JP2010507573A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、アルキル、アルコキシ、−Si(CH3)3、−C1−C4−アルキレン−CN、−CN又は−OCHF2であり、
R2は、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、アルキル、アルコキシ又は−CNであり、
あるいは、R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から3回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回置換される、C1−C6−アルキレンである)、
及び全ての医薬的に許容可能なその塩に関するものである。
R1は、水素、CF3、−OCF3、アルキル、−Si(CH3)3、又は−C1−C4−アルキレン−CNであり、
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり
あるいは、R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回、好ましくは1回置換される、C1−C6−アルキレンである。
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
1−(4−クロロ−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニル−ウレア、
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−トリメチルシラニル−フェニル)−ウレア、
1−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
1−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、及び
1−[3−(シアノ−メチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回、好ましくは1回置換される、C1−C6−アルキレンである。
R1は、水素、CF3、−OCF3、アルキル、又は−C1−C4−アルキレン−CNであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシである。
R1は、水素、CF3、−OCF3、アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシである。
R1は、水素、CF3、−OCF3、アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシであり、
Xは、フッ素又は塩素である。
1−{3−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{2−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{3−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
R1は、水素、CF3、−OCF3又はアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、及び
Xは、水素である。
R1は、水素、CF3、−OCF3又はアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
Xは、水素であり、及び
Aは、未置換のC1−C6−アルキレンである。
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(3−tert−ブチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
R1は、−CF3、−OCF3又はアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
Xは、水素であり、及び
Aは、ヒドロキシル基で1又は2回、好ましくは1回置換されるC1−C6−アルキレンである。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回置換される、C1−C6−アルキレンである。
R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素であり、
Aは、未置換のC1−C6−アルキレンである。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
R1は、水素、−CF3、−OCF3、アルキル、又は−C1−C4−アルキレン−CNであり、
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回、好ましくは1回置換される、C1−C6−アルキレンである。
R1は、−CF3、−OCF3、又はアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシである。
R1は、−CF3又は−OCF3であり、
R2は、水素又はハロゲンであり、
Xは、水素であり、及び
Aは、未置換のC1−C6−アルキレンである。
1−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{4−[6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア
からなる群より選択されてもよい。
式IVの化合物
を、式IVaの化合物
と反応させることにより、
式Iの化合物、
を得るものである。
スキーム3は、初期にピリミジンの側鎖を誘導する、式Iの化合物のための追加的な経路について述べる。
式Iの化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、価値ある医薬的特性を有する。前記化合物は抗増殖及び抗新脈管形成活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、癌等の増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用である。以下の生物学的アッセイにより、抗増殖剤として本発明の化合物の活性を実証する。
CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存性試験(プロメガ)は、代謝活性細胞の存在を示す既存のATPの定量値に基づいて、培養液中の生存細胞数を決定する均質な手法である。
1日目
培地:RPMI 1640倍地に、GlutaMAX(商標)I (インビトロジェン, Cat−No.61870−010)、5%FCS(Sigma Cat−No.F41,35(FBS))、ペニシリン/ストレプトマイシン(インビトロジェン、Cat−No.15140)を添加
HCT 116(ATCC−No.CCl−247):384ウェルプレートの1ウェル当たり60μLに1000細胞(Greiner 781098, マイクロクリア‐プレート白)
播種の後、プレートを37℃,5%CO2 条件下で24時間インキュベート
最高濃度である30μMの終濃度については、3.5μLの10mM化合物保存溶液を、163μLの培地に直接添加し、その後、以下に述べる希釈工程のステップe)を続けて行うことにより得た。
b)このDMSO希釈系列において、1:3(常に20μLのDMSOに10μL)で8回希釈(3333.3μMから0.51μMの濃度で9ウェル得られる)
c)各濃度を1:47.6で希釈(163μLの培地に3.5μLの化合物希釈液)
e)細胞プレートにおける60μLの培地に、各濃度10μLずつ添加
DMSOの終濃度は、各ウェルにおいて0.3%となる
また、化合物の終濃度は30μMから0.0015μMの範囲となる
各化合物は3重に試験する
37℃,5%CO2 条件下で120時間(5日間)インキュベート
1ウェル当たりCellTiter−Glo(登録商標)試薬を30μL添加
室温で15分間振とう
さらに、振とうせずに45分間室温でインキュベート
Victor 2 スキャニングマルチウェル分光光度計(Wallac)、発光モード(0.5秒/読込、477nm)
非線形カーブフィット(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を用いてIC50の決定
HUVEC−c(ヒト臍静脈内皮細胞、Promocell社製 Cat-No. C-12200)細胞をトリプシン処理し、スピンダウンした後、384ウェルプレートに1ウェル当たり1500細胞で、60μLの仔ウシ胎児血清(FCS、シグマ社製、Cat-No. F4135 (FBS))を0.5%で添加した内皮基底培地(EBM-2、Promocell社製、Cat-No. C-22211)中に播種した。細胞を一昼夜37℃でインキュベートし、翌日試験化合物(4.2%ジメチルスルホキシド(DMSO)の培地中140μmol/Lの保存溶液)を、終濃度が10μmol/Lから0.5nmol/L、0.3%DMSOとなるよう、培地5μLに対し添加した。化合物は3重に試験した。2時間後、VEGF(VEGF 165、R&D社製、Cat-No. 293-VE-010、培地中280ng/mLの保存溶液)5μLを終濃度が20ng/mLとなるよう添加した。細胞を培地中にて37℃で72時間インキュベートした。細胞数は、CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存アッセイ(プロメガ製)を用い、供給業者の指示に従い定量した。本アッセイでは、細胞ATPの量に基づく発光シグナルの測定により、1ウェル当たりの生存細胞数を測定するものである。IC50は、非線形カーブフィット(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を用いて決定する(上記HCT116細胞におけるCellTiter-Glo(商標)アッセイも参照されたい)。
1.項目1,2,3及び4を混合し精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕機に通す。
4.項目5を添加し3分混合し、適切なプレスで圧縮する。
1.項目1,2及び3を適切な混合機で30分間混合する。
2.項目4及び5を添加し3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
i)3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オル
2,4−ジクロロプロピリミジン(99.8 g、0.670 mol)、3−アミノ−プロパン−1−オル(52.8g、0.703mol)及びトリエチレンアミン135.6 g、1.34 mol)の混合物を室温で12時間攪拌した。残存物を飽和炭酸ナトリウム溶液(500 mL)と酢酸エチル(1000 mL)の混合液で処理した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、凝固オイルを得るため蒸発させ、冷却庫に一昼夜置いた。この物質を酢酸エチル200 mLで抽出し、2−異性体を含む可溶性画分を蒸発させた(4−異性体は酢酸エチルに不溶のままである)。シリカでのクロマトグラフィ(酢酸エチル)により、3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オル(28.9 g、23%)を得た。
MS: 188.05 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.67 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH 3.46 (q, 2H, CH2-OH), 4.44 (t, 1H, OH), 6.63(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.59 (t, 1H, NH), 8.21 (br, 1H, 6-H-ピリミジン)。
水素化ナトリウム(1.37 g、54.3 mmol)をDMF(97 mL)中の4−ニトロフェノール(7.19 g、51.7 mmol)溶液に添加した。30分間、室温で攪拌を続けた。3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オル(9.70 g、51.7 mmol)を添加し、混合物を15時間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。得られた黄色オイル(11g)をジクロロメタン10 mLに溶解させ、シリカでのクロマトグラフィ(酢酸エチル)により精製し、3−[4−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(8.66 g、58%)を得た。
MS: 291.27 (ESI+), 289.2 (ESI-)。
THF(173 mL)とメタノール(173 mL)混合液中の3−[4−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(8.66 g、29.8 mmol)溶液を、10%パラジウム炭(3.46 g)を用い8時間かけて水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを少量のTHFで処理し、沈殿物を濾過により除去した。濾液の蒸発によりオイルが得られ、シリカでのクロマトグラフィ(ジクロロメタン/エタノール 95:5)で精製し、3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル5.77 g(74%)を無色のオイルとして得た。
MS: 261.12 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.61 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.21 (br, 2H, CH2-NH ), 3.44 (q, 2H, CH2-OH), 4.39 (br, 1H, OH), 5.00(s, 2H, NH2), 5.91(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.58(2H, d, Ar-NH2), 6.80(d, 2H, Ar-NH2), 6.98(br, 1H, CH2NH), 8.06 (br, d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(205.6 mg、1.268 mmol)をジクロロメタン(4.0 mL)中の2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(220.3 mg、1.153 mmol)溶液に添加した。2時間攪拌後、生じた沈殿をTHF 5mLを添加し溶解させ、混合物を室温で12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(300.0 mg、1.153 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をエーテルで洗浄し、熱エタノールに溶解させ、蒸発させた。少量のエタノールで処理した後、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を172 mg(31%)得た。
MS: 478.41 (ESI+), 476.54(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.21 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.37 (br, 1H, OH), 6.05 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.21(d, 1H, 3-H-ArCF3), 7.32(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.49(s, 1H, ウレア-NH), 8.55(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.49(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(149 mg、0.92 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 mL)中の3−トリフルオロメトキシアニリン(148 mg、0.838 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(218 mg、0.838 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をジクロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を140 mg(36%)得た。
MS: 464.47 (ESI+), 462.62(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2,2 (br, 2H, CH2-NH), 3.40 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.94(d, 1H, ArOCF3), 7.02(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.30(d, 1H, ArOCF3), 7.40(t, 1H, 5-H-ArOCF3), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.69(s, 1H, 2-H-ArOCF3), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.81(s, 1H, ウレア-NH), 9.00(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(180 mg、1.11 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 mL)中の3−トリフルオロメトキシアニリン(179 mg、1.01 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(263 mg、1.01 mmol)溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をジクロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を160 mg(34%)得た。
MS: 464.47 (ESI+), 462.47(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28(d, 2H, ArOCF3), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.56(d, 2H, ArOCF3), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.76(s, 1H, ウレア-NH), 8.87(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(172 mg、1.06 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 mL)中の3−t−ブチルアニリン(144 mg、0.964 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6.0 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(263 mg、0.964 mmol)溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を170 mg(41%)得た。
MS: 436.1 (ESI+), 434.07(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.26(s, 9H, t-Bu), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.04(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(d, 1H, Ar-t-Bu), 7.04(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.20(t, 1H, 5-H-Ar-t-Bu), 7.29(d, 1H, Ar-t-Bu), 7.46(s, 1H, 2-H-Ar-t-Bu), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.64(s, 1H, ウレア-NH), 8.68(s, 1H, ウレア-NH)。
THF(3 mL)中の4−t−ブチル−フェニルイソシアネート(154 mg、0.880 mmol)溶液を、THF(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(229 mg、0.880 mmol)溶液に、0℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 97:3)。得られた物質をジクロロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を80 mg(21%)得た。
MS: 436.41 (ESI+), 434.35(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.26 (s, 9H, t-Bu), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.29(d, 2H, Ar-t-Bu), 7.36(d, 2H, Ar-t-Bu), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.58(s, 1H, ウレア-NH), 8.68(s, 1H, ウレア-NH)。
THF(3 mL)中の4−クロロフェニルイソシアネート(159 mg、1.033 mmol)溶液を、THF(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(269 mg、1.033 mmol)溶液に、0℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(酢酸エチル)。得られた物質を9 mLメタノールから再結晶し、表題の化合物を69 mg(16%)得た。
MS: 414.3 (ESI+), 412,2,3(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.3,3(d, 2H, ArCl), 7.48(m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCl), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.78(s, 1H, ウレア-NH), 8.85(s, 1H, ウレア-NH)。
THF(3 mL)中の3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(244 mg、1.306 mmol)溶液を、THF(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(229 mg、0.880 mmol)溶液に、0℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を170 mg(29%)得た。
MS: 448.36 (ESI+), 446.30(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.21(br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.51(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.01(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.84(s, 1H, ウレア-NH), 9.05(s, 1H, ウレア-NH)。
THF(3 mL)中の2−フルオロ−5−トリフルオロメチルイソシアネート(233 mg、1.37 mmol)溶液を、THF(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(296 mg、1.37 mmol)溶液に、0℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物を150 mg(28%)得た。
MS: 466.1 (ESI+), 464.01(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2,3 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.07 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.40(m, 1H, ArCF3), 7.50(m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCF3), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.62(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.89(s, 1H, ウレア-NH), 9.2,3(s, 1H, ウレア-NH)。
THF(10 mL)中の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(494 mg、2.23 mmol)溶液を、THF(10 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(580 mg、2.23 mmol)溶液に、15分以内に添加し、一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、HPLC/MSで精製し(Reprosil 100 C18, 10 μm、メタノール/水 80:20)、少量のエーテルで処理することにより凝固する(solidify)オイル500mgを得た。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題の化合物を400 mg得た。
MS: 482.19 (ESI+), 480.1,3(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.60 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4.35 (br, 1H, OH), 6.05 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH), 9.14(s, 1H, ウレア-NH)。
i)2−メチルスルファニル−4−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン
95%水素化ナトリウム(5.19 g、205 mmol)をp−ニトロフェノール(25.98 g、187 mmol)溶液に0℃で添加し30分間攪拌した。4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン(30.0 g)を添加し、混合物を80℃で4時間攪拌した。70℃で12時間攪拌後、反応混合物を、水(1000mL)に注ぎ、生じた沈殿物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。1N HCLで抽出後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。残存物をエーテルで洗浄し乾燥させ、17.3 g(94%)の2−メチルスルファニル−4−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジンを得た。
MS: 264.17 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,35(s, 3H, SCH3), 6.95(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.56(d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8.34(d, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.59(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
2−メチルスルファニル−4−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン(120.0 g、456 mmol)、エタノール(1200 mL)、THF(1200 mL)、及び10%パラジウム/C(24.0 g)の混合物を46 mbar水素圧、室温で8時間、水素化する。触媒を濾別により除去し、エタノール(600 mL)、その後THF(300 mL)で洗浄し、その組み合わせた濾液を蒸発させた。残存物を酢酸エチル(700 mL)及びTHF(300 mL)の混合物に溶解させた。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残存物をイソヘキサン(250 mL)と共に攪拌し、沈殿物を単離し、イソヘキサン(400 mL)で洗浄した。減圧下、室温での乾燥により102.5 g(96%)の4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニンを得た。
MS: 234.2 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.39(s, 3H, SCH3), 5.10(s, 2H, NH2), 6.58(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.60(d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6.85(d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8.42(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
THF(100 mL)中の、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(4.81 g、21.7 mmol)溶液を、4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニン(5.06 g、21.7 mmol)溶液に対して、0℃で少しずつ、45分以内に添加し、室温で一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン(100 mL)で濾過した。沈殿物を単離し乾燥させて、8.53 g (86%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを得た。
MS: 455.47 (ESI+), 453.57(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.73 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.54(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.48(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH), 9.19(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(7.42 g、16.3 mmol))を、酢酸エチル(300 mL)とジクロロメタン(150 mL)の混合物に溶解させた。ジクロロメタン(80 mL)中の3−クロロ−パーオキシ安息香酸溶液(5.92 g、77%)を、−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。2Mの炭酸ナトリウム溶液で抽出後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/n−ヘプタン 2:1)、4.7 g (59%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを白色非晶質固体として得た。
MS: 487.19 (ESI+), 485.13(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.29(s, 3H, SO2CH3), 7.25(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.34 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.58(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.66(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.89(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 9.00(s, 1H, ウレア-NH), 9.23(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(216 mg、0.444 mmol))、4ーアミノ−ブタン−1−オル(87.0 mg、0.976 mmol))及びTHF(5 mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。表題の化合物127 mg(58%)を得た。
MS: 496.34 (ESI+), 494.29(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.38, 1.45(m, 4H,-CH2-CH2-CH2OH), 3.18(br, 2H, CH2-NH), 3.37(m, 2H, CH2-OH), 4.35(t, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.1(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.11(br, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.89(s, 1H, ウレア-NH), 9.17(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(144 mg、0.296 mmol))、2−アミノエタノール(40 mg、0.65 mmol)及びTHF(5 mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。表題の化合物56 mg(40%)を得た。
MS: 468.36 (ESI+), 466.3(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.28(br, 2H, CH2-NH), 3.43(m, 2H, CH2-OH), 4.57(t, 1H, OH), 6.08(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.95(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.11(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH), 9.21(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、及び、上記実施例10記載の4−アミノ−ブタン−1−オルの代わりに、4−アミノ−ブタン−2−オルから調製した。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.02(br, 3H, CH3), 1.49(m, 2H,-CH2-CHOH-), 3.22(br, 2H, CH2-NH), 3.6(br, 1H, OH), 4.43(m, 1H, CHOH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.0(br, 1H, CH2NH), 7.11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.50(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(br, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH), 9.1,3(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(283 mg、1.75 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 mL)中の3−トリメチルシラニル−フェニルアラニン(262 mg、1.59 mmol)(Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(413 mg、1.59 mmol)溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し乾燥させた。収量:表題の化合物126 mgを得た。
MS: 380.15 (ESI+), 378.13(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.97(t, 1H, 4-H-Ph), 7.02(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28(t, 2H, 3-H/5-H-Ph), 7.46(t, 4H, 2-H/6-H-Ph, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.67(s, 1H, ウレア-NH), 8.72(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(187 mg、1.15 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 ml)中の4−トリメチルシラニル−フェニルアラニン(182 mg、1.10 mmol)(Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(286 mg、1.10 mmol)溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール 95:5)。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し乾燥させた。収量:表題の化合物90 mgを得た。
MS: 452.63 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 0.22 (s, 9H, CH3), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.25 (br, 2H, CH2-NH), 3.38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.44(m, 6H, Ar-Si, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.13d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.74, 1H, ウレア-NH), 8.76, 1H, ウレア-NH)。
i)3−[4−(2−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル
水素化ナトリウム(370 mg、14.7 mmol)を、DMF(25 mL)中の2−クロロ−4−ニトロフェノール(2.31g、13.3 mmol)溶液に添加した。攪拌を室温で30分間続けた。3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オル(2.50 g、13.3 mmol)を添加し、混合物を24時間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相は炭酸ナトリウム溶液で抽出され、乾燥して(硫酸ナトリウム)蒸発させた。得られた物質を3 mLのジクロロメタンに溶解させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 95:5)し、2.92 g (67%)の3−[4−(2−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オルを得た。
MS: 325.37 (ESI+), 323.33(ESI)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.60(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.24(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.34(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.09(br, 1H, NH), 7.67(d, 1H, 6-H-ArNO2), 8.26(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.28(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.48(s, 1H, 3-H-ArNO2)。
酢酸エチル(30 mL)の混合液中の3−[4−(2−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(1.00 g、3.08 mmol)溶液を、200 mgの硫酸バリウム上パラジウムを用い10時間で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル)、510 mg (56%)の3−[4−(4−アミノ−2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オルを無色のオイルとして得た。
MS: 295.18 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.58(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.22 (br, 2H, CH2-NH ), 3.38 (q, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 5.30(s, 2H, NH2), 6.02(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.53(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6.68(s, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6.93(d, 1H, 6-H-Ar-NH2), 7.0(br, 1H, CH2NH), 8.10 (br, d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
THF(3 mL)中の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(205 mg、0.926 mmol)溶液をTHF(3 mL)中の3−[4−(4−アミノ−2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(273 mg、0.926 mmol)溶液に10分以内に添加し、一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 97:3)。得られた物質をジクロロメタンと共に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させて130 mgの表題化合物を得た。
MS: 515.87 (ESI+), 513.87 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.25(br, 2H, CH2-NH), 3.35(br, 2H, CH2-OH), 4.35 (br, 1H, OH), 6.16 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.02(br, 1H, CH2NH), 7.26(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.37(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 7.62(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.67(d, 1H, 6-H-ArCF3), 7.79(s, 1H, 2-H-Ar-NH), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.16(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 9.08(s, 1H, ウレア-NH), 9.26(s, 1H, ウレア-NH)。
i)4−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン
95% 水素化ナトリウム(160 mg、6.34 mmol)を、DMF(15 mL)中の3−クロロ−4−ニトロフェノール(1.00 g、5.76 mmol)溶液に添加した。室温で30分間攪拌をし続けた。4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(925 mg、5.76 mmol)を添加し、混合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/n−ヘプタン)、1.10 g (64%)の4−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。
MS: 325.37 (ESI+), 323.33 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.96(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.54(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7.87(s, 1H, 2-H-ArNO2), 8.21(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.59(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
2−メチルスルファニル−4−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン(1.10 g、3.69 mmol)、エタノール(20 mL)、THF(20 mL)、及びパラジウム/BaSO4(300 mg)の混合物を50 mbar水素圧、室温で8時間水素添加する。触媒を濾過で除去し、20 mLのエタノールで洗浄し蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/イソヘキサン 2:7)、320 mg (32%)の2−クロロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニンを得た。
MS: 268.33 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.38(s, 3H, SCH3), 5.36(s, 2H, NH2), 6.66(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.83(d, 1H, 6-H-ArNH2), 6.92(d, 1H, 5-H-ArNH2), 7.15(s, 1H, 3-H-ArNH2), 8.45(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
THF(3 mL)中の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(281 mg、1.27 mmol)溶液を、2−クロロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニン(340 mg、1.27 mmol)溶液に、0℃で5分以内に少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌し続けた。反応混合物を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/イソヘキサン 1:4)、162 mg (26%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−クロロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを得た。
MS: 488.88 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.81 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.24(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.51(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.46(s, 1H, ウレア-NH), 8.51(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 9.83(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−クロロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(162 mg、0.331 mmol)を、4mLの酢酸エチル及び5mLのジクロロメタンの混合液に溶解させた。ジクロロメタン/酢酸エチル(1:1)10 mL中の167 mg (0.745 mmol)の77% 3−クロロパーオキシ安息香酸溶液を、−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。2Mの炭酸ナトリウム溶液で抽出後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル)、71 mg (41%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを得た。
MS: 520.92 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.29(s, 3H, SO2CH3), ), 7.33(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.43 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 7.89(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.20(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.51(s, 1H, ウレア-NH), 8.92(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 9.87(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(71 mg、0.145 mmol)、3−アミノ−プロパン−1−オル(23 mg、0.30 mmol)及びTHF(2 mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。収量:表題の化合物21 mg (28%)を得た。
MS: 515.97 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 4H,-CH2-CH2-CH2OH), 3.2(br, 2H, CH2-NH), 3.38(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.15(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.1(br, 1H, CH2NH), 7.17(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.41(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.08(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.45(s, 1H, ウレア-NH), 9.81(s, 1H, ウレア-NH)。
i)3−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル
95%水素化ナトリウム(358 mg、14.2 mmol)を、DMF(25 mL)中の2−フルオロ−4−ニトロフェノール(2.12 g、13.5 mmol)溶液中に添加した。室温で30分間攪拌を続けた。3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オル(2.53 g、13.5 mmol)を添加し、混合物を24時間140℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。得られた物質をシリカのクロマトグラフィで精製し(ジクロロメタン/エタノール 95:5)、2.92 g (70%)の3−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オルを、黄色オイルとして得た。
MS: 309.26 (ESI+), 307.21 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.69(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.47(br, 2H, CH2-NH), 3.59(t, 2H, CH2-OH), 5.11 (br, 1H, OH), 6.30(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.26(s, 1H, NH), 7.39(t, 1H, 6-H-ArNO2), 8.08(m, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.20(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
TH/メタノール 1:1混合液(50 mL)中の3−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(2.90 g、9.41 mmol)を、10% Pd/C(500 mg)を用い10時間で水素添加した。触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し(ジクロロメタン/メタノール 94:6)、1.70 g (65%)の3−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オルを得た。
MS: 279.27 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.22(br, 2H, CH2-NH ), 3.38 (br 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 5.30(s, 2H, NH2), 6.07(br, 1H, ピリミジン), 6.36(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6.44(d, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6.91(d, 1H, 6-H-Ar-NH2), 6.98(br, 1H, CH2NH), 8.10 (br, d, 1H, ピリミジン)。
THF(3 mL)中の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(228 mg、1.03 mmol)を、THF(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(286 mg、1.03 mmol)溶液に添加し、一昼夜攪拌し続けた。反応混合物を蒸発させシリカでのクロマトグラフィにより精製した(ジクロロメタン/エタノール 97:3)。得られた物質をジクロロメタンと共に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、表題の化合物を130 mg得た。
MS: 500.41 (ESI+), 498.37(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2(br, 2H, CH2-NH), 3.3(br, 2H, CH2-OH), 4.36(br, 1H, OH), 6.19(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.23(m, 2H, 5-H/6-H-Ar-NH), 7.64(m 3H, 5-H/6-H-ArCF3, 2-H-Ar-NH), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(br, 1H, 6-H-ピリミジン), 9.09(s, 1H, ウレア-NH), 9.25(s, 1H, ウレア-NH)。
i)4−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン
95%水素化ナトリウム(173 mg、6.85 mmol)を、DMF(10 mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(979 mg、6.23 mmol)溶液に添加した。室温で30分間攪拌を続けた。4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(1.00 g、6.23 mmol)を添加し、混合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/nーヘプタン 1:2)、570 mgの4−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。
MS: 282.24 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.98(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.40(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7.71(d, 1H, 2-H-ArNO2), 8.29(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.61(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
2−メチルスルファニル−4−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン(570 mg、2.03 mmol)、エタノール(10 mL)、THF(10 mL)、及び10%パラジウム/C(200 mg)の混合物を50 mbar水素圧、室温、8時間で水素添加する。触媒を濾過により除去し、10 mLのエタノールで洗浄し蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:2)、200 mg (39%)の2−フルオロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニンを得た。
MS: 252.16 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.38(s, 3H, SCH3), 5.14(s, 2H, NH2), 6.65(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.77(d, 1H, 5-H-ArNH2), 6.81(t, 1H, 6-H-ArNH2), 7.01(d, 1H, 3-H-ArNH2), 8.45(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
THF(3 mL)中の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(162 mg、0.732 mmol)溶液を、2−フルオロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニン(184 mg、0.732 mmol)溶液に、0℃で5分以内に少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、10 mLのエーテルで処理をした。沈殿物の単離により、140 mg (40%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−フルオロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを得た。
MS: 473.35 (ESI+), 471.31(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.38(s, 3H, SCH3), 6.80 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.08(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.33(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.10(t, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.12(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.51(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.73(s, 1H, ウレア-NH), 9.53(s, 1H, ウレア-NH)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−フルオロ−4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(133 mg、0.281 mmol)を4 mLの酢酸エチル及び5 mLのジクロロメタン混合液に溶解させた。10 mLのジクロロメタン/酢酸エチル 1:1中の77% 3−クロロ−パーオキシ安息香酸(139 mg、0.619 mmol)を−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。2Mの炭酸水素ナトリウムで抽出後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。残存物を酢酸エチルで処理し、沈殿物の単離により、99 mg (70%)の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレアを得た。
MS: 505.44 (ESI+), 503.40(ESI-)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア(98 mg、0.194 mmol)、3−アミノ−プロパン−1−オル(32 mg、0.43 mmol)及びTHF(5 mL)の混合を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。表題の化合物を20 mg (21%)得た。
MS: 500.42 (ESI+), 498.38(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 2H,-CH2-CH2-CH2OH), 3.28(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.36(br, 1H, OH), 6.13(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.23(d, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.62(s, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.02(m, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.69(s, 1H, ウレア-NH), 9.51(s, 1H, ウレア-NH)。
i)[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−アミン
ジクロロメタン中の1M t−ブチル−ジメチルシリルクロライド(1.99 ml、1.99 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(470 mg、1.81 mmol)、及びトリエチルアミン(256 mg、2.53 mmol)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、水で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。得られた物質をシリカのクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)、520 mg (77%)のオイル状、[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−アミンを得た。
MS: 375.28 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 0.00(s, 6H, SiCH3), 0.84(s, 9H, CH3), 1.64 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.20 (br, 2H, CH2-NH ), 3.58 (t, 2H, CH2-OSi), 4.99(s, 2H, NH2), 5.91(br, 1H, ピリミジン), 6.55(2H, d, Ar-NH2), 6.77(d, 2H, Ar-NH2), 6.96(br, 1H, CH2NH), 8.05 (br, d, 1H, ピリミジン)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(105 mg、0.65 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 mL)中の、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(115 mg、0.59 mmol)溶液に添加した。室温で12時間攪拌後、6 mLのジクロロメタン中の、[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−アミン(220 mg、0.59 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で5日間攪拌した。THF中の1M テトラブチルアンモニウムフルオライド(1.4 mL、1.4 mmol)溶液を混合物に添加し、12時間攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。収量:表題の化合物を6 mg (2%)得た。
MS: 482.43 (ESI+), 480.45(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.21 (br, 2H, CH2-NH), 3.38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.06 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.37(d, 1H, 3-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.72(d, 1H, 4-H-ArCF3), 8.13(br, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.62(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.64(s, 1H, ウレア-NH), 9.62(s, 1H, ウレア-NH)。
i)4−クロロ−6−メチルスルファニル−ピリミジン
THF (55 ml)、ナトリウムチオメチレート (5.175 g, 74 mmol)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(10.0 g, 67 mmol)溶液を、不活性ガス雰囲気下で添加する。反応混合物を60℃で一昼夜攪拌する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル及び水(各々100 mL)で希釈する。有機相を除去し、洗浄及び乾燥し、溶媒を蒸発させ、9.74 g (90 %)の淡黄色固体(約9%の出発物質及び約9%の4,6−ジメチルスルファニル−ピリミジンを含む)を得る。これについてはそれ以上の精製は行わずに用いる。
MS: 160.76 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.57 (s, 3H, SCH3), 7.68 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 8.79 (s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
DMF(36 ml)中の4−ニトロフェノール(8.04 g, 58 mmol)溶液を、水素化ナトリウム(60 %鉱物油中に2.5 g, 63 mmol)に0℃で添加し、室温で30分間攪拌を続ける。DMF (12 ml)中の4−クロロ−6−メチルスルファニル−ピリミジン(8.44 g, 52.5 mmol)溶液を添加し、反応混合物を反応管に封入し、電子レンジを用い130℃で20分間加熱する。反応混合物を酢酸エチル及び水に溶解させる。有機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチルから再結晶し、6.08 g (44 %)の十分な純度のオフホワイト粉末を得る。
MS: 263.55 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.58 (s, 3H, SCH3), 7.20 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.51 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8.33 (d, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.59(s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
エタノール/THF(25 ml、1:1)中の4−メチルスルファニル−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(0.5 g, 1.9 mmol)溶液に、触媒(10 % Pd/C, 0.3 g, 0.28 mmol)を添加する。出発物質を4bar、室温で4時間水素添加する。触媒を濾別し、溶媒を除去する。生成物は不安定であるため、更なる精製は行わずに次の反応に使用する。
MS: 233.73 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.51 (s, 3H, SCH3), 5.11 (s, 2H, NH2), 6.59 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6.78 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.83 (d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8.51 (s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
THF (24 ml)中の4−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアラニン(1.3 g, 5.5 mmol)を0℃まで冷却する。THF (24 ml)中の3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(790 μl, 5.5 mmol)溶液を添加し、室温で一昼夜攪拌を続ける。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで酢酸エチル/ヘプタン溶出(1:1)を用いて精製し、1.76 g (75 %)の白色粉末を得る。
MS: 420.73 (AP+), 418.78 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.55 (s, 3H, SCH3), 6.96 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.13(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.48-7.55 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH & 5-H-ArCF3), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.54 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.87 (s, 1H, ウレア-NH), 9.06 (s, 1H, ウレア-NH)。
DMF (3.3 ml)中の1−[4−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(1.66 g, 3.95 mmol)溶液に、m−クロロ過安息香酸(2.0 g, 11.8 mmol)を添加する。反応混合物を室温で一昼夜攪拌し、酢酸エチル(200 ml)で希釈し、洗浄、乾燥、蒸発させ、1.85 g (定量的な収量)の白色粉末を得る。
MS: 452.84 (AP+), 450.86 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.36 (s, 3H, SO2CH3), 7.22 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.32 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.50-7.61(m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-ピリミジン), 8.03 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.94 (s, 1H, ウレア-NH), 9.01 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 9.10 (s, 1H, ウレア-NH)。
ジクロロメタン(1 ml)中の1−[4−(6−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(100 mg, 0.22 mmol)溶液、及び2−アミノエタノール(133 μl, 2.2 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、調製HPLCにより精製し、51 mg (53 %)の白色粉末を得る。
MS: 433.89 (AP+), 431.99(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.30 (m, 2H, CH2-NH), 3.48 (m, 2H, CH2-OH), 4.69 (br s, 1H, OH), 5.80 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28-7.32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-ピリミジン), 7.48-7.54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.96 (s, 1H, ウレア-NH), 9.17 (s, 1H, ウレア-NH)。
ジクロロメタン(1 ml)中の1−[4−(6−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(100 mg, 0.22 mmol)及び2−アミノプロパノール(168 μl, 2.2 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、55 mg (55 %)の白色粉末を得る。
MS: 447.99 (AP+), 445.95 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.64 (m, 2H, middle CH2), 3.30 (m, 2H, CH2-NH), 3.44 (dt, 2H, CH2-OH), 4.45 (t, 1H, OH), 5.74 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.27-7.32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-ピリミジン), 7.48-7.54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.01 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.88 (s, 1H, ウレア-NH), 9.08 (s, 1H, ウレア-NH)。
i)1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
THF (24 ml)中の4−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(1.3 g, 5.5 mmol)を0℃まで冷却する。THF (24 ml)中の4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(1.22 g, 5.5 mmol)溶液を少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィで、酢酸エチル/ヘプタン溶出(1:1)を用いて精製し、1.78 g (70 %)の白色固体を得る。
MS: 454.68 (AP+), 452.72 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.54 (s, 3H, SCH3), 7.00 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.19 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.52 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.53 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.93 (s, 1H, ウレア-NH), 9.18 (s, 1H, ウレア-NH)。
DMF (32 ml)中の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア溶液に、m−クロロ過安息香酸(1.94g, 11.2 mmol)を添加する。反応混合物を室温で一昼夜攪拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1.93 g(定量的な収量)の白色粉末を得る。
MS: 486.78 (AP+), 484.84(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.36 (s, 3H, SO2CH3), 7.23 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.56-7.68(m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-ピリミジン), 8.12 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.98 (s, 1H, ウレア-NH), 9.00 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 9.21 (s, 1H, ウレア-NH)。
ジクロロメタン(1 ml)中の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(6−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア (100 mg, 0.2 mmol)及び2−アミノエタノール(124 μl, 2.0 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、50 mg (52 %)の白色粉末を得る。
MS: 467.89 (AP+), 465.88 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.30 (m, 2H, CH2-NH), 3.48 (m, 2H, CH2-OH), 4.69 (br s, 1H, OH), 5.80 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31 (br s, 1H, NH-ピリミジン), 7.48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H-ピリミジン), 8.98 (s, 1H, ウレア-NH), 9.26 (s, 1H, ウレア-NH)。
ジクロロメタン(1 ml)中の1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(6−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア (100 mg, 0.2 mmol)及び2−アミノプロパノール(156μl, 2.0 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、35 mg (36 %)の白色粉末を得る。
MS: 481.93 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.64 (m, 2H, middle CH2), 3.30 (m, 2H, CH2-NH), 3.48 (dt, 2H, CH2-OH), 4.45 (br s, 1H, OH), 5.74 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28 (t, 1H, NH-ピリミジン), 7.49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H-ピリミジン), 8.97 (s, 1H, ウレア-NH), 9.25 (s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(188 mg、1.16 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 ml)中の4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニルアミン(Hicks, T.A., J. Med. Chem. 22 (1979) 1460-1464)(175 mg 、1.09 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 ml)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(284 mg、1.09 mmol)溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(酢酸エチル)。得られた物質を一昼夜ジクロロメタンと共に置き、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させた。収量:表題の化合物180 mg (37%)を得た。
MS: 447.58 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 1.67(s, 6H, CH3), 3.22(br, 2H, CH2-NH), 3.38(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.41(d, 2H, Ar-C-CN), 7.49(m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, Ar-C-CN), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.75(s, 1H, ウレア-NH), 8.79(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(196 mg、1.21 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 ml)中の3−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニルアミン(176 mg 、1.10 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 ml)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(286 mg、1.10 mmol)溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。得られた物質をエーテルで溶解させ、濾過し、乾燥させた。収量:表題の化合物74 mg (15%)を得た。
MS: 447.38 (ESI+), 445.32 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 1.68(s, 6H, CH3), 3.2(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.38(br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.10(m, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH, 4-H-Ar-C-CN), 7.34(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7.42(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.66(s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.72(s, 1H, ウレア-NH), 8.84(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(222 mg、1.37 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 ml)中の2−(3−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(182 mg 、1.24 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 ml)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(324 mg、1.24 mmol)溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。得られた物質をエーテルで溶解し、濾過し、乾燥させた。収量として表題の化合物200 mg (37%)を得た。
MS: 433.21 (ESI+), 431.15 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.54(d, 3H, CH3), 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.28(q, 1H, -CH-CN), 4.38(br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.99(d, 1H, 4-H-Ar-C-CN), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.32(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7.39(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.63(s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.73(s, 1H, ウレア-NH), 8.82(s, 1H, ウレア-NH)。
i)1−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア
ジクロロメタン(50mL)中の3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(41.7 g、219 mmol)溶液を、4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(51.0 g、219 mmol)溶液に、5〜10℃で45分以内に少しずつ添加し、5℃で5時間攪拌を続けた。反応混合物を4℃の冷却室に一昼夜置いた。生じた沈殿物を冷却濾過により単離し、40 mLの氷冷ジクロロメタンで3回洗浄した。数回のイソヘキサンによる追加的洗浄(全部で250 mL)の後、生成物を減圧下40℃で乾燥させ、73.4 g (80%)の1−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアを得た。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2.38(s, 3H, SCH3), 6.72 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.53(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.56(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.48(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.89(s, 1H, ウレア-NH), 9.07(s, 1H, ウレア-NH)。
1−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジル−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(73.0 g、174 mmol)を酢酸エチル(400 ml)中に添加した。酢酸エチル(300 ml)中の77% 3−クロロ−パーオキシ安息香酸(79.9 g、347 mmol)溶液を、−30℃で、少しずつ30分以内に添加した。反応混合物を冷却せずに1時間攪拌した。3回の2M 炭酸ナトリウム溶液(150 mL)での抽出、及び1回の水(150 mL)での抽出の後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残存物を、40℃3時間で、酢酸エチル(80 mL)に溶解させた。沈殿物を濾過し、氷冷酢酸エチル(40 mL)で4回洗浄した。減圧下40℃で乾燥させた後、51.8 g (66%)の1−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジル−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアを得た。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.29(s, 3H, SOCH3), 7.27(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.34(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.03(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.88(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH), 9.09(s, 1H, ウレア-NH)。
3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(1.13 g、2.50 mmol)、2−アミノ−エタノール(458 mg、7.5 mmol)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水(5 mL)で4回抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)蒸発させた。穏やかに加温(30℃)し、オイル状残存物を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させた。室温で1時間攪拌する間に結晶が発生した。沈殿物を単離し、氷冷ジクロロメタン(3 mL)で3回洗浄し、減圧下50℃で乾燥させ、890 mg (80%)の表題の化合物を得た。
MS: 434.00 (AP+), 432.01(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3.30(br, 2H, CH2-NH), 3.44 (br, 2H, CH2-OH), 4.58(br, 1H, OH), 6.09(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.94(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.13(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH), 9.07(s, 1H, ウレア-NH)。
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(168 mg、1.04 mmol)を、ジクロロメタン(4.0 ml)中の2,2−ジフルオロ−5−アミノ−ベンゾジオキソール(163 mg、0.941 mmol)溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン(6 ml)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(245 mg、0.941 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/エタノール 96:4)。得られた物質をジクロロメタンで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物126 mg (29%)を得た。
MS: 460.1 (AP+), 458.05 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.23(br, 2H, CH2-NH), 3.40(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.10(d, 1H, 6-H-ArOCF2), 7.31(d, 1H, 5-H-ArOCF2), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.66(s, 1H, 2-H-ArOCF2), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.77(s, 1H, ウレア-NH), 8.88(s, 1H, ウレア-NH)。
i)6−(3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレイド)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドル−1−カルボン酸フェニルエステル
1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)(278 mg、1.71 mmol)を、THF(10 ml)中の6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドル−1−カルボン酸フェニルエステル(484 mg、1.63 mmol)溶液に添加した。THF(10 ml)中の3−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オル(425 mg、1.63 mmol)溶液を15分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した(ジクロロメタン/メタノール95:5)。得られた物質をジクロロメタン/エーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し、乾燥させた。収量:表題の化合物540 mg (57%)を得た。
MS: 583.67 (ESI+)。
6−(3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレイド)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドル−1−カルボン酸フェニルエステル(540 mg、927 mmol)、THF(20 mL)及び10% Pd/C(150 mg)の混合物を、大気圧10時間で水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し(ジクロロメタン/メタノール95:5)、得られた物質(400 mg)をジクロロメタンで1時間攪拌する。沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄して、150 mg (36%)の表題化合物を得る。
MS: 449.61 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1.20(s, 6H, CH3), 1.60(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.16 (s, 2H, 2-H-indole), 3.23(br, 2H, CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 5.45(s, 1H, NH-indole), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.52(d, 1H, 5-H-indole), 6.77(s, 1H, 7-H-indole) 6.84(d, 1H, 4-H-indole), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.07(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.45(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.35(s, 1H, ウレア-NH), 8.57(s, 1H, ウレア-NH)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+).
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 496.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 498.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 510.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 512.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 524.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 524.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 512.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 510.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
表題化合物は、実施例10と同様に、ステップ v)で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
Claims (10)
- R1は、水素、CF3、−OCF3、アルキル、−Si(CH3)3、又は−C1−C4−アルキレン−CNであり、
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、R1及びR2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、5又は6員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで1から2回置換されるものであり、
Xは、水素、フッ素又は塩素であり、
Aは、未置換の、又はヒドロキシル基で1又は2回置換される、C1−C6−アルキレン
である、請求項1記載の化合物。 - R1は、CF3、−OCF3、又はアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシである、
請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニル−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−トリメチルシラニル−フェニル)−ウレア;
1−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−[3−(シアノ−メチル−メチル)−フェニル]−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{3−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{2−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{3−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(3−tert−ブチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル-プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;
1−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−{4−[6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア;及び
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ウレア、
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜6記載の、1又は複数の化合物を活性成分として、医薬的に許容可能な担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 癌治療のための、請求項8記載の医薬組成物。
- 癌治療のための、請求項8記載の医薬組成物の使用。
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