TW201803905A - 用於免疫腫瘤學之多重專一性抗體 - Google Patents

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Abstract

具有針對ICOS的結合位置和針對第二抗原(例如免疫查核點分子，諸如PD-L1)的結合位置的多重專一性抗體。該多重專一性抗體於免疫腫瘤學的用途，包括用於治療固態腫瘤。

Description

用於免疫腫瘤學之多重專一性抗體
本發明係關於結合涉及免疫反應之調節的細胞表面受體的抗原結合分子。其係關於供刺激患者之免疫系統(特別是效應T細胞反應)之用的抗體且具有免疫腫瘤學領域(特別是腫瘤之治療)之應用。
適應性免疫反應涉及稱為T細胞和B細胞的兩種主要類型的淋巴球之活化、選擇、和殖株增殖。在遭遇抗原後，T細胞增殖並分化成抗原專一性效應細胞，而B細胞增殖並分化成抗體分泌性細胞。T細胞活化為多步驟過程，其需要若干在T細胞和抗原呈現細胞(APC)間的訊息傳導事件。為使T細胞活化發生，兩種類型的訊號必須被遞送至休眠T細胞。第一類是由抗原專一性T細胞受體(TcR)介導，且將專一性賦予免疫反應。第二種訊號(共刺激訊號)調節反應之強度且透過T細胞上的輔助受體遞送。
原發的共刺激性訊號是在活化性CD28受體接觸其配體B7-1或B7-2後透過其遞送。相反地，相同的B7-1或B7-2配體接觸抑制性CTLA-4受體造成T細胞反應弱化。因此，CTLA-4訊號拮抗由CD28介導的共刺激。 在高抗原濃度下，CD28共刺激超越CTLA-4抑制性功效。CD28和CTLA-4表現之時間性調節維持在活化性和抑制性訊號間的平衡並確保有效的免疫反應之發展，同時避免發展出自體免疫。
計畫性死亡-1(PD-1)為50-55kDa第I型跨膜受體，其為CD28家族之成員。PD-1涉及T細胞活化之調節且在T細胞、B細胞、和骨髓細胞上表現。已鑑認兩種PD-1之配體(PD配體1(PD-L1)和配體2(PD-L2))且其具有共刺激性特徵。
計畫性細胞死亡1配體1(PD-L1)(亦稱為分化群(CD274)或B7同源物1(B7-H1))為B7家族之成員，其調節PD-1受體之活化或抑制。PD-L1之開讀框編碼290個胺基酸的推定的第1型跨膜蛋白質，其包括二個胞外Ig域(N端類V域和類Ig C域)、疏水性跨膜域和30個胺基酸的細胞質尾巴。該30個胺基酸的胞內(細胞質)域不含明顯的訊息傳導模體，但確實具有潛在的蛋白質激酶C磷酸化位置。PD-L1之完整胺基酸序列可在以下者中找到：NCBI參考序列：NP_054862.1(Seq ID NO：1)，其提及許多期刊文章[1]。PD-L1基因在黑猩猩、恆河猴、狗、乳牛、小鼠、大鼠、雞、和斑馬魚中是保守的。PD-L1之鼠類形式與PD-L1之人類形式有69%胺基酸一致性，且亦共有保守性結構。
在人類中，PD-L1表現在一些免疫細胞類型(包括經活化和無反應性/經耗盡T細胞)上、在初始和經活化B細胞上、以及在骨髓樹突細胞(DC)、單核球和肥大細胞上。其亦在非免疫細胞上表現，該等非免疫細胞包括胰島、肝臟之庫弗細胞、血管內皮和選擇的上皮，例如氣道上皮和腎小管上皮，於該等位置其表現於發炎性發作期間被增強。亦發現 PD-L1表現程度在諸如以下者的一些腫瘤上增加：乳癌(例如三重陰性乳癌和發炎性乳癌)、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎臟癌(例如腎細胞癌)、胃癌、食道癌、膀胱、肝細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)和胰臟癌、黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。
咸相信PD-1/PD-L1訊息傳導藉由負向調節T細胞反應而在免疫系統內提供關鍵性非冗餘功能。此調節涉及胸腺中的T細胞發育、慢性發炎反應之調節和周邊耐受性和免疫赦免(immune privilege)兩者之維持。似乎PD-L1之上調可使癌症得以逃過宿主免疫系統且(在許多癌症中)PD-L1之表現與減少的存活及不佳的預後有關。能夠封阻PD-1/PD-L1途徑的治療性單株抗體可在患有癌症的患者中增強抗腫瘤免疫反應。已公開的臨床數據暗示在臨床反應與PD-L1之腫瘤膜表現間有關連且在臨床反應之缺乏與定位至膜的PD-L1蛋白質之缺乏間有更強的關連[2、3]。因此，腫瘤或腫瘤浸潤性白血球中的PD-L1表現是用於選擇免疫療法(例如使用抗PD-L1抗體的免疫療法)之患者的候選分子標記[4]。基於PD-L1之表面表現的患者富集可顯著地增加使用靶向PD-1/PD-L1途徑的藥物之治療的臨床成功率。亦有證據證實持續的免疫反應(諸如腫瘤浸潤性CD8+ T細胞)或細胞介素活化特徵之存在(諸如IFN γ)。
PD-L1表現之其他證據和與疾病之關連會自為數眾多進行中的臨床試驗浮現。阿特珠單抗(Atezolizumab)為最先進的開發中之抗PD-L1抗體，且第II期試驗顯示在轉移性泌尿上皮癌和NSCLC的治療功效，特別是在具有腫瘤微環境中之PD-L1+免疫細胞的患者[5、6]。近期來自1225名患有NSCLC的患者之第III期試驗的結果顯示無論PD-L1之腫瘤表現為 何，相較於化學療法，使用阿特珠單抗的患者有改善之存活(Rittmeyer等人，2017,The Lancet,389(10066),255-265)。
另一個CD28基因家族之成員，ICOS(可誘導型T細胞共刺激子)，於1999年被鑑認[7]。其為一個55kDa的跨膜蛋白質，其呈具有兩個被區別性地糖化的子單元之雙硫連結的同元二聚體。ICOS僅在T淋巴球上被表現，且在各種各樣的T細胞子群上找到。其在初始T淋巴球上以低水平存在但其表現在免疫活化後被快速地誘導，對促發炎刺激(諸如於TCR之接觸和使用CD28的共刺激)反應而被上調[8、9]。ICOS參與T細胞活化之晚期、記憶T細胞形成且重要地在透過T細胞依賴性B細胞反應的體液反應之調節[10、11]。細胞內地，ICOS結合PI3K並活化激酶磷脂肌醇依賴性激酶1(PDK1)和蛋白質激酶B(PKB)。ICOS之活化預防細胞死亡並上調細胞代謝。於缺乏ICOS下(ICOS剔除)或於抗ICOS中和性抗體之存在下，會有促發炎反應之抑制。
ICOS與表現在B細胞和抗原呈現細胞(APC)上的ICOS配體(ICOSL)結合[12、13]。作為共刺激性分子，其發揮調節針對抗原之TCR介導的免疫反應和抗體反應的作用。ICOS在T調節細胞上的表現可能是重要的，因為已提出此種細胞類型於癌症細胞之免疫監測扮演負向角色-在卵巢癌對於此有新出現的證據[14]。重要地，已報導ICOS相較於在腫瘤微環境中出現的CD4+和CD8+效應細胞在腫瘤內調節性T細胞(TReg)上表現較高。使用具有Fc介導的細胞效應功能的抗體之TReg之耗盡已在臨床前模型中展現強大的抗腫瘤效力[15]。越來越多的證據暗示ICOS與在使用免疫查核點抑制劑治療的動物模型以及患者兩者中的抗腫瘤功效有牽 連。在ICOS或ICOSL不足的小鼠中，抗CTLA4療法之抗腫瘤功效減低[16]而在正常小鼠ICOS配體在黑色素瘤和前列腺癌增加抗CTLA4治療之有效性[17]。此外，在人類中，一個晚期黑色素瘤患者之回顧性研究顯示ICOS之水平於伊匹單抗(ipilimumab)(抗CTLA4)治療後增高[18]。此外，ICOS表現在使用抗CTLA4治療的膀胱癌患者中被上調[19]。亦已觀察到在使用抗CTLA4療法治療的癌症患者中，大多數腫瘤專一性IFN γ產生性CD4 T細胞是ICOS陽性而ICOS陽性CD4 T細胞之持續性提高與存活有關連[18、19、20]。
WO2016/120789描述抗ICOS抗體並提出其用於活化T細胞和用於治療癌症、感染性疾病及/或敗血症之用途。已產生一些鼠類抗ICOS抗體，其中一個子群被報導為人類ICOS受體之促效劑。抗體「422.2」被選擇作為先導抗ICOS抗體且被人類化以產生被命名為「H2L5」的人類「IgG4PE」抗體。報導了H2L5對於人類ICOS具有1.34nM的親和力且對於食蟹獼猴ICOS具有0.95nM的親和力，以在T細胞中誘導細胞介素產生，並與CD3刺激一起上調T細胞活化標記。然而，已報導當使用H2L5 hIgG4PE治療時，帶有移植的人類黑色素瘤細胞的小鼠相較於對照治療組僅顯示極微的腫瘤生長延遲或存活之增加。該抗體於加上伊匹單抗(抗CTLA-4)或派姆單抗(pembrolizumab)(抗PD-1)的組合實驗中相較於伊匹單抗或派姆單抗單一療法亦無法產生顯著的腫瘤生長之進一步抑制。最後，在帶有移植的結腸癌細胞(CT26)的小鼠中，低劑量的H2L5之小鼠交叉反應性替代物組合伊匹單抗或派姆單抗之小鼠替代物相較於單獨抗CTL4和抗PD1療法僅輕微地改善整體存活。類似的強大治療效益之缺乏亦顯示於帶有移植 的EMT6細胞的小鼠中。
WO2016/154177描述抗ICOS抗體之進一步實例。已報導這些抗體為CD4+ T細胞(包括效應CD8+T細胞(TEff))之促效劑，且會耗盡T調節細胞(TReg)。已描述該等抗體對TEff vs TReg細胞之選擇性功效，藉此該等抗體可優先耗盡TReg同時對表現較低水平的ICOS的TEff有極微的功效。已提議將該等抗ICOS抗體用於治療癌症，且已描述與抗PD-1或抗PD-L1抗體一起的組合療法。
雖然近年來於免疫腫瘤學之領域已有極好的進展，目前免疫腫瘤學藥物之反應率仍然很低。例如，抗PD-1抗體納武單抗(nivo1umab)在黑色素瘤中的反應率為大約30%，且抗PD-L1阿特珠單抗在其泌尿上皮癌之第II期臨床試驗中的反應率在無論PD-L1表現為何的患者中整體為大約15%或在具有PD-L1表現性腫瘤的患者中為26%。增加免疫腫瘤學治療之效力的努力已包括組合多種藥物，例如抗體和傳統化學治療劑或放射劑之組合、和靶向不同免疫查核點抑制子的藥物之組合使用。納武單抗(抗PD-1)和伊匹單抗(抗CTLA-4)之組合已在先前未經治療的黑色素瘤之病例中顯示有效，而標題反應率和整體存活令人振奮[21]。然而，雖然組合療法可於活體內產生新的或增加的生物功效，此帶有負面藥物交互作用和新的或加重的副作用之相關風險。已將免疫查核點抑制子療法與免疫相關性不良事件(包括範圍從輕度頭痛到威脅生命的腦炎的神經事件)聯繫在一起[22]。進一步，在實用層面上，涉及多種治療劑之組合的治療攝生法具有複雜投予攝生法和高花費之缺點。
本發明係關於包含多重抗原結合位置的抗原結合分子(「多重專一性抗原結合分子」)，其包括針對ICOS的抗原結合位置和針對另一種目標抗原(例如PD-L1)的抗原結合位置。
ICOS和PD-L1兩者皆於初級T細胞活化後被表現。PD-L1負向地調節T細胞活化，且PD-L1訊息傳導之抑制已於臨床上被証實為上調對腫瘤細胞的T細胞免疫反應的方法。在前後文中，平行的高ICOS Treg之耗盡和低ICOS效應T細胞之刺激可增強T細胞活化以促進抗腫瘤活性。
多重專一性抗原結合分子(其封阻PD-L1對PD1+ T細胞的負向調節活性並藉由通過ICOS遞送正向訊號而增強T細胞活化)在治療癌症和其他希望上調T細胞免疫反應的病況提供治療潛力。T細胞在腫瘤微環境中和在腫瘤引流淋巴結中的命運受抑制性受體和活化性受體之平衡影響，且結合並抑制PD-L1同時扮演ICOS促效劑的分子可有效地將負向訊號(來自抑制性PD-L1受體)轉變成正向訊號(來自ICOS共活化性受體)。T細胞和抗原呈現細胞(APC)或腫瘤細胞間的免疫突觸可被想像成一種受體密集空間，其中受體位置佔有率之平衡決定T細胞內的訊息傳導，而此受體位置佔有率是由在接觸的APC/腫瘤細胞之表面上存在的受體為何和其濃度支配。帶有針對ICOS的結合位置和針對PD-L1的結合位置的多重專一性分子可於此免疫突觸直接作用以改變T細胞所接收的訊號之平衡，使平衡朝向TEff之活化移動。抗PD-L1和抗ICOS於一個多重專一性抗原結合分子(而非分開的抗原結合分子)的組合提供可扮演分子開關的單一的藥劑。該多重專一性分子可交聯不同細胞上的ICOS和PD-L1(圖1)。
除了結合其兩個同源抗原外，多重專一性抗原結合分子可併入其他部分，諸如抗體效應區以募集殺細胞功能，其可進一步將免疫平衡推向T細胞活化和殺死癌症細胞，其係例如通過在細胞表面上高度表現ICOS的TReg之耗盡及/或表現PD-L1的癌症細胞之耗盡。與ICOS和PD-L1結合的雙專一性抗體可觸發ADCC朝向PD-L1+免疫抑制細胞(例如MDSC、腫瘤細胞)及/或ADCC朝向ICOS+免疫抑制細胞(例如Treg)。
根據本發明的多重專一性抗原結合分子可以是結合ICOS和另一種目標抗原的抗體(例如雙專一性或雙重結合性抗體)。眾多的多重專一性抗體形式是可能的，且許多實例於本文中提供。該抗體可對於兩個目標抗原皆為二價。例如，該抗體可以是包含兩個ICOS結合性Fab域和兩個PD-L1結合域的FIT-Ig(例如於圖2中闡明的)。供選擇地，該抗體可以是包含兩個ICOS結合性Fab域和一個包含兩個針對PD-L1的結合位置的Fc區的mAb2(即PD-L1結合性Fcab)，如於圖3中闡明的。ICOS抗體和PD-L1抗體序列(包括VH和VL域序列)之實例於本文中提出且可被包括在該等多重專一性抗體中。
結合ICOS和PD-L1的多重專一性抗原結合分子可增加已對PD-L1或ICOS單一療法有反應的腫瘤之反應率，增加於其中觀察到抗腫瘤反應的患者之比率且有可能改善反應之水平、減緩腫瘤生長和延長存活(相較於單一療法)。一些腫瘤對於抗ICOS或抗PD-L1抗體之任一者皆無反應，但可能對結合ICOS和PD-L1的多重專一性抗體有反應。抗ICOS/抗PD-L1雙專一性結合分子亦可用於誘導針對抗原(例如腫瘤抗原)的長期記憶，藉此提供對抗腫瘤再生長的保護。因此，此處描述的多重專一性方法在癌 症療法之背景中對於改善反應率、反應之持續期間、和患者存活方面提供優勢。此外，相較於不同治療劑之多個分開的調配物，多重專一性抗原結合分子可使用較簡單的治療攝生法投予至患者。
圖1. 免疫查核點之轉向調節。該多重專一性抗原結合分子同時引起在抗原呈現細胞(APC)或腫瘤細胞上的PD-L1受體之封阻和在T效應細胞上的ICOS受體之促效作用，於T細胞免疫突觸將負向調節訊號轉向成正向調節訊號。
圖2. 結合ICOS和PD-L1的雙專一性抗體之FIT-Ig形式。(i)經組裝FIT-Ig的抗體(ii)包括在FIT-Ig抗體中的多肽鏈。構築體#1是多肽，其含有(依N至C方向)抗體「A」之輕鏈可變(VL)區和輕鏈恆定(CL)區，其與抗體「B」之重鏈可變(VH)區和重鏈恆定區(CH1、CH2、CH3)融合。較佳地，在CL和VHB域間不包括連接子。構築體#2是抗體「A」之重鏈可變(VH)區和CH1之多肽融合物。構築體#3是抗體「B」之輕鏈可變(VL)區和輕鏈恆定(CL)區之多肽融合物。FIT-Ig可使用抗ICOS的抗體「A」和抗PD-L1的抗體「B」構築、或使用為抗PD-L1的抗體「A」和為抗ICOS的抗體「B」構築。
圖3. 結合ICOS和PD-L1的雙專一性抗體的實例mAb2 IgG形式。該mAb2是包含兩個抗ICOS Fab和兩個各自具有三個結合環(其形成PD-L1結合位置(抗PD-L1 Fcab區))的CH3域的同元二聚體IgG。
圖4 (A)STIM001和STIM003 mAb2與重組人類ICOS蛋白 質之結合。數據代表三個實驗。(B)STIM001和STIM003 mAb2與重組小鼠ICOS蛋白質之結合。數據代表三個實驗。(C)人類STIM001和STIM003 mAb2與重組人類PD-L1蛋白質之結合。數據代表三個實驗。(D)小鼠STIM001和STIM003 mAb2與重組小鼠PD-L1蛋白質之結合。數據代表3個實驗。
圖5 在實施例4中描述的ICOS FACS結合分析之結果。A)mAb2與在CHO細胞上表現的人類ICOS之結合。數據代表3個實驗。B)mAb2與在CHO細胞上表現的小鼠ICOS之結合。數據代表3個實驗。
圖6 在實施例4中描述的人類PD-L1 FACS結合分析之結果。A)使用抗人類IgG偵測的人類PD-L1結合FACS。STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289抗PD-L1 mAb2和各自的mAb對照組之結合特性。B)使用結合的人類ICOS經標記AlexaFluor 647偵測的人類PD-L1結合FACS。STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289抗PD-L1 mAb2和各自的mAb對照組之結合特性。
圖7 在實施例4中描述的小鼠PD-L1 FACS結合分析之結果。A)使用抗人類IgG偵測的小鼠PD-L1結合FACS。STIM001_457、STIM003_457和IgG1_438抗PD-L1 mAb2和各自的單專一性mAb對照組之結合特性。B)使用結合的人類ICOS經標記AlexaFluor 647偵測的小鼠PD-L1結合FACS。STIM001_457、STIM003_457和IgG1_438抗PD-L1 mAb2和各自的單專一性mAb對照組之結合特性。
圖8 (A)與在效應細胞上的人類Fc γ RIIIa之人類STIM001和STIM003 mAb2 Fc接觸，如在實施例5b中描述的。數據代表3個實驗。(B)與在效應細胞上的Fc γ RIIIa之小鼠STIM001和STIM003 mAb2 Fc 接觸，如在實施例5b中描述的。數據代表3個實驗。
圖9 對經ICOS轉染的CCRF-CEM細胞的STIM001_289和STIM003_289介導的ADCC之濃度依賴性研究，其使用新鮮分離的NK細胞作為效應細胞且係針對3個獨立的供體(組A、B和C)，如在實施例5c中描述的。將效應細胞和目標細胞(5：1的效應：目標比率)與抗體一起培養4小時。如在套組製造商之說明中描述地測量來自經溶胞的目標細胞的染料釋放。使用溶胞緩衝液以測定100%釋放。基礎殺死(無Ab)由位於各個圖之底部的虛線指出。
圖10 A)在實施例6中描述的使用小鼠ICOS受體的小鼠ICOS-配體中和HTRF分析之結果。STIM001_289、STIM001_457、STIM003_289和STIM003_457 mAb2之中和特性。數據代表三個實驗。B)在實施例6中描述的使用人類ICOS受體的人類ICOS-配體中和HTRF分析之結果。STIM001_289、STIM001_457、STIM003_289和STIM003_457 mAb2之中和特性。數據代表三個實驗。
圖11 在實施例7中描述的PD-L1中和分析之結果。A)針對人類PD1的人類PD-L1中和FACS。STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289抗PD-L1 mAb2和各自的mAb對照組之結合特性。B)針對人類CD80的人類PD-L1中和FACS。STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289抗PD-L1 mAb2和各自的mAb對照組之結合特性。
圖12 A)來自如在實施例7中描述的針對小鼠PD1的小鼠PD-L1中和分析(FACS)的數據。STIM001_457、STIM003_457和IgG1_438抗PD-L1 mAb2和各自的對照組之結合特性。B)來自針對小鼠CD80的小鼠 PD-L1中和分析(FACS)的數據。STIM001_457、STIM003_457和IgG1_438抗PD-L1 mAb2和各自的對照組之結合特性。
圖13 對使用CD3/CD28 dynabead共刺激3日的經分離的人類T細胞的STIM001_289和STIM003_289 vs STIM001和STIM003促效功效之濃度依賴性研究。使用IFN-γ產生作為ICOS促效作用之讀數。以與盤結合的形式測試所有的抗體並與其之同型對照組比較。在圖A和B中針對1個供體(278)顯示技術重複之平均±SD值以及非線性回歸曲線(可變斜率，4參數)。在圖C中顯示比較所有4個供體於一個給定劑量(3.3μM)誘導的IFN-γ(平均值)之水平的實例數據組。各個點代表可由其數字鑑認的獨立供體且4個供體之中位數以線標記。使用Friedman統計檢定評估顯著性和在圖上指出p值。
圖14 STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289 vs PD-L1 AbV在CD3抗體之存在下對透過以自體單核球共培養的CD45RO+ T細胞之細胞介素產生(TCR活化)的功效之濃度依賴性研究。於此分析中，如在實施例9中描述的，使用IFN-γ產生作為透過測試抗體的PD-1/PD-L1交互作用之中和之讀數。將所有的抗體與同型對照組(IgG1)比較。在上方的圖中顯示一個獨立的供體(288)之原始數據。使用基礎IFN-γ水平(單/T細胞虛線)以將數值標準化並計算IFN-γ之增加倍數。在下面的圖中顯示比較所有7個供體於一個給定劑量(10nM)誘導的IFN-γ之增加的數據之實例。各個點代表可由其數字鑑認的獨立的供體且中位數以線標記。使用Friedman統計檢定評估顯著性(*<0.05和**<0.01)。
圖15 於在實施例10中描述的J558同基因腫瘤研究中的 STIM001_457和STIM003_457雙專一性抗體之功效。各個治療組由「蛛網圖」表現，其顯示個別動物之腫瘤大小(每組n=10或n=8)。二種雙專一性抗體皆展現顯著的抗腫瘤效力，其中8隻使用STIM001_457(B)治療的動物中之5隻和8隻使用STIM003_457(C)治療的動物中之4隻於第37日自其疾病治癒。自其疾病治癒的動物之數目於各圖之右下角指出。排程的給藥日以虛線指出(第11、15、18、22、25和29日)。
圖16 於在實施例10中描述的不同的治療後存活的小鼠%之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)存活曲線/於研究的時間。食鹽水(空心正方形)和STIM003_457(三角形)之動物之中位數存活時間分別為18和27.5日。未取得STIM001_457(黑色圓形)之中位數存活。
圖17 來自在實施例11a中描述的CT26活體內效力研究的數據。各個治療組以「蛛網圖」表現，其顯示個別動物之腫瘤大小(每組n=10)。對於各個組，自其疾病治癒動物之數目在各圖之左下角指出。於第6、8、10、13、15和17日給藥，且給藥時間以陰影區域指出。(A)食鹽水；(B)IgG1_457 LAGA對照組；(C)STIM003_457；(D)STIM001_457。
圖18 在實施例11a中描述的CT26研究的卡本麥爾圖。圓形：食鹽水對照組。正方形：IgG1_487對照組。向上的三角形：STIM003_457。向下的三角形：STIM001_457。
圖19 使用ICOS/PD-L1抗體的治療在先前自CT26腫瘤治癒的動物中造成長期抗腫瘤記憶反應。如在實施例11b中描述的，使自CT26結腸癌治癒的小鼠於其腹部之左側被以2.5x105個EMT-6細胞(每組n=4隻小鼠)或1x105個CT26細胞(每組n=5隻小鼠)s.c.再攻擊。蛛網圖顯示 於EMT-6或CT26細胞接種後的20日之期間的腫瘤生長。
圖20 在實施例12中描述的A20活體內效力研究之結果。各個治療組以「蛛網圖」表現，其顯示個別動物之腫瘤大小(每組n=10)。對於各個組，自其疾病治癒的動物之數目於各圖之左下角指出。於第8、11、15、18、22和25日給藥。
圖21 在實施例12中描述的A20活體內效力研究之結果。從卡本-麥爾曲線使用GraphPad Prism V7.0計算人道終點存活統計。使用此方法以判定特定治療是否與改善的存活有關。
圖22 來自在實施例13中描述的EMT6活體內效力研究的數據。各個治療組以「蛛網圖」表現，其顯示個別動物之腫瘤大小(每組n=10)。A)食鹽水B)抗PD-L1 mAb2對照組抗體C)STIM003_457 D)STIM001_457。對於各個組，自其疾病治癒的動物之數目於各圖之左下角指出。於第6、9、13、16、20和23日給藥。
圖23 如在實施例13中描述的使用食鹽水(黑色圓形)、抗PD-L1 mAb2對照組抗體(正方形)、STIM003_457(向上的三角形)、或STIM001_457(向下的三角形)治療的動物之存活(於研究的時間)。相較於該等使用食鹽水治療者，兩種ICOS/PD-L1雙專一性抗體皆顯著地改善整體的動物之存活。
圖24 於在實施例13中描述的EMT6模型中的雙專一性效力。A)IgG1 LAGA混合對照組mAb2抗體，其具有抗PD-L1 457 Fcab；B)STIM003和抗PD-L1抗體(小鼠IgG2a形式)之組合；C)STIM001_457雙專一性抗體；D)STIM003_457雙專一性抗體。
圖25 於在實施例13中描述的EMT6模型中的卡本麥爾(人道終點)，其顯示使用PD-L1/ICOS雙專一性抗體(對於STIM001_457為向下的三角形，對於STIM003_457為向上的三角形)之卓越的治療效力，此係相較於抗PD-L1單專一性抗體和抗ICOS單專一性抗體(黑色菱形)之組合投予。來自食鹽水對照組治療的數據於實心圓形顯示。來自具有抗PD-L1 457 Fcab的IgG1 LAGA混合對照組mAb2抗體的數據於空心正方形顯示。
定義
除非於本文中另加界定，科學和技術術語應具有所屬技術領域中具有通常知識者所一般瞭解的意義。此外，除非前後文另外需要，單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
單數術語「一(a)」、「一(an)」、和「該」包括複數所指示物，除非前後文另加清楚指出。同樣地，字詞「或」意欲包括「和」，除非前後文另加清楚指出。雖然於實施或測試本文之揭露內容時可使用與於本文中描述者類似或等效的方法和材料，適合的方法和材料於以下描述。縮寫「例如(e.g.)」衍生自拉丁文例如(exempli gratia)，且於本文中使用以指出非限制性實例。因此，縮寫「例如」與術語「例如(for example)」同義。
於本說明書和申請專利範圍中，術語「約」用於修飾(例如)組成物中的成分之量、濃度、體積、方法溫度、方法時間、產量、流速、壓力、和類似的值、和其範圍，其用於描述本文之揭露內容之具體實例。 術語「約」係指可(例如)經由以下者發生的數量之變化：用於製造化合物、組成物、濃縮物或使用調配物的典型測量和處理程序；在這些程序中的非故意錯誤；用於進行該等方法的起始材料或成分之製造、來源、或純度之差異、和類似的近似考量。術語「約」亦涵蓋由於具有特定起始濃度或混合物之調配物之老化而不同的量、和由於混合或加工具有特定起始濃度或混合物之調配物而不同的量。當以術語「約」修飾時，本文所附申請專利範圍包括這些量之等效值。
用於本文中，「投予(administer)」或「投予(administration)」係指將存在於身體之外的物質(例如本文中提供的抗hPD-L1抗體)注射或否則物理遞送至患者中的行為，其係諸如藉由黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內遞送及/或任何其他於本文中描述或所屬技術領域中已知的物理遞送方法。當一疾病或其症狀正被治療時，該物質之投予典型是在該疾病或其症狀之發病後發生。當一疾病或其症狀正被預防時，該物質之投予典型是在該疾病或其症狀之發病前發生。
術語「抗體」、「免疫球蛋白」或「Ig」於本文中可互換地使用且意謂辨識一目標並專一性地與其結合的免疫球蛋白分子(此係透過該免疫球蛋白分子之可變區內的至少一個抗原辨識位置)，該目標為諸如蛋白質、多肽、胜肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質、或前述者之組合。用於本文中，術語「抗體」涵蓋完整的多株抗體、完整的單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab’)2、和Fμ片段)、單鏈Fμ(scFv)突變體、多重專一性抗體，諸如雙專一性抗體(包括雙重結合性抗體)、嵌合性抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之抗原決定部分的融合蛋白質、和任何包含 抗原辨識位置的其他經修飾的免疫球蛋白分子，只要該等抗體展現所欲的生物活性。術語「抗體」亦可論及分子量大約150kDa且由四個多肽鏈(二個輕(L)鏈和二個重(H)鏈)構成的Y形醣蛋白。存在有五種類型的哺乳動物Ig重鏈同型，其以希臘字母阿爾法(α)、德爾塔(δ)、艾普西龍(ε)、伽瑪(γ)、和繆(μ)表示。重鏈之類型界定抗體之類型，即分別為IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM。γ和α類型係基於恆定域序列和功能之差異進一步分成子類型，例如IgG1、hIgG2、mIgG2A、mIgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。在哺乳動物中，有二個類型的免疫球蛋白輕鏈，λ和κ。抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基端域。重鏈和輕鏈之可變域可被分別稱為「VH」和「VL」。這些域一般是該抗體最多變的部分(相較於相同類型的其他抗體)且含有其抗原結合位置。
於本文中描述的抗體可為寡株、多株、單株(包括全長單株抗體)、駱駝化、嵌合、經移植CDR、多重專一性、雙專一性(包括雙重結合性抗體)、催化性、嵌合性、人類化、完全人類、抗個體遺傳型，包括可經標記呈可溶性或結合形式的抗體以及其片段、變體或衍生物，係單獨的或與其他已知技術提供的胺基酸序列組合。抗體可來自任何物種。於本文中描述的抗體可為裸抗體或與諸如毒素、放射性同位素、等等的其他分子共軛。
術語「抗原結合域」、「抗原結合區」、「抗原結合片段」、和類似的術語係指抗體之部分，其包含與抗原交互作用和賦予該結合劑其對該抗原的專一性和親和力的胺基酸殘基(例如互補決定區(CDR))。該抗原結合區可衍生自任何動物物種，諸如齧齒動物(例如兔、大鼠或倉鼠) 和人類。較佳地，該抗原結合區是源自人類。
於本文中描述的抗原結合片段可包括單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、單域抗體、域抗體、Fv片段、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab’)2片段、展現所欲的生物活性的抗體片段、經雙硫穩定化的可變區(dsFv)、二聚可變區(雙鏈體(diabody))、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括(例如)針對抗體的抗Id抗體)、胞內抗體(intrabody)、線性抗體、單鏈抗體分子和由以上者之任一者之抗體片段和抗原決定基結合片段形成的多重專一性抗體。尤其，於本文中描述的抗體和抗體片段可包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子之免疫活性片段，即含有抗原結合位置的分子。以酵素(木瓜酵素)消化抗體產生二個相同的抗原結合片段(其亦稱為「Fab」片段)、和「Fc」片段，其不具有抗原結合活性但具有結晶的能力。當於本文中使用時，「Fab」係指抗體之片段，其包括重鏈和輕鏈之各者之一個恆定域和一個可變域。術語「Fc區」於本文中用於界定免疫球蛋白重鏈之C端區域，其包括天然序列Fc區和變體Fc區。「Fc片段」係指藉由雙硫綁在一起的兩個H鏈之羧基端部分。抗體之效應功能是由Fc區中的序列決定，該區域亦被在某些種類的細胞上發現的Fc受體(FcR)辨識。以酵素(胃蛋白酶)消化抗體產生F(ab’)2片段，其中該抗體分子之二個臂仍被連在一起且包含二個抗原結合位置。F(ab’)2片段具有交聯抗原的能力。
當於本文中使用時，「Fv」係指保留抗原辨識位置和抗原結合位置兩者的抗體之最小片段。此區域是由緊密地非共價或共價連結的一個重鏈可變域和一個輕鏈可變域之二聚體所組成。正是於此形態中各個可變域之三個CDR交互作用以決定在該VH-VL二聚體之表面上的抗原結合位 置。該六個CDR一起賦予該抗體抗原結合專一性。然而，即使是單一可變域(或僅包含對抗原具有專一性的三個CDR的Fv之一半)亦具有辨識並結合抗原的能力，雖然相較於整個結合位置親和力較低。
術語「單株抗體」用於本文中係指自實質上同質的抗體之族群獲得的抗體，即該族群所包含的個別的抗體是相同的，除了可能可少量存在的天然存在的突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)。單株抗體是高度專一性的，且係針對單一抗原決定位或抗原決定基。相反地，多株抗體製劑典型包括針對不同的抗原決定位(或抗原決定基)的不同抗體。術語「單株抗體」用於本文中涵蓋完整和全長單株抗體兩者以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab’)2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分的融合蛋白質、和任何包含抗原辨識位置的其他經修飾的免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指以任何數目的包括(但不限於)融合瘤、噬菌體選擇、重組表現、和基因轉殖動物的方法製造的這類抗體。
本文之單株抗體可包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中其重鏈及/或輕鏈之部分與衍生自特定的物種或屬於特定的抗體類型或子類型的抗體中之相對應序列相同或同源，而該(等)鏈之剩下的部分與衍生自另一物種或屬於另一種抗體類型或子類型的抗體中之相對應序列相同或同源，以及展現所欲的生物活性之這類抗體之片段。
術語「人類化抗體」係指一個嵌合性抗體之子群，其中來自非人類免疫球蛋白(供體抗體)之「高度可變區」取代來自人類免疫球蛋白(接受體抗體)之高度可變區的殘基。一般而言，人類化抗體會包括至少一個且典型二個可變域之實質上所有者，其中其高度可變環之所有或實 質上所有者對應於非人類免疫球蛋白序列者，且雖然該架構區可包括一或多個改善抗體性能(諸如結合親和力、異構化、免疫原性、等等)的取代，所有或實質上所有的架構區是人類免疫球蛋白序列的。
術語「雙專一性抗體」意謂一種抗體，其包含對於二種目標分子的專一性，且包括諸如以下者的形式：雙專一性IgG(視情況其中該IgG具有共同輕鏈)、DVD-Ig(參見DiGiammarino等人，“Design and generation of DVD-IgTM molecules for dual-specific targeting”,Meth.Mo.Biol.,2012,889,145-156)、mAb2(參見WO2008/003103，其關於mAb2形式的描述以引用的方式併入本文中)、FIT-Ig(參見WO2015/103072，其關於FIT-Ig支架的描述以引用的方式併入本文中)、mAb-dAb、塢與鎖(dock and lock)、Fab-臂交換(arm exchange)、股交換工程改造體(SEEDbody)、三功能抗體(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體(κ λ-body)、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體(TandAb)、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體(Triple body)、微型抗體(Miniantibody)、微型體(minibody)、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody。對於雙專一性形式之回顧，參見Spiess,C.、等人，Mol.Immunol.(2015)。於另一個具體實例中， 該雙專一性分子包含與以下者融合的抗體：另一個非Ig形式，例如T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM)；抗體恆定域(例如CH3域，例如FcabTM之CH2及/或CH3)，其中該恆定域不是功能性CH1域；scFv；(scFv)2；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM)；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z域(例如AffibodyTM或SpA)；A域(例如AvimerTM或MaxibodyTM)；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體(trans-body))；錨蛋白重複蛋白(例如DARPinTM)；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM)；人類γ晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體是mAb2。mAb2包含與經修飾的恆定區融合的來自完整抗體的VH和VL域，其已經工程改造以形成抗原結合位置，稱為「Fcab」。Fcab/mAb2形式背後的技術在WO2008/003103中更詳細描述，且其關於mAb2形式之描述以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括FIT-Ig形式。在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括mAb2形式。在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括FIT-Ig形式或mAb2形式之任一者。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體是「雙重結合性抗體」。用於本文中，術語「雙重結合性抗體」是雙專一性抗體，其中兩個抗原結合域皆由VH/VL配對形成，且包括FIT-Ig(參見WO2015/103072，其以引用的方式併入本文中)、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改 造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv和scFv4-Ig。
術語「高度可變區」、「CDR區」或「CDR」係指抗體可變域之區域，其在序列方面是高度可變的及/或形成結構上地明確的環。一般而言，抗體之抗原結合位置包括六個高度可變區：三個在VH中(CDRH1、CDRH2、CDRH3)、和三個在VL中(CDRL1、CDRL2、CDRL3)。抗體之重鏈和輕鏈之這些區域將抗原結合專一性賦予該抗體。CDR可根據Kabat系統界定(參見Kabat,E.A.等人，1991,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，NIH出版編號91-3242，美國衛生與人群服務部)。可使用其他系統以界定CDR，其例如為由Chothia等人設計的系統(參見Chothia,C.& Lesk,A.M.,1987,“Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins”,J.Mol.Biol.,196,901-917)和IMGT系統(Lefranc,M.P.,1997,“Unique database numbering system for immunogenetic analysis”,Immunol.Today,18,50)。抗體典型含有3個重鏈CDR和3個輕鏈CDR。術 語CDR或CDRs於本文中用於指出這些區域之一或若干者。所屬技術領域中具有通常知識者能夠輕易地比較不同的命名法系統並決定一特定的序列是否可被界定成是CDR。
「人類抗體」是一種抗體，其具有對應於由人類所產生的抗體之胺基酸序列的胺基酸序列及/或已使用任何用於製作人類抗體的技術製作且特別排除包含非人類抗原結合殘基的人類化抗體。術語「專一性地與…結合」係指可測量且可再現的交互作用，諸如目標與抗體間的結合，其在包括生物分子的分子非均質族群之存在下對該目標之存在而言是有限定性的。例如，專一性地與目標(其可為抗原決定基)結合的抗體為相較於其與其他目標之結合以較大的親和力、結合性、更輕易地、及/或以較長的持續期間與此目標結合的抗體。在一個具體實例中，抗體與不相關的目標之結合之程度小於該抗體與其目標之結合之約10%，例如藉由放射免疫分析(RIA)所測量。
專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可與相關的抗原交叉反應。較佳地，專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段不與其他抗原交叉反應(但可視情況與不同物種(例如恆河猴、或鼠類)之PD-L1交叉反應)。專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可(例如)藉由免疫分析(BIAcoreTM)或所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他技術鑑認。當相較於任何交叉反應性抗原其以較高的親和力與hPD-L1抗原結合(如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)和酵素結合免疫吸附分析(ELISA))測定的)時，抗體或其片段與PD-L1抗原專一性地結合。典型地，專一性或選擇性反應會是背景訊號或雜訊之至少兩倍且更典型是背景 之超過10倍(諸如超過15倍、超過20倍、超過50倍或超過100倍)。對於關於抗體專一性之討論，參見(例如)Paul,ed.,1989,Fundamental Immunology第二版，Raven Press,New York at pages 332-336
術語「脂肪族胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是非極性和疏水性的。疏水性隨著烴鏈中的C原子之數目增加而增加。甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸是脂肪族胺基酸。
術語「芳香族胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有芳香族環系統。苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸是芳香族胺基酸。
術語「含羥基胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有羥基基團，且是親水性的。絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸為含羥基胺基酸。
術語「鹼性胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是含氮的且於中性pH下是鹼性的。組胺酸、離胺酸和精胺酸為鹼性胺基酸。
術語「環狀胺基酸」意謂該胺基酸之R基團具有脂肪族環結構。脯胺酸是唯一的環狀脂肪族胺基酸。
術語「酸性胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是極性的且於生理pH下帶負電。天門冬胺酸和麩胺酸是酸性胺基酸。
術語「醯胺胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有醯胺基團。天門冬醯胺酸和麩醯胺酸是醯胺胺基酸。
用於本文中，「許可編號」或「上市許可編號」係指於管制機關判定特定的醫藥產品及/或組成物在該機關之管轄地區可銷售及/或要約販賣後由該機關授予的編號。用於本文中，「管制機關」係指負責評估 (例如)醫藥產品及/或組成物之安全性和效力並控制這類產品及/或組成物在給定地區的販賣/銷售的機關之一。美國之食品和藥物管理局(FDA)和歐洲之歐洲藥品管理局(EPA)僅為這類管理機關之二個實例。其他非限制性實例可包括SDA、MPA、MHPRA、IMA、ANMAT、香港衛生署藥物辦公室、CDSCO、Medsafe、和KFDA。
用於本文中，術語「生物標記」係指一種基因，其在具有目標疾病的個體中差異性地表現，例如在具有癌症的個體中差異性地表現的基因。在一個具體實例中，PD-L1是其在腫瘤中的表現可作為患者對特定的治療類型是否會有反應之指標(特別是患者對靶向PD-L1的治療(例如使用抗PD-L1抗體的免疫療法)是否會有反應)的生物標記。在一個具體實例中，PD-L1是其在腫瘤中的表現可作為患者對特定的治療之類型是否會有反應之指標(特別是患者對靶向PD-1的治療(例如使用抗PD-1抗體的免疫療法)是否會有反應)的生物標記。於另一個具體實例中，PD-L1可以是自由的或與膜結合的。於另一個具體實例中，PD-L1可以是經固定的或未經固定的。
用於本文中，「緩衝液」係指能夠吸收某種量的酸或鹼而不會經歷pH之強烈變化的化學劑。
用於本文中，術語「載劑」係指治療劑與其一起投予的稀釋劑、佐劑(例如Freund氏佐劑(完全和不完全))、賦形劑、或媒劑。這類醫藥載劑可以是無菌的液體，諸如水和油，包括該等來自石油、動物、植物或合成者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油和類似者。當該醫藥組成物係靜脈內地投予時，水是較佳的載劑。亦可利用食鹽水溶液和右旋 糖和甘油水溶液作為液體載劑，特別是用於可注射的溶液。
術語「化學治療劑」或「化學療法」係指一種治療劑，其主要目的是摧毀癌細胞，典型係藉由干擾該等腫瘤細胞生長或倍增的能力。存在有許多不同類型的化學治療劑，且有超過50種經核准的化學療法藥物。化學治療藥物可基於其如何作用而分類。烷化藥物藉由直接攻擊DNA(基因之遺傳材料)殺死癌細胞。環磷醯胺為烷化藥物。抗代謝物干擾DNA之製造和避免細胞生長和倍增。抗代謝物之一個實例為5-氟尿嘧啶(5-FU)。抗腫瘤抗生素是從天然物質(諸如土壤中的真菌)製造。其干擾重要的細胞功能，包括DNA和細胞蛋白質之製造。多柔比星(Doxorubicin)和博萊黴素屬於此化學療法藥物之群組。植物生物鹼防止細胞正常地分裂。長春花鹼和長春新鹼係獲自長春花植物的植物生物鹼。類固醇激素減緩一些依賴激素的癌症之生長。例如，他莫昔芬(tamoxifen)係用於治療依賴激素動情素以生長的乳癌。DNA損壞反應(DDR)抑制劑(諸如PARP抑制劑)在單股或雙股破裂後封阻DNA修復機制。
化學治療劑之實例包括阿黴素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯醣苷(Ara-C)、環磷醯胺、沙奧特帕(Thiotepa)、剋癌易(Taxotere)(歐洲紫杉醇(docetaxel))、白消安(Busulfan)、細胞毒素、紫杉醇、胺甲喋呤、順鉑、黴法蘭、長春花鹼、博萊黴素、依妥普賽(Etoposide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、絲裂黴素C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、長春新鹼、溫諾平(Vinorelbine)、卡鉑、坦尼坡賽(Teniposide)、道諾黴素(Daunomycin)、洋紅黴素(Carminomycin)、胺基喋呤、放線菌素、絲裂黴素、Esperamicin(參見美國專利編號4,675,187)、黴法蘭、和其他相關的氮芥。適合的毒素 和化學治療劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Co.1995)以及Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版(MacMillan Publishing Co.1985)中。化學治療劑之另一個實例為與抗體共軛的毒素之類型，其包括(但不限於)吡咯并苯并二氮呯、maytansanoid、卡奇黴素(calicheamicin)、等等。其他適合的毒素及/或化學治療劑為所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
用於本文中，術語「組成物」意欲涵蓋含有(視情況)所指明的量之所指明的成分(例如本發明之抗體)的產品、以及任何(直接或間接地)由(視情況)所指明的量之所指明的成分之組合所得的產品。
用於本文中，術語「包含(comprising)」或「包含(comprises)」係用於提及對於該方法或組成物而言為必要的抗體、片段、用途、組成物、方法、和其個別的組分，但開放包括未指明的元件(無論是否為必要的)。
術語「由…所組成」係指如於本文中描述的抗體、片段、用途、組成物、方法、和其個別的組分，其排除任何該具體實例之描述中未敘述的元件。
用於本文中，術語「基本上由…組成」係指該等對給定具體實例而言為所需的元件。此術語允許不實質上地影響該具體實例之基本和新穎或功能性的特徵的元件之存在。
在多肽之前後文中，術語「衍生物」用於本文中係指包含hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或專一性地與hPD-L1多肽結合的抗體之胺基酸序列的多肽，其已藉由導入胺基酸殘基取代、缺失或添加而改變。術語「衍生物」用於本文中亦指hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或專一 性地與hPD-L1多肽結合的抗體，其已經化學修飾，例如藉由將任何類型的分子共價接附至該多肽。例如(但非以限制之方式)，hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體可被化學修飾，例如藉由醣化、乙醯化、peg化、磷酸化、醯胺化、衍生化，其係藉由已知的保護性/封阻性基團、蛋白分解性切割、與細胞配體或其他蛋白質的連接、等等。該等衍生物是以在所接附的分子之種類或位置方面與天然存在或起始胜肽或多肽不同的方式修飾。衍生物進一步包括一或多個天然在該胜肽或多肽上存在的化學基團之缺失。hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體之衍生物可經化學修飾，其係藉由使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術之化學修飾，該等技術包括(但不限於)專一性化學切割、乙醯化、調配、衣黴素(tunicamycin)之代謝性合成、等等。此外，hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體之衍生物可含有一或多個非典型的胺基酸。多肽衍生物具有與在本文中描述的hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體類似或相同的功能。
術語「效應功能」用於本文中意欲論及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性活性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性活性(CDC)介導的反應、Fc介導的吞噬作用或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和抗體回收(通過FcRn受體)之一或多者。
「有效量」係指一種量，其(於所需劑量和時段)有效於達成所欲的功效，包括治療性或預防性結果。「治療有效量」係指達成特定失調之可測量的改善或預防所需的最小濃度。本文之治療有效量可根據諸如以下者的因子變化：疾病狀態、患者之年齡、性別、和重量、和抗體在個 體中引發所欲的反應之能力。治療有效量亦為其中抗體之毒性或有害效果被治療上有益的功效超過者。「預防有效量」係指一種量，其(於所需劑量和時段)有效於達成所欲的預防性結果。於一些具體實例中，本發明之抗體之有效量為約0.1mg/kg(mg抗體每kg個體重量)至約100mg/kg。於某些具體實例中，其中提供的抗體之有效量為約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg約90mg/kg或約100mg/kg(或其中的範圍)。於一些具體實例中，「有效量」用於本文中亦指本發明之抗體達到所指明的結果(例如細胞之hPD-L1生物活性之抑制)的量。
術語「抗原決定基」用於本文中係指抗原(諸如hPD-L1多肽或hPD-L1多肽片段)之表面上的局部區域，其能夠與抗體之一或多個抗原結合區結合，且在動物中(較佳為哺乳動物，且最佳在人類中)具有能夠引發免疫反應的抗原性或免疫原性活性。具有免疫原性活性的抗原決定基是在動物中引發抗體反應的多肽之部分。具有抗原性活性的抗原決定基是抗體專一性地與其結合的多肽之部分，該結合是如由任何所屬技術領域中廣為人知的方法(例如由在本文中描述的免疫分析)測定的。抗原性抗原決定基並非必定為免疫原性的。抗原決定基通常由諸如胺基酸或糖側鏈的分子之化學活性表面群組所組成且具有特定的三度空間結構特徵以及特定的電荷特徵。對抗原決定基有貢獻的多肽之區域可為該多肽之連續的胺基酸或該抗原決定基可從該多肽之二或多個非連續的區域聚集在一起。該抗原決定基可以是或可以不是該抗原之三度空間表面特徵。於某些具體實 例中，hPD-L1抗原決定基是hPD-L1多肽之三度空間表面特徵(例如呈hPD-L1多肽之三聚形式)。於其他具體實例中，hPD-L1抗原決定基是hPD-L1多肽之線性特徵(例如呈該hPD-L1多肽之三聚形式或單體形式)。本文中提供的抗體可專一性地與hPD-L1之單體(變性)形式的抗原決定基、hPD-L1之三聚(天然)形式的抗原決定基、或hPD-L1之單體(變性)形式和三聚(天然)形式兩者結合。於特定的具體實例中，本文中提供的抗體專一性地與hPD-L1之三聚形式的抗原決定基結合但不專一性地結合hPD-L1之單體形式。
術語「賦形劑」用於本文中係指一般用作為用於藥物的稀釋劑、媒劑、防腐劑、黏合劑、或穩定劑的惰性物質且包括(但不限於)蛋白質(例如血清白蛋白、等等)、胺基酸(例如天門冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、等等)、脂肪酸和磷脂(例如磺酸烷酯、辛酸酯、等等)、界面活性劑(例如SDS、聚山梨糖醇酯、非離子性界面活性劑、等等)、醣(例如蔗糖、麥芽糖、海藻糖、等等)和多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、等等)。亦參見Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，其特此以其完整內容以引用的方式併入。
用於本文中，術語「固定的」或「固定」係指一種化學程序，使得生物組織被保存以免腐爛、以預防自溶或腐敗。一般而言，固定涉及將該組織暴露至諸如醇或醛(諸如甲醛)的化學化合物以終止持續的生物化學反應。於一些實例中，固定亦可增加所處理的組織之機械強度或穩定性。術語「未固定的」係指尚未經受化學程序以預防組織腐爛的組織。用於本文中，術語「表面表現的」意謂該蛋白質包埋在細胞膜中或橫跨細胞 膜的或與包埋在細胞膜中或橫跨細胞膜的蛋白質締合(即膜締合的蛋白質)。在一個具體實例中，表面表現的蛋白質包括一或多個跨膜域。於另一個具體實例中，該蛋白質通過與另一個跨膜蛋白質締合而間接地與細胞膜之外或內表面締合(即該表面表現的蛋白質本身並不橫跨細胞膜)。一般而言，整合至細胞膜中或在細胞內內源表現的表面表現的蛋白質相較於相同蛋白質之重組產生的自由形式較可能折疊成正確的構形。
在胜肽或多肽之前後文中，術語「片段」用於本文中係指包含小於全長胺基酸序列的胜肽或多肽。這類片段可來自(例如)胺基酸序列之位於胺基端的截短、位於羧基端的截短、及/或一或多個殘基之內部缺失。片段可(例如)來自選擇性RNA剪接或來自活體內蛋白酶活性。於某些具體實例中，PD-L1片段包括多肽，該多肽包含hPD-L1多肽或專一性地與hPD-L1多肽結合的抗體之胺基酸序列之至少5個連續的胺基酸殘基、至少10個連續的胺基酸殘基、至少15個連續的胺基酸殘基、至少20個連續的胺基酸殘基、至少25個連續的胺基酸殘基、至少40個連續的胺基酸殘基、至少50個連續的胺基酸殘基、至少60個連續的胺基殘基、至少70個連續的胺基酸殘基、至少80個連續的胺基酸殘基、至少90個連續的胺基酸殘基、至少100個連續的胺基酸殘基、至少125個連續的胺基酸殘基、至少150個連續的胺基酸殘基、至少175個連續的胺基酸殘基、至少200個連續的胺基酸殘基、或至少250個連續的胺基酸殘基的胺基酸序列。在一個特定的具體實例中，hPD-L1多肽或專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之片段保留至少1個、至少2個、或至少3個該多肽或抗體之功能。
術語「自由」係指與緩衝液組合的多肽(例如PD-L1)或其 片段和變體，其中該多肽不與細胞表面或細胞膜締合。就其本身而論，術語「自由」可指能夠表面表現(即包括一或多個跨膜域或膜締合域)但不(於其目前的狀態下)在細胞之表面上表現或與在細胞之表面上表現的蛋白質結合的多肽。自由多肽亦可指自由重組或天然或未結合的多肽。在噬菌體展示之前後文中，自由抗原可在溶液中選擇(在本文中稱為「可溶性選擇」)或被吸附至表面，例如吸附至96孔盤之表面(在本文中稱為「生物淘洗選擇」)。
術語「融合蛋白質」用於本文中係指包含抗體之胺基酸序列和異源性多肽或蛋白質(即正常並非該抗體之部分的多肽或蛋白質(例如非抗hPD-L1抗原抗體))之胺基酸序列的多肽。術語「融合」當於敘述hPD-L1或抗hPD-L1抗體時係指使胜肽或多肽、或其片段、變體及/或衍生物與異源性胜肽或多肽連接。較佳地，該融合蛋白質保留該hPD-L1或抗hPD-L1抗體之生物活性。於某些具體實例中，該融合蛋白質包含hPD-L1抗體VH域、VL域、VH CDR(一個、二個或三個VH CDR)、及/或VL CDR(一個、二個或三個VL CDR)，其中該融合蛋白質專一性地與hPD-L1抗原決定基結合。
術語「重鏈」當用於提及抗體時係指五個不同的類型，稱為阿爾法(α)、德爾塔(δ)、艾普西龍(ε)、伽瑪(γ)和繆(μ)，基於重鏈恆定域之胺基酸序列。這些不同的重鏈之類型是廣為人知的且分別產生五種抗體之類型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且包括四個IgG之子類型，即IgG1、IgG1、IgG3和IgG4。較佳地，該重鏈是人類重鏈。於人類族群中，存在多種(各免疫球蛋白或免疫球蛋白子類型之)重鏈恆定區對偶 基因。這些對偶基因變體之核苷酸和胺基酸序列可於諸如IMGT、ENSEMBL Swiss-Prot和Uniprot的公眾可得的資料庫輕易獲得。對偶基因變體亦可在多種基因體定序計畫中鑑認。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的IgG1恆定區對偶基因編碼的重鏈：人類IGHG1*01(Seq ID No：340、341 & 537)、IGHG1*02(Seq ID No：340、&341 &537)、IGHG1*03(Seq ID No：523 & 524)、IGHG1*04(Seq ID No：525 & 526)和IGHG1*05(Seq ID No：340、341 & 537)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的IgG2恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG2*01(Seq ID No：527 & 528)、IGHG2*02(Seq ID No：529 & 530)、IGHG2*03(Seq ID No：527 & 528)、IGHG2*04(Seq ID No：531 & 532)、IGHG2*05(Seq ID No：527 & 528)和IGHG2*06(Seq ID No：533 & 534)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以下者的IgG3恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG3*01、IGHG3*02、IGHG3*03、IGHG3*04、IGHG3*05、IGHG3*06、IGHG3*07、IGHG3*08、IGHG3*09、IGHG3*10、IGHG3*11、IGHG3*12、IGHG3*13、IGHG3*14、IGHG3*15、IGHG3*16、IGHG3*17、IGHG3*18和IGHG3*19。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以下者的IgG4恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG4*01(Seq ID No：192 & 193)、IGHG4*02(Seq ID No：194 & 195)、IGHG4*03(Seq ID No：196 & 197)和IGHG4*04(Seq ID No：192 & 193)。於另一個實例中，該重鏈是失能(disabled)IgG同型，例如失能IgG4。於某些具體實例中，本發明之抗體包含人類γ 4恆定區。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區不結合Fc-γ受 體，且例如包含Leu235Glu突變。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區包含Ser228Pro突變以增加穩定性。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區是IgG4-PE(Seq ID No：199)。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括但不限於以下者的鼠類IgG1恆定區對偶基因編碼的重鏈恆定區：小鼠IGHG1*01或IGHG1*02。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的鼠類IgG2恆定區對偶基因編碼的重鏈恆定區：小鼠IGHG2A*01、IGHG2A*02、IGHG2B*01、IGHG2B*02、IGHG2C*01、IGHG2C*02或IGHG2C*03。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於小鼠IGHG3*01的鼠類IgG3恆定區對偶基因編碼的蛋白質。
術語「宿主」用於本文中係指動物，較佳是哺乳動物，且最佳是人類。
術語「宿主細胞」用於本文中係指以核酸分子轉染的特定對象細胞和這類細胞之子代或潛在的子代。這類細胞之子代可能不與以該核酸分子轉染的親本細胞相同，而此係由於可能繼核酸分子之產生或整合至宿主細胞基因體之後發生的突變或環境的影響。
術語「IL-2細胞介素」用於本文中係指與野生型IL-2具有類似的活性的類細胞介素分子。其可於在高(α β
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)親和力IL-2受體及/或中親和力(α β)IL-2受體有活性。該細胞介素可具有一或多個胺基酸缺失、取代或添加的變體IL-2細胞介素。
術語「免疫調節劑(immunomodulatory agent)」和其變體(包括(但不限於)免疫調節劑(immunomodulatory agents))用於本文中係指調 節宿主之免疫系統的藥劑。於某些具體實例中，免疫調節劑是免疫抑制劑。於某些其他具體實例中，免疫調節劑是免疫刺激劑。根據本發明，於本發明之組合療法中使用的免疫調節劑不包括抗hPD-L1抗體或抗原結合片段。免疫調節劑包括(但不限於)小分子、胜肽、多肽、蛋白質、融合蛋白質、抗體、無機分子、模擬劑、和有機分子。
術語「組合」在其他療法之投予之前後文中係指使用超過一種療法。使用術語「組合」不限制其中療法被投予至具有疾病的個體之順序。第一療法可於將第二療法投予至曾患有、患有、或易患有hPD-L1介導的疾病的個體之前(例如1分鐘、45分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週)、同時、或之後(例如1分鐘、45分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週)投予。任何另外的療法可與其他另外的療法以任何順序投予。於某些具體實例中，本發明之抗體可與一或多個療法(例如並非該等目前正被投予以預防、治療、控制、及/或改善hPD-L1介導的疾病的本發明之抗體的療法)組合投予。可與本發明之抗體組合投予的療法之非限制性實例包括鎮痛劑、麻醉劑、抗生素、或免疫調節劑或任何其他在美國藥典及/或醫生桌上參考手冊中列舉的藥劑。
術語「免疫細胞介素」用於本文中係指與細胞介素分子融合的抗體形式。該抗體形式可為於本文中描述者之任一者，且該細胞介素可與該抗體形式之重鏈或輕鏈之N端或C端直接融合或藉由連接子或化學共 軛之方式融合。
用於本文中，「注射裝置」係指被設計成用於進行注射的裝置，該注射包括使該注射裝置與人類之組織(典型地為皮下組織)暫時地流體連結的步驟。注射進一步包括將某種量的液體藥物投予至該組織和自該組織斷開連結或移除該注射裝置。於一些具體實例中，注射裝置可為靜脈內裝置或IV裝置，其為在目標組織是循環系統內的血液(例如靜脈內的血液)時使用的注射裝置類型。注射裝置之一個普通但非限制性實例為針和注射器。
用於本文中，「說明」係指在物品之直接容器上的寫成文字、列印或用圖表示的內容之展示，例如展示在含有醫藥活性劑的小瓶上的寫成文字的資料、或包括在含有目標組成物的套組中的關於目標產品之組成和使用的細節。說明提出如所設想地欲投予或進行的治療之方法。
「經分離的」或「經純化的」抗體或蛋白質為已從其製造環境(例如天然或重組的)之組分鑑認、分離及/或回收者。例如，該抗體或蛋白質實質上不含來自該抗體從其衍生的細胞或組織來源的細胞物質或其他污染性蛋白質、或當被化學合成時實質上不含化學前驅物或其他化學品。敘述「實質上不含細胞物質」包括抗體之製備，其中該抗體從該抗體自其分離或重組製造的細胞之細胞組分分離。因此，實質上不含細胞物質的抗體包括具有小於約30%、20%、10%、或5%(以乾重計)的異源性蛋白質(在本文中亦稱為「污染性蛋白質」)的抗體製劑。當該抗體是重組製造時，較佳其亦實質上不含培養基，即培養基佔該蛋白質製劑之體積之小於約20%、10%、或5%。當該抗體是藉由化學合成製造時，其較佳實質上 不含化學前驅物或其他化學品，即其是從涉及該蛋白質之合成的化學前驅物或其他化學品分離。據此，這類抗體製劑除了目標抗體外具有小於約30%、20%、10%、5%(以乾重計)的化學前驅物或化合物。於一個較佳的具體實例中，本發明之抗體是經分離的或經純化的。
術語「Kabat編號」、和類似的術語為所屬技術領域中認可的且係指編號抗體、或其抗原結合部分之重鏈可變區中相較於其他胺基酸殘基更可變的(即高度可變)胺基酸殘基之系統(Kabat等人(1971)Ann.NY Acad.Sci.190：382-391和、Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國衛生與人群服務部，NIH出版編號91-3242)。對於重鏈可變區，該高度可變區對於CDR1典型是在胺基酸位置31至35的範圍、對於CDR2典型是在胺基酸位置50至65的範圍、且對於CDR3典型是在胺基酸位置95至102的範圍。
「標記」或「經標記的」用於本文中係指將可偵測的部分添加至多肽，例如放射性標記、螢光標記、酵素性標記、化學發光標記或生物素基基團或金。放射性同位素或放射性核種可包括3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、115In、125I、131I，螢光標記可包括玫瑰紅、鑭系元素燐光體或FITC且酵素性標記可包括辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶。其他標記包括(以闡明而非限制方式)：酵素，諸如葡萄糖-6磷酸脫氫酶(「G6PDH」)、α-D-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖澱粉酶、碳酸酐酶、乙醯膽鹼酯酶、溶菌酶、蘋果酸脫氫酶和過氧化酶；染料(例如花青染料，例如Cy5TM、Cy5.5TM.或Cy7TM)；其他螢光標記或螢光劑包括(諸如)螢光素和其衍生物、螢光染料(fluorochrome)、GFP(GFP指「綠螢光蛋白」)、其 他螢光蛋白(例如mCherry、mTomato)、丹磺醯基(dansyl)、繖形酮、藻紅素、藻藍素、異藻藍素、o-酞醛、和螢咔明；螢光團，諸如鑭系元素穴狀化合物和螫合物，例如銪等等(Perkin Elmer and Cisbio Assays)；化學發光標記或化學發光劑(chemiluminescer)，諸如異流明諾、流明諾和二氧呾；敏化劑；輔酶；酵素受質；粒子，諸如乳膠或碳粒子；金屬溶膠；微晶；脂質體；細胞、等等，其可進一步以染料、催化劑或其他可偵測的基團標記；分子，諸如生物素、地谷新配質(digoxygenin)或5-溴去氧尿嘧啶；毒素部分，諸如例如選自以下者之群組的毒素部分：假單孢菌外毒素(PE或其細胞毒性片段或突變體)、白喉毒素(Diptheria)或其細胞毒性片段或突變體、肉毒桿菌毒素A、B、C、D、E或F、蓖麻毒素或其細胞毒性片段，例如蓖麻毒素A、相思子素或其細胞毒性片段、皂草素(saporin)或其細胞毒性片段、商陸抗病毒毒素或其細胞毒性片段和bryodin 1或其細胞毒性片段。
術語「輕鏈」當用於提及抗體時係指免疫球蛋白輕鏈，對其而言在哺乳動物中有二個類型：拉目達(λ)和卡帕(κ)。較佳地，該輕鏈是人類輕鏈。較佳地，該輕鏈恆定區是人類恆定區。在人類族群中，存在有多種輕鏈恆定區對偶基因。這些對偶基因變體之核苷酸和胺基酸序列可於諸如IMGT、ENSEMBL、Swiss-Prot和Uniprot的公眾可得的資料庫輕易獲得。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的人類κ恆定區對偶基因編碼的蛋白質：IGKC*01(Seq ID No：206 & 207)、IGKC*02(Seq ID No：208 & 209)、IGKC*03(Seq ID No：210 & 211)、IGKC*04(Seq ID No：212 & 213)和IGKC*05(Seq ID No：214 & 215)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以 下者的人類λ恆定區對偶基因編碼的蛋白質：IGLC1*01(Seq ID No：216 & 217)、IGLC1*02(Seq ID No：218、219 & 220)、IGLC2*01(Seq ID No：221、222 & 538)、IGLC2*02(Seq ID No：224 & 225)、IGLC2*03(Seq ID No：224 & 225)、IGLC3*01(Seq ID No：226 & 227)、IGLC3*02(Seq ID No：228 & 229)、IGLC3*03(Seq ID No：230 & 231)、IGLC3*04(Seq ID No：232 & 233)、IGLC6*01(Seq ID No：234 & 235)、IGLC7*01(Seq ID No：236 & 237)、IGLC7*02(Seq ID No：236 & 237)、IGLC7*03(Seq ID No：535 & 536)。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的小鼠κ恆定區對偶基因編碼的輕鏈恆定區：IGKC*01、IGKC*03或IGKC*03。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的小鼠λ恆定區對偶基因編碼的輕鏈恆定區：IGLC1*01、IGLC2*01或IGLC3*01。
關於胜肽、多肽或抗體序列的「百分比(%)胺基酸序列一致性」和「同源性」係界定成於比對候選序列和特定胜肽或多肽序列且若需要導入間隙以達到最大百分比序列一致性後(且不將任何保守性取代視為序列一致性之部分)，該候選序列中的胺基酸殘基與該特定胜肽或多肽序列中的胺基酸殘基相同的百分比。為了測定百分比胺基酸序列一致性之目的的比對可利用多種落入所屬技術領域中的技藝內的方式達成，該等方式例如使用公眾可得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEG ALIGNTM(DNASTAR)軟體。在一個具體實例中，該%同源性為約70%。在一個具體實例中，該%同源性為約75%。在一個具體實例中，該%同源性為約80%。在一個具體實例中，該%同源性為約85%。在一個具體實例中， 該%同源性為約90%。在一個具體實例中，該%同源性為約92%。在一個具體實例中，該%同源性為約95%。在一個具體實例中，該%同源性為約97%。在一個具體實例中，該%同源性為約98%。在一個具體實例中，該%同源性為約99%。在一個具體實例中，該%同源性為100%。
術語「天然存在的」或「天然」當連結諸如核酸分子、多肽、宿主細胞、和類似者的生物材料使用時係指該等在自然中找到且未經人類操作者。
用於本文中，「包裝」係指組分被如何組織及/或限制在適用於散佈及/或使用的單位中。包裝可包括(例如)用於維持無菌、標記、等等的盒子、袋子、注射器、安瓿、小瓶、管子、蛤殼式包裝、障壁及/或容器。
術語「醫藥上可接受的」用於本文中意謂經聯邦或州政府之管制機關核准、或在美國藥典、歐洲藥典或其他一般認可藥典中列出於動物中(且更特別是於人類中)使用。
用於本文中，術語「多核苷酸」、「核苷酸」、核酸」「核酸分子」和其他類似的術語係可互換地使用且包括DNA、RNA、mRNA和類似者。
用於本文中，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、和「預防(prevention)」係指hPD-L1介導的疾病及/或與其相關的症狀之發展、復發、發病或散佈之完全或部分抑制，其導因於本文中提供的療法或療法之組合(例如預防劑或治療劑(諸如本發明之抗體)之組合)之投予。
術語「可溶性」係指缺乏一或多個在天然或膜締合形式中找到的跨膜或細胞質域的多肽，諸如PD-L1和其變體或片段。在一個具體實例中，PD-L1之「可溶性」形式缺乏跨膜域和細胞質域兩者。
術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括(但不限於)哺乳動物。用於本文中，術語「哺乳動物」係指任何以下脊椎動物：哺乳其幼體且生下活的幼體(真獸類或胎盤哺乳動物)或生蛋(後獸類或非胎盤哺乳動物)。哺乳動物物種之實例包括(但不限於)人類和其他靈長類，包括非人類靈長類，諸如黑猩猩和其他猿和猴物種；農場動物，諸如牛、綿羊、豬、山羊和馬；家養哺乳動物，諸如狗和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如小鼠、大鼠(包括棉花鼠)和天竺鼠；鳥類，包括家養、野生和比賽用鳥類，諸如雞、火雞和其他鶉雞類鳥、鴨、鵝、和類似者。
用於本文中，「實質上所有」係指至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或約100%。
術語「實質上不含界面活性劑」用於本文中係指專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之調配物，該調配物含有小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的界面活性劑及/或小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的界面活性劑。
術語「實質上不含鹽」用於本文中係指專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之調配物，該調配物含有小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的無機鹽。
術語「界面活性劑」用於本文中係指具有兩親性結構的有機 物質；即其係由具有相反的溶解傾向之基團構成，該等基團典型為油可溶性烴鏈和水可溶性離子基團。界面活性劑可(基於表面活性部分之電荷)被分類成陰離子性、陽離子性、和非離子性界面活性劑。界面活性劑往往被用作為用於多種醫藥組成物和生物材料之製劑的潤溼劑、乳化劑、溶解劑、和分散劑。
用於本文中，術語「標籤」係指任何類型的被接附至(例如)多肽及/或編碼hPD-L1或hPD-L1抗體或其抗原結合片段的多核苷酸的部分。例如，編碼hPD-L1、hPD-L1抗體或其抗原結合片段的多核苷酸可含有一或多個外加的編碼標籤的核苷酸序列，其編碼例如可偵測的部分或協助親和力純化的部分。當被轉譯時，該標籤和該抗體可呈融合蛋白質的形式。術語「可偵測的」或「偵測」在提及標籤時係指任何標籤，其能夠被顯像或否則其中標籤之存在能夠被測定及/或測量(例如藉由定量)。可偵測的標籤之非限制性實例為螢光標籤。
用於本文中，術語「治療劑」係指任何可用於hPD-L1介導的疾病及/或與其相關的症狀之治療、控制或改善的藥劑。於某些具體實例中，術語「治療劑」係指本發明之抗體。於某些其他具體實例中，術語「治療劑」係指除了本發明之抗體外的藥劑。較佳地，治療劑係已知可用於、或已用於或目前正用於hPD-L1介導的疾病或一或多個與其相關的症狀之治療、控制或改善的藥劑。於特定的具體實例中，該治療劑是完全人類抗hPD-L1抗體，諸如完全人類抗hPD-L1單株抗體。
用於本文中，術語「療法」係指任何可用於hPD-L1介導的疾病(例如癌症)之預防、控制、治療及/或改善的方案、方法及/或藥 劑。於某些具體實例中，術語「療法(therapies)」和「療法(therapy)」係指所屬技術領域中具有通常知識者(諸如醫療人員)已知的可用於hPD-L1介導的疾病之預防、控制、治療及/或改善的生物療法、支持性療法、及/或其他療法。
術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」和「治療(treating)」係指hPD-L1介導的疾病(例如癌症)之進展、嚴重性、及/或持續期間之減輕或改善，其係導因於一或多種療法之投予(包括(但不限於)一或多種預防劑或治療劑(諸如本發明之抗體)之投予)。於特定的具體實例中，這種術語係指hPD-L1與PD-1的結合之減少或抑制、hPD-L1與CD80的結合之減少或抑制、及/或一或多種與hPD-L1介導的疾病(諸如癌症)有關的症狀之抑制或減輕。於特定的具體實例中，這種術語係指hPD-L1與PD-1及/或CD80的結合之減少或抑制、及/或一或多種與hPD-L1介導的疾病(諸如癌症)有關的症狀的抑制或減輕。於一個實例中，該細胞是人類細胞。於特定的具體實例中，預防劑係完全人類抗hPD-L1抗體，諸如完全人類抗hPD-L1單株抗體。
術語「可變區」或「可變域」係指輕鏈和重鏈之部分，其典型為重鏈之約胺基端120至130個胺基酸和輕鏈之約100至110個胺基酸，其在抗體間序列差異很大且係用於各個特別的抗體對其特別的抗原之結合和專一性。序列之變化性集中在該等稱為互補決定區(CDR)的區域，而該可變域中更高度保守性的區域被稱為架構區(FR)。PD-L1和重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之交互作用。除非另加具體指明，於本文中用於PD-L1抗體序列的胺基酸位置之編號是根據EU索引，如於Kabat等人(1991) Sequences of proteins of immunological interest.(美國衛生與人群服務部，華盛頓特區)第5版(「Kabat等人」)中者。於較佳的具體實例中，該可變區是人類可變區。
細胞生物和分子生物中的普通術語之定義可在以下者中找到：“The Merck Manual of Diagnosis and Therapy”，第19版，由Merck Research Laboratories出版，2006(ISBN 0-911910-19-0)；Robert S.Porter等人(編輯)，The Encyclopedia of Molecular Biology，由Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；Benjamin Lewin,Genes X，由Jones & Bartlett Publishing出版，2009(ISBN-10：0763766321)；Kendrew等人(編輯)，Molecular Biology and Biotechnology：a Comprehensive Desk Reference，由VCH Publishers,Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)和Current Protocols in Protein Sciences 2009,Wiley Intersciences,Coligan等人，編輯。
除非另加陳述，本發明係使用如在例如以下者中描述的標準程序進行：Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第4版)，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,USA(2012)；Davis等人，Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier Science Publishing,Inc.，紐約，USA(1995)；或Methods in Enzymology：Guide to Molecular Cloning Techniques Vol.152,S.L.Berger和A.R.Kimmel編輯，Academic Press Inc.，聖地牙哥，USA(1987)；Current Protocols in Protein Science(CPPS)(John E.Coligan、等人，編輯，John Wiley and Sons,Inc.)、Current Protocols in Cell Biology(CPCB)(Juan S.Bonifacino等人編輯，John Wiley and Sons,Inc.)、和R.Ian Freshney之Culture of Animal Cells：A Manual of Basic Technique，出版商： Wiley-Liss；第5版(2005),Animal Cell Culture Methods(Methods in Cell Biology,Vol.57,Jennie P.Mather和David Barnes編輯，Academic Press，第1版，1998)，其每一者皆將其完整內容以引用的方式併入本文中。
其他術語於本文中在本發明之各種方面之描述內界定。
針對PD-L1的抗體
可將任何抗PD-L1抗體之抗原結合位置用於根據本發明的多重專一性抗體。眾多的抗PD-L1抗體之實例於本文中揭露且其他者係所屬技術領域中已知的。於本文提及的抗PD-L1抗體之許多者之定性數據已於US9,567,399和US9,617,338(兩者皆以引用方式併入本文中)公開。
1D05具有SEQ ID No：33之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：34。1D05具有SEQ ID NO：43之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：35(重鏈核酸序列Seq ID No：36)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
84G09具有SEQ ID No：13之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：7(IMGT)或Seq ID No：10(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：8(IMGT)或Seq ID No：11(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：9(IMGT)或Seq ID No：12(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：14。84G09具有SEQ ID No：23之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：17(IMGT)或Seq ID No：20(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：18(IMGT)或Seq ID No：21(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：19(IMGT)或Seq ID No：22(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：24。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：15(重鏈核酸序列Seq ID No：16)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：25(輕鏈核酸序列Seq ID No：26)。
1D05 HC突變體1具有SEQ ID No：47之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體1具有SEQ ID NO：43之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
1D05 HC突變體2具有SEQ ID No：48之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體2具有SEQ ID NO：43之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1 胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
1D05 HC突變體3具有SEQ ID No：49之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體3具有SEQ ID NO：43之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
1D05 HC突變體4具有SEQ ID No：342之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體4具有SEQ ID NO：43之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
1D05 LC突變體1具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1 胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：34。1D05 LC突變體1具有SEQ ID No：50之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體1之CDRL2序列是如由Kabat或IMGT系統所界定的來自Seq ID No：50之VL序列。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205或Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：35(重鏈核酸序列Seq ID No：36)。
1D05 LC突變體2具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：34。1D05 LC突變體2具有SEQ ID No：51之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或 Seq ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：35(重鏈核酸序列Seq ID No：36)。
1D05 LC突變體3具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或Seq ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或Seq ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或Seq ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：34。1D05 LC突變體3具有SEQ ID No：298之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或Seq ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或Seq ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體3之CDRL2序列是如由Kabat或IMGT系統所界定的來自Seq ID No：298之VL序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：44。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205或Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、 Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：35(重鏈核酸序列Seq ID No：36)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：45(輕鏈核酸序列Seq ID No：46)。
411B08具有SEQ ID No：58之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：52(IMGT)或Seq ID No：55(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：53(IMGT)或Seq ID No：56(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：54(IMGT)或Seq ID No：57(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：59。411B08具有SEQ ID No：68之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：62(IMGT)或Seq ID No：65(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：63(IMGT)或Seq ID No：66(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：64(IMGT)或Seq ID No：67(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：69。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：60(重鏈核酸序列Seq ID No：61)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：70(輕鏈核酸序列Seq ID No：71)。
411C04具有SEQ ID No：78之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：72(IMGT)或Seq ID No：75(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：73(IMGT)或Seq ID No：76(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：74(IMGT)或Seq ID No：77(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：79。411C04具有SEQ ID No：88之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：82(IMGT)或Seq ID No：85(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：83(IMGT)或Seq ID No：86(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：84(IMGT)或Seq ID No：87(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：89。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：80(重鏈核酸序列Seq ID No：81)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：90(輕鏈核酸序列Seq ID No：91)。
411D07具有SEQ ID No：98之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：92(IMGT)或Seq ID No：95(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：93(IMGT)或Seq ID No：96(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No：94(IMGT)或Seq ID No：97(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：99。411D07具有SEQ ID No：108之輕鏈 可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：102(IMGT)或Seq ID No：105(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：103(IMGT)或Seq ID No：106(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：104(IMGT)或Seq ID No：107(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：109。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：100(重鏈核酸序列Seq ID No：101)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：110(輕鏈核酸序列Seq ID No：111)。
385F01具有SEQ ID No：118之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：112(IMGT)或Seq ID No：115(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：113(IMGT)或Seq ID No：116(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：114(IMGT)或Seq ID No：117(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：119。385F01具有Seq ID No：128之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：122(IMGT)或Seq ID No：125(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：123(IMGT)或Seq ID No：126(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：124(IMGT)或Seq ID No：127(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：129。 該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：120(重鏈核酸序列Seq ID No：121)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：130(輕鏈核酸序列Seq ID No：131)。
386H03具有SEQ ID No：158之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：152(IMGT)或Seq ID No：155(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：153(IMGT)或Seq ID No：156(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：154(IMGT)或Seq ID No：157(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：159。386H03具有輕鏈可變區(VL)SEQ ID No：168之胺基酸序列，其包含SEQ ID No：162(IMGT)或Seq ID No：165(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：163(IMGT)或Seq ID No：166(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：164(IMGT)或Seq ID No：167(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：169。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該 VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：160(重鏈核酸序列Seq ID No：161)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：170(輕鏈核酸序列Seq ID No：171)。
389A03具有SEQ ID No：178之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：172(IMGT)或Seq ID No：175(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：173(IMGT)或Seq ID No：176(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：174(IMGT)或Seq ID No：177(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：179。389A03具有SEQ ID No：188之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：182(IMGT)或Seq ID No：185(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：183(IMGT)或Seq ID No：186(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：184(IMGT)或Seq ID No：187(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：189。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：180(重鏈核酸序列Seq ID No：181)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：190 (輕鏈核酸序列Seq ID No：191)。
413D08具有SEQ ID No：138之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：132(IMGT)或Seq ID No：135(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：133(IMGT)或Seq ID No：136(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：134(IMGT)或Seq ID No：137(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：139。413D08具有SEQ ID No：148之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：142(IMGT)或Seq ID No：145(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：143(IMGT)或Seq ID No：146(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：144(IMGT)或Seq ID No：147(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：149。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：140(重鏈核酸序列Seq ID No：141)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：150(輕鏈核酸序列Seq ID No：151)。
413G05具有SEQ ID No：244之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：238(IMGT)或Seq ID No：241(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：239(IMGT)或Seq ID No：242(Kabat)之CDRH2胺基酸 序列、和SEQ ID No：240(IMGT)或Seq ID No：243(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：245。413G05具有輕鏈可變區(VL)SEQ ID No：254之胺基酸序列，其包含SEQ ID No：248(IMGT)或Seq ID No：251(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：249(IMGT)或Seq ID No：252(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：250(IMGT)或Seq ID No：253(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：255。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：246(重鏈核酸序列Seq ID No：247)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：256(輕鏈核酸序列Seq ID No：257)。
413F09具有SEQ ID No：264之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：258(IMGT)或Seq ID No：261(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：259(IMGT)或Seq ID No：262(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：260(IMGT)或Seq ID No：263(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：265。413F09具有SEQ ID No：274之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：268(IMGT)或Seq ID No：271(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：269(IMGT)或Seq ID No：272 (Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：270(IMGT)或Seq ID No：273(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：275。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：266(重鏈核酸序列Seq ID No：267)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：276(輕鏈核酸序列Seq ID No：277)。
414B06具有SEQ ID No：284之重鏈可變(VH)區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：278(IMGT)或Seq ID No：281(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：279(IMGT)或Seq ID No：282(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：280(IMGT)或Seq ID No：283(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：285。414B06具有SEQ ID No：294之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：288(IMGT)或Seq ID No：291(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：289(IMGT)或Seq ID No：292(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：290(IMGT)或Seq ID No：293(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：295。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、 Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：286(重鏈核酸序列Seq ID No：287)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：296(輕鏈核酸序列Seq ID No：297)。
416E01具有SEQ ID No：349之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：343(IMGT)或Seq ID No：346(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：344(IMGT)或Seq ID No：347(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：345(IMGT)或Seq ID No：348(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：350。416E01具有SEQ ID No：359之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：353(IMGT)或Seq ID No：356(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：354(IMGT)或Seq ID No：357(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：355(IMGT)或Seq ID No：358(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：360。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、 233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：351(重鏈核酸序列Seq ID No：352)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：361(輕鏈核酸序列Seq ID No：362)。
與PD-L1抗體相關的概念
概念第1項.一種抗體或其片段，其專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1GSGX2YGX3X4FD，其中X1、X2和X3獨立地為任何胺基酸，且X4存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
在這些概念中，抗體或片段可包括或可不包括雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中，抗體或片段包括雙專一性抗體。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括FIT-Ig形式。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括mAb2形式。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括FIT-Ig形式或mAb2形式。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有FIT-Ig形式的雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有mAb2形式的雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有FIT-Ig形式或mAb2形式的雙專一性抗體。於另一個具體實例中，在這些概念中，抗體或片段包括雙重結合性抗體。
較佳地，專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段不與 其他抗原交叉反應(但可視情況與不同物種(例如恆河猴、食蟹獼猴、或鼠類)之PD-L1交叉反應)。專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可(例如)藉由免疫分析、BIAcoreTM、或所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他技術鑑認。當相較於與任何交叉反應性抗原的結合，抗體或其片段與hPD-L1抗原以較高的親和力結合(如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)和酵素結合免疫吸附分析(ELISA))測定的)時，該抗體或其片段專一性地與hPD-L1抗原結合。典型地，專一性或選擇性反應會是至少兩倍的背景訊號或雜訊且更典型會超過10倍的背景。關於抗體專一性的討論，參見(例如)Paul，編輯，1989,Fundamental Immunology第二版，Raven Press，紐約，第332-336頁。
在一個具體實例中，該抗體或片段是人類抗體。在一個具體實例中，該抗體或片段是人類抗體或片段。在一個具體實例中，該抗體或片段是完全人類抗體或片段。在一個具體實例中，該抗體或片段是完全人類單株抗體或片段。
亦提供概念第1a項：一種抗體或其片段，其專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包含模體ARX1RX2X3SDX4X5D，其中X1、X2、X3、X4和X5獨立地為任何胺基酸。
亦提供概念第1b項：一種抗體或其片段，其專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包 含模體X1RDGSGSY，其中X1為任何胺基酸。
如在本文中的概念或方面提供的，抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於50nM、小於40nM、小於30nM的KD與PD-L1(例如人類PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。另一個具體實例，抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於20nM、小於15nM、小於10nM的KD與PD-L1(例如人類PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於8nM、小於5nM、小於4nM、小於3nM、小於2nM或小於1nM的KD與PD-L1(例如人類PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。該KD可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。
於另一個具體實例中，該KD是在0.01至1nM之範圍、或0.05至2nM之範圍、或0.05至1nM之範圍內。該KD可以是關於hPD-L1、食蟹獼猴PD-L1及/或小鼠PD-L1。
於另一個具體實例中，於本文中描述的抗PD-L1抗體具有大約0.5至10μM(例如大約1至8μM或大約1至7μM)之KON速率(例如由SPR測量的，例如於25℃下或於37℃下)。於另一個具體實例中，該KON速率為大約1至5μM，例如大約1μM、大約1.5μM、大約2μM、大約2.5μM或大約3μM。於另一個具體實例中，該KON速率為大約3.5μM、大約4μM、大約4.5μM、大約5μM或大約5.5μM。
於另一個具體實例中，於本文中描述的抗PD-L1抗體具有大約0.01至100mM(例如大約0.1至50mM或大約0.5至50mM)的KOFF 速率(例如由SPR測量的，例如於25℃下或於37℃下)。於另一個具體實例中，該KOFF速率為大約0.5至10mM、或大約0.5至10mM，例如大約1mM、大約2mM、大約3mM、大約4mM或大約5mM。於另一個具體實例中，該KOFF速率為大約0.6mM、大約0.7mM、大約0.8mM或大約0.9mM。
於另一個具體實例中，在本文中的概念和方面描述的抗PD-L1抗體(和免疫細胞介素)相較於其他抗PD-L1抗體和免疫細胞介素提供改善的暫時表現水平。因此，在一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在HEK293細胞(例如HEK293T細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。
於另一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。
於另一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞或CHO-E7 EBNA細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。於本文中以1D05描述、形式為人類IgG1(Seq ID No：340的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約115μg/mL的表現水平。於本文中以416E01描述、形式為人類IgG1(Seq ID No：340)的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約160μg/mL的表現水平。於本文中以1414B06描述、形式為人類IgG1(Seq ID No：340) 的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約783μg/mL的表現水平。於本文中以413G05描述、形式為人類IgG1(Seq ID No：340)的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約383μg/mL的表現水平。
在這些表現系統之任一者中，表現是在介於大約0.5mL和3mL之間(例如介於大約0.5mL和2mL之間)的規模進行。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可自pTT5載體表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結脂質轉染試劑表現，且可視情況在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞)中表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結PEI轉染試劑表現，且可視情況在CHO細胞(例如CHO-E7 EBNA細胞)中表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結輔助質體(例如AKT輔助質體)表現，且可視情況在CHO細胞(例如CHO-E7 EBNA細胞)中表現。
在這些表現系統之任一者中，該表現水平介於大約100μg/mL和大約1500μg/mL之間，例如介於大約100μg/mL和大約1000μg/mL之間、或介於大約200μg/mL和大約1000μg/mL之間、或介於大約350μg/mL和大約1000μg/mL之間。在這些表現系統之任一者中，表現之下限可以是大約100μg/mL、大約200μg/mL、大約300μg/mL、或大約400μg/mL。於另一個具體實例中，表現之下限可以是大約500μg/mL、大約600μg/mL、大約700μg/mL、或大約800μg/mL。在這些表現系統之任一者中，表現之上限可以是大約2000μg/mL、大約1800μg/mL、大約1600μg/mL、或大約1500μg/mL。於另一個具體實例中，表現之上限可以是大約1250μg/mL、大約1000 μg/mL、大約900μg/mL、或大約800μg/mL。
於另一個具體實例中，該表現系統為Lonza表現系統，例如Lonza X-Ceed®系統。於該Lonza表現系統中，表現可以大約30mL至2L(例如50mL至1L、或1L至2L)的規模進行。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結電穿孔表現，且視情況無任何輔助質體。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以大約1g/L、或大約900mg/L、或大約800mg/L、或大約700mg/L的水平表現。於另一個具體實例中，於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以大約600mg/L或大約500mg/L或大約400mg/L的水平表現。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以介於大約400mg/L和大約2g/L之間的水平表現，例如介於大約500mg/L和大約1.5g/L之間、或介於大約500mg/L和大約1g/L之間。於另一個具體實例中，該表現水平高於1g/L。
概念第2項.根據概念第1項的抗體或片段，其中X1為含羥基胺基酸，其視情況為T。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸或甲硫胺酸。在一個具 體實例中，該含羥基胺基酸係選自絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸。
概念第2a項.根據概念第1a項的抗體或片段，其中X1為脂肪族胺基酸或醯胺胺基酸。在一個具體實例中，X1係選自天門冬醯胺酸(N)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X1為纈胺酸。在一個具體實例中，X1為天門冬醯胺酸。
概念第2b項.根據概念第1b項的抗體或片段，其中X1為脂肪族胺基酸。在一個具體實例中，X1係選自丙胺酸(A)或纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X1為纈胺酸。在一個具體實例中，X1為丙胺酸。
概念第3項.根據概念第1項或概念第2項的抗體或片段，其中X2為鹼性胺基酸，其視情況為K。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為離胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為精胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸或離胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸或精胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為離胺酸或精胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自組胺酸、離胺酸和精胺酸。
概念第3a項.根據概念第1a項或概念第2a項的抗體或片段，其中X2為脂肪族胺基酸或醯胺胺基酸。在一個具體實例中，X2係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)、纈胺酸(V)、天門冬醯胺酸(N)和麩醯胺酸(Q)。在一個具體實例中，X2係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X2係選自天門冬醯胺酸(N)和麩醯胺酸(Q)在一個具體實例中，X2係選自白胺酸(L)和麩醯胺酸(Q)。在一個具體實例中，X2為白胺酸(L)。在一個具體實例中，X2為麩醯胺酸(Q)。
概念第4項.根據概念第1至3項中任一項的抗體或片段，其中X2為含羥基胺基酸，其視情況為S或T。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸。
概念第4a項.根據概念第1a、2a或3a項中任一項的抗體或片段，其中X3為芳香族胺基酸。在一個具體實例中，X3係選自苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X3係選自酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X3為酪胺酸(Y)。在一個具體實例中，X3為色胺酸(W)。
概念第5項.根據概念第1至4項中任一項的抗體或片段，其中X3為芳香族胺基酸，其視情況為W。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為酪胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為色胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸或酪胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸或色胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為酪胺酸或色胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸。
概念第5a項.根據概念第1a、2a、3a或4a項中任一項的抗體或片段，其中X4為芳香族胺基酸。在一個具體實例中，X4係選自苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X4係選自酪胺酸(Y)和苯丙胺酸(F)。在一個具體實例中，X4為酪胺酸(Y)。在一個具體實例中，X4為苯丙胺酸(F)。
概念第6項.根據概念第1至5項中任一項的抗體或片段，其中X4不存在。
概念第6a項.根據概念第1a、2a、3a、4a或5a項中任一項的抗體或片段，其中X5為脂肪族胺基酸或含羥基胺基酸。
在一個具體實例中，X5係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)、纈胺酸(V)、絲胺酸(S)、半胱胺酸(C)和蘇胺酸(T)。在一個具體實例中，X5係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X5係選自絲胺酸(S)、半胱胺酸(C)和蘇胺酸(T)。在一個具體實例中，X5係選自白胺酸(L)和絲胺酸(S)。在一個具體實例中，X5為絲胺酸(S)。在一個具體實例中，X5為白胺酸(L)。
概念第7項.根據概念第1至5項中任一項的抗體或片段，其中X4存在。
概念第8項.根據概念第7項的抗體或片段，其中X4為脂肪族胺基酸，其視情況為G。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥 基胺基酸係選自甘胺酸和丙胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和纈胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和纈胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自纈胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自纈胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自，白胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸之各者之三者。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸之各者之四者。
概念第9項.一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列。
概念第9a項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體84G09競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：9或12之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：9或12之CDRH3序列。
概念第9b項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第 1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：54或57之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：54或57之CDRH3序列。
概念第9c項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411C04競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID No：74或77之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：74或77之CDRH3序列。
概念第9d項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411D07競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：94或97之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：94或97之CDRH3序列。
概念第9e項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體385F01競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：114或117之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：114或117之CDRH3序列。
概念第9f項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體386H03競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包 含SEQ ID NO：144或147之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：144或147之CDRH3序列。
概念第9g項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體389A03競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：174或177之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：174或177之CDRH3序列。
概念第9h項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413D08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：134或137之CDRH3序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：134或137之CDRH3序列。
概念第9i項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413G05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：240或243之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：240或243之CDRH3序列。
概念第9j項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413F09競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：260或263之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：260或263之CDRH3序列。
概念第9k項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體414B06競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：280或283之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：280或283之CDRH3序列。
概念第9l項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體416E01競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID No：345或348之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：345或348之CDRH3序列。
於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a至l、23、23a至l、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含一個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a至l、23、23a、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含二個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a、22b、22d、22f、22g、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含三個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g至k、17、17a至c、17e、17g至l、19、19a、22、22d、22f、22g、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含四個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g至l、17、17a至c、17e、17g至l、22d、22f 和22g項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含五個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g、9i至l、17、17a至c、17e、17g和17i至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含六個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。胺基酸取代包括其中胺基酸是以不同的天然存在的胺基酸殘基置換的改變。這種取代可被歸類成「保守性」，於該例子中多肽中所含的胺基酸殘基是以另一個在極性、側鏈官能性或大小方面的特徵類似之天然存在的胺基酸置換。這種保守性取代在所屬技術領域中是廣為人知的。本發明所涵蓋的取代亦可以是「非保守性」，其中胜肽中存在的胺基酸殘基是以具有不同的特性之胺基酸(諸如來自不同群組的天然存在的胺基酸)取代(例如以丙胺酸取代帶電的或疏水性胺基；酸)，或可替代地，其中天然存在的胺基酸是以非常規胺基酸取代。
在一個具體實例中，該保守性胺基酸取代係如於本文中描述的。例如，該取代可以是以F取代Y、以S或K取代T、以A取代P、以D或Q取代E、以D或G取代N、以K取代R、以N或A取代G、以S或K取代T、以N或E取代D、以L或V取代I、以Y取代F、以T或A取代S、以K取代R、以N或A取代G、以R取代K、以S、K或P取代A。於另一個具體實例中，該保守性胺基酸取代可以是其中Y是以F取代、T是以A或S取代、I是L或V以取代、W是以Y取代、M是以L取代、N是以D取代、G是以A取代、T是以A或S取代、D是以N取代、I是以L或V取代、F是以Y或L取代、S是以A或T取代以及A是以S、G、T或V取代。
概念第10項.一種抗體或片段，其專一性地與hPD-L1結合 且包含VH域，該VH域包含12至20個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH基因節段、人類D基因節段和人類JH基因節段之重組，其中該人類JH基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
在一個具體實例中，該CDRH3為14至17個胺基酸且該人類JH基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
亦以概念第10a項提供一種抗體或片段，其專一性地與hPD-L1結合且包含VH域，該VH域包含8至16個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH基因節段、人類D基因節段和人類JH基因節段之重組，其中該人類JH基因節段係選自IGHJ4(例如IGHJ4*02)、IGHJ5(例如IGHJ5*02)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)。
於另一個具體實例中，該人類JH基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)。於另一個具體實例中，該CDRH3為10至17個胺基酸且該人類JH基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)。於另一個具體實例中，該人類JH基因節段是IGHJ4(例如IGHJ4*02)。於另一個具體實例中，該CDRH3為7至17個胺基酸且該人類JH基因節段是IGHJ4(例如IGHJ4*02)。
視情況，概念第10或10a項之抗體具有概念第1至9項之特徵之任一者，包括結合親和力、Kon和KOFF速率、表現水平、半衰期、等等。
概念第11項.根據概念第10或10a項的抗體或片段，其中該人類VH基因節段是IGHV3(例如IGHV3-9，諸如IGHV3-9*01)。
亦以概念第11a項提供根據概念第10或10a項的抗體或片段，其中該人類VH基因節段係選自IGHV3(例如IGHV3-9，諸如 IGHV3-9*01、或例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01、或例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01、或例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01、或例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、或IGHV4(例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02、或例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)。
在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV3(例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)。在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV3(例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01)。在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV3(例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01)。在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)。在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV4(例如例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02)。在一個具體實例中，該人類VH基因節段是IGHV4(例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)。
亦以概念第11b項提供根據概念第10、10a、11或11a項的抗體或片段，其中該人類D基因節段係選自IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)、IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)、IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)、IGHD5(例如IGHD5-7，諸如IGHD5-18*01)、和IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-19*01)。在一個具體實 例中，該人類D基因節段是IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)。
於概念第10、11和11a項中任一項中，該VH、DH和JH基因節段係如在針對下文之表5中的抗體之組合中描述的。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)、IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV4(例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02)、IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV4(例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)、IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)和IGHJ1(例如IGHJ1*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01)、IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-18*01)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01)、IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-18*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)、IGHD5(例如IGHD5-24，諸如IGHD5-24*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。
概念第12項.根據概念第10、10a、11、11a或11b項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含衍生自人類V κ基因節段、和人類J κ基因節段之重組的VL域，其中該人類V κ基因節段是IG κ V1D(例如IG κ V1D-39，諸如IG κ V1D-39*01)。
亦以概念第12a項提供根據概念第10、10a、11、11a或11b項中任一項的抗體或片段，其中該人類V κ基因節段係選自IG κ V1(例如IG κ V1-17，諸如IG κ V1-17*01、或例如IG κ V1-9，諸如IG κ V1-9*d01、或例如IG κ V1D-12，諸如IG κ V1D-12*02、或例如IG κ V1D-39，諸如IG κ V1D-39*01)、和IG κ V4(例如IG κ V4-1，諸如IG κ V4-1*01)。在一個具體實例中，該人類V κ基因節段是IG κ V1(例如IG κ V1-17，諸如IG κ V1-17*01)。在一個具體實例中，該人類V κ基因節段是IG κ V1(例如IG κ V1-9，諸如IG κ V1-9*d01)。在一個具體實例中，該人類V κ基因節段是IG κ V1(例如IG κ V1D-12，諸如IG κ V1D-12*02)。在一個具體實例中，該人類V κ基因節段是IG κ V1(例如IG κ V1D-39，諸如IG κ V1D-39*01)。在一個具體實例中，該人類V κ基因節段是IG κ V1 IG κ V4(例如IG κ V4-1，諸如IG κ V4-1*01)
亦以概念第12b項提供根據概念第10、10a、11或11a項的抗體或片段，其中該人類J κ基因節段係選自IG κ J1(例如IG κ J1*01)、IG κ J2(例如IG κ J2*04)、IG κ J3(例如IG κ J3*01)、IG κ J4(例如IG κ J4*01)或IG κ J5(例如IG κ J5*01)。在一個具體實例中，該人類J κ基因節段是IG κ J1(例如IG κ J1*01)。在一個具體實例中，該人類J κ基因節段是IG κ J2(例如IG κ J2*04)。在一個具體實例中，該人類J κ基因節段是IG κ J3(例 如IG κ J3*01)。在一個具體實例中，該人類J κ基因節段是IG κ J4(例如IG κ J4*01)。在一個具體實例中，該人類J κ基因節段是IG κ J5(例如IG κ J5*01)。
於概念第12和12a項中任一項中，該V κ和J κ基因節段係如在針對下文之表5中的抗體之組合中描述的。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ3(例如IGKJ3*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV4(例如IGKV4-1，諸如IGKV14-1*01)和IGKJ2(例如IGKJ2*04)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1(例如IGKV1-17，諸如IGKV1-17*01)和IGKJ1(例如IGKJ1*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ4(例如IGKJ4*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1(例如IGKV1-9，諸如IGKV1-9*d01)和IGKJ5(例如IGKJ5*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ5(例如IGKJ5*01)之組合。
概念第13項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13a項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體84G09所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13b項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體411B08所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13c項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定 基結合，該抗原決定基與抗體411C04所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13d項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體411D07所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13e項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體385F01所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13f項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體386H03所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13g項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體389A03所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13h項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413D08所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13i項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413G05所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13j項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413F09所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13k項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體414B06所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13l項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體416E01所專一性地結合的抗原決定基相同。
在這些概念中描述的抗體具有如以上描述的序列。
在一個具體實例中，提供了抗體，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與概念第13、13a至13l項中的抗體之任一者所結合的 抗原決定基實質上類似。
涉及抗體與抗原之交互作用的接觸胺基酸殘基可藉由多種所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法測定。在一個具體實例中，抗原序列之胺基酸之循序取代(使用標準分子生物技術以突變該抗原之編碼序列之DNA)(於此例子中為hPD-L1)(使用丙胺酸(即丙胺酸掃描)或另一個無關胺基酸)可提供其突變會減低或消除該抗體辨認所探討的抗原之能力的殘基。結合可使用標準技術評估，該等技術諸如(但不限於)SPR、HTRF、ELISA(其係於本文之其他部分描述)。可作其他取代以增強結合之瓦解，諸如改變在抗原序列胺基酸之側鏈上的電荷(例如將離胺酸改變成麩胺酸)、轉換極性和非極性殘基(例如將絲胺酸改變成白胺酸)。丙胺酸掃描或其他胺基取代方法可以重組可溶性抗原進行，或當目標是細胞膜目標時，直接在細胞上使用經突變版本之暫時或穩定表現進行。在一個具體實例中，可使用蛋白質結晶學以測定抗體和抗原間的接觸殘基(即以測定該抗體與之結合的抗原決定基)，結晶學使得涉及該抗體-抗原交互作用的接觸殘基可以直接顯像。除了標準X射線結晶學之外，已使用冷凍電子顯微鏡法以測定抗體與HIV殼體蛋白質間的接觸殘基(參見Lee,Jeong Hyun、等人"Antibodies to a conformational epitope on gp41 neutralize HIV-1 by destabilizing the Env spike.",Nature communications,6,(2015))。在一個具體實例中，若該抗體辨認線性抗原決定基，可產生基於該抗原序列的短胜肽且該抗體與這些胜肽之結合可使用標準技術評估，該等技術諸如(但不限於)SPR、HTRF、ELISA(其係於本文之其他部分描述)。該抗原決定基之進一步研究可藉由對任何顯示結合的胜肽進行丙胺酸掃描來提供。作為線性胜肽之替代，構 形性掃描可使用Pepscan技術(http：//www.pepscan.com/)使用其之胜肽與支架的化學連結來進行，該技術已用於測定CD20靶向性抗體上的不連續的抗原決定基(Niederfellner,Gerhard、等人"Epitope characterization and crystal structure of GA101 provide insights into the molecular basis for type I/II distinction of CD20 antibodies.",Blood,118.2,(2011),358-367)。在一個具體實例中，可使用限制性蛋白分解消化和質量光譜光度測定以鑑認結合抗原決定基。抗體-抗原複合體係藉由蛋白酶(諸如(但不限於)胰蛋白酶)消化。經消化的複合體胜肽係與單獨抗體和單獨抗原的消化質量光譜光度測定比較以判定特定的抗原決定基是否被該複合體保護。可接著利用涉及胺基酸取代、競爭結合的進一步工作以縮小至涉及該交互作用的個別胺基酸殘基(參見(例如)Suckau,Detlev、等人"Molecular epitope identification by imited proteolysis of an immobilized antigen-antibody complex and mass spectrometric peptide mapping.",Proceedings of the National Academy of Sciences,87.24,(1990),9848-9852)。因此，在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係以無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)鑑認。於另一個具體實例中，無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用選自以下者的技術進行：SPR、HTRF、ELISA、X射線結晶學、冷凍電子顯微鏡法和限制性蛋白分解消化和質譜測定法之組合。在一個具體實例中，該無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用HTRF進行。在一個具體實例中，該無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用ELISA進行。當該丙胺酸掃描係以ELISA或HTRF進行時，若訊號之減少為至少25%，則認定胺基酸殘基為對該抗原決定基有貢獻。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少30%。在一個具體實例中，該訊號之減少 為至少35%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少40%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少45%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少50%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少55%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少60%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少70%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少75%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少80%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少85%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少90%。
當該丙胺酸掃描係以SPR進行時，若有至少10倍的親和力之減少，則認定胺基酸殘基為對該抗原決定基有貢獻。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少15倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少20倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少30倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少40倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少50倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少100倍。在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由X射線結晶學鑑認。在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由冷凍電子顯微鏡法鑑認。在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由限制性蛋白分解消化和質譜測定法之組合鑑認。
概念第14項.根據概念第13項的抗體或片段，其中該抗原決定基係藉由無關胺基酸掃描、或藉由X射線結晶學鑑認。
概念第15項.根據概念第14項的抗體或片段，其中該抗原決定基之接觸殘基係由在無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)中如由SPR測定的至少10倍的親和力之減低所定義。在一個具體實例中，該親和力之 減少為至少15倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少20倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少30倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少40倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少50倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少100倍。
SPR可如以上描述地進行。
概念第16項.一種抗體或其片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合。
競爭可藉由表面電漿子共振(SPR)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。SPR可使用BiacoreTM、ProteonTM或另一種標準SPR技術進行。這種競爭可以是導因(例如)於該抗體或片段與相同的或重疊的hPD-L1之抗原決定基結合。在一個具體實例中，競爭係藉由ELISA測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由均相時間解析螢光(HTRF)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由螢光活化細胞分選(FACS)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由ForteBio Octet®生物膜干涉術(Bio-Layer Interferometry，BLI)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。
在一個具體實例中，該抗體或片段與hPD-1(或其融合蛋白質)競爭(例如以劑量依賴性方式)與細胞表面表現的hPD-L1之結合。在一個具體實例中，該抗體或片段與hPD-1(或其融合蛋白質)競爭(例如以 劑量依賴性方式)與可溶性hPDL-1之結合。在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制PD-1及/或CD80與細胞表面表現的PD-L1(諸如hPD-L1)之結合。於另一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制hPD-1及/或CD80與可溶性hPD-L1之結合。於一些具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地增加IFN
Figure TW201803905AD00002
、CD25和IL-2自具有細胞表面表現的PD-1的細胞之分泌。在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制CD80與可溶性hPD-L1之結合，但不顯示任何可偵測的PD-1與細胞表面表現的PD-L1之結合的抑制。在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制CD80與可溶性hPD-L1之結合，但不顯示任何可偵測的PD-1與可溶性PD-L1之結合的抑制。
用於本文中，「抑制(inhibits)」、「抑制(inhibition)」、「抑制(inhibiting)」和類似者用於本文中係指拮抗劑(例如抗體或其片段)與抗原決定基結合的能力，其部分地或完全地防止該受體(例如CD80或PD-1)與該配體(例如PD-L1)之結合。若該拮抗劑所結合的抗原決定基完全封阻該配體之結合位置，則該配體結合被完全防止(其可以是物理封阻(在重疊的抗原決定基之例子中)或立體封阻(其中該拮抗劑是巨大的而使得其預防該配體與其獨特的抗原決定基結合))，且該配體未從循環移除。循環性配體之濃度可能因此似乎增加。若該拮抗劑所結合的抗原決定基部分地封阻該配體之結合位置，則該配體可能能夠結合，但僅微弱地結合(在部分抑制之例子中)、或以與天然的結合交互作用不同的方向結合。於此例子中，該配體中的一些可自循環移除，但沒有與該配體結合位置是完全自由且可用於結合時一樣多。抑制因此係指配體與受體之物理交互作用。抑制 可藉由HTRF測量，其在本文之其他部分和在Mathis(1995)Clinical Chemistry 41(9),1391-1397中更詳細地描述。抑制亦可藉由流式細胞測量術(其中受體表現在細胞上)或藉由ELISA(其中受體被吸附至盤上)測量。
概念第16a項.一種抗體或其片段，其與抗體84G09競爭與hPD-L1的結合。
概念第16b項.一種抗體或其片段，其與抗體411B08競爭與hPD-L1的結合。
概念第16c項.一種抗體或其片段，其與抗體411C04競爭與hPD-L1的結合。
概念第16d項.一種抗體或其片段，其與抗體411D07競爭與hPD-L1的結合。
概念第16e項.一種抗體或其片段，其與抗體385F01競爭與hPD-L1的結合。
概念第16f項.一種抗體或其片段，其與抗體386H03競爭與hPD-L1的結合。
概念第16g項.一種抗體或其片段，其與抗體389A03競爭與hPD-L1的結合。
概念第16h項.一種抗體或其片段，其與抗體413D08競爭與hPD-L1的結合。
概念第16i項.一種抗體或其片段，其與抗體413G05競爭與hPD-L1的結合。
概念第16j項.一種抗體或其片段，其與抗體413F09競爭與 hPD-L1的結合。
概念第16k項.一種抗體或其片段，其與抗體414B06競爭與hPD-L1的結合。
概念第16l項.一種抗體或其片段，其與抗體416E01競爭與hPD-L1的結合。
該等抗體具有如以上描述的序列。
概念第17項.根據概念第10至16項中任一項的抗體或片段，其中該VH域包含SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列。
概念第17a項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：9或12之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：9或12之CDRH3序列。
概念第17b項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：54或57之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：54或57之CDRH3序列。
概念第17c項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項)，其中該VH域包含SEQ ID No：74 或77之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：74或77之CDRH3序列。
概念第17d項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：94或97之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：94或97之CDRH3序列。
概念第17e項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：114或117之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：114或117之CDRH3序列。
概念第17f項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：144或147之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：144或147之CDRH3序列。
概念第17g項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：174或177之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：174或177之CDRH3序列。
概念第17h項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項)，其中該VH域包含SEQ ID NO134或137之CDRH3序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：134或137之CDRH3序列。
概念第17i項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：240或243之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：240或243之CDRH3序列。
概念第17j項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：260或263之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：260或263之CDRH3序列。
概念第17k項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：280或283之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：280或283之CDRH3序列。
概念第17l項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，且當依附於 概念第16項時，其係依附於概念第16l項)，其中該VH域包含SEQ ID No：345或348之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：345或348之CDRH3序列。
概念第18項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH域包含SEQ ID NO：27或30之CDRH1序列或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：27或30之CDRH1序列。
概念第18a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：7或10之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：7或10之CDRH1序列。
概念第18b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：52或55之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：52或55之CDRH1序列。
概念第18c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項)，其中該VH域 包含SEQ ID NO：72或75之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：72或75之CDRH1序列。
概念第18d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：92或95之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：92或95之CDRH1序列。
概念第18e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：112或115之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：112或115之CDRH1序列。
概念第18f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：142或145之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：142或145之CDRH1序列。
概念第18g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時， 其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：172或175之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：172或175之CDRH1序列。
概念第18h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：132或135之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：132或135之CDRH1序列。
概念第18i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：238或241之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：238或241之CDRH1序列。
概念第18j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：258或261之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：258或261之CDRH1序列。
概念第18k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：278或281之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：278或281之CDRH1序列。
概念第18l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：343或346之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：343或346之CDRH1序列。
概念第19項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH域包含SEQ ID NO：28或31之CDRH2序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：28或31之CDRH2序列。
概念第19a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：8或11之CDRH2序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：8或11之CDRH2序列。
概念第19b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：53或56之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：53或56之CDRH2序列。
概念第19c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：73或76之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：73或76之CDRH2序列。
概念第19d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：93或96之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：93或96之CDRH2序列。
概念第19e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但 當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：113或116之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：113或116之CDRH2序列。
概念第19f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：143或146之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：143或146之CDRH2序列。
概念第19g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：173或176之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：173或176之CDRH2序列。
概念第19h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時， 其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：133或136之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：133或136之CDRH2序列。
概念第19i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：239或242之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：239或242之CDRH2序列。
概念第19j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：259或262之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：259或262之CDRH2序列。
概念第19k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k 項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：279或282之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：279或282之CDRH2序列。
概念第19l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項)，其中該VH域包含SEQ ID NO：344或347之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：344或347之CDRH2序列。
概念第20項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH域包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：33至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項)，其中該VH域包含SEQ ID No：13之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：13至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項)，其中該VH域包含SEQ ID No：58之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：58至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項)，其中該VH域包含SEQ ID No：78之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：78至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項)，其中該VH域包含SEQ ID No：98之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：98至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項)，其中該VH域包含SEQ ID No：118之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：118至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項)，其中該VH域包含SEQ ID No：158之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：158至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第 18項時，其係依附於概念第18g項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項)，其中該VH域包含SEQ ID No：178之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：178至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項)，其中該VH域包含SEQ ID No：138之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：138至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項)，其中該VH域包含SEQ ID No：244之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：244至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時， 其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項)，其中該VH域包含SEQ ID No：264之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：264至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項)，其中該VH域包含SEQ ID No：284之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：284至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項)，其中該VH域包含SEQ ID No：349之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：349至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第21項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含該VH域之第一和第二複本。
概念第22項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：37或40之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：37或40之CRDL1序列。
概念第22a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：17或20之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：17或20之CDRL1序列。
概念第22b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但 當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：62或65之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：62或65之CDRL1序列。
概念第22c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：82或85之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：82或85之CDRL1序列。
概念第22d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：102或105之CDRL1序列、或包含5 個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：102或105之CDRL1序列。
概念第22e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：122或125之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：122或125之CDRL1序列。
概念第22f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：162或165之CDRL1序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：162或165之CDRL1序列。
概念第22g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於 概念第19g項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：182或185之CDRL1序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：182或185之CDRL1序列。
概念第22h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：142或145之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：142或145之CDRL1序列。
概念第22i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：248或251之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：248或251之CDRL1序列。
概念第22j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j 項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：268或271之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：268或271之CDRL1序列。
概念第22k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：288或291之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：288或291之CDRL1序列。
概念第22l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項)，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO：353或356之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：353或356之CDRL1序列。
概念第23項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含 一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：38或41之CDRL2序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：38或41之CRDL2序列，例如Seq ID No：50之CDRL2序列。
概念第23a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22a項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：18或21之CDRL2序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：18或21之CDRL2序列。
概念第23b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：63或66之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：63或66之CDRL2序列。
概念第23c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但 當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：83或86之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：83或86之CDRL2序列。
概念第23d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：103或106之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：103或106之CDRL2序列。
概念第23e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於 概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：123或126之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：123或126之CDRL2序列。
概念第23f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：153或156之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：153或156之CDRL2序列。
概念第23g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：183或186之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：183或186之CDRL2序列。
概念第23h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：143或146之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：143或146之CDRL2序列。
概念第23i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22i項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：249或252之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：249或252之CDRL2序列。
概念第23j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第 18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：269或272之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：269或272之CDRL2序列。
概念第23k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：289或292之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：289或292之CDRL2序列。
概念第23l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：354或357之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的 SEQ ID NO：354或357之CDRL2序列。
概念第24項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：39或42之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：39或42之CRDL3序列。
概念第24a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22a項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23a項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：19或22之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：19或22之CDRL3序列。
概念第24b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23b項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：64 或67之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：64或67之CDRL3序列。
概念第24c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23c項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：84或87之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：84或87之CDRL3序列。
概念第24d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23d項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：104或107之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：104或107之CDRL3序列。
概念第24e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23e項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：124或127之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：124或127之CDRL3序列。
概念第24f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23f項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：164或167之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：164或167之CDRL3序列。
概念第24g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時， 其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23g項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：184或187之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：184或187之CDRL3序列。
概念第24h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23h項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：144或147之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：144或147之CDRL3序列。
概念第24i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第 18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22i項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23i項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：250或253之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：250或253之CDRL3序列。
概念第24j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23j項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：270或273之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：270或273之CDRL3序列。
概念第24k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，當依 附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23k項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：290或293之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：290或293之CDRL3序列。
概念第24l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23l項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：355或358之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：355或358之CDRL3序列。
概念第25項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：43至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列(例如Seq ID No：50、51或298之輕鏈序列中的VL域序列)。
概念第25a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第 18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22a項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23a項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24a項)，其中該VL域包含SEQ ID No：23之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：23至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23b項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24b項)，其中該VL域包含SEQ ID No：68之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：68至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，當依 附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23c項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24c項)，其中該VL域包含SEQ ID No：88之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：88至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23d項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24d項)，其中該VL域包含SEQ ID No：108之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：108至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23e項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第 24e項)，其中該VL域包含SEQ ID No：128之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：128至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23f項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24f項)，其中該VL域包含SEQ ID No：168之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：168至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23g項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24g項)，其中該VL域包含SEQ ID No：188之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：188至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23h項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24h項)，其中該VL域包含SEQ ID No：148之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：148至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22i項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23i項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24i項)，其中該VL域包含SEQ ID No：254之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：254至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時， 其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23j項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24j項)，其中該VL域包含SEQ ID No：274之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：274至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23k項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24k項)，其中該VL域包含SEQ ID No：294之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：294至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具 體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第25l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23l項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24l項)，其中該VL域包含SEQ ID No：359之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：359至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第26項.根據概念第12至21項中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL域之第一和第二複本。
概念第27項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其專一性地與如由Seq ID No：2所界定的食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於1nM(例如1nM至0.01pM或1nM至0.1pM、或1nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於10nM(例如10nM至0.01pM或10nM至0.1pM、或10nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段 以小於0.1nM(例如0.1nM至0.01pM或0.1nM至0.1pM、或0.1nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.01nM(例如0.011nM至0.01pM或0.01nM至0.1pM)的親和力與食蟹獼猴PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之2倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之4倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之5倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之6倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之8倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之10倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段不可偵測地與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段不可偵測地與鼠類PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段以小於1nM(例如1nM至0.01pM或1nM至0.1pM、或1nM至1pM)的親和力與鼠類PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於10nM(例如10nM至0.01pM或10nM至0.1pM、或10nM至1pM)的親和力與鼠類PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.1nM(例如0.1nM至0.01pM或0.1nM至0.1pM、或0.1nM至1pM)的親和力與鼠類PDL-1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.01nM(例如0.011nM至0.01pM或0.01nM 至0.1pM)的親和力與鼠類PDL-1結合。
概念第28項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含κ輕鏈。κ輕鏈恆定區胺基酸和核苷酸序列可在Seq ID No：206至215中找到。在一個具體實例中，該輕鏈可以是λ輕鏈。λ輕鏈恆定區胺基酸和核苷酸序列可在Seq ID No：216至237和Seq ID No：535、Seq ID No：536和Seq ID No：538中找到。
概念第29項.根據概念第9至28項中任一項的抗體或片段，其中該等胺基酸取代是保守性胺基酸取代，視情況其中該等保守性取代來自選自以下者的六個群組(各個群組含有對於彼此係保守性取代的胺基酸)之一：1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2)天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；和6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
保守性取代可以是如以上於概念第9項中描述的。
概念第30項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含恆定區，諸如人類恆定區，例如無功效的(effector-null)人類恆定區，例如IgG4恆定區或IgG1恆定區，視情況其中該恆定區是IgG4-PE(Seq ID No：199)、或如於Seq ID No：205界定的失能IgG1。於另一個具體實例中，該抗體或片段係如以上於本文中界定的同型或恆定區之任一者。在 一個具體實例中，該恆定區是野生型人類IgG1(Seq ID No：340)。例如，該恆定區是效應經啟動的(effector-enabled)IgG1恆定區，其視情況具有ADCC及/或CDC活性。在一個具體實例中，該恆定區經工程改造以增強ADCC及/或CDC及/或ADCP。於另一個具體實例中，該恆定區經工程改造以增強效應功能。
該IgG4恆定區可以是該等IgG4恆定區胺基酸序列之任一者、或係由Seq ID No：192至203之核酸序列之任一者編碼。重鏈恆定區可以是包含Leu235Glu突變和Ser228Pro突變兩者的IgG4。此「IgG4-PE」重鏈恆定區(Seq ID No：198，由Seq ID No：199、200和201編碼)是無功效的。
供選擇的無功效的人類恆定區為IgG1*01對偶基因的失能IgG1，其包含L235A及/或G237A突變(例如LAGA，Seq ID No：204，由Seq ID No：205編碼)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含IgG1重鏈恆定區，其中該序列於位置235及/或237(EU索引編號)含有丙胺酸。
該抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)機制於Gül等人，“Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages：A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer”,Cancer Res.,75(23),December 1,2015中討論。
Fc介導的功效之效力可藉由多種已建立的技術通過工程改造Fc域來增強。這類方法增加針對某種Fc-受體的親和力，因此創造出潛在多變的活化增強之特性。此可藉由一或若干個胺基酸殘基之修飾達成(例如在Lazar等人，2006,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,Mar 14；103(11)：4005-10中 描述的；在該文獻中揭露的修飾以引用的方式併入本文中)。已顯示在殘基Asn297上含有特定的突變或經改變的醣化(例如N297Q，EU索引編號)之人類IgG1恆定區會增強與Fc受體的結合。在一個具體實例中，這種突變對於人類IgG1恆定區係選自239、332和330的殘基(或在其他IgG同型中之等效的位置)之一或多者。在一個具體實例中，該抗體或片段包含具有一或多個獨立地選自N297Q、S239D、I332E和A330L(EU索引編號)的突變的人類IgG1恆定區。
於另一個具體實例中，針對Fc-受體之親和力的增加係藉由改變該Fc域之天然醣化特性達成，其係藉由(例如)產生海藻糖化不足的(under fucosylated)或去海藻糖化的(defucosylated)變體(如在Natsume等人，2009,Drug Des.Devel.Ther.,3：7-16中描述的或由Zhou Q.,Biotechnol.Bioeng.,2008,Feb 15,99(3)：652-65描述的)，在該等文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。非海藻糖化的(non-fucosylated)抗體帶有Fc之複合型N-聚糖之三-甘露糖基核心結構而無海藻糖殘基。由於Fc
Figure TW201803905AD00003
RIIIa結合能力之增強，這些缺乏來自Fc N-聚糖的核心海藻糖殘基的經糖工程改造的抗體相較於經海藻糖化的(fucosylated)等效物可展現較強的ADCC。例如，為增加ADCC，可改變在鉸鏈區中的殘基以增加與Fc-γ RIII的結合(參見(例如)Shields等人，2001,J.Biol.Chem.,Mar 2；276(9)：6591-604；在該文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。因此，在一個具體實例中，該抗體或片段包含人類IgG重鏈恆定區，其為野生型人類IgG重鏈恆定區之變體，其中該變體人類IgG重鏈恆定區相較於野生型人類IgG重鏈恆定區與選自由FcyRIIB和FcyRIIA所組成的群組的人類Fc
Figure TW201803905AD00004
受體之結合是以較高的親和 力與該等人類Fc
Figure TW201803905AD00005
受體結合。在一個具體實例中，該抗體或片段包含人類IgG重鏈恆定區，其為野生型人類IgG重鏈恆定區之變體，其中該變體人類IgG重鏈恆定區相較於野生型人類IgG重鏈恆定區與人類Fc
Figure TW201803905AD00006
RIIB之結合是以較高的親和力與人類Fc
Figure TW201803905AD00007
RIIB結合。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區為變體人類IgG1、變體人類IgG2、或變體人類IgG4重鏈恆定區。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含一或多個選自G236D、P238D、S239D、S267E、L328F、和L328E(EU索引編號系統)的胺基酸突變。於另一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含選自由以下者所組成的群組之胺基酸突變組：S267E和L328F；P238D和L328E；P238D和一或多個選自由E233D、G237D、H268D、P271G、和A330R所組成的群組的取代；P238D、E233D、G237D、H268D、P271G、和A330R；G236D和S267E；S239D和S267E；V262E、S267E、和L328F；和V264E、S267E、和L328F(EU索引編號系統)。於另一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區進一步包含一或多個減少IgG對於人類Fc
Figure TW201803905AD00008
RIIIA、人類Fc
Figure TW201803905AD00009
RIIA、或人類Fc
Figure TW201803905AD00010
RI的親和力之胺基酸突變。在一個具體實例中，該Fc
Figure TW201803905AD00011
RIIB表現在選自由巨噬細胞、單核球、B細胞、樹突細胞、內皮細胞細胞、和經活化T細胞所組成的群組的細胞上。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含以下胺基酸突變之一或多者：G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339T、和P396L(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含選自由以下者所組成的群組的胺基酸突變組：S239D；T256A；K290A；S298A；I332E；E333A；K334A；A339T；S239D和I332E； S239D、A330L、和I332E；S298A、E333A、和K334A；G236A、S239D、和I332E；和F243L、R292P、Y300L、V305I、和P396L(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含S239D、A330L、或I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含S239D和I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區為包含S239D和I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)的變體人類IgG1重鏈恆定區。在一個具體實例中，該抗體或片段包含無海藻糖化的(afucosylated)Fc區。於另一個具體實例中，該抗體或其片段是經去海藻糖化的。於另一個具體實例中，該抗體或片段是海藻糖化不足的。
於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段可包含三重突變(M252Y/S254T/T256E)，其增強與EcRn之結合。參見Dall等人，Immunol 2002；169：5171-5180之表2中的突變影響FcRn結合之討論，該文獻中描述的突變以引用的方式併入本文中。
同樣地，CDC之增強可藉由增加針對C1q(傳統補體活化級聯之第一組分)的親和力之胺基酸改變達成(參見Idusogie等人，J.Immunol.,2001,166：2571-2575；該文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。另一個方法是創造嵌合性Fc域，其是從人類IgG1和人類IgG3節段創造，其利用IgG3對於C1q之較高的親和力(Natsume等人，2008,Cancer Res.,68：3863-3872；該等修飾以引用的方式併入本文中)。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段於殘基329、331及/或322可包含經突變的胺基酸以改變C1q結合及/或減少或消除CDC活性。於另一個具體實例 中，本文中揭露的抗體或抗體片段可含有於殘基231和239具有修飾的Fc區，藉此該等胺基酸被置換以改變該抗體固定補體的能力。在一個具體實例中，該抗體或片段具有包含一或多個選自E345K、E430G、R344D和D356R的突變(特別是包含R344D和D356R的雙重突變)(EU索引編號系統)的恆定區。
抗體可具有結合一或多個類型的Fc受體但不誘導細胞效應功能(即其不介導ADCC、CDC或ADCP活性)的重鏈恆定區。這種恆定區可能無法結合負責觸發ADCC、CDC或ADCP活性的特定Fc受體。抗體可具有不結合Fc
Figure TW201803905AD00012
受體的重鏈恆定區。因此，在一個具體實例中，該恆定區可包含Leu235Glu突變(EU索引編號系統)。
於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段經修飾以增長或減短血清半衰期。在一個具體實例中，以下突變之一或多者被導入以增長該抗體之生物半衰期：T252L、T254S或T256F。生物半衰期亦可藉由改變重鏈恆定區CH1域或CL區以含有取自IgG之Fc區之CH2域之二個環的補救受體(salvage receptor)結合抗原決定基來增長，如在美國專利編號5,869,046和6,121,022中描述的(在該等文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。於另一個具體實例中，本發明之抗體或抗原結合片段之Fc鉸鏈區係經突變以減短該抗體或片段之生物半衰期。一或多個胺基酸突變被導入至該Fc-鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區域中以使得該抗體或片段相對於天然Fc-鉸鏈域SpA結合具有削弱的葡萄球菌蛋白質A(SpA)結合。其他增長血清半衰期的方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是已知的。因此，在一個具體實例中，該抗體或片段經PEG化。於另一個具體實 例中，該抗體或片段與白蛋白結合域融合，例如白蛋白結合單域抗體(dAB)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經PAS化(即含有PAS(其形成具有大流體動力學體積之不帶電的無規則捲曲結構)的多肽序列(XL-Protein GmbH)之基因融合)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經XTEN化®/rPEG化(即非精確重複胜肽序列(Amunix,Versartis)與該治療性胜肽之基因融合)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經ELP化(即與ELP重複序列(PhaseBio)的基因融合)。這些多種半衰期延伸性融合在Strohl,BioDrugs(2015)29：215-239中更詳細地描述，其中的融合(例如在表2和6中的)以引用的方式併入本文中。
該抗體可具有增加穩定性的經修飾的恆定區。因此，在一個具體實例中，該重鏈恆定區包含Ser228Pro突變。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段包含已經修飾以改變半胱胺酸殘基之數目的重鏈鉸鏈區。此修飾可用於促進輕鏈和重鏈之集合或用於增加或減少該抗體之穩定性。
概念第31項.根據概念第30項的抗體或片段，其中該恆定區是鼠類恆定區。於另一個具體實例中，該恆定區可以是來自任何非人類哺乳動物，例如大鼠、小鼠、倉鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、雞、駱馬、單峰駱駝、等等。在一個具體實例中，該恆定區是大鼠恆定區。於另一個具體實例中，該恆定區是駱馬恆定區。該鼠類恆定區可以是以上描述的同型或對偶基因之任一者。
概念第32項.根據概念第30項或概念第31項的抗體或片段，其中該恆定區具有CDC及/或ADCC活性。
概念第33項.根據前述概念中任一項的抗體，其中：a)該VH域包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列；b)該VH域包含與SEQ ID No：33至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：43至少85%相同的胺基酸序列；c)該VH域包含SEQ ID No：47之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列；d)該VH域包含SEQ ID No：48之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列；e)該VH域包含SEQ ID No：49之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列；f)該VH域包含SEQ ID No：342之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：43之胺基酸序列；g)該VH域包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：50之VL域之胺基酸序列；h)該VH域包含SEQ ID No：47之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：50之VL域之胺基酸序列；i)該VH域包含SEQ ID No：48之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：50之VL域之胺基酸序列；j)該VH域包含SEQ ID No：49之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：50之VL域之胺基酸序列；k)該VH域包含SEQ ID No：342之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：50之VL域之胺基酸序列；l)該VH域包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：51之VL域之胺基酸序列；m)該VH域包含SEQ ID No：47之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：51之VL域之胺基酸序列；n)該VH域包含SEQ ID No：48之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：51之VL域之胺基酸序列；o)該VH域包含SEQ ID No：49之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：51之VL域之胺基酸序列；p)該VH域包含SEQ ID No：342之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：51之VL域之胺基酸序列；q)該VH域包含SEQ ID NO：33之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：298之VL域之胺基酸序列；r)該VH域包含SEQ ID No：47之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：298之VL域之胺基酸序列；s)該VH域包含SEQ ID No：48之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：298之VL域之胺基酸序列；t)該VH域包含SEQ ID No：49之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：298之VL域之胺基酸序列；u)該VH域包含SEQ ID No：342之VH域之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：298之VL域之胺基酸序列；v)該VH域包含SEQ ID No：58之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：68之胺 基酸序列；w)該VH域包含與SEQ ID No：58至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：68至少85%相同的胺基酸序列；x)該VH域包含SEQ ID No：78之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：88之胺基酸序列；y)該VH域包含與SEQ ID No：78至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：88至少85%相同的胺基酸序列；z)該VH域包含SEQ ID No：98之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：108之胺基酸序列；aa)該VH域包含與SEQ ID No：98至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：108至少85%相同的胺基酸序列；bb)該VH域包含SEQ ID No：118之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：128之胺基酸序列；cc)該VH域包含與SEQ ID No：118至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：128至少85%相同的胺基酸序列；dd)該VH域包含SEQ ID No：158之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：168之胺基酸序列；ee)該VH域包含與SEQ ID No：158至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：168至少85%相同的胺基酸序列；ff)該VH域包含SEQ ID No：178之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：188之胺基酸序列；gg)該VH域包含與SEQ ID No：178至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包 含與SEQ ID No：188至少85%相同的胺基酸序列；hh)該VH域包含SEQ ID No：138之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：148之胺基酸序列；ii)該VH域包含與SEQ ID No：138至少85%相同的胺基酸序列且該VL域包含與SEQ ID No：148至少85%相同的胺基酸序列；jj)該VH域包含SEQ ID No：244之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：254之胺基酸序列；kk)該VH域包含與SEQ ID No：244至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：254至少85%相同的胺基酸序列；ll)該VH域包含SEQ ID No：264之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：274之胺基酸序列；mm)該VH域包含與SEQ ID No：264至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：274至少85%相同的胺基酸序列；nn)該VH域包含SEQ ID No：284之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：294之胺基酸序列；和oo)該VH域包含與SEQ ID No：284至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：294至少85%相同的胺基酸序列；pp)該VH域包含SEQ ID No：349之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID No：359之胺基酸序列；和qq)該VH域包含與SEQ ID No：349至少85%相同的胺基酸序列，且該VL域包含與SEQ ID No：359至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至 少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第34項.根據前述概念中任一項的抗體，其中該抗體包含重鏈和輕鏈，且a)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；b)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：35至少85%相同的胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：45至少85%相同的胺基酸序列；c)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；d)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；e)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；f)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；g)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；h)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；i)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；j)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；k)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；l)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；m)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；n)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；o)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；p)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；q)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；r)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；s)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；t)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；u)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；v)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：60之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：70之胺基酸序列；w)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：60至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：70至少85%相同的胺基酸序列；x)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：80之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：90之胺基酸序列；y)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：80至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：90至少85%相同的胺基酸序列；z)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：100之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：110之胺基酸序列；aa)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：100至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：110至少85%相同的胺基酸序列；bb)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：120之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：130之胺基酸序列；cc)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：120至少85%相同的胺基酸序列，且 該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：130至少85%相同的胺基酸序列；dd)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：160之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：170之胺基酸序列；ee)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：160至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：170至少85%相同的胺基酸序列；ff)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：180之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：190之胺基酸序列；gg)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：180至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：190至少85%相同的胺基酸序列hh)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：140之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：150之胺基酸序列；ii)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：140至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：150至少85%相同的胺基酸序列；jj)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：246之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：256之胺基酸序列；kk)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：246至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：256至少85%相同的胺基酸序列；ll)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：266之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：276之胺基酸序列；mm)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：266至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：276至少85%相同的胺基酸序列；nn)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：286之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序 列包含SEQ ID No：296之胺基酸序列；和oo)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：286至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：296至少85%相同的胺基酸序列；pp)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：351之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：361之胺基酸序列；和qq)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：351至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：361至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第35項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合，視情況其中該針對與hPDL-1結合的競爭係使用SPR進行。SPR可如以上描述地進行、或如在概念第16項中描述地進行。
概念第36項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段能夠抑制T細胞之PD-L1介導的抑制，視情況其中該T細胞之抑制係藉由於分析中IFN
Figure TW201803905AD00013
、IL-2、CD25或T細胞之增殖之一或多者的增加 來測量，該分析藉由直接CD3/CD28刺激、超抗原刺激來提供共刺激或藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。該等測量可使用任何適合的技術進行。例如，該等測量可使用ELISA、HTRF、BRDU併入(增殖)、電化學發光(ECL)或流式細胞測量術(例如FACS)獲取。這些技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的且於本文之其他部分描述。在一個具體實例中，該分析是流式細胞測量術。在一個具體實例中，該分析是ELISA。在一個具體實例中，該分析是HTRF。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFN
Figure TW201803905AD00014
之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由CD25之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFN
Figure TW201803905AD00015
和IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFN
Figure TW201803905AD00016
和CD25之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由CD25和IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFN
Figure TW201803905AD00017
、IL-2和CD25之增加測量。在一個具體實例中，該共刺激係藉由直接CD3/CD28刺激提供。
在一個具體實例中，該共刺激係藉由超抗原(諸如葡萄球菌腸毒素B(SEB))提供。在一個具體實例中，該分析藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。這種細胞可以是抗原呈現細胞(APC)，例如單核球、B細胞或樹突細胞。在一個具體實例中，該分析藉由以APC共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以單核球共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以B細胞共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以樹突細胞共培養來提供共刺激。
概念第37項.一種雙專一性抗體或融合蛋白質，其包含如在 前述概念中任一項中界定的抗體或其片段。
概念第37a項.一種雙重結合性抗體或融合蛋白質，其包含如在前述概念中任一項中界定的抗體或其片段。雙重結合性抗體具有如以上提出的意義。
概念第38項.根據概念第37項的雙專一性抗體，其中該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)及FIT-Ig，例如mAb2和FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、 IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)和FIT-Ig，例如FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、mAb2、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、及具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)，例如mAb2。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κ λ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc 雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、和具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)。
概念第39項.根據概念第37項或概念第38項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體專一性地與hPD-L1及選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3、ICOS(例如促 效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
概念第39a項.一種雙專一性抗體，其以VH、VL、或成對的VH和VL(該VH、VL、或成對的VH和VL包含在下文方面第1a項中描述的抗體之任一者之CDR(例如CDRH3和CDRL3)或可變區序列之一或多者)與hPD-L1結合及與選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3、ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
概念第39b項.根據概念第37項或概念第38項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體專一性地與hPD-L1及選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3、ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫查核點抑制 子，諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫調節子，諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫活化子，諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3、CD27和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)、或CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CTLA-4。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIGIT。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIM-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是GITR。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是VISTA。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD137。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是SIRP α。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CXCL10。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD155。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD40。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是PD-1的另一種目標抗原結合且與PD-1之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CTLA4的另一種目標抗原結合且與CTLA4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是TIGIT的另一種目標抗原結合且與TIGIT之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是TIM-3的另一種目標抗原結合且與TIM-3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是LAG3的另一種目標抗原結合且與LAG3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是VISTA的另一種目標抗原結合且與VISTA之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是BTLA的另一種目標抗原結合且與BTLA之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序 列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是hHVEM的另一種目標抗原結合且與hHVEM之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CSF1R的另一種目標抗原結合且與CSF1R之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CCR4的另一種目標抗原結合且與CCR4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD39的另一種目標抗原結合且與CD39之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD40的另一種目標抗原結合且與CD40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD73的另一種目標抗原結合且與CD73之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD96的另一種目標抗原結合且與CD96之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR2的另一種目標抗原結合且與CXCR2之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR4的另一種目標抗原結合且與CXCR4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD200的另一種目標抗原結合且與CD200之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是GARP的另一種目標抗原結合且與GARP之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序 列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是SIRP α的另一種目標抗原結合且與SIRP α之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL9的另一種目標抗原結合且與CXCL9之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL10的另一種目標抗原結合且與CXCL10之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL11的另一種目標抗原結合且與CXCL11之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD155的另一種目標抗原結合且與CD155之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD137的另一種目標抗原結合且與CD137之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是GITR的另一種目標抗原結合且與GITR之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是OX40的另一種目標抗原結合且與OX40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD40的另一種目標抗原結合且與CD40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR3的另一種目標抗原結合且與CXCR3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD27的另一種目標抗原結合且與CD27之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序 列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是是CD3的另一種目標抗原結合且與CD3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是ICOS的另一種目標抗原結合且與ICOS之結合係由具有如在下文配置第5項和配置第5a項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH、VL或成對的VH和VL)、和在文句第1至102項和文句第1a至21a項中描述的抗ICOS抗體之任一者提供。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合GITR的Fab(視情況其中該GITR Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合GITR的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該GITR抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界 定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(effector-disabled)(例如IgG4形式、或如於概念第30至31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合ICOS的Fab(例如與促效活性結合且視情況其中該ICOS Fab具有如於下文之配置第5項、或配置第5a項、或文句第1至102項、或文句第1a至21a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該ICOS Fab具有於本文之文句第1至102項或文句第1a至21a項中描述的ICOS抗體之任一者之序列)。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合ICOS的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(例如與促效活性結合或視情況其中該ICOS抗體具有如於下文之配置第5項、或配置第5a項、或文句第1至102項、或文句第1a至21a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1A項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項 中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合TIM-3的Fab(視情況其中該TIM-3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合TIM-3的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該TIM-3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合CD137的Fab(視情況其中該CD137 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具 體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合CD137的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該CD137抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合CD3的Fab(視情況其中該CD3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合CD3的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該CD3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例 中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
以上列舉的目標(和在方面第1A項中更詳細地描述的Fab及/或完整抗體)之任一者皆可應用至該FIT-Ig結構。
概念第40項.根據概念第39項的雙專一性抗體，其中該另一種目標抗原是TIGIT或LAG3。
於概念第37至40項中任一項中，若該抗體或其片段具有84G09之重和輕可變區序列，則該雙專一性抗體應被理解成不包括其中該Fcab具有對於LAG3的結合親和力的mAb2形式。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合TIGIT的Fab(視情況其中該TIGIT Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合TIGIT的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該TIGIT抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個 具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合LAG3的Fab(視情況其中該LAG3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合LAG3的完整抗體(例如包括包含VL和CL的輕鏈和包含VH、CH1、CH2和CH3的重鏈的抗體)(視情況其中該LAG3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
概念第41項.一種如在前述概念中任一項中界定的抗體或片段，其係用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、 軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
概念第42項.一種如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防選自例如以下者的hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品：贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
概念第43項.一種於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組 織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病可以是該等如於本文中描述者之任一者。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是病毒誘導的癌症，諸如子宮頸癌和鼻咽癌，例如由HPV感染造成的子宮頸癌。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是慢性病毒感染。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是贅生物性疾病。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是非贅生物性疾病。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是惡性腫瘤。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病為已知會對PD-L1療法有反應的癌症，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是為軟組織肉瘤的癌症。
概念第44項.根據概念第41項的抗體或片段、根據概念第42項之用途或根據概念第43項的方法，其中該hPD-L1介導的疾病或病況是癌症。
概念第44a項.根據概念第41項的抗體或片段、根據概念第42項之用途或根據概念第43項的方法，其中該hPD-L1介導的疾病或病況 是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病，和例如阿滋海默氏病。
於概念第44a項中，抗體或片段之治療有效量可包含專一性地結合PD-L1(例如hPD-L1)的抗原結合位置。
在一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自選自阿特珠單抗(Roche)、avelumab(Merck)、BMS-936559/MDX-1105(BMS)、durvalumab/Medi4736(Medimmune)、KN-035、CA-170、FAZ-053、M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504的抗PD-L1抗體之任一者和在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者：WO2017/034916、WO2017/020291、WO2017/020858、WO2017/020801、WO2016/111645、WO2016/197367、WO2016/061142、WO2016/149201、WO2016/000619、WO2016/160792、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/179654、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、 WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959、WO2010/089411或WO2007/005874，該等抗體和序列以引用的方式併入本文中。
概念第45項.根據概念第44項的抗體或片段、用途或方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤。
概念第46項.根據概念第41至45項中任一項的抗體或片段、用途或方法，其進一步包含將另外的療法(例如另外的治療劑)投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a.其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b.免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c.趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d.靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e.血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f.免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g.細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h.具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(Bispecific T-Cell Engager，BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i.其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j.溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k.使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l.基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素(mesothelin))；m.具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑(Bispecific NK Cell Engager)；和n.腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法為腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。放射療法可以是單一劑量或呈分次劑量，其被直接地遞送至受影響的組織或遞送至整個身體。
化學治療劑可如以上描述的任一者，特別是誘導免疫原性細胞死亡的藥劑，例如鉑療法，諸如奧沙利鉑(oxaliplatin)。在一個具體實例中，該化學療法是用於所治療的癌症的醫療常規細胞毒性化學療法。
於此方面，該雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。該等抗體可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的序列或抗體之任一 者。
此概念之另外的治療劑可藉由任何方法遞送，該等方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。例如，該另外的治療劑可以經口地、全身性地或局部地遞送(至腫瘤環境)。在一個具體實例中，該另外的治療劑是經口遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係全身性地(例如靜脈內地)遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係局部地遞送至腫瘤環境。
投予之組成物和途徑於下文中更詳細地描述。
概念第47項.根據概念第46項的抗體或片段、用途或方法，其中該另外的治療劑與該抗hPD-L1抗體或片段依序地或同時地投予。
概念第48項.一種醫藥組成物，其包含如於概念第1至40項中任一項中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視情況進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：a)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)； h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；m)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
醫藥調配物對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。在一個具體實例中，該抗體或片段係靜脈內投予。在一個具體實例中，該抗體或片段係皮下投予。
於一個實例中，如於本文中揭露的抗體或片段被包含在醫藥容器(例如小瓶、注射器、IV容器或注射裝置(諸如眼內或玻璃體內注射裝置))中。於一個實例中，該抗體或片段是在試管內，例如在無菌的容器中。
在一個具體實例中，該組成物是根據例行程序調配成適用於靜脈內投予至人類的醫藥組成物。典型地，用於靜脈內投予的組成物是在無菌等張水性緩衝液中的溶液。當需要時，該組成物亦可包括助溶劑和局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocamne))以減輕於注射之位置的疼痛。然而，這種組成物可藉由靜脈內以外的途徑投予。
一般而言，組成物之成分係分開地提供或混合在一起呈單位劑型提供(例如呈在密封的容器(諸如指出活性劑之量的安瓿或藥袋)中的乾燥的凍乾粉末或無水濃縮物)。當該組成物意欲藉由輸注投予時，其可以含有無菌的醫藥級水或食鹽水的輸注瓶配藥。當該組成物藉由注射投予時，可提供用於注射的無菌水或食鹽水之安瓿以使得該等成分可於投予前混合。
於此方面，該雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
此概念之另外的治療劑可藉由任何方法遞送，該等方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。例如，該另外的治療劑可以經口地、全身性地或局部地遞送(至腫瘤環境)。在一個具體實例中，該另外的治療劑是經口遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係全身性地(例如靜脈內地)遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係局部地遞送至腫瘤環境。
該等抗體可具有於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的抗體之序列之任一者或可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的抗體之任一者。
概念第49項.根據概念第48項的醫藥組成物、或一種包含如於概念第48項中界定的醫藥組成物的套組，其中該組成物係用於治療及/或預防hPD-L1介導的病況或疾病，該病況或疾病係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
概念第50項.一種與以下者組合的根據概念第48項或概念第49項的醫藥組成物、或一種包含以下者的根據概念第49項的套組：用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該抗體或片段。
概念第51項.一種在患者中調節PD-1/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。
於另一個具體實例中，提供了在患者中調節CD80/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。於另一個具體實例中，該抗體或片段調節CD80/PD-L1交互作用，但不調節PD-1/PD-L1交互作用。於另一個具體實例中，該抗體或片段封阻CD80/PD-L1交互作用，但不封阻PD-1/PD-L1交互作用。於另一個具體實例中，該抗體或片段抑制CD80/PD-L1交互作用，但不抑制PD-1/PD-L1交互作用。
概念第52項.一種在患者中抑制PD-L1活性的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。在一個具體實例中，該抗體或片段封阻或抑制PD-1與PD-L1之結合。在一個具體實例中，該抗體或片段封阻或抑制CD80與PD-L1之結合。
概念第53項.一種在動物(例如人類)中治療增生性疾病的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。增生性疾病可以是如於本文之其他部分描述的任一者。
概念第54項.一種在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段接觸。
概念第55項.一種方法，其包含將生物樣本與如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
概念第56項.根據概念第55項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療前偵測且高水平的表面表現的PD-L1是成功治療的指標。
概念第57項.根據概念第55項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療期間偵測來作為早期反應生物標記。
概念第58項.根據概念第55項或概念第57項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療期間或於治療後偵測以協助確定以下者之一或多者：治療是否已成功、治療是否應繼續、及/或治療是否應被修改。
概念第59項.根據概念第55至58項中任一項的方法，其中 療法包含使用抗PD-L1抗體(其視情況如於概念第1至40項中任一項中界定者)的治療。
概念第60項.一種用於監測療法效力的方法，該方法在療法前、和在療法期間或在療法後在患者中偵測表面表現的PD-L1之表現，其中如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段係用於偵測表面表現的PD-L1之表現。
概念第61項.根據概念第60項的方法，其中表面表現的PD-L1表現在活體內偵測。
概念第62項.根據概念第60項的方法，其中表面表現的PD-L1表現在組織樣本中試管內偵測。
概念第63項.一種用於鑑認PD-L1之結合伙伴的方法，該方法包含使用如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段免疫沈澱包含PD-L1的完整蛋白質複合體。
概念第64項.一種於人類個體中診斷與改變的PD-L1表現有關的疾病的方法，其包含以下步驟：使來自該人類個體的生物樣本與如於概念第1至40項中界定的抗體接觸以在該抗體與存在於該樣本中的PD-L1間形成複合體；和偵測該複合體之量。
概念第65項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH3。
概念第65a項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH2。
概念第65b項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40 項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH1。
概念第65c項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL1。
概念第65d項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL2。
概念第65e項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL3。在一個具體實例中，該核酸是經分離的和經純化的核酸。
概念第66項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之VH域及/或VL域。本發明之VH和VL域核酸序列是在序列表中提供。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No是至少70%相同的。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第67項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：36及/或SEQ ID NO：46之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67a項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：16及/或SEQ ID NO：26之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67b項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：61及/或SEQ ID NO：71之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67c項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：81及/或SEQ ID NO：91之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67d項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：101及/或SEQ ID NO：111之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67e項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：121及/或SEQ ID NO：131之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67f項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：161及/或SEQ ID NO：171之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67g項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：181及/或SEQ ID NO：191之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67h項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：141及/或SEQ ID NO：151之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67i項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：247及/或SEQ ID NO：257之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67j項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：267及/或SEQ ID NO：277之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67k項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：287及/或SEQ ID NO：297之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第671項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID NO：352及/或SEQ ID NO：362之序列至少80%相同的核苷酸序列。
在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的Seq ID No至少99.5%相同。
概念第68項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體之重鏈或輕鏈。
概念第69項.一種載體，其包含根據概念第65至68項中任一項之核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
概念第70項.一種宿主，其包含根據概念第65至68項中任一項之核酸或根據概念第69項之載體。
免疫細胞介素
於第一形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域； d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH域和VL域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合、且與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合；且其中該免疫細胞介素包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1GSGX2YGX3X4FD，其中X1、X2和X3獨立地為任何胺基酸，且X4存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於第二形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH域和VL域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與hPD-L1結合、且與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列。
於第三形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH域和VL域包含在專一性地與hPD-L1結合的抗原結合位置中；且其中該VH域包含12至20個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH基因節段、人類D基因節段和人類JH基因節段之重組，其中該人類JH基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
於第四形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素； 其中該VH域和VL域包含在專一性地與抗原決定基結合的抗原結合位置中，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
於第五形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH域和VL域包含在與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合的抗原結合位置中。
於第六形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素，其係用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況。
於第七形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品。
於第八形態中，提供了於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，其包含將治療有效量的如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於第九形態中，提供了醫藥組成物，其包含如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素、和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十形態中，提供了套組，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素、和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十一形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素之重鏈及/或輕鏈。
於第十二形態中，提供了載體，其包含編碼如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素之重鏈及/或輕鏈的核酸。
於第十三形態中，提供了宿主，其包含根據任何其他形態、具體實例或方面的核酸或如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的載體。
該等免疫細胞介素包含細胞介素分子，其可以是IL-2或其變體(包括於其N端具有1至10個胺基酸缺失的變體)。如以上描述的抗體可用於任何於本文中描述的免疫細胞介素。
無意受限於理論，本發明之免疫細胞介素可提供以下有益特性之一或多者：
‧協同活性(藉由抗體Fab部分與該細胞介素組合之治療活性)
‧改善的腫瘤靶向
‧保留效應功能(諸如CDC、ADCC及/或ADCP)的能力
‧減低的偏離目標之效果
‧減低的毒性(例如相較於自由細胞介素或當與免疫細胞介素之重鏈融合時的細胞介素)
‧減低的免疫原性
‧較低的給藥劑量/頻率，特別是由於輕鏈細胞介素融合物之改善的半衰期(相較於重鏈融合等效物)
‧對於僅封阻一種PD-L1之配體的專一性(例如封阻CD80/PD-L1交互作用，但不封阻PD-1/PD-L1交互作用)
‧溶解度
‧穩定性
‧調配之容易性
‧給藥之頻率及/或投予之途徑
‧可製造性(例如表現、純化之容易性、同型)
1D05 ICK包含SEQ ID No：299之重鏈胺基酸序列、和SEQ ID No：300之輕鏈胺基酸序列。該輕鏈包含VL域，該VL域包含以上描述的抗體1D05之CDR和VL序列，其於其重鏈與全長、野生型、人類IL-2細胞介素融合。其不含連接子胜肽。該重鏈包含VH域，該VH域包含以上描述的抗體1D05之CDR和VH序列，其融合至失能IgG恆定區(Seq ID No：205)。
免疫細胞介素之IL-2結合部分可以是變體IL-2，特別是具有以下者的的IL-2：R38A突變(如在描述成SEQ ID NO：517的變體IL-2之胺基酸21-133中描述的)或R38Q突變(如在描述成SEQ ID NO：518的變體IL-2之胺基酸21-133中描述的)。
免疫細胞介素可於以下文句或方面中描述。除非在其他方面 很明顯，以上描述的概念之任一者之特徵皆準用於下文的方面之任一者。
方面第1項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；輕鏈恆定區，(CL)；視情況存在的，連接子，(L)；和IL-2細胞介素；其中該VH域和VL域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合；和其中該免疫細胞介素包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1GSGX2YGX3X4FD，其中X1、X2和X3獨立地為任何胺基酸，且X4存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於本文中描述的方面中，CDR序列可根據任何對於所屬技術領域中具有通常知識者而言已知的方法測定，諸如使用Kabat方法、IMGT方法或Chothia方法，其各者皆於本文中更詳細地描述。在一個具體實例中，該等CDR區是人類CDR區。
除了該等CDR區外，該等VH及/或VL域可進一步包含架構區，諸如FW1、FW2和FW3。該等VH及/或VL域可來自於本文中描述 的任何來源，且可以是(例如)完全人類、人類化、鼠類或駱駝科。在一個具體實例中，該等VH及/或VL域是人類VH及/或VL域。CDR可以是來自非人類來源(例如小鼠來源)並移植至人類架構區上。於另一個具體實例中，該等CDR是合成的。
於另一個具體實例中，VH區可選自由以下者所組成的群組：抗體可變域(例如VL或VH、抗體單一可變域(域抗體或dAB)、駱駝科VHH抗體單一可變域、鯊魚免疫球蛋白單一可變域(NARV)、NanobodyTM或駱駝化VH單一可變域)；T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM)；抗體恆定域(例如CH3域，例如FcabTM之CH2及/或CH3)，其中該恆定域不是功能性CH1域；scFv；(scFv)2；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM)；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z-域(例如AffibodyTM或SpA)；A-域(例如AvimerTM或MaxibodyTM)；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體)；錨蛋白重複蛋白質(例如DARPinTM)；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM)；人類γ-晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。
該恆定區包含至少二個選自CH1、CH2、CH3和CH4的重鏈恆定區域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域和CH2域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域、鉸鏈區和CH2域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域和CH3域、與視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包 含(或由以下者所組成)CH1域和CH4域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域、CH2域和CH3域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域、CH2域和CH4域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1域、CH3域和CH4域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)完整恆定區。
該恆定區可為任何於本文中描述的同型，例如IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM。在一個具體實例中，該恆定區來自任何於本文中描述的來源，且可以是(例如)人類、鼠類或駱駝科。在一個具體實例中，該恆定區是(完整)人類恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是人類IgG恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是(完整)人類IgG1恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是無功效的(完整)人類IgG1恆定區。在一個具體實例中，該恆定區具有CDC及/或ADCC及/或ADCP活性。在一個具體實例中，該恆定區經工程改造以增強CDC及/或ADCC及/或ADCP活性。該恆定區可以是於以上本文之概念第30至32項中描述的恆定區之任一者。
該輕鏈恆定區可以是κ或λ輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區可以是如於以上本文之概念第28項中描述的。
IL-2細胞介素是賦予中度親和力IL-2受體(α β)和高度親和力IL-2受體(α β
Figure TW201803905AD00018
)之一或二者IL-2活性的細胞介素分子。IL-2細胞介素包括變體IL-2細胞介素。IL-2細胞介素可來自人類來源或非人類來源，例如來自非人類哺乳動物、包括(但不限於)靈長類動物(例如猴子，如 恆河猴或食蟹獼猴)、齧齒動物(諸如小鼠、大鼠和天竺鼠)農場動物、(諸如牛、綿羊、豬、山羊、馬、雞、火雞、鴨和鵝)、和家養哺乳動物(諸如狗和貓)。在一個具體實例中，IL-2細胞介素是人類IL-2細胞介素。
用於本文中，「變體IL-2細胞介素」是具有至多達10個胺基酸從其N端序列缺失、與至多達5個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代、缺失或添加組合的細胞介素。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前15個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體 實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與在該IL-2細胞介素之其他處之1個胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、 2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介 素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下 者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序 列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或 前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在該IL-2細胞介素之其他處的取代於下文之方面第44項中進一步界定。
特定的IL-2細胞介素和變體IL-2細胞介素於下文之方面第40至45項中進一步界定。
人類IL-2之α-鏈之胺基酸序列於Seq ID No：327提供。人類IL-2之β-鏈之胺基酸序列於Seq ID No：328提供。人類IL-2之
Figure TW201803905AD00019
-鏈之胺基酸序列於Seq ID No：239提供。
方面第1a項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL域；d)輕鏈恆定區，(CL)；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素； 其中該VH域和VL域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與選自以下者的抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、和免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如對CXCR3的促效活性)、CD27、CD3和ICOS(例如對ICOS的促效活性)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
方面第1項之具體實例之任一者皆準用於方面第1a項。方面第2至54項之特徵或具體實例之任一者皆準用於方面第1a項。概念第1至70項之抗體之特徵或其他具體實例或特徵之任一者皆準用於方面第1a項。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合PD-L1(例如hPD-L1)。在一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自選自阿特珠單抗/MPDL3280A(Roche)、avelumab/MSB0010718C(Merck)、BMS-936559/MDX-1105(BMS)、durvalumab/Medi4736(Medimmune)、KN-035、CA-170、FAZ-053 M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504的抗PD-L1抗體之任一者和在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者：WO2017/034916、WO2017/020291、WO2017/020858、WO2017/020801、WO2016/111645、WO2016/050721、WO2016/197367、WO2016/061142、WO2016/149201、WO2016/000619、 WO2016/160792、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/179654、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/195163、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959、WO2010/089411或WO2007/005874，該等抗體和序列以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)且為ICOS(例如hICOS)之促效劑。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)且為ICOS(例如hICOS)之拮抗劑。在一個具體實例中，該ICOS抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自於配置第5項和配置第5a項中描述的抗ICOS抗體之任一者、和在文句第1至102項和文句第1a至21a項中描述的抗ICOS抗體之任一者。
於以下具體實例之任一者中，特定的抗原結合位置專一性地與人類目標結合。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫查核點抑制子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA的免疫查核點抑制子。在一個實方式中，該抗原結合位置專一性地結合選自TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3的免疫查核點抑制子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合PD-1(例 如人類PD-1)。在一個具體實例中，該PD-1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自派姆單抗(吉舒達®(Keytruda®)/MK-3475)、納武單抗(保疾伏®(Opdivo®)/BMS-936558/MDX-1106)、MEDI-0680/AMP514、PDR001、Lambrolizumab、BMS-936558、REGN2810、BGB-A317、BGB-108、PDR-001、SHR-1210、JS-001、JNJ-63723283、AGEN-2034、PF-06801591、傑諾單抗(genolimzumab)、MGA-012、IBI-308、BCD-100、TSR-042 ANA011、AUNP-12、KD033、MCLA-134、mDX400、muDX400、STI-A1110、AB011、244C8、388D4、XCE853、或pidilizumab/CT-011、或來自在以下者中描述的抗PD-1抗體之任一者：WO2015/112800 & US2015/0203579(包括表1至3中的抗體)、US9,394,365、US5,897,862和US7,488,802、WO2017/087599(包括抗體SSI-361和SHB-617)、WO2017/079112、WO2017/071625(包括寄存物C2015132、融合瘤LT004、和抗體6F5/6 F5(Re)、6F5H1 L1和6F5 H2L2)、WO2017/058859(包括PD1AB-1至PD1AB-6)、WO2017/058115(包括67D9、c67D9、和hu67D9)、WO2017/055547(包括12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375和13112.15380)、WO2017/040790(包括AGEN2033w、AGEN2034w、AGEN2046w、AGEN2047w、AGEN2001w和AGEN2002w)、WO2017/025051 & WO2017/024515(包括1.7.3 hAb、1.49.9 hAb、1.103.11 hAb、1.103.11-v2 hAb、1.139.15 hAb和1.153.7 hAB)、WO2017/025016 & WO2017/024465(包括抗體A至抗體I)、WO2017/020858 & WO2017/020291(包括1.4.1、1.14.4、1.20.15和1.46.11)、WO2017/019896 & WO2015/112900 & US2015/0210769(包括 BAP049-hum01至BAP049-hum16和BAP049-殖株-A至BAP049-殖株-E)、WO2017/019846(包括PD-1 mAb 1至PD-1 mAb 15)、WO2017/016497(包括MHC723、MHC724、MHC725、MHC728、MHC729、m136-M13、m136-M19、m245-M3、m245-M5和m136-M14)、WO2016/201051(包括抗體EH12.2H7、抗體hPD-1 mAb2、抗體hPD-1 mAb7、抗體hPD-1 mAb9、抗體hPD-1 mAb15、或選自表1的抗PD-1抗體)、WO2016/197497(包括DFPD1-1至DFPD1-13)、WO2016/197367(包括2.74.15和2.74.15.hAb4至2.74.15.hAb8)、WO2016/196173(包括表5、和圖1-5中的抗體)、WO2016/127179(包括R3A1、R3A2、R4B3、和R3D6)、WO2016/077397(包括在實施例9之表1中描述的抗體)、WO2016/106159(包括實施例2之表3中的鼠類抗體和在實施例3之表7、8和9中的人類化抗體)、WO2016/092419(包括C1、C2、C3、EH12.1、mAb7-G4、mAb15-G4、mAb-AAA、mAb15-AAA)、WO2016/068801(包括殖株A3和其變體和其他在圖1至4中描述的抗體)、WO2016/014688(包括10D1、4C10、7D3、13F1、15H5、14A6、22A5、6E1、5A8、7A4、和7A4D和實施例9/10之人類化抗體)、WO2016/015685(包括10F8、BA08-1、BA-08-2和15H6)、WO2015/091911 & WO2015/091910(包括實施例2、3和4中的抗犬類PD-1抗體)、WO2015/091914(包括表3中的抗犬類PD-1抗體)、WO2015/085847(包括mAb005、H005-1至H005-4)、WO2015/058573(包括cAB7)、WO2015/036394(包括LOPD180)、WO2015/035606(包括實施例2之表1中、實施例7之表14、15和16中和實施例11之表20、21和22中的抗體)、WO2014/194302(包括GA2、RG1B3、RG1H10、RG2A7、RG2H10、SH-A4、RG4A6、GA1、GB1、GB6、GH1、A2、C7、H7、SH-A4、SH-A9、RG1H11、 和RG6B)、WO2014/179664(包括9A2、10B11、6E9、APE1922、APE1923、APE1924、APE1950、APE1963和APE2058)、WO2014/206107(包括殖株1、10、11、55、64、38、39、41和48)、WO2012/135408(包括h409A11、h409A16、和h409A17)、WO2012/145493(包括抗體1E3、1E8、1H3和h1H3 Var 1至h1H3 Var 14)、WO2011/110621(包括抗體949和在圖1至11中揭露的經修飾版本)、WO2011/110604(包括抗體948和在圖3至11中揭露的經修飾版本)、WO2010/089411(包括CNCM寄存編號1-4122、1-4080或1-4081)、WO2010/036959(包括實施例1之表1中的抗體)、WO2010/029435 & WO2010/029434(包括殖株2、10和19)、WO2008/156712(包括hPD-1.08A、hPD-1.09A、h409A11、h409A16和h409A17和在實施例2、表H、實施例4和表IV中描述的抗體)、WO2006/121168(包括殖株17D8、4H1、5C4、4A11、7D3、5F4、和2D3)、WO2004/004771或WO2004/056875(包括PD1-17、PD1-28、PD1-33、PD1-35、PD1-F2和在表1中描述的Ab)；該等抗PD-1抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合TIGIT，例如人類TIGIT。在一個具體實例中，該TIGIT抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自RG-6058(MTIG-7192A)或來自在以下者中描述的抗TIGIT抗體之任一者：WO2017/053748(包括1A4、1D3、4A3、10A7、4.1D3.Q1E、h10A7.K4G3、4.1D3和其他在實施例1和2中描述的抗體)、WO2017/037707(包括VSIG9#1和258-csl#4)、WO2017/030823(包括14D7、26B10和實施例3中的人類化版本)、WO2016/191643(包括313R11、313R12、313R14、 313R19、313R20、ATCC PTA-122180和ATCC PTA-122181)、WO2016/106302(包括14B2、13E6、6F9、11G11、10C9、16F6、11C9、27A9、10D7、20G6、24E8、24G1、27F1、15A6、4E4、13D1、9B11、10B8、22G2、19H2、8C8、17G4、25E7、26D8和16A8)、WO2016/028656(包括14A6、28H5或31C6和來自實施例6的人類化版本)、和WO2009/126688(US2013/0251720，包括10A7和1F4)；該等抗TIGIT抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合TIM-3，例如人類TIM-3。在一個具體實例中，該TIM-3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自F38-2E2(BioLegend)、殖株2E2(Merck Millipore)、殖株6B6E2、殖株024(Sino Biological)殖株344801(R&D Systems)、殖株E-18、殖株H-191(Santa Cruz Biotechnology)、或殖株13A224(United States Biological)、TSR-022(Tesaro)或來自在以下者中描述的抗TIM-3抗體之任一者：WO2017/079115(包括於表30-38中列舉的抗TIM3抗體)、WO2017/055404(包括PD1TIM3-0389、PD1TIM3-0168、PD1TIM3-0166、TIM3-0038、TIM3-0018、TIM3-0028、TIM3-0438-表C)、WO2017/031242(表10)、WO2016/179194(包括圖1b中的抗體，包括mAb F38-2E2和2E2)、WO2016/171722(包括344823和來自融合瘤7D11、10G12、11G8、8B.2C12和25F.1D6的抗體)、WO2016/161270(包括APE5137和APE5121)、WO2016/111947(包括mAb5、mAb13、mAb15、mAb17、mAb21、mAb22、mAb26、mAb27、mAb48、mAb58和mAb91)、WO2016/071448(包括TIM3-0016、TIM3-0018、TIM3-0021、TIM3-0022、TIM3-0026、TIM3-0028、TIM3-0030、 TIM3-0033、TIM3-0038、TIM3-0433、TIM3-0434、TIM3-0438和TIM3-0443)、WO2016/068802(包括1B9、1H9、1H10、2C7、2F4、2G6、1D9、1F4和2C8-圖1、2 & 3)、WO2016/068803(包括A3、B10、G6、G7、G9、A11和A11_gl-圖1、2 & 3)、WO2015/117002(包括ABTIM3、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum12、ABTIM-hum01、ABTIM-hum04、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum11和於表9中列舉的抗體)、WO2015/048312(包括5D12)、WO2014/022332(包括2C12)、WO2013/006490(包括表1中的抗體)、WO2011/155607(包括512、644、4545、4177、8213、344823和34823)、WO2003/063792(包括抗體8B.2C12和25F.1D6)、WO2017/019897(包括在表1-4中揭露的抗體分子，包括ABTIM3、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum22和ABTIM3-hum23)、WO2016/079050 & WO2016/079050(包括Tim3_0022、Tim3_0016、Tim3_0018、Tim3_00122、Tim3_0022、Tim3_0021、Tim3_0028、Tim3_0026、Tim3_0033、Tim3_0038、Tim3_0030、1.7.E10、F38-2EL和27-12E12)；該等抗TIM-3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合LAG-3，例如人類LAG-3。在一個具體實例中，該LAG-3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自抗體殖株17B4(Enzo Life Sciences)、或殖株333210(R&D Systems)、或殖株14L676(United States Biological)、或C9B7W(PharMingen)、或11E、或IMO321、或mAb C9B7W(BioXcell)或來自在以下者中描述的抗LAG-3 抗體之任一者：WO95/30750、WO2004/078928、WO2008/132601(包括IMP731Lag-3 Ab、IMP321、A9H12 Lag-3 mAb和31G11)、WO2010/019570(包括25F7、26H10、25E3、8B7、11F2和17E5)、WO2014/140180(包括H5L7、H5L7BW、IMP731和表3 &表7中的抗體)、WO2014/179664(包括APE03109)、WO2014/008218(包括Lag3.1、Lag3.5、Lag3.6、Lag3.7和Lag3.8)、WO2015/042246、WO2015/116539(包括BMS-986016)、WO2015/138920(包括BAP050-hum01至BAP050-hum20、huBAP050(Ser)、BAP050-hum01-Ser至BAP050-hum20-Ser、BAP050-殖株-F、BAP050-殖株-G、BAP050-殖株-H、BAP050-殖株-I、BAP050-殖株-J、BAP050和BAP050-chi)、WO2015/198312、WO2016/028672(包括Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和Ab9)、WO2016/126858、WO2016/200782(包括LAG-3 mAb1至LAG-3 mAb6)、WO2017/015560(包括L32D10、L3E3、L3C5、L35D4、L35G6、L33H11、L32A9、L32A4、L3A1和在表3中列舉的抗體)、WO2017/062888(包括mAb1、H4H15477P、H4H15483P、H4H15484P、H4H15491、H4H17823P、H4H17826P2、H4H17828P2、H4sH15460P、H4sH15462P、H4sH15463P、H4sH15464P、H4sH15466P、H4sH15467P、H4sH15470P、H4sH15475P、H4sH15479P、H4sH15480P、H4sH15482P、H4sH15488P、H4sH15496P2、H4sH15498P2、H4sH15505P2、H4sH15518P2、H4sH15523P2、H4sH15530P2、H4sH15555P2、H4sH15558P2、H4sH15567P2和H4H17819P)、WO2017/019894、WO2017/037203(包括8E2、13E2、34F4、17B4和IMP761)、WO2017/087589(包括11B09)或WO2017/087901；該等抗LAG3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合VISTA，例如人類VISTA。在一個具體實例中，該VISTA抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自在以下者中描述的抗VISTA抗體之任一者：WO2016/207717 & WO2015/097536(包括VSTB50、VSTB53、VSTB60、VSTB95、VSTB112、VSTB116、VSTB174、VSTB175、VSTB149、VSTB140和表1A和實施例7和8中的抗體)和WO2014/190356(包括殖株2D3和18C3)；該等抗VISTA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CTLA-4，例如hCTLA-4。在一個具體實例中，該CTLA-4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自ipilimumab(MDX-010,CAS No.477202-00-9)、曲美木單抗(tremelimumab)(替西木單抗(ticilimumab)/CP-675,206)、抗體殖株2F1、殖株1F4(Abnova Corporation)、殖株9H10(EMD Millipore)、殖株BNU3(GeneTex)、殖株1 E2、殖株AS32(Lifespan Biosciences)殖株A3.4H2.H12(Acris Antibodies)、殖株060(Sino Biological)、殖株BU5G3(Creative Diagnostics)、殖株MIH8(MBL International)、殖株A3.6B10.G1、或殖株L3D10(BioLegend)或來自在以下者中描述的抗CTLA-4抗體之任一者：WO2017/087588(在圖2中揭露的ISV)、WO2017/084078(殖株C2、C4、C10、C11、C12和C13、和圖4-7)、WO2016/196237(包括AGEN1884w、AGEN2041w、圖19A、19B和表1-6中的序列)、WO2016/130986 & WO2016/130898(包括E8、F7和在表4中描述的Ab)、WO2016/015675(包括融合瘤LT001和抗體 8D2、8D2H1L1、8D2H2L2、8D2H3L3、8D2H2L15和8D2H2L17)、WO2012/120125(包括3B10、8H5、和在實施例1、2、3和5中鑑認的Ab)、WO2010/097597(包括JMW-3B3和所揭露的其變體和片段)、WO2009/100140(包括10D1、1H5、3A4、6C10和在圖1至6中描述的抗體)、WO2007/008463 & WO2006/101692 & WO2006/101691 & WO2006/048749 & WO2005/09238、(包括4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、和10D1)、WO2006/096491(包括ATCC寄存編號11.2.1 11.2.1.4 PTA-5169和4.1.1 4.1.1.1 PTA-5166)、WO2006/066568(包括TGN2122.C、TGN2422.C、4.8H10H5和4.3F6B5和在表3至14中描述的抗體)、WO2006/029219(包括L3D10、L1B11、K4G4、KM10、和YL2)、WO2004/029069(包括ATCC寄存編號PTA-4537)、WO01/54732(包括抗體25、26、27、29、33、34、35、36和38)、WO01/14424(包括3A4、9A5、2E2、2E7、4B6、4E10、5C4、5G1、11E8、和11G1和在實施例3和4和表3中鑑認的抗體)和WO00/37504(包括3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、和12.9.1.1)；該等抗CTLA-4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫調節子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合以下免疫調節子：選自BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155、或選自BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10和CD155。在一個具體 實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R的免疫調節子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合GARP，例如人類GARP。在一個具體實例中，該GARP抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自G14D9、Plato-1、272、G6、50 G10或7B11或來自在以下者中描述的抗GARP抗體之任一者：WO2007/113301 & WO2015/015003(包括MHGARP8、LHG-10、LHG-10-D、LHG-10.3-D、LHG-10.4-D、LHG-10.5-D、LHG-10.6-D、LHG-10.3、LHG-10.4、LHG-10.5、LHG-10.6、27 E 10、MHGARP1、MHGARP2、MHGARP3、MHGARP4、MHGARP5、MHGARP6、MHGARP7和MHGARP9)、WO2017/051888(包括110F、105F、c151D、c198D、h198D、h151D、h151D-H1L1和h198D-H3L4)；該等抗GARP抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合SIRP α，例如人類SIRP α。在一個具體實例中，該SIRP α抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自ED9(ThermoFisher)、或602411(Novus Biologicals)、或來自在以下者中描述的抗SIRP α抗體之任一者：WO97/48723、WO00/24869(包括10C4)、WO00/66159(包括ED9和ED17)、WO01/40307、WO02/092784(包括SE5A5、SE7C2和SE12C3)、WO2004/108923(包括SE12C3和2F34)、WO2009/046541(包括P84)、WO2011/076781、WO2012/172521、WO2012/040207(包括SE5A5和小鼠P84)、WO2013/056352(包括29-AM4-5、 Ab AM4-5、AM5-1、AM5-3、AM5-5、AM5-6、SIRP α-AM3-35、AM4-1、SIRP29-AM3-35、SIRP29-AM4-5、SIRP29-AM4-1、29-AM2-2、29-AM4-4、29-AM4-1、29-AM4-5、29-AM3-35和SIRP29-AM3-63)、WO2016/063233、WO2016/205042(包括P362)或WO2015/138600(包括KWAR23)；該等抗SIRP α抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR4，例如人類CXCR4。在一個具體實例中，該CXCR4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其為ulocuplumab/BMS-936564、殖株44717.111或PF-06747143的或為來自在以下者中描述的抗CXCR4抗體之任一者：WO97/49424(包括MAB12G5)、WO99/50461、WO01/42308、WO03/066830 & WO2003/066830(包括Ab124和Ab125)、WO2004/059285(包括ALX40-4C)、WO2006/089141(包括mAb 2N、6R、18、19、20、33和48)、WO2007/005605、WO2008/142303(包括MAB170、MAB171、MAB173和MAB172)、WO2008/060367 & WO2013/071068 & WO2015/015401(包括BMS-936564/MDX-1338)、WO2009/140124(包括抗體I、II、III、IV和V)、WO2009/117706(包括701、708、716、717、718和4G10)、WO2011/161266(包括4CXCR100、4CXCR103、4CXCR104、4CXCR101、4CXCR238D2和4CXCR238D4)、WO2011/098762(包括C-9P21(表1)、B-1M22(表2)、C1124(表3)、D-1K21(表4)和9N10(表5))、WO2012/175576、WO2013/013025(包括2A4、6C7、4C1、7C8、5C9和5E1)、WO2013/017566(包括Mab 427aB1和515H7)、WO2013/017562(包括1-3859 Mab和515H7)、WO2015/069874(包括對應於Seq ID編號25 和29的抗體)、WO2015/015401(包括12A11、6B6、3G10、m3G10.hlgG1、m3G10.hlgG4、h3G10.A57.hlgG1、h3G10.A57.A58A.hlgG1、h3G10.1.91.A58A.hlgG1、h3G10.1.91.A58B.hlgG1和h3G10.2.37.2.72.hlgG1)、WO2016/156570(包括281F12、281A6和281D4)、WO2016/109872(包括於表1、2、9 & 12中列舉的抗體、M3-114-6H、A M4-272-6H、A M3-523-6H、AM4-272、A M3-114、A M3-523、A M4-746和A M4-1121)、WO2017/071625、WO2012/175576、WO2010/125162 & WO2012/055980 & WO2011/121040 & WO2010/037831(包括c414H5(414H5)、c515H7(515H7)和301aE5)、WO2009/138519(包括ALX40-4C、238D2、238D4、237B5抗體和在表1、表1.1、表A-I、表B-1.1 & B-5中的列舉的序列)、WO2011/042398(包括238D2和238D4)、WO2011/083140(包括該等在表C-2、C-3、C-4 & C-5、圖2中揭露者和ALX-0651、15H3、10E12、10G10、238B6、10E9、281E10、10A10、14A2和15A1)或WO2011/083141)；該等抗CXCR4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合BTLA，例如hBTLA。在一個具體實例中，該BTLA抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自抗體殖株1B7、殖株2G8、殖株4C5(Abnova Corporation)、殖株4B8(antibodies-online)、殖株MIH26(Thermo Scientific Pierce Antibodies)、殖株UMAB61(OriGene Technologies)、殖株330104(R&D Systems)、殖株1B4(Lifespan Biosciences)、殖株440205、殖株5E7(Creative Diagnostics)或來自在以下者中描述的抗BTLA抗體之任一者：WO2016/176583(包括殖株 6F4)、WO2011/014438(包括8D5、8A3、20H4、21H6、15C5、19A7和4C7)、WO2010/106051(包括CNCM寄存編號1-4123)和WO2008/076560(包括1B4、E4H9、3C2、3C2a、6A5、11E2、E8D9、10H6和4C9，如於實施例2中詳述的)；該等抗BTLA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合hVEM，例如人類hVEM。在一個具體實例中，該HVEM抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自在以下者中描述的抗HVEM抗體之任一者：WO2008/083169(包括LBH1)；該等抗BTLA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CSF1R。在一個具體實例中，該CSF1R抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自在以下者中描述的抗CSF1R抗體之任一者：WO2009/026303(包括1.2、1.109、2.360和1.2.SM和圖1和2中的抗體)、WO2009/112245(包括CXIIG6)、WO2011/070024(包括Mab 2F11、2E10、2H7和1G10、和其衍生物)、WO2011/107553(包括7H5.2G10/DSM ACC2922)、WO2011/123381(包括抗體1和抗體2)、WO2011/131407(包括7G5.3B6/DSM ACC2921)、WO2011/140249(包括0301、0302、和0311其衍生物和表2、3和5中的抗體)、WO2013/169264 & WO2014/036357 & WO2016/106180 & WO2016/168149(包括huAb1至huAb16)、WO2012/110360 & WO2013/057281(包括CXIIG6、H19K12、H27K5和H27K15和表1和2之人類化抗體)、WO2013/087699(包括9D11.2E8和10H2.2F12)、WO2014/072441(包括H27K15)、WO2014/173814 & WO2013/132044(包括Mab 2F11、Mab 2E10、Mab 2H7、Mab 1G10和sc2-4A5和表3和3B中的抗體)、WO2015/028455 & WO2015/028454(包括Ab535、Ab969、和衍生物，例如Ab969.g2)、WO2015/036511 & WO2016/207312(包括2F11、2E10和在具體實例33中描述的衍生物)和WO2017/049038(包括ALM-423和在表2中列舉的抗體)；該等抗CSF1R抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD39。在一個具體實例中，該CD39抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自來自BY40、BY12、BA54g(Biolegend)、BU61(Santa Cruz Biotech)、A1(Ebiosciences)、AC2(Immunotech)、22A9(Abcam)、24DMS1或在以下者中描述的抗CD39抗體之任一者：WO96/32471、WO00/04041、WO01/10205(包括CD39L4)、WO2009/09547(包括CNCM-I-3889/BY40)、WO2014/169255、WO2012/085132(包括抗體VY12、BY40和BA54g)、WO2016/073845(包括R29-5-13A、R29-5-71A、R29-5-165C和R29-9-8B)、WO2017/089334(包括1-391、1-392和從融合瘤I-3889和CNCM I-41171產生的抗體)和WO2009/095478；該等抗CD39抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD40，例如人類CD40。在一個具體實例中，該CD40抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自BMS3h-56-269、CP-870,893、dacetuzumab、SEA-CD40、ADC-1013、RO7009789和Chi Lob 7/4、或來自在以下者中描述的抗CD40抗體之任一 者：WO2017/059243、WO2017/059196、WO2017/040932、WO2017/040566、WO2017/004016、WO2017/004006、WO2016/196314、WO2016/028810、WO2016/023960、WO2016/023875、WO2015/134988、WO2015/091853、WO2014/070934、WO2014/065403、WO2014/065402、WO2014/04298、WO2013/164789、WO2013/034904、WO2012/149356、WO2012/145673、WO2012/125569、WO2012/111762、WO2012/075111、WO2012/065950、WO2012/041635、WO2011/123489、WO2010/123012、WO2010/104761、WO2010/121231、WO2009/062125、WO2010/104747、WO2010/104748、WO2010/104749、WO2010/024676、WO2009/094391、WO2009/062054、WO2008/091954、WO2007/130493、WO2007/129895、WO2007/124299、WO2007/053767、WO2007/053661、WO2006/128103、WO2006/073443、WO2005/063981、WO2005/063289(US2012/0263732)、WO2005/044855、WO2005/044306、WO2005/044294、WO2005/044307、WO2005/044304、WO2005/044854、WO2005/044305、WO03/040170(US7,563,442B、US7,618,633B、US7,338,660B、US7,288,251B、US7,626,012B、US8,388,971B、US2013/0024956)、WO03/029296、WO02/088186、WO01/83755、WO02/28905、WO02/28480、WO02/28481、WO02/28904、WO01/37870、WO01/16180、WO00/75348和WO99/42075、WO97/31025、WO95/17202和WO95/09653；該等抗CD40抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD73。在一個具體實例中，該CD73抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自1E9(Santa Cruz Biotechnology)、AD2、7G2、4G4或來自在以下者中描述的抗CD73抗體之任一者：WO2017/064043(包括7H10、12F9、15D7、4B11、11D9和9D2)、WO2016/081748(包括4C3、7A11、6E11、5F8、4C3、11F11、11A6、CD73.4-1、CD73.4-2、CD73.3、11F11-1、11F11-2、11F11、4C3-1、4C3-2、4C3-3、4D4、10D2-1、10D2-2、11A6、24H2、5F8-1、5F8-2和5F8-3)、WO2016/131950(包括11E1、8C7、3C12和6E1)、WO2016/075176(包括MEDI9447、殖株10.3和殖株2C5)& WO2016/075099(包括CD730004、CD730008、CD7300011、CD730021、CD730042、CD730046、CD730047、CD730068和CD730069)、WO2016/055609(包括11E1、6E1、3C12和8C7)；該等抗CD73抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD96。在一個具體實例中，該CD96抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其為6A6、或NK92.39(E bioscience)、1C8、3H8、MAA6359的或來自在以下者中描述的抗CD96抗體之任一者：WO2008/073316、WO2009/007124、WO2013/184912、WO2014/089169、WO2014/149310(包括抗體3.3)、WO2015/024060或WO2015/024042、WO2015/024060(包括mAb 3.3)；該等抗CD96抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR2。在一個具體實例中，該CXCR2抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自在以下者中描述的抗CXCR2抗體之任一者：WO2015/169811(包括HY29 和HY29GL)、WO2014/170317(包括CX2-Mab#1至#19)、WO2012/062713、WO2013/168108(包括163D2-127D1、163E3-127D1、163E3-54B12、163D2-54B12、2B2-163E3、2B2-163D2、97A9-2B2、97A9-54B12、127D1-163D2、127D1-163E3、2B2-97A9、54B12-163D2、54B12-163E3、163D2-2B2、163E3-2B2、127D1-97A9、54B12-97A9、97A9-127D1和其衍生物)、WO2009/117706(包括48311.211、5E8/CXCR2、殖株19和其衍生物)、WO2009/120186(包括RII115、48311和其衍生物)和WO2002/26249；該等抗CXCR2抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD200。在一個具體實例中，該CD200抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區DX-109、samalizumab/ALXN-6000、TTI-200.7或來自在以下者中描述的抗CD200抗體之任一者：WO99/24565(包括M3B5和實施例4和5中的抗體)、WO02/11762(包括3B6和實施例中的抗體)、WO2004/060295(US2004/0213783)、WO2004/078938(包括scFv-9)、WO2006/020266(US8,840,885B2，包括CG1R3A10、cG2aR3A10、cG2aR3B7、dG1R3A5、dG1R3B5、和dG1R3B10和在圖9A-9C、圖21A和21B中描述的抗體)、WO2007/084321(US8,709,415B2，包括ALXN5200、hB7VH3VL2、C2aB7G1、C2aB7G2/G4、V3V2-G1和V3V2-G2/G4)、WO2009/014745(包括OX90mG2a(Fig.10)、OX90NE和OX90NE-AG)、和WO2011/100538 & US2013/0189258(包括抗體1和抗體2)；該等抗CD200抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CCR4， 例如人類CCR4。在一個具體實例中，該CCR4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自mogamulizumab、KM3060(參見Niwa等人，2004,Cancer Research 64,2127-2133)、和KW-0761(參見Ishida等人，Annals of Oncology 2008,vol 19,supplement 4,513)或來自在以下者中描述的抗CCR4抗體之任一者：WO2016/178779 & WO2016/057488(包括mAb2-3、1-44、1-49、2-1和2-2)、WO2015/179236(包括KW-0761)、WO2013/166500(包括mAb1567、c1567、h1567、mAb 1-4和2-3和實施例6和13中的抗體)、WO2012/076883(包括抗體208、306、308、406、501、503、601、603和803-表1-9)、WO2010/142952(包括17G、9E、11F、9E10、9E10J和9E1D-參見表1-16)、WO2009/086514(包括mAb1567和實施例14中的人類化mAb)、WO2005/035582(包括DG44/CCR4抗體和Ms705/CCR4抗體(FERM BP-8467))、WO2005/053741 & WO01/64754(US6,989,145B、US7,666,418B、US8,197,814B、US8,632,996B，包括KM2160(FERM BP-10090)、KM2760(FERM寄存物BP-7054))、WO2003/018635(包括KM2160、KM8759(FERM BP-8129)和KM8760(FERM BP-8130)、WO00/42074(US6,488,930B、US7,138,117B，包括2B10、10E4、1G1和該等以ATCC登錄編號HB-12624和HB-12625寄存的抗體)和WO00/41724(US6,881,406B、US6,245,332B，包括1G1和以ATCC登錄編號HB-12624寄存的抗體)；該等抗CCR4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCL9，例如人類CXCL9。在一個具體實例中，該CXCL9抗原結合位置包 含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自mAb 392-100或AF392(R&D Systems)。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCL10。在一個具體實例中，該CXCL10抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其為mAb266(R & D Systems)的或來自在以下者中描述的抗CXCL10抗體之任一者：WO017/8708(包括CR.G(IP-10)(IgG1)(PharMingen)ande IP-10(IgG)(A.Luster)、WO02/15932、WO03/006045、WO2004/082714、WO2004/045525、WO2004/045526、WO2004/101511(包括表1中的抗體和AIP12、HuAIP12、MuAIP12、AIP13、HuAIP13、MuAIP13、AIP6、AIP8、AIP14、AIP18、AIP21、AIP22、AIP5和AIP17)、WO2005/060457(包括AIP5、AIP6、AIP8、AIP10、AIP12、AIP13、AIP14、AIP17、AIP18、AIP21、AIP22、AIP32和AIP36)、WO2005/011605、WO2005/023201、WO2005/058815(包括1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12和10A12S13C4)、WO2005/084708、WO2006/039819、WO2006/118085、WO2008/047486、WO2008/044824(包括抗體#124、#31、#28、#43和#137)、WO2008/106200、WO2009/023566、WO2012/149320(包括MSX-1100和6A5)、WO2014/003742(包括實施例14之抗體)、WO2013/170735、WO2014/189306、WO2015/063187；該等抗CXCL10抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD155，例如人類CD155。在一個具體實例中，該CD155抗原結合位置包含CDRH1、 CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自殖株SKII.4(BioLegend)。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫活化子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自以下者的免疫活化子：CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如對CXCR3的促效活性)、CD3和ICOS(例如對ICOS的促效活性)。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自ICOS、CD137、GITR和OX40的免疫活化子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD137，例如hCD137。在一個具體實例中，該CD137抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自urelumab、BMS-663513、PF-05082566(Pfizer)、1D8和3E1、4B4(BioLegend 309809)、H4-1BB-M127(BD Pharmingen 552532)、BBK.2(Thermo Fisher M S621PABX)、145501(Leinco Technologies B591)、由以ATCC No.HB-11248寄存的細胞株生產的抗體(美國專利案6974863)或XmAb-5592、或來自在以下者中描述的抗CD137抗體之任一者：WO2017/04945、WO2016/134358、WO2015/179236、WO2012/177788、WO2012/145183、WO2012/032433、WO2009/135019、WO2005/035584、美國專利案6974863、WO2004/055513和WO2004/010947；該等抗CD137抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合GITR，例如hGITR。在一個具體實例中，該GITR抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區， 其係來自MK4166、TRX518、TRX385、MAB689(R & D Systems)、YGITR765(Novus Biologicals)或1D8(Novus Biologicals)、或來自在以下者中描述的抗GITR抗體之任一者：WO2015/187835(包括28F3、3C3-1、3C3-2、2G6、8A6、9G7-1、9G7-2、14E3、19H8-1、19H8-2、19D3、18E10、和6G10)、WO2015/184099(包括1042-7、32-15、1039-45、1333-21、231-1039-45、231-32-15、Hum231#1、Hum231#2、m6C8、pab1964、至pab1973、pab1975至pab1977、pab1979至pab1981、pab1983、pab2159、pab2160、pab2161和表1和2中的抗體)、WO2015/031667(包括表1中的抗體Ab1至Ab59)、WO2015/026684(包括具有Seq ID 1-66之CDR序列的抗體)、WO2013/039954(包括2155、1718、1649、1362、954、827、698、706和於表1 & 3中列舉的抗體)、WO2011/051726(包括含有於第17頁列舉的CDR a-f的抗體)、WO2011/028683(包括抗體36E5、61F6、61G6、3D6、6H6、1D8、17F10、35D8、49A1、9E5、31H6和來自融合瘤PTA-9889、PTA-9890、PTA-9891、PTA-9892、PTA-9893、PTA-10286、PTA-10287、PTA-10288、PTA-10289、PTA-10290、和PTA-10291的抗體)、WO2009/009116(包括抗體2F8)、WO2007/133822(包括在表1中列舉的抗體)、WO2006/105021(包括6C8、2F8、HuN6C8-Agly、HuQ6C8-Gly、和HuQ6C8-Agly)、WO2006/050172 & WO2004/084942(包括DTA-1)、WO03/006058(包括抗GITR/TNFRSF18# AF524)、WO2016/054638(包括mAb #1-81、#3-167、#5-139、#7-192、#10-116、#11-126、#12-46、#13-169、#14-182、#15-68和#17-60)、WO2016/196792(包括6G10、28F3、19D3、18E10、3C3、2G6、8A6、9G7、14E3和19H8)、WO2017/087678(包括28F3、19D3、18E10、3C3-1、3C3-2、2G6、8A6、9G7-1、 9G7-2、14E3、19H8-1、19H8-2和6G10)；該等抗GITR抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合OX40，例如hOX40。在一個具體實例中，該OX40抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自GSK3174998、L106 BD(Pharmingen產品# 340420)、ACT35(Santa Cruz Biotechnology，目錄# 20073)、MOXR0916、MEDI-6469、MEDI-0562、9B12(Weinberg,A.D.、等人，J Immunother 29,575-585(2006))，在Morris等人，Mol Immunol.May 2007；44(12)：3112-3121中描述的人類化抗OX40 Ab、或來自在以下者中描述的抗OX40抗體之任一者：WO2017/077085(包括SAP9、SAP28.2、SAP15.3、SAP29-50、SAP25-29和SAP29-23和在實施例4和5中描述的人類化版本)、WO2017/063162(包括O3、O19、O21和實施例5-表2中的親和力成熟版本，包括21#H28H33、21#H65、21#H96、21#VHnew-L80、21#H96-L80)、WO2017/050729(包括SP197)、WO2017/021912 & WO2017/021910(包括抗體106-222、OX86、和在圖6和7中描述的抗體)、WO2016/200836 & WO2016/200835(包括MOXR0916/1A7.gr1 IgG1)、WO2016/196228(包括3F4、14B6-1、14B6-2、23H3、18E9、8B11、20B3、20C1、6E1-1、6E1-2、14A2、14A2-1、14A2-2、L106、OX40.1、OX40.5、OX40.8、OX40.6、和OX40.16和OX40.21-圖1至10)、WO2016/179517(包括11D4、pab1949、pab1949-1、pab2044、pab2193-1、表1至4)、WO2016/057667(包括9B12和OX40mAb24)、WO2015/153513(包括3C8、1D2、1A7和在序列表中描述的其變體，包括A1A7.gr1和3C8.gr.5、在圖1中描述的抗體)、 WO2014/148895(包括ACT35、12H3、12H3(圖25)-和人類化版本VL1H1、VL1VH2、VL1VH3、VL2H1、VL2VH2和VL2VH3(圖43 & 44)和20E5(圖24))、WO2013/068563(包括A26[圖2])、WO2013/038191(包括ACT35、12H3和12H3)、WO2013/028231(包括119-122、119-43-1、106-222和表1中的抗體)、WO2013/008171(包括2F8、1D4和其衍生物，包括VH6/VL9、和圖4和5和表6和7中的抗體)、WO2012/027328(包括119-122、119-43-1、Hu106和Hu106-222)、WO2010/096418(包括A26)、WO2008/106116(包括表1和2中的抗體、和A10(inc A10A-F)、B66-圖14-B2、B24、B36、B37、和B39)和WO2007/062245(包括112V8(ATCC No.PTA-7219)、112Y55(ATCC No.PTA-7220)、112Y131(ATCC No.PTA-7218)、112F32(ATCC No.PTA-7217)和112Z5(ATCC No.PTA-7216)；該等抗OX40抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR3，例如CXCR3。在一個具體實例中，該CXCR3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自GSK3174998或來自在以下者中描述的抗CXCR3抗體之任一者：WO2016/200836、WO2016/200835、WO2016/196228、WO2016/179517、WO2016/057667、WO2015/153513、WO2014/148895、WO2013/068563、WO2013/038191、WO2013/028231、WO2013/008171、WO2012/027328、WO2010/096418、WO2011/073180、WO2008/106116和WO2007/062245；該等抗CXCR3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD27， 例如hCD27。在一個具體實例中，該CD27抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自在以下者中描述的抗CD27抗體之任一者：WO2016/145085(包括1F5)、WO2015/016718(包括hCD27.15和1F5)、WO2014/140374(包括2F2、5F24、5F32、10F13、10F31、11F26、1052至015、F2A4B2和其衍生物，包括hz5F24VH+V5Q、hz5F24VL+K45Q)、WO2013/138586(包括C2177、C2186、C2191、和C2192和實施例8至12、和表7至42中的衍生物)、WO2012/004367(包括hCD27.15/ATCC編號PTA-11008)、WO2011/130434(包括1G5、1H8、3H12、3H8、2G9、1F5、3A10、2C2、ms 1A4、ms 9F4和ms M-T271)、WO2011/081164 & WO2010/001908(包括KM4027、KM4028、KM4026、KM4030、KM4032和其衍生物)、WO2008/051424(包括LG3A10和AT124-1)；該等抗CD27抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD3，例如hCD3。在一個具體實例中，該CD3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區，其係來自OKT3抗體、otelixizumab、teplizumab或visilizumab、或來自在以下者中描述的抗CD3抗體之任一者：WO2017/010874、WO2017/009442、WO2016/204966、WO2016/180721、WO2016/179003、WO2016/116626、WO2016/014974、WO2015/104346、WO2015/095392、WO2015/001085、WO2014/047231、WO2013/188693、WO2013/186613、WO2013/158856、WO2012/173819、WO2012/162067、WO2005/118635、WO2004/108158、WO2004/052397、WO2004/024771、WO01/51644、WO00/05268、WO97/44362、WO93/19196、 WO92/06193和WO91/09968；該等抗CD3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
與PD-L1抗體有關的形態
本文中揭露者係專一性地與PD-L1結合的抗體和其抗原結合片段。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地與表面表現的PD-L1結合。
於第一形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與如由Seq ID No：1所界定的hPD-L1結合、且與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1GSGX2YGX3X4FD，其中X1、X2和X3獨立地為任何胺基酸，且X4存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於第二形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合、且與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID NO：29或32之CDRH3序列。
於第三形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
於第四形態中，提供了抗體或其片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合。
於第五形態中，提供了雙專一性抗體或融合蛋白質，其包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或其片段。
於第六形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段，其用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況。
於第七形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品。
於第八形態中，提供了於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，其包含將治療有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於第九形態中，提供了醫藥組成物，其包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十形態中，提供了套組，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十一形態中，提供了在患者中調節PD-1/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十二形態中，提供了在患者中抑制PD-L1活性的方法，其包含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十三形態中，提供了在動物(例如人類)中治療增生性 疾病的方法，其包含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十四形態中，提供了在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸。
於第十五形態中，提供了一種方法，其包含將生物樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
於第十六形態中，提供了在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸。
於第十七形態中，提供了一種方法，其包含將生物樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
於第十八形態中，提供了用於鑑認PD-L1之結合伙伴的方法，該方法包含使用如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段免疫沈澱包含PD-L1的完整蛋白質複合體。
於第十九形態中，提供了於與改變的PD-L1表現有關聯的人類對象中診斷疾病的方法，其包含以下步驟：使來自該人類對象的生物樣本與如於其他形態、具體實例或概念中界定的抗體接觸以在該抗體與存 在於該樣本中的PD-L1間形成複合體；和偵測該複合體之量。
於第二十形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之CDRH3。
於第二十一形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之VH域及/或VL域。
於第二十二形態中，提供了載體，其包含根據任何其他形態、具體實例或概念的核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
於第二十三形態中，提供了宿主，其包含根據任何其他形態、具體實例或概念的核酸或根據任何其他形態、具體實例或概念的載體。
ICOS
本文提及的「ICOS」或「ICOS受體」可以是人類ICOS，除非前後文另外指定。人類、食蟹獼猴和小鼠ICOS之序列係於所附序列表顯示，且可自NCBI以以下者獲得：人類NCBI ID：NP_036224.1、小鼠NCBI ID：NP_059508.2和食蟹獼猴GenBank ID：EHH55098.1。
ICOS配體(ICOSL，亦稱為B7-H2)是細胞表面表現的分子，其與ICOS受體結合[23]。此細胞間配體-受體交互作用促進ICOS在T細胞表面上的多聚化，活化該受體並刺激該T細胞中的下游訊息傳導。在效應T細胞中，此受體活化刺激效應T細胞反應。
針對ICOS的抗體
抗ICOS抗體可扮演ICOS之促效劑、模擬且甚至超越天然 ICOS配體對該受體之刺激性功效。如此促效作用可導因於該抗體促進在T細胞上的ICOS之多聚化的能力。此之一種機制是其中該等抗體形成在T細胞表面上的ICOS與在鄰近細胞(例如B細胞、抗原呈現細胞、或其他免疫細胞)上的受體(諸如Fc受體及/或該多重專一性抗體與之結合的受體)間的細胞間橋接。另一個機制是其中具有多個(例如兩個)抗原結合位置(例如兩個VH-VL域對)的抗體橋接多重ICOS受體分子並因此促進多聚化。這些機制之組合可發生。
組合ICOS促效作用與PD-L1拮抗作用兩者的雙專一性抗體可通過其PD-L1結合臂(例如Fcab)發揮作用以抑制通過在APC、骨髓衍生性抑制性細胞(MDSC)或腫瘤細胞上表現的PD-L1產生的負向共調節訊號，並可取而代之通過其ICOS結合臂(例如Fab)遞送正向促效性訊號。參見圖1。
起增加效應T細胞活性之作用的針對ICOS的抗體在其中CD8+ T細胞反應是有益的免疫腫瘤學和其他醫藥背景中代表一種治療方法。在許多涉及免疫組分的疾病和病況中，在效應T細胞(TEff)(其發揮CD8+ T細胞免疫反應)和調節性T細胞(TReg)(其藉由下調TEff來抑制該免疫反應)間存在有平衡。本發明係關於將此TEff/TReg平衡調節成傾向效應T細胞活性的抗體。觸發ICOS高度陽性調節性T細胞之耗盡的抗體會減輕TEff之抑制，且因此具有促進效應T細胞反應的淨功效。抗ICOS抗體之另外的或補充的機制是透過於ICOS受體水平的促效活性，以刺激效應T細胞反應。
ICOS在效應T細胞(TEff)相較於調節性T細胞(TReg) 上的相對表現和這些細胞族群之相對活性會影響抗ICOS抗體活體內之整體功效。作用之想像模式組合效應T細胞之促效作用與ICOS陽性調節性T細胞之耗盡。對此兩種不同的T細胞族群的區別性且甚至相反的功效可由於其不同的ICOS表現水平而達成。抗ICOS抗體之可變和恆定區分別之雙重工程改造可提供藉由影響CD8/TReg比率對效應T細胞反應發揮淨正向功效的分子。促效抗體(其活化ICOS受體)之抗原結合域可與抗體恆定(Fc)區(其促進該抗體與之結合的高度表現性細胞之下調及/或清除)組合。可使用效應陽性恆定區以募集對抗目標細胞(TReg)的細胞效應功能，例如以促進抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。與ICOS和PD-L1結合的雙專一性抗體可觸發PD-L1+免疫抑制細胞(例如MDSC、腫瘤細胞)和ICOS+免疫抑制細胞(Treg)之ADCC。該抗體因此可作用以促進效應T細胞活化以及下調免疫抑制性T調節細胞兩者。因為ICOS在TReg上相較於在TEff上被更高度地表現，可達成治療性平衡，使得Teff功能被促進而TReg被耗盡，導致T細胞免疫反應(例如抗腫瘤反應或其他治療上有益的T細胞反應)之淨增加。
於本文中描述的多重專一性抗體之ICOS結合位置可結合人類ICOS。該等抗體靶向ICOS細胞外域並藉此與表現ICOS的T細胞結合。提供以下抗體之實例：已經設計以對ICOS具有促效性功效，因此增強效應T細胞之功能，如由增加IFN γ表現和分泌的能力所顯示的。如上所述，抗ICOS抗體亦可經工程改造以耗盡其與之結合的細胞，其應具有以下功效：優先地下調調節性T細胞、提高這些細胞對效應T細胞反應之抑制性功效並因此促進整體效應T細胞反應。無論其之作用機制為何，於本文中以經 驗為基礎顯示抗ICOS抗體刺激T細胞反應且具有活體內抗腫瘤功效，如於實施例中顯示的。通過適當的抗體形式(諸如包括具有所欲水平的Fc效應功能或在適當時缺乏如此效應功能的恆定區者)之選擇，該等抗ICOS抗體可被製作成用於各種各樣的醫藥背景中，包括其中效應T細胞反應是有益的及/或其中調節性T細胞之抑制係所欲的疾病和病況之治療。
ICOS抗體於本文中提供。該等ICOS抗體可以是在GB專利申請案1620414.1(於2016年12月1日提申)(於其中揭露的抗ICOS抗體之序列以引用的方式併入本文中)中描述的之任一者。
STIM001具有SEQ ID No：366之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：363之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：364之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：365之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：367。STIM001具有SEQ ID No：373之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：370之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：371之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：372之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：374。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：368(重鏈核酸序列Seq ID No：369)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：375(輕鏈核酸序列Seq ID No：376)。
STIM002具有SEQ ID No：380之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：377之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：378之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：379之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：381。STIM002具有SEQ ID No：387之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：384之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：385之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：386之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：388或Seq ID No：519。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：382(重鏈核酸序列Seq ID No：383)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：389(輕鏈核酸序列Seq ID No：390或Seq ID No：520)。
STIM002-B具有SEQ ID No：394之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：391之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：392之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：393之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：395。STIM002-B具有SEQ ID No：401之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：398之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：399 之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：400之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：402。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：396(重鏈核酸序列Seq ID No：397)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：403(輕鏈核酸序列Seq ID No：404)。
STIM003具有SEQ ID No：408之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：405之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：406之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：407之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：409或Seq ID No：521。STIM003具有SEQ ID No：415之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：412之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：413之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：414之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：4416。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、 215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：410(重鏈核酸序列Seq ID No：411或Seq ID No：522)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：417(輕鏈核酸序列Seq ID No：418)。
STIM004具有SEQ ID No：422之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：419之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：420之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：421之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：423。STIM004具有SEQ ID No：429之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：426之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：427之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：428之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：430或Seq ID No：431。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：424(重鏈核酸序列Seq ID No：425)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：432(輕鏈核酸序列Seq ID No：433或SEQ ID No：434)。
STIM005具有SEQ ID NO：438之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID NO：435之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：436之CDRH2 胺基酸序列、和SEQ ID NO：437之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：439。STIM005具有SEQ ID No：445之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：442之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：443之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：444之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：446。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：440(重鏈核酸序列Seq ID No：441)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：447(輕鏈核酸序列Seq ID No：448)。
STIM006具有SEQ ID No：452之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：449之CDRH1胺基酸序列、Seq ID No：450之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：451之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：453。STIM006具有SEQ ID No：459之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：456之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：457之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：458之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：460。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、 Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：454(重鏈核酸序列Seq ID No：455)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：461(輕鏈核酸序列Seq ID No：462)。
STIM007具有SEQ ID No：466之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：463之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：464之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：465之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：467。STIM007具有SEQ ID No：473之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：470之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：471之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：472之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：474。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：468(重鏈核酸序列Seq ID No：469)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：475(輕鏈核酸序列Seq ID No：476)。
STIM008具有SEQ ID No：480之重鏈可變區(VH)胺基酸序 列，其包含SEQ ID No：477之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：478之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：479之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：481。STIM008具有SEQ ID No：487之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：484之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：485之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：486之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：488。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：482(重鏈核酸序列Seq ID No：483)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：489(輕鏈核酸序列Seq ID No：490)。
STIM009具有SEQ ID No：494之重鏈可變區(VH)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：491之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：492之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：493之CDRH3胺基酸序列。該VH域之重鏈核酸序列是Seq ID No：495。STIM009具有SEQ ID No：501之輕鏈可變區(VL)胺基酸序列，其包含SEQ ID No：498之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：499之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：500之CDRL3胺基酸序列。該VL域之輕鏈核酸序列是Seq ID No：502。該VH域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：193、Seq ID No：195、Seq ID No：197、 Seq ID No：199、Seq ID No：201、Seq ID No：203、Seq ID No：205、Seq ID No：340、Seq ID No：524、Seq ID No：526、Seq ID No：528、Seq ID No：530、Seq ID No：532或Seq ID No：534。該VL域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：Seq ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No：496(重鏈核酸序列Seq ID No：497)。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No：503(輕鏈核酸序列Seq ID No：504)。
抗體STIM001-009在GB專利申請案1620414.1(於2016年12月1日提申)(其內容以引用的方式併入本文中)中更詳細地描述。ICOS抗體亦可以是如於以下隨後經編號的文句中描述的：
文句第1項.一種經分離的抗體，其結合人類及/或小鼠ICOS之胞外域，其包含：抗體VH域，其包含互補決定區(CDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3，和抗體VL域，其包含互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR1、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該HCDR1，HCDR2是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR2、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該HCDR2，及/或HCDR3是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR3或包含具有1、2、3、 4或5個胺基酸改變的該HCDR3。
文句第2項.根據文句第1項的抗體，其中該抗體重鏈CDR是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009的重鏈CDR或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009重鏈CDR。
文句第3項.根據文句第2項的抗體，其中該抗體VH域具有STIM003之重鏈CDR。
文句第4項.一種經分離的抗體，其結合人類及/或小鼠ICOS之胞外域，其包含：抗體VH域，其包含互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，和抗體VL域，其包含互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中LCDR1是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004 STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR1、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR1，LCDR2是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR2、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR2，及/或LCDR3是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR3或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR3。
文句第5項.根據前述文句中任一項的抗體，其中該抗體輕 鏈CDR是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之輕鏈CDR、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009輕鏈CDR。
文句第6項.根據文句第5項的抗體，其中該抗體VL域具有STIM003之輕鏈CDR。
文句第7項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含人類生殖系基因節段序列之VH及/或VL域架構區。
文句第8項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含VH域，該VH域(i)係衍生自人類重鏈V基因節段、人類重鏈D基因節段和人類重鏈J基因節段之重組，其中該V節段是IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)；該D基因節段是IGHD6-19(例如IGHD6-19*01)、IGHD3-10(例如IGHD3-10*01)或IGHD3-9(例如IGHD3-9*01)；及/或該J基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)、IGHJ4(例如IGHJ4*02)或IGHJ3(例如IGHJ3*02)，或(ii)包含架構區FR1、FR2、FR3和FR4，其中FR1與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變， FR2與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR3與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，及/或FR4與人類生殖系J基因節段IGJH6(例如JH6*02)、IGJH4(例如JH4*02)或IGJH3(例如JH3*02)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變。
文句第9項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VL域，該抗體VL域(i)係衍生自人類輕鏈V基因節段和人類輕鏈J基因節段之重組，其中該V節段是IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)、及/或該J基因節段是IGKJ4(例如IGKJ4*01)、IGKJ2(例如IGKJ2*04)、IGLJ3(例如IGKJ3*01)或IGKJ1(例如IGKJ1*01)；或(ii)包含架構區FR1、FR2、FR3和FR4，其中FR1與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR2與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20 (例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR3與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，及/或FR4與人類生殖系J基因節段IGKJ4(例如IGKJ4*01)、IGKJ2(例如IGKJ2*04)、IGKJ3(例如IGKJ3*01)或IGKJ1(例如IGKJ1*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變。
文句第10項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VH域，該VH域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VH域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VH域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第11項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VL域，該VL域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VL域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VL域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第12項.根據文句第11項的抗體，其包含 抗體VH域，其係選自STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VH域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VH域序列至少90%相同的胺基酸序列、和抗體VL域，其為該所選抗體之VL域、或具有與該所選抗體之抗體VL域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第13項.根據文句第12項的抗體，其包含STIM003 VH域和STIM003 VL域。
文句第14項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體恆定區。
文句第15項.根據文句第14項的抗體，其中該恆定區包含人類重鏈及/或輕鏈恆定區。
文句第16項.根據文句第14項或文句第15項的抗體，其中該恆定區為Fc功效陽性。
文句第17項.根據文句第16項的抗體，其包含Fc區，該Fc區相較於天然人類Fc區具有增強的ADCC、ADCP及/或CDC功能。
文句第18項.根據文句第14至17項中任一項的抗體，其中該抗體是IgG1。
文句第19項.根據文句第17項或文句第18項的抗體，其中該抗體是無海藻糖化的。
文句第20項.根據前述文句中任一項的抗體，其與細胞毒性 藥物或前藥共軛。
文句第21項.根據前述文句中任一項的抗體，其為多重專一性抗體。
文句第22項.一種經分離的抗體，其與包含STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之重鏈和輕鏈互補決定區的人類IgG1抗體競爭與人類ICOS之結合。
文句第23項.一種經分離的抗體，其以小於50nM的親和力(KD)結合人類和小鼠ICOS之胞外域，如藉由表面電漿子共振測定的。
文句第24項.根據文句第23項的抗體，其中該抗體以小於5nM的親和力(KD)結合人類和小鼠ICOS之胞外域，如藉由表面電漿子共振測定的。
文句第25項.根據文句第23項或文句第24項的抗體，其中結合人類ICOS之胞外域的KD在結合小鼠ICOS之胞外域之KD的10倍內。
文句第26項.一種組成物，其包含根據前述文句中任一項的經分離的抗體和醫藥上可接受的賦形劑。
文句第27項.一種組成物，其包含編碼根據文句第1至25項中任一項的抗體的經分離的核酸和醫藥上可接受的賦形劑。
文句第28項.一種在患者中耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的方法，其包含將根據文句第26項的組成物投予至該患者。
文句第29項.一種在患者中治療對利用耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的療法有反應的疾病或病況的方法，該方法包含 將根據文句第26項的組成物投予至該患者。
文句第30項.一種根據文句第26項的組成物，其係用於藉由療法治療人體的方法。
文句第31項.根據文句第30項的供使用的組成物，其係用於在患者中耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應。
文句第32項.根據文句第30項的供使用的組成物，其係用於在患者中治療對利用耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的療法有反應的疾病或病況。
文句第33項.根據文句第29項的方法、或根據文句第32項的供使用的組成物，其中該疾病是癌症或固態腫瘤。
文句第34項.根據文句第29至33項中任一項的方法或供使用的組成物，其中該方法包含將該抗體與另一種治療劑投予至該患者。
文句第35項.根據文句第34項的方法或供使用的組成物，其中該治療劑是抗PD-L1抗體。
文句第36項.根據文句第35項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體和該抗PD-L1抗體各自能夠介導ADCC、ADCP及/或CDC。
文句第37項.根據文句第35項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體是人類IgG1抗體且該抗PD-L1抗體是人類IgG1抗體。
文句第38項.根據文句第34項的方法或供使用的組成物，其中該其他的治療劑是IL-2。
文句第39項.根據文句第34至38項中任一項的方法或供使 用的組成物，其中該方法包含在投予該其他的治療劑後投予該抗ICOS抗體。
文句第40項.根據文句第28至39項中任一項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體與前藥共軛，且其中該方法或使用包含將該抗ICOS抗體投予至患者和於目標組織位置選擇性地活化該前藥。
文句第41項.根據文句第40項的方法或供使用的組成物，其中該患者具有固態腫瘤且該方法包含於該腫瘤選擇性地活化該前藥。
文句第42項.根據文句第40項或文句第41項的方法或供使用的組成物，其包含透過光活化選擇性地活化該前藥。
文句第43項.抗ICOS人類IgG1抗體和抗PD-L1人類IgG1抗體之組合，其係用於治療癌症的方法。
文句第44項.根據文句第43項的組合，其中該抗ICOS抗體和該抗PD-L1抗體於分開的組成物中提供以用於投予。
文句第45項.根據文句第37項的方法或供使用的組成物、或根據文句第43項或文句第44項的組合，其中該人類IgG1恆定區具有於所附序列表中顯示的野生型胺基酸序列。
文句第46項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中減少或逆轉ICOS陽性調節性T細胞之上升的方法，其中該上升係導因於利用另一種治療劑的該患者之治療。
文句第47項.一種治療患者的方法，該方法包含於該患者中 減少或逆轉ICOS陽性調節性T細胞之上升，其中該上升係導因於利用另一種治療劑的該患者之治療。
文句第48項.抗ICOS抗體，其係用於治療患者的方法，該方法包括包含將該抗ICOS抗體投予至患者，該患者在以另一種治療劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平。
文句第49項.一種治療患者的方法，該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者在以另一種治療劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平。
文句第50項.根據文句第46項或文句第48項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第47項或文句第49項的方法，其中該方法包含將治療劑投予至該患者、判定該患者在使用該藥劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平、和將抗ICOS抗體投予至該患者以減低調節性T細胞之水平。
文句第51項.根據文句第46至50項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該治療劑是IL-2或免疫調節性抗體(例如抗PDL-1、抗PD-1或抗CTLA-4)。
文句第52項.根據文句第46至51項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含治療腫瘤，例如黑色素瘤，諸如轉移性黑色素瘤。
文句第53項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含以造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療該患者，造成抗原被呈 現給抗原專一性效應T細胞、和將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第54項.一種在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含以造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療該患者，造成抗原被呈現給抗原專一性效應T細胞、和將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第55項.一種在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該患者為以下者：先前已用造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療，造成抗原被呈現給抗原專一性效應T細胞，且其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第56項.根據文句第53至55項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該造成免疫性細胞死亡的療法為癌症細胞之放射療法、化學治療劑之投予及/或針對腫瘤相關抗原的抗體之投予。
文句第57項.根據文句第56項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該化學治療劑是奧沙利鉑。
文句第58項.根據文句第56項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該腫瘤相關抗原是HER2或CD20。
文句第59項.抗ICOS抗體，其係用於疫苗接種患者的方法，該方法包含將該抗體和疫苗組成物投予至該患者。
文句第60項.一種疫苗接種患者的方法，該方法包含將抗ICOS抗體和疫苗組成物投予至該患者。
文句第61項.根據文句第59項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第60項的方法，其中該疫苗組成物是對抗B型肝炎、瘧疾或HIV的疫苗。
文句第62項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成ICOS配體及/或FOXP3表現陽性。
文句第63項.一種在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成ICOS配體及/或FOXP3表現陽性，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第64項.根據文句第62項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第63項的方法，其中該方法包含：測試來自患者的樣本以判定該癌症表現ICOS配體及/或FOXP3；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第65項.根據文句第62項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第63項的方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，而來自該患者的測試樣本已指出該癌症對於ICOS配體及/或FOXP3之表現為陽性。
文句第66項.根據文句第64項或文句第65項的供使用的抗 ICOS抗體或方法，其中該樣本是固態腫瘤之生檢樣本。
文句第67項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成對使用免疫腫瘤學藥物的治療(例如抗CTLA-4抗體、抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD137抗體或抗GITR抗體)為不應性的。
文句第68項.一種在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成對使用免疫腫瘤學藥物的治療(例如抗CTLA-4抗體、抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD137抗體或抗GITR抗體)為不應性的，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第69項.根據文句第67項的供使用的抗ICOS抗體或根據文句第68項的方法，其中該方法包含：以免疫腫瘤學藥物治療該患者；判定該癌症對該藥物為非反應性；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第70項.根據文句第67項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第68項的方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者之癌症對先前使用該免疫腫瘤學藥物的治療無反應。
文句第71項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症係衍生自已獲得表現ICOS配體之能力的細胞的腫瘤。
文句第72項.根據文句第71項的供使用的抗ICOS抗體或方 法，其中該癌症是黑色素瘤。
文句第73項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症係衍生自抗原呈現細胞，諸如B淋巴球(例如B細胞淋巴瘤，諸如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)或T淋巴球。
文句第74項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症對使用抗CD20抗體的治療有抗性。
文句第75項.根據文句第74項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是B細胞淋巴瘤。
文句第76項.根據文句第75項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該抗CD20抗體是利妥昔單抗(rituximab)。
文句第77項.根據文句第74至76項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含以該抗CD20抗體治療該患者；判定該癌症對該抗CD20抗體無反應；測試來自患者的樣本以判定該癌症表現ICOS配體；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第78項.根據文句第74至76項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者之癌症對先前使用抗CD20抗體的治療無反應。
文句第79項.根據文句第52至78項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是固態腫瘤。
文句第80項.根據文句第52至78項中任一項的供使用的抗 ICOS抗體或方法，其中該癌症是血液液體腫瘤。
文句第81項.根據文句第79或80項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該腫瘤有高調節性T細胞。
文句第82項.根據文句第43至81項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該抗ICOS抗體如於文句第1至25項中任一項中界定的或根據文句第26項的組成物中提供。
文句第83項.一種基因轉殖非人類哺乳動物，其具有包含編碼人類可變區基因節段的人類或人類化免疫球蛋白基因座的基因體，其中該哺乳動物不表現ICOS。
文句第84項.一種產生結合人類和非人類ICOS之胞外域的抗體的方法，其包含(a)以人類ICOS抗原免疫接種根據文句第83項的哺乳動物；(b)分離由該哺乳動物產生的抗體；(c)針對結合人類ICOS和非人類ICOS的能力測試該等抗體；和(d)選擇一或多種結合人類和非人類ICOS兩者的抗體。
文句第85項.根據文句第84項的方法，其包含以表現人類ICOS的細胞免疫接種該哺乳動物。
文句第86項.根據文句第84項或文句第85項的方法，其包含(c)使用表面電漿子共振針對結合人類ICOS和非人類ICOS之能力測試該等抗體並測定結合親和力；和(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD小於50nM且與非人類ICOS結合 之KD小於500nM的抗體。
文句第87項.根據文句第86項的方法，其包含(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD小於10nM且與非人類ICOS結合之KD小於100nM的抗體。
文句第88項.根據文句第84至87項中任一項的方法，其包含(c)使用表面電漿子共振針對結合人類ICOS和非人類ICOS之能力測試該等抗體並測定結合親和力；和(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD在與非人類ICOS結合之KD的10倍內之抗體。
文句第89項.根據文句第88項的方法，其包含(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD在與非人類ICOS結合之KD的5倍內之抗體。
文句第90項.根據文句第84至89項中任一項的方法，其包含針對結合來自與該哺乳動物相同的物種的非人類ICOS之能力測試該等抗體。
文句第91項.根據文句第84至90項中任一項的方法，其包含針對結合來自與該哺乳動物不同的物種的非人類ICOS之能力測試該等抗體。
文句第92項.根據文句第84至91項中任一項的方法，其中該哺乳動物是小鼠或大鼠。
文句第93項.根據文句第84至92項中任一項的方法，其中 該非人類ICOS是小鼠ICOS或大鼠ICOS。
文句第94項.根據文句第84至93項中任一項的方法，其中該人類或人類化免疫球蛋白基因座包含位於內源性恆定區之上游的人類可變區基因節段。
文句第95項.根據文句第94項的方法，其包含(a)以人類ICOS抗原免疫接種根據文句第83項的哺乳動物，其中該哺乳動物是小鼠；(b)分離由該小鼠產生的抗體；(c)針對結合人類ICOS和小鼠ICOS之能力測試該等抗體；和(d)選擇一或多種結合人類和小鼠ICOS兩者的抗體。
文句第96項.根據文句第84至95項中任一項的方法，其包含分離編碼抗體重鏈可變域及/或抗體輕鏈可變域的核酸。
文句第97項.根據文句第84至96項中任一項的方法，其中該哺乳動物透過人類可變區基因節段和內源性恆定區之重組產生抗體。
文句第98項.根據文句第96項或文句第97項的方法，其包含將編碼重鏈及/或輕鏈可變域的核酸分別共軛至編碼人類重鏈恆定區及/或人類輕鏈恆定區的核苷酸序列。
文句第99項.根據文句第96至98項中任一項的方法，其包含將該核酸導入至宿主細胞中。
文句第100項.根據文句第99項的方法，其包含在用於表現該抗體、或該抗體重鏈及/或輕鏈可變域的條件下培養該宿主細胞。
文句第101項.一種抗體、或抗體重鏈及/或輕鏈可變域， 其係藉由根據文句第84至100項中任一項的方法產生。
文句第102項.一種選擇結合ICOS的抗體的方法，其視情況係用於選擇ICOS促效抗體，該分析包含：提供被固定(接附或黏附)至測試孔中的基質的抗體之陣列；將ICOS表現性細胞(例如經活化的初級T細胞、或MJ細胞)加至該測試孔；觀察該等細胞之形態；偵測該等細胞從球形到平鋪在該孔內的基質上的形狀之改變；其中該形狀之改變指出該抗體是結合ICOS的抗體，其視情況為ICOS促效抗體；自該測試孔選擇該抗體；表現編碼所選抗體之CDR的核酸；和將該抗體調配成組成物，其包含一或多種其他的組分。
描述抗ICOS抗體之供選擇的文句於以下描述：
文句第1a項.一種抗體或其片段，其專一性地與人類ICOS(hICOS)(SEQ ID No：508、507及/或506)結合，且：a)與抗體STIM001競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：365之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：365之CDRH3序列；b)與抗體STIM002競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：379之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：379之CDRH3序列；c)與抗體STIM002-B競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域， 該VH域包含SEQ ID NO：393之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：393之CDRH3序列；d)與抗體STIM003競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：407之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：407之CDRH3序列；e)與抗體STIM004競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：421之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：421之CDRH3序列；f)與抗體STIM005競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：437之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：437之CDRH3序列；g)與抗體STIM006競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：451之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：451之CDRH3序列；h)與抗體STIM007競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：465之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：465之CDRH3序列；i)與抗體STIM008競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：479之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：479之CDRH3序列；或j)與抗體STIM009競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO：493之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取 代的SEQ ID NO：493之CDRH3序列。
文句第2a項.根據文句第1a項的抗體或其片段，其中該VH域包含以下者之CDRH1序列：a)SEQ ID NO：363、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：363之CDRH1序列；b)SEQ ID NO：377、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：377之CDRH1序列；c)SEQ ID NO：391、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：391之CDRH1序列；d)SEQ ID NO：405、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：405之CDRH1序列；e)SEQ ID NO：419、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：419之CDRH1序列；f)SEQ ID NO：435、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：435之CDRH1序列；g)SEQ ID NO：449、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：449之CDRH1序列；h)SEQ ID NO：463、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：463之CDRH1序列；或i)SEQ ID NO：477、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：477之CDRH1序列。j)SEQ ID NO：491、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：491之CDRH1序列。
文句第3a項.根據文句第1a項或文句第2a項的抗體或其片段，其中該VH域包含以下者之CDRH2序列：a)SEQ ID NO：364、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：364之CDRH2序列；b)SEQ ID NO：378、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：378之CDRH2序列；c)SEQ ID NO：392、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：392之CDRH2序列； d)SEQ ID NO：406、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：406之CDRH2序列；e)SEQ ID NO：420、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：420之CDRH2序列；f)SEQ ID NO：436、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：436之CDRH2序列；g)SEQ ID NO：450、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：450之CDRH2序列；h)SEQ ID NO：464、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：464之CDRH2序列；i)SEQ ID NO：478、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：478之CDRH2序列；或j)SEQ ID NO：492、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：492之CDRH2序列。
文句第4a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其中該VH域包含：a)SEQ ID No：366之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：366至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；b)SEQ ID No：380之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：380至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；c)SEQ ID No：394之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：394至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列； d)SEQ ID No：408之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：408至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；e)SEQ ID No：422之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：422至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；f) SEQ ID No：438之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：438至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；g)SEQ ID No：452之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：452至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；h)SEQ ID No：466之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：466至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；i)SEQ ID No：480之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：480至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；或j)SEQ ID No：494之胺基酸序列、或與SEQ ID NO：494至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列。
文句第5a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其包含該VH域之第一和第二複本。
文句第6a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含VL域，該VL域包含以下者之CDRL1序列：a)SEQ ID NO：370、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：370之CDRL1序列；b)SEQ ID NO：384、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：384之CDRL1序列；c)SEQ ID NO：398、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：398之CDRL1序列；d)SEQ ID NO：412、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：412之CDRL1序列； e)SEQ ID NO：426、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：426之CDRL1序列；f)SEQ ID NO：442、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：442之CDRL1序列；g)SEQ ID NO：456、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：456之CDRL1序列；h)SEQ ID NO：470、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：470之CDRL1序列；或i)SEQ ID NO：484、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：484之CDRL1序列。j)SEQ ID NO：498、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID NO：498之CDRL1序列。
文句第7a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL域，該VL域包含以下者之CDRL2序列：a)SEQ ID NO：371、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：371之CDRL2序列；b)SEQ ID NO：385、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：385之CDRL2序列；c)SEQ ID NO：399、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：399之CDRL2序列；d)SEQ ID NO：413、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：413之CDRL2序列；e)SEQ ID NO：427、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：427之CDRL2序列；f)SEQ ID NO：443、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：443之CDRL2序列；g)SEQ ID NO：457、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：457之CDRL2序列；h)SEQ ID NO：471、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：471之CDRL2序列；i)SEQ ID NO：485、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：485之CDRL2序列；或j)SEQ ID NO：499、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID NO：499之CDRL2序列。
文句第8a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL域，該VL域包含以下者之CDRL3序列： a)SEQ ID NO：372、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：372之CDRL3序列；b)SEQ ID NO：386、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：386之CDRL3序列；c)SEQ ID NO：400、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：400之CDRL3序列；d)SEQ ID NO：414、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：414之CDRL3序列；e)SEQ ID NO：428、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：428之CDRL3序列；f) SEQ ID NO：444、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：444之CDRL3序列；g)SEQ ID NO：458、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：458之CDRL3序列；h)SEQ ID NO：472、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：472之CDRL3序列；i)SEQ ID NO：486、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：486之CDRL3序列；或j)SEQ ID NO：500、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID NO：500之CDRL3序列。
文句第9a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL域，其中該VL域包含以下者之胺基酸序列： a)SEQ ID NO：373、或與SEQ ID NO：373至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；b)SEQ ID NO：387、或與SEQ ID NO：387至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；c)SEQ ID NO：401、或與SEQ ID NO：401至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；d)SEQ ID NO：415、或與SEQ ID NO：415至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；e)SEQ ID NO：429、或與SEQ ID NO：429至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；f)SEQ ID NO：445、或與SEQ ID NO：445至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；g)SEQ ID NO：459、或與SEQ ID NO：459至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；h)SEQ ID NO：473、或與SEQ ID NO：473至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；i)SEQ ID NO：487、或與SEQ ID NO：487至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；或j)SEQ ID NO：501、或與SEQ ID NO：501至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
文句第10a項.根據文句第6a至9a項中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL域之第一和第二複本。
文句第11項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其中該等胺基酸取代是保守性胺基酸取代，視情況其中該保守性取代來自選自以下者的六個群組(各個群組含有對於彼此為保守性取代的胺基酸)之一：1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2)天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；和6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
文句第12a項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基：a)與抗體STIM001所專一性地結合的抗原決定基相同；b)與抗體STIM002所專一性地結合的抗原決定基相同；c)與抗體STIM002-B所專一性地結合的抗原決定基相同；d)與抗體STIM003所專一性地結合的抗原決定基相同；e)與抗體STIM004所專一性地結合的抗原決定基相同；f)與抗體STIM005所專一性地結合的抗原決定基相同；g)與抗體STIM006所專一性地結合的抗原決定基相同；h)與抗體STIM007所專一性地結合的抗原決定基相同；i)與抗體STIM008所專一性地結合的抗原決定基相同；或j)與抗體STIM009所專一性地結合的抗原決定基相同。
文句第13a項.根據文句第12a項的抗體或片段，其中該抗原 決定基係藉由無關胺基酸掃描或藉由X射線結晶學鑑認。
文句第14a項.根據文句第13a項的抗體或片段，其中該抗原決定基之接觸殘基是由在無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)中如由SPR測定的至少10倍的親和力之減低所定義。
文句第15a項.一種抗體或其片段，其：a)與抗體STIM001競爭與hICOS之結合；b)與抗體STIM002競爭與hICOS之結合；c)與抗體STIM002-B競爭與hICOS之結合；d)與抗體STIM003競爭與hICOS之結合；e)與抗體STIM004競爭與hICOS之結合；f)與抗體STIM005競爭與hICOS之結合；g)與抗體STIM006競爭與hICOS之結合；h)與抗體STIM007競爭與hICOS之結合；i)與抗體STIM008競爭與hICOS之結合；或j)與抗體STIM009競爭與hICOS之結合。
文句第16a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其專一性地與食蟹獼猴ICOS(Seq ID No：513、SEQ ID No：513或SEQ ID No：514)及/或小鼠ICOS(Seq ID No：510、Seq ID No：511或Seq ID No：512)結合。
文句第17a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其專一性地與hICOS同型或天然變體、小鼠ICOS同型或天然變體及/或食蟹獼猴ICOS同型或天然變體結合。
文句第18a項.根據文句第17a項的抗體或片段，其中該 hICOS同型包含如由Seq ID no：509所界定的胺基酸序列。
文句第19a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含恆定區，諸如人類恆定區，例如無功效的人類恆定區，例如IgG4恆定區或IgG1恆定區，視情況其中該恆定區是IgG4-PE(Seq ID No：199)、或失能IgG1(Seq ID No：205)。
文句第20a項.根據文句第19a項的抗體或片段，其中該恆定區是鼠類恆定區。
文句第21a項.根據文句第19a項或文句第20a項的抗體或片段，其中該恆定區具有CDC及/或ADCC活性。
與抗ICOS雙專一性抗體相關的形態和配置
於第一形態中，提供了多重專一性抗體(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原(且視情況對ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原具有專一性)。
於第二形態中，提供了組成物，其包含如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第三形態中，提供了如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其用於治療或預防疾病或病況，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮 頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
於第四形態中，提供了如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防疾病或病況之用的醫藥品，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
於第五形態中，提供了於人類中治療或預防疾病或病況的方法，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組 織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體投予至該人類，其中該疾病或病況藉此被治療或預防。
於第六形態中，提供了核酸，其編碼如於本文中描述的多重專一性抗體之重鏈及/或輕鏈。
於第七形態中，提供了載體，其包含編碼如於本文中描述的多重專一性抗體之重鏈及/或輕鏈的核酸。
如先前描述的，如本文中提供的PD-L1抗體，可呈多重專一性(例如雙專一性)抗體之形式，如上文於概念第37至40項中揭露的。於本文揭露的一個具體實例中，如本文中揭露的PD-L1抗體可呈雙專一性抗體之形式，其具有針對PD-L1(例如人類PD-L1)和針對ICOS(例如針對ICOS(諸如人類ICOS)的促效劑)兩者的專一性。
因此，提供了多重專一性(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其具有針對PD-L1(例如人類PD-L1)和ICOS(例如人類ICOS)的專一性。於一個具體實例中，該多重專一性(例如雙專一性或雙重結合性)抗體具有對ICOS(例如人類ICOS)的促效活性。
多種含ICOS的多重專一性抗體在以下配置中描述：
配置第1項.一種多重專一性抗體(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原。
在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體或雙重結合性抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體或雙重結合性抗體，其具有針對ICOS(例如人類ICOS) 和另一種目標抗原的專一性。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與另一種目標抗原之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與ICOS之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與ICOS之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供且與PD-L1之結合係藉由在概念第1至70項中描述的抗體之任一者、或在以下配置第5或5a項中描述的PD-L1抗體之任一者來提供。在一個具體實例中，提供雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與PD-L1之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與PD-L1之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供且與ICOS之結合係藉由在文句第1至102項或文句第1a至21a項中描述的抗體之任一者來提供。
在一個具體實例中，該多重專一性(例如雙專一性或雙重結 合)抗體具有對ICOS(例如人類ICOS)的促效活性。該另一種目標抗原可以是在概念第39項中具體指出的目標抗原之任一者。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫查核點抑制子，諸如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如PD-L1、TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫調節子，諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫活化子，諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27和CD3、或CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)和CD3，例如CD137、GITR和OX40)。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是PD-L1。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CTLA-4。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIGIT。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIM-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是GITR。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是VISTA。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD137。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是SIRP α。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CXCL10。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD155。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD40。對抗這些另一種目標抗原的抗體可以是在方面第1a項中描述者之任一者。
該多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之形式可以是本文中揭露的形式之任一者，例如在概念第37至40項中提出者。特別地，針 對ICOS的結合及/或專一性可由例如以下者的非免疫球蛋白形式提供：T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM)；抗體恆定域(例如CH3域，例如FcabTM之CH2及/或CH3)，其中該恆定域不是功能性CH1域；scFv；(scFv)2；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM)；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z-域(例如AffibodyTM或SpA)；A-域(例如AvimerTM或MaxibodyTM)；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體)；錨蛋白重複蛋白質(例如DARPinTM)；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM)；人類γ-晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。針對另一種目標抗原的結合及/或專一性可由免疫球蛋白衍生性抗原結合蛋白質提供。
「專一性結合」具有上文提供的意義。結合常數(例如KD)可如於本文之其他部分描述地測定，且目標之特定KD在以下配置第2項中、和在上文概念第1項中描述(雖然具體指明為用於PD-L1結合，KD之值可相等地應用於抗ICOS結合)。
配置第2項.根據配置第1項的多重專一性抗體，其中該ICOS是人類ICOS。
人類ICOS之序列於Seq ID No：506、507和508提供。在一個具體實例中，該多重專一性抗體對於野生型人類ICOS有專一性。於另一個具體實例中，該多重專一性抗體對hICOS之同型或天然變體(例如Seq ID No：509之同型)有交叉反應性。其他同型和天然變體對於所屬技術領域中 具有通常知識者而言是廣為人知的。於另一個具體實例中，該多重專一性抗體相較於對於野生型hICOS對於同型或天然變體(例如具有SEQ ID No：509之胺基酸序列的ICOS同型)有專一性。
定量抗體(例如多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體)之物種交叉反應性之程度的方法之一是以其對於抗原相較於不同的抗原的親和力之差異倍數(例如對於人類ICOS vs小鼠ICOS的親和力之差異倍數或對於野生型hICOS vs hICOS之同型的親和力之差異倍數)。親和力可被定量成KD，其係指抗體-抗原反應之平衡解離常數，如由SPR測定的(視情況使用如於本文之其他部分描述的呈Fab形式之抗體)。物種或同型交叉反應性抗ICOS抗體可在對於結合人類和小鼠ICOS的親和力方面具有以下差異倍數：30倍或更小、25倍或更小、20倍或更小、15倍或更小、10倍或更小或5倍或更小。換句話說，結合hICOS之胞外域之KD可以是在結合小鼠ICOS之胞外域之KD之30倍、25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內。若結合兩種物種之抗原的KD符合某閾值(例如若結合hICOS之KD和結合小鼠ICOS之KD皆為10mM或更小、較佳為5mM或更小、更較為1mM或更小)，則抗體亦可被視為交叉反應性。該KD可以是10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、或1nM或更小。該KD可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。
結合hICOS和小鼠ICOS、或WT hICOS和hICOS之同型的交叉反應性之供選擇的基準為抗體中和ICOS配體與ICOS受體結合的能力，諸如於HTRF分析中(如於本文之其他部分描述的)。物種交叉反應抗 體之實例於本文中提供，包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM005和STIM006，其各者皆已於HTRF分析中被確認會中和人類B7-H2(ICOS配體)與hICOS之結合和中和小鼠B7-H2和小鼠ICOS之結合。當對於人類和小鼠ICOS之抗體的交叉反應性為所欲者時，可選擇這些抗體或其變體之任一者。物種交叉反應性抗ICOS抗體可具有在抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體的IC50之25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內的抑制hICOS與人類ICOS受體之結合的IC50，如於HTRF分析中測定的。若抑制hICOS與人類ICOS受體之結合的IC50和抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體之結合的IC50皆為1mM或更小、較佳為0.5mM或更小(例如30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小)，則抗體亦可被視為交叉反應性。該等IC50可以是5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小或2nM或更小。於一些實例中，該等IC50會是至少0.1nM、至少0.5nM或至少1nM。
親和力亦可以是如在上文概念第27項中揭露的。
配置第3項.根據配置第2項的多重專一性抗體，其包含VH域，該VH域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH域結合(且視情況具有針對以下者的專一性)hICOS。
在一個具體實例中，該多重專一性抗體包含至少一個與hICOS結合的VH域。例如，該多重專一性抗體可包含僅包含與hICOS結合(且視情況具有針對hICOS的專一性)的VH區的單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、單域抗體或域抗體。
配置第4項.根據配置第2項或配置第3項的多重專一性抗體，其包含VL域，該VL域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL域結合(且 視情況具有針對以下者的專一性)hICOS。
在一個具體實例中，該多重專一性抗體包含至少一個與hICOS結合的VL域。例如，該多重專一性抗體可包含僅包含與hICOS結合(且視情況具有針對hICOS的專一性)的VL區的單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、單域抗體或域抗體。
於另一個具體實例中，該多重專一性抗體包含成對的VH和VL域，其包括(但不限於)完整或全長抗體、Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2片段或Fv片段。
配置第5項.根據配置第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域是以下者之VH及/或VL域之任一者：a.抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710、35A9S89或任何在WO2016/154177和US2016/0304610中描述的其他抗體；b.抗體422.2、H2L5、或任何在WO2016/120789和US2016/0215059中描述的其他抗體；c.抗體314-8、由融合瘤CNCM I-4180產生的抗體、或任何其他在WO2014/033327和US2015/0239978中描述的抗體；d.抗體Icos145-1、由融合瘤CNCM I-4179產生的抗體、或任何在WO2012/131004、US9,376,493和US2016/0264666中描述的其他抗體；e.抗體JMAb 136(「136」)、或任何在WO2010/056804中描述的其他抗體；f.抗體MIC-944、9F3或任何在以下者中描述的其他抗體：WO99/15553、 US7,259,247、US7,132,099、US7,125,551、US7,306,800、US7,722,872、WO05/103086、US8.318.905和US8,916,155；g.任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141(例如JMAb136)之任一者、或任何在以下者中描述的其他抗體：WO98/3821、US7,932,358B2、US2002/156242、US7,030,225、US7,045,615、US7,279,560、US7,226,909、US7,196,175、US7,932,358、US8,389,690、WO02/070010、US7,438,905、US7,438,905、WO01/87981、US6,803,039、US7,166,283、US7,988,965、WO01/15732、US7,465,445和US7,998,478；h.抗體17G9或任何在WO2014/08911中描述的其他抗體；i.任何在WO2012/174338中描述的抗體；j.任何在US2016/0145344中描述的抗體；k.任何在WO2011/020024、US2016/002336、US2016/024211和US8,840,889中描述的抗體；或l.任何在US8,497,244中描述的抗體；m.稱為GSK3359609的抗體；n.稱為JTX-2011的該抗體；或o.抗體殖株ISA-3(eBioscience)、殖株SP98(Novus Biologicals)、殖株1 G1、殖株3G4(Abnova Corporation)、殖株669222(R&D Systems)、殖株TQ09(Creative Diagnostics)、或殖株C398.4A(BioLegend)。
配置第5a項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其包含以下者之CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、 或VL或VH和VL區：a.抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710、35A9S89或任何在WO2016/154177和US2016/0304610中描述的其他抗體；b.抗體422.2、H2L5、或任何在WO2016/120789和US2016/0215059中描述的其他抗體；c.抗體314-8、由融合瘤CNCM I-4180產生的抗體、或任何其他在WO2014/033327和US2015/0239978中描述的抗體；d.抗體Icos145-1、由融合瘤CNCM I-4179產生的抗體、或任何在WO2012/131004、US9,376,493和US2016/0264666中描述的其他抗體；e.抗體JMAb 136(「136」)、或任何在WO2010/056804中描述的其他抗體；f.抗體MIC-944、9F3或任何在以下者中描述的其他抗體：WO99/15553、US7,259,247、US7,132,099、US7,125,551、US7,306,800、US7,722,872、WO05/103086、US8.318.905和US8,916,155；g.任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141(例如JMAb136)之任一者、或任何在以下者中描述的其他抗體：WO98/3821、US7,932,358B2、US2002/156242、US7,030,225、US7,045,615、US7,279,560、US7,226,909、US7,196,175、US7,932,358、US8,389,690、WO02/070010、US7,438,905、US7,438,905、WO01/87981、US6,803,039、US7,166,283、US7,988,965、WO01/15732、US7,465,445和US7,998,478； h.抗體17G9或任何在WO2014/08911中描述的其他抗體；i.任何在WO2012/174338中描述的抗體；j.任何在US2016/0145344中描述的抗體；k.任何在WO2011/020024、US2016/002336、US2016/024211和US8,840,889中描述的抗體；或l.任何在US8,497,244中描述的抗體；m.稱為GSK3359609的抗體；n.稱為JTX-2011的該抗體；或o.抗體殖株ISA-3(eBioscience)、殖株SP98(Novus Biologicals)、殖株1 G1、殖株3G4(Abnova Corporation)、殖株669222(R&D Systems)、殖株TQ09(Creative Diagnostics)、或殖株C398.4A(BioLegend)。
配置第6項.根據配置第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域是在文句第1至102項或文句第1a至21a項中界定的VH及/或VL域之任一者。
在一個具體實例中，該抗ICOS VH及/或VL係如在GB專利申請案1620414.1(於2016年12月1日提申)(其內容以引用的方式併入本文中)中描述的。
配置第7項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其具有對ICOS的促效活性。
可於試管內T細胞活化分析中測試促效作用，其使用呈可溶形式的抗體(例如呈包含二個空間上分離的抗原結合位置(例如二個VH-VL對)的免疫球蛋白形式或其他抗體形式)，包括或排除交聯劑，或使 用與固體表面結合的抗體(例如多重專一性抗體)以提供繫留的抗原結合位置之陣列。促效作用分析可使用hICOS陽性T-淋巴球細胞株(諸如MJ細胞(ATCC CRL-8294))作為這種分析中的活化之目標T細胞。可針對測試抗體測定一或多個T細胞活化之測量值並與參考分子或陰性對照組比較以判定相較於該參考分子或該對照組在透過測試抗體(例如多重專一性抗體)進行的T細胞活化方面是否有統計上顯著的(p<0.05)差異。一個T細胞活化之適合的基準為細胞介素(例如IFN γ、TNF α或IL-2)之生產。所屬技術領域中具有通常知識者會酌情納入適合的對照組，以在測試抗體與對照組間標準化分析條件。適合的陰性對照組為不結合ICOS的呈相同形式的抗體(例如同型對照組)，例如對在該分析系統中不存在的抗原有專一性的抗體(例如多重專一性抗體)。對於測試抗體相較於同源同型對照組在該分析之動態範圍內觀察到顯著的差異是該抗體於該分析中扮演該ICOS受體之促效劑的指標。
促效抗體可被界定成以下者：當於T細胞活化分析中測試時相較於對照組抗體對於IFN γ生產之誘導具有顯著較低的EC50；相較於對照組抗體誘導顯著較高的最大IFN γ生產；相較於ICOSL-Fc對於IFN γ生產之誘導具有顯著較低的EC50；相較於ICOSL-Fc誘導顯著較高的最大IFN γ生產；相較於參考抗體C398.4A對於IFN γ生產之誘導具有顯著較低的EC50；及/或相較於參考抗體C398.4A誘導顯著較高的最大IFN γ生產。
顯著較低的或顯著較高的值可例如為相較於參考或對照組值，至多達0.5倍不同的、至多達0.75倍不同的、至多達2倍不同的、至多達3倍不同的、至多達4倍不同的或至多達5倍不同的。
因此，於一個實例中，本文中提供的抗體(例如多重專一性抗體)相較於對照組於使用呈與珠粒結合的形式的抗體的MJ細胞活化分析中對於IFN γ之誘導具有顯著較低的(例如低至少2倍的)EC50。
該珠粒結合性分析使用與珠粒之表面結合的抗體(例如多重專一性抗體)(且，對於對照組或參考實驗，對照組抗體、參考抗體或ICOSL-FC)。可使用磁性珠粒，且多種種類是商業可得的，例如經甲苯磺醯基活化的DYNABEADS M-450(DYNAL Inc,5 Delaware Drive,Lake Success,N.Y.11042 Prod No.140.03,140.04)。珠粒可經塗覆(塗覆方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的)，或一般藉由將塗覆材料溶解於碳酸鹽緩衝液(pH 9.6，0.2M)或其他所屬技術領域中已知的方法。珠粒之使用便利地使得能夠以良好程度的準確度測定與珠粒表面結合的蛋白質之量。可將標準Fc-蛋白質定量方法用於珠粒上的偶合蛋白質定量。可使用任何適合的方法，參照該分析之動態範圍內的相關的標準。可使用DELFIA、ELISA或其他方法。
抗體之促效活性亦可於初級人類T-淋巴球活體外測量。抗體(例如多重專一性抗體)於這類T細胞中誘導IFN γ之表現的能力是ICOS促效作用的指標。較佳地，抗體於T細胞活化分析中相較於對照組抗體於5μg/mL會顯示顯著的(p<0.05)IFN γ之誘導。於這種分析中抗ICOS抗體相較於ICOS-L或C398.4可刺激T細胞活化至較大的程度。因此，該抗體於T 細胞活化分析中相較於對照組或參考抗體於5μg/mL可顯示顯著(p<0.05)較大的IFN γ之誘導。可測量TNF α或IL-2誘導來作為供選擇的分析讀數。
抗ICOS抗體之促效作用可對其改變活體內TReg與TEff細胞之族群間的平衡(例如於病理之位置，諸如腫瘤微環境)傾向TEff細胞的能力有貢獻。可測定抗體增強透過經活化ICOS陽性效應T細胞的殺死腫瘤細胞的能力，如於本文之其他部分討論的。
配置第8項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)小鼠ICOS及/或食蟹獼猴ICOS。
於本文中描述的多重專一性抗體可以是交叉反應性，且可例如結合小鼠ICOS以及人類ICOS之胞外域。該多重專一性抗體可結合其他非人類ICOS，包括靈長類(諸如食蟹獼猴)之ICOS。意欲用於人類之治療用途的抗ICOS多重專一性抗體必須結合人類ICOS，而與其他物種之ICOS的結合在人類臨床背景下不會具有直接治療關聯性。然而，無論基礎理論為何，交叉反應性抗體具有高價值且為臨床前和臨床研究之治療分子之極佳的候選物。交叉反應性可如針對上文配置第2項提出地測定。
配置第9項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其為雙專一性抗體。
雙專一性抗體具有上文提出的意義之任一者。
配置第10項.根據配置第9項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體形式係選自DVD-Ig、mAb2、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、 雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)及FIT-Ig，例如mAb2和FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體形式係如在上文描述的概念第37至40項中任一項中描述的、或如在定義章節中描述的。在一個具體實例中，該雙專一性抗體形式是mAb2，其中該ICOS結合係藉由該雙專一性抗體之Fcab部分來提供。於另一個具體實例中，該雙專一性抗體形式是mAb2，其中該ICOS結合係藉由該雙專一性抗體之Fab部分來提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體不是mAb2雙專一性抗體。
配置第11項.根據配置第1至8項中任一項者的多重專一性抗體，其是雙重結合性抗體。
雙重結合性抗體具有上文提出的意義之任一者。
配置第12項.根據配置第1至11項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自免疫查核點抑制子免疫調節子和免疫活化子。
配置第13項.根據配置第12項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、HVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、 CXCL10、CXCL11、CD155、CD137、GITR、OX40、CXCR3、CD27和CD3。
在一個具體實例中，結合該另一種目標抗原的抗原結合位置係由來自對抗於配置第13項中列舉的目標的抗體之任一者的CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH、或VL或VH和VL區之任一者提供。
配置第13a項.根據配置第12項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、HVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CD155、CD137、GITR、OX40、CXCR3和CD3。
配置第14項.根據配置第13項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-L1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、HVEM、CSF1R、促效性抗CXCR3抗體)、CD137、GITR和OX40。
配置第15項.根據配置第14項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原是PD-L1(例如人類PD-L1)。
配置第16項.根據配置第15項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該結合(且視情況針對以下者的專一性)PD-L1由如於概念第1至70項中界定的抗體或片段之任一者提供。
配置第17項.根據配置第15項或配置第16項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其包含VH域，該VH域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH域具有針對人類PD-L1的專一性。
配置第18項.根據配置第15至17項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其包含VL域，該VL域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL域具有針對人類PD-L1的專一性。
配置第19項.根據配置第17項或配置第18項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該VH及/或VL域來自阿特珠單抗(Roche)、avelumab(Merck)、BMS-936559(BMS)、durvalumab(Medimmune)或來自在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者的VH及/或VL域之任一者：WO2016/061142、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959或WO2007/005874。
配置第20項.根據配置第17項或配置第18項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該VH及/或VL域是在概念第1至70項中描述的VH及/或VL域之任一者。
配置第21項.根據配置第15至20項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)小鼠PD-L1及/或食蟹獼猴PD-L1。
交叉反應性可以是如上文針對配置第2項或概念第27項描述的。
配置第22項.一種組成物，其包含如於前述配置中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體和醫藥上可接受的賦形 劑、稀釋劑或載劑且視情況進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：a)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)； m)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
該等抗體可以是在配置第5項中描述的序列或抗體之任一者。此配置之其他特徵可以是如在概念第49項中描述的。
配置第22a項.根據配置第22項的醫藥組成物、或包含如於配置第22項中界定的醫藥組成物的套組，其中該組成物係用於治療及/或預防病況或疾病，該病況或疾病係選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
配置第22b項.一種與以下者組合的根據配置第22項或配置第22a項的醫藥組成物、或包含以下者的根據配置第22a項的套組：用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體。
配置第23項.一種如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其係用於治療或預防疾病或病況，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘 導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
配置第24項.一種如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防疾病或病況之用的醫藥品，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
配置第25項.一種於人類中治療或預防疾病或病況的方法，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞 癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體投予至該人類，其中該疾病或病況藉此被治療或預防。
可藉由在這些配置中提供的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體治療或預防的疾病和病況可以是於例如概念第41至45項、或於本文中描述的文句中任一項中提供的疾病之任一者。
配置第26項.根據配置第23項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、根據配置第24項的用途或根據配置第25項的方法，其中該神經性疾病是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病，和例如阿滋海默氏病。
配置第27項.根據配置第23項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、根據配置第24項的用途或根據配置第25項的方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、 腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤。
配置第28項.根據配置第23至27項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、用途或方法，其進一步包含將另外的療法(例如另外的治療劑)投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a.其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b.免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體和抗CD40抗體)；c.趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d.靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e.血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f.免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g.細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h.具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i.其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原例如是表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j.溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)； k.使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l.基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；m.具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n.腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法是腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。放射療法可以是單一劑量或呈分次劑量，其被直接地遞送至受影響的組織或遞送至整個身體。
於此配置中，概念第46項之特徵和具體實例之任一者皆準用。
於此方面，該等雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
配置第29項.一種核酸，其編碼如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之重鏈及/或輕鏈。
配置第30項.一種載體，其包含如於配置第29項中界定的核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
配置第31項.一種宿主，其包含如於配置第29項中界定的核酸或如於配置第30項中界定的載體。
結合ICOS和PD-L1的多重專一性抗體可被用於本文中關於抗PD-L1抗體所描述的醫藥治療方法之任一者，且可如關於抗PD-L1抗體 所描述地製造和調配。
抗PD-L1抗體之治療用途
在一個具體實例中，於本文中描述的PD-L1專一性抗體和其抗原結合片段可用於PD-1/PD-L1途徑之治療性調節。在一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其片段如在本文之任何概念、方面或具體實例中描述的。
在一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1活性。於另一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1與PD-1之結合。於另一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1與B7-1之結合。於又另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段封阻PD-L1誘導的T細胞抑制並藉此增強抗腫瘤免疫性。
於又另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段能夠刺激以下活性之一或多者：混合淋巴球反應中的T細胞增殖、IFN-γ、CD25及/或IL-2分泌。
在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地結合PD-L1並抑制PD-L1誘導的細胞增殖(例如腫瘤細胞增殖)及/或抑制腫瘤細胞存活。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地結合PD-L1並藉此抑制T細胞(包括(但不限於)腫瘤反應性T細胞)之PD-L1介導的抑制，藉此增強抗腫瘤細胞溶解性T細胞活性。於另一個具體實例中，如於本文中描述的抗體或其結合片段抑制腫瘤細胞黏著、移動、侵入 和細胞轉移，並減低腫瘤生長。於另一個具體實例中，該抗體或其結合片段可與表現PD-L1的細胞(包括腫瘤和非腫瘤細胞)結合，並藉由包括但不限於抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的機制補充(透過與該抗體之Fc部分的交互作用)對於目標細胞的細胞效應功能。
仍進一步的具體實例包括在哺乳動物中治療增生性或侵入相關性疾病的方法，其係藉由將治療有效劑量的抗體或其抗原結合片段投予至該動物。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於用於治療患有選自以下者的疾病的哺乳動物的方法：贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，其中該方法包括將治療有效劑量的抗體或其抗原結合片段投予至該哺乳動物。
仍進一步具體實例包括在哺乳動物中治療免疫功能異常之疾病的方法，其係藉由將治療有效劑量的如於本文中描述的抗體或其抗原結合片段投予至該動物。例示性的人類之免疫功能異常包括神經性缺乏之疾病，諸如阿滋海默氏病。
已進一步提出免疫反應(特別是IFN γ-依賴性全身性免疫反應)可能有益於阿滋海默氏病和其他共有神經發炎組分的CNS病理之治療。WO2015/136541提出使用抗PD-1抗體治療阿滋海默氏病(亦參見Baruch K.等人，PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease,Nature Medicine,2016,22(2)：137-137)。
因此，該PD-L1介導的疾病或病況是神經退化性疾病、失 調或病況。在一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況是阿滋海默氏病。於另一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況係選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症。於另一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病。
如於本文中描述的抗PD-L1抗體可用於阿滋海默氏病或其他神經退化性疾病之治療，其視情況與一或多種其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)或一或多種其他免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體，包括該等在本文之方面第1a項中具體描述者)組合。其他組合伙伴包括如於WO2015/136541(其以引用的方式併入本文中)之申請專利範圍第10項中列舉的活性劑之任一者。
於本文中描述的PD-L1抗體之任一者(至少包括在概念第1至40項中描述的抗體之任一者)可用於以上描述的神經退化性疾病、失調或病況之治療。
例示性的人類之癌症包括Merkel氏細胞癌、乳癌、前列腺癌、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、大腦和CNS癌症(例如神經膠 母細胞瘤)、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸和直腸癌症、結締組織癌症、消化系統之癌症；子宮內膜癌、食道癌；眼睛癌症；頭頸之癌症；鼻咽癌；胃癌；上皮內贅生物；腎臟癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如小細胞和非小細胞)；淋巴瘤，包括霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括但不限於DLBCL；慢性淋巴球性白血病、黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤、骨髓瘤、神經胚細胞瘤、口腔癌症(例如唇、舌、口、和咽)；卵巢癌；胰臟癌、視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌、腎癌(腎細胞癌(RCC))、呼吸系統之癌症；肉瘤、皮膚癌；胃臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌；子宮癌、泌尿系統之癌症、以及其他上皮細胞癌和肉瘤。病毒誘導的癌症進一步實例之包括；鼻咽癌、某些種類的NHL(例如但非限於EBV+ CNS淋巴瘤、DLBCL和BL、霍奇金氏淋巴瘤(被認為由EBV驅動)HPV相關性子宮頸和頭頸鱗狀細胞癌)；HBV肝細胞癌。
例示性的人類之慢性感染包括HIV、B型肝炎病毒(HBV)、和C型肝炎病毒(HCV)。
可使用於本文中描述的抗體或抗原結合片段治療的增生性或侵入相關性疾病包括贅生物性疾病、和與這類贅生物性疾病相關的轉移，諸如黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、唾液腺、神經膠瘤、肝細胞(肝)癌、膽囊癌、甲狀腺腫瘤、骨癌、胃(胃臟)癌、前列腺癌、乳癌(包括三重陰性乳癌)、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、陰門癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎臟癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、食道癌、大腦/CNS癌症、神經元癌、頭頸癌(包括但不限於頭頸之鱗狀細胞癌 (SCCHN))、間皮瘤、肉瘤、膽道(膽管癌)、小腸腺癌、小兒惡性腫瘤、表皮樣癌、肉瘤、胸/腹膜之癌症和白血病，包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、和多發性骨髓瘤。可治療的慢性病毒感染包括人類之HIV、B型肝炎病毒(HBV)、和C型肝炎病毒(HCV)、猴子之猴免疫不全病毒(SIV)、和小鼠之淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)。
該抗體或其抗原結合片段可單獨投予、或與其他抗體或化學治療藥物、放射療法或治療性疫苗組合投予。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段是以抗體-藥物共軛物的形式投予，其中該抗體或其抗原結合片段與藥物部分(諸如細胞毒性劑或細胞增殖抑制劑)連結。癌症之治療中用於細胞毒性劑或細胞增殖抑制劑之局部遞送的抗體-藥物共軛物之使用使得藥物部分得以靶向性遞送至腫瘤、並於其中的細胞內堆積，而未經共軛的藥物之全身性投予可能導致不可接受的毒性水平。抗體藥物共軛物中的藥物可包括(但不限於)道諾霉素、多柔比星、胺甲喋呤、和長春地辛(vindesine)。毒素亦可用於抗體-毒素共軛物，包括(例如)細菌毒素，諸如白喉毒素、植物毒素，諸如蓖麻毒素、小分子毒素，諸如geldanamycin。該等毒素可藉由包括微管蛋白結合、DNA結合、或拓樸異構酶的機制實現其細胞毒性功效和細胞增殖抑制功效。
抗PD-L1之醫藥組成物和調配物
在一個具體實例中，提供了醫藥組成物，其包含有效量的抗體或抗原結合片段和醫藥上可接受的載劑。欲在治療上利用的抗體之有效量會取決(例如)於治療目標、投予之途徑、和該患者之病況。在一個具 體實例中，該組成物包括其他賦形劑或穩定劑。
醫藥上可接受的載劑是已知的且包括在所利用的劑量和濃度下對暴露至其的細胞或哺乳動物而言是非毒性的載劑、賦形劑、或穩定劑。往往，生理可接受的載劑是pH經緩衝的水溶液。生理可接受的載劑之實例包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、和其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣、和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如伸乙二胺四乙酸(EDTA)；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；鹽形成性相對離子，諸如鈉；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)、和PLURONICSTM。
該抗體或抗原結合片段可靜脈內地投予或通過鼻、肺臟投予(例如呈液體或粉末氣溶膠(凍乾))。該組成物亦可非經腸地或皮下地投予。當全身性地投予時，該組成物應是無菌的、無熱原的且在具有適當的pH、等張性和穩定性的生理可接受的溶液中。這些條件對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是已知的。
投予預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體)、或醫藥組成物的方法包括(但不限於)非經腸投予(例如皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內和皮下)、硬膜上、和黏膜(例如鼻內和口部途徑)。於特定的具體實例中，預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體)、或醫藥組成物是鼻內地、肌肉內地、靜脈內地、或皮下地投予。該等預防劑或治療劑、或組成 物可藉由任何方便的途徑投予(例如藉由輸注或推注、藉由透過上皮或黏膜與皮膚的內襯(例如口部黏膜、鼻內黏膜、直腸和小腸黏膜、等等)吸收)且可與其他生物活性劑一起投予。投予可以是全身性或局部性。各個劑可或可不藉由相同的投予途徑投予。在一個具體實例中，如本文中揭露的抗PD-L1抗體或片段可藉由多種投予途徑在相同或不同的如本文中揭露的抗PD-L1抗體或片段之其他劑之同時或之後投予。
多種遞送系統是已知的且可用於投予預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體或片段)，包括(但不限於)在脂質體中的包囊、微粒子、微膠囊、能夠表現該抗體的重組細胞、受體介導的胞飲作用(參見(例如)Wu和Wu，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))、作為反轉錄病毒載體或其他載體之部分的核酸之構築、等等。此外，亦可利用肺臟投予，其為(例如)藉由使用吸入器或噴霧器、和具有氣溶膠化劑的調配物。參見(例如)U.S.Pat.No.6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540、和4,880,078；和PCT公開號WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346、和WO99/66903，其各者皆以其完整內容以引用的方式併入本文中。
於特定的具體實例中，將如於本文中描述的預防劑或治療劑、或醫藥組成物局部地投予至需要治療的區域可能是所欲的。此可藉由(例如)局部輸注、藉由外用投予(例如藉由鼻內噴霧)、藉由注射、或透過植入物(該植入物為多孔、非多孔、或明膠性材料，包括膜，諸如矽橡膠(sialastic)膜、或纖維)達成。當投予抗PD-L1抗體或片段時，必須注意使用該抗體不被吸收至其的材料。
於另一個具體實例中，提供用於治療涉及PD-L1之表現的疾病的套組，其中該套組包括於本文中描述的抗體或抗原結合片段和將該抗體或抗原結合片段投予至需要治療的個體的說明。亦提供一種醫藥或診斷包或套組，其包含一或多個填充有如本文中揭露的醫藥組成物之成分之一或多者的容器，該等成分為諸如一或多種本文中提供的抗PD-L1抗體或片段。視情況與此(等)容器連結者可以是呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的通知，該通知反映由該製造、使用或銷售之機構對於人類投予之核准(例如許可編號)。
於另一個具體實例中，提供製品，其包括其中含有於本文中描述的抗體或抗原結合片段的組成物的容器和指出該組成物可用於治療特徵在於PD-L1之表現或過度表現的疾病的藥品仿單或標籤。在一個具體實例中，提供了用於治療及/或預防PD-L1介導的病況或疾病的套組，該套組包含如於本文中於任何具體實例或具體實例之組合揭露的抗體或片段(和視情況存在的如於本文之其他部分描述的另外的治療劑)，其視情況與用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明組合；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該抗體或片段。於另一個具體實例中，該套組包括包含在容器或IV袋內的抗體或其抗原結合片段。於另一個具體實例中，該容器或IV袋是無菌的容器或無菌的IV袋。於另一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段因此被調配成包含在(無菌的)容器內或包含在(無菌的)IV袋內的醫藥組成物。於進一步具體實例中，該套組進一步包含供使用之說明。
實施例
使用不同的抗體形式、和以不同的抗ICOS和抗PD-L1結合位置，產生一些雙專一性抗體。雙專一性抗體被顯示與ICOS結合並誘導促效性訊號、與PD-L1結合而抑制其與PD-1的交互作用、並耗盡表現高水平的ICOS的細胞。
可使用Kymouse(一種基因轉殖小鼠技術平台)來產生抗體之抗ICOS Fv區和抗體之抗PD-L1 Fv區。Kymouse涵蓋製造完整人類抗體所需的V、D和J基因之全套完整人類免疫球蛋白(Ig)。於重組可變區之選擇和回收後，變更該等抗體之形式以產生具有所選同型或Fc域的抗體。STIM001和STIM003係源自Kymouse的抗ICOS抗體。其之Fv區被包括在如在這些實施例中描述的雙專一性抗體形式中。
於在這些實施例中描述的mAb2雙專一性抗體中使用的實例抗PD-L1結合域是以Fcab的形式生產，其在稱為AB、CD和EF環的人類IgG1之恆定鏈之CH3域中利用可容許殘基以產生結合PD-L1的基於IgG的Fcab。
實施例1 ICOS/PD-L1雙專一性抗體之產生 FIT-Ig
以如於圖2中闡明的FIT-Ig形式產生針對ICOS和PD-L1的雙專一性抗體。
該抗PD-L1/ICOS四價雙專一性FIT-Ig分子組合抗ICOS抗 體之可變區和抗PD-L1抗體之可變區。該雙專一性分子呈現串聯的兩個Fab，其與Fc融合。該等分子係對稱的。
於此實施例中，抗ICOS抗體的域是STIM003的域且抗PD-L1抗體的域是抗體W的域。FIT-Ig分子以抗ICOS結合專一性作為「外部」Fab(圖2中的抗體A)或以抗ICOS結合專一性作為「內部」Fab(圖2中的抗體B)來產生。Fc域是人類IgG1或小鼠IgG2a。因此，使用STIM003和AbW結合專一性製造總共四種不同的FIT-Ig分子：ICOS/PD-L1 hIgG1
ICOS/PD-L1 mIgG2a
PD-L1/ICOS hIgG1
PD-L1/ICOS mIgG2a
對於各個FIT-Ig分子，產生圖2(ii)中顯示的三種構築體，並將其通過限制酵素選殖入表現載體(pTT5)中並校驗序列。接著使用該三種構築體以1：1：1的比率執行30mL HEK暫時(transient)轉染。於6日後，分析上清液以評估表現之水平，其使用人類IgG1和小鼠IgG2a作為標準品來定量。表現數據在以下表E1-1中顯示。
Figure TW201803905AD00020
更多的實例FIT-Ig分子之序列在表S3中顯示。
mAb 2
以如於圖3中闡明的mAb2形式產生針對ICOS和PD-L1的雙專一性抗體。產生並表現以下分子：STIM001_289.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區包含抗ICOS抗體STIM001之VH和VL域且其Fcab區結合人類PD-L1。
STIM001_457.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區包含抗ICOS抗體STIM001之VH和VL域且其Fcab區結合小鼠PD-L1。
STIM003_289.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區包含抗ICOS抗體STIM003之VH和VL域且其Fcab區結合人類PD-L1。
STIM003_457.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區包含抗ICOS抗體STIM003之VH和VL域且其Fcab區結合小鼠PD-L1。
亦產生以下對照組抗體以用於實驗：IgG1_289.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區不結合ICOS或PD-L1，且其Fcab區結合人類PD-L1。
IgG1_457.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區不結合ICOS或PD-L1，且其Fcab區結合小鼠PD-L1。
IgG1_438.一種mAb2 IgG1，其中其兩個Fab區不結合ICOS或PD-L1，且其Fcab區結合小鼠PD-L1。IgG1_438和IgG1_457在其Fcab之抗原結合環之胺基酸序列具有微小的差異且對於以下描述的分析之目的在功能上是等效 的。
該等mAb2抗體是以IgG1的形式產生，其含有IgG1 CH1、CH2和CH3恆定區，且具有於IgG1 CH3恆定區中的Fcab結合環。除非另外陳述，IgG1係野生型人類IgG1。在具體指出時使用「LAGA」變體IgG1序列。「LAGA」變體包括突變L235A和G237A，其使Fc介導的功效ADCC和CDC失能，如在WO99/58679和在Shields等人J.Biol.Chem.,Mar 2；276(9)：6591-604 2001中描述的。
實施例2 用於雙專一性抗體與ICOS和PD-L1之結合的定性的動力學表面電漿子共振(SPR)分析 mAb 2 與人類PD-L1和小鼠PD-L1之結合的分析
此動力學SPR分析確認將人類可變區加至抗PD-L1 Fcab分子以創造mAb2構築體不會影響該Fcab辨識PD-L1的能力。六種不同的mAb2_289構築體展現類似的與人類PD-L1之結合，且六種不同的mAb2_457構築體展現類似的與小鼠PD-L1之結合。
方法：
在Series S C1晶片(GE Healthcare，cat No BR100535)上創造抗人類IgG捕捉表面。將三種抗人類IgG抗體之混合物共價地偶合至生物感應晶片表面(Jackson Labs：cat No 109-005-008；cat No 309-006-008和cat No 109-006-008)，使用10mM醋酸Na pH 4.5緩衝液作為抗體之稀釋劑。
對於動力學分析，在運行緩衝液(1X HBS-EP+緩衝液 Technova，cat.No.H8022)中將mAb2構築體稀釋至5μg/mL並在抗人類捕捉表面上將其捕捉。使用人類重組細胞外域PD-L1蛋白質作為分析物(於81nM、27nM、9nM、3nM、1nM和0nM)並注射到mAb2_289構築體上。將小鼠重組細胞外域PD-L1蛋白質作為分析物(於243nM、81nM、27nM、9nM、3nM、1nM和0nM)注射到mAb2_457構築體上。最後，在各個mAb2構築體間使用100mM PO4再生該表面。於25℃下進行此分析。
使用緩衝液注射(即0nM)以雙重參考感測圖(sensorgram)。使用Biacore 8K之分析軟體固有的1：1結合模式進行此分析。
結果：
與人類PD-L1之結合的數據在以下表E2-1中顯示。
Figure TW201803905AD00021
關於KD值，mAb2_289構築體與人類PD-L1之結合是可相比的且在此分析類型所預期的變異內。
與小鼠PD-L1之結合的數據在以下表E2-2內顯示。
Figure TW201803905AD00022
關於KD值，mAb2_457構築體與小鼠PD-L1之結合是可相比的。然而，考慮到交互作用之表觀親和力(apparent affinity)是在80-110nM的範圍內且小鼠重組細胞外域PD-L1之最高濃度僅為243nM，不太可能於此分析中達成真正飽和的Rmax，因此真正的親和力可能比這些數據所指出者低。儘管如此，可作出以下結論：該等構築體於其等之結合是可相比的 且該抗PD-L1 Fcab當被併入至mAb2形式中時保留其對於小鼠PD-L1的結合。
mAb 2 與人類ICOS之結合的結合性(avidity)表面電漿子共振分析
此結合性SPR分析確認雙專一性mAb2構築體能夠結合ICOS。針對結合所獲得的值在所有所測試的樣本間皆為類似的且是在對於此分析類型的實驗變異內，其中捕捉水平、濃度和生物物理形式可對值有影響。
方法：
在NLC感測晶片(Bio-Rad，cat No 1765021)上捕捉在運行緩衝液(1X HBS-EP+緩衝液Technova，cat.No.H8022)中以7.5μg/mL稀釋的經生物素化的人類ICOS蛋白質。接著將使用生胞素(Sigma Aldrich，cat No B1758)以1mg/mL封阻表面。
對於STIM001_mAb2和STIM001以500、167、56、18.5和0nM且對於STIM003_mAb2和STIM003以40、10、2.5、0.625和0nM注射ICOS/PD-L1雙專一性mAb2和相對應的人類抗ICOS IgG1構築體作為分析物。於25℃下進行此分析。
使用緩衝液注射(即0nM)以雙重參考感測圖。對於各個mAb2構築體使用ProteOn之分析軟體固有的平衡模式進行分析。
結果：
STIM003 mAb2構築體與人類ICOS之結合之數據在表E2-3內顯示。
Figure TW201803905AD00023
STIM001 mAb2構築體與人類ICOS之結合的數據在表E2-4內顯示。
Figure TW201803905AD00024
總而言之，這些數據指出在雙專一性分子中PD-L1結合位置之存在不會影響抗ICOS Fab臂之結合。
實施例3 雙專一性抗體與ICOS和PD-L1之結合的ELISA定性
針對與重組人類ICOS、小鼠ICOS、人類PD-L1和小鼠PD-L1蛋白質之結合評估呈mAb2形式的抗體。在此分析中確認ICOS/PD-L1雙專一性mAb2抗體與重組ICOS蛋白質和重組PD-L1蛋白質之結合。
DELFIA ELISA方法：
在1xPBS中稀釋重組ICOS蛋白質、人類ICOS-mFc或小鼠ICOS-mFc(Chimerigen)並將其以1μg/ml、50μl/孔加至黑色高結合盤(Griener)。
在1xPBS中稀釋重組PD-L1蛋白質、人類PD-L1-Flag-His或小鼠-His並將其以4μg/ml、50μl/孔加至黑色高結合(Hi-bind)盤(Griener)。於4℃下放置盤過夜。於次日使用300μl/孔的1xPBS+0.1% Tween洗滌盤3x並於RT下在搖盤機上使用200ul/孔的1xPBS+1% BSA封阻緩衝液封阻1hr。使用300μl/孔的1xPBS+0.1% Tween洗滌盤3x。
大體而言，在1xPBS+0.1% BSA緩衝液稀釋中稀釋呈單株和mAb2形式的抗體並將其從0.399μM、0.199μM的起始操作濃度開始跨越11點滴定稀釋3分之1。然而，在1xPBS+0.1% BSA緩衝液中稀釋人類-PD-L1 mAb2抗體並將其從0.066μM的起始操作濃度開始跨越11點滴定稀釋2分之1。將經滴定的抗體加至盤(50μl/孔)並於R.T下在搖盤機上放置以培養1hr。使用300μl/孔的1xPBS+0.1% Tween洗滌盤3x。
在DELFIA分析緩衝液(Perkin-Elmer)中將DELFIA®經Eu標記的抗人類IgG(Perkin-Elmer)稀釋1：500並將其加至分析盤(50μl/孔)，於RT下在搖盤機上放置以培養1hr。接著使用300μl/孔1x DELFIA洗滌緩衝液洗滌盤3x，之後添加50μl/孔的DELFIA加強溶液(Perkin-Elmer)，在黑暗中培養最少5分鐘。於培養後，在Envision讀盤機(Perkin Elmer)上讀取分析，於615nm下測量時間解析螢光(TRF)。
使用GraphPad(Prism)將滴定曲線和EC50值[M]作圖。藉由首先使用方程式X=Log(X)轉換數據來計算EC50值。接著使用非線性回 歸使用擬合演算法log(促效劑)vs.反應-可變斜率(四參數)擬合所轉換的數據。
結果：
數據係於表E3-1至E3-4總結並在圖4中顯示。
在人類ICOS ELISA分析中，STIM003_289和STIM003_457產生與STIM003類似的EC50值(平均EC50值；分別為0.63nM±0.18nM和0.43±0.069nM和0.75±0.27nM)。
在人類ICOS ELISA分析中，STIM001_289和STIM001_457產生與STIM001類似的EC50值(平均EC50值；分別為13.1nM±6.5nM和12.5±3.12nM和28.9±11nM)。
在小鼠ICOS ELISA分析中，STIM003_289和STIM003_457產生與STIM003類似的EC50值(平均EC50值；分別為0.42nM±0.075nM和0.28±0.037nM和0.37±0.039nM)。
STIM001_289和STIM001_457在人類ICOS ELISA分析中產生類似的EC50值(平均EC50值；分別為13.16nM±6.50nM和12.55nM±3.12nM)。
STIM003_289和STIM003_457在小鼠ICOS ELISA分析中產生類似的EC50值(平均EC50值；分別為0.42nM±0.075nM和0.28±0.037nM)。
STIM003_289和STIM003_457在小鼠ICOS ELISA分析中由於較高的最大分析訊號和較佳的S形曲線(於STIM001_289和STIM001_457 未觀察到)而給出更強力的N=3 EC50值。
STIM001_289、STIM003_289和混合對照組_289在人類PD-L1 ELISA分析中產生類似的EC50值(平均EC50值；分別為1.57nM±0.32nM、1.43nM±0.16nM和1.45nM±0.28nM)。
STIM001_457、STIM003_457在小鼠PD-L1 ELISA分析中產生類似的EC50值(平均EC50值；分別為3.84nM±1.87nM、6.83nM±1.38nM)。
Figure TW201803905AD00025
Figure TW201803905AD00026
Figure TW201803905AD00027
Figure TW201803905AD00028
實施例4 雙專一性抗體與表現ICOS或PD-L1的細胞之結合之FACS定性CHO人類ICOS和CHO小鼠ICOS結合分析(流式細胞測量術)
於此分析中確認ICOS/PD-L1 mAb2結合在CHO細胞之表面上的人類ICOS和小鼠ICOS的能力。針對與經轉染人類ICOS和小鼠ICOS CHO細胞之結合評估STIM001_289 mAb2和STIM003_289 mAb2。使用抗人類IgG經標記AlexaFluor 647偵測抗體與細胞之結合。
方法：
將使用人類ICOS或小鼠ICOS轉染的CHO-S細胞再懸浮在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中並以每孔1×105個細胞的密度轉移至96孔V底盤(Greiner)。將mAb和mAb2在FACS緩衝液中滴定(從400nM的起始操作濃度開始橫跨11點之3分之1稀釋)。於300 xg下離心盤3分鐘，丟棄上清液並將50μL mAb或mAb2溶液加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300 xg下離心3分鐘，丟棄上清液並於添加的150μL PBS中再懸浮細胞沈澱物。重複此洗滌步驟兩次。藉由添加50μL在FACS緩衝液中稀釋至3ug/ml的抗人類647(Jackson ImmunoResearch)來偵測結合的mAb或mAb2。於4℃下在黑暗中培養細胞1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘，丟棄上清液並於添加的150μL PBS中再懸浮細胞沈澱物。重複此洗滌步驟兩次。使用25μL 4% v/v三聚甲醛固定細胞，於4℃下培養20分鐘，藉由於300 xg下離心將細胞沈澱並丟棄上清液。使用150μL的PBS洗滌細胞並 於300g下離心3分鐘，丟棄上清液並於添加的150μL PBS中再懸浮細胞沈澱物。重複此洗滌步驟。
將沈澱的細胞再懸浮在110μL 1xPBS中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter CytoFLEX儀器測量AlexaFluor 647訊號強度(幾何平均值)。
結果：
與人類ICOS之結合的EC50數據在以下表E4-1內和在圖5(A)中顯示。
Figure TW201803905AD00029
與小鼠ICOS之結合之EC50數據在以下表E4-2內和在圖5(B)中顯示。
Figure TW201803905AD00030
CHO人類PD-L1結合性分析分析(流式細胞測量術)
於此分析中確認ICOS/PD-L1 mAb2結合在CHO細胞之表面上表現的人類PD-L1的能力。雙專一性抗體與PD-L1之結合可使用經標記的ICOS重組蛋白質偵測，以確認該等雙專一性抗體結合PD-L1和ICOS兩者的能力。
使用FACS針對人類PD-L1結合性評估STIM001_289和STIM003_289和一個同型對照組(IgG1_289)。此等係使用抗人類IgG和人類ICOS經標記AlexaFluor 647偵測來定性。
方法：
在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉) 中稀釋未經轉染的CHO-S細胞(將其稱為WT)或使用編碼人類PD-L1的cDNA轉染的CHO-S細胞並將其以每孔5×104個細胞的密度分配至96孔V底盤(Greiner)。從198nM操作濃度開始在FACS緩衝液中以1/3稀釋系列製備抗體和mAb2力價滴定。於300 xg下離心盤3分鐘至吸出上清液。將50μL抗體或mAb2溶液加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由將50μL在FACS緩衝液中稀釋1/500的抗人類PE(Jackson ImmunoResearch)或稀釋至225nM的人類ICOS經標記AlexaFluor 647加至各個孔來偵測結合的抗體或mAb2之存在。於4℃下在黑暗中培養細胞1小時。如之前描述地洗滌細胞。為固定細胞，添加100μL 4% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞20分鐘，藉由於300 xg下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter CytoFLEX儀器測量AlexaFluor 647和PE(R-藻紅素)訊號強度(幾何平均值)。
結果：
雙專一性抗體和同型對照組於抗人類IgG偵測系統中產生彼此類似的EC50值(分別為0.64nM、0.64nM和0.55nM)-圖6(A)。雙專一性抗體於人類ICOS經標記AlexaFluor 647系統中產生彼此類似的EC50值(分別為0.48nM和0.58nM)-圖6(B)。如所預期地，同型對照組抗體不結合ICOS。
亦如所預期地，單專一性抗體STIM001、STIM003和對照組 IgG1於使用抗人類IgG偵測或人類ICOS經標記AlexaFluor 647時不顯示與人類PD-L1之結合。
CHO小鼠PD-L1結合性分析(流式細胞測量術)
於此分析中確認ICOS/PD-L1 mAb2結合在CHO細胞之表面上的小鼠PD-L1之能力。雙專一性抗體與PD-L1之結合可使用ICOS偵測，以確認雙專一性抗體與PD-L1和ICOS兩者結合的能力。
使用FACS針對人類PD-L1結合性評估STIM001_457和STIM003_457和一種同型對照組(IgG1_438)。此等係使用抗人類IgG和人類ICOS經標記AlexaFluor 647偵測來定性。
方法：
在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中稀釋未經轉染的CHO-S細胞(將其稱為WT)或使用mPD-L1轉染的CHO-S細胞並將其以每孔5×104個細胞的密度分配至96孔V底盤(Greiner)。從22nM操作濃度開始在FACS緩衝液中以1/3稀釋系列製備單專一性mAb和雙專一性mAb2力價滴定。於300 xg下離心盤3分鐘至吸出上清液。將50μL抗體或mAb2溶液加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由將50μL在FACS緩衝液中稀釋1/500的抗人類IgG PE(Jackson ImmunoResearch)或稀釋至25nM的人類ICOS經標記AlexaFluor 647加至各個孔來偵測結合的mAb或mAb2之存在。於4℃下在黑暗中培養細胞1小 時。如之前描述地洗滌細胞。為固定細胞，添加100μL 4% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞20分鐘，藉由於300 xg下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter CytoFLEX儀器測量AlexaFluor 647和PE(R-藻紅素)訊號強度(幾何平均值)。
結果：
雙專一性抗體和同型對照組於抗人類IgG偵測系統中產生彼此類似的EC50值(分別為0.89±0.64nM、0.47±0.23nM和0.59±0.20nM)-圖7(A)-且在人類ICOS經標記AlexaFluor 647系統中產生彼此類似的EC50值(分別為1.29±1.26nM和0.81±0.56nM)-圖7(B)。同型對照組未顯示結合。
單專一性抗體STIM001、STIM003和IgG1於使用抗人類IgG偵測或人類ICOS經標記AlexaFluor 647時不顯示與人類PD-L1之結合。
實施例5a mAb2與Fc γ受體之結合的生物薄膜干涉術測量(Biolayer interferometry determination) 材料：
在運行緩衝液(1X HBS-EP+緩衝液：Technova，cat.No.H8022)中水合以商業抗人類FAb-CH1配體(Pall ForteBio，cat No 18-5125)塗覆的感應器10min。
在運行緩衝液中將mAb2_289構築體STIM001_289和 STIM003_289稀釋至45μg/mL。
在運行緩衝液中將重組人類Fc γ RI(1257-FC-050，R&D Systems)、小鼠Fc γ RI(2074-FC-050，R&D Systems)和小鼠Fc γ RIV(1974-CD-050，R&D Systems)稀釋至1μM。在運行緩衝液中將重組人類Fc γ RIIIa(4325-FC-050，R&D Systems)和小鼠Fc γ RIII(1960-FC-050，R&D Systems)稀釋至2μM。最後，在運行緩衝液中將重組人類Fc γ RIIa(1330-CD-050，R&D Systems)、人類Fc γ RIIb/c(1875-CD-050，R&D Systems)和小鼠Fc γ RIIb(1460-CD-050，R&D Systems)稀釋至3μM。
在運行緩衝液中將人類重組細胞外域PD-L1蛋白質稀釋至1μM。
方法：
使用100mM PO4再生抗人類FAb-CH1感應器，接著在運行緩衝液中平衡。以45μg/mL在感應器上捕捉STIM001_289和STIM003_289並接著以1μM的人類PD-L1裝載。最後，將該等感應器浸入Fc γ受體溶液中。接著再生該等感應器並再次平衡之，並對於各個Fc γ受體重複相同的方案。於25℃下進行分析。
結果：
Figure TW201803905AD00031
於此分析中。兩種mAb2_289構築體(STIM001_289和STIM003_289)對所有個別的Fc γ受體皆展現所預期的結合。
實施例5b 在ADCC效應細胞上的Fc受體通過雙專一性抗體之Fc區與ICOS和PD-L1之接觸
此分析測定mAb2之Fc區接觸(engage)在效應細胞上的Fc γ RIIIa的能力。
方法：
緊接在分析之前，離心表現人類ICOS或小鼠ICOS的CHO(目標)細胞並將其再懸浮在RPMI 1640(Promega)+4%低IgG血清 (Promega)中並以50000個細胞/孔(25μl/孔)塗盤在96孔白底TC處理盤(Costar)中。
在RPMI 1640+4%低IgG血清中將所有的抗體橫跨9個點連續稀釋3分之1。對於使用人類ICOS表現性目標細胞的分析，從10nM的起始操作濃度開始稀釋抗體，且對於小鼠ICOS表現性目標細胞，分別從20nM和35nM的起始操作濃度開始稀釋mAb2和mAb。將經稀釋的抗體(25μl/孔)加至目標細胞並放置以於室溫下培養0.5hr。將經解凍的Jurkat NFAT螢光素酶v-變體效應細胞(Promega)再懸浮在RPMI 1640+4%低IgG血清中並將其以10000細胞/孔(25μl/孔)加至目標細胞/抗體混合物。在於37℃、5% CO2下過夜培養後，藉由以下者測量螢光素酶活性：以75μl/孔將發光BioGlo受質(Promega)直接加至孔，在黑暗中培養盤10min並在Envision(Perkin Elmer)讀盤機上讀取。
首先使用以下方程式將來自原始數據(Envision讀值)的相對光單位(RLU)值標準化成「誘導倍數」。
Figure TW201803905AD00032
將各個抗體濃度之平均和標準差「誘導倍數」值作圖並使用GraphPad Prism 4參數log邏輯曲線擬合曲線。接著使用各個實驗之平均「誘導倍數」值以將來自所有三個實驗的實驗間值(+/- SD)作圖。
結果：
數據在表E5-1中和在圖8 A和B中總結。STIM003_289和STIM001_289在人類和小鼠ICOS ADCC分析中產生類似的EC50值。
Figure TW201803905AD00033
實施例5c 使用周邊血液單核細胞(PBMC)的ADCC分析
於Delfia BATDA細胞毒性分析(Perkin Elmer)中使用人類 初級NK細胞作為效應細胞和經ICOS轉染的CCRF-CEM細胞作為目標細胞以將STIM001_289和STIM003_289通過ADCC(「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性」)來殺死的潛力與STIM001和STIM003進行比較。此方法係基於以螢光增強性配體之乙醯氧基甲基酯(BATDA)(其快速地穿過細胞膜)裝載目標細胞。在細胞內，酯鍵被水解以形成親水性配體(TDA)(其不再通過細胞膜)。於細胞溶解後，該配體被釋放且可藉由添加銪(其與TDA形成高螢光性和穩定性螫合物(EuTDA))來偵測。所測量的訊號直接與被溶胞的細胞之量相關。
從人類周邊血液分離單核細胞：
從健康的供體收集白血球錐(leukocyte cone)並將其內含物使用磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS，來自Gibco)稀釋至高達50ml並層堆至2個離心管中的15mL Ficoll-Paque(來自GE Healthcare)上。藉由密度梯度離心(400g 40min而不中斷)分離PBMC，將其轉移在乾淨的離心管中並接著使用50mL PBS洗滌，藉由於300g下離心5min兩次和藉由於200g下離心5min兩次。接著將PBMC再懸浮在R10培養基(RPMI+10%經熱失活胎牛血清，兩者皆來自Gibco)中並使用EVETM自動細胞計數器(來自NanoEnTek)評估其細胞計數和生存力。
ADCC分析方法：
根據製造商之說明執行目標細胞之標記。簡言之，將CCRF-CEM細胞以1x106個/mL再懸浮在分析培養基(RPMI+10%超低IgG FBS，來自Gibco)中並於37℃下以5μl/mL的Delfia BATDA試劑(Perkin Elmer)裝載30min。接著使用50mL PBS洗滌細胞(300g 5min)3次並以8x105個/ml(3X)再懸浮在分析培養基中。
在分析培養基中將STIM001_289、STIM003_289、STIM001、STIM003和其同型對照組IgG1_289和IgG1連續稀釋1：4以給出範圍在30nM至0.12pM的最終3X抗體濃度(10點曲線)。
使用EasySep人類NK細胞分離套組(來自Stemcell Technologies)自PBMC負向分離NK細胞並將其以4x106個/ml(3X)再懸浮在分析培養基中。
於37℃和5% CO2下在分析培養基中於所研究的抗體之存在下(10nM至0.04pM最終濃度)以5：1效應細胞：目標細胞之比率共培養裝載BATDA的CCRF-CEM和初級NK細胞4小時。使用含有單獨CCRF-CEM細胞或CCRF-CEM+Delfia溶胞緩衝液(Perkin Elmer)的孔以分別測定自發性和100% BATDA釋放。接著將無細胞上清液轉移至DELFIA微滴定盤中並於室溫下使用Delfia銪溶液(Perkin Elmer)培養15min。接著使用Envision Multilabel讀盤機(PerkinElmer)定量於615nm的螢光訊號。
如下計算由該等Ab誘導的專一性染料釋放：[(實驗釋放-自發性釋放)/(最大釋放-自發性放)]*100。
使用來自2個獨立的供體的NK細胞重複此實驗且對於各個分析條件包括3個技術重複。
結果：
使用來自3個獨立的供體的初級NK細胞作為效應細胞和經ICOS轉染的CCRF-CEM作為目標細胞來評估STIM001_289和STIM003_289雙專一性抗體誘導ADCC的能力。於相同的實驗中運行STIM001和STIM003和相關的同型對照組(IgG1和IgG1_289)。以BADTA染料裝載目標細胞並將其單獨(自發性釋放)、與溶胞緩衝液一起(100%釋放)或與NK細胞加上漸增濃度的抗體一起培養4hr。染料釋放直接與經溶胞的細胞之數目相關。數據以專一性染料釋放之%的形式顯示並對抗體濃度之log作圖(圖9)。在所有的供體中，STIM001_289、STIM003_289、STIM001和STIM003以濃度依賴性方式增加專一性染料釋放之%。從所獲得的數據外推非線性回歸曲線(可變斜率，4參數)。這些數據顯示該等雙專一性構築體於初級NK依賴性ADCC分析中具有殺死ICOS陽性細胞的能力。該等雙專一性抗體於ADCC分析中的EC50可與STIM001和STIM003單株IgG1抗體者相比。參見表E5-2和圖9 A-C。
Figure TW201803905AD00034
實施例6 ICOS/PD-L1雙專一性抗體中和ICOS與ICOS配體之結合的能力
使用HTRF針對ICOS配體(B7-H2)中和評估呈單株和mAb2形式的抗ICOS抗體。這些抗體能夠中和人類ICOS B7-H2配體和小鼠ICOS B7-H2配體兩者且係於基於人類ICOS受體/人類配體HTRF的中和分析和基於小鼠ICOS受體/小鼠配體HTRF的中和分析兩者中評估。
方法：
在分析緩衝液(0.53M氟化鉀(KF)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)，在1xPBS中)從1μM或0.4μM的起始操作濃度開始中稀釋抗體並跨越11點連續稀釋3分之1。將5μL的經滴定的抗體加至384w堅固白色分析盤(Greiner Bio-One)。陽性和陰性對照組孔僅接收5μL的分析緩衝液。
將5μL的20nM(5nM最終)的人類ICOS-mFc(Chimerigen)或5ul的4nM(1nM最終)的小鼠ICOS-mFc(Chimerigen)加至相關的分析孔。於室溫(RT)下培養盤1小時(hr)。
於培養後，將5μL的ICOS配體(B7-H2，R&D Systems)(其與Alexa 647(Innova Bioscience)共軛)稀釋至14.08nM(3.52nM最終)以用於人類B7-H2或36.08nM(9.02nM最終)以用於小鼠B7-H2並將其加至分析盤之所有孔中，除了陰性對照組孔外(其替代地接收5ul的分析緩衝液)。
最後，將5μL使用銪穴狀化合物(Cis Bio)標記的4.32nM 抗小鼠IgG供體mAb(Southern Biotech)加至各個孔並於RT下在黑暗中放置分析以培養另外2個小時。於培養後，在Envision讀盤機(Perkin Elmer)上使用標準HTRF方案讀取分析。將620nm和665nm頻道值輸出至微軟Excel並執行% δ-F和%中和計算。使用GraphPad(Prism)將滴定曲線和IC50值[M]作圖。藉由首先使用方程式X=Log(X)轉換數據來計算IC50值。接著使用非線性回歸使用擬合演算法log(抑制子)vs.反應-可變斜率(四參數)擬合所轉換的數據。
% δ-F計算
比率測量數據減少之665/620nm比率。
Figure TW201803905AD00035
訊號陰性對照組=最小訊號比率之平均。
%中和
Figure TW201803905AD00036
結果：
在人類ICOS配體中和系統中，STIM003_289和STIM003_457 產生與STIM003類似的IC50值(平均IC50值，分別為0.81±0.28nM、0.56±0.18nM和0.53±0.15nM)。
在人類ICOS配體中和系統中，STIM001_289和STIM001_457產生與STIM001類似的IC50值(平均IC50值，分別為2.0±1.7nM、1.6±6.9nM和1.5±0.75nM)。
在小鼠ICOS配體中和系統中，STIM003_289和STIM003_457產生與STIM003類似的IC50值(平均IC50值，分別為0.14±0.037nM、0.11±0.027nM和0.12±0.027nM和)。
在小鼠ICOS配體中和系統中，STIM001_289和STIM001_457產生與STIM001類似的IC50值(平均IC50值，分別為4.8±1.7nM、5.16±1.5nM和8.7±6.6nM和)。
在人類ICOS配體中和系統中，STIM003產生與STIM001類似的IC50值(平均IC50值，分別為0.53±0.15nM、1.5±0.75nM)。
在小鼠ICOS配體中和系統中，STIM003產生相較於STIM001更有力的IC50值(平均IC50值，分別為0.12±0.027nM和8.7±0.66nM)。
數據在表E6-1和表E6-2和圖10 A和B中總結。
Figure TW201803905AD00037
Figure TW201803905AD00038
實施例7 ICOS/PD-L1雙專一性抗體中和PD-L1與PD1或CD80之結合的能力 人類PD-L1結合之中和
使用流式細胞測量術(FACS)針對中和人類PD-L1與在CHO細胞上的其受體人類PD1和人類CD80之結合的能力評估雙專一性mAb2抗體STIM001_289和STIM003_289、兩種抗PD-L1抗體AbW和AbV、和一種同型對照組(IgG1_289)。於此分析中確認mAb2中和人類PD-L1與其受體結合之能力。
方法：
在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中稀釋未經轉染的CHO-S細胞(將其稱為WT)或使用人類PD-L1轉染的CHO-S細胞並將其以每孔5×104個細胞的密度分配至96孔V底盤(Greiner)。作為標準曲線力價滴定從1μM最終分析濃度(FAC)開始(在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列)製備經生物素化的人類CD80-Fc(R&D Systems)或PD-1-Fc。從396nM操作濃度(198nM FAC)開始在FACS緩衝液中以1/3稀釋系列之形式製備抗體和mAb2力價滴定。在FACS緩衝液中將經生物素化的PD-1或CD80稀釋至80nM操作濃度(40nM FAC)。於300 xg下離心盤3分鐘並吸出上清液。將25μL受體和25μL mAb2溶液(或50μL的受體標準曲線力價滴定)加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由將50μL在FACS緩衝液中稀釋1/500的鏈霉抗生物素蛋白-AlexaFluor 647(Jackson ImmunoResearch)加至各個孔來偵測結合的CD80或PD-1之存在。於4℃下在黑暗中培養細胞1hr。如之前描述地洗滌細胞。為固定細胞，添加100μL 4% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞20分鐘，藉由於300 xg下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter CytoFLEX測量AlexaFluor 647訊號強度(幾何平均值)。
方程式X：受體結合之百分比(流式細胞測量術)：
基於幾何平均值螢光
Figure TW201803905AD00039
總結合=僅經生物素化的PD-1或CD80(198nM的同型抗體)
非專一性結合=198nM之濃度的mAb2
結果：
數據在以下表E7-1和E7-2中和在圖11 A和B中顯示。
Figure TW201803905AD00040
Figure TW201803905AD00041
小鼠PD-L1結合之中和
於此分析中確認ICOS/PD-L1雙專一性抗體中和小鼠PD-L1與其受體之結合的能力。
方法：
在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中稀釋未經轉染的CHO-S細胞(將其稱為WT)或使用小鼠PD-L1轉染的 CHO-S細胞並將其以每孔5×104個細胞的密度分配至96孔V底盤(Greiner)。作為標準曲線力價滴定從1μM最終分析濃度(FAC)開始(在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列)製備經生物素化的小鼠PD-1-Fc(R&D Systems)或CD80-Fc(R&D Systems)。從44nM操作濃度(22nM FAC)開始在FACS緩衝液中以1/3稀釋系列之形式製備抗體和mAb2力價滴定。在FACS緩衝液中將經生物素化的PD-1或CD80稀釋至80nM操作濃度(40nM FAC)。於300 xg下離心盤3分鐘並吸出上清液。將25μL受體和25μL mAb2溶液(或50μL的受體標準曲線力價滴定)加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由將50μL在FACS緩衝液中稀釋1/500的鏈霉抗生物素蛋白-AlexaFluor 647(Jackson ImmunoResearch)加至各個孔來偵測結合的CD80或PD-1之存在。於4℃下在黑暗中培養細胞1hr。如之前描述地洗滌細胞。為固定細胞，添加100μL 4% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞20分鐘，藉由於300 xg下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter CytoFLEX測量AlexaFluor 647訊號強度(幾何平均值)。
方程式X：受體結合之百分比(流式細胞測量術)
基於幾何平均值螢光
Figure TW201803905AD00042
總結合=僅經生物素化的PD-1或CD80(22nM FAC的同型抗體)
非專一性結合=22nM FAC的濃度之mAb2
結果：
使用FACS針對中和小鼠PD-L1與其受體小鼠PD1和小鼠CD80結合之能力評估該等雙專一性mAb2和同型對照組抗體IgG1_438。結果在表E7-3、表E7-4和圖12中顯示。
使用PD-L1和PD1中和系統，STIM001_457、STIM003_457和IgG1_438產生類似的IC50(分別為0.35±0.09nM、0.40±0.13nM、和0.34±0.05Nm)。這些mAb2亦中和PD-L1與CD80之結合(IC50，分別為0.9±0.03nM、0.29±0.0002nM和0.27±0.06nM)。
單株抗體STIM001、STIM003和IgG1對照組不中和小鼠PD-L1與小鼠PD1或小鼠CD80之結合。
實施例8 於ICOS依賴性活化分析中ICOS/PD-L1雙專一性抗體對T細胞的功效
STIM001_289和STIM003_289雙專一性抗體於此分析中的促效潛力與STIM001和STIM003單株抗體於人類初級T細胞活化分析(其中 同時地添加抗CD3和抗CD28抗體以誘導效應T細胞上的ICOS表現)中者作比較。於活化後72hr使用ELISA評估ICOS共刺激對由這些經活化的T細胞生產的IFN-γ之水平的功效。使用此分析以確認該雙專一性抗體之ICOS結合部分的活性。針對ICOS/PD-L1 mAb2雙專一性形式(其中其Fcab區結合人類PD-L1)中的抗ICOS抗體STIM001和STIM003確認誘導ICOS介導的T細胞活化的能力之保留。
方法：
如在實施例5c中描述地從人類周邊血液分離PBMC並將其儲存在氮中以供進一步利用。
在PBS中將STIM001_289、STIM003_289、STIM001、STIM003和其同型對照組IgG1_289和IgG1連續稀釋1：3以給出範圍在10μM至40nM的最終抗體濃度(6點曲線)。將100μL的經稀釋的抗體以二重複塗覆至96孔高結合性平底盤(Corning EIA/RIA盤)中於4℃下過夜。接著使用PBS洗滌盤。在一些實驗中，以相同的濃度添加抗PD-L1抗體AbV。
使用EasySep人類T細胞分離套組(來自Stemcell Technologies)從冷凍的PBMC負向地分離T細胞並將其以2x106個/ml再懸浮在以40μl/mL的Dynabeads人類T-活化子CD3/CD28(來自Life Technologies)補充的R10培養基中。
將T細胞懸浮液加至經塗覆抗體的盤以給出1x106個細胞/ml的最終細胞濃度並於37℃和5% CO2下培養72hr。接著收集無細胞上清液並保存在負20℃下直到藉由利用R&D SystemsTM人類IFN γ Duoset® ELISA 的ELISA使用DELFIA® Eu-N1鏈霉抗生物素蛋白偵測來分析所分泌的IFN-γ。
對從4個獨立的供體分離的T細胞重複此實驗並對各個分析條件包括2個技術重複。
結果：
於分析重複測量由STIM001_289、STIM003_289、STIM001、STIM003和其同型對照組(IgG1_289和IgG1)誘導的IFN-γ之水平並以平均值±標準差(SD)對抗體濃度之log作圖，如針對一個供體顯示的(圖13，A和B)。所有的抗體皆以濃度依賴性方式增加IFN-γ之水平。在一些實驗中，抗PD-L1 AbV是以相同的濃度添加且其不改變IFN-γ之水平。從4個獨立的供體獲得的數據(表E8中的EC50值)外推非線性回歸曲線(可變斜率，4參數)。STIM001_289和STIM003_289兩者皆分別以與STIM001和STIM003相同的程度增加IFN-γ水平。對於STIM001 vs STIM001_289和對於STIM003 vs STIM003_289，EC50值(表E8)和於平線區的IFN-γ之水平(3.3μM，圖13C)兩者皆為可相比的(中位數值)。這些數據展現該等抗ICOS單株抗體之ICOS結合位置當被包括在該等ICOS/PD-L1雙專一性抗體中時已保留其對人類初級T細胞之ICOS促效性功效。
Figure TW201803905AD00043
實施例9 於單核球共培養初級細胞分析中ICOS/PD-L1雙專一性抗體對T細胞活化的功效
可使用此分析以評估雙專一性抗體之PD-L1結合位置封阻PD-L1 PD1交互作用並藉此促進於來自周邊血液樣本的T和B淋巴球之自體共培養中T細胞之活化的能力。於來自相同供體的經純化的周邊血液單核球和CD45RO+記憶T細胞之共培養中比較STIM001_289、STIM003_289和IgG1_289 mAb2抗體對IFN-γ生產的功效與抗PD-L1 AbV、STIM003和IgG1單株抗體者。這些培養係於抗CD3抗體之存在下完成以提供TCR刺激。針對ICOS/PD-L1 mAb2雙專一性形式的(其中其Fcab區結合人類PD-L1)中的STIM001和STIM003確認於此分析中促進T細胞活化的能力之保留。 對照組PD-L1 mAb2(其缺乏ICOS結合位置)於此分析中係無活性的。
方法：
如在實施例5c中描述地從人類周邊血液分離PBMC並將其儲存在氮中以供進一步利用。
在R10培養基中將STIM001_289、STIM003_289、IgG1_289、抗PD-L1 AbV、STIM003和其同型對照組IgG1連續稀釋1：4以給出範圍在40nM至40pM(6點曲線)的最終4X抗體濃度。在R10培養基中將抗人類CD3(來自eBioscience的殖株UCHT1)稀釋至2μg/ml的4X Ab濃度。
從冷凍的來自相同的供體的PBMC分離單核球和記憶細胞。使用Pan人類單核球分離套組(Miltenyi biotec)負向地分離單核球並以2x106個/ml(4X)再懸浮在R10培養基中。藉由第一輪針對CD3+ T細胞的負向篩選(Pan T細胞分離套組，Miltenyi Biotec)接著為針對CD45RO+細胞的正向篩選(人類CD45RO MicroBead，Miltenyi Biotec)來分離CD45RO+ T細胞。接著將CD45RO+ T細胞以2x106個/ml(4X)再懸浮在R10培養基中。
於37℃和5% CO2下在R10培養基中於抗CD3(0.5μg/ml最終濃度)和所研究的抗體(10nM至10pM最終濃度)之存在下以1：1比率共培養細胞子群4日。在一些孔中，不添加所研究的抗體以能夠定量基礎IFN-γ水平(僅單核球+T細胞+CD3)。於培養4日後，利用R&D SystemsTM人類IFN γ Duoset® ELISA使用DELFIA® Eu-N1鏈霉抗生物素蛋白偵測針對IFN-γ釋放分析無細胞上清液。
如下計算IFN-γ之增加倍數：(實驗IFN-γ水平/基礎 IFN-γ水平)
使用自7個獨立的供體分離的單核球和T細胞重複此實驗且對於各個分析條件包括3至5個技術重複(由可得的細胞之數目而定)。
結果：
於分析重複測量由STIM001_289、STIM003_289、IgG1_289、STIM003、PD-L1 AbV和其同型對照組(IgG1)誘導的IFN-γ之水平並以平均值±標準差(SD)對抗體濃度之log作圖，如對一個供體顯示的(圖14)。與STIM003不同，諸如STIM001_289、STIM003_289、IgG1_289和抗PD-L1 AbV的結合PD-L1的抗體皆以濃度依賴性方式增加IFN-γ之水平。於7個獨立的供體重複此實驗且於所研究的抗體不存在下注意到IFN-γ生產之高變異度：311±177pg/ml(平均±SD，n=7)。接著將所獲得的IFN-γ之水平藉由在不存在所研究的抗體下的IFN-γ之生產標準化。對於所有7個供體的IFN-γ之最大增加(於10nM之值)作圖並使用Friedman統計檢定分析(圖14)。由抗PD-L1 AbV、STIM003_289和STIM001_289誘導的IFN-γ水平相較於同型對照組(IgG1)之平均增加是顯著的且對於IgG1_289(其亦與PD-L1結合)為接近顯著。總而言之，此數據確認該等雙專一性抗體中的PD-L1結合位置保留封阻PD-1/PD-L1交互作用之能力且可隨後活化T細胞。
實施例10 ICOS/PD-L1雙專一性抗體對J558骨髓瘤的活體內抗腫瘤效力
使用J558同基因腫瘤模型以評估雙專一性抗ICOS/抗PD-L1抗體對骨髓瘤之功效。在Balb/c小鼠中使用皮下J558漿細胞瘤：骨髓瘤細胞 株(ATCC，TIB-6)測試兩種ICOS/PD-L1 mAb2雙專一性抗體(STIM001_457和STIM003_457)以測定STIM001_457 hIgG1和STIM003_457 hIgG1如何影響腫瘤之生長。
方法：
Balb/c小鼠係於6-8週齡和>18g由Charles River UK提供並養在特定無病原體條件下。將總共5 x 106個細胞(繼代數低於P15)皮下注射(以100μl)至小鼠之右側腹中。除非另加說明，於腫瘤細胞注射後第11日，將動物基於腫瘤大小隨機分組並開始治療。藉由使用TrypLETM Express酵素(Thermofisher)試管內繼代J558細胞，在PBS中洗滌兩次並再懸浮在以10%胎牛血清補充的DMEM中。確認細胞生存力於腫瘤細胞注射時高於90%。
於腫瘤達到~140mm^3的平均體積時起始治療。接著將動物分成有類似的平均腫瘤大小之3組(關於給藥組，參見以下表E10-1)。兩種雙專一性抗體皆辨識小鼠ICOS(Fab部分)和小鼠PD-L1(Fcab部分)且係從第11日(腫瘤細胞移植後)開始每週IP給藥(以每劑200ug給藥)兩次3週，除非動物已由於福祉(極少地)或腫瘤大小而必須自研究移除。作為對照組，一組動物(n=10)係於相同的時間使用食鹽水溶液給藥。於37日的期間監測腫瘤生長並比較其與使用食鹽水治療的動物之腫瘤。從腫瘤細胞注射日開始每週測量動物重量和腫瘤體積3次。藉由使用經修改的橢圓公式1/2(長×寬2)計算腫瘤體積。使小鼠保持於研究直到其腫瘤達到12mm3的平均直徑或(極少地)當觀察到腫瘤潰瘍形成之發生時(福祉)。
Figure TW201803905AD00044
結果：
J558同基因模型係高度攻擊性的。所有在食鹽水對照組中的動物(n=10)至第21日時皆由於腫瘤大小而必須自研究移出。然而，雙專一性抗體STIM001_457和STIM003_457兩者當被用作為此模型中的唯一療法時皆展現良好的效力，其中至第37日時分別50%和62.5%的動物自其疾病治癒。兩種雙專一性抗體之抗腫瘤效力皆造成改善的所治療的動物之整體存活(於研究的時間)，其對於兩種抗體vs經食鹽水治療組皆顯著(對於STIM003_457係p<0.05且對於STIM001_457係p<0.001)。參見圖15和圖16。以下表E10-2顯示不同治療之風險比率(對數秩)和p值比較。
Figure TW201803905AD00045
實施例11a ICOS/PD-L1雙專一性抗體對CT26腫瘤的活體內抗腫瘤效力
此實施例展示於CT-26同基因模型中通過使用雙專一性抗體共靶向ICOS和PD-L1的強活體內抗腫瘤效力。雙專一性mAb2 STIM001_457 hIgG1和STIM003_457 hIgG1於此研究中皆有效。
方法：
在BALB/c小鼠中使用皮下CT-26結腸癌模型(ATCC，CRL-2638)執行效力研究。BALB/c小鼠係於6-8週齡和>18g由Charles River UK提供並養在特定無病原體條件下。將總共1x10E5個CT-26細胞(繼代數低於P20)皮下注射至小鼠之右側腹中。除非另加說明，於腫瘤細胞注射後第6日起始治療。藉由使用TrypLETM Express酵素(Thermofisher)試管內繼代CT-26細胞，在PBS中洗滌兩次並再懸浮在以10%胎牛血清補充的RPMI中。確認細胞生存力於腫瘤細胞注射時高於90%。
將STIM001_457或STIM003_457雙專一性mAb2抗體各自用作為唯一的治療劑。這些抗體通過其Fab域與小鼠ICOS結合且通過其Fc域(Fcab)與小鼠PD-L1結合。將雙專一性抗體從腫瘤細胞移植後第6日開始每週三次各以200μg(1mg/ml，在0.9%食鹽水中)腹膜內給藥(IP)(在第6-17日間給藥2週)。監測腫瘤生長並比較其與食鹽水治療對照組中的動物之腫瘤及與小鼠PD-L1結合但不與ICOS結合的同型IgG1_457對照組mAb2抗體。從腫瘤細胞注射日開始每週測量動物重量和腫瘤體積3次。藉由使用經修改的橢圓公式1/2(長×寬2)計算腫瘤體積。使小鼠保持於研究直 到其腫瘤達到12mm3的平均直徑或(極少地)當觀察到腫瘤潰瘍形成之發生時(福祉)。
於第50日再攻擊小鼠。使用卡本-麥爾方法利用Prism計算人道終點存活統計。使用此方法以判定特定治療是否與改善存活有關。
Figure TW201803905AD00046
結果：
本實驗清楚地顯示兩種雙專一性抗體皆顯著地延遲經治療動物之腫瘤生長並延長經治療動物之存活(達到人道終點的時間/於研究的時間)(當與經食鹽水或IgG1_487 LAGA治療的動物比較時)。當以單一療法之形式個別地投予而非組合投予時，於預防CT26腫瘤方面抗ICOS和抗PD-L1抗體各自相較於該等雙專一性抗體功效顯著較低(數據未顯示)。
於此實驗中，STIM003_457抗體於抑制腫瘤生長方面相較於STLM001_457更有效。STIM003_457展現最強的抗腫瘤效力並改善存活(於 第50日60%自疾病治癒)而STIM001_457造成10隻動物中的3隻(30%)於研究結束時(第50日)無疾病之徵兆。參見圖17。
使用卡本-麥爾方法利用Prism計算人道終點存活統計。使用此方法以判定特定治療是否與改善存活有關。參見圖18。
Figure TW201803905AD00047
這些數據確認使用雙專一性抗體共靶向ICOS和PD-L1(即使是作為唯一的治療劑)在CT26模型中有效地觸發抗腫瘤反應。
實施例11b 使用雙專一性ICOS/PD-L1抗體治療誘導對腫瘤抗原的長期免疫記憶
使用腫瘤細胞再次攻擊於實施例11a中於使用該等雙專一性抗體治療後顯示完全腫瘤消退的動物。在總共9隻動物中，5隻係使用 CT26再攻擊以測定該等動物之免疫系統是否對CT26細胞顯示記憶反應(其可預防這些腫瘤於再攻擊移植後生長)。此外，使用移植的EMT-6腫瘤細胞攻擊4隻免疫系統先前尚未暴露至其的動物。
Figure TW201803905AD00048
結果在圖19中顯示。所有已對兩種ICOS/PD-L1雙專一性物之一反應而排斥CT-26腫瘤的動物於缺乏進一步治療下成功地排斥新注射的CT-26細胞。相反地，使用新細胞株EMT-6注射的動物皆快速地展現建立的EMT-6腫瘤之存在。總而言之，此數據顯示先前對該等雙專一性抗體治療之一反應而排斥CT-26腫瘤的動物對CT-26腫瘤(但非對不相關的EMT6腫瘤)完全有抗性。此結果指出藉由該雙專一性抗體療法治癒的小鼠 對於CT-26腫瘤所專一性表現的腫瘤抗原具有建立的長期記憶。
實施例12 ICOS-PD-L1雙專一性抗體對A20腫瘤的活體內抗腫瘤效力
ICOS/PD-L1雙專一性抗體STIM001_457和STIM003_457當被用作為唯一的療法時在A20同基因模型中顯示強力的活體內抗腫瘤效力。
方法：
在BALB/c小鼠中使用皮下A20網狀細胞肉瘤模型(ATCC編號CRL-TIB-208)執行效力研究。BALB/c小鼠係於6-8週齡和>18g由Charles River UK提供並養在特定無病原體條件下。將總共5x10E5個A20細胞(繼代數低於P20)皮下注射至小鼠之右側腹中。除非另加說明，於腫瘤細胞注射後第8日起始治療。藉由使用TrypLETM Express酵素(Thermofisher)試管內繼代A20細胞，在PBS中洗滌兩次並再懸浮在以10%胎牛血清補充的RPMI中。確認細胞生存力於腫瘤細胞注射時高於85%。
將該等抗體從腫瘤細胞移植後第8日開始每週兩次各以200μg(1mg/ml，在0.9%食鹽水中)腹膜內給藥(IP)(於第8-25日間給藥3週，總共六劑)。監測腫瘤生長並比較其與使用IgG2a同型對照組和IgG1_457(抗PD-L1對照組)治療的動物之腫瘤。從腫瘤細胞注射日開始一週測量動物重量和腫瘤體積3次。藉由使用經修改的橢圓公式1/2(長×寬2)計算腫瘤體積。使小鼠保持於研究直到其腫瘤達到12mm3的平均直徑或(極少地)當觀察到腫瘤潰瘍形成之發生時(福祉)。
Figure TW201803905AD00049
結果：
當與經IgG2a同型對照組或IgG1_487治療的動物比較時，STIM001_457和STIM003_457雙專一性抗體顯著地延遲A20皮下腫瘤之生長並造成延長的經治療的動物之存活(達到人道終點的時間)。所有在兩個對照組中的動物至第40日時皆必須自研究移出。明顯地，兩種雙專一性抗體皆展現強力的抗腫瘤效力，其中於第41日40和70%的動物未呈現疾病徵兆。參見圖20和圖21。
實施例13 ICOS/PD-L1雙專一性抗體對EMT6腫瘤的活體內抗腫瘤效力
在EMT-6同基因模型中使用STIM001_457和STIM003_457評估使用雙專一性抗體共靶向ICOS和PD-L1之活體內抗腫瘤效力。
方法：
在BALB/c小鼠中使用皮下EMT-6乳癌模型(ATCC編號CRL-2755)執行效力研究。BALB/c小鼠係於6-8週齡和>18g由Charles River UK提供並養在特定無病原體條件下。將總共2.5x10E5個EMT-6細胞(繼代數低於P20)皮下注射至小鼠之右側腹中。除非另加說明，於腫瘤細胞注射後第6日起始治療。藉由使用TrypLETM Express酵素(Thermofisher)試管內繼代EMT-6細胞，在PBS中洗滌兩次並再懸浮在具有2mM L-麩醯胺酸並以15%胎牛血清補充的Waymouths MB 752/1中。確認細胞生存力於腫瘤細胞注射時高於90%。
從腫瘤細胞移植後第6日開始一週兩次以200μg(1mg/ml，在0.9%食鹽水中)腹膜內給藥(IP)(於第6-23日間給藥3週)各自以單一治療劑之形式使用的STIM001_457和STIM003_457。監測腫瘤生長並比較其與使用食鹽水和IgG1_457 LAGA對照組治療的對照組動物之腫瘤。IgG1_457 LAGA可結合PD-L1和封阻PD1-PD-L1交互作用但不與ICOS結合。從腫瘤細胞注射日開始每週測量動物重量和腫瘤體積3次。藉由使用經修改的橢圓公式1/2(長×寬2)計算腫瘤體積。使小鼠保持於研究直到其腫瘤達到12mm3的平均直徑或(極少地)當觀察到腫瘤潰瘍形成之發生時(福祉)。
Figure TW201803905AD00050
結果：
數據在圖22和圖23中和在以下表E13-2中顯示。
當相較於使用食鹽水或IgG1_457 LAGA治療的動物時，兩種雙專一性抗體皆顯著地延遲EMT6腫瘤生長並造成較長的存活(達到人道終點的時間)。STIM001_457於此模型中稍稍更有力並造成最強的抗腫瘤效力和改善的存活(對於STIM001_457和STIM003_457，於第44日分別30% vs 20%自疾病治癒)，然而此差異係不顯著的。有意思地，IgG1_457 LAGA治療造成腫瘤生長延遲(vs經食鹽水治療組)但不像對於ICOS/PD-L1雙專一性物所觀察到者，此效力不造成完整反應(即實驗結束時腫瘤之不存在)。
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比較該等ICOS/PD-L1雙專一性mAb2抗體與兩種分開的單株抗體(抗ICOS STIM003和抗PD-L1抗體)，該等雙專一性mAb2抗體在該組合不顯示效力時顯示效力。參見圖24和圖25。
序列
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<400> 28
Figure TW201803905AD00274
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<400> 29
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Figure TW201803905AD00277
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<400> 32
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Figure TW201803905AD00279
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<400> 34
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Figure TW201803905AD00298
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Figure TW201803905AD00318
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Figure TW201803905AD00325
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Figure TW201803905AD00326
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Figure TW201803905AD00328
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Figure TW201803905AD00331
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Figure TW201803905AD00332
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Figure TW201803905AD00334
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Figure TW201803905AD00339
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Figure TW201803905AD00349
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Figure TW201803905AD00354
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Figure TW201803905AD00360
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Figure TW201803905AD00367
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Figure TW201803905AD00369
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Figure TW201803905AD00377
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Figure TW201803905AD00387
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Figure TW201803905AD00388
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Figure TW201803905AD00389
Figure TW201803905AD00390
Figure TW201803905AD00391
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Figure TW201803905AD00392
Figure TW201803905AD00393
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Figure TW201803905AD00396
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Figure TW201803905AD00397
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<400> 126
Figure TW201803905AD00398
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<400> 127
Figure TW201803905AD00399
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Figure TW201803905AD00400
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<211> 322
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00401
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<400> 130
Figure TW201803905AD00402
Figure TW201803905AD00403
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<212> DNA
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Figure TW201803905AD00404
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 132
Figure TW201803905AD00405
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 133
Figure TW201803905AD00406
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<212> PRT
<213> 智人
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Figure TW201803905AD00407
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<212> PRT
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Figure TW201803905AD00408
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 136
Figure TW201803905AD00409
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 137
Figure TW201803905AD00410
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<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 138
Figure TW201803905AD00411
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<211> 355
<212> DNA
<213> 智人
<400> 139
Figure TW201803905AD00412
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<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
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Figure TW201803905AD00413
Figure TW201803905AD00414
Figure TW201803905AD00415
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<213> 智人
<400> 141
Figure TW201803905AD00416
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 142
Figure TW201803905AD00417
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 143
Figure TW201803905AD00418
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<213> 智人
<400> 144
Figure TW201803905AD00419
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Figure TW201803905AD00420
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<400> 146
Figure TW201803905AD00421
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Figure TW201803905AD00422
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<213> 智人
<400> 148
Figure TW201803905AD00423
Figure TW201803905AD00424
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<213> 智人
<400> 149
Figure TW201803905AD00425
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<400> 150
Figure TW201803905AD00426
Figure TW201803905AD00427
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Figure TW201803905AD00428
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Figure TW201803905AD00429
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Figure TW201803905AD00430
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Figure TW201803905AD00431
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Figure TW201803905AD00432
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Figure TW201803905AD00433
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Figure TW201803905AD00434
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Figure TW201803905AD00436
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<400> 160
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Figure TW201803905AD00439
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Figure TW201803905AD00445
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<400> 169
Figure TW201803905AD00448
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Figure TW201803905AD00449
Figure TW201803905AD00450
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Figure TW201803905AD00452
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Figure TW201803905AD00453
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<400> 174
Figure TW201803905AD00454
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<400> 175
Figure TW201803905AD00455
Figure TW201803905AD00456
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Figure TW201803905AD00457
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Figure TW201803905AD00458
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Figure TW201803905AD00459
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Figure TW201803905AD00460
Figure TW201803905AD00461
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00462
Figure TW201803905AD00463
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Figure TW201803905AD00464
Figure TW201803905AD00465
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Figure TW201803905AD00466
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Figure TW201803905AD00467
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Figure TW201803905AD00468
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Figure TW201803905AD00470
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Figure TW201803905AD00471
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<400> 187
Figure TW201803905AD00472
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<213> 智人
<400> 188
Figure TW201803905AD00473
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 189
Figure TW201803905AD00474
Figure TW201803905AD00475
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<213> 智人
<400> 190
Figure TW201803905AD00476
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<213> 智人
<400> 191
Figure TW201803905AD00477
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<212> DNA
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<400> 192
Figure TW201803905AD00478
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<400> 193
Figure TW201803905AD00479
Figure TW201803905AD00480
Figure TW201803905AD00481
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 194
Figure TW201803905AD00482
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<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 195
Figure TW201803905AD00483
Figure TW201803905AD00484
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 196
Figure TW201803905AD00485
Figure TW201803905AD00486
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<212> PRT
<213> 智人
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Figure TW201803905AD00488
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 198
Figure TW201803905AD00489
Figure TW201803905AD00490
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<213> 智人
<400> 199
Figure TW201803905AD00491
Figure TW201803905AD00492
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<213> 智人
<400> 200
Figure TW201803905AD00493
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<213> 智人
<400> 201
Figure TW201803905AD00494
Figure TW201803905AD00495
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<211> 981
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<400> 202
Figure TW201803905AD00496
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<213> 智人
<400> 203
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Figure TW201803905AD00498
Figure TW201803905AD00499
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<213> 智人
<400> 204
Figure TW201803905AD00500
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<213> 智人
<400> 205
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Figure TW201803905AD00502
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<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 206
Figure TW201803905AD00503
Figure TW201803905AD00504
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<213> 智人
<400> 207
Figure TW201803905AD00505
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<213> 智人
<400> 208
Figure TW201803905AD00506
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<213> 智人
<400> 209
Figure TW201803905AD00507
Figure TW201803905AD00508
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Figure TW201803905AD00509
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00510
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<400> 212
Figure TW201803905AD00511
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00512
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<400> 214
Figure TW201803905AD00513
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<213> 智人
<400> 215
Figure TW201803905AD00514
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<400> 216
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<213> 智人
<400> 217
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<400> 218
Figure TW201803905AD00518
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<400> 219
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<400> 220
Figure TW201803905AD00520
Figure TW201803905AD00521
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Figure TW201803905AD00522
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<400> 222
Figure TW201803905AD00523
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00524
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<213> 智人
<400> 224
Figure TW201803905AD00525
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 225
Figure TW201803905AD00526
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<211> 312
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<213> 智人
<400> 226
Figure TW201803905AD00527
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<213> 智人
<400> 227
Figure TW201803905AD00528
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<400> 228
Figure TW201803905AD00529
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<213> 智人
<400> 229
Figure TW201803905AD00530
Figure TW201803905AD00531
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<213> 智人
<400> 230
Figure TW201803905AD00532
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<213> 智人
<400> 231
Figure TW201803905AD00533
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<213> 智人
<400> 232
Figure TW201803905AD00534
Figure TW201803905AD00535
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<213> 智人
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Figure TW201803905AD00536
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<213> 智人
<400> 234
Figure TW201803905AD00537
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<213> 智人
<400> 235
Figure TW201803905AD00538
Figure TW201803905AD00539
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<211> 318
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<213> 智人
<400> 236
Figure TW201803905AD00540
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 237
Figure TW201803905AD00541
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 238
Figure TW201803905AD00542
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 239
Figure TW201803905AD00543
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<213> 智人
<400> 240
Figure TW201803905AD00544
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 241
Figure TW201803905AD00545
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<213> 智人
<400> 242
Figure TW201803905AD00546
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<213> 智人
<400> 243
Figure TW201803905AD00547
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 244
Figure TW201803905AD00548
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<211> 370
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<213> 智人
<400> 245
Figure TW201803905AD00549
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<211> 453
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<213> 智人
<400> 246
Figure TW201803905AD00550
Figure TW201803905AD00551
Figure TW201803905AD00552
<210> 247
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 247
Figure TW201803905AD00553
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 248
Figure TW201803905AD00554
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 249
Figure TW201803905AD00555
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 250
Figure TW201803905AD00556
<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 251
Figure TW201803905AD00557
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 252
Figure TW201803905AD00558
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 253
Figure TW201803905AD00559
<210> 254
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 254
Figure TW201803905AD00560
Figure TW201803905AD00561
<210> 255
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 255
Figure TW201803905AD00562
<210> 256
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 256
Figure TW201803905AD00563
Figure TW201803905AD00564
<210> 257
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 257
Figure TW201803905AD00565
<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 258
Figure TW201803905AD00566
<210> 259
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 259
Figure TW201803905AD00567
<210> 260
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 260
Figure TW201803905AD00568
<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 261
Figure TW201803905AD00569
<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 262
Figure TW201803905AD00570
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 263
Figure TW201803905AD00571
<210> 264
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 264
Figure TW201803905AD00572
Figure TW201803905AD00573
<210> 265
<211> 370
<212> DNA
<213> 智人
<400> 265
Figure TW201803905AD00574
<210> 266
<211> 453
<212> PRT
<213> 智人
<400> 266
Figure TW201803905AD00575
Figure TW201803905AD00576
Figure TW201803905AD00577
<210> 267
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 267
Figure TW201803905AD00578
<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 268
Figure TW201803905AD00579
<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 269
Figure TW201803905AD00580
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 270
Figure TW201803905AD00581
<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 271
Figure TW201803905AD00582
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 272
Figure TW201803905AD00583
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 273
Figure TW201803905AD00584
<210> 274
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 274
Figure TW201803905AD00585
Figure TW201803905AD00586
<210> 275
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 275
Figure TW201803905AD00587
<210> 276
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 276
Figure TW201803905AD00588
Figure TW201803905AD00589
<210> 277
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 277
Figure TW201803905AD00590
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 278
Figure TW201803905AD00591
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 279
Figure TW201803905AD00592
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 280
Figure TW201803905AD00593
<210> 281
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 281
Figure TW201803905AD00594
<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 282
Figure TW201803905AD00595
<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 283
Figure TW201803905AD00596
<210> 284
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 284
Figure TW201803905AD00597
Figure TW201803905AD00598
<210> 285
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 285
Figure TW201803905AD00599
<210> 286
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 286
Figure TW201803905AD00600
Figure TW201803905AD00601
<210> 287
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 287
Figure TW201803905AD00602
<210> 288
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 288
Figure TW201803905AD00603
<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 289
Figure TW201803905AD00604
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 290
Figure TW201803905AD00605
<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 291
Figure TW201803905AD00606
<210> 292
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 292
Figure TW201803905AD00607
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 293
Figure TW201803905AD00608
<210> 294
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 294
Figure TW201803905AD00609
<210> 295
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 295
Figure TW201803905AD00610
<210> 296
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 296
Figure TW201803905AD00611
<210> 297
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 297
Figure TW201803905AD00612
<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 298
Figure TW201803905AD00613
Figure TW201803905AD00614
<210> 299
<211> 453
<212> PRT
<213> 智人
<400> 299
Figure TW201803905AD00615
Figure TW201803905AD00616
<210> 300
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 300
Figure TW201803905AD00617
Figure TW201803905AD00618
Figure TW201803905AD00619
<210> 301
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 301
Figure TW201803905AD00620
<210> 302
<211> 586
<212> PRT
<213> 智人
<400> 302
Figure TW201803905AD00621
Figure TW201803905AD00622
Figure TW201803905AD00623
<210> 303
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 303
Figure TW201803905AD00624
<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 304
Figure TW201803905AD00625
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 305
Figure TW201803905AD00626
<210> 306
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 306
Figure TW201803905AD00627
<210> 307
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 307
Figure TW201803905AD00628
<210> 308
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 308
Figure TW201803905AD00629
<210> 309
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 309
Figure TW201803905AD00630
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 310
Figure TW201803905AD00631
<210> 311
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 311
Figure TW201803905AD00632
<210> 312
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 312
Figure TW201803905AD00633
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 313
Figure TW201803905AD00634
<210> 314
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 314
Figure TW201803905AD00635
<210> 315
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 315
Figure TW201803905AD00636
<210> 316
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 316
Figure TW201803905AD00637
<210> 317
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 317
Figure TW201803905AD00638
<210> 318
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 318
Figure TW201803905AD00639
<210> 319
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 319
Figure TW201803905AD00640
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 320
Figure TW201803905AD00641
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 321
Figure TW201803905AD00642
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 322
Figure TW201803905AD00643
<210> 323
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 323
Figure TW201803905AD00644
<210> 324
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 324
Figure TW201803905AD00645
<210> 325
<211> 290
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 325
Figure TW201803905AD00646
Figure TW201803905AD00647
<210> 326
<211> 226
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 326
Figure TW201803905AD00648
Figure TW201803905AD00649
<210> 327
<211> 251
<212> PRT
<213> 智人
<400> 327
Figure TW201803905AD00650
Figure TW201803905AD00651
<210> 328
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人
<400> 328
Figure TW201803905AD00652
Figure TW201803905AD00653
Figure TW201803905AD00654
<210> 329
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 329
Figure TW201803905AD00655
Figure TW201803905AD00656
<210> 330
<211> 152
<212> PRT
<213> 智人
<400> 330
Figure TW201803905AD00657
Figure TW201803905AD00658
<210> 331
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 331
Figure TW201803905AD00659
<210> 332
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 332
Figure TW201803905AD00660
Figure TW201803905AD00661
<210> 333
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 333
Figure TW201803905AD00662
<210> 334
<211> 171
<212> PRT
<213> 智人
<400> 334
Figure TW201803905AD00663
Figure TW201803905AD00664
<210> 335
<211> 177
<400> 335
Figure TW201803905AD00665
Figure TW201803905AD00666
<210> 336
<211> 197
<212> PRT
<213> 智人
<400> 336
Figure TW201803905AD00667
Figure TW201803905AD00668
<210> 337
<211> 306
<212> PRT
<213> 智人
<400> 337
Figure TW201803905AD00669
Figure TW201803905AD00670
<210> 338
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人
<400> 338
Figure TW201803905AD00671
<210> 339
<211> 77
<212> PRT
<213> 智人
<400> 339
Figure TW201803905AD00672
<210> 340
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 340
Figure TW201803905AD00673
Figure TW201803905AD00674
<210> 341
<211> 996
<212> DNA
<213> 智人
<400> 341
Figure TW201803905AD00675
<210> 342
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 342
Figure TW201803905AD00676
Figure TW201803905AD00677
Figure TW201803905AD00678
<210> 343
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 343
Figure TW201803905AD00679
<210> 344
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 344
Figure TW201803905AD00680
<210> 345
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 345
Figure TW201803905AD00681
<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 346
Figure TW201803905AD00682
<210> 347
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 347
Figure TW201803905AD00683
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 348
Figure TW201803905AD00684
<210> 349
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 349
Figure TW201803905AD00685
<210> 350
<211> 364
<212> DNA
<213> 智人
<400> 350
Figure TW201803905AD00686
Figure TW201803905AD00687
<210> 351
<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
<400> 351
Figure TW201803905AD00688
Figure TW201803905AD00689
<210> 352
<211> 1344
<212> DNA
<213> 智人
<400> 352
Figure TW201803905AD00690
Figure TW201803905AD00691
<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 353
Figure TW201803905AD00692
<210> 354
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 354
Figure TW201803905AD00693
<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 355
Figure TW201803905AD00694
<210> 356
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 356
Figure TW201803905AD00695
<210> 357
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 357
Figure TW201803905AD00696
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 358
Figure TW201803905AD00697
<210> 359
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 359
Figure TW201803905AD00698
<210> 360
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 360
Figure TW201803905AD00699
<210> 361
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 363
Figure TW201803905AD00703
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<400> 364
Figure TW201803905AD00704
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<400> 365
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<211> 363
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<400> 368
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Figure TW201803905AD00731
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Figure TW201803905AD00732
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Figure TW201803905AD00733
Figure TW201803905AD00734
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Figure TW201803905AD00735
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Figure TW201803905AD00739
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Figure TW201803905AD00742
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Figure TW201803905AD00743
Figure TW201803905AD00744
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Figure TW201803905AD00745
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Figure TW201803905AD00746
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Figure TW201803905AD00747
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Figure TW201803905AD00748
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Figure TW201803905AD00749
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Figure TW201803905AD00751
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Figure TW201803905AD00752
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Figure TW201803905AD00753
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Figure TW201803905AD00754
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Figure TW201803905AD00755
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<400> 408
Figure TW201803905AD00756
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Figure TW201803905AD00757
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Figure TW201803905AD00759
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Figure TW201803905AD00763
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Figure TW201803905AD00764
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Figure TW201803905AD00765
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Figure TW201803905AD00766
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Figure TW201803905AD00772
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Figure TW201803905AD00773
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Figure TW201803905AD00774
Figure TW201803905AD00775
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Figure TW201803905AD00777
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Figure TW201803905AD00779
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Figure TW201803905AD00784
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Figure TW201803905AD00785
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Figure TW201803905AD00786
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Figure TW201803905AD00788
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Figure TW201803905AD00789
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Figure TW201803905AD00794
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Figure TW201803905AD00798
Figure TW201803905AD00799
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Figure TW201803905AD00810
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Figure TW201803905AD00813
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Figure TW201803905AD00816
Figure TW201803905AD00817
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Figure TW201803905AD00822
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Figure TW201803905AD00823
Figure TW201803905AD00824
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Figure TW201803905AD00825
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Figure TW201803905AD00826
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Figure TW201803905AD00827
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Figure TW201803905AD00828
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Figure TW201803905AD00829
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Figure TW201803905AD00830
Figure TW201803905AD00831
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<211> 372
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Figure TW201803905AD00832
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<211> 454
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<400> 468
Figure TW201803905AD00833
Figure TW201803905AD00834
Figure TW201803905AD00835
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<211> 1368
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<213> 智人
<400> 469
Figure TW201803905AD00836
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<212> PRT
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<400> 470
Figure TW201803905AD00837
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<400> 471
Figure TW201803905AD00838
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<400> 472
Figure TW201803905AD00839
<210> 473
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 473
Figure TW201803905AD00840
<210> 474
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 474
Figure TW201803905AD00841
<210> 475
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 475
Figure TW201803905AD00842
<210> 476
<211> 643
<212> DNA
<213> 智人
<400> 476
Figure TW201803905AD00843
Figure TW201803905AD00844
<210> 477
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 477
Figure TW201803905AD00845
<210> 478
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 478
Figure TW201803905AD00846
<210> 479
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 479
Figure TW201803905AD00847
<210> 480
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 480
Figure TW201803905AD00848
Figure TW201803905AD00849
<210> 481
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 481
Figure TW201803905AD00850
<210> 482
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 482
Figure TW201803905AD00851
Figure TW201803905AD00852
Figure TW201803905AD00853
<210> 483
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 483
Figure TW201803905AD00854
<210> 484
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 484
Figure TW201803905AD00855
<210> 485
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 485
Figure TW201803905AD00856
<210> 486
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 486
Figure TW201803905AD00857
<210> 487
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 487
Figure TW201803905AD00858
<210> 488
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 488
Figure TW201803905AD00859
<210> 489
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 489
Figure TW201803905AD00860
<210> 490
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 490
Figure TW201803905AD00861
Figure TW201803905AD00862
<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 491
Figure TW201803905AD00863
<210> 492
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 492
Figure TW201803905AD00864
<210> 493
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 493
Figure TW201803905AD00865
<210> 494
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 494
Figure TW201803905AD00866
Figure TW201803905AD00867
<210> 495
<211> 381
<212> DNA
<213> 智人
<400> 495
Figure TW201803905AD00868
<210> 496
<211> 457
<212> PRT
<213> 智人
<400> 496
Figure TW201803905AD00869
Figure TW201803905AD00870
<210> 497
<211> 1377
<212> DNA
<213> 智人
<400> 497
Figure TW201803905AD00871
<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 498
Figure TW201803905AD00872
<210> 499
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 499
Figure TW201803905AD00873
<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 500
Figure TW201803905AD00874
<210> 501
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 501
Figure TW201803905AD00875
<210> 502
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 502
Figure TW201803905AD00876
<210> 503
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 503
Figure TW201803905AD00877
Figure TW201803905AD00878
<210> 504
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 504
Figure TW201803905AD00879
Figure TW201803905AD00880
<210> 505
<211> 239
<212> PRT
<213> 智人
<400> 505
Figure TW201803905AD00881
<210> 506
<211> 179
<212> PRT
<213> 智人
<400> 506
Figure TW201803905AD00882
<210> 507
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 507
Figure TW201803905AD00883
Figure TW201803905AD00884
<210> 508
<211> 199
<212> PRT
<213> 智人
<400> 508
Figure TW201803905AD00885
<210> 509
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 509
Figure TW201803905AD00886
<210> 510
<211> 128
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 510
Figure TW201803905AD00887
<210> 511
<211> 121
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 511
Figure TW201803905AD00888
Figure TW201803905AD00889
<210> 512
<211> 147
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 512
Figure TW201803905AD00890
<210> 513
<211> 199
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
<400> 513
Figure TW201803905AD00891
Figure TW201803905AD00892
<210> 514
<211> 120
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
<400> 514
Figure TW201803905AD00893
Figure TW201803905AD00894
<210> 515
<211> 240
<212> PRT
<213> 智人
<400> 515
Figure TW201803905AD00895
Figure TW201803905AD00896
<210> 516
<211> 302
<212> PRT
<213> 智人
<400> 516
Figure TW201803905AD00897
Figure TW201803905AD00898
<210> 517
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 517
Figure TW201803905AD00899
<210> 518
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 518
Figure TW201803905AD00900
Figure TW201803905AD00901
<210> 519
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 519
Figure TW201803905AD00902
<210> 520
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 520
Figure TW201803905AD00903
<210> 521
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 521
Figure TW201803905AD00904
Figure TW201803905AD00905
<210> 522
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 522
Figure TW201803905AD00906
<210> 523
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 523
Figure TW201803905AD00907
Figure TW201803905AD00908
<210> 524
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 524
Figure TW201803905AD00909
Figure TW201803905AD00910
<210> 525
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 525
Figure TW201803905AD00911
Figure TW201803905AD00912
<210> 526
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 526
Figure TW201803905AD00913
Figure TW201803905AD00914
<210> 527
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 527
Figure TW201803905AD00915
<210> 528
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 528
Figure TW201803905AD00916
Figure TW201803905AD00917
<210> 529
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 529
Figure TW201803905AD00918
<210> 530
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 530
Figure TW201803905AD00919
Figure TW201803905AD00920
<210> 531
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 531
Figure TW201803905AD00921
Figure TW201803905AD00922
<210> 532
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 532
Figure TW201803905AD00923
Figure TW201803905AD00924
<210> 533
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 533
Figure TW201803905AD00925
<210> 534
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 534
Figure TW201803905AD00926
Figure TW201803905AD00927
<210> 535
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 535
Figure TW201803905AD00928
<210> 536
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 536
Figure TW201803905AD00929
<210> 537
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 537
Figure TW201803905AD00930
Figure TW201803905AD00931
<210> 538
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 538
Figure TW201803905AD00932
<210> 539
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人
<400> 539
Figure TW201803905AD00933
Figure TW201803905AD00934
Figure TW201803905AD00935
Figure TW201803905AD00936
<210> 540
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 540
Figure TW201803905AD00937
<210> 541
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 541
Figure TW201803905AD00938
<210> 542
<211> 667
<212> PRT
<213> 智人
<400> 542
Figure TW201803905AD00939
Figure TW201803905AD00940
Figure TW201803905AD00941
Figure TW201803905AD00942
<210> 543
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人
<400> 543
Figure TW201803905AD00943
<210> 544
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 544
Figure TW201803905AD00944
<210> 545
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人
<400> 545
Figure TW201803905AD00945
Figure TW201803905AD00946
Figure TW201803905AD00947
Figure TW201803905AD00948
<210> 546
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 546
Figure TW201803905AD00949
<210> 547
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 547
Figure TW201803905AD00950
<210> 548
<211> 667
<212> PRT
<213> 智人
<400> 548
Figure TW201803905AD00951
Figure TW201803905AD00952
Figure TW201803905AD00953
Figure TW201803905AD00954
<210> 549
<211> 216
<212> PRT
<213> 智人
<400> 549
Figure TW201803905AD00955
<210> 550
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 550
Figure TW201803905AD00956
<210> 551
<211> 659
<212> PRT
<213> 智人
<400> 551
Figure TW201803905AD00957
Figure TW201803905AD00958
Figure TW201803905AD00959
<210> 552
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 552
Figure TW201803905AD00960
<210> 553
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 553
Figure TW201803905AD00961
Figure TW201803905AD00962
<210> 554
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人
<400> 554
Figure TW201803905AD00963
Figure TW201803905AD00964
Figure TW201803905AD00965
<210> 555
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人
<400> 555
Figure TW201803905AD00966
<210> 556
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 556
Figure TW201803905AD00967
Figure TW201803905AD00968
<210> 557
<211> 659
<212> PRT
<213> 智人
<400> 557
Figure TW201803905AD00969
Figure TW201803905AD00970
Figure TW201803905AD00971
<210> 558
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 558
Figure TW201803905AD00972
<210> 559
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 559
Figure TW201803905AD00973
Figure TW201803905AD00974
<210> 560
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人
<400> 560
Figure TW201803905AD00975
Figure TW201803905AD00976
Figure TW201803905AD00977
<210> 561
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人
<400> 561
Figure TW201803905AD00978
<210> 562
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 562
Figure TW201803905AD00979
Figure TW201803905AD00980

Claims (32)

  1. 一種多重專一性抗體(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原。
  2. 根據申請專利範圍第1項的多重專一性抗體，其中該ICOS是人類ICOS。
  3. 根據申請專利範圍第2項的多重專一性抗體，其包含VH域，該VH域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH域結合hICOS(且視情況對其具有專一性)。
  4. 根據申請專利範圍第2項或第3項的多重專一性抗體，其包含VL域，該VL域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL域結合hICOS(且視情況對其具有專一性)。
  5. 根據申請專利範圍第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域為以下者之VH及/或VL域之任一者：a.抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710、35A9S89或任何其他在WO2016/154177和US2016/0304610中描述的抗體；b.抗體422.2、H2L5、或任何其他在WO2016/120789和US2016/0215059中描述的抗體；c.抗體314-8、從融合瘤CNCM I-4180生產的抗體、或任何其他在WO2014/033327和US2015/0239978中描述的抗體； d.抗體Icos145-1、由融合瘤CNCM I-4179生產的抗體、或任何其他在WO2012/131004、US9,376,493和US2016/0264666中描述的抗體；e.抗體JMAb 136(「136」)或任何其他在WO2010/056804中描述的抗體；f.抗體MIC-944、9F3或任何其他在WO99/15553、US7,259,247、US7,132,099、US7,125,551、US7,306,800、US7,722,872、WO05/103086、US8.318.905和US8,916,155中描述的抗體；g.任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141之任一者，例如JMAb136、或任何其他在WO98/3821、US7,932,358B2、US2002/156242、US7,030,225、US7,045,615、US7,279,560、US7,226,909、US7,196,175、US7,932,358、US8,389,690、WO02/070010、US7,438,905、US7,438,905、WO01/87981、US6,803,039、US7,166,283、US7,988,965、WO01/15732、US7,465,445和US7,998,478中描述的抗體；h.抗體17G9或任何其他在WO2014/08911中描述的抗體；i.任何在WO2012/174338中描述的抗體；j.任何在US2016/0145344中描述的抗體；k.任何在WO2011/020024、US2016/002336、US2016/024211和US8,840,889中描述的抗體；或l.任何在US8,497,244中描述的抗體。
  6. 根據申請專利範圍第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域是在文句第1至102項或文句第1a至21a項中界定的VH及/或VL域之任一者。
  7. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重專一性抗體，其具有對ICOS的促效活性。
  8. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重專一性抗體，其結合小鼠ICOS及/或食蟹獼猴ICOS(且視情況對小鼠ICOS及/或食蟹獼猴ICOS具有專一性)。
  9. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重專一性抗體，其為雙專一性抗體。
  10. 根據申請專利範圍第9項的多重專一性抗體，其為雙重結合性抗體。
  11. 根據申請專利範圍第10項的多重專一性抗體，其為FIT-Ig。
  12. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重專一性抗體，其中該另一種目標抗原係選自免疫查核點抑制子、免疫調節子和免疫活化子。
  13. 根據申請專利範圍第12項的多重專一性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、HVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CD155、CD137、GITR、OX40、CXCR3和CD3。
  14. 根據申請專利範圍第13項的多重專一性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-L1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、GARP、SIRP α、CXCR4、BTLA、HVEM、CSF1R、促效性抗CXCR3抗體)、CD137、GITR和OX40。
  15. 根據申請專利範圍第14項的多重專一性抗體，其中該另一種目標抗原是PD-L1(例如人類PD-L1)。
  16. 根據申請專利範圍第15項的多重專一性，其中該結合PD-L1(及視 情況對PD-L1的專一性)係由在概念第1至70項中所界定的抗體或片段之任一者提供。
  17. 根據申請專利範圍第15項或第16項的多重專一性抗體，其包含VH域，該VH域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH域具有針對人類PD-L1的專一性。
  18. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項的多重專一性抗體，其包含VL域，該VL域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL域具有針對人類PD-L1的專一性。
  19. 根據申請專利範圍第17項或第18項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域是來自1D05、416E01、阿特珠單抗(atezolizumab)(Roche)、avelumab(Merck)、BMS-936559(BMS)、durvalumab(Medimmune)或來自在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者的VH及/或VL域之任一者：WO2016/061142、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959或WO2007/005874。
  20. 根據申請專利範圍第17項或第18項的多重專一性抗體，其中該VH及/或VL域是在概念第1至70項中描述的VH及/或VL域之任一者。
  21. 根據申請專利範圍第15至20項中任一項的多重專一性抗體，其結合小鼠PD-L1及/或食蟹獼猴PD-L1(且視情況對小鼠PD-L1及/或食蟹獼猴PD-L1具有專一性)。
  22. 一種組成物，其包含在前述申請專利範圍中任一項中所界定的多重專一性抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視情況進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：a)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(Bispecific T-cell engager，BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原係例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗 CD19、抗EpCam或抗間皮素(mesothelin))；和m)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
  23. 一種在申請專利範圍第1至21項中任一項中所界定的多重專一性抗體，其係用於治療或預防選自以下者的疾病或病況：神經疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
  24. 一種在申請專利範圍第1至21項中任一項中所界定的多重專一性抗體之用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防選自以下者的疾病或病況的醫藥品：神經疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
  25. 一種在人類中治療或預防疾病或病況的方法，該疾病或病況係選自 神經疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，該方法包含將治療有效量的在申請專利範圍第1至21項中任一項中所界定的多重專一性抗體投予至該人類，其中該疾病或病況藉此被治療或預防。
  26. 根據申請專利範圍第23項的多重專一性抗體、根據申請專利範圍第24項的用途或根據申請專利範圍第25項的方法，其中該神經疾病是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病、和例如阿滋海默氏病。
  27. 根據申請專利範圍第23項的多重專一性抗體、根據申請專利範圍第24項的用途或根據申請專利範圍第25項的方法，其中該癌症係選自黑色素 瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤。
  28. 根據申請專利範圍第23至27項中任一項的多重專一性抗體、用途或方法，其進一步包含將例如另外的治療劑之另外的療法投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a.其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b.免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體和抗CD40抗體)；c.趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d.靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e.血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f.免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g.細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h.具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i.其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原係例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j.溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)； k.使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l.基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；和m.腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法是腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。
  29. 一種核酸，其編碼在申請專利範圍第1至21項中任一項中所界定的多重專一性抗體之重鏈及/或輕鏈。
  30. 一種載體，其包含在申請專利範圍第29項中所界定的核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
  31. 一種宿主，其包含在申請專利範圍第29項中所界定的核酸或在申請專利範圍第30項中所界定的載體。
  32. 根據申請專利範圍第15至21項中任一項的多重專一性抗體，其中該抗PD-L1 VH和VL域是分別包含Seq ID No：299之重鏈胺基酸序列和Seq ID No：300之輕鏈胺基酸序列的1D05 VH和VL域，且其中該抗體是包含人類野生型或變體IL-2的免疫細胞介素。
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