ES2351176T3 - Derivados de pirimidilo como inhibidores de proteína quinasa. - Google Patents

Derivados de pirimidilo como inhibidores de proteína quinasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, según la fórmula I, **(Ver fórmula)**Fórmula I en donde, R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2; R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó -CN; ó, de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo; X, es hidrógeno, flúor ó cloro; A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi; y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Description

La presente invención, se refiere a nuevos derivados de pirimidilo, a un procedimiento para su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su fabricación, así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos.
Antecedentes y trasfondo de la invención
Las proteína-quinasas (“PKs”), son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi en residuos de proteínas de tirosina, serina, y treonina (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823 – 829). Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple, asombrosas, crecimiento celular, diferenciación celular y proliferación celular, es decir, virtualmente, todos los aspectos de la vida celular, de una forma u otra, en dependencia de la actividad PK. Adicionalmente, además, la actividad PK anormal, se ha relacionado con una multitud de trastornos, que van desde las enfermedades que no constituyen una amenaza para la vida, tales como la psoriasis, hasta las enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer cerebral).
Las PKs, pueden dividirse en dos clases, las proteínas tirosina quinasas (PTks) y las serina-treonina quinasas (STKs).
Uno de los primeros aspectos de la actividad PTK, es su implicación con los receptores del factor de crecimiento. Los receptores del factor de crecimiento, son las proteínas de superficie celular. Cuando éstas se encuentran enlazadas mediante un ligando del factor de crecimiento, los receptores del factor de crecimiento, se convierten en una forma activa, la cual interacciona con proteínas, en la superficie interior de una membrana celular. Esto conduce a una fosforilación en los residuos de tirosina, del receptor y de otras proteínas, y la formación, en el interior de la célula, de complejos con una variedad de moléculas de señalización citoplásmica, las cuales, a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares, tales como la división (proliferación) celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, la expresión de efectos metabólicos al microentorno ambiental extracelular, etc. Para una discusión más completa, véase Schlessinger, J. y Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391, el cual se incorpora aquí, a título de referencia, incluyendo cualesquiera dibujos o figuras, como si se expusieran en su totalidad.
Los receptores del factor de crecimiento con actividad PTK (“RTKs”), se conocen como tirosinas quinasa receptoras (o receptores de tirosina quinasas. Éstos comprenden una amplia familia de receptores transmembranarios con diversa actividad biológica. Actualmente, se han identificado por lo menos diez y nueve (19) subfamilias distintas de RTKs. Un ejemplo de de éstas, es la subfamilia designada como RTKs “HER”, la cual incluyen al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico), HER3 y HER4. Estos RTK, consisten en un dominio de enlace de ligandos extracelulares glicosilados, un dominio transmembranario, y un dominio catalítico citoplásmico intracelular, que pueden fosforilar los residuos de tirosina en proteínas.
Otra subfamilia de RTK, es a la que se le hace referencia como el grupo receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (“PDGFR”), el cual incluye a los PDFFR alfa, PDGFR beta, al receptor del factor estimulante de colonias 1, (CSF-1R), c-kit y flt-3. Estos receptores, consisten en dominios extracelulares glicosilados, compuestos por 5 bucles similares a la inmunoglobulina y un dominio intracelular, en donde, el dominio de tirosina quinasa, se encuentra interrumpido por un dominio inerte de quinasa.
Otro grupo, el cual, debido a su similitud con la subfamilia PDGFR, se encuentra algunas veces subsumido en éste último grupo, es la subfamilia de receptores de quinasa de hígado fetal (“Flk”). Este grupo, el cual contiene bucles extracelulares de inmunoglobulina, constituidos por un receptor de dominio de inserto de quinasa / quinasa 1 del hígado (KDR/Flk-1), tirosina quinasa fms-like 1 (Flt-1 y Flt4). El análogo humano para FLK-1, es el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, el cual se conoce, también, como receptor 2 del factor de crecimiento celular endotelial vascular o VEGFR-2, puesto que éste enlaza al VEGF, con una alta afinidad.
De los tres receptores de PTK (proteinas tirosina quinasas) para VEGFR identificados EGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 ó KDR) y VEGFR-3 (Flt-4), el VEGFR-2 es de un interés peculiar.
El proceso de la agiogénesis, es el desarrollo de vasos de sangre nuevos, generalmente, capilares, procedentes de una vasculatura pre-existente. La angiogénesis, se define como involucrando a (i) una activación de las células endoteliales; (ii) una permeabilidad vascular incrementada
(iii) una disolución subsiguiente de la membrana vítrea y extravasaciones de componentes de plasma, conduciendo a la formación de una matriz provisional extracelular de gel de fibrina; (iv) proliferación y movilización de células endoteliales; (vi) formación de un bucle de capilaridad; y /
o (vii) deposición de la membrana vítrea y recrutamiento de las células perivasculares a vasos de nueva formación.
La angiogénesis normal, se activa durante el crecimiento de tejido, a partir del desarrollo embrionario, a través de la madurez y, a continuación, ésta entra en un período de relativa quiescencia durante la edad adulta.
La angiogénesis normal, se activa, también, durante el curado de las heridas, y en ciertas etapas del ciclo reproductivo de las mujeres. La angiogénesis inapropiada o patológica, se ha venido asociando con algunos estados de enfermedades, incluyendo a varias retinopatías; enfermedades neuropatológicas como la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad neuromotora, la enfermedad isquémica, la ateroesclerosis; los trastornos inflamatorios crónicos; la artritis reumatoidea y el cáncer. El rol interpretativo de la angiogénesis, en estados de enfermedad, se discute, por ejemplo, en Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, y en Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959.
Se ha propuesto que, varios tipos de receptor de tirosina quinasas, y los factores de crecimiento que se encuentran enlazados con éstos, juegan un rol interpretativo en la angiogénesis, si bien, algunos de éstos, pueden promocionar la angiogénesis directamente (Mustonen, T., et al., J. Cell Biol. 129 (1995) 895-898). Uno de estos tipos de receptores de tirosina quinasas, es la quinasa del hígado fetal 1, a la cual se le hace también referencia como FLK-1. El análogo humano de la FLK-1, es el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, el cual se conoce, también, como receptor 2 del factor de crecimiento celular endotelial vascular o VEGFR-2, puesto que éste enlaza al VEGF, con una alta afinidad. Finalmente, la versión múrida de este receptor, se ha denominado NYK (Oelrichs, R.B., et al., Oncogene 8 (1993) 11-15). Los VEGF y KDR son un par ligando – receptor, el cual juega un rol interpretativo vital en la proliferación de células endoteliales vasculares, y en la formación de brotes de vasos sanguíneos, a los que se les hace referencia, respectivamente, como vasculogénesis y angiogénesis.
La angiogénesis, se caracteriza por una actividad excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF, consiste, en realidad, en una familia de ligandos (Klagsbrun, M., et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 7 (1996) 259-270). El VEGF, enlaza al receptor de tirosina quinasa transmembranaria de alta afinidad, KDR, y la tirosina quinasa fms-like 1 relacionada, también conocida como Flt-1 ó receptor 1 del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGFR-1). Los experimentos de cultivos celulares y de bloqueo de genes, indican el hecho de que, cada receptor, contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR, mediatiza la función mitogénica del VEGF, mientras que, el Flt-1, parece modular las funciones no mitogénicas, tales como aquéllas asociadas con la adhesión celular. La inhibición del KDR, por lo tanto, modula el nivel de la actividad mitogénica del VEGF. De hecho, el crecimiento tumoral, ha mostrado ser susceptible a los efectos antiangiogénicos de los antagonistas de los receptores de VEGF (Kim, K.J., et al., Nature 362 (1993) 841-844).
Las formaciones tumorales (turnouts) sólidas, pueden por lo tanto tratarse con inhibidores de tirosina, puesto que, estos tumores, dependen de la angiogénesis para la formaciones de vasos sanguíneos. Estas formaciones (masas) sólidas, incluyen a la leucemia monocítica, carcinoma cerebral, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, del la laringe y de pulmón, incluyendo a los adenocarcinomas de pulmón, y al carcinoma de pulmón de células pequeñas. Los ejemplos adicionales, incluyen a los carcinomas en los que se observa una sobreexpresión o activación de los oncogenes de activación Raf (como por ejemplo, K-ras, erb-B). Tales tipos de carcinomas, incluyen al cancer pancreático y al carcinoma de pecho. Los inhibidores de estas tirosinas quinasas, son por lo tanto apropiadas para la prevención y el tratamiento de enfermedades proliferativas provocadas por estas enzimas.
La actividad angiogénica del VEGF, no se encuentra limitada a tumores. El VEGF, cuenta para la actividad angiogénica producida en algunos estados de enfermedades, incluyendo a varias retinopatías (por ejemplo, en la retina o cerca de la retina, en la retinopatía diabética), las enfermedades neuropatológicas como la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad neuromotora, la enfermedad isquémica; la ateroesclerosis; los trastornos inflamatorios crónicos; la artritis reumatoidea y el cáncer. El rol interpretativo de la angiogénesis, en estados de enfermedad, se discute, por ejemplo, en Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, y en Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959.
Un listado más completo de las conocidas subfamilias de RTK, es el que se describe en Plowman, G.D., et al., Drugs News and Perspectives 7 (1994) 334-339, el cual se incorpora aquí, a título de referencia, incluyendo cualesquiera dibujos
o figuras, como si se expusieran en su totalidad.
Adicionalmente a los RTKs, existe también una familia de PTKs, denominadas “tirosina quinasas no receptoras” o “tirosina quinasas citoplásmicas”. Ésta última designación, abreviado, “CTK”, se utilizará aquí. Las CTKs, no contienen dominios extracelulares y transmembranarios. Actualmente, se han identificado más de 24 CTKs en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fak, Jak, LIMK y Ack). La subfamilia Src, parece ser hasta ahora, el mayor grupo de CTKs, e incluye a las Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. Un grupo adicional importante, de CTKs, es la familia Abl, incluyendo a los Abl y Atg. Para una discusión más detallada de las CTKs, véase Bolen, J.B., Oncogene 8 (1993) 2025-2031, el cual se incorpora aquí, a título de referencia, incluyendo cualesquiera dibujos, o figuras, como si se expusieran en su totalidad.
Las serina / treosina quinasas, STKs, como las CTKs, son predominantemente intracelulares, si bien existen algunas
quinasas receptoras
del tipo STK. Las STKs, son las más
comunes
de entre las quinasas citosól icas; a saber, las
quinasas
que realizan su función en aquélla parte del
citoplasma, distinta de las organelas citoplásmicas y el citoesqueleto. El citosol, es la región, en el interior de la célula, en donde acontece una gran parte de la actividad metabólica y biosintética intermediaria de la célula; por ejemplo, en el citosol en el que sintetizan las proteínas en ribosomas. Las STKs, incluyen a la familia CDk2, Raf, la familia ZC de las quinasas, la familia NEK de las quinasas y la BUB1.
La acción coordinada de ambas proteínas quinasas y fosfatasas, controla los niveles de fosforilación y, así, de este modo, la actividad de las proteínas diana específicas. Uno de los predominantes roles interpretativos de la fosforilización de proteínas, es las transducción de señales, en donde, las señales extracelulares, se amplifican y propagan mediante una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, como por ejemplo, la trayectoria ras / raf.
La Ras activada, es necesaria para la activación del proto-oncogen c-raf-1, pero las etapas bioquímicas a través de las cuales la Ras activa a la proteína (Ser/Thr) quinasa RAf-1, están bien caracterizadas. Se ha mostrado el hecho de que, la inhibición del efecto de la ras activa, mediante la inhibición de la trayectoria de señalización de quinasa rat, mediante la administración de anticuerpos desactivantes a la quinasa raf, o mediante la co-expresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el substrato de la quinasa rat, conduce a la reversión de células transformadas al fenotiopo normal de crecimiento, véase a dicho efecto: Daum, G., et al., Trends Biochem. Sci. 19 (1994) 474-480; Fridman, M., et al., J Biol. Chem. 269 (1994) 30105-30108. Kolch, W., et al., Nature 349 (1991) 426-428, y, para una revisión, véase, Weinstein-Oppenheimer, C.R., et al., Pharm. & Therap. 88 (2000) 229-279.
Las RTKs, CTKs y STKs, se han visto todas ellas implicadas en un huésped de condiciones patogénicas, incluyendo, de una forma significativa, al cáncer. Otras condiciones patológicas que se han venido asociando con las PTKs, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogénesis, fibrosis, restenosis, enfermedades oculares, artritris reumatoidea y otros trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos tales como la enfermedad autoinmune, la enfermedad cardiovascular, y una variedad de trastornos renales.
Con respecto al cáncer, dos hipótesis mayores, se avanzaron en la explicación de la proliferación celular excesiva que hace que el desarrollo del tumor se relacione con funciones que, según se sabe, se regulan con las PK. Es decir, se ha sugerido el hecho de que, el crecimiento de células malignas, proviene de una anomalía en el mecanismo que controla la división y / o la diferenciación celular. Estos productos proteínicos de la proto-oncogénesis, incluyen, al los factores del crecimiento extracelular, los receptores de PTK del factor de crecimiento transmembranario (RTKs), las PTKs citoplásmicas y las STKs citosólicas, discutidas anteriormente, arriba.
En vistas del vínculo aparente entre las actividades celulares relacionadas con las PK, y la amplia variedad de trastornos humanos, no es sorprendente el hecho de que se estén dedicando una gran cantidad de esfuerzos, en un intento de identificar vías para modular la actividad PK. Varios de estos esfuerzos, se han realizado para identificar moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de PK.
El documento de patente internacional WO 2002 / 032 872, describe compuestos de anillos aromático de nitrogenados, de utilidad como inhibidores de PK. Los documentos de patente internacional WO 2003 / 099 771 y WO 2005 / 051 366, se refieren a derivados de diaril-urea, de utilidad para el tratamiento de enfermedades dependientes de inhibidores de PK.
Resumen de la invención
La presente invención, se refiere a derivados de pirimidilo de la fórmula I,
imagen1
Fórmula I
en donde,
R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2;
R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó -CN;
ó, de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo;
X, es hidrógeno, flúor ó cloro;
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi; y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos en concordancia con la presente invención, exhiben activad como inhibidores de proteína quinasa. Muchas enfermedades, se encuentran asociadas con
respuestas celulares anormales, desencadenadas por eventos
mediatizados
por proteína quinasas. Estas enfermedades,
incluyen
a las enfermedades autoinmunes, enfermedades
inflamatorias,
enfermedades neurológicas y neurodegene
rativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer o enfermedades hormonorelacionadas.
Los compuestos en concordancia con la presente invención, muestran, de una forma particular, actividad como inhibidores de quinasa, especialmente, como inhibidores de quinasa KDR ó inhibidores de quinasa Raf, y así, por lo tanto, pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades mediatizadas por las citadas quinasas.
La inhibición de las quinasas KDR ó Raf, ejerce un efecto antiangiogénico y / o antiproliferativo, en las líneas de células tumorales. Esto indica el hecho de que, los inhibidores de quinasa KDR y / o Raf, pueden ser de utilidad en el tratamiento de, a saber, las enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y, de una forma particular, los cánceres colorrectales, de mama, de pulmón, de próstata, pancreáticos, gástricos, de la vesícula, del ovario, melanoma, neuroblastoma, cervicales, de los riñones o renales, leucemias y linfomas.
Según se sabe, la quinasa KDR, se encuentra involucrada enana variedad de estados de enfermedades. Los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse adicionalmente, como inhibidores de quinasa KDR, en la prevención o la terapia de, por ejemplo, enfermedades en las cuales la angiogénesis, es
parte de la patología en su conjunto o totalidad, como por
ejemplo,
varias retinopatías (como por ejemplo, la
vascularización
retinal diabética), las enfermedades
neuropatológicas,
como la apoplejía, la enfermedad de
Alzheimer
y la enfermedad motora de las neuronas, la
enfermedad isquémica; la ateroesclerosis; los trastornos inflamatorios crónicos; la artritis reumatoidea,, así como varias formas de cáncer, puesto que, se conoce que, el crecimiento tumoral, es dependiente de la angiogénesis (Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, and Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959, Weidner, N., et al.,
N. Engl. J. Med. 324 (1991) 1-8).
Los objetos de la presente invención, son los compuestos de la fórmula y sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas, diastereoisómeros y racematos, su uso como inhibidores de proteínas quinasa, de una forma particular, inhibidores de quinasa KDR y / o quinasa Raf, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, arriba, medicamentos o composiciones farmacéuticas que los contienen, y su fabricación, para el uso en el tratamiento, control o prevención de enfermedades, especialmente, de enfermedades y trastornos tales como los mencionados anteriormente, arriba, como los tumores o cáncer (como por ejemplo, los cánceres colorrectales, de mama, de pulmón, de próstata, pancreáticos, gástricos, de la vesícula, del ovario, melanoma, neuroblastoma, cervicales, de los riñones o renales, leucemias y linfomas), o en la fabricación de los correspondientes medicamentos o composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de la invención
1. Definiciones:
El término “alquilo”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, 2-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, n-hexilo.
El término “alcoxi”, tal y como se utiliza aquí, significa un grupo alquil-O, en donde, el alquilo, es tal y como se define anteriormente, arriba.
El término halógeno, tal y como se utiliza aquí, significa flúor, cloro, bromo ó yodo, de una forma preferible, flúor, cloro ó bromo y, de una forma más preferible, flúor ó cloro.
El término “alquileno C1-C6, tal y como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo se refiere a un radical hidrocarburo, de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, de 2 a 5 átomo de carbono, tal como el metileno, etileno, trimetileno (1,3-propileno); tetrametileno (butileno), pentametileno, metil-metileno, etil-metileno, metil-etileno, (1,2-propileno), 1,2-dimetil-etileno, 1,2— dimetil-etileno, etil-etileno, n-propil-etileno, isopropiletileno, tert.-butil-etileno, 1-metil-trimetileno, 2-metiltrimetileno, 1-etil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 2-etiltrimetileno, y por el estilo, de una forma preferible, etileno, trimetileno, tetrametileno, metil-etileno, 1,1dimetil-etileno, isopropil-etileno y tert.-butil-etileno.
El término “alquileno C1-C6, el cual se encuentra una vez o dos veces por hidroxi”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa alquileno C1-C6, tal como se ha definido anteriormente, arriba, el cual se encuentra sustituido una vez, o dos veces, por hidroxi, con la condición de que, los grupos hidroxi (incluyendo a aquéllos un hidroxi o dos hidroxi y el grupo hidroxi de la fórmula I), no se encuentren sustituidos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de tales tipos de alquileno C1-C6, los cuales se encuentran sustituidos una o dos veces por hidroxi son, por ejemplo, hidroxi-etileno, hidroxi-trimetileno (1-hidroxi-1,3propileno y 2-hidroxi—1,3-propileno), 1,2-dihidroxitrimetileno, 1,2-dihidroxi-tetrametileno, 2,3-dihidroxitetrametileno, hidroximetilmetileno, hidroxietilmetileno, hidoximetil-etileno, 1-hidroximetil-2-metil-etileno, 1-hidroxi-2-hidroximetil-etileno, 1-hidroxi-2-hidroxietil-etileno, propil-etileno, 1-hidroximetil-trimetileno, 1,2- dihidroximetil-trimetileno, 1-hidroxi-2-hidroximetil-trimetileno, y por el estilo, de una forma preferible, hidroximetil-etileno, 1-hidroximetil-2-metil-etileno.
El término “-alquileno C1-C4”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa alquileno, tal como se ha definido anteriormente, arriba, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término “anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros”, formado por R1 y R2, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran éstas unidas, significa un hidrocarburo saturado o insaturado, con 5 ó 6 átomos de carbono, de los cuales, 1 ó 2 átomos, se encuentran reemplazados por heteroátomos seleccionados de entre S, N, u O, de una forma preferible, N u O, y los átomos de carbono restantes, allí en donde sea posible, se encuentran insustituidos o sustituidos, de una tres veces, con halógeno, de una forma preferible, flúor, ó
alquilo.
Los ejemplos de tales tipos de “anillos
heterocíclicos
de 5 ó 6 miembros”, formados por R1 y R2 ,
incluyen
a la pirrolidina, 3,3-dimetil-pirrolidina,
[1,4]dioxano, [1,3]dioxolano ó 2,2-difluoro-[1,3]dioxolano, los cuales forman, conjuntamente con la porción de fenilo a la cual se encuentran éstos unidos, un 2,3-dihidro-1H-indol, 2,3-dihidro-1H-isoindol, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, ó 2,2difluorobenzo(1,3)dioxol, de una forma preferible, 3,3dimetil-2,3-dihidro-1H-indol y 2,2-diluorobenzo[1,3]dioxol.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, “portador (o soporte) farmacéuticamente aceptable”, se pretende que incluya cualquier material y todos los materiales compatibles con la administración farmacéutica, incluyendo a los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto en cuanto a lo referente el hecho de que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, por lo demás, éstos pueden utilizarse en la composición de la presente invención. Los
compuestos
activos suplementarios, pueden también
incorporarse
en las composiciones.
Tal
y como se utiliza aquí, en este documento, el
término “una cantidad terapéuticamente aceptable, de un compuesto, significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad, o para prologar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad farmacéuticamente efectiva, corresponde a la destreza del arte especializado de la técnica.
La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto en concordancia con la presente invención, puede variar, dentro de unos amplios límites, y puede determinarse de una forma que conocida en el arte especializado de la técnica. Tal dosificación, se ajustará a los requerimientos individuales, en cada caso particular, incluyendo al compuesto o compuestos específicos que se estén administrando, la ruta o vía de administración, la condición que se esté tratando, así come el paciente que se esté tratando. De una forma general, en el caso de una administración oral o parenteral a humanos adultos que pesen aproximadamente 70 kg, debería ser apropiada una dosificación diaria correspondiente a una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 10.000 mg, de una forma preferible, desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, si bien, el límite superior, puede ser excedido cuando ello esté indicado. La dosificación diaria, puede administrarse como una dosis individual o en dosis divididas, o para la administración parenteral, ésta puede administrarse como una infusión continua.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, en relación a la espectrometría de masas (MS), el término “ESI+”, se refiere al modo de ionización de electroproyección pulverizada positiva, el término “ESI-”, se refiere al modo de ionización de electroproyección pulverizada negativa, el término “AP+”, se refiere a un modo de ionización a la presión atmosférica positiva, y el término “AP-”, se refiere a un modo de ionización a la presión atmosférica negativa.
2. Descripción detallada:
R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2, de una forma preferible, hidrógeno, CF3, -OCF3, alquilo, -Si(CH3)3, ó alquilen C1-C4-CN.
R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó –CN, de una forma preferible, hidrógeno, halógeno ó alcoxi.
O de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo, de una forma preferible, un anillo heterocíclico seleccionado de entre 2,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol y 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol.
X, es hidrógeno, flúor ó cloro, de una forma preferible, hidrógeno ó flúor, de una forma más preferible, hidrógeno.
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi; de una forma preferible, el alquileno C1-C6, se encuentra sustituido por hidroxi. y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
De una forma preferible, la posición de R1, en el anillo fenilo, es meta, con respecto al grupo -NH-C(O)-NH-.
De una forma preferible, la posición de -NH-A-OH, en el anillo de pirimidina, es meta, con respecto al grupo fenileno, lo cual significa el hecho de que se prefieren las posiciones 2 y 6 (en concordancia con la numeración mostrada en la siguiente estructura parcial).
imagen1
Una forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I, en donde,
R1, es hidrógeno, CF3, -OCF3, alquilo, -Si(CH3)3, ó alquilen C1-C4-CN;
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con flúor ó alquilo;
X, es hidrógeno, flúor ó cloro;
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi.
Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en: 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(4-tert.-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-fenil-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(4-trimetilsilanil-fenil)-urea; 1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-[3-(Ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-a,
imagen1
Fórmula I-a en donde,
R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;
X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-a, en donde, R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4CN; y R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi.
Otra forma de presentación de la invención,
son los
compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3 ó alquilo; y
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi.
Otra forma de presentación de la invención,
son los
compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3 ó alquilo;
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi; y
X, es flúor ó cloro.
Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en: 1-{3-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{2-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea. Otra forma de presentación de la invención, son los
compuestos de la fórmula I-a, en donde, R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3 ó alquilo; R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi; y X, es hidrógeno Otra forma de presentación de la invención, son los
compuestos de la fórmula I-a, en donde, R1, es -CF3, -OCF3 ó alquilo; R2, es hidrógeno, halógeno o alcoxi;
X, es hidrógeno; y A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido. Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en: 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(3-tert.-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(4-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1,1-dimetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1, es -CF3, -OCF3 ó alquilo;
R2, es hidrógeno, halógeno o alcoxi;
X, es hidrógeno; y
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra sustituido, uno o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi.
Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en:
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1-hidroximetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1R,2R)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea; y
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1S,2S)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido de una a dos veces, con flúor ó
alquilo;
X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y
A,
es alquileno C1-C6, el cual se encuentra
insustituido
o sustituido, uno o dos veces, de una forma
preferible, una vez, por hidroxi.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de
carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido de una a dos veces, con flúor ó alquilo;
X, es hidrógeno, y
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido.
Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en:
1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y
1-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea.
Otra forma de presentación de la invención, son los compuestos de la fórmula I-b,
imagen1
Fórmula I-b en donde,
R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de
una a dos veces, con flúor ó alquilo;
X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma
preferible, una vez, por hidroxi.
Otra forma de presentación de la invención,
son los
compuestos de la fórmula I-b, en donde,
R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3
ó alquilo; y
R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi.
Otra forma de presentación de la invención,
son los
compuestos de la fórmula I-a, en donde,
R1, es CF3, -OCF3;
R2, es hidrógeno ó halógeno;
X, es hidrógeno,
A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido. Tales tipos de compuestos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en: 1-{4-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[6-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-(6-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea. Una forma de presentación de la invención, es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
I, mediante
la reacción de un compuesto de la fórmula IV
imagen1
Fórmula IV
en donde, R1, R2 y X, tienen los significados proporcionados para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IVa
imagen1
Fórmula IV-a, para proporcionar el compuesto de la fórmula I,
imagen1
Fórmula I, en donde, R1, R2 y A, tienen los significados proporcionados para la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I, o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable, las cuales son un objeto de la presente invención, pueden prepararse mediante cualesquiera procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica, como siendo aplicables a la preparación de
compuestos químicamente relacionados. Tales tipos de procedimientos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de la fórmula I, o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable, se ilustran mediante los esquemas representativos 5 1 a 3 (y los ejemplos), los cuales se facilitan a continuación, en los cuales, a menos que se indique de una forma contraria, R1, R2, X y A, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, para la fórmula I. los materiales de partida necesarios, o bien se encuentran 10 comercialmente disponibles en el mercado, o bien, éstos pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales tipos de materiales de partida, se describe, por ejemplo, en los ejemplos de acompañamiento, o en la literatura especializada, citada
15 posteriormente, abajo, con respecto al esquema 1. Los materiales de partida que sean alternativamente necesarios, son susceptibles de poderse obtener mediante procedimientos análogos a los que se ilustran, los cuales corresponden a la técnica ordinaria de la química orgánica.
20 Esquema 1: En el esquema 1, se describe un procedimiento preferido para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
imagen2
imagen1
Esquema 1
En el esquema 1, R1, R2, X y A, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, para la fórmula 1.
Los isocianatos 1, se hacen reaccionar con aminofenoles, en disolventes apróticos convencionales, de una forma típica, THF ó diclorometano, para proporcionar el fenol
IV. La sustitución nucleofílica aromática de 4-cloro-2metilsulfanil-pirimidina ó 6-cloro-4-metilsulfanil-pirimidina con la sal de fenolato de IV, puede realizarse en disolventes apróticos bipolares, asistidos por una base apropiada. Las condiciones apropiadas de reacción, incluyen al hidruro sódico en dimetilformamida o carbonato de potasio / cesio, en acetona ó 2-butanona. La urea formada V, puede oxidarse a la sulfona VI, mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica. Los reactivos típicos, para esta transformación son, o bien ya sea peróxidos orgánicos como el ácido 3-cloro-peroxibenzóico, o bien ya sea el hidroperóxido de tert.-butilo, o bien ya sea peróxidos orgánicos como Oxone®, peróxido de hidrógeno. El agente oxidante mayormente preferido, es el ácido 3-cloroperoxibenzóico. Con objeto de realizar al reemplazo de la porción de sulfona con aminas apropiadas (etapa 4), se procede a mezclar los componentes, bien ya sea sin disolvente polar aprótico, o bien ya sea en un disolvente polar aprótico, tal como diclorometano, THF, y se agita a la
temperatura ambiente, o en caliente. En el caso en el que se
utilice
un disolvente, el THF, es el que se prefiere. En
dependencia
de la reactividad de la amina especial, se
utiliza un equivalente o un exceso.
Esquema 2:
El esquema 2, muestra una ruta alternativa, mediante compuestos de la fórmula 1, partiendo de la parte de pirimidina.
imagen1
Esquema 2
En el esquema 2, R1, R2, X y A, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, para la fórmula 1.
Así, de este modo, la 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidina ó la 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina, se sustituye con p-nitrofenoles de la fórmula general VII. Este procedimiento, se realiza en presencia de una base apropiada, tal como el hidruro sódico, en difenilformamida o carbonato
potásico o carbonato de cesio, en acetona ó 2-butanona. En la etapa 2, los compuestos de nitro obtenidos, VII, se reducen mediante reactivos que son bien conocidos, como los hidruros de complejos metálicos, en disolventes inertes, metales 5 básicos, tales como hierro o el zinc, bajo condiciones apróticas o mediante hidrogenación. El procedimiento preferido, es la hidrogenación catalítica, prefiriéndose más, la hidrogenación sobre paladio en carbón vegetal. La transformación de las anilinas obtenidas IX, a ureas V, puede 10 realizarse mediante dos procedimientos diferentes, o bien ya sea de la forma que se ha descrito en el esquema 1, mediante la reacción con isocianatos de la fórmula general II, ó bien ya sea mediante la utilización de carbonildiimidazol (CDI) y anilinas de la fórmula general X. Las etapas finales de los 15 compuestos deseados de la fórmula I, se han descrito ya, en
el esquema 1.
Esquema 3:
El esquema 3, describe una ruta adicional a los
compuestos de la fórmula 1, mediante una introducción 20 temprana de la cadena lateral de pirimidina.
imagen2
imagen1
Esquema 3
En el esquema 3, R1, R2, X y A, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, para la fórmula 1.
La reacción de la 2,4-dicloropirimidina ó la 4,6dicloropirimidina con un aminoalcohol (bien ya sea utilizado en exceso o bien ya sea en presencia de una base, tal como la trietilamina), proporciona las pirimidinas de la fórmula XI. Las condiciones de reacción, para las etapas 2, 3 y 4, son similares a las expuestas en el esquema 2, para las correspondientes transformaciones. En el caso en el que, R, represente un grupo protector, se requiere un grupo desprotector, con objeto de obtener los compuestos I. Los grupos protectores típicos, son grupos protectores de sililo, tales como el tert.-butil-dimetilsililo, el cual se elimina mediante la adición de fluoruro (etapa 5). Otros grupos protectores apropiados son, por ejemplo, el tert.butoxicarbonilo ó derivados de éste. Los cuales se eliminan mediante la adición de ácidos fuertes, tales como el ácido trifluoroacético (etapa 5).
Los compuestos de la fórmula 1, pueden contener uno o más centros quirales, y pueden entonces encontrarse presentes en una forma racémica, una forma enantiomérica o una forma diastomérica. Los racematos, pueden separarse, en concordancia con procedimientos conocidos en, en los enantiómeros. Así, por ejemplo, las sales diastoméricas que pueden prepararse mediante cristalización, se forman a partir de las mezclas racémicas, mediante la reacción con un ácido óptimamente activo, tal como, por ejemplo, el ácido Dalcanforsulfónico ó el ácido L-alcanforsulfónico. De una forma alternativa, la separación de los enantiómeros, puede también realizarse procediendo a utilizar cromatografía en fases HPLC quirales, las cuales se encuentran comercialmente disponibles en el mercado.
La composición farmacéutica o medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, son un objeto de la presente invención, tal como lo es un procedimiento para su producción, el cual comprende el llevar uno o más compuestos de la presente invención y / o sales farmacéuticamente aceptables y, en caso deseado, una o más substancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica, conjuntamente con uno o más portadores o soportes farmacéuticamente aceptables.
Una forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, conjuntamente con portadores o soportes farmacéuticamente aceptables.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, para la inhibición del crecimiento tumoral.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, para el tratamiento del cáncer.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, para el tratamiento del cáncer.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, como ingredientes activos, conjuntamente portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, pancreático, gástrico, de la vesícula, del ovario, melanoma, neuroblastoma, cervical, de los riñones o renal, leucemias o linfomas.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, como ingredientes activos, conjuntamente portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades, en las cuales, la angiogénesis, es parte de la patología en su conjunto o totalidad, como por ejemplo, varias retinopatías (como por ejemplo, la inflamación, la vascularización retinal diabética, así como varias formas de cáncer.
Otra forma de presentación de la invención, es una composición farmacéutica, la cual contiene uno o más compuestos en concordancia con la fórmula I, como ingredientes activos, conjuntamente portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades mediatizadas por una activación inapropiada de un KDR y / o quinasa Raf.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula I, para la fabricación de las correspondientes composiciones farmacéuticas, para la inhibición del crecimiento tumoral.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula I, para la fabricación de las correspondientes composiciones farmacéuticas, para el tratamiento del cáncer.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula I, para la fabricación de las correspondientes composiciones farmacéuticas, para el tratamiento de enfermedades mediatizadas por una activación inapropiada del KDR.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula I, para la
fabricación
de las correspondientes composiciones
farmacéuticas,
para el tratamiento de enfermedades
mediatizadas
por una acti vación inapropiada de la quinasa
Raf.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso
de compuestos de la fórmula I, como inhibidores de KDR.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de compuestos de la fórmula I, como inhibidores de quinasa Raf.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de compuestos de la fórmula I, como agentes antiangiogénicos.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de compuestos de la fórmula I, como agentes antiproliferativos.
Otra forma de presentación de la invención, es el uso de uno o más compuestos de la fórmula I, para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos en concordancia con la presente invención, pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término “sal farmacéuticamente aceptable”, se refiere a sales de adición de ácidos convencionales, las cuales retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I, y están formadas a partir de bases orgánicas ó inorgánicas
apropiadas,
no tóxicas o bien, si los compuestos de la
fórmula
I, contienen un grupo básico en R1, a partir de
ácidos
inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de
bases, incluyen a aquéllas derivadas del sodio, potasio, amonio, hidróxidos de amonio cuaternario (tales como, por ejemplo, el hidróxido de tetrametilamonio), especialmente, del sodio. Los ejemplos de sales de adición de ácidos, incluyen a aquéllas derivadas del de los ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico, y el ácido nítrico, y aquéllas derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y por el estilo. La modificación química de un compuesto farmacéutico (como por ejemplo, un fármaco), en una sal, es una técnica bien conocida por parte de los químicos farmacéuticos, para obtener una estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez, y solubilidad incrementadas de los compuestos. Véase, por ejemplo, Stahl, P. H., y Wermuth, G. (editores), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zürich (2002), o bien, Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 .
Actividad farmacológica:
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los citados compuestos, exhiben una actividad antiproliferativa y anti-angiogénica. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, son de utilidad en la terapia y / o prevención de los trastornos proliferativos,
tales
como el cáncer. La actividad de los presentes
compuestos,
como agentes anti-proliferativos, se demuestra
mediante el siguiente ensayo biológico.
Ensayo CellTiter-Glo™, en células HCT 116;
El análisis luminiscente de la viabilidad de las
células del tipo CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability
Assay (Promega), es un ensayo homogéneo de la determinación del número de células viables, en un cultivo basado en la cuantificación del ATP presente, la cual señala la presencia de células metabólicamente activas.
Se procedió a cultivar células HCT 116 (carcinoma de colon humano, ATCC-No. CCI-247), en medio RPMI 1640, con GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 5 % suero de becerro fetal (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 100 Unidades / ml de penicilina / 100 mg/ml de estreptomicina (= Pen/Strip, de procedencia de la firma Invitrogen Cat.No. 15140). Para el ensayo, las células, se sembraron en placas de 384 pozos, 1000 células por pozo, en el mismo medio. Al siguiente día, se procedió a añadir los compuestos de ensayo, en varias concentraciones, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que iban desde 30 µM hasta 0,0015 µM (10 concentraciones, diluidas a un valor de 1:3). Después de un transcurso de tiempo de 5 días, se procedió a realizar el ensayo CellTiter-Glo™, en concordancia con las instrucciones del fabricante (CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay, de la firma Promega). En resumen: Se procedió a equilibrar la placa de células, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 30 minutos y, a continuación, se añadió el reactivo CellTiter-Glo™. Los contenidos, se mezclaron cuidadosamente, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, para inducir la lisis celular. Después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, se procedió a medir la señal luminiscente, en Victor 2 (scanning multiwell spectrophotometer, – espectómetro multipozo de rastreo -,
Wallac). Detalles 1er. día
-Medio: RPMI 1640 con GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140).
-HCT116 (ATCC-No. CCI-247): 1000 células en 60 µl por pozo, de la placa de 384 pozos (Greiner 781098, µClear-plate white)
-Después del sembrado, se incuban las placas, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a una temperatura de 37°C, y 5% CO2.
2º día; Inducción (Tratamiento con compuestos, 10 concentraciones
-Con objeto de lograr una concentración final de 30 µM, se procedió a añadir una concentración tal alta como la correspondiente a 3,5 µl de solución madre 10 mM del compuesto, directamente, al 163 ml de medio. A continuación, se siguió la etapa e) del procedimiento de dilución que se describe abajo, a continuación.
Con objeto de lograr las segundas concentraciones más altas hasta las más bajas, se siguió una dilución en serie, con las etapas de dilución 1:3, en concordancia con el procedimiento (a – e), de la forma que se describe abajo, a continuación:
a) para la segunda concentración más alta, se añaden 10 µl de una solución madre 10 mM del compuesto, a 20 µl de dimetilsulfóxido (DMSO)
b) se diluyen 8x 1:3 (siempre 10 µl a µl de DMSO) en esta dilución cruda (que resulta en 9 pozos con concentraciones que van de 3333,3 µM a 0,51 µM)
c) se diluye cada concentración 1: 47,6 (3,5 µl de dilución del compuesto a 163 µl de medio)
e) se añaden 10 µl de cada concentración, a 60 µl de medio, en el placa de células, dando como resultado una concentración final de DMSO : 0,3 % en cada pozo, y dando como resultado una concentración final del compuesto, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 30 µM a 0,0015 µM.
-Cada compuesto, se somete a test de ensayo, por triplicado.
-Se incuba durante un transcurso de tiempo de 120
horas (5 días), a una temperatura de 37°C, 5% CO2. Análisis:
-Se añaden 30 µl de reactivo CellTiter-Glo™, por pozo,
-se agita, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a la temperatura ambiente
-se incuba durante un transcurso de tiempo adicional
de 45 minutos, a la temperatura ambiente, sin agitar. Medición:
-Espectrofotómetro multipozo de rastreo del tipo Victor 2 scanning multiwell spectrophotometer (Wallac), modo de luminiscencia (0,5 seg./lectura, 477 nm)
-Se determina la IC50, utilizando un ajuste de acceso de curva no lineal (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
Con todos los compuestos, se detectó una significativa 5 inhibición de las células HCT 116, la cual se ejemplifica mediante los compuestos mostrados en la Tabla 1. Resultados: Tabla 1
Ejemplos
IC50 HCT 116 [µM]
2
0,67
9
3,99
14
1,52
3,4,6,7,8,10,11,12,13,17,18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29
0,30 – 10,00
10 La actividad de los presentes compuestos, como agentes anti-angiogénicos, se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico: Ensayo CellTiter-Glo™ en células HUVEC inducidas por VEGF:
15 Se procedió a tripsinizar células HUVEC-c (células endoteliales humanas de la vena umbilical – [Huvec – c, de sus iniciales en inglés de Human Umbilical Vein Endothelial Cells]- procedentes de la firma Promocell Cat-No. C-12200), éstas se centrifugaron y se colocaron en placas de 384 pozos,
20 a razón de 1500 células por pozo, en 60 µl de medio basal endoltelial (EBM-2, procedente de la firma Promocell, Cat-No. C-22211), con un 0,5% de suero de becerro fetal (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)). Se procedió a incubar células durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 37°C y, al siguiente día, se procedió a añadir los compuestos de ensayo (solución madre 140 µml/l, en medio con un 4,2% de dimetilsufóxido (DMSO)), en 5 µl de medio, en una concentración final correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que iban de 10 µml/l a 0,5 nmol/l de DMSO. Los compuestos, se sometieron al test de ensayo, por triplicado. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, se añadieron 5 µl de VEGF (VEGF 165, R&D Systems, Cat-No. 293VE-010, solución madre de 280 ng/ml en el medio), a una concentración final de 20 ng/ml. Las células se incubaron, durante un transcurso de tiempo de 72 horas, a una temperatura de 37°C, en el medio. El número de células, se cuantificó, utilizando un ensayo luminiscente de viabilidad celular, del tipo “CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay” (de la firma Promega), en concordancia con las instrucciones del proveedor. Este ensayo, mide el número de células viables por pozo, mediante la medición de una señal luminiscente basada en la cantidad de ATP celular. El IC50, se determinó utilizando un ajuste de acceso de curva no lineal (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) (véase, también, ensayo CellTiter-Glo™, en células HCT 116, descrito anteriormente, arriba.).
Con todos los compuestos, se detectó una significativa inhibición de las células HUVEC, la cual se ejemplifica mediante los compuestos mostrados en la Tabla 2.
Resultados: Tabla 2
Ejemplos
IC50 HCT 116 [µM]
1
0,067
6
0,257
28
0,082
2,3,4,5,7,8,9,10,12,13,14,15, 17,18,19,20,21,22,23,25,26,29
0,005 – 0,750
Los compuestos en concordancia con la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de
10 composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede no obstante efectuarse,
15 también, rectalmente, como por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, arriba, pueden obtenerse procediendo a 20 procesar los compuestos de la presente invención, con portadores o soportes, inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Pueden utilizarse, por ejemplo, almidón de maíz o derivados de éste, talco, ácido esteárico o sus sales, y por el estilo, por ejemplo, como tales portadores o soportes, para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores o 5 soportes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, y por el estilo. Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, no obstante, de una forma usual, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se 10 requieren portadores o soportes. Los portadores o soportes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, polioles, glicerina, aceite vegetal y por el estilo. Los portadores o soportes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
15 solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y por el estilo.
Las composiciones farmacéuticas, pueden contener adicionalmente, además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
20 edulcorantes, colorantes, saborizantes (condimentos), sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
Una composición farmacéutica comprende, por ejemplo, 25 los siguientes ingredientes:
a) Formulación de tabletas (Granulación húmeda)
Nº
Ingredientes m/g tableta
1
Compuesto de fórmula (I) 5 25 100 500
2
Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4
Celulosa microcristalina 30 30 30 150
5
Estearato magnésico 1 1 1 1
Total
167 167 167 831
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes nos 1, 2, 3 y 4, y granular con agua purificada.
10 2. Secar los gránulos, a una temperatura de 50°C.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molido apropiado. 4.- Añadir el ingrediente nº 5, y mezclar durante un transcurso de tiempo de tres minutos; comprimir en una prensa
15 apropiada. b) Formulación de cápsulas
Nº
Ingredientes m/g tableta
1
Compuesto de fórmula (I) 5 25 100 500
2
Lactosa hídrica 159 123 148 --
3
Almidón de maíz 25 35 50 70
4
Talco 10 15 10 25
5
Estearato magnésico 1 2 2
5
Total
200 200 300 600
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes nos 1, 2, y 3, en un
agitador apropiado, durante un transcurso de tiempo de 30 5 minutos.
2. Añadir los ingredientes nos 4 y 5, y mezclar durante un transcurso de tiempo de 3 minutos. Los ejemplos que se facilitan a continuación, se proporcionan para ayudar en la comprensión de la presente
10 invención, presentándose, el verdadero alcance de ésta, en las reivindicaciones anexas. Se entenderá el hecho de que pueden efectuarse modificaciones en los procedimientos presentados, sin salirse del espíritu de la invención.
Procedimientos experimentales:
15 Ejemplos: Ejemplo 1 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]
fenil}-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea i) 3-(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol
20 Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente, una mezcla de 99,8 g (0,670 mol) de 2,4-dicloropirimidina, 52,8 g (0,703 mol) 3-amino-propan-1-ol y 135,6 g (1,34 mol) de trietilamina, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. El residuo, se trató con una mezcla de 50 ml solución saturada
25 de carbonato sódico y 1000 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó, para proporcionar un aceite, el cual, se solidificó, en el frigorífico, durante el transcurso de toda la noche. El material, se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y, la fracción soluble, la cual contenía el 2-isómero evaporado (el 4-isómero, permanece insoluble en acetato de etilo). La cromatografía sobre sílice (acetato de etilo), proporcionó 28,9 g (23%) de 3-(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol.
MS: 188,05 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,67 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH 3,46 (q, 2H, CH2-OH), 4,44 (t, 1H, OH), 6,63(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,59 (t, 1H, NH), 8,21 (br, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 3-[4-(4-Nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan1-ol
Se procedió a añadir 1,37 g (54,3 mmol) de hidruro sódico, a una solución de 7,19 g (51,7 mmol) de 4-nitrofenol en 97 ml DMF. Se procedió con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añadieron 9,70 g (51,7 mmol) de 3(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol y, la mezcla, se calentó, a una temperatura de 140°C, durante un transcurso de tiempo de 15 horas. La mezcla de reacción, se recogió con agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica, se extrajo con solución de carbonato sódico, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El aceite de color amarillo obtenido (11 g), se disolvió en 10 ml de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo) para proporcionar 8,66 g (58%) de 3-[4-(4-Nitro-fenoxi)-pirimidin2-ilamino]-propan-1-ol
MS: 291,27 (ESI+), 289,2 (ESI-)
iii) 3-[4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan1-ol
Se procedió a hidrogenar una solución de 8,66 g (29,8 mmol) 3-[4-(4-Nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en una mezcla de 173 ml de THF y 173 ml metanol, sobre 3,46 g de paladio sobre carbón vegetal, al 10%, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. Se procedió a filtrar el catalizador y, el filtrado, se evaporó. El aceite obtenido, se trató con una pequeña cantidad de YHF y, el precipitado, se retiró mediante filtración. La evaporación del filtrado, proporcionó un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/etanol 95:5) para proporcionar 5,77 g (74%) de 3-[4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin2-ilamino]-propan-1-ol como un aceite incoloro.
MS: 261,12 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,61 (quinteto, 2H, CH2CH2-CH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH ), 3,44 (q, 2H, CH2-OH), 4,39 (br, 1H, OH), 5,00(s, 2H, NH2), 5,91(br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,58(2H, d, Ar-NH2), 6,80(d, 2H, Ar-NH2), 6,98(br, 1H, CH2NH), 8,06 (br, d, 1H, 6-H-pirimidina).
iv) 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea
Se procedió a añadir 205,6 mg (1,268 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 220,3 mg (1,153 mmol) de 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina en 4,0 ml de diclorometano. Después de haber procedido a agitar, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, el precipitado formado, se disolvió, mediante la adición de 5 ml de THF y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de 300,0 mg (1,153 mmol) 3-[4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol en 6 ml diclorometano y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 días, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó con éter, y se disolvió en etanol caliente y, después, se evaporó. Después de un tratamiento con una pequeña cantidad de etanol, el precipitado, se aisló mediante filtración, y se secó. Rendimiento productivo: 172mg (31%) del compuesto del epígrafe.
MS: 478,41 (ESI+), 476,54(ESI-)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-Hpirimidina), 7,00(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,21 (d, 1H, 3-H-ArCF3), 7,32(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,49(s, 1H, urea-NH), 8,55(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,49(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 2
1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-urea
Se procedió a añadir 149 mg (0,92 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 148 mg (0,838 mmol) de 3-trifluorometoxianilina en 4,0 ml de diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se procedió a añadir una solución de 218 mg (0,838 mmol) de 3[4-(4-Aminofenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml de diclorometano y, la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante diclorometano, el precipitado, se aisló mediante filtración, y se lavó. Rendimiento productivo: 140 mg (36%) del compuesto del epígrafe.
MS: 464,47 (ESI+), 462,62(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,40 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,06(br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,94(d, 1H, ArOCF3), 7,02(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,30(d, 1H, ArOCF3), 7,40(t, 1H, 5-H-ArOCF3), 7,48(d, 2H, 2H/6-H-Ar-NH), 7,69(s, 1H, 2-H-ArOCF3), 8,12(d, 1H, 6-Hpirimidina), 8,81(s, 1H, urea-NH), 9,00(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 3
1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
Se procedió a añadir 180 mg (1,11 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 179 mg (1,01 mmol) 3-trifluorometoxianilina en 4,0 ml de diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 263 mg (1,01 mmol) de 3-[4-(4aminofenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6,0 ml de diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante diclorometano, el precipitado, se aisló mediante filtrado y se secó. Rendimiento productivo: 160 mg (34%) del compuesto del epígrafe.
MS: 464,47 (ESI+), 462,47(ESI-).
1H-NMR(400Hz, (D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,06(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,01(br, 1H, CH2NH), 7,11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28(d, 2H,ArOCF3), 7,48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,56(d, 2H, ArOCF3), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,76(s, 1H, urea-NH), 8,87(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 4
1-(3-tert-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 172 mg (1,06 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 144 mg (0,964 mmol) 3-tert.-butilanilina en 4,0 ml diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 263 mg (0,964 mmol) 3-[4-(4-amino-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6,0 ml diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó y, el residuo, se purificó mediante el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante éter y, el precipitado, se aisló mediante filtración y se secó. Rendimiento productivo: 170 mg (41%) del compuesto del epígrafe.
MS: 436,1 (ESI+), 434,07(ESI-).
1H-NMR(400Hz,[D6]DMSO): δ = 1,26 (s, 9H, t-Bu), 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,04(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,00(d, 1H, Ar-t-Bu), 7,04(br, 1H, CH2NH), 7,08(d, 2H, 3-H/5H-Ar-NH), 7,20(t, 1H, 5-H-Ar-t-Bu), 7,29(d, 1H, Ar-t-Bu), 7,46(s, 1H, 2-H-Ar-t-Bu), 7,47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,64(s, 1H, urea-NH), 8,68(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 5
1-(4-tert-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 154 mg (0,880 mmol) de 4-tert-butil-fenil-isocianato en 3 ml de THF, a una temperatura de 0°C, a una solución de 229 mg (0,880 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 5 ml THF, en un transcurso de tiempo de 10 min. Después de haber procedido a agitar durante el transcurso de toda la noche, la mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 97:3). El material obtenido, se lavó mediante diclorometano y el precipitado se aisló mediante filtración y se secó. Rendimiento productivo: 80 mg (21%) del compuesto del epígrafe.
MS: 436,41 (ESI+), 434,35(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,26 (s, 9H, t-Bu), 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,05 (br,1H, 5-H-pirimidina), 7,03(br, 1H, CH2NH), 7,08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,29(d, 2H, Ar-t-Bu), 7,36(d, 2H, Ar-t-Bu), 7,47 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,11(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,58(s, 1H, urea-NH), 8,68(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 6
1-(4-Cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 159 mg (1,033 mmol) 4-clorofenilisocianato en 3 ml de THF, a una temperatura de 0°C, a una solución de 269 mg (1,033 mmol) 3[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 5 ml THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos. Después de agitar durante el transcurso de toda la noche, la mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo).
El
material obtenido, se recristalizó en 9 ml de
metanol,
para proporcionar 6 9 m g (16%) del compuesto del
epígrafe.
MS: 414,3 (ESI+), 412,23(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,03(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,33(d, 2H, ArCl), 7,48 (m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCl), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,78(s, 1H, urea-NH), 8,85(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 7
1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procedió a añadir una solución de 244 mg (1,306 mmol) de 3-trifluorometil-isocianato en 3 ml THF, a una temperatura de 0°C, a una solución de 229 mg (0,880 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 5 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos. Después de agitar durante el transcurso toda la noche, la mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante éter y el
precipitado,
se aisló mediante filtrado y se secó.
Rendimiento
productivo: 170 mg (29%) del compuesto del
epígrafe.
MS: 448,36 (ESI+), 446,30(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CH2CH2), 3,21(br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,01(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,51(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59(d, 1H, 6-HArCF3), 8,01(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12(d, 1H, 6-Hpirimidina), 8,84(s, 1H, urea-NH), 9,05(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 8
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-Hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 233 mg (1,37 mmol) de 2-fluoro-5-trifluorometil-isocianato en 3 ml de THF, a una temperatura de 0°C, a una solución de 296 mg (1,37 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 5 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos. Después de agitar durante el transcurso de toda la noche, la mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante éter y el precipitado, se aisló mediante filtrado, y se secó. Rendimiento productivo: 150 mg (28%) del compuesto del epígrafe.
MS: 466,1 (ESI+), 464,01(ESI-)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2-CH2), 3,23 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,07 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,03(br, 1H, CH2NH), 7,12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,40(m, 1H, ArCF3), 7,50 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCF3), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,62(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,89(s, 1H, urea-NH), 9,23(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 9
1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(3-Hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 494 mg (2,23 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 10 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una solución de 580 mg (2,23 mmol) de 3-[4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin-2ilamino]-propan-1-ol en 10 ml THF y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se evaporó y se purificó mediante HPLC/MS (Reprosil 100 C18, 10 mm, metanol / agua 80:20), para proporcionar 500 mg de aceite, el cual solidificó mediante un tratamiento cono una pequeña cantidad de éter. El precipitado se filtró y se secó, para proporcionar 400 mg del compuesto del epígrafe.
MS: 482,19 (ESI+), 480,13(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,60 (quinteto, 2H, CH2CH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,35 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,00(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,87(s, 1H, urea-NH), 9,14(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 10
1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(4-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 2-Metilsulfanil-4-(4-nitrofenoxi)-pirimidina
Se procedió a añadir 5,19 g de hidruro sódico al 95%
(205 mmol), a una temperatura de 0°C, a una solución de 25,98
g (187 mmol) de p-nitrofenol y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se añadieron 30,0 g de 4cloro-2-metilsulfanil-pirimidina y, la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haber procedido a agitar, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a una temperatura de 70°C, la mezcla de reacción, se vertió en agua (1000 ml) y, el precipitado formado, se lavó con agua, y el precipitado formado, se lavó con agua y se disolvió en acetato de etilo. Después la extracción con HCl 1N, se procedió a secar la fase orgánica (sulfato sódico), y se evaporó. El residuo, se lavó mediante éter y se secó, para proporcionar 17,3 g (94%) de 2metilsulfanil-4-(4-nitrofenoxi)-pirimidina.
MS: 264,17 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,35(s, 3H, SCH3), 6,95(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,56(d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8,34 (d,2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8,59(d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 4-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina
Se procede a hidrogenar una mezcla de 120,0 g (456 mmol) de 2-metilsulfanil-4-(4-nitrofenoxi)-pirimidina, 1200 ml de etanol, 1200 ml de THF, y 24,0 g paladio/C al 10%, a una presión de hidrógeno de 46 mbar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. Se procedió a eliminar el catalizador, mediante filtrado, se lavó con 600 ml etanol y, a continuación, 300 ml de THF y los filtrados combinados, se evaporaron. El residuo, se disolvió en una mezcla de 700 ml de acetato de etilo y 300 ml de THF. La solución, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo, se agitó con 250 ml de isohexano y, el precipitado se aisló, y se lavó con 400 ml isohexano. El secado mediante la acción de vacío, a la temperatura ambiente, proporcionó 102,5 g (96 %) de 4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)fenilamina.
MS: 234,2 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO: δ = 2,39(s, 3H, SCH3), 5,10(s, 2H, NH2), 6,58(d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,60(d, 2H, 2-H/6-HArNH2), 6,85(d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8,42(d, 1H, 6-Hpirimidina).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a añadir una solución de 4,81 g (21,7 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 100 ml THF, en un transcurso de tiempo de 45 minutos, por procedimiento de goteo, a una temperatura de 0°C, a una solución de 5,06 g (21,7 mmol) de 4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)fenilamina y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se lixivió con 100 ml diclorometano. E precipitado, se aisló y se secó, para proporcionar 8,53 g (86%) de 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea.
MS: 455,47 (ESI+), 453,57(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,37(s, 3H, SCH3), 6,73 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,54(d,
2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,48(d, 1H, 6-Hpirimidina), 8,94(s, 1H, urea-NH), 9,19(s, 1H, urea-NH).
iv) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2- metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a disolver 7,42 g (16,3 mmol) de 1-(4cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, en una mezcla de 300 ml de acetato de etilo y 150 ml diclorometano. Se añadió una solución de 5,92 g 77% de ácido 3-cloro-peroxibenzóico en 80 ml de diclorometano, por procedimiento de goteo, a una temperatura de -20°C. La mezcla de reacción, se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se agitó durante el transcurso de toda la noche. Después de la extracción con una solución 2M de carbonato sódico, la fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo / n-heptano 2:1) para proporcionar 4,7 g (59%) de 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[4-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, como un sólido amorfo de color blanco.
MS: 487,19 (ESI+), 485,13(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,29(s, 3H, SO2CH3), 7,25(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,34 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,58 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,66(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,89(d, 1H, 6-H
pirimidina), 9,00(s, 1H, urea-NH), 9,23(s, 1H, urea-NH).
v) 1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(4-hidroxi-butilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a agitar una mezcla de 216 mg (0,444 mmol) de1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, 87,0 mg (0,976 mmol) de 4amino-butan-1-ol y 5 ml de THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante
cromatografía
sobre sílice (diclorometano / etanol 96:4).
Rendimiento
productivo, 127 mg (58%) del compuesto del
epígrafe.
MS: 496,34 (ESI+), 494,29(ESI-).
1H-NMR(40OHz, [D6]DMSO: δ = 1,38, 1,45(m, 4H,-CH2CH2CH2OH), 3,18(br, 2H, CH2-NH), 3,37(m, 2H, CH2-OH), 4,35(t, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,1(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49(d, 2H, 2-H/6-HAr-NH), 7,61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,11(br, 1H, 6-H-pirimidina), 8,89(s, 1H, urea-NH), 9,17(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 11
1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a agitar una mezcla de 144 mg (0,296 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metano sulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, 40 mg (0,65 mmol) de 2aminoetanol y 5 ml de THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano / etanol 96:4). Rendimiento
productivo, 56 mg (40%) del compuesto del epígrafe.
MS: 468,36 (ESI+), 466,3(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,28(br, 2H, CH2-NH), 3,43(m, 2H, CH2-OH), 4,57(t, 1H, OH), 6,08(br, 1H, 5-Hpirimidina), 6,95 (br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,11(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,94(s, 1H, urea-NH), 9,21(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 12
1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(3-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto, se preparó a partir de la 1-(4-cloro-3trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metano sulfonil-pirimidin-4iloxi)-fenil]-urea y 4-amino-butan-2-ol, de la forma que se describe en el ejemplo 10, en lugar del 4-amino-butan-1-ol.
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,02(br, 3H, CH3), 1,49(m, 2H,-CH2-CHOH-), 3,22(br, 2H, CH2-NH), 3,6(br,
1H, OH), 4,43(m, 1H, CHOH), 6,06(br, 1H, 5-Hpirimidina), 7,0(br, 1H, CH2NH), 7,11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,50 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12(br, 1H, 6-Hpirimidina), 8,87(s, 1H, urea-NH), 9,13(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 13
1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-fenil-urea
Se procedió a añadir 283 mg (1,75 mmol) de 1,1’
carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 262 mg (1,59
mmol) 3-trimetilsilanil-fenilamina (Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689) en 4,0 ml de diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 413 mg (1,59 mmol) 3-[4-(4-amino-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol 96:4). El material obtenido, se lavó mediante éter, el precipitado, se aisló mediante filtrado y se secó. Rendimiento productivo: 126 mg del compuesto del epígrafe.
MS: 380,15 (ESI+), 378,13(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2(br, 2H, CH2-NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,97(t, 1H, 4-H-Ph), 7,02(br, 1H, CH2NH), 7,09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28 (t, 2H, 3-H/5-H-Ph), 7,46(t, 4H, 2-H/6-H-Ph, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,12(d, 1H, 6-Hpirimidina), 8,67(s, 1H, urea-NH), 8,72(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 14
1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(4-trimetilsilanil-fenil)-urea
Se procedió a añadir 187 mg (1,15 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 182 mg (1,10 mmol) de 4-trimetilsilanil-fenilamina (Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35, (1992) 4683-4689) en 4,0 ml diclorometano, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 286 mg (1,10 mmol) 3-[4-(4-Amino-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante éter y, el precipitado, se aisló mediante filtrado y se secó. Rendimiento productivo: 90 mg del compuesto del epígrafe.
MS: 452,63 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 0,22(s, 9H, CH3), 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,25 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,03(br, 1H, CH2NH), 7,08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,44 (m, 6H, Ar-Si, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,13 d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,74, 1H, urea-NH), 8,76, 1H, urea-NH).
Ejemplo 15
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-cloro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 3-[4-(2-Cloro-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol
Se procedió a añadir 370 mg (14,7 mmol) de hidruro sódico, a una solución de 2,31 g (13,3 mmol) de 2-cloro-4nitrofenol en 25 ml de DMF. Se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añadieron 2,50 g (13,3 mmol) de 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 140°C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió con agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica, se extrajo con solución de carbonato sódico, se secó (sulfato sódico), y evaporo. El material obtenido, se disolvió en 3 ml diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/etanol 95:5), para proporcionar 2,92 g (67%) de 3-[4-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol.
MS: 325,37 (ESI+), 323,33 (ESI).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,60(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,24(br, 2H, CH2-NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,34(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,09(br, 1H, NH), 7,67(d, 1H, 6-H-ArNO2), 8,26(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,28(d, 1H, 5-HArNO2), 8,48(s, 1H, 3-H-ArNO2),
ii) 3-[4-(4-amino-2-cloro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol
Se procedió a hidrogenar una solución de 1,00 g (3,08 mmol) de 3-[4-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol, en una mezcla de 30 ml de acetato de etilo, sobre 200 mg de paladio sobre sulfato de bario, durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El catalizador, se filtró y, el filtrado, se evaporó. El aceite obtenido, se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo) para proporcionar 510 mg (56%) de 3-[4-(4-amino-2-cloro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol, como un aceite incoloro.
MS: 295,18 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO: δ = 1,58(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,22(br, 2H, CH2-NH ), 3,38 (q, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 5,30(s, 2H, NH2), 6,02(br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,53(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6,68(s, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6,93(d, 1H, 6-H-ArNH2), 7,0(br, 1H, CH2NH), 8,10 (br, d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-cloro-4[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 205 mg (0,926 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 3 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una solución de 273 mg (0,926 mmol) de 3-[4-(4-amino-2-cloro-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 3 ml de THF, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/etanol 97:3). El material obtenido, se agitó con diclorometano. El precipitado, se filtró y se secó, para proporcionar 130 mg del compuesto del epígrafe.
MS: 515,87 (ESI+), 513,87(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,58(br, 2H, CH2-CH2CH2), 3,25(br, 2H, CH2-NH), 3,35(br, 2H, CH2-OH), 4,35 (br, 1H, OH), 6,16 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,02(br, 1H, CH2NH), 7,26(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,37(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 7,62(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,67(d, 1H, 6-H-ArCF3), 7,79(s, 1H, 2-H-Ar-NH), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,16(d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,08(s, 1H, urea-NH), 9,26(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 16
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-cloro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 4-(3-Cloro-4-nitro-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidina
Se procedió a añadir 160 mg (6,34 mmol) de hidruro sódico al 95%, a una solución de 1,00 g (5,76 mmol) de 3cloro-4-nitrofenol en 15 ml de DMF. Se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añadieron 925 mg (5,76 mmol) de 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidina y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 80°C, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción, se evaporó, se recogió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, se extrajo con agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El material obtenido, se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/n-heptano), para proporcionar 1,10 g (64%) de 4-(3-cloro-4-nitro-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidina.
MS: 325,37 (ESI+), 323,33 (ESI-)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,37(s, 3H, SCH3), 6,96(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,54(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7,87(s, 1H, 2-HArNO2), 8,21(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8,59(d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 2-Cloro-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)fenilamina
Se procedió a hidrogenar una mezcla de 1,10 g (3,69 mmol) de 2-metilsulfanil-4-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-pirimidina, 20 ml de etanol, 20 ml de THF, y 300 mg de paladio/BaSO4, a una presión de hidrógeno de 50 mbar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. El catalizador, se lavó eliminó mediante filtrado, se lavó con 20 ml de etanol y se evaporó. El residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/isohexano 2:7) para proporcionar 320 mg (32%) de 2cloro-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina.
MS: 268,33 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,38(s, 3H, SCH3), 5,36(s,
2H, NH2), 6,66(d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,83(d, 1H, 6-HArNH2), 6,92(d, 1H, 5-H-ArNH2), 7,15(s, 1H, 3-H-ArNH2), 8,45(d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a añadir una solución de 281 mg (1,27 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 3 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 5 minutos, mediante procedimiento de goteo, a una temperatura de 0°C, a una solución de 340 mg (1,27 mmol) de 2-cloro-4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenilamina, y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda lo noche. La mezcla de reacción, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/isohexano 1:4), para proporcionar 162 mg (26%) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea.
MS: 488,88 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,37(s, 3H, SCH3), 6,81 (d,
1H, 5-H-pirimidina), 7,24(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,51(s, 1H, 3-H
Ar-NH), 7,63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,15(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,46(s, 1H, urea-NH), 8,51 (d, 1H, 6H-pirimidina), 9,83(s, 1H, urea-NH).
iv) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2- metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a disolver 162 mg (0,331 mmol) de 1-(4cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, en una mezcla de 4 ml de acetato de etilo y 5 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 167 mg (0,745 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 77% en 10 ml diclorometano/acetato de etilo 1:1, por procedimiento de goteo, a una temperatura de -20°C. La mezcla de reacción, se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se agitó durante el transcurso de toda la noche. Después de la extracción con una solución 2 M de carbonato sódico, se procedió a secar la fase orgánica (sulfato sódico), y se evaporó. El residuo, se purificó mediante
cromatografía
sobre sílice (acetato de etilo) para
proporcionar
71 mg (41%) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil
fenil)-3-[2-cloro-4-(2-
metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)
fenil]-urea.
MS: 520,92 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,29(s, 3H, SO2CH3), ), 7,33(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,43 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,63 (m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 7,89(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 8,12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,20(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,51(s, 1H, urea-NH), 8,92(d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,87(s, 1H, urea-NH).
v) 1-{2-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-urea
Se procedió a agitar una mezcla de 71 mg (0,145 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2- metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, 23 mg (0,30 mmol) de 3-amino-propan-1-ol y 2 ml de THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano / etanol 96:4). Rendimiento productivo, 21 mg (28%) del compuesto del epígrafe.
MS: 515,97 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 4H,-CH2-CH2CH2OH), 3,2(br, 2H, CH2-NH), 3,38(br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br,1H, OH), 6,15(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,1(br, 1H, CH2NH), 7,17(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,41(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7,63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,08(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,11(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,15(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,45(s, 1H, urea-NH), 9,81(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 17
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 3-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol
Se procedió a añadir 358 mg (14,2 mmol) de hidruro
sódico al 95%, a una solución de 2,12 g (13,5 mmol) 2-fluoro
4-nitrofenol en 25 ml de DMF. Se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añadieron 2,53 g (13,5 mmol) de 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol y, la mezcla, se calentó, a una temperatura de 140°C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla de reacción, se evaporó, se recogió con agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica, se extrajo con una solución de carbonato sódico, se secó (sulfato sódico), y se evaporó. El material obtenido, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/etanol 95:5), para proporcionar 2,92 g (70%) de 3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol, como un aceite ligeramente amarillo.
MS: 309,26 (ESI+), 307,21 (ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,69(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,47(br, 2H, CH2-NH), 3,59(t, 2H, CH2-OH), 5,11 (br, 1H, OH), 6,30(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,26(s, 1H, NH), 7,39(t, 1H, 6H-ArNO2), 8,08(m, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8,20(d, 1H, 6-Hpirimidina).
ii) 3-[4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol
Se procedió a hidrogenar una solución de 2,90 g (9,41 mmol) de 3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol, en una mezcla de 50 ml de TH/metanol 1:1, sobre 500 mg 10% Pd/C, durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El catalizador, se filtró y, el filtrado, se evaporó. El aceite obtenido, se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol 94:6), para proporcionar 1,70 g (65%) de 3-[4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]propan-1-ol.
MS: 279,27 (ESI+)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,22(br, 2H, CH2-NH ), 3,38 (br 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 5,30(s, 2H, NH2), 6,07(br, 1H, pirimidina), 6,36(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6,44(d, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6,91(d, 1H, 6-H-Ar-NH2), 6,98(br, 1H, CH2NH), 8,10 (br, d, 1H, pirimidina).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-fluoro-4[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir una solución de 228 mg (1,03 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 3 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una solución de 286 mg (1,03 mmol) de 3-[4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 5 ml de THF, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/etanol 97:3). El material obtenido, se agitó con diclorometano. El precipitado, se filtró y se secó, para proporcionar 130 mg del compuesto del epígrafe.
MS: 500,41 (ESI+), 498,37(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,58(br, 2H, CH2-CH2CH2), 3,2(br, 2H, CH2-NH), 3,3(br, 2H, CH2-OH), 4,36(br, 1H, OH), 6,19(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,01(br, 1H, CH2NH), 7,23(m, 2H, 5-H/6-H-Ar-NH), 7,64(m 3H, 5-H/6-H-ArCF3, 2-H-Ar-NH), 8,10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,15(br, 1H, 6-H-pirimidina), 9,09(s, 1H, urea-NH), 9,25(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 18
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 4-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidina
Se procedió a añadir 173 mg (6,85 mmol) de hidruro sódico al 95%, a una solución de 979 mg (6,23 mmol) de 3fluoro-4-nitrofenol en 10 ml de DMF. Se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añadieron 1,00 g (6,23 mmol) de 4-cloro-2-metilsulfanilpirimidina y, la mezcla, se calentó, a una temperatura de 80°C, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, se extrajo con agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El material obtenido, se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:2), para proporcionar 570 mg de 4-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidina.
MS: 282,24 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,37(s, 3H, SCH3), 6,98(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,40(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7,71(d, 1H, 2-HArNO2), 8,29(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8,61(d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 2-Fluoro-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)fenilamina
Se procedió a hidrogenar una mezcla de 570 mg (2,03 mmol) de 2-metilsulfanil-4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-pirimidina, 10 ml de etanol, 10 ml de THF, y 200 mg 10% paladio/C, a una presión de hidrógeno de 50 mbar hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. El catalizador, se eliminó mediante filtrado, se lavó con 10 ml de etanol y se evaporó. El residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/nheptano 1:2), para proporcionar 200 mg (39%) de 2-fluoro-4(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina.
MS: 252,16 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,38(s, 3H, SCH3), 5,14(s, 2H, NH2), 6,65(d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,77(d, 1H, 5-HArNH2), 6,81(t, 1H, 6-H-ArNH2), 7,01(d, 1H, 3-H-ArNH2), 8,45(d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a añadir una solución de 162 mg (0,732 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato en 3 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 5 minutos, mediante con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se evaporó, y se trató con 10 ml de éter. El aislamiento del precipitado, proporcionó 140 mg (40%) de 1(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4-(2metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea.
procedimiento
de goteo, a una temperatura de 0°C, a una
solución
de 184 mg (0,732 mmol) de 2-fluoro-4-(2
metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina,
y se continuó
MS: 473,35 (ESI+), 471,31(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,38(s, 3H, SCH3), 6,80 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,08(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,33(s, 1H, 3-HAr-NH), 7,63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,10(t, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,12(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,51(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,73(s, 1H, urea-NH), 9,53(s, 1H, urea-NH).
iv) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4(2- metano sulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procedió a disolver 133 mg (0,281 mmol) de 1-(4cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, en una mezcla de 4 ml de acetato de etilo y 5 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 139 mg (0,619 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 77%, en 10 ml diclorometano/acetato de etilo 1:1, mediante procedimiento de goteo, a una temperatura de -20°C. La mezcla de reacción, se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante el transcurso de toda la noche. Después de la extracción con una solución 2M de carbonato sódico, la fase orgánica, se secó (sulfato sódico), y se evaporó. El tratamiento del residuo con acetato de etilo y el aislamiento del precipitado, proporcionó 99 mg (70%) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4-(2-metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea.
MS: 505,44 (ESI+), 503,40(ESI-).
v) 1-{2-Fluoro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin4-iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-urea
Se procedió a agitar una mezcla de 98 mg (0,194 mmol) de 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea, 32 mg (0,43 mmol) de 3-amino-propan-1-ol y 5 ml de THF, a la temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano / etanol 96:4). Rendimiento productivo, 20 mg (21%) del compuesto del epígrafe.
MS: 500,42 (ESI+), 498,38(ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 2H,-CH2-CH2CH2OH), 3,28(br, 2H, CH2-NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,36 (br, 1H, OH), 6,13(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,01(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,23(d, 1H, 3-H-Ar-NH), 7,62 (s, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,02(m, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,12(d, 1H, 2-HArCF3), 8,15(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,69(s, 1H, urea-NH), 9,51(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 19
1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) [4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilaniloxi-propil)-amina
Se procedió a añadir 1,99 ml (1,99 mmol) de cloruro de tert.butil-dimetilsililo en diclorometano 1M, a una temperatura de 0°C, a una solución de 470 mg (1,81 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol y 256 mg (2,53 mmol) de trietilamina in 5 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente, y se extrajo con agua. La fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El material obtenido, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1) para proporcionar 520 mg (77%) de [4-(4-amino-fenoxi)pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilaniloxi-propil)-amina aceitosa.
MS: 375,28 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 0,00(s, 6H, SiCH3), 0,84(s, 9H, CH3), 1,64 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,20 (br, 2H, CH2NH ), 3,58 (t, 2H, CH2-OSi), 4,99(s, 2H, NH2), 5,91(br, 1H, pirimidina), 6,55(2H, d, Ar-NH2), 6,77(d, 2H, Ar-NH2), 6,96(br, 1H, CH2NH), 8,05 (br, d, 1H, pirimidina).
ii) 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 105 mg (0,65 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 115 mg (0,59 mmol) de 2-cloro-5-(trifluorometil)anilina en 4,0 ml de diclorometano. Después de haber procedido a agitar, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 220 mg (0,59 mmol) de [4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilaniloxi
propil)-amina en 6 ml de diclorometano, en un transcurso de
tiempo de 30 minutos y, la mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 días, a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de 1,4 ml (1,4 mmol) 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio, en THF, a la mezcla, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol 96:4). Rendimiento productivo: 6 mg (2%) del compuesto del epígrafe.
MS: 482,43 (ESI+), 480,45(ESI-)
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37
(br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,37(d, 1H, 3-HArCF3), 7,51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,72(d, 1H, 4-H-ArCF3), 8,13(br, 1H, 6-H-pirimidina), 8,62(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,64(s, 1H, urea-NH), 9,62(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 20
1-{4-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
i) 4-Cloro-6-metilsulfanil-pirimidina
A una solución de 4,6-dicloro-pirimidina (10,0 g, 67 mmol) en THF (55 ml), se le añade tiometilato sódico (5,175 g, 74 mmol), bajo atmósfera de gas inerte. La mezcla de reacción, se agita, a una temperatura de 60°C, durante el transcurso de toda la noche. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se diluye, con acetato de etilo y agua. (100 ml de cada uno). Las fases orgánicas, se lavan y se secan y, el disolvente, se evapora, para proporcionar 9,74 g (90 %) de un sólido de color amarillo pálido (el cual contiene aproximadamente un 9 % del material de partida y aproximadamente un 9 % de 4,6dimetilsulfanil-pirimidina), el cual se utiliza sin ninguna purificación adicional.
MS: 160,76 (AP+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,57 (s, 3H, SCH3), 7,68 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 8,79 (s, 1H, 2-H-pirimidina).
ii) 4-Metilsulfanil-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina
A una solución de 4-nitrofenol (8,04 g, 58 mmol) en DMF (36 ml), se le añade, a una temperatura de 0°C, hidruro sódico (2,5 g, 63 mmol, en aceite mineral al 60%)) y se continúa con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se añade una solución de 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina (8,44 g, 52,5 mmol) en DMF (12 ml) y, la mezcla de reacción, se sella, en un tubo de reacción, y se calienta en un horno de microondas, a una temperatura de 130 °C durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. La mezcla de reacción, se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica, se lava, se seca y se evapora. La recristalización en acetato de etilo, da como resultado 6,08 g (44 %) de una materia en polvo blanquecina. De una pureza suficiente.
MS: 263,55 (AP+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,58 (s, 3H, SCH3), 7,20 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8,33
(d, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8,59(s, 1H, 2-H-pirimidina).
iii) 4-(6-Metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina
A una solución de 4-metilsulfanil-6-(4-nitro-fenoxi)pirimidina (0,5 g, 1,9 mmol) en etanol/THF (25 ml, 1:1), se añade catalizador (10 % Pd/C, 0,3 g, 0,28 mmol). El material de partida, se hidrogena, a una presión de 4 bar, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a la temperatura ambiente El catalizador, se separa mediante filtrado y, el disolvente, se elimina. Debido a la inestabilidad, el producto, se utiliza sin ninguna purificación adición, para la las reacción subsiguiente.
MS: 233,73 (AP+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,51 (s, 3H, SCH3), 5,11 (s, 2H, NH2), 6,59 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6,78 (s, 1H, 5-Hpirimidina), 6,83 (d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8,51 (s, 1H, 2-Hpirimidina).
iv) 1-[4-(6-Metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procede a enfriar una solución de 4-(6metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina (1,3 g, 5,5 mmol) en THF (24 ml), a una temperatura de 0°C. Se añade una solución de 3-(trifluorometil)fenilisocianato (790 ml, 5,5 mmol) en THF (24 ml), y se continúa con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente. El disolvente, se evapora y, el producto crudo, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando un eluyente de acetato de etilo/heptano (1:1), para proporcionar 1,76 g (75 %) de un sólido de color
blanco.
81 MS: 420,73 (AP+), 418,78 (AP-). 1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,55 (s, 3H, SCH3), 6,96 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,13(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,48-7,55 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH & 5-H-ArCF3), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,54 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,87 (s, 1H, urea-NH), 9,06 (s, 1H, urea-NH).
v) 1-[4-(6-Metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3(3-trifluorometil-fenil)-urea
A una solución de 1-[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (1,66 g, 3,95 mmol) en DMF (33 ml), se le añade ácido m-cloroperbenzóico (2,0 g, 11,8 mmol). La mezcla de reacción, se agita, durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (200 ml), se lava, se seca, y se evapora, para proporcionar 1,85 g (rendimiento productivo cuantitativo), de un sólido de color blanco.
MS: 452,84 (AP+), 450,86 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,36 (s, 3H, SO2CH3), 7,22 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,32 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,50-7,61 (m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-pirimidina), 8,03 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,94 (s, 1H, urea-NH), 9,01 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 9,10 (s, 1H, urea-NH).
vi) 1-{4-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procede a sellar, en un tubo de reacción, una solución de 1-[4-(6- metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (100 mg,0,22 mmol) en diclorometano (1 ml) y 2-aminoetanol (133 ml, 2,2 mmol), y se calienta, en un horno de microondas, a una temperatura de 110 °C durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla de reacción, se evapora y se purifica, mediante HPLC preparativa, para proporcionar 51 mg (53 %) de un sólido de color blanco.
MS: 433,89 (AP+), 431,99(AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (m, 2H, CH2-OH), 4,69 (br s, 1H, OH), 5,80 (s, 1H, 5-Hpirimidina), 7,06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28-7,32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-pirimidina), 7,48-7,54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2H/6-H-Ar-NH), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (s, 1H, 2-Hpirimidina), 8,11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,96 (s, 1H, urea-NH), 9,17 (s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 21
1-{4-[6-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procede a sellar, en un tubo de ensayo, una solución de 1-[4-(6-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (1 ml) y 2-aminopropanol (168 ml, 2,2 mmol), y se calienta, en el horno de microondas, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante HPLC preparativa, para proporcionar
55 mg (55 %) de un sólido de color blanco.
MS: 447,99 (AP+), 445,95 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,64 (m, 2H, CH2 central), 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,44 (dt, 2H, CH2-OH), 4,45 (t, 1H, OH), 5,74 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,27-7,32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-pirimidina), 7,48-7,54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,01 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,88 (s, 1H, urea-NH), 9,08 (s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 22
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
Se procede a enfriar, una solución de 4-(6metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina (1,3 g, 5,5 mmol) en THF (24 ml), a una temperatura de 0 °C. Se añade, mediante procedimiento de goteo, una solución de 4-cloro-3(trifluorometil)fenilisocianato (1,22 g, 5,5 mmol) en THF (24 ml), y se continúa con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. Se procede a evaporar el disolvente y, el producto crudo, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando un eluyente de acetato de etilo/heptano (1:1), para proporcionar 1,78 g (70 %) de un sólido de color blanco.
MS: 454,68 (AP+), 452,72 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,54 (s, 3H, SCH3), 7,00 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,19 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,52 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60-7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-HArCF3), 8,11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,53 (s, 1H, 2-Hpirimidina), 8,93 (s, 1H, urea-NH), 9,18 (s, 1H, urea-NH).
ii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea
A una solución de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (1,7 g, 3,74 mmol) en DMF (32 ml), se le añade ácido mcloroperbenzóico (1,94 g, 11,2 mmol). La mezcla de reacción, se agita, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (200 ml), se lava, se seca, y se evapora, para proporcionar 1,93 g (rendimiento productivo cualitativo) de un sólido de color blanco.
MS: 486,78 (AP+), 484,84(AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,36 (s, 3H, SO2CH3), 7,23 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,56-7,68(m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-HArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-pirimidina), 8,12 (s, 1H, 2-HArCF3), 8,98 (s, 1H, urea-NH), 9,00 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 9,21 (s, 1H, urea-NH).
iii) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procede a sellar, en un tubo de reacción, una solución de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6metano sulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (100 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y 2-aminoetanol (124 ml, 2,0 mmol), y se calienta en el horno de microondas, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla de reacción, se evapora, y se purifica, mediante HPLC preparativa, para proporcionar 50 mg (52 %) de
un sólido de color blanco.
MS: 467,89 (AP+), 465,88 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (m, 2H, CH2-OH), 4,69 (br s, 1H, OH), 5,80 (s, 1H, 5-Hpirimidina), 7,06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (br s, 1H, NHpirimidina), 7,48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60-7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8,11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-Hpirimidina), 8,98 (s, 1H, urea-NH), 9,26 (s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 23
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procede a sellar, en un tubo de reacción, una solución de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (100 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y 2-aminopropanol (156 ml, 2,0 mmol), y se calienta en el horno de microondas, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla de reacción, se evapora y se purifica, mediante HPLC preparativa, para proporcionar 35 mg (36 %) de un sólido de color blanco.
MS: 481,93 (AP+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,64 (m, 2H, middle CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (dt, 2H, CH2-OH), 4,45 (br s, 1H, OH), 5,74 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28 (t, 1H, NH-pirimidina), 7,49 (d, 2H, 2-H/6-HAr-NH), 7,60-7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8,11 (m, 2H, 2-HArCF3 & 2-H-pirimidina), 8,97 (s, 1H, urea-NH), 9,25 (s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 24
1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-Hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 188 mg (1,16 mmol) 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), a una solución de 175 mg (1,09 mmol) de 4(cianodimetil-metil)-fenilamina (Hicks, T.A., J. Med. Chem. 22 (1979) 1460-1464) en 4,0 ml de diclorometano, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se procedió a añadir una solución de 284 mg (1,09 mmol) de 3-[4-(4-Aminofenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml de diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo). El material obtenido, se dejó, durante el transcurso de toda la noche, con diclorometano, el precipitado se filtró, se lavó con éter, y se secó. Rendimiento productivo: 180 mg (37%) del compuesto del epígrafe.
MS: 447,58 (ESI+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 1,67(s, 6H, CH3), 3,22(br, 2H, CH2-NH), 3,38(br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,41(d, 2H, Ar-C-CN), 7,49(m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, Ar-C-CN), 8,12(d, 1H, 6-H
pirimidina), 8,75(s, 1H, urea-NH), 8,79(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 25
1-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 196 mg (1,21 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 176 mg (1,10 mmol) de 3-(cianodimetil-metil)-fenilamina en 4,0 ml de diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 286 mg (1,10 mmol) de 3-[4-(4-Amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol 96:4). El material
obtenido,
se lixivió con éter, se filtró y se secó.
Rendimiento
productivo, 74 mg (15%) del compuesto del
epígrafe.
MS: 447,38 (ESI+), 445,32 (ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 2H, CH2-CH2CH2), 1,68(s, 6H, CH3), 3,2(br, 2H, CH2-NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,38(br, 1H, OH), 6,06(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,10(m, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH, 4-H-Ar-CCN), 7,34(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7,42(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7,48(d, 2H, 2-H/6-HAr-NH), 7,66(s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8,12 (d, 1H, 6-Hpirimidina), 8,72(s, 1H, urea-NH), 8,84(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 26 1-[3-(Ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxi
propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 222 mg (1,37 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 182 mg (1,24 mmol) de 2-(3-aminofenil)-propionitrilo, en 4,0 ml dicloro- metano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 324 mg (1,24 mmol) de3-[4(4-aminofenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml de diclorometano, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol 96:4). El material obtenido, se lixivió con éter, se filtró y se secó. Rendimiento productivo 200, mg (37%) del compuesto del epígrafe.
MS: 433,21 (ESI+), 431,15 (ESI-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,54(d, 3H, CH3), 1,59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2(br, 2H, CH2-NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,28(q, 1H, -CH-CN), 4,38(br, 1H, OH), 6,06(br, 1H, 5-Hpirimidina), 6,99(d, 1H, 4-H-Ar-C-CN), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,09(d, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,32(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7,39(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7,48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,63(s, 1H, 2H-Ar-C-CN), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,73(s, 1H, urea-NH), 8,82(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 27
1-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
i) 1-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3
(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procedió a añadir una solución de 41,7 g (219 mmol) de 3-trifluorometil-fenil-isocianato en 50 ml diclorometano, en un transcurso de tiempo de 45 minutos, mediante procedimiento de goteo, y a una temperatura de 5-10°C, a una solución de 51,0 g (219 mmol) de 4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-iloxi)-fenilamina, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a una temperatura de 5°C. La mezcla de reacción, se mantuvo en una cámara de refrigeración, durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 4°C. El precipitado formado, se aisló mediante filtrado, y se levó tres veces, con 40 ml de diclorometano enfriado con hielo. Después de proceder a un enfriado adicional, con porciones de isohexano (250 ml en total), el producto, se secó, a una temperatura de 40°C, mediante la acción del vacío, para proporcionar 73,4 g (80%) de 1-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-urea.
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 2,38(s, 3H, SCH3), 6,72 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,53(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,56(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,48(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,89(s, 1H, urea-NH), 9,07(s, 1H, urea-NH).
ii) 1-[4-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3(3-Trifluorometil-fenil)-urea
Se procedió a añadir 73,0 g (174 mmol) de 1-[4-(2metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-3-trifluorometilfenil)-urea, a 400 ml acetato de etilo. Se añadió, mediante procedimiento de goteo, una solución de 79,9 g (347 mmol) de ácido 3-cloro-peroxibenzóico al 77%, en 300 ml acetato de etilo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de -30°C. La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, sin enfriamiento. Después de la extracción con tres veces 150 ml de una solución 2 M de carbonato sódico y una vez con 150 ml de agua, la fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo, se lixivió con 80 ml acetato de etilo, a una temperatura de 40°C, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con 4x 40 ml de acetato de etilo enfriado con hielo. Después de proceder al secado, mediante la acción del vacío, a una temperatura de 40°C, se obtuvieron 51,8 g (66%) de 3-(3-trifluorometilfenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea.
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,29(s, 3H, SOCH3), 7,27(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,34(d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59(d, 2H, 2H/6-H-Ar-NH), 7,60(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,03(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,88(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,94(s, 1H, urea-NH), 9,09(s, 1H, urea-NH).
iii) 1-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente, una mezcla de 1,13 g (2,50 mmol) de 3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea, 458 mg (7,5 mmol) de 2-amino-etanol y 10 ml de acetato de etilo, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo 4 veces con 5 ml de agua. La fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo aceitoso, se disolvió en 5 ml de diclorometano, mediante un suave y cuidadoso calentamiento (30°C). Durante la agitación, que se realizó durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente, se produjo una cristalización. El precipitado, se aisló, se lavó tres veces con 3 ml de diclorometano enfriado con hielo, y se secó, mediante la acción del vacío, a una temperatura de 50°C. Rendimiento productivo, 890 mg (80%) del compuesto del epígrafe.
MS: 434,00 (AP+), 432,01 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 3,30(br, 2H, CH2-NH), 3,44 (br, 2H, CH2-OH), 4,58(br, 1H, OH), 6,09(br, 1H, 5-Hpirimidina), 6,94(br, 1H, CH2NH), 7,10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02(s, 1H, 2-HArCF3), 8,13(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,87(s, 1H, urea-NH), 9,07(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 28
1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a añadir 168 mg (1,04 mmol) de 1,1’carbonil-diimidazol (CDI), a una solución de 163 mg (0,941 mmol) de 2,2-difluoro-5-amino-benzodioxol en 4,0 ml de diclorometano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Se añadió una solución de 245 mg (0,941 mmol) de 3[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol en 6 ml diclorometano y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol 96:4). El material obtenido, se lavó mediante diclorometano, el precipitado se aisló mediante filtración y se secó. Rendimiento productivo: 126 mg (29%) del compuesto del epígrafe.
MS: 460,1 (AP+), 458,05 (AP-).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,23(br, 2H, CH2-NH), 3,40(br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,10(d, 1H, 6-H-ArOCF2), 7,31(d, 1H, 5-HArOCF2), 7,47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,66(s, 1H, 2-H-ArOCF2), 8,12(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,77(s, 1H, urea-NH), 8,88(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 29
1-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
i) Éster fenílico del ácido 6-(3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-ureido)-3,3-dimetil2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
Se procedió a añadir 278 mg (1,71 mmol) 1,1’-Carbonildiimidazol (CDI), a una solución de 484 mg (1,63 mmol) de éster fenílico del ácido 6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico en 10 ml de THF. Se añadió una solución de 425 mg (1,63 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2ilamino]-propan-1-ol en 10 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 15 minutos y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y, el residuo, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). El material obtenido, se lavó mediante diclorometano/éter, el precipitado, se aisló mediante filtrado, y se secó,. Rendimiento productivo: 540 mg (57%) del compuesto del epígrafe.
MS: 583,67 (ESI+).
ii) 1-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
Se procedió a hidrogenar una mezcla de 540 mg (927 mmol) de éster fenílico del ácido 6-(3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-ureido)-3,3-dimetil2,3-dihidro-indol-1-carboxílico, 20 ml THF y 150 mg 10% Pd/C, a la presión atmosférica, durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El catalizador, se eliminó mediante filtrado y, el filtrado se evaporó. El residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol 95:5) y, el material obtenido, (400 mg), se agitó con diclorometano, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, el precipitado se aisló mediante filtrado y, se lavó con diclorometano, para proporcionar 150 mg (36%) del compuesto del epígrafe.
MS: 449,61 (AP+).
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ = 1,20(s, 6H, CH3), 1,60(br,
2H, CH2-CH2-CH2), 3,16 (s, 2H, 2-H-indol), 3,23(br, 2H, CH2
NH), 3,39(br, 2H, CH2-OH), 4,37(br, 1H, OH), 5,45(s, 1H, NHindol), 6,05(br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,52(d, 1H, 5-H-indol), 6,77(s, 1H, 7-H-indol) 6,84(d, 1H, 4-H-indol), 7,05(br, 1H, CH2NH), 7,07(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,45(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,11(d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,35(s, 1H, urea-NH), 8,57(s, 1H, urea-NH).
Ejemplo 30
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-1-metil-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metano sulfanil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 482,1 (ESI+).
Ejemplo 31
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 482,1 (ESI+).
Ejemplo 32
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1,1-dimetil-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 496,1 (ESI+).
Ejemplo 33
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1-hidroximetil-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 498,1 (ESI+).
Ejemplo 34
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2-metil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 510,1 (ESI+).
Ejemplo 35
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1R,2R)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 512,1 (ESI+).
Ejemplo 36
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 524,1 (ESI+).
Ejemplo 37
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 524,1 (ESI+).
Ejemplo 38
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1S,2S)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 512,1 (ESI+).
Ejemplo 39
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2-metil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS:510,1 (ESI+).
Ejemplo 40
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma
análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la
subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 482,1 (ESI+). 5 Ejemplo 41 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-1-metil-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea
El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 10, etapa v) mediante la
10 subsiguiente purificación con HPLC de fase inversa, a partir de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanosulfonilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea y la amina apropiada.
MS: 482,1 (ESI+). _______________ . ______________ 15

Claims (7)

  1. Reivindicaciones
    1.- Un compuesto, según la fórmula I,
    imagen1
    Fórmula I
    en donde,
    R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2;
    R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó -CN;
    ó, de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo;
    X, es hidrógeno, flúor ó cloro;
    A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi; y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
  2. 2.- Los compuestos según la reivindicación 1, en donde,
    R1, es hidrógeno, CF3, -OCF3, alquilo, -Si(CH3)3, ó alquilen C1-C4-CN;
    R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
    o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y,
    conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran
    éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;
    X, es hidrógeno, flúor ó cloro;
    A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi.
  3. 3.- Un compuesto, según la fórmula I-a,
    imagen1
    Fórmula I-a en donde,
    R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;
    R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
    o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;
    X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces por hidroxi. 4.-Un compuesto de la reivindicación 1, según la fórmula I,
    imagen1
    Fórmula I-b en donde,
    R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;
    R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;
    o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;
    X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y
    A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi.
  4. 5.-Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde,
    R1, es hidrógeno, CF3, -OCF3 ó alquilo, y
    R3, es hidrógeno, halógeno ó alquilo.
  5. 6.- Los compuestos, según la reivindicación 1,
    seleccionados de entre el grupo consistente en de la fórmula 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(4-tert.-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]
    fenil}-3-fenil-urea;
    1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(4-trimetilsilanil-fenil)-urea; 1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-[3-(Ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{3-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{2-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(3-tert.-Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi
    propilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(4-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1,1-dimetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1-hidroximetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1R,2R)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
    1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1S,2S)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;
    1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[6-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-(6-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea. 7.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV
    imagen1
    Fórmula IV
    en donde, R1, R2 y X, tienen los significados proporcionados para la fórmula I, en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula IVa
    imagen1
    Fórmula IV-a, para proporcionar el compuesto de la fórmula I,
    imagen1
    Fórmula I, en donde, R1, R2 y A, tienen los significados proporcionados para la fórmula I, en la reivindicación 1.
  6. 8.- Una composición farmacéutica, la cual contiene uno
    o más compuestos en concordancia con las reivindicaciones 1 a 6, como ingredientes activos, conjuntamente con portadores farmacéuticamente activos.
  7. 9.-La composición farmacéutica, según la reivindicación 8, para el tratamiento del cáncer.
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