JP2021523194A

JP2021523194A - インドリン−１−カルボキサミド化合物、そのための調製方法及びその医学的使用

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Publication number: JP2021523194A
Application number: JP2020564103A
Authority: JP
Inventors: 向陽陳; 育成厖; 英祥高
Original assignee: 北京諾誠健華医薬科技有限公司
Priority date: 2018-05-15
Filing date: 2019-05-09
Publication date: 2021-09-02
Anticipated expiration: 2039-05-09
Also published as: US20210188806A1; WO2019218928A1; CA3100095A1; CN112384506A; CN112384506B; EP3795567A1; CA3100095C; CN110483482A; EP3795567A4; JP7332091B2; KR20210019012A

Abstract

血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の活性を調整又は阻害するための新しいインドリン−１−カルボキサミド化合物、そのための調製方法、及びその医学的使用を開示する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を用いる、ＶＥＧＦＲ媒介関連障害、とりわけ腫瘍を処置及び／又は予防するための方法、並びにこの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する。本発明はまた、腫瘍のようなＶＥＧＦＲ媒介関連疾病を処置及び／又は予防するための医薬品の製造における、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物の使用に関する。一般式（Ｉ）の各置換基は、明細書における置換基と同じ定義を有する。

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の活性を調整若しくは阻害するための新しいインドリン−１−カルボキサミド化合物、又はその薬学的に許容できる塩、この化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物、この化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法、並びにＶＥＧＦＲ媒介関連障害、とりわけ腫瘍を処置及び／又は予防するための医薬品の製造における、この化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物の使用、並びにこれらを用いる方法に関する。

［発明の背景］
血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、アンジオポエチン、インターロイキン６（ＩＬ−６）等を含めた多様な因子によって、種々の信号伝達経路を通じて刺激及び調整される複雑な生理学的プロセスであり、腫瘍の成長及び転移に重要な役割を果たす。例えば、ＶＥＧＦはその受容体、ＶＥＧＦＲ１／２／３に結合して、下流の信号伝達カスケードを誘発し、内皮細胞の増殖、生存、遊走、及び血管透過性を促進する。ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１受容体）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／ＦＬＫ１）は主に血管新生に関するものであるが、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４受容体）は主にリンパ管新生に関するものである。ＶＥＧＦＲ２はほとんどすべての種類の内皮細胞に広く発現し、一方、ＶＥＧＦＲ１／３の発現は、特定の血管支持組織に限られる。

ＶＥＧＦＲは、正常なヒト組織では低レベルで発現するが、大部分の腫瘍では高度に発現する。ＶＥＧＦＲは、血管内皮細胞に発現するだけでなく、腫瘍細胞にも発現する。ＶＥＧＦＲは、血管内皮細胞の分裂及び増殖を促進するだけでなく、腫瘍血管新生も誘導し、腫瘍細胞の成長及び転移も促進する。そのため、ＶＥＧＦＲの活性を阻害し、信号変換を遮断することによって、腫瘍血管新生を予防し、それによって腫瘍の成長及び転移を阻害し、腫瘍の成長を制御することができる。したがって、ＶＥＧＦＲは、重要な抗腫瘍標的である。ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、及びカボザンチニブなど、複数の小分子ＶＥＧＦＲ阻害剤が市販されており、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、及びルシタニブ（ｌｕｃｉｔａｎｉｂ）など、いくつかは臨床研究が行われている。小分子ＶＥＧＦＲ阻害剤の大部分は、様々な臨床効力及び毒性副作用を有するマルチキナーゼ阻害剤であり、腫瘍を患う患者に代替的処置手段を提供する。

ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のような現在の免疫チェックポイント阻害剤は、多様な腫瘍への良好な臨床効果を示しているが、奏効率をさらに改善する必要がある。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を、ＶＥＧＦＲのようなキナーゼの阻害剤と併用することで、相乗効果が生じて効力を改善することができるかは、多くの生物薬剤企業の注目を引きつけており（国際公開第２０１５／０８８８４７号、国際公開第ＷＯ２０１６／１４０７１７号、国際公開第２０１８／０６８６９１号等）、多様な薬剤の併用の臨床試験が開始されている。ＰＤ−１とのレンバチニブとの臨床Ｉｂ／ＩＩ結果は、併用療法は単剤療法よりも優れていることを示し、転移性腎細胞腫（ＥＳＭＯ２０１７Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、要約Ｎｏ．８４７０）及び子宮体癌（２０１７ＡＳＣＯ）の処置において、より高い奏効率を達成した。
単独及び免疫療法との併用での多発性腫瘍の処置における、ＶＥＧＦＲ阻害剤によって示される展望に基づいて、本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物を設計及び合成し、このような構造を有する化合物は、ＶＥＧＦＲの活性を阻害することにおいて、優秀な効果を呈することを見出した。

［発明の概要］
本発明は、ＶＥＧＦＲ阻害剤として、一般式（Ｉ）によって表される化合物：

［式中、
Ｒ^１は−ＯＲ^７であり；
Ｒ^２は、−ＯＲ^８、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８から独立的に選択され；
Ｒ^３は、任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７から独立的に選択され；又はＲ^５及びＲ^６は、結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１個又は複数の）ヘテロ原子を任意選択で含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキルから独立的に選択され；
任意選択の置換とは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される置換基による置換を指し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上のＲ’及びＲ’’は、任意選択で、Ｒ’及びＲ’’が結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される追加の（１個又は複数の）ヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ｍは、１又は２である］
又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物を提供する。

本発明の一実施形態は、Ｒ^２が、−ＯＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキルから独立的に選択され、好ましくは、Ｒ^２が−ＯＣＨ_３であり、より好ましくは、Ｒ^２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、上の一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関する。

本発明の一実施形態は、Ｒ^７が、任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ^７がＣ_１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^７がＣＨ_３である、上の一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^４が、Ｈ又はＦであり、好ましくは、Ｒ^４がＨである、上の実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ、Ｈ又はＦから独立的に選択され、好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６がＨである、上の実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関する。

本発明の一実施形態は、化合物が、限定するものではないが、下表から選択される、上の一般式（Ｉ）によって表される化合物：

又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関する。

本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２の酵素活性への有意な阻害効果を有し、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有し、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。

本発明の別の態様は、医薬品としての使用のための、又は医学的使用のための、一般式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物に関し、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌、神経膠腫等を含むがこれらに限定されないＶＥＧＦＲ媒介関連疾病、とりわけ腫瘍を処置又は予防するために用いられる。そのため、別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物、又はこの化合物を含む薬学的組成物を、投与を必要とする患者に投与することを含む、（該腫瘍のような）ＶＥＧＦＲ媒介疾病を処置又は予防するための方法を提供する。

本発明はさらに、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物、並びに薬学的に許容できるキャリア及び賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。

本発明の別の態様は、腫瘍のようなＶＥＧＦＲ媒介疾病を処置又は予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）によって表される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物、又は薬学的組成物の使用に関する。

本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）によって表される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物、並びに少なくとも１種の追加の薬剤を含み、少なくとも１種の追加の薬剤が、化学療法剤又は（免疫チェックポイント阻害剤のような）免疫調節剤である、薬学的組成物に関する。

本発明によれば、医薬品は、任意の薬学的剤形であることができ、限定するものではないが、タブレット、カプセル、溶液、凍結乾燥調製物、及び注射が挙げられる。

本発明の薬学的配合物は、投薬単位当たりに所定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で投与することができる。このような単位は、処置すべき障害、投与方法、並びに患者の年齢、体重、及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。好ましい投薬単位配合物は、上に指示されるように、１日分若しくは分割用量、又はその対応する割合で活性成分を含有するものである。加えて、このような薬学的配合物は、薬学分野で公知の方法を用いて調製することができる。

本発明の薬学的配合物は、任意の所望の好適な方法による投与、例えば、経口（口腔若しくは舌下を含む）、経腸、経鼻、局所（口腔、舌下、若しくは経皮を含む）、経膣、又は非経口（皮下、筋内、静脈内、若しくは皮内を含む）投与に好適でありうる。このような配合物は、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば、活性成分を１種若しくは複数の賦形剤、又は１種若しくは複数のアジュバントと組み合わせることによって、調製されうる。

［発明の詳細な説明］
反対のことを述べていない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いる以下の用語は、以下の意味を有する。

本明細書で用いる「Ｃ_ｘ〜ｙ」という表現は、炭素原子の数の範囲を指し、ｘ及びｙは両方とも整数である。例えば、Ｃ_３〜８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、すなわち、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。「Ｃ_３〜８」は、Ｃ_３〜７、Ｃ_３〜６、Ｃ_４〜７、Ｃ_４〜６、及びＣ_５〜６等のような、その中の任意の部分範囲も含むことを理解されたい。

「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分枝状炭化水素基を指す。アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが挙げられる。アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素環原子を含有する、飽和環式ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキル基は、通常は３〜８、３〜７、又は３〜６個の炭素環原子を含有する、単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルキル基の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。或いは、シクロアルキル基は、デカリニルのような、ともに縮合した二環式又は三環式の環であってもよい。シクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロ環式基／ヘテロシクリル又はヘテロ環式環」とは、３〜２０個の環原子、例えば、３〜１４、３〜１２、３〜１０、３〜８、３〜６、又は５〜６個の環原子を含み、環基の環原子のうちの１つ又は複数は、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され（式中、ｍは、０〜２の整数）、ただし−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である、飽和した又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式環基を指す。好ましくは、３〜１２個の環原子、より好ましくは３〜１０個の環原子、より好ましくは４〜７個の環原子、最も好ましくは５又は６個の環原子を含み、環原子のうちの１〜４個が（１個又は複数の）ヘテロ原子であり、より好ましくは１〜３個が（１個又は複数の）ヘテロ原子であり、最も好ましくは１〜２個が（１個又は複数の）ヘテロ原子である。単環式ヘテロ環式基の非限定例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、オキサシクロヘキシル、及びアゼチジニルが挙げられる。多環式ヘテロ環式基としては、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンのような、縮合、架橋、又はスピロ多環式ヘテロ環式基が挙げられる。ヘテロ環式基又はヘテロ環式環は、任意選択で置換されていてもよい。

「アリール又は芳香環」とは、フェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルのような、６〜１４個の炭素原子を含有する、好ましくは６〜１０員の、芳香族単環式又は縮合多環式基を指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロ環式、又はシクロアルキル環に縮合してもよく、ここで、親構造に接続した環はアリール環である。非限定例としては、

が挙げられる。アリール基又は芳香環は、任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール又はヘテロ芳香環」とは、５〜１４個の環原子を含有するヘテロ芳香族系を指し、１〜４個の環原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含めたヘテロ原子から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜１０員である。より好ましくは、ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びキノリニル等のような、５員又は６員である。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキル環に縮合してもよく、ここで、親構造に接続した環がヘテロアリール環である。非限定例としては、

が挙げられる。ヘテロアリール又はヘテロ芳香環は、任意選択で置換されていてもよい。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

「シアノ」とは、−ＣＮを指す。

「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載される事象又は環境が、その事象又は環境が発生すること、又は発生しないことを含めて、必ずではないが起こりうることを示す。例えば、「任意選択で、アルキル基で置換されているヘテロ環式基」は、アルキル基が、必ずではないが存在してもよいことを示し、この表現は、ヘテロ環式基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロ環式基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。

「任意選択で置換されている」とは、基の１個又は複数の水素原子、好ましくは５個、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基で独立的に置換されていることを指す。言うまでもなく、置換基は、可能な化学的位置におけるもののみであり、当業者は、可能な又は不可能な置換基を、さほどの労力を伴わずに（実験又は理論を通じて）判断することができる。例えば、自由水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基は、不飽和（例えばオレフィン性）結合を有する炭素原子と結合する場合、不安定でありうる。置換基としては、限定するものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’（ｍは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’等が挙げられ、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール等から独立的に選択され；同じ窒素原子上のＲ’及びＲ’’は、任意選択で、Ｒ’及びＲ’’が結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるさらなる（１個又は複数の）ヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員ヘテロ環を形成する。

「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の結合又は空間における原子の配列の性質又は順序が異なる化合物を指す。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。立体異性体としては、光学異性体、幾何異性体、及び配座異性体が挙げられる。

本発明の化合物は、光学異性体の形態で存在してもよい。これらの光学異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものである。光学異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。光学異性体を調製及び単離する方法は、当技術分野において公知である。

本発明の化合物は、幾何異性体で存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基の周りの置換基の分布から生じる、様々な幾何異性体及び幾何異性体の混合物を企図している。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周りの置換基は、Ｚ又はＥ配置として指定され、シクロアルキル又はヘテロ環式環の周りの置換基は、シス又はトランス配置として指定される。

本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性のような、互変異性を呈しうる。

本発明は、任意の互変異性形態又は立体異性形態、及びこれらの混合物を含み、化合物の命名又は化学構造式に用いた、互変異性形態又は立体異性形態のいずれか一方に限定されないことを理解されたい。

「同位体」は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素であり、例えば、限定するものではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌである。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、又は付随する実施例に記載されるものと同様の方法によって、非同位体標識試薬の代わりに好適な同位体標識試薬を用いて調製することができる。このような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準又は試薬として、多様な潜在的使用を有する。安定同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的特性を有利に変質させる可能性を有する。

「プロドラッグ」は、本発明の化合物を、プロドラッグの形態で投与してもよいことを意味する。プロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏにおける生理的条件下、例えば、酸化、還元、又は加水分解等（これらのそれぞれは、酵素を用いて、又は酵素の関与を伴わずに行われる）によって、本発明の生物活性化合物に変換される誘導体である。プロドラッグの例は、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノのような、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化、若しくはリン酸化された化合物、又はアセトキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシのような、ヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化された、若しくはホウ酸エステルに変換された化合物、又はカルボキシル基がエステル化、若しくはアミド化された化合物、或いはチオール基が、ペプチドのような、標的及び／又は細胞のサイトゾルに薬剤を選択的に送達するキャリア分子にジスルフィド架橋を形成する化合物である。これらの化合物は、公知の方法によって、本発明の化合物から調製することができる。

「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基又は無機酸、及び有機塩基又は有機酸を含めた、薬学的に許容できる塩基又は酸から作製される塩を指す。本発明の化合物が１つ又は複数の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本発明は、対応する薬学的に許容できる塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明によって、例えば、アルカリ金属塩として、アルカリ土類金属塩として、又はアンモニウム塩として、用いてもよい。このような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、若しくはアミノ酸のような、アンモニア若しくは有機アミンとの塩が挙げられる。塩基性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよく、本発明によって、無機酸又は有機酸との付加塩の形態で用いてもよい。好適な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、分子中に酸性基と塩基性基との両方を含有する場合、本発明は、言及した塩形態に加えて、内部塩又はベタインを含む。各塩は、当業者に公知の従来の方法によって、例えば、有機若しくは無機の酸若しくは塩基を、溶媒若しくは分散剤中で接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によって、得ることができる。

「薬学的組成物」とは、本明細書に記載する１種又は複数の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物、並びに薬学的に許容できるキャリア及び賦形剤のような、他の構成成分を含む組成物を指す。薬学的組成物は、生物活性を発揮するため、生物への投与を促進すること、及び活性成分の吸収を推進することを意図している。

そのため、この出願において、「化合物」、「本発明の化合物」、又は「本発明による化合物」に言及する場合、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、及びこれらの混合物のような、すべての形態の化合物が含まれる。

本明細書で用いる場合、「腫瘍」という用語は、良性の腫瘍と（癌のような）悪性の腫瘍とを含む。

本明細書で用いる場合、「治療有効量」という用語は、ＶＥＧＦＲの機能を有効に阻害すること、及び／又は疾病を処置若しくは予防することができる、本発明の化合物の量を指す。

合成方法
本発明はまた、化合物を調製するための方法を提供する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の例示的方法及び実施例によって調製することができるが、この方法及び実施例は決して、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成技法によって合成してもよく、当技術分野において公知の方法と本発明の方法との組み合わせを採用してもよい。反応の各ステップにおいて生成する生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離等を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の分離技法によって得る。合成に要求される出発材料及び化学試薬は、文献（サイファインダー（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ）において入手可能）によって従来合成することができ、又は購入することができる。

本発明の一般式（Ｉ）のインドリン−１−カルボキサミド化合物は、方法Ａに記載する経路によって合成することができる。インドリンＡ１から、従来の縮環方法を通じて、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）縮環剤を用いて、イソシアネートと反応させ、まずフェニルインドリン−１−カルボキシレートを形成し、次いでアミン等と反応させることによって、尿素Ａ２を生成する；Ａ２を水素化し、脱ベンジル化してＡ３を得る；Ａ３を、塩基触媒の下、４−クロロキノリンとの置換反応に供して、目的生成物Ａ４を生成する。
方法Ａ

本発明の一般式（Ｉ）のインドリン−１−カルボキサミド化合物は、方法Ｂに記載する経路によって合成することもできる。Ｎ−Ｂｏｃ保護されたインドリンＢ１を、塩基触媒の下、４−クロロキノリンとの置換反応に供して、Ｂ２を生成する；酸によるＢ２からのＢｏｃの除去によって、Ｂ３を得る；次いで、Ｂ３を尿素縮環に供して、目的生成物Ａ４を生成する。
方法Ｂ：

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、又は質量スペクトル分析（ＭＳ）によって決定した。ＮＭＲは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）アセンド（ＡＳＣＥＮＤ）−４００ＮＭＲ分光計によって測定し、定量のための溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、又は重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは、１０^−６（ｐｐｍ）の単位で与えられた。

ＭＳは、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量スペクトル分析計（製造業者：アジレント、モデル：６１２０）を用いて測定した。

ＨＰＬＣは、アジレント１２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（ポロシェル（Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ）１２０ＥＣ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．７μｍカラム）、又はウォーターズアーク（ＷａｔｅｒｓＡｒｃ）高圧液体クロマトグラフ（サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）を用いることによって行った。

薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして、チンタオオーシャン（ＱｉｎｇｄａｏＯｃｅａｎ）ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの仕様は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであった。薄層クロマトグラフィーの分離及び精製についての仕様は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。

一般に、チンタオオーシャン２００〜３００メッシュシリカゲルを、カラムクロマトグラフィーのためのキャリアとして用いた。

本発明の公知の出発材料は、当技術分野において公知の方法によって合成することができ、又はＡＢＣＲＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、アクロスオーガニクス（ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）、アルドリッチケミカルカンパニー（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）、アクセラケムバイオインク（ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏｉｎｃ．）、ＢｅｉｊｉｎｇＯｕｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．等から購入することができる。

別段の定めがない限り、反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。

アルゴン又は窒素雰囲気とは、反応フラスコが、約１Ｌ体積のアルゴン又は窒素バルーンに接続されていることを意味する。

水素雰囲気とは、反応ボトルが、約１Ｌ体積の水素バルーンに接続されていることを意味する。

水素化反応は通常、排気し、水素で充填し、排気と充填とを３回繰り返す。

マイクロ波反応については、ケムディスカバー（ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ）−ＳＰマイクロ波反応器を用いた。

実施例に別段の定めがない限り、反応温度は室温であり、温度範囲は２０℃〜３０℃であった。

実施例において、反応の進行は、アジレント液体クロマトグラフ／質量スペクトル分析計（１２６０／６１２０）によって監視した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっても監視することができ、用いた展開溶媒は、Ａ：ジクロロメタンとメタノールとの系；Ｂ：石油エーテルと酢酸エチルとの系であり、溶媒の体積比は、化合物の極性に基づいて調節した。

カラムクロマトグラフィーによって化合物を精製するために用いた溶出系、及び薄層クロマトグラフィーのための展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタンとメタノールとの系；Ｂ：石油エーテルと酢酸エチルとの系が挙げられ、溶媒の体積比は、化合物の極性に基づいて調節した。溶媒の体積比は、少量のトリエチルアミン、及び酸性若しくはアルカリ性試薬を加えること、又は他の溶媒系を用いることによって、調節することもできる。化合物はまた、ウォーターズ質量スペクトル分析計によって手引きされる自動調製システム（質量検出器：ＳＱＤ２）を用いて精製し、逆相高圧カラム（エックスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）−Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を、化合物の極性に応じて、適当なアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸若しくはギ酸を含有）、又はアセトニトリル／水（０．０５％アンモニアを含有）勾配によって、２０ｍＬ／分の流量で溶出した。

実施例１及び２
４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド１
４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド２

ステップ１
５−（ベンジルオキシ）インドリン
化合物５−（ベンジルオキシ）インドール１ａ（１．０６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４７ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を、１Ｎ水酸化リチウム溶液によってｐＨ＝８に調節し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、目的生成物５−（ベンジルオキシ）インドリン１ｂ（８８３ｍｇ、黄色油）、収率８８％を得た。
MS m/z (ESI): 226[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.85- 6.81 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 3.56 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H).

ステップ２
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロプロピルインドリン−１−カルボキサミド
シクロプロピルアミン（４６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、５−（ベンジルオキシ）インドリン１ｂ（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、温度を６５℃に再び上昇させ、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）によって続けて洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／２）によって精製して、目的生成物５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロプロピルインドリン−１−カルボキサミド１ｃ（１２４ｍｇ、白色固体）、収率８０％を得た。
MS m/z (ESI): 309[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.83 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.72 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 0.81- 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H).

ステップ３
Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキサミド
化合物５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロプロピルインドリン−１−カルボキサミド１ｃ（５３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、炭素（１１０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去して、目的生成物Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキサミド１ｄ（３０８ｍｇ、白色固体）、収率８２％を得た。
MS m/z (ESI): 219[M+1]

ステップ４
４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド及び４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド
化合物Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキサミド１ｄ（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）を混合し、マイクロ波反応器で１３０℃に加熱し、３５分間撹拌した。室温に冷却した後、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって混合物を精製して、目的生成物４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド１（６４ｍｇ、橙色固体）、収率１４％；及び４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド２（２２．３ｍｇ、橙色固体）、収率５％を得た。
４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド１
MS m/z (ESI): 419[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz,1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H),4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H),0.80-0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H).
４−（（１−（シクロプロピルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド２
MS m/z (ESI): 405[M+H]
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27(t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m,2H).

実施例３
７−メトキシ−４−（（１−（メチルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド

ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）インドリン−１−カルボキシレート
化合物５−（ベンジルオキシ）インドリン１ｂ（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１７ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を順次加えた。０℃で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、目的生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ａ（２．４２ｇ、白色固体）、収率４２％を得た。
MS m/z (ESI): 270[M+1-56]
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.28(m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H),3.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).

ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ａ（２．４２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで、炭素（１．２ｇ）上の１０％パラジウムを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去して、目的生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート３ｂ（１．６５ｇ、灰色固体）、収率９５％を得た。
MS m/z (ESI): 180[M+1-56]
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (s, 1H), 6.67 (s,1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.03 (t, J =8.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).

ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート３ｂ（５９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド（５９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を混合し、６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、反応物を濾過し、固体を空気中で乾燥させて、目的生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ｃ（１．０１ｇ、灰色固体）、収率９３％を得た。
MS m/z (ESI): 436[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz,2H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz,2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H).

ステップ４
４−（インドリン−５−オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド
化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ｃ（１．０１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分散させ、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相同士を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、目的生成物４−（インドリン−５−オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド３ｄ（７１３ｍｇ、黄色固体）、収率９２％を得た。
MS m/z (ESI): 336[M+1]

ステップ５
４−ニトロフェニル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート
化合物４−（インドリン−５−オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド３ｄ（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相同士を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって精製して、目的生成物４−ニトロフェニル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ｅ（１１０ｍｇ、白色固体）、収率６９％を得た。
MS m/z (ESI): 501[M+1]

ステップ６
７−メトキシ−４−（（１−（メチルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド
化合物４−ニトロフェニル５−（（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキシレート３ｅ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、次いで、テトラヒドロフラン中のメチルアミン（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物７−メトキシ−４−（（１−（メチルカルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド３（４２ｍｇ、黄色固体）、収率４４％を得た。
MS m/z (ESI): 393[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.03 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H).

実施例４
４−（（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド

化合物ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、４−フルオロアニリン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に温め、１時間撹拌した後、４−（インドリン−５−オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド３ｄ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波反応器で混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物４−（（１−（（４−（フルオロフェニル）カルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド４（２４ｍｇ、黄色固体）、収率２３％を得た。
MS m/z (ESI): 473[M+1]
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H),7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz,2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H).

実施例５
Ｎ−シクロプロピル−５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキサミド

化合物Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキサミド１ｄ（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を混合し、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却した後、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって混合物を精製して、目的生成物Ｎ−シクロプロピル−５−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）インドリン−１−カルボキサミド１（５０ｍｇ、黄色固体）、収率１３％を得た。
MS m/z (ESI): 406[M+1]
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 6.7 Hz,1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.22 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04(s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.66- 2.57 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H).

実施例６
７−メトキシ−４−（（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド

化合物５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、ピリジン（０．２ｍＬ）及びフェニルクロロホルメート（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ×２）によって洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濾液から溶媒を除去して、オフホワイト固体を得た。この固体及び４−（インドリン−５−オキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド３ｄ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）にともに溶解させ、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製して、目的生成物７−メトキシ−４−（（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバモイル）インドリン−５−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド６（４７ｍｇ、黄色固体）、収率４３％を得た。
MS m/z (ESI): 460[M+1]
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.96 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz,1H), 6.61 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.1 Hz,2H), 2.39 (s, 3H).

生物学的実験
ＶＥＧＦＲ１活性阻害試験
ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを用いて、ＶＥＧＦＲ１活性への本発明の化合物の効果を評価した。
実験方法を以下にまとめる。

均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼ検出キット（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を用いて、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することによって、ＶＥＧＦＲ１のｉｎｖｉｔｒｏ活性を判定した。反応緩衝剤は、キットにおいて提供される酵素反応緩衝剤（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴを含有する。ヒト化組み換えＶＥＧＦＲ１タンパク質（カタログ番号ＰＶ３６６６）をサーモフィッシュ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈ）から購入し、反応緩衝剤によって、０．３ｎｇ／μＬキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、反応緩衝剤によって希釈された、１μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質、及び０．８μＭのＡＴＰを含む。アッセイ緩衝剤は、反応緩衝剤によって希釈された、０．１ｎｇ／μＬのＥｕ^３＋標識ケージ抗体、及び０．１２５μＭのストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を含む。

化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて１０μＭに希釈し、次いで、０．６１ｎＭの最低濃度まで、ＤＭＳＯによる４倍系列希釈を実行し、各濃度点を、反応緩衝剤によって４０倍に希釈した。

４μＬの化合物溶液と２μＬのＶＥＧＦＲ１キナーゼ溶液とを、３８４ウェル検出プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、カタログ番号４５１２）に加え、均一に混合し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、４μＬの基質反応溶液を加え、反応混合物を室温で５０分間インキュベートした。次いで、反応物の体積に等しい１０μＬのアッセイ緩衝剤を加え、均一に混合し、室温で３０分間静置し、次いで、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）プレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））によって、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの波長において、反応の進行を検出した。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化度と正の相関があることによって、ＶＥＧＦＲ１キナーゼの活性を検出する。この実験において、ＶＥＧＦＲ１キナーゼタンパク質を含まない群を、陰性対照（１００％阻害）として用い、ＶＥＧＦＲ１キナーゼタンパク質を含むが、化合物を含まない群を、陽性対照（０％阻害）として用いた。化合物のＶＥＧＦＲ１活性への阻害パーセンテージは、次の式を用いて計算することができる。
阻害のパーセンテージ＝１００−１００×（特定の濃度における試験化合物の信号値−陰性対照の信号値）／（陽性対照の信号値−陰性対照の信号値）

化合物のＩＣ_５０値は、次の式を通じて、エックスエルフィット（ＸＬｆｉｔ）（アイディービジネスソリューションズエルティーディー（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ．）、ＵＫ）ソフトウェアによって、８つの濃度点から計算する。
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０−Ｘ）×傾斜係数））
式中、Ｙは阻害パーセンテージであり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害パーセンテージであり、トップは最小阻害パーセンテージであり、傾斜係数は曲線の傾斜率である。

ＶＥＧＦＲ２活性阻害試験
ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを用いて、ＶＥＧＦＲ２活性への本発明の化合物の効果を評価した。
実験方法を以下にまとめる。

均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼ検出キット（シスバイオ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を用いて、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することによって、ＶＥＧＦＲ２のｉｎｖｉｔｒｏ活性を判定した。反応緩衝剤は、キットにおいて提供される酵素反応緩衝剤（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ、及び０．００５％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する。ヒト化組み換えＶＥＧＦＲ２タンパク質（カタログ番号１００１２−Ｈ２０Ｂ１）をシノバイオロジカルインク（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｃ．）から購入し、反応緩衝剤によって、０．３ｎｇ／μＬキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、反応緩衝剤によって希釈された、０．３μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質、及び３．５μＭのＡＴＰを含む。アッセイ緩衝剤は、反応緩衝剤によって希釈された、０．１ｎｇ／μＬのＥｕ^３＋標識ケージ抗体、及び１８．７５ｎＭのストレプトアビジン標識ＸＬ６６５（シスバイオ、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＢ）を含む。

４μＬの化合物溶液と２μＬのＶＥＧＦＲ２キナーゼ溶液とを、３８４ウェル検出プレート（コーニング、カタログ番号４５１２）に加え、均一に混合し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、４μＬの基質反応溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。次いで、反応物の体積に等しい１０μＬのアッセイ緩衝剤を加え、均一に混合し、室温で３０分間静置し、次いで、エンビジョンプレートリーダー（パーキンエルマー）によって、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの波長において、反応の進行を検出した。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化度と正の相関があることによって、ＶＥＧＦＲ２キナーゼの活性を検出する。この実験において、ＶＥＧＦＲ２キナーゼタンパク質を含まない群を、陰性対照（１００％阻害）として用い、ＶＥＧＦＲ２キナーゼタンパク質を含むが、化合物を含まない群を、陽性対照（０％阻害）として用いた。化合物のＶＥＧＦＲ２活性への阻害パーセンテージは、次の式を用いて計算することができる。
阻害のパーセンテージ＝１００−１００×（特定の濃度における試験化合物の信号値−陰性対照の信号値）／（陽性対照の信号値−陰性対照の信号値）

化合物のＩＣ_５０値は、次の式を通じて、エックスエルフィット（アイディービジネスソリューションズエルティーディー、ＵＫ）ソフトウェアによって、８つの濃度点から計算する。
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０−Ｘ）×傾斜係数））
式中、Ｙは阻害パーセンテージであり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害パーセンテージであり、トップは最小阻害パーセンテージであり、傾斜係数は曲線の傾斜率である。

ＶＥＧＦＲ３活性阻害試験
ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを用いて、ＶＥＧＦＲ３活性への本発明の化合物の効果を評価した。
実験方法を以下にまとめる。

ＨＴＲＦキナーゼ検出キット（シスバイオ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を用いて、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することによって、ＶＥＧＦＲ３のｉｎｖｉｔｒｏ活性を判定した。反応緩衝剤は、キットにおいて提供される酵素反応緩衝剤（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のトゥイーン２０を含有する。ヒト化組み換えＶＥＧＦＲ３タンパク質（カタログ番号０８−１９０）をカルナバイオサイエンス（ＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入し、反応緩衝剤によって、０．０５ｎｇ／μＬキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、反応緩衝剤によって希釈された、０．１３μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質、及び０．４μＭのＡＴＰを含む。アッセイ緩衝剤は、反応緩衝剤によって希釈された、０．１ｎｇ／μＬのＥｕ^３＋標識ケージ抗体、及び８．１３ｎＭのストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を含む。

４μＬの化合物溶液と２μＬのＶＥＧＦＲ３キナーゼ溶液とを、３８４ウェル検出プレート（コーニング、カタログ番号４５１２）に加え、均一に混合し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、４μＬの基質反応溶液を加え、反応混合物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、反応物の体積に等しい１０μＬのアッセイ緩衝剤を加え、均一に混合し、室温で３０分間静置し、次いで、エンビジョンプレートリーダー（パーキンエルマー）によって、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの波長において、反応の進行を検出した。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化度と正の相関があることによって、ＶＥＧＦＲ３キナーゼの活性を検出する。この実験において、ＶＥＧＦＲ３キナーゼタンパク質を含まない群を、陰性対照（１００％阻害）として用い、ＶＥＧＦＲ３キナーゼタンパク質を含むが、化合物を含まない群を、陽性対照（０％阻害）として用いた。化合物のＶＥＧＦＲ３活性への阻害パーセンテージは、次の式を用いて計算することができる。
阻害のパーセンテージ＝１００−１００×（特定の濃度における試験化合物の信号値−陰性対照の信号値）／（陽性対照の信号値−陰性対照の信号値）

いくつかの例示的実施例化合物についての活性データを、以下に列記する。

本発明の実施例化合物はそれぞれ、ＶＥＧＦＲの活性への有意な阻害効果を有する。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物、

［式中、
Ｒ^１は−ＯＲ^７であり；
Ｒ^２は、−ＯＲ^８、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８から独立的に選択され；
Ｒ^３は、任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキルから独立的に選択され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７から独立的に選択され；又はＲ^５及びＲ^６は、結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される（１個又は複数の）ヘテロ原子を任意選択で含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ、Ｈ、又は任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキルから独立的に選択され；
任意選択の置換とは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される置換基による置換を指し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから独立的に選択され；同じ窒素原子上のＲ’及びＲ’’は、任意選択で、Ｒ’及びＲ’’が結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される追加の（１個又は複数の）ヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ｍは、１又は２である］
又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
Ｒ^２が、−ＯＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキルから独立的に選択され、好ましくは、Ｒ^２が−ＯＣＨ_３であり、より好ましくは、Ｒ^２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
Ｒ^７が、任意選択で置換されているＣ_１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ^７がＣ_１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^７がＣＨ_３である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
Ｒ^４が、Ｈ又はＦであり、好ましくは、Ｒ^４がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ、Ｈ又はＦから独立的に選択され、好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
前記化合物が、限定するものではないが、

から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物、並びに薬学的に許容できるキャリア及び賦形剤を含む、薬学的組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物、及び少なくとも１種の追加の薬剤を含み、前記少なくとも１種の追加の薬剤が、化学療法剤又は（免疫チェックポイント阻害剤のような）免疫調節剤である、薬学的組成物。
腫瘍のようなＶＥＧＦＲ媒介疾病を処置及び／又は予防するための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、安定同位体誘導体、異性体、若しくはこれらの混合物、又は請求項７又は８に記載の薬学的組成物の使用。