KR20210019012A - 인돌린-1-포름아미드 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

인돌린-1-포름아미드 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)의 활성을 조절 또는 억제하기 위한 신규한 인돌린-1-포름아미드 화합물, 그에 대한 제조 방법, 및 그의 의학적 용도가 개시된다. 구체적으로, 화학식 (I)로 나타낸 바와 같은 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 VEGFR-매개 관련 병태, 특히 종양을 치료 및/또는 예방하는 방법, 뿐만 아니라 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 포함된다. VEGFR-매개 관련 병태, 특히 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 제약 조성물의 용도가 추가로 포함된다. 화학식 (I)의 각각의 치환기는 설명에서 정의에서의 것과 동일하다.

Description

인돌린-1-포름아미드 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도
본 발명은 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (VEGFR)의 활성을 조절 또는 억제하기 위한 신규한 인돌린-1-카르복스아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 및 VEGFR-매개 관련 장애, 특별히 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 제약 조성물의 용도, 뿐만 아니라 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
혈관신생은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 안지오포이에틴, 인터류킨 6 (IL-6) 등을 포함한, 여러 가지의 인자에 의해 상이한 신호전달 경로를 통해 자극되고 조절되며, 종양 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는, 복잡한 생리적 과정이다. 예를 들어, VEGF는 그의 수용체 VEGFR1/2/3에 결합하여 하류 신호전달 캐스케이드를 촉발하여 내피 세포 증식, 생존, 이동, 및 혈관 투과성을 촉진한다. VEGFR1 (FLT1 수용체) 및 VEGFR2 (KDR/FLK1)는 주로 혈관신생과 관련이 있으며, 한편 VEGFR3 (FLT4 수용체)은 주로 림프관신생과 관련이 있다. VEGFR2는 거의 모든 유형의 내피 세포에서 보편적으로 발현되며, 한편 VEGFR1/3의 발현은 구체적 혈관 지지 조직으로 제한된다.
VEGFR은 정상 인간 조직에서 낮은 수준으로 발현되나, 대부분의 종양에서 고도로 발현된다. VEGFR은 혈관 내피 세포에서뿐만 아니라 종양 세포에서도 발현된다. 이는 혈관 내피 세포의 분열 및 증식을 촉진할 뿐만 아니라, 종양 혈관신생을 유도하고 종양 세포의 성장 및 전이를 촉진한다. 따라서, VEGFR의 활성을 억제하고 그의 신호 전달을 차단함으로써, 종양 혈관신생을 예방하여, 종양 성장 및 전이를 억제하고 종양 성장을 제어할 수 있다. 따라서, VEGFR은 중요한 항종양 표적이다. 몇몇 소분자 VEGFR 억제제, 예컨대 소라페닙, 수니티닙, 렌바티닙, 악시티닙, 및 카르보잔티닙이 시판되고 있으며; 이들 중 일부, 예컨대 프루퀸티닙, 세디라닙 및 루시타닙이 임상 연구 중이다. 그들 대부분은 상이한 임상 효능 및 독성 부작용을 가진 다중-키나제 억제제이며, 종양을 앓고 있는 환자에게 대체 치료 수단을 제공한다.
현재의 면역 체크포인트 억제제 예컨대 PD-1/PD-L1은 여러 가지의 종양에 대해 양호한 임상 효과를 나타냈으나, 반응 속도는 추가로 개선될 필요가 있다. PD-1/PD-L1과 키나제의 억제제 예컨대 VEGFR의 조합이 상승작용적 효과를 초래하여 효능을 개선할 수 있는지 여부는 많은 바이오제약 회사의 관심을 끌었으며 (WO2015088847, WO2016140717, WO2018068691 등), 여러 가지의 약물 조합의 임상 시험이 시작되었다. PD-1과 렌바티닙의 임상 Ib/II 결과는 조합 요법이 단일-작용제 요법보다 우수하며, 전이성 신장 세포 암종 (ESMO 2017 Congress, Abstract No. 8470) 및 자궁내막암 (2017 ASCO)의 치료에서 더 높은 반응률을 달성하였다는 것을 나타낸다.
다중 종양 단독 및 면역요법과의 조합 치료에서 VEGFR 억제제에 의해 나타난 전망에 기초하여, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물을 설계 및 합성하였으며, 이러한 구조를 가진 화합물이 VEGFR의 활성을 억제하는데 탁월한 효과를 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 VEGFR 억제제로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
R1은 -OR7이고;
R2는 -OR8 또는 -C(O)NHR8로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, -OR7로부터 선택되거나; R5 및 R6은 부착된 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
임의적 치환은 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -SF5, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 기, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -OR', -NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)N(R')OR", -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -N(R')C(O)OR", -N(R')C(O)R", -N(R'")C(O)NR'R", -N(R')S(O)2R", -S(O)mR', -S(O)2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의한 치환을 지칭하고, 여기서 R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, 4-7원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 동일한 질소 원자 상의 R' 및 R"는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 -OC1-4 알킬, -C(O)NH2 또는 -C(O)NH-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2가 -OCH3이고, 보다 바람직하게는 R2가 -C(O)NH2인, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R7이 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 바람직하게는 R7이 C1-4 알킬이고, 보다 바람직하게는 R7이 CH3인, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R4가 H 또는 F이고, 바람직하게는 R4가 H인, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택되고, 바람직하게는 R5 및 R6이 H인, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 화합물이 다음으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명의 화합물은 VEGFR2의 효소 활성에 대해 상당한 억제 효과를 가지며, 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50을 가지며, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 VEGFR-매개 관련 질환, 특별히 흑색종, 림프종, 갑상선암, 신장암, 간암, 전립선암, 결장암, 직장암, 위암, 뇌암, 방광암, 난소암, 두경부암, 유방암, 폐암, 신경교종 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 종양의 치료 또는 예방에 사용되는, 의약으로서 사용하기 위한 또는 의학적 용도를 위한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 VEGFR-매개 질환 (예컨대 상기 종양)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, VEGFR-매개 질환 (예컨대 상기 종양)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 VEGFR-매개 질환, 예컨대 종양을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물, 또는 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물, 및 적어도 1종의 추가 약물를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 적어도 1종의 추가 약물이 화학요법제 또는 면역조정제 (예컨대 면역 체크포인트 억제제)인 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 의약은 정제, 캡슐, 용액, 동결-건조 제제, 및 주사를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 제약 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 예를 들어, 치료할 장애, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 300 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 투여 단위 제제는 활성 성분을 1일 또는 분할된 용량 또는 상기에 나타낸 바와 같이 그의 상응하는 분획으로 함유하는 것들이다. 게다가, 이러한 제약 제제는 제약 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 임의의 원하는 적합한 방법에 의해, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 투여에 의해 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 부형제 또는 1종 이상의 아주반트와 조합함으로써 제약 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 표현 "Cx-y"는 탄소 원자의 수의 범위를 지칭하며, 여기서 x와 y는 둘 다 정수이다. 예를 들어, C3-8 시클로알킬은 3-8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 즉, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다. "C3-8"은 또한 그 안에 임의의 하위-범위, 예컨대 C3-7, C3-6, C4-7, C4-6, C5-6 등을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 시클릭 히드로카르빌 치환기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 통상 3 내지 8개, 3 내지 7개, 또는 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 단일 탄소 고리일 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬 기의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다. 시클로알킬 기는 대안적으로 함께 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 고리, 예컨대 데칼리닐일 수 있다. 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릭 기/헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리"는 3 내지 20개의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 14개, 3 내지 12개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 6개, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클릭 기를 지칭하며, 이 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택되나, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하며, 이 중 1 내지 4개가 헤테로원자(들)이고, 보다 바람직하게는 1 내지 3개가 헤테로원자(들)이고, 가장 바람직하게는 1 내지 2개가 헤테로원자(들)이다. 모노시클릭 헤테로시클릭 기의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 옥사시클로헥실 및 아제티디닐을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로시클릭 기는 융합, 분지형 또는 스피로 폴리시클릭 헤테로시클릭 기, 예컨대 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 5-아자스피로[2.4]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 포함한다. 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴 또는 방향족 고리"는 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 원, 예컨대 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 기를 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
.
아릴 기 또는 방향족 고리는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴 또는 헤테로방향족 고리"는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 바람직하게는 5 내지 10 원이다. 보다 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 5-원 또는 6-원, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐 등이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00005
.
헤테로아릴 또는 헤테로방향족 고리는 임의로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 사건 또는 환경의 발생 또는 비발생을 포함하여, 이후에 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있으나, 반드시 발생하지는 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기"는 알킬 기가 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하며, 상기 표현은 헤테로시클릭 기가 알킬 기로 치환된 경우 및 헤테로시클릭 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함한다.
"임의로 치환된"은 기 내의 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환됨을 지칭한다. 치환기가 그의 가능한 화학적 위치에만 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (실험 또는 이론을 통해) 너무 많은 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 결정할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. 예를 들어, 아미노 기 또는 유리 수소를 가진 히드록실 기는 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합하는 경우 불안정할 수 있다. 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -SF5, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -OR', -NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)N(R')OR", -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -N(R')C(O)OR", -N(R')C(O)R", -N(R'")C(O)NR'R", -N(R')S(O)2R", -S(O)mR' (m은 1 또는 2이다), -S(O)2NR'R" 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, 4-7원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 등으로부터 선택되고; 동일한 질소 원자 상의 R' 및 R"는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 4-7원 헤테로사이클을 형성한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지나 그의 원자 결합의 성질이나 순서 또는 공간에서 그의 원자 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 공간에서 그의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 칭한다. 입체이성질체는 광학 이성질체, 기하 이성질체 및 형태 이성질체를 포함된다.
본 발명의 화합물은 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 광학 이성질체는 키랄 탄소 원자 주위에 치환기 배위에 따라 "R" 또는 "S" 배위이다. 광학 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 광학 이성질체의 제조 및 단리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기 주위에 치환기의 분포로부터 생긴 다양한 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 결합 주위에 치환기는 Z 또는 E 배위로서 지정되고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 주위에 치환기는 시스 또는 트랜스 배위로서 지정된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질현상, 예컨대 케토-에놀 호변이성질현상을 나타낼 수 있다.
본 발명은 임의의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 및 그의 혼합물을 포함하고 화합물의 명명법 또는 화학적 구조식에서 사용되는 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 중 어느 하나에 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다
"동위원소"는 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지나 상이한 질량 수를 갖는 그러한 원자들을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입하기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소, 예를 들어 그러나 이에 제한되지는 않는, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 비-동위원소 표지된 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 첨부된 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 활성의 결정에서의 표준 및 시약으로서 여러 가지의 잠재적 용도를 갖는다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약물동태학적 특성을 유리하게 변경할 가능성을 갖는다.
"전구약물"은 본 발명의 화합물이 전구약물의 형태로 투여될 수 있음을 의미한다. 전구약물은 생체내 생리적 조건 하에, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 등 (이들 각각은 효소를 사용하거나 효소의 참여 없이 수행된다)에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물에서의 아미노 기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 예컨대 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노, 또는 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산염으로 전환된 화합물, 예컨대 아세톡시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 또는 카르복실 기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물, 또는 펩티드와 같이, 티올 기가 담체 분자와 이황화 가교를 형성하여, 약물을 세포의 시토졸에 및/또는 표적에 선택적으로 전달하는 화합물이다. 이들 화합물은 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산을 포함한, 제약상 허용되는 염기 또는 산, 및 유기 염기 또는 산으로 이루어진 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 구체적인 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대 에틸 아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따른 무기 또는 유기 산과의 그의 부가 염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 기와 염기성 기를 둘 다 함유하는 경우, 본 발명은 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기를 접촉시키거나, 기타 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물, 및 기타 성분 예컨대 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물은 생물학적 활성을 발휘하도록, 유기체에 대한 투여를 촉진하고 활성 성분의 흡수를 용이하게 하고자 한다.
따라서, 본 출원에서 "화합물", "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물"을 언급하는 경우, 모든 형태의 화합물, 예컨대 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양"은 양성 종양 및 악성 종양 (예컨대 암)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 VEGFR의 기능을 효과적으로 억제하고/하거나 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
합성 방법
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 예시적인 방법 및 실시예에 의해 제조될 수 있으나, 방법 및 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 화합물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 합성 기술에 의해 합성될 수 있거나, 관련 기술분야에 공지된 방법 및 본 발명의 방법의 조합이 사용될 수 있다. 반응의 각각의 단계에서 생성된 생성물은 추출, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 분리 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 분리 기술에 의해 수득된다. 합성에 필요한 출발 물질 및 화학 시약은 문헌에 따라 일반적으로 합성되거나 (사이파인더(SciFinder)에서 이용 가능) 구매할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 인돌린-1-카르복스아미드 화합물은 방법 A에 기재된 경로에 따라 합성될 수 있다: 우레아 A2는 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 축합제를 사용하고, 이소시아네이트와 반응시키고, 먼저 페닐인돌린-1-카르복실레이트를 형성한 다음에 아민과 반응시키는 것 등에 의해 통상적인 축합 방법을 통해 인돌린 A1로부터 생성되고; A2는 수소화 및 탈벤질화시켜 A3을 수득하고; A3은 염기 촉매작용 하에 4-클로로퀴놀린으로 치환 반응시켜 목표 생성물 A4를 생성한다.
방법 A:
Figure pct00006
본 발명의 화학식 (I)의 인돌린-1-카르복스아미드 화합물은 또한 방법 B에 기재된 경로에 따라 합성될 수 있다: N-Boc 보호된 인돌린 B1은 염기 촉매작용 하에 4-클로로퀴놀린으로 치환 반응시켜 B2를 생성시키고; 산으로 B2로부터 Boc를 제거하여 B3을 수득하며; 이어서 B3은 우레아 축합시켜 목표 생성물 A4를 생성한다.
방법 B:
Figure pct00007
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 또는 질량 분석법 (MS)에 의해 결정하였다. NMR은 브루커(Bruker) 어센드(ASCEND)-400 NMR 분광계로 측정하였으며, 결정용 용매는 중수소화 디메틸 술폭시드 (DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름 (CDCl3) 또는 중수소화 메탄올 (CD3OD)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란 (TMS)이었고, 화학적 이동은 10-6 (ppm)의 단위로 제시되었다.
MS는 애질런트(Agilent) SQD (ESI) 질량 분석기 (제조업체: 애질런트, 모델: 6120)를 사용하여 측정하였다.
HPLC는 애질런트 1260 DAD 고압 액체 크로마토그래프 (포로셀(Poroshell) 120 EC-C18, 50 x 3.0mm, 2.7 μm 컬럼) 또는 워터스 아르크(Waters Arc) 고압 액체 크로마토그래프 (선파이어(Sunfire) C18, 150 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼)를 사용하여 시행하였다.
칭다오 오션(Qingdao Ocean) GF254 실리카겔 플레이트를 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로서 사용하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에 사용된 실리카겔 플레이트에 대한 사양은 0.15 mm ~ 0.2 mm였다. 박층 크로마토그래피 분리 및 정제에 대한 사양은 0.4 mm ~ 0.5 mm였다.
일반적으로, 칭다오 오션 200~300 메시 실리카겔을 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있거나, 아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게(ABCR GmbH & Co. KG), 아크로스 오개닉스(Acros Organics), 알드리치 케미컬 콤파니(Aldrich Chemical Company), 아셀라 켐비오 인크.(Accela ChemBio Inc.), 베이징 오우헤 테크놀로지 콤파니(Beijing Ouhe Technology Co.) 등으로부터 구매할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행하였다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L 부피의 아르곤 또는 질소 벌룬에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 병이 약 1 L 부피의 수소 벌룬에 연결되어 있음을 의미한다.
수소화 반응은 통상 비우고, 수소로 채우고, 이를 3회 반복한다.
CEM 디스커버(Discover)-SP 마이크로파 반응기는 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에서 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온이고, 온도 범위는 20℃ - 30℃이었다.
실시예의 반응 진행은 애질런트 액체 크로마토그래프/질량 분석기 (1260/6120)에 의해 모니터링하였다. 반응 진행은 또한 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링할 수 있으며, 사용된 현상 용매 시스템은, A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템; B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템이었고, 화합물의 극성에 따라 용매의 부피비를 조정하였다.
컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하는 데 사용되는 용리액 시스템 및 박층 크로마토그래피를 위한 현상 용매 시스템은, A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템; B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였고, 화합물의 극성에 따라 용매의 부피비를 조정하였다. 이는 또한 소량의 트리에틸아민 및 산성 또는 알칼리성 시약을 첨가하거나, 다른 용매 시스템을 사용함으로써 조정할 수 있을 것이다. 화합물은 또한 워터스 질량 분석법 안내된 자동 제조 시스템 (질량 검출기: SQD2)을 사용하여 정제하고, 역상 고압 컬럼 (엑스브릿지(XBridge)-C18, 19×150 mm, 5 μm)을 화합물의 극성에 따라 20 mL/min의 유량에서 적절한 아세토니트릴/물 (0.1% 트리플루오로아세트산 또는 포름산 함유), 또는 아세토니트릴/물 (0.05% 암모니아 함유) 구배로 용리하였다.
실시예 1 및 2
4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 1
4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-히드록시퀴놀린-6-카르복스아미드 2
Figure pct00008
단계 1
5-(벤질옥시)인돌린
화합물 5-(벤질옥시)인돌 1a (1.06 g, 4.75 mmol)를 아세트산 (10 mL)에 용해시킨 다음에, 소듐 시아노보로히드리드 (447 mg, 7.12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 1N 수산화리튬 용액으로 pH=8로 조정한 다음에, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 목표 생성물 5-(벤질옥시)인돌린 1b (883 mg, 황색 오일), 수율: 88%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 226[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.56 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
단계 2
5-(벤질옥시)-N-시클로프로필인돌린-1-카르복스아미드
시클로프로필아민 (46 mg, 0.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시킨 다음에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (156 mg, 0.96 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 65℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 5-(벤질옥시)인돌린 1b (113 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 다음에, 온도를 65℃로 다시 상승시키고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 켄칭한 다음에, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 물 (20 mL×2) 및 포화 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 1/2)에 의해 정제하여 목표 생성물 5-(벤질옥시)-N-시클로프로필인돌린-1-카르복스아미드 1c (124 mg, 백색 고체), 수율: 80%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 309[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.83 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.72 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H).
단계 3
N-시클로프로필-5-히드록시인돌린-1-카르복스아미드
화합물 5-(벤질옥시)-N-시클로프로필인돌린-1-카르복스아미드 1c (530 mg, 1.72 mmol)를 메탄올 (30 mL)에 용해시킨 다음에, 탄소상 10% 팔라듐 (110 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반이 완료된 후 반응물을 여과하고, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하여 목표 생성물 N-시클로프로필-5-히드록시인돌린-1-카르복스아미드 1d (308 mg, 백색 고체), 수율: 82%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 219[M+1]
단계 4
4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 및 4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-히드록시퀴놀린-6-카르복스아미드
화합물 N-시클로프로필-5-히드록시인돌린-1-카르복스아미드 1d (110 mg, 0.5 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 (118 mg, 0.5 mmol), 디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.75 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (0.2 mL)을 혼합하고, 마이크로파 반응기에서 130℃로 가열하고 35분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 생성물 4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 1 (64 mg, 오렌지색 고체), 수율: 14%; 및 4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-히드록시퀴놀린-6-카르복스아미드 2 (22.3 mg, 오렌지색 고체), 수율: 5%를 수득하였다.
4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 1
MS m/z (ESI): 419[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H).
4-((1-(시클로프로필카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-히드록시퀴놀린-6-카르복스아미드 2
MS m/z (ESI): 405[M+H]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H).
실시예 3
7-메톡시-4-((1-(메틸카르바모일)인돌린-5-일)옥시)퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00009
단계 1
Tert-부틸 5-(벤질옥시)인돌린-1-카르복실레이트
화합물 5-(벤질옥시)인돌린 1b (2 g, 8.88 mmol)를 디클로로메탄 (80 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (1.35 g, 13.32 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (217 mg, 1.776 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.13 g, 9.76 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 목표 생성물 tert-부틸 5-(벤질옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3a (2.42 g, 백색 고체), 수율: 42%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 270[M+1-56]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 2
Tert-부틸 5-히드록시인돌린-1-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 5-(벤질옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3a (2.42 g, 7.44 mmol)를 메탄올 (80 mL)에 용해시킨 다음에, 10% 탄소상 팔라듐 (1.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반이 완료된 후 반응물을 여과하고, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하여 목표 생성물 tert-부틸 5-히드록시인돌린-1-카르복실레이트 3b (1.65 g, 회색 고체), 수율 95%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 180[M+1-56]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 3
Tert-부틸 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 5-히드록시인돌린-1-카르복실레이트 3b (590 mg, 2.5 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 (590 mg, 2.5 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (340 mg, 3 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)를 혼합하고, 65℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 고체를 공기 중에서 건조시켜 목표 생성물 tert-부틸 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3c (1.01 g, 회색 고체), 수율: 93%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 436[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 4
4-(인돌린-5-옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드
화합물 tert-부틸 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3c (1.01 g, 2.32 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 다음에, 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 분산시킨 다음에 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 목표 생성물 4-(인돌린-5-옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 3d (713 mg, 황색 고체), 수율: 92%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 336[M+1]
단계 5
4-니트로페닐 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린 -1-카르복실레이트
화합물 4-(인돌린-5-옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 3d (107 mg, 0.32 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, p-니트로페닐 클로로포르메이트 (64 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭한 다음에, 디클로로메탄 (20 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1)에 의해 정제하여 목표 생성물 4-니트로페닐 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3e (110 mg, 백색 고체), 수율: 69%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 501[M+1]
단계 6
7-메톡시-4-((1-(메틸카르바모일)인돌린-5-일)옥시)퀴놀린-6-카르복스아미드
화합물 4-니트로페닐 5-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복실레이트 3e (110 mg, 0.22 mmol)를 테트라히드로푸란 (8 mL)에 용해시킨 다음에, 테트라히드로푸란 중 메틸아민 (2 M, 2 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 생성물 7-메톡시-4-((1-(메틸카르바모일)인돌린-5-일)옥시)퀴놀린-6-카르복스아미드 3 (42 mg, 황색 고체), 수율: 44%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 393[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H).
실시예 4
4-((1-((4-플루오로페닐)카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00010
화합물 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (40 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, 4-플루오로아닐린 (22 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 4-(인돌린-5-옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 3d (70 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.75 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 생성물 4-((1-((4-플루오로페닐)카르바모일)인돌린-5-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 4 (24 mg, 황색 고체), 수율: 23%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 473[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.37 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
실시예 5
N-시클로프로필-5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1-카르복스아미드
Figure pct00011
화합물 N-시클로프로필-5-히드록시인돌린-1-카르복스아미드 1d (200 mg, 0.917 mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (200 mg, 0.897 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (300 mg, 2.75 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 혼합하고, 70℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 생성물 N-시클로프로필-5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)인돌린-1 -카르복스아미드 1 (50 mg, 황색 고체), 수율: 13%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 406[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H).
실시예 6
7-메톡시-4-((1-((5-메틸이속사졸-3-일)카르바모일)인돌린-5-일)옥시)퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00012
화합물 5-메틸이속사졸-3-아민 (98 mg, 1.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시킨 다음에, 피리딘 (0.2 mL) 및 페닐 클로로포르메이트 (156 mg, 1.0 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL×2)로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체 및 4-(인돌린-5-옥시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 3d (80 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 함께 용해시킨 다음에, 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 생성물 7-메톡시-4-((1-((5-메틸이속사졸-3-일)카르바모일)인돌린-5-일)옥시)퀴놀린-6-카르복스아미드 6 (47 mg, 황색 고체), 수율: 43%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 460[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
생물학적 실험
VEGFR1 활성 억제 시험
시험관내 키나제 검정을 사용하여 VEGFR1 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 방법은 다음과 같이 요약된다:
VEGFR1의 시험관내 활성은 균질 시간-분할 형광 (HTRF) 키나제 검출 키트 (시스비오(Cisbio), 카탈로그 번호 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다. 반응 완충제는 키트에 제공된 효소 반응 완충제 (1×), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM DTT를 함유한다. 인간화 재조합 VEGFR1 단백질 (카탈로그 번호 PV3666)은 써모피시(ThermoFish)로부터 구매하고, 반응 완충제를 사용하여 0.3 ng/μL 키나제 용액으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 1 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 0.8 μM ATP를 포함하며 이들은 반응 완충제로 희석되었다. 검정 완충제는 0.1 ng/μL Eu3+ 표지된 케이지 항체 및 0.125 μM 스트렙타비딘 표지된 XL665를 포함하며 이들은 반응 완충제로 희석되었다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고 10 μM로 희석한 다음에, DMSO를 사용하여 0.61 nM의 최저 농도로 4배 연속 희석을 수행하고, 각각의 농도 지점을 반응 완충제로 40배 희석하였다.
4 μL의 화합물 용액 및 2 μL의 VEGFR1 키나제 용액을 384-웰 검출 플레이트 (코닝(Corning), 카탈로그 번호 4512)에 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 4 μL의 기질 반응 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 반응 부피와 동일한 10 μL의 검정 완충제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 30분 동안 방치한 다음에, 620 nm 및 665 nm 파장에서 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 반응 진행을 검출하였다. 665/620의 비는 기질의 인산화 정도와 양의 상관관계가 있으므로, VEGFR1 키나제의 활성을 검출한다. 이 실험에서, VEGFR1 키나제 단백질이 없는 군은 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하였고, VEGFR1 키나제 단백질을 가졌으나 화합물이 없는 군은 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. VEGFR1 활성에 대한 화합물의 억제 백분율은 하기 수학식을 사용하여 계산할 수 있다:
억제 백분율 = 100 - 100* (구체적 농도에서 시험 화합물의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값) / (양성 대조군의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값)
화합물의 IC50 값은 하기 수학식을 통해 XLfit (아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국) 소프트웨어를 사용하여 8개 농도 지점으로부터 계산된다:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
여기서 Y는 억제 백분율이고, X는 시험 화합물 농도의 로그이고, Bottom은 최대 억제 백분율이고, Top은 최소 억제 백분율이고, slope factor는 곡선의 기울기 계수이다.
VEGFR2 활성 억제 시험
시험관내 키나제 검정을 사용하여 VEGFR2 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 방법은 다음과 같이 요약된다:
VEGFR2의 시험관내 활성은 균질 시간-분할 형광 (HTRF) 키나제 검출 키트 (시스비오, 카탈로그 번호 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다. 반응 완충제는 키트에 제공된 효소 반응 완충제 (1×), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% BSA 및 0.005% 트윈(Tween) 20을 함유한다. 인간화 재조합 VEGFR2 단백질 (카탈로그 번호 10012-H20B1)은 시노 바이올로지컬 인크.(Sino Biological Inc.)로부터 구매하여, 반응 완충제를 사용하여 0.3 ng/μL 키나제 용액으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 0.3 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 3.5 μM ATP를 포함하며 반응 완충제로 희석되었다. 검정 완충제는 0.1 ng/μL Eu3+ 표지된 케이지 항체 및 18.75 nM 스트렙타비딘 표지된 XL665 (시스비오, 카탈로그 번호 610SAXLB)를 포함하며 이들은 반응 완충제로 희석되었다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고 10 μM로 희석한 다음에, DMSO를 사용하여 0.61 nM의 최저 농도로 4배 연속 희석을 수행하고, 각각의 농도 지점을 반응 완충제로 40배 희석하였다.
4 μL의 화합물 용액 및 2 μL의 VEGFR2 키나제 용액을 384-웰 검출 플레이트 (코닝, 카탈로그 번호 4512)에 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 4 μL의 기질 반응 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 반응 부피와 동일한 10 μL의 검정 완충제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 30분 동안 방치한 다음에, 620 nm 및 665 nm 파장에서 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)로 반응 진행을 검출하였다. 665/620의 비는 기질의 인산화 정도와 양의 상관관계가 있으므로, VEGFR2 키나제의 활성을 검출한다. 이 실험에서, VEGFR2 키나제 단백질이 없는 군은 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하였고, VEGFR2 키나제 단백질을 가졌으나 화합물이 없는 군은 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. VEGFR2 활성에 대한 화합물의 억제 백분율은 하기 수학식을 사용하여 계산할 수 있다:
억제 백분율 = 100 - 100* (구체적 농도에서 시험 화합물의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값) / (양성 대조군의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값)
화합물의 IC50 값은 하기 수학식을 통해 XLfit (아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드, 영국) 소프트웨어를 사용하여 8개 농도 지점으로부터 계산된다:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
여기서 Y는 억제 백분율이고, X는 시험 화합물 농도의 로그이고, Bottom은 최대 억제 백분율이고, Top은 최소 억제 백분율이고, slope factor는 곡선의 기울기 계수이다.
VEGFR3 활성 억제 시험
시험관내 키나제 검정을 사용하여 VEGFR3 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 방법은 다음과 같이 요약된다:
VEGFR3의 시험관내 활성은 HTRF 키나제 검출 키트 (시스비오, 카탈로그 번호 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다. 반응 완충제는 키트에 제공된 효소 반응 완충제 (1×), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM DTT 및 0.01% 트윈 20을 함유한다. 인간화 재조합 VEGFR3 단백질 (카탈로그 번호 08-190)은 카르나 바이오사이언지스(Carna Biosciences)로부터 구매하고 반응 완충제를 사용하여 0.05 ng/μL 키나제 용액으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 0.13 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 0.4 μM ATP를 포함하며 반응 완충제로 희석되었다. 검정 완충제는 0.1 ng/μL Eu3+ 표지된 케이지 항체 및 8.13 nM 스트렙타비딘 표지된 XL665를 포함하며 이들은 반응 완충제로 희석되었다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고 10 μM로 희석한 다음에, DMSO를 사용하여 0.61 nM의 최저 농도로 4배 연속 희석을 수행하고, 각각의 농도 지점을 반응 완충제로 40배 희석하였다.
4 μL의 화합물 용액 및 2 μL의 VEGFR3 키나제 용액을 384-웰 검출 플레이트 (코닝, 카탈로그 번호 4512)에 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 4 μL의 기질 반응 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 반응 부피와 동일한 10 μL의 검정 완충제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고 실온에서 30분 동안 방치한 다음에, 620 nm 및 665 nm 파장에서 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)로 반응 진행을 검출하였다. 665/620의 비는 기질의 인산화 정도와 양의 상관관계가 있으므로, VEGFR3 키나제의 활성을 검출한다. 이 실험에서, VEGFR3 키나제 단백질이 없는 군은 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하였고, VEGFR3 키나제 단백질을 가졌으나 화합물이 없는 군은 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. VEGFR3 활성에 대한 화합물의 억제 백분율은 하기 수학식을 사용하여 계산할 수 있다:
억제 백분율 = 100 - 100* (구체적 농도에서 시험 화합물의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값) / (양성 대조군의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값)
화합물의 IC50 값은 하기 수학식을 통해 XLfit (아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드, 영국) 소프트웨어를 사용하여 8개 농도 지점으로부터 계산된다:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
여기서 Y는 억제 백분율이고, X는 시험 화합물 농도의 로그이고, Bottom은 최대 억제 백분율이고, Top은 최소 억제 백분율이고, slope factor는 곡선의 기울기 계수이다.
일부 대표적인 예시 화합물에 대한 활성 데이터는 다음과 같이 열거하였다:
Figure pct00013
A < 10 nM; 10 nM ≤ B < 100 nM
본 발명의 예시 화합물은 각각 VEGFR의 활성에 대해 상당한 억제 효과를 갖는다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물:
    Figure pct00014

    여기서,
    R1은 -OR7이고;
    R2는 -OR8 또는 -C(O)NHR8로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, -OR7로부터 선택되거나; R5 및 R6은 부착된 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    임의적 치환은 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -SF5, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 기, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -OR', -NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)N(R')OR", -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -N(R')C(O)OR", -N(R')C(O)R", -N(R'")C(O)NR'R", -N(R')S(O)2R", -S(O)mR', -S(O)2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의한 치환을 지칭하고, 여기서 R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, 4-7원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 동일한 질소 원자 상의 R' 및 R"는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -OC1-4 알킬, -C(O)NH2 또는 -C(O)NH-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2가 -OCH3이고, 보다 바람직하게는 R2가 -C(O)NH2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 바람직하게는 R7이 C1-4 알킬이고, 보다 바람직하게는 R7이 CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 F이고, 바람직하게는 R4가 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택되고, 바람직하게는 R5 및 R6이 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물:
    Figure pct00015
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물, 및 적어도 1종의 추가 약물을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 적어도 1종의 추가 약물이 화학요법제 또는 면역조정제 (예컨대 면역 체크포인트 억제제)인 제약 조성물.
  9. VEGFR-매개 질환, 예컨대 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 제7항 또는 제8항에 따른 제약 조성물의 용도.
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