 (1H, s)， 6.57 (1H， d, J=5.2Hz), 6.97 (2H, m), 7.24 -7.34 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.52 (1H， s)， 8.71 (1H， d, J=5,2Hz), 8.78 (1H, s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 433— 1
メチル 7—メ トキシー 4— (4 - (メチルァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリ ンカルボキシレート
4—メチルアミノフエノール（l.llg, 9.00mmol) をジメチルスルホキシ ド (15ml)に溶解させ、室温にて水素化ナトリゥム（360mg, 9.00mmol)を徐々に加えて 20分間撹拌した。公知の方法で得られる 4一クロロー 7—メトキシ一 6 -メ トキ シカルボ二ルキノリン（1.51g, 6.00腿 ol) を加え、 100°Cにて 2時間撹拌下に加熱 した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを 濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （830mg, 2.45mmol, 40.9% ) を淡黄色結晶として得 た。
腿 Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 2.88 (3H, s)， 3.83 (1H， br)， 3.97 (3H， s)， 4.04 (3H, s), 6.42 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.68 (2H， d, J=8.8Hz), 7.01 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.45 (1H， s)， 8.60 (1H, d， J=5.2Hz), 8.84 (1H， s).
実施例 434
4— ( 4 - (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァミノ） フエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド
メチル 4— (4— (((4一フルォロア二リノ）カルボニル） （メチル）ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 —キノ リ ンカルボキシレー ト（1.042g, 2.19匪01)にメ夕ノール（201111)、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（5ml )を加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液に 2規定塩酸を加えて中和後、 メタノールを減圧留 去し、 析出した白色結晶をろ取、 70°Cにて乾燥し、 表記化合物（1.0^, 2.19誦01， 定量的）を得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO- d6) (ppm): 3.29 (3H， s), 3.96 (3H， s)， 6.64 (1H， d, J=5.2Hz), 7.06 (2H, t， J=8.8Hz), 7.33 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.42 -7.50 (5H, m), 8.23 (1H, s)， 8.54 (1H, s)， 8.70 (1H， d, J=5.2Hz), 13.09 (1H3 br).
実施例 43 5
N 6ーシクロプロピル一 4一 （ 4— ((( 4一フルォロア二リノ） カルボニル） （メ チル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (4— (((4一フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァミノ） フヱノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキシリ ック ァシ ド（115mg， 0.25醒 ol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 トリェチル ァミン（0.2ml)， ( 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリアゾール 一1—ィルォキシ） (トリ （ジメチルァミノ）） フォスフォニゥム へキサフルオロフォスフェート (221mg, 0.50腿 ol), シクロプロピルアミン（0.10ml)を順次室温にて加えた後、 一 晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮 した後、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （78.7mg, 0.157腿 ol, 63.1% ) を白色結晶として得 た。
腿 Spectrum (DMS0 -ά6) δ (ppm): 0.57 (2H, m), 0.70 (2H, m), 2.86 (1H, m)， 3.29 (3H, s), 3.98 (3H， s)， 6.64 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.06 (2H, t, J=8.8Hz), 7.31 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.42 -7.49 (5H， m), 8.23 (1H， s)， 8.34 (1H， d, J=4.0Hz)， 8.43 (1H， s)， 8.68 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 43 6
N 6 - (2—メ トキシェチル）一4一 （4— (((4—フルォロア二リノ） カルボ ニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ^ ド
実施例 435と同様な手法により、 4— (4— (((4—フルォロア二リノ） 力 ルボニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キシリック ァシド（115mg， 0.25匪 ol)と 2—メ トキシェチルァミンから表記化 合物 （97.0mg, 0.187腿 ol， 75.1% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6)d (ppm): 3.29 (3H, s), 3.30 (3H, s)， 3.48 (4H, br)， 4.02 (3H， s), 6.65 (1H， d， J=5.2Hz), 7.06 (2H， t, J=8.8Hz)， 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 -7.48 (4H, m), 7.52 (1H, s)， 8.23 (1H, s), 8.45 (1H, br), 8.62 (1H， s), 8.69 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 43 7
N 6—メ トキシー 4— (4一 （（（4一フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 435と同様な手法により、 4一 (4- (((4—フルォロア二リノ） 力 ルポニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キシリック ァシド（115mg, 0.25匪 ol) とメ トキシルァミン ヒ ドロクロリ ドか ら表記化合物 （79.2mg， 0.161mmol, 64.8% ) を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 3.29 (3H, s)， 3.73 (3H， s), 3.98 (3H, s)， 6.65 (1H， d， J=5.2Hz), 7.06 (2H， t， J=8.8Hz), 7.32 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.42 -7.50 (5H, m)， 8.23 (1H， s)， 8.44 (1H， s), 8.69 (1H, d, J二 5.2Hz)， 11.45 (1H, s). 実施例 438
N 6 - ( 2—エトキシェチル）一 4 _ (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20醒 ol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 2—ェトキ シェチルァミン（0.042ml， 0.40腿 ol), トリエチルアミン（0.2ml)， (( 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリアゾ一ル 一 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） フォス フォニゥム へキサフルオロフォスフエ一ト）（133mg， 0.20醒 ol)を順次室温にて 加えた後、 ー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸 濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化 合物 （87.7mg， 0.176腿 ol， 87.9% ) を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm): 0.42 (2H, m)， 0.64 (2H， m)， 1.13 (3H, t， J=6.8Hz)， 2.56 (1H， m), 3.44 -3.53 (6H, m)， 4.02 (3H, s)， 6. 52 (1H， d， J=5.2Hz), 7.18 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.22 (1H， dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.48 (1H， d, J=2.8Hz), 7.52(1H, s), 7.97 (1H, s), 8.25 (1H， s), 8.26 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz), 8.46 (1H, m), 8.62 (1H， s), 8.66 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 43 9
N 6 - ( 2 - (2—プロボキシ） ェチル） _4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロビルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ ェノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg， 0.20匪 ol)と 2 _ ( 2—プロボキシ）ェチルァミンから、 実施例 438と同様な手 法により表記化合物 （90.0mg， 0.175腿 ol， 87.7% ) を白色結晶として得た。
Έ-ΝΜΙΙ Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m)， 1.11 ( 6H， d， J=6.4Hz), 2.56 (IH, m), 3.43 -3.53 (4H， m)， 3.60 (IH, m)， 4.02 (3H， s)， 6.52 (IH, d， J=5.2Hz), 7.18 (IH, d， J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.47 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.52 (IH, s), 7.97 (IH, s)， 8.26 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.43 (1H， m)， 8.46 (1H， s), 8.66 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 440
N 6 - (2—シァノエチル） 一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド
4— (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg, 0.20匪 ol)と 3—ァミノプロピオ二トリルから、実施例 438と同様な手法により 表記化合物 （73.8mg, 0.154腿 ol, 76.5% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 2.81 (2H， m), 3.56 (2H， m), 4.02 (3H， s)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz), 7.20 (1H， d， J=2.8Hz), 7.24 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.49 (1H， d， J=2.8Hz), 7.53 (IH, s), 7.99 (IH, s), 8.27 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.6 1 (IH, s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.74 (IH, m).
実施例 44 1
N 6—シァノメチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（86mg, 0.20腿 ol)と 2—アミノアセトニトリル ヒドロクロリ ドから、実施例 438と同 様な手法により表記化合物（82.7mg, 0.178mmol588.8% )を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m)， 2.56 (IH, m)， 4.05 (3H， s)， 4.35 (2H， d, J=5.6Hz)， 6.54 (1H， d， J=5.2Hz), 7.20 (IH, d, J=2.8Hz), 7.25 (IH, dd, J=2.8， 9.2Hz)， 7.50 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.56 (IH , s), 7.99 (1H， s)， 8.28 (1H， d， J=9.2Hz), 8.69 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (IH, s)， 9.05 (1H， m).
実施例 442
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リンカルボキシリック ァシド（43mg， 0.10醒 ol)と 40% メチルアミン （メタノール溶液） から、 実施例 438と同様な 手法により表記化合物 （31.6mg, 0.072讓 ol， 71.7% ) を白色結晶として得た。
匿 Spectrum (薦 0 -d6) (ppm)： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 2.56 (1H， m)， 2.82 (3H， d, J=4.8Hz), 4.00 (3H, s), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 7.18 (IH, d, J=2.8Hz), 7.22 (1H， dd, J=2. 8， 9.2Hz), 7.47 (1H， d, J=2.8Hz), 7.50 (IH, s), 7.96 (1H， s), 8.26 (1H， d， J=9.2Hz), 8.34 (1H， m)， 8.57 (IH, s)， 8.65 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 443
N 6—ェチルー 4 _ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（43mg, 0.10腿01)と2. 0M ェチルァミン （テトラヒドロフラン溶液） から、 実施例 4 38と同様な手法により表記化合物 （29.6mg， 0.065腿 ol, 65.1% ) を白色結晶と して得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m), 1.13 (3H， t, J=7.2Hz)， 2.56 (IH, m), 3.25 -3.35 (2H, m), 4.00 (3H, s)， 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 7.18 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.21 (1H， dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.46 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H， s), 7.96 (1H， s)， 8.25 (1H， d， J=9.2Hz), 8.37 (1H， m), 8.52 (1H， s)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 444
N 6—プロピル一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シ。クロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシド（43mg, 0.10誦 ol)とプロピルァミンから、 実施例 43 8と同様な手法により表記化合物 (21.6mg, 0.046腿 ol， 46.1% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m)， 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.54 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.22 -3.28 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.51 (1H, d， J=5.2Hz), 7.18 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.21 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H， s), 7.97 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J=9.2Hz), 8.35 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 445
N 6—プロパルギル一 4— (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4— (3 _クロロー4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（43mg, 0.10匪 ol)とプロパルギルァミンから、実施例 43 8と同様な手法により表記化合 物 （25.4mg， 0.055mmol5 54.6¾ ) を白色粉末として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H, m), 3.13 (1H, m), 4.00 (3H， s)， 4.10 (2H, m)， 6.53 (1H， d， J=5.2Hz), 7.19 (1H， d, J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd, J二 2.8， 9.2Hz), 7.49 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.53 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.59 (1H, s )， 8.67 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.79 (1H, m).
実施例 446
N 6—シクロプロビルメチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリック ァシ ド（43mg， O.lOmmol)と （アミノメチル） シクロプロパン ヒドロクロリ ドから、 実施例 43 8と同様な手法により表記化合物 （25.6mg, 0.053腿 ol， 53.2% ) を白色結晶とし て得た。
Ή-賺 Spectrum (DMSO -d6) (ppm): 0.26 (2H, m)， 0.41 -0.47 (4H， m), 0.65 (2H， ), 1.06 (1H， m), 2.56 (1H， m), 3.22 (2H, m), 4.03 (3H, s)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz), 7.19 (1H， d， J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd， J=2.8， 9.2Hz)， 7.48 (1H ， d, J=2.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.98 (1H, s)， 8.27 (1H， d， J=9.2Hz), 8.45 (1H， m)， 8.56 (1H, s)， 8.67 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 447
N 6 - ( c i s— 2—フルォロシクロプロビル）一 4 _ (3—クロロー 4— ( ((シ クロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロビルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ヅク ァシド（43mg, O.lOmmol)と c i s— 2—フルォロシクロプロピルアミン トシレ一卜から、実施 例 438と同様な手法により表記化合物 （38.4mg, 0.079雇 ol， 79.2% ) を白色結 曰曰としこ 1守た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 1.03 -1.17 (2H， m)， 2.56 (1H, m)， 2.91 (1H， m), 4.00 (3H， s), 4.79 (1H ， m), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 7.20 (1H, d， J=2.8Hz), 7.24 (1H, dd， J=2.8, 8.8Hz)， 7.47 (1H， d, J=2.8Hz), 7.51 (1H， s)， 7.98 (1H， s)， 8.26 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.45 (1H， m), 8.50 (1H， s), 8.65 (1H, d， J二 5.2Hz).
実施例 448
N 6 - (3—メ トキシプロピル）一 4 - (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド 4 - ( 3 _クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシ ド（43mg, O.lOmmol)と 3—メトキシプロピルァミンから、実施例 438と同様な手法により 表記化合物 （30.3mg， 0.061腿 ol， 60.7% ) を白色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6) ^ (ppm)： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H, m), 1.77 (2H, m)， 2.56 (1H， m), 3.24 (3H， s)， 3.34 -3.42 (4H， m), 4.00 (3H, s)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 7.20 (1H， d， J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.47 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.50 (1H， s), 7.96 (1H， s)， 8.27 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz)， 8.41 (1H， m), 8.54 (1H, s) , 8.65 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 449
N 6 - (2—アミノー 2—ォキソェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロ プロビルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ ェノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（43mg, 0.10腿 ol)とグリシナミ ド ヒドロクロリ ドから、実施例 438と同様な手法によ り表記化合物 （37.4mg， 0.077腿 ol, 77.3% ) を白色結晶として得た。
ΐ-ΝΜΙΙ Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 3.94 (2H, d, J=5.6Hz)， 4.07 (3H, s)， 6.53 (1H, d， J=5.2Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H， d, J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.44 (1H， s), 7.50 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.56 (1H， s)， 7.99 (1H, s), 8.27 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.67 -8.71 (2H, m), 8.77 (1H， s).
実施例 450
N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2 -フラニルメチル）一4 - ( 3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ック ァシド（43mg, O.lOmmol)と R—テトラヒドロフルフリルアミンから、実施例 438と同様な手法 により表記化合物 （31.8mg， 0.062腿 ol, 62.2¾ ) を白色粉末として得た。
Έ -腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.62 (1H， m)， 1.78-1.93 (3H， m), 2.57 (1H， m), 3.38 (2H, m)， 3.64 (1H， dd, J=3.6, 14.0Hz), 3.79 (1H， dd, J=4.0, 14.0Hz), 3.99 (1H, m) ， 4.02 (3H, s)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz), 7.18 (1H， s), 7.23 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.47 (1H， d, J=2.8Hz), 7.52 (1H， s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d， J=8.8Hz), 8.41 (1H， m)， 8.59 (1H, s), 8.65 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 45 1
N 6— ((2 S) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル）一4 - ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシリ ヅク ァシド（43mg， 0.10醒 ol)と S—テトラヒドロフルフリルァミンから、実施例 438と同様な手法 により表記化合物 （36.4mg, 0.071腿 ol， 71.2¾ ) を白色粉末として得た。
実施例 452
N— ( 4 - (6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシフエニル） ― N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— ( 4 - ( 7 - (ベンジルォキシ）一 6—シァノ一4—キノリル） ォキシフ ェニル）一 N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア （6.20g, 12.3mmol ) をトリフ ルォロ酢酸 （60ml)、 チオア二ソ一ル （3.6ml, 30.7mmol ) に窒素雰囲気下に溶解 させた後、 60°Cにて一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残査に水 (100ml) を加えた後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、 さらにジェチルエー テル （200ml) を加えて撹拌し、 析出した結晶をろ取、 水、 ジェチルエーテルで洗 浄し、 70°Cにて乾燥して黄色結晶として表記化合物 （4.816g， 11.6腦01， 94.8 ) を得た。
-舰 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 6.42 (1H, d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， m), 7.22 (2H, m), 7.41 (1H， s), 7.46 (2H， m)， 7.58 (2H, m)， 8.64 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.67 (1H， s), 8.73 (1H， s)， 8.82 (1H, s). 実施例 453
N—（4一 （6—シァノ一7— ((2 )一ォキシラン一 2—ィル） メ トキシー 4 —キノリル） ォキシフエニル）一 N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4 - (6—シァノー 7—ヒドロキシー 4一キノリノレ） ォキシフエニル） — N '一 （4—フルオロフ工ニル） ゥレア（1.24g, 3.0腿01)と （2 R) —ォキシ ラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1—ベンゼンスルフォネートから、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 （713mg， 1.52誦 ol， 50.5% ) を淡黄色結晶とし て得た。
^- MR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 2.81 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.46 (1H， m), 4.17 (1H, dd, J=6.8， 11.6Hz), 4.71 (1H， dd， J=2.4, 11.6Hz), 6.53 (1H, d， J=5.2Hz), 7.12 (2H, m), 7.24 (2H， m), 7.46 (2H, m)， 7.58 (2H， m), 7.63 (1H， s), 8.71 -8.73 (2H, m), 8.78 (1H, s)， 8.83 (1H， s).
実施例 454
N— (4- (( 6—シァノー 7 - ((( 2 R)— 2—ヒドロキシー 3 - ( 1—ピロリ ジノ） プロピル） ォキシ）一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '— （ 4— フルオロフェニル） ゥレア
N—（4— (6—シァノー 7— (( 2 R)一ォキシラン一 2—ィル） メ トキシ一 4 _キノリル）ォキシフエニル）一 N '—（4—フルオロフェニル）ゥレア（200mg， 0.425mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（5. Oml)に溶解させ、 ピロリジン (0.5ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル -メタノール 9:1) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮し、 メタノール（5ml)を加えて結晶化させ、 ろ取、通風乾燥 することにより、 表記化合物 （157.7mg, 0.291醒 ol， 68.5 ) を淡黄色結晶として 得た。
Έ-Ν Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm)： 1.67 (4H, br)， 2.47 -2.52 (5H, m), 2.69 (1H， m)， 4.01 (1H， m)， 4.20 (1H, dd, J=5.6, 10.8Hz), 4 .30 (1H, dd, J=3.6， 10.8Hz)， 5.02 (1H, d， J=4.4Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)3 7.11 (2H， m), 7.23 (2H， m), 7.46 (2H, m), 7.57-7.61 (3H, m)， 8.70 -8.75 (3H， m)， 8.83 (1H， s).
実施例 45 5 N— (4- ((6—シァノ一7— (((2 R)—3 - (ジェチルァミノ）一2—ヒド ロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） _N '— （4— フルオロフヱニル） ゥレア
N— (4 - ( 6—シァノー 7— (( 2 R)—ォキシラン一 2—ィル） メ トキシ一 4—キノリル）ォキシフヱニル）一 N '—（ 4—フルオロフェニル）ゥレア（200mg, 0.425mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（5.0ml)に溶解させ、 ジェチルァ ミン（1.0ml)を加え、 60°Cにて一晚撹袢した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル-メタノール 9:1) に付し、 目的物 を含むフラクションを濃縮し、 メタノール（5ml)を加えて結晶化させ、 ろ取、 通風 乾燥することにより、 表記化合物 （126.4mg, 0.233腿 ol， 54.7 ) を淡黄色結晶と して得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.96 (6H， t， J=7.2Hz)， 2.42 -2.57 (5H, m), 2.64 (1H， m), 3.95 (1H， m), 4.21 (1H， dd, J=5.6, 10.4Hz)， 4.30 (1H, dd, J=3.6， 10.4Hz), 4.91 (1H, d, J=4.4Hz)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz) , 7.11 (2H， m), 7.23 (2H, m), 7.46 (2H， m)， 7.56 -7.60 (3H， m)， 8.70 -8.75 (3H, m), 8.82 (1H， s). 実施例 456
N— ( 4 - ((6—シァノー 7— (((2R)— 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ビペリ ジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '— （ 4— フルオロフェニル） ゥレア
N—（4— (6—シァノー 7— (( 2 )一才キシランー 2—ィル） メ トキシー 4—キノリル）ォキシフエニル）一 N '—（4—フルオロフェニル）ゥレア（200mg, 0.425mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（5.0ml)に溶解させ、 ピぺリジン (0.5ml)を加え、 60°Cにて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル -メタノール 9:1) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮し、 メタノール（5ml)を加えて結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （169.8mg， 0.306腿 ol, 71.9% ) を淡黄色結晶として 得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)(J(ppm): 1.36 (2H, m)， 1.47 (4H, m)， 2.34 -2.51 (6H, m), 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J=5.6, 10.4Hz)， 4.30 (1H， dd, J=3.2, 10.4Hz)， 4.93 (1H， d， J=4.4Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz), 7.11 (2H， m)， 7.23 (2H， m)， 7.46 (2H, m), 7.57 -7.62 (3H， m), 8.70 -8.75 (3H， m)， 8.83 (1H， s).
実施例 457
メチル 7— (ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー（4— ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキシレート メチル 4 _ (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ）一 7— (ベンジルォキシ） 一 6 _キノ リンカルボキシレート（3.938g, 9.06nmol)をジメチルホルムアミ ド (40ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン（1.10ml, 13.6mmol)、 フエニル ク ロロフオルメート（1.70ml, 13.6腿 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シク 口プロピルアミン（1.88ml, 27.2腿 ol)を滴下し、 さらにー晚撹拌した。 反応液を 酢酸ェチル（400ml)と水（200ml)で分配し、 有機層を水で洗浄後、 減圧濃縮し、 酢 酸ェチル（40ml)を加えて析出した結晶をろ取し、 通風乾燥することにより表記化 合物 （2.225g, 4.30腿 ol, 47.4% ) を淡褐色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)5(ppm) ： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.39 (2H， s), 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.18 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.24 (1H， dd， J=2.8， 9.2Hz), 7.32 (1H， m), 7.41 (2H, m)， 7.49 (1H, d, J=2.8Hz), 7.54 (2H, m), 7.61 (1H， s)， 7.97 (1H, s), 8.26 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.60 (1H， s)， 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 457— 1
メチル 4一 （（（2 , 2—ジメチルー 4, 6—ジォキソー 1 , 3—ジォキサン一 5 _イリデン） メチル） ァミノ） 一 2—ヒドロキシベンゾェ一ト
公知化合物であるメチル 4一アミノー 2—ヒドロキシベンゾェ一ト（7.59g， 45.4顏01)にメルドラム酸（7.2 ， 50腿01)、 オルトぎ酸トリェチル（50ml)、 2—プ ロパノール（50ml)を加えて 100°Cにて 1時間撹拌した。 室温まで放冷し、 析出し た結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥して表記化合物（13.98g， 43.5mmol3 95.8%)を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) d (ppm) ： 1.76 (6H, s)， 3.97 (3H, s), 6.75 (1H， dd, J=2.4， 8.8Hz), 6.83 (1H, d, J=2.4Hz)， 7.90 (1H, d， J=8.8Hz), 8.65 (1H, m), 11.0 (1H， s), 11.20 (1H， m).
製造例 45 7— 2
メチル 2— （ベンジルォキシ） 一 4— (((2 , 2—ジメチルー 4 , 6—ジォキ ソ一 1 , 3—ジォキサン一 5—イリデン） メチル） ァミノ） ベンゾェ一卜
窒素雰囲気下室温にて、 メチル 4— (((2 , 2 _ジメチルー 4， 6—ジォキ ソー 1， 3—ジォキサン一 5—イリデン） メチル） ァミノ） 一 2—ヒドロキシべ ンゾエート（13.975g， 43.5醒 ol)をジメチルホルムアミ ド（140ml)に懸濁させ、 水 素化ナトリウム（1.87g， 46.8mmol)を徐々に加えた。 1.5時間後、 ベンジルブロミ ド（5.7ml, 47.9腿 ol)を滴下し、 2日間撹拌した。 反応液を水（700ml )で希釈し、 一晩撹拌後、 析出した結晶をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄し、 70°Cにて乾燥す ることにより表記化合物（15.477g， 37.6腿 ol， 86.5%) を白色結晶として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 1.76 (6H, s), 3.91 (3H, s), 5.23 (2H, s)， 6.83 (1H， s), 6.88 (1H， m)， 7.26 -7.54 (5H, m)， 7.95 (1H, m), 8.62 (1H, m)， 11.24 (1H， m).
製造例 45 7— 3
メチル 7 _ (ベンジルォキシ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロー 6—キノリ ンカルボキシレ一ト
メチル 2— (ベンジルォキシ） 一 4— (((2， 2 _ジメチルー 4， 6—ジォ キソ一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィリデン）メチル）ァミノ）ベンゾェ一ト（15.477g, 37.6腿01)に Dowtherm A( 160ml)を加えて 200°Cにて 1時間撹拌した。 室温まで放 冷し、 析出した結晶をろ取、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 通風乾燥することによ り表記化合物 (7.19g, 23.2mmol, 61.8%) を得た。
Ή-腿 Spectrum ( DMS0-d6) (5 (ppm) ： 3.81 (3H, s)， 5.26 (2H, s)， 5.97 (1H, d， J=7.6Hz)5 7.09 (1H， s), 7.30 -7.53 (5H, m)， 7.84 (1H, m)， 8.46 (1H， s)， 11.69 (1H， m).
製造例 45 7— 4
メチル 7— （ベンジルォキシ） 一 4—クロロー 6—キノリンカルボキシレート メチル 7— (ベンジルォキシ） 一 4—ォキソ一1， 4—ジヒドロー 6—キノ リンカルボキシレート（7.19g, 23.2画 ol)にチォニルクロリ ド（70ml)と触媒量の ジメチルホルムアミ ドを加えて、 撹拌下に 3時間加熱還流させた。 反応液を減圧 濃縮し、 2規定水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去し、 ジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥して表記化合物 (4.067g, 12.4mmol)を淡褐色結晶として得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 4.00 (3H， s), 5.33 (2H, s)， 7.31 -7.58 (7H, m), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, d， J=5.2Hz).
製造例 457— 5
メチル 4— ( 4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 7— (ベンジルォキシ） 一 6—キノリンカルボキシレート
4—アミノー 3—クロ口フエノール（2.22g， 15.45mmol)をジメチルスルホキシ ド（40ml)に溶解させ、 室温にて水素化ナトリゥム（618mg， 15.45mmol)を徐々にカロ えて 30分間撹拌した。 メチル 7— （ベンジルォキシ）一 4—クロロー 6—キノ リンカルボキシレート（4.05g， 12.36酬01) を加え、 100°Cにて 2時間撹拌下に加 熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクション を濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾 燥することにより、 表記化合物 （3.938g， 9.06画 ol, 73.3% ) を淡褐色結晶として 得た。
腿 Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 3.98 (3H， s)， 4.11 (2H, m)， 5.34 (2H， s)， 6.43 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.85 (1H， d， J=8.8Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.14 (1H, d, J二 2.8Hz), 7.30 -7.57 (6H， m)， 8.62 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.82 (1H, s).
実施例 458
N 6 - (2—フルォロェチル） 一4— ( 4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ一 3—メチルフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ U1
メチル 4一 （4一アミノー 3—メチルフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキシレート （30mg, 0. 0736 mmo 1 ) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （ 1. 4 ml) に溶解し、 トリエチルァミン （0. 07 1ml), ベンゾトリアゾ一ル一 1一ィルトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフ ルォロホスフェート （63mg) を加え、 これに 2—フルォロェチルァミン塩酸 塩 （ 14mg) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチ ル ·テトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 濾液を減圧留去した。 得られた結晶をェ夕ノールに懸濁、 これをジェチルェ 一テルで希釈後結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 淡 黄色結晶として標題化合物 （22 mg， 0. 0486 mmo 1 , 66. 03 %) を得た。
匿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :0.41 -0.45(2H, m), 0.63 -0.69(2H， m), 2.22(3H， s)， 2.52 -2.60(1H, m), 3.61(1H, q， J = 5.2 Hz), 3.67(1H, q， J = 5.2 Hz), 4.03(3H, s)， 4.52(1H, t, J = 5.2 Hz), 4.64(1H， t, J = 5.2 Hz), 6.47(1H, d， J = 5.0 Hz), 6.78(1H, m)， 7.05(1H， dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52(1H, s), 7.63(1H, s)， 7.94(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 -8.62(2H， m)， 8.66(1H, d, J = 5.0 Hz).
出発原料は以下のように合成した。
製造例 458— 1
メチル 4— (4—アミノー 3—メチルフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキシレ一ト
WO 0050405に記載のメチル 4—クロロー 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルボキシレ一ト （ 1 , 5 g, 5. 9 127 mmo 1)， 4_アミノー 3—クレ ゾール （ 1. 46 g、 1 1. 8254 mmo 1 ) を用いて製造例 395— 1と同 様の方法により、 褐色結晶として標題化合物 （ 1 58mg, 0. 4669mmo 1， 7. 90%) を得た。
¾ -腿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 2·06(3Η, s), 3.84(3H, s), 3.95(3H， s)， 4.93(2H， s), 6.40(1H， d, J = 5.0 Hz), 6.69(1H, d， J = 8.4 Hz), 6.82(1H， d， J = 8.4 Hz), 6.86(1H， s)， 7.47(1H, s)， 8.56(1H, s), 8.62(1H, d， J = 5.0 Hz) . 製造例 458— 2 メチル 4— (4一 （（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ一 3—メチル フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレート
4一 （4—アミノー 3—メチルフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—メ トキシカ ルボニルキノリン （ 1 58mg, 0. 46 69 mmo 1 ) を用いて製造例 1 Ίと 同様の操作によりフエ二ルカ一バメ一ト化し、 そのまま精製せず引き続き実施例 1 1と同様の操作によりシクロプロピルアミンを作用させることにより、 淡褐色 結晶として標題化合物 （ 173mg, 0. 4 1 0 5 mmo 1， 87. 9 2 %) を 得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) ό" (ppm): 0.40-0.43(2H, m), 0.61 -0.66(2H, m), 2.20(3H, s), 2.52 -2.57(lH, m), 3.85(3H, s), 3.96(3H, s)， 6.45(1H, d， J = 5.4 Hz), 6.75(1H， s)， 7.04(1H, dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.10(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.5K1H, s)， 7.60(1H, s), 7.92(1H， d， J = 8.8 Hz), 8.57(1H, s), 8.66(1H, d， J = 5.4 Hz).
製造例 45 8— 3
4_ (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ一 3 _メチルフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド
N—シクロプロピル一 N' ― [2—メチル—4一 （ 6—カルボキシル _ 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシフエニル] ゥレア （ 1 73mg， 0. 3 9 72m mo 1) をメタノール （3ml) に溶解し、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 m 1) を加え、 60°Cで 45分間加熱攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 析出した結晶 を再びメ夕ノールに溶解し、 これに 1 N塩酸を pH4になるまで加え、 これに飽 和食塩水を加えた。齚酸ェチル 'テトラヒドロフランで抽出、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 得られた結晶をァセトン ·ジ ェチルエーテルに懸濁させ、 結晶を濾取、 吸引乾燥することにより、 褐色結晶と して標題化合物 （9 5mg， 0. 2332 mmo 1 , 5 6. 80%) を得た。 !H-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.42(2H， m)， 0.66(2H, m), 2.25(3H, s), 2.57(1H, m), 3.51(1H, brs), 4.05(3H， s )， 6.84(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.12(1H, brs)， 7.16(1H, dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.21(1H, brs), 7.74(1H, s), 7.92(1H， s), 8.06(1H， d, J = 8.8 Hz), 8.70(1H, s)， 8.95(1H, d, J = 6.8 Hz). 実施例 45 9
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） アミノー 3—メチルフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ
4 - ( 4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ一 3—メチルフエノ キシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド（3 0mg， 0. 073 6 mmo 1)， 2—メ トキシェチルァミン （0. 0 1 23 ml) を用いて実 施例 4 58と同様の反応を行い、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精製し、 得られた結晶をァセトン ： ジェチ ルエーテル = 1 ： 5に懸濁、濾取、 ジェチルエーテルで結晶を洗浄、吸引乾燥後、 淡黄色結晶として標題化合物 （ 1 7mg, 0. 036 6 mmo 1， 4 9. 73 %) を得た。
NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm):0.41-0.45(2H, m), 0.63 -0.69(2H, m), 2.22(3H， s)， 2.5 -2.60(1H3 s), 3.30(3H, s)， 3.50(4H, m)， 4.04(3H, s), 6.47(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.78(1H, m)， 7.05(1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.12(1H, d， J = 2.4Hz)， 7.52( 1H， s)， 7.63(1H, s), 7.94(1H， d, J = 8.4Hz)， 8.45(1H, brs), 8.63(1H， s), 8.66(1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例 460
N 6—メ トキシ一 4— (4— ((シクロプロビルァミノ） カルボニル） ァミノ一 3 ーメチルフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4- (4- ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ一 3—メチルフエノ キシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリヅク ァシド（3 Omg, 0. 073 6 mmo 1)， メ トキシァミン塩酸塩 （0. 0 1 23ml) を用いて実施例 458と同様の反応を行い、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：メタノール = 1 0 : 1) で精製し、 得られた結晶をエタノールに懸濁へキ サンで希釈、 濾取、 へキサンで結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色結晶として標題 化合物 （7mg， 0. 0 1 6 Ommo 1 , 2 1. 74%) を得た。
iH-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm):0.40-0.45(2H, m), 0.63 -0.68(2H， m), 2.2K3H, s), 2.51 (3H， s)， 2.53-2.59(lH, m), 3.94(3H, s), 6.46(1H， d, J = 5.0 Hz), 6.79(1H, s), 7.04(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09(1H, s)， 7.43(1H, s), 7.63(1H, s)， 7.92(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04(1H, s), 8.62(1H, d， J = 5.0 Hz), 9.86(1H， s).
実施例 46 1
N— 「4— ( 2—シクロプロピル一 3 H—イミダゾ 「4 , 5 -bl ピリジン一 4 一ィル） ォキシフエニル 1 一 N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
2—シクロプロビル一 7— (4—アミノフェニルォキシ）一 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b] ピリジン 130mg、 p—フルオロフェニルイソシァネート 0.06ml、 テトラ ヒドロフラン 5ml、 ジメチルホルムアミ ド 0.5ml を室温下 35分攪拌した。反応 溶液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を 吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムに チャージし、 カラム精製 （酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =10： 1) を 行った。 得られた残さを酢酸ェチル -メタノール-へキサンより固体化し目的物を 灰色固体として 38mg得た。
H-腿 (DMSO- d6) d(ppm): 1.02-1.12 (4H, m)， 2.04-2.14 (1H， m), 6.34 (0.75H, d， J= 5.6Hz), 6.35 (0.25H, d, J= 5.6 Hz), 7.05 -7.18 (4H， m), 7.40-7.55 (4H， m), 7.98 (0.75H, d， J= 5.6Hz), 8.07 (0.25H, d， J= 5.6Hz) 8.69 (0.75H, s)， 8.70 (0.25H, s), 8.73 (0.75H, s), 8.76 (0.25H, s).
原料は以下のようにして得た。
製造例 46 1— 1
2—シクロプロピル一 7 - (4—ァミノフエニルォキシ）一 3 H—ィミダゾ「4 , 5 -bl ピリジン
4一クロ口一 2—二トロアミノピリジン 9.3gを氷冷した濃硫酸 60mlに少しず つ加えた。 加え終わったらすぐに冷浴を取り除き室温で 2.5時間攪拌した。 反応 溶液を氷に展開しついで濃アンモニア水を pH5になるまで加えた。 析出した固体 を濾取し 60°Cで風乾し黄色の固体 11.2gを得た。こうして得た固体 11.2gを p— ニトロフエノール 10.8g、 ヒューニッヒ塩基 17ml、 1—メチル一 2—ピロリジノ ン 34mlの混合物に加え 120°Cで 3時間加熱攪拌した。室温にもどしついで水 50ml を加え、 析出した固体を濾取した。 60°Cで風乾し 4.77gの固体を得た。 この固体 4.77gをテトラヒドロフラン 100mlに溶かし、 パラジウム炭素 （Pd- C(10%,wet) ) 2.0gを加え常圧下 24時間還元した。 Pd- Cを濾去したのち溶媒を減圧留去して赤 褐色の油状物 5.2gを得た。 この油状物 5.2gをシクロプロパンカルボキシリヅク ァシッド 4.6g、燐酸 50mlの混合物に加え 160°Cで 5時間加熱攪拌した。反応溶液 を氷に展開し 5N水酸化ナトリゥム水で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶媒を減圧留去した。 得られた残さを NH type シリカゲル（クロロフオルム：メ夕ノール =10： 1 )で精製した。 溶媒を減圧留去 して得られた残さを少量の酢酸ェチルに溶かし放置し、 析出した固体を濾取し目 的物の黒紫色固体 130mgを得た。
醒 (DMSO- d6) d(ppm): 1.00-1.12 (4H, m), 2.05-2.14 (1H， m), 5.08 (2H， bs)， 6.23 (1H, d, J= 5.6Hz), 6.61 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.83 (1.5H, d, J= 8.8 Hz), 6.90 (0.5H, d， J=8.8Hz), 7.92 (0.75H, d， J=5.6Hz), 8.01 (0.25H, d, J=5.6Hz) , 12.75(0.75H, s), 12.85(0.25H, s) .
実施例 462
N— 「4— (2—シクロブタンカルボニルァミノピリジン一 4一ィル） ォキシフ ェニル， 一 N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
N- [4— ( 2—アミノビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル] — N， 一 (4 -フルオロフェニル） ゥレア 100mg、 トリェチルァミン 0.12ml、 テトラヒドロフ ラン 10mlを室温攪拌した溶液にシクロブタンカルボニルクロリ ド 70m を加え 15 分攪拌した。 反応溶液に NH type シリカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲ ルに反応生成物を吸着させた。 このシリカゲルを 冊 type シリカゲルを充填し たドライカラムにチャージし、 カラム精製 （クロロフオルム ：メタノール =40： 1) を行った。 得られた残さを酢酸ェチル -メ夕ノール-へキサンより固体化し目 的物を白色固体として 64mg得た。
Έ -腿 (画- d6) d(ppm): 1.68-1.78 (1H， m), 1.80 -1.92 (1H， m)， 1.95 -2.18 (4H, m), 3.24-3.34 (1H， m)， 6.63 (1H， dd， J= 5.6 Hz, J= 2.4Hz), 7.0 5-7.15 (4H， m)， 7.42-7.49 (2H, m), 7.52 (2H, d， J= 8.8Hz)， 7.66 (1H， d, J= 2.4Hz), 8.13 (1H， d， J= 5.6Hz)， 8.71 (1H， s), 8.77 (1H， s) ， 10.29(1H, s) .
原料は以下のようにして得た。 製造例 462— 1
2—アミノー 4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン
2—アミノー 4—クロ口ピリジン 15.88g、 p—ニトロフエノール 34.5g キュ —二ッヒ塩基 52ml、 1—メチルー 2—ピロリジノン 100ml を 160°Cで 15時間 攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、 溶媒を減圧下留去した。残さを NH type シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =1： 1 ) にて精製し、 目的物の淡黄色固体 3.24gを得た。
¾-腿 (MSO- d6) d(ppm): 6.04 (1H， d， J= 2.4Hz), 6.12 (2H, b rs), 6.26 (1H， dd, J= 6.0Hz, J= 2.4Hz)， 7.32 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.9 2 (IH, d, J= 6.0Hz), 8.31 (2H， d， J= 8.8Hz).
製造例 462— 2
2—ァミノ一 4_ (4—アミノフエノキシ） ピリジン
2—ァミノ一 4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン lgを鉄粉 2.0g、 塩化ァ ンモニゥム 4.0g、 エタノール 30ml、 ジメチルホルムアミ ド 30ml、 水 15mlの混合 物に加え、 100°Cで 10分激しく攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し溶媒を減圧留 去し 0.53gの目的物を固体として得た。
^-NMRiDMSO-dG) d(ppm): 5.04 (2H, bs)， 5.72 (IH, d, J= 1.6Hz), 5.81 (2H, b rs), 6.05 (IH, dd, J= 5.6Hz, J= 1.6Hz)， 6.57 (2H， d, J= 8.8Hz), 6.75 (2H, d， J二 8.8Hz), 7.70 (1H， d, J= 5.6Hz).
製造例 462— 3
N- [4— (2—アミノビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル] — N， - (4— フルオロフ： ニル） ゥレア
2—ァミノ一 4一 （4—アミノフエノキシ） ピリジン 0.53gをテトラヒドロフ ラン 20ml、 ジメチルホルムアミ ド 10mlの混合溶媒にとかし室温下 p—フルォロ フエ二ルイソシァネート o.36ml を加え 1時間攪拌した。反応溶液に NH type シ リ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシ リカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム 精製 （クロロフオルム ：メタノール =20： 1ついで 10： 1) を行った。 溶媒を減 圧留去し目的物を白色粉末として 610mg得た。 腿 (DMS0-d6) d(ppm): 5.78 (1H， s)， 5.87(1H , s), 5.89 (IH, s)， 6.09 -6.13 (1H， m), 7.00-7.15 (4H， m), 7.42-7.52 (4H， m), 7.77 (IH, dd, J二 6.0Hz, J= 1.6Hz)， 8.69 (IH, s)， 8.73 (IH, s).
実施例 462と同様の操作行い、 以下の検体を合成した。
実施例 463
N- 「4一 （2—ブ夕ノィルァミノピリジン一 4一ィル） ォキシフエニル 1 一 N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
Ή-匿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.85 (3H, t， J= 7.2Hz), 1.52 (2H， tq, J= 7.2Hz， J二 7.2Hz), 2.30 (2H, t， J= 7.2Hz), 6.63 (1H， dd, J= 5.6Hz, J= 2.0Hz), 7.06 -7.16 (4H， m), 7.42-7.50 (2H， m)， 7.52 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.65 (IH, d, J= 2.0Hz), 8.14 (IH, d， J= 5.6Hz), 8.72 (1H， s)， 8.77 (1H， s) ， 10.45(1H, s) .
実施例 464 。
N— 14 - 「2— (4—エトキシカルボニルブタノィル） アミノビリジン一 4一 ィル Ί ォキシフエ二ル} — N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
-NMUDMSO- d6) d(ppm): 1.14 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.74 (2H, tt， J= 7.2Hz， J二 7.2Hz), 2.26 (2H， t, J= 7.2Hz), 2.35 (2H, t, J= 7.2Hz), 4.01 (2H, q, J= 7.2Hz), 6.62 (IH, dd, J= 6.0Hz, J= 2.4Hz), 7.05-7.15 (4H, m), 7.41 -7.49 (2H， m)， 7.51 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.62 (IH, d, J= 2.4Hz), 8.14 (IH, d， J: 6.0Hz), 8.70 (IH, s)， 8.76 (IH, s).
実施例 46 5
N— 「4— (2—ニコチノィルアミノビリジン一 4 _ィル） ォキシフエニル 1 ― N， - (4—フルオロフェニル） ゥレア
NMR(DMS0- d6) d(ppm): 6.75 (1H， dd, J= 5.6Hz, J= 2.4Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.42-7.58 (5H， m)， 7.75 (IH, 2.4Hz)， 8.22 (2H, m)， 8.72 (2H, b rs)， 8.78 (IH, s), 9.06 (IH, s).
実施例 466
N— {4 - 「2— (4—カルボキシブタノィル） アミノビリジン一 4—ィル 1 ォ キシフエニル } — N， 一 (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— {4一 [2— (4—エトキシカルボ二ルブチリル） アミノビリジン一 4— ィル] ォキシフヱニル} — N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア 22mg、 2N水 酸化ナトリウム水溶液 lml、 メタノール 2ml、 ジメチルホルムアミ ド lml を 80°C で 20分攪拌した。 室温に戻した後、 5N塩酸水 0.4ml を加え、 析出した固体を濾 取し目的物の白色固体 16m を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.72 (2H, tt， J= 7.2Hz, J= 7.2Hz), 2.20 (2H， t, J二 7.2Hz), 2.36 (2H, t, J= 7.2Hz), 6.62 (1H, dd, J= 6.0Hz, J= 2.0Hz), 7 .05-7.15 (4H， m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.52 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.63 (1H， d， J= 2.0Hz), 8.14 (1H， d, J= 6.0Hz), 8.71 (1H， s)， 8.76 (1H， s) , 10.46(1H, s)， 12.03(1H, s).
実施例 46 7
N-( 4 -{ 2 - 「（シクロプロピルメチル） ァミノカルボニル 1 ピリジン一 4ーィ ル}ォキシフエ二ル）一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一2— [(シクロプロピルメチル） ァミノカルボ ニル] ピリジン 100mg、 をテトラヒドロフラン 5mlにとかし室温下 p—フルォロ フヱニルイソシァネート 0.075ml を加え 1時間攪拌した。反応溶液に NH type シ リカゲルを加え溶媒を減圧留去しシリカゲルに反応生成物を吸着させた。 このシ リカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム 精製 （へキサン：酢酸ェチル =1： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノ —ル = 10 : 1) を行った。 溶媒を減圧留去し残さに酢酸ェチルとへキサンを加え 析出した固体を濾取し、 目的物を淡黄色粉末として 25mg得た。
-賺 (DMS0-d6) d(ppm): 0.21 (2H, bs), 0.38 (2H, bs)， 1.02 (1H， bs)， 3.12 (2H， dd, J= 6.0Hz, 6.0Hz), 7.07 -7.21 (5H， m)， 7.37 (1H， s)， 7.43 -7.51 (2H, m)， 7.56 (2H, d, J= 8.0Hz), 8.49 (1H, d, J= 5.2Hz), 8.74 (1H， s)， 8.81 (1H, s)， 8.83 (1H, t， J= 6.0Hz).
原料は以下のようにして得た。
製造例 46 7— 1
4一クロロー 2— 「（シクロプロピルメチル） ァミノカルボニル， ピリジン
4—クロ口一 2—カルボキシピリジン 2.0g、 （アミノメチル） シクロプロパン 塩酸塩 1.7g、 1—ェチル— 3 - ( 3—ジェチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩 （WSC) 2.9g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （HOBt) 2.3g、 トリェ チルァミン 2.1ml、 テトラヒドロフラン 30mlを室温で 2時間攪拌した。水を加え 酢酸ェチルで抽出し、 ついでシリカゲルを抽出液に加え溶媒を減圧留去した。 こ のシリ力ゲルをシリ力ゲルを詰めたドライカラムにチャージしカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =4： 1ついで 2： 1) にて精製した。 目的物を黄 色油状物として 1.5g得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.19-0.30 (2H， m), 0.36 -0.43 (2H, m)， 0.99-1.09 (1H， m)， 3.15 (2H， dd, J= 6.4Hz, J= 6.4Hz)， 7.75 (1H, d， J= 5.6Hz )， 8.01 (1H, s), 8.62 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.90 (1H， t, J= 6.4Hz).
製造例 46 7— 2
2 - 「（シクロプロピルメチル） ァミノカルボニル， 一4— (4—ニトロフエノキ シ） ピリジン
4一クロロー 2— [(シクロプロビルメチル）ァミノカルボニル]ピリジン 1.5g、 p—ニトロフエノール 2.0g ヒューニッヒ塩基 3.1ml、 1—メチル一 2—ピロ リジノン 6.2ml を 160°Cで 3時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 溶媒 を減圧下留去した。 残さを NH type シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =4： 1ついで 2 : 1) にて精製し、 目的物の無色油 状物 0.35gを得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.19-0.24 (2H, m), 0.36 -0.41 (2H， m)， 1.02 (1H, bs)， 3.13 (2H， dd, J= 6.4Hz， J= 6.4Hz), 7.34 (1H, dd, J= 5.6Hz, J= 1.6Hz), 7.44 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.55 (1H, d， J= 1.6Hz), 8.33 (2H, d， J= 8.8Hz), 8.61 (1H, d, J二 5.6Hz), 8.90 (1H, t, J= 6.4Hz).
製造例 46 7— 3
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— 「（シクロプロピルメチル） ァミノカルボ二 ル 1 ピリジン
2 - [(シクロプロピルメチル） ァミノカルボニル] —4— (4—ニトロフエノ キシ） ピリジン 0.35gを鉄粉 0.7g、 塩化アンモニゥム 1.4g、 エタノール 10ml、 ジメチルホルムアミ ド 10ml、水 5mlの混合物に加え、 100°Cで 20分激しく攪拌し た。 反応液をセライ ト濾過し溶媒を減圧留去し 0.37gの目的物を淡褐色油状物と して得た。
MMR DMSO-de) i(ppm): 0.20-0.30 (2H, m)， 0.38 -0.44 (2H, m)， 0.99-1.10 (1H， m), 3.13 (2H， dd, J=6.4Hz， J=6.4Hz), 5.14-5.19(2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.8Hz)， 6.87 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.10 (1H， dd, J= 5.6Hz, J= 2 .8Hz), 7.35 (IH, d, J= 2.8Hz), 8.47 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.81 (IH, t, J= 6.4Hz).
実施例 468
N- 14 - 「2— (プチロイルァミノ） ピリジン一4—ィル Ί ォキシフエ二ル} _Ν' —シクロプロピルウレァ
フエニル Ν— {4— [2 - (プチロイルァミノ） ビリジン一 4—ィル] ォキ フエ二ル} 力ルバメート 0.116g、 シクロプロピルアミン 0.034g、 トリェチルァ ミン 0.041ml、 テトラヒドロフラン 10mlを封管中 100°Cで 1時間加熱した。反応 溶液に NH type シリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ力ゲルに反応生成物を 吸着させた。 このシリカゲルを NH type シリカゲルを充填したドライカラムに チャージし、 カラム精製 （酢酸ェチル） を行った。 溶媒を減圧留去し残さに酢酸 ェチルとへキサンを加え析出した固体を濾取し、 目的物 20mg を白色固体として 得た。
【11-腿 (画- d6) d(ppm): 0.38-0.45 (2H， m), 0.61-0.67 (2H, m)， 0.86 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.54 (2H， t q, J=7.2Hz, J= 7.2Hz), 2.31 (2H, t, J= 7.2Hz), 2.48 -2.58 (IH, m)， 6.42 (IH, s), 6.62 (IH, dd, J= 5.6Hz, J= 2.0Hz), 7.05 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.49 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.64 (IH, d， J= 2.0Hz), 8.15 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.41 (1H， s), 10.82 (IH, s).
原料は以下のようにして得た。
製造例 468— 1
2—ブチロイルァミノ一 4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン
2—ァミノ一 4— (4—二トロフエノキシ） ピリジン 1.0g、 トリエチルアミン 1.8ml、 テトラヒドロフラン 20ml の攪拌溶液中に室温下にブチロイルクロリ ド 0.93mlを滴下した。 1時間攪拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残さをシリ力ゲルクロマトグラフィ一（へ キサン ：酢酸ェチル =2 : 1) で精製し目的物を無色油状物として 0.6g得た。 Ή- NMR(CDC13) d(ppm): 0.99 (3H， t， J= 7.2Hz), 1.73 (2H， tq， J= 7.2Hz, J= 7.2Hz), 2.36 (2H， t, J= 7.2Hz), 6.72 (1H， dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (2H, d， J= 8.8Hz), 7.95 (1H, d, J= 2.4Hz), 8.22 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.25(1H， brs)， 8.30 (2H， d， J= 8.8Hz).
製造例 468— 2
4— (4_アミノフエノキシ） 一 2— (ブチリルァミノ） ピリジン
2 -プチリルァミノ一 4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン 0.6g、鉄粉 1.2g、 塩化アンモニゥム 2.8g、 エタノール 10ml、 ジメチルホルムアミ ド 10ml、 水 5ml の混合物を 100°Cで 10分激しく攪拌した。反応液をセライ ト濾過し溶媒を減圧留 去し、 ついで濾液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し 次いで溶媒を減圧留去して 0.6gの目的物 を淡黄固体として得た。
Ή-腿 (画- d6) d(ppm): 0.86 (3H， t, J= 7.2Hz)， 1.54 (2H， tq， J= 7.2Hz, J= 7.2Hz)， 2.30 (2H， t, J= 7.2Hz), 5.06-5.15(2H, m)， 6.56 (1H， dd, J= 5.6Hz, J= 2.4Hz)， 6.61 (2H, d, J= 8.8Hz), 6.81 (2H， d, J= 8.8Hz)， 7.61 (1H， d, J= 2.4Hz)， 8.10 (1H, d, J= 5.6Hz) , 10.38(1H， s) .
製造例 468— 3
フエニル N— 14 - 「2— (ブチロイルァミノ） ピリジン一 4—ィル 1 ォキフ ェニル } カルバメ一ト
4— (4—アミノフエノキシ） 一 2— (ブチリルァミノ） ピリジン 0.3g、 トリ ェチルァミン 0.14ml、 テ卜ラヒドロフラン 10mlの氷冷攪拌溶液中にフエニルク ロロホルメート 0.14ml を滴下した。 冷浴を取り除き室温下でー晚攪拌した。 反 応溶液にシリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去しシリ力ゲルに反応生成物を吸着させ た。 このシリカゲルをシリカゲルを充填したドライカラムにチャージし、 カラム 精製 （へキサン ：酢酸ェチル =2： 1ついで 1： 1) を行った。 溶媒を減圧留去し 目的物を無色固体として得た。
-腿 (MS0-d6) d(ppm): 0.86 (3H， t, J= 7.2Hz), 1.54 (2H, tq, J= 7.2Hz, J= 7.2Hz), 2.31 (2H, t， J= 7.2Hz), 6.64 -6.80 (1H, m), 7.16 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.41-7.48 (2H, m)， 7.60 (2H， d, J= 8.8Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.0Hz), 8.17 (1H, dd, J= 5.6Hz， J= 2.0Hz) 10.72 (1H， s), 10.90 (1H, s). 実施例 469
1一 「4— ( 5—ジメチルアミノメチルー 6—フエニル一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 ― (3—フルオロフェニル） ゥ レア
1 - ( 3—フルオロフェニル）一 3—[4— ( 6—フエ二ルー Ί H—ピロ口 [ 2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレア 50mgに N, N—ジ メチルメチレンアンモニゥム沃化物（Eschenmoser's salt) 2 9. 5mg、 ジメチ ルホルムアミ ド 1. 5mlを加え、 1 00°Cにて終夜撹拌した後、 水を加えて、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を濃縮、 減圧乾燥して NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール） に付し、 表題化合物 20 mg を得た。
MS Spectrum(ESI):497(M+l)
Ή-NMR Spectrum: (DMS0d6) 2.26(6H, s), 3.64(2H, s), 6.73 -6.80 (1H, m), 6.85(1H， s)， 7.08 -7.58(10H, m), 8.00 (1H, d， J=7.7Hz), 8.26(1H, d, J=0.9Hz), 8.82(1H， s)， 8.92(1H, s), 12.54(lH,brs)
実施例 470
1— 14 - 「6— ( 4—ベンジルォキシフエニル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ， 一 2—クロ口フエ二ル} 一 3—シクロプロピルゥ レア
1— {4 - [6— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 7— (2—トリメチルシ ラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォ キシ] 一 2—クロ口フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレァ 3 8mgをテトラヒ ドロフラン 0. 8mlに溶かし，テトラブチルアンモニゥムフロリ ド（テトラヒド 口フラン 1M溶液） 0. 2mlを滴下して、 2時間リフラックスした。 室温に戻 して、水を加え，酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて分液抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 濃縮、 減圧乾燥して表題化合物 2 6 mgを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 0.39-0.44(2H,m)30.60 -0.70(2H,m)3 2.50 -2.60(lH,m), 5.18(2H, s ), 6.93(1H, s ),7.09 - 7.50(10H,m)， 7.89(2H, d, J=8.1Hz)， 7.92(1H, s )， 8.13(1H, d， J=8.1Hz)， 8.28(1H, d, J=1.0Hz ), 12.60(1H, brs) 実施例 471
1— ί2—クロロー 4—「6— (4—ヒドロキシフエニル）一 7 Η—ピロ口 「2，
3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレ
1— {4 - [ 6 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 7H—ピロ口 [2, 3 - d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2—クロ口フエ二ル}一 3—シクロプロピ ルゥレア 24 mgにトリフルォロ酢酸 2 m 1、チオア二ソ一ル 0.1mlを加え、
45°Cにて 30分間撹拌した。 反応系を減圧濃縮した後、 飽和重曹水を加えて、 アルカリ性にした後、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて分液抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮、 減圧乾燥して表 題化合物 15mgを得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum: (DMS0d6) 0.39-0.44(2H,m),0.60 -0.67(2H5m), 2.52 -2.60(lH，m), 6.80-6.88(3H,m), 7.12(1 H， d, J二 2.0Hz)， 7.27(1H, dd, J=9.0Hz， J，=2.0Hz )， 7.40(1H, d， J=2.0Hz),7.76(2H, d, J=9.0Hz), 7.91(1H, s ), 8.13(1H, d, J=9.0Hz)， 8.25(1H, d, J=1.0Hz ), 9.77(1H, brs)，12.50(lH， brs)
実施例 472
1— 14 - 「6— (4—ベンジルォキシフエニル）一 7H—ピロ口 「2, 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ 1 フエ二ル} _3— （3—フルオロフェニル） ウレ
6 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一4— (4一二トロフエノキシ） 一7H —ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン 55 Omgに，鉄粉 60 Omg,塩化アンモニ ゥム 1. 1 g、 エタノール 1 Oml、 テトラヒドロフラン 20ml、 水 10ml を加え 80-85°Cにて 1. 5時間撹拌した。室温に戻した後セライト濾過し、 濾 液に酢酸ェチル、 水を加えて、 分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固してアミノ体を含むクルード 493 mgを得た。 このク ルードの中から 49 Omgをトルエン 1 Oml、 ァセトニトリル 1 Omlに 9 0°Cで溶解させ、 3—フルオロフェニルイソシァネート 0. 3 mlを加え 1時間 撹拌した。 室温に放置し、 析出している結晶を濾取、 乾燥して表題化合物 450 mgを得た。 'H-NMR Spectrum: (DMS0d6) 5.17(2H， s)， 6.77(1H, dt, J= 2.9, 7.8Hz), 6.88 (1H, d, J=1.2Hz)， 7.08 -7.53 (14H， m), 7.88 (2H, d, J=9.1Hz), 8.25(1H, s), 8.75(1H, s), 8.98(1H， s), 12.56(lH,brs)
実施例 473
1— (3—フルオロフェニル） 一3— (4 - 「6— (4—ヒドロキシフエニル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3—dl ピリミジン一 4ーィルォキシ 1 フエ二ル} ゥレア
1— {4— [6— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3— d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} — 3— （3—フルオロフェニル） ゥレア 377mgをトリフルォロ酢酸 4ml、 チオア二ソール 0. 4mlに溶か し、 45 °Cで 40分間撹拌した。 その後室温に戻して、 炭酸カリウムを加え、 ァ ルカリ性にして酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （5 : 1) 混合溶媒にて分液抽 出した。 有機層を濃縮乾固して表題化合物 3 1 Omgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 6.70-6.80 (2H， m), 6.82(2H,d, J=8.3Hz), 7.10-7.52(7H, m), 7.75(2H, d， J=8.3Hz), 8.23(1H， s),8.85(lH， s)， 8.98(1H, s)， 8.98(1H， s), 12.48(lH,brs)
実施例 474
1 -( 4 - (6 - 「4— ( 2—ジェチルアミノエトキシ） 一フエニル 1一 7 H— ビロロ 「2， 3-d] ピリミジン一 4ーィルォキシ } フエニル）一 3— (3—フル オロフェニル） ゥレア
1一 （3—フルオロフェニル） 一 3— {4 - [6— （4—ヒドロキシフエニル） 一 7H—ビロロ [2， 3 -d] ピリミジン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} ゥレア 1 14 mgをジメチルホルムアミ ド 2 mlに溶かし 2—クロロェチルジェチルァ ミン塩酸塩 44 mg (ca.1当量）、 炭酸水素カリウム 63mg (2. 5当量） を 加え、 50— 60°Cで 1 6時間撹拌した。 その後 2—クロロェチルジェチルアミ ン塩酸塩 17mg、 炭酸水素カリウム 2 Omg、 ジメチルホルムアミ ド 1mlを 加え、 同温度で終夜撹拌した。 その後室温に戻して、 水を加え酢酸ェチルーテト ラヒドロフランにて分液抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 濃縮して N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に付し、 表題 化合物を含むクルード固体 33mgを得る。 これを酢酸ェチルで洗い、 表題化合 物 5 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):555(M+l),
Ή-腿 Spectrum: (DMSOdJ 0.96(6H,t, J=7.4Hz) 2.53(4H,q, J= 7.4Hz), 2.78(2H，t， J=6.2Hz), 4.06(2H，t， J=6.2Hz), 6.74 -6.88(2H, m), 7.02(2H，d， J=9.0Hz), 7.09-7.54(7H, m)， 7.86(2H, d， J=9.0Hz)， 8.25(1H, s),8.83(lH, brs)， 8.96(1H， brs), 12.50(lH,brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 474— 1
6 - ( 4一べンジルォキシフエニル） 一4— (4—ニトロフエノキシ） 一 7H— ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン
4—ニトロフエノール 3. 09 gに炭酸カリウム 2. 97 g、 ジメチルホルム アミ ド 3 Omlを加え 130°Cにて 10分間撹拌した後、 6_ (4—ベンジルォ キシフエニル） 一 4—クロ口一 7 H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン 2. 49 gを加え、 130°Cで 5時間、 135°Cで終夜撹拌した。 室温にした後、 水を加 え、 析出した固体を濾取して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル）、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 エーテル、 酢酸ェチルを加えて、 ソニケ一シヨンした。 固体を濾取して表題化合物 1. 2 g を得る。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 5.18(2H, s), 6.99 (1H， d, J=1.7Hz), 7.08 -7.13(2H, m), 7.28-7.48(5H, m), 7.53 -7.60 (2H， m), 7.88-7.93(2H, m)， 8.30-8.35 (3H， m)312.71(lH,brs)
実施例 475
1— (3—フルオロフェニル） 一3 - 14 - 「6— (4—ピロリジン一 1—ィル フエニル） 一 7H—ピロ口 「2, 3 - dl ピリミジン一 4—ィルォキシ Ί フエ二 ゥレア
4一クロ口一 6— ( 4—ピロリジン一 1—ィルフエニル）一 7 H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン 630mgに 4—ニトロフエノ一ル 646 m g、 炭酸力リゥ ム 817mg、 ジメチルホルムアミ ド 6. 3 mlを加え 130°Cにて終夜撹拌し た。 水を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出して、 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 濃縮乾固し 5 1 Omgの固体を得た。 この固体に鉄粉 50 Omg、 塩化アンモニ ゥム 1 g、 エタノール 2 Oml、 テトラヒドロフラン 10ml、 水 3 mlを加え 80°Cにて 2時間撹拌した。室温に戻した後セライ ト濾過し、濾液に酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 水を加えて、 分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固して 38 Omgのクル一ドを得た。 これにトルエン 5 ml、 ァセトニトリル 5 m 1、 テトラヒドロフラン 5 m 1を加えて 100。Cで溶 解させ、 3—フルオロフェニルイソシァネート 0. 1 9mlを加え 1時間撹拌し た。 室温に放置し、 析出している結晶を濾取、 エーテルで洗浄、 減圧乾燥して表 題化合物 4 Omgを得た。
MS Spectrum(ESI ;nega)： 509(M+1 )
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 1.85- 2.02(4H, m), 3.10 -3.32(4H, m), 6.42(lH，d， J=8.2Hz), 6.60(lH,d, J=8.2Hz)， 6.70 - 6.80(2H， m)， 7.02 -7.53(9H, m)， 8.00(1H， s)， 8.99(1H, s), 9.17(1H, s)， 11.81(lH,brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 475— 1
2—ァミノ一 5— （4—ピロリジン一 1—フエニル） 一 1 H—ビロール一 3—力 ルボン酸ェチルエステル
2 —ア ミ ジノ —酢酸ェチルエステル塩酸塩 1 3 . 8 g ( Liebigs Ann.Chem., 1895(1977) に記載の公知化合物）にエタノール 15 Omlを加え 0°C でナトリウムエトキシド 5. 94 g ( 2—アミジノ一酢酸ェチルエステル塩酸塩 に対して 0. 97当量） を加えて、窒素雰囲気下で、 10分間撹拌した。 そこへ、 2—プロモー 1一 （4—ピロリジン一 1—フエニル） 一エタノン （ランカスター） 12 gを加えて、 室温で 48時間撹拌した。 酢酸ェチルを加えて、 ソニケ一ショ ンし、 固体を濾過して濾液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） に付し、 表題化合物 4. 82 gを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 1.22(3H，d，J=7.3Hz)， 1.88-1.98(4H，m)， 3.16-3.24(4H，m), 4.06-4.14(2H, m), 5.52(2H， s), 6.13(1H, d, J=2.8Hz), 6.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.28( 2H, d, J=8.8Hz), 10.48(1H, s)
製造例 475— 2 6 - (4—ピロリジン一 1ーィルフエニル） _7 H—ピロ口 「2 , 3 - dl ピリ ミジン一 4一オール
2—アミノー 5— (4—ピロリジン一 1—フエニル） 一1 H—ピロ一ルー 3 - カルボン酸ェチルエステル 4. 80 gにギ酸 8 ml、 ホルムアミ ド 3 1. 8m 1、ジメチルホルムアミド 1 5. 9mlを加え、 140°Cで 48時間撹袢した後、 室温で 24時間放置した。 析出している固体を濾取して、 減圧乾燥後、 表題化合 物 3. 0 gを得た。
-腿 Spectrum: (DMS0d6) 1.86-2.00(4H， m), 3.08 -3.13(4H， m), 6.54(2H,d， J二 8.8Hz)， 6.62(1H, s), 7. 61(2H，d， J=8.8Hz)， 7.78(1H, s)， 12.40(lH,brs) 製造例 475— 3
4—クロ口一 6— (4—ピロリジン一 1ーィルフエニル） 一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン
6— (4—ピロリジン一 1一ィルフェニル） 一 7 H—ビロロ [2， 3 -d] ピ リミジン _ 4—オール 1. 9 gにォキシ塩化リン 20 mlを加え、 140°Cで 3 時間撹拌した後、 室温にして反応系を濃縮した。 残査に氷水を加え、 重曹にて中 和し、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮乾 固して表題化合物を含むクルード 1 2 gを得た。
¾ -匿 Spectrum: (DMS0d6) 1.86-2.02(4H, m), 3.10 -3.32(4H, m)， 6.60(2H，d, J=8.9Hz )， 6.77( 1H， d， J二 2.0Hz )， 7.81 (2H, d, J=8.9Hz ) , 8.46( IH, s )， 12.70( lH'brs ) 実施例 476
N- {4 - 「6— (メチルァミノ） カルボニル一 7—メ トキシ _ 4 _キノリル 1 ォキシフエ二ル} — N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア
4— (4—アミノーフエノキシ） _ 7—メ トキシ一キノリン一 6—力一ボキシ リック アツシド メチルアミ ド （6 5mg) とイソシアン酸 4—フルオロフ ェニル （0. 05 ml) から実施例 1 0の方法により表題化合物 （85mg) を 淡黄色結晶として得た。
-賺 (DMS0-d6) d(ppm) 2.81-2.84(3H, m), 4.00(3H, s), 6.46 (IH, s), 7.0 7-7.24(4H, m), 7.43 -7.61(5H, m), 8.32 -8.38(1H, m), 8.59 -8.65(2H, m), 8.8 0(1H， brs), 8.89(1H, brs) 出発原料は以下の 3工程で合成した。
製造例 476— 1
4—クロロー 7—メ トキシキノリン一 6—カーボキシリヅクァシッド メチルァ ミド'
7—メトキシ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 6—カルボキシリッ ク アシッド （947mg) より製造例 152— 2の方法により合成した 7—メ トキシ一 4—クロローキノリン _ 6—カルボニル クロリ ド をテトラヒドロフ ラン （70ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここに 40%メチルァミン水溶液 (0. 4ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで 3回抽 出した後、 有機層を合わせて水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥の 後に減圧乾燥し表記化合物 （7 10mg) を得た。
醒 (DMS0-d6) d(ppm) 3.07-3.10(3H, m)， 4.12(3H， s)， 7.40 -7.43(1H, m) ， 7.56(1H, s), 7.83(1H， brs), 8.73 -8.77(1H, m), 9.13(1H, s)
製造例 476— 2
7—メ トキシー 4— (4—ニトロフエノキシ） キノリン一 6—カルボキシリック ァシッド メチルアミ ド
4—クロ口一 7—メ トキシキノリン _ 6—カーボキシリヅクァシッド メチル アミ ド （492mg) と 4—ニトロフエノ一ル （ 492 m g ) より製造例 7の方 法により表題化合物 （ 73 6 mg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000446_0001
d(ppm) 2. 6-2.82(3H, m), 4.02(3H， s)， 6.86(1H, d， J=5. 2Hz), 7.45-7.5K2H, m), 7.56(1H, s)， 8.32 - 8.38(2H, m)， 8.45(1H, s)， 8.76 -8.79(1H3 m)
製造例 476— 3
4一 （4—アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック ァシッド メチルアミ ド
7—メ トキシ一 4— (4一二トロフエノキシ） 一キノリン一 6—カルボキシリ ック アシッド メチルアミ ド （ 736 mg) を製造例 10の方法によって表題 化合物 （25 Omg) を得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm) 2.81-2.84(3H, m), 3.99(3H, s), 5.14 -5.19(2H, m), 6.39(1H, d， J=5.2Hz)， 6.45(2H， d， J=8.4Hz)， 6.92(2 H, d, J=8.4Hz), 7.46( 1H, s)， 8.30-8.38(lH, m)， 8.57 -8.61(2H, m)
実施例 477
N— {4 - 「6— (メチルァミノ） カルボニル一 7—メ トキシ一 4—キノリル 1 ォキシフエニル } — N '― (2—チアゾリル） ゥレア
4— (4—アミノーフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—力ルポキシリ ヅク アシッ ド メチルアミ ド （65mg) とフエニル N- (2—チアゾリ一ル ) カーバメイ ト （49mg) から実施例 1 1に記載の方法で表題化合物 （3 2m S) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000447_0001
2Hz), 7.05-7.15(1H, m)， 7.25(2H, d， J=8.8Hz)， 7.35 -7.40(1H, m)， 7.50(1H, s)， 7.62(2H, d, J=8.8 Hz)， 8.58-8.66(2H， m)
実施例 478
N— {4 - 「 6— (ジメチルァミノ） カルボニル一 7—メ トキシ一 4—キノ リル 1 ォキシフエ二ル} 一 N '― (2—チアゾリル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリッ ク アシッ ド ジメチルアミ ド （ 10 Omg) とフエニル N- (2—チアゾリ一 ル） カーバメイ ト （ 60mg) から実施例 1 1に記載の方法で表題化合物 （ 60 mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm) 2.78(3H, s)， 3.00(3H， s), 3.97(3H, s), 6.47(1H, d, J=5.2Hz)， 7.05 -7.15(1H, m)， 7.24(2H, d, J=8.8Hz), 7.35 -7.39(1H, m)， 7.48(1H, s)， 7.60(2H， d， J=8.8 Hz)， 8.04(1H， s), 8.62(1H， d， J=5.2 Hz) 出発物質は、 以下の 3工程で合成した。
製造例 478— 1
4一クロ口一 7—メ トキシ一キノリン _ 6—カーボキシリックァシッド ジメチ ルアミ ド
7—メ トキシ一 4—ォキソー 1， 4ージヒドロキノリン一 6—カルボキシリッ ク ァシッ ド （ 1. 0 g) より製造例 1 52— 2の方法により合成した 7—メ ト キシー 4—クロローキノリン一 6 _カルボニル クロリ ド をテトラヒドロフラ ン （6 0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソプロピルェチルァミン ( 1. 6 ml) と 2. 0Mジメチルァミン テトラヒドロフラン溶液 （3ml) とを加え、 室温で一晩攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層 を合わせて水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥の後に減圧乾燥し表 記化合物 （933 mg) を得た。
Figure imgf000448_0001
d(ppm) 2.75(3H, s)， 3.01(3H, s)， 3.97(3H， s)， 7.57(1H, s)， 7.63(1H, d， J=4.8H z), 7.93(1H, s), 8.78(1H, d， J=4.8Hz)
製造例 478— 2
7—メ トキシ一 4一 （4—ニトロフエノキシ） 一キノリン一 6—カルボキシリヅ ク ァシッド ジメチルアミ ド
4—クロ口一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド ジメ チルアミ ド （933mg) と 4—ニトロフエノール （73 7mg) より製造例 1 0の方法により表題化合物 （ 904mg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000448_0002
(5(ppm) 2.75(3H, s)， 2.99(3H, s)， 3.95( 3H, s)， 6.87(1H, d， J=5.2Hz)， 7.46(2H, d, J=7.2Hz)， 7.55(1H, s)， 7.94(1H, s), 8,33(2H, d ， J=7.2Hz)， 8.76(1H, d，J=5.2Hz)
製造例 478— 3
4— ( 4—ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリンー 6—カルボキシリック ァシッド ジメチルアミ ド
7—メ トキシー 4— (4—二トロフエノキシ） キノリン一 6—カルボキシリヅ ク アシッ ド ジメチルアミ ド （ 904mg) を製造例 1 0の方法によって表題 化合物 （5 1 l mg) を得た。
Figure imgf000448_0003
d(ppm) 2.90(3H， s)， 3.18(3H, s), 3.98(3H， s), 6.43(1H， d , J=5.6Hz), 6.75(2H， d, J=8.8 Hz), 6.95(2H, d， J=8.8Hz), 7.45(1H, s), 8.2 7(1H， s)， 8.57(1H, d， J二 5.6Hz)
実施例 479
N— (4 - 「6— （シクロプロビルアミノ） カルボ二ルー 7—メ トキシー 4ーキ ノリル Ί ォキシフエ二ル} -N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
実施例 34 1で合成した N— [4- (6—カルボキシー 7—メ トキシー 4—キ ノリル） ォキシフエニル] — N '_ (4—フルオロフ工ニル） ゥレア （ 6 Omg をジメチルホルムアミ ド （ 1. 5ml) に溶解後、 1—ェチルー 3— ( 3—ジェ チルァミノプロピル）一カルボジィミ ド ハイ ド口クロライ ド（ 39 mg)、 1—ハ イ ド口キシ一 1 H—ベンゾトリアゾ一ル モノハイ ドレート （3 1mg)、 トリエ チルァミン （3 0 z 1)、 シクロプロピルアミン （0. 0 5 ml) を加えて室温で 一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 酢酸ェチルで結晶を析出させ、 ろ取、 減圧 乾燥し、 表記化合物 （2 9mg) を白色結晶として得た。
WMRiCDCla) d(ppm) 0.45-0.59(2H, m)， 0.67- 0.73(2H, m)， 2.82-2.89(lH， m), 3.97(3H, s)， 6.45(1H3 d， J=5.2Hz)， 7.08 -7.23(4H, m)， 7.43 -7.50(3H, m), 7.55-7.60(2H, m)， 8.32 -8.35(1H, m)， 8.42(1H, s), 8.62(1H， d， J=5.2Hz )， 8.75(1H， brs)， 8.84(1H， brs)
実施例 480
N— 「4 _ ( 6—アミノメチルー 7—メ トキシキノリン _ 4 _ィルォキシ） 一フ ェニル 1 —N '―フエニルゥレア トリフルォロアセテート
実施例 3 7で合成した N— [4— ( 6—シァノ _ 7—メ トキシキノリン一 4 _ ィルォキシ） フェニル] 一 N 'ーフヱニルゥレア （ 1 00 mg) をエタノール （ 5 ml) とテトラヒドロフラン （ 5ml) の混合溶媒に溶解し、 トリフルォロ酢 酸 （0. 5ml) と 50%パラジューム炭素 （5 Omg) を加えて、 水素気流下 一晩攪拌した。 パラジューム炭素を濾取した後、 濾液を濃縮した。 得られた残差 をテトラヒドロフランで洗浄して、 表記化合物 （7 Omg) を得た。
腿 (DMS0- d6) 5(ppm) 4.02(3H,s), 4.24(2H, s)， 6.64(1H, d， J=5.6 Hz)， 6 .94-6.99(lH， m), 7.21 -7.31(4H, m)， 7.44 -7.49(2H, m)， 7.53(1H, s)， 7.62 -7 .66(2H, m), 8.25(2H, brs), 8.48(1H， s), 8.76(1H, d， J=5.6 Hz)， 8.87(1H, b rs)， 9.04(1H， brs)
実施例 48 1
N- 「4— (6—ァセチルアミノメチル一 7—メ トキシキノリンー 4ーィルォキ シ） フエニル 1 一 N '—フエニルゥレア
N— [4— ( 6—アミノメチルー 7—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 N '—フエニルゥレア トリフルォロアセテート （40mg) をピ リジン （ 1. 0ml) と無水酢酸 （ 1. 0ml) に溶解しー晚室温で攪拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮し、 得られた阻生成物を酢酸ェチルで結晶化して表記化 合物 （ 13mg) を得た。
醒 (DMS0- d6) d(ppm) 1.90(3H， s)， 3.98(3H, s)， 4.37 -4.40(2H, m), 6.4 6(1H， d， J=5.2Hz), 6.93- 6.99(1H, m)， 7.18 -7.30(4H, m)， 7.40(1H, s)， 7.45 (2H, d， J=7.6Hz), 7.59(2H5 d, J=8.8Hz)， 8.06(1H， s), 8.38 -8.44(1H, m)， 8 • 59(1H, d， J=5.2Hz) 8.70(1H， s), 8.83(1H, s)
実施例 482
N— (2—フルォロ一 4— 〔（ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） — N '—シクロプロピルウレァ
シクロプロピルアミン （0. 1 0 m 1 ) をジメチルスルホキサイ ド （ 0. 8 m 1 ) に加え、 ここに 〔4 _ ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシキノリン一 4—ィ ルォキシ）一 2—フルオロフェニ一ル〕力一バミック アシッド フエニール ェ ステル （80mg) を溶解し 10分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチル を加え析出した結晶を濾取し、 表記化合物 （33mg) を得た。
Figure imgf000450_0001
d(ppm) 0.38-0.41(2H, m), 0.62-0.66(2H， m)， 2.51-2.59(1 H, m)， 4.0K3H, s)， 6.52(1H, d， J=5.2 Hz), 6.78- 6.81(1H, m), 7.04 - 7.09(1H ， m)， 7.28-7.34(lH, m)， 7.50(1H, s)， 7.72(1H, brs), 7.84(1H， brs), 8.16 ― 8.23(2H， m)， 8.63 - 8.67(2H， m)
出発物質は以下のように合成した。
製造例 482— 1
〔4— ( 6—力ルバモイルー 7—メ 卜キシキノリン _ 4—ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニール〕 カーバミック アシッ ド フエニール エステル
製造例 1 52— 5で合成した 6—力ルバモイル— 4— (4—ァミノ一 3—フル オロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリンより製造例 1 7に記載の方法で表記化 合物を得た。
H-NMR(CDC13) d(ppm) 4.13(3H, s), 5.90(1H， brs), 6.53(1H, d, J=5.6Hz), 6.99- 7.06(2H, m), 7.20 -7.30(4H, m), 7.40 -7.45(2H, m)， 7.59(1H, s)， 7.80( 1H， brs), 8.24(1H, brs), 8.68(1H, d， J=5.6Hz)， 9.27(1H, s)
実施例 483
N— ( 2—フルオロー 4 - 〔（ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _キノ ォキシ〕 フエニル） 一 N '一 （2—チアゾリル） ゥレア
実施例 1 52— 5で合成した 6—力ルバモイルー 4 _ (4—ァミノ一 3—フル オロフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン （6 Omg) とフエニル N- (2—チ ァゾリ—ル） カーバメイ ト （ 60mg) から実施例 2 24に記載の方法で表題化 合物 （24mg) を淡黄色結晶として得た。
lH-NMR(DMS0-d6) d(ppm) 4.02(3H， s)， 6.57(1H, d, J=5.2Hz)， 7.12 -7.18(2H ， m)， 7.37-7.45(2H, m), 7.51(1H, s), 7.73(1H, brs), 7.85(1H, brs), 8.18 - 8·26(1Η， m)， 8.64 - 8.69(2H, m)
実施例 484
N— 14 - 「6— （メチルァミノ） カルボ二ルー 7—メ トキシー 4—キノリル ォキシフエ二ル} — N '—シクロプロビルウレァ
N— [4 - ( 7—メ トキシ一 6—メチルカルバモイルキノリン _ 4—ィルォキ シ） フエニル] カーバミック アシッ ド フエニル エステル （80mg) とシ クロプロピルアミン （2 0mg) より実施例 1 1に記載の方法で表記化合物 （3 3mg) を淡黄色結晶として得た。
LH-腿 R(DMS0- d6) d(ppm) 0.39-0.43(2H, m), 0.62- 0.68(2H， m), 2.50-2.58(1 H， m)， 2.84(3H, d, J=4.8Hz)， 4.02(3H, s), 6.43 -6.46(2H, m)， 7.14-7.20(2H , m), 7.50(1H, s)， 7.53 -7.57(2H, m)， 8.35 -8.38(1H, m)， 8.47(1H， brs), 8. 61(1H， s), 8.64(1H, d， J=5.2 Hz)
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 484— 1
N— 「4— ( 7—メ トキシ一 6—メチルカルバモイルキノリン一 4—ィルォキシ ) フエニル， カーバミック アシッド フエニル エステル
4— (4—アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリツ ク アシッ ド メチルアミ ド （5 3mg) より製造例 1 7に記載の方法で表記化 合物 （6 Omg) を得た。 !H-NMRiCDC^) d(ppm) 3.08(3H, d, J二 4.8Hz)， 4.12(3H, s), 6.48(1H， d, J= 5.2Hz), 7.14-7.29(6H5 m)， 7.37 -7.45(2H, m), 7.55 -7.63(3H, m)， 7.89(1H， b rs), 8.63(1H， d， J=5.2Hz), 9.28(1H, s)
実施例 48 5
N— ( 2—フルオロー 4一 〔（ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ〕 フエニル） — N '—シクロプチルゥレア
〔4一 （ 6 _力ルバモイル— 7—メ トキシキノリン _ 4—ィルォキシ） 一 2— フルオローフエニール〕 カーバミック アシッ ド フエニール エステル （ 73 mg) とシクロブチルァミン （28mg) より実施例 1 1に記載の方法により表 記化合物 （28mg) を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm) 2.52-2.67(2H, m)， 2.72-2.87(2H, m)， 2.14-2.26(2 H, m), 4.01(3H, s)， 4.04 -4.18(1H, m), 6.51(1H, d， J=5.2Hz), 6.88(1H, d， J=8.0Hz), 7.02 -7.08(1H, m), 7.27 -7.34(1H, m), 7.50(1H, s)， 7.72(1H, brs) ， 7.84(1H, brs), 8.15 - 8.26(2H, m)， 8.63 -8.67(2H, m)
実施例 48 6
N— ( 2 _フルオロー 4 _ 〔（ 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） — N '—シクロペンチルゥレア
〔4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニール〕 カーバミック アシッド フエニール エステル （80m g) とシクロペンチルァミン （38mg) より実施例 1 1に記載の方法により表 記化合物 （68mg) を得た。
Figure imgf000452_0001
d(ppm) 1·30-1·40(2Η， m), 1.49-1.59(4H, m), 1.78-1.88(2 H, m), 3.88-3.98(1H, m), 4.01(3H, s)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.67(1H， d, J=7.2Hz)， 7.02 -7.07(1H, m)， 7.27 -7.33(1H, m)5 7.50(1H, s)， 7.72(1H, brs) , .84(1H, brs), 8.20 -8.28(2H, m), 8.63 -8.67(2H, m)
実施例 487
N- (2—フルオロー 4一 〔（ 6 _力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） — N '一 （2—プロピル） ゥレア
〔4 _ ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニール〕 カーバミック アシッド フエニール エステル （60m g) とイソプロピルアミン （25mg) より実施例 1 1に記載の方法により表記 化合物 （39mg) を得た。
Figure imgf000453_0001
d(ppm) 1.09(6H, d, J=6.4Hz), 3.70 -3.80(1H, m), 4.01(3H , s), 6.50-6.55(2H， m)， 7.03 -7.07(1H, m), 7.27 -7.34(1H, m)， 7.50(1H， s), 7.72(1H, brs), 7.84(1H, brs), 8.20 -8.27(2H, m), 8.63 -8.66(2H， m) 実施例 488
N— 「4一 （ 6—力ルバモイル— 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ一 2—メチ ルーフェニル 1 — N '—シクロプロピルウレァ
シクロプロピルアミン （0. 1 0ml) をジメチルスルホキサイ ド （0. 8m 1 ) に加え、 ここに [4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォ キシ） 一 2 _メチルフエニル] カーバミックァシド フエニルエステル （ 1 3 6 mg) を溶解し 10分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え析出し た結晶を濾取し表記化合物 （90mg) を得た。
舰 (DMS0-d6) d(ppm) 0.38-0.44(2H, m)， 0.62 -0.69(2H, m)， 2.22(3H, s) , 2.53-2.60(lH， m), 4.03(3H， s)， 6.46(1H, d， J=5.2Hz)， 6.75 -6.79(1H, m), 7.01-7.12(2H, m), 7.50(lH，s), 7.62(1H, s), 7.73(1H， brs), 7.85(1H， brs) , 7.90- 7.96(1H, m)， 8.62-8.69(2H, m)
出発物質は以下の 3工程で合成した。
製造例 488— 1
6—力ルバモイル一 4— (3—メチルー 4 _ニトロフエノキシ） 一 7—メ トキシ キノリン
製造例 7と同様にして 7—メ トキシー 4 _クロ口一キノリン一 6—カルボキシ アミ ド （ 1. 0 g) と 4—ニトロ一 3—メチルフエノール （8 1 Omg) より表 記化合物 （ 1. 2 g) を得た。
NMR(DMS0-d6) d(ppm) 2.54(3H, s)， 4.00(3H, s), 6.80(1H， d, J=5.2Hz), 7.28-7.32(lH, m), 7.41 - 7.43(1H, m)， 7.54(1H, s), 7.72(1H, brs), 7.83(1H , brs), 8.13- 8.16(lH,m)， 8.55(1H, s), 8.72 -8.76(1H, m)
製造例 488— 2 4 - ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4_キノリノレ）ォキシ一 2—メチルーフ ェニルアミン
製造例 8と同様にして 6—力ルバモイル— 4一 (3—メチルー 4—二トロフエ ノキシ） 一 7—メ トキシキノ リン （ 1. 2 g) より表記化合物 （0. 22 g) を 得た。
Figure imgf000454_0001
d(ppm) 2.07(3H, s)， 4.00(3H， s)， 4.88 -4.94(2H, m), 6.3 9(1H, d, J二 5.2Hz), 6.70 - 6.71(1H, m), 6.77 -6.88(2H, m)， 7.46(1H， s), 7.70 (1H, brs), 7.83(1H, brs), 8.59(1H， d， J=5.2Hz), 8.66(1H， s)
製造例 488— 3
「4— (6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル）ォキシ一 2—メチルフ ェニル 1 力一バミックァシド フエニルエステル
4 - ( 6一力ルバモイル— 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ一 2—メチルフ ェニルァミンより製造例 14 1— 1に記載の方法で表記化合物を得た。
Figure imgf000454_0002
d(ppm) 2.38(3H, s)， 4.12(3H, s)， 5.88(1H, brs), 6.49(1H, d, J=5.6Hz), 6.76(1H, brs), 7.04 -7.09(2H， m), 7.20 -7.29(3H, m), 7.38-7. 45 (2H, m), 7.54(1H, s)， 7.80(1H, brs), 7.94( 1H, brs), 8.64(1H, d, J=5.6H z), 9.29(1H， s)
実施例 489
N- 「4一 （6—力ルバモイル一 Ί—メ トキシ一 4一キノリノレ） ォキシ） 一 2—卜 リフルォロメチル一フエニル 1 — N '—シクロプロピルウレァ
シクロプロピルアミン （0. 1 0ml) をジメチルスルホキサイ ド （0. 8 m 1 ) に加え、 ここに [4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォ キシ） _ 2—トリフルォロメチルフエニル] カーバミックァシド フエニルエス テル （ 140mg) を溶解し 1 0分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチルを 加え析出した結晶を濾取し表記化合物 （103mg) を得た。
Figure imgf000454_0003
d(ppm) 0.38-0.44(2H5 m), 0.62- 0.68(2H， m), 2.51-2.59(1 H， m)， 4.02(3H, s)， 6.52(1H， d, J=5.2Hz)， 7.18 -7.24(1H, m)， 7.50 -7.62(3H ， m), 7.70- 7.77(2H， m), 7.84(1H, brs), 8.07 -8.14(1H, m)， 8.64 -8.69(2H, m 出発物質は以下の 3工程で合成した。
製造例 48 9— 1
6—力ルバモイル一 4— (3—トリフルォロメチル一 4—ニトロフエノキシ） 一
7—メ トキシキノリン
製造例 7と同様にして 7—メ トキシー 4—クロ口キノリン一 6—カルボキシァ ミ ド （ 900mg) と 4—ニトロ一 3— (トリフルォロメチル） フエノールより 表記化合物 （ 1. 2 g) を得た。
Figure imgf000455_0001
d(ppm) 4.03(3H, s), 6·91(1Η， d, J=5.2Hz), 7.57(1H, s), 7.72-7.87(3H, m), 8.01 -8.05(1H, m), 8.27 -8.32(lH,m), 8.58(1H， s)， 8.75 - 8.79(1H, m)
製造例 489— 2
4一（ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4_キノリル）ォキシ _ 2—トリフルォ ロメチルフエニルアミン
6一力ルバモイル一 4— ( 3—トリフルォロメチル一 4—ニトロフエノキシ） — 7—メ トキシキノリン （0. 60 g) をテトラヒドロフラン （ 1 0ml) とメ 夕ノール （ 1 0ml) に溶解し、 パラジュゥム炭素 （60 Omg) で水素雰囲気 下で 1 0時間接触還元し、 表記化合物 （0. 60 g) を得た。
Figure imgf000455_0002
d(ppm) 4.00(3H， s)， 5.71(2H5brs), 6.42(1H， d, J=5.2Hz) ， 6.93-6.98(lH, m), 7.23 -7.30(2H， m), 7.46 -7.52(1H, m), 7.71(1H, brs)， 7 •83(1H， brs), 8.60 - 8.69(2H， m)
製造例 489— 3
「4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4_キノリノレ）ォキシ一 2—トリフル ォロメチルフエニル， カーバミックァシド フエニルエステル
4一（ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル）ォキシ一 2—トリフル ォロメチルーフヱニルァミンより製造例 14 1— 1に記載の方法で表記化合物を 得た。
H-NMR(CDC13) δ (ppm) 4.12(3H, s), 5.90(1H, brs), 6.48(1H， d， J=5.6Hz), 7.20-7.30(4H, m)， 7.38 -7.51(3H, m)， 7.56(1H, s)， 7.80(1H， brs), 8.27 -8.3 1(1H， m), 8.70(1H， d, J=5.2Hz)， 9.26(1H， s) 実施例 490
N— 「4一 （6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ _ 2， 3 - ジメチルフエニル Ί — N '―シクロプロピルウレァ
シクロプロピルアミン （0. 10ml) をジメチルスルホキサイ ド （3. 0 m 1) に加え、 ここに [4 _ ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォ キシ） _2、 3—ジメチルフエニル] カーバミックァシド フエニルエステル （ 12 Omg) を溶解し 10分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え 析出した結晶を濾取し表記化合物 （60mg) を得た。
-赚 (DMS0-d6) (5(ppm) 0.37-0.44(2H, m), 0.60- 0.65(2H, m), 2.01(3H, s) ， 2.14(3H, s)， 4.0K3H, s)， 6.23(1H, d， J=5.2Hz), 6.64 -6.69(1H, m)， 6.98 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50(lH，s), 7.60 -7.69(2H， m)， 7.73(1H， brs), 7.85(1H, brs), 8.60(1H, d， 5.2Hz), 8.71(1H, s)
出発物質は以下の 2工程で合成した。
製造例 490— 1
4 - ( 6 _力ルバモイル一 7—メ トキシー 4一キノリル） ォキシ一 2 , 3—ジメ チルフェニルァミン
製造例 7と同様にして 7—メ トキシ一 4一クロ口一キノリン一 6—カルボキシ アミ ド （890mg) と 4—ニトロ一 2, 3—ジメチルフエノール （ 940 mg ) より表記化合物 （ 840mg) を得た。 次いで、 6—力ルバモイル— 4一 (2 ， 3—ジメチル _4—ニトロフエノキシ） 一7—メ トキシキノリン （840mg ) をテトラヒドロフラン （25ml) とメタノール （25ml) に溶解し、 パラ ジユウム炭素 （840mg) で水素雰囲気下で 10時間接触還元し、 表記化合物 (639 mg) を得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm) 1.92(3H， s), 2.02(3H, s) 4.00(3H, s)， 4.82 -4.88 (2H, m), 6.22(1H, d, J=5.2Hz)， 6.60(1H, d, J=8.4Hz)3 6.75(1H, d， J=8.4Hz )， 7.471H, s)， 7.71(1H3 brs), 7.84(1H, brs), 8.57(1H, d, J=5.2Hz)， 8.70( 1H， s)
製造例 490— 2
「4一 （ 6 _力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ一 2， 3—ジメ チルフエニル 1 カーバミックァシド フエニルエステル
4 - ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ一 2、 3ージメ チルフエニルァミンより製造例 14 1— 1に記載の方法で表記化合物を得た。
NMR(CDCl3-d6) δ ( pm) 2.13(3H, s), 2.33(3H, s), 4.13(3H， s)， 5.88(1H, brs), 6.29(1H, d， J=5.6Hz), 6.98 -7.01(1H, m), 7.20 -7.25(4H, m), 7.38-7. 42 (2H, m), 7.54(1H, s)， 7.70(1H, brs), 7.80(1H, brs), 8.60(1H, d， J=5.6H z), 9.36(1H， s)
実施例 49 1
N- 「4一 （6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4_キノリル） ォキシ） 一 2、 5 ージメチルフエニル Ί —N '―シクロプロピルウレァ
シクロプロピルアミン （ 0. 06 ml) をジメチルスルホキサイ ド （2. 0 m 1) に加え、 ここに [4一 ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォ キシ） 一2、 5—ジメチルフエニル] カーバミヅクァシド フエニルエステル （ l O Omg) を溶解し 1 0分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え 析出した結晶を濾取し表記化合物 （60mg) を得た。
-靈 (DMS0-d6) (5 (ppm) 0.40- 0.44(2H, m)， 0.63 -0.67(2H, m), 2.04(3H， s) , 2.17(3H, s), 2.53-2.60(1H, m), 4.03(3H， s)， 6.29(1H, d, J=5.2Hz), 6.75 -6.78(1H, m)， 7.02(1H, s)， 7.51(lH，s)， 7.58(1H， s), 7.74(1H, brs), 7.83 - 7.88(2H, m), 8.62(1H， d， 5.2Hz), 8.72(1H， s)
出発物質は以下の 2工程で合成した。
製造例 49 1一 1
4 - ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル）ォキシ一 2、 5—ジメチ ルフエ二ルアミン
4ーァミノ一 2， 5—ジメチルフエノール （ 1. 0 g) をジメチルスルホキサ イ ド （ 5ml) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （ 1. O g) 加えてしばらく 攪拌した。 ここに 7—メ トキシ一 4一クロ口キノリン一 6—カルボキシアミ ド （ 90 Omg) を加えて、 1 00°Cで 6時間加熱した。 この反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた阻生成物を酢酸ェチルで洗浄し表記化 合物 （ 1 3 5mg) を得た。
Figure imgf000458_0001
d(ppm) 1.91(3H, s)， 2.03(3H， s)， 4.01(3H, s), 6.26(1H, d, J=5.2Hz), 6.57(1H, s), 6.77(1H, s), 7.46(1 H， s)， 7.70(1H， brs), 7.83 (1H, brs), 8.57(1H, d， J二 5.2Hz)， 8.69(1H， s)
製造例 49 1— 2
「4— ( 6—力ルバモイルー 7—メトキシ一 4—キノ リル）ォキシ一 2、 5—ジメ チルフエニル 1 カーバミックァシド フエニルエステル
4— ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2、 5—ジメ チルフエニルァミンより製造例 14 1— 1に記載の方法で表記化合物を得た。 41- NMR(CDC13) d(ppm) 2.13(3H， s)， 2.33(3H, s), 4.13(3H, s)， 5.88(1H， b rs)， 6.30(1H, d， J=5.6Hz)， 6.75(1H, brs)， 6.94(1H, s), 7.18 -7.32(3H, m)，
7.38-7. 5(2H, m)， 7,54(1H， s), 7.82(2H, brs), 8.62(1H, d， J=5.6Hz)， 9.3 2(1H, s)
実施例 49 2
N- {4— 「6—シァノ一 7— （2—ヒドロキシ一 3— (ピロリジン一 1—ィル ) プロポキシ） キノリン一 4—ィルォキシ 1 一 2—フルオロフェニル } -N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
N- [4 - ( 6—シァノー 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 2—フルオロフヱニル] — N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 1 0 Omg)にテトラヒドロフラン l mlとピロリジン 0. 1 mlを加えて 50 で 30分間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （45mg) を淡黄色結晶と して得た。
LH-NMR(DMS0-d6) 5(ppm): 1.60- 1.70(4H, m)， 2.40 - 2.75(6H, m), 3.95-4.05(1 H， m), 4.20(1H, dd, J=10， 6.0Hz), 4.30(1H， dd, J=10, 4Hz), 5.02(1H, d, J =4.4Hz), 6.61(1H, d, J=5.2), 7.10 -7.17(3H， m), 7.35 -7.50(3H, m), 7.62(1H ， s)， 8.21- 8.27(1H， m)， 8.62 -8.64(1H, m)， 8.72 -8.75(2H,m), 9.09(lH，brs) 出発物質 は以下の 2工程で合成した。
製造例 49 2— 1 4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—ォキシラニルメ トキシキノ リン— 6 _力一ボニトリル
4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシ キノリン （400mg) にジメチルホルムアミ ド 6 ml、 ェビブ口モヒドリン
1. 3 ml,炭酸力リウム 38 Omgを加え、 室温で一晩攪拌した。 この反応溶 液に水を加え齚酸ェチルで抽出し、 有機層を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、 表記化合物 （400mg) を得た
'H-NMRiDMSO-de) 5(ppm): 2.79- 2.93(2H， m), 3.42 -3.49(1H, m), 4.15(1H， dd , J=1Z, 7.2Hz)， 4.69(1H, dd, J=12， 2.4Hz), 5.25(2H， brs), 6.53(1H， d， J= 5.2), 6.83 -6.89(2H, m), 7.07 -7.15(1H, m)， 7.61(1H, s)， 8.69 -8.74(2H, m) 製造例 49 2— 2
N— 「4— ( 6—シァノ一 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4ーィルォキシ ) —2—フルオロフェニル， 一 N '一 （4一フルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—ォキシラニルメ トキシー キノリン一 6—カーボ二トリル （400mg) ジメチルホルムアミ ド （2ml )、 イソシアン酸 4—フルオロフェニル （0. 1 5ml) を加え、 ー晚室温で 攪袢した。 この反応溶液に水を加えて析出した結晶を濾取し、 表記化合物 （48 Omg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000459_0001
d(ppm): 2.79-2.95(2H, m)， 3.40 - 3·50(1Η， m)， 4.10-4.20(1 H, m), 4.65-4.76(1H, m) 6.62(1H, d, J=6.0 Hz)， 7.05-7.18(3H, m), 7.36 -7.5 0(3H， m), 7.62(1H， s), 8.20 -8.28(1H, m), 8.60 -8.68(1H, m)， 8.73 -8.80(2H, m)， 9.10(lH，brs)
実施例 49 3
N— {4 - 「6—シァノ _ 7— （ 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポオ キシ） キノリン一4—ィルォキシ" I — 2—フルオロフェニル } -N '- (4ーフ ルオロフェニル） ゥレア
N— [4— ( 6—シァノ一 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） 一 2—フルオロフェニル] — T '_ (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 10 0 mg) にテ卜ラヒドロフラン 1 mlとジェチルァミン （0. 1 ml) を加えて 50°Cで 30分間加熱した。 この反応溶液をン NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （32 mg) を淡 黄色結晶として得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.958(6H, t， J=7Hz), 2.40 - 2.68(6H， m)， 3.91-3.9 9(1H， m), 4.20(1H, dd, J=10， 5.2Hz), 4.31(1H, dd, J=10, 3.6Hz), 4.91(1H, d, J=4.4Hz)， 6.6K1H, d, J=5.2Hz), 7.10 - 7.17(3H, m)， 7.37 -7.49(3H, m), 7.62(1H， s)， 8.21 - 8.27(1H， m)， 8.63(1H， brs), 8.72 - 8.75(2H， m), 9.10(1H, brs)
実施例 494
N- 14 - 「6—シァノ一 7— （2—ヒドロキシ一 （ 3—モルフオリンー 4—ィ ル） プロポキシ） キノリンー 4—ィルォキシ] - 2—フルオロフェニル } — N ' - (4一フルオロフェニル） ゥレア
N- [4 - ( 6—シァノー 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 2—フルオロフェニル] 一 N (4—フルオロフェニル） ゥレア （ 1 0 Omg) にテトラヒドロフラン 1 mlとモルホリン 0. 1 mlを加えて 50 °Cで 30分間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル -メ夕ノール系） で精製し、 表記化合物 （32mg) を淡黄色結晶と して得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.38-2.58(6H, m)， 3· 53 -3.59(4H， m), 4.03-4.09(1 H, m)， 4.22(1H, dd, J=10, 6.0Hz), 4.31(1H, dd, J=10， 4.0Hz), 5.03(1H, d, J=4.8), 6.6K1H, d， J=5.2Hz)， 7.10 -7.17(3H, m)， 7.36 -7.49(3H, m), 7.64( 1H, s), 8.20 -8.27(1H3 m), 8.60 -8.64(1H, m)， 8.73 -8.75 (2H, m)， 9.10(1H, b rs)
実施例 49 5
N— {4 - 「6—シァノ一 7— (2—ヒドロキシー 3— （ピロリジン一 1—ィル ) プロポキシ） キノリン一 4—ィルォキシ， 一 2一フルオロフェニル } -N c- (チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
N— [4一 （ 6—シァノ一 7—ォキシラニルメ トキシーキノリン一 4 _ィルォ キシ） _ 2—フルオロフェニル] - N '― (チアゾールー 2—ィル） ゥレア （ 1 2 Omg) にテトラヒドロフラン l mlとピロリジン 0. 1 mlを加えて 5 0。C で 40分間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （7 Omg) を淡黄色結晶 として得た。
LH-NMR(D S0-d6) d(ppm): 1.60- 1.70(4H， m), 2.40 - 2.75(6H， m), 3.95-4.05(1 H， m), 4.20(1H, dd, J=10， 6.0Hz), 4.31(1H, dd, J=10， 4Hz), 5.02(1H， brs) , 6.62(1H， d, J=5.2Hz), 6.85(1H, s)， 7.10-7.20(2H, m)， 7.37-7.47(2H, m)， 7.62(1H， s)， 8.20 -8.26(1H, m)， 8.71 -8.76(2H, m)， 9.05 (1H， brs) 出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 49 5— 1
N— 「4— ( 6—シァノー 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ ) 一 2 _フルオロフェニル Ί 一 N '― (チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—ォキシラニルメ トキシキ ノリン一 6—カーボ二トリル（ 1 0 Omg) にジメチルスルホキサイ ド 1 mlと フエニル N- (2—チアゾリール） カーバメイ ト （94mg) を加え、 80 で 90分間加熱した。 ここに水を加えて析出した結晶を濾取し、 表記化合物 （ 1 6 mg) を淡黄色結晶として得た。
飄 (DMS0-d6) (5(ppm): 2.78-2.94(2H, m), 3.41 -3.49(1H, m), 4.17(1H, dd ， J=12， 6.4Hz)， 4.7K1H, dd, J=12， 2.0), 6.64(1H, d， J=5.2Hz)， 7.08 -7.20 (3H,m)， 7.36 -7.48(2H, m), 7.65(1H, s), 8.20 -8.27(1H, m)， 8.73 -8.79(2H, m ), 9.07(1H， brs)
実施例 49 6
N— {4 - 「6—シァノ一 7— (2—ヒドロキシ一 3— (ピペリジン一 1ーィル ) プロポキシ） キノリン一4—ィルォキシ 1 — 2一フルオロフェニル } -N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— [4— ( 6—シァノ一 7—ォキシラニルメ トキシ一キノリン一 4—ィルォ キシ） 一 2—フルオロフェニル] — N '― (4一フルオロフェニル） ゥレア （7 8mg) にテトラヒドロフラン 1. 5mlとピペリジン （0. 08ml) を加え て 50°Cで 30分間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （3 2mg) を淡 黄色結晶として得た。
Figure imgf000462_0001
d(ppm): 1.30-1.55 (6H， m)， 2.35-2.55 (6H, m), 4.00 -4.08 (1H， m)， 4.20(1H, dd, J=10, 6.0 Hz), 4.30(1H, dd， J=10, 4.0 Hz), 4.94(1H, d， J=4.8Hz), 6.6K1H, d， J=5.6Hz), 7.10 -7.17(3H, m)， 7.36 -7.50(3H, m)， 7 • 63(1H， m), 8.20 - 8.23(1H, m)， 8.62 - 8.64(1H， m), 8.72 -8.75(2H, m), 9.10(1 H， m)
実施例 49 7
N- (4— {6—シァノ一 7— 「（2 R) — 2—ヒドロキシー 3— (ピペリジン一 1一ィル） プロポキシ 1 キノリン _ 4—ィルォキシ } — 2—フルオロフェニル） -N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4 - {6—シァノー 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4—ィルォキシ } - 2—フルオロフェニル） — N c _ (4 _フルオロフ ェニル） ゥレア （345 mg) より実施例 496の方法により表記化合物 （ 1 1 5mg) を淡黄色結晶として得た。
賺 (画- d6) δ (ppm)： H-腿 (爾 0-d6) d(ppm): 1.30-1.55 (6H, m)， 2.35- 2.55 (6H, m), 4.00 -4.08(1H, m), 4.20(1H, dd, J=10, 6.0 Hz), 4.30(1H， dd, J=10， 4.0Hz), 4.94(1H， d， J=4.8Hz), 6.61(1H, d， J=5.6Hz)， 7.10 -7.17(3H, m), 7.36-7.50(3H5 m), 7.63(1H, m), 8.20 -8.23(1H， m)， 8.62 - 8.64(1H， m), 8 .72- 8.75(2H， m), 9.10(1H, m)
出発物質は以下の 2工程で合成した。
製造例 49 7— 1
4— (4—ァミノ一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7— 「（2 R) —ォキシラン一 2—ィル 1 メ トキシキノリン一 6—カーボ二トリル
4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシ キノリン （ l O O Omg) にジメチルホルムアミ ド 8 m 1、 p—トルエンスル フォン酸 （2R) -グリシジ一ル エステル （ 100 Omg)、 炭酸カリウム （9 4 Omg) を加え、 50°Cで 4時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し溶媒を減圧留去した。 得られた阻成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 （659 mg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000463_0001
d(ppm): 2.79-2.93(2H, m), 3.42 -3.49(1H, m), 4.15(1H， dd , J=12, 7.2Hz), 4.69(1H, dd, J=12, 2.4Hz), 5.25(2H, brs)， 6.53(1H, d， J= 5.2Hz)， 6.83-6.89(2H, m), 7.07 -7.15(1H3 m)， 7.61(1H, s)， 8.69 -8.74(2H, m )
製造例 49 7— 2
N— (4— {6—シァノ一 7— 「（2 R) —ォキシラン一 2—ィル メ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ } 一 2 _フルオロフェニル） 一 (4—フルオロフェ ニル） ゥレア
4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2一^ Tル]メ トキシキノリン一 6—カーボ二トリノレ（ 1 50 mg) より製造例 4 92— 1に記載の方法に従って表記化合物 （200mg) を得た。
腿 (DMSO- d6) d(ppm): 2.79 -2.95(2H, m)， 3.40 - 3.50(1H， m)， 4.10-4.20( IH, m)， 4.65 -4.76(1H, m) 6.62(1H, d， J=6.0Hz)， 7.05-7.18(3H, m)， 7.36-7. 50(3H, m)， 7.62(1H, s)， 8.20 -8.28(1H, m)， 8.60 -8.68(1H, m)， 8.73 -8.80(2H ，m)， 9.10(lH，brs)
実施例 498
N— (4— {6—シァノ一 7— 「3—ジェチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキ シ一プロポオキシ， 一キノリン一 4—ィルォキシ } _ 2—フルオロフェニル） 一 N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4 - {6—シァノ一7— [( 2 R) 一ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4ーィルォキシ } 一 2—フルオロフェニル） 一 N '― (4—フルオロフ ェニル） ゥレア （20 Omg) より実施例 493の方法により表記化合物 （ 1 2 Omg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000463_0002
2.40 -2.68(6H， m), 3.91-3.99 (IH, m)， 4.20(1H, dd, J=10， 5.2Hz)， 4.31(1H, dd, J=10， 3.6Hz), 4.9K1H, d, J=4.4Hz ), 6.6K1H, d， J=5.2Hz)， 7.10 -7.17(3H, m)， 7.37 -7.49(3H, m), 7 .62(1H, s)， 8.21 -8.27(1H, m)， 8.63(1H， brs)， 8.72 -8.75(2H, m)， 9.10(lH,b rs)
実施例 49 9
N— (4— {6—シァノ一 7— 「3—ジメチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキ シ一プロポオキシ 1 一キノリン一 4ーィルォキシ } 一 2—フルオロフェニル） 一 N '- (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4— {6—シァノー 7— [(2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン _4—ィルォキシ } ― 2—フルオロフェニル） 一N '― (4—フルオロフ ェニル） ゥレア （40mg) にテトラヒドロフラン 0. 5 mlとジメチルァミン 2 Nテトラヒドロフラン溶液 （Aldrich社製） 0. 2 m 1を加えて室温でー晚攪拌 した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル- メタノール系） で精製し、 表記化合物 （45mg) を淡黄色結晶として得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 2.20(6H, m), 2.30 -2.58(2H, m)， 3.95-4.95(1H, m) ， 4.19(1H, dd, J=10， 5.6Hz)， 4.29(1H, dd, J=10， 4.0Hz), 4.99(1H, d， J=4. 4Hz)， 6.6K1H, d， J=5.6 Hz), 7.10-7.17(3H, m)， 7.37 -7.50(3H, m), 7.62(1H, s)， 8.20-8.30(lH， m)， 8.64(1H, brs)， 8.70 -8.76(2H， m)， 9.11(1H, brs) 実施例 500
N一 （4— ·Γ6—シァノ一 7— 「3—ジェチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキ シ—プロポオキシ 1 一キノリン一 4—ィルォキシ } — 2—フルオロフェニル） 一 Ν '- (チアゾール一2—ィル） ゥレア
N- (4 - {6—シァノ一 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4—ィルォキシ } _ 2—フルオロフェニル） — Ν '— (チアゾール一 2 —ィル） ゥレア （2 00mg) にテトラヒドロフラン 4mlとジェチルアミン 0 . 2 mlを加えて 50°Cで 2時間加熱した。 この反応溶液を N Hシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル -メ夕ノール系） で精製し、 表記化合物 （6 Omg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-賺 (DMS0-d6) d(ppm): 0.96(6H， t， J=7.0Hz), 2.40 -2.70(6H, m), 3.90-3. 98(1H， m), 4.2K1H, dd, J=10, 5.2Hz)， 4.31(1H， dd, J=10, 3.2 Hz), 4.90-4. 95(1H, m)， 6.62(1H, d， J=5.2Hz), 7.11 -7.20(28， m)， 7.36 -7.47(2H, m), 7.6 2(1H， s)， 8.20 -8.27(lH, m), 8.72-8.76(2H， m)
出発物質は以下のように合成した。
製造例 500— 1
N- (4— {6—シァノ一 7— 「（2 R) —ォキシラン一 2—ィル， メ トキシキノ リンー 4ーィルォキシ } - 2—フルオロフェニル） 一 iV '— （チアゾ一ル一 2 - ィル） ゥレア
4 - (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— [( 2 R) 一ォキシラン一 2—ィル]メ トキシキノリン一 6—力一ボニトリル （300 mg) より実施例 4 95に記載の方法により表記化合物 （370mg) を淡黄色結晶として得た。
H-NMR(DMS0-d6) d(ppm): 2.78-2.94(2H, m)， 3.41 -3.49( 1H， s)， 4.17(1H, d d， J=12, 6.4Hz)， 4.71(1H, dd， 3=12, 2.0 Hz), 6.64(1H， d, J=5.2Hz), 7.08 -7 .20(2H，m)， 7.36 -7.48(2H, m), 7.65(1H, s), 8.20 -8.27(1H, m), 8.73 -8.79(2H ， m), 9.07(1H， brs)
実施例 50 1
N— ( 2—フルォロ一 4 - {「 6—シァノ一 7— ( 4—ピペリジルメ トキシ） 一 4 一キノリル Ί ォキシ } フエニル） - N 1— ( 4一フルオロフェニル） ゥレア
4 - (6—シァノ一4— {3—フルオロー 4一 [3 - (4—フルオロフェニル ) ウレイ ド] フエノキシ } キノリン一 7—ィルォキシメチル） ビぺリジン一 1 _ カーボキシリックァシド t e r t—ブチル エステル （3 95 mg) をトリ フルォロ酢酸 （2 ml) に溶解し、 10分間室温で攪拌した。 ここに水 2 Omlを 加えて炭酸水素ナトリウムで中和し、 析出した結晶を濾取し、 表題化合物 （26 Omg) を得た。
醒 (DMSO- d6) d(ppm): 1.15-1.30(2H, m)， 1.69 -1.76(2H, m)， 1.85 -2.00( 1H, m), 2.44-2.70(2H, m), 2.90 -2.99(2H, m), 4.09 -4.25(3H, m)， 6.61(1H, d ， J=5.2Hz), 7.05-7.14(3H， m), 7.3 -7.40(1H, m)， 7.48 -7.55(2H, m), 7.59(1 H, s), 8.10-8.17(1H, m), 8.70 -8.76(2H, m)
出発物質は以下の 2工程で合成した。
製造例 50 1 - 1
4 - 「4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノキノリン一 7 —ィルォキシメチル 1 —ピペリジン一 1一力一ボキシリックァシド t e r t- ブチル エステル
4 - (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシ キノリン （500 mg) にジメチルホルムアミ ド 4 m 1、 t e r t—プチル 4 - (プロモメチル） ― 1ーピペリジン力一ボキシレイ ト（708mg)、 炭酸力リゥム （ 467 mg) を加え、 50°Cで 4時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し溶媒を減圧留去した。 得られた阻成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 （ 398mg) を得た ο
腿 (DMSO- d6) (5(ppm): 1.16 -1.31(2H, m), 1.39(9H， s), 1.72 -1.82(2H, m )， 2.00-2.08(1H， m)， 2.65 -2.83(2H3 m), 3.93 -4.03(2H, m), 4.11 -4.18(2H, m )， 5.20-5.26(2H, m)， 6.50(1H, d, J=5.2Hz), 6.82- 6.85(2H， m)， 7.02-7.10(1 H， m), 7.56(1H, s), 8.65 -8.72(2H, m)
製造例 50 1— 2
4一 （6—シァノ一4— {3—フルオロー 4_ 「3— (4—フルオロフェニル） ウレイ ド"！ フエノキシ } キノリン一 7—ィルォキシメチル） ピペリジン一 1—力 —ボキシリックァシド t e r t—プチル エステル
4— [4一 （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1—ガーボキシリックァシド t e r t— ブチル エステル （ 6 1 9 mg) とイソシアン酸 4—フルオロフェニル （0. 22ml) から実施例 492の方法と同様にして表題化合物 （50 Omg) を淡 黄色結晶として得た。
WMRiDMSO-de) d(ppm): 1.20-1.35(2H, m), 1·39(9Η, s)， 1.73 -1.85(2Η, m)， 2.00-2.10(1Η, m)， 2.63 -2.86(2H, m)， 3.92 -4.06(2H, m), 4.13 -4.20(2H, m)， 6.61(1H, d， J=5.6Hz), 7.10-7.16(3H, m) 7.36 -7.50(3H, m), 7.60(1H， s) ， 8.20- 8.28(1H, m), 8.68-8.76(2H， m)， 9.27(1H, brs)
実施例 502
N— (4 - 「6—シァノ _ 7— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシキ ノリンー 4—ィルォキシ， - 2—フルオロフェニル } 一 N '— (4—フルオロフ ェニル） ゥレア
N— (2—フルオロー 4— {[6—シァノ一 7— (4—ピペリジノメ トキシ） 一 4—キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N '― (4—フルオロフェニル） ウレァ （ 180 mg) をテトラヒドロフラン （ 1 0ml) -メ夕ノール （ 1 0ml) に溶解 後、 3 7%ホルムアルデヒド水溶液 （0. 5 ml)、 酢酸 （0. 04 ml)、 ナト リウムシァノボロハイ ドライ ド （43mg) を室温にて加え、 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁 させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合 物 （ 1 3 Omg) を白色結晶として得た。
賺 (廳 0- d6) （ppm): 1.13-1.47(2H, m)， 1.73-1.92(5H, m), 2.15(3H, s ), 2.77-2.85(2H, m)， 4.13 -4.16(2H， m)， 6.61(1H, d, J=5.6 Hz), 7.10-7.16(3 H， m), 7.36-7.49(3H, m), 7.59(1H， s)， 8.20 -8.26(1H, m)， 8.62 -8.68(1H, m) , 8.72-8.76(2H, m), 9.08 -9.15(1H, m)
実施例 503
N— 14 - 「6—シァノー 7— (ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） キノリン一 4 ーィルォキシ Ί 一 2—フルオロフェニル } -N '― (2—チアゾリル） ゥレア
4— {6—シァノ一 4— [3—フルオロー 4— (3— (チアゾ一ル一 2—ィル ) ウレイ ド） フエノキシ] キノリン一 7—ィルォキシメチル } ピぺリジン一 1― 力一ボキシリックァシド t e r t_プチル エステル （ 3 7 Omg) より実施 例 50 1の方法により表題化合物 （24 Omg) を得た。
Ή-NMiUDMSO- d6) d(ppm): 1.45-1.56(2H, m), 1.92- 2.00(2H， m), 2.13- 2.23( 1H, m)， 2.45-2.50(2H, m)， 2.85-2.98(2H, m), 4.18 - 4.23(2H, m), 6.64(1H, d ， J二 5.2Hz)， 7.14-7.19(2H， m)， 7.37 -7.47(2H3 m)， 7.65(1H, s), 8.21 -8.28(1 H， m), 8.74- 8.79(2H， m), 9.06(1H， brs)
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 503— 1
4— {6—シァノ一 4— 「3—フルオロー 4— ( 3— （チアゾ一ル一2—ィル） ゥレイ ド） フエノキシ 1 キノリン一 7—ィルォキシメチル } ピペリジン一 1—力 一ボキシリックァシド t e r t—ブチル エステル
4 - [4 - ( 4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1 _力一ボキシリックァシド t e r t— ブチル エステルより実施例 49 5の中間体合成に記載の方法で合成した。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 1.18-1.32(2H， m)， 1.39(9H, s)， 1.73 -1.83(2H, m )， 2.00-2.10(1H, m)， 2.63-2.86(2H, m), 3.95 -4.05(2H, m)， 4.13 -4.20(2H, m )， 6.62(1H， d, J=5.2Hz)， 7.10-7.20(2H5 m)， 7.36 -7.47(2H, m), 7.61(1H, s) ， 8.20-8.27(lH3 m)， 8.72 -8.77(2H, m)
実施例 504
N— {4 - 「6—シァノ一 7— ( 1—メチルビペリジン一 4 _ィルメ トキシ） キ ノリン _4—ィルォキシ 1 ― 2—フルオロフェニル } — N '一 （ 2—チアゾリル ) ゥレア
N- {4— [ 6—シァノ一 7— (ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） キノリン一 4—ィルォキシ] ー 2—フルオロフェニル } - N '- (2—チアゾリル） ゥレア より実施例 502に記載の方法で表題化合物を得た。
Figure imgf000468_0001
(J(ppm): 1.30-1.46(2H, m)， 1.70-1.93(5H, m), 2.15(3H， s ), 2.77-2.85(2H, m)， 4.13 -4.17(2H, m)， 6.62(1H， d, J=5.2 Hz), 7.12-7.19(2 H, m)， 7.37-7.47(2H, m), 7.60(1H, s), 8.20 -8.30(1H， m), 8.73 -8.76(2H, m) 実施例 505
N— (4 - 「6—シァノー 7— ( 1—メチルビペリジン一 3—ィルメ トキシ） キ ノリン一 4—ィルォキシ， - 2—フルオロフェニル } -N '- (2—チアゾリル ) ゥレア
4 - ( 4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— ( 1—メチルビペリジン 一 3—ィルメ トキシ） キノリン一 6—カーボニトリルより実施例 495の中間体 合成に記載の方法で表記化合物を得た。
Έ- NMR(DMS0-d6) d(ppm): 1.10-1.20(1H, m), 1.43-1.96(5H, m), 2.05-2.15( 1H， m)， 2.16(3H, s), 2.61 -2.67(1H3 m)， 2.80 -2.87(1H, m)， 4.15 -4.19(2H, m )， 6.62(1H, d, J=5.6Hz), 7.12- 7.20(2H， m)， 7.37 -7.47(2H, m), 7.60(1H, s) ， 8.20-8.26(lH3 m), 8.72 -8.77(2H, m)
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 505— 1
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— ( 1—メチルビペリジン一 3—ィルメ トキシ） キノリン一 6—カーボ二トリル
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシ キノリン（400mg) にジメチルホルムアミ ド 4ml、 3—クロロメチルー 1一 メチルビペリジン ヒドロクロリ ド 62 1 mg、 炭酸力リウム 84 Omgを加え 、 120°Cで 3時間攪拌した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留 去した。 得られた阻成生物を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 表記化合物 （6 Omg) を得た。
H-NMR(DMS0-d6) 1.10-1 ·20(1Η， m)， 1.45 -1.95(5H, m), 2.03 -2.14(1H, m)， 2 .14(3H， s)， 2.56 -2.68(1H, m), 2.78 - 2.88(1H， m), 4.12 -4.18(2H, m)， 5.23-5 .28(2H, m)， 6.5K1H, d, J=5.2 Hz), 6.83-6.89(2H, m)， 7.03 -7.10(1H, m), 7. 56(1H, s)， 8.65-8.72(2H, m)
実施例 50 6
N- (4- 〔（7—シァノー 6—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） - N '- (4 _フルオローフエニル） ゥレア
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 6—メ トキシキノリン一 7—カーボ二トリル
( 18 Omg) にトルエン （5ml)、 ァセトニトリル （ 1. 5ml、） イソシァ ン酸 4—フルオロフェニル （0. 105ml) を加え、 30分間加熱環留した 。 放冷後に析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗浄し表記化合物 （23 Omg) を淡黄色結晶として得た。
WMRiD SO-dg) d(ppm) 4.05(3H， m), 6.66(1H, d， J=5.2Hz)， 7.08 -7.14(2 H, m), 7.24(2H, d, J=8.8Hz), 7.43 -7.48(2H, m), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.7 6(1H， s), 8.54(1H, s), 8.64(1H, d， J=5.2Hz), 8.74(1H, brs), 8.84(1H, brs )
出発物質は以下の 4工程で合成した。 製造例 506— 1
6—メ トキシ一 4— (4一二トロフエノキシ） キノリン _ 7—オール
7—ベンジルォキシー 6—メ トキシ一 4 _ (4—ニトロフエノキシ） キノ リン (4. 0 g) にトリフルォロ酢酸 （30 ml) とチオア二ソ一ル （3 ml) を加 えて、 70°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応溶液を冷却の後に減圧濃縮し、 ここに重 曹水とメタノールを加え、 析出した結晶を濾過した。 これをジェチルエーテルで 洗浄して表記化合物 4. 0 gを得た。
Figure imgf000470_0001
<5(ppm) 3.94(3H, s), 6.93(1H， d, J=5.6Hz), 7.42(1H, s), 7.55-7.60(3H,m), 8.40(2H， d， J=10Hz), 8.71(1H， d， J=6Hz)
製造例 506— 2
トリフルォロメタンスルフォニック アツシド 6—メ トキシー 4— ( 4—ニト ロフエノキシ） キノリン一 7—ィル エステル
6—メ トキシ一 4— (4—二トロフエノキシ） キノリン一 7—オール （ 1. 0 g) をジメチルホルムアミ ド （ 10ml) に溶解し トリフルォロメタンスルフ ォニックァシッ ド 4 _二トロフエニルエステル （ 640 mg) と炭酸力リウム （ 1. 3 g) を加えて室温で 5時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留 去した。 これを酢酸ェチルで再結晶し表記化合物 （ 1. 0 g) を得た。
腿 (DMSO- d6) δ (ppm) 4.04(3H， s), 7·01(1Η， d， J=4.8Hz)， 7.52 -7.57(2 H， m), 7.80(1H, s), 8.18(1H, s)， 8.34 -8.39(2H, m), 8.72 -8.76(1H, m) 製造例 506— 3
6—メ トキシ一 4— (4—ニトロフエノキシ） キノリン一 7—カーボ二トリル トリフルォロメ夕ンスルフォニック ァヅシド 6—メ トキシ一 4一 （ 4一二 トロフエノキシ） キノリンー 7—ィル エステル （500 mg) をジメチルホル ムアミ ド （5 ml) に溶解し、 シアン化亜鉛 （260 mg) とテトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム（0価） （ 13 Omg)を加えて窒素気流下 1 10°C で 2時間加熱攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 の順で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 これを酢酸 ェチルで再結晶し表記化合物 （30 Omg) を得た。 赚 (DMS0-d6) d(ppm) 4.03(3H, s), 7.05(1H, d, J=5.2Hz), 7.51 -7.56(2 H, m)， 7.68(1H， s)， 8.34 - 8.39(2H， m), 8.62(1H， s)， 8.76(1H, d, J=5.2Hz) 製造例 506— 4
4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—メ トキシキノリン一 7 _カーボ二トリル
6—メ トキシ一 4一 （4—ニトロフエノキシ） キノリン一 7 _力一ポニトリル (29 Omg) を製造例 1 0の方法で鉄還元し表記化合物 （ 1 8 Omg) を得た 醒 (DMS0-d6) d(ppm) 4.05(3H, s)， 5.19(2H, s), 6.59(1H， d， J=5.2Hz)， 6.66(2H， d, J=8.8Hz), 6.94(2H， d， J=8.8Hz), 7.73(1H, s), 8.51(1H, s)， 8 •61(1H， d， J=5.2Hz)
実施例 507
N— (4— 〔（ 7—力ルバモイル一 6—メ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ〕 フエ二 ル） 一 JV '― (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4 - 〔（ 7—シァノ一 6—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） — N '一 （4—フルオロフェニル） ゥレア （43 mg) をジメチルスルホキサシ ド 1. 51111に80 で溶解し、 ここに 5N NaOH水溶液を加えて 2時間加熱攪拌し た。反応液を IN HC1で中和の後析出した結晶を濾取した後に、エタノールで洗浄 して表記化合物 1 7mgを得た。
Figure imgf000471_0001
7.06 -7.14(2H , m), 7.17-7.24(2H, m)， 7.45 -7.53(2H, m)3 7.55 -7.67(3H3 m), 7.70(1 H, brs )， 7.86(1H， brs), 8.22(1H, s)， 8.56(1H3 d, J=5.2Hz)
実施例 508
N- (4 - 〔（7—アミノメチルー 6—メ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ〕 フエ二 ル） 一 N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア トリフルォロアセテート
N— (4— 〔（ 7—シァノ一 6—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ〕 フエニル） -N '- (4一フルオロフェニル） ゥレア （50 mg) より実施例 480の方法 で表記化合物 （52mg) を得た。
Figure imgf000471_0002
d(ppm) 4.01(3H, s), 4.21-4.26(2H， m)， 6.66(1H, d, J=5. 2Hz), 7.08- 7.15(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.8Hz)， 7.43 -7.50(2H, m), 7.61(2H， d， J=8.8Hz), 7.67(1H, s)， 8.08(1H, s)， 8.63(1H , d, J=5.2Hz)， 8.85(1H, b rs)， 8.95(1H, brs)
実施例 509
N— (4 - C(7—ァセチルアミノメチル一 6—メ トキシー 4一キノリル）ォキシ 〕 フエニル） - N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア
N— (4 - 〔（ 7—アミノメチル一 6—メ トキシ一 4一キノリル）ォキシ〕 フエ ニル） 一 N '― (4—フルオロフェニル） ゥレア トリフルォロアセテート （3 Omg) を実施例 48 1に記載の方法で表記化合物 （5mg) を得た。
Figure imgf000472_0001
d(ppm) 1.94(3H， s)， 3·96(3Η， s), 4.37 -4.40(2H, m)， 6.5 1(1H， d, J=5.2Hz)， 7.08 -7.14(2H, m), 7.20(2H, d， J=8.8Hz)， 7.4 3-7.50(2H， m)， 7.50-7.60(3H, m)， 7.74(1H, s)， 8.39 - 8.45(1H， m), 8.50(1H, d, J=5.2H z)， 8.80(1H， brs), 8.88(1H， brs)
実施例 5 1 0
4 - {4 - 「3— (4—フルオロフヱニル） ゥレイ ド" I フエノキシ } フロ 「2.3— bl ピリジン一 2—力一ボキシリヅク アシッド メチル エステル
4— (4一アミノフエノキシ） フロ [2.3— b] ピリジン一 2—カーボキシリ ヅク アシッド メチル エステル （28mg) にトルエン （ lml)、 ァセトニ トリノレ （0. 5 ml、） イソシアン酸 4—フルオロフェニル （0. 02ml ) を加え、 30分間加熱環留した。 放冷後に析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗 浄し表記化合物 （24mg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000472_0002
d(ppm) 3.87(3H， s)， 6.75(1H, d， J=5.6Hz), 7.08-7.14(2H ， m), 7.21 -7.25(2H, m)， 7.40(1H, s)， 7.43 - 7.48(2H, m)， 7.55 -7.60(2H, m)， 8.35(1H, d, J=5.6Hz), 8.79(1H, brs), 8.89(1H, brs)
出発物質は以下の 5工程で合成した。
製造例 5 1 0— 1
5 - 「（2 , 2—ジメチルー 4 , 6—ジォキソー 「 1.31 ジォキサン一 5—イリ デンメチル） ァミノ Ί フラン一 2—力一ボキシリック アシッ ド メチル エス テル
ランカス夕一社製のメチル 5—ァミノ一 2—フロエイ ト （4 g) をオルトギ 酸トリェチル （20ml) とイソプロピルアルコール （20ml) の混合溶液に 加え、 さらにメルドラム酸 （4. 5 g) を加えて 100°Cで一時間加熱攪拌した 。 放冷の後、 析出した結晶を濾取し、 これをイソプロピルアルコールで洗浄して 表記化合物 （7. 8 g) を得た。
Figure imgf000473_0001
d(ppm) 1.75(6H, s)， 3.89(3H, s), 6.04 - 6.09(1H， m), 7.08- 7.12(1H, m)， 8.56 -8.64(1H, m)， 11.4 -11.6(1H, m)
製造例 5 10— 2
4—ォキソ一4， 7—ジヒドロ一フロ 「2.3— bl ピリジン一 2—カーボキシリ ヅク アシッド メチル エステル
5— [(2， 2—ジメチル一 4， 6—ジォキソ一 [ 1.3] ジォキサン一 5—ィ リデンメチル） ァミノ] フラン一 2 _カーボキシリック アシッド メチル ェ ステル （4. 0 g) をダウサ一ム A (Dowtherm A) (3 Oml) に加えて、 200 °Cで一時間加熱攪拌した。 放冷の後、 析出した結晶を濾取し、 これをジェチルェ 一テルで洗浄して表記化合物 （2. 0 g) を得た。
41-腿 (丽 0-d6) ί (ppm) 3.86(3H, s)， 6.77(1H, d， J=5.6Hz)， 7.71(1H， s)，
8.18(1H， d， J=5.6Hz), 11.85(1 H, brs)
製造例 5 10— 22
4—クロ口一フロ 「2.3—b"! ピリジン一 2—カーボキシリック アシッド メ チル エステル
4—ォキソ一4, 7—ジヒドロ一フロ [2.3_b] ピリジン一 2—力一ボキシ リック アシッド メチル エステル （2. 0 g) に塩化チォニル （8. 0 ml ) とジメチルホルムアミ ド （0. 08ml) を加え、 一時間加熱環留した。 放冷 の後、 減圧下濃縮し析出した結晶を濾取し、 これをテトラヒドロフランと酢酸ェ チルで洗浄して表記化合物 （2. 1 g) を得た。
腿 (画- d6) 5(ppm) 3.92(3H, s)， 7.66(1H, d， J=5.2Hz), 7.86(1H， s) ， 8.49(1H, d， J-5.2Hz)
製造例 5 10— 3
4— (4—ニトロフエノキシ） 一フロ 「2.3— bl ピリジン一 2—力一ボキシリ ヅク アシッド メチル エステル 4—クロローフロ [2.3— b]ピリジン一 2—カーボキシリック アシッ ド メ チル エステル （ 1. 0 g) に N-メチルピロリ ドン （4. Oml) とジイソプロ ピルェチルアミン （ 1. 3ml)、 パラ二トロフエノール （ 822 mg) とを加え て 140°Cで 5時間加熱攪拌した。 放冷後に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留 去した。 これをテトラヒドロフランで再結晶し表記化合物 （70mg) を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm) 3.87(3H， s)， 7.04(1H, d, J=5.6Hz), 7.48 -7.53(2 H, m), 7.59(1H, s)， 8.32 -8.37(2H, m), 8.47(1H, d, J=5.6Hz)
製造例 5 10— 4
4- (4—アミノフエノキシ） ーフロ 「2.3— b， ピリジン一 2—カーボキシリ ヅク アシッド メチル エステル
の合成
4一 （4—ニトロフエノキシ） 一フロ [2.3— b] ピリジン一 2—力一ボキシ リック アシッド メチル エステル （7 Omg) を製造例 10の方法で鉄還元 し表記化合物 （55mg) を得た。
腿 (腸 0-d6) d(ppm) 3.86(3H, s)， 5.23(2H, brs), 6.64(2H, d， J=8.4H z), 6.72(1H, d, J=6.0Hz)， 6.93(2H， d, J=8.4Hz)， 7.23(1H， s)， 8. 31(1H， d， J=6.0Hz)
実施例 5 1 1
N- (4—フルオローフエノキシ） — N 「4— ( 2—ヒドロキシメチルーフ口 「2.3— bl ピリジン一 4 _ィルォキシ） フエニール 1 ゥレア
4 - {4— [3- (4—フルオロフ工ニル） ゥレイ ド] フエノキシ } ーフロ [2. 3— b] ピリジン一 2—カーボキシリック アシッド メチル エステル （ 13 mg) をテトラヒドロフラン （3ml) に溶解し、 ここに水素化ホウ素リチウム ( 1 Omg) を加えて室温でー晚攪拌した。 少量のアセトンを加えた後に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、 表記化合物 （ 10mg) を得た。
41- NMR(DMS0-d6) 5.(ppm) 4.52(2H, d， J=6.0Hz)， 5.52(1H, t， J=6.0Hz)， 6.3 8(1H, s)， 6.69(1H， d， J=5.6Hz), 7.07 -7.19(4H, m), 7.43 -7.49(2H, m), 7.51 - 7.57(2H, m)， 8.11(1H， d, J=5.4Hz)， 8.11(1H, brs)， 8.81(1H, br s)
実施例 5 1 2
N— (4—フルオロフェニル） — N '- 「4— (6—フエ二ルーフ口 「2.3— d 1 ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ゥレア
4 - ( 6—フエ二ルーフ口 [2.3— d] ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエ二 ルァミン （40m g) にトルエン （ lml)、 ァセトニトリノレ （0. 5 ml、） イソ シアン酸 4—フルオロフェニル （0. 03ml) を加え、 30分間加熱環留し た。 放冷後に析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗浄し表記化合物 （42mg) を淡黄色結晶として得た。
国 DMS0-d6) d(ppm) 7.08-7.15(2H, m)， 7.23(2H, d， J=8.4Hz)， 7.43 -7. 57(7H, m), 7.65(1H, s), 7.97(2H， d， J=8.4Hz), 8.50(1H, s), 8.74 -8.81(2H, m)
出発原料は以下の 4工程で合成した。
製造例 5 1 2— 1
6—フエ二一ルーフ口 「2.3— d， ピリミジン一 4—ィルァミン
J. Heterocyclic Chem., 35, 1313 (1998) に記載の方法で合成した 2—アミ ノー 5—フエニル一 3—フロニトリル （ 1. 8 g) にホルムアミ ド （ 1 0ml) と無水酢酸 2滴を加えて、 2 00°Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 析出した結 晶を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し表記化合物 （ 1. 3 g) を得た。
Figure imgf000475_0001
d(ppm) 7.30(1H, s), 7.35 -7.41(1H, m), 7.46 -7.53(2H, m) ， 7.74-7.79(2H, m)， 8.16(1H, m)
製造例 5 1 2— 2
4 - (4—ニトロフエノキシ一 6—フエニール一フロ 「2.3— dl ピリミジン
6—フエ二一ル一フ口 [2.3— d] ピリミジン一 4—ィルアミン （2 1 1 m g) にジブロモメタン （ 1. 2ml) と亜硝酸イソアミル （ 1. 2ml) を加え て、 80°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水 ¾ί酸ナトリウム で乾燥し溶媒を減圧留去した。 ここにジメチルホルムアミ ド （ 1 0ml) とパラ ニトロベンゼン （2 22 mg) と炭酸力リウム （4 14mg) を加えて、 80 °C で 1時間加熱攪拌した。 この反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去 した。 これを酢酸ェチルで再結晶し表記化合物 （ 150mg) を得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm) 7.43-7.67(5H, m), 7.76(1H5 s)， 7.98 -8.03(2H， m) , 8.34-8.39(2H， m)， 8.56(1H， s)
製造例 5 12— 3
4一 （6—フエ二一ルーフ口 「2.3_dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ルアミン
4一 （4—ニトロフエノキシ一 6—フェニール一フロ [2.3— d] ピリミジン ( 15 Omg) を製造例 6の方法で鉄還元し表記化合物 （50mg) を得た。
Figure imgf000476_0001
5.10(2H, brs), 6.59-6.63(2H, m), 6.91 -6.96(2H, m), 7.42- 7.56(4H, m)， 7.91 -7.95(2H, m), 8.47(1H, s)
実施例 5 13
6—カルボキシ一 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ） キノリン 6—メ トキシカルボニル一 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ ) キノリン （400mg) をテトラヒドロフラン （5ml) に溶解し、 ここに 1. 5規定水酸化リチウム水溶液（2.5ml)を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 この反応 溶液を 1規定塩酸水溶液で PH4とし、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗 浄し、 表記化合物 （28 Omg) を得た。
Figure imgf000476_0002
d(ppm) 3.94(3H, s), 6.37(1H, d, J=5.2Hz)， 6.43 -6.47(1H, m)， 6.95 -7.01 (1H, m), 7.40 -7.55(4H, m)， 8.55 -8.61(2H, m)， 11.3(1H, brs) 中間体を以下のように合成した。
製造例 5 13— 1
6—メ トキシカルボニル一 Ί—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ） キノリン
メチル 4—クロロー 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシレート （WOO 050405 , P. 34, 8. 5 g, 33. 77 mmo 1 )、 5—ヒドロキシイン ドール （7 g)、 ジィソプロピルェチルアミン （8. 9ml、 N—メチルピロリ ド ン （8. 9 ml) を混合し、 130°Cで 5時間、 ついで 1 50°Cで 8時間加熱攪 拌した。 放冷後の溶液をシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラム （へキサン一 酢酸ェチル系） で生成した。 得られた黄色油状物にエタノール、 ジェチルエーテ ル、 へキサンを加え、 放置すると結晶析出した。 これを濾取、 ジェチルエーテル
、 へキサンで洗浄、 吸引乾燥し、 淡黄色結晶 （3. 506 g， 10. 06mmo 1, 29. 80 %) を得た。
^-NMR Sp e c t rum (DMSO-d 6) δ (p m) ： 3. 86 (3H， s)， 3. 97 (3 H， s), 6. 38 ( 1 H， d, J = 5. 2 H z) , 6. 46 ( 1 H, s)， 6. 98 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 44- 7 . 52 (4H, m)， 8. 60 - 8. 65 (2 H, m), 1 1. 29 ( 1 H， s) 実施例 5 14
6 - ( 2—メ トキシェチルカルバモイル） 一7—メ トキシ一 4— (インド一ル一 5—ィルォキシ） キノリン
6—カルボキシー 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ） キノリ ン （ 10 Omg) をジメチルホルムアミ ド （4. Oml) に溶解し、 メ トキシェ チルァミン （0. 04ml)、 トリェチルァミン （0. 08ml)、 ベンゾトリア ゾール _ 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロ ホスフヱート （ 198mg) とを加えて室温で 5時間攪拌した。 反応溶液に水を 加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 これを酢酸ェチルで再結晶し表記化合物 (86mg) を得た。
-腿 (DMS0-d6) d(ppm) 3.29(3H, s)， 3.46-3.49(4H, m), 4.02(3H, s)， 6. 37(1H， d, J=5.2Hz)， 6.45 -6.47(1H, m), 6.95 -7.00(1H, m), 7.41 -7.54(4H, m) , 8.42-8.45(lH, m)， 8.59(1H, d, J=5.2Hz), 8.68(1H, s)， 11.3(1H, brs). 実施例 5 1 5
6 - ( 2—メ トキシェチルカルボニル） 一7—メ トキシ— 4— ( 1一ェチルカル バモイルーインドール一 5—ィルォキシ） キノリン
60%水素化ナトリウム （ 10mg) をジメチルホルムアミ ド （ 1ml) に加 え、 室温で攪拌し、 ここに 6— ( 2—メ トキシェチルカルバモイル） 一 7—メ ト キシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ） キノリン （ 1 Omg) を加え、 さら に 1 5分間攪拌した。 ここにェチルカルバミン酸 フエニルエステル （43 mg ) を加えて 1時間攪拌た。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 、 飽和食塩水の順で洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した 。 これを酢酸ェチルで再結晶し表記化合物 （27mg) を得た。
Figure imgf000478_0001
3.27-3.29(5H, m), 3.47-3. 49 (4H, m)， 4.02(3H, s)， 6.42(1H, d， J=5.2Hz), 6.70(1H, d, J=3.6Hz)， 7.15 -7.20(1H, m), 7.50 -7.52(2H, m)， 7.93(1H, d, J=3.6Hz), 8.2 0-8.50(3H， m)， 8.6K1H, d, J=5.2Hz)， 8.67(1H, s)
実施例 5 1 6
6— ( 2—メ トキシェチルカルボニル） 一 7—メ トキシー 4一 「 1— ( 2—フ ルォロェチルカルバモイル） インドール一 5—ィルォキシ 1 キノリン
6 - ( 2—メ トキシェチルカルバモイル） 一 7—メ トキシー 4— (インドール — 5—ィルォキシ） キノリンから実施例 5 1 5と同様の手順で 2—フルォロェチ ルカルバミン酸フヱニルエステルを用い表記化合物を得た。
賺 (DMS0-d6) 5 (ppm) 3.24(3H, s)， 3.45-3.67(6H, m)， 4.02(3H, s), 4.5 0-4.68(2H, m)， 6.43(1H, d， J=5.2Hz), 6.72(1H, d， J=3.6Hz), 7.16 -7.21(1H， m), 7.50-7.54(2H, m), 7.98(1H, d, J=3.6 Hz), 8.35(1H， d， J=9.2Hz)， 8.42 - 8.53(2H， m)， 8.61(1H, d， J=5.2Hz)， 8.76(1H3 s)
実施例 5 1 7
6 - ( 2—フルォロェチルカルバモイル） 一 7—メ トキシー 4— (インド一ルー
5—ィルォキシ） キノリン
6—カルボキシ— 7—メ トキシ一 4— (インド一ルー 5—ィルォキシ） キノリ ンから実施例 5 14と同様の手順で 2—フルォロェチルァミン塩酸塩を用いて表 記化合物を得た。
ΐ-腿 (画- d6) δ (ppm) 3.53-3.71(2H, m), 4.02(3H, s), 4.48 -4.63(2H, m ), 6.37(1H, d， J=5.2Hz), 6.45 -6.47(1H, m)， 6.95 -7.00(1H, m), 7.42-7.46(2 H， m)， 7.48-7.53(2H, m)， 8.57-8.63 (2H, m), 8.66(1H， s)， 11.6(1H, brs) 実施例 5 1 8
6 - (2一フルォロェチルカルボニル） 一 7—メ トキシ— 4一 （（ 1—ェチルカル バモイル） インドールー 5—ィルォキシ） キノリン
6— (2—フルォロェチルカルバモイル） 一 7—メ トキシ一 4— (インドール — 5—ィルォキシ） キノリンから実施例 5 1 5の方法で表記化合物を得た。
赚 (DMS0 - d6) d(ppm) 1.18(3H， t, J=7.2Hz), 3.27-3.32(2H, m)， 3.56-3 .68(2H, m), 4.02(3H， s)， 4.47 -4.65(2H, m)， 6.42(1H, d， J=5.2Hz)， 6.70(1H ， d， J=4.0Hz), 7.15 -7.20(1H, m) 7.50 -7.52(2H, m), 7.93(1H, d， J=4.0Hz)， 8.22-8.27(lH, m)， 8.34(1H， d， J=8.9Hz), 8.57 -8.66(3H, m).
実施例 5 1 9
6—メ トキシカルバモイルー 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ ) キノリン
6—カルボキシ— 7—メ トキシー 4一 （インドール一 5—ィルォキシ） キノリ ンから実施例 5 14と同様の手順でメチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて表 記化合物を得た。
Figure imgf000479_0001
d(ppm) 3.73(3H, s)， 3.98(3H， s)， 6.38(1H, d, J=5.2Hz), 6.44-6.48(lH, m), 6.95 -7.00(1H, m), 7.40 -7.54(4H, m), 8.49(1H， s)， 8.59 (1H, d, J=5.2Hz)， 11.29(1H, brs)， 11.45(1H， brs)
実施例 52 0
6—メ トキシカルバモイル一 7—メ トキシ一 4— (( 1—ェチルカルバモイル）ィ ンドール一 5—ィルォキシ） キノリン
6—メ トキシカルバモイル一 7—メ トキシ一 4 - (ィンドール一 5—ィルォキシ ) キノリンより実施例 5 1 5の方法で表記化合物を得た。
Figure imgf000479_0002
<5(ppm) 1.16(3H， t， J=7.2Hz), 3.27-3.30(2H, m), 3.73(3 H， s)， 3.98(3H， s)， 6.43(1H, d, J= 5.2Hz), 6.70(1H， d， J=3.2Hz)， 7.15-7.2 0(1H， m), 7.45 -7.53(2H, m), 7.93(1H, d， J=3.6Hz), 8.21 -8.26(1H, m), 8.35 (1H， d, J=8.8Hz), 8.48(1H， s), 8.61(1H, d， J=5.2Hz)， 11.45(1H， brs)
実施例 52 1
6ーメ トキシカルバモイル— 7—メ トキシー 4— (( 1ーシクロプロピルカルバモ ィル） インドールー 5—ィルォキシ） キノリン
6—メ トキシカルバモイルー 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキ シ） キノリンよりシクロプロピル力ルバミン酸 フエニルエステルを用い、 実施 例 5 1 5の方法で表記化合物を得た。
舰 (DMS0-d6) δ (ppm) 0.58-0.65(2H5 m)， 0.70 -0.77(2H, m), 2.73 -2.82( 1H， m), 3.73(3H, s)， 3.98(3H， s), 6.42(1H, d， J=5.2Hz), 6.68(1H， d， J=3. 6Hz), 7.15 - 7.20(1H, m), 7.47 -7.52(2H, m)， 7.89(1H, d， J=3.6Hz)， 8.28 -8.3 6(2H, m), 8.48(1H, s)， 8.61(1H, d, J=5.2Hz), 11.44(1H, brs)
実施例 52 2 。
6 - (ピリジン一 2—ィルカルバモイル） 一 7—メ トキシー 4 _ (インド一ル一
5—ィルォキシ） キノリン
6—カルボキシ— 7—メ トキシ一 4— (インドール一 5—ィルォキシ） キノリ ンから実施例 5 14と同様の手順で 2—アミノビリジンを用いて表記化合物を得 た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm) 4.08(3H, s), 6.39-6.48(2H, m)， 6.97-7.02(1H, m) ， 7.15-7.20(1H, m), 7.43 -7.60(4H, m)， 7.83 -7.89(1H, m)， 8.25 -8.38(2H, m) , 8.60- 8.80(2H, m), 10.70(1H, brs), 11.30(1H, brs)
実施例 52 3
6— (ピリジン一 2—ィルカルバモイル） 一 7—メ トキシー 4' _ (( 1—ェチルカ ルバモイル） インドール一 5—ィルォキシ） キノリン
6 - (ピリジン— 2—ィルカルバモイル） 一 7—メ トキシ一 4— (インドール _ 5 _ィルォキシ） キノリンより実施例 5 1 5の方法で表記化合物を得た。
Ή-NMIUDMSO- d6) d(ppm) 1.18(3H, t， J=7.6Hz)， 3.27-3.30(2H, m), 4.10(3H, s), 6.46(1H, d， J=5.2Hz)， 6.71(1H, d, J=3.6Hz), 7.15 -7.21(2H, m)， 7.53( 1H, d， J=2.8Hz), 7.60(1H, s)， 7.83 -7.89(1H, m), 7.93(1H, d， J=3.6H z)， 8. 22- 8.38(4H， m), 8.65(1H, d, J=5.2Hz)， 8.76(1H， d, J=5.2Hz), 10.70(1H， br s)
実施例 524
6—メ トキシカルボニル一 7—メ トキシー 4— 「 1 _ (2—フルォロェチルカル バモイル） インドールー 5—ィルォキシ" 1 キノリン
6ーメ トキシカルボニル一 7—メ トキシ一 4一 （インドール一 5—ィルォキシ ) キノリンから実施例 5 1 5と同様にして 2—フルォロェチルカルバミン酸フエ ニルエステルを用いて表記化合物を得た。
賺 (DMS0-d6) d(ppm) 3.50-3.68(2H, m), 3.84(3H, s)， 3.97(3H, s)， 4.4 8-4.70(2H, m)， 6.42(1H, d, J=5.6Hz), 6.72(1H, d， J=3.6Hz), 7.17 -7.22(1H, m)， 7.45-7.56(2H, m), 7.98(1H, d， J=3.6Hz), 8.35(1H, d， J=9.2Hz), 8.46 - 8.53(1H， m), 8.58 -8.64(2H， m)
実施例 525
6—カルボキシー 7—メ トキシ— 4一 「 1— ( 2—フルォロェチルカルバモイル ) ィンドール一 5—ィルォキシ "I キノリン
6—メ トキシカルボニル一 7—メ トキシ一 4— [ 1— (2—フルォロェチルカ ルバモイル） ィンドール— 5—ィルォキシ] キノリンより実施例 5 1 3と同様の 手順で 2—フエ二ルカルバミン酸フヱニルエステルを用いて表記化合物を得た。
腿 (MS0-d6) d(ppm) 3.50-3.70(2H, m), 3.94(3H, s), 4.48 -4.70(2H, m) , 6.42(1H, d, J=5.2Hz), 6.72(1H, d， J二 3.6H z), 7.18-7.22(1H， m), 7.42 -7.5 5(2H, m)， 7.98(1H, d, J=3.6Hz), 8.35(1H， d, J=9.2Hz)， 8.46-8.52(1H, m)， 8.54- 8.64(2H， m)
実施例 52 6
6—メ トキシカルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _ 「 1 _ (2—フルォロェチルカ
ィンドール一 5—ィルォキシ 1キノリン
6—カルボキシ一 7—メ トキシ一 4— [ 1— ( 2 _フルォロェチルカルバモイ ル） ィンドール— 5—ィルォキシ] キノリンより実施例 5 14と同様の手順でメ チルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて表記化合物を得た。
1 - MR(DMS0-d6) d(ppm) 3.53-3.66(2H, m), 3.73(3H3 s)， 3.98(3H, s)， 4.5 0-4.68(2H, m)， 6.43(1H， d， J=5.2Hz), 6.73(1H, d， J=3.6Hz)， 7.15 -7.21(1H, m)， 7.47-7.54(2H, m)， 7.98(1H, d, J=3.6Hz), 8.35(1H, d， J=8.4Hz)， 8.46 - 8.53(2H, m)， 8.61(1H, d， J=5.2Hz)， 11.5(1H, brs)
実施例 52 7
6 _イソブトキシカルバモイル一 7—メ トキシー 4— 「 1— ( 2—フルォロェチ インド一ル一 5—ィルォキシ Ί キノリン 6—カルボキシ— 7—メ トキシ _ 4 _ [ 1 - ( 2—フルォロェチルカルバモイ ル） ィンドール— 5—ィルォキシ] キノリンより実施例 5 14と同様の手順で o ーィソブチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて表記化合物を得た。
腿 (薦 0-d6) d(ppm) 0.93(6H， d), 1.90-2.00(1H, m), 3.52-3.67(2H， m) , 3.70(2H, d, J=6.8Hz), 3.97(3H, s)， 4.50 -4.69(2H, m)， 6.43(1H, d， J=5.6 Hz), 6.73(1H, d, J=4.0Hz), 7.15 -7.21(1H, m)， 7.47 -7.54(2H, m)， 7.98(1H, d， J=4.0Hz), 8.35(1H, d， J=9.2Hz)， 8.41(1H, s), 8.45 -8.55(1H, m)， 8.61(1 H, d, J=5.6Hz )， 11.84(1H， brs)
実施例 528
N— 「2—フルォロ一 4 - (「6—シァノ一 7— (Γ( 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3 一 （1—ピロリジノ） プロビル 1 ォキシ） 一4—キノリル 1 ォキシ） フエニル 1 -N '- (2—チアゾリル） ゥレア
N— (4 - {6—シァノ一 7— [( 2 R) 一ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4—ィルォキシ } — 2—フルオロフェニル） 一 N '一 （チアゾール一 2 —ィル） ゥレアより実施例 495に記載の方法で表記化合物を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm) 1.60-1.70(4H， m), 2.40-2.75(6H, m), 3.95-4.05 (1H， m)， 4.20(1H， dd, J=10， 6.0Hz), 4.31(1 H， dd, J=10, 4Hz), 5.02(1H, br s)， 6.62(1H, d, J=5.2Hz), 7.10 -7.20(2H, m), 7.37 -7.47(2H, m), 7.62(1H, s )， 8.20-8.26(1H, m)， 8.71 -8.76(2H, m), 9.05 (1H, brs)
実施例 52 9
N— 「2—フルオロー 4 - (「6—シァノ一 7— （「（2 R) — 2—ヒドロキシー 3 一 （ 1—ピペリジノ） プロピル 1 ォキシ） 一4—キノリル 1 ォキシ） フエニル 1 -N '- (2—チアゾリル） ゥレア
N— (4— {6—シァノ一 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシ一 キノリン一 4—ィルォキシ } - 2一フルオロフェニル） 一 N '—チアゾール一 2 —ィル—ゥレアより実施例 496に記載の方法で表記化合物を得た。
Figure imgf000482_0001
(5(ppm) 1.30- 1.55(6H， m), 2.32-2.55(6H, m), 3.97-4.16(1 H， m), 4.20(1H, dd, J=10, 6Hz)， 4.30(1H, dd, J=10， 4.0Hz), 4.44(1H, brs) ， 6.62(1H, d， J=5.2Hz), 7.11 -7.21(2H， m), 7.37 -7.47(2H,m), 7.64(1H, s)， 8.20-8.27(1Η， m)， 8.72 -8.76(2H, m)
実施例 530
N— 「2—フルオロー 4一 （「6—シァノ一 7— (「（2R) — 2—ヒドロキシー 3 一 （ 1一ピロリジノ） プロピル Ί ォキシ） ー4一キノリル， ォキシ） フエニル 1 - N 'ーシクロプロピルゥレア
N- (2—フルオロー 4— [(6—シァノー 7— [( 2 R) - (ォキシラン一 2 —ィル） メ トキシ] —4—キノリル） ォキシ] フエニル） 一 N '—シクロプロビ ルゥレアより実施例 492に記載の方法で表記化合物を得た。
¾-醒 (DMS0-d6) d(ppm) 0.37-0.44(2H3 m)， 0.62 -0.69(2H, m)， 1.63 -1.75( 4H, m), 2.45- 2.60(6H, m), 2.65-2.77(lH, m)， 3.98 -4.08(1H， m)， 4.22(1H, d d, J=10， 5.2Hz), 4.31(1H， dd, J=10, 3.6Hz), 5.04(1H， brs), 6.59(1H, d， J =5.6Hz), 6.82- 6.85(1H， m)， 7.08 -7.13(1H, m), 7.32 -7.38(1H, m), 7.63(1H, s), 8.20-8.28(2H, m), 8.72 -8.76(2H, m)
出発物質は以下の 2工程で合成した。
製造例 530— 1
「2—フルォロ一 4— (「6—シァノ一 7— (Γ( 2 R) - (ォキシラン一 2—ィル 1 メ トキシ） 一 4—キノリル 1 ォキシ） フヱニル 1 力一バミヅクァシド フエ二 ルエステル
4 - (4—ァミノ一 3—フルオローフエノキシ） 一 7— [( 2 R) —ォキシラン - 2—ィル] メ トキシキノリンー 6—カーボ二トリルより製造例 14 1— 1に記 載の方法で合成した。
Figure imgf000483_0001
d(ppm) 2· 90- 3·01(2Η, m)， 3.44-3.55(1Η, m)， 4.21 -4.28(1Η, m), 4.47-4.54(1Η, m)， 6.53(1Η， d， J=5.2Hz)， 7.00 -7.06(2H, m), 7.19-7.30 (4H, m)， 7.40 -7.46 (2H, m)， 7.48 -7.53(1H, m)， 8.27(1H, brs), 8.65 -8.73(2H ， m)
製造例 530— 2
N- (2—フルオロー 4— 「（6—シァノー 7— 「（2 R) — （ォキシラン一 2— ィル） メ トキシ Ί —4—キノリル） ォキシ] フエニル） 一 N '—シクロプロピル ゥレア シクロプロピルアミン （◦ . 04ml) をジメチルスルホキサイ ド （3ml) に加え、 ここに [2—フルオロー 4— ([6—シァノ一 7— ([( 2 R) —ォキシラ ン一 2—ィル] メ トキシ） 一 4一キノリル] ォキシ） フエニル] カーバミックァ シド フエニルエステル （2 1 2 mg) を溶解し 10分間攪拌した。 この反応溶 液に水、 酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取し表記化合物 （ 1 50mg) を得 た。
Figure imgf000484_0001
d(ppm) 0.37-0.44(2H, m), 0.61 -0.69(2H, m), 2.50-2.60(1 H, m)， 2.78-2.79(2H, m), 3.45 -3.50(1H, m), 4.20(1H, dd, J=12， 6.0Hz), 4. 73 (1H, dd, J=12, 2.4Hz), 6.59(1H, d, J=5.6Hz)， 6.82 -6.85(1H, m), 7.08-7. 13(1H, m)， 7.32 -7.38(lH, m)， 7.63(1H， s), 8.20 -8.28(2H, m)， 8.72 -8.78(2H ， m)
実施例 53 1
N- 「2—フルォロ一 4— (「 6—シァノ一 7— (「（ 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3 一 （ 1—ピペリジノ） プロピル 1 ォキシ） 一4—キノリル 1 ォキシ） フエニル 1
— N '—シクロプロピルウレァ
N- (2—フルオロー 4— [(6—シァノ一 7— [( 2 R) - (ォキシラン一 2 —ィル） メ トキシ] —4—キノリル） ォキシ] フエニル） 一 N '—シクロプロビ ルゥレアより実施例 49 6に記載の方法で表記化合物を得た。
題 R(DMS0- d6) d(ppm) 0.38-0.44(2H, m), 0.62- 0.69(2H, m)， 1.33-1.54(6 H, m), 2.30-2.70(7H, m)， 4.00 -4.09(1H, m), 4.21(1H， dd, J=10.4， 5.6Hz), 4.32(1H, dd, J-10.4, 3.2Hz), 4.95(1H, d， J=4.4Hz), 6.59(1H, d， J=5.6Hz)， 6.83-6.85(lH， m), 7.08 -7.13(1H, m)， 7.32 - 7.38(1H， m), 7.64(1H， s), 8.20 -8.28(2H, m), 8.72 -8.78(2H, m)
実施例 532
N— 「2—フルォロ一 4一 （「6—シァノ一 7— (「3— （ 1—ビペリジノ） プロ ピル， ォキシ） —4一キノ リル 1 ォキシ） フエニル 1 一 N '― (2—チアゾリル ) ゥレア
2—フルォロ一 4— ([6—シァノー 7— ([3 _ ( 1—ピペリジノ） プロピル ] ォキシ） —4—キノリル] ォキシ） フエニルァミンより実施例 4 9 5に記載の 方法で表記化合物を得た。
Ή-醒 (DMSO- d6) d(ppm) 1.30-1.53(6H, m)， 1.92 -2.00(2H5 m)， 2.30 -2.50( 6H, m), 4.28 -4.35(2H, m)， 6.62(1H, d， J=5.6Hz)， 7.12 - 7.20(2H， m)， 7.36 -7 .47(2H, m), 7.60(1H， s), 8.20 -8.28(1H， m), 8.72 -8.77(2H, m).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 532— 1
2—フルオロー 4— (「6—シァノ一 7— (「3— ( 1—ピペリジノ） プロピル 1 ォキシ） _4—キノリル ォキシ） フエニルァミン
4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一 7— bドロキシ キノリン （20 Omg) にジメチルホルムアミ ド （4ml)、 1— (3—クロロプ 口ピルピぺリジン） 塩酸塩 （26 8mg)、 炭酸カリウム （3 74mg) を加え、 60°Cで 8時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し た。 得られた阻成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製し、 表記化合物 （ 8 Omg) を淡黄色結晶として得た。
WMRiCDClg) ί (ppm) 1.38-1.64(6H, m)， 2.07 -2.18(2H, m)， 2.37 -2.48(6H, m)， 3.79(2H, brs)， 4.24-4.34(2H, m)， 6.47(1H, d, J=5.6Hz)， 6.77 -6.92(3H ， m)， 7.46(1H, s), 8.63 -8.67(2H, m)
実施例 533
N— 「2—フルォロ一 4— (「6—シァノー 7_ (「3— （ 1一ピロリジノ） プロ ピル 1 ォキシ） 一 4—キノ リル 1 ォキシ） フエニル 1 一 N '― (2—チアゾリル ) ゥレア
2—フルオロー 4— ([6—シァノ一 7— （[3— ( 1—ピロリジノ） プロピル ] ォキシ） —4一キノリル] ォキシ） フエニルァミンより実施例 4 9 5に記載の 方法で表記化合物を得た。
腿 (DMS0 - d6) d(ppm) 1.65-1.72(4H, m), 1.94-2.02(2H, m)， 2.40-2.50(4 H， m), 2.56-2.62(2H， m), 4.30 -4.36(2H5 m), 6.63(1H, d, J=5.6Hz), 7.13 -7. 20(2H, m)， 7.37-7.47(2H, m), 7.60(1H, s)， 8.20 -8.27(1H, m), 8.72 -8.76(2H ， m) 出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 533— 1
2—フルォロ一 4— (「6—シァノー 7— （「3— （ 1—ピロリジノ） プロピル 1 ォキシ） 一4—キノリル， ォキシ） フエニルァミン
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァノ一 7—ヒドロキシ キノリン （300mg) にジメチルホルムアミ ド （4ml )、 1 - (3—クロロプ 口ピルピロリジン） 塩酸塩 （376 mg)、 炭酸カリウム （ 553mg) を加え、
60°cで 8時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し た。 得られた阻成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製し、 表記化合物 （ 200mg) を淡黄色結晶として得た。
腿 (DMS0- d6) d(ppm) δ (ppm) 1.62-1.72(4H, m)， 1.93 -2.03(2H， m), 2.4 0-2.49(4H, m), 2.55 -2.61(2H, m), 4.28 -4.35(2H, m)， 5.22 -5.25(2H, m), 6.5 1(1H, d, J=4.8Hz), 6.82 - 6.90(2H， m), 7.06 -7.12(1H， m) 7.56(1H, s)， 8.68 - 8.72(2H3 m)
実施例 534
N— ( 2—クロ口一 5― (( 6—シァノ一 7 _ ( 2— （ 1—ビロリジノ） エトキシ ) 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—フエニルゥレア
4— (3—ァミノ一 4—クロロフエノキシ） 一6—シァノー 7— ( 2 - ( 1一 ピロリジノ）エトキシ）キノリン（44.5mg, 0.109腿 ol) とフエニル イソシァネー 卜から実施例 1 1と同様な手法により、 表記化合物 （19.8mg, 0.038腿 ol, 34.5% ) を白色結晶として得た。
¾ - MR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 1.69 (4H， m), 2.59 (4H, m)， 2.91 (2H， t， J=5.6Hz), 4.38 (2H， t, J=5.6Hz)， 6.66 (1H, d， J=5.2Hz), 6 .97-7.01 (2H , m)， 7.24-7.28 (2H, m), 7.41 (2H， d, J=7.2Hz), 7.60 -7.63 (2H, m)， 8.20 (1H, m), 8.51 (1H, s)， 8.74 -8.76 (2H， m)， 9.53 (1H, d， J=4.4Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 534— 1
7 - (ベンジルォキシ） 一 4 _ (4—クロロー 3—ニトロフエノキシ） 一 6—シ ァノキノリン
7 - (ベンジルォキシ）一4—クロロー 6—シァノキノリン（5.462g， 18.53mm ol)と 4—クロロー 3—ニトロフエノールから製造例 1 1と同様な手法により、表 記化合物 （4.794g， ll.lOmmol, 59.9% ) を淡褐色結晶として得た。
^- MR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 5.74 (2H， s)， 6.57 (1H, d, J=5.2Hz), 7.3 4-7.55 (6H, m), 7.58 (1H， s)， 7.70 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.76 (1H， d， J:2.8H z)， 8.64 (1H， s)， 8.76 (1 H， d， J=5.2Hz).
製造例 534— 2
4— ( 4 _クロロー 3—二トロフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキノ リン
7 - (ベンジルォキシ） _4一 （4—クロロー 3_ニトロフエノキシ）一 6— シァノキノリン（l.OOg, 2.32mmol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合 物 （743mg， 2.17mmol, 93.9% ) を淡黄色結晶として得た。
¾-賺 Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 6.73 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.45 (1H, s)， 7 .69 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.91 (1H, d, J=8.8Hz)， 8.14 (1H, d, J=2.8Hz) , 8.67 (1H， s), 8.71 (1H, d, J=5.2Hz), 11.71 (1H， br).
製造例 534— 3
4 - (3—アミノー 4—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキノ リン
4— (4—クロロー 3—二トロフエノキシ）一 6—シァノ一7—ヒドロキシキ ノリン） （743mg, 2.17腿 ol)から製造例 6と同様な手法により、 表記化合物 （464 mg, 1.49醒 ol， 68.5%) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 5.62-5.65 (2H, m)， 6.43 (1H, dd, J=2.8 ， 8.8Hz)， 6.54 (1H， d， J=5.2Hz), 6.63 (1H, d， J=2.8Hz), 7.30 (1H, d, J=8 .8Hz), 7.41 (1H， s)， 8.62 (1H, s)， 8.65 (1H, d, J=5.2Hz).
製造例 534— 4
4一 (3—ァミノ一 4—クロロフエノキシ）一 6—シァノ一7— (2— （ 1—ピ ロリジノ） エトキシ） キノリン
4 - (3—ァミノ一 4ークロロフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキ ノリン（200mg， 0.642讓 ol)と 1一 （2—クロロェチル） ピロリジン ヒドロクロ リ ドから実施例 7と同様な手法により、 表記化合物 （143mg, 0.350mmol, 54.5%
) を白色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 1.84 (4H, m)， 2.74 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=5.6Hz), 4.20-4.24 (2H， m), 4.37 (2H， t, J=5.6Hz), 6.50 (IH, dd， J=2.8 , 8.8Hz), 6.54 (IH, d， J=5.2Hz), 6.59 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.33 (1H， d， J=8 .8Hz), 7.46 (IH, s)， 8.64 (1H， s), 8.68 (IH, d， J=5.2Hz).
実施例 53 5
N—（ 2—クロ口一 5— （（6—シァノ _ 7— （2— ( 1—ピロリジノ） エトキシ ) —4—キノリノレ） ォキシ） フエニル） 一 N '— （ 1 , 3—チアゾールー 2 -ィ ル） ゥレア
4— (3—アミノー 4—クロロフエノキシ） 一6—シァノー 7— (2— ( 1 - ピロリジノ） エトキシ） キノリン（46.6mg， 0.114mmol) とフエニル N—（ 1， 3 —チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルバメートから実施例 13 1と同様な手法により、 表記化合物 （5.7mg, 0.011匪 ol, 9.35% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 1.69 (4H， m), 2.61 (4H， m), 2.93 (2H, m)， 4.39 (2H， m)， 6.65 (IH, d, J=5.2Hz), 7.06 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz), 7. 13-7.14 (2H, m), 7.38 -7.40 (2H， m), 7.63 (IH, s)， 7.66 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.19 (1H， d, J=3.2Hz)， 8.75 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.77 (IH, s).
実施例 536
N— (2—クロロー 5— （（6—シァノ一 7— (2— ( 1—ピロリジノ） エトキシ ) 一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ
4 - (3—アミノー 4—クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7— ( 2 - ( 1 - ピロリジノ） エトキシ） キノリン（47.9mg, 0.117mmol)をジメチルホルムアミ ド（ lml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン（0.019ml， 0.234腿 ol)、 フエニル ク ロロフオルメート（0.030ml, 0.234腿 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 シ ク口プロピルァミン（0.1ml)を滴下し、 さらにー晚撹拌した。反応液を酢酸ェチル と水で分配し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 後、 酢酸ェチルから析出させた結晶をろ取し、 通風乾燥することにより表記化合 物 （12.6mg, 0.026mmol, 21.9% ) を淡褐色結晶として得た。
(H-NMR Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 0.39 (2H, m), 0.63 (2H， m)， 1.70 (4H， m)， 2.49-2.53 (1H, m), 2.60 (4H， m)， 2.91 (2H， m)， 4.40 (2H, m), 6.64 (1 H, d, J=5.2Hz), 6.93 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.33 (1H， d, J=2.8Hz), 7.57 (1H， d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, s)， 8.09 (1H, s)， 8.19 (1H， d, J=2.8Hz), 8. 75-8.77 (2H， m).
実施例 53 7
N— （2—クロ口一 5— ((6—シァノー 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロボキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '— シクロプロピルウレァ
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N—（2 _クロロー 5 - (( 6—シ ァノー 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3 - ( 1—ピロリジノ） プロポキシ一 4 一キノリル） ォキシ） フエニル） 力ルバメート） （107mg, 0.191腿 ol) とシクロプ 口ピルァミンから表記化合物 （20.7mg， 0.040画 ol, 20.7% ) を白色粉末として得 た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 0.40 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.69 (4H, m)， 2.49-2.68 (6H, m)， 2.72 (1H, m ), 4.03 (1H， m)， 4.23 (1H, dd, J=5.6, 10.4Hz), 4.33 (1H， dd, J=4.4， 10.4Hz), 5.03 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=5.2H z)， 6.94 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.33 (1H， m), 7.56 -7.93 (2H， m), 8.10 ( 1H, s)， 8.20 (1H， d, J=2.8Hz), 8.71 -8.77 (2H, m).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 53 7— 1
4— (3—アミノー 4—クロロフエノキシ）一 6—シァノー 7— (( 2 R) ォキシ ラン一 2—ィル） メ トキシキノリン
4— (3—ァミノ一 4—クロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシキ ノリン（264mg， 0.847誦 ol) と （2 R) ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチル — 1—ベンゼンスルフォネートから、実施例 7と同様の手法により表記化合物（2 01mg， 0.547画 ol, 64.6% ) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm): 2.93 (1H， dd, J=2A, 4.8Hz), 2.98 (1H， d d, J=4.0， 4.8Hz), 3.50 (1H， m)， 4.21 -4.24 (3H， m), 4.50 (1H， dd, J=3.2, 11.2Hz), 6.50 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 6.56 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.59 (IH, d ， J=2.8Hz), 7.33 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.48 (1H， s), 8.67 (1H， s)， 8.69 (1H， d, J=5.2Hz).
製造例 537— 2
4— ( 3—アミノー 4ークロロフエノキシ） 一 6—シァノー 7— (((2 R) —2 ーヒドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン
4 - (3—アミノー 4—クロロフエノキシ）一6—シァノー 7_ ((2 R)ォキ シラン一 2—ィル） メ トキシキノリン） （201mg, 0.547顧 ol)を窒素雰囲気下、 テ トラヒドロフラン（5.0ml)に溶解させ、 ビロリジン（0.456ml)を加え、 室温にて一 晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸 濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化 合物 （235mg, 0.535腿 ol， 98.0% ) を淡黄色結晶として得た。
LH-腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 1.82 (4H, m), 2.59 (2H, m)， 2.65 (1H， dd ， J=4.0, 12.0Hz)， 2.74 (2H, m), 2.94 (1H， dd, J=5.2, 12.0Hz)， 4.19 -4.27 (5H， m), 6.50 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.55 (1H， d， J=5.2Hz), 6.59 (IH, d ， J=2.8Hz)， 7.33 (IH, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H， s), 8.65 (IH, s), 8.68 (1H， d, J=5.2Hz).
製造例 537— 3
フエニル N— （2—クロロー 5— （（6—シァノー 7— ((2 ) —2 -ヒドロ キシー 3— （ 1一ピロリジノ） プロポキシ一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） カルバメ一ト
4— (3 _アミノー 4—クロロフヱノキシ） 一 6—シァノー 7— ((( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） キノリン（235mg， 0.535mmol)から製造例 17と同様な手法により、 表記化合物 (107mg, 0.191mmol ， 35.7%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 2.20 (4H, m), 3.39 -3.48 (5H, m), 4.11 (1 H， m), 4.25 (IH, m), 4.44 (1H， dd, J=4.8， 9.2Hz), 4.67 (IH, m), 6 .50 (IH ， m), 6.57-6.60 (2H, m), 6.91 (IH, m)， 7.17 -7.49 (6H， m)5 8.17 (IH, s)， 8.66 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (IH, d， J-5.6Hz).
実施例 538
N6—メチル一 4— (4—クロ口一 3— ((( 4—フルォロア二リノ） カルボニル ) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様な手法により、 N 6—メチルー 4— (3—アミノー 4—クロ ロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド （72mg, 0.2mmol ) と 4 _フルオロフェニル イソシァネートから表記化合物 （77.6mg， 0.157腿 0 1, 77.9%) を白色結晶として得た。
Ή-匿 Spectrum (DMS0-d6) d ( pm)： 2.82 (3H, d, J二 4.4Hz), 4.01 (3H， s)， 6 .62 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.96 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.10 (2H， m)， 7.40 (2 H， m)， 7.51 (IH, s)， 7.60 (1H， d, J=8.8Hz), 8.15 (1H， d， J=2.8Hz), 8.35 (1H， d, J=4.4Hz)， 8.47 (IH, s)， 8.54 (1H， s), 8.68 (1H， d, J=5.2Hz)， 9.5 6 (IH, s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 538— 1
メチル 4— (4—クロロー 3—ニトロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシレ一ト
メチル 4—クロロー 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレ一ト（2.517g， lO.Ommol)と 4一クロロー 3—二トロフエノールから製造例 1 1と同様な手法に より、 表記化合物 （2.114g, 5.44mmol, 54.4% ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.97 (3H， s), 4.06 (3H， s), 6.54 (IH, d，
J=5.2Hz)， 7.38 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.53 (IH, s)， 7.66 (1H， d， J=8.8 Hz), 7.75 (1H， d， J=2.8Hz), 8.70 (1H， s)， 8.73 (1H， d， J=8.8Hz).
製造例 538— 2
4— (4—クロロー 3—二トロフエノキシ）一 7-メ トキシー 6—キノリンカル ボキシリック ァシド
メチル 4一 （4—クロロー 3—ニトロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキシレート （1.00g， 2.57腿01) にメ夕ノ一ル（301111)、 2規定水酸化 ナトリウム水溶液（10ml)を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を室温まで放 冷し、 2規定塩酸を加えて中和後、 メタノールを留去し、 析出した淡褐色結晶を ろ取、 十分水洗後、 70°Cにて乾燥し、 表記化合物（897mg, 2.39mmol, 93.1%) を得 た。
Έ-賺 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.97 (3H, s)， 6.76 (1H， d， J=5.2Hz)， 7 .53 (1H， s)， 7.70 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1
H, d, J=2.8Hz), 8.49 (1H, s)， 8.73 (1H， d, J=5.2Hz), 13.13 (1H， br).
製造例 538— 3
N 6—メチル一4一 （4一クロロー 3—ニトロフエノキシ）一7—メ トキシー 6 一キノリンカルボキサミ ド
4一 （4—クロロー 3—ニトロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルボキシリック ァシド（897mg， 2.39mmol)をジメチルホルムアミ ド（10ml)に窒 素雰囲気下に溶解させ、 40%メチルァミン一メタノール溶液（2.0ml)， トリェチル ァミン（1.0ml), ( 1 H— 1 , 2 , 3—ベンゾトリアゾ一ル 一 1—ィルォキシ） (トリ （ジメチルァミノ）） フォスフォニゥム へキサフルオロフォスフェート（
I.27g,2.87mmol)を順次室温にて加えた後、 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （928mg， 定量的） を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.82 (3H, d， J=4.4Hz)， 4.01 (3H, s)， 6 .77 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.54 (1H ， s), 7.68 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.90 (1 H, d， J二 8.8Hz)， 8.13 (1H, d， J=2.8Hz), 8.35 (1H, d， J=4.4Hz)， 8.53 (1H, s)， 8.72 (1H, d， J=5.2Hz).
製造例 538— 4
N 6—メチルー 4 - (3—アミノー 4—クロロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6 —キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4 - (4一クロロー 3—ニトロフエノキシ）一 7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド（928mg, 2.39mmol)から製造例 6と同様な手法によ り、 表記化合物 （614mg, 1.72腿 ol， 71.7% ) を淡灰色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm) : 3.08 (3H， d, J二 5.2Hz)， 4.12 (3H， s)， 4.1 7-4.21 (2H, m)， 6.49 -6.54 (2H, m)， 6.59 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.30 (IH, d, J =8.8Hz), 7.51 (1H， s), 7.86 (IH, br)， 8.64 (IH ， d， J=5.2Hz)， 9.23 (1H， s ).
実施例 539
N6—メチルー 4一 （4—クロ口一 3 _ ((( 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド
実施例 13 1と同様な手法により、 N 6—メチルー 4 - (3—アミノー 4ーク ロロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （143mg， 0.4mm ol) とフエニル N—（ 1， 3 _チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルバメートから表記 化合物 （170.4mg， 0.352麵 ol， 88.0 %) を白色結晶として得た。
lH-MR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.82 (3H, d, J=4.8Hz)， 4.01 (3H， s)， 6 .62 (1H， d, J=5.2Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.13 (1H， d, J=3.6Hz) ， 7.39 (1H， d, J二 3.6Hz), 7.52 (1H， s), 7.64 (IH, d， J=8.8Hz), 8.16 (IH, d, J=2.8Hz)， 8.35 (IH, d, J =4.8Hz), 8.55 (IH, s)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz), 11.30 (IH, br).
実施例 540
N6—メチルー 4一 （4一クロロー 3— （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル ) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N6—メチルー 4— (3—アミノー 4—クロロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（179mg, 0.50mmol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に 窒素雰囲気下に溶解させ、 ピリジン（0.061ml， 0.75腿 ol )、 フエニル クロロフォ ルメート（0.094ml， 0.75腿 ol)を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。シクロプロピ ルァミン（0.2ml )を滴下し、 さらに一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配 し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 酢酸ェ チルから析出させた結晶をろ取し、 通風乾燥することにより表記化合物 （163.9m g, 0.372腿 ol， 74.3%) を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.39 (2H, m), 0.62 (2H， m), 2.49-2.53 (1H, m), 2.83 (3H, d, J=4.8Hz)， 4.02 (3H， s)， 6.60 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.9 0 (1H, dd, J=3.2， 8.8Hz)， 7.32 (1H, d, J=2.8Hz), 7.52 -7.56 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, d， J=3.2Hz)， 8.37 (1H， d, J=4.8Hz), 8.54 (1H, s), 8. 67 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 54 1
N 6—メチルー 4一 （4—クロロー 3— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ ) フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4一 （ 3—アミノー 4—クロロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（108mg， 0.30mmol)から実施例 5 4 0と同様な手法 により、 表記化合物 （71.9mg, 0.173腿 ol, 57.4% ) を白色結晶として得た。
W-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.60 (3H, d， J=4.4Hz)， 2.81 (3H， d， J= 4.8Hz), 4.00 (3H， s), 6.59 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.87 (1H, dd, J=2.8， 8.4Hz) ， 7.14 (1H， t， J=7.6Hz)， 7.50 -7.54 (2H， m)， 8.13 (1H, d， J=2.8Hz), 8.19 (1H, s), 8.35 (1H， d, J=4.4Hz), 8.53 (1H， s)， 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 54 2
N 6—メチルー 4— (4—クロロー 3— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ ) フエノキシ） —Ί—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4— ( 3—アミノー 4—クロロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（107mg， 0.30mmol)から実施例 5 4 0と同様な手法 により、 表記化合物 （90.6mg, 0.211酬 ol, 70.6% ) を白色結晶として得た。
LH-NMR Spectrum (DMS0-d6) d ( pm)： 1.02 (3H, t， J=7.2Hz)， 2.81 (3H, t, J= 4.4Hz), 3.06 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.58 (1H， d， J=5.2Hz), 6.87 (1H, dd,
J二 3.2， 8.8Hz), 7.13 (1H, m), 7.50 -7.54 (2H, m), 8.14 -8.15 (2H， m), 8.35
(1H， d, J=4.4Hz), 8.53 (1H， s)， 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 5 4 3
N— （2—クロロー 4— ( 6—シァノ _7— ((( 2 R) ォキシラン一 2—ィルメ トキシ）一 4一キノリル） ォキシ） フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ
N— (4— ( 6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリノレ） ォキシ一 2—クロ 口フエニル）一 N '—シクロプロピルウレァ（873mg, 2.21腿。1) と （2 R)ォキシ ラン一 2—ィルメチル 4ーメチルー 1—ベンゼンスルフォネートから、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 （663mg， 1.47讓 ol， 66.5% ) を淡黄色結晶とし て得た。
Ή-讓 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 2.83 (1H， m)， 2.93 (IH, m), 3.48 (IH, m)， 4.18 (IH, dd, J=6.4， 12. OH z)， 4.72 (IH, m), 6.61 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.20 (IH, d, J=2.8Hz), 7.27 (IH ， dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.51 (IH, d， J=2.8Hz), 7.65 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.29 (IH, dd, J=4.0， 9.2Hz), 8.75 (IH, d， J=5 .2Hz), 8.78 (IH, s).
実施例 544
N— (2—クロ口一 4 - ((6—シァノー 7— (((2 R)— 2—ヒドロキシー 3 - ( 1—ピペリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N 'ーシクロプロビルウレァ
N— (2—クロロー 4— (6—シァノー 7— ((( 2 R) ォキシラン一 2—ィル メ トキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ (113mg, 0.25mmol ) に対してテトラヒドロフラン （2.5ml)、 ピぺリジン （0.25m 1)を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃 縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥す ることにより、 表記化合物 （57.7mg, 0.108誦 ol， 43.1% ) を白色結晶として得た 賺 Spectrum (D S0-d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m), 1.35 (2H， m), 1.48 (4H， m)， 2.34 -2.51 (6H, m)， 2.56 (1H， m), 4.02 (1H， m)， 4.19 (1 H， dd, J=6.0， 10.4Hz), 4.29 (1H， dd, J=3.6, 10.4Hz), 4.93 (IH, d, J=4.0H z)， 6.57 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.19 (1H， d, J=2.8Hz), 7.25 (1H， dd, J=2.8, 8 .8Hz), 7.50 (1H， d， J=2.8Hz), 7.62 (1H， s)， 7.98 (1H， s)， 8.27 (1H， d, J =8.8Hz)， 8.71 -8.73 (2H， m).
実施例 545
N6—メチルー 4— (4— (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド 実施例 435と同様な手法により、 4— (4- (((4一フルォロア二リノ） 力 ルポニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キシリック ァシド（115mg, 0.25mmol) と 40%メチルァミン一メタノール溶液か ら表記化合物 （89.4mg， 0.188腿 ol， 75.6% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.83 (3H, d, J=4.8Hz)， 3.28 (3H， s)， 4 .01 (3H， s)， 6.65 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.08 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 -7.4 8 (4H, m), 7.51 (1H, s)， 8.23 (1H, s), 8.35 (1H， d, J=4.8Hz)， 8.60 (1H, s)， 8.69 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 54 6
N 6—ェチルー 4一 ( 4 - (((4—フルォロア二リノ） カルボニル） （メチル） ァ ミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 435と同様な手法により、 4— (4— (((4—フルォロア二リノ） 力 ルボニル） （メチル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キシリック ァシド（115mg, 0.25mmol) と 2.0Mェチルアミンーテトラヒドロフ ラン溶液から表記化合物 （87.0mg, 0.178腿 ol， 71.5 ) を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 1.13 (3H, t， J=7.2Hz), 3.28 (3H, s)， 3 .28-3.36 (2H， m)， 4.01 (3H， s), 6.64 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.06 (2H， m), 7.3 1 (2H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, t, J =5.2Hz), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 547
N 6 - (2— （ 1—ピロリジノ） ェチル） _4一 （3—クロロー 4 _ ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド（43mg, 0.1 0腿 ol)と 1— (2—アミノエチル） ピロリジンから、 実施例 438と同様な手法 により表記化合物 （42.9mg， 0.082腿 ol, 81.9% ) を白色結晶として得た。
¾ -匪 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m), 1.70 (4H， m), 2.48-2.61 (7H, m), 3.43 (2H, m), 4.01 (3H， s)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz) , .18 (1H， s)， 7.22 (1H, dd， J=ZA, 8.8Hz), 7.47 (1H, d， J=2.4Hz), 7.51 (1H, s)， 7.97 (1H， s)， 8.26 (1H, d, J=8.8Hz), 8.50 (1H， m)， 8.64 (1H， s ), 8.65 (1H5 d， J=5.2Hz).
実施例 548
N 6 - (2— ( 1—ピペリジノ） ェチル）一 4— (3—クロロー 4 - ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロビルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド（43mg， 0.1 0腿 ol)と 1— (2—アミノエチル） ピぺリジンから、 実施例 438と同様な手法 により表記化合物 （44.6mg， 0,083腿 ol， 82.9% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m), 1.39 (2H， m), 1.51 (4H, m), 2.39 (4H， m)， 2.43 -2.49 (2H, m), 2.56 (1H， m), 3.39 (2 H， m)， 4.05 (3H， s), 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H, s), 7.23 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8Hz), 7.53 ( 1H, s), 7.96 (1H, s)， 8.26 ( 1H, d, J=8.8Hz)， 8.48 (1H， m)， 8.66 (1H, d， J=5.2Hz), 8.70 (1H， s).
実施例 54 9
N 6 - (2—プロピル） 一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ 上
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキシリック ァシド（43mg, 0.1 0腿 ol)と 2—プロピルァミンから、 実施例 438と同様な手法により表記化合物
(15.2mg, 0,032誦 ol, 32.4% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d ( pm)： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H, m), 1.17 (6H, d， J=6.8Hz)， 2.56 (1H， m), 3.99 (3H， s)， 4.08 (1H, m), 6.51 (1H， d， J=5. 2Hz), 7.19 (1H, s), 7.22 (1H， dd, J= 2.8, 8.8Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8Hz), 7.49 (1H, s)， 7.97 (1H, s)， 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 8.26 (1H, d， J=8.8Hz) , 8.43 (1H， s)， 8.64 (1H, d, J=5.2Hz). 実施例 550
N 6—シクロペンチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド（43mg, 0.1 0腿 ol)とシクロペンチルァミンから、 実施例 438と同様な手法により表記化合 物 （34.3mg， 0.069mmol, 69.3% ) を白色結晶として得た。
Ή- R Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.53 (4H, m), 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.56 (1H， m), 4.00 (3H， s )， 4.23 (1H， m) ， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H， s)， 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.46 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.48 (1H, s), 7.97 (1H， s), 8.23 -8.27 (2H, m), 8.41 ( 1H， s)， 8.64 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 55 1
N- ( 4 - ( 6—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フエ ニルゥレア
6 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （88.9 mg, 0.440 腿 ol)及びフエ二ルイソシァネート （52.4 mg, 0.440 腿 ol ) をジメチルホルムァ ミド （2 ml) 中、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾 別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これを へキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表 記化合物 （98.0 mg, 0.305腿 ol， 69 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 5.66 (1H, s)， 6.81 (2H, br s), 6.94 -6. 99 (1H, m), 7.03 -7.08 (2H， m), 7.25 -7.32 (2H， m), 7.43 -7.52 (4H， m), 8.0 7 (1H， s), 8.74 (1H, s)， 8.80 (1H， s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 55 1— 1
4—クロ口一 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン
2， 4—ジクロロピリミジン （2.98 g, 20.0腦 ol )、 4—ニトロフエノール （2 .78 g, 20.0 腦 ol )、及び炭酸カリウム （4. 15 g， 30.0 mmol )をジメチルホルム アミ ド （20 ml ) 中、 室温にて 15時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤 を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：へキサン 二 1 ： 4) に付し、 目的物を含むフ ラクシヨンを濃縮し、表記化合物（3.89 g, 15.5 翻 ol , 77 % ) を無色結晶として 得た。
W-NMR Spectrum (CDC13) ^ (ppm)： 7.08 ( 1H， d， J = 0.6 Hz) , 7.32 -7.37 (2H， m), 8.32 -8.37 (2H, m)， 8.60 (1H, d, J = 0.6 Hz) .
製造例 5 5 1— 2
6 - ( 4 一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン
4—クロ口一 6— （4—ニトロフエノキシ） ピリミジン （1.04 g， 4.00 mmol ) をアンモニア—エタノール溶液 （14%， 10 ml ) 中、 オートクレープを用い、 11 0°Cにて 15時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N -水酸化ナトリウム水溶液、 水、 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) に付 し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 表記化合物 （306 mg, 1.32 mmol, 33 %) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 5.00 (2H, br s)， 6.03 ( 1H, s ), 7.25 -7.32 (2H, m), 8.26 -8.33 (3H， m) .
製造例 5 5 1— 3
6 - ( 4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン
6 - ( 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （306 mg, 1.32 m mol )、 鉄粉 （369 mg， 6.60 腦 ol ) 及び塩化アンモニゥム （706 mg, 13.2 mmol ) をエタノール （20 ml ) 一水 （5 ml ) の混合溶媒に懸濁させ、 80°Cにて 20分間 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢酸ェチルで洗い込 んだ。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾 別、 濾液を濃縮し、 表記化合物 （266 mg, 1.32 顧 ol， 100 % ) を淡黄色結晶とし て得た。
Έ-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 5.05 (2H, br s), 5.55 (1H， s)， 6.57 -6. 62 (2H， m), 6.73 (2H， br s)， 6.77 -6.82 (2H， m), 8.04 (1H， s).
実施例 55 2
N— （ 6— (4— （3—フエニルウレイ ド） フエノキシ） ピリミジン一 4ーィル ) ァセ夕ミ ド
N— (4— ( 6—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フ ェニルゥレア （60.0 mg, 0.187 mmol ) を無水酢酸 （1 ml) —ピリジン （1 ml) の 混合溶媒中、 60°Cにて 18時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ 込み、 析出した結晶を濾取、 水、 メタノールで洗浄後、 通風乾燥することにより 、 表記化合物 （35.0 mg, 0.096 mmol, 52 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.11 (3H， s)， 6.94-7.00 (1H， m), 7.10- 7.15 (2H， m), 7.25 -7.31 (2H, m), 7.44-7.54 (5H, m)， 8.49 (1H， d, J = 0.4 Hz), 8.72 (1H, s)， 8.80 (1H, s)， 10.94 (1H, s).
実施例 55 3
N— (4— ( 6—アミノビリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） _N， - (4 —フルオロフェニル） ゥレア
6 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （88.9 mg, 0.440 mmol) 及び 4—フルオロフェニルイソシァネート （60.3 mg, 0.440 mmol ) から、 実施例 55 1と同様の手法により、 表記化合物（100 mg, 0.295 mmol, 65 % ) を 無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 5.66 (1H, d, J = 0.6 Hz), 6.81 (2H， br s), 7.04-7.15 (4H， m), 7.44-7.52 (4H, m)， 8.07 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.8 4 (1H， s), 8.85 (1H， s).
実施例 554
N- (6— （4— (3— (4—フルオロフェニル） ゥレイ ド） フエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル） ァセタミ ド
N— (4— ( 6—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一 （ 4一フルオロフェニルゥレア） （60.0 mg, 0.176 mmol ) から、 実施例 55 2と同 様の手法により、 表記化合物 （56 mg, 0.147 mmol, 79 % ) を無色結晶として得 た。
W-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.11 (3H， s), 7.09-7.16 (4H, m), 7.44- 7.54 (5H， m)， 8.49 (1H， s)， 8.80 (1H， s)， 8.83 (1H， s), 10.94 (1H， s). 実施例 55 5
N— （4— ( 6—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一 （3 —メタンスルホニルフエニル） ゥレア
6 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （88.9 mg, 0.440 mmol)及び（3—メチルスルホニルフエニル） カルバミン酸フエニルエステル （1 28 mg, 0.440 mmol ) をジメチルスルホキシド （2 ml) 中、 85°Cにて 18時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクシ ヨンを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へ キサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物（75.0 mg, 0.188 mmol, 43 %) を無色結晶として得た。
LH-匿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.20 (3H， s), 5.67 (1H, s), 6.82 (2H, br s)， 7.04-7.12 (2H, m)， 7.44-7.59 (4H， m), 7.65 -7.70 (1H， m), 8.07 (1H , s)， 8.16-8.19 (1H， m), 8.92 (1H， br s)， 9.19 (1H， br s ).
実施例 55 6
N— ( 6— （4— (3— (3—メチルスルホニルフエニル） ウレイ ド） フエノキ シ） ビリミジン一 4一ィル） ァセタミ ド
N— (4— （6—アミノビリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） 一 N， ― ( 3ーメチルスルホニルフエニル） ゥレア （50.0 mg, 0.125 mmol ) から、 実施例 5 52と同様の手法により、 表記化合物（13 mg, 0.029 mmol, 4 ¾ ) を無色結晶と して得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.11 (3H， s)， 3.20 (3H， s), 7.11-7.17 (2H， m)， 7.50 -7.59 (5H， m)， 7.66 -7.70 (1H， m)， 8.16 -8.19 (1H, m)， 8.50 ( 1H， s)， 9.01 (1H, br s)， 9.28 (1H， br s), 10.95 (1H， s).
実施例 55 7
N— （4— (2—アミノビリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フエ ニルゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 2—ィルァミン （101 mg, 0.500 顧 ol)及びフエ二ルイソシァネート （59.6 mg, 0.500腿 ol ) から、 実施例 55 1 と同様の手法により、 表記化合物（105 mg, 0.327誦 ol, 65 % ) を無色結晶とし て得た。
Ή-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.07 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.61 (2H， br s)， 6.94-6.99 (1H， m)， 7.05-7.10 (2H, m), 7.25 -7.31 (2H, m)， 7.43 -7.51 (4H, m)， 8.08 (1H, d， J = 5.8 Hz), 8.74 (1H， br s), 8.79 (1H, br s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 557— 1
4—クロ口一 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン一 2—ィルァミン
2—アミノー 4, 6—ジクロロビリミジン （3.28 g, 20.0 mmol )、 4—ニトロ フエノール （2.78 g, 20.0腿 ol)、 及び炭酸カリウム （4.15 g, 30.0腿 ol ) を ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 中、 100°Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応液を室 温に戻した後、 氷水 （100 ml) に注ぎ込み、 析出した結晶を濾取、 水で洗浄後、 通風乾燥することにより、表記化合物（4.93 g, 18.5 議 ol， 92 % )を無色結晶と して得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.43 (1H， s)， 7.25 (2H, br s)， 7.46 -7. 52 (2H, m)， 8.28 -8.34 (2H， m).
製造例 557— 2
4— (4—アミノフエノキシ） ビリミジン一 2—ィルァミン
4一クロ口一 6— （4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 2—ィルァミン （1. 60 g, 1.32腿 ol) をメタノール (30 ml) —テトラヒドロフラン （30 ml) の混合 溶媒に懸濁し、 水酸化パラジウム炭素 （300 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 18 時間攪拌した。 セライ ト濾過により触媒を濾去、 エタノールで洗浄後、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮 し、 表記化合物 （910 mg， 4.50雌 ol， 75 % ) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum ( DMS0-d6) d (ppm)： 5.01 (2H， br s), 5.93 (1H, d， J = 5.4 Hz), 6.50-6.60 (4H, m), 6.76 -6.82 (2H， m)， 8.03 (1H, d， J = 5.4 Hz).
実施例 558
N— (4— (2—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4 —フルオロフェニル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 2 fルァミン （101 mg, 0.500 腿 ol) 及び 4 _フルオロフェニルイソシァネート （68.6 mg, 0.500 腿 ol) から、 実施例 55 1と同様の手法により、 表記化合物（105 mg, 0.309 mmol, 62 % ) を 無色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.06 (1H， d， J = 5.6 Hz), 6.61 (2H, br s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.44-7.52 (4H, m)， 8.08 (1H， d, J = 5.6 Hz), 8.7 5-8.79 (2H, m).
実施例 559
N- (4- (2 _アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， - (3 ーメチルスルホニルフエニル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 2—ィルァミン （101 mg, 0.500 腿 ol)及び（ 3—メチルスルホニルフェニル） カルバミン酸フヱニルエステル （1 46 mg， 0.500 mmol )から、 実施例 55 5と同様の手法により、 表記化合物（96 mg, 0.240 mmol, 48 % ) を無色結晶として得た。
LH-腿 Spectrum (DMS0-d6) d ( pm)： 3.20 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 6.61 (2H, br s)， 7.06 -7.12 (2H, m), 7.46 -7.59 (4H， m)， 7.65 -7.70 (1H， m), 8.09 (1H， d, J = 5.8 Hz), 8.16 -8.19 (1H, m)， 8.89 (1H， br s), 9.18 ( 1H, br s).
実施例 560
4 - (3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ )—6—キノリンカルボキサミ ド （lOOmg) から実施例 1 1と同様の手法により得 られたフエニル N— (4— (6—力ルバモイルー 7— （2—メ トキシェトキシ ) ー4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 力ルバメートとシクロプロ ピルァミンから表記化合物 （22mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.39 (2H, m)， 0.63 (2H, m), 2.49 (1H ， m)， 3.30 (3H, s ), 3.79 (2H， m), 4.39 (2H， m)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 6 .79 (1H， s)， 7.06 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, s)， 7.8 3 (1H, s)， 8.18-8.22 (2H， m)， 8.65 (1H, d， J=5.2Hz), 8.74 (1H3 s).
実施例 56 1
1— 「4— ( 7—ベンジロキシ一 6—シァノキノリン一 4—イロキシ） 一2—メ チルフエニル 1 — 3—シクロプロビルウレァ
製造例 1 7と同様にして 4— (4ーァミノ一 2—メチルフエノキシ） 一7—メ トキシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド アミ ド （2 g) とクロル炭 酸フエニルから力ルバメイ ト （ 1. 73 g) を固体として得た。 次に、 実施例 1
1と同様にして力ルバメイ ト （ 1. 7 g) をジメチルスルフォキシド中、 室温で シクロプロビルァミンで処理して表記化合物 （ 1. 4 g) を固体として得た。
LH-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H, m), 0.59-0.64 (2H， m)，
2.23 (3H. s), 2.50-2.56 (1H, m)， 5.42 (2H, s)， 6.49 (1H， d， J=5.2Hz), 6 .73-6.75 (1H， m)， 7.02 (1H， dd， J=2.8Hz, J=8.8Hz)， 7.08 (IH, d, J=2.8Hz) ， 7.32-7.53 (5H, m), 7.60 (IH, s)， 7.66 (IH, s), 7.89 (IH, d， J=8.8Hz)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz), 8.73 (1H， s).
中間体は以下のようにして合成した。
製造例 56 1— 1
4— ( 4ーァミノ一 3—メチルフエノキシ） 一 7—ベンジロキシキノリン一 6— カルボ二トリル
製造例 395 - 1と同様にして 7—べンジロキシ一 4—クロ口キノリン一 6— カルボ二トリル （5 g) と 4—ァミノ一 3—メチルフエノールから表記化合物 （ 3. 6 g) を固体として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 2.07 (3H, s)， 4.94 (2H, s), 5.43(2H, s)， 6.46 (1H， d, J=5,2Hz)， 6.69 (1H， d, J=8.8Hz)， 6.82 (1H， dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz)， 6.87 (1H， d, J=2.8Hz), 7.36 (1H， t， J=7.2Hz), 7.44 (2H, t， J=
7.2Hz), 7.53 (2H， d， J=7.2Hz)， 7.66 (IH, s)， 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 8.73 (1H， s).
実施例 562
1— 「4一 （ 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4一イロキシ） ー 2—メチ ルフエニル 1 _ 3—シクロプロピルウレァ
製造例 30 1 -2と同様にして 1一 [4 _ ( 7—ベンジロキシ _ 6—シァノ一 キノリン一 4—イロキシ） 一2—メチル一フエニル] —3—シクロプロピルーゥ レア （0. 8 g) をテトラヒドロフラン中、 パラジウム一力一ボンを用いて脱べ ンジル化し、 表記化合物 （0. 5 g) を固体として得た。
-腿 Spectrum (DMSO- d6) d(ppm): 0.36-0.41 (2H， m)， 0.59-0.65 (2H， m)，
2.17 (3H, s), 2.49 -2.56 (IH, m), 6.32 (1H， d, J= 5.2Hz), 6.74 (IH, d， J二 2.8Hz), 7.01 (1H， dd, J=2.4Hz， J=8.8Hz), 7.07 (1H， d， J=2.4Hz), 7.30 (IH
， s), 7.59 (IH, s), 7.90 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.56 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.57 ( IH, s).
実施例 563
1— 「4一 （ 6—シァノ一 （ 2 R) - 7ーォキシラニルメ トキシキノリン一 4一 イロキシ） 一2—メチルフエニル 1 一 3—シクロプロピルウレァ
製造例 284— 1と同様にして 1— [4— (6—シァノ一7—ヒドロキシキノ リン一 4—イロキシ） 一2—メチルフエニル] — 3—シクロプロピルウレァ （5 0 Omg) から表記化合物 （3 12mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) d(ppm): 0.37-0.42 (2H, m), 0.59-0.65 (2H, m)，
2.18 (3H， s), 2.49 -2.56 (IH, m)， 2.78 -2.81 (IH, m)， 2.89 (IH, t, J=4.8H z)， 3.42-3.47 (1H， m), 4.14 (IH, dd, J=6.4Hz， J=11.6Hz), 4.68 (1H， dd, J =2.4Hz, J二 11.6Hz), 6.49 (IH, d， J=5.2Hz), 6.74 (IH, d, J=2.4Hz), 7.03 (1 H， dd, J=2.4Hz,J=8.4Hz), 7.09 (IH, d， J=2.4Hz)， 7.59 (1H， s), 7.61 (1H， s), 7.92 (IH, d, J=8.4Hz), 8.70 (IH, d， J=5.2Hz), 8.74 (1H， s).
実施例 564 1 - 14 - 「6—シァノ一 7— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ _ 3—ピロリジン一 1 —ィル一プロボキシ） キノリン一 4—イロキシ 1 — 2—メチル一フエ二ル} 一 3 —シクロプロピル一ゥレア
実施例 284と同様にして 1一 [4一 （6—シァノー 7— ( 2 R) —ォキシラ ニルメ トキシキノリンー4一イロキシ） 一 2_メチルフエニル] — 3—シクロプ 口ピルーゥレア （5 5mg) とピロリジンから表記化合物 （ 1 l mg) を固体と して得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H, m), 0.58-0.65 (2H， m)， 2.26 (3H, s)， 1.62-1.69 (4H， m)， 2.44 -2.56 (6H, m), 2.68 (1H, dd， J=6.4 Hz, J=12Hz), 3.96 -4.03 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=5.6Hz, J=10.4Hz), 4.28 ( 1H， dd, J=3.6Hz, J=10.4Hz), 5.00 (1H， d, J=5.2Hz), 6.48 (1H， d, J=5.2Hz) , 6.75 (1H, d， J=2.4Hz)， 7.03 (1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz)， 7.09 (1H， d， J =2.4Hz), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H， s), 7.91 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 56 5
1 - {4 - 「6—シァノ一 7— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3 -ピペリジン一 1 —ィルプロボキシ） キノリン一 4—イロキシ 1 — 2—メチルフエ二ル} —3—シ クロプロピル一ゥレア
実施例 2 84と同様にして [ 1— [4一 （6—シァノー （2 R) — 7—ォキシ ラニルメ トキシキノリン一 4一イロキシ） 一2—メチルフエニル] —3—シクロ プロピルウレァ （ l O Omg) とピペリジンから表記化合物 （8mg) を固体と して得た。
醒 Spectrum (薦 0- d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H, m)， 0.59-0.66 (2H, m)， 1.31-1.38 (2H, m)， 1.43 -1.53 (4H, m)， 2.20 (3H, s), 2.33 -2.58 (7H， m)， 3.99-4.06 (1H， m), 4.19 (1H， dd, J=5.6Hz， J=10.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=3.2 Hz, J=10.4Hz), 4.94 (1H， br), 6.49 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.75 -6.79 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.09-7.13 (1H， m)， 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, s)， 7.93 ( 1H, d, J=9.2Hz), 8.70 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 5 6 6 1 - {4 - 「6—シァノー 7— (3—ジェチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキ シ一プロポキシ） キノリン一 4一イロキシ Ί —2—メチル一フエ二ル} —3—シ クロプロピル一ゥレア
実施例 284と同様にして [ 1— [4— (6—シァノー （2 R) —7—ォキシ ラニルメ トキシキノリン一 4—イロキシ） 一2—メチルフエニル] 一 3—シクロ プロピルウレァ （55mg:) とジェチルァミンから表記化合物 （2 1mg) を固 体として得た。
匿 Spectrum (画- d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H， m)， 0.59-0.65 (2H， m)， 0.91-1.00 (6H, m), 2.18 (3H， s)， 2.43 -2.69 ( 7H, m)， 3.91-4.00 (1H, m)，
4.17-4.22 (1H， m), 4.26 -4.31 (1H， m), 6.48 (1H， d, J=5.2Hz), 6.76 (1H， d
, J=2.8Hz), 7.03 (1H， dd， J=2.8Hz， J=8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=2.4Hz)， 7.58 (1H， s)， 7.60 (1H， s), 7.91 (1H, d， J=8.8Hz), 8.68 (1H, d， J=5.2Hz)， 8.
71 (1H, s).
実施例 567
1 - 14 - 「6—シァノ一7— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） キノリ ンー 4 _イロキシ， 一 2—メチルフエ二ル} — 3—シクロプロピルウレァ
実施例 7と同様にして 1— [4- (6—シァノー 7—ヒドロキシキノリン一 4 一イロキシ） 一 2—メチルフエニル] — 3—シクロプロピルウレァ （60mg) と 1— (3—クロ口プロピル） ピロリジンから表記化合物 （23mg) を固体と して得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 0.37-0.41 (2H, m), 0.59-0.65 (2H， m)， 1.62-1.69 (4H, m), 1.93 -2.01 (2H， m)， 2.18 (3H, s)， 2.39 -2.45 (4H， m), 2.49-2.55 (1H， m), 2.57 (2H, t， J=7.2Hz)， 4.30 (2H， t, J=6.4Hz), 6.48 (1 H, d， J=5.2Hz)， 6.75 (1H, d， J=2.8Hz), 7.03 (1H， dd， J=2.8Hz, J=8.8Hz)， 7.08 (1H, d， J=2.8Hz), 7.55 (1H， s ), 7.60 (1H, s)， 7.91 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.68 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 5 68
N—フエニル一 N， 一 （4— (6—フエニルアミノビリミジン _4—ィルォキシ ) フエニル） ゥレア N— （6— （4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） フヱニルァミン (55.6 mg, 0.200 mmol ) 及びフエ二ルイソシァネート （26.1 mg, 0.220 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （1 ml) 中、 室温にて 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチル に懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥 することにより、 表記化合物（69.0 mg, 0.174醒 ol, 87 % ) を無色結晶として得 た。
¾ -腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.06 (1H， d, J = 1.6 Hz), 6.95 -7.02 (2 H, m), 7.11-7.16 (2H, m)， 7.25 -7.34 (4H， m), 7.44 -7.50 (2H， m), 7.50 -7.5 6 (2H， m)， 7.58-7.63 (2H， m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, s)， 8. 79 (1H, s)， 9.54 (1H， s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 568— 1
N- ( 6— (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） フエニルァミン
4—クロ口一 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン （508 mg, 2.00 mmol ) 及びァニリン （559 mg, 6.00 mmol) を 1—メチルピロリ ドン （5 ml) 中、 90 °Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧 留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し 、 表記化合物 （508 mg, 1.65 mmol, 82 % ) を無色結晶として得た。
¾-賺 Spectrum (CDC13) ^ (ppm)： 6.34 (1H， s), 7.03 (1H, br s), 7.21 -7.35 (5H， m), 7.40 -7.46 (2H， m)， 8.26-8.32 (2H, m)， 8.35 (1H， s).
製造例 5 68 - 2
N- ( 6 - (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） フエニルァミン N— （6— (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） フエニルァミン (508 mg, 1.65 雇 ol )、 鉄粉 （461 mg, 8.25 mmol ) 及び塩化アンモニゥム （88 2 mg, 16.5 mmol ) をエタノール （16 ml) 一水 （4 ml) の混合溶媒に懸濁させ、 8 0°Cにて 20分間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライト濾過し、 酢酸 ェチルで洗い込んだ。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸 濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥する ことにより、 表記化合物 （387 mg, 1.39画 ol， 84 % ) を無色結晶として得た。 Ή-賺 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.64 (2H， br s)， 6.17 (1H, d， J = 0.8 Hz ), 6.67-6.73 (2H, m), 6.77 (1H， br s), 6.89 -6.95 (2H, m)， 7.14-7.20 (1H， m)， 7.26-7.32 (2H， m)， 7.35 -7.41 (2H， m), 8.37 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例 56 9
N— ( 3—メチルスルホニルフエニル） 一 N， - (4— ( 6—フエニルアミノビ リミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） ゥレア
N— (6— （4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル） フエニルァミン （5 5.6 mg, 0.200 醒 ol ) 及び （ 3—メチルスルホニルフェニル） カルバミン酸フェ ニルエステル （63.8 mg, 0.220 mmol) をジメチルスルホキシド （1 ml) 中、 85 °Cにて 2時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N— 水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに 懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥す ることにより、表記化合物（77.0 mg, 0.162 mmol, 81 % )を無色結晶として得た 腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.20 (3H, s)， 6.07 (1H, s)， 6.98 -7.03 (1H, m)， 7.12-7.17 (2H, m)， 7.28 -7.34 (2H, m)， 7.50 -7.63 (6H， m)， 7.66 -7 .72 (1H， m)， 8.17-8.20 (1H, m)， 8.34 (1H， s)， 8.93 (1H， br s), 9.19 (1H, br s)， 9.54 (1H， s).
実施例 570
N— （4— (6— (4—メチルスルファニルフエニルァミノ） ピリミジン一 4— ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N-. ( 6 - (4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） 一4—メチルス ルファニルフエニルァミン （194 mg, 0.600 mmol ) 及びフエ二ルイソシァネート (78.6 mg, 0.660 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （2 ml) 中、 室温にて 18時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られ た粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へ キサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （250 mg, 0.564 mmol, 94 %) を無色結晶として得た。
Ή-匿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 2.44 (3H， s)， 6.03 (1H, d， J = 1.6 Hz) ， 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H， m)， 7.22 -7.32 (4H， m)， 7.44-7.50 (2H ， m), 7.50-7.60 (4H, m), 8.34 (1H， d， J = 1.6 Hz), 8.73 (1H， br s), 8.81 (1H, br s)， 9.56 (1H, s).
中間体は以下のように合成した。
製造例 570— 1
N— ( 6— (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル） 一 4ーメチルスル ファニルフェニルァミン
4—クロ口一 6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジン （2.33 g, 9.25 mmol ) 、 4一 （メチルチオ） ァニリン （1.29 g, 9.25 mmol )及びジイソプロピルェチル ァミン （1.79 g, 13.9 mmol ) を 1一メチルピロリ ドン （10 ml) 中、 80°Cにて 18 時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナ トリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾 燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶 を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （620 mg, 1. 75 mmol, 19 %) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 2.51 (3H, s)， 6.28 (1H， d, J = 1.0 Hz), 6.99 (1H, br s)， 7.23 -7.34 (6H， m), 8.26 -8.32 (2H, m), 8.34 (1H， d， J二 1.0 Hz).
製造例 5 70— 2
N— ( 6— (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル） 一4—メチルスル ファニルフエニルァミン
N— （6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン一4—ィル） 一4—メチルス ルファニルフエニルァミン （620 mg, 1.75 腿 ol )、 鉄粉 （489 mg， 8.75 mmol ) 及び塩化アンモニゥム （936 mg, 17.5 mmol ) をェ夕ノール （16 ml) —水 （4 ml ) の混合溶媒に懸濁させ、 80°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応混合 物をセライ ト濾過し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランの混合溶媒で洗い込んだ 。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾 別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これを へキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表 記化合物 （392 mg, 1.21 mmol, 69 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) d (ppm)： 2.49 (3H， s), 3.65 (2H， br s)， 6.10 (1H, d， J = 1.0 Hz), 6.66 -6.72 (2H， m)， 6.76 (1H， br s)， 6.88 -6.94 (2H， m), 7.21-7.30 (4H， m), 8.35 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例 57 1
N— ( 3—メチルスルホニルフエニル） — N， 一 （4— ( 6 - (4—メチルスル ファニルフエニルァミノ） ピリミジン _ 4一ィルォキシ） フエニル） ゥレア
N— (6— (4—アミノフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル） 一4—メチルス ルファニルフエニルァミン （194 mg， 0.600 mmol ) 及び （3—メチルスルホニル フエニル） 力ルバミン酸フエニルエステル （192 mg, 0.660 mmol ) をジメチルス ルホキシド （2 ml) 中、 85°Cにて 18時間加熱撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含むフラクションを濃 縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで 洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （297 mg, 0.569腿 ol, 95 % ) を 無色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 2.44 (3H, s)， 3.20 (3H， s), 6.04 (1H， d， J = 0.8 Hz), 7.12 -7.17 (2H， m)， 7.22 -7.27 (2H， m)， 7.50 -7.63 (6H, m), 7.67-7.71 (1H, m)， 8.17-8.20 (1H, m)， 8.34 (1H， d， J = 0.8 Hz), 8.92 (1 H, s)， 9.17 (1H, s)， 9.56 (1H, s).
実施例 5 72
N- (4 - (6— （4—メチルスルホニルフエニルァミノ） ピリミジンー4—ィ ルォキシ） フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N— (4 - (6— （4—メチルスルファニルフエニルァミノ） ピリミジン一 4 一ィルォキシ） フエニル） — N， 一フエニルゥレア （180 mg, 0.406腿 ol ) 及び 3—クロ口過安息香酸 （200 mg, 0.812 mmol ) をジクロロメタン （6 ml) 中、 室 温にて 12時間撹拌した。飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え反応を停止後、反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N_水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮 し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗 浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （137 mg， 0.288 mmol, 71 % ) を無 色結晶として得た。
ΐ - MR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.16 (3H, s)， 6.18 (1H, s)， 6.97 -7.02 (1H, m)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m)， 7.46 -7.51 (2H, m), 7.53 -7 .59 (2H, m), 7.81 -7.87 (2H, m), 7.89 -7.94 (2H， m), 8.47 (1H， s)， 8.72 (1 H， s), 8.81 (1H， s)， 10.06 (1H， s).
実施例 573
N- ( 3—メチルスルホニルフエニル） — N' - (4— ( 6— (4—メチルスル ホニルフエニルァミノ） ピリミジン一 4 _ィルォキシ） フエニル） ゥレア
N— (3—メチルスルホニルフエニル） 一 N， - (4— ( 6 - (4ーメチルス ルファニルフエニルァミノ） ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） ゥレア （2 30 mg, 0.441 mmol ) から、 実施例 572と同様の手法により、 表記化合物（157 mg, 0.284 mmol, 64 % ) を無色結晶として得た。
!H-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.16 (3H， s)， 3.20 (3H, s), 6.19 (1H, d， J = 1.0 Hz), 7.04 -7.10 (2H， m)， 7.50 -7.60 (4H, m)， 7.66 -7.70 (1H, m), 7.82-7.88 (2H， m), 7.88 -7.94 (2H， m), 8.17 -8.20 (1H， m)， 8.47 (1H， d, J = 1.0 Hz), 8.95 (1H， s)， 9.19 (1H, s)， 10.06 (1H, s).
実施例 574
N— (4 - (6— (4—フルオロフェニルァミノ） ピリミジン一 4—ィルォキシ ) フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N— (4 - (6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， ーフ ェニルゥレア （68.0 mg， 0.200 腿 ol) 及び 4—フルォロア二リン （111 mg, 1.0 0腿 ol) を 1—メチルピロリ ドン （1 ml) 中、 130°Cにて 3時間加熱撹拌した。反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希 釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （33 .0 mg, 0.079 mmol, 0 % ) を無色結晶として得た。
41- NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.00 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.95 -7.00 (1 H, m), 7.10-7.19 (4H, m), 7.26 -7.32 (2H, m)， 7.44 -7.50 (2H, m), 7.50 -7.5 6 (2H, m)， 7.57-7.63 (2H, m), 8.33 (1H， d， J = 0.8 Hz), 8.68 (1H, s)， 8. 76 (1H， s), 9.56 (1H, s).
中間体は以下のように合成した。 '
製造例 574— 1
4 - ( 6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニルァミン
4—クロ口一 6— (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン （2.52 g， 10.0腿 ol ) 、 鉄粉 （2.79 g, 50.0 mmol ) 及び塩化アンモニゥム （5.35 g, 100 mmol ) をェ夕 ノール （100 ml) —水 （25 ml) の混合溶媒に懸濁させ、 80°Cにて 1時間加熱撹拌 した。 反応終了後、 反応混合物をセライト濾過し、 エタノール一酢酸ェチルの混 合溶媒で洗い込んだ。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 2 : 3) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、表記化合物（1.74 g, 7.85 mmol, 79 % ) を 無色結晶として得た。
-匿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 3.71 (2H， br s)， 6.70 -6.75 (2H, m), 6.84 (1H, s)， 6.90 -6.95 (2H， m)， 8.60 (1H， s).
製造例 574— 2
N- (4- (6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フエ ニルゥレア
4 - (6—クロ口ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニルァミン （663 mg, 3. 00腿 ol) 及びフエ二ルイソシァネート （393 mg， 3.30 mmol ) をジメチルホルム アミ ド （5 ml) 中、 室温にて 18時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、 析出した 結晶を濾取、 水、 エタノールで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （9 88 mg, 2.91 誦 ol, 97 % ) を無色結晶として得た。
iH-NMR Spectrum (DMS0-d6) d ( pm)： 6.94-7.00 (1H, m)， 7.14-7.20 (2H， in), 7.25-7.32 (2H， m)， 7.33 (1H, d， J = 0.8 Hz), 7.43 -7.49 (2H, m), 7.50 -7.5 6 (2H, m)， 8.65 (1H， d, J = 0.8 Hz), 8.70 (1H, s), 8.78 (1H， s).
実施例 575
N— （4— ( 6 - (3—フルオロフェニルァミノ） ピリミジン一 4—ィルォキシ ) フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N— （4— ( 6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， ーフ ェニルゥレア （68.0 mg， 0.200 mmol ) 及び 3—フルォロア二リン （111 mg, 1.0 0 mmol) を 1ーメチルビ口リ ドン （1 ml) 中、 150°Cにて 90分間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を 減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで 希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物（4 3.0 mg, 0.104 mmol, 52 % ) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 6.09 (1H, s)， 6.77 -6.83 (1H, m), 6.95- 7.00 (1H, m), 7.11 -7.17 (2H, m)， 7.26 -7.36 (4H, m)， 7.45 -7.50 (2H, m)， 7 .50-7.55 (2H， m), 7.71 -7.77 (1H， m), 8.42 (1H, s)， 8.69 (1H, s )， 8.77 (1 H， s)， 9.76 (1H, s).
実施例 576
N- (4一 （6— (2—フルオロフェニルァミノ） ピリミジン一 4—ィルォキシ ) フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N- (4 - ( 6—クロ口ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） 一 N， ーフ ェニルゥレア （68.0 mg， 0.200薩 ol ) 及び 2—フルォロア二リン （111 mg, 1.0 0腿 ol) を 1—メチルピロリ ドン （1 ml) 中、 170°Cにて 3時間加熱撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 2) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮 し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗 浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物（26.0 mg, 0.062腿 ol, 31 % ) を無 色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.17 (1H, d， J = 0.8 Hz), 6.95-7.00 (1 H, m)， 7.10-7.19 (4H, m), 7.22 -7.32 (3H， m)， 7.45 -7.50 (2H， m), 7.50 -7.5 5 (2H， m), 7.86 -7.93 (1H, m), 8.29 (1H， d， J = 0.8 Hz), 8.69 (1H， s)， 8. 76 (1H, s)， 9.32 (1H, s).
実施例 577
N- (4— (6— (3 , 5—ジフルオロフェニルァミノ） ピリミジン一 4—ィル ォキシ） フエニル） 一 N， 一フエニルゥレア
N— (4 - (6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フ ェニルゥレア （68.0 mg， 0.200匪 ol ) 及び 3 , 5—ジフルォロア二リン （129 m g, 1.00匪 ol) を 1—メチルピロリ ドン （1 ml) 中、 170°Cにて 3時間加熱撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾 液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) に付し、 目的物を含むフラクション を濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサ ンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （17.5 mg, 0.040腿 ol, 20 %) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 6.09 (1H， s)， 6.77 -6.85 (1H, m)， 6.95- 7.00 (1H, m)， 7.13 -7.19 (2H， m)， 7.27 -7.33 (2H, m), 7.38 -7.50 (4H, m), 7 .50-7.58 (2H， m)， 8.46 (1H, s), 8.69 (1H， s)， 8.78 (1H， s)， 9.94 (1H, s) 実施例 578
N—フエ二ルー N， - (4 - ( 6 - (3 , 4， 5—トリメ トキシフエ二ルァミノ ) ピリミジン— 4一ィルォキシ） フエニル） ゥレア塩酸塩
N— （4一 （6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フ ェニルゥレア （68.0 mg, 0.200 mmol )及び 3 , 4， 5—トリメトキシァニリン （ 183 mg, 1.00 mmol ) を 1—メチルピロリ ドン （1 ml) 中、 150°Cにて 2時間加熱 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾 別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラク シヨンを濃縮し、 1 N—塩酸を用い塩酸塩とした後、 メタノールに懸濁させ、 こ れを酢酸ェチルで希釈し結晶を濾取、 酢酸ェチルで洗浄後、 通風乾燥することに より、 表記化合物 （50.0 mg, 0.095腿 ol, 48 % ) を淡緑色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm)： 3.61 (3H, s), 3.74 (6H, s), 6.03 (1H, s), 6.90 (2H, s), 6.95 -7.00 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m )， 7.45-7.50 (2H, m), 7.50 -7.55 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.91 (1H， s)， 9.0 2 (1H, s)， 9.55 (1H, s).
実施例 579
1— ( 4 - (6— （N—メチルー N—フエニルァミノ） ピリミジン一 4一ィルォ キシ） フエニル） 一 3—フエニルゥレア
N— (4— (6—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） 一 N， 一フ ェニルゥレア （68.0 mg, 0.200麵 ol ) 及び N—メチルァニリン （107 mg， 1.00 mmol) を 1 _メチルピロリ ドン （1 ml) 中、 130°Cにて 36時間加熱撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これを へキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表 記化合物 （38 mg, 0.092 腿 ol， 46 % ) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 3.42 (3H, s)， 5.75 (1H， s)， 6.95 -7.03 (3H， m)， 7.25-7.38 (5H, m), 7.41 -7.50 (6H， m), 8.27 (1H, s), 8.64 (1H， s )， 8.68 (1H， s).
実施例 580
N— ( 5—クロ口一 2—チアゾリル） _N， - (4— (6—シァノ一 7— ( 2 - メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） ゥレア 実施例 145と同様の手法により、 4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキ シ） 一 6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） キノリン （71.0mg， 0.200腿 o 1)と 2—アミノー 5—クロ口チアゾ一ル及びフヱニルクロ口ホルメイ トより調製 されるフエニル 5—クロ口— 2—チアゾリルカルバメートから表記化合物 （66 .Omg, 0.128誦 ol, 64¾ ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 3.38 (3H， s)， 3.80 (2H, m), 4.43 (2H ， m), 6.65 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.20 (1H， m), 7.44 (1H, s)， 7.47 (1H, m)， 7 .66 (1H， s)， 8.20 (1H， m), 8.76 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.77 (1H, s), 9.02 (1H ， s), 11.01 (1H, s).
実施例 58 1
N— (4 - (6 _シァノ _7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキ シー 2 _フルオロフェニル） 一 N， - (4—シクロプロピル一 2—チアゾリル） ゥレア
実施例 145と同様の手法により、 4一 （4 _アミノー 3—フルオロフエノキ シ） 一 6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） キノリン （71. Omg, 0.200匪 o 1)と 2—ァミノ一 4ーシクロプロピルチアゾール及びフエニルクロ口ホルメィ ト より調製されるフエニル 4—シクロプロピル一 2—チアゾリルカルバメートか ら表記化合物 （88.0mg， 0.169腿 ol， 85% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.75 (2H， m), 0.84 (2H, m)， 1.95 (1H ， m), 3.38 (3H, s)， 3.80 (2H, m)， 4.44 (2H, m)， 6.64 (1H， d, J=5.2Hz), 6 .72 (1H， s)， 7.19 (1H， m)， 7.46 (1H， m), 7.66 (1H， s), 8.25 (IH, m)， 8.7
6 (IH, d, J=5.2Hz), 8.77 (IH, s)， 10.84 (IH, br s).
実施例 5 8 2
4— ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） - Ί— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （ 4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （15 Omg, 0.324mmol) と 40% メチルァミン （メタノール溶液） から表記化合物 （65 .Omg, 0.162画 ol， 50% ) を白色結晶として得た。
赚 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 2.68 (3H, d， J=4.4Hz), 4.03 (3H， s)， 6.53 (IH, d， J=5.0Hz), 6.88 (IH, q， J=4.4Hz), 7.23 (1H， dd， J=2.8, 8.2H z)， 7.48 (1H， d， J=2.8Hz), 7.52 (1H， s)， 7.74 (1 H, s)， 7.86 (IH, s), 8.1 2 (IH, s), 8.25 (IH, d， J=8.2Hz)， 8.67 (1H， s), 8.68 (IH, d， J=5.0Hz). 実施例 5 8 3
4 - ( 3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （ 4— ( 6—力ルバモイル一
7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （15 Omg, 0.324腿 ol ) と 2M ェチルァミン （テトラヒドロフラン溶液） から表記化 合物 （92.0mg， 0.221匪 ol, 68% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.08 (3H, t, J=7.2Hz), 3.14 (2H, m)， 4.03 (3H， s)， 6.53 (1H， d， J=5.2Hz)， 6.99 (1H， t, J=5.6Hz)， 7.23 (1H， d d， J=2.8, 8.8Hz)， 7.48 (IH, d， J=2.8Hz), 7.52 (IH, s)， 7.7 3 (IH, s), 7.8
5 (IH, s)， 8.07 (IH, s)， 8.27 (IH, d， J=8.8Hz)， 8.66 (IH, s)， 8.67 (IH, d， J=5.2Hz).
実施例 584
4一 （3—クロ口一 4— ( 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フヱニル N— ( 4— （ 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （15 Omg, 0.324腿 ol ) とプロピルァミンから表記化合物（lllmg， 0.258麵 ol, 80% ) を 白色結晶として得た。
Έ-赚 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.47 (2H， m), 3.08 (2H, m), 4.03 (3H, s)， 6.53 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.03 (1H， t, J=5.6Hz ), 7.23 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.48 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s) ， 7.7 4 (1H, s)， 7.85 (1H， s), 8.09 (1H, s)， 8.28 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.66 (1H， s), 8.67 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 585
4 - (3—クロ口一 4— (シァノメチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ）
— 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— （6—力ルバモイル—
7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） カルバメ一ト （15 Omg, 0.324腿 ol ) と 2—アミノアセトニトリル ヒドロクロリ ドから表記化合物
(107mg, 0.251画 ol， 77% ) を白色結晶として得た。
Ή- R Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 4.03 (3H, s), 4.22 (2H， t, J=6.0Hz)，
6.56 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.28 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.50 (1H， t, J:6.0H z), 7.53 (1H， s)， 7.54 (1H, d， J=2.8Hz), 7.74 (1H , s), 7.86 (1H， s), 8.1 7 (1H， d， J=8.8Hz), 8.51 (1H, s)， 8.66 (1H， s)， 8.68 (1H， d， J=5.2Hz). 実施例 58 6
4 - (3—クロ口一 4— (2—シァノエチルァミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4— (6—力ルバモイル— 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （15 Omg, 0.324匪 ol ) と 3 -ァミノプロピオ二トリルから表記化合物 （109mg, 0.248 腿 ol， 76%) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 2.72 (2H, t， J=6.4Hz), 3.41 (2H， m)， 4.03 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.25 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.37 (1H, t, J=6.0Hz)， 7.50 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.52 (1H, s)， 7.74 (1H， s)， 7.8 6 (1H， s)， 8.24 (1H， d， J=8.8Hz), 8.31 (IH, s)， 8.66 (1H， s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 589
4 - (3—クロ口 _4一 （c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4- (6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （15 Omg, 0.324麵 ol) と c i s— 2—フルォロシクロプロピルアミン トシレートか ら表記化合物 （39.0mg， 0.088腿 ol， 27% ) を白色結晶として得た。
¾-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.82 (1H， m)， 1.11 (1H， m), 2.68 (IH ， m), 4.04 (3H, s), 4.78 (IH, m)， 6.54 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.25 (1H， dd, J =2.8, 8.8Hz)， 7.32 (1H， d， J=3.6Hz), 7.50 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.52 (1H， s) ， 7.74 (1H， s), 7.86 (IH, s)， 8.25 (IH, s)， 8.29 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.66 (1H， s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 590
4一 （3—クロ口 _4— (ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキ シ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—力ルバモイルー
7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート （10 Omg, 0.22mmol ) とアンモニア水 （2 ml) から表記化合物 （61. Omg, 79%) を淡 赤色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 4.01 (3H, s)， 6.41 (2H， s), 6.51 (IH ， d， J=5.2Hz)， 7.21 (IH, d， J=9.2Hz)， 7.47 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.50 (1H， s ), 7.73 (IH, s)， 7.84 (1H， s)， 8.15 (1H， s) , 8.25 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.65 (IH, d, J=5.2Hz), 8.66 (1H， s).
実施例 59 1
N— (4— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル） 一 N， —チアゾ一ルー 2—ィルゥレア
4一 （6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二ルカルバミン酸 フエニルエステル （208 mg， 0.500 腿 ol ) 及び 2—ァミノチアゾ一ル （100 mg， 1.00 mmol) をジメチルスルホキシド （1 ml) 中、 85°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナトリウム水溶液、 水 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を 減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液；酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを 濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサン で洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （150 mg， 0.355 mmol, 71 % ) を無色結晶として得た。
-腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 4.02-4.05 (6H, m)， 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 -7.22 (2H， m)， 7.40 -7.44 (2H， m)， 7.5 6 (1H, s)， 7.61-7.67 (2H, m), 8.48 (1H， d, J = 5.2 Hz).
中間体は以下のように合成した。
製造例 59 1— 1
4— ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フェニルカルバミン酸フ ェニルエステル
W0 97/17329の方法により得られる 4一 （ 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4— ィルォキシ） フエニルァミン （2.96 g, 10.0腿 ol ) 及びトリェチルァミン （1.2 1 g, 12.0 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （30 ml) 中に溶解させ、 氷冷下フエ ニルクロ口ホルメイ ト （1.72 g, 11.0 mmol ) を加えた後、 室温にて 1時間撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ 、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することに より、 表記化合物 （2.50 g, 6.00 mmol, 60 % ) を無色結晶として得た。
腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 4.05 (3H， s), 4.06 (3H， s)， 6.46 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.12 (1H， br s)， 7.16 -7.28 (5H, m), 7.38-7.44 (3H, m)， 7.5 3-7.60 (3H， m)， 8.49 (1H, d， J = 5.2 Hz). 実施例 5 9 2
N—シクロプロピル一 N， 一 （4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン _ 4一ィルォ キシ） フエニル） ゥレア
4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二ルカルバミン酸 フエニルエステル（104 mg, 0.250 nunol )及びシクロプロピルアミン （28.5 mg, 0.500 腿 ol) をジメチルスルホキシド （1 ml) 中、 室温にて 2時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル：メタノール = 15 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃 縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで 洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （76 mg, 0.200 腿 ol， 80 % ) を無 色結晶として得た。
-腿 Spectrum (CDC13) S (ppm)： 0.70-0.75 (2H， m), 0.87-0.92 (2H, m)， 2. 60-2.66 (1H， m), 4.04 -4.07 (6H， m), 4.93 (1H， s)， 6.45 (1H, d， J = 5.2 H z), 6.99 (1H, s)， 7.12 -7.18 (2H， m)， 7.42 (1H， s), 7.50 -7.56 (2H， m), 7. 57 (1H， s)， 8.48 (1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 593
N- ( 4 - ( 6 , 7 _ジメ トキシキノリン一 4 _ィルォキシ） 一 2—フルオロフ ェニル） — N， —チアゾ一ル— 2—ィルゥレア
4— ( 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニ ルカルバミン酸フエニルエステル （109 mg, 0.250 腿 ol ) 及び 2—ァミノチアゾ —ル （50.0 mg, 0.500 mmol) をジメチルスルホキシド （1 ml) 中、 85°Cにて 2 時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナ トリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾 燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 30 ： 1) に付し、 目的物を 含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結 晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （95.0 mg, 0.216 腿 ol, 86 %) を無色結晶として得た。
lH-NMR Spectrum (CDC13) (ppm)： 4.05 (3H， s)， 4.06 (3H， s)， 6.52 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.96 -7.04 (2H, m)， 7.36 (1H, d，
J = 3.6 Hz), 7.40 (1H， s), 7.53 (1H， s)， 8.30 -8.36 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.2 Hz).
中間体は以下のように合成した。
製造例 593— 1
4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル 力ルバミン酸フェニルエステル
特開平 11-158149の方法により得られる 4— (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニルァミン （3.55 g, 9.17腿 ol )及びビリ ジン （3.63 g, 45.8腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （30 ml) 中に溶解させ、 氷 冷下フエニルクロ口ホルメイ ト （1.51 g, 9.64 mmol) を加えた後、 室温にて 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： へキサン = 2 : 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチル に懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥 することにより、 表記化合物（2.30 g， 5.29 mmol, 58 % ) を無色結晶として得た ο
ΐ -腿 Spectrum (CDC13) d (ppm)： 4.05 (3H, s)， 4.06 (3H， s)， 6.52 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.00 -7.05 (2H, m), 7.18-7.30 (4H， m)， 7.40 -7.46 (3H, m)， 7 .50 (1H， s), 8.21 (1H, br s)， 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 594
N-シクロプロピル一 N， - (4一 （6 , 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォ キシ） 一2—フルオロフェニル） ゥレア
4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニ ルカルバミン酸フエニルエステル （109 mg， 0.250 mmol ) 及びシクロプロピルァ ミン （28.5 mg, 0.500 顏 ol) をジメチルスルホキシド （1 ml) 中、 室温にて 2 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤 を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 50 ： 1) に付し、 目的物を含む フラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を 濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （73 mg, 0.183 議 ol， 73 % ) を無色結晶として得た。
LH-腿 Spectrum (CDCl3)5(ppm): 0.71-0.76 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2. 60-2.66 (1H， m), 4.05 (3H， s)， 4.06 (3H， s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 -7.02 (2H， m)， 7.23 (1H, s)， 7.43 (1H, s)， 7.52 (1H, s) ， 8.25-8.32 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 59 5
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7 - ( 2—ェトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド（206mg， 0.499腿 ol )と 2—エトキシェチルブロミ ドから表記化合物（96. Omg, 0.198mmol， 39.7%) を淡黄色結晶として得た。
靈 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.16 (3H, t， J=7.2Hz)， 2.56 (1H, m), 3.53 (2H, q, J=7.2Hz)， 3.83 (2H, m)， 4.40 (2H, m)， 6.51 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.24 (1H， dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.49 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.56 (1H, s)， 7.85 (1H, s)， 7.87 (1H ， s), 7.97 (1H， s)， 8.26 (1H, d， J=9.2Hz), 8.66 (1H， d， J=5.2Hz), 8.78 (1H, s).
実施例 59 6
4 - ( 3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—シクロプロピルメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 7と同様の手法により、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド（206mg， 0.499画 ol )とブロモメチルシクロプロパンから表記化合物（61.4mg， 0.132mmol5 26.4%) を淡黄色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 0.41-0.47 (4H， m), 0.60-0.69 (4H, m)， 1.39 (IH, m)， 2.56 (1H， m)， 4.14 (2H, d， J=6.8Hz)， 6.52 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.20 (1H， d, J=2.8Hz), 7.25 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.49 -7.50 (2H, m)， 7.83 (IH, s), 7.85 (IH, s)， 7.98 (1H， s)， 8.28 (1H， d, J=8.8Hz), 8.66 (IH, d， J=5.2Hz)， 8.72 (1H， s).
実施例 597
4— (3—フルオロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— (6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） カルバメ一ト (73mg) とメチルァミン （2 Mテトラヒドロフラン溶液） から表記化合物 （37mg) を黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 2.65 (3H， d， J=4.4Hz), 4.01 (3H, s ), 6.45-6.46 (IH, m)， 6.51-6.52 (1H， m)， 7.04 -7.06 (1H， m)， 7.28-7.31 (IH, m)， 7.50 (IH, s), 7.72 (IH, s), 7.84 (1H， s)， 8.17 -8.22 (1H， m), 8.40 (IH, s), 8.64-8.65 (2H， m).
実施例 598
4一 （3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— (4— （ 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフ工ニル) カルバメ一ト (69mg) とェチルァミン （2Mテトラヒドロフラン溶液） から表記化合物 （38mg) を黄色結晶として得た。
ΐ-Ν Spectrum (DMSO -d6)d(ppm)： 1.05 (3H， t, J=7Hz), 3.11 (2H, q, J=7Hz), 4.01 (3H， s), 6.50 -6.52 (1H， m), 6.57-6.58 (IH, m), 7.04-7.06 (1H， m), 7.28-7.32 (IH, m)， 7.50 (IH, s)， 7.73 (IH, s)， 7.84 (1H， s)， 8.19 -8.24 (IH, m)， 8.33 (IH, s), 8.64 -8.65 (2H, m).
実施例 599 t e r t—プチル 4— ((((4一（3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ 一 6—キノリル） カルボ二 ル） ァミノ） メチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート
4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド） （171mg, 0.40腿 ol)をジメチルホルムアミ ド（4ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 t e r t— ブチル 4 _アミ ノメチルー 1 —ピぺリ ジンカルボキシレー ト（171mg, 0.80顧 ol), トリェチルァミン（0.2ml), 1 H— 1， 2， 3—べンゾトリアゾール 一 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） フォスフォニゥム へキサフルォロ フォスフヱート（265mg, 0.60mmol)を順次室温にて加えた後、 ー晚撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈 し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （249mg， 定量的） を白色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.41 (2H, m)， 0.65 (2H， m), 1.05 (2H， m), 1.22 (1H, m)， 1.37 (9H, s)， 1.66 (2H， m), 2.56 (1H， m)， 2.67 (2H, m), 3.20 (2H, m)， 3.93 (2H， m)， 3.99 (3H, s), 6.51 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.17 -7.24 (2H， m), 7.46 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H， s), 7.97 (1H， s), 8.26 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz)， 8.39 (1H， m)， 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 600
N 6 - ( 1—メチルー 4—ピペリジルメチル）一 4一 （3—クロロー 4 - ( ((シ クロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド
t e r t—ブチル 4— (((( 4一 （3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシ 一 6—キノリル） カル ボニル） ァミノ）メチル）一 1—ピペリジンカルボキシレート （249mg， 0.40誦 ol ) にトリフルォロ酢酸 (lml) を室温にて加え、 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注いで中和し、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去後、 残査をテトラヒドロフラン （5ml)—メ 夕ノール（5ml)に溶解させ、 37%ホルムアルデヒド水溶液（0.5ml )、酢酸（0.05ml )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （50mg， 0.8mmol) を室温にて順次加えて 1時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒留去後、 酢酸ェチルから結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥して表記化 合物 （125.6mg, 0.233醒 ol， 58.4% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) (5 (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.18 (2H， m)， 1.49 (1H, m)， 1.64 (2H， m)， 1.78 (2H, m), 2.11 (3H, s)， 2.56 (1H, m), 2.73 (2H， m), 3.18 (2H， m)， 3.99 (3H, s)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.4Hz)， 7.22 (1H, d d, J=2.8, 8.8Hz), 7.46 (1H, d， J=2.4Hz), 7.49 (1H, s)， 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 8.35 (1H， m)， 8.47 (1H, s)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 60 1
t e r t—ブチル 4— (((4一 （3—クロロー 4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6— （メチルァミノカルボニル） —7—キ ノリル） ォキシ） メヂル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート
実施例 7と同様の手法により、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シ クロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6 —キノリンカルボキサミ ド（225.5mg， 0.528画 ol )と t e r t—ブチル 4— (ブ ロモメチル） 一 1—ビペリジンカルボキシレートから表記化合物 （188.4mg, 0.302mmol, 57.1%) を白色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1. 13-1.26 (3H, m)， 1.39 (9H， s)， 1.75 (2H, m)， 2.06 (1H， m)， 2.56 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (3H, d, J=4.8Hz), 3.99 (2H, m), 4.10 (2H, m), 6.51 (1H, d, J:5.2Hz)， 7.18 (1H, d, J=2.8Hz), 7.21 (1H， dd， J=2.8, 9.2Hz)， 7.45 (1H, d， J=2.8Hz), 7.48 (1H， s), 7.96 ( 1H, s), 8.18 (1H, d， J=4.8Hz)， 8.25 (1H, d, J=9.2Hz), 8.43 (1H， s), 8.64 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 602
t e r t—ブチル 4— (((4— (3—クロ口一 4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6— （ェチルァミノカルボニル） 一 7—キ ノリル） ォキシ） メチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート
実施例 7と同様の手法により、 N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シ クロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—ヒドロキシー 6 —キノリンカルボキサミ ド） （170.5mg， 0.387腿 ol ) と t e r t—ブチル 4— (プロモメチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレートから表記化合物 （155.4mg， 0.244mmol, 63.0%) を淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.41 (2H， m), 0.65 (2H， m)， 1.10 -1.16 (4H， m), 1.27 (2H， m), 1.39 (9H, s)， 1.76 (2H, m)， 2.05 (1H， m), 2.56 (1H， m), 2.75 (1H， m)， 3.20 -3.40 (2H， m), 4.01 (2H， m), 4.11 (2H， m)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.17-7.23 (2H, m)， 7.45 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.48 (1H, s)， 7.96 (1H， s)， 8.20-8.27 (2H, m)， 8.44 (1H, s)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 603
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一7— （（ 1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ）一6 - キノリンカルボキサミ ド
t e r t一プチル 4ー （（（4_ (3—クロ口一 4一（（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6— （メチルァミノカルボニル） 一 7—キ ノ リル） ォキシ） メチル） 一 1一ピぺリジンカルボキシレ一ト （179.0mg， 0.287mmol ) にトリフルォロ酢酸 （1ml) を室温にて加え、 2時間撹拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いで中和し、 酢酸ェチルーテトラヒドロ フラン （1:1)で 5回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 後、 残査をテトラヒドロフラン （5ml) —メタノール （5ml) に溶解させ、 37%ホ ルムアルデヒド水溶液 （0.3ml)、 酢酸（0.05ml)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム (36mg, 0.57mmol ) を室温にて順次加えて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 酢酸 ェチルから結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥して表記化合物 （101. Omg, 0.188腿 ol， 65.4%) を白色結晶として得た。 ¾-匪 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) : 0.41 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.34 (2H， m), 1.72-1.89 (5H， m)， 2.14 (3H， s)， 2.56 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.82 (3H， d， J=4.4Hz)， 4.08 (2H， d， J=6.4Hz)， 6.51 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.19 -7.23 (2H, m), 7.45 (1H, d， J=2.8Hz), 7.48 (1H, s)， 7.97 (1H, s)， 8.20 (1H, d, J =4.4Hz), 8.25 (1H, d, J=9.2Hz)， 8.45 (1H， s), 8.63 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 604
N 6—ェチル一 4― (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一7— (( 1 -メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ）一 6— キノリンカルボキサミ ド
t e r t一ブチル 4— (((4— (3—クロロー 4— ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 6— （ェチルァミノカルボニル） 一 7—キ ノ リル） ォキシ） メチル） 一 1 ービペリジンカルボキシレート （ 147.2mg， 0.231mmol ) から実施例 6 0 3 と同様な手法により、 表記化合物 （82.6mg， 0.150mmol, 64.8%) を淡黄色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.14 (3H， t， J二 7.2Hz)， 1.36 (2H, m), 1.75 - 1.89 (5H， m), 2.15 (3H， s)， 2.56 (1H， m)， 2.79 (2H, m), 3.20-3.40 (2H， m)， 4.08 (2H， d， J=6.4Hz), 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.20-7.23 (2H, m)， 7.46 (1H, d， J=2.8Hz), 7.48 (1H， s), 7.98 (1H, s), 8.22-8.27 (2H， m)， 8.47 (1H， s)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 605
1— 「4— ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—イロキシ） ー 2— クロ口一フエニル， 一 3—ェチルーウレァ
製造例 1 7と同様の操作により 4— (4—アミノー 3—クロロフヱノキシ） 一 7—ベンジルォキシ一キノリン一 6 _カルボ二トリル （ 1. 78 g) とクロル炭 酸フエニルから力ルバメイ ト （ 1. 5 l g) を固体として得た。 次に、 実施例 1 1と同様にして力ルバメイ ト （ 1. 5 g) をジメチルスルフォキシド中、 室温で ェチルァミンで処理して表記化合物 （ 1. 4 g) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) S (ppm): 1.06 (3H， t, J二 7.6Hz)， 3.08 -3.16 (2H, m), 5.45 (2H， s), 6.58 (1H， d， J二 5.2Hz)， 6.99 (1H, t， J二 5.2Hz)， 7.23 (1H， dd, y
J=2.8Hz, J=9.2Hz), 7.36 (1H, t, J=7.2Hz), 7.44 (2H， t, J=7.2Hz)， 7.48 (1H， d， J=2.8Hz), 7.54 (2H, d, J=7.2Hz), 7.70 (1H， s), 8.06 (1H， s), 8.26 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.72 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.76 (1H, s).
実施例 606
1— (2—クロロー 4— (6—シァノ一 （2R) — 7—ォキシラニルメ トキシキ ノリンー 4一イロキシ） 一フエニル） 一3—ェチルゥレア
製造例 2 1と同様にして 1一 （4— (7—ベンジルォ口キシー 6—シァノキノリ ンー 4—イロキシ） 一2—クロ口一フエニル） 一 3—ェチルゥレア （ l g) をト リフルォロ酢酸とチオア二ソールで処理して脱保護し、得られたヒドロキシ体（0. 48 g) を実施例 543と同様に処理して表記化合物 （0. 3 l g) を固体とし て得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.06 (3Η， t， J=7.2Hz), 2.81 (1H， dd， J=2.8Hz, J=5.2Hz)， 2.91 (1H， t， J=4.8Hz), 3.80-3.16 (2H, m), 3.44-3.48 (1H， m), 4.17 (1H, dd, J二 6.4Hz, J=11.6Hz), 4.71 (1H， dd, J=2Hz, J=11.6Hz)， 6.59 (1H, d， J=5.2Hz)， 6.99 (1H5 t, J=5.2Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8Hz， J=9.2Hz), 7.49 (1H， d， J=2.8Hz), 7.64 (1H, s)， 8.07 (1H， s), 8.27 (1H ， d， J=9.2Hz)， 8.73 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.76 (1H, s).
実施例 607
1一 （2—クロ口一 4— (6—シァノ一7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3—ピ 口リジン一 1—ィルプロポキシ） キノリン一 4—イロキシ） フエニル） 一3—ェ チルゥレア
実施例 544と同様にして 1— (2—クロロー 4一 （6—シァノ一 （2R) - 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4—イロキシ） 一フエニル） _3 _ェチル ゥレア （ 1 10mg) とビロリジンから表記化合物 （ 38 mg) を固体として得 た。
LH -腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.2Hz)， 1. 62-1.72 (4H, m)， 2.44-2.56 (5H， m)， 2.67-2.73 (1H， m), 3.08-3.16 (2H, m)， 3.97-4.04 (1H， m), 4.17-4.23 (1H, m)， 4.25-4.32 (1H， m), 5.02 (1H， d， J=4.4Hz), 6.57 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.97-7.03 (1H, m), 7.23 (1H， dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4Hz), 7.61 (1H， s)， 8.07 (1H， s), 8.27 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.72 (1H， d， J=5.2Hz), 8.73 (1H, s).
実施例 608
1 - (2—クロロー 4— (6—シァノ一7— ((2 R) —3—ジェチルァミノ _2 —ヒドロキシプロポキシ） キノリン一4—イロキシ） フエニル） 一 3—ェチルゥ レア
実施例 544と同様にして 1— (2—クロ口一 4— (6—シァノー （2R) ― 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4 _イロキシ） フエニル） 一3—ェチルゥ レア （ 10 Omg) とジェチルァミンから表記化合物 （ 12mg) を固体として 得た。
Έ- Μ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.96 (6H， t， J=7.2Hz), 1.06 (3H, t， J=7.2Hz)， 2.42 -2.57 (5H， m), 2.64 (1H， dd, J=7.6Hz, J=13.2Hz), 3.08 -3.16 (2H， m)， 3.91-4.00 (1H， m), 4.21 (1H, dd, J=5.2Hz， J=10Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.6Hz, J=10Hz), 4.88-4.93 (1H, m)， 6.57 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.99 (1H， t， J=4.8Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz), 7.49 (1H, d， J=2.8Hz), 7.61 (1H, s), 8.06 (1H， s)， 8.26 (1H, d， J=9.2Hz)， 8.72 (1H， d, J=5.2Hz), 8.73 (1H， s).
実施例 609
1一 （2—クロ口一 4— (6—シァノ _7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3—ピ ペリジン一 1—ィルプロポキシ） キノリン一 4一イロキシ） フエニル） 一3—ェ チルゥレア
実施例 544と同様にして 1— (2—クロ口一 4— (6—シァノー （2 R) - 7—ォキシラニルメ トキシキノリン一 4一イロキシ） フエニル） 一 3—ェチルゥ レア（ 10 Omg) とピペリジンから表記化合物（46 mg)を固体として得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 1.06 (3H, t, J=7.2Hz), 1.32-1.39 (2H， m)， 1.44-1.53 (4H, m)， 2.34-2.51 (6H, m)， 3.08-3.16 (2H, m)， 3.99-4.07 (1H， m)， 4.19 (1H， dd, J=5.6Hz, J=10.4Hz), 4.30 (1H， dd, J=3.2Hz, J=10.4Hz), 4.93 (1H, d， J=4.4Hz), 6.57 (1H， d， J=5.2Hz), 6.99 (1H， t， J=5.2Hz), 7.23 (1H， dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz)， 7.48 (1H， d， J=2.8Hz), 7.62 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.27 (1H， d, J=9.2Hz), 8.72 (1H, d， J=5.2Hz), 8.72 (1H， s). 実施例 610
1一 （2—クロロー 4— ( 6 - (4一 （ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） フエ二 ル） 一 7H—ピロ口 「2， 3— dl ピリミジン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 3ーシクロプロピルウレァ
4— (4— (4— (3—クロ口一 4一 （3-シクロプロピルウレイ ド） フエノ キシ） 一7— (2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2，
3- d] ピリミジン一 6—ィル） フエノキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル 37mgをトリフルォロ酢酸 1 mlに溶かし、 室 温で 2時間撹拌した。 反応系を減圧濃縮した後、 飽和重曹水を加えて、 アルカリ 性にして、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、 濃 縮乾固して表題化合物 25mgを得た。
MS Spectrum(ESI):533( +l)3
実施例 61 1
1— (2—クロ口一 4— {6— (4— (1—メチルビペリジン一 4一ィルメ トキ シ） フエニル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 - dl ピリミジン一 .4—ィルォキシ } フ ェニル） 一 3—シクロプロピルウレァ
1一 （2—クロ口一 4— {6— [4— （ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） フエ ニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4 Γルォキシ}— 2—フエ ニル） 一 3—シクロプロピルウレァ 24 mgにメタノール 2m 1、 塩化メチレン
2 ml, 37%ホルムアルデヒド水溶液 0. 05ml、 酢酸 4. 4 zlを加え撹 拌下にトリアセトキシボロヒドリ ド 3 Omgを加え、 室温で 40分間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン 5 ： 1混合溶媒で抽出後、 濃縮、 N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 12 mgの表題ィ匕合物を得た。 MS Spectrum(ESI):547(M+l),
実施例 612
4— {4 - 「4一 [3—クロ口一 4— ( 3—シクロプロピルウレィ ド） フエノキ シ 1 一 7— （ 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2, 3 一 dl ピリミジン一 6—ィル， フエノキシメチル } ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 1 - {2 _クロ口一 4— [ 6 - (4—ヒドロキシフエニル） 一 7- (2—トリ メチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2, 3 -d] ピリミジン一 4 —ィルォキシ] 一 2—フエ二ル} 一 3—シクロプロピルウレァ 6 Omgに 4ーブ 口モメチルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 38mgと 炭酸カリウム 59mg、 ジメチルホルムアミ ド 1 mlを加え、 70— 75°(で6 時間撹拌した。 その後室温に戻して水を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有 機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、 濃縮乾固して表題化合物 63mgを得た。
MS Spectrum(ESI):786(M+23),
実施例 6 13
4— (2 , 3—ジメチルー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フヱニル N— （4— (6—力ルバモイル— 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ _ 2 , 3—ジメチルフエニル） カルバメ一 ト） （56mg)とメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）から表記化合物（30mg) を無色結晶として得た。
W-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 2.01 (3H,s), 2.14 (3H， s), 2.64 (3H， d， J=3.2Hz), 4.01 (3H， s), 6.24 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.28 (1H, d, J=4.4Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8Hz), 7.49 (1H, s)， 7.60 (1H， d, J=8.4Hz), 7.73-7.85 (3H， m)， 8.59 (1H， d， J=4.8Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 6 14
4— (2， 3—ジメチルー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様の手法により、 フエニル N— （4一 （ 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2， 3—ジメチルフエニル） カルバメー ト（55mg)とェチルァミン（2 Mテトラヒドロフラン溶液）から表記化合物（33mg) を無色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 1.54 (3H, t， J=7Hz)， 2.01 (3H, s)， 2.14 (3H, s)， 3.07-3.12 (2H， m), 4.01 (3H, s), 6.24 (1H, d, J=4.8Hz)， 6.41 (1H, m)， 6.97 (1H, d， J=8.4Hz), 7.49 (1H, s)， 7.64 (1H， d， J=8.8Hz), 7.73 (2H, brs)， 7.85 (1H， s), 8.59 (1H, d， J=5.2Hz ), 8.71 (1H, s).
実施例 615
4 - (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ）一 7— ((2R)—2—ヒドロキシー 3— (1—ピロリジノ） プロボキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—ヒドロキシー 6 -キノリンカルボキサミ ド（372.0mg， 0.90mmol) に対し、 （ 2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4ーメチルー 1—ベンゼンスルフ ォネート （308mg， 1.35mmol )、 炭酸カリウム （149mg, 1.08腿01)、 ジメチルホル ムアミ ド（9ml)を加え、 60°Cにて 7時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、 ピロリジン （1ml) を添加し、 さらに一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分 配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノー ル =95 :5) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮後、 酢酸ェチルから結晶を 析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （133.3mg, 0.247腿 ol, 27.4%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m)， 1.67 (4H， m)， 2.45-2.59 (6H, m), 2.69 (1H, m)， 4.05 (1H, m)， 4.19 (1H, dd, J=6.0, 10.0Hz), 4.32 (1H, dd, J二 3.6, 10.0Hz), 5.19 (1H， d， J=4.8Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz), 7.18 (1H， d， J=2.8Hz), 7.24 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.49 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.53 (1H， s)， 7.82 (1H， s), 7.97 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 8.26 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.80 (1H， s).
実施例 6 1 6
N- ΙΓ 4 - (6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ 1一 2— メチルフエニル 1} — N '― (4—フルオロフェニル） 一N—メチルゥレア
6—力ルバモイル一 4_クロ口一7—メ トキシキノリン （l O Omg, 0. 2 982 mmo 1 ), N— (4—フルオロフェニル） 一 N '- (4—ヒドロキシ一 2 一メチルフエニル）一N '—メチルゥレア（ l O Omg, 0. 29 17 mmo 1)， ジイソプロピルェチルァミン （0. 1ml, 0. 4375 mmo 1) を N—メチ ルピロリ ドン （0. 1ml) に溶解し、 1 50°Cで 3時間加熱攪拌した。 室温ま で冷却後、 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン '酢酸ェチル 'エタノール）、 ついで NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ·酢酸ェチル ·エタノール） で精製し、 得られた アモルファスにジェチルェ一テルを加えて懸濁させ、 これをへキサンで希釈、 沈 殿を濾取し、 ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1で洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色 結晶として標題化合物 （ 1 1 mg， 0. 023 mmo 1 , 7. 9 5 %) を得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :2.21(3H, s), 3.16(3H， s), 4.0 2(3H, s)， 6.7K1H, d， J = 5.2 Hz), 7.05(2H, t， J二 8.8 Hz), 7.18(1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.4 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39 -7.44(3H, m), 7.51(1H, s), 7.72(1H, brs), 7.84(1H， brs), 7.89(1H， brs), 8.66(1H， s), 8.70(1H， d, J = 5.2 Hz). 出発原料は以下のように合成した。
製造例 6 1 6— 1
4一ベンジルォキシ一 2—メチルァニリン
4—ァミノ一 3—クレゾ一ル （ 10 g, 8 1. 20 mmo 1 ) をジメチルスル ホキシド （80ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （3. 2 5 g, 8 1. 20m mo 1, 60% i n o i 1 )を加え、窒素雰囲気下室温で 1 5分間攪拌した。 ここにベンジルブ口マイ ド （4. 83ml , 40. 60 mmo 1 ) を加え、 窒素 雰囲気下室温で終夜攪拌した。 反応溶液に水を加え、 ジェチルエーテル ·テトラ ヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン '酢酸ェチル ·エタノール）、 ついで NHシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （へキサン ·酢酸ェチル） で精製し、 紫色油状物として標題化合物 (6. 55 g, 30. 72 mmo 1 , 75. 64%) を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):2.16(3H, s)， 3.36(2H, brs), 4.99(2H, s)， 6.6K1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69(1H, dd， J = 2.8 Hz, 8.4 Hz), 6 .75(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.30(1H, t， J二 6.8 Hz), 7.37(2H, t, J = 6.8 Hz), 7.42(2H, d, J = 6.8 Hz). 製造例 6 16 - 2
N—メチル一 4—ベンジルォキシ一 2—メチルァニリン
4一ベンジルォキシ一 2—メチルァニリン （ 6. 55 g , 30. 72 mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（ 10ml)，メタノール（60ml)に溶解し、 1 H—ベンゾトリァゾ一ルー 1一メタノール（ 4. 58 g, 30. 72 mmo 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 ここに N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 0ml) を加えて、 析出していた結晶を完全に溶解し、 室温で水素化ホウ素ナト リゥム （2. 32 §， 6 1. 441111110 1 ) を少量ずつ加え （内温上昇）、 そのま ま 0. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去後した。 残さをシリカゲル に吸着させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル） で 精製し、 褐色油状物として標題化合物 （4. 364 g, 1 9. 2 Ommo 1 , 6 2. 49%) を得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :2.13(3Η, s), 2.86(3Η, s), 4.99(2Η， s)， 6.24(1Η, d, J = 9.6 Hz)，6.79 -6.81(2H， m), 7.30(1H， t， J = 6.8 Hz), 7.37(2H, t， J = 6.8 Hz), 7.43(2H, d， J = 6.8 Hz).
製造例 6 16— 3
N— (4—フルオロフェニル） 一 N '― (4—ヒドロキシー 2 _メチルフエニル） -N '—メチルゥレア
N—メチル一4一ベンジルォキシ一 2—メチルァニリン （2. 64 g, 1 1. 6 1 mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) に溶解し、 水素化 ナトリウム （ 1. 16 g, 29. 00 mmo 1， 60 % i n o i 1 ) を加え、 窒素雰囲気下 85°Cで 45分間攪拌した。 ここにフエニル N— （4—フルォロ フェニル） カルバメート （3. 50 g, 12. 76 mm o 1 ) を加え、 さらに窒 素雰囲気下 85 °Cで 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧 留去した。 残さを NHシリカゲルに吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン .酢酸ェチル ·エタノール） で粗精製し、 黄色油状物として N '- (4—ベンジルォキシ一 2—メチルフエニル） 一 N— (4—フルオロフェ ニル） 一 N '—メチルゥレア （2. 6 6 g) を得た。 これをメタノール （5 0m 1) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 （0. 2 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 触媒を濾去、 エタノールで洗浄後、 溶媒を減圧留去した。 析出 した結晶をエタノールに懸濁、 ジェチルエーテル、 へキサンで希釈後、 結晶を濾 取、 へキサン洗浄、 吸引乾燥し、 褐色結晶として標題化合物 （0. 83 g：， 3. 025 8 mm o l , 4 1. 86%) を得た。
^- MR Spectrum (D SO -d6) ό" (ppm): 2.07(3H， s)， 3.04(3H, s), 6.63(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67(1H, s), 6.97 -7.03(3H, m), 7.34 -7.39(2H, m)， 7.54(1H， brs), 9.46(1H, s
実施例 6 1 7
N- (Γ4 - ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノ一 4一キノリル） ォキシ 1 — 2— メチルフエニル 1} -N '― (4一フルオロフェニル） 一N—メチルゥレア
6—シァノ _ 4—クロ口一 7—メ トキシキノリン （90mg, 0. 303 8m mo l)， N- (4一フルオロフェニル） 一 N '— （ 4—ヒドロキシ一 2—メチル フエニル） 一 N '—メチルゥレア （ 1 00mg， 0. 3 646 mmo 1 ) をジメ チルスルホキシド （3ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （ 1 5m ：， 0. 36 46mmo 1) を加え、 85 °Cで 1時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 反応溶 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。残さを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル） で精製し、 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁させ、 濾取し、 ジ ェチルエーテルで洗浄、吸引乾燥後、 ピンク色結晶として標題化合物（ 80mg， 0. 1 502 mm o l, 49. 44%) を得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :2.21 (3Η, s), 3.16(3H, s)， 5.46(2H, s)， 6.76(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.05(2H, t， J = 8.8 Hz), 7.20(1H3 dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.29(1H, d， J = 2.4Hz), 7.34 -7.46(6H, m), 7.54(2H, d, J = 6.8 Hz), 7.72(1H, s), 7.9K1H, brs), 8.75(1H, s)， 8.77(1H3 d， J = 5.4 Hz).
実施例 6 1 8
N— if 4 - ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ 1 — 2— フルオロフェニル 1} — N '― (4—フルオロフェニル） 一N—メチルゥレア 6—力ルバモイルー 4 _クロ口 _ 7—メ トキシキノリン （41 mg, 0. 17 44 mmo 1), N- (2—フルオロー 4—ヒドロキシフエニル） 一 N '— （4— フルオロフェニル） 一 N—メチルゥレア （57mg， 0. 2048 mmo 1 ) を ジメチルスルホキシド （ 1. 0 ml)に溶解し、水素化ナトリウム （8. 4 mg, 0. 2093 mmo 1) を加え、 85°Cで 0. 5時間加熱攪拌した。 反応溶液を 室温まで冷却し、 反応溶液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 この結晶を更 にァセトン：ジェチルエーテル = 1 ： 2に懸濁させた後、 再び結晶を濾取、 ジェ チルエーテル洗浄、 吸引乾燥後、 黄色結晶として標題化合物 （46mg， 0. 0 961 mmo 1 , 55. 13%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 3.44(3H, s)， 4.01(3H， s)， 6.44(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.99(1H， brs), 7.10(1H， dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.34(2H， t, J = 8.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47(1H, s)， 7.59(2H， dd, J = 5.0 Hz, 8.8Hz), 7.69(1H， brs), 7.81(1H, brs), 8.59(1H， d， J = 5.4 Hz), 8.69(1H, s). 出発原料は以下のように合成した。
製造例 618— 1
4—ベンジルォキシ _ 2—フルォロニトロベンゼン
3—フルオロー 4—ニトロフエノール （ 1 ◦ g， 63. 65 mmo l) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 120ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （2. 6 8 g, 6 7. 0 Ommo 1 , 60% i n o i l) を加え、 窒素雰囲気下室温 で 1 5分間攪拌した。 ここにべンジルブロマイ ド （7. 6 ml , 63. 6 5 mm o 1) を加え、 窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。 反応溶液に水を加え、 析出し た結晶を濾取、水で洗浄、吸引乾燥後、淡黄色結晶として標題化合物の粗結晶（ 1 6. 0 6 g, quant .) を得た。 更に精製することなく、 次の反応に用いた。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm) :5.25(2H, s), 7.04(1H, dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz), 7.27(1H， dd, J = 2.8 Hz, 14.0 Hz), 7.32 -7.42(3H, m), 7.46(2H, d， J = 6.8 Hz), 8.15(1H, t, J = 9.2 Hz).
製造例 618— 2
4—ベンジルォキシ一 2—フルォロア二リン
4—ベンジルォキシ— 2—フルォロニトロベンゼン粗結晶 （ 16. 06 g， 6 3. 65 mmo 1) をエタノール （ 1000ml )， 水 （200ml) に溶解し、 電解鉄粉（ 14. 0 g, 254. 6 Ommo 1),塩化アンモニゥム（27. 2 g, 509. 20mmo l) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 反応溶液を室温近く まで冷却し、 不溶物を濾去、 エタノールで洗浄後、 濾液の溶媒を減圧留去した。 残さを酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一グラフィー （へキサン '酢酸ェチル系） で精製し、 褐色油状物として 標題化合物 （ 1 1. 25 g, 5 1. 78 mmo 1 , 8 1. 35%) を得た。
¾ -腿 Spectrum (CDC13) 6 (ppm):3.44(2H, brs), 4.98(2H， s), 6.10(1H, dd， J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 6.68 -6.74(2H， m)， 7.30-7.43(5H， m).
製造例 6 18— 3
N- { 1 - ( 1 H—ベンゾトリアゾリル） メチル } 一 4—ベンジルォキシー 2— フルォロア二リン
4一ベンジルォキシ一 2—フルォロア二リン （ 1 1. 25 g, 5 1. 78 mm o 1) をメタノール （300ml) に溶解し、 1 H—べンゾトリアゾ一ルー 1― メタノール （8. 1 1 g, 54. 37 mmo 1) を加えて室温で 10時間攪拌し た。 析出している結晶を濾取し、 結晶をエタノールで洗浄、 吸引乾燥することに より、 無色結晶として標題化合物 （ 12. 0 1 g, 34. 47mmo 1 , 66. 57%) を得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm):4.92(2H, s)， 6.07(2H, d， J = 6.8 Hz), 6.64(1H, dd， J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 6.78(1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 6.82(1H， m)， 6.99(1H, t， J = 9.2Hz), 7.24 -7.38(6H， m)， 7.53(1H3 t， J = 8.4Hz), 7.99(1H, d, J = 8.4 Hz)， 8.10(1H， d， J = 8.4 Hz).
製造例 6 18— 4
N—メチル一 4—ベンジルォキシ _ 2—フルォロア二リン
N- { 1 - ( 1 H—ベンゾトリアゾリル） メチル } —4—ベンジルォキシー 2 —フルォロア二リン （ 14. 13 g, 40. 56 mmo 1 ) を N， N—ジメチル ホルムアミ ド （ 200ml), メタノール （ 150ml)， ェ夕ノール （50ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム （3. 06 g， 8 1. 12 mmo 1) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 更に水素化ホウ素ナトリウム （0. 78 g， 2 0. 28mmo 1) を加え、 室温で 1 3. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチル ·テトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ·酢酸ェチル系） で精製し、 淡黄色結晶として 標題化合物 （5. 98 g, 26. 3 1 mmo 1 , 64. 8 7%) を得た。
¾-腿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm):2.64(3H, d, J = 4.8 Hz), 4.97(2H, s)， 5.02(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.55(1H, t， J = 9.2 Hz), 6.68(1H3 d， J = 9.2 Hz), 6.79(1H, J = 13.2 Hz), 7.25 -7.50(5H, m).
製造例 6 1 8— 5
N— (4—ベンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N '― (4—フルオロフ ェニル） 一N—メチルゥレア
N—メチル一 4 _ベンジルォキシ一 2—フルォロア二リン （ 250mg, 1. 0805 mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5. Oml) に溶解し、 水素化ナトリウム （65mg, 1. 6207 mm o l , 60% i n o i l) を加え、 窒素雰囲気下 9 5 °Cで 45分間攪拌した。 ここに 4一フルオロフヱニル イソシァネート （0. 14ml， 1. 1836 mm o l) を加え、 窒素雰囲気下 85。Cで 0.7 5時間攪拌した。さらに 4一フルオロフェニルイソシァネート（0. 14ml , 0. 5094mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下 85 °Cで 0. 5時間攪 拌した。 室温まで冷却後、 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さを NHシリカ ゲルに吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェ チル系） で精製し、 淡黄色油状物として標題化合物 （0. 10 5 g， 0. 288 1 mmo 1 , 2 1. 67%) を得た。
ΐ- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 2·16(3Η, s)， 3.44(3Η, s)， 5.01(2Η, s)， 6.90(1Η， d， J = 2.0 Hz), 6.78(1H， dd， J二 2.0 Hz, 8.4 Hz), 6.91(1H, d， J = 8.4 Hz), 7.19(2H, t， J = 8.4 Hz), 7.30 -7.46(5H, m).
製造例 6 1 8— 6
N- ( 2—フルオロー 4ーヒドロキシフエニル） 一 N '- (4—フルオロフェニ ル） 一N—メチルゥレア
N— （4一ベンジルォキシー 2—フルオロフェニル） 一 N '- (4—フルォロ フエニル） 一N—メチルゥレア （ 105mg， 0. 288 1 mmo 1 ) をメ夕ノ —ル （ 10ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （2 Omg) を加え、 水素雰 囲気下室温で 0. 75時間攪拌した。 触媒を濾去、 エタノールで洗浄後、 濾液の 溶媒を減圧留去した。 析出した結晶をジェチルエーテルに懸濁後、 結晶を濾取、 ジェチルエーテル洗浄、吸引乾燥し、無色結晶として標題化合物（57mg, 0. 2048mmo 1 , 71. 10%) を得た。
¾-醒 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 2.07(3H, s)， 6.41(1H, d, J = 1.6 Hz)， 6.54(1H, dd， J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 7.00(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38(2H, t， J = 8.8 Hz), 7.53(2H， dd， J = 4.8 Hz, 8,8 Hz).
実施例 6 19 、
N—シクロプロピル一 N '― {「4— ( 6— (メ トキシ）力ルバモイル一 7—メ トキ シ一 4—キノリル） ォキシ， 一 2—フルオロフェニル 1}ゥレア
N— {[4 - ( 6 _カルボキシル一 Ί—メ トキシー 4—キノリル）ォキシ] 一 2 —フルオロフェニル ]} -N '—シクロプロピルウレァ （40mg, 0. 0972 mmo 1 )，塩酸 0—メチルヒドロキシルアミン （ 16mg， 0. 1945 mm o 1) を用いて実施例 4 12と同様の反応を行った。 反応終了後、 反応溶液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得たれた結晶をァセトンに懸濁、ジェチルェ一テルで希釈、 結晶濾取、 ジェチルエーテル洗浄、吸引乾燥後、淡黄色結晶として標題化合物（ 2 Omg, 0. 0454 mmo 1， 46. 7 1%) を得た。
靈 Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 0.41(2Η, m), 0.66(2Η, m), 2.56(1Η, m), 3.75(3Η, s)， 3.99(3Η, s)， 6.54(1Η, d, J = 5.0 Hz), 6.82(1H， s), 7.08(1H， d， J = 8.4Hz)， 7.32(1H, d， J = 8.4Hz)， 7.50(1H， s)， 8.19 -8.24(2H， m)， 8.43(1H, s), 8.67(1H, d， J = 5.0 Hz), 11.46(1H5 s).
実施例 62 0
N—シクロプロピル— N c- ΙΓ4 - (6— (2—ェトキシェチル） 力ルバモイル — 7—メ トキシー 4一キノリル） ォキシ 1 _ 2—フルオロフェニル 1}ゥレア N- {[4 - ( 6—カルボキシルー Ίーメ トキシ— 4—キノリル） ォキシ]一 2 —フルオロフェニル ]}— Ν '—シクロプロピルウレァ （40mg， 0. 09 72 mmo 1), 2—エトキシェチルァミン （ 1 7mg, 0. 1 945 mmo 1) を用 いて実施例 4 1 2と同様の反応を行った。 反応終了後、 反応溶液に水を加え、 析 出した結晶を濾取した。 これををアセトンに懸濁、 ジェチルエーテルで希釈、 結 晶濾取、 ジェチルエーテル洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色結晶として標題化合物 （3 3 mg, 0. 0684mmo 1 , 70. 9 3%) を得た。
腿 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.39-0.44(2H, m), 0.63 -0.68(2H, m), 1.14(3H， t, J = 6.6Hz), 2.57(1H, m), 3.46 -3.55(6H, m)， 4.04(3H, s), 6.54(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.8K1H, m), 7.08(1H, m), 7.33(1H， dd， J = 2.4 Hz, 11.6 Hz), 7.53(1H, s), 8.19- 8.24(2H， m), 8.46(1H, t, J= 5.2Hz), 8.63(1H， s)， 8.68(1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 62 1
N—シクロプロピル一 N '— {「4— (6— (2—フルォロシクロプロピル） カル バモイルー 7—メ トキシー 4—キノリル）ォキシ Ί一 2—フルオロフェニル }ゥ レア
Ν- {[4 - ( 6—カルボキシル一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ]一 2 —フルオロフェニル ]} -Ν '—シクロプロピルウレァ （40mg， 0. 09 72 mmo 1)， 2—フルォロシクロプロピルアミン · トシル酸塩 （3 9mg， 0. 1 945 mmo 1) を用いて実施例 4 1 2と同様の反応を行った。 反応終了後、 反 応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルに吸着させ、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル 'エタノール系） で精製し、 得られた結晶を アセトン：ジェチルエーテル = 1 ： 3に懸濁させ、 を濾取し、 ジェチルェ一テル で洗浄、 吸引乾燥後、 無色結晶として標題化合物 （ 1 2mg， 0. 02 5 6 mm o 1 , 26. 3 5 %) を得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm):0.42(2H, m)， 0.65(2H， m), 1.05 -1.18(2H, m)， 2.56(1H, m), 2.93(1H, m), 4.01(3 H, m), 4.54-4.93(1H, m)， 6.54(1H, d, J = 5.2 Hz), 6.80(1H, m)， 7.08(1H, m)， 7.32(1H5 dd， J = 2.0 Hz, 11.6 Hz), 7.53(1H3 s), 8.22(2H, m), 8.45(1H, m), 8.52(1H, s)， 8.67(1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 6 2 2
N— 4一 （6— (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノ リル） ォキシ] _ 2—フルオロフェニル 1} -N 'ーシクロプロピルウレァ
N— {[4— ( 6—カルボキシルー 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] 一 2 一フルオロフェニル ]} — Ν '—シクロプロピルウレァ （40mg, 0. 09 72 mmo 1 )， 2—シァノエチルアミン （ 14mg， 0. 1 94 5 mmo 1 ) を用い て実施例 4 1 2と同様の反応を行った。 反応終了後、 反応溶液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留 去した。 得られた結晶をアセトンに懸濁、 ジェチルェ一テルで希釈、 結晶濾取、 ジェチルエーテル洗浄、 吸引乾燥後、 淡黄色結晶として標題化合物 （ 1 8mg, 0. 0 684mmo 1 , 39. 9 6%) を得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) δ ( pm): 0.41(2H, m)， 0.63 -0.66(2H, m), 2.56(1H， m), 2.82(2H， t， J = 6.4 Hz), 3.57(2H, q, J = 6.4 Hz), 4.03(3H， s)， 6.54(1H, d， J = 5.2 Hz), 6.81(1H， m), 7.08(1H, m)， 7.32(1H, dd， J二 2.4 Hz, 11.6 Hz), 7.54(1H, s)， 8.18-8.26(2H, m), 8.61(1H, s)， 8.68(1H， d, J = 5.2 Hz), 8.73(1H, m).
実施例 62 3
N— 「4 _ ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリル）ォキシ _ 2—メチ ルフエニル 1 —メチルゥレア
[4 - ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4_キノリル）ォキシ一 2—メチル フエニル] カーバミックァシド フエニルエステル （70mg) をジメチルスル ホキサイ ド （0. 8ml) に加え、 ここにメチルアミン 2 Nテトラヒドロフラン 溶液 （0. 4ml) を加えて、 5分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸ェチル を加え析出した結晶を濾取し表記化合物 （48mg) を得た。
-腿 (DMS0-d6) δ (ppm) 2.20(3H, s)， 2.65(3H， d, J=4.8Hz)， 4.01(3H, s)， 6.38- 6.47(2H, m)， 7.00-7.05(1H， m), 7.09(lH,d, J=2.8Hz), 7.49(1H, s), 7.7K1H, brs), 7.74(1H5 s)， 7.84(1H， brs)， 7.86 -7.92(1H, m), 8.63(1H, d, J=5.2Hz)， 8.66(1H， s) 実施例 624
N一 「4— ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4_キノリル）ォキシ一 2—メチ ルーフエ二ル"！ — N '—ェチルゥレア
[4 - ( 6一力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—メチル —フエニル] —カーバミックァシド フエニルエステル （ 65mg) をジメチル スルホキサイ ド （ 1. 0 ml) に加え、 ここにェチルァミン 2 Nテトラヒドロフ ラン溶液 （0. 37ml) を加えて、 5分間攪拌した。 この反応溶液に水、 酢酸 ェチルを加え析出した結晶を濾取し表記化合物 （38mg) を得た。
Ή-醒 (DMS0-d6) δ (ppm) 1.06(3H， t， J=7.2Hz), 2.20(3H， s), 3.06 -3.16(2H， m), 4.01(3H, s)， 6.44(1H, d， J=5.6Hz)， 6.49 -6.45(1H, m), 7.00 -7.04(1H， m), 7.09(lH，d, J=2.8Hz), 7.49(1H, s)， 7.68(1H, s),7.71(lH, brs)， 7.84(1H， brs)， 7.88-7.95(1H, m)， 8.63(1H, d, J=5.6Hz), 8.66(1H, s)
実施例 62 5
N- 「2—フルオロー 4 _ (「 6—シァノー 7— (Γ 3 - ( 1ーピペリジノ） プロ ピル Ίォキシ） 一4—キノリル Ίォキシ） フエニル 1 一 N '一シクロプロピルウレ T_
シクロプロピルアミン （0. 05 ml) をジメチルスルホキサイ ド （0. 5 m 1) に加え、 ここに [2—フルォロ一 4— ([6—シァノ一 7— ([3 - ( 1—ピ ペリジノ） プロピル] ォキシ） 一4—キノリル] ォキシ） フエニル] カーバミック ァヅシド フエニル エステル （6 6mg) を溶解し 1 0分間攪拌した。 この 反応溶液に水、 酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取し表記化合物 （33mg) を得た。
匪 (画- d6) d(ppm) 0.38-0.45(2H, m)， 0.61 -0.69(2H, m), 1.30 -1.55(6H, m), 1.92-2.02(2H, m), 2.30-2.50(6H, m)， 2.53 -2.59(1H, m), 4.33(2H, t， J=6.0Hz), 6.59(1H, d, J=5.6Hz), 6.82 -6.86(1H, m), 7.07-7.13(lH, m), 7.31- 7.37(1H， m)， 7.61(1H3 s)， 8.20 - 8·29(2Η， m), 8.72 -8.77(2H, m)
出発物は以下のように合成した。
製造例 62 5— 1
「2—フルオロー 4一 （「6—シァノ一 7— （「3— （ 1—ピペリジノ） プロピル 1 ォキシ） 一4—キノリル， ォキシ） フエニル" I カーバミック ァヅシド フエニル エステル
2—フルォロ一 4一 （[6—シァノ一 7— ([ 3— （ 1ーピペリジノ） プロピル] ォキシ） 一4—キノリノレ] ォキシ） フエニルァミン （6 6 mg) より製造例 1 4 1 — 1に記載の方法で表記化合物 （3 3 mg) を得た。
腿 (画- d6) 6(ppm) 1.40-1.75(6H, m)， 1.90 -2.15(4H, m), 2.50 -2.67(2H3 m), 3.13-3.27(2H, m)， 4.30 -4.38(2H, m)， 6.54(1H, d， J=5.2Hz), 6.97 -7.06(2H, m), 7.20- 7.30(6H， m)， 8.01(1H， s), 8.27(1H， brs), 8.66(1H， s), 8.72(1H , d， J=5.2Hz)
実施例 62 6
N- Γ4- ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—ィルォキシ） — 2— クロ口一フエニル 1 — N '—メチルゥレア
[4一 （ 7—べンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4 _ィルォキシ） 一 2— クロ口フエニル] カーバミック アツシド フエニル エステル （ 1. 1 7 g) をジメチルホルムアミ ド （6 ml ) に加え、 ここにメチルァミン 2 Nテトラヒド 口フラン溶液 （0. 4ml) を加えて、 室温で 1 0分間攪拌した。 ここに水 （ 1 5 ml ) を加えて、 析出した結晶を濾取し、 これをェチルエーテルで洗浄して表 題化合物 （9 6 8mg) を得た。
WMRiDMSO-dg) δ (ppm) 2.66(3H, d， J=4.0Hz), 5.45(2H， s)， 6.59(1H， d, J=5.2Hz), 6.86-6.92(lH, m)， 7.24(1H, dd， J=8.8， 4.8Hz)， 7.32 -7.57(6H, m), 7.7K1H, s), 8.12(1H, s), 8.21 - 8.28(1H, m)， 8.73(1H， d, J=5.2Hz)， 8.76(1H, s)
出発物は以下のように合成した。
製造例 6 2 6— 1
「4一 （ 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—ク ロロフエ二ル"！ 一カーバミック アツシド フエニル エステル
4 - (4—アミノー 3—クロ口フエニル） 一 7 _ベンジルォキシ一 6—シァノ キノリン （ 1. 6 8 g) より製造例 1 4 1— 1に記載の方法で表記化合物 （ 1. 6 9 mg) を得た。 ΐ -腿 (DMS0-d6) δ (ppm) 5.28(2Η, s), 6.44(1Η, d， J=5.2Hz)， 7.09(1H, dd， J=2.8, 9.2Hz), 7.13 -7.50(13H, m), 8.24 -8.30(1H， m), 8.60 -8.65(2H, m) 実施例 62 7
N- 「2—クロ口一 4一 （ 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4—ィルォキ シ） 一フエニル， 一N '—メチルゥレア
トリフルォロ酢酸（ 10ml) に N— [4- ( 7一ベンジルォキシー 6—シァノ キノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—クロ口フエニル] - N 'ーメチルゥレア （ 9 68mg) とチオア二ソ一ル （3. 7ml) を加えて、 50°Cで終夜攪拌した。 これを減圧下濃縮後、 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した 結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し表題化合物 （849mg) を得た。
Figure imgf000546_0001
δ (ppm) 2.66(3H, d， J=4.0Hz), 5.30(1H, d, d=5.2Hz)， 6.37(1H， s)， 6.83 -6.90(1H， m)， 7.12 -7.16(1H, m)， 7.33 -7.35(1H, m), 8.00(1H， s), 8.08(1H, brs)， 8.14 -8.19(2H, m)
実施例 62 8
N- (4一 {6 _シァノ一 7— 「（2 R) —ォキシラン一 2—ィル 1 メ トキシキノ リン一4—ィルォキシ } —2—クロ口フエニル） — N '一メチル一ウレァ
N— [2—クロロー 4一 （ 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —N 'ーメチルゥレア （ 600mg) をジメチルホルムアミ ド (4ml) に加え、 ここに p—トルエンスルフォン酸（ 2 R) -グリシジ一ル ェ ステル （484mg)、 炭酸カリウム （4 5 Omg) を加え、 50°Cで 4時間加 熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 飽和食塩水 の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた粗生 成物を酢酸ェチルで再結晶し、 表記化合物 （ 6 50mg) を淡黄色結晶として得 た。
!H-NMRiD SO-dg) δ (ppm) 2·68(3Η， d, J=4.8Hz)， 2.80 -2.96(2H, m), 3.45-3.5K1H, m)， 4.18(1H, dd, J=11.6, 6.4Hz), 4.73(1H, dd, J=11.6, 2.0Hz), 6.6K1H, d, J=5.2Hz), 6.86 -6.93(1H, m)， 7.26(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.51(1H, d, J=2.8Hz)， 7.66(1H, s), 8.14(1H， s), 8.27(1H, d， J=9.2Hz), 8.75(1H, d， J=5.2Hz), 8.78(1H. s) 実施例 629
N- (4 - {6—シァノ一 7— Γ( 2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン一 1 —ィルプロポキシ 1キノリン一 4—ィルォキシ } - 2一クロ口フエニル） — N c— メチルーウレァ
N- (4 - {6—シァノ一 7— [(2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4ーィルォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N '—メチルゥレア （ 1 1 Omg) にテトラヒドロフラン 1. Omlとピロリジン （0. 1 0ml) を加え て 60°Cで 2時間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （ 65mg) を淡黄 色結晶として得た。
腿 (画- d6) d(ppm) 1.55-1.73(4H, m), 2.45 -2.58(5H, m), 2.68 -2.77(4H, m)， 4.00-4.06(1H, m)， 4.22(1H, dd， J=10.4, 5.6Hz), 4.32(1H, dd， J=10. 4， 3.2Hz), 5.00-5.05 (1H, m), 6.59(1H, d， J=5.2Hz), 6.86 -6.93(1H， m)， 7.26(1H, dd, J二 9.2， 2·8Ηζ)， 7.51(1H, d， J=2.8Hz), 7.63(1H, s)， 8.14(1H， brs)， 8.27(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 8.72 -8.76(2H, m).
実施例 630
N— (4— {6—シァノ一 7— 「（ 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3—ピぺリジン一 1 —ィルプロポキシ 1キノリン一 4—ィルォキシ }一 2—クロ口フエニル） 一 AT— メチルゥレア
N- (4 - {6—シァノ一 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン一 4—ィルォキシ } ― 2—クロ口フエニル） — N '—メチルゥレア （ 1 1 Omg) にテトラヒドロフラン 2. Omlとピペリジン （0. 20ml) を加え て 60°Cで 3時間加熱した。 この反応溶液を NHシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル -メタノール系） で精製し、 表記化合物 （8 Omg) を淡黄 色結晶として得た。
讓 (DMS0-d6) d(ppm) 1.30-1.42(2H, m)， 1.45-1.57(4H, m)， 2.35 -2.50(6H3 m)， 2.68(3H, d, J=4.4Hz), 4.00 -4.08(1H, m)， 4.22(1H, dd, J=10.4, 6.0Hz), 4.32(1H, dd, J=10.4， 3.2Hz), 4.93 - 4.97(1H， m)， 6.59(1H, d， J=5.6Hz), 6.86-6.93(lH， m)， 7.26(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz)， 7.51(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, s)， 8.14(1H, brs), 8.27(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 8.72 - 8.76(2H， m).
実施例 63 1
N- (4 - i6—シァノ一 7— 「3—ジェチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキ シプロポオキシ 1 キノリンー 4 _ィルォキシ） - 2一クロ口フエニル） 一 N c— メチルゥレア
N— (4— {6—シァノ一 7— [( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル] メ トキシキ ノリン _ 4—ィルォキシ } — 2—クロ口フエニル） — N 'ーメチルゥレア （ 1 0 0 mg) にテトラヒドロフラン 3. 0 mlとジェチルァミン （ 1. 50ml) を 加えて 60°Cで 5時間加熱した。 この反応溶液を NHシリ力ゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル -メタノール） で精製し、 表記化合物 （75mg) を淡 黄色結晶として得た。
¾ - NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 0.98(6H， t, J=7.2Hz), 2.40 -2.70(9H, m), 3.93-4.00(lH, m), 4.23(1H， dd, J=10.4, 5.6Hz), 4.32(1H, dd, J=10.4， 3.6Hz)， 4.93(1H, brs), 6.59(1H, d, J=5.6Hz)， 6.86 -6.93(1H, m), 7.26(1H3 dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.5K1H, d, J=2.8Hz), 7.63(1H, s), 8.14(1H， brs), 8.27(1H, dd, J二 9.2, 2.8Hz), 8.72 -8.76(2H, m).
実施例 632
メチル 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレート
フエニル N— (2—クロロー 4一 （ 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボニル —4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート （1.92g, 4.00画 ol) 及び 40% メチルァミン （メタノール溶液） （2 ml) をジメチルホルムアミ ド （8 ml) 中、 室温にて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留 去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し 結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （1.41g, 3.39 mmol, 85 %) を白色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 2.68 (3H， d, J = 4. 4 Hz), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H， s)， 6.54 (1H， d， J=5.2Hz), 6,89 (1H， q, J = 4.4 Hz), 7.25 (1H， dd, J： 2.8， 9.0 Hz), 7.50 (1H, d， J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, s)， 8.13 (1H, s)， 8.26 (1H， d, J = 9,0 Hz), 8.58 (1H， s), 8.69 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 633
4— (3 _クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド
メチル 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレ一卜 （1.31g， 3.15 mmol) にメタノール（14 ml)、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（7 ml)を加え、 60。Cにて 30分間撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 2規定塩酸を加えて中和後、 メタノ 一ルを留去し、 析出した白色結晶をろ取、 十分水洗後、 60°Cにて乾燥し、 表記化 合物（1.26 g， 3.15 mmol, 100 %) を得た。
【H-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 2.68 (3H, d， J = 4.4 Hz), 3.98 (3H， s)， 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H， q, J = 4.4 Hz), 7.25 (1H， dd, J = 2.8， 9.0 Hz), 7.48-7.53 (2H， m)， 8.13 (1H， s)， 8.25 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, s)， 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 13.12 (1H, brs).
実施例 634
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100 mg， 0.250腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （3 ml) に溶解させ、 40%メチルァミン一メタノール溶 液 （0.100 ml )、 トリェチルァミン （0.250ml) および 1 H— 1， 2， 3—ベンゾ トリァゾ一ルー 1—ィルォキシ） （トリ（ジメチルァミノ））フォスフォニゥム へ キサフルオロフォスフェート （221 mg， 0.500 mmol ) を順次室温にて加えた後、 15時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、通風乾燥することにより、表記化合物（85.0 mg, 0.204 mmol, 82 % ) を白色結晶として得た。
賺 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 2.68 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.84 (3H， d, J 二 4.2 Hz), 4.02 (3H， s)， 6.53 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.88 (1H， q， J = 4.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J： 2.8, 9.2 Hz), 7.45 (1H, d， J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 8.12 (1H， s)， 8.24 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.36 (1H， q, J = 4.2 Hz), 8.59 (1H, s)， 8.67 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 63 5
N 6—ェチルー 4— (3—クロ口 _4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100 mg， 0.250腿 ol ) と 2. 0M ェチルァミン （テトラヒドロフラン溶液） から、 実施例 634と同様 な手法により表記化合物 （93.0 mg， 0.217腿 ol, 87% ) を白色結晶として得た。 ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.15 (3H, t， J = 7.2Hz)， 2.68 (3H， d, J = 4.4 Hz), 3.28-3.38 (2H， m)， 4.02 (3H， s)， 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, q， J = 4.4 Hz), 7.21 (1H， dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H， d, J = 2.8Hz), 7.51 (1H， s)， 8.11 (1H， s)， 8.25 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H， m)， 8.54 (1H， s), 8.66 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 63 6
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （lOOmg, 0.250腿 ol) とシクロプロピルァミンから、実施例 6 34と同様な手法により表記化合物（66.0 mg, 0.150 顧 ol, 60% ) を白色結晶として得た。
lH-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.59 (2H, m), 0.69 (2H， m)， 2.68 (3H， d, J = 4.8 Hz), 2.87 (1H， m)， 3.99 (3H， s)， 6.53 (1H, d, J二 5.2 Hz), 6.88 (1H， q, J = 4.8 Hz), 7.22 (1H， dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.47 (1H, d， J= 2.8 Hz), 7.49 (1H， s)， 8.12 (1H, s), 8.25 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d， J = 4.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.66 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 63 7 N 6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100mg， 0.250腿 ol ) とメ トキシルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 634と同様な手法により表 記化合物 （51.0 mg， 0.118腿 ol， 47 % ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 2.56 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.74 (3H , s), 3.99 (3H， s)， 6.54 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.88 (1H, q， J = 4.4 Hz), 7.24 (1H, dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.12 (1H， s)， 8.25 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.43 (1H， s)， 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.46 (1H， s).
実施例 638
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキシリック ァシド （lOOmg, 0.250誦 ol) と 2—メ トキシェチルァミンから、 実施例 634と同様な手法により表記化合物 (71.0 mg, 0.154匪 ol, 62% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm): 2.68 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.30 (3H, s)， 3.46-3.52 (4H， m)， 4.03 (3H， s)， 6.54 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.88 (1H， q, J = 4.4 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.12 (1H， s), 8.25 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.46 (1H， m), 8.61 (1H， s), 8.67 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 63 9
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロ ー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （lOOmg, 0.250匪 ol ) と 2—フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 634と同様な手法 により表記化合物 （86.0 mg, 0.192 mmol, 77% ) を白色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 2.68 (3H, d， J = 4.4 Hz), 3.59 (IH, m),
3.67 (1H， m), 4.03 (3H， s), 4.50 (1H， m)， 4.62 (1H， m)， 6.54 (1H， d， J = 5.2
Hz), 6.88 (IH, q, J = 4.4 Hz), 7.24 (IH, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (IH, d，
J = 2.8 Hz), 7.53 (IH, s), 8.12 (IH, s) ， 8.24 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.58 -8.62
(2H， m)， 8.67 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 640
N6— ((2 R)テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100mg， 0.250腿 ol) と R—テトラヒドロフルフリルァミンから、 実施例 634と同様な手法により表 記化合物 （81.0 mg， 0.167腿 ol， 67% ) を白色粉末として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d ( pm)： 1.62 (IH, m), 1.80 -2.00 (3H， m), 2.68 (3H, d， J = 4.4 Hz), 3.40 (2H， m)， 3.66 (1H， dd, J = 3.6, 14.0 Hz), 3.81 (IH, dd, J = 4.0, 14.0 Hz), 3.99 (IH, m)， 4.02 (3H, s), 6.54 (IH, d， J = 5.2 Hz), 6.88 (1H， q， J = 4.4 Hz), 7.23 (1H， dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.48 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.54 (IH, s), 8.12 (IH, s)， 8.24 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.67 (1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 64 1
N6— ((2 S)テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100mg， 0.250腿 ol) と S—テトラヒドロフルフリルァミン） から、 実施例 634と同様な手法により 表記化合物 （85.0 mg， 0.175mmol, 70% ) を白色粉末として得た。
実施例 642 N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド 4 - (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキシリック ァシド （100 mg， 0.250 mmol ) と 2—エトキシェチルァミンから、 実施例 6 3 4と同様な手法により表記化合物 (94.0 mg, 0.199 mmol, 80¾ ) を白色粉末として得た。
-匪 Spectrum (DMSO -d6) 5 (ppm): 1.15 (3H, t， J = 6.8 Hz), 2.68 (3H， d, J = 4.4 Hz), 3.45-3.56 (6H， m), 4.04 (3H, s)， 6.54 (1H， d， J = 5.2 Hz), 6.89 (1H， q, J = 4.4 Hz), 7.23 (1H， dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H， s), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J 二 2.8， 9.2 Hz), 8.46 (1H, m), 8.64 (1H， s)， 8.67 (1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 6 4 3
N 6—イソブトキシー 4— ( 3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （100 mg， 0.250匪 ol ) とイソブトキシルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 6 3 4と同様な手法によ り表記化合物 （72.0 mg， 0.152 腿 ol， 61% ) を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0-d6) (5 (ppm)： 0.95 (6H， d, J = 6.8 Hz)， 1.97 (1H, m), 2.68 (3H， d, J = 4.4 Hz), 3.71 (2H， d, J = 6.8 Hz), 3.99 (3H， s)， 6.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.89 (1H, q， J = 4.4 Hz), 7.23 (1H, dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H， s)， 8.25 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.35 (1H, br s).
実施例 6 4 4
4— ( 3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロビルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ）一 Ί— (( 2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7 —ヒ ドロキシー 6 —キノ リ ンカルボキサミ ド （372. Omg, 0.90腿 ol)に対し、 （ 2 R) ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1—ベン ゼンスルフォネート （308mg， 1.35mmol )、 炭酸カリウム （149mg, 1.08mmol )、 ジ メチルホルムアミ ド （9ml) を加え、 60°Cにて 6時間撹拌した。 次いでジェチルァ ミン （2ml) を添加し、 さらに 50°Cにて一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： メタ ノール =95 : 5) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮後、 ジェチルエーテル から結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （177.5mg, 0.327mmol, 36.3%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m)， 0.65 (2H, m)， 0.94 (6H, t, J=7.2Hz), 2.44-2.60 (7H， m), 3.98 (1H， m)， 4.21 (1H， dd， J=5.6， 10.0Hz), 4.31 (1H， dd， J=3.2, 10.0Hz), 5.09 (1H, d, J=4.4Hz), 6.51 (1H, d, J二 5.2Hz)， 7.18 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.24 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz)， 7.49 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.52 (1H， s), 7.84 (1H， s), 7.97 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.65 (1H, d, J=5.2Hz), 8.81 (1H, s).
実施例 645
N 6—メチルー 7 _ (ベンジルォキシ）一 4 _ (3—クロロー（4一 （（メチルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様な手法により、 フエニル N— （4— (7 - (ベンジルォキ シ）一 6— (メチルァミノ） カルボ二ルー 4—キノリル） ォキシ一 2—クロロフ ェニル） 力ルバメート （645mg， 1.16腿 ol) と 2Mメチルアミンーテトラヒドロフ ラン溶液から表記化合物 （466mg， 0.950腿 ol, 81.6 ) を淡褐色結晶として得た。 ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 2.66 (3H, d， J=4.4Hz), 2.81 (3H, d, J=4.4Hz), 5.42 (2H, s)， 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 6.86 (1H, q， J=4.4Hz), 7.21 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.30 -7.45 (4H, m), 7.52-7.55 (3H, m), 8.10 (1H, s)， 8.22 (1H, d, J=9.2Hz), 8.38 (1H， q, J=4.4Hz)， 8.49 (1H， s)， 8.62 (1H， d， J=5.2Hz).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 645—1 フエニル 4— (((2， 2—ジメチルー 4 , 6—ジォキソー 1 , 3—ジォキサン 一 5—ィリデン） メチル） ァミノ） 一 2—ヒドロキシベンゾェ一ト
フエニル 4—アミノサリチレ一卜 （42.2 g， 184讓 ol) に対し、 メルドラム 酸 （29.2 g, 202 mmol)、 オルトぎ酸 トリェチル （200 ml) 及びイソプロパノー ル （200 ml) を加え、 100°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで放冷した 後、 さらに一晩撹拌した。 析出した結晶をろ取、 イソプロパノール及びジェチル エーテルで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（69.5g， 181腿 ol， 99%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.69 (6H， s)， 7.21 -7.28 (2H, m), 7.29-7.36 (3H, in), 7.44-7.52 (2H， m), 8.04 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.64 (1H, s), 10.5 2 (1H, br s)， 11.24 (1H, br s).
製造例 645— 2
フエニル 7— （ベンジルォキシ） 一 4 _ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 6—キノ リンカルボキシレ一ト
フエニル 4— (((2 , 2 _ジメチルー 4， 6—ジォキソー 1 , 3—ジォキサ ン一 5—ィリデン）メチル）ァミノ）一 2—ヒドロキシベンゾェ一ト（11.5 g, 0.030 匪 ol)、 ベンジルブ口ミド（5.64 g, 0.033mmol )及び炭酸力リウム（4.56g， 0.033 mmol) をジメチルホルムアミド （45ml) 中、 80°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去し た。 得られた粗生成物を、 エタノールに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶 を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 白色結晶を得た。 得られ た粗結晶を Dowtherm A (ダウサ一ム A) (50 ml) 中、 200°Cにて 1時間加熱撹拌 した。 反応液を室温まで放冷した後、 ジェチルェ一テル （25ml) を加え、 さらに 一晩撹拌した。 析出した結晶をろ取、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 通風乾燥する ことにより、 表記化合物 （1.20 g, 3.23腿 ol, 11 % ) を白色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 5.33 (2H, s)， 6.03 (1H， d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H， s)， 7.21-7.27 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m)， 7.36 -7.43 (2H， m), 7.43-7.50 (2H， m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.71 (1H, s)， 11.79 (1H， br s).
製造例 645— 3
N 6ーメチルー 7 _ (ベンジルォキシ） 一 4一クロロー 6—キノリンカルボキサ フエニル 7— （ベンジルォキシ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロー 6—キ ノリンカルボキシレート （1.20g, 3.23腿 ol)にチォニルクロリ ド（12ml)と触媒量 のジメチルホルムアミ ドを加えて、 撹拌下に 2時間加熱還流させた。 反応液を減 圧濃縮し、 トルエンで 2回共沸後、 残差をジメチルホルムアミ ド （20ml) に懸濁 させ、 氷水浴冷却下に 40%メチルァミン一メタノール溶液 （5ml) を徐々に加え て 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) と水で分配 し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 ジェチルエーテル、 次いでへキサンを加え て結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥して表記化合物（947mg， 2.90mmol3 89.7%) を淡黄 色結晶として得た。
ΐ - NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 2.97 (3H, d, J=4.8Hz), 5.35 (2H， s)， 7.40-7.52 (6H， m), 7.64 (1H, s)， 7.91 (1H, m)， 8.75 (1H, q, J=4.8Hz)， 9.16 (1H， s).
製造例 645— 4
N6—メチルー 4一 （4一アミノー 3 _クロロフエノキシ） 一 7— (ベンジルォ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
4—アミノー 3—クロロフエノ一ル （624mg， 4.35腿 ol)をジメチルスルホキシ ド（15ml)に溶解させ、室温にて水素化ナトリゥム（174mg， 4.35mmol)を徐々に加え て 30分間撹拌した。 N 6—メチルー 7— (ベンジルォキシ） 一 4一クロロー 6 一キノリンカルボキサミ ド （947mg， 2.90mmol) を加え、 100°Cにて 2時間撹拌下 に加熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を 1 N水 酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （1.098g， 2.53mmol， 87.3% ) を淡褐色結晶 として得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13)d(ppm) ： 2.96 (3H， d, J=4.8Hz), 4.10 (2H, m), 5.35 (2H， s)， 6.46 (1H， d, J=5.2Hz), 6.84 (1H， d， J=8.8Hz), 6.93 (IH, dd， J=2.8， 8.8Hz)， 7.14 (1H， d, J=2.8Hz), 7.39 -7.54 (5H， m), 7.58 (IH, s)， 7.95 (1H， br)， 8.62 (IH, d, J=5.2Hz), 9.2 8 (1H， s).
製造例 645— 5
フエニル N— (4— ( 7— （ベンジルォキシ）一6— (メチルァミノ） カルボ 二ルー 4一キノリル） ォキシ一 2—クロ口フエニル） 力ルバメート
製造例 1 7と同様にして N 6—メチルー 4— (4一アミノー 3—クロロフエノ キシ） 一 7— （ベンジルォキシ） 一 6 -キノ リンカルボキサミ ド （1.098g， 2.53腿 ol)から表記化合物（L291g， 2.33mmol, 92.1%) を淡褐色結晶として得た。 ¾ - NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 2.96 ( 3H， d, J=4.8Hz)， 5.35 (2H, s)， 6.50 (IH, d, J=5.2Hz)， 7.15 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.19 -7.30 (6H， m)， 7.40-7.52 (6H, m), 7.61 (1H， s), 7.95 (1H， m), 8.30 (1H， q, J=4.8Hz), 8.67 (IH, d， J=5.2Hz), 9.27 (1H， s).
実施例 646
N 6—メチルー 7— （ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー（4— ((ェチルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
実施例 1 1と同様な手法により、 フヱニル N— （4— ( 7 - (ベンジルォキ シ）一 6— (メチルァミノ） カルボ二ルー 4 _キノリル） ォキシ一 2—クロロフ ェニル）カルバメ一ト（645mg, 1.16mmol) と 2 Mェチルアミン一テトラヒドロフラ ン溶液から表記化合物 （579mg， 1.15誦 ol, 98.4% ) を淡褐色結晶として得た。 【H-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 1.06 (3H， t, J=7.2Hz)， 2.81 (3H， d， J=4.8Hz)， 3.11 (2H， m)， 5.42 (2H, s), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.99 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.30 -7.45 (4H， m), 7.52-7.55 (3H， m)， 8.06 (IH, s), 8.24 (1H， d, J=9.2Hz), 8.38 (1H， q, J=4.8Hz), 8.49 (IH, s)， 8.62 (IH, d, J=5.2Hz).
実施例 64 7
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド N 6—メチルー 7— (ベンジルォキシ） 一 4— (3—クロロー 4_ ( ((メチル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド (466.3mg, 0.95匪 ol)から実施例 83と同様な手法により、 表記化合物（365.7mg, 0.91蘭 ol， 96.1%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 2.66 (3H， brs), 2.85 (3H， brs), 6.37 (1H, m)， 6.86 (1H, m)， 7.10 -7.30 (2H， m)， 7.45 (1H， m)， 8.09 (1H， brs), 8.22 (1H， m), 8.56 (1H， m)5 8.84 (1H， brs).
実施例 648
N 6—メチルー 4— (3 _クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 7— （ベンジルォキシ） 一 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((ェチル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド (578.5mg, 1.15醒 ol)から実施例 83と同様な手法により、 表記化合物 (431.4mg, 1.04腿 ol， .90.8%)を淡黄色結晶として得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm)： 1.06 (3H， t， J=7.2Hz)， 2.85 (3H, brs), 3.12 (2H， m)， 6.36 (1H， m)， 6.98 (1H， m), 7.20 -7.24 (2H, m)， 7.45 (1H, d， J=2.8Hz), 8.05 (1H, s)， 8.25 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.55 (1H, m), 8.84 (1H, s).
実施例 649
t e r t一ブチル 4— (((4— (3—クロロー 4— ((メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 6— (メチルァミノカルボニル） 一 7—キノリル） ォキシ） メチル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート
実施例 7と同様の手法により、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メ チルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド （120mg, 0.299mmol ) と t e r t—ブチル 4— (ブロモメチ ル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート） から表記化合物 （98.4mg， 0.165麵 ol, 55.0%) を淡褐色結晶として得た。
Έ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) ： 1.17-1.33 (3H, m)， 1.39 (9H， s)， 1.75 (2H, m), 2.06 (1H， m), 2.66 (3H, d， J=4.4Hz), 2.77 (1H， m)， 2.81 (3H , d, J=4.8Hz), 3.97 (2H, m), 4.10 (2H, d， J=6.0Hz), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 6.85 (1H, q， J=4.4Hz), 7.20 (1H, dd， J=2.8， 8.8Hz)， 7.44 (1H， d， J=2.8Hz), 7.48 (1H, s)， 8.10 (1H, s)， 8.18 (1H, q， J=4.8Hz)， 8.22 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.43 (1H, s), 8.63 (1H, d， J=5.2 Hz).
実施例 650
t e r t一ブチル 4一 (((4 - (3—クロ口— 4一 （（ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ）一 6— （メチルァミノカルボニル） 一 7—キノリル） ォキシ） メチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート
実施例 7と同様の手法により、 N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((ェ チルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド （143mg, 0.345mmol ) と t e r t—プチル 4_ (ブロモメチ ル）一 1—ピぺリジンカルボキシレートから表記化合物 （119.5mg， 0.195腿 ol, 56.6%) を淡褐色結晶として得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6)(5(ppm) ： 1.06 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.18 -1.26 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.76 (2H， m), 2.06 (1H， m)， 2.77 (1H, m), 2.81 (3H, d， J=4.8Hz), 3.12 (2H, m), 3.98 (2H， m)， 4.10 (2H, d， J=6.0Hz), 6.51 (1H, d， J=5.2Hz)， 6.97 (1H， m)， 7.19 (1H， dd， J=2.8, 8.8Hz)， 7.44 (1H, d， J=2.8Hz), 7.48 (1H， s)， 8.04 (1H， s)， 8.18 (1H, q， J=4.8Hz)， 8.24 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.43 (1H, s)， 8.63 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 65 1
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 1—メチルー 4—ビペリジル） メ トキシ）一 6—キノリン カルボキサミ ド
t e r t一ブチル 4— (((4— (3—クロロー 4_ ((メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フ： ノキシ）一6 - (メチルァミノカルボニル）一 7—キノリル） ォキシ） メチル）一 1ーピペリジンカルボキシレート （98.4mg, 0.165腿 ol ) にト リフルォロ酢酸 （1ml) を室温にて加え、 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残査をメ夕ノールに溶解させ、 トリエチルァミンを滴下し中和した。溶媒留去し、 残査をテトラヒドロフラン （2ml)—メタノール （2ml) に溶解させ、 37%ホルム アルデヒド水溶液（0.3ml)、酢酸（0.05ml)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（21mg, 0.33mmol)を室温にて順次加えて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルーテトラ ヒドロフラン （ 1 ： 1) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的物画分を 減圧濃縮し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 5) から結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥 して表記化合物 （64.2mg, 0.125醒 ol, 76.2%) を白色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 1.34 (2H, m), 1.72 -1.89 (5H, m)， 2.15 (3H, s)， 2.66 (3H, d， J=4.4Hz)， 2.77 -2.83 (5H， m), 4.08 (2H, d， J=6.4Hz), 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 6.85 (1H， q, J=4.8Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.44 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.48 (1H， s), 8.10 (1H， s), 8.20 (1H， q, J=4.4Hz), 8.22 (1H， d, J=8.8Hz)， 8.45 (1H, s)， 8.63 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 652
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4_ (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ）一 6—キノ リン カルボキサミ ド
t e r t—ブチル 4一 （（（4 _ ( 3—クロ口一 4— ((ェチルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フヱノキシ）一 6 - (メチルァミノカルボニル）一 7—キノリル） ォキシ） メチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート （119.5mg, 0.195mmol ) に トリフルォロ酢酸（lml)を室温にて加え、 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 残査をメタノールに溶解させ、トリエチルァミンを滴下し中和した。溶媒留去し、 残査をテトラヒドロフラン （2ml) —メタノール （2ml) に溶解させ、 37%ホルム アルデヒド水溶液（0.31111)、酢酸（0.051111)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（25mg， 0.39mmol)を室温にて順次加えて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルーテトラ ヒドロフラン （ 1 ： 1) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的物画分を 減圧濃縮し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 5 ) から結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥 して表記化合物 （78.3mg, 0.149腿 ol, 76.2% ) を白色結晶として得た。
NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.06 (3Η， t, J=7.2Ηζ)， 1.34 (2H, m)， 1.72-1.89 (5H， m), 2.15 (3H, s)， 2.76 -2.82 (5H, m)， 3.12 (2H, m), 4.08 (2H， d， J二 6.4Hz)， 6.51 (1H, d， J=5.2Hz), 6.97 (1H， m)， 7.19 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=2.8Hz), 7.48 (1H, s)， 8.04 (1H, s)， 8.19 (1H, q, J=4.4Hz), 8.24 (1H， d, J=8.8Hz), 8.45 (1H, s)， 8.63 (1H, d， J=5.2Hz).
実施例 6 53
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（120mg, 0.299imnol)に対し、 （ 2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1一ベン ゼンスルフォネート （103mg, 0.499讓 ol )、 炭酸カリウム （50mg, 0.359誦 ol )、 ジ メチルホルムアミ ド （3ml) を加え、 60°Cにて 7時間撹拌した。次いでジェチルァ ミン （1.5ml) を添加し、 さらに 60°Cにて一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー テトラヒドロフラン（ 1 : 1) と水で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) に付し、 目的物を含むフラクシ ヨンを濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1) から結晶を析出させてろ取、 通 風乾燥することにより、 表記化合物 （71.8mg, 0.135画 ol, 45.2% ) を白色結晶と して得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.95 (6H, t, J=7.2Hz), 2.40 -2.60 (6H, m)， 2.66 (3H， d, J=4.8Hz)， 2.85 (3H, d， J=4.8Hz)， 4.00 (1H, m), 4.18 (1H， dd, J=6.0， 10.0Hz), 4.32 (1H, dd, J=3.2， 10.0Hz), 5.12 (1H, d， J=4.0Hz), 6.5 2 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.86 (1H， q, J=4.8Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz)， 7.47 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.53 (1H, s)， 8.10 (1H, s)， 8.23 (1H， d, J=9.2Hz), 8.50 (1H, q， J=4.8Hz), 8.65 (1H， d, J=5.2Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 654
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7 -ヒ ドロキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド（143mg， 0.345mmol)から、 実施例 6 5 3 と同様な手法によ り表記化合物 （92.4mg， 0.170mmol, 49.3¾) を白色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 0.95 (6H， t, J=7.2Hz)， 1.06 ( 3H, t, J=7.2Hz), 2.40-2.60 (6H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8Hz)， 3.12 (2H, m), 4.00 (1H， m)， 4.18 (1H， dd， J=6.0, 9.6Hz), 4.32 (1H， dd， J=3.2， 9.6Hz), 5.12 (1H， d, J=4.4Hz)， 6.51 (1H, d， J=5.2Hz), 6.98 (1H， m)， 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.47 (1H, d， J=2.8Hz), 7.53 (1H， s)， 8.05 (1H, s)， 8.25 (1H, d， J=9.2Hz), 8.50 (1H， q, J二 4.8Hz)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.72 (1H, s).
実施例 65 5
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プロボ キシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（120mg, 0.299mmol)に対し、 （ 2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1—ベン ゼンスルフォネート （103mg, 0.499腿 ol )、 炭酸カリウム （50mg, 0.359腿 ol )、 ジ メチルホルムアミ ド （3ml) を加え、 60°Cにて 7時間撹拌した。反応液を室温まで 放冷した後、 ピロリジン （0.5ml) を添加し、 さらにー晚撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルーテトラヒドロフラン （ 1 : 1) と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1) から結晶を析出させ てろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （79.3mg, 0.150腿 ol, 50.2% ) を 白色結晶として得た。
-赚 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.67 (4H, m), 2.40 -2.60 (5H, m), 2.64 -2.69 (4H， m), 2.85 (3H， d, J=4.8Hz), 4.06 (1H, m)， 4.17 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J=3.6， 10.4Hz), 5.23 (1H， d， J=4.8Hz)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.8 6 (1H， q, J=4.8Hz)， 7.22 (1H, dd, J=2.8， 9.2Hz)， 7.47 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.54 (1H， s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d， J=9.2Hz), 8.50 (1H， q, J=4.8Hz)， 8.65 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.71 (1H， s).
実施例 65 6
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1—ピロリジノ） プロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチル一 4一 （3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（ 143mg， 0.345mmol)から、 実施例 6 5 5 と同様な手法により表記化合物 （94.8mg, 0.175mmol, 50.7%) を白色結晶として得た。
-NMR Spectrum (DMSO -d6) 6 (ppm): 1.06 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.67 (4H， m)， 2.40-2.60 (5H, m), 2.66 (1H, dd, J=6.4， 12.4Hz), 2.85 (3H, d，.J=4.8Hz)， 3.12 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=6.0, 10.0Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.2， 10.0Hz), 5.23 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.98 (1H， m)， 7.21 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8Hz )， 7.53 (1H， s), 8.05 (1H, s)， 8.25 (1H, d, J二 8.8Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8Hz)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.71 (1H， s).
実施例 65 7
N—シクロプロビル一 N' —(4— （6— (4— ( 2—ジェチルアミノエトキシ） —フエニル）一 7 H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ） 一 2 —フルオロフェニル）ゥレア
N—シクロプロピル一 N' — (4— ( 6— （4 _ (2—ジェチルアミノエトキ シ）ーフェニル）一 Ί— ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチル） 一 Ί H—ピ ロロ [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル） ゥ レア 6 5mgをテトラヒドロフラン 2 mlに溶かしテトラプチルアンモニゥムフ ロリ ド （テトラヒドロフラン 1 M溶液） を 0. 5ml滴下して、 3時間リフラヅ クスした。 室温に戻して水を加え撹拌し、 析出た結晶を濾取して水、 及びエーテ ルーへキサン = 1 ： 1で洗い減圧乾燥して表題化合物 25 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):519(M+l),
^-NMR Spectrin: (DMSOd 6)0.38-0.43(2H，m)，0.62 -0.68(2H，m)， 0.99(6H,t， J=7.3Hz) 2.53- 2.61(5H，m), 2.80(2H，t， J=6.9Hz)， 4.08(2H，t, J=6.9Hz)， 6.79- 6.84(lH，m)，6.91(lH， s), 7.01 -7.07(3H,m), 7.26(1H, dd, J=2.9, 11.2Hz),7.88(2H, d， J=9.0Hz), 8.05 -8.16(lH,in), 8.18(1H, brs )， 8.28(lH,s)， 12.68(1H， brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 6 5 7— 1
6 - ( 4一べンジルォキシフエニル） 一4— (3—フルオロー 4一二トロフエノ キシ） 一 7— (トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 「2， 3 - ピリミジン
6 - ( 4—ベンジルォキシフエニル） 一 4一クロ口一 7— (2—トリメチルシ ラニルエトキシメチル） 一 7 H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン 49 0mgに
3—フルオロー 4一二トロフエノール 248mg、 2， 6—ルチジン 0. 2 08 ml、 N—メチルピロリジン 1 mlを加え 130°Cにて 24時間撹拌した。 その 後室温に戻して、 水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽 出し有機層を飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮して N Hシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 472 mgを 得た。
1H-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.08(9H，s)，0.87(2H, t， J=7.4Hz), 3.63(2H, t, J=7.4Hz), 5.20(2H， s), 5.61(2H， s)， 6.83(1H, s), 7.00 -7.80(llH,m)， 8.30(1H， t, J=8.6Hz), 8.40(lH,s).
製造例 6 5 7— 2
4 - ( 6— (4—ベンジルォキシフエニル） — Ί — (トリメチルシラニルェトキ シメチル）一 7H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ）一 2— フルオロフェニルアミン
6 - ( 4一べンジルォキシフエニル） 一 4— ( 3—フルオロー 4—ニトロフエ ノキシ） 一 7— (トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2 , 3 一 d] ピリミジン 470mg に鉄粉 400mg、 塩化アンモニゥム 1 ：、 ェ夕ノ一 ル 20ml、 テトラヒドロフラン 10ml、 水 1 0mlを加え 85 °Cにて 3時間 撹拌した。 室温に戻した後、 セライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 水を加え分液 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に 付し、 表題化合物 2 63 mgを得た。
MS Spectrum(ESI):557(M+l).
腿 Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H，s),0.85(2H， t, J=8.9Hz)， 3.61(2H， t， J=8.9Hz), 5.09 -5.13(2H,m),5.19(2H, s)， 5.59(2H， s)， 6.60(1H, s)， 6.79-6.73(2H,m), 7.03(1H, d， J=11.5Hz)， 7.16(2H, d, J=9.6Hz), 7.32-7.50(5H,m), 7.70(2H, d， J=9.6Hz), 8.40(lH，s).
製造例 6 5 7 - 3
N— (4— (6— （ 4—ベンジルォキシフエニル） — Ί - (2—トリメチルシラ ニルエトキシメチル） — 7H—ピロ口 「2 , 3 -d] ピリミジン一 4ーィルォキ シ） 一 2 _フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ
4— [6— （ 4—ベンジルォキシフエニル） 一 7— (トリメチルシラニルエト キシメチル） 一 7H—ピロ口 [2， 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一 2 —フルオロフェニルアミン 2 6 1 mgをジメチルホルムアミ ド 3mlに溶かし、 ピリジン 0. 053ml 、 クロ口炭酸フエニル 0. 082mlを加え室温で 2時 間撹拌した後、 シクロプロピルアミン 0. 08 1 mlを加え終夜撹拌した。 水を 加え、 酢酸ェチルにて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウム にて乾燥、 濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー.（へキサン一酢酸ェチ ル） に付し、 表題化合物 26 5 mgを得た。
LH- NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.09(9H,s)，
0.38-0.43(2H,m),0.60-0.70(2H,m)，0.87( 2H， t， J=7.5Hz)5 2.50 -2.60(lH,m), 3.6K2H, t, J=7.5Hz)， 5.20(2H, s)， 5.60(2H, s)， 6.61(1H, s), 6.68 -6.72(lH,m), 7.04(1H, d， J=8.3Hz)， 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.28(1H, dd, J=3.4,
11.7Hz),7.32-7.53(5H3m), 7.72(2H, d, J=9.0Hz)，8.10(1H, t， J=8.2Hz),
8.18(lH，brs)，8.40(lH，s). 製造例 657— 4
N—シクロプロピル一 N' 一 (2—フルォロ一 4一 （6— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 7— （ 2—トリメチルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2, 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） フエニル） ゥレア
1— (4一 （6— (4—べンジルォキシフエニル） 一7— (2—トリメチルシ ラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一4—ィルォ キシ） 一 2—フルオロフェニル） 一 3—シクロプロピルウレァ 263 mgをエタ ノール 7 m 1、 テトラヒドロフラン 3 mlに溶かし、 酸化白金 30 mgを加え、 室温、 常圧下で水素雰囲気下に終夜撹拌した後、 セライ ト濾過して、 減圧濃縮し た。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に付 し、 表題化合物 16 Omgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) -0.08(9H，s)，
0.39-0.43(2H，m),0.61- 0.68(2H，m)，0.86(2H, t, J=7.5Hz)， 2.50 -2.60(lH,m), 3.6K2H, t， J=7.5Hz), 5.58(2H, s), 6.63(1H, s)， 6.78 -6.82(1H, m), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.01 -7.07(1H, m，）, 7.28(1H, dd, J=3.3, 11.9Hz), 7.60(2H, d， J=8.6Hz), 8.06 -8.13(1H, m,)， 8.19(lH，brs),8.40(lH，s).
製造例 657 - 5. N—シクロプロピル— N' — (4— （6— （4— (2—ジェ チルアミノエトキシ）一フエニル）一 7 - (2—トリメチルシラニルエトキシメ チル） 一 7 H—ビロロ 「2, 3 -dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フル オロフェニル） ゥレア
N—シクロプロピル一 Ν' - (2—フルオロー 4— (6— (4—ヒドロキシフ ェニル）一 7—（2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 1 Η—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フエニル） ゥレア l O Omgをジ メチルホルムアミ ド 1mlに溶かし 2—クロロェチルジェチルアミン塩酸塩 11 Omg、 炭酸力リウム 126 mgを加え、 80°Cで 15時間撹袢した。 その後室 温に戻して水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮して NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 67 mgを得た。 MS Spectrum(ESI):649(M+l).
実施例 658
N—シクロプロピル一 N' - (2—フルオロー 4一 （6— ( 4 - ((2 R) - 2 —ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ）一フ：] 1二ル）一 7 H—ピ ロロ 「2 , 3— dl ピリミジン一 4一ィルォキシ） 一フエニル） ゥレア
N—シクロプロピル一N' - (2—フルォロ一 4一 （6— (4— (( 2 R) -
2—ヒドロキシ一 3—ピロリジノプロポキシ）一フエニル）― 7— (2—トリメ チルシラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン _4一 ィルォキシ） 一フエニル） ゥレア 63mgから実施例 657と同様の方法で表題 化合物 3 Omgを得た。
MS Spectrum(ESI):547(M+l),
^-NMR Spectrum: (DMSOd 6) 0.38-0.43(2H,m), 0.60 -0.69(2H,m), 1.65 -1.72(4H,m), 2.45-2.70(7H3m, covered by DMSO peak), 3.90 -4.10(3H,m),4 .96(1H, brs) 6.9K1H, s), 6.76 -6.80(lH,m)57.01 -7.07(3H,m), 7.26(1H, dd， J=10.9， 2.4Hz ), 7.88(2H， d, J=9.1Hz), 8.06 -8.14(1H， m，）， 8.15(1H， brs,), 8.28(1H， s，） 12.60(1H, brs)
中間体は以下のように合成した。
製造例 658— 1
N—シクロプロピル一 N' - (2—フルオロー 4— (6— (4— (( 2 R) 一 2 ーヒドロキシ一 3—ピロリジノプロポキシ） フェニル）一 7— (2—トリメチル シラニルエトキシメチル） 一 7H—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリミジン一 4—ィル ォキシ） フ： ニル） ゥレア
N—シクロプロピル一 N' - (2—フルオロー 4一 （6— (4-ヒドロキシフ ェニル）— 7— (2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 Ί H—ピロ口 [2 ,
3- d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） フエニル） ゥレア 89 mgをジメチルホ ルムアミ ド 2 mlに溶かし p—トルエンスルホン酸 （2R) — (-) ーグリシジ ルエステル 1 1 lmg (3当量）、 炭酸カリウム 1 12mg ( 5当量） を加え、 6 5 °Cで終夜撹拌した。 その後室温に戻して静置し、 上澄みをデカンテ一シヨンし た。 （ジメチルホルムアミ ド 1. 8 ml分） そこへピロリジン 0. 1 mlを加え、 65 °Cで 3時間撹拌した。 その後水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて 分液抽出した。 有機層を濃縮して NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン—酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 63mgを得た。
MS Spectrum(ESI):677(M+l).
実施例 65 9
N—シクロプロピル _Ν' — （4一 （6— （4— (3—ジェチルァミノ一 （2 R) — 2—ヒドロキシプロポキシ）一フエニル）一 7 Η—ピロ口 「2 , 3 -dl ピリ ミジン一 4—ィルォキシ） 一 2 _フルオロフェニル） ゥレア
N—シクロプロピル一 N' — (4— (6— (4— (3—ジェチルアミノー （2 R)— 2—ヒドロキシプロポキシ）一フエ二ル]) - 7 - ( 2—トリメチルシラニ ルェトキシメチル）一 7 H—ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル） ゥレア 5mgから実施例 6 57と同様の方法で表題化 合物 lmgを得た。
MS Spectrum(ESI):549(M+l).
中間体は以下のように合成した。
製造例 659— 1
N—シクロプロピル一 N' — (4— (6— (4- (3—ジェチルアミノー （2 R) 一 2—ヒドロキシプロポキシ）一フエ二ル）） - 7 - (2—トリメチルシラニルェ トキシメチル）一 7 H—ピロ口 「2， 3 -dl ピリミジン一 4—ィルォキシ）一
2—フルオロフェニル） ゥレア
N—シクロプロピル一 N' - (2 -フルオロー 4一 （6— (4—ヒドロキシフ ェニル）一 7— (2—トリメチルシラニルェトキシメチル）一 Ί H—ピロ口 [2，
3 - d] ピリミジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フエニル） ゥレア 8 9mgをジメ チルホルムアミ ド 2 mlに溶かし p—トルエンスルホン酸 （ 2 R) — (-) —グ リシジルエステル 1 1 l mg (3当量）、 炭酸カリウム 1 1 2mg ( 5当量） を加 え、 6 5°Cで終夜撹拌した。 その後室温に戻して静置し、 上澄みをデカンテ一シ ヨンした。 （ジメチルホルムアミ ド 0. 2 ml分）そこへテトラヒドロフラン lm 1ジェチルァミン 0. 4mlを加え、 65°Cで 3 0時間撹拌した。 その後水を加 え酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて分液抽出した。 有機層を濃縮して NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に付し、 表題化合 物 5 mgを得た。
MS Spectrum(ESI ):679(M+1).
実施例 660
7 - (ベンジルォキシ） 一 4一 （3—クロロー ( 4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6 _キノリンカルボキシリック ァシド メチル 7— （ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー（4一 （（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6—キノリンカルボキシレート (2.218g, 4.28mmol)にメタノール（30ml )、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（10ml) を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 1規定塩酸を加え て中和後、 メタノールを留去し、 析出した淡褐色結晶をろ取、 十分水洗後、 70。C にて乾燥し、 表記化合物（2.121g， 4.21画 ol， 98.3 ) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.43 (2H, m), 0.67 (2H, m)， 2.57 (1H， m), 5.40 (2H， s), 6.56 (1H， d， J=5.2Hz), 7.21 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.26 (1H， dd， J=2.8， 8.8Hz)， 7.32 -7.44 (3H， m) , 7.51 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.56 (2H, d， J=6.8Hz)， 7.60 (1H， s), 8.00 (IH, s)， 8.28 (IH, dd, J=2.8， 8.8Hz), 8.57 (1H， s)， 8.69 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 66 1
N6—メチルー 7— (ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ビルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ 上
7— （ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー（4一 （（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6 _キノ リンカルボキシリック ァシド (1.056g, 2.10mmol)をジメチルホルムアミ ド（10ml)に窒素雰囲気下に溶解させ、 40%メチルァミン一メタノール溶液（2ml)， トリェチルァミン（lml)， （ 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） フォ スフォニゥム へキサフルオロフォスフェート （l.llg, 2.52mmol)を順次室温に て加えた後、 6時間撹拌した。 反応液に水を加えて結晶を析出させ、 ろ取、 十分 水洗後、 70°Cにて乾燥することにより、 表記化合物 （988mg, 1.91mmol, 91.2% ) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (画- d6) (ppm)： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 2.82 (3H， d, J=4.4Hz), 5.42 (2H， s)， 6.51 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.18 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.21 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz)， 7.30 -7.55 (7H, m)， 7.96 (1H， s)， 8.25 (1H， d, J=8.8Hz), 8.38 (1H， q, J=4.4Hz)， 8.49 (1H， s), 8.62 (1H， d, J=5.2Hz). 実施例 662
N 6—ェチルー 7— (ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6—キノリンカルボキサミ 上
7 - (ベンジルォキシ）一 4一 （3—クロロー（4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキシリック ァシド (1.056g, 2. lOmmol) と 2 Mェチルアミン一テトラヒドロフラン溶液から、 実施例 66 1と同様な手法により表記化合物 （1.022g， 1.92mmol, 91.8% ) を白色結晶と して得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2Hz), 2.56 (IH, m)， 3.25 -3.31 (2H， m), 5.39 (2H, s), 6.52 (IH, d, J=5.2Hz), 7.18 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.22 (1H， dd, J=2.8， 8.8Hz), 7.32 -7.44 (3H, m)， 7.47 (1H， d, J=2.8Hz), 7.56 (2H, d, J=7.2Hz), 7.59 (1H， s)， 7.97 (IH, s), 8.26 (IH, d, J=8.8Hz), 8.34 (IH, t， J=7.2Hz)， 8.49 (1H， s), 8.64 (IH, d, J=5.2Hz). 実施例 66 3
N 6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 7— (ベンジルォキシ）一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロ プロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド）（983mg， 1.90腿 ol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合物（811mg, 1.90誦 ol， 定量的）を淡黄色結晶として得た。
匿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 2.56 (1H， m), 2.85 (3H, s)， 6.32 (1H， br)， 7.18 -7.24 (4H, m), 7.45 (1H， s)， 7.96 (1H， s), 8.25 (IH, d， J=9.2Hz), 8.51 (IH, m)， 8.81 (1H， s). 実施例 664
N6—ェチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニノ ァミノ） フエノキシ）一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチル一 7— (ベンジルォキシ）一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 6—キノリンカルボキサ ミ ド）（1.016g， 1.91mmol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合物（845mg, 1.91画 ol， 定量的）を淡黄色結晶として得た。
匿 Spectrum (DMSO -d6)(5(ppm): 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m), 1.16 (3H， t, J=7.2Hz), 2.56 (1H， m)， 3.36 (2H， m), 6.41 (1H， d， J二 5.2Hz)， 7. 15-7.35 (4H, m), 7.49 (1H， d, J=2.4Hz)， 7.97 (1H, s), 8.27 (1H， dd， J=4.0， 9.2Hz), 8.60 (1H, d， J=5.2Hz)， 8.88 (1H， s)， 12.68 (1H， br).
実施例 66 5
N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— （3— ( 1—ピロリジノ） プロポキシ）一 6—キノ リンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド (213.4mg, 0.50mmol) と 1— (3—クロ口プロピル） ピロリジン ヒドロクロリ ド から、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 （78.4mg， 0.146麵 ol， 29.1% ) を 淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H， m), 1.68 (4H, m)， 1.99 (2H， m), 2.44 (4H, m)， 2.54 -2.59 (3H， m), 2.83 (3H, d, J=4.8Hz)， 4.28 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.18 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.49 (1H， s), 7.96 (1H， s), 8.24 -8.27 (2H， m), 8.53 (1H, s)， 8.64 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 66 6
N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7_ (3— ( 1—ピロリジノ） プロボキシ）一 6—キノ リンカルボキサミ ド N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド (213.4mg, 0.50腿 ol) と 1一 （3—クロ口プロピル） ピロリジン ヒドロクロリ ド から、 実施例 7と同様の手法により表記化合物 （85.0mg， 0.154腿 ol, 30.8% ) を 淡黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm): 0.42 (2H, m)， 0.65 (2H， m)， 1.16 (3H， t， J=7.2Hz), 1.68 (4H, m)， 2.00 (2H, m)， 2.44 (4H， m), 2.53 -2.60 (3H， m), 3.32-3.36 (2H， m), 4.27 (2H, m)， 6.51 (1H， d, J=5.2Hz), 7.18 (1H， d， J二 2.8Hz), 7.22 (IH, dd， J=2.8， 9.2Hz), 7.47 (1H， d， J=2.8Hz), 7.48 (IH, s)， 7.96 (IH, s)， 8.24-8.27 (2H, m), 8.51 (IH, s)， 8.64 (IH, d, J=5.2Hz).
実施例 66 7
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 2 R) ォキシラン一 2 Tル） メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド (426.9mg, 1.00匪 ol) と （2 R) ォキシラン一 2—ィルメチル 4ーメチルー 1 - ベンゼンスルフォネートから、実施例 7と同様の手法により表記化合物（230. Omg, 0.476mmol, 47.6%) を淡黄色結晶として得た。
Έ -腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m), 2.56 (1H， m), 2.79-2.90 (2H， m), 2.84 (3H, d， J=4.4Hz)， 3.47 (1H， m)， 4.16 (1H， dd， J=6.0, 11.6Hz)， 4.63 (1H， dd， J=2.4, 11.6Hz)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 7.18 (IH, d, J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd， J=2.8， 8.8Hz), 7.47 (IH, d， J=2.8Hz)， 7.54 (1H， s), 7.97 (1H， s), 8.24 -8.28 (2H， m)， 8.53 (1H， s), 8.65 (IH, d， J=5.2Hz).
実施例 668
N 6—ェチルー 4 - ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7 _ (( 2 R) ォキシラン一 2—ィル） メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6 _キノ リンカルボキサミ ド） (440.9mg, l.OOmmol) と （2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1― ベンゼンスルフォネートから、実施例 7と同様の手法により表記化合物（235.4mg, 0.474mmol, 47.4¾) を淡黄色結晶として得た。
LH-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.42 (2H, m), 0.65 (2H， m)， 1.15 (3H， t, J=7.2Hz), 2.56 (IH, m)， 2.82 (IH, m), 2.89 (1H， m)， 3.28 -3.36 (2H, m), 3.48 (1H， m)， 4.17 (1H， dd, J=2.0, 11.2Hz), 4.62 (IH, dd, J=ZA, 11.2Hz)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)3 7.18 (IH, d， J=2.8Hz), 7.22 (IH, dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.47 (IH, d， J=2.8Hz), 7.53 (IH, s)， 7.97 (IH, s)， 8.24 -8.30 (2H, m)， 8.52 (1H， s)， 8.65 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 669
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R) ォキシラン一 2—ィル） メ トキシー 6 —キノリンカルボキサミ ド （225mg, 0.466mmol) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロ フラン（5.0ml)に溶解させ、 ピロリジン（1.0ml)を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル：メタノール =95： 5) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチ ルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （164.5mg, 0.297mmol, 63.7%) を淡黄色結晶として得た。
¾-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.67 (4H, m), 2.48-2.59 (6H， m), 2.66 (1H， dd, J=6.4, 12.0Hz), 2.85 (3H， d, J=4.8Hz), 4.05 (1H， m), 4.16 (1H， dd, J=6.0, lO.OHz), 4.34 (IH, d d， J=3.2, lO.OHz), 5.24 (1H， d, J=4.8Hz), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz)， 7.18 -7.25 (2H, m), 7.48 (IH, d， J=2.8Hz), 7.54 (IH, s), 7.97 (IH, s), 8.26 (1H， d, J=9.2Hz), 8.50 (IH, q， J=4.8Hz)， 8.65 (IH, d, J=5.2Hz), 8.71 (1H， s).
実施例 670 N 6ーェチルー 4— (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ァミノ） フエノキシ）一 7— （（2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1—ピロリジノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フヱノキシ） 一 7— (( 2 R) ォキシラン一 2—ィル） メ トキシー 6 —キノリンカルボキサミ ド） （230mg， 0.463腿 ol) から実施例 6 69と同様な手法 により、 表記化合物 （146. Omg, 0.257mmol3 55.5% ) を淡黄色結晶として得た。 ¾-靈 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.42 (2H， m), 0.65 (2H, m)， 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 1.67 (4H， m), 2.47 -2.58 (6H， m), 2.68 (1H, dd， J=6.8, 12.0Hz)， 3.30-3.40 (2H, m), 4.04 (1H， m), 4.19 (1H， dd， J=5.6， 9.6Hz), 4.33 (1H, dd， J=3.2， 9.6Hz)， 5.18 (1H, d， J二 4.8Hz), 6.51 (1H, d, J=5 .2Hz), 7.18-7.25 (2H， ), 7.48 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.52 (1H， s)， 7.97 (1H， s), 8.26 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.53 (1H, m), 8.65 (1H， d， J=5.2Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 670— 1
N— (4 - (( 6—シァノ一 7— （（ 1ーメチル一 4—ピペリジル） メ トキシ]— 4 —キノリル） ォキシ） 一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロビルウレァ N— (4 - ((6—シァノ一 7— （4—ピペリジルメ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） 一2—フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピルウレァ 320mgをテ トラヒドロフラン 20mlに懸濁しホルムアルデヒド （37% 水溶液） l ml、 酢酸 80mg、 ついでナトリウムトリアセトキシボロハイ ドライ ド 280mgを室温攪拌下 で加えた。 20分攪拌した後、 2N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え抽 出した。 抽出液を NH type シリカゲルを敷いたグラスフィル夕一に通し、 酢酸 ェチル：メタノール =2 0 ： 1の混合溶媒でシリカゲルを良く洗った。 有機溶媒 を合わせ減圧留去した。 残さに酢酸ェチルを加え濾取し 130m の淡黄色固体を得 た。
Figure imgf000574_0001
d(ppm): 0.35-0.45 (2H, m), 0.59 -0.69 (2H, m)， 1.32 -1.46 (2H, m)， 1.71-1.89 (5H， m)， 2.14 (3H， s)， 2.49 -2.59 (1H， m), 2.7 -2.84 (2H， m), 4.12 (2H， d, J= 5.2Hz), 6.56 (1H, d, J= 5.2Hz)， 6.80 (1H， s), 7.07 (1H， d， J= 9.2Hz), 7.31 (1H, d, J= 11.2Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 -8.27 (2H， m), 8.69 (1H, s), 8.70 (1H， d， J= 5.2Hz).
中間体は以下のようにして得た。
製造例 6 7 0— 1一 1
tert-ブチル 4— ((( 4一 （ 4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シァ ノー 7—キノリル） ォキシ） メチル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート
4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—ヒドロキシ一 6—キノリ ンカルボ二トリル 500mg、 tert—ブチル 4— (ブロモメチル） — 1—ピベリジ ンカルボキシレ一ト 550mg、 炭酸カリウム 700mg、 ジメチルホルムアミ ド 5ml を 60°Cで 2時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え抽出し、 抽出液を硫酸マグネシ ユウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液にシリカゲルを加え、 減圧留去して吸 着させた。 シリカゲルを詰めたドライカラムに反応液を吸着させたシリ力ゲルを 充填しカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで 1 ： 2 ついで 1 ： 3ついで酢酸ェチル） を行った。 423mgの褐色油状物を得た。
iH-NMUDMSO- d6) d(ppm): 1.20-1.32 (2H， m)， 1.39 (9H, s)， 1.75 -1.83 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m)， 2.67-2.88 (2H， m), 3.94 -4.05 (2H, m), 4.15 (2H, d， J= 6.4Hz), 5.25 (2H, bs), 6.51 (1H, d， J= 5.2Hz), 6.83 -6.88 (2H， m)， 7.06-7.7.11 (1H， m)， 7.55 (1H， s)， 8.69 (1H, s) ， 8.70 (1H, d, J= 5.2Hz).
製造例 6 7 0— 1— 2
tert—ブチル 4一 （（（6—シァノ _ 4一 （3—フルオロー 4一 （（フエノキシ力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7 _キノリル） ォキシ） メチル） 一 1—どぺ リジンカルボキシレ一ト
tert-ブチル 4— ((( 4— ( 4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—シ ァノー 7—キノリル）ォキシ）メチル）一 1—ピペリジンカルボキシレート 523mg、 ピリジン 0.17ml、 テトラヒドロフラン 10mlを氷冷攪拌し、 フエニル クロロホ ルメー卜を滴下した。 滴下終了後すぐに冷浴を除き、 室温に戻した。 15分攪拌し た後水と酢酸ェチルを加え抽出した。 抽出液にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去 して吸着させた。 シリカゲルを詰めたドライカラムに反応液を吸着させたシリカ ゲルを充填しカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1ついで 1 ： 2ついで酢酸ェチル） で精製した。 黄色粉末 490mgを得た。 NMR(DMS0-d6) d(ppm): 1.20-1.32 (2H, m), 1.39 (9H, s)， 1.75 -1.83 (2H， m), 1.98-2.10 (1H， m), 2.70-2.85 (2H， m), 3.95 -4.04 (2H, m)， 4.16 (2H， d， J= 6.0Hz), 6.64 (1H， d， J= 5.2Hz), 7.16 -7.28 (4H， m)， 7.38 -7.46 (3H, m)， 7.59 (1H， s)， 7.80 (1H, dd, J= 8.8Hz, 8.8Hz)， 8.72 (1H， s)， 8.75 (1H, d, J= 5.2Hz), 10.02 (1H， brs).
製造例 670— 1— 3
tert—ブチル 4— (((6—シァノー 4— (4— ( ((シクロプロビルアミノ） 力 ルボニル） ァミノ） 一3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノリル） ォキシ） メチ ル） 一 1—ピぺリジンカルボキシレート
tert—ブチル 4— (((6—シァノ一4— (3—フルオロー 4— ((フエノキシ カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—キノリル） ォキシ） メチル） 一 1—ピ ペリジンカルボキシレート 490mg、 シクロプロピルアミン 0.72ml、 テトラヒド 口フラン 5mlを 60°Cで 35分攪拌した。 反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減 圧留去して吸着させた。 シリカゲルを詰めたドライカラムに反応液を吸着させた シリカゲルを充填しカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルついで酢酸ェチル： メタノール = 20 : 1) で精製した。 淡黄色固体 340mgを得た。
-腿 (扁 -d6) d(ppm): 0.37-0.44 (2H, m)， 0.59 -0.69 (2H, m), 1.29 -1.32 (2H， m), 1.39 (9H, s)， 1.77 -1.84 (2H, m), 1.99-2.11 (1H， m)， 2.39 -2.59 (1H, m), 2.59-2.87 (2H, m), 3.96 -4.04 (2H, m)， 4.16 (2H, d, J= 6.4Hz), 6.57 (1H, d， J= 5.2Hz), 6.80 (1H, d, J=2.8Hz), 7.05 -7.11 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J= 12.0Hz, 2.8Hz)， 7.58 (1H, s)， 8.19 -8.27 (2H， m), 8.71 (1H， s)， 8.73 (1H, d， J= 5.2Hz) 製造例 670— 1— 4
N— (4— ((6—シァノ一 7— (4—ピペリジルメ トキシ） _ 4一キノリル） ォ キシ） 一2—フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピルウレァ
tert—ブチル 4— ((( 6 _シァノ一 4— (4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—キノ リル） ォキシ） メ チル） 一 1—ピペリジンカルボキシレート 340mgにトリフルォロ酢酸 5mlを加 え室温で 7分攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え抽出した。 酢 酸ェチル層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し溶媒 を減圧留去して 320mgの淡黄色固体を得た。
¾-腿 (議 -d6) 6(m): 0.37-0.44 (2H, m)， 0.59 -0.69 (2H， m), 1.47-1.59 (2H， m)， 1.92-2.02 (2H， m), 2.14-2.25 (IH, m)， 2.47 -2.57 (3H, m)， 2.87 -2.98 (2H, m), 4.19 (2H, d, J二 6.4Hz), 6.59 (1H， d, J= 5.2Hz), 6.88 (IH, d， J= 2.8Hz), 7.05-7.10 (1H， m), 7.31 (1H， dd， J= 12.0Hz, 2.8Hz), 7.63 (1H， s)， 8.11 (IH, dd, J= 9.2Hz, 9.2Hz), 8.28 (1H， s)， 8.73 (IH, d， J= 5.2Hz), 8.74 (IH, s). 実施例 67 1
4 - (4— (3—ェチルウレイ ド） _ 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ キノリン一 6—カルボキシリック アシッド メチルエステル
実施例 1 1と同様にしてフエニル N— (2—フルオロー 4— (7—メ トキシ —6—メ トキシカルボ二ルー 4 _キノリル）ォキシフエニル）力ルバメート（ 0. 9 g) をジメチルスルフォキシド中、 室温でェチルァミンで処理して表記化合物 (0. 6 g) を固体として得た。
!H-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.05 (3H， t， J=7.2Hz)3 3.07 -3.15 (2H， m), 3.85 (3H， s), 3.96 (3H， s), 6.52 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.58 (1H， t, J=5.2Hz), 7.04-7.08 (1H， m)， 7.31 (1H， dd, J=2.8Hz, J=12Hz)， 7.51 (1 H, s), 8.21 (IH, t， J=9.2Hz), 8.33 (1H， br s), 8.55 (1H， s), 8.67 (1H， d， J二 5.2Hz).
中間体は、 以下のように合成した。
製造例 67 1 _ 1
メチル 4一 （4一二トロ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキシレ一ト
製造例 7と同様の操作により、 4—クロロー 7—メ トキシー 6—メ トキシカル ボニルキノリン （2. 5 1 g) からメチル 4— (4 _二トロー 3—フルオロフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレート （2. 44 g) を得 た。
W-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) :3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s)， 6.93 (IH, d, J=5.1Hz)， 7.30-7.33 (1H， m), 7.58 (1H， m), 7.65 -7.69 (IH, m), 8.27-831 (1H， m), 8.44 (1H， s)， 8.81 (1H， d， J=5.1Hz).
製造例 67 1— 2 メチル 4— ( 4 _アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキシレート
製造例 8と同様の操作により、 メチル 4— (4—ニトロ一 3—フルオロフェ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシレ一ト （2. 40 g) からメ チル 4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキシレート （ 1. 54 g) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d (ppm) :3.84 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.21 (2H， brd), 6.46 (IH, d, J=5.1Hz), 6.85 -6.86 (2H, m), 7.09 (IH, d， J=11.9Hz)， 7.49 (IH, s), 8.55 (1H， s)， 8.65 (IH, d， J=5.1Hz).
製造例 67 1— 3
フエニル N— (2—フルオロー 4一 （ 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボニル 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート
製造例 17と同様の操作により、 メチル 4_ (4—アミノー 3 _フルオロフ エノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレ一ト （ 1. 50 g)から、 フエニル N— (2—フルォロ一 4一 （ 7—メ トキシー 6—メ トキシカルボニル — 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート （ 1. 87 g) を得た。
匿 Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.98 (3H， s)， 4.05 (3H, s), 6.49 (IH, d, J=5.3Hz), 7.03 -7.05 (2H, m), 7.22-7.28 (4H， m), 7.50 (IH, s)， 8.25 (IH, brs), 8.67 (1H， d, J=5.1Hz), 8.77 (1H， s).
実施例 672
4— ( 4 - (3—シクロプロピルウレィ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— メ トキシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド メチルエステル
実施例 1 1と同様にしてフエニル N— (2—フルオロー 4— (7—メ トキシ —6—メ トキシカルボ二ルー 4—キノリル）ォキシフエニル）力ルバメート（ 0. 9 g) をジメチルスルフォキシド中、 室温でシクロプロピルァミンで処理して表 記化合物 （0. 5 g) を固体として得た。
Ή-赚 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm): 0.37-0.41 (2H, m), 0.60-0.66 (2H, m), 2.51-2.57 (1H， m)， 3.47 (3H， s), 3.59 (3H, s)， 6.52 (IH, d, J=5.6Hz), 6.79-6.82 (1H， m), 7.05-7.10 (IH, m), 7.32 (1H， dd, J=2.8Hz, J=11.6Hz), 7.51 (1H， s)， 8.17-8.24 (2H, m), 8.55 (1H, s)， 8.30 (1H， d， J=5.6Hz).
実施例 673.
4 - (4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ キノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド
実施例 633と同様にして 4一 （4— (3—ェチルウレイ ド） 一3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド メチ ルエステル （600mg) を加水分解し、 表記化合物 （2 1 Omg) を固体とし て得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.05 (3H， t， J=7.2Hz)， 3.07 -3.15 (2H, m), 3.96 (3H， s)， 6.54 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.77 (1H， t, J=5.6Hz), 7.03 -7.09 (1H, m), 7.31 (1H， dd, J=2.4Hz, J=11.6Hz)， 7.50 (1H, s)， 8.21 (1H， t, J=9.2 Hz)， 8.45 (1H， br s)， 8.56 (1H, s), 8.67 (1H， d, J=5.2Hz).
実施例 674
4 - (4一 （3—シクロプロピルウレィ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— メ トキシキノリンー 6—カルボキシリヅク ァシヅド
実施例 633と同様にして 4— (4 - ( 3—シクロプロピルウレィ ド） 一3— フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ一キノリン一6—カルボキシリック ァシ ッド メチルエステル （ 500mg) を加水分解し、 表記化合物 （220mg) を固体として得た。
【11-赚 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.38-0.43 (2H, m)， 0.61-0.67 (2H, m), 2.51-2.58(1H, m), 3.95 (3H, s), 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.83 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.05-7.09 (1H， m), 7.31 (1H， dd， J=2.4Hz， J=11.6Hz), 7.47 (1H, s), 8.20 (1H， t, J=9.2 Hz), 8.22 -8.26 (1H, m), 8.46 (1H, s)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz). 実施例 675
4 - (4— (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ キノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド メ トキシアミ ド
実施例 634と同様にして 4— (4— (3—ェチルウレイ ド） 一3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック ァシヅ ド （ 65 mg) をメ トキシルァミン、 トリェチルァミン、 ベンゾトリアゾール _ 1—ィル ォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一卜で処 理し、 表記化合物 （2 lmg) を固体として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.05 (3H, t, J=7.2Hz)， 3.08 -3.15 (2H， m)， 3.73 (3H， s), 3.97 (3H， s)， 6.52 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.56 -6.61 (1H， m)， 7.02-7.07 (IH, m), 7.30 (1H， dd， J=2.4Hz, J=11.6Hz), 7.48 (IH, s), 8.22 (1H， t， J=9.2 Hz), 8.33 (IH, br s)， 8.41 (IH, s)， 8.65 (IH, d， J=5.2Hz), 11.44 (1H， br s).
実施例 676
4— (4一 （3—ェチルゥレイ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） _7—メ トキシ キノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド cis_( 2—フルォロシクロプロピ ル） アミ ド
実施例 634と同様にして 4一 (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリヅク ァシッ ド （ 20 mg) を cis— 2—フルォロシクロプロピルアミン、 トリェチルァミン、 ベンゾ トリァゾ一ル一 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフ ルォロホスフェートで処理し、 表記化合物 （9mg) を固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.05 (3H, t， J=7.2Hz)， 1.04 -1.18 (2H， m), 2.87-2.95 (IH, m)， 3.08-3.15 (2H， m)， 3.99 (3H， s), 4.69 -4.74 (0.5H, m), 4.86-4.90 (0.5H， m), 6.52 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.58 (IH, t， J=5.2Hz), 7.02 -7.07 (1H， m)， 7.30 (IH, dd， J=2.4Hz， J=11.6Hz)， 7.51 (1H， s)， 8.21 (IH, t, J=9.2 Hz), 8.31-8.35 (IH, m), 8.45 (IH, d, J=4Hz), 8.50 (1 H, s)， 8.65 (IH, d， J=5.2Hz).
実施例 677
4一 ( 4 - (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ キノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド （ 2—エトキシェチル） 一アミ ド 実施例 634と同様にして 4一 (4 - (3—ェチルゥレイ ド） 一3—フルォロ フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック ァシッ ド （ 50 mg) をエトキシェチルァミン、 トリェチルァミン、 ベンゾトリァゾ一ルー 1— ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート で処理し、 表記化合物 （ 18mg) を固体として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.05 (3Η, t， J=7.2Hz)， 1.13 (3H, t, J=7.2Hz), 3.07-3.15 (2H， m)， 3.46 -3.57 (6H, m), 4.02 (3H, s), 6.52 (IH, d， J=5.2Hz), 6.58 (1H， t, J=5.2Hz), 7.02 -7.07 (IH, m), 7.30 (1H， dd， J=2.4Hz, J=11.6Hz), 7.51 (1H， s)， 8.21 (1H， t， J=9 .2 Hz), 8.31-8.35 (1H， m), 8.44 (IH, t, J=5.2Hz), 8.61 (1H， s)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz).
実施例 678
4— (4— (3—ェチルゥレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ トキ シキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） アミ ド 実施例 634と同様にして 4— (4 - (3—ェチルウレイ ド） —3—フルォロ —フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （4 0 mg) をシァノエチルァミン、 トリェチルァミン、 ベンゾトリアゾ一ル一 1一 ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート で処理し、 表記化合物 （29mg) を固体として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.05 (3H， t, J=7.2Hz), 2.78 (2H, t， J=6.4Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m)， 4.01 (3H， s)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 6.56-6.61 (1H， m), 7.02-7.07 (1H， m), 7.30 (1H， dd， J=2.4Hz， J=11.6Hz)， 7.52 (IH, s), 8.21 (IH, t, J=9.2 Hz), 8.33 (IH, br s), 8.59 (1H， s), 8.65 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.72 (IH, t， J=6Hz).
実施例 679
1— (4— ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—イロキシ） 一 2— メチルフエニル） 一 3—ェチルゥレア
製造例 1 7と同様にして 4 _ (4 _アミノー 3—メチルフエノキシ） 一7—べ ンジルォキシキノリン _ 6—カルボ二トリル （2 g) とクロル炭酸フエニルから 力ルバメイ ト （2. 1 g) を固体として得た。 次に、 実施例 1 1と同様にして力 ルバメイ ト （ l g) をジメチルスルフォキシド中、 室温でェチルァミンで処理し て表記化合物 （0. 87 g) を固体として得た。
腿 Spectrum (垂- d6) δ (ppm): 1.57 (3H， t， J=7.2Hz), 2.20 (3H， s)， 3.07-3.15 (2H, m)， 5.43 (2H, s)， 6.48 -6.55 (2H, m), 7.02 (IH, dd， J=2.8Hz, J=8.8Hz)， 7.08 (1H， d, J=2.8Hz), 7.34 -7.55 (5H， m), 7.68 (2H, s), 7.92 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.70 (1H， d， J=5.6Hz), 8.74 (1H， s).
実施例 680
N— (4— ( 6—シァノー 7—ヒドロキシキノリン一 4—イロキシ） 一 2—メチ ルフエニル) 一 N' —ェチルゥレア
製造例 30 1— 2と同様にして N— (4— (7—ベンジロキシ一 6—シァノキ ノリン一 4—イロキシ） 一2—メチルフエニル） 一 N' —ェチルゥレア （0. 8 g) をテトラヒドロフラン中、 パラジウム一力一ボンを用いて脱べンジル化し、 表記化合物 （0. 42 g) を固体として得た。
腿 Spectrum (議 -d6) δ (ppm): 1.06 (3H, t， J=7.2Hz)， 2.20 (3H, s)， 3.07-3.15 (2H, m)， 6.37 (1H, d, J=5.2Hz), 6.52 (1H， t, J=5.6Hz)， 7.01 (1H， dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.35 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.93 (1H， d, J=8.8Hz), 8.59 (1H， d, J=5.2Hz), 8.61 (1H, s).
実施例 68 1
N— ( 4 - (6—シァノ一 7— (ピペリジン一 4一ィルメ トキシ） キノリン一 4 一イロキシ） 一2—メチルフエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ
実施例 7と同様にして N— (4 - ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4 一イロキシ） 一 2—メチルフエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ （4 10m g) と 4一プロモェチルーピペリジン一 1—カルボキシリック アシッ ド tert —プチル エステルから目的物を得た後、 脱保護し表記化合物 （ 1 5mg) を固 体として得た。
LH-NMR Spectrum (DMS0-d6) d(ppm): 0.37-0.43 (2H， m), 0.63 -0.66 (2H， m)， 1.44-1.56 (2H， m)， 1.92-1.98 (2H， m), 2.11-2.20 (1H， m), 2.20 (3H， s), 2.51-2.58 (1H, m)， 2.85 -2.94 (2H， m)， 3.15-3.45 (2H, m), 4.19 (2H, d， J=6.4Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.79 (1H, d， J=2.8Hz), 7.04 (1H， dd, J=2.8Hz， J=8.8Hz)， 7.10 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.62 (1H, s)， 7.64 (1H， s), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 8.71 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.75 (1H， s).
実施例 682
N- ( 4 - (6—シァノー 7— ( 1—メチル一ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） キノリン一 4—イロキシ） 一 2—メチルフエニル） 一 N' —シクロプロピルウレ 実施例 670と同様にして N— (4 - (6—シァノー 7— (ピペリジン一 4一 ィルメ トキシ） キノリン一 4—イロキシ） 一 2—メチルフェニル） 一 N' —シク 口プロピルウレァ （ 10mg) から表記化合物 （3mg) を固体として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.61-0.67 (2H， m)， 1.38-1.50 (2H, m), 1.78-1.85 (2H， m)， 2.04-2.13 (IH, m)， 2.20 (3H, s)， 2.26 (3H， br s), 2.48 -2.58 (IH, m)， 2.84-2.99 (2H, m), 3.04-3.54 (2H， m)， 4.15 (2H, d， J=6Hz), 6.50 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.82 (1H， d, J=2.8Hz)， 7.04 (IH, dd， J=2.4Hz， J=8.8Hz)， 7.10 (IH, d， J=2.4Hz), 7.58 (1H， s)， 7.66 (1H， s), 7.93 (IH, d, J=8.8Hz), 8.71 (IH, d， J=5.2Hz), 8.73 (1H， s).
実施例 683
N- ( 4 - (6—シァノ _7— (ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ） キノリン一 4 一イロキシ） 一2—メチルフエニル） 一 N' —ェチルゥレア
実施例 7と同様にして N— (4- (6—シァノ一 7—ヒドロキシ一キノリン一 4—イロキシ） 一 2—メチルフエニル） 一 Ν' —ェチルゥレア （4 10 mg) と 4—ブロモェチルーピペリジン— 1 _カルボキシリック アシッド tert—ブチ ル エステルから目的物を得た後脱保護し、 表記化合物 （ 15mg) を固体とし て得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.06 (3H, t， J=7.2Hz), 1.44 -1.57 (2H， m), 1.93-1.99 (2H， m)， 2,11-2.20 (1H， m), 2.20 (3H， s), 2.88 -2.98 (2H, m)， 3.07-3.14 (2H， m), 3.15-3.45 (2H, m), 4.19 (2H, d， J=6Hz)， 6.51 (IH, d， J=5.2Hz), 6.57 (IH, t, J=5.6Hz)， 7.02 (IH, dd， J=2.4Hz， J=8.8Hz), 7.09 (IH, d, J=2.4Hz), 7.62 (IH, s)， 7.73 (IH, s), 7.94 (1H， d， J=8.8Hz), 8.71 (1H， d， J=5.2Hz), 8.74 (IH, s).
実施例 684
N— (4— （6—シァノ一7— ( 1—メチル一ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ） キノリン一 4—イロキシ） 一2—メチルフエニル） 一 N' —ェチルゥレア
実施例 670と同様にして N— (4 - (6—シァノ一 7— (ピペリジン一 4— ィルメ トキシ） キノリン一 4—イロキシ） 一 2—メチルフエニル） 一 N' —ェチ ルゥレア （ 1 5mg) から表記化合物 （5 mg) を固体として得た。
¾-腿 Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.06 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38 -1.51 (2H, m)， 1.78-1.86 (2H, m), 2.07-2.18 (1H， m)， 2.20 (3H， s)， 2.28 (3H， brs), 2.89 -2.97 (2H， m)， 3.07-3.15 (2H， m)， 3.15-3.41 (2H, m)， 4.15 (2H， d， J=6Hz), 6.50 (1H, d, J=5.2Hz), 6.58 (1H， t, J=5.6Hz)， 7.03 (1H, dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz), 7.09 (1H， d, J=2.4Hz)， 7.58 ( 1H, s)， 7.73 (1H， s)， 7.94 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.79 (1H， d， J=5.2Hz)， 8.73 (1H, s).
実施例 69 7
メチル 4— (3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレ一ト
フエニル N— (2—クロロー 4_ ( 7—メ トキシ一 6—メ トキシカルボニル — 4—キノリル） ォキシフエニル） 力ルバメート （1.92 g, 4.00腿 ol ) 及び 2M —ェチルァミン（テトラヒドロフラン溶液） （4ml)をジメチルホルムアミ ド（8ml) 中、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減 圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希 釈し結晶を濾取、へキサンで洗浄後、通風乾燥することにより、表記化合物（1.60 g， 3.72腿 ol, 93 % ) を白色結晶として得た。
Έ-Ν Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.09 (3H, t， J = 7.4 Hz), 3.15 (2H， m)， 3.87 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 6.54 (1H, d, J=5.2Hz)， 7.01 (1H， t， J = 5.4 Hz), 7.25 (1H， dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, s)， 8.08 (1H， s), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, s)， 8.69 (1H， d, J = 5.2 Hz). 実施例 698
4一 （3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキシリック ァシド
メチル 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシレート （1.50g， 3.49 mmol) にメタノール（14 ml)、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（7 ml)を加え、 60°Cにて 90分間撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 2規定塩酸を加えて中和後、 メ夕ノ —ルを留去し、 析出した白色結晶をろ取、 十分水洗後、 60°Cにて乾燥し、 表記化 合物（1.36 g, 3.27顧 ol， 94 %) を得た。
Ή -賺 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 1.09 (3H, t， J = 7.4 Hz), 3.15 (2H， ), 3.98 (3H， s)， 6.53 (1H， d， J = 5.0 Hz), 7.00 (1H， t， J = 5.4 Hz), 7.25 (1H， dd, J二 2.8， 9.0 Hz), 7.48 -7.53 (2H， m)， 8.08 (1H， s), 8.27 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H， s), 8.68 (1H, d， J = 5.0 Hz), 13.12 (1H, brs).
実施例 69 9
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg， 0.250腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （3 ml) に溶解させ、 40%メチルァミン一メタノール溶 液 （0.100 ml )、 トリェチルァミン （0.250ml) および 1 H— 1 , 2， 3—べンゾ トリァゾ一ル一 1 _ィルォキシ） （トリ（ジメチルァミノ））フォスフォニゥム へ キサフルオロフォスフエ一ト （221 mg, 0.500醒 ol ) を順次室温にて加えた後、 15時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、通風乾燥することにより、表記化合物（79.0 mg, 0.184腿 ol, 74 %) を白色結晶として得た。
¾ -腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 1.08 (3H, t， J = 7.4 Hz), 2.85 (3H, d， J = 4.2 Hz), 3.15 (2H, m)， 4.02 (3H, s)， 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, s)， 8.07 (1H， s), 8.26 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.36 (1H， q， J = 4.2 Hz), 8.59 (1H， s)， 8.67 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 700
N 6—ェチルー 4— (3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg， 0.250麵 ol ) と 2. OM ェチルァミン （テトラヒドロフラン溶液） から、 実施例 6 9 9と同様 な手法により表記化合物 （90.0 mg, 0.203 腿 ol, 81% ) を白色結晶として得た。 ¾-腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm): 1.09 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, m), 3.28 -3.38 (2H， m)， 4.02 (3H， s), 6.53 (1H, d， J二 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.47 (1H， d， J = 2.8Hz), 7.51 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, t， J = 5.4 Hz), 8.54 (1H, s)， 8.66 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 70 1
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロ口一4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg， 0.250腿 ol ) とシクロプロピルァミンから、実施例 6 9 9と同様な手法により表記化合物（83.0 mg, 0.182 醒 ol， 73¾ ) を白色結晶として得た。
!H-赚 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm): 0.58 (2H, m), 0.71 (2H， m), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.87 (1H， m), 3.14 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.53 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.00 (1H， t, J = 4.8 Hz), 7.21 ( 1H, dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.47 (1H， d， J= 2.8 Hz), 7.49 (1H， s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H， d， J = 4.0 Hz), 8.42 (1H， s)， 8.66 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 702
N 6—メ トキシ— 4— (3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4 _ (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg, 0.250雇 ol ) とメ トキシルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 6 9 9と同様な手法により表 記化合物 （52.0 mg, 0.117誦 ol, 47 % ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm): 1.09 (3H， t， J = 7.4 Hz), 3.15 (2H， m)， 3.75 (3H， s), 4.00 (3H, s)， 6.54 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H， t, J = 5.4 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H， s), 8.07 (1H， s)， 8.27 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.43 (1H， s), 8.67 (1H， d， J = 5.2 Hz), 11.45 (1H, s).
実施例 703
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg, 0.250誦 ol ) と 2—メ トキシェチルァミンから、 実施例 699と同様な手法により表記化合物 (71.0 mg, 0.150 mmol, 60% ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0-d6) d (ppm): 1.08 (3H， t, J = 7.4 Hz)， 3.15 (2H， m), 3.30 (3H， s), 3.47-3.52 (4H， m), 4.03 (3H, s)， 6.54 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t， J = 5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.53 (1H, s)， 8.07 (1H， s)， 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H， m), 8.62 (1H, s)， 8.67 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 704
N 6 - (2—フルォロェチル） _4 _ (3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg， 0.250醒 ol ) と 2 _フルォロェチルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 6 9 9と同様な手法 により表記化合物 （80.0 mg, 0.174腿 ol, 69 % ) を白色結晶として得た。
醒 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm): 1.08 (3H, t， J = 7.4 Hz), 3.15 (2H， m)， 3.59 (1H， m), 3.67 (1H， m), 4.03 (3H, s)， 4.51 (1H， m), 4.63 (1H， m)， 6.54 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.53 (1H, s )， 8.07 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.58-8.62 (2H, m), 8.67 (1H, d， J = 5.2 Hz).
実施例 705
N 6 - (( 2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロ口一 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg， 0.250腿 ol) と R—テトラヒドロフルフリルァミンから、 実施例 6 99と同様な手法により表 記化合物 （99.0 mg, 0.198誦 ol， 79 % ) を白色粉末として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.08 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.62 (1H， m), 1.80-2.00 (3H， m)， 3.15 (2H， m)， 3.40 (2H， m)， 3.66 (1H， dd， J = 3.6, 14.0 Hz), 3.81 (1H, dd， J = 4.0, 14.0 Hz), 3.99 (1H, m)， 4.04 (3H, s)， 6.54 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t， J = 5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.07 (1H， s)， 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H， t, J = 5.6 Hz), 8.61 (1H， s)， 8.67 (1 H, d, J = 5.2 Hz). 実施例 706
N 6 - ((2 S) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ口一 4一 (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド
4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg, 0.250腿 ol ) と S—テトラヒドロフルフリルァミンから、 実施例 699と同様な手法により表 記化合物 （87.0 mg， 0.174麵 ol, 70% ) を白色粉末として得た。
実施例 707
N 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロ口 _4一 （（（ヱチルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4 - (3—クロ口一4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg, 0.250腿 ol ) と 2—エトキシェチルァミンから、 実施例 699と同様な手法により表記化合物 (112 mg, 0.239腦 ol， 95% ) を白色粉末として得た。
41-腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.08 (3H, t, J二 7.4 Hz), 1.16 (3H， t, J = 6.8 Hz), 3.15 (2H, m), 3.45 -3.56 (6H， m), 4.03 (3H, s)， 6.54 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.23 (1H， dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d， J = 2.8 Hz), 7.54 (1H， s)， 8.08 (1H, s)， 8.27 (1H， dd, J = 2 .8， 9.2 Hz), 8.46 (1H， m), 8.64 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.68 (1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 708
N 6—イソブトキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド
4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキシリック ァシド （104mg, 0.250讓 ol ) とイソブトキシルァミン ヒドロクロリ ドから、 実施例 6 99と同様な手法によ り表記化合物 （64.0 mg, 0.131 画 ol, 53 % ) を白色粉末として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 0.95 (6H, d， J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.97 (1H， m)， 3.15 (2H, m)， 3.71 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.99 (3H, s), 6.54 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.00 (1H， m), 7.23 (1H， dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s)， 8.08 (1H， s), 8.27 (1H， dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 8.36 (1H， s), 8.67 (1H， d, J = 5.2 Hz), 11.36 (1H, br s).
実施例 709
N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） —7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（80.0mg, 0.193mmol)に対し、 （ 2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチルー 1 _ベン ゼンスルフォネート （66mg, 0.290mmol )、 炭酸カリウム （32mg, 0.231删01)、 ジ メチルホルムアミ ド （2ml) を加え、 60°Cにて 7時間撹拌した。次いでジェチルァ ミン （1ml) を添加し、 さらに 60°Cにてー晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルーテ トラヒドロフラン （ 1 ： 1) と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) に付し、 目的物を含むフラクシ ヨンを濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1) から結晶を析出させてろ取、 通 風乾燥することにより、 表記化合物 （51.7mg, 0.095腿 ol， 49.3% ) を白色結晶と して得た。
^-NMR Spectrum (D S0-d6) δ (ppm): 0.94 (6Η， t, J=7.2Hz)， 1.16 (3H， t， J=7.2Hz)， 2.40-2.60 (6H, m)， 2.66 (3H, d, J=4.8Hz), 3.20 -3.40 (2H， m)， 3.98 (1H， m)， 4.19 (1H， dd, J=5.2， 10.0Hz), 4.31 (1H， dd, J=3.2, 10.0Hz), 5.09 (1H， d, J=4.8Hz), 6.51 (1H， d， J=5.2Hz), 6.86 (1H， q, J=4.8Hz)， 7.22 (IH, dd, J=2.8， 9.2Hz), 7.47 (1H， d, J=2.8Hz), 7.52 (IH, s), 8.10 (1H， s), 8.23 (IH, d, J=9.2Hz), 8.54 (IH, m)， 8.65 (1H， d, J=5.2Hz), 8.73 (1H， s).
実施例 7 1 O
N6—ェチルー 4_ (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7 _ ((2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド（78.0mg, 0.182mmol)から、 実施例 7 0 9 と同様な手法により表記化合物 （44.5mg， 0.080mmol, 43.8 ) を白色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 0.94 (6Η, t， J=7.2Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.16 (3H， t, J=7.2Hz)， 2.40 -2.60 (6H， m), 3.12 (2H, m), 3.20 -3.40 (2H, m)， 3.98 (IH, m), 4.22 (IH, dd, J=5.6， 9.6Hz), 4.31 (IH, dd, J=3.2， 9.6Hz), 5.08 (IH, d， J=4.4Hz), 6.51 (IH, d， J=5.2 Hz), 6.98 (1H， m)， 7.22 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.47 (1H， d， J=2.8Hz), 7.52 (1H， s), 8.05 (1H， s)， 8.25 (1H， d， J=9.2Hz)， 8.54 (1H， m)， 8.65 (IH, d, J=5.2Hz)， 8.73 (IH, s).
実施例 7 1 1
N6—ェチルー 4— (3—クロロー 4一（（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— ((2 R) —2—ヒ卜:口キシ一 3— ( 1—ピロリジノ） プロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 6 _キノ リンカルボキサミ ド（80. Omg, 0.193mmol)に対し、 （ 2 R)ォキシラン一 2—ィルメチル 4ーメチルー 1一ベン ゼンスルフォネート （66mg, 0.290mmol )、 炭酸カリウム （32mg， 0.231醒01)、 ジ メチルホルムアミ ド （2ml) を加え、 60°Cにて 7時間撹拌した。反応液を室温まで 放冷した後、 ピロリジン （0.5ml) を添加し、 さらに一晩撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルーテトラヒドロフラン （ 1 : 1) と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) に付し、 目的物を含 むフラクションを濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1) から結晶を析出させ てろ取、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （54.8mg, 0.101腿 ol， 52.4% ) を 白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) δ (ppm): 1.16 (3H, t， J=7.2Hz), 1.67 (4H, m)， 2.40-2.60 (5H, m)， 2.65-2.71 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m)， 4.05 (IH, m)， 4.19 (1H， dd, J=6.0， lO.OHz), 4.32 (IH, dd, J=3.6, lO.OHz), 5.18 (1H， d， J=4.4Hz)， 6.52 (IH, d, J=4.0Hz)， 6.86 (1H， q， J=4.8Hz)， 7.22 (1H， d, J=9.2Hz)， 7.47 (IH, s)， 7.52 (IH, s), 8.10 (IH, s), 8.23 (1H， d， J=9.2Hz), 8.53 (1H， m)， 8.65 (IH, d, J=4.0Hz), 8.71 (1H， s).
実施例 712
N6—ェチルー 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1 _ピロリジノ） プロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4 _ (3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一7—ヒ ドロキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド （78.0mg， 0.182mmol)から、 実施例 7 1 1 と同様な手法によ り表記化合物 （47.3mg, 0.085mmol3 46.8%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.06 (3Η， t， J=7.2Hz), 1.16 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.67 (4H， m)， 2.40 -2.60 (5H, m), 2.68 (IH, dd, J=6.4, 12.0Hz), 3.12 (2H, m), 3.35 (2H， m), 4.05 (1H， m)， 4.19 (1H， dd, J=6.4， lO.OHz), 4.32 (IH, dd, J=3.6, 10.0Hz), 5.18 (IH, d， J=4.8Hz ), 6.51 (IH, d， J=5.2Hz)， 6.98 (IH, m), 7.21 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz)， 7.47 (1H， d， J=2.8Hz)， 7.52 (1H， s)， 8.05 (IH, s)， 8.25 (1H， d, J=9.2Hz)， 8.53 (1H， m)， 8.65 (1H， d， J=5.2Hz), 8.71 (1H， s).
実施例 Ί 1 3
N— (4 - ((6—シァノー 7— ((( 2 R)— 3 - (ジェチルァミノ） 一2—ヒド ロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '— （チア ゾール一 2—ィル） ゥレア
4 - (4—アミノフエノキシ） 一6—シァノ一7— ((( 2 R) — 3 - (ジェチ ルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロビル） ォキシ） キノリン （ 105 mg， 0. 2 583 mmo 1 ) をジメチルスルホキシド （ 1ml) に溶解し、 フエニル （チ ァゾ一ル— 2—ィル）力ルバメート （60mg, 0. 27 12 mmo 1 ) を加え、 85 °Cで 40分間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ル ·テトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去したものをアセトンに溶解し、 ジェチルエーテルで希釈し、 析 出した沈殿を濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥することにより、 淡黄色 粉末として標題化合物 （75mg， 0. 1408 mm o l , 54. 5 1%) を得 た。
^-NMR Spectrum (D SO -d6)d(ppm) ： 0.96(6H, t, J=7.0Hz)， 2.41 -2.68(6H, m), 3.96(1H， m), 4.21(1H， dd, J=5.2, 10.0 Hz), 4.31(1H5 dd, J=3.2, 10.0 Hz), 4.92(1H, brs), 6.52(1H， d, J=5.2Hz), 7.10(1H， d， J=3.6Hz)， 7.27(2H, d, J=9.0 Hz), 7.37(1H, d， J=3.6 Hz)， 7.61(1H, s)， 7.63(2H, d， J=9.0 Hz), 8.72(1H, d， J=5.2 Hz), 8.76(1H, s)， 9.15(1H, brs).
出発物質は以下のようにして合成した。
製造例 7 13—1
4 - (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7—ヒドロキシキノリン
製造例 5から得られる 7—ベンジルォキシ一 6—シァノ一 4— (4一二トロフ エノキシ） キノリンを製造例 2 1の方法に従いベンジル基を脱保護して得た 6— シァノー 7—ヒドロキシ一 4— (4—ニトロフエノキシ）キノリン（ 1. 23 g， 4. O Ommo l) を用いて製造例 2 1と同様にニトロ基を還元して、 表記化合 物 （0. 864 g， 3. 1 16 Ommo 1 , 77. 90%) を黄褐色結晶として 得た。 賺 Spectrum (CDC13) d (ppm) ： 5.18(2H, brs), 6.36(1H3 d, J=5.2 Hz), 6.65(2H， d， J=8.4Hz), 6.92(2H， d, J=8.4 Hz)， 7.38(1H, s)， 8.60(1H， d, J=5.2 Hz), 8.62(1H， s).
製造例 7 13— 2
4 - (4 _アミノフエノキシ）一 6—シァノー 7— （（ 2 R)—ォキシラン一 2 - メ トキシキノリン
4一 （4—アミノフエノキシ）一 6—シァノー 7—ヒドロキシキノリン （27 7mg, 1. 0 Ommo 1) をジメチルホルムアミ ド （3. Oml) に溶解し、 室温で水素化ナトリウム （4 Omg， 1. 0 Ommo 1 , 60% i n o i l) を加えて攪拌した。 ここに （2R) —ォキシラン一 2—ィルメチル 4—メチル — 1—ベンゼンスルフォネ一ト （228mg, 1. 0 Ommo 1)を加え、 6〇 °C で 5時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液を酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒留去することに より、 黄褐色固体として標題化合物 （322mg, 0. 97mmo 1 , 97%) を得た。
W -腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 2.82(1H, dd, J=2.8, 4.8 Hz), 2. 93 (1H, dd, J=4.8, 4,8 Hz), 3.48(1H, m)， 4.17(1H, dd, J=6.6, 12.0 Hz), 4.71(1H, dd, J=2.03 12.0 Hz), 5.20(2H， m), 6.49(1H, d, J=5.2 Hz)， 6.68(2H, d, J=8.8 Hz), 6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.62(1H， s), 8.71(1H， d, J=5.2 Hz), 8.76(1H, s). 製造例 7 13—3
4— (4—アミノフエノキシ）一 6—シァノー 7— (((2 R) —3 - (ジェチル ァミノ）一2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） キノリン
4 - (4—アミノフエノキシ）一 6—シァノー 7— ((2 R)一ォキシラン一 2 —ィル） メ トキシキノリン （297mg, 0. 890 Ommo 1) を用いて製造 例 429— 2と同様の方法により、 標題化合物を （ 105 mg， 0. 2583 m mo 1 , 29. 02 %) を淡黄色油状物として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (CDC13)^(ppm)： 1.08(6H， t, J=7.0Hz), 1.50 -2.50(1H, brs), 2.55-2.76(6H, m), 3.79(2H， brs), 4.15(1H, m), 4.24(2H, d, J=4.8Hz)， 6.46(1H， d， J=5.4 Hz), 6.77(2H, d， J=8.8 Hz)， 6.96(2H, d， J二 8.8 Hz), 7.48(1H, s), 8.64(1H, d， J=5.4 Hz), 8.69(1H, s).
実施例 7 14
N- (4- ((6—シァノー 7— (((2 R) — 2—ヒドロキシー 3 - (ピロリジン — 1—ィル） プロピル） ォキシ）一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—
(チアゾ一ル一 2 _ィル） ゥレア
4— (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7— (( 2 R) 一ォキシランー 2 一ィル） メ トキシキノリン （322 mg, 0.966 mmol ) 及びチアゾ一ルー 2—ィルカ ルバミン酸フエニルエステル（255 mg, 1.26 mmol )をジメチルスルホキシド（2 ml) 中、 85°Cにて 4時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混 合溶媒と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた生成物及びピロリジン
(343 mg, 4.83 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （3 ml) 中、 室温にて 15時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノ —ル = 15 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸 濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥する ことにより、 表記化合物 （45 mg, 0.085腿 ol， 9 % ) を淡黄色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm): 1.67 (4H, m)， 2.40 -2.60 (5H， m)， 2.73 (1H, dd， J = 6.4, 12.4 Hz), 4.03 (1H, m)， 4.22 (1H， dd， J = 6.0, 10.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 3.2, 10.0 Hz), 5.04 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.54 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.12 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.27 -7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.62-7.69 (3H， m), 8.74 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 9.25 (1H, br s)， 10.73 (1H， br s).
実施例 7 1 5
4 - {6—シァノ一 4一 「4一 （3—チアゾ一ル一 2—ィルゥレイ ド） フエノキ シ] キノリン一 7—イロキシメチル" ピぺリジン一 1 _カルボキシリック ァシ ッド tert—ブチルエステル
実施例 7 13と同様にして 4— (4 - (4—アミノフエノキシ） 一 6—シァノ キノリン一 7—イロキシメチル） 一ピペリジン一 1 _カルボキシリック ァシッ ド tert—ブチル エステル （225 mg) をジメチルスルフォキシド中、 チア ゾ―ル— 2 _ィル一力ルバミック アシッ ド フエニルエステルと伴に 80 で 加熱し、 表記化合物 （24 Omg) を固体として得た。
WMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.19-1.32 (2H， m), 1.39 (9H, s)， 1. 75-1.84 (2H， m)， 2.01-2.11 (1H， m), 2.66 -2.87 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.17 (2H， d， J=5.6Hz)， 6.52 (1H， d, J=5.2Hz), 7.11 (1H， d, J=3.2Hz), 7.27 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.37 (1H， d, J=3.2Hz), 7.58 (1H， s), 7.62 (2H， d， J=8.8Hz), 8.71 (1H， d, J=5.2Hz), 8.75 (1 H, s), 9.14 (1H, brs).
中間体は以下のようにして合成した。
製造例 715 - 1
4— (4一（4—アミノフエノキシ）一 6—シァノキノリン一 7—イロキシメチル） —ピペリジン一 1 _カルボキシリック アシッド tert—ブチルエステル
製造例 7 13-2と同様にして 4 - (4一アミノフエノキシ） 一 7—ヒドロキ シキノリン一 6—カルボ二トリル （ 0. 32 g) をジメチルホルムアミ ド中ソジ ゥムヒドリ ドで処理した後、 4—ブロモェチルビペリジン一 1—カルボキシリツ ク アシッ ド tert—ブチルエステルと反応させ、 表記化合物 （225 mg) を 固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.18 -1.32 (2H， m), 1.39 (9H， s)， 1.75 -1.82 (2H， m)， 1.98-2.10 (1H, m), 2.62-2.92 (2H， m)， 3.94-4.03 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6Hz)， 5.16-5.21 (2H， m)， 6.45 (1H, d, J=5.2Hz)， 6.65 (2H， d， J=8.8Hz), 6.93 (2H， d， J=8.8Hz), 7.55 (1H， s), 8.68 (1H， d, J=5.2Hz), 8.70 (1H， s). 実施例 7 1 6
1 - (4一 （6—シァノ一7— (ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） キノリン一 4 —イロキシ） フエニル） 一3— (チアゾールー 2—ィル） ゥレア
製造例 670— 4と同様にして 4— (6—シァノー 4一 (4 - (3—チアゾ一 ル一 2—ィルーウレイ ド） 一フエノキシ） 一キノリン _ 7—イロキシメチル） ― ピぺリジン— 1—カルボキシリック アシッド tert—ブチル一エステル （ 24 Omg) をトリフルォロ酢酸で脱保護し表記化合物 （22 Omg) を固体として 得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.46-1.59 (2H， m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.06-2.18 (1H， m), 2.78 -2.89 (2H， m)， 3.08-3.38 (2H， m), 4.13 (2H， d, J=6Hz)， 6.43 (1H， d， J=5.2Hz), 7.07 (1H， d， J=3.2Hz), 7.20 (2H， d, J=9.2Hz)， 7.36 (IH, d， J二 3.2Hz), 7.57 (1H， s)， 7.68 (2H, d， J=9.2Hz), 8.63 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.71 (IH, s)， 9.82 (1H， br).
実施例 Ί 1 7
1一 ( 4 - (6—シァノー 7— ( 1—メチルピペリジン一 4 _ィルメ トキシ） キ ノリン一 4—イロキシ） フエニル） 一 3— (チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
実施例 6 70と同様にして 1— (4— (6—シァノ一 7— （ピペリジン一 4— ィルメ トキシ） キノリン一 4—イロキシ） フエニル） 一3— (チアゾ一ル一 2— ィル） ゥレア （22 Omg) から表記化合物 （5 lmg) を固体として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO -d6) d(ppm): 1.35-1.48 (2H, m), 1.75 -1.85 (2H, m), 1.89-1.96 (IH, m)， 2.18 (3H, brs)， 2.79 -2.86 (2H, m), 3.18-3.38 (2H， m)， 4.15 (2H, d, J=5.6Hz)， 6.52 (1H， d， J=5.2Hz), 7.10 (1H， d， J=3.2Hz), 7.27 (2H， d， J=9.2Hz), 7.37 (IH, d, J=3.2Hz)， 7.58 (1H， s), 7.63 (2H， d, J=9.2Hz)， 8.72 (IH, d, J=5.2Hz)， 8.76 (IH, s)， 9.20 (1H， br).
実施例 7 1 8
N- ( 4 - ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—ト リフルォロメチルフエニル） — N '—ェチルゥレア
ェチルァミン 2 Nテトラヒドロフラン溶液 （0. 1 0ml) をジメチルスルホ キサイ ド （0. 5ml) に加え、 ここに （4一 （ 6—力ルバモイル一 7—メ トキ シ一4—キノリル） ォキシ一 2—トリフルォロメチルフエニル） 力一バミックァ シド フエニルエステル （2 5mg) を溶解し 1 0分間攪拌した。 この反応溶液 に水、酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取し表記化合物（5. Omg)を得た。 Ή-匪 (DMS0-d6) d(ppm) 1.08(3H， t， J=7.2Hz), 3.10 -3.18(2H, m), 4.04(3H， s), 6.54(1H, d， J=5.2Hz), 7.00 -7.07(1H, m)， 7.51 -7.63(3H, m),7.74(lH, brs)， 7.82-7.88(2H, m), 8.06 - 8.13(1H， m)， 8.66 -8.70(2H, m)
実施例 Ί 1 9 N- 「4 _ ( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ一 2—ト リフルォロメチルフエニル 1 —iV '—メチルゥレア
メチルァミン 2 Nテトラヒドロフラン溶液 （ 1. 00ml) に [4— (6—力 ルバモイルー 7—メ トキシ _4一キノリル） ォキシ一 2—トリフルォロメチルフ ェニル] カーバミックァシド フエニルエステル （2 5mg) を加え、 1 0分間 攪拌した。 析出した結晶を濾取しテトラヒドロフランで洗浄して表記化合物 （10 mg) を得た。
Figure imgf000597_0001
δ ( pm) 2.68(3H， d, J=4.0Hz)， 4.04(3H， s), 6.54(1H， d， J=5.6Hz)， 6.87-6.94(lH, m)， 7.51 -7.63(3H, m),7.75(lH, brs), 7.86(1H, brs), 7.90(1H, brs), 8.03 - 8.09(1H， m)， 8.66 -8.70(2H, m)
実施例 72 0
N— し 4— ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノーキノリン一 4 -
2、 3—ジメチルフエニル） 一 N 'ーシクロプロピルウレァ
ジメチルホルムアミ ド（ 1 0ml)にシクロプロピルアミン（ 1ml)を加え、 ここに （4— ( 7—ベンジルォキシ一 6シァノーキノリン一 4 _ィルォキシ） 一
2、 3—ジメチルフエニル）カーバミック アシッド フエニルエステル （ 1.
99 g) を加えて、 室温で 10分間攪拌した。 ここに水 （30ml) と酢酸ェチ ル （3 0ml) とを加え、 析出した結晶を濾取し、 これを酢酸ェチルで洗浄して 表題化合物 （ 1 66 Omg) を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm) 0.40-0.45(2H, m), 0.62 -0.67(2H, m)， 2.03(3H， s)，
2.16(3H, s), 2.52 -2.59(1H, m), 5.47(2H, s), 6.33(1H, d, J=5.2Hz),
6.68-6.74(1H, m), 7.00(1H, d， J=8.8Hz), 7.35 -7.49(3H, m), 7.5 -7.73(5H, m),
8.69(1H, d, J=5.2Hz), 8.76(1H, s)
出発物は以下の 2工程で合成した。
製造例 720— 1
4 - (4—アミノー 2， 3—ジメチルフエノキシ） 一 7—ベンジルォキシー 6 _ シァノキノリン
東京化成より購入した 4—ァミノ一 2 , 3—キシレノール （2. 80 g) をジ メチルスルホキシド （ 1 5ml) に溶解させ、 室温にて 60%水素化ナトリウム (8 16mg) を徐々に加えて 20分間撹拌した。 7—ベンジルォキシ一 4—ク ロロ一 6—シァノキノリン （3. 0 g) を加えて、 100°Cにて 4時間撹拌下に加熱 した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層を水、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去し、 得られた粗生成物を酢酸ェチルで洗浄して、 表記化合物（ 1. 72 g) を淡褐色結晶として得た。
LH-腿 (DMSO- d6) δ (ppm) 1.91(3H, s)， 2.01(3H, s), 4.83 -4.90 (2H， m), 5.44(2H, s), 6.30(1H, d， J=5.2Hz), 6.60(1H, d， J=8.4Hz)， 6.73 -6.79(1H, m)， 7.33-7.47(3H, m)， 7.51 -7.58(2H, m), 7.67(1H， s), 8.65(1H, d, J=5. 2Hz)， 8.80(1H， s)
製造例 720— 2
「4— ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2、 3 —ジメチルフエニル" 1カーバミック アシッド フエニルエステル
4 - (4—アミノー 2 , 3—ジメチルフエノキシ） 一7—ベンジルォキシ _6 —シァノキノリン （ 1. 72 g) より製造例 14 1— 1に記載の方法で表記化合 物 （ 1. 99 g) を淡褐色結晶として得た。
Figure imgf000598_0001
S (ppm) 2.02(3H, s)， 2.13(3H, s), 5.36(2H, s), 6.32(1H, d， J=5.2Hz)， 6.78(1H, brs), 7.00(1H, d， J=8.8Hz), 7.20 - 7.80(12H， m), 8.62(1H， d, J=5.2Hz), 8.78(1H， s)
実施例 72 1
N_ 「2、 3—ジメチル一 4一 （ 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4ーィ ルォキシ） フエニル 1 — N '―シクロプロピルウレァ
N— [4- ( 7—ベンジルォキシ一 6—シァノキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2、 3—ジメチルフエニル] —JV '—シクロプロピルウレァ （ 1600mg) を テトラヒドロフラン （400ml) に加え、 さらにパラジウム一炭素 （ 2000 mg) を加えて水素気流下で室温終夜攪拌した。 パラジウム—炭素を濾過により 除去し、 ジメチルホルムアミ ドで洗浄の後、 濾液を減圧濃縮して表記化合物 （8 27mg) を得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) δ (ppm) 0.40-0.46(2H， m)， 0.62 -0.67(2H, m)， 2.03(3H, s), 2.16(3H, s)， 2.54 -2.60(1H, m)， 6.20(1H， d, J=5.2Hz), 6.68(1H, d, J=3.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H， brs), 7.65(1H, d， J=8.8Hz) 7.69(1H, s), 8.59(1H， d, J=5.2Hz), 8.71(lH,s)
実施例 722
N— (4— (6—シァノ一 7— （3—ピロリジン一 1—ィルプロボキシ） キノリ ン一 4—ィルォキシ） _ 2、 3—ジメチルフエニル） 一N '—シクロプロピルゥ レア
ジメチルホルムアミ ド （2ml) に実施例 72 1で合成した N— [2、 3—ジメ チル一 4 _ ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4一ィルォキシ）フエニル] — N '—シクロプロピルウレァ （ 1 00mg)、 1— (3—クロ口プロピル） ピロ リジン塩酸塩 （95mg)、 炭酸カリウム （ 1 5 Omg) を加え、 60°Cで 7時間 加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水飽和食塩水 の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた粗生 成物を酢酸ェチルで洗浄し、 表記化合物 （ 49mg) を淡黄色結晶として得た。 ¾ - NMR(CDC13) δ (ppm) 0.38-0.44(2H, m)， 0.59 -0.66(2H， m)， 1.64-1.71(4H, m)， 1.94-2.00(2H, m)， 2.01(3H, s), 2.14(3H, s), 2.40 -2.60(7H, m)， 4.33(2H， t, J=6.4Hz)， 6.30(1H， d, J=5.6Hz)， 6.82(1H， brs), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, s), 7.64(1H, d， J=8.8Hz) 7.69(1H， brs), 8.67(1H， d， J=5.6Hz), 8.80(1H, s).
実施例 723
N— (4 - (6—シァノ _ 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1 ーィルプロボキシ） キノリン一 4 _ィルォキシ） 一 2、 3—ジメチルフエニル） — N 'ーシクロプロピルウレァ
N— (4— ( 6 _シァノ一 7— (( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル） メ トキシ一 キノリン一 4—ィルォキシ） 一2、 3—ジメチルフエニル） 一 N 'ーシクロプロ ピルウレァ（ 1 l Omg)にテトラヒドロフラン（2. Oml)とピロリジン（0. 20ml) を加えて 60°Cで 2時間加熱した。 この反応溶液を放冷後、 析出した 結晶を濾取し、 表記化合物 （ 18mg) を淡褐色結晶として得た。
賺 (DMSO- d6) d(ppm) 0.40-0.46(2H, m)， 0.62 -0.68(2H5 m)， 1.65 -1.73(4H, m)， 2.03(3H, s), 2.16(3H， s)， 2.45 -2.70(7H, m)， 4.00 -4.08(1H， m), 4.22(1H， dd， J=10.4, 5.6Hz), 4.32(1H5 dd， J=10.4, 3.6Hz), 5.04(1H, d， J=4.4Hz), 6.32(1H, d, J=5.6Hz), 6.67 -6.72(1H, m), 7.02(1H, d， J=8.8Hz)， 7.61 -7.72(3H, m)， 8.69(1H, d， J二 5.6Hz), 8.82(1H， s).
出発物は以下のように合成した。
製造例 723— 1
N— (4— ( 6—シァノ一 7— (( 2 ) 一ォキシラン _ 2—ィル） メ トキシキノ リン— 4—ィルォキシ } — 2、 3—ジメチルフエニル） 一N '—シクロプロピル ゥレア
N— (2、 3—ジメチル一 4一 （6—シァノ一 7—ヒドロキシ一キノリン一 4 —ィルォキシ） 一フエニル） 一N 'ーシクロプロピルウレァ （476mg) をジ メチルホルムアミ ド （4ml) に加え、 ここに p—トルエンスルフォン酸 （2 R) -グリシジ一ル エステル （36 5mg)、 炭酸カリウム （34 Omg) を加え、 50°Cで 4時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルで洗浄し、 表記化合物 （ 2 70mg) を淡黄色結 晶として得た。
腿 (DMSO- d6) d(ppm) 0.40-0.46(2H, m)， 0.62 -0.68(2H, m)， 2.03(3H, s ), 2.16(3H, s)， 2.52 - 2.60(1H, m)， 2.80 -2.96(2H， m)， 3.45 -3.52(1H， m), 4.18(1H, dd， J=11.6， 6.4Hz), 4.73(1H, dd, J=11.6, 2.0Hz), 6.34(1H, d, J=5.6Hz), 6.69-6.74(lH, m)， 7.01(1H, d， J=8.8Hz), 7.61 -7.75(2H, m), 7.95(1H, brs)， 8.70(1H, d， J=5.6Hz)， 8.85(1H, s) ·
実施例 724
N— (4— (6—シァノ一7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3—ビぺリジン一 1 —ィルプロポキシ） キノリン一 4—ィルォキシ） 一2、 3—ジメチルフエニル） — N '—シクロプロビルウレァ
N— (4 - (6—シァノ一 7— (( 2 R) —ォキシラン一 2—ィル） メ トキシー キノリン一 4一ィルォキシ） 一 2、 3—ジメチルフエニル） 一 N '—シク Όプ Ό ピルウレァ （ 80 m g ) にテトラヒドロフラン （ 2. Oml) とピペリジン （ 0. 20ml) を加えて 60°Cで 4時間加熱した。 この反応溶液を放冷後、 析出した 結晶を濾取し、 表記化合物 （50mg) を淡褐色結晶として得た。
Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm) 0.40-0.46(2H, m)， 0.62 -0.68(2H, m), 1.30 -1.55(6H, m)， 2.03(3H， s), 2.16(3H, s)， 2.30 -2.70(7H, m), 4.00 - 4.09(1H， m)， 4.22(1H, dd, J=10.4, 5.6Hz)， 4.32(1H， dd， J=10.4, 3.6Hz), 4.95(1H， d, J=4.0Hz), 6.32(1H, d, J=5.6Hz)， 6.71-6.74(1H， m), 7.02(1H, d, J=8.8Hz)， 7.62 -7.70(2H, m)5 7.73(1H, brs), 8.69(1H, d, J=5.6Hz), 8.82(1H， s).
実施例 72 5
N— (4— (6—シァノー 7— (3—ジェチルアミノー （2 R) — 2—ヒドロキ シ一プロポオキシ） キノリン _ 4一ィルォキシ） 一 2、 3—ジメチルフエニル） - N '—シクロプロピルウレァ
N— (4— (6—シァノ一 7— (( 2 R) 一ォキシラン一 2—ィル） メ トキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） _ 2、 3—ジメチルフエニル） 一N '—シクロプロピ ルゥレア（ 80m g)にテトラヒドロフラン（2. Oml)とジェチルアミン（ 0. 50ml) を加えて 60°Cで 6時間加熱した。 この反応溶液を放冷後、 析出した 結晶を濾取し、 表記化合物 （32mg) を淡褐色結晶として得た。
腿 (議 -d6) d(ppm) 0.40-0.46(2H， m), 0.62 - 0.69(2H, m)， 0.98(6H， t， J=7.2Hz), 2.03(3H, s)， 2.16(3H, s)， 2.40 -2.70(7H3 m)， 3.90 -4.02(1H, m)， 4.22(1H, dd, J=10.4, 5.6Hz), 4.32(1H, dd, J=10.4， 3.6Hz)， 4.93(1H, d, J=4.0Hz), 6.32(1H, d， J=5.6Hz), 6.71 -6.74(1H, m), 7.02(1H, d, J=8.8Hz)， 7.61-7.70(2H, m)， 7.72(1H, brs), 8.69(1H, d, J=5.6Hz)， 8.82(1H, s).
実施例 72 6
N 6—ェチル一 7—ベンジルォキシ一 4— (3—クロ口一（4— ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 4— (4—ァミノ _ 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジルォ キシ— 6—キノリンカルボキサミ ド） （870mg， 1.94議 ol )及びピリジン（460 mg， 5.82 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （10ml) 中に溶解させ、 氷冷下フエニルク ロロホルメイ ト （456 g, 2.91 腿 ol ) を加えた後、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた生成物の 一部 （460 mg， 0.810 mmol ) 及び 40%メチルァミン一メタノール溶液 （0.810ml) をジメチルホルムアミ ド （5ml) 中、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェチル に懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥 することにより、 表記化合物 （359 mg, 0.711 mmol, 74 %) を白色結晶として得 た。
¾ -賺 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.07 (3H, t， J = 7.4 Hz), 2.68 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.30 (2H, m)， 5.41 (2H， s)， 6.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.89 (1H, m), 7.23 (1H, dd， J = 2.8， 9.2 Hz), 7.34 -7.40 (1H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 3.2, 9.2 Hz), 8.36 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H， d， J = 5.2 Hz). 出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 726— 1
N 6—ェチル一 7—ベンジルォキシ一 4 _クロ口一 6—キノリンカルボキサミ ド フエニル 7—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一1， 4—ジヒドロ一 6—キノリ ンカルボキシレート （2.32 g， 6.25腿 ol ) にチォニルクロリ ド （10 ml) と触媒 量のジメチルホルムアミ ドを加えて、 撹拌下に 2時間加熱還流させた。 反応液を 減圧濃縮し、 トルエンで 2回共沸後、 残渣をジメチルホルムアミド （10ml) 及び トリェチルァミン （5 ml) の混合溶媒に溶解させ、 氷水浴冷却下に 2M—ェチル ァミン （テトラヒドロフラン溶液） （6.25 ml， 12.5 mmol ) を徐々に加えて室温に て 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層をアンモニア水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸 ェチル、 次いでジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 ろ取、 通風乾燥して表記 化合物（723 mg, 2.12 mmol, 34 ¾) を黄色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.08 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.34-7.39 (1H， m), 7.40-7.46 (2H， m), 7.54-7.59 (2H, m)， 7.66 (1H， d， J = 4.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.42 (1H， m)， 8.81 (1H， d， J = 4.8 Hz).
製造例 726— 2
N6—ェチル一 4一 （4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一7—ベンジルォキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド
4ーァミノ一 3—クロ口フエノール （379 mg， 2.64翻 ol)をジメチルスルホキ シド （10 ml) に溶解させ、 室温にて水素化ナトリウム （106 mg, 2.64誦01 ) を 徐々に加えて 30分間撹拌した。 N 6—ェチル一 7—ベンジルォキシー 4一クロ 口— 6—キノリンカルボキサミ ド （720 mg， 2.11 mmol) を加え、 100°Cにて 2時 間撹拌下に加熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機層 をアンモニア水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶をろ取、 通風 乾燥することにより、 表記化合物 （870 mg, 1.94腿 ol， 92 %) を褐色結晶として 得た。
證 Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.07 (3H, t， J二 7.2 Hz), 3.30 (2H， m), 5.40 (2H， s)， 5.43-5.49 (2H， m), 6.47 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, dd， J = 2.8， 8.8 Hz), 7.24 (1H, d， J = 2.8Hz), 7.34 -7.39 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m)， 7.55 -7.60 (3H, m)， 8.36 (1H， t, J = 5.2 Hz) ， 8.52 (1H, s), 8.62 (1H， d， J = 5.2 Hz).
実施例 727
N 6—ェチル一 7—ベンジルォキシ一 4一（3—クロ口 _ (4— ((ェチルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド
N6—ェチルー 4_ (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7_ベンジルォ キシ— 6—キノリンカルボキサミ ド （870mg, 1.94麗 ol ) 及びピリジン （460mg， 5.82 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （10ml) 中に溶解させ、 氷冷下、 フエニル クロ口ホルメイ ト （456 mg， 2.91腿 ol) を加えた後、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた生成物の 一部（460mg, 0.810 mmol )及び 2 Mェチルアミン―テトラヒドロフラン溶液（4.05 ml) をジメチルホルムアミ ド （5ml) 中、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 酢酸ェ チルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風 乾燥することにより、 表記化合物 （347 mg, 0.669 腿 ol, 83 % ) を白色結晶とし て得た。
ΐ-Ν Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 1.03-1.11 (6H， m)， 3.14 (2H, m), 3.30 (2H， m)， 5.41 (2H, s)， 6.54 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.01 (1H， m)， 7.23 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.34-7.40 (1H， m), 7.41-7.49 (3H， m), 7.55 -7.60 (2H， m), 7.61 (1H， s)， 8.07 (1H, s)， 8.27 (1H, dd, J = 3.2, 9.2 Hz), 8.36 (1H， t, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H， s)， 8.66 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例 72 8
N 6—ェチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチルー 7—べンジルォキシ一 4 _ (3—クロ口一 （4— ((メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド （344 mg, 0.681醒 ol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合物（253 mg, 0.609誦 ol， 90 5 を黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, d, J 二 4.4 Hz), 3.38 (2H, m)， 6.42 (1H， d， J二 5.2 Hz), 6.88 (1H， q, J = 4.4 Hz), 7.25(1H, dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.31 (1H, s)， 7.49 (1H, d， J = 2.8 Hz), 8.13 (1H, s)， 8.27 (1H, d， J = 9.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (1H， s). 実施例 72 9
N 6—ェチルー 4— (3 _クロ口 _4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—ェチル— 7—ベンジルォキシ— 4— (3—クロ口— （4— ((ェチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド （332 mg, 0.640腿 ol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合物（247 mg， 0.576廳 ol， 90 5 を黄色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMSO -d6) d (ppm)： 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (2H, m)， 3.39 (2H， m)， 6.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t， J = 5.2 Hz), 7.25(1H, dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.49 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.61 (1H， d， J = 5.2 Hz), 8.90 (1H, s).
実施例 730
N6—ェチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1—メチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノ リン カルボキサミ ド
N 6—ェチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド） （80.0 mg， 0.193腿 ol )、 t e r t—ブチル 4— (ブロモメチル） — 1—ピぺリジンカル ボキシレート （80.5 mg， 0.289酬 ol ) 及び炭酸カリウム （33.3 mg, 0.241腿 ol ) をジメチルホルムアミ ド （1ml) 中、 60°Cにて 15時間加熱撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた生成物をトリフルォ 口酢酸 （1 ml) 中、 室温にて 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 残査をメ夕ノ —ルに溶解させ、 トリェチルァミンを滴下し中和した。 溶媒留去し、 残査をテト ラヒドロフラン （2 ml) —メタノール （2 ml) の混合溶媒に溶解させ、 37%ホル ムアルデヒド水溶液 （0.360ml)、 酢酸 （0.070ml) 及びシァノ水素化ホウ素ナト リウム （36.3 mg, 0.579 腿 ol ) を室温にて順次加えて 15分間撹拌した。 反応液 に塩基性シリカゲルを加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的物画分を減圧濃縮し、 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これを へキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表 記化合物 （57.5 mg, 0.109醒 ol, 57 % ) を白色結晶として得た。
Ή- NMR Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm): 1.16 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.38 (2H， m), 1.72-1.92 (5H， m), 2.17 (3H， s)， 2.68 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.81 (2H， m)， 3.36 (2H， m), 4.11 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H， m), 7.22 (1H， dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d， J = 2.8 Hz), 7.49 (1H， s)， 8.12 (1H， s), 8.20-8.28 (2H， m)， 8.50 (1H， s) , 8.65 (1H, d， J = 5.2 Hz). 実施例 73 1
N6—ェチルー 4— (3—クロ口一4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1—メチル一 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド
N 6—ェチル—4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ）フエノキシ）一 7—ヒドロキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド（78.0mg, 0.182 腿 ol )、 t e r t—ブチル 4— (プロモメチル） — 1—ピペリジンカルボキシ レート （75.9 mg, 0.273 mmol ) 及び炭酸カリウム （31.4 mg， 0.228 mmol) をジ メチルホルムアミ ド （1ml) 中、 60°Cにて 15時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた生成物をト リフルォロ酢 酸 （1 ml) 中、 室温にて 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 残査をメ夕ノール に溶解させ、 トリェチルァミンを滴下し中和した。 溶媒留去し、 残査をテトラヒ ドロフラン （2 ml) 一メタノール （2 ml) の混合溶媒に溶解させ、 37%ホルムァ ルデヒド水溶液 （0.340ml)、 酢酸 （0.070ml) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウ ム （34.3 mg, 0.546 mmol ) を室温にて順次加えて 15分間撹拌した。 反応液に塩 基性シリカゲルを加え濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目 的物画分を減圧濃縮し、 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへ キサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記 化合物 （58.1 mg, 0.108 mmol, 59 % ) を白色結晶として得た。
腿 Spectrum (DMS0 -d6) d (ppm)： 1.08 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.16 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.38 (2H， m), 1.72 -1.92 (5H, m), 2.17 (3H, s)， 2.81 (2H, m), 3.14 (2H， m)， 3.35 (2H, m)， 4.10 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H， m), 7.22 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.47 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.49 (1H， s)， 8.07 (1H, s), 8.22 -8.29 (2H， m)， 8.50 (1H， s), 8.66 (1H， d, J = 5.2 Hz).
実施例 732
N 6—メ トキシ一 7—ベンジルォキシー 4— (3—クロ口一 （4— ((ェチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド N 6—メ トキシー 4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジル ォキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド（81.0mg, 0.180 mmol )及びピリジン（32.0 mg, 0.404 mmol ) をジメチルホルムアミ ド （2 ml) 中に溶解させ、 氷冷下、 フエ ニルクロ口ホルメイ ト （42.3 mg， 0.270腿 ol ) を加えた後、 室温にて 30分間撹 拌した。 反応液に 2Mェチルアミンーテトラヒドロフラン溶液 （0.270 ml) を加 え、 さらに室温にて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾 液を減圧留去した。 得られた粗生成物を、 ジェチルエーテルに懸濁させ、 これを へキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表 記化合物 （68.5 mg, 0.131腿 ol, 73 % ) を白色結晶として得た。
Ή-腿 Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm) ： 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H， m), 3.72 (3H， s), 5.40 (2H， s), 6.54 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.22 (1H, dd， J = 2.8, 9.2 Hz), 7.32 -7.37 (1H， m), 7.40-7.46 (2H, m)， 7.47 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.53-7.60 (3H， m)， 8.07 (1H， s)， 8.27 (1H, dd ， J = 3.2, 9.2 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.53 (1H， br s).
出発物質は以下の方法で合成した。
製造例 732— 1
N6—メトキシー 7—ベンジルォキシ一 4一クロ口一 6—キノリンカルボキサミ 上
フエニル 7—ベンジルォキシ _ 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロ一6—キノリ ンカルボキシレート （2.32 g, 6.25 mmol ) にチォニルクロリ ド （10 ml) と触媒 量のジメチルホルムアミ ドを加えて、 撹拌下に 2時間加熱還流させた。 反応液を 減圧濃縮し、 トルエンで 2回共沸後、 残渣をジメチルホルムアミ ド （20ml) 及び トリェチルァミン （20ml) の混合溶媒に溶解させ、 氷水浴冷却下にメトキシルァ ミン ヒドロクロリ ド （10.4 g, 125 mmol ) を加えて室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 目的物画分を減圧濃縮し、 得られた粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥することによ り、 表記化合物 （392 mg, 1.14腿 ol, 18 % ) を白色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMS0-d6) d (ppm) ： 3.72 (3H， s), 5.41 (2H, s), 7.32 -7.38
(1H， m)， 7.40-7.46 (2H， m), 7.52-7.56 (2H， m), 7.64-7.70 (2H, m)， 8.22 (1H, s), 8.82 (1H， d, J = 4.8 Hz), 11.60 (1H， br s).
製造例 73 2— 2
N 6—メ トキシ一 4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 7—ベンジルォ キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
4—アミノー 3—クロ口フエノール （408 mg, 2.84醒 ol )をジメチルスルホキ シド （10 ml) に溶解させ、 室温にて水素化ナトリウム （114 mg， 2.84誦 ol ) を 徐々に加えて 30分間撹拌した。 N 6—メ トキシ— 7—ベンジルォキシ一 4—ク ロロ— 6—キノリンカルボキサミ ド （388 mg， 1.14腿 ol) を加え、 100 °Cにて 18 時間撹拌下に加熱した。 室温まで放冷し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的物画分を減圧濃縮し、 得られ た粗生成物を、 酢酸ェチルに懸濁させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へ キサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 表記化合物 （81.0 mg, 0.180醒 ol, 16 %) を淡赤色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13)^(ppm) ： 3.81 (3H， s)， 4.22 (2H， br s)， 5.43 (2H， s), 6.68 (1H， d, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.94 (1H， dd， J = 2.8, 8.8 Hz)， 7.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.41 -7.58 (5H， m)， 8.14 (1H, s)， 8.66 (1H, d, J = 6.2 Hz), 9.35 (1H, s)， 10.19 (1H, s).
実施例 733
N 6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—ヒドロキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
N 6—メ トキシ一 7—ベンジルォキシ一 4 _ (3—クロ口一 （4— ((ェチルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド） （68.3 mg, 0.131mmol)から実施例 83と同様な手法により、表記化合物（43.3mg, 0.101 醒 ol, 77 %)を黄色結晶として得た。
ΐ-ΝΜ Spectrum (DMS0 -d6)d(ppm): 1.08 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.14 (2H， m)， 3.76 (3H, s), 6.43 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.25 (1H， dd, J = 2.8， 9.2 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H， s)， 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (1H， d， J = 5.2 Hz), 8.64 (1H, s).
実施例 734
N 6—メチル—4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド
メチルァミンのメタノール溶液を用いて、 実施例 249と同様にして目的物を 得た。
-腿 (腦 0-d6) <5(ppm): 0.38-0.44 (2H， m)， 2.62 -2.68 (2H， m), 2.50 -2.60 (1H, m), 2.85 (3H, d， J= 4.8Hz), 3.37 (3H， s)， 3.79 (2H, t， J= 4.4Hz)， 4.39 (2H， t， J= 4.4Hz)， 6.52 (1H， d， J= 5.2Hz), 7.18 (1H， d, J= 2.4Hz), 7.23 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.48 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.55 (1H, s)， 7.96 (1H， s), 8.26 (1H, d， J= 8.8Hz), 8.35 (1H, q, J= 4.8Hz), 8.65 (1H, d, J= 5.2Hz)， 8.66 (1H， s).
実施例 73 5
N 6—ェチル一4— (3—クロ口 _ 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί — (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド
ェチルァミンのテトラヒドロフラン溶液を用いて、 実施例 249と同様にして 目的物を得た。
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 0.38-0.44 (2H， m), 2.62-2.68 (2H， m)， 1.15 (3H, t， J= 7.2Hz)， 2.50-2.60 (1H， m)， 3.27-3.40 (2H， m), 3.36 (3H， s), 3.79 (2H, t, J= 4.4Hz), 4.39 (2H， t, J= 4.4Hz), 6.51 (1H, d， J= 5.6Hz), 7.18 (1H， d, J= 2.8Hz), 7.23 ( 1H, dd, J= 8.8Hz, 2.8Hz), 7.48 (1H， d, J= 2.8Hz), 7.54 (1H， s), 7.96 (1H， s)， 8.26 (1H, d, J= 8.8Hz)， 8.34 (1H， t， J= 4.8Hz), 8.65 (1H, d， J= 5.6Hz), 8.68 (1H, s).
実施例 73 6
N— （2—クロロー 4— (6—シァノ一7— (3— ( 1—ピペリジノ） プロポキ シ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ
N— (4 - ( 6—シァノー 7—ヒドロキシー 4—キノリル） ォキシ一 2—クロ 口フエニル） 一 N '—シクロプロピルウレァ （500mg， 1,60腿 ol)と 1— ( 3—ク ロロプロピル） ピぺリジン ヒドロクロリ ドから、 実施例 7と同様の手法により 表記化合物 （102.2mg， 0.197mmol, 12.3% ) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO -d6)d(ppm) ： 0.42 (2H， m), 0.65 (2H， m)， 1.37 (2H， m), 1.48 (2H， m), 1.96 (2H, m), 2.34 (4H， m)， 2.43-2.49 (4H, m), 2.56 (1H， m)， 4.31 (2H, m)， 6.57 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.19 (1H, d, J=2.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 7.49 (1H, d, J=2.8Hz), 7.59 (1H, s)， 7.98 (1H, s), 8.27 (1H, d， J=8.8Hz), 8.71 -8.74 (2H, m).
実施例 737
N- (3—フルオロフェニル） 一 N' - (4— (チエノ 「2， 3 - dl ピリミジ ン一 4—ィルォキシ） フエニル） ゥレア
4 - (4—ニトロフエノキシ） チエノ [2, 3 -d] ピリミジン 25 Omgに， 鉄粉 37 Omg,塩化アンモニゥム 750m g、エタノール 30ml、水 3mlを 加え 80-85°Cにて 2. 5時間撹拌した。室温に戻した後テトラヒドロフランを 加え、 セライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 水を加えて、 分液抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 綿栓濾過、 濃縮乾固してアミ ノ体 182 mgを得た。 この 70 mgをトルエン 4 m 1、 ァセトニトリル 4 ml にリフラックスして溶解させ、 3—フルオロフェニルイソシァネート（ 90〃 1 ) を加え 1時間撹拌した。 室温に放置し、 析出している結晶を濾取、 乾燥して表題 化合物 73mgを得た。
Ή-醒 Spectrum: (DMS0d6) 6.72-6.80 (1H， m)， 7.12 (1H, d, J=7.7Hz), 7.22 (2H， d, J=7.7Hz), 7.28 (1H， dd, J=14.2Hz, 7.1Hz), 7.49 (1H， d， J=14.2Hz), 7.52 (2H, d, J=7.7Hz) 7.64 (1H， dd, J=6.5Hz, 1.5Hz), 7.84 (1H， d, J=6.5Hz), 8.60(1H， s，）， 9.00(1H, s,)， 9.10(lH,s)
中間体は、 以下のようにして合成した。
製造例 737—1
4 - (4—ニトロフエノキシ） チエノ 「2 , 3 - dl ピリミジン Seans Acad. Sci .3 Ser,C( 1967)264(2)207 に記載の化合物 4一クロロチエノ [ 2， 3— d] ピリミジン 302mgに 4—ニトロフエノール 6 00mg、 炭酸力リゥ ム 1， 2 ：、 ジメチルホルムアミ ド 2 mlを加え 1 30°Cにて 30時間撹拌した 後、 室温にして水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒にて分液抽 出し、 濃縮乾固し得られた固体をエーテルにて洗い、 表題化合物 2 5 Omgを得
Ή-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.63(2H, d， J=8.7Hz), 7.68 (1H， d, J=6.1Hz)， 8.00(1H, d， J=6.1Hz)， 8.35(2H, d， J=8.7Hz)， 8.65(1H, s, )
実施例 738
N- (4一フルオロフェニル） 一 N' - (4— (チエノ 「2 , 3 -dl ピリミジ ン一 4—ィルォキシ） フエニル） ゥレア
実施例 737に記載のアミノ体 9 Omg から 4—フルオロフェニルイソシァネ ート（ 90 / 1 )を用いて 実施例 73 7と同様の方法で表題化合物 9 2mgを得 た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 7.12 (2H, t, J=9.6Hz), 7.20(2H， d， J=8.6Hz)， 7.46 (2H， dd, J=9.6Hz， 5.2Hz)， 7.52 (2H， d, J=8.6Hz), 7.63 (IH, d， J=6.2Hz), 7.94 (1H， d, J=6.2Hz), 8.59(1H， s), 8.89(1H, s)， 8.94(lH,s)
実施例 73 9
N— (3 _フルオロフェニル） _Ν' - (4— (チエノ 「3 , 2 -dl ピリミジ ン一 4—ィルォキシ） フエニル） ゥレア
実施例 737に記載の方法と同様にして 4 _ (4—ニトロフエノキシ） チエノ [3 , 2— d] ピリミジン 3 75mgからアミノ体 3 1 Omgを得た。 このアミ ノ体 1 3 5 mgより、 実施例 73 7に記載の方法により、 3—フルオロフェニル イソシァネート（90 / 1 )を用いて、 表題化合物 25 Omgを得た。
¾-腿 Spectrum: (DMS0d6) 6.72-7.56 (8H， m), 7.65 (1H， d, J=6.2Hz), 8.44 (IH, d， J=6.2Hz)， 8.68(1H, s，）， 8.86(1H, s,)， 8.95(lH,s)
中間体は以下のように合成した。
製造例 73 9—1
4— (4—ニトロフエノキシ） チエノ 「3 , 2 -dl ピリミジン 製造例 73 7— 1に記載の方法により、 Seans Acad. Sci., Ser, C(1967) 264(1)100 に記載の化合物 4—クロロチエノ [3 , 2 -d] ピリミジン 3 1 5m gから表題化合物 382 mgを得た。
^-NMR Spectrum: (DMS0d6) 7.63-7.69(2H, m), 7.70 (1H， d， J=6.1Hz),8.32-8.38(2H， m), 8.51 (1H, d， J=6.1Hz),8.73(lH, s，）
実施例 740
N- (4_フルオロフェニル） 一 N' - (4 - (チェノ 「3 , 2 -dl ピリミジ ン一 4一ィルォキシ） フエニル） ゥレア
実施例 739に記載のアミノ体 15 Omgから実施例 737と同様の方法によ り 4—フルオロフェニルイソシァネ一ト（ 94〃 1 )を用いて表題化合物 135m gを得た。
腿 Spectrum: (DMS0d6) 7.00-7.56 (8H, m), 7.65 (1H， d， J=6.1Hz), 8.44 (1H， d, J=6.1Hz)， 8.67(1H， s), 8.73(1H, s)， 8.78(lH,s)
実施例 74 1
N— (4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル） _N， - ( 3—メタンスルホニルフエニル） ゥレア
W0 97/17329の方法により得られる 4 _ (6 , 7—ジメ トキシキノリン _ 4一 ィルォキシ） フエニルァミン （296 mg, 1.00腿 ol) 及び （3—メタンスルホニル フエニル） 力ルバミン酸フエニルエステル （291 mg， 1.00腿 ol) をジメチルスル ホキシド （3 ml) 中、 85°Cにて 2時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で 分配し、 有機層を 1 N—水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液；酢酸ェチル：メタノ一 ル = 30 ： 1) に付し、 目的物を含むフラクションを濃縮し、 酢酸ェチルに懸濁 させ、 これをへキサンで希釈し結晶を濾取、 へキサンで洗浄後、 通風乾燥するこ とにより、 表記化合物 （430 mg, 0.871 麵 ol， 87 % ) を無色結晶として得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13)^(ppm): 3.16 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.05 (3H， s), 6.46 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.12-7.18 (2H， m)， 7.41 (1H, s)， 7.50-7.62 (6H， m), 7.81 (1H， s), 7.93 (1H, s), 8.11 -8.15 (1H， m), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz). 実施例 742
N—（2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— (4—ピペリジルメ トキシ）一 4— キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—メチルゥレア
N— (2—クロロー 4— ( 6—シァノ一 7—ヒドロキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル） — N '—メチルゥレア （ 1 25 mg) をジメチルホルムアミ ド
( 1. 5 ml ) に加え、 ここに t e r t—ブチル 4— (ブロモメチル） 一 1一 ピぺリジンカルボキシレート （ 1 4 1 mg) と炭酸カリウム （93mg) とを加 え、 60°Cで 3時間加熱した。 この反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留 去した。 得られた粗成生物を酢酸ェチルで再結晶し、 t e r t—ブチル 4—
(((4 - (3—クロ口一4— ((メチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6—シァノー 7—キノリル） ォキシ） メチル） 一 1—ピペリジンカルボキシレ —ト （ 2 1 mg) を淡黄色結晶として得た。 これをトリフルォロ酢酸 （ 1. 0m 1) に溶解し、 10分間室温で攪拌した。 ここに水 2mlを加えて炭酸水素ナトリ ゥムで中和し、 析出した結晶を濾取し、 表題化合物 （ 1 6mg) を得た。
H-醒 (画- d6) δ (ppm) ： 1.20-1.35 (4H, m), 1.70 -1.80(2H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.66 (3H, d, J=4.4Hz)， 2.95 -3.05 (2H， m), 4.12 (2H,d， J=6.0Hz), 6.58 (1H， d, J=5.2Hz)， 6.84-6.92(lH, m)， 7.21-7.26 (1H， m), 7.48 (1H， d， J=2.4Hz)， 7.59 (1H， s)， 8.12 (1H， s)， 8.22 -8.28 (1H， m)， 8.71 -8.78 (2H, m).
実施例 743
N— （2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— (( 1—メチルー 4—ビペリジル） メ トキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—メチルゥレア
N— ( 2—クロ口一 4 - (( 6—シァノー 7— (4 -ピペリジルメ トキシ）一 4 —キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '—メチルゥレア （ 1 5mg) をテトラヒ ドロフラン （0. 5ml) とメタノール （0. 5 ml) に溶解後、 37%ホルム アルデヒド水溶液 （0. 031111)、 酢酸 （0. 06ml)、 ナトリウムシァノボ 口ハイ ドライ ド （5. Omg) を室温にて加え、 1時間撹袢した。 反応液に水を 加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 溶媒留去して粗生成物を得た。 これを酢酸ェチルで再結晶 し表記化合物 （10mg) を白色結晶として得た。
H-NMR(DMS0-d6) d(ppm): 1.13-1.47 (2H， m), 1.75-1.95 (5H， m)， 2.17 (3H， s)， 2.68 (3H, s), 2.78- 2.87(2H， m), 4.17 (2H，d, J=6.0Hz)， 6.59 (1H, d, J=5.2Hz), 6.95(1H， brs), 7.22 -7.28 (1H, m)， 7.48 (1H, d， J=2.4Hz)， 7.61 (1H， s)， 8.18 (1H， brs), 8.22-8.29 (1H， m)， 8.72 -8.77 (2H， m).
以上の製造例および実施例において得られた化合物の構造式を以下の表 4〜表 51に示す。
【表 4】 製造例 l-A 例 1-B 製造例 2 製造例 3 製造例 4 製造例 5
Figure imgf000615_0001
製造例 6 製造例 7 製造例 8 製造例 9 製造例 10
Figure imgf000615_0002
製造例 11 製造例 12 製造例 13 製造例 14 製造例 15
Ν。2
Figure imgf000615_0003
製造例 16 製造例 17 製造例 18 製造例 19
Figure imgf000615_0004
製造例 20 製造例 2 製造例 22 製造例 23
一 ΝΗζ
Figure imgf000615_0005
' HcAや 製造例 2' 製造例 25 製造例 26 製造例 122-
Figure imgf000615_0006
製造例 122-2 製造例 123-1 製造例 123-2 製造例 123-3
Figure imgf000615_0007
製造例 124-1 製造例 125— 1 製造例 126- 1 製造例 128- 1
Figure imgf000615_0008
【表 5】
例 128-2 例 129— 1 製造例 129-2 \ 132—：
Figure imgf000616_0001
、。ノ
. 132-2 例 141- 1 Iffi例 142-1 鹏例 144-1
'ΝΠ 人 w I 、 〜。
Figure imgf000616_0002
例 145-1 mm ^例 152-3
Figure imgf000616_0003
152-4 S¾S例 152-5 i 153-1 製造例 153-2
'COOEt
Figure imgf000616_0004
例 153-3 & 153-4 153—5
Figure imgf000616_0005
【表 6】
卿 ji57 - 1 mmm 158 - 1 c| H H 製造例 159-1 H H
K NSNv
ひ丫。
Me §H N OH 5H e— Si.
Me— Si.
Me—?
Me 、Me Me
160-1 ci 例 160-2 Me 例 160-3 CI H H
。 NH か NsN
HO一
.
Me一1、
Me Μβ一 f、Me f Me
Me
I^J 161 - 1 Siig 製造例 162-1
。2
Figure imgf000617_0001
Ιϋ例 162-2 製造例 163-1 製
Figure imgf000617_0002
。 へ ： N
： N m 171-1 製造例 171-2 mmm 175-1 つ つか。2
mrnm 171-2 m rn 179- 製造例 179-2
Figure imgf000617_0003
m&i 181-1 MS例 182-1 製造例 182-2
Figure imgf000617_0004
【表 7】
m^m l 82-3 製造例 182-4 ^ m 183-1
Figure imgf000618_0001
w m 183-2 i例 184-1 m 184-2
Figure imgf000618_0002
^ii例 185-1 mmm 185— 2 製造例 185-3
Figure imgf000618_0003
例 186- 1 ffiii例 186-2 製造例 186-3
Ο ,'
Figure imgf000618_0004
mm 19 o- W .m 192-1 WB.&} 193-
。
Figure imgf000618_0005
m m 195-1 m 197-1 製造例 197-2
Figure imgf000618_0006
Figure imgf000619_0001
【表 9】
— 1 製造例 2 17— 製造例 2 17— 2
製造例 222·
ΑΎΝ丫1
Figure imgf000620_0001
造例 222— 2 製造例 222— 3 製造例 222— 4
Cl ^N丫 NH2
ci丫 N丫 I
o
MeO、 MeO、 T2
MeO、
MeO MeOノ
MeOノ ν Ν- 製造例 224- 製造例 226- 1 製造例 226-2
MeO、
Figure imgf000620_0002
製造例 226 -3 製造例 232- 製造例 235-
MeO、
Figure imgf000620_0003
製造例 235— 2 製造例 244— 1 製造例 244— 2 ΝΗ2
MeO、
Figure imgf000620_0004
製造例 247— 製造例 247— 2 製造例 24.7— 3 ノ。、
、ο
Figure imgf000620_0005
【表 10】
製造例 7 製造例 247— 5 製造例 248- 1
S乂 。
Figure imgf000621_0001
製造例 248-2 製造例 248-3 製造例 249-1
Figure imgf000621_0002
製造例 249-2 製造例 249-3 製造例 249-4
Figure imgf000621_0003
製造例 252-3 製造例 262. 製造例 263-1
CI
s NH2 ,ΝΗ,
N
^
Figure imgf000621_0004
O' 製造例 263 -2 製造例 263-3 例 267-1
Figure imgf000621_0005
製造例 267-2 製造例 276- 製造例 276-2
Figure imgf000621_0006
【表 1 1】
随例 277- 例 277-2 製造例 280-1
Figure imgf000622_0001
例 280-2 製造例 284-1 製造例 287·
HNへ
e
ΠΝΧ" e
w m310- l 例 311-1 製造例 313-1
Figure imgf000622_0002
製造例 314-1 例 316-1 1 ^例 318-1
Figure imgf000622_0003
例 320. S5g例 322-1 製造例 323-1 o Me
Or Me Me 【表 1 2】
製造例 32人 b
4— · 製造例 325— 1 製造例 326·
P. H
Figure imgf000623_0001
製造例 327— · 製造例 328 -1 製造例 329 -1
Figure imgf000623_0002
製造例 335— 1 例 339— 1 製造例 339—2
,N02
MeO. MeQ2C、 Me02C、
製造例 347— 1 製造例 348— 1 例 350— 1
NH3 ,NHMe
NO,
H2NOC；、 H2NOC、 H2NOCヽ
v、 MeO v N 製造例 353- 1 Sig例 360— 1 製造例 360-2
Π
H2NOC、
MeOC
MeO
Figure imgf000623_0003
製造例 363-1 ^rn 363-2 製造例 366 -1
M
Figure imgf000623_0004
製造例 368 - 製造例 370—1 製造例 370— 2
ci
H2NOCv TO H2NOC、
MeO" 、 【表 1 3】
製造例 379—1 製造例 379-2 製造例 379—3
Figure imgf000624_0001
製造例 395-1 製造例 395-2 製造例 425-
Figure imgf000624_0002
製造例 432— 製造例 433—1 製造例 45
,NH2
MeOzC
NC、 Me
Me。2C、
OH
製造例 457—2 製造例 457—3 製造例 457-4 製造例 45
Me
Figure imgf000624_0003
【表 14】
製 - 1
Ν02
Figure imgf000625_0001
製造例 462-2 製造例 462— 3 製造例 467- 1
Figure imgf000625_0002
製造 製 製造例 468- 1 几, 製造例 468-2 製造例 468— 3 製造例H 474- 1
Figure imgf000625_0003
製造例 475- 1 製造例 475-2 製造例 475-3
Figure imgf000625_0004
【表 15】
製造例 488— 3 例 489—1
Figure imgf000626_0001
例 489— 2 製造例 489— 3
Figure imgf000626_0002
製造例 506-2 m .m 506-3 製造例 506-4
Figure imgf000626_0003
【表 1 6】
製造例 510-1 製造例 510-2 製造例 510-22
Figure imgf000627_0001
製造例 510-3 製造例 510— 4 製造例 512-1
,Ν02 ,ΝΗ,
Me02C一 Me02C一
Figure imgf000627_0002
製造例 512-2 製造例 512-3 製造例 513-1
Figure imgf000627_0003
【表 1 7】
製造例 55 — 製造例 551 製造例 551— 3 製造例 55
製造例 製造例 574— 1
CI Ν
製造例 574-2 製造例 59 製造例 593—
Figure imgf000628_0001
製造例 616- 製造 製造例 616— 3
Figure imgf000628_0002
【表 18】
製造例 645— 2 製造例 645— 3 製造例
Figure imgf000629_0001
Figure imgf000629_0002
製造例 671- 1 製造例 671-2 製造例 671-3
Figure imgf000629_0003
【表 19】
製造例 713—1 製造例 713—2 製造例 713-3
,NH2 ,NH2
NH,
T NCヽ NC、
NC
へ O'
、 、 Me'
OH
製造例 715— 1 製造例 720—1 製造例 720— 2
Figure imgf000630_0001
製造例 739—1
,Ν02
N
【表 20】
実施例 2 錢例 3
Figure imgf000631_0001
麵例 4一 A 細例 4-B 例 5— A
Figure imgf000631_0002
魏例 6— A W例 6— B T L
J 1
Figure imgf000631_0003
魏例 9
、 X 難例 1 o 鶴例 12
丫 Y Y YoN H
1
Figure imgf000631_0004
例 13 例 14
'丫, Ί
鶴例 16 錢例 17 H»J18
Figure imgf000631_0005
mmi 9 例 20 魏例 21
Figure imgf000631_0006
【表 2 1】
難例 22
丫
Figure imgf000632_0001
例 25 実施例 26 難例 27
MeOCH2CH20 例 28 例 29 赚例 30
MeOCH2CH20
m 31 魏例 33
Figure imgf000632_0002
O
例 34
Figure imgf000632_0003
魏例 39
H H
ΝγΝ、
錢例 40 1
辦 j45 ηΛ
Figure imgf000632_0004
【表 22】
例 46 実施例 47 実施例 48
Figure imgf000633_0001
観例 58 例 59 実細 60
»例 61 »例 62 例 63
Figure imgf000633_0002
実施例 65 実棚 66
Ν ΎτΝ Ό 実細 67 e 8 MS例 69
、 【表 2 3】
実施例 7 0 実施例 7 1 実施例 7 2
Figure imgf000634_0001
実施例 7 3 実施例 7 4 実施例 7 5
「 実施例 7 7 実施例 7 8
実施例 7 9 実施例 8 1
「N
Figure imgf000634_0002
実施例 8 5 実施例 8 6 実施例 8 7
Figure imgf000634_0003
【表 24】
実施例 96
一 SOjMe H H
Figure imgf000635_0001
実施例 97 魏例 98 実施例 99
、
Figure imgf000635_0002
実施例 100 実施例 101-B m l o i一 A 実施例 102
V、
Figure imgf000635_0003
実施例 105 魏例 106 実施例 107
Figure imgf000635_0004
実施例 108 実施例 109 実施例 110 実施例 111 実施例 112 i l 3
Figure imgf000635_0005
実施例 114 実施例 115 m x 16
Figure imgf000635_0006
【表 2 5 】
Figure imgf000636_0001
Figure imgf000637_0001
【表 2 7】
Figure imgf000638_0001
【表 2 8】
Figure imgf000639_0001
【表 29】
実施例 213— A 錢例 213-B 実施例 213-C
rN、 V
， 人
Figure imgf000640_0001
実施例 226 実細 227 実施例 228
Figure imgf000640_0002
実施例 229 実施例 230 実施例 231
JO NH
>=
？ Λ 実施例 232 実施例 233 実施例 234
JO
Figure imgf000640_0003
【表 3 0】
Figure imgf000641_0001
Figure imgf000642_0001
【表 32】
Figure imgf000643_0001
I 魏例 287 S¾fi例 288 N
Figure imgf000643_0002
|*»例 289 実施例 290
S N
HN
N
Figure imgf000643_0003
|魏例 292 魏例 293 mm294
つ F
Me-N
f 鵷例 295 実細 296 ¾5fi例 297
^NH
つ JO
,o
I麵例 298 魏例 299 ¾SE例 300
0、 ^ 0
NH 、 >=N
^NH
，»
CN
I魏例 30 魏例 302 魏例 303
実施例 304 *6¾例306
Figure imgf000643_0004
【表 3 3】
実施例 3 1 5
、 難例 3 1 6 実施例 3 1 7 実施例 3 1 8
Figure imgf000644_0001
mrn 323 実施例 3 2 4
°
Figure imgf000644_0002
【表 3 4】
HiS例 3 3 1 - 2 錢例 3 3 2 ¾¾5例 3 3 3
,〉 s
、
、 、o 、。
魏例 3 3 4 赚例 3 3 5 例 3 3 6 、
例 3 3 8 実施例 3 3 9
Figure imgf000645_0001
魏例 3 4 0 鶴例 3 1 魏例 3 4 2
Figure imgf000645_0002
実施例 3 4 3 実施例 3 4 4 例 3 4 5
T
Figure imgf000645_0003
実施例 3 4 6 例 3 4 7 例 3 4 8
5 1
irNTS 4
V、
Figure imgf000645_0004
【表 3 5】
Figure imgf000646_0001
実施例 3 7 0 実施例 3 7 実施例 3 7 2
実
Figure imgf000646_0002
実施例 3 7 7 実施例 3 7 8
H H ん γν
HjNOC. H2NOC
Figure imgf000646_0003
【表 3 6 】
実施例 3 7 9 実施例 3 8 0 実施例 3 8 1
Figure imgf000647_0001
実施例 3 8 2 実施例 3 8 3 実施例 3 8 4
Figure imgf000647_0002
実施例 3 8 5 実施例 3 8 6 実施例 3 8 7
Figure imgf000647_0003
実施例 3 9 4 実施例 3 9 5 実施例 3 9 6
e02C. H。2Cヽ
Figure imgf000647_0004
実施例 3 9 7 実施例 3 9 8 実施例 3 9 9 ^ Y
Figure imgf000647_0005
【表 3 7】
鶴例 4 0 3 S例 4 0 4 例 4 0 5
Figure imgf000648_0001
魏例 4 0 6 実施例 4 0 ' 実施例 4 0 8
Figure imgf000648_0002
鶴例 4 0 9 実施例 4 1 o 実施例 4 1
Figure imgf000648_0003
赚例 4 1 2 例 4 1 3 錢例 4 1 実施例 4 1 6 HIS例 4 1 1
,o、
Figure imgf000648_0004
例 4 1 8 m i 9 »S例 4 2 0
Figure imgf000648_0005
【表 3 8】
実施例 4 2 7 麵例 4 2 8 魏例 4 2 9
Figure imgf000649_0001
実施例 4 3 6 魏例 4 3 7 実施例 4 3 8
X V
実施例 4 3 9 実施例 4 4 0 実施例 4 4 1
Figure imgf000649_0002
実施例 4 2 魏例 4 4 3 実施例 4 4 4
Figure imgf000649_0003
実施例 4 4 9 CI H H 実施例 4 5 0 ci H H
Figure imgf000649_0004
【表 3 9】
Figure imgf000650_0001
【表 4 0】
実施例 4 7 5 実施例 4 7 6 実施例 4 7 7 実施例 4 9 5
Figure imgf000651_0001
実施例 4 9 6 H H 実施例 4 9 8
Figure imgf000651_0002
0」 OH 【表 4 1】
Figure imgf000652_0001
実施例 5 1 7 実施例 5 1 8 実施例 5 1 9 zO、 実施例 5 2 1 実施例 5 2 2
^
zO、
Figure imgf000652_0002
【表 4 2】
Figure imgf000653_0001
【表 4 3】
Figure imgf000654_0001
【表 44】
Figure imgf000655_0001
麵例 591 m 592 魏例 593
Figure imgf000655_0002
【表 4 5】
Figure imgf000656_0001
【表 4 6】
Figure imgf000657_0001
【表 47】
*»J645
麵例 648
H
'ΝΥΝ、
Figure imgf000658_0001
実施例 652 V ¾S例 653 丄
、 T I*
Figure imgf000658_0002
OOHH
Figure imgf000658_0003
【表 4 8】
Figure imgf000659_0001
【表 49】
Hffi例 6 9 7 錢例 6 9 8
Figure imgf000660_0001
【表 5 0 】
Figure imgf000661_0001
【表 5 1】
¾6例 742 ¾5E例 743
Figure imgf000662_0001
Sjg例 570-1 例 570-2
Figure imgf000662_0002

Claims

請求の範囲
1. 一般式 1 (I)
[式中 Agは、 置換基を有していてもよい C6_14ァリール基または置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基を意味する ； Xgは、 単結合、 — 0—、 — S—、 〇ぃ 6アルキレン基、 一 SO—、 — S02—または式一 N (Re3) - ( 式中、 Rg3は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C2_7ァシル基を意味する。 ) を意味する； Ygは、 それぞ れ置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、 5ないし 14員複素環式基、 C ぃ8アルキル基、 C3_ 8脂環式炭化水素基、 C6_14ァリール C 6アルキル基、 5ないし 14員へテロァリール — 6アルキル基、 式— （CH2) gS02— （式 中、 gは 1— 8の整数を意味する） 、 式一 （CH2) fa_CH=CH— (CH2 ) fb- (式中、 f aおよび f bはそれぞれ 0、 1、 2または 3を意味する） 、 式 一 (CH2) fa— CH = CH— (CH2) fb-S02- (式中、 ： aおよび f bは それそれ 0、 1、 2または 3を意味する） 、 式— （CH2) fa_C≡C— (CH2 ) fb— （式中、 f aおよび f bはそれそれ 0、 1, 2または 3を意味する） また は式— （CH2) fa— C≡C— (CH2) fb— S02— (式中、 f aおよび fbは それそれ 0、 1、 2または 3を意味する） を意味する ； Tglは、 （ 1) 一般式
Figure imgf000663_0001
{式中、 Egは、 単結合または式— N (Rs2) —を意味する。 Rg2は水素原子、 置換基を有していてもよい C i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基 または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。 Rs 1は水素原子、置換基を有していてもよい C アルキル基、置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置 換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい c2
—7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を 意味する。 Zgは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i_8アルキル基、 置換 基を有していてもよい c2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 4ァリ一ル〇 i —6アルキル基、 式—OR2°°、 式— SR2°。、 式— COR2()°、 式— S02R200 (式中、 R2QQは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3 8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C _i 4ァリール基、 置換基を有していてもよい C6-147リール Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していて もよい 5ないし 14員複素環 C^-eアルキル基を意味する。 ） 、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環 — 6アルキル基を意味する。 } 、 または （2) —般式
Figure imgf000664_0001
{式中、 Rglおよび Zgは前記 Rglおよび Zgと同意義を意味する。 Zglおよび Zg2は、 それそれ同一でも異なってもよく、 （I) 単結合 （2) — 0—、 -S- および窒素原子から選ばれる I以上の原子を鎖の途中もしくは末端に有していて もよく、 ォキソ基で置換されていてもよい Cぃ6アルキレン基または （3) 置換 基を有していてもよい C2 6アルケニル基を意味する。 } で表される基を意味す る。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. —般式
Figure imgf000665_0001
[式中、 Aは、置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味 する ； Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—または— S02—を意味する ； Yは 、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5な いし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい Cぃ6アルキレン 基を意味する ； Eは、 単結合または— NR2—を意味する ； R1および R2はそれ それ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい（^_6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力 ルポ二ル基を意味する ； Zは、 式—Z 11— Z 12 (式中、 Z 11は単結合、 酸素原 子、硫黄原子、 — CO—、 — S02—または置換基を有していてもよい（^ アル キレン基を意味し、 Z 12は水素原子、 置換基を有していてもよい C^— eアルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換 基を有していてもよい C 6_ 14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基ま たは式
Figure imgf000665_0002
(式中、 Z31、 Z33および Z34は、 それそれ独立してメチレン基、 —CO—、 — NH—または— 0—を意味する。 Z32は単結合、 メチレン基、 一 CO—、 一 N H—または— 0—を意味する。 ） で表される基を意味する。 ） で表される基を意 味する。 ただし、 Aは、 （ 1) シァノ基、 （2) ハロゲン原子、 （3) ニトロ基 および （4) 式、 -VX1— VX2— VX22— VX3 (式中、 VX1、 VX2および VX2 2は、 それそれ独立して、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 一 SO—、 — S02—、 式一 NRX1—、 式— C0NRX1—、 式 _NRX1C0—、 式— S02 NRX1—、 式- NRxl S02-、 式—0— CO—、 式— C (0) 0-、 式—NR X1C (〇） 〇一、 式一 NRX1C (0) NRX2—、 式一 0— C (0) NRX1—、 式— 0— C (0) 0—、 置換基を有していてもよい C 6アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環 式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味す る ； VX3、 RX1および RX2は、 それそれ独立して水素原子、 置換基を有してい てもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置 換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8 脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい 06_14ァリール基、置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい アルコキシ基を意 味する。 ） からなる群から選ばれる 1ないし 6個の基で置換されていてもよい。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. Xが酸素原子または硫黄原子である、 請求項 2記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
4. Zが置換基を有していてもよいシクロプロピル基、 置換基を有していても よい 2—チアゾリル基または式
Figure imgf000666_0001
(式中、 Z 13は二トリル基、 メチルスルホニル基または一 NH CO CH3基を意 味する。 ）
で表される基である、 請求項 2または 3記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
5. Eが式一 NR2— （式中、 R2は請求項 2における R2と同意義を意味する 。 ） で表される基であり、 Yがそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基または式
Figure imgf000667_0001
(式中、 W11および W12は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原 子または窒素原子を意味する。 ） で表される基である、 請求項 2〜4のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6. Eが単結合であり、 Yがさらに置換基を有していてもよい式
Figure imgf000667_0002
(式中、 W 13は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 ) で表される基である、 請求項 2〜4のいずれか 1項記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
7. Aが、 式
Figure imgf000667_0003
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R a 13は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 アミノ基またはニトロ基を意味 する ； Ral 2はシァノ基または式
Figure imgf000668_0001
(式中、 Val 1は— CO—または一 S02—を意味する ； Val 2、 Val 3および V a14はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基
、置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を 有していてもよい〇6—14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員 複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を 意味する。 ） で表される基を意味する； Ra l 1は、 式— va21— Va22— Va23 ( 式中、 Va21は置換基を有していてもよい（^_6アルキレン基、 単結合または式
Figure imgf000668_0002
で表される基を意味する ； Va22は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 - SO—、 — S02—、 式— CONRa 14—、 式— S02NRa l 4—、 式— NRa 14 S02—、 式一 NRal4CO—または式一 NRa14—を意味する （式中、 Ral 4は 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基または置換基を有してい てもよい C3_8脂環式炭化水素基を意味する。 ) ； Va23は水素原子、 置換基を 有していてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、 置換 基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよ い 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する。 ） で表される基を意味する。 ] で表される基である、 請求項 2〜 6のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
8. Aが、 式
Figure imgf000669_0001
(式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R al l、 Ral2および Ral3は請求項 7における Ral l、 Ral2および Ral3とそれ それ同意義を意味する。 ）
で表される基である、 請求項 2〜 6のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
9. Aが、 さらに置換基を有していてもよい式
Figure imgf000669_0002
叉' N
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； A b 11は （1) 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または （2) 式
Figure imgf000669_0003
(式中、 Vbl 1および Vbl2はそれぞれ独立して単結合、 — S02—、 -NHCO —または式一 （CH2) b— CO— (式中 bは 0から 6の整数を意味する。 ） で表 される基を意味する； Rbl3は単結合、 置換基を有していてもよい — 6アルキ レン基、 置換基を有していてもよい C 3 8脂環式炭化水素基または置換基を有し ていてもよい 5ないし 14員複素環式基を意味する ； Hbl 1および Rbl2はそれ それ独立して水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい〇卜 6アルキル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有してい てもよい C 2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素 基、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5 ないし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員 複素環式基を意味する。 ） で表される基を意味する。 ]
で表される基である、 請求項 2〜 6のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
10. Aが、 式
Figure imgf000670_0001
[式中、 Wは置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R c 13は、 （ 1 ) 水素原子、 （2) シァノ基、 （3) ハロゲン原子、 （4) ホルミ ル基、 （5) 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 （6) 式 ノ Vc22
(式中、 V。21は— CO—またはメチレン基を意味する； V。22および V。23はそ れぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基 を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14 員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい C6_14ァリール基を意味 する。 ） で表される基または （7) 式— Vc21— 0— V。22 (式中、 V。21および V。22は前記 Vc21および V。22と同意義を意味する。）で表される基を意味する ； Re l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい（^_6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3— 8脂環式炭化水素基を意味する ； Rcl 1は、 式一 Vel (式中、 V。11は単結合、 酸素原子、 置換基を有していてもよ いベンゼン環、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基また は— CO—を意味する ； V。12は単結合、 酸素原子または置換基を有していても よい C ^ 6アルキレン基を意味する ； Vel 3は （ 1 ) 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 （2) 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 （3 ) 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 （4) 置換基を有していても よい C3_8脂環式炭化水素基 （5) 水酸基、 （6) カルボキシル基、 （7) 置換 基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基、 （8) 置換基を有してい てもよい 5ないし 14員複素環式基、 （9) 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ 10)置換基を有していてもよい C 6— 14ァリール基 、 （1 1)式— NRc21Rc22 (式中、 Rc21および Rc22はそれそれ独立して水 素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。 ） で表さ れる基または （12)水素原子を意味する。 ） で表される基を意味する。 ] で表される基である、 請求項 2~ 6のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
1 1. 一般式
Figure imgf000671_0001
[式中、 R R2および Z 12は請求項 2における I 1、 R2および Z12と同意義 を意味する。 （ただし、 Z12がビラゾリル基である場合は除く。 ） ； Yalは式
Figure imgf000671_0002
(式中、 W31および W32はそれそれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する ； R3QQおよび R3G 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有し ていてもよい C i — 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ カルボニル基、 ホルミル基、 式
o
-C-N-V300
^ 301
(式中、 V3QQおよび V3Q 1はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有して いてもよい C i _ 6アルキル基を意味する。 ) で表される基または置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基を意味する。 ） で表される基を意味する ； Ral 1およ び Ra 12は請求項 7における Ra 11および Ra 12とそれそれ同意義を意味する；た だし、 上記定義において以下の （1) の場合または （2) の場合の化合物は除か れる。 （ 1 ) Ral2が式
Figure imgf000672_0001
(式中、 Va 12および Va 13は請求項 7における Va 12および Va 13とそれそれ同 意義を意味する。 ) で表される基を意味し、 R 1および R2が水素原子を意味し、 かつ Z 12が 06_14ァリール基、 6ないし 14員複素環式基または 6ないし 14 員芳香族複素環式基を意味する場合、 （2) Ral2が式
Figure imgf000672_0002
-N-Va11-N-Va12 ト N— Va11ザ12 s ° _ 12
V314 1 ^3 および _C—
(式中、 Val l、 Val2、 Val3および Val4は請求項 7における Val l、 Val2 、 Val3および Val4とそれそれ同意義を意味する。 ） からなる群から選ばれる 基を意味し、 R2が水素原子を意味し、 かつ Z 12が （a) C6_14ァリール基、 （ b) 5ないし 14員複素環式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d ) 5ないし 10員複素環式基または C 5 _ i 0脂環式炭化水素基で置換された C _ 6 アルキル基、 （e) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で 置換された C2_6アルケニル基、 （f) 5ないし 10員複素環式基または C5_10 脂環式炭化水素基で置換された C2_6アルキニル基または （g) 5ないし 10員 複素環式基または C 5 _ 。脂環式炭化水素基で置換された C 3 - 8脂環式炭化水素 基を意味する場合。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
12. Ral 1が、 メチル基、 2—メ トキシェチル基、 式
Figure imgf000673_0001
(式中、 Ra53はメチル基、 シクロプロピルメチル基またはシァノメチル基を意 味する ； Ra51は水素原子、 フッ素原子または水酸基を意味する ； Ra52は、 1 —ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルフオリニル基、 ジメチルアミ ノ基またはジェチルァミノ基を意味する。 ） で表される基である、 請求項 1 1記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
13. Z12が、 メチル基、 ェチル基、 シクロプロピル基、 2—チアゾリル基ま たは 4 _フルオロフヱニル基である、 請求項 1 1または 12記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
14. Y a 1が、 式
Figure imgf000673_0002
(式中、 Ra61は水素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子または フッ素原子を意味する。 ） で表される基である、 請求項 1 1〜13のぃずれか1 項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
15. ； al2が、 シァノ基または式— CONHRa62 (式中、 Ra62は水素原子 、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C3— 8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基 を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を意味する。 ） で表される基であ る、 請求項 11 4のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
16. 一般式
Figure imgf000674_0001
(式中 Z21は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキ ニル基または置換基を有していてもよい C 3 _ 8脂環式炭化水素基を意味する ；
Ral2Gは、 シァノ基または式
a12
Figure imgf000674_0002
(式中、 val5は置換基を有していてもよい c 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8脂環式炭化水素基を意味する。 vall、 val2、
Val3および Val4は請求項 7における Val l、 Val2、 Val3および Val4とそ れそれ同意義を意味する。） で表わされる基を意味する ；
R 3 G Qおよび R 3(51は請求項 1 1における R 300および R 301とそれそれ同意義 を意味する ； Ra 11は請求項 7における Ral 1とそれそれ同意義を意味する ；た だし、 Ral2Qが式 — V1 a 5
Figure imgf000674_0003
(式中、 Val l、 Val2、 Val3および Val4は請求項 7における Val l、 Val2 、 Val3および Val4とそれぞれ同意義を意味する。 Va 15は前記定義と同意義を 意味する。） からなる群から選ばれる基を意味し、 かつ Z21が （a) C3_8脂環 式炭化水素基、 （b) 5ないし 10員複素環式基または Cs— i。脂環式炭化水素基 で置換された — 6アルキル基、 （c) 5ないし 10員複素環式基または C5_10 脂環式炭化水素基で置換された C2_6アルケニル基または （d) 5ないし 10員 複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C2— 6アルキニル基を 意味する場合を除く。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
17. 一般式
Figure imgf000675_0001
(式中、 Z22は置換基を有していてもよい c6_14ァリール基、 置換基を有して いてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有していてもよい 5ないし
14員芳香族複素環式基を意味する； R3QQおよび R3Q 1は請求項 1 1における
R3GQおよび R3Q1とそれぞれ同意義を意味する ； Vdl3は式
0
J-C≡N ^-C-N-0-Va12 ぉトぴ |-S02-N-Va12
' ' γβ13 ' a13
(式中、 Va 12および Va 13は請求項 7における Va 12および Va 13とそれそれ同 意義を意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する ； Vdl 1は置換基を有 していてもよい（^_6アルキレン基、 または式
Figure imgf000675_0002
で表される基を意味する； Vdl2は （1) 式一 NRdl lRd12 (式中、 Rdl 1およ び Rdl2は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい C6_14ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基または置換基を有 していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する。 ） で表される基ま たは （2) 置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員複素環式基を意味する。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
18 · 一般式
Figure imgf000676_0001
(式中、 R R2および Z 12は請求項 2における R R2および Z 12とそれぞ れ同意義を意味する； W11は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子 を意味する； R3Q Qは請求項 1 1における R3 Q()と同意義を意味する； Ra l 1は請 求項 7における Ra 11と同意義を意味する； 11& 12 (5は請求項1 6における Ra 12 。と同意義を意味する ；ただし、 上記定義において以下の （ 1 ) の場合または （ 2) の場合の化合物は除かれる。 （ 1) Ral 2 Qが式
, 0
'— S02_N— Va12 -C-N-0-Va12
a13 は 5 a13
(式中、 Va 12および Va 13は請求項 7における Va 12および Va 13とそれぞれ同 意義を意味する。 ） で表される基を意味し、 R 1および R2が水素原子を意味し、 かつ Z 12が〇6_14ァリール基、 6ないし 1 4員複素環式基または 6ないし 1 4 員芳香族複素環式基を意味する場合、 （2) Ral 2 Qが式 5
— soク- va12 _N_va11.va12 a12
^ a13
Figure imgf000676_0002
(式中、 Va l l、 Va l 2、 Va l 3および Va l 4は請求項 7における Va l l、 Va l 2 、 Va l 3および Va l 4とそれぞれ同意義を意味する。 Val 5は請求項 1 6における Va l 5と同意義を意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味し、 R2が水素原 子を意味し、 かつ Z12が （a) C6 14ァリール基、 （b) 5ないし 14員複素 環式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d) 5ないし 10員複素環 式基または 5_10脂環式炭化水素基で置換された（^_6アルキル基、 （e) 5な いし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C2_6アル ケニル基、 （f) 5ないし 10員複素環式基または 。脂環式炭化水素基で置 換された C2_6アルキニル基または （g) 5ないし 10員複素環式基または C5_ 10脂環式炭化水素基で置換された C3_8脂環式炭化水素基を意味する場合。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
19. 一般式
Figure imgf000677_0001
(式中、 W41および Wはそれそれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。ただし W 41および Wがともに窒素原子である場合は除 く ； xylはそれぞれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000677_0002
(式中、 Z 12は請求項 2における Z 12と同意義を意味する ； W 11は置換基を有 していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 ） からなる群から選ばれる 基を意味する； Ab 11は請求項 9における Ab 11と同意義を意味する）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
20. 一般式
Figure imgf000678_0001
(式中、 Rcl3は請求項 10における Rc l3と同意義を意味する。 Xy2はそれそ れ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000678_0002
(式中、 Z12、 R1および R2は請求項 2における Z 12、 R1および R2とそれそ れ同意義を意味する； W11は置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子 を意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する。 Rcl 1および Rcl2は、 請求項 10における Rc l 1および Rc 12とそれぞれ同意義を意味する。 ただし、 上記定義において以下の （1) の場合または （2) の場合の化合物は除かれる。
(1) R1および R2が水素原子であり、 Z12が （a) C6_14ァリール基、 （b ) 5ないし 14員複素環式基、 （c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 5ない し 10員複素環式基または C 5 10脂環式炭化水素基で置換された C卜6アルキ ル基、 （d) 5ないし 10員複素環式基または C5 10脂環式炭化水素基で置換さ れた C2_6アルケニル基、 （e) 5ないし 10員複素環式基または C5 10脂環式 炭化水素基で置換された C2_6アルキニル基または （f) 5ないし 10員複素環 式基または C 5_ i 0脂環式炭化水素基で置換された C 3_ 8脂環式炭化水素基を意 味する場合である場合、 （2) Xy2が式
Figure imgf000678_0003
(式中、 Z12は （a) C6— 14ァリール基、 （b) 5ないし 14員複素環式基、 (c) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （d) 5ないし 10員複素環式基また は C5_10脂環式炭化水素基で置換された アルキル基、 （e) 5ないし 10 員複素環式基または C 5 _ i。脂環式炭化水素基で置換された C 2 6アルケニル基、 (f) 5ないし 10員複素環式基または C5_10脂環式炭化水素基で置換された C 2_6アルキニル基または （g) C3_8脂環式炭化水素基を意味する。 ） で表され る基である場合。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
21. R c 11が、 式
Figure imgf000679_0001
(式中、 Vf l 1は単結合、 置換基を有していてもよい アルキレン基または 式
Figure imgf000679_0002
で表される基を意味する； Vil2は （ 1) 水素原子、 （2) 水酸基、 （3) 置換 基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基、 （4) 置換基を有していても よい 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （5) 置換基を有していてもよい 4ァリール基または （6) 式一 NRf 21Rf 22 (式中、 Ri21および Rf 22はそれ それ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C i_6アルキル基を意味 する。 ） で表される基を意味する。 ）
で表される基である、 請求項 10または 20記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
22. 一般式
Figure imgf000679_0003
[式中、 Xは請求項 2における Xと同意義を意味する ； R3QQおよび R3Q 1は請 求項 1 1における R 3 QQおよび R 3(51とそれぞれ同意義を意味する ； A31は、 式
Figure imgf000680_0001
(式中、 Rcl3は請求項 10における Rcl3と同意義を意味する。 W、 Ral 1およ び Ral3は請求項 7における W、 Ral 1および Ral3とそれぞれ同意義を意味する ； Abl 1は請求項 9における Ab 11と同意義を意味する； Rcl2は請求項 10にお ける Rcl2とそれそれ同意義を意味する ； Rel 1は式
Figure imgf000680_0002
(式中、 Vf l 1および Vil2は請求項 2 1における Vf l 1および Vf 12とそれそれ 同意義を意味する。 ただし Vil2が水素原子である場合は除く） で表される基を 意味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する。 ]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
23. 一般式
Figure imgf000680_0003
(式中、 Z12、 R1および R2は請求項 2における Z12、 R1および R2とそれぞ れ同意義を意味する； R3QQおよび R3Q1は請求項 1 1における R3QGおよび R3 Q 1とそれそれ同意義を意味する； A32は、 式
Figure imgf000681_0001
(式中、 Rc l 3は請求項 10における; Rc l 3と同意義を意味する。 W、 Ra l l、 R a12および Ral 3は請求項 7における W、 Ral l、 Ral 2および Ral 3とそれぞれ 同意義を意味する； Ab 11は請求項 9における Ab 11と同意義を意味する ； Re l 1および Rc 12は請求項 1 0における Rc l 1および Rc 12とそれぞれ同意義を意 味する。 ） からなる群から選ばれる基を意味する。 ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
24. 前記化合物が、 N— (4— (6—シァノー 7— (3 - (4—ピリジル） プロポキシ） — 4—キノリル） ォキシフエニル） — N' - (4—メ トキシフエ二 ル） ゥレア、 N— (4— (6—シァノ一7— (2 - ( 1 , 2, 3—トリァゾ一ル —2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フル オロフェニル） ゥレア、 N— (4— (6—シァノ一7— （2— ( 1 , 2， 3—ト リアゾ一ル一 1—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' —
(4—フルオロフヱニル） ゥレア、 N— （4— (6—シァノ一 7— (2— ( 1， 2， 3—トリァゾールー 2—ィル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル ) - (2， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 N— (4— （6—シァノ一 7 - (2— ( 1， 2, 3—トリアゾ一ル— 1 Tル） エトキシ） _ 4一キノ リル ) ォキシフエニル） 一 N' ― (2 , 4—ジフルオロフヱニル） ゥレア、 N— （4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエ二 ル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、 N— (4— （6—シァノ一 7—
(2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' - ( 1 , 3 一チアゾール一2—ィル） ゥレア、 N— (4— （6—シァノ一 7— (2—メ トキ シェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 Ν' - (3—シァノフエニル ) ゥレア、 Ν— (4 - (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノ リル） ォキシフエニル） 一 N' - (2 - (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア 、 N— (4 - ( 6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノ リル） ォ キシフエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、 N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 Ν' — （ 1， 3—チア V—ルー 2—ィル） ゥレア、 Ν— (4 - (6—シァノ一 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） — N' —シクロプロピルゥレア、 Ν— （4— (6—シァノ _ 7— （2—メ トキシ エトキシ） —4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' —シクロプロピルメチルゥ レア、 Ν— (4 - ( 6—シァノー 7_ (3 - (モルホリン— 4—ィル） プロポキ シ） キノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4 - ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— ( 4 - (6—シァノー 7— （3— (ジェチル ァミノ） プロポキシ） 一4—キノリルォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フルォ 口フエニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— （3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） 一N' — (4—フルオロフェニ ル） ゥレア、 Ν— （4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — （3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、 Ν— (4 - (6—シァノ一 7— (3— (ジェチルァミノ） プ ロポキシ） —4一キノリル） ォキシ _ 2 _フルオロフェニル） 一 N' - (2 , 4 —ジフルオロフ工ニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— (3— （ 1— ( 4—ェチルビペラジノ）） プロポキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノー 7— （3—シァ ノプロボキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2 ， 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— （6—シァノ一 7— ( 2 - (メ チルスルホニル） エトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） — N' — （2， 4ージフルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— （6—シァノー 7 一 ( 2 - (メチルスルホニル） エトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— ( 2 - メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 Ν' —フエニルゥレア 、 Ν- (4— ( 6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノ リノレ） ォ キシー 2—フルオロフェニル） 一Ν' - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） ゥレア 、 N- (4— (6—シァノ _ 7— (3—メ トキシカルボニルプロボキシ） 一4— キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （4ーメ トキシフエ二ル） ゥレア、 N— ( 4— ( 6—シァノ一 7— ( 3—カルボキシプロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア、 N— (4— (6—シァノ - 7 - ( 2 - ( 2—ハイ ドロキシェトキシ） エトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシ フエニル） 一 N' - (4—メ トキシフエニル） ゥレア、 N— (4— (6—シァノ - 7 - (3— (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一 4一キノリルォキシ） フエニル ) - (3 - (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、 N— (4 - (6—シ ァノ一 7— (3 - (4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエ ニル） — N' — ( 3 - (メチルスルホニル） フヱニル） ゥレア、 N— (4— (6 —シァノ _ 7— (3 - (ジェチルァミノ） プロポキシ） 一 4—キノリルォキシ） フエニル） 一 N' —フエニルゥレア、 N— (4 - (6—シァノ一 7— （3— (4 —モルホリノ） プロボキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一 —フエ二 ルゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— (3— (4—モルホリノ） プロポキシ ) —4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （2—ォキソ一 1， 2 , 3， 4 - テトラヒドロ一 6—キノリル） ゥレア、 Ν— (4 - (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキシフエニル） 一N' - (3—ァセトアミ ドフエニル） ゥレア、 Ν— ( 4 - ( 6—シァノー 7 _ベンジルォキシ一 4一キノ リル） ォキシ— 2—フルオロフェニル） 一 N' - (2， 4—ジフルオロフェニル ) ゥレア、 Ν— (4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） _ 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' - ( 4一フルオロフェニノレ） ウレ ァ、 Ν— ( 4 - (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 Ν' —フエニルゥレア、 4— (4— ((4—フ ルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキ シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4— (4 — (( 1 , 3一チアゾ一ルー 2—ィルアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 _ (4— ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） 一 3 —フルオロフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボ キサミ ド、 4一 （4— ((4 _フルォロア二リノ） カルボニル） アミノフエノキシ ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (4— ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） _ 6 —キノリンカルボキサミ ド、 Ί—メ トキシ一 4— ( 4一 （（ 1 , 3一チアゾール一 2—ィルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4一 (4 - ((2 , 4—ジフルォロア二リノ） カルボニル） アミノー 3 _フル オロフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (4一 （（ シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、 4_ (5— ((ァ二リノカルボニル） ァミノ） 一 2—ピ リジルォキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 4— (4一 （ァ 二リノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 4— (4— (ァニリノカルボニル） アミノフヱノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4— (4— (( 2， 4ージフル ォロア二リノ） カルボニル） ァミノ— 3 _フルオロフエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (4一 （（4—フルォロア 二リノ） カルボニル） ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） 一 7— （ 2—メ トキシ エトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 7 _ ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4 一 (4 - (( 1， 3—チアゾ一ル _ 2 _ィルァミノ） カルボニル） アミノー 3—フ ルオロフエノキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ドおよび 4— ( 4 - ((4—フル ォロア二リノ） カルボニル） ァミノ _ 3 _フルオロフエノキシ） 一 7—メ トキシ — 6—キノリンカルボキサミ ドから選ばれるいずれか 1の化合物である、 請求項 1または 2記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物。
25. 前記化合物が、 N— (4— ( 6—シァノ— 7— ( 2—メ トキシェトキシ ) —4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） _Ν' - (4—フルオロフ ェニル） ゥレア、 Ν— (2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— (( 1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一4 -キノリル） ォキシ） フエニル） 一 Ν '—シク 口プロピルゥレア、 Ν— (4— ((6—シァノー 7 _ ((( 2 R)— 3 - (ジェチル ァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエ二 ル） 一 Ν '― (4—フルオロフェニル） ゥレア、 Ν—（4一 （（6—シァノー 7— ( ( ( 2 R ) 一 2—ヒドロキシ一 3 - ( 1—ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4 —キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N '— （4—フルオロフヱニル） ゥレア、 N 一 { 4— [ 6—シァノー 7— （2 -ヒドロキシ一 3—ピロリジン一 1一ィル一プ ロポキシ） 一キノリン一 4一イロキシ] — 2—メチルフエ二ル} 一 N， 一シクロ プロピル一ゥレア、 4— ( 4— ( 4—フルォロア二リノ） カルボニル） 一 4—メ チルァミノフエノキシ）一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （ 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロブ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6 _キノ リンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— ( 3—クロロー 4 一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6— ( 2—メ トキシェチル）一 4— ( 3— クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6— ( 2—ピリジル）一 4— (
3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ ) 一 7 _メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 N 6— ( 2一フルォロェチル ) —4 - ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メ トキシー
4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロビルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエ ノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4 - ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6ーェチルー 4一 （ 3—ク ロロ一 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 6—力ルバモイルー 4—( 1—ェチル 力ルバモイル一 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 7—メ トキシキノリン、 6一力ルバモイル— 7—メ トキシ— 4— ( 1一プロピル力ルバモイルー 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ） キノリン、 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 _
[ 1 - ( 1ーメチル） ェチルカルバモイル一 1 H—インド一ルー 5—ィルォキシ ] キノリン、 N 4— ( 4— { 4一 [(ァ二リノカルボニル） ァミノ] — 3—クロ口 フエノキシ } — 2—ピリジル） 一 1—メチルー 4—ピぺリジンカルボキサミ ド、 N 1—フエ二ルー 3—クロロー 5— [(2— {[( 1—メチル一 4—ピペリジル） 力 ルボニル] アミノ} —4一ピリジル） ォキシ] — 1 H— 1—インド一ルカルボキ サミ ド、 N4— [4— (3—クロ口一 4— {[(4—フルォロア二リノ） カルボ二 ル] アミノ} フエノキシ） 一2—ピリジル] — 1—メチル一 4—ピぺリジンカル ボキサミ ド、 1— (2—クロ口一 4— {6— [4— ( 2—ジェチルアミノエトキ シ） 一フエ二ル]— 7 H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4ーィルォキシ } フエ二ル)一 3—シクロプロピルゥレア、 1— {2—クロ口一 4一 [ 6— [4— (( 2 R) —2—ヒドロキシ一 3—ジェチルァミノプロボキシ） 一フエ二ル]— 7 H—ピロ口 [2 , 3 -d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}—3—シ クロプロピルゥレア、 1一 （2—クロ口一 4— {6 - [4— (( 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3—ピロリジンノプロボキシ） 一フエニル]一 7H—ピロ口 [2 , 3 — d] ピリミジン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル}一 3—シクロプロピルウレァ 、 および 1—(2—クロ口一 4— { 6 - [4 - ( 2—ジェチルァミノプロポキシ ) 一フエ二ル]— 7 H—ピロ口 [2 , 3-d] ピリミジン一 4ーィルォキシ } フ ェニル)一 3—シクロプロピルゥレアから選ばれるいずれか 1の化合物である、請 求項 1または 2記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物。
26. 前記化合物が、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一
(3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4—
( ((シクロプロビルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (メチルァミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドおよび N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドから選ばれるい ずれか 1の化合物である、 請求項 1または 2記載の化合物もしくはその薬理学的 に許容される塩またはそれらの水和物。
27. 請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
28. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする血管新生阻害活性に基づく 医薬。
29. 一般式
(II)
Figure imgf000687_0001
[式中、 Αは、置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味 する ； Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO_または一 S02—を意味する ； Yは 、置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、置換基を有していてもよい 5な いし 14員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキレン 基を意味する ； Eは、 単結合または一 NR2—を意味する ； R1および R2はそれ それ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有して いてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力 ルポ二ル基を意味する ； Zは、 式— Z 11— Z 12 (式中、 Z 11は単結合、 酸素原 子、硫黄原子、 —CO—、 — S02—または置換基を有していてもよい アル キレン基を意味し、 Z 12は水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8脂環式炭化水素基、 置換 基を有していてもよい（^ 4ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基ま たは式
Figure imgf000688_0001
(式中、 Z31、 Z33および Z34は、 それぞれ独立してメチレン基、 — CO—、 — NH—または— 0—、 を意味する。 Z32は単結合、 メチレン基、 —CO—、 - NH—または一〇一を意味する。 ） で表される基を意味する。 ） で表される基を 意味する。 ただし、 Aは、 （ 1) シァノ基、 （2) ノヽロゲン原子、 （3) ニトロ 基および （4) 式一 vxl— VX2— VX22— VX3 (式中、 VX1、 VX2および VX2 2はそれそれ独立して、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO_、 —SO—、 - S02—、 式— NRX1—、 式— CONRxl—、 式— NRX1C0—、 式— S02N RX1—、 式— NRX1S02_、 — 0— CO—、 -C (0) 0_、 式— NRX1C ( 0) 0—、 式— NRX1C (0) NRX2—、 式— 0— C (0) NRX1_、 — 0— C (0) 0—、 置換基を有していてもよい C i_6アルキレン基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化水素基、 置換基を有していてもよ い C 6— 14ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員複素環式基また は置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基を意味する； VX3 、 RX1および RX2は、 それそれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8脂環式炭化 水素基、置換基を有していてもよい C6_147リール基、置換基を有していてもよ い 5ないし 14員複素環式基、 置換基を有していてもよい 5ないし 14員芳香族 複素環式基または置換基を有していてもよい アルコキシ基を意味する。 ） からなる群から選ばれる 1ないし 6個の基で置換されていてもよい。 ]
で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物と 、 薬理学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物。
30. 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用が有効な疾患に対す る予防 ·治療剤。
3 1 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする血管新生阻害剤。
3 2 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
3 3 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする血管腫治療剤。
3 4 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤。
3 5 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網 膜症治療剤。
3 6 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
3 7 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする、 変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾せん、 または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤。
3 8 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とするァテローム性動脈硬化症治療剤。
3 9 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする、 滕臓癌治療剤、 胃癌治療剤、 大腸癌治 療剤、 乳癌治療剤、 前立腺癌治療剤、 肺癌治療剤、 腎癌治療剤、 脳腫瘍治療剤、 血液癌治療剤または卵巣癌治療剤。
4 0 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤。
4 1 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、 血管新生阻害作用が 有効な疾患を予防 ·治療する方法。
4 2 . 請求項 1または 2記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物を、 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤 の製造に用いること。
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Cited By (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
WO2003000660A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
WO2003093238A1 (fr) * 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoleine et derives de quinazoline inhibiteurs de l'autophosphorylation du recepteur du facteur stimulant la proliferation des macrophages
WO2004020434A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
WO2004093812A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
WO2004043379A3 (en) * 2002-11-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2004101526A1 (ja) * 2003-04-22 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの多形結晶及びその製造方法
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005063713A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Eisai Co., Ltd. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法
WO2005082855A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）
JP2005527622A (ja) * 2002-05-29 2005-09-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用なジアリールウレア誘導体
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
WO2006030826A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
WO2006049304A1 (ja) 2004-11-02 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体
EP1673085A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-28 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
EP1713484A2 (en) * 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
WO2006116713A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006137474A1 (ja) 2005-06-23 2006-12-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2007018137A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
WO2007023768A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
WO2007037534A1 (ja) 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
WO2007052850A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
JP2007516273A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
US7294633B2 (en) * 2001-05-14 2007-11-13 Novartis Ag Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2008001956A1 (fr) 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent thérapeutique contre la fibrose hépatique
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008026577A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Procédé de production d'un dérivé de phénoxypyridine
JP2008508192A (ja) * 2004-07-30 2008-03-21 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
US7390907B2 (en) * 2003-09-30 2008-06-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
WO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. 膵癌治療用組成物
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008112407A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2008150015A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
JP2009504804A (ja) * 2005-05-20 2009-02-05 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤
US7511044B2 (en) 2004-02-11 2009-03-31 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2009513632A (ja) * 2005-10-28 2009-04-02 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2009520768A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｆｇｆ阻害剤であるピリミジニルアリールウレア誘導体
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US7566784B2 (en) 2004-04-26 2009-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2009096377A1 (ja) 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
JP2009529002A (ja) * 2006-03-02 2009-08-13 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2009532333A (ja) * 2006-03-10 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キナーゼの阻害剤としてのヘテロ二環式カルボキサミド
WO2009125597A1 (ja) 2008-04-10 2009-10-15 大鵬薬品工業株式会社 アシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途
WO2010021918A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Advenchen Laboratories, Llc Compounds as kinase inhibitors
JP2010507573A (ja) * 2006-12-22 2010-03-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジル誘導体
US7678811B2 (en) 2002-02-11 2010-03-16 Bayer Healthcare Llc Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
WO2010108665A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US7880000B2 (en) 2004-05-07 2011-02-01 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
EP2281901A2 (en) 2005-08-02 2011-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2011021597A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体含有医薬組成物
US7897623B2 (en) 1999-01-13 2011-03-01 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyl aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
CN102014627A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 国家卫生研究院 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物
JP2011513339A (ja) * 2008-03-05 2011-04-28 ９２２２−９１２９ ケベック インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤
US7973160B2 (en) 2000-10-20 2011-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US7982044B2 (en) 2008-04-23 2011-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US7989462B2 (en) 2003-07-03 2011-08-02 Myrexis, Inc. 4-arylamin-or-4-heteroarylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7994331B2 (en) 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
US7998948B2 (en) 2007-11-30 2011-08-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating esophageal cancer
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8034812B2 (en) 2006-08-04 2011-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridazine derivative having kinase inhibitory activity and pharmaceutical agent thereof
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8173805B2 (en) 2007-10-11 2012-05-08 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
US8207166B2 (en) 2004-04-30 2012-06-26 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US8227462B2 (en) 2008-09-10 2012-07-24 Novartis Ag Pyrrolidine-1,2-dicarboxamide derivatives
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JP2012526054A (ja) * 2009-05-05 2012-10-25 江▲蘇▼省▲薬▼物研究所有限公司 複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその用途
WO2012144463A1 (ja) * 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8377938B2 (en) 2007-02-16 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative salts and crystals thereof, and process for preparing the same
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8404684B2 (en) 2003-05-02 2013-03-26 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US8470859B2 (en) 2006-10-23 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US8609656B2 (en) 2004-02-23 2013-12-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heteroarylphenylurea derivative
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8637527B2 (en) 2007-12-17 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US8673895B2 (en) 2006-03-21 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1
WO2014098176A1 (ja) * 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8796250B2 (en) 2003-05-20 2014-08-05 Bayer Healthcare Llc Diaryl ureas for diseases mediated by PDGFR
KR101432318B1 (ko) 2006-08-31 2014-08-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 페녹시피리딘 유도체의 제조 방법
WO2014129477A1 (ja) 2013-02-20 2014-08-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2015043487A1 (zh) * 2013-09-26 2015-04-02 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9006252B2 (en) 2008-09-26 2015-04-14 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2016031841A1 (ja) * 2014-08-28 2016-03-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高純度キノリン誘導体およびその製造方法
US9359338B2 (en) 2012-06-26 2016-06-07 Crown Bioscience Inc. (Taiwan) Cyclopropanecarboxamido-substitute aromatic compounds as anti-tumor agents
CN106243124A (zh) * 2016-07-29 2016-12-21 湖北民族学院 一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用
KR20170035927A (ko) 2014-08-18 2017-03-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
US9732080B2 (en) 2006-11-03 2017-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2017186197A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Zentiva, K.S. Salts of lenvatinib
US9809549B2 (en) 2009-01-16 2017-11-07 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US10081621B2 (en) 2010-03-25 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2018528203A (ja) * 2015-08-27 2018-09-27 ファイザー・インク Ｉｒａｋ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
JP2019529478A (ja) * 2016-09-30 2019-10-17 広東衆生睿創生物科技有限公司Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｒａｙｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3620452A1 (en) 2018-09-07 2020-03-11 Indena S.p.A. Process for the preparation of lenvatinib
WO2020070144A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US10858359B2 (en) 2016-06-07 2020-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors
WO2021013712A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Anagenesis Biotechnologies S.A.S. Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
JP2021506935A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
JP2021523194A (ja) * 2018-05-15 2021-09-02 北京諾誠健華医薬科技有限公司 インドリン−１−カルボキサミド化合物、そのための調製方法及びその医学的使用
US11219619B2 (en) 2018-03-28 2022-01-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
BRPI0409227C1 (pt) 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
US7468441B2 (en) * 2003-04-16 2008-12-23 Hunstman Advanced Materials Americas Inc. 1-imidazolymethyl-substituted-2-naphtols and their use as accelerators for low-temperature curing
MXPA05011286A (es) * 2003-08-20 2006-01-24 Axys Pharm Inc Derivados de acetileno como inhibidores de histona deacetilasa.
US7750160B2 (en) * 2003-11-13 2010-07-06 Ambit Biosciences Corporation Isoxazolyl urea derivatives as kinase modulators
US20080312192A1 (en) * 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
DE102004017438A1 (de) * 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
EP1746999B1 (en) * 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7507748B2 (en) * 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
AU2006265835B2 (en) 2005-06-30 2012-05-03 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US7605154B2 (en) * 2005-08-08 2009-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted Thiazolo [4,5-d]pyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
CA2634084C (en) * 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
JP2009536206A (ja) * 2006-05-05 2009-10-08 ティー ケー ホールディングス インク ガス生成組成物
US7692024B2 (en) * 2006-05-05 2010-04-06 Tk Holdings, Inc. Gas generant compositions
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2044086A2 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US8002915B2 (en) * 2006-09-30 2011-08-23 Tk Holdings, Inc. Gas generant compositions
PT2099442E (pt) * 2006-12-26 2015-02-10 Pharmacyclics Inc Métodos de utilização de inibidores de histona desacetilase e monitorização de biomarcadores em terapia de combinação
CA2677000A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
MX2009008103A (es) * 2007-02-09 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos anulares fusionados como agonistas parciales de prar-gamma.
EP2146717A4 (en) * 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF MYOLEOPROLIFERATIVE DISEASES AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
US20110160305A1 (en) * 2007-05-01 2011-06-30 Marty Jones Oral Delivery of Therapeutic Doses of Glutathione
WO2009025358A1 (ja) * 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2703257C (en) * 2007-10-29 2013-02-19 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
TWI440638B (zh) * 2007-10-30 2014-06-11 Otsuka Pharma Co Ltd 雜環化合物及其藥學組成物
CA2705294C (en) * 2007-11-16 2016-05-17 Abbott Laboratories Methods of treating arthritis by the administration of substituted benzenesulfonamides
CA2705947C (en) * 2007-11-16 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
US8129390B2 (en) * 2007-12-12 2012-03-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same
CN101977905B (zh) 2008-01-23 2014-07-02 百时美施贵宝公司 4-吡啶酮化合物及其对于癌症的用途
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
WO2009104520A1 (ja) * 2008-02-18 2009-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２）
MX2010010172A (es) 2008-03-17 2010-11-25 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos.
EP2297153B1 (en) 2008-04-21 2015-05-27 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Limk2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use
US20110039892A1 (en) * 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
JP5658138B2 (ja) 2008-04-23 2015-01-21 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
BRPI0910737A2 (pt) * 2008-04-23 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, pró-droga, agente farmacêutico, método para profilaxia ou tratamento de doenças do trato urinário inferior em um mamífero, e, uso de um composto ou uma pró-droga do mesmo.
MX2010012067A (es) 2008-05-05 2010-12-06 Merck Frosst Canada Ltd Derivados de 3,4-piperidina sustituida como inhibidores de la renina.
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
AU2009267161B2 (en) * 2008-07-03 2014-11-06 Merck Patent Gmbh Naphthyridininones as Aurora kinase inhibitors
JP4884570B2 (ja) * 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8293897B2 (en) * 2008-10-14 2012-10-23 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and methods of use
WO2010064611A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
JO3265B1 (ar) * 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
CA2752421C (en) * 2009-03-21 2013-08-06 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
US20110112121A1 (en) * 2009-07-06 2011-05-12 Joerg Berghausen Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
MX2012002596A (es) * 2009-09-03 2012-07-03 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR101032732B1 (ko) * 2010-07-29 2011-05-06 김선자 방범 창호프레임
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
EP2678052B1 (en) * 2011-02-24 2018-09-26 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
HUE059230T2 (hu) * 2011-06-10 2022-10-28 Merck Patent Gmbh Vegyületek és eljárások BTK-inhibitor aktivitású pirimidin és piridin vegyületek elõállítására
SG2014014419A (en) 2011-09-13 2014-07-30 Pharmacyclics Inc Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof
US8841301B2 (en) 2011-09-26 2014-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
TWI594986B (zh) * 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
JP2015530378A (ja) * 2012-08-29 2015-10-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 変形性関節症の処置のためのｄｄｒ２インヒビター
EP2986293A1 (en) 2013-04-19 2016-02-24 Astrazeneca AB A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
ES2705698T3 (es) 2013-06-26 2019-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer que comprende eribulina y lenvatinib
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
SG11201608110WA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Pfizer Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
CN105985289B (zh) * 2015-02-15 2018-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种乐伐替尼的制备方法
US10654808B2 (en) 2015-04-07 2020-05-19 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
US20190000797A1 (en) 2015-08-20 2019-01-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
CN107266363A (zh) * 2016-04-06 2017-10-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
WO2018028591A1 (zh) * 2016-08-09 2018-02-15 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
TWI603962B (zh) 2016-09-10 2017-11-01 國立清華大學 含硫噁嗪化合物及其合成方法
CN106854180B (zh) * 2016-11-30 2018-08-31 济南轩德化工有限公司 一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
RU2019123542A (ru) * 2016-12-29 2021-02-01 Др. Редди'З Лабораториз Лимитед Формы твердой фазы мезилата ленватиниба
CN108299294A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种乐伐替尼杂质的制备方法
CN106810512B (zh) * 2017-01-18 2019-09-10 江苏省中医药研究院 Idh2突变体抑制剂及其用途
WO2018145621A1 (zh) * 2017-02-07 2018-08-16 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途
US20190388420A1 (en) 2017-02-08 2019-12-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
WO2018151177A1 (ja) 2017-02-15 2018-08-23 大鵬薬品工業株式会社 医薬組成物
CN109311817B (zh) * 2017-02-28 2022-04-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的含氮芳环化合物及其应用
CN107115344B (zh) * 2017-03-23 2019-06-14 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途
EP3384901A1 (en) 2017-04-04 2018-10-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
CN112601752A (zh) * 2017-05-26 2021-04-02 伊克诺斯科学公司 Map4k1的新颖抑制剂
CN107513057A (zh) * 2017-09-06 2017-12-26 南京医科大学 一类乐伐替尼的乏氧活化前药及其应用
ES2932805T3 (es) 2017-09-28 2023-01-26 Chongqing Pharmaceutical Industrial Res Institute Co Ltd Derivado de quinolina y aplicación del mismo como inhibidor de la tirosina quinasa
CN107739335A (zh) * 2017-12-01 2018-02-27 南京奇可药业有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
AR113947A1 (es) * 2017-12-18 2020-07-01 Chiesi Farm Spa Derivados de azaindol como inhibidores de rho-quinasa
SG11202006617RA (en) 2018-01-10 2020-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
CA3088200A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US10583133B2 (en) 2018-03-12 2020-03-10 Shilpa Medicare Limited Pharmaceutical compositions of lenvatinib
CN108623521B (zh) * 2018-03-22 2020-09-04 盐城师范学院 一种乐伐替尼的制备方法
JP7401460B2 (ja) 2018-05-14 2023-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー レンバチニブ及びｐｄ－１アンタゴニストを含む組み合わせ療法のためのバイオマーカー
CN110590839B (zh) * 2018-06-13 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途
CN108570044A (zh) * 2018-07-02 2018-09-25 秦继伟 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途
CN108690013A (zh) * 2018-07-02 2018-10-23 秦继伟 苯并[d]噻唑衍生物及其作为EGFR抑制剂在癌症治疗中的应用
CN110845408A (zh) * 2018-08-20 2020-02-28 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的乐伐替尼
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
ES2922903T3 (es) 2018-10-04 2022-09-21 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende sales de lenvatinib
WO2020071451A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for a therapy comprising a sorafenib compound
WO2020071457A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus
CN111116468A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗胰腺癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
EP3949990A4 (en) 2019-04-01 2023-02-08 Chiome Bioscience, Inc DRUG USED IN THE TREATMENT OF CANCER
JP7423655B2 (ja) * 2019-04-03 2024-01-29 プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッド キノリル含有化合物、医薬組成物およびその使用
KR20220062503A (ko) 2019-08-02 2022-05-17 씨티티큐-아케소 (상하이) 바이오메드. 테크. 컴퍼니, 리미티드 항-pd-1 항체 및 이의 약제학적 용도
BR112022002013A2 (pt) 2019-08-02 2022-03-29 Akeso Pharmaceuticals Inc Anticorpo biespecífico anti-ctla4/anti-pd-1 e uso do mesmo
CN110437223B (zh) * 2019-08-06 2022-11-25 江苏千之康生物医药科技有限公司 乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物及其应用
WO2021217537A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 天津睿创康泰生物技术有限公司 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法
US20230210853A1 (en) * 2020-05-08 2023-07-06 Halia Therapeutics, Inc. Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
CN112194623A (zh) * 2020-10-16 2021-01-08 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法
EP4276100A1 (en) * 2020-12-29 2023-11-15 Txinno Bioscience Inc. Novel naphthyridinone derivative having inhibitory activity against ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase and use thereof
WO2022226182A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN113372270A (zh) * 2021-06-24 2021-09-10 江西国药有限责任公司 一种仑伐替尼及其制备方法
CN113582924A (zh) * 2021-09-09 2021-11-02 四川国康药业有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
EP4147689A1 (en) 2021-09-13 2023-03-15 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Lenvatinib formulation
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN115124534B (zh) * 2021-11-23 2023-09-15 中山大学 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途
WO2023225300A2 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Emory University Compounds and pharmaceutical compositions useful for managing sickle cell disease and conditions related thereto
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
EP4289427A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-13 Anagenesis Biotechnologies Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular.

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764454A (en) * 1985-12-20 1988-08-16 Fuji Photo Film Co., Ltd. Color photographic material with color forming ligand compounds and a method of processing
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998037079A1 (en) * 1997-02-19 1998-08-27 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
JPH11158149A (ja) * 1997-11-28 1999-06-15 Kirin Brewery Co Ltd キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
WO2001047931A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de purine fondue

Family Cites Families (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US189629A (en) * 1877-04-17 Improvement in adjustable elastic buckets for chain-pumps
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ATE85080T1 (de) 1984-02-17 1993-02-15 Genentech Inc Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren.
US4716102A (en) * 1984-08-15 1987-12-29 Regents Of The University Of California Purified AIDS-associated virus ARV-2
DE3587500T2 (de) * 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
JPH0340486A (ja) 1989-07-07 1991-02-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 印刷配線基板
JP2980326B2 (ja) 1989-08-31 1999-11-22 株式会社東芝 ディスク制御装置
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
EP0648264A4 (en) 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
GB9424249D0 (en) 1994-12-01 1995-01-18 T & N Technology Ltd Brake pads
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
JP3493903B2 (ja) * 1995-09-29 2004-02-03 株式会社デンソー 半導体装置
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
JPH09176103A (ja) 1995-12-28 1997-07-08 Nitto Chem Ind Co Ltd ハロメチルビフェニル誘導体の製造方法
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
IL126610A0 (en) 1996-04-17 1999-08-17 Du Pont Pharm Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3- one derivatives as factor xa inhibitors
AU721130B2 (en) 1996-06-28 2000-06-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
NZ334125A (en) 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
CA2268129C (en) 1996-09-30 2003-03-11 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazole derivatives or salts thereof and agrohorticultural disease controller and method for using the same
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
WO1998032436A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
NZ505844A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
MXPA00006233A (es) 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
DE69829412T2 (de) 1997-12-22 2005-07-28 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
ES2188254T3 (es) 1998-11-19 2003-06-16 Warner Lambert Co N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas.
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
WO2000064946A2 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
WO2000071097A1 (fr) 1999-05-20 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition contenant du sel d'acide ascorbique
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
GT200000158A (es) 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
US20080241835A1 (en) * 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
AU784338B2 (en) 1999-11-01 2006-03-16 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
MXPA02004879A (es) * 1999-11-16 2002-08-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CA2395461C (en) * 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
CA2399358C (en) * 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2411278A1 (en) 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
ES2318649T3 (es) * 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
TW558430B (en) * 2000-11-01 2003-10-21 Kao Corp Cleaning device
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6960580B2 (en) 2001-03-08 2005-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds
SG152906A1 (en) 2001-04-06 2009-06-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
ES2256466T3 (es) 2001-04-27 2006-07-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
CN100415720C (zh) 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
GB0119467D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US7858321B2 (en) 2001-09-10 2010-12-28 Meso Scale Technologies, Llc Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample
WO2003024386A2 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
WO2003027102A1 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003028711A2 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
AU2002340139A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
PL370137A1 (en) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2003074045A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
US20050233991A1 (en) 2002-03-20 2005-10-20 Ravi Salgia Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US7598258B2 (en) 2002-05-01 2009-10-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
MXPA05003706A (es) 2002-10-09 2005-07-01 Kosan Biosciences Inc Epo d+5-fu/gemcitabina.
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
JPWO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
AU2003276453A1 (en) 2002-11-06 2004-06-07 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) * 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
NL1022425C2 (nl) 2003-01-17 2004-08-03 Trespa Int Bv Fenolhars, toepassing van een dergelijk fenolhars alsmede een daarmee vervaardigd vormdeel.
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
MY143789A (en) 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
CN101053558A (zh) 2003-03-05 2007-10-17 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
RU2312109C2 (ru) 2003-03-14 2007-12-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональное антитело и продуцирующая его гибридома
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
DE10317649A1 (de) 2003-04-17 2004-11-04 Robert Bosch Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Betreiben eines Verbrennungsmotors im Schiebebetrieb
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
JP2005008534A (ja) * 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
KR20120093411A (ko) 2003-07-10 2012-08-22 아스트라제네카 아베 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 ｚｄ6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도
EP1653934B1 (en) * 2003-08-15 2008-05-14 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
BRPI0413746A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
JP2007505938A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
JP2005124034A (ja) 2003-10-20 2005-05-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
US20080312192A1 (en) 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
KR20060129246A (ko) 2003-12-05 2006-12-15 컴파운드 쎄라퓨틱스, 인크. 타입 2 혈관 내피 성장 인자 수용체의 억제제
ME02184B (me) 2003-12-25 2016-02-20 Eisai R&D Man Co Ltd KRISTALNI OBLIK SOLI 4 -(3-HLORO-4- (CIKLOPROPILAMINOKARBONIL)AMINO-FENOKSI)-7-METOKSI-6-HINOLINKARBOKSAMIDA lLI NJEGOVIH SOLVATA l PROCES ZA NJIHOVU PROIZVODNJU
JP4457108B2 (ja) * 2004-02-27 2010-04-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
CN1960732A (zh) * 2004-06-03 2007-05-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用吉西他滨和egfr－抑制剂治疗
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP1794137A4 (en) 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
JP2008520746A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド アデノシンａ３受容体アンタゴニストを用いる癌及びｈｉｆ−１が介在する疾患の促進的治療
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP1859797A4 (en) 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
PL1859793T3 (pl) 2005-02-28 2011-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej
DE102005017446B4 (de) * 2005-04-15 2008-06-05 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Temperaturführung bei der alkalischen Extraktion
AU2006260148B9 (en) 2005-06-23 2009-09-17 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US20080219977A1 (en) 2005-07-27 2008-09-11 Isaiah Josh Fidler Combinations Comprising Gemcitabine and Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Pancreatic Cancer
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8238322B2 (en) * 2006-06-30 2012-08-07 Nokia Corporation Optimizing of channel allocation in a wireless communications system
KR101472600B1 (ko) * 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
US20080057195A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 United Technologies Corporation Non-line of sight coating technique
US20100048503A1 (en) 2007-01-19 2010-02-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CA2676796C (en) * 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CN101641117B (zh) 2007-03-05 2012-06-13 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
JP2011516412A (ja) * 2008-03-05 2011-05-26 ビカス セラピューティクス，エルエルシー 癌および粘膜炎の治療のための組成物および方法
JP5699075B2 (ja) 2008-05-14 2015-04-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｖｅｇｆ（ｒ）阻害剤および肝細胞増殖因子（ｃ−ｍｅｔ）阻害剤との組合せ

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764454A (en) * 1985-12-20 1988-08-16 Fuji Photo Film Co., Ltd. Color photographic material with color forming ligand compounds and a method of processing
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998037079A1 (en) * 1997-02-19 1998-08-27 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
JPH11158149A (ja) * 1997-11-28 1999-06-15 Kirin Brewery Co Ltd キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
WO2001047931A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de purine fondue

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUSSOLINO F. ET AL.: "Role of soluble mediators in angiogenesis", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 32, no. 14, 1996, pages 2401 - 2412, XP002907874 *
DEPLANQUE G. AND HARRIS A.L.: "Anti-angiogenic agents: clinical trial design and therapies in development", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 36, no. 13, August 2000 (2000-08-01), pages 1713 - 1724, XP002907872 *
FOLKMAN A.J.: "New perspectives in clinical oncology from angiogenesis research", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 32, no. 14, 1996, pages 2534 - 2539, XP002907871 *
KOTVA R. AND CERNY A. AND SEMONSKY M.: "Substances with antineoplastic activity. LIII. N. (delta-(4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinylthio)valeryl) amino acids and analogous derivatives of di- and triglycine", CZECH. CHEM. COMMUN., vol. 38, no. 5, 1973, pages 1438 - 1444, XP002907873 *
SPACEY G.D. ET AL.: "Indolocarbazoles: potent and selective inhibitors of platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 55, no. 3, 1998, pages 261 - 271, XP002907870 *
WANG F. AND SCHWABACHER A.W.: "A convenient set of bidentate pyridine ligands for combinatorial synthesis", TETRAHEDRON LETT., vol. 40, no. 26, 1999, pages 4779 - 4782, XP004168642 *

Cited By (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7897623B2 (en) 1999-01-13 2011-03-01 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyl aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8841330B2 (en) 1999-01-13 2014-09-23 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7973160B2 (en) 2000-10-20 2011-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US8372981B2 (en) 2000-10-20 2013-02-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
US7211587B2 (en) 2001-04-27 2007-05-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
US6821987B2 (en) * 2001-04-27 2004-11-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
EP1652847A1 (en) * 2001-04-27 2006-05-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives for the treatment of tumors
US7294633B2 (en) * 2001-05-14 2007-11-13 Novartis Ag Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
WO2003000660A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
US7425564B2 (en) 2001-06-22 2008-09-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus prolifertor receptor and medicinal composition containing the same
US8324245B2 (en) 2001-06-22 2012-12-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US7495104B2 (en) 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
JPWO2003033472A1 (ja) * 2001-10-17 2005-02-03 麒麟麦酒株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US8242147B2 (en) 2002-02-11 2012-08-14 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US8071616B2 (en) 2002-02-11 2011-12-06 Bayer Healthcare Llc Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7678811B2 (en) 2002-02-11 2010-03-16 Bayer Healthcare Llc Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
US8618141B2 (en) 2002-02-11 2013-12-31 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
EP1481678A1 (en) * 2002-03-05 2004-12-01 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
EP1481678A4 (en) * 2002-03-05 2009-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd ANTITUMORAL AGENT CONTAINING A SULFONAMIDE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
WO2003093238A1 (fr) * 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoleine et derives de quinazoline inhibiteurs de l'autophosphorylation du recepteur du facteur stimulant la proliferation des macrophages
US7598258B2 (en) 2002-05-01 2009-10-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
JPWO2003093238A1 (ja) * 2002-05-01 2005-09-08 麒麟麦酒株式会社 マクロファージコロニー刺激因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JP2005527622A (ja) * 2002-05-29 2005-09-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用なジアリールウレア誘導体
US7652022B2 (en) 2002-05-29 2010-01-26 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
US7148221B2 (en) 2002-08-08 2006-12-12 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7332511B2 (en) 2002-08-08 2008-02-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7144888B2 (en) 2002-08-08 2006-12-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2004020434A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
EP1522540A1 (en) * 2002-08-30 2005-04-13 Eisai Co., Ltd. Azaarene derivatives
AU2003261807B2 (en) * 2002-08-30 2007-01-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Azaarene derivatives
KR100732440B1 (ko) * 2002-08-30 2007-06-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1522540A4 (en) * 2002-08-30 2011-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd AZAARENE DERIVATIVES
US7109219B2 (en) 2002-08-30 2006-09-19 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US7468380B2 (en) 2002-08-30 2008-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
AU2003261807B9 (en) * 2002-08-30 2007-02-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. Azaarene derivatives
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
US7166722B2 (en) 2002-10-21 2007-01-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n′-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
JPWO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2006-02-16 麒麟麦酒株式会社 Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2004043379A3 (en) * 2002-11-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
WO2004101526A1 (ja) * 2003-04-22 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの多形結晶及びその製造方法
WO2004093812A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
WO2004093812A3 (en) * 2003-04-22 2005-03-03 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
US7253166B2 (en) 2003-04-22 2007-08-07 Irm Llc 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
US8404684B2 (en) 2003-05-02 2013-03-26 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US8796250B2 (en) 2003-05-20 2014-08-05 Bayer Healthcare Llc Diaryl ureas for diseases mediated by PDGFR
US7989462B2 (en) 2003-07-03 2011-08-02 Myrexis, Inc. 4-arylamin-or-4-heteroarylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US11124482B2 (en) 2003-09-26 2021-09-21 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
EP1673085A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-28 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JP2007506777A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP2021050233A (ja) * 2003-09-26 2021-04-01 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP2014074059A (ja) * 2003-09-26 2014-04-24 Exelixis Inc ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
EP1673085A4 (en) * 2003-09-26 2008-12-10 Exelixis Inc C-MET MODULATORS AND METHOD OF USE
JP2014055190A (ja) * 2003-09-26 2014-03-27 Exelixis Inc ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
US7390907B2 (en) * 2003-09-30 2008-06-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN100450998C (zh) * 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
JP2007516273A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
US7381824B2 (en) 2003-12-23 2008-06-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives
US7923457B2 (en) 2003-12-23 2011-04-12 Agouron Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives
JP4648835B2 (ja) * 2003-12-25 2011-03-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法
JPWO2005063713A1 (ja) * 2003-12-25 2007-12-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法
KR100804566B1 (ko) * 2003-12-25 2008-02-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정 및 이들의 제조 방법
EP2567955A3 (en) * 2003-12-25 2013-03-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these
US7612208B2 (en) 2003-12-25 2009-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same
CN101337933B (zh) * 2003-12-25 2011-03-02 卫材R&D管理有限公司 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(a)及其制备方法
EP2567955A2 (en) 2003-12-25 2013-03-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these
NO339110B1 (no) * 2003-12-25 2016-11-14 Eisai R&D Man Co Ltd Krystall av salt av 4-(3-klor-4-(cyklopropylaminokarbonyl)aminofenoksy)-7-metoksy-6-kinolinkarboksamid eller av solvat derav og fremgangsmåter for fremstilling av disse
WO2005063713A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Eisai Co., Ltd. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法
KR100839554B1 (ko) * 2003-12-25 2008-06-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의결정 및 이들의 제조 방법
KR100870681B1 (ko) * 2003-12-25 2008-11-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의결정 및 이들의 제조 방법
CN101337932B (zh) * 2003-12-25 2011-06-08 卫材R&D管理有限公司 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(b)及其制备方法
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
EP1713484A2 (en) * 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
JP2007518824A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7511044B2 (en) 2004-02-11 2009-03-31 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US8227469B2 (en) 2004-02-11 2012-07-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US8609656B2 (en) 2004-02-23 2013-12-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heteroarylphenylurea derivative
AU2005217325B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
US7531532B2 (en) 2004-02-27 2009-05-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative and pyrimidine derivative
WO2005082855A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）
WO2005082854A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
KR100799535B1 (ko) * 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2)
AU2005217328B2 (en) * 2004-02-27 2007-10-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (2)
KR100799534B1 (ko) * 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(1)
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7989477B2 (en) 2004-04-23 2011-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7714138B2 (en) 2004-04-23 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7566784B2 (en) 2004-04-26 2009-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US8207166B2 (en) 2004-04-30 2012-06-26 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7880000B2 (en) 2004-05-07 2011-02-01 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
US8476434B2 (en) 2004-05-07 2013-07-02 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
JP2008504366A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 縮合ヘテロ環キナーゼ阻害剤
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
JP4782117B2 (ja) * 2004-06-28 2011-09-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
JP2008504367A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
JP4860609B2 (ja) * 2004-06-28 2012-01-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環キナーゼ阻害剤
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP2008508192A (ja) * 2004-07-30 2008-03-21 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
AU2005283422B2 (en) * 2004-09-17 2010-05-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
JP4834553B2 (ja) * 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
WO2006030826A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
AU2005283422C1 (en) * 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
WO2006049304A1 (ja) 2004-11-02 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006116713A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
JP2009504804A (ja) * 2005-05-20 2009-02-05 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
JP4733700B2 (ja) * 2005-06-23 2011-07-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
WO2006137474A1 (ja) 2005-06-23 2006-12-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
AU2006260148B2 (en) * 2005-06-23 2009-07-16 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
AU2006260148B9 (en) * 2005-06-23 2009-09-17 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US7994331B2 (en) 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901A2 (en) 2005-08-02 2011-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
JP5072595B2 (ja) * 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
WO2007018137A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
US8288538B2 (en) 2005-08-24 2012-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
WO2007023768A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
KR100950737B1 (ko) 2005-08-24 2010-03-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3)
US7855290B2 (en) 2005-08-24 2010-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
US7799820B2 (en) 2005-09-30 2010-09-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions
WO2007037534A1 (ja) 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
JP2009513632A (ja) * 2005-10-28 2009-04-02 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物
US8592433B2 (en) * 2005-10-28 2013-11-26 Advait Nagle Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20100324062A1 (en) * 2005-10-28 2010-12-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
JPWO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007052850A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
JP2009520768A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｆｇｆ阻害剤であるピリミジニルアリールウレア誘導体
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
JP2009529002A (ja) * 2006-03-02 2009-08-13 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2009532333A (ja) * 2006-03-10 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キナーゼの阻害剤としてのヘテロ二環式カルボキサミド
US9422293B2 (en) 2006-03-21 2016-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1
US8673895B2 (en) 2006-03-21 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1
US9738649B2 (en) 2006-03-21 2017-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
JP5190361B2 (ja) * 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2008001956A1 (fr) 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent thérapeutique contre la fibrose hépatique
US8034812B2 (en) 2006-08-04 2011-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridazine derivative having kinase inhibitory activity and pharmaceutical agent thereof
US8273741B2 (en) 2006-08-04 2012-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazo-pyridazinyl compounds and uses thereof
US8044049B2 (en) 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008026577A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Procédé de production d'un dérivé de phénoxypyridine
KR101432318B1 (ko) 2006-08-31 2014-08-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 페녹시피리딘 유도체의 제조 방법
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
JP5145231B2 (ja) * 2006-08-31 2013-02-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法
US8470859B2 (en) 2006-10-23 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US9732080B2 (en) 2006-11-03 2017-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
US8080552B2 (en) 2006-12-22 2011-12-20 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidyl derivatives as protein kinase inhibitors
KR101131400B1 (ko) 2006-12-22 2012-04-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 단백질 키나아제 억제제로서 피리미딜 유도체
JP2010507573A (ja) * 2006-12-22 2010-03-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジル誘導体
WO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. 膵癌治療用組成物
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
JP5319306B2 (ja) * 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US8377938B2 (en) 2007-02-16 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative salts and crystals thereof, and process for preparing the same
WO2008112407A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
WO2008150015A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8404846B2 (en) 2007-08-29 2013-03-26 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8846927B2 (en) 2007-08-29 2014-09-30 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8173805B2 (en) 2007-10-11 2012-05-08 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
US8212032B2 (en) 2007-10-11 2012-07-03 Glaxosmithkline Llc. sEH inhibitors and their use
JP5638244B2 (ja) * 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
US7998948B2 (en) 2007-11-30 2011-08-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating esophageal cancer
US8637527B2 (en) 2007-12-17 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US9440978B2 (en) 2007-12-17 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2009096377A1 (ja) 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
JP2011513339A (ja) * 2008-03-05 2011-04-28 ９２２２−９１２９ ケベック インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤
WO2009125597A1 (ja) 2008-04-10 2009-10-15 大鵬薬品工業株式会社 アシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途
US7985863B2 (en) 2008-04-23 2011-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and uses thereof
US7982044B2 (en) 2008-04-23 2011-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US7985862B2 (en) 2008-04-23 2011-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8138194B2 (en) * 2008-04-30 2012-03-20 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
CN102014627A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 国家卫生研究院 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物
WO2010021918A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Advenchen Laboratories, Llc Compounds as kinase inhibitors
US8227462B2 (en) 2008-09-10 2012-07-24 Novartis Ag Pyrrolidine-1,2-dicarboxamide derivatives
US8476268B2 (en) 2008-09-10 2013-07-02 Novartis Ag Pyrrolidine-1,2-dicarboxamide derivatives
US8710085B2 (en) 2008-09-10 2014-04-29 Novartis Ag Pyrrolidine-1,2-dicarboxamide derivatives
US9006252B2 (en) 2008-09-26 2015-04-14 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
US9809549B2 (en) 2009-01-16 2017-11-07 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US11098015B2 (en) 2009-01-16 2021-08-24 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091440B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)- N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1 -dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091439B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
WO2010108665A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
JP2012526054A (ja) * 2009-05-05 2012-10-25 江▲蘇▼省▲薬▼物研究所有限公司 複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその用途
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US11433064B2 (en) 2009-08-07 2022-09-06 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
KR101496395B1 (ko) 2009-08-19 2015-02-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체 함유 의약 조성물
WO2011021597A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体含有医薬組成物
JP5048871B2 (ja) * 2009-08-19 2012-10-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体含有医薬組成物
US10081621B2 (en) 2010-03-25 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
KR20130088047A (ko) 2010-06-25 2013-08-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012144463A1 (ja) * 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US9359338B2 (en) 2012-06-26 2016-06-07 Crown Bioscience Inc. (Taiwan) Cyclopropanecarboxamido-substitute aromatic compounds as anti-tumor agents
WO2014098176A1 (ja) * 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
JPWO2014098176A1 (ja) * 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
CN104755463A (zh) * 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
KR20150118151A (ko) 2013-02-20 2015-10-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체
US8933099B2 (en) 2013-02-20 2015-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Monocyclic pyridine derivative
WO2014129477A1 (ja) 2013-02-20 2014-08-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015043487A1 (zh) * 2013-09-26 2015-04-02 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US9951047B2 (en) 2014-08-18 2018-04-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
KR20170035927A (ko) 2014-08-18 2017-03-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP4089076A1 (en) * 2014-08-28 2022-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
JPWO2016031841A1 (ja) * 2014-08-28 2017-06-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高純度キノリン誘導体およびその製造方法
AU2015309862B2 (en) * 2014-08-28 2020-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP3524595B1 (en) 2014-08-28 2022-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP3825305A1 (en) * 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
AU2015309862C1 (en) * 2014-08-28 2020-10-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10822307B2 (en) 2014-08-28 2020-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP3524595A1 (en) * 2014-08-28 2019-08-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
WO2016031841A1 (ja) * 2014-08-28 2016-03-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高純度キノリン誘導体およびその製造方法
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
JP2018528203A (ja) * 2015-08-27 2018-09-27 ファイザー・インク Ｉｒａｋ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2017186197A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Zentiva, K.S. Salts of lenvatinib
US10858359B2 (en) 2016-06-07 2020-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors
CN106243124B (zh) * 2016-07-29 2018-03-09 湖北民族学院 一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用
CN106243124A (zh) * 2016-07-29 2016-12-21 湖北民族学院 一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用
JP2019529478A (ja) * 2016-09-30 2019-10-17 広東衆生睿創生物科技有限公司Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｒａｙｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
JP2021506935A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
US11219619B2 (en) 2018-03-28 2022-01-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
JP2021523194A (ja) * 2018-05-15 2021-09-02 北京諾誠健華医薬科技有限公司 インドリン−１−カルボキサミド化合物、そのための調製方法及びその医学的使用
WO2020048963A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Indena S.P.A. Process for the preparation of lenvatinib
EP3620452A1 (en) 2018-09-07 2020-03-11 Indena S.p.A. Process for the preparation of lenvatinib
WO2020070144A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2021013712A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Anagenesis Biotechnologies S.A.S. Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells

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US20110118470A1 (en) 2011-05-19
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