ES2553262T3 - Anticuerpos contra la IL-18R1 y usos de los mismos - Google Patents

Anticuerpos contra la IL-18R1 y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Anticuerpo aislado ligante de IL-18R1 humana y caracterizado por que comprende como las CDR de región variable de cadena pesada una región CDRH1 de secuencia SEC ID nº 2 ó SEC ID nº 10, una región CDRH2 de secuencia SEC ID nº 3 y una región CDRH3 de secuencia SEC ID nº 4, y como CDR de región variable de cadena ligera, una región CDRL1 de secuencia SEC ID nº 6, una región CDRL2 de secuencia SEC ID nº 7 y una región CDRL3 de secuencia SEC ID nº 8.

Description

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En algunas realizaciones, pueden realizarse alteraciones en la región Fc que resultan en una unión de C1q y/o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) alterada (es decir, mejorada o reducida), por ejemplo tal como se describe en los documentos nº US 6.194.551, nº WO 99/51642, e Idusogie et al., J. Immunol. 164:4178-4184, 2000.
Los anticuerpos con vidas medias incrementadas y unión mejorada al receptor de Fc neonatal (FcRn), los cuales son responsable de la transferencia de las IgG maternas hasta el feto (Guyer R.L. et al., J. Immunol. 117:587-593, 1976, y Kim J.K. et al., J. Immunol. 24:2429-2434, 1994), se describen en el documento nº US 2005/0014934A1 (Hinton et al.). Dichos anticuerpos comprenden una región Fc con una o más sustituciones en la misma que mejoran la unión de la región Fc a FcRn. Entre dichas Fc variantes se incluyen aquéllas con sustituciones en uno o más de los residuos de la región Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ó 434, por ejemplo la sustitución del residuo 434 de la región Fc (patente US nº 7.371.826).
Ver también Duncan A.R. y Winter G., Nature 332:738-740, 1988, y la patente US nº 5.648.260, la patente US nº
5.624.821 y el documento nº WO 94/29351 referentes a otros ejemplos de variantes de la región Fc.
c) Variantes de anticuerpo con manipulación de las cisteínas
En determinadas realizaciones puede resultar deseable crear anticuerpos con manipulación de las cisteínas, por ejemplo los “tioMAb”, en los que se sustituyen uno o más residuos de un anticuerpo por residuos de cisteína. En realizaciones particulares, los residuos sustituidos se encuentran en sitios accesibles del anticuerpo. Mediante la sustitución de aquellos residuos con cisteína, se sitúan los grupos tiol reactivos en sitios accesibles del anticuerpo y pueden utilizarse para conjugar el anticuerpo con otros grupos, tales como grupos farmacológicos o grupos de molécula conectora-fármaco, con el fin de crear un inmunoconjugado, tal como se describe adicionalmente en la presente memoria. En determinadas realizaciones, puede sustituirse por cisteína uno o más cualesquiera de los residuos siguientes: V205 (numeración Kabat) de la cadena ligera, A118 (numeración EU) de la cadena pesada y S400 (numeración EU) de la región Fc de la cadena pesada. Pueden generarse anticuerpos con manipulación de cisteínas tal como se describe en, por ejemplo, la patente US nº 7.521.541.
d) Derivados de anticuerpo
En determinadas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en la presente memoria puede modificarse adicionalmente para que contenga grupos no proteicos adicionales que son conocidos de la técnica y se encuentran fácilmente disponibles. Entre los grupos adecuados para la derivatización del anticuerpo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímeros solubles en agua. Entre los ejemplos no limitativos de polímeros solubles en agua se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polietilenglicol (PEG), copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poli-1,3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anhídrido maleico, poliaminoácidos (homopolímeros o copolímeros aleatorios) y dextrano o poli(n-vinilpirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo glicerol), alcohol polivinílico y mezclas de los mismos. El propionaldehído de polietilenglicol puede presentar ventajas de preparación debido a su estabilidad en agua. El polímero puede ser de cualquier peso molecular, y puede ser ramificado o no ramificado. El número de polímeros unido al anticuerpo puede variar, y en el caso de que se una más de un polímero, pueden ser moléculas iguales o diferentes. En general, el número y/o tipo de polímeros utilizados para la derivatización puede determinarse basándose en consideraciones entre las que se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las propiedades o funciones particulares del anticuerpo que debe mejorarse, la opción de que el derivado de anticuerpo se utilice en una terapia bajo condiciones definidas, etc.
En otra realización, se proporcionan conjugados de un anticuerpo y un grupo no proteico que puede calentarse selectivamente mediante exposición a radiación. En una realización, el grupo no proteico es un nanotubo de carbono (Kam N.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11600-11605, 2005). La radiación puede ser de cualquier longitud de onda, e incluye, aunque sin limitación, longitudes de onda que no dañan las células ordinarias, pero que calientan el grupo no proteico hasta una temperatura a las que las células próximas al anticuerpo-grupo no proteico resultan eliminadas.
B. Métodos y composiciones recombinantes
Pueden producirse anticuerpos utilizando métodos y composiciones recombinantes, por ejemplo tal como se describe en la patente US nº 4.816.567. En una realización, se proporciona un ácido nucleico aislado codificante de un anticuerpo anti-IL-18R1 descrito en la presente memoria. Dicho ácido nucleico puede codificar una secuencia de aminoácidos que comprende la VL y/o una secuencia de aminoácidos que comprende la VH del anticuerpo (por ejemplo las cadenas ligera y/o pesada del anticuerpo). En una realización adicional, se proporcionan uno o más vectores (por ejemplo vectores de expresión) que comprenden dicho ácido nucleico. En una realización adicional, se proporciona una célula huésped que comprende dicho ácido nucleico. En una de dichas realizaciones, una célula
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macroemulsiones. Dichas técnicas se dan a conocer en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol A. (editor), 1980.
Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el anticuerpo, encontrándose las matrices en forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas.
Las formulaciones que deben utilizarse para la administración in vivo son generalmente estériles. La esterilidad puede alcanzarse fácilmente mediante, por ejemplo, filtración a través de membranas de filtración estéril.
E. Métodos y composiciones terapéuticos
Puede utilizarse en métodos terapéuticos cualquiera de los anticuerpos anti-IL-18R1 proporcionados en la presente memoria.
En un aspecto, se proporciona un anticuerpo anti-IL-18R1 para la utilización como medicamento. En aspectos adicionales, se proporciona un anticuerpo anti-IL-18R1 para la utilización en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, la artritis reumatoide, el lupus, la soriasis o las enfermedades óseas, u otras enfermedades mediadas por IL18R1. En determinadas realizaciones se proporciona un anticuerpo anti-IL-18R1 para la utilización en un método de tratamiento. En determinadas realizaciones, la invención proporciona un anticuerpo anti-IL-18R1 para la utilización en un método de tratamiento de un individuo que presenta enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedades inflamatorias, autoinmunológicas, artritis reumatoide, lupus, soriasis o una enfermedad ósea, que comprende la administración en el individuo de una cantidad efectiva del anticuerpo anti-IL-18R1. En una de dichas realizaciones, el método comprende además la administración en el individuo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo tal como se describe posteriormente. En realizaciones adicionales, la invención proporciona un anticuerpo anti-IL-18R1 para la utilización en el bloqueo de la interacción entre IL-18 y los receptores IL-18R1 e IL18RAP, nº de acceso Uniprot. 095256 y la inhibición de la señalización mediada por el receptor de IL-18 y la activación de la ruta de NFkappaB. La ruta de NFkappaB y su activación (señalización) se describe en, por ejemplo, Kearns J.D. y Hoffmann A., J. Biol. Chem. 284:5439-5443, 2009. Un “individuo” según cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas preferentemente es un ser humano.
En un aspecto adicional, la invención proporciona la utilización de un anticuerpo anti-IL-18R1 en la fabricación o preparación de un medicamento. En una realización, el medicamento está destinado al tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunológicas, la artritis reumatoide, el lupus, la soriasis o las enfermedades óseas. En una realización adicional, el medicamento está destinado a la utilización en un método de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), las enfermedades inflamatorias, autoinmunológicas, la artritis reumatoide, el lupus, la soriasis o las enfermedades óseas, que comprende la administración en un individuo que presenta la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), las enfermedades inflamatorias, autoinmunológicas, la artritis reumatoide, el lupus, la soriasis o las enfermedades óseas de una cantidad efectiva del medicamento. En una de dichas realizaciones, el método comprende además la administración en el individuo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo tal como se describe posteriormente. En una realización adicional, el medicamento resulta útil para bloquear la interacción entre IL-18 y los receptores IL-18R1 e IL18RAP, nº de acceso Uniprot 095256 y la inhibición de la señalización mediada por el receptor de IL-18 y la activación de la ruta de NFkappaB en un individuo. Un “individuo” según cualquiera de las realizaciones anteriores puede ser un ser humano.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunológicas, la artritis reumatoide, el lupus, la soriasis o las enfermedades óseas. En una realización, el método comprende la administración en un individuo que presenta dicha enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad inflamatoria, autoinmunológica, artritis reumatoide, lupus, soriasis o enfermedad ósea, de una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-IL-18R1. En una de dichas realizaciones, el método comprende además la administración en el individuo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo tal como se describe posteriormente. Un “individuo” según cualquiera de las realizaciones anteriores puede ser un ser humano.
Preferentemente, el anticuerpo según la invención bloquea la interacción entre IL-18 y los receptores IL-18R1 e IL18RAP, nº de acceso Uniprot 095256 e inhibe la señalización mediada por el receptor de IL-18 y la activación de la ruta de NFkappaB. Dicho anticuerpo es el anticuerpo 1G12 o el anticuerpo 2D11. En una realización, el método comprende la administración en el individuo de una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-IL-18R1. En una realización, un “individuo” es un ser humano.
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En un aspecto adicional, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los anticuerpos anti-IL-18R1 proporcionados en la presente memoria, por ejemplo para la utilización en cualquiera de los métodos terapéuticos anteriormente indicados. En una realización, una formulación farmacéutica comprende cualquiera de los anticuerpos anti-IL-18R1 proporcionados en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, una formulación farmacéutica comprende cualquiera de los anticuerpos anti-IL-18R1 proporcionados en la presente memoria y por lo menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo tal como se indica posteriormente.
Los anticuerpos de la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes en una terapia. Por ejemplo, puede coadministrarse un anticuerpo del a invención con por lo menos un agente terapéutico adicional.
Dichas terapias de combinación indicadas anteriormente comprenden la administración combinada (en la que se incluyen dos o más agentes terapéuticos en la misma formulación o en formulaciones separadas), y la administración separada, en cuyo caso, la administración del anticuerpo de la invención puede realizarse antes, simultáneamente y/o después de la administración del agente terapéutico adicional y/o adyuvante. Los anticuerpos de la invención también pueden utilizarse en combinación con terapia de radiación.
Un anticuerpo de la invención (y cualquier agente terapéutico adicional) puede administrarse mediante cualquier medio adecuado, incluyendo la administración parenteral, intrapulmonar e intranasal y, si se desea para el tratamiento local y la administración intralesional. Entre las infusiones parenterales se incluye la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. La dosificación puede realizarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo mediante inyecciones, tales como las inyecciones intravenosas o subcutáneas, dependiendo en parte de si la administración es breve o crónica. Se encuentran contempladas dentro de la presente memoria diversos programas de dosificación, aunque sin limitación, las administraciones individuales o múltiples en diversos puntos del tiempo, la administración de bolo y la infusión de pulsos.
Los anticuerpos de la invención pueden formularse, dosificarse y administrarse de un modo consistente con la buena práctica médica. Entre los factores a considerar en el presente contexto se incluyen el trastorno particular bajo tratamiento, el mamífero particular bajo tratamiento, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por el profesional médico. El anticuerpo opcionalmente, no necesariamente, se formula con uno o más agentes utilizados actualmente para prevenir o tratar el trastorno en cuestión. La cantidad efectiva de dichos otros agentes depende de la cantidad de anticuerpo presente en la formulación, del tipo de trastorno o tratamiento y de otros factores comentados anteriormente. Estos generalmente se utilizan en las mismas dosis y por vías de administración tales como las indicadas en la presente memoria, o entre aproximadamente 1% y 99% de las dosis indicadas en la presente memoria, o en cualquier dosis y por cualquier vía que se determine empíricamente/clínicamente que resulta apropiada.
Para la prevención o el tratamiento de una enfermedad, la dosis apropiada de un anticuerpo de la invención (utilizado solo o en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos adicionales) dependerá del tipo de enfermedad que debe tratarse, del tipo de anticuerpo, de la severidad y curso de la enfermedad, de si el anticuerpo se administra con fines preventivos o terapéuticos, de la terapia anterior, de la historia clínica del paciente y de la respuesta al anticuerpo, y del criterio del médico responsable. El anticuerpo se administra convenientemente en el paciente de una vez o a lo largo de una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y severidad de la enfermedad, una dosis candidata inicial puede ser de entre aproximadamente 1 μg/kg y 15 mg/kg (por ejemplo de entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg) para la administración en el paciente mediante, por ejemplo, una o más administraciones separadas o mediante la infusión continua. Una dosis diaria típica puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 1 μg/kg y 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Para las administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la condición, el tratamiento generalmente se mantendría hasta producirse una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Una dosis ejemplar del anticuerpo se encontraría comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. De esta manera, puede administrarse en el paciente una o más dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg ó 10 mg/kg (o cualquier combinación de las mismas). Dichas dosis pueden administrarse intermitentemente, por ejemplo cada semana o cada tres semanas (por ejemplo de manera que el paciente reciba entre aproximadamente dos y aproximadamente veinte, o por ejemplo aproximadamente seis dosis del anticuerpo). Puede administrarse una dosis de carga más alta inicial, seguido de una o más dosis inferiores. Un régimen ejemplar de dosificación comprende la administración de entre aproximadamente 4 y 10 mg/kg. Sin embargo, pueden resultar útiles otros regímenes de dosificación. Se realiza fácilmente un seguimiento del avance de dicha terapia utilizando técnicas y ensayos convencionales.
Se entiende que cualquiera de las formulaciones o métodos terapéuticos anteriormente indicados puede llevarse a cabo utilizando un inmunoconjugado de la invención en sustitución o adicionalmente a un anticuerpo anti-IL-18R1.
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SEC ID nº 41 región variable de cadena ligera (VL) de mAb 1G12-10,5 humanizado SEC ID nº 42 CDRL1 de cadena ligera de mAb 1G12-10,5 humanizado SEC ID nº 43 CDRL2 de cadena ligera de mAb 1G12-10,5 humanizado SEC ID nº 44 CDRL3 de cadena ligera de mAb 1G12-10,5 humanizado SEC ID nº 45 región variable de cadena pesada (VH) de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 46 CDRH1 de cadena pesada de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 47 CDRH2 de cadena pesada de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 48 CDRH3 de cadena pesada de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 49 región variable de cadena ligera (VL) de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 50 CDRL1 de cadena ligera de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 51 CDRL2 de cadena ligera de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 52 CDRL3 de cadena ligera de mAb 1G12-10,6 humanizado SEC ID nº 53 región variable de cadena pesada (VH) de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 54 CDRH1 de cadena pesada de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 55 CDRH2 de cadena pesada de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 56 CDRH3 de cadena pesada de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 57 región variable de cadena ligera (VL) de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 58 CDRL1 de cadena ligera de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 59 CDRL2 de cadena ligera de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 60 CDRL3 de cadena ligera de mAb 1G12-11,6 humanizado SEC ID nº 61 región variable de cadena pesada (VH) de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 62 CDRH1 de cadena pesada de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 63 CDRH2 de cadena pesada de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 64 CDRH3 de cadena pesada de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 65 región variable de cadena ligera (VL) de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 66 CDRL1 de cadena ligera de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 67 CDRL2 de cadena ligera de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 68 CDRL3 de cadena ligera de mAb 1G12-12.6 humanizado SEC ID nº 69 secuencia de consenso de CDRL1 de cadena ligera SEC ID nº 70 secuencia de consenso de CDRH1 de cadena ligera SEC ID nº 71 secuencia de consenso de CDRH2 de cadena ligera SEC ID nº 72 IL-18R1 humana (IL-18Rα)
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan ejemplos de métodos y composiciones de la invención. Se entiende que pueden ponerse en práctica diversas otras realizaciones, dada la descripción general proporcionada anteriormente.
Aunque la invención anteriormente proporcionada ha sido descrita en cierto detalle a título ilustrativo y ejemplar con fines de claridad de comprensión, las descripciones y ejemplos no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención. Las exposiciones de toda la literatura de patentes y científica citada en la presente memoria se incorporan expresamente en su totalidad como referencia.
Ejemplo 1
Inmunización
Se utilizaron ratones NMRI de 8 a 10 semanas de edad para la inmunización. Se llevó a cabo la inmunización mediante vacunación de ADN. Brevemente, se inyectaron intradérmicamente 30 μl en agua de plásmido de ADN que expresaba ambas cadenas (alfa y beta) del receptor de IL-18 humano en el lomo de ratones anestesiados con isoflurano inmediatamente antes de la electroporación. La inmunización se llevó a cabo cada 2 semanas sin ningún adyuvante. Los ratones se sangraron periódicamente para determinar si se había desarrollado una respuesta de anticuerpos correcta. Con este fin se extrajo sangre del seno retroorbital y se sometió a ensayo suero en un ELISA específico para IL-18Rα, así como en un ensayo de KG-1/IFNgamma funcional y en un Biacore para la selección del animal apropiado para la fusión. Los ratones recibieron un refuerzo intravenoso de antígeno 4 días antes de la recolección de los bazos para activar las células B e incrementar el número de células positivas para antígeno situadas en el bazo. Se recolectaron bazos de ratones adecuadamente inmunizados inmediatamente antes de la fusión con células de mieloma.
Ejemplo 2
Inhibición de la unión de IL-18_hu a complejo de IL-18Rαβ (ELISA)
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El ensayo se llevó a cabo en placas de microtitulación de 384 pocillos a temperatura ambiente (TA). Tras cada etapa de incubación, las placas se lavaron 3 veces con PBST (solución salina tamponada con fosfato Tween®-20). Al inicio, las placas se recubrieron con 0,5 μg/ml de fragmento Fc de cabra anti-IgG humana (Jackson Imm. Res., US, nº de cat. 109-006-170) durante por lo menos 2 horas (h). A continuación, los pocillos se bloquearon con PBS suplementado con Tween®-20 al 0,1% y BSA al 2% (Roche Diagnostics GmbH, DE) durante 1 hora. Se capturaron 0,2 μg/ml de quimera IL-18Rα:Fc humana recombinante (R&D Systems, Reino Unido, nº de cat. 816-LR) durante 1 hora. Las diluciones de los anticuerpos purificados en PBS con BSA al 0,5% y Tween®-20 al 0,05% se incubaron con la proteína receptora durante 1 hora. Se añadieron IL-18 humana biotinilada (MBL International, US, nº de cat. B0035) y 0,2 μg/ml de IL-18Rβ (R&D Systems, Reino Unido, nº de cat. 118-AP) durante una hora adicional para construir el complejo trimérico. La IL-18 se biotiniló con sulfo-NHS-LC-biotina (Thermo Scientific Pierce, US, nº de cat. 21327) siguiendo el protocolo del fabricante y se purificó utilizando la columna desaladora de centrifugación ZebaTM (Thermo Scientific Pierce, US, nº de cat. 89889). La unión de la IL-18 biotinilada al complejo se detectó con estreptavidina-HRP diluido a 1:2.000 (Roche Diagnostics GmbH, DE, nº de cat. 11089153001). Tras 1 hora, las placas se lavaron 6 veces con PBST y se revelaron con solución de sustrato de POD BM blue® recién preparada (BM blue®: 3,3’,5,5’tetrametilbencidina, Roche Diagnostics GmbH, DE, nº de cat. 11484281001) durante 30 minutos a TA. Se midió la absorbancia a 370 nm. Se definió el control negativo con ausencia de proteína IL-18Rα y el control positivo como la presencia de todos los componentes aunque sin anticuerpo. Para la comparación se utilizó el clon 70625 de mAb murino anti-IL-18Rα humano (R&D Systems, nº MAB840). Se muestran los resultados en la Tabla 1:
Tabla 1:
Anticuerpo
IC50 (μg/ml) IC50 (nM)
F20.1G12
0,022 0,15
F20.2D11
0,029 0,19
Mab 840
0,044 0,29
IL-18Rß: proteína accesoria del receptor de la IL-18 humana, IL-18RAP (Uniprot nº de acceso 095256).
Ejemplo 3
producción de IFNγ inducida por IL-18 por parte de células KG-1 humanas
a) Reactivos:
línea celular KG1 (ATCC nº CCL246) Medio de cultivo: RPMI 1640 complementado con FCS al 10% con Pen/Strep IL-18 humana recombinante (RnD Systems, nº B003-2) juego ELISA de IFNγ humana BD OptEIA (BD, nº 555142) TNFalfa_rh (R&D, nº de cat. 210-TA).
b) Procedimiento:
Se cultivaron células KG-1 en medio RPMI 1640 complementado con FCS al 10% y Pen/Strep en una mezcla de 5% CO2/95% aire a 37ºC. Se subcultivaron las células al alcanzar una densidad de 2x106 células/ml y se diluyeron hasta una densidad de 4x105 células/ml. Para determinar la concentración efectiva de IL-18, se resuspendieron las células KG-1 a una densidad de 1x106 células/ml y 100 μl/pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de crecimiento con diversas dosis de IL-18_rh (0 a 200 ng/ml); se recogieron los sobrenadantes para el análisis de ELISA de IFNγ. Se preincubaron los anticuerpos con células KG-1 a una densidad de 1x106 células/ml y 100 μl/pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de crecimiento durante 60 minutos (concentraciones finales de entre 1 ng/ml y 10 μg/ml), se añadieron IL-18_rh (10 ng/ml) y TNF-alfa (5 ng/ml) al cultivo y se incubaron durante 16 a 20 horas a 37ºC. Los sobrenadantes se recogieron para el análisis de ELISA de IFNγ. Se estimularon las células KG-1 durante la noche con 10 ng/ml de TNFalfa para inducir la expresión de IL18R. A continuación se incubaron las células con anticuerpos anti-IL18R durante diferentes periodos de tiempo, seguido de: a) la detección del anticuerpo unido, o b) la determinación de la expresión superficial de IL18R. Se muestran los resultados en la Tabla 2. Por ejemplo, mAb 840 anti-IL-18Ra (R&D Systems), mostró un valor de IC50 [pM] de 798.
Tabla 2:
Anticuerpo
IC50 [pM]
mAb 1G12
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mAb 2D11
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Ejemplo 4
Determinación de la afinidad de los anticuerpos anti-IL-18Rα para el IL-18Rα_h de longitud completa (quimera de Fc_h)
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En un segundo experimento, se comparó la unión de los anticuerpos según la invención con el mAb 840 anti-IL18Rα (R&D Systems). Se muestran los resultados en la Tabla 4a.
Tabla 4a: Porcentaje de la respuesta de unión esperada para el anticuerpo 2
Anticuerpo 1
Anticuerpo 2
F20.1G12
F20.2D11 mAb840
mAb1G12
5 5 97
mAb2D11
5 5 97
mAb840
119 121 13
La unión entre 1G12 y 2D11 no era detectable, debido a que se unen dentro del mismo epítopo, mientras que mAb 840 se une a un epítopo diferente que 1G12 y que 2D11.
Ejemplo 6
a) Ensayo FACS de células HEK293 transfectadas con IL-18Rα/IL-18Rβ humanas:
Se transfectaron 106 células HEK293 con un plásmido que expresaba IL-18Ralfa + IL-18Rβ humanas. Las células transfectadas se incubaron durante 1 día. Se incubaron 1x105 células sobre hielo en tampón PBS + FCS al 2% y se tiñeron con anticuerpo de IL-18Rα (1 μg/ml). A modo de anticuerpo secundario se añadió anti-IgG1 de ratón-PE de R&D Systems (F0102B) en una dilución 1:20, y a modo de isotipo de control, se utilizó IgG1 de ratón de BD Pharmingen (nº 557273) a una concentración de 1 μg/ml. Los resultados en la fig. 1 muestran que los anticuerpos 1G12 (F20.1G12) y 2D11 (F20.2D11) se unen ambos a células transfectadas y que expresan las subunidades IL18Ralfa + IL-18Rβ humanas.
b) Ensayo FACS de células HEK293 transfectadas con IL-18Rα/IL-18Rβ de Cynomolgus:
Se transfectaron 106 células HEK293 con un plásmido que expresaba IL-18Ralfa + IL-18Rβ de mono Cynomolgus. Las células transfectadas se incubaron durante 1 día. Se incubaron 105 células sobre hielo en tampón de PBS + FCS al 2% y se tiñeron con anticuerpo de IL-18Rα a una concentración de 1 μg/ml. A modo de anticuerpo secundario se añadió anti-IgG1 de ratón-PE de R&D Systems (F0102B) en una dilución 1:20, y a modo de isotipo de control, se utilizó IgG1 de ratón de BD Pharmingen (nº 557273) a una concentración de 1 μg/ml. Los resultados en la fig. 2 muestran que los anticuerpos 1G12 (F20.1G12) y 2D11 (F20.2D11) se unen ambos a células transfectadas y que expresan las subunidades IL18Ralfa + IL-18Rβ de Cynomolgus.
Ejemplo 7
ELISA celular de células CHO que expresan IL-18Ralfa de mono Cynomolgus o IL-18Ralfa y beta de mono Cynomolgus
Las líneas celulares recombinantes CHO-K1 que expresaban IL-18Rα de mono Cynomolgus o IL-18Rα+β de mono Cynomolgus se tiñeron con los anticuerpos mAb_IL-18R en una ELISA celular. Los controles eran células CHO-K1 no transfectadas. Las células se cultivaron en medio F-12 (GIBCO) con Glutamax-1 (GIBCO nº de cat. 31331-028) + FCS al 10% (PAN nº de cat. 2802-P920707). Para el cultivo de las líneas celulares recombinantes, se añadieron 250 μg/ml de G418 (geneticina, GIBCO, nº de cat. 10131-019). A modo de anticuerpo de control, se añadió anticuerpo mAb840 anti-hIL-18Ralfa (IgG1 monoclonal de ratón de R&D Systems, nº de cat. mAb 840) y a modo de anticuerpo de detección se añadió conjugado de anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón (H+L)-HRP (BioRad). Para la realización del ensayo, el día 1, se sembraron 2x104 células CHO_CynoIL-18Rα, CHO_CynoIL-18Rα+β o CHO en 50 μl de F12/pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37ºC. El día 2, se añadieron 50 μl de sobrenadante o de anticuerpo purificado (2X) diluido en medio ó 50 μl de sobrenadante de hibridoma, y se incubó durante 2 horas a 4ºC. Se aspiró el sobrenadante y se añadieron 100 μl/pocillo de solución de fijación de glutaraldehído (solución madre al 25%, grado EM; concentración final=al 0,05% en PBS) y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Para el lavado, se añadieron y sacaron 200 μl de PBS/pocillo 2 veces. Se añadieron 50 μl de anticuerpo de detección de ELISA diluido en reactivo de bloqueo de ELISA (reactivo madre de bloqueo de ELISA diluido 1:10 en PBS). Se añadió conjugado de anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón (H y L)-HRP diluido 1:2.000 y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente en un agitador. Se aspiró la solución y se llevó a cabo el lavado 3 veces con 200 μl de PBS. Se añadieron 50 μl de TMB durante 7 a 10 minutos (hasta desarrollarse el color azul). Se detuvo la reacción mediante la adición de 25 μl de H2SO4 1 M. Se midieron las MTP a 450 nm-620 nm utilizando un lector de ELISA (TECAN). Se muestran los resultados en la Tabla 5. No se observó unión con las células no transformadas.
Tabla 5:
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Además, los anticuerpos humanizados según la invención muestran valores de IC90 mejorados en dicho ensayo de TH1 humanas y por lo tanto son compuestos valiosos para el tratamiento de dichas enfermedades.
Ejemplo 12
Descripción del ensayo de sangre completa de la COPD primaria humana
Se recogió sangre periférica de pacientes sanos no fumadores y de pacientes con EPOC (estadio Gold II-IV) en tubos con heparina sódica, se trataron con anticuerpo anti-IL-18Rα diluido en serie o con Ab de isotipo de control (0 a 0,5 μg/ml) durante 30 minutos y después se estimularon con 10 ng/ml de IL-18 y 2 ng/ml de IL-12, en placas de 96 pocillos a 37ºC bajo 5% de CO2 durante la noche. Se peletizaron las células y se recogieron los sobrenadantes para el análisis de ELISA de IFN gamma utilizando el kit ELISA de IFN-gamma humano BD OptEIA (nº de cat. 555142). (BD Biosciences). Se leyó la absorbancia utilizando un lector de microplacas Spectromax y se analizaron los datos utilizando PRISM (software GraphPad). Se muestran los resultados en la Tabla 9.
Tabla 9:
Anticuerpo
IC90 del ensayo de transf. western humano de pacientes con EPOC [pM] IC90 del ensayo de transf. western humano de pacientes no fumadores sanos [pM]
mAb1G12
42,1 12,2
mAb2D11
- 19,2
’MS’
- 33,0
’Reg’
- 21,6
Ejemplo 13
Unión de mAb 1G12 y mAb 2D11 a variantes de IL-18R
Para la investigación del sitio de unión de anticuerpo, se clonó y se expresó IL-18Rα en forma de proteína de fusión de Fc (bisagra de IgG1 humana hasta CH3). IL-18Rα está compuesto de 3 dominios de tipo Ig: D1, D2 y D3 (Swiss Prot. nº de acc. Q13478). De esta manera, se generaron varias variantes y mutantes y se sometió a ensayo la unión residual de las Abs 1G12 y 2D11. Se introdujeron mutaciones mediante el intercambio de secuencias del IL-18Rα humana y secuencias correspondientes de IL-18Rα de ratón. Se llevaron a cabo deleciones mediante la clonación y expresión separadas de dominios en forma de proteínas de fusión de Fc humana. Además, se clonó IL-18Rα de Cynomolgus en forma de proteína de fusión de Fc humana. Se muestran los resultados en la Tabla 8. La unión de anticuerpos a diferentes variantes de IL-18Rα se midió mediante resonancia de plasmón superficial (RPS) utilizando un instrumento BIAcore® 3000 (GE Healtchare) a 25ºC. Se llevó a cabo un acoplamiento de aminas de aproximadamente 500 unidades de resonancia (UR) de un sistema de captura (que capturaba mAb específico para la IgG humana, Jackson ImmunoResearch/109-005/098) en un chip CM3 a pH 5,0 utilizando un kit de acoplamiento de aminas suministrado por GE Healthcare. Para el análisis, se capturaron diferentes variantes de IL18Rα etiquetadas con Fc humanas mediante la inyección de una solución 10 μg/ml durante 2 minutos a un caudal de 10 μl/minuto. Se bloqueó el exceso de sitios de unión mediante la inyección de una mezcla de Fc humanas a una concentración de 1,25 μM (Biodesign, nº 50175). A continuación, se inyectó el anticuerpo que debía someterse a ensayo, a una concentración de 0,2 μg/ml durante 3 minutos a un caudal de 10 μl/minuto. Se realizó un seguimiento de la etapa de disociación durante un máximo de 5 minutos y se indujo mediante el cambio de solución de muestra a tampón de migración. En el caso del ensayo de los ligandos naturales IL-18 y IL18Rβ, se inyectó una mezcla de ambas proteínas a una concentración de 100 nM tal como se ha indicado anteriormente para un anticuerpo. Se regeneró la superficie mediante un lavado de 1 minuto con una solución de ácido fosfórico 100 mM seguido de un lavado de 1 minuto con 5 ml de NaOH 5 mM a un caudal de 10 μl/minuto. Se corrigieron las diferencias mayores de índice refractivo mediante la sustracción de la respuesta procedente de una superficie con acoplamiento de un blanco. También se sustrajeron las inyecciones de blanco (=doble referenciado) Las variantes de IL18Rα que se unen a anticuerpos comparables al IL18Rα de tipo salvaje no influyen sobre la unión de dichos anticuerpos y por lo tanto se concluye que las mutaciones insertadas/modificadas no contribuyen a la unión (marcadas con + en la Tabla 7). La unión influida se refiere a que la señal de unión se ha reducido en 20% a 50% en comparación con la señal de unión observada con el tipo salvaje. Una unión débil se refiere a una unión clara 10% superior a la señal pero inferior en un 50% a la descrita para el receptor de tipo salvaje (indicado como 0). En el caso de que no se detecte unión, se señala con – en la Tabla 10.
Mutaciones y variantes de IL-18Rα_sh:Fc
1.
Tipo salvaje IL-18Rα_sh:Fc de tipo salvaje
2.
Cyno IL-18Rα:Fc de Cynomolgus 28

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