TWI793162B - 抗體 - Google Patents

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妮可 珊蒂
克瑞恩克斯 卡珊德拉 凡
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唯克爾 格曼史切奇
伊恩 可畢
米哈 寇馬克
湯瑪斯 格拉赫
西西里亞 狄恩提尼歐
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Abstract

本發明係關於抗PD-L1抗體、含有一個具有針對PD-L1的專一性的域的雙專一性抗體、和關於包含與細胞介素(諸如IL-2)融合的抗PD-L1抗體的免疫細胞介素。本發明亦提供包含該等抗體、雙專一性抗體和免疫細胞介素的治療方法、用途和醫藥組成物。

Description

抗體
描述抗體和使用該等抗體的方法。尤其，描述專一性地結合人類PD-L1抗原的抗體和其於治療多種疾病之用途。
免疫細胞介素(抗體-細胞介素融合蛋白質)於1990年代晚期首先在文獻中被報導且係由與諸如淋巴毒素(TNF-α)或介白素2(IL-2)的細胞介素融合的完整抗體所組成。隨後於小鼠的GD2表現性腫瘤模型中之研究顯示ch14.18抗體和ch14.18-IL2免疫細胞介素兩者皆具有抗腫瘤活性但該免疫細胞介素相較於該抗體遠更有效，即使是在與自由IL-2組合時，(參見Sabzevari H等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91：9626-30；Pancook JD、等人，Cancer Immunol.Immunother.,1996,42：88-92；Becker JC、等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93：2702-7)。此外，以免疫細胞介素(但非其抗體加上IL-2)治療的免疫勝任小鼠發展出依賴CD8+ T細胞的適應性免疫反應，其預防隨後的腫瘤攻擊(Becker JC、等人，J.Exp.Med.,1996,183：2361-6；Becker JC、等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93：7826-31)。因此，IL-2往腫瘤微環境的靶向會誘導抗腫瘤疫苗功效，其在使用抗體(無論是單獨或與自由細胞介素一起)時是不可能的。一種相關的經人類化免疫細胞介素(hu 14.18-IL2)於再發性非大體積(non-bulky)神經胚細胞瘤中作為單一療法達到了臨床概念驗證，於該治療中其在沒有其他治療選項的患者中誘導了可觀數目的完全反應(參見Shusterman等人，Journal of Clinical Oncology,2010,28(33),4969-4975)。一些出版品描述此分子活化若干免疫系統之組分(特別是NK細胞和CD8+ T細胞)以殺死腫瘤細胞、和發展T細胞記憶以抵抗之後的腫瘤攻擊的能力(Yamane等人2009；Expert Opi,Investig.Drugs,18(7)：991-1000；Neal等人，2004,Clin.Cancer Res.,1010,4839-4847)。
由於基於IL-2的免疫細胞介素可具有顯著的副作用，近期的努力已聚焦於減少毒性同時維持效力。一個實例為Selectikine(EMD 521873)，其具有取代IL-2之位置20的蘇胺酸(對於IL-2Rβ之結合而言為關鍵的殘基)的天門冬胺酸(Gillies等人，Clinical Cancer Research,2011,17(11),3673-3685)。已顯示Selectikine(其結合壞死的組織)具有良好的抗腫瘤活性(儘管相較於中度IL-2R，其對高親和力IL-2R有選擇性)且在第I期研究中有良好的耐受性(Laurent等人，Journal of Translational Medicine,2013,11(1),5.http：//doi.org/10.1186/1479-5876-11-5)
WO2012/178137(Gillies)和相關的期刊文章(Gilles,Protein Engineering,Design and Selection,2013,26(10),561-569)描述與腫瘤靶向性抗體融合的輕鏈免疫細胞介素，和藉由在該細胞介素之N端部分導入截短(其減少透過IL-2Rβγ的訊息傳導)來調節IL-2活性。已顯示相較於野生型，專一性地靶向IL-2Rβγ的IL-2融合蛋白質具有增加的毒性(Vasquez-Lombardi等人Nat Comm,2017,DOI：10.1038/ncomms15373)，支持以下概念：減少IL-2Rβγ結合在副作用方面可能有益。
適應性免疫反應涉及稱為T細胞和B細胞的兩種主要類型的淋巴球之活化、選擇、和殖株增殖。在遭遇抗原後，T細胞增殖並分化成抗原專一性效應細胞，而B細胞增殖並分化成抗體分泌性細胞。T細胞活化為多步驟過程，其需要若干在T細胞和抗原呈現細胞(APC)間的訊息傳導事件。為使T細胞活化發生，兩種類型的訊號必須被遞送至休眠T細胞。第一類係由抗原專一性T細 胞受體(TcR)介導，且將專一性賦予免疫反應。第二種訊號(共刺激型訊號)調節反應之強度且係透過T細胞上的輔助受體遞送。
原發的共刺激性訊號是在活化性CD28受體接觸其配體B7-1或B7-2後透過其遞送。相反地，相同的B7-1或B7-2配體接觸抑制性CTLA-4受體造成T細胞反應弱化。因此，CTLA-4訊號拮抗由CD28介導的共刺激。在高抗原濃度下，CD28共刺激超越CTLA-4抑制性功效。CD28和CTLA-4表現之時間性調節維持在活化性和抑制性訊號間的平衡並確保有效的免疫反應之發展，同時避免發展出自體免疫。
計畫性死亡-1(PD-1)為50-55kDa第I型跨膜受體，其為CD28家族之成員。PD-1涉及T細胞活化之調節且在T細胞、B細胞、和骨髓細胞上表現。已鑑認兩種PD-1之配體(PD配體1(PD-L1)和配體2(PD-L2))且其具有共刺激性特徵。
計畫性細胞死亡1配體1(PD-L1)(亦稱為分化群(CD274)或B7同源物1(B7-H1))為B7家族之成員，其調節PD-1受體之活化或抑制。PD-L1之開讀框編碼290個胺基酸的推定的第1型跨膜蛋白質，其包括二個胞外Ig域(N端類V域和類Ig C域)、疏水性跨膜域和30個胺基酸的細胞質尾巴。該30個胺基酸的胞內(細胞質)域不含明顯的訊息傳導模體，但確實具有潛在的蛋白質激酶C磷酸化位置。
PD-L1之完整胺基酸序列可在以下者中找到：NCBI參考序列：NP_054862.1(SEQ ID No：1)，其提及許多期刊文章，包括(例如)Dong,H.、等人(1999),"PD-L1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion," Nat.Med.5(12),1365-1369。PD-L1基因在黑猩猩、恆河猴、狗、乳牛、小鼠、大鼠、雞、和斑馬魚中是保守的。PD-L1之鼠類形式與PD-L1之人類形式有69%胺基酸一致性，且亦共有保守性結構。
在人類中，PD-L1表現在一些免疫細胞類型(包括經活化和無反應性/經耗盡T細胞)上、在初始和經活化B細胞上、以及在骨髓樹突細胞(DC)、單核球和肥大細胞上。其亦在非免疫細胞上表現，該等非免疫細胞包括胰島、肝臟之庫弗細胞、血管內皮和選擇的上皮，例如氣道上皮和腎小管上皮，於該等位置其表現於發炎性發作期間被增強。亦發現PD-L1表現程度在一些腫瘤上增加，該等腫瘤包括(但不限於)乳癌(包括但不限於三重陰性乳癌和發炎性乳癌)、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌，包括非小細胞肺癌、腎臟癌，包括腎細胞癌、胃癌、食道癌、膀胱、肝細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)和胰臟癌、黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。
咸相信PD-1/PD-L1訊息傳導藉由負向調節T細胞反應而在免疫系統內提供關鍵性非冗餘功能。此調節涉及胸腺中的T細胞發育、慢性發炎反應之調節和周邊耐受性和免疫赦免(immune privilege)兩者之維持。似乎PD-L1之上調可使癌症得以逃過宿主免疫系統且(在許多癌症中)PD-L1之表現與減少的存活及不佳的預後有關。能夠封阻PD-1/PD-L1途徑的治療性單株抗體可在患有癌症的患者中增強抗腫瘤免疫反應。已公開的臨床數據暗示在臨床反應與PD-L1之腫瘤膜表現間有關連(Brahmer等人，Journal of Clinical Oncology,2010、Topalian等人，NEJM,2012)且在臨床反應之缺乏與定位至膜的PD-L1蛋白質之缺乏間有更強的關連(Brahmer等人，Journal of Clinical Oncology,2010、Topalian等人，NEJM,2012)。因此，腫瘤或腫瘤浸潤性白血球中的PD-L1表現(Herbst RS、等人，“Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients”,Nature,2014,Nov 27,515(7528)：563-7,doi：10.1038/nature14011)是用於選擇免疫療法(例如使用抗PD-L1抗體的免疫療法)之患者的候選分子標記。基於PD-L1之表面表現的患者富集可顯著地增加使用靶向PD-1/PD-L1途徑的藥物之治療的臨床成功率。亦有證據證實持續的免疫反應 (諸如腫瘤浸潤性CD8+ T細胞)或細胞介素活化特徵之存在(諸如IFNγ)。
PD-L1表現之其他證據和與疾病之關連會自為數眾多進行中的臨床試驗浮現。阿特珠單抗(Atezolizumab)為最先進的，且近期來自第II期試驗的數據顯示在轉移性泌尿上皮癌和NSCLC的治療功效，特別是在具有腫瘤微環境中之PD-L1+ 免疫細胞的患者(參見Fehrenbacher等人，2016,The Lancet,http：//doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00587-0；Rosenberg等人，2016,The Lancet,http：//doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4)。近期來自1225名患有NSCLC的患者之第III期試驗的結果顯示無論PD-L1之腫瘤表現為何，相較於化學療法，使用阿特珠單抗的患者有改善之存活(Rittmeyer等人，2017,The Lancet,389(10066),255-265)。
 抗體
本文中揭露專一性地與PD-L1結合的抗體和其抗原結合片段。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地與表面表現的PD-L1結合。
於第一形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1 GSGX2 YGX3 X4 FD，其中X1 、X2 和X3 獨立地為任何胺基酸，且X4 存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於第二形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列。
於第三形態中，提供了抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
於第四形態中，提供了抗體或其片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合。
於第五形態中，提供了雙專一性抗體或融合蛋白質，其包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或其片段。
於第六形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段，其用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況。
於第七形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品。
於第八形態中，提供了於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，其包含將治療有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於第九形態中，提供了醫藥組成物，其包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十形態中，提供了套組，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十一形態中，提供了在患者中調節PD-1/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十二形態中，提供了在患者中抑制PD-L1活性的方法，其包 含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十三形態中，提供了在動物(例如人類)中治療增生性疾病的方法，其包含將有效量的如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段投予至該患者。
於第十四形態中，提供了在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸。
於第十五形態中，提供了一種方法，其包含將生物樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
於第十六形態中，提供了在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸。
於第十七形態中，提供了一種方法，其包含將生物樣本與如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
於第十八形態中，提供了用於鑑認PD-L1之結合伙伴的方法，該方法包含使用如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段免疫沈澱包含PD-L1的完整蛋白質複合體。
於第十九形態中，提供了於與改變的PD-L1表現有關聯的人類個體中診斷疾病的方法，其包含以下步驟：使來自該人類個體的生物樣本與如於其他形態、具體實例或概念中界定的抗體接觸以在該抗體與存在於該樣本中的PD-L1間形成複合體；和偵測該複合體之量。
於第二十形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之CDRH3。
於第二十一形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或概念中界定的抗體或片段之VH域及/或VL域。
於第二十二形態中，提供了載體，其包含根據任何其他形態、具體實例或概念的核酸；視情況其中該載體為CHO或HEK293載體。
於第二十三形態中，提供了宿主，其包含根據任何其他形態、具體實例或概念的核酸或根據任何其他形態、具體實例或概念的載體。
免疫細胞介素
於第一形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合；且其中該免疫細胞介素包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1 GSGX2 YGX3 X4 FD，其中X1 、X2 和X3 獨立地為任何胺基酸，且X4 存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於第二形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含： a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列。
於第三形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在專一性地與hPD-L1結合的抗原結合位置中；且其中該VH 域包含12至20個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH 基因節段、人類D基因節段和人類JH 基因節段之重組，其中該人類JH 基因節段為IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
於第四形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在專一性地與抗原決定基結合的抗原結合位置中，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
於第五形態中，提供了免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合的抗原結合位置中。
於第六形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素，其係用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況。
於第七形態中，提供了如於任何其他形態、具體實例或方面中界 定的免疫細胞介素之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品。
於第八形態中，提供了於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，其包含將治療有效量的如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於第九形態中，提供了醫藥組成物，其包含如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素、和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十形態中，提供了套組，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素、和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第十一形態中，提供了核酸，其編碼如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素之重鏈及/或輕鏈。
於第十二形態中，提供了載體，其包含編碼如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的免疫細胞介素之重鏈及/或輕鏈的核酸。
於第十三形態中，提供了宿主，其包含根據任何其他形態、具體實例或方面的核酸或如於任何其他形態、具體實例或方面中界定的載體。
抗ICOS雙專一性抗體
於第一形態中，提供了多重專一性抗體(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原(且視情況對ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原具有專一性)。
於第二形態中，提供了組成物，其包含如於本文中描述的多重專 一性、雙專一性或雙重結合性抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
於第三形態中，提供了如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其用於治療或預防疾病或病況，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
於第四形態中，提供了如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之用途，其係用於製造供投予至人類以於該人類中治療或預防疾病或病況之用的醫藥品，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
於第五形態中，提供了於人類中治療或預防疾病或病況的方法，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫 性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於本文中描述的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體投予至該人類，其中該疾病或病況藉此被治療或預防。
於第六形態中，提供了核酸，其編碼如於本文中描述的多重專一性抗體之重鏈及/或輕鏈。
於第七形態中，提供了載體，其包含編碼如於本文中描述的多重專一性抗體之重鏈及/或輕鏈的核酸。
圖1 ：所選抗體於樹突細胞-T細胞混合淋巴球反應中的分析。以GM-CSF和IL-4培養單核球七日，之後加入同種異體的經純化CD3+ T細胞並測定抗體力價。於第5日取上清液以用於IFNγ生產之分析。數據從一個實驗顯示。注意對於84G09而言，每個濃度有單一點，因為一個重複失敗
圖2 ：PD-L1直接中和ELISA，其使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的1D05和84G09之中和特性。代表三個獨立的實驗的數據
圖3 ：人類PD-L1 CHO-S FACS中和，其使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的1D05和84G09之中和特性。代表三個獨立的實驗的數據
圖4 ：人類PD-L1 CHO FACS中和，其使用CD80受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的1D05和84G09之中和特性。代表三個獨立的實驗的數據
圖5 ：先導抗體(lead antibody)與PD-L1但非PD-L2的結合。先導抗體與和盤結合的PD-L1(圖5a)但非PD-L2(圖5b)結合。使用抗PD-L2抗體作為對照組。數據係以於615nm下的時間解析螢光單位表現。代表二個獨立的實驗的數據
圖6 ：先導抗體於樹突細胞-T細胞混合淋巴球反應中誘導IFNγ生產。未成熟的樹突細胞在抗體之存在下與同種異體的CD4+ T細胞共培養5日。藉由ELISA在上清液中測量IFNγ。數據代表三個獨立的實驗。B1係指基準抗體
圖7 ：先導抗體與在樹突細胞上天然表現的PD-L1結合。樹突細胞係使用GM-CSF和IL-4自單核球前驅細胞產生並以直接以AlexaFluor647標記的先導抗體(a)1D05和(b)84G09、和同型對照組染色。所顯示的數據來自一個供血者，其代表四個供者
圖8a ：PD-L1直接中和ELISA，其使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的KM121命中之中和特性。代表三個獨立的實驗的數據
圖8b ：PD-L1直接中和ELISA，其使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體比較的KM122先導候選分子之中和特性。數據來自單一實驗
圖8c ：PD-L1直接中和ELISA，其使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體比較的KM122先導候選分子416E01之中和特性。數據來自單一實驗
圖9a ：PD-L1直接中和ELISA，其使用CD80受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的KM121命中之中和特性。代表三個獨立的實驗的數據
圖9b ：PD-L1直接中和ELISA，其使用CD80受體。與基準抗PD-L1抗體比較的KM122先導候選分子之中和特性。數據來自單一實驗
圖9c ：PD-L1直接中和ELISA，其使用CD80受體。與基準抗PD-L1抗體比較的KM122先導候選分子416E01之中和特性。數據來自單一實驗
圖10 ：如由SPR測量的雙專一性結合，其使用PD-L1作為第一抗 原、和TIGIT作為第二抗原。A)雙專一性1，B)雙專一性2，C)雙專一性3，D)雙專一性4。對於各個雙專一性構築體之詳細構築資訊，參見表6
圖11 ：如由SPR測量的雙專一性結合，其使用TIGIT作為第一抗原、和PD-L1作為第二抗原。A)雙專一性1，B)雙專一性2，C)雙專一性3，D)雙專一性4。對於各個雙專一性構築體之詳細構築資訊，參見表6
圖12(a) ：相較於等莫耳濃度的自由IL-2，免疫細胞介素構築體於IL-2Rαβγ表現性TF-1細胞誘導增殖的能力。所顯示的數據來自單一實驗，其代表三個實驗
圖12(b) ：相較於等莫耳濃度的自由IL-2，免疫細胞介素構築體於IL-2Rβγ表現性TF-1細胞誘導增殖的能力。所顯示的數據來自單一實驗，其代表四個實驗
圖13(a) ：1D05抗體中和PD-1和PD-L1間的交互作用之能力不受IL-2與該抗體之融合影響，如於中和ELISA中測量的。所顯示的數據來自單一實驗，其代表三個實驗
圖13(b) ：1D05抗體中和CD80和PD-L1間的交互作用之能力不受IL-2與該抗體之融合影響，如於中和ELISA中測量的。所顯示的數據來自單一實驗，其代表三個實驗
圖14 ：NOD/SCID之平均群組和個別動物生長曲線：異種移植物活體內效力研究
圖14(a) ：顯示組平均(n=8/9)腫瘤生長曲線，對於此圖，當一隻動物由於腫瘤大小而自研究移除時，將最後的讀數用於研究之剩下的部分。 加陰影的區域顯示其中使用最後讀數的區域
圖14(b)至(e) ：顯示各個群組之個別的動物腫瘤生長曲線。(b)單獨A375腫瘤；(c)A375腫瘤，其以6：1的比例與CD4+ /8+ T細胞共注射。對於組(d) 和(e)，A375腫瘤細胞係以6：1的比例與CD4+ /8+ T細胞共注射；(d)10mg/kg的同型對照組抗體及(e)10mg/kg的抗PD-L1抗體1D05。給藥係於腫瘤/T細胞移植後1小時和於第3、6、8和10日，於上圖以虛線顯示
圖15 ：NOD/SCID之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)圖：異種移植物活體內效力研究顯示仍在研究中的動物之數目。此圖顯示當與單獨腫瘤細胞A375組(n=9)比較時，當CD4+ /CD8+ T細胞係與腫瘤細胞共注射(T細胞/A375)(n=9)時於研究之時間的些微增加。當與和腫瘤細胞而無抗體共注射的T細胞比較時，以同型對照組治療(T細胞/A375-同型(n=8))對於存活不具功效。當與同型對照組比較時，以10mg/kg的抗PD-L1抗體1D05治療(T細胞/A375-抗PD-L1)(n=8))顯著地增加於研究之時間。給藥係於T細胞/腫瘤細胞注射後1小時和於第3、6、8和10日，在圖上由虛線顯示
圖16 ：對以免疫細胞介素給藥起反應的淋巴球之擴增。於治療前(0)、和治療後2、5和7日取禁食血液樣本置入經EDTA處理的管子。藉由Bayer Advia 120測量細胞計數。結果係以淋巴球計數之改變倍數表現
圖17 ：對以免疫細胞介素給藥反應的標準血液參數之分析。於治療前和治療後7日取禁食血液樣本置入經EDTA處理的管子。使用Bayer Advia 120進行血紅素、血球比容、紅血球計數和血小板計數之分析。結果係以給藥後7日參數之百分比改變表現
圖18 ：以免疫細胞介素分子給藥的食蟹獼猴之血漿中的細胞介素水平。於治療前(PT)和給藥後3日(D3)獲得血漿樣本並藉由MSD分析以下者之水平a)TNF-α；b)IL-8；c)IL-6；d)IFNγ；e)G-CSF和f)IL-2。當不包括長條時，細胞介素水平低於分析之定量極限。IL4、IL-5和IL-1β在任何樣本中於任一時間點皆無法偵測且因此未被包括在圖中
圖19 ：以免疫細胞介素分子給藥的食蟹獼猴之血漿中的可溶性 CD25之水平。於治療前(PT)和給藥後3日(D3)獲得血漿樣本並使用商業ELISA套組分析。*指示高於定量之極限(20,000pg/mL)的水平
圖20 ：PBMC子群之流式細胞測量術分析。在紅血球溶胞和固定前，針對以下者之標記染色全血：a)T細胞和b)B細胞、NK細胞、嗜中性球和單核球。數據係以給藥後5日的細胞數目之改變倍數表現。因為樣本無法使用，所以缺少1D05 LC D9-7 ICK之數據
圖21 ：免疫細胞介素之藥物動力學(PK)分析。自在96個小時的期間之多個時間點取得的血液樣本製備血清。在組a)和b)，將血清培養在經PD-L1塗覆的盤上且免疫細胞介素係以經生物素化的抗人類Fc偵測抗體、和經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪偵測。在組c)和d)，將血清培養在經PD-L1塗覆的盤上且免疫細胞介素係以經生物素化的抗人類IL-2抗體、和經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪偵測。結果以ng/mL表現
圖22a ：單核球-T細胞共培養分析中透過呈人類IgG1形式的抗PD-L1抗體的IFNγ生產之誘導。各個數據點代表來自至少三個獨立的實驗之平均誘導倍數，±平均之標準差
圖22b ：單核球-T細胞共培養分析中透過呈人類IgG4(PE)形式的抗PD-L1抗體的IFNγ生產之誘導。各個數據點代表來自二個獨立的實驗之平均誘導倍數，±標準差
圖23(a) ：鼠類T細胞融合瘤分析中IL-2之誘導。經人類PD-L1轉染的LK35.2細胞係以卵白蛋白胜肽裝載並在抗PD-L1抗體或對照組之存在下與DO-11-10 T細胞融合瘤細胞共培養過夜，之後收集上清液並分析IL-2釋放。各個數據點指示來自三個獨立的實驗的基於背景校正的平均IL-2釋放±標準差
圖23(b) ：鼠類T細胞融合瘤分析中IL-2之誘導。經人類PD-L1轉染的LK35.2細胞係以卵白蛋白胜肽裝載並在ICOS/PD-L1雙專一性分子、或個別 的抗體之存在下與DO-11-10 T細胞融合瘤細胞共培養過夜，之後收集上清液和分析IL-2釋放。各個數據點指示來自三個獨立的實驗的基於背景校正的平均IL-2釋放±標準差
圖24(a) ：DC-T細胞MLR分析中IFNγ之誘導。單核球衍生性樹突細胞(DC)係以大腸桿菌LPS活化並以1：1的比例與同種異體CD3+ T細胞共培養。於共培養5日後藉由DELFIA分析測量IFNγ。數據來自單一實驗
圖24(b) ：DC-T細胞MLR分析中IL-2之誘導。單核球衍生性樹突細胞(DC)係以大腸桿菌LPS活化並以1：1的比例與同種異體CD3+ T細胞共培養。於共培養3日後藉由DELFIA分析測量IL-2。數據來自單一實驗
圖25 ：於PD-L1/TIGIT AlphaScreen® 結合分析中使用方法一的FIT-Ig分子、親本單專一性抗體、和對照組抗體之力價滴定。以PD-L1和TIGIT蛋白質培養抗體一個小時，之後加入AlphaScreen® 接受體珠粒一個小時，然後加入AlphaScreen® 供體珠粒另一個小時，之後偵測螢光。A)FIT-Ig分子之力價滴定；B)單專一性抗體之力價滴定。所顯示的數據代表一個獨特的實驗
圖26 ：於PD-L1/TIGIT AlphaScreen® 結合分析中使用方法二的FIT-Ig分子、親本單專一性抗體、和對照組抗體之力價滴定。分別以PD-L1和TIGIT蛋白質塗覆AlphaScreen® 供體和接受體珠粒一個小時，之後加入抗體一個小時，然後偵測螢光。A)FIT-Ig分子之力價滴定；B)單專一性抗體之力價滴定。所顯示的數據代表一個獨特的實驗
圖27 ：於PD-L1/TIGIT細胞募集(cell recruitment)分析中藉由流式細胞測量術的FIT-Ig分子、和對照組抗體之力價滴定。CHO人類PD-L1和HEK人類TIGIT分別以CellTraceTM Far Red和CellTraceTM Violet染色並在抗體之存在下共培養一個小時，之後偵測螢光和鑑認雙重陽性族群。所顯示的數據代表一個獨特的實驗
圖28 ：對以免疫細胞介素給藥反應的淋巴球之擴增。於治療前(0)、和治療後2、5和7、10、14和23日取禁食血液樣本置入經EDTA處理的管子。藉由Bayer Advia 120測量細胞計數。結果以淋巴球計數之改變倍數表現
圖29 ：以免疫細胞介素分子給藥的食蟹獼猴之血漿中可溶性CD25之水平。於治療前(0)和給藥後3、7和10日獲得血漿樣本並使用商業ELISA套組分析
圖30 ：對以免疫細胞介素給藥反應的標準血液參數之分析。於治療前(0)和治療後2、5、7、10、14和23日取禁食血液樣本置入經EDTA處理的管子。使用Bayer Advia 120進行A)血紅素、B)血球比容、C)紅血球計數和D)血小板計數之分析。結果以於各個時間點參數之改變倍數表現
圖31 ：以免疫細胞介素分子給藥的食蟹獼猴之血漿中的細胞介素水平。於治療前(0)和給藥後1、3、7、10、14和23日獲得血漿樣本並藉由MSD分析以下者之水平：a)TNF-α；b)IL-8；c)IL-6；d)IFNγ；e)G-CSF、f)IL-2、g)IL-4和h)IL-5。當不包括長條時，細胞介素水平低於分析之定量極限。IL-1β在任何樣本中皆無法偵測且因此未被包括在圖中
圖32 ：免疫細胞介素之藥物動力學(PK)分析。自在96個小時的期間之多個時間點取得的血液樣本製備血清。將血清培養在經PD-L1塗覆的盤上且免疫細胞介素係以經生物素化的抗人類Fc偵測抗體、和經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪偵測。結果以%尖峰濃度表現
圖33 ：藉由ICK分子的專一性T細胞子群之擴增。以抗體培養全血以染色，之後進行紅血球溶胞、固定和藉由流式細胞測量術分析。結果係以於各個時間點的絕對(a)CD4+ T細胞和(b)CD8+ T細胞數目之改變倍數表現。
圖34 ：報導細胞分析中的先導抗體之效應功能。PD-L1表現性目標細胞(ES2)在PD-L1抗體之存在下與Jurkat細胞(經工程改造以表現NFAT誘 導的螢光素酶和FcγRIIIa)共培養過夜。各個數據點指示相對光單位之平均誘導倍數±標準差。數據來自三個獨立的實驗之一個代表性實驗
圖35 ：先導抗體與由細胞表現的食蟹獼猴PD-L1的結合。對表現食蟹獼猴PD-L1的CHO細胞測定抗體力價，且結合的抗體係以抗人類IgG AlexaFluor 647偵測。數據來自單一實驗
圖36(a) ：人類PD-L1 CHO-S FACS中和，使用PD-1受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的先導抗體之中和特性。代表二個獨立的實驗的數據
圖36(b) ：人類PD-L1 CHO-S FACS中和，使用CD80受體。與基準抗PD-L1抗體和同型對照組比較的先導抗體之中和特性。代表二個獨立的實驗的數據
圖37 ：單核球-T細胞共培養分析中透過呈人類IgG1形式的抗PD-L1抗體的IFNγ生產之誘導。各個數據點代表來自至少三個獨立的實驗的IFNγ之平均誘導倍數，±平均之標準差
 1.定義
除非於本文中另加界定，科學和技術術語應具有所屬技術領域中具有通常知識者所一般瞭解的意義。此外，除非前後文另外需要，單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
單數術語「一(a)」、「一(an)」、和「該」包括複數所指示物，除非前後文另加清楚指出。同樣地，字詞「或」意欲包括「和」，除非前後文另加清楚指出。雖然於實施或測試本文之揭露內容時可使用與於本文中描述者類似或等效的方法和材料，適合的方法和材料係於以下描述。縮寫「例如(e.g.)」 衍生自拉丁文例如(exempli gratia)，且於本文中使用以指出非限制性實例。因此，縮寫「例如」與術語「例如(for example)」同義。
於本說明書和申請專利範圍中，術語「約」用於修飾(例如)組成物中的成分之量、濃度、體積、方法溫度、方法時間、產量、流速、壓力、和類似的值、和其範圍，其用於描述本文之揭露內容之具體實例。術語「約」係指可(例如)經由以下者發生的數量之變化：用於製造化合物、組成物、濃縮物或使用調配物的典型測量和處理程序；在這些程序中的非故意錯誤；用於進行該等方法的起始材料或成分之製造、來源、或純度之差異、和類似的近似考量。術語「約」亦涵蓋由於具有特定起始濃度或混合物之調配物之老化而不同的量、和由於混合或加工具有特定起始濃度或混合物之調配物而不同的量。當以術語「約」修飾時，本文所附申請專利範圍包括這些量之等效值。
用於本文中，「投予(administer)」或「投予(administration)」係指將存在於身體之外的物質(例如本文中提供的抗hPD-L1抗體)注射或否則物理遞送至患者中的行為，其係諸如藉由黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內遞送及/或任何其他於本文中描述或所屬技術領域中已知的物理遞送方法。當一疾病或其症狀正被治療時，該物質之投予典型是在該疾病或其症狀之發病後發生。當一疾病或其症狀正被預防時，該物質之投予典型是在該疾病或其症狀之發病前發生。
術語「抗體」、「免疫球蛋白」或「Ig」於本文中可互換地使用且意謂辨識一目標並專一性地與其結合的免疫球蛋白分子(此係透過該免疫球蛋白分子之可變區內的至少一個抗原辨識位置)，該目標為諸如蛋白質、多肽、胜肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質、或前述者之組合。用於本文中，術語「抗體」涵蓋完整的多株抗體、完整的單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab’)2 、和Fv片段)、單鏈Fv(scFv)突變體、多重專一性抗體，諸如雙專一性抗體(包 括雙重結合性抗體)、嵌合性抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之抗原決定部分的融合蛋白質、和任何包含抗原辨識位置的其他經修飾的免疫球蛋白分子，只要該等抗體展現所欲的生物活性。術語「抗體」亦可論及分子量大約150kDa且由四個多肽鏈(二個輕(L)鏈和二個重(H)鏈)構成的Y形醣蛋白。存在有五種類型的哺乳動物Ig重鏈同型，其係以希臘字母阿爾法(α)、德爾塔(δ)、艾普西龍(ε)、伽瑪(γ)、和繆(μ)表示。重鏈之類型界定抗體之類型，即分別為IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM。γ和α類型係基於恆定域序列和功能之差異進一步分成子類型，例如IgG1、hIgG2、mIgG2A、mIgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。在哺乳動物中，有二個類型的免疫球蛋白輕鏈，λ和κ。抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基端域。重鏈和輕鏈之可變域可被分別稱為「VH 」和「VL 」。這些域一般是該抗體最多變的部分(相較於相同類型的其他抗體)且含有其抗原結合位置。
於本文中描述的抗體可為寡株、多株、單株(包括全長單株抗體)、駱駝化、嵌合、經移植CDR、多重專一性、雙專一性(包括雙重結合性抗體)、催化性、嵌合性、人類化、完全人類、抗個體遺傳型，包括可經標記呈可溶性或結合形式的抗體以及其片段、變體或衍生物，係單獨的或與其他已知技術提供的胺基酸序列組合。抗體可來自任何物種。於本文中描述的抗體可為裸抗體或與諸如毒素、放射性同位素、等等的其他分子共軛。
術語「抗原結合域」、「抗原結合區」、「抗原結合片段」、和類似的術語係指抗體之部分，其包含與抗原交互作用和賦予該結合劑其對該抗原的專一性和親和力的胺基酸殘基(例如互補決定區(CDR))。該抗原結合區可衍生自任何動物物種，諸如齧齒動物(例如兔、大鼠或倉鼠)和人類。較佳地，該抗原結合區係源自人類。
於本文中描述的抗原結合片段可包括單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、 單域抗體、域抗體、Fv片段、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab’)2 片段、展現所欲的生物活性的抗體片段、經雙硫穩定化的可變區(dsFv)、二聚可變區(雙鏈體(diabody))、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括(例如)針對抗體的抗Id抗體)、胞內抗體(intrabody)、線性抗體、單鏈抗體分子和由以上者之任一者之抗體片段和抗原決定基結合片段形成的多重專一性抗體。尤其，於本文中描述的抗體和抗體片段可包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子之免疫活性片段，即含有抗原結合位置的分子。以酵素(木瓜酵素)消化抗體產生二個相同的抗原結合片段(其亦稱為「Fab」片段)、和「Fc」片段，其不具有抗原結合活性但具有結晶的能力。當於本文中使用時，「Fab」係指抗體之片段，其包括重鏈和輕鏈之各者之一個恆定域和一個可變域。術語「Fc區」於本文中係用於界定免疫球蛋白重鏈之C端區域，其包括天然序列Fc區和變體Fc區。「Fc片段」係指藉由雙硫綁在一起的兩個H鏈之羧基端部分。抗體之效應功能是由Fc區中的序列決定，該區域亦被在某些種類的細胞上發現的Fc受體(FcR)辨識。以酵素(胃蛋白酶)消化抗體產生F(ab’)2 片段，其中該抗體分子之二個臂仍被連在一起且包含二個抗原結合位置。F(ab’)2 片段具有交聯抗原的能力。
當於本文中使用時，「Fv」係指保留抗原辨識位置和抗原結合位置兩者的抗體之最小片段。此區域是由緊密地非共價或共價連結的一個重鏈可變域和一個輕鏈可變域之二聚體所組成。正是於此形態中各個可變域之三個CDR交互作用以決定在該VH -VL 二聚體之表面上的抗原結合位置。該六個CDR一起賦予該抗體抗原結合專一性。然而，即使是單一可變域(或僅僅包含對抗原具有專一性的三個CDR的Fv之一半)亦具有辨識並結合抗原的能力，雖然相較於整個結合位置親和力較低。
術語「單株抗體」用於本文中係指自實質上同質的抗體之族群獲得的抗體，即該族群所包含的個別的抗體是相同的，除了可能可少量存在的天 然存在的突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)。單株抗體是高度專一性的，且係針對單一抗原決定位或抗原決定基。相反地，多株抗體製劑典型包括針對不同的抗原決定位(或抗原決定基)的不同抗體。術語「單株抗體」用於本文中涵蓋完整和全長單株抗體兩者以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab’)2 、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分的融合蛋白質、和任何包含抗原辨識位置的其他經修飾的免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指以任何數目的包括(但不限於)融合瘤、噬菌體選擇、重組表現、和基因轉殖動物的方法製造的這類抗體。
本文之單株抗體可包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中其重鏈及/或輕鏈之部分與衍生自特定的物種或屬於特定的抗體類型或子類型的抗體中之相對應序列相同或同源，而該(等)鏈之剩下的部分係與衍生自另一物種或屬於另一種抗體類型或子類型的抗體中之相對應序列相同或同源，以及展現所欲的生物活性之這類抗體之片段。
術語「人類化抗體」係指一個嵌合性抗體之子群，其中來自非人類免疫球蛋白(供體抗體)之「高度可變區」取代來自人類免疫球蛋白(接受體抗體)之高度可變區的殘基。一般而言，人類化抗體會包括至少一個且典型二個可變域之實質上所有者，其中其高度可變環之所有或實質上所有者對應於非人類免疫球蛋白序列者，且雖然該架構區可包括一或多個改善抗體性能(諸如結合親和力、異構化、免疫原性、等等)的取代，所有或實質上所有的架構區係人類免疫球蛋白序列的。
術語「雙專一性抗體」意謂一種抗體，其包含對於二種目標分子的專一性，且包括(但不限於)諸如以下者的形式：DVD-Ig(參見DiGiammarino等人，“Design and generation of DVD-IgTM molecules for dual-specific targeting”,Meth.Mo.Biol.,2012,889,145-156)、mAb2 (參見WO2008/003103，其關於mAb2 形式的描述以引用的方式併入本文中)、FIT-Ig(參見WO2015/103072，其關於FIT-Ig支架的描述以引用的方式併入本文中)、mAb-dAb、塢與鎖(dock and lock)、Fab-臂交換(arm exchange)、股交換工程改造體(SEEDbody)、三功能抗體(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、κλ-體(κλ-body)、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體(TandAb)、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體(Triple body)、微型抗體(Miniantibody)、微型體(minibody)、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody。對於雙專一性形式之回顧，參見Spiess,C.、等人，Mol.Immunol.(2015)。於另一個具體實例中，該雙專一性分子包含與以下者融合的抗體：另一個非Ig形式，例如T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM )；抗體恆定域(例如CH3 域，例如FcabTM 之CH2 及/或CH3 )，其中該恆定域不是功能性CH1 域；scFv；(scFv)2 ；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM )；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z域(例如AffibodyTM 或SpA)；A域(例如AvimerTM 或MaxibodyTM )；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體(trans-body))；錨蛋白重複蛋白(例如DARPinTM )；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM )；人類γ晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體是mAb2 。mAb2 包含與經修飾的恆定區融合的來自完整抗體的VH 和VL 域，其已經工程改造以形成抗原結合位置，稱為「Fcab」。Fcab/mAb2 形式背後的技術在WO2008/003103中更詳細描述，且其關於mAb2 形式之描述以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括FIT-Ig形式。在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括mAb2 形式。在一個具體實例中，「雙專一性抗體」不包括FIT-Ig形式或mAb2 形式之任一者。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體是「雙重結合性抗體」。用於本文中，術語「雙重結合性抗體」是雙專一性抗體，其中兩個抗原結合域皆係由VH /VL 配對形成，且包括FIT-Ig(參見WO2015/103072，其以引用的方式併入本文中)、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、三重體、微型抗體、微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2 -scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv和scFv4-Ig。
術語「高度可變區」、「CDR區」或「CDR」係指抗體可變域之區域，其在序列方面是高度可變的及/或形成結構上地明確的環。一般而言，抗體之抗原結合位置包括六個高度可變區：三個在VH 中(CDRH1、CDRH2、CDRH3)、和三個在VL 中(CDRL1、CDRL2、CDRL3)。抗體之重鏈和輕鏈之這 些區域將抗原結合專一性賦予該抗體。CDR可根據Kabat系統界定(參見Kabat,E.A.等人，1991,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，NIH出版編號91-3242，美國衛生與人群服務部)。可使用其他系統以界定CDR，其例如為由Chothia等人設計的系統(參見Chothia,C.& Lesk,A.M.,1987,“Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins”,J.Mol.Biol.,196,901-917)和IMGT系統(Lefranc,M.P.,1997,“Unique database numbering system for immunogenetic analysis”,Immunol.Today,18,50)。抗體典型含有3個重鏈CDR和3個輕鏈CDR。術語CDR或CDRs於本文中係用於指出這些區域之一或若干者。所屬技術領域中具有通常知識者能夠輕易地比較不同的命名法系統並決定一特定的序列是否可被界定成是CDR。
「人類抗體」是一種抗體，其具有對應於由人類所產生的抗體之胺基酸序列的胺基酸序列及/或已使用任何用於製作人類抗體的技術製作且特別排除包含非人類抗原結合殘基的人類化抗體。術語「專一性地與...結合」係指可測量且可再現的交互作用，諸如目標與抗體間的結合，其在包括生物分子的分子非均質族群之存在下對該目標之存在而言是有限定性的。例如，專一性地與目標(其可為抗原決定基)結合的抗體為相較於其與其他目標之結合以較大的親和力、強結合性、更輕易地、及/或以較長的持續期間與此目標結合的抗體。在一個具體實例中，抗體與不相關的目標之結合之程度小於該抗體與其目標之結合之約10%，例如藉由放射免疫分析(RIA)所測量。
專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可與相關的抗原交叉反應。較佳地，專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段不與其他抗原交叉反應(但可視情況與不同物種(例如恆河猴、或鼠類)之PD-L1交叉反應)。專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可(例如)藉由免疫分析(BIAcoreTM )或所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他技術鑑認。當相較 於任何交叉反應性抗原其以較高的親和力與hPD-L1抗原結合(如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)和酵素結合免疫吸附分析(ELISA))測定的)時，抗體或其片段與PD-L1抗原專一性地結合。典型地，專一性或選擇性反應會是背景訊號或雜訊之至少兩倍且更典型是背景之超過10倍(諸如超過15倍、超過20倍、超過50倍或超過100倍)。對於關於抗體專一性之討論，參見(例如)Paul,ed.,1989,Fundamental Immunology第二版，Raven Press,New York at pages 332-336。
術語「脂肪族胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是非極性和疏水性的。疏水性隨著烴鏈中的C原子之數目增加而增加。甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸是脂肪族胺基酸。
術語「芳香族胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有芳香族環系統。苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸是芳香族胺基酸。
術語「含羥基胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有羥基基團，且是親水性的。絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸為含羥基胺基酸。
術語「鹼性胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是含氮的且於中性pH下是鹼性的。組胺酸、離胺酸和精胺酸為鹼性胺基酸。
術語「環狀胺基酸」意謂該胺基酸之R基團具有脂肪族環結構。脯胺酸是唯一的環狀脂肪族胺基酸。
術語「酸性胺基酸」意謂該胺基酸之R基團是極性的且於生理pH下帶負電。天門冬胺酸和麩胺酸是酸性胺基酸。
術語「醯胺胺基酸」意謂該胺基酸之R基團含有醯胺基團。天門冬醯胺酸和麩醯胺酸是醯胺胺基酸。
用於本文中，「許可編號」或「上市許可編號」係指於管制機關判定特定的醫藥產品及/或組成物在該機關之管轄地區可銷售及/或要約販賣後由該機關授予的編號。用於本文中，「管制機關」係指負責評估(例如)醫藥 產品及/或組成物之安全性和效力並控制這類產品及/或組成物在給定地區的販賣/銷售的機關之一。美國之食品和藥物管理局(FDA)和歐洲之歐洲藥品管理局(EPA)僅僅係這類管理機關之二個實例。其他非限制性實例可包括SDA、MPA、MHPRA、IMA、ANMAT、香港衛生署藥物辦公室、CDSCO、Medsafe、和KFDA。
用於本文中，術語「生物標記」係指一種基因，其在具有目標疾病的個體中差異性地表現，例如在具有癌症的個體中差異性地表現的基因。在一個具體實例中，PD-L1是其在腫瘤中的表現可作為患者對特定的治療類型是否會有反應之指標(特別是患者對靶向PD-L1的治療(例如使用抗PD-L1抗體的免疫療法)是否會有反應)的生物標記。在一個具體實例中，PD-L1是其在腫瘤中的表現可作為患者對特定的治療之類型是否會有反應之指標(特別是患者對靶向PD-1的治療(例如使用抗PD-1抗體的免疫療法)是否會有反應)的生物標記。於另一個具體實例中，PD-L1可以是自由的或與膜結合的。於另一個具體實例中，PD-L1可以是經固定的或未經固定的。
用於本文中，「緩衝液」係指能夠吸收某種量的酸或鹼而不會經歷pH之強烈變化的化學劑。
用於本文中，術語「載劑」係指治療劑與其一起投予的稀釋劑、佐劑(例如Freund氏佐劑(完全和不完全))、賦形劑、或媒劑。這類醫藥載劑可以是無菌的液體，諸如水和油，包括該等來自石油、動物、植物或合成者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油和類似者。當該醫藥組成物係靜脈內地投予時，水是較佳的載劑。亦可利用食鹽水溶液和右旋糖和甘油水溶液作為液體載劑，特別是用於可注射的溶液。
術語「化學治療劑」或「化學療法」係指一種治療劑，其主要目的是摧毀癌細胞，典型係藉由干擾該等腫瘤細胞生長或倍增的能力。存在有許 多不同類型的化學治療劑，且有超過50種經核准的化學療法藥物。化學治療藥物可基於其如何作用而分類。烷化藥物藉由直接攻擊DNA(基因之遺傳材料)殺死癌細胞。環磷醯胺為烷化藥物。抗代謝物干擾DNA之製造和避免細胞生長和倍增。抗代謝物之一個實例為5-氟尿嘧啶(5-FU)。抗腫瘤抗生素係自天然物質(諸如土壤中的真菌)製造。其干擾重要的細胞功能，包括DNA和細胞蛋白質之製造。多柔比星(Doxorubicin)和博萊黴素屬於此化學療法藥物之群組。植物生物鹼防止細胞正常地分裂。長春花鹼和長春新鹼係獲自長春花植物的植物生物鹼。類固醇激素減緩一些依賴激素的癌症之生長。例如，他莫昔芬(tamoxifen)係用於治療依賴激素動情素以生長的乳癌。DNA損壞反應(DDR)抑制劑(諸如PARP抑制劑)在單股或雙股破裂後封阻DNA修復機制。
化學治療劑之實例包括阿黴素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯醣苷(Ara-C)、環磷醯胺、沙奧特帕(Thiotepa)、剋癌易(Taxotere)(歐洲紫杉醇(docetaxel))、白消安(Busulfan)、細胞毒素、紫杉醇、胺甲喋呤、順鉑、黴法蘭、長春花鹼、博萊黴素、依妥普賽(Etoposide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、絲裂黴素C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、長春新鹼、溫諾平(Vinorelbine)、卡鉑、坦尼坡賽(Teniposide)、道諾黴素(Daunomycin)、洋紅黴素(Carminomycin)、胺基喋呤、放線菌素、絲裂黴素、Esperamicin(參見美國專利編號4,675,187)、黴法蘭、和其他相關的氮芥。適合的毒素和化學治療劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Co.1995)以及Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版(MacMillan Publishing Co.1985)中。化學治療劑之另一個實例為與抗體共軛的毒素之類型，其包括(但不限於)吡咯并苯并二氮呯、maytansanoid、卡奇黴素(calicheamicin)、等等。其他適合的毒素及/或化學治療劑為所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
用於本文中，術語「組成物」意欲涵蓋含有(視情況)所指明的量之所指明的成分(例如本發明之抗體)的產品、以及任何(直接或間接地)由(視情況)所指明的量之所指明的成分之組合所得的產品。
用於本文中，術語「包含(comprising)」或「包含(comprises)」係用於提及對於該方法或組成物而言為必要的抗體、片段、用途、組成物、方法、和其個別的組分，但開放包括未指明的元件(無論是否為必要的)。
術語「由...所組成」係指如於本文中描述的抗體、片段、用途、組成物、方法、和其個別的組分，其排除任何該具體實例之描述中未敘述的元件。
用於本文中，術語「基本上由...組成」係指該等對給定具體實例而言為所需的元件。此術語允許不實質上地影響該具體實例之基本和新穎或功能性的特徵的元件之存在。
在多肽之前後文中，術語「衍生物」用於本文中係指包含hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或專一性地與hPD-L1多肽結合的抗體之胺基酸序列的多肽，其已藉由導入胺基酸殘基取代、缺失或添加而改變。術語「衍生物」用於本文中亦指hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或專一性地與hPD-L1多肽結合的抗體，其已經化學修飾，例如藉由將任何類型的分子共價接附至該多肽。例如(但非以限制之方式)，hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體可被化學修飾，例如藉由醣化、乙醯化、peg化、磷酸化、醯胺化、衍生化，其係藉由已知的保護性/封阻性基團、蛋白分解性切割、與細胞配體或其他蛋白質的連接、等等。該等衍生物是以在所接附的分子之種類或位置方面與天然存在或起始胜肽或多肽不同的方式修飾。衍生物進一步包括一或多個天然在該胜肽或多肽上存在的化學基團之缺失。hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體之衍生物可經化學修飾，其係藉由使用所屬技術領域中具有通常知識者已 知的技術之化學修飾，該等技術包括(但不限於)專一性化學切割、乙醯化、調配、衣黴素(tunicamycin)之代謝性合成、等等。此外，hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體之衍生物可含有一或多個非典型的胺基酸。多肽衍生物具有與在本文中描述的hPD-L1多肽、hPD-L1多肽之片段、或hPD-L1抗體類似或相同的功能。
術語「效應功能」用於本文中意欲論及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性活性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性活性(CDC)介導的反應、Fc介導的吞噬作用或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和抗體回收(通過FcRn受體)之一或多者。
「有效量」係指一種量，其(於所需劑量和時段)有效於達成所欲的功效，包括治療性或預防性結果。「治療有效量」係指達成特定失調之可測量的改善或預防所需的最小濃度。本文之治療有效量可根據諸如以下者的因子變化：疾病狀態、患者之年齡、性別、和重量、和抗體在個體中引發所欲的反應之能力。治療有效量亦為其中抗體之毒性或有害效果被治療上有益的功效超過者。「預防有效量」係指一種量，其(於所需劑量和時段)有效於達成所欲的預防性結果。於一些具體實例中，本發明之抗體之有效量為約0.1mg/kg(mg抗體每kg個體重量)至約100mg/kg。於某些具體實例中，其中提供的抗體之有效量為約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg約90mg/kg或約100mg/kg(或其中的範圍)。於一些具體實例中，「有效量」用於本文中亦指本發明之抗體達到所指明的結果(例如細胞之hPD-L1生物活性之抑制)的量。
術語「抗原決定基」用於本文中係指抗原(諸如hPD-L1多肽或hPD-L1多肽片段)之表面上的局部區域，其能夠與抗體之一或多個抗原結合區 結合，且在動物中(較佳為哺乳動物，且最佳在人類中)具有能夠引發免疫反應的抗原性或免疫原性活性。具有免疫原性活性的抗原決定基是在動物中引發抗體反應的多肽之部分。具有抗原性活性的抗原決定基是抗體專一性地與其結合的多肽之部分，該結合是如由任何所屬技術領域中廣為人知的方法(例如由在本文中描述的免疫分析)測定的。抗原性抗原決定基並非必定為免疫原性的。抗原決定基通常由諸如胺基酸或糖側鏈的分子之化學活性表面群組所組成且具有特定的三度空間結構特徵以及特定的電荷特徵。對抗原決定基有貢獻的多肽之區域可為該多肽之連續的胺基酸或該抗原決定基可從該多肽之二或多個非連續的區域聚集在一起。該抗原決定基可以是或可以不是該抗原之三度空間表面特徵。於某些具體實例中，hPD-L1抗原決定基是hPD-L1多肽之三度空間表面特徵(例如呈hPD-L1多肽之三聚形式)。於其他具體實例中，hPD-L1抗原決定基是hPD-L1多肽之線性特徵(例如呈該hPD-L1多肽之三聚形式或單體形式)。本文中提供的抗體可專一性地與hPD-L1之單體(變性)形式的抗原決定基、hPD-L1之三聚(天然)形式的抗原決定基、或hPD-L1之單體(變性)形式和三聚(天然)形式兩者結合。於特定的具體實例中，本文中提供的抗體專一性地與hPD-L1之三聚形式的抗原決定基結合但不專一性地結合hPD-L1之單體形式。
術語「賦形劑」用於本文中係指一般用作為用於藥物的稀釋劑、媒劑、防腐劑、黏合劑、或穩定劑的惰性物質且包括(但不限於)蛋白質(例如血清白蛋白、等等)、胺基酸(例如天門冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、等等)、脂肪酸和磷脂(例如磺酸烷酯、辛酸酯、等等)、界面活性劑(例如SDS、聚山梨糖醇酯、非離子性界面活性劑、等等)、醣(例如蔗糖、麥芽糖、海藻糖、等等)和多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、等等)。亦參見Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，其特此以其完整內容以引用的方式併入。
用於本文中，術語「固定的」或「固定」係指一種化學程序，使得生物組織被保存以免腐爛、以預防自溶或腐敗。一般而言，固定涉及將該組織暴露至諸如醇或醛(諸如甲醛)的化學化合物以終止持續的生物化學反應。於一些實例中，固定亦可增加所處理的組織之機械強度或穩定性。術語「未固定的」係指尚未經受化學程序以預防組織腐爛的組織。用於本文中，術語「表面表現的」意謂該蛋白質包埋在細胞膜中或橫跨細胞膜的或與包埋在細胞膜中或橫跨細胞膜的蛋白質締合(即膜締合的蛋白質)。在一個具體實例中，表面表現的蛋白質包括一或多個跨膜域。於另一個具體實例中，該蛋白質通過與另一個跨膜蛋白質締合而間接地與細胞膜之外或內表面締合(即該表面表現的蛋白質本身並不橫跨細胞膜)。一般而言，整合至細胞膜中或在細胞內內源表現的表面表現的蛋白質相較於相同蛋白質之重組產生的自由形式較可能折疊成正確的構形。
在胜肽或多肽之前後文中，術語「片段」用於本文中係指包含小於全長胺基酸序列的胜肽或多肽。這類片段可來自(例如)胺基酸序列之位於胺基端的截短、位於羧基端的截短、及/或一或多個殘基之內部缺失。片段可(例如)來自選擇性RNA剪接或來自活體內蛋白酶活性。於某些具體實例中，PD-L1片段包括多肽，該多肽包含hPD-L1多肽或專一性地與hPD-L1多肽結合的抗體之胺基酸序列之至少5個連續的胺基酸殘基、至少10個連續的胺基酸殘基、至少15個連續的胺基酸殘基、至少20個連續的胺基酸殘基、至少25個連續的胺基酸殘基、至少40個連續的胺基酸殘基、至少50個連續的胺基酸殘基、至少60個連續的胺基殘基、至少70個連續的胺基酸殘基、至少80個連續的胺基酸殘基、至少90個連續的胺基酸殘基、至少100個連續的胺基酸殘基、至少125個連續的胺基酸殘基、至少150個連續的胺基酸殘基、至少175個連續的胺基酸殘基、至少200個連續的胺基酸殘基、或至少250個連續的胺基酸殘基的胺基酸序列。在 一個特定的具體實例中，hPD-L1多肽或專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之片段保留至少1個、至少2個、或至少3個該多肽或抗體之功能。
術語「自由」係指與緩衝液組合的多肽(例如PD-L1)或其片段和變體，其中該多肽不與細胞表面或細胞膜締合。就其本身而論，術語「自由」可指能夠表面表現(即包括一或多個跨膜域或膜締合域)但不(於其目前的狀態下)在細胞之表面上表現或與在細胞之表面上表現的蛋白質結合的多肽。自由多肽亦可指自由重組或天然或未結合的多肽。在噬菌體展示之前後文中，自由抗原可在溶液中選擇(在本文中稱為「可溶性選擇」)或被吸附至表面，例如吸附至96孔盤之表面(在本文中稱為「生物淘洗選擇」)。
術語「融合蛋白質」用於本文中係指包含抗體之胺基酸序列和異源性多肽或蛋白質(即正常並非該抗體之部分的多肽或蛋白質(例如非抗hPD-L1抗原抗體))之胺基酸序列的多肽。術語「融合」當於敘述hPD-L1或抗hPD-L1抗體時係指使胜肽或多肽、或其片段、變體及/或衍生物與異源性胜肽或多肽連接。較佳地，該融合蛋白質保留該hPD-L1或抗hPD-L1抗體之生物活性。於某些具體實例中，該融合蛋白質包含hPD-L1抗體VH域、VL域、VH CDR(一個、二個或三個VH CDR)、及/或VL CDR(一個、二個或三個VL CDR)，其中該融合蛋白質專一性地與hPD-L1抗原決定基結合。
術語「重鏈」當用於提及抗體時係指五個不同的類型，稱為阿爾法(α)、德爾塔(δ)、艾普西龍(ε)、伽瑪(γ)和繆(μ)，基於重鏈恆定域之胺基酸序列。這些不同的重鏈之類型是廣為人知的且分別產生五種抗體之類型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且包括四個IgG之子類型，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。較佳地，該重鏈是人類重鏈。於人類族群中，存在多種(各免疫球蛋白或免疫球蛋白子類型之)重鏈恆定區對偶基因。這些對偶基因變體之核苷酸和胺基酸序列可於諸如IMGT、ENSEMBL Swiss-Prot和Uniprot的公眾可得的資料 庫輕易獲得。對偶基因變體亦可在多種基因體定序計畫中鑑認。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的IgG1恆定區對偶基因編碼的重鏈：人類IGHG1*01(SEQ ID No：340、341 & 537)、IGHG1*02(SEQ ID No：340、341 &537)、IGHG1*03(SEQ ID No：523 & 524)、IGHG1*04(SEQ ID No：525 & 526)和IGHG1*05(SEQ ID No：340、341 & 537)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的IgG2恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG2*01(SEQ ID No：527 & 528)、IGHG2*02(SEQ ID No：529 & 530)、IGHG2*03(SEQ ID No：527 & 528)、IGHG2*04(SEQ ID No：531 & 532)、IGHG2*05(SEQ ID No：527 & 528)和IGHG2*06(SEQ ID No：533 & 534)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以下者的IgG3恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG3*01、IGHG3*02、IGHG3*03、IGHG3*04、IGHG3*05、IGHG3*06、IGHG3*07、IGHG3*08、IGHG3*09、IGHG3*10、IGHG3*11、IGHG3*12、IGHG3*13、IGHG3*14、IGHG3*15、IGHG3*16、IGHG3*17、IGHG3*18和IGHG3*19。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以下者的IgG4恆定區對偶基因編碼的蛋白質：人類IGHG4*01(SEQ ID No：192 & 193)、IGHG4*02(SEQ ID No：194 & 195)、IGHG4*03(SEQ ID No：196 & 197)和IGHG4*04(SEQ ID No：192 & 193)。於另一個實例中，該重鏈是失能(disabled)IgG同型，例如失能IgG4。於某些具體實例中，本發明之抗體包含人類γ4恆定區。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區不結合Fc-γ受體，且例如包含Leu235Glu突變。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區包含Ser228Pro突變以增加穩定性。於另一個具體實例中，該重鏈恆定區是IgG4-PE(SEQ ID No：199。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括但不限於以下者的鼠類IgG1恆定區對偶基因編碼的重鏈恆定區：小鼠IGHG1*01或 IGHG1*02。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的鼠類IgG2恆定區對偶基因編碼的重鏈恆定區：小鼠IGHG2A*01、IGHG2A*02、IGHG2B*01、IGHG2B*02、IGHG2C*01、IGHG2C*02或IGHG2C*03。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於小鼠IGHG3*01的鼠類IgG3恆定區對偶基因編碼的蛋白質。
術語「宿主」用於本文中係指動物，較佳是哺乳動物，且最佳是人類。
術語「宿主細胞」用於本文中係指以核酸分子轉染的特定對象細胞和這類細胞之子代或潛在的子代。這類細胞之子代可能不與以該核酸分子轉染的親本細胞相同，而此係由於可能繼核酸分子之產生或整合至宿主細胞基因體之後發生的突變或環境的影響。
術語「IL-2細胞介素」用於本文中係指與野生型IL-2具有類似的活性的類細胞介素分子。其可於在高(αβγ)親和力IL-2受體及/或中親和力(αβ)IL-2受體有活性。該細胞介素可具有一或多個胺基酸缺失、取代或添加的變體IL-2細胞介素。變體細胞介素在下文中更詳細地描述。
術語「免疫調節劑(immunomodulatory agent)」和其變體(包括(但不限於)免疫調節劑(immunomodulatory agents))用於本文中係指調節宿主之免疫系統的藥劑。於某些具體實例中，免疫調節劑是免疫抑制劑。於某些其他具體實例中，免疫調節劑是免疫刺激劑。根據本發明，於本發明之組合療法中使用的免疫調節劑不包括抗hPD-L1抗體或抗原結合片段。免疫調節劑包括(但不限於)小分子、胜肽、多肽、蛋白質、融合蛋白質、抗體、無機分子、模擬劑、和有機分子。
術語「組合」在其他療法之投予之前後文中係指使用超過一種療法。使用術語「組合」不限制其中療法被投予至具有疾病的個體之順序。第一 療法可於將第二療法投予至曾患有、患有、或易患有hPD-L1介導的疾病的個體之前(例如1分鐘、45分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週)、同時、或之後(例如1分鐘、45分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週)投予。任何另外的療法可與其他另外的療法以任何順序投予。於某些具體實例中，本發明之抗體可與一或多個療法(例如並非該等目前正被投予以預防、治療、控制、及/或改善hPD-L1介導的疾病的本發明之抗體的療法)組合投予。可與本發明之抗體組合投予的療法之非限制性實例包括鎮痛劑、麻醉劑、抗生素、或免疫調節劑或任何其他在美國藥典及/或醫生桌上參考手冊中列舉的藥劑。
術語「免疫細胞介素」用於本文中係指與細胞介素分子融合的抗體形式。該抗體形式可為於本文中描述者之任一者，且該細胞介素可與該抗體形式之重鏈或輕鏈之N端或C端直接融合或藉由連接子或化學共軛之方式融合。
用於本文中，「注射裝置」係指被設計成用於進行注射的裝置，該注射包括使該注射裝置與人類之組織(典型地為皮下組織)暫時地流體連結的步驟。注射進一步包括將某種量的液體藥物投予至該組織和自該組織斷開連結或移除該注射裝置。於一些具體實例中，注射裝置可為靜脈內裝置或IV裝置，其為在目標組織是循環系統內的血液(例如靜脈內的血液)時使用的注射裝置類型。注射裝置之一個普通但非限制性實例為針和注射器。
用於本文中，「說明」係指在物品之直接容器上的寫成文字、列印或用圖表示的內容之展示，例如展示在含有醫藥活性劑的小瓶上的寫成文字的資料、或包括在含有目標組成物的套組中的關於目標產品之組成和使用的細節。說明提出如所設想地欲投予或進行的治療之方法。
「經分離的」或「經純化的」抗體或蛋白質為已從其製造環境(例如天然或重組的)之組分鑑認、分離及/或回收者。例如，該抗體或蛋白質實質上不含來自該抗體從其衍生的細胞或組織來源的細胞物質或其他污染性蛋白質、或當被化學合成時實質上不含化學前驅物或其他化學品。敘述「實質上不含細胞物質」包括抗體之製備，其中該抗體從該抗體自其分離或重組製造的細胞之細胞組分分離。因此，實質上不含細胞物質的抗體包括具有小於約30%、20%、10%、或5%(以乾重計)的異源性蛋白質(在本文中亦稱為「污染性蛋白質」)的抗體製劑。當該抗體是重組製造時，較佳其亦實質上不含培養基，即培養基佔該蛋白質製劑之體積之小於約20%、10%、或5%。當該抗體是藉由化學合成製造時，其較佳實質上不含化學前驅物或其他化學品，即其係自涉及該蛋白質之合成的化學前驅物或其他化學品分離。據此，這類抗體製劑除了目標抗體外具有小於約30%、20%、10%、5%(以乾重計)的化學前驅物或化合物。於一個較佳的具體實例中，本發明之抗體是經分離的或經純化的。
術語「Kabat編號」、和類似的術語為所屬技術領域中認可的且係指編號抗體、或其抗原結合部分之重鏈可變區中相較於其他胺基酸殘基更可變的(即高度可變)胺基酸殘基之系統(Kabat等人，(1971)Ann.NY Acad.Sci.,190：382-391和、Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國衛生與人群服務部，NIH出版編號91-3242)。對於重鏈可變區，該高度可變區對於CDR1典型是在胺基酸位置31至35的範圍、對於CDR2典型是在胺基酸位置50至65的範圍、且對於CDR3典型是在胺基酸位置95至102的範圍。
「標記」或「經標記的」用於本文中係指將可偵測的部分添加至多肽，例如放射性標記、螢光標記、酵素性標記、化學發光標記或生物素基基團或金。放射性同位素或放射性核種可包括3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、115 In、125 I、131 I，螢光標記可包括玫瑰紅、鑭系元素燐光體或FITC且酵素性標記可包括辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶。其他標記包括(以闡明而非限制方式)：酵素，諸如葡萄糖-6磷酸脫氫酶(「G6PDH」)、α-D-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖澱粉酶、碳酸酐酶、乙醯膽鹼酯酶、溶菌酶、蘋果酸脫氫酶和過氧化酶；染料(例如花青染料，例如Cy5TM 、Cy5.5TM .或Cy7TM )；其他螢光標記或螢光劑包括(諸如)螢光素和其衍生物、螢光染料(fluorochrome)、GFP(GFP指「綠螢光蛋白」)、其他螢光蛋白(例如mCherry、mTomato)、丹磺醯基(dansyl)、繖形酮、藻紅素、藻藍素、異藻藍素、o-酞醛、和螢咔明；螢光團，諸如鑭系元素穴狀化合物和螫合物，例如銪等等(Perkin Elmer and Cisbio Assays)；化學發光標記或化學發光劑(chemiluminescer)，諸如異流明諾、流明諾和二氧呾；敏化劑；輔酶；酵素受質；粒子，諸如乳膠或碳粒子；金屬溶膠；微晶；脂質體；細胞、等等，其可進一步以染料、催化劑或其他可偵測的基團標記；分子，諸如生物素、地谷新配質(digoxygenin)或5-溴去氧尿嘧啶；毒素部分，諸如例如選自以下者之群組的毒素部分：假單孢菌外毒素(PE或其細胞毒性片段或突變體)、白喉毒素(Diptheria)或其細胞毒性片段或突變體、肉毒桿菌毒素A、B、C、D、E或F、蓖麻毒素或其細胞毒性片段，例如蓖麻毒素A、相思子素或其細胞毒性片段、皂草素(saporin)或其細胞毒性片段、商陸抗病毒毒素或其細胞毒性片段和bryodin 1或其細胞毒性片段。
術語「輕鏈」當用於提及抗體時係指免疫球蛋白輕鏈，對其而言在哺乳動物中有二個類型：拉目達(λ)和卡帕(κ)。較佳地，該輕鏈是人類輕鏈。較佳地，該輕鏈恆定區是人類恆定區。在人類族群中，存在有多種輕鏈恆定區對偶基因。這些對偶基因變體之核苷酸和胺基酸序列可於諸如IMGT、ENSEMBL、Swiss-Prot和Uniprot的公眾可得的資料庫輕易獲得。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的人類κ恆 定區對偶基因編碼的蛋白質：IGKC*01(SEQ ID No：206 & 207)、IGKC*02(SEQ ID No：208 & 209)、IGKC*03(SEQ ID No：210 & 211)、IGKC*04(SEQ ID No：212 & 213)和IGKC*05(SEQ ID No：214 & 215)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含由包括但不限於以下者的人類λ恆定區對偶基因編碼的蛋白質：IGLC1*01(SEQ ID No：216 & 217)、IGLC1*02(SEQ ID No：218、219 & 220)、IGLC2*01(SEQ ID No：221、222 & 538)、IGLC2*02(SEQ ID No：224 & 225)、IGLC2*03(SEQ ID No：224 & 225)、IGLC3*01(SEQ ID No：226 & 227)、IGLC3*02(SEQ ID No：228 & 229)、IGLC3*03(SEQ ID No：230 & 231)、IGLC3*04(SEQ ID No：232 & 233)、IGLC6*01(SEQ ID No：234 & 235)、IGLC7*01(SEQ ID No：236 & 237)、IGLC7*02(SEQ ID No：236 & 237)、IGLC7*03(SEQ ID No：535 & 536)。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的小鼠κ恆定區對偶基因編碼的輕鏈恆定區：IGKC*01、IGKC*03或IGKC*03。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和抗體片段包含由包括(但不限於)以下者的小鼠λ恆定區對偶基因編碼的輕鏈恆定區：IGLC1*01、IGLC2*01或IGLC3*01。
關於胜肽、多肽或抗體序列的「百分比(%)胺基酸序列一致性」和「同源性」係界定成於比對候選序列和特定胜肽或多肽序列且若需要導入間隙以達到最大百分比序列一致性後(且不將任何保守性取代視為序列一致性之部分)，該候選序列中的胺基酸殘基與該特定胜肽或多肽序列中的胺基酸殘基相同的百分比。為了測定百分比胺基酸序列一致性之目的的比對可利用多種落入所屬技術領域中的技藝內的方式達成，該等方式例如使用公眾可得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEG ALIGNTM (DNASTAR)軟體。在一個具體實例中，該%同源性為約70%。在一個具體實例中，該%同源性為約75%。在一個具體實例中，該%同源性為約80%。在一個具體實例中，該%同源 性為約85%。在一個具體實例中，該%同源性為約90%。在一個具體實例中，該%同源性為約92%。在一個具體實例中，該%同源性為約95%。在一個具體實例中，該%同源性為約97%。在一個具體實例中，該%同源性為約98%。在一個具體實例中，該%同源性為約99%。在一個具體實例中，該%同源性為100%。
術語「天然存在的」或「天然」當連結諸如核酸分子、多肽、宿主細胞、和類似者的生物材料使用時係指該等在自然中找到且未經人類操作者。
用於本文中，「包裝」係指組分被如何組織及/或限制在適用於散佈及/或使用的單位中。包裝可包括(例如)用於維持無菌、標記、等等的盒子、袋子、注射器、安瓿、小瓶、管子、蛤殼式包裝、障壁及/或容器。
術語「醫藥上可接受的」用於本文中意謂經聯邦或州政府之管制機關核准、或在美國藥典、歐洲藥典或其他一般認可藥典中列出於動物中(且更特別是於人類中)使用。
用於本文中，術語「多核苷酸」、「核苷酸」、核酸」「核酸分子」和其他類似的術語係可互換地使用且包括DNA、RNA、mRNA和類似者。
用於本文中，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、和「預防(prevention)」係指hPD-L1介導的疾病及/或與其相關的症狀之發展、復發、發病或散佈之完全或部分抑制，其導因於本文中提供的療法或療法之組合(例如預防劑或治療劑(諸如本發明之抗體)之組合)之投予。
術語「可溶性」係指缺乏一或多個在天然或膜締合形式中找到的跨膜或細胞質域的多肽，諸如PD-L1和其變體或片段。在一個具體實例中，PD-L1之「可溶性」形式缺乏跨膜域和細胞質域兩者。
術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括(但不限於)哺乳動物。用於本文中，術語「哺乳動物」係指任何以下脊椎動物：哺乳其幼體且生下活的幼體(真獸類或胎盤哺乳動物)或生蛋(後獸類或非胎盤哺乳動物)。 哺乳動物物種之實例包括(但不限於)人類和其他靈長類，包括非人類靈長類，諸如黑猩猩和其他猿和猴物種；農場動物，諸如牛、綿羊、豬、山羊和馬；家養哺乳動物，諸如狗和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如小鼠、大鼠(包括棉花鼠)和天竺鼠；鳥類，包括家養、野生和比賽用鳥類，諸如雞、火雞和其他鶉雞類鳥、鴨、鵝、和類似者。
用於本文中，「實質上所有」係指至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或約100%。
術語「實質上不含界面活性劑」用於本文中係指專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之調配物，該調配物含有小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的界面活性劑及/或小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的界面活性劑。
術語「實質上不含鹽」用於本文中係指專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體之調配物，該調配物含有小於0.0005%、小於0.0003%、或小於0.0001%的無機鹽。
術語「界面活性劑」用於本文中係指具有兩親性結構的有機物質；即其係由具有相反的溶解傾向之基團構成，該等基團典型為油可溶性烴鏈和水可溶性離子基團。界面活性劑可(基於表面活性部分之電荷)被分類成陰離子性、陽離子性、和非離子性界面活性劑。界面活性劑往往被用作為用於多種醫藥組成物和生物材料之製劑的潤溼劑、乳化劑、溶解劑、和分散劑。
用於本文中，術語「標籤」係指任何類型的被接附至(例如)多肽及/或編碼hPD-L1或hPD-L1抗體或其抗原結合片段的多核苷酸的部分。例如，編碼hPD-L1、hPD-L1抗體或其抗原結合片段的多核苷酸可含有一或多個外加的編碼標籤的核苷酸序列，其編碼例如可偵測的部分或協助親和力純化的部 分。當被轉譯時，該標籤和該抗體可呈融合蛋白質的形式。術語「可偵測的」或「偵測」在提及標籤時係指任何標籤，其能夠被顯像或否則其中標籤之存在能夠被測定及/或測量(例如藉由定量)。可偵測的標籤之非限制性實例為螢光標籤。
用於本文中，術語「治療劑」係指任何可用於hPD-L1介導的疾病及/或與其相關的症狀之治療、控制或改善的藥劑。於某些具體實例中，術語「治療劑」係指本發明之抗體。於某些其他具體實例中，術語「治療劑」係指除了本發明之抗體外的藥劑。較佳地，治療劑係已知可用於、或已用於或目前正用於hPD-L1介導的疾病或一或多個與其相關的症狀之治療、控制或改善的藥劑。於特定的具體實例中，該治療劑是完全人類抗hPD-L1抗體，諸如完全人類抗hPD-L1單株抗體。
用於本文中，術語「療法」係指任何可用於hPD-L1介導的疾病(例如癌症)之預防、控制、治療及/或改善的方案、方法及/或藥劑。於某些具體實例中，術語「療法(therapies)」和「療法(therapy)」係指所屬技術領域中具有通常知識者(諸如醫療人員)已知的可用於hPD-L1介導的疾病之預防、控制、治療及/或改善的生物療法、支持性療法、及/或其他療法。
術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」和「治療(treating)」係指hPD-L1介導的疾病(例如癌症)之進展、嚴重性、及/或持續期間之減輕或改善，其係導因於一或多種療法之投予(包括(但不限於)一或多種預防劑或治療劑(諸如本發明之抗體)之投予)。於特定的具體實例中，這種術語係指hPD-L1與PD-1的結合之減少或抑制、hPD-L1與CD80的結合之減少或抑制、及/或一或多種與hPD-L1介導的疾病(諸如癌症)有關的症狀之抑制或減輕。於特定的具體實例中，這種術語係指hPD-L1與PD-1及/或CD80的結合之減少或抑制、及/或一或多種與hPD-L1介導的疾病(諸如癌症)有關的症狀的抑制或減 輕。於一個實例中，該細胞是人類細胞。於特定的具體實例中，預防劑係完全人類抗hPD-L1抗體，諸如完全人類抗hPD-L1單株抗體。
術語「可變區」或「可變域」係指輕鏈和重鏈之部分，其典型為重鏈之約胺基端120至130個胺基酸和輕鏈之約100至110個胺基酸，其在抗體間序列差異很大且係用於各個特別的抗體對其特別的抗原之結合和專一性。序列之變化性集中在該等稱為互補決定區(CDR)的區域，而該可變域中更高度保守性的區域被稱為架構區(FR)。PD-L1和重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之交互作用。於本文中使用的胺基酸位置之編號是根據EU索引，如於Kabat等人(1991)Sequences of proteins of immunological interest.(美國衛生與人群服務部，華盛頓特區)第5版(「Kabat等人」)中者。於較佳的具體實例中，該可變區是人類可變區。
細胞生物和分子生物中的普通術語之定義可在以下者中找到：“The Merck Manual of Diagnosis and Therapy”，第19版，由Merck Research Laboratories出版，2006(ISBN 0-911910-19-0)；Robert S.Porter等人(編輯)，The Encyclopedia of Molecular Biology，由Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；Benjamin Lewin,Genes X，由Jones & Bartlett Publishing出版，2009(ISBN-10：0763766321)；Kendrew等人(編輯)，Molecular Biology and Biotechnology：a Comprehensive Desk Reference，由VCH Publishers,Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)和Current Protocols in Protein Sciences 2009,Wiley Intersciences,Coligan等人，編輯。
除非另加陳述，本發明係使用如在例如以下者中描述的標準程序進行：Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第4版)，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,USA(2012)；Davis等人，Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier Science Publishing,Inc.，紐約， USA(1995)；或Methods in Enzymology：Guide to Molecular Cloning Techniques Vol.152,S.L.Berger和A.R.Kimmel編輯，Academic Press Inc.，聖地牙哥，USA(1987)；Current Protocols in Protein Science(CPPS)(John E.Coligan、等人，編輯，John Wiley and Sons,Inc.)、Current Protocols in Cell Biology(CPCB)(Juan S.Bonifacino等人編輯，John Wiley and Sons,Inc.)、和R.Ian Freshney之Culture of Animal Cells：A Manual of Basic Technique，出版商：Wiley-Liss；第5版(2005),Animal Cell Culture Methods(Methods in Cell Biology,Vol.57,Jennie P.Mather和David Barnes編輯，Academic Press，第1版，1998)，其每一者皆將其完整內容以引用的方式併入本文中。
其他術語於本文中在本發明之各種方面之描述內界定。
2.PD-L1抗體
許多腫瘤細胞表現對癌症為專一性的且可作為診斷性及/或治療性抗體目標的表面分子。可用作為生物標記之由腫瘤分子表現的細胞表面蛋白質之實例包括(例如)以下者之成員：蛋白質之B7家族、主要組織相容性複合體分子(MHC)、細胞介素和生長因子受體，諸如表皮生長因子之受體(EGFR)。B7家族為細胞表面蛋白質之免疫球蛋白(Ig)超家族之成員且與淋巴球上的受體結合以調節免疫反應的蛋白質之族群。該家族包括特徵在於胞外類Ig域(與免疫球蛋白之可變域和恆定域有關的IgV和IgC域)的跨膜或醣苷基磷脂酸肌醇(GPI)連結性蛋白質。所有的成員皆具有短細胞質域。存在有七種已知的B7家族之成員：B7-1、B7-2、PD-L1(B7-H1)、PD-L2、B7-H2、B7-H3、和B7-H4。
PD-L1之完整胺基酸序列可在以下者中找到：NCBI參考序列：NP_054862.1(SEQ ID No：1)，其提及許多期刊文章，包括(例如)Dong,H.、 等人(1999),"PD-L1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion," Nat.Med.5(12),1365-1369，其揭露內容特此以其完整內容以引用的方式併入本文中。PD-L1之胺基酸序列包括30個胺基酸長的細胞質域，其是PD-L1獨有的，其與其他分子(包括其他B7家族成員)顯示極小的同源性。
在一個具體實例中，該抗體是多株抗體。用於製造多株抗體的方法為已知的，且包括(例如)以抗原接種適合的哺乳動物以誘導該動物之免疫系統以產生專一性地結合所注射的抗原的免疫球蛋白(IgG)。適合的哺乳動物之實例包括(例如)小鼠、天竺鼠、倉鼠、大鼠、兔綿羊或山羊。該多株IgG接著典型地自該哺乳動物之血清純化。在一個具體實例中，該抗體是與表面表現的蛋白質結合的多株抗體。於另一個具體實例中，該抗體是專一性地與蛋白質之B7家族之成員結合的多株抗體。於一個更特定的具體實例中，該抗體是專一性地結合PD-L1的多株抗體。於另一個具體實例中，該抗體是專一性地結合表面表現的PD-L1的多株抗體。在一個更特定的具體實例中，該多株抗體或其抗原結合片段專一性地結合人類PD-L1。於另一個具體實例中，該抗體是專一性地結合可溶性PD-L1的多株抗體。術語「可溶性」亦指蛋白質，諸如缺乏一或多個跨膜域或細胞質域的PD-L1。在一個具體實例中，PD-L1之「可溶性」形式缺乏跨膜域和細胞質域兩者。在一個具體實例中，該抗體是結合「自由」PD-L1(即不與細胞膜或表面直接或間接地締合的PD-L1)的多株抗體。
於另一個具體實例中，該抗體可以是單株抗體。製造單株抗體的方法是已知的且包括(例如)融合骨髓瘤細胞與來自以所欲抗原免疫接種的動物的細胞。於另一個具體實例中，該單株抗體可使用重組DNA技術製造。在一個具體實例中，該抗體是專一性地結合表面表現的蛋白質的單株抗體。在一個具體實例中，該抗體是完全人類單株抗體。於另一個具體實例中，該抗體是專 一性地與蛋白質之B7家族之成員結合的單株抗體。於一個更特定的具體實例中，該抗體是專一性地結合PD-L1的單株抗體。於另一個具體實例中，該抗體是專一性地結合表面表現的PD-L1的單株抗體。在一個更特定的具體實例中，該單株抗體或其抗原結合片段專一性地結合人類PD-L1。於另一個具體實例中，該抗體是專一性地結合可溶性PD-L1的單株抗體。在一個具體實例中，該抗體是專一性地結合缺乏一或多個跨膜域或細胞質域的可溶性PD-L1的單株抗體。在一個具體實例中，該抗體是專一性地結合缺乏跨膜域和細胞質域兩者的可溶性PD-L1的單株抗體。在一個具體實例中，該抗體是結合「自由」PD-L1(即不與細胞膜或表面直接或間接地締合的PD-L1)的單株抗體。
於一個實例中，該抗體或片段之結合位置係選自結合位置之複數群組(plurality)(例如庫(library))。例如，該結合位置之複數群組包含4鏈抗體或其片段(例如dAb、Fab或scFv)之複數群組或係由該複數群組所組成。用於產生供篩選之用的結合位置之複數群組的適合方法包括噬菌體展示(產生抗體結合位置之噬菌體展示庫)、核糖體展示(產生抗體結合位置之核糖體展示庫)、酵母菌展示(產生抗體結合位置之酵母菌展示庫)、或以hPD-L1或hPD-L1抗原決定基免疫接種非人類脊椎動物(例如齧齒動物，例如小鼠或大鼠，例如VelocimouseTM 、KymouseTM 、XenomouseTM 、Aliva MouseTM 、HuMab MouseTM 、OmnimouseTM 、OmniratTM 或MeMo MouseTM )並分離全套抗體製造細胞之(例如全套B細胞、漿細胞或漿母細胞)及/或全套經分離的抗體、片段或結合位置。
PD-L1結合能力、專一性和親和力(Kd、Koff 及/或Kon )可藉由任何所屬技術領域中的例行方法(例如藉由表面電漿子共振(SPR))測定。術語「Kd」或「KD 」用於本文中欲指特定抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。這種結合測量可使用各式各樣所屬技術領域中已知的結合分析(例如使用表面電漿子共振(SPR)，諸如藉由BiacoreTM 或使用ProteOn XPR36TM (Bio-Rad® )、使 用KinExA® (Sapidyne Instruments,Inc)、或使用ForteBio Octet(Pall ForteBio Corp.))進行。
在一個具體實例中，該表面電漿子共振(SPR)係於25℃下進行。於另一個具體實例中，該SPR係於37℃下進行。
在一個具體實例中，該SPR係於生理pH下(諸如約pH7或於pH7.6下(例如使用pH 7.6的Hepes緩衝食鹽水(亦稱為HBS-EP))進行。
在一個具體實例中，該SPR係於生理的鹽水平下(例如150mM NaCl)進行。
在一個具體實例中，該SPR是在以體積計不大於0.05%的清潔劑水平下(例如在0.05%的P20(聚山梨糖醇酯20；例如Tween 20TM )和3mM的EDTA之存在下)進行。
於一個實例中，該SPR係於25℃或37℃下在pH 7.6之緩衝液、150mM NaCl、0.05%清潔劑(例如P20)和3mM EDTA中進行。該緩衝液含有10mM Hepes。於一個實例中，該SPR係於25℃或37℃下在HBS-EP中進行。HBS-EP可得自Teknova Inc.(加利福尼亞；目錄編號H8022)。
於一個實例中，該抗體或片段之親和力係使用SPR藉由以下者測定：1.將抗小鼠(或經匹配的其他相關的人類、大鼠或非人類脊椎動物抗體恆定區物種的)IgG(例如BiacoreTM BR-1008-38)偶合至生物感應晶片(例如GLM晶片)，諸如藉由一級胺偶合；2.使該抗小鼠IgG(或其他經匹配物種抗體)暴露至測試IgG抗體以在該晶片上捕捉測試抗體；3.以1024nM、256nM、64nM、16nM、4nM以及0nM(即單獨緩衝液)使該測試抗原通過該晶片之捕捉表面；並 4.並使用表面電漿子共振(例如在以上討論的SPR條件下(例如於25℃下在生理緩衝液中)測定測試抗體與測試抗原之結合之親和力。SPR可使用任何標準SPR裝置(諸如藉由BiacoreTM 或使用ProteOn XPR36TM (Bio-Rad® ))進行。
捕捉表面之再生可使用10mM甘胺酸於pH 1.7下進行。此移除所捕捉的抗體並允許該表面用於另一個交互作用。可使用標準技術固有模式將結合數據擬合至1：1(例如使用ProteOn XPR36TM 分析軟體所固有的模式)。
本案之發明人已鑑認出一些對hPD-L1具有專一性的抗體，其相較於現存的抗體具有一些潛在的用途和益處。例如，於本文中描述的抗體可具有以下特性之一或多者：
a.對於封阻僅僅一種PD-L1之配體的專一性(例如封阻CD80/PD-L1交互作用，但不封阻PD-1/PD-L1交互作用)
b.免疫原性/缺乏副作用
c.溶解度
d.穩定性
e.調配之容易性
f.給藥之頻率及/或投予之途徑，例如由於相較於現存的抗PDL1抗體之改善的半衰期
g.可製造性(例如表現、純化之容易性、同型)
1D05具有SEQ ID No：33之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：34。1D05具有SEQ ID No：43之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、 SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：35(重鏈核酸序列SEQ ID No：36)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
84G09具有SEQ ID No：13之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：7(IMGT)或SEQ ID No：10(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：8(IMGT)或SEQ ID No：11(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：9(IMGT)或SEQ ID No：12(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：14。84G09具有SEQ ID No：23之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：17(IMGT)或SEQ ID No：20(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：18(IMGT)或SEQ ID No：21(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：19(IMGT)或SEQ ID No：22(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：24。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定 區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：15(重鏈核酸序列SEQ ID No：16)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：25(輕鏈核酸序列SEQ ID No：26)。
1D05 HC突變體1具有SEQ ID No：47之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體1具有SEQ ID No：43之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
1D05 HC突變體2具有SEQ ID No：48之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。 1D05 HC突變體2具有SEQ ID No：43之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
1D05 HC突變體3具有SEQ ID No：49之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體3具有SEQ ID No：43之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532 或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
1D05 HC突變體4具有SEQ ID No：342之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體4具有SEQ ID No：43之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
1D05 LC突變體1具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。 該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：34。1D05 LC突變體1具有SEQ ID No：50之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體1之CDRL2序列是如由Kabat或IMGT系統所界定的來自SEQ ID No：50之VL 序列。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：35(重鏈核酸序列SEQ ID No：36)。
1D05 LC突變體2具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：34。1D05 LC突變體2具有SEQ ID No：51之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：38(IMGT)或SEQ ID No：41(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532 或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：35(重鏈核酸序列SEQ ID No：36)。
1D05 LC突變體3具有SEQ ID No：33之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：27(IMGT)或SEQ ID No：30(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：28(IMGT)或SEQ ID No：31(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：29(IMGT)或SEQ ID No：32(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：34。1D05 LC突變體3具有SEQ ID No：298之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：37(IMGT)或SEQ ID No：40(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、和SEQ ID No：39(IMGT)或SEQ ID No：42(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體3之CDRL2序列是如由Kabat或IMGT系統所界定的來自SEQ ID No：298之VL 序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：44。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：35(重鏈核酸序列SEQ ID No：36)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：45(輕鏈核酸序列SEQ ID No：46)。
411B08具有SEQ ID No：58之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：52(IMGT)或SEQ ID No：55(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、 SEQ ID No：53(IMGT)或SEQ ID No：56(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：54(IMGT)或SEQ ID No：57(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：59。411B08具有SEQ ID No：68之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：62(IMGT)或SEQ ID No：65(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：63(IMGT)或SEQ ID No：66(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：64(IMGT)或SEQ ID No：67(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：69。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：60(重鏈核酸序列SEQ ID No：61)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：70(輕鏈核酸序列SEQ ID No：71)。
411C04具有SEQ ID No：78之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：72(IMGT)或SEQ ID No：75(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：73(IMGT)或SEQ ID No：76(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：74(IMGT)或SEQ ID No：77(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：79。411C04具有SEQ ID No：88之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：82(IMGT)或SEQ ID No：85(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：83(IMGT)或SEQ ID No：86(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：84(IMGT)或SEQ ID No：87(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：89。該VH 域可與例如以下者的於本 文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：80(重鏈核酸序列SEQ ID No：81)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：90(輕鏈核酸序列SEQ ID No：91)。
411D07具有SEQ ID No：98之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：92(IMGT)或SEQ ID No：95(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：93(IMGT)或SEQ ID No：96(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：94(IMGT)或SEQ ID No：97(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：99。411D07具有SEQ ID No：108之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：102(IMGT)或SEQ ID No：105(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：103(IMGT)或SEQ ID No：106(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：104(IMGT)或SEQ ID No：107(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：109。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：100(重鏈核酸序列SEQ ID No：101)。全長輕 鏈胺基酸序列是SEQ ID No：110(輕鏈核酸序列SEQ ID No：111)。
385F01具有SEQ ID No：118之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：112(IMGT)或SEQ ID No：115(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：113(IMGT)或SEQ ID No：116(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：114(IMGT)或SEQ ID No：117(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：119。385F01具有SEQ ID No：128之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：122(IMGT)或SEQ ID No：125(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：123(IMGT)或SEQ ID No：126(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：124(IMGT)或SEQ ID No：127(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：129。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：120(重鏈核酸序列SEQ ID No：121)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：130(輕鏈核酸序列SEQ ID No：131)。
386H03具有SEQ ID No：158之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：152(IMGT)或SEQ ID No：155(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：153(IMGT)或SEQ ID No：156(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：154(IMGT)或SEQ ID No：157(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：159。386H03具有輕鏈可變區(VL )SEQ ID No：168之胺基酸序列，其包含SEQ ID No：162(IMGT)或SEQ ID No：165(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：163(IMGT)或SEQ ID No：166(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：164(IMGT)或SEQ ID No：167(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：169。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：160(重鏈核酸序列SEQ ID No：161)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：170(輕鏈核酸序列SEQ ID No：171)。
389A03具有SEQ ID No：178之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：172(IMGT)或SEQ ID No：175(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：173(IMGT)或SEQ ID No：176(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：174(IMGT)或SEQ ID No：177(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：179。389A03具有SEQ ID No：188之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：182(IMGT)或SEQ ID No：185(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：183(IMGT)或SEQ ID No：186(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：184(IMGT)或SEQ ID No：187(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：189。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、 SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：180(重鏈核酸序列SEQ ID No：181)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：190(輕鏈核酸序列SEQ ID No：191)。
413D08具有SEQ ID No：138之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：132(IMGT)或SEQ ID No：135(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：133(IMGT)或SEQ ID No：136(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：134(IMGT)或SEQ ID No：137(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：139。413D08具有SEQ ID No：148之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：142(IMGT)或SEQ ID No：145(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：143(IMGT)或SEQ ID No：146(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：144(IMGT)或SEQ ID No：147(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：149。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：140(重鏈核酸序列SEQ ID No：141)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：150(輕鏈核酸序列SEQ ID No：151)。
413G05具有SEQ ID No：244之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：238(IMGT)或SEQ ID No：241(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：239(IMGT)或SEQ ID No：242(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：240(IMGT)或SEQ ID No：243(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：245。413G05具有輕鏈可變區(VL )SEQ ID No：254之胺基酸序列，其包含SEQ ID No：248(IMGT)或SEQ ID No：251(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：249(IMGT)或SEQ ID No：252(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：250(IMGT)或SEQ ID No：253(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：255。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：246(重鏈核酸序列SEQ ID No：247)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：256(輕鏈核酸序列SEQ ID No：257)。
413F09具有SEQ ID No：264之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：258(IMGT)或SEQ ID No：261(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：259(IMGT)或SEQ ID No：262(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：260(IMGT)或SEQ ID No：263(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：265。413F09具有SEQ ID No：274之輕鏈可變 區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：268(IMGT)或SEQ ID No：271(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：269(IMGT)或SEQ ID No：272(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：270(IMGT)或SEQ ID No：273(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：275。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：266(重鏈核酸序列SEQ ID No：267)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：276(輕鏈核酸序列SEQ ID No：277)。
414B06具有SEQ ID No：284之重鏈可變(VH )區胺基酸序列，其包含SEQ ID No：278(IMGT)或SEQ ID No：281(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：279(IMGT)或SEQ ID No：282(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：280(IMGT)或SEQ ID No：283(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：285。414B06具有SEQ ID No：294之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：288(IMGT)或SEQ ID No：291(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：289(IMGT)或SEQ ID No：292(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：290(IMGT)或SEQ ID No：293(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：295。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、 SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：286(重鏈核酸序列SEQ ID No：287)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：296(輕鏈核酸序列SEQ ID No：297)。
416E01具有SEQ ID No：349之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：343(IMGT)或SEQ ID No：346(Kabat)之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：344(IMGT)或SEQ ID No：347(Kabat)之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：345(IMGT)或SEQ ID No：348(Kabat)之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：350。416E01具有SEQ ID No：359之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：353(IMGT)或SEQ ID No：356(Kabat)之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：354(IMGT)或SEQ ID No：357(Kabat)之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：355(IMGT)或SEQ ID No：358(Kabat)之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：360。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：351(重鏈核酸序列SEQ ID No：352)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：361(輕鏈核酸序列SEQ ID No：362)。
本發明之該等抗體係就以下概念、方面、文句、配置和具體實例描述。除非另外陳述，所有的概念、具體實例、文句、配置和方面應被解讀成能夠與任何其他概念、方面、文句、配置或具體實例組合，除非這種組合在技術上會是無意義的或被明確地另外陳述。
概念第1項.一種抗體或其片段，其專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1 GSGX2 YGX3 X4 FD，其中X1 、X2 和X3 獨立地為任何胺基酸，且X4 存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
在這些概念中，抗體或片段可包括或可不包括雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中，抗體或片段包括雙專一性抗體。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括FIT-Ig形式。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括mAb2 形式。在一個具體實例中，雙專一性抗體不包括FIT-Ig形式或mAb2 形式。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有FIT-Ig形式的雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有mAb2 形式的雙專一性抗體。在一個具體實例中，在這些概念中的抗體或片段包括雙專一性抗體，但不包括具有FIT-Ig形式或mAb2 形式的雙專一性抗體。於另一個具體實例中，在這些概念中，抗體或片段包括雙重結合性抗體。
較佳地，專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段不與其他抗原交叉反應(但可視情況與不同物種(例如恆河猴、食蟹獼猴、或鼠類)之PD-L1交叉反應)。專一性地與hPD-L1抗原結合的抗體或其片段可(例如)藉由免疫分析、BIAcoreTM 、或所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他技術鑑 認。當相較於與任何交叉反應性抗原的結合，抗體或其片段與hPD-L1抗原以較高的親和力結合(如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)和酵素結合免疫吸附分析(ELISA))測定的)時，該抗體或其片段專一性地與hPD-L1抗原結合。典型地，專一性或選擇性反應會是至少兩倍的背景訊號或雜訊且更典型會超過10倍的背景。關於抗體專一性的討論，參見(例如)Paul，編輯，1989,Fundamental Immunology第二版，Raven Press，紐約，第332-336頁。
在一個具體實例中，該抗體或片段是人類抗體。在一個具體實例中，該抗體或片段是人類抗體或片段。在一個具體實例中，該抗體或片段是完全人類抗體或片段。在一個具體實例中，該抗體或片段是完全人類單株抗體或片段。
亦提供概念第1a項：一種抗體或其片段，其專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體ARX1 RX2 X3 SDX4 X5 D，其中X1 、X2 、X3 、X4 和X5 獨立地為任何胺基酸。
亦提供概念第1b項：一種抗體或其片段，其專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1 RDGSGSY，其中X1 為任何胺基酸。
如在本文中的概念或方面提供的，抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於50nM、小於40nM、小於30nM的KD 與PD-L1(例如人類PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。另一個具體實例，抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於20nM、小於15nM、小於10nM的KD 與PD-L1(例如人類PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。抗PD-L1抗體或免疫細胞介素可以小於8nM、小於5nM、小於4nM、小於3nM、小於2nM或小於1nM的KD 與PD-L1(例如人類 PD-L1)結合，如藉由表面電漿子共振測定的。該KD 可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。
於另一個具體實例中，該KD 是在0.01至1nM之範圍、或0.05至2nM之範圍、或0.05至1nM之範圍內。該KD 可以是關於hPD-L1、食蟹獼猴PD-L1及/或小鼠PD-L1。
於另一個具體實例中，於本文中描述的抗PD-L1抗體具有大約0.5至10μM(例如大約1至8μM或大約1至7μM)之KON 速率(例如由SPR測量的，例如於25℃下或於37℃下)。於另一個具體實例中，該KON 速率為大約1至5μM，例如大約1μM、大約1.5μM、大約2μM、大約2.5μM或大約3μM。於另一個具體實例中，該KON 速率為大約3.5μM、大約4μM、大約4.5μM、大約5μM或大約5.5μM。
於另一個具體實例中，於本文中描述的抗PD-L1抗體具有大約0.01至100mM(例如大約0.1至50mM或大約0.5至50mM)的KOFF 速率(例如由SPR測量的，例如於25℃下或於37℃下)。於另一個具體實例中，該KOFF 速率為大約0.5至10mM、或大約0.5至10mM，例如大約1mM、大約2mM、大約3mM、大約4mM或大約5mM。於另一個具體實例中，該KOFF 速率為大約0.6mM、大約0.7mM、大約0.8mM或大約0.9mM。
於另一個具體實例中，在本文中的概念和方面描述的抗PD-L1抗體(和免疫細胞介素)相較於其他抗PD-L1抗體和免疫細胞介素提供改善的暫時表現水平。因此，在一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在HEK293細胞(例如HEK293T細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。
於另一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。
於另一個具體實例中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞或CHO-E7 EBNA細胞)中以大約100μg/mL、或範圍在大約100至350μg/mL的表現水平表現。於另一個具體實例中，該表現水平在大約350μg/mL之上。於本文中以1D05描述、形式為人類IgG1(SEQ ID No：340的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約115μg/mL的表現水平。於本文中以416E01描述、形式為人類IgG1(SEQ ID No：340)的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約160μg/mL的表現水平。於本文中以1414B06描述、形式為人類IgG1(SEQ ID No：340)的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約783μg/mL的表現水平。於本文中以413G05描述、形式為人類IgG1(SEQ ID No：340)的抗體於2L體積在CHO-E7 EBNA細胞中具有大約383μg/mL的表現水平。
在這些表現系統之任一者中，表現係在介於大約0.5mL和3mL之間(例如介於大約0.5mL和2mL之間)的規模進行。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可自pTT5載體表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結脂質轉染試劑表現，且可視情況在CHO細胞(例如Expi-CHO細胞)中表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結PEI轉染試劑表現，且可視情況在CHO細胞(例如CHO-E7 EBNA細胞)中表現。在這些表現系統之任一者中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結輔助質體(例如AKT輔助質體)表現，且可視情況在CHO細胞(例如CHO-E7 EBNA細胞)中表現。
在這些表現系統之任一者中，該表現水平介於大約100μg/mL和 大約1500μg/mL之間，例如介於大約100μg/mL和大約1000μg/mL之間、或介於大約200μg/mL和大約1000μg/mL之間、或介於大約350μg/mL和大約1000μg/mL之間。在這些表現系統之任一者中，表現之下限可以是大約100μg/mL、大約200μg/mL、大約300μg/mL、或大約400μg/mL。於另一個具體實例中，表現之下限可以是大約500μg/mL、大約600μg/mL、大約700μg/mL、或大約800μg/mL。在這些表現系統之任一者中，表現之上限可以是大約2000μg/mL、大約1800μg/mL、大約1600μg/mL、或大約1500μg/mL。於另一個具體實例中，表現之上限可以是大約1250μg/mL、大約1000μg/mL、大約900μg/mL、或大約800μg/mL。
於另一個具體實例中，該表現系統為Lonza表現系統，例如Lonza X-Ceed® 系統。於該Lonza表現系統中，表現可以大約30mL至2L(例如50mL至1L、或1L至2L)的規模進行。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可連結電穿孔表現，且視情況無任何輔助質體。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以大約1g/L、或大約900mg/L、或大約800mg/L、或大約700mg/L的水平表現。於另一個具體實例中，於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以大約600mg/L或大約500mg/L或大約400mg/L的水平表現。於該Lonza表現系統中，該抗PD-L1抗體(或免疫細胞介素)可以介於大約400mg/L和大約2g/L之間的水平表現，例如介於大約500mg/L和大約1.5g/L之間、或介於大約500mg/L和大約1g/L之間。於另一個具體實例中，該表現水平高於1g/L。於另一個具體實例中，於該等概念中描述的抗PD-L1抗體相較於其他抗PD-L1抗體提供改善的半衰期，如在下文之方面第1項中進一步描述的。
概念第2項.根據概念第1項的抗體或片段，其中X1 為含羥基胺基酸，其視情況為T。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸或甲硫胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸。
概念第2a項.根據概念第1a項的抗體或片段，其中X1 為脂肪族胺基酸或醯胺胺基酸。
在一個具體實例中，X1 係選自天門冬醯胺酸(N)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X1 為纈胺酸。在一個具體實例中，X1 為天門冬醯胺酸。
概念第2b項.根據概念第1b項的抗體或片段，其中X1 為脂肪族胺基酸。
在一個具體實例中，X1 係選自丙胺酸(A)或纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X1 為纈胺酸。在一個具體實例中，X1 為丙胺酸。
概念第3項.根據概念第1項或概念第2項的抗體或片段，其中X2 為鹼性胺基酸，其視情況為K。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為離胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為精胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸或離胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為組胺酸或精胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為離 胺酸或精胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自組胺酸、離胺酸和精胺酸。
概念第3a項.根據概念第1a項或概念第2a項的抗體或片段，其中X2 為脂肪族胺基酸或醯胺胺基酸。
在一個具體實例中，X2 係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)、纈胺酸(V)、天門冬醯胺酸(N)和麩醯胺酸(Q)。在一個具體實例中，X2 係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X2 係選自天門冬醯胺酸(N)和麩醯胺酸(Q)在一個具體實例中，X2 係選自白胺酸(L)和麩醯胺酸(Q)。在一個具體實例中，X2 為白胺酸(L)。在一個具體實例中，X2 為麩醯胺酸(Q)。
概念第4項.根據概念第1至3項中任一項的抗體或片段，其中X2 為含羥基胺基酸，其視情況為S或T。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或半胱胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為絲胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或蘇胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為半胱胺酸或甲硫胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為蘇胺酸或甲硫胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸和甲硫胺酸。
概念第4a項.根據概念第1a、2a或3a項中任一項的抗體或片段，其 中X3 為芳香族胺基酸。
在一個具體實例中，X3 係選自苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X3 係選自酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X3 為酪胺酸(Y)。在一個具體實例中，X3 為色胺酸(W)。
概念第5項.根據概念第1至4項中任一項的抗體或片段，其中X3 為芳香族胺基酸，其視情況為W。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為酪胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為色胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸或酪胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為苯丙胺酸或色胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸為酪胺酸或色胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸。
概念第5a項.根據概念第1a、2a、3a或4a項中任一項的抗體或片段，其中X4 為芳香族胺基酸。
在一個具體實例中，X4 係選自苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一個具體實例中，X4 係選自酪胺酸(Y)和苯丙胺酸(F)。在一個具體實例中，X4 為酪胺酸(Y)。在一個具體實例中，X4 為苯丙胺酸(F)。
概念第6項.根據概念第1至5項中任一項的抗體或片段，其中X4 不存在。
概念第6a項.根據概念第1a、2a、3a、4a或5a項中任一項的抗體或片段，其中X5 為脂肪族胺基酸或含羥基胺基酸。
在一個具體實例中，X5 係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)、纈胺酸(V)、絲胺酸(S)、半胱胺酸(C)和蘇胺酸(T)。在一個具體實例中，X5 係選自白胺酸(L)、異白胺酸(I)和纈胺酸(V)。在一個具體實例中，X5 係選自絲胺酸(S)、半胱胺酸(C)和蘇胺酸(T)。在一個具體實例中，X5 係選自白胺酸(L)和絲胺酸(S)。在一個具體實例中，X5 為絲胺酸(S)。在一個具體實例中，X5 為白胺酸(L)。
概念第7項.根據概念第1至5項中任一項的抗體或片段，其中X4 存在。
概念第8項.根據概念第7項的抗體或片段，其中X4 為脂肪族胺基酸，其視情況為G。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和丙胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和纈胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自甘胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和纈胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自丙胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自纈胺酸和白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自纈胺酸和異白胺酸。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸係選自，白胺酸和異白胺酸。
在一個具體實例中，該含羥基胺基酸選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸之各者之三者。在一個具體實例中，該含羥基胺基酸選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸之各者之四者。
概念第9項.一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該 hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列。
概念第9a項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體84G09競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：9或12之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：9或12之CDRH3序列。
概念第9b項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411B08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：54或57之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：54或57之CDRH3序列。
概念第9c項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411C04競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：74或77之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：74或77之CDRH3序列。
概念第9d項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體411D07競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：94或97之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：94或97之CDRH3序列。
概念第9e項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8 項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體385F01競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：114或117之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：114或117之CDRH3序列。
概念第9f項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體386H03競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：144或147之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：144或147之CDRH3序列。
概念第9g項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體389A03競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：174或177之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：174或177之CDRH3序列。
概念第9h項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413D08競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：134或137之CDRH3序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：134或137之CDRH3序列。
概念第9i項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413G05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：240或243之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：240或243之CDRH3序列。
概念第9j項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體413F09競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：260或263之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：260或263之CDRH3序列。
概念第9k項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體414B06競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：280或283之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：280或283之CDRH3序列。
概念第9l項：一種抗體或其片段，其視情況為根據概念第1至8項中任一項的抗體或其片段，其專一性地與hPD-L1結合，並與抗體416E01競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：345或348之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：345或348之CDRH3序列。
於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a至l、23、23a至l、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含一個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a至l、23、23a、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含二個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至l、17、17a至l、18、18a至l、19、19a至l、22、22a、22b、22d、22f、22g、24和24a至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含三個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g至l、17、17a至c、17e、17g至l、19、19a、22、22d、22f、22g、24和24a至l項之每一項中， 在一個具體實例中，該CDR包含四個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g至l、17、17a至c、17e、17g至l、22d、22f和22g項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含五個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。於概念第9、9a至c、9e、9g、9i至l、17、17a至c、17e、17g和17i至l項之每一項中，在一個具體實例中，該CDR包含六個胺基酸取代，其可以是保守性胺基酸取代。
胺基酸取代包括其中胺基酸是以不同的天然存在的胺基酸殘基置換的改變。這種取代可被歸類成「保守性」，於該例子中多肽中所含的胺基酸殘基是以另一個在極性、側鏈官能性或大小方面的特徵類似之天然存在的胺基酸置換。這種保守性取代在所屬技術領域中是廣為人知的。本發明所涵蓋的取代亦可以是「非保守性」，其中胜肽中存在的胺基酸殘基是以具有不同的特性之胺基酸(諸如來自不同群組的天然存在的胺基酸)取代(例如以丙胺酸取代帶電的或疏水性胺基；酸)，或可替代地，其中天然存在的胺基酸是以非常規胺基酸取代。
在一個具體實例中，該保守性胺基酸取代係如於本文中描述的。例如，該取代可以是以F取代Y、以S或K取代T、以A取代P、以D或Q取代E、以D或G取代N、以K取代R、以N或A取代G、以S或K取代T、以N或E取代D、以L或V取代I、以Y取代F、以T或A取代S、以K取代R、以N或A取代G、以R取代K、以S、K或P取代A。於另一個具體實例中，該保守性胺基酸取代可以是其中Y是以F取代、T是以A或S取代、I是L或V以取代、W是以Y取代、M是以L取代、N是以D取代、G是以A取代、T是以A或S取代、D是以N取代、I是以L或V取代、F是以Y或L取代、S是以A或T取代以及A是以S、G、T或V取代。
概念第10項.一種抗體或片段，其專一性地與hPD-L1結合且包含VH 域，該VH 域包含12至20個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH 基因節段、 人類D基因節段和人類JH 基因節段之重組，其中該人類JH 基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
在一個具體實例中，該CDRH3為14至17個胺基酸且該人類JH 基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
亦以概念第10a項提供一種抗體或片段，其專一性地與hPD-L1結合且包含VH 域，該VH 域包含8至16個胺基酸的CDRH3，且其係衍生自人類VH 基因節段、人類D基因節段和人類JH 基因節段之重組，其中該人類JH 基因節段係選自IGHJ4(例如IGHJ4*02)、IGHJ5(例如IGHJ5*02)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)。
於另一個具體實例中，該人類JH 基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)。於另一個具體實例中，該CDRH3為10至17個胺基酸且該人類JH 基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)。
於另一個具體實例中，該人類JH 基因節段是IGHJ4(例如IGHJ4*02)。於另一個具體實例中，該CDRH3為7至17個胺基酸且該人類JH 基因節段是IGHJ4(例如IGHJ4*02)。
視情況，概念第10或10a項之抗體具有概念第1至9項之特徵之任一者，包括結合親和力、Kon 和KOFF 速率、表現水平、半衰期、等等。
概念第11項.根據概念第10或10a項的抗體或片段，其中該人類VH 基因節段是IGHV3(例如IGHV3-9，諸如IGHV3-9*01)。
亦以概念第11a項提供根據概念第10或10a項的抗體或片段，其中該人類VH 基因節段係選自IGHV3(例如IGHV3-9，諸如IGHV3-9*01、或例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01、或例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01、或例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01、或例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、或IGHV4(例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02、或例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)。
在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV3(例如 IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)。在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV3(例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01)。在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV3(例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01)。在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)。
在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV4(例如例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02)。在一個具體實例中，該人類VH 基因節段是IGHV4(例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)。
亦以概念第11b項提供根據概念第10、10a、11或11a項的抗體或片段，其中該人類D基因節段係選自IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)、IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)、IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)、IGHD5(例如IGHD5-7，諸如IGHD5-18*01)、和IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)。
在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-19*01)。在一個具體實例中，該人類D基因節段是IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)。
於概念第10、11和11a項中任一項中，該VH 、DH 和JH 基因節段係如在針對下文之表5中的抗體之組合中描述的。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)、IGHD4(例如IGHD4-11，諸如IGHD4-11*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV4(例如IGHV4-4，諸如IGHV4-4*02)、IGHD3(例如IGHD3-10，諸如IGHD3-10*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具 體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV4(例如IGHV4-39，諸如IGHV4-39*01)、IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)和IGHJ1(例如IGHJ1*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-33，諸如IGHV3-33*01)、IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-18*01)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-11，諸如IGHV3-11*01)、IGHD1(例如IGHD1-20，諸如IGHD1-20*01)和IGHJ6(例如IGHJ6*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、IGHD5(例如IGHD5-18，諸如IGHD5-18*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-7，諸如IGHV3-7*01)、IGHD5(例如IGHD5-24，諸如IGHD5-24*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。在一個具體實例中，該抗體重鏈係衍生自IGHV3(例如IGHV3-23，諸如IGHV3-23*04)、IGHD6(例如IGHD6-13，諸如IGHD6-13*01)和IGHJ4(例如IGHJ4*02)之組合。
概念第12項.根據概念第10、10a、11、11a或11b項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含衍生自人類Vκ基因節段、和人類Jκ基因節段之重組的VL 域，其中該人類Vκ基因節段是IGκV1D(例如IGκV1D-39，諸如IGκV1D-39*01)。
亦以概念第12a項提供根據概念第10、10a、11、11a或11b項中任一項的抗體或片段，其中該人類Vκ基因節段係選自IGκV1(例如IGκV1-17，諸如IGκV1-17*01、或例如IGκV1-9，諸如IGκV1-9*d01、或例如IGκV1D-12，諸如IGκV1D-12*02、或例如IGκV1D-39，諸如IGκV1D-39*01)、和IGκV4(例如IGκV4-1，諸如IGκV4-1*01)。
在一個具體實例中，該人類Vκ基因節段是IGκV1(例如IGκV1-17，諸如IGκV1-17*01)。在一個具體實例中，該人類Vκ基因節段是IGκV1 (例如IGκV1-9，諸如IGκV1-9*d01)。在一個具體實例中，該人類Vκ基因節段是IGκV1(例如IGκV1D-12，諸如IGκV1D-12*02)。在一個具體實例中，該人類Vκ基因節段是IGκV1(例如IGκV1D-39，諸如IGκV1D-39*01)。
在一個具體實例中，該人類Vκ基因節段是IGκV1 IGκV4(例如IGκV4-1，諸如IGκV4-1*01)
亦以概念第12b項提供根據概念第10、10a、11或11a項的抗體或片段，其中該人類Jκ基因節段係選自IGκJ1(例如IGκJ1*01)、IGκJ2(例如IGκJ2*04)、IGκJ3(例如IGκJ3*01)、IGκJ4(例如IGκJ4*01)或IGκJ5(例如IGκJ5*01)。
在一個具體實例中，該人類Jκ基因節段是IGκJ1(例如IGκJ1*01)。在一個具體實例中，該人類Jκ基因節段是IGκJ2(例如IGκJ2*04)。在一個具體實例中，該人類Jκ基因節段是IGκJ3(例如IGκJ3*01)。在一個具體實例中，該人類Jκ基因節段是IGκJ4(例如IGκJ4*01)。在一個具體實例中，該人類Jκ基因節段是IGκJ5(例如IGκJ5*01)。
於概念第12和12a項中任一項中，該Vκ和Jκ基因節段係如在針對下文之表5中的抗體之組合中描述的。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ3(例如IGKJ3*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV4(例如IGKV4-1，諸如IGKV14-1*01)和IGKJ2(例如IGKJ2*04)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1(例如IGKV1-17，諸如IGKV1-17*01)和IGKJ1(例如IGKJ1*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ4(例如IGKJ4*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自IGKV1(例如IGKV1-9，諸如IGKV1-9*d01)和IGKJ5(例如IGKJ5*01)之組合。在一個具體實例中，該抗體輕鏈係衍生自 IGKV1D(例如IGKV1D-12，諸如IGKV1D-12*02)和IGKJ5(例如IGKJ5*01)之組合。
概念第13項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13a項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體84G09所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13b項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體411B08所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13c項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體411C04所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13d項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體411D07所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13e項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體385F01所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13f項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體386H03所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13g項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體389A03所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13h項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413D08所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13i項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413G05所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13j項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體413F09所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13k項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體414B06所專一性地結合的抗原決定基相同。
概念第13l項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體416E01所專一性地結合的抗原決定基相同。
在這些概念中描述的抗體具有如以上描述的序列。
在一個具體實例中，提供了抗體，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與概念第13、13a至13l項中的抗體之任一者所結合的抗原決定基實質上類似。
涉及抗體與抗原之交互作用的接觸胺基酸殘基可藉由多種所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法測定。
在一個具體實例中，抗原序列之胺基酸之循序取代(使用標準分子生物技術以突變該抗原之編碼序列之DNA)(於此例子中為hPD-L1)(使用丙胺酸(即丙胺酸掃描)或另一個無關胺基酸)可提供其突變會減低或消除該抗體辨認所探討的抗原之能力的殘基。結合可使用標準技術評估，該等技術諸如(但不限於)SPR、HTRF、ELISA(其係於本文之其他部分描述)。可作其他取代以增強結合之瓦解，諸如改變在抗原序列胺基酸之側鏈上的電荷(例如將離胺酸改變成麩胺酸)、轉換極性和非極性殘基(例如將絲胺酸改變成白胺酸)。丙胺酸掃描或其他胺基取代方法可以重組可溶性抗原進行，或當目標是細胞膜目標時，直接在細胞上使用經突變版本之暫時或穩定表現進行。
在一個具體實例中，可使用蛋白質結晶學以測定抗體和抗原間的接觸殘基(即以測定該抗體與之結合的抗原決定基)，結晶學使得涉及該抗體-抗原交互作用的接觸殘基可以直接顯像。除了標準X射線結晶學之外，已使用冷凍電子顯微鏡法以測定抗體與HIV殼體蛋白質間的接觸殘基(參見Lee,Jeong Hyun、等人"Antibodies to a conformational epitope on gp41 neutralize HIV-1 by destabilizing the Env spike.",Nature communications,6,(2015))。
在一個具體實例中，若該抗體辨認線性抗原決定基，可產生基於該抗原序列的短胜肽且該抗體與這些胜肽之結合可使用標準技術評估，該等技術諸如(但不限於)SPR、HTRF、ELISA(其係於本文之其他部分描述)。該抗原決定基之進一步研究可藉由對任何顯示結合的胜肽進行丙胺酸掃描來提供。作為線性胜肽之替代，構形性掃描可使用Pepscan技術(http：//www.pepscan.com/)使用其之胜肽與支架的化學連結來進行，該技術已用於測定CD20靶向性抗體上的不連續的抗原決定基(Niederfellner,Gerhard、等人"Epitope characterization and crystal structure of GA101 provide insights into the molecular basis for type I/II distinction of CD20 antibodies.",Blood,118.2,(2011),358-367)。
在一個具體實例中，可使用限制性蛋白分解消化和質量光譜光度測定以鑑認結合抗原決定基。抗體-抗原複合體係藉由蛋白酶(諸如(但不限於)胰蛋白酶)消化。經消化的複合體胜肽係與單獨抗體和單獨抗原的消化質量光譜光度測定比較以判定特定的抗原決定基是否被該複合體保護。可接著利用涉及胺基酸取代、競爭結合的進一步工作以縮小至涉及該交互作用的個別胺基酸殘基(參見(例如)Suckau,Detlev、等人"Molecular epitope identification by limited proteolysis of an immobilized antigen-antibody complex and mass spectrometric peptide mapping.",Proceedings of the National Academy of Sciences,87.24,(1990),9848-9852)。
因此，在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係以無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)鑑認。於另一個具體實例中，無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用選自以下者的技術進行：SPR、HTRF、ELISA、X射線結晶學、冷凍電子顯微鏡法和限制性蛋白分解消化和質譜測定法之組合。在一個具體實例中，該無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用HTRF進行。在一個 具體實例中，該無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)係使用ELISA進行。
當該丙胺酸掃描係以ELISA或HTRF進行時，若訊號之減少為至少25%，則認定胺基酸殘基為對該抗原決定基有貢獻。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少30%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少35%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少40%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少45%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少50%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少55%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少60%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少70%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少75%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少80%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少85%。在一個具體實例中，該訊號之減少為至少90%。
當該丙胺酸掃描係以SPR進行時，若有至少10倍的親和力之減少，則認定胺基酸殘基為對該抗原決定基有貢獻。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少15倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少20倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少30倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少40倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少50倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少100倍。
在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由X射線結晶學鑑認。在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由冷凍電子顯微鏡法鑑認。在一個具體實例中，該抗原決定基之接觸殘基係藉由限制性蛋白分解消化和質譜測定法之組合鑑認。
概念第14項.根據概念第13項的抗體或片段，其中該抗原決定基係藉由無關胺基酸掃描、或藉由X射線結晶學鑑認。
概念第15項.根據概念第14項的抗體或片段，其中該抗原決定基之接觸殘基係由在無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)中如由SPR測定的至少10 倍的親和力之減低所定義。
在一個具體實例中，該親和力之減少為至少15倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少20倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少30倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少40倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少50倍。在一個具體實例中，該親和力之減少為至少100倍。
SPR可如以上描述地進行。
概念第16項.一種抗體或其片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合。
競爭可藉由表面電漿子共振(SPR)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。SPR可使用BiacoreTM 、ProteonTM 或另一種標準SPR技術進行。這種競爭可以是導因(例如)於該抗體或片段與相同的或重疊的hPD-L1之抗原決定基結合。在一個具體實例中，競爭係藉由ELISA測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由均相時間解析螢光(HTRF)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由螢光活化細胞分選(FACS)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。在一個具體實例中，競爭係藉由ForteBio Octet® 生物膜干涉術(Bio-Layer Interferometry，BLI)測定，這種技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。
在一個具體實例中，該抗體或片段與hPD-1(或其融合蛋白質)競爭(例如以劑量依賴性方式)與細胞表面表現的hPD-L1之結合。在一個具體實例中，該抗體或片段與hPD-1(或其融合蛋白質)競爭(例如以劑量依賴性方式)與可溶性hPDL-1之結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制PD-1及 /或CD80與細胞表面表現的PD-L1(諸如hPD-L1)之結合。於另一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制hPD-1及/或CD80與可溶性hPD-L1之結合。於一些具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地增加IFNγ、CD25和IL-2自具有細胞表面表現的PD-1的細胞之分泌。在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制CD80與可溶性hPD-L1之結合，但不顯示任何可偵測的PD-1與細胞表面表現的PD-L1之結合的抑制。在一個具體實例中，該抗體或片段部分地或完全地抑制CD80與可溶性hPD-L1之結合，但不顯示任何可偵測的PD-1與可溶性PD-L1之結合的抑制。
用於本文中，「抑制(inhibits)」、「抑制(inhibition)」、「抑制(inhibiting)」和類似者用於本文中係指拮抗劑(例如抗體或其片段)與抗原決定基結合的能力，其部分地或完全地防止該受體(例如CD80或PD-1)與該配體(例如PD-L1)之結合。若該拮抗劑所結合的抗原決定基完全封阻該配體之結合位置，則該配體結合被完全防止(其可以是物理封阻(在重疊的抗原決定基之例子中)或立體封阻(其中該拮抗劑是巨大的而使得其預防該配體與其獨特的抗原決定基結合))，且該配體未從循環移除。循環性配體之濃度可能因此似乎增加。若該拮抗劑所結合的抗原決定基部分地封阻該配體之結合位置，則該配體可能能夠結合，但僅僅微弱地結合(在部分抑制之例子中)、或以與天然的結合交互作用不同的方向結合。於此例子中，該配體中的一些可自循環移除，但沒有與該配體結合位置是完全自由且可用於結合時一樣多。抑制因此係指配體與受體之物理交互作用。抑制可藉由HTRF測量，其在本文之其他部分和在Mathis(1995)Clinical Chemistry 41(9),1391-1397中更詳細地描述。抑制亦可藉由流式細胞測量術(其中受體表現在細胞上)或藉由ELISA(其中受體被吸附至盤上)測量。
概念第16a項.一種抗體或其片段，其與抗體84G09競爭與hPD-L1 的結合。
概念第16b項.一種抗體或其片段，其與抗體411B08競爭與hPD-L1的結合。
概念第16c項.一種抗體或其片段，其與抗體411C04競爭與hPD-L1的結合。
概念第16d項.一種抗體或其片段，其與抗體411D07競爭與hPD-L1的結合。
概念第16e項.一種抗體或其片段，其與抗體385F01競爭與hPD-L1的結合。
概念第16f項.一種抗體或其片段，其與抗體386H03競爭與hPD-L1的結合。
概念第16g項.一種抗體或其片段，其與抗體389A03競爭與hPD-L1的結合。
概念第16h項.一種抗體或其片段，其與抗體413D08競爭與hPD-L1的結合。
概念第16i項.一種抗體或其片段，其與抗體413G05競爭與hPD-L1的結合。
概念第16j項.一種抗體或其片段，其與抗體413F09競爭與hPD-L1的結合。
概念第16k項.一種抗體或其片段，其與抗體414B06競爭與hPD-L1的結合。
概念第16l項.一種抗體或其片段，其與抗體416E01競爭與hPD-L1的結合。
該等抗體具有如以上描述的序列。
概念第17項.根據概念第10至16項中任一項的抗體或片段，其中該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列。
概念第17a項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：9或12之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：9或12之CDRH3序列。
概念第17b項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：54或57之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：54或57之CDRH3序列。
概念第17c項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：74或77之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：74或77之CDRH3序列。
概念第17d項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：94或97之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：94或97之CDRH3序列。
概念第17e項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：114或117之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：114或117之CDRH3序列。
概念第17f項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但 當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：144或147之CDRH3序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：144或147之CDRH3序列。
概念第17g項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：174或177之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：174或177之CDRH3序列。
概念第17h項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：134或137之CDRH3序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：134或137之CDRH3序列。
概念第17i項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：240或243之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：240或243之CDRH3序列。
概念第17j項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：260或263之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：260或263之CDRH3序列。
概念第17k項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：280或283之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：280或283之CDRH3序列。
概念第17l項：根據概念第10至16項中任一項的抗體或其片段(但 當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，且當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：345或348之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：345或348之CDRH3序列。
概念第18項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH 域包含SEQ ID No：27或30之CDRH1序列或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：27或30之CDRH1序列。
概念第18a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：7或10之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：7或10之CDRH1序列。
概念第18b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：52或55之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：52或55之CDRH1序列。
概念第18c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：72或75之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：72或75之CDRH1序列。
概念第18d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：92或95之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：92或95之CDRH1序列。
概念第18e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：112或115之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：112或115之CDRH1序列。
概念第18f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：142或145之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：142或145之CDRH1序列。
概念第18g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：172或175之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：172或175之CDRH1序列。
概念第18h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：132或135之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：132或135之CDRH1序列。
概念第18i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：238或241之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：238或241之CDRH1序列。
概念第18j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：258或261之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：258或261之CDRH1序列。
概念第18k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：278或281之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：278或281之CDRH1序列。
概念第18l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，且當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：343或346之CDRH1序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：343或346之CDRH1序列。
概念第19項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH 域包含SEQ ID No：28或31之CDRH2序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：28或31之CDRH2序列。
概念第19a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：8或11之CDRH2序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：8或11之CDRH2序列。
概念第19b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：53或56之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：53或56之CDRH2序列。
概念第19c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，且當依附於概念第18項時，其係依附於 概念第18c項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：73或76之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：73或76之CDRH2序列。
概念第19d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：93或96之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：93或96之CDRH2序列。
概念第19e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：113或116之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：113或116之CDRH2序列。
概念第19f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：143或146之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：143或146之CDRH2序列。
概念第19g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，且當依附於概念第18項時，其係依附 於概念第18g項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：173或176之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：173或176之CDRH2序列。
概念第19h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：133或136之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：133或136之CDRH2序列。
概念第19i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：239或242之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：239或242之CDRH2序列。
概念第19j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：259或262之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：259或262之CDRH2序列。
概念第19k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，且當依附於概念第18項時，其係依附 於概念第18k項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：279或282之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：279或282之CDRH2序列。
概念第19l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，且當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：344或347之CDRH2序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：344或347之CDRH2序列。
概念第20項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列、或與SEQ ID No：33至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：13之胺基酸序列、或與SEQ ID No：13至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：58之胺基酸序列、或與SEQ ID No：58至少80%(例如至少 85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：78之胺基酸序列、或與SEQ ID No：78至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：98之胺基酸序列、或與SEQ ID No：98至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：118之胺基酸序列、或與SEQ ID No：118至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附 於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：158之胺基酸序列、或與SEQ ID No：158至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：178之胺基酸序列、或與SEQ ID No：178至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：138之胺基酸序列、或與SEQ ID No：138至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項)，其中該VH 域 包含SEQ ID No：244之胺基酸序列、或與SEQ ID No：244至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：264之胺基酸序列、或與SEQ ID No：264至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：284之胺基酸序列、或與SEQ ID No：284至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
概念第20l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，且當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項)，其中該VH 域包含SEQ ID No：349之胺基酸序列、或與SEQ ID No：349至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少 70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第21項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含該VH 域之第一和第二複本。
概念第22項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：37或40之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：37或40之CRDL1序列。
概念第22a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：17或20之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：17或20之CDRL1序列。
概念第22b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於 概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：62或65之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：62或65之CDRL1序列。
概念第22c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：82或85之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：82或85之CDRL1序列。
概念第22d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：102或105之CDRL1序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：102或105之CDRL1序列。
概念第22e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概 念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：122或125之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：122或125之CDRL1序列。
概念第22f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：162或165之CDRL1序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：162或165之CDRL1序列。
概念第22g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：182或185之CDRL1序列、或包含5個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：182或185之CDRL1序列。
概念第22h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於 概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：142或145之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：142或145之CDRL1序列。
概念第22i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：248或251之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：248或251之CDRL1序列。
概念第22j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：268或271之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：268或271之CDRL1序列。
概念第22k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於 概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：288或291之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：288或291之CDRL1序列。
概念第22l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，且當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項)，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：353或356之CDRL1序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：353或356之CDRL1序列。
概念第23項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：38或41之CDRL2序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：38或41之CRDL2序列，例如SEQ ID No：50之CDRL2序列。
概念第23a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22a項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：18或21之CDRL2序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：18或21之CDRL2序列。
概念第23b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：63或66之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：63或66之CDRL2序列。
概念第23c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：83或86之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：83或86之CDRL2序列。
概念第23d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：103或106之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：103或106之CDRL2序列。
概念第23e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：123或126之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：123或126之CDRL2序列。
概念第23f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：153或156之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：153或156之CDRL2序列。
概念第23g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：183或186之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：183或186之CDRL2序列。
概念第23h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：143或146之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：143或146之CDRL2序列。
概念第23i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22i項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：249或252之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：249或252之CDRL2序列。
概念第23j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：269或272之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：269或272之CDRL2序列。
概念第23k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依 附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：289或292之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：289或292之CDRL2序列。
概念第23l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，且當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：354或357之CDRL2序列、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：354或357之CDRL2序列。
概念第24項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：39或42之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：39或42之CRDL3序列。
概念第24a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第 22a項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23a項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：19或22之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：19或22之CDRL3序列。
概念第24b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23b項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：64或67之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：64或67之CDRL3序列。
概念第24c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23c項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：84或87之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：84或87之CDRL3序列。
概念第24d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於 概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23d項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：104或107之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：104或107之CDRL3序列。
概念第24e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23e項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：124或127之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：124或127之CDRL3序列。
概念第24f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23f項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：164或167之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：164或167之CDRL3序列。
概念第24g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23g項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：184或187之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：184或187之CDRL3序列。
概念第24h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23h項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：144或147之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：144或147之CDRL3序列。
概念第24i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第 22i項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23i項)，其包含一或該VL域，該VL域包含SEQ ID No：250或253之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：250或253之CDRL3序列。
概念第24j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23j項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：270或273之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：270或273之CDRL3序列。
概念第24k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23k項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：290或293之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：290或293之CDRL3序列。
概念第24l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概 念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項，且當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23l項)，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：355或358之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：355或358之CDRL3序列。
概念第25項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列、或與SEQ ID No：43至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列(例如SEQ ID No：50、51或298之輕鏈序列中的VL 域序列)。
概念第25a項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9a項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13a項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16a項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17a項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18a項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19a項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20a項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22a項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23a項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24a項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：23之胺基酸序列、或與SEQ ID No：23至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25b項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9b項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13b項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16b項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17b項，當依附於概念第18項時，其係依附於 概念第18b項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19b項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20b項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22b項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23b項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24b項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：68之胺基酸序列、或與SEQ ID No：68至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25c項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9c項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13c項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16c項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17c項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18c項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19c項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20c項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22c項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23c項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24c項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：88之胺基酸序列、或與SEQ ID No：88至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25d項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9d項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13d項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16d項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17d項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18d項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19d項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20d項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22d項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23d項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24d項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：108之胺基 酸序列、或與SEQ ID No：108至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25e項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9e項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13e項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16e項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17e項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18e項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19e項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20e項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22e項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23e項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24e項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：128之胺基酸序列、或與SEQ ID No：128至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25f項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9f項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13f項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16f項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17f項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18f項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19f項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20f項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22f項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23f項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24f項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：168之胺基酸序列、或與SEQ ID No：168至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25g項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9g項，當依附於概念第13項時，其係依附 於概念第13g項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16g項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17g項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18g項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19g項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20g項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22g項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23g項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24g項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：188之胺基酸序列、或與SEQ ID No：188至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25h項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9h項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13h項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16h項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17h項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18h項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19h項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20h項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22h項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23h項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24h項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：148之胺基酸序列、或與SEQ ID No：148至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25i項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9i項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13i項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16i項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17i項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18i項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19i項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20i項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第 22i項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23i項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24i項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：254之胺基酸序列、或與SEQ ID No：254至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25j項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9j項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13j項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16j項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17j項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18j項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19j項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20j項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22j項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23j項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24j項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：274之胺基酸序列、或與SEQ ID No：274至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25k項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9k項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13k項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16k項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17k項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18k項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19k項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20k項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22k項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23k項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24k項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：294之胺基酸序列、或與SEQ ID No：294至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
概念第25l項：根據前述概念中任一項的抗體或其片段(但當依附於概念第9項時，其係依附於概念第9l項，當依附於概念第13項時，其係依附於概念第13l項，當依附於概念第16項時，其係依附於概念第16l項，當依附於概念第17項時，其係依附於概念第17l項，當依附於概念第18項時，其係依附於概念第18l項，當依附於概念第19項時，其係依附於概念第19l項，當依附於概念第20項時，其係依附於概念第20l項，當依附於概念第22項時，其係依附於概念第22l項，當依附於概念第23項時，其係依附於概念第23l項，且當依附於概念第24項時，其係依附於概念第24l項)，其中該VL 域包含SEQ ID No：359之胺基酸序列、或與SEQ ID No：359至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第26項.根據概念第12至21項中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL 域之第一和第二複本。
概念第27項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其專一性地與如由SEQ ID No：2所界定的食蟹獼猴PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段以小於1nM(例如1nM至0.01pM或1nM至0.1pM、或1nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個 具體實例中，該抗體或片段以小於10nM(例如10nM至0.01pM或10nM至0.1pM、或10nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.1nM(例如0.1nM至0.01pM或0.1nM至0.1pM、或0.1nM至1pM)的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.01nM(例如0.011nM至0.01pM或0.01nM至0.1pM)的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之2倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之4倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之5倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之6倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之8倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以在對hPD-L1的親和力之10倍內的親和力與食蟹獼猴PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段不可偵測地與食蟹獼猴PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段不可偵測地與鼠類PD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗體或片段以小於1nM(例如1nM至0.01pM或1nM至0.1pM、或1nM至1pM)的親和力與鼠類PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於10nM(例如10nM至0.01pM或10nM至0.1pM、或10nM至1pM)的親和力與鼠類PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.1nM(例如0.1nM至0.01pM或0.1nM至0.1pM、或0.1nM至1pM)的親和力與鼠類PD-L1結合。在一個具體實例中，該抗體或片段以小於0.01nM(例如0.011nM至0.01pM或0.01nM至0.1pM)的親和力與鼠類PD-L1結合。
概念第28項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體 或片段包含κ輕鏈。
κ輕鏈恆定區胺基酸和核苷酸序列可在SEQ ID No：206至215中找到。
在一個具體實例中，該輕鏈可以是λ輕鏈。λ輕鏈恆定區胺基酸和核苷酸序列可在SEQ ID No：216至237和SEQ ID No：535、SEQ ID No：536和SEQ ID No：538中找到。
概念第29項.根據概念第9至28項中任一項的抗體或片段，其中該等胺基酸取代是保守性胺基酸取代，視情況其中該等保守性取代來自選自以下者的六個群組(各個群組含有對於彼此係保守性取代的胺基酸)之一：1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2)天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；和6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
保守性取代可以是如以上於概念第9項中描述的。
概念第30項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含恆定區，諸如人類恆定區，例如無功效的(effector-null)人類恆定區，例如IgG4恆定區或IgG1恆定區，視情況其中該恆定區是IgG4-PE(SEQ ID No：199)、或如於SEQ ID No：205界定的失能IgG1。
於另一個具體實例中，該抗體或片段係如以上於本文中界定的同型或恆定區之任一者。在一個具體實例中，該恆定區是野生型人類IgG1(SEQ ID No：340)。例如，該恆定區是效應經啟動的(effector-enabled)IgG1恆定區，其視情況具有ADCC及/或CDC活性。在一個具體實例中，該恆定區經工程改造以 增強ADCC及/或CDC及/或ADCP。於另一個具體實例中，該恆定區經工程改造以增強效應功能。
該IgG4恆定區可以是該等IgG4恆定區胺基酸序列之任一者、或係由SEQ ID No：192至203之核酸序列之任一者編碼。重鏈恆定區可以是包含Leu235Glu突變和Ser228Pro突變兩者的IgG4。此「IgG4-PE」重鏈恆定區(SEQ ID No：198，由SEQ ID No：199、200和201編碼)是無功效的。
供選擇的無功效的人類恆定區為IgG1*01對偶基因的失能IgG1，其包含L235A及/或G237A突變(例如LAGA，SEQ ID No：204，由SEQ ID No：205編碼)。在一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段包含IgG1重鏈恆定區，其中該序列於位置235及/或237(EU索引編號)含有丙胺酸。
該抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)機制於Gül等人，“Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages：A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer”,Cancer Res.,75(23),December 1,2015中討論。
Fc介導的功效之效力可藉由多種已建立的技術通過工程改造Fc域來增強。這類方法增加針對某種Fc-受體的親和力，因此創造出潛在多變的活化增強之特性。此可藉由一或若干個胺基酸殘基之修飾達成(例如在Lazar等人，2006,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,Mar 14；103(11)：4005-10中描述的；在該文獻中揭露的修飾以引用的方式併入本文中)。
已顯示在殘基Asn297上含有特定的突變或經改變的醣化(例如N297Q，EU索引編號)之人類IgG1恆定區會增強與Fc受體的結合。在一個具體實例中，這種突變對於人類IgG1恆定區係選自239、332和330的殘基(或在其他IgG同型中之等效的位置)之一或多者。在一個具體實例中，該抗體或片段包含具有一或多個獨立地選自N297Q、S239D、I332E和A330L(EU索引編號)的突 變的人類IgG1恆定區。
於另一個具體實例中，針對Fc-受體之親和力的增加係藉由改變該Fc域之天然醣化特性達成，其係藉由(例如)產生海藻糖化不足的(under fucosylated)或去海藻糖化的(defucosylated)變體(如在Natsume等人，2009,Drug Des.Devel.Ther.,3：7-16中描述的或由Zhou Q.,Biotechnol.Bioeng.,2008,Feb 15,99(3)：652-65描述的，在該等文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。非海藻糖化的(non-fucosylated)抗體帶有Fc之複合型N-聚糖之三-甘露糖基核心結構而無海藻糖殘基。由於FcγRIIIa結合能力之增強，這些缺乏來自Fc N-聚糖的核心海藻糖殘基的經糖工程改造的抗體相較於經海藻糖化的(fucosylated)等效物可展現較強的ADCC。例如，為增加ADCC，可改變在鉸鏈區中的殘基以增加與Fc-γRIII的結合(參見(例如)Shields等人，2001,J.Biol.Chem.,Mar 2；276(9)：6591-604；在該文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。因此，在一個具體實例中，該抗體或片段包含人類IgG重鏈恆定區，其為野生型人類IgG重鏈恆定區之變體，其中該變體人類IgG重鏈恆定區相較於野生型人類IgG重鏈恆定區與選自由FcyRIIB和FcyRIIA所組成的群組的人類Fcγ受體之結合是以較高的親和力與該等人類Fcγ受體結合。在一個具體實例中，該抗體或片段包含人類IgG重鏈恆定區，其為野生型人類IgG重鏈恆定區之變體，其中該變體人類IgG重鏈恆定區相較於野生型人類IgG重鏈恆定區與人類FcγRIIB之結合是以較高的親和力與人類FcγRIIB結合。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區為變體人類IgG1、變體人類IgG2、或變體人類IgG4重鏈恆定區。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含一或多個選自G236D、P238D、S239D、S267E、L328F、和L328E(EU索引編號系統)的胺基酸突變。於另一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含選自由以下者所組成的群組之胺基酸突變組：S267E和L328F；P238D和L328E；P238D和一或多個選自由E233D、G237D、 H268D、P271G、和A330R所組成的群組的取代；P238D、E233D、G237D、H268D、P271G、和A330R；G236D和S267E；S239D和S267E；V262E、S267E、和L328F；和V264E、S267E、和L328F(EU索引編號系統)。於另一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區進一步包含一或多個減少IgG對於人類FcγRIIIA、人類FcγRIIA、或人類FcγRI的親和力之胺基酸突變。在一個具體實例中，該FcγRIIB表現在選自由巨噬細胞、單核球、B細胞、樹突細胞、內皮細胞細胞、和經活化T細胞所組成的群組的細胞上。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含以下胺基酸突變之一或多者：G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339T、和P396L(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含選自由以下者所組成的群組的胺基酸突變組：S239D；T256A；K290A；S298A；I332E；E333A；K334A；A339T；S239D和I332E；S239D、A330L、和I332E；S298A、E333A、和K334A；G236A、S239D、和I332E；和F243L、R292P、Y300L、V305I、和P396L(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含S239D、A330L、或I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區包含S239D和I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)。在一個具體實例中，該變體人類IgG重鏈恆定區為包含S239D和I332E胺基酸突變(EU索引編號系統)的變體人類IgG1重鏈恆定區。在一個具體實例中，該抗體或片段包含無海藻糖化的(afucosylated)Fc區。於另一個具體實例中，該抗體或其片段是經去海藻糖化的。於另一個具體實例中，該抗體或片段是海藻糖化不足的。
於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段可包含三重突變(M252Y/S254T/T256E)，其增強與FcRn之結合。參見Dall等人，Immunol 2002；169：5171-5180之表2中的突變影響FcRn結合之討論，該文獻中描述的突變以引用 的方式併入本文中。
同樣地，CDC之增強可藉由增加針對C1q(傳統補體活化級聯之第一組分)的親和力之胺基酸改變達成(參見Idusogie等人，J.Immunol.,2001,166：2571-2575；該文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。另一個方法是創造嵌合性Fc域，其係自人類IgG1和人類IgG3節段創造，其利用IgG3對於C1q之較高的親和力(Natsume等人，2008,Cancer Res.,68：3863-3872；該等修飾以引用的方式併入本文中)。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段於殘基329、331及/或322可包含經突變的胺基酸以改變C1q結合及/或減少或消除CDC活性。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體或抗體片段可含有於殘基231和239具有修飾的Fc區，藉此該等胺基酸被置換以改變該抗體固定補體的能力。在一個具體實例中，該抗體或片段具有包含一或多個選自E345K、E430G、R344D和D356R的突變(特別是包含R344D和D356R的雙重突變)(EU索引編號系統)的恆定區。
抗體可具有結合一或多個類型的Fc受體但不誘導細胞效應功能(即其不介導ADCC、CDC或ADCP活性)的重鏈恆定區。這種恆定區可能無法結合負責觸發ADCC、CDC或ADCP活性的特定Fc受體。抗體可具有不結合Fcγ受體的重鏈恆定區。因此，在一個具體實例中，該恆定區可包含Leu235Glu突變(EU索引編號系統)。
於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段經修飾以增長或減短血清半衰期。在一個具體實例中，以下突變之一或多者被導入以增長該抗體之生物半衰期：T252L、T254S或T256F。生物半衰期亦可藉由改變重鏈恆定區CH1 域或CL區以含有取自IgG之Fc區之CH2 域之二個環的補救受體(salvage receptor)結合抗原決定基來增長，如在美國專利編號5,869,046和6,121,022中描述的(在該等文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中)。於另一個具體實例 中，本發明之抗體或抗原結合片段之Fc鉸鏈區係經突變以減短該抗體或片段之生物半衰期。一或多個胺基酸突變被導入至該Fc-鉸鏈片段之CH2 -CH3 域界面區域中以使得該抗體或片段相對於天然Fc-鉸鏈域SpA結合具有削弱的葡萄球菌蛋白質A(SpA)結合。其他增長血清半衰期的方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是已知的。因此，在一個具體實例中，該抗體或片段經PEG化。於另一個具體實例中，該抗體或片段係與白蛋白結合域融合，例如白蛋白結合單域抗體(dAB)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經PAS化(即含有PAS(其形成具有大流體動力學體積之不帶電的無規則捲曲結構)的多肽序列(XL-Protein GmbH)之基因融合)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經XTEN化® /rPEG化(即非精確重複胜肽序列(Amunix,Versartis)與該治療性胜肽之基因融合)。於另一個具體實例中，該抗體或片段經ELP化(即與ELP重複序列(PhaseBio)的基因融合)。這些多種半衰期延伸性融合在Strohl,BioDrugs(2015)29：215-239中更詳細地描述，其中的融合(例如在表2和6中的)以引用的方式併入本文中。
該抗體可具有增加穩定性的經修飾的恆定區。因此，在一個具體實例中，該重鏈恆定區包含Ser228Pro突變。於另一個具體實例中，本文中揭露的抗體和片段包含已經修飾以改變半胱胺酸殘基之數目的重鏈鉸鏈區。此修飾可用於促進輕鏈和重鏈之集合或用於增加或減少該抗體之穩定性。
概念第31項.根據概念第30項的抗體或片段，其中該恆定區是鼠類恆定區。
於另一個具體實例中，該恆定區可以是來自任何非人類哺乳動物，例如大鼠、小鼠、倉鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、雞、駱馬、單峰駱駝、等等。在一個具體實例中，該恆定區是大鼠恆定區。於另一個具體實例中，該恆定區是駱馬恆定區。該鼠類恆定區可以是以上描述的同型或對偶基因之任一者。
概念第32項.根據概念第30項或概念第31項的抗體或片段，其中 該恆定區具有CDC及/或ADCC活性。
概念第33項.根據前述概念中任一項的抗體，其中：a)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；b)該VH 域包含與SEQ ID No：33至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：43至少85%相同的胺基酸序列；c)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；d)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；e)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；f)該VH 域包含SEQ ID No：342之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；g)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；h)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；i)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；j)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；k)該VH 域包含SEQ ID No：342之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列； l)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；m)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；n)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；o)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；p)該VH 域包含SEQ ID No：342之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；q)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；r)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；s)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；t)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；u)該VH 域包含SEQ ID No：342之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；v)該VH 域包含SEQ ID No：58之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：68之胺基酸序列；w)該VH 域包含與SEQ ID No：58至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：68至少85%相同的胺基酸序列； x)該VH 域包含SEQ ID No：78之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：88之胺基酸序列；y)該VH 域包含與SEQ ID No：78至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：88至少85%相同的胺基酸序列；z)該VH 域包含SEQ ID No：98之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：108之胺基酸序列；aa)該VH 域包含與SEQ ID No：98至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：108至少85%相同的胺基酸序列；bb)該VH 域包含SEQ ID No：118之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：128之胺基酸序列；cc)該VH 域包含與SEQ ID No：118至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：128至少85%相同的胺基酸序列；dd)該VH 域包含SEQ ID No：158之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：168之胺基酸序列；ee)該VH 域包含與SEQ ID No：158至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：168至少85%相同的胺基酸序列；ff)該VH 域包含SEQ ID No：178之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：188之胺基酸序列；gg)該VH 域包含與SEQ ID No：178至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：188至少85%相同的胺基酸序列；hh)該VH 域包含SEQ ID No：138之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：148之胺基酸序列；ii)該VH 域包含與SEQ ID No：138至少85%相同的胺基酸序列且該VL 域包含與SEQ ID No：148至少85%相同的胺基酸序列； jj)該VH 域包含SEQ ID No：244之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：254之胺基酸序列；kk)該VH 域包含與SEQ ID No：244至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：254至少85%相同的胺基酸序列；ll)該VH 域包含SEQ ID No：264之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：274之胺基酸序列；mm)該VH 域包含與SEQ ID No：264至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：274至少85%相同的胺基酸序列；nn)該VH 域包含SEQ ID No：284之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：294之胺基酸序列；和oo)該VH 域包含與SEQ ID No：284至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：294至少85%相同的胺基酸序列；pp)該VH 域包含SEQ ID No：349之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：359之胺基酸序列；和qq)該VH 域包含與SEQ ID No：349至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：359至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第34項.根據前述概念中任一項的抗體，其中該抗體包含重鏈和輕鏈，且
a)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；
b)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：35至少85%相同的胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：45至少85%相同的胺基酸序列；
c)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；
d)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；
e)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；
f)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；
g)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；
h)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；
i)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；
j)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；
k)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；
l)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；
m)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；
n)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；
o)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；
p)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；
q)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：35之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；
r)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；
s)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；
t)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；
u)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；
v)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：60之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：70之胺基酸序列；
w)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：60至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：70至少85%相同的胺基酸序列；
x)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：80之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：90之胺基酸序列；
y)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：80至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：90至少85%相同的胺基酸序列；
z)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：100之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：110之胺基酸序列；
aa)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：100至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：110至少85%相同的胺基酸序列；
bb)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：120之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：130之胺基酸序列；
cc)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：120至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：130至少85%相同的胺基酸序列；
dd)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：160之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：170之胺基酸序列；
ee)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：160至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：170至少85%相同的胺基酸序列；
ff)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：180之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：190之胺基酸序列；
gg)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：180至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：190至少85%相同的胺基酸序列
hh)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：140之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：150之胺基酸序列；
ii)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：140至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：150至少85%相同的胺基酸序列；
jj)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：246之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：256之胺基酸序列；
kk)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：246至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：256至少85%相同的胺基酸序列；
ll)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：266之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：276之胺基酸序列；
mm)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：266至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：276至少85%相同的胺基酸序列；
nn)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：286之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：296之胺基酸序列；和
oo)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：286至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：296至少85%相同的胺基酸序列；
pp)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：351之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：361之胺基酸序列；和
qq)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：351至少85%相同的胺基酸序列，且該輕鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：361至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第35項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合，視情況其中該針對與hPD-L1結合的競爭係使用SPR進行。
SPR可如以上描述地進行、或如在概念第16項中描述地進行。
概念第36項.根據前述概念中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段能夠抑制T細胞之PD-L1介導的抑制，視情況其中該T細胞之抑制係藉由於分析中IFNγ、IL-2、CD25或T細胞之增殖之一或多者的增加來測量，該分析藉由直接CD3/CD28刺激、超抗原刺激來提供共刺激或藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。
該等測量可使用任何適合的技術進行。例如，該等測量可使用ELISA、HTRF、BRDU併入(增殖)、電化學發光(ECL)或流式細胞測量術(例如FACS)獲取。這些技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的且於本文之其他部分描述。在一個具體實例中，該分析是流式細胞測量術。在一個具體實例中，該分析是ELISA。在一個具體實例中，該分析是HTRF。
在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFNγ之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由CD25之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFNγ和IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFNγ和CD25之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由CD25和IL-2之增加測量。在一個具體實例中，T細胞之抑制係藉由IFNγ、IL-2和CD25之增加測量。
在一個具體實例中，該共刺激係藉由直接CD3/CD28刺激提供。
在一個具體實例中，該共刺激係藉由超抗原(諸如葡萄球菌腸毒素B(SEB))提供。
在一個具體實例中，該分析藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共 培養來提供共刺激。這種細胞可以是抗原呈現細胞(APC)，例如單核球、B細胞或樹突細胞。在一個具體實例中，該分析藉由以APC共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以單核球共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以B細胞共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以樹突細胞共培養來提供共刺激。
概念第37項.一種雙專一性抗體或融合蛋白質，其包含如在前述概念中任一項中界定的抗體或其片段。
概念第37a項.一種雙重結合性抗體或融合蛋白質，其包含如在前述概念中任一項中界定的抗體或其片段。
雙重結合性抗體具有如以上提出的意義。
概念第38項.根據概念第37項的雙專一性抗體，其中該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2 、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2 、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)及FIT-Ig，例如mAb2 和FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2 、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、 scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2 -scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2 -scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)和FIT-Ig，例如FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2 、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2 -scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、mAb2 、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2 、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、及具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)，例如mAb2 。
在一個具體實例中，該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、Fab-臂交換、股交換工程改造體、三功能抗體、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、三重體、微型抗體、微型體、TriBi微型體、scFv-CH3 KIH、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2 -scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCab、ImmTAC、 洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對、DT-IgG、DutaMab、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig和zybody，例如DVD-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、和具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)。
概念第39項.根據概念第37項或概念第38項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體專一性地與hPD-L1及選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3、ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如.ICOS、CD137、GITR和OX40)。
概念第39a項.一種雙專一性抗體，其以VH 、VL 、或成對的VH 和VL (該VH 、VL 、或成對的VH 和VL 包含在下文方面第1a項中描述的抗體之任一者之CDR(例如CDRH3和CDRL3)或可變區序列之一或多者)與hPD-L1結合及與 選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3、ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如.ICOS、CD137、GITR和OX40)。
概念第39b項.根據概念第37項或概念第38項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體專一性地與hPD-L1及選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3、ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如.ICOS、CD137、GITR和OX40)。
在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫查核點抑制子，諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫調節子，諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155、或諸如諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫活化子， 諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)、或CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CTLA-4。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIGIT。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIM-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是GITR。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是VISTA。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD137。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是SIRPα。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CXCL10。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD155。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD40。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是PD-1的另一種目標抗原結合且與PD-1之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CTLA4的另一種目標抗原結合且與CTLA4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是TIGIT的另一種目標抗原結合且與TIGIT之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是TIM-3的另一種目標 抗原結合且與TIM-3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是LAG3的另一種目標抗原結合且與LAG3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是VISTA的另一種目標抗原結合且與VISTA之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是BTLA的另一種目標抗原結合且與BTLA之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是hHVEM的另一種目標抗原結合且與hHVEM之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CSF1R的另一種目標抗原結合且與CSF1R之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CCR4的另一種目標 抗原結合且與CCR4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD39的另一種目標抗原結合且與CD39之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD40的另一種目標抗原結合且與CD40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD73的另一種目標抗原結合且與CD73之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD96的另一種目標抗原結合且與CD96之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR2的另一種目標抗原結合且與CXCR2之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR4的另一種目 標抗原結合且與CXCR4之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD200的另一種目標抗原結合且與CD200之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是GARP的另一種目標抗原結合且與GARP之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是SIRPα的另一種目標抗原結合且與SIRPα之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL9的另一種目標抗原結合且與CXCL9之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL10的另一種目標抗原結合且與CXCL10之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCL11的另一種目 標抗原結合且與CXCL11之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD155的另一種目標抗原結合且與CD155之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD137的另一種目標抗原結合且與CD137之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是GITR的另一種目標抗原結合且與GITR之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是OX40的另一種目標抗原結合且與OX40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD40的另一種目標抗原結合且與CD40之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CXCR3的另一種目 標抗原結合且與CXCR3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是CD27的另一種目標抗原結合且與CD27之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是是CD3的另一種目標抗原結合且與CD3之結合係由具有如在下文方面第1A項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體與是ICOS的另一種目標抗原結合且與ICOS之結合係由具有如在下文配置第5項和配置第5a項中描述的序列(包括CDR序列(例如CDRH3及/或CDRL3)或可變區序列)之任一者的抗原結合域(例如VH 、VL 或成對的VH 和VL )、和在文句第1至102項和文句第1a至21a項中描述的抗ICOS抗體之任一者提供。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合GITR的Fab(視情況其中該GITR Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合GITR的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該GITR抗體具有如於下文方面第 1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(effector-disabled)(例如IgG4形式、或如於概念第30至31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合ICOS的Fab(例如與促效活性結合且視情況其中該ICOS Fab具有如於下文之配置第5項、或配置第5a項、或文句第1至102項、或文句第1a至21a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該ICOS Fab具有於本文之文句第1至102項或文句第1a至21a項中描述的ICOS抗體之任一者之序列)。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合ICOS的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(例如與促效活性結合或視情況其中該ICOS抗體具有如於下文之配置第5項、或配置第5a項、或文句第1至102項、或文句第1a至21a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1A項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結 合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合TIM-3的Fab(視情況其中該TIM-3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合TIM-3的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該TIM-3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合CD137的Fab(視情況其中該CD137 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合CD137的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該CD137抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中， 該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合CD3的Fab(視情況其中該CD3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合CD3的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該CD3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
以上列舉的目標(和在方面第1A項中更詳細地描述的Fab及/或完整抗體)之任一者皆可應用至該FIT-Ig結構。
概念第40項.根據概念第39項的雙專一性抗體，其中該另一種目標抗原是TIGIT或LAG3。
於概念第37至40項中任一項中，若該抗體或其片段具有84G09之重和輕可變區序列，則該雙專一性抗體應被理解成不包括其中該Fcab具有對於LAG3的結合親和力的mAb2 形式。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合TIGIT的Fab(視情況其中該TIGIT Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合TIGIT的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該TIGIT抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合hPD-L1的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合LAG3的Fab(視情況其中該LAG3 Fab具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該雙專一性抗體具有FIT-Ig形式，其包含結合LAG3的完整抗體(例如包括包含VL 和CL 的輕鏈和包含VH 、CH1 、CH2 和CH3 的重鏈的抗體)(視情況其中該LAG3抗體具有如於下文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))和結合hPD-L1的Fab(視情況其中該抗體具有如於概念第1至40項中任一項中界定的結構、或其中該抗體具有如於下 文方面第1a項中界定的序列(包括CDR和可變區))。在一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經啟動的(例如在概念第30至32項中任一項中描述的)。於另一個具體實例中，該FIT-Ig是效應經關閉的(例如IgG4形式、或如於概念第30或31項中任一項中描述的)。
概念第41項.一種如在前述概念中任一項中界定的抗體或片段，其係用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)。(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
概念第42項.一種如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防選自例如以下者的hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品：贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
概念第43項.一種於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、 和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病可以是該等如於本文中描述者之任一者。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是病毒誘導的癌症，諸如子宮頸癌和鼻咽癌，例如由HPV感染造成的子宮頸癌。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是慢性病毒感染。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是贅生物性疾病。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是非贅生物性疾病。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是惡性腫瘤。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病為已知會對PD-L1療法有反應的癌症，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤。在一個具體實例中，於概念第41至43項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是為軟組織肉瘤的癌症。
概念第44項.根據概念第41項的抗體或片段、根據概念第42項之用途或根據概念第43項的方法，其中該hPD-L1介導的疾病或病況是癌症。
概念第44a項.根據概念第41項的抗體或片段、根據概念第42項之 用途或根據概念第43項的方法，其中該hPD-L1介導的疾病或病況是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病，和例如阿滋海默氏病。
於概念第44a項中，抗體或片段之治療有效量可包含專一性地結合PD-L1(例如hPD-L1)的抗原結合位置。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合PD-L1(例如hPD-L1)。在一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自選自阿特珠單抗(Roche)、avelumab(Merck)、BMS-936559/MDX-1105(BMS)、durvalumab/Medi4736(Medimmune)、KN-035、CA-170、FAZ-053 M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504的抗PD-L1抗體之任一者和在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者：WO2017/034916、WO2017/020291、WO2017/020858、WO2017/020801、WO2016/111645、WO2016/197367、WO2016/061142、WO2016/149201、WO2016/000619、WO2016/160792、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/179654、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、 WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959、WO2010/089411或WO2007/005874，該等抗體和序列以引用的方式併入本文中。
於概念第44a項之另一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含來自選自本文中揭露的抗PD-L1抗體的抗PD-L1抗體之任一者(特別是於概念第16a至16l項中揭露的抗PD-L1抗體殖株，且更特別是抗PD-L1抗體殖株84G09)的CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區。
於概念第44a項之另一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含來自抗PD-L1抗體殖株84G09的CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區且該hPD-L1介導的疾病或病況是阿滋海默氏病。
概念第45項.根據概念第44項的抗體或片段、用途或方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤。
概念第46項.根據概念第41至45項中任一項的抗體或片段、用途或方法，其進一步包含將另外的療法(例如另外的治療劑)投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a.其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b.免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c.趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)； d.靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e.血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f.免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g.細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h.具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(Bispecific T Cell Engager，BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i.其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j.溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k.使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l.基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素(mesothelin))；m.具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑(Bispecific NK Cell Engager)；和n.腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法為腫瘤之化學治療法、放射療法和手術移除。
放射療法可以是單一劑量或呈分次劑量，其被直接地遞送至受影響的組織或遞送至整個身體。
化學治療劑可如以上描述的任一者，特別是誘導免疫原性細胞死亡的藥劑，例如鉑療法，諸如奧沙利鉑(oxaliplatin)。在一個具體實例中，該化學療法是用於所治療的癌症的醫療常規細胞毒性化學療法。
於此方面，該雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋 白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
該等抗體可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的序列或抗體之任一者。
此概念之另外的治療劑可藉由任何方法遞送，該等方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。例如，該另外的治療劑可以經口地、全身性地或局部地遞送(至腫瘤環境)。在一個具體實例中，該另外的治療劑是經口遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係全身性地(例如靜脈內地)遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係局部地遞送至腫瘤環境。
投予之組成物和途徑於下文中更詳細地描述。
概念第47項.根據概念第46項的抗體或片段、用途或方法，其中該另外的治療劑與該抗hPD-L1抗體或片段依序地或同時地投予。
概念第48項.一種醫藥組成物，其包含如於概念第1至40項中任一項中界定的片段之抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視情況進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：a)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如 CD3/CD19 BiTE)；i)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；m)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
醫藥調配物對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。在一個具體實例中，該抗體或片段係靜脈內投予。在一個具體實例中，該抗體或片段係皮下投予。
於一個實例中，如於本文中揭露的抗體或片段被包含在醫藥容器(例如小瓶、注射器、IV容器或注射裝置(諸如眼內或玻璃體內注射裝置))中。於一個實例中，該抗體或片段是在試管內，例如在無菌的容器中。
在一個具體實例中，該組成物是根據例行程序調配成適用於靜脈內投予至人類的醫藥組成物。典型地，用於靜脈內投予的組成物是在無菌等張水性緩衝液中的溶液。當需要時，該組成物亦可包括助溶劑和局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocamne))以減輕於注射之位置的疼痛。然而，這種組成物可藉由靜脈內以外的途徑投予。
一般而言，組成物之成分係分開地提供或混合在一起呈單位劑型 提供(例如呈在密封的容器(諸如指出活性劑之量的安瓿或藥袋)中的乾燥的凍乾粉末或無水濃縮物)。當該組成物意欲藉由輸注投予時，其可以含有無菌的醫藥級水或食鹽水的輸注瓶配藥。當該組成物藉由注射投予時，可提供用於注射的無菌水或食鹽水之安瓿以使得該等成分可於投予前混合。
於此方面，該雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
此概念之另外的治療劑可藉由任何方法遞送，該等方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。例如，該另外的治療劑可以經口地、全身性地或局部地遞送(至腫瘤環境)。在一個具體實例中，該另外的治療劑是經口遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係全身性地(例如靜脈內地)遞送。在一個具體實例中，該另外的治療劑係局部地遞送至腫瘤環境。
該等抗體可具有於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的抗體之序列之任一者或可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的抗體之任一者。
概念第49項.根據概念第48項的醫藥組成物、或一種包含如於概念第48項中界定的醫藥組成物的套組，其中該組成物係用於治療及/或預防hPD-L1介導的病況或疾病，該病況或疾病係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
概念第50項.一種與以下者組合的根據概念第48項或概念第49項的醫藥組成物、或一種包含以下者的根據概念第49項的套組：用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視情況其中該標籤或說明包含上市 許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該抗體或片段。
概念第51項.一種在患者中調節PD-1/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。
於另一個具體實例中，提供了在患者中調節CD80/PD-L1交互作用的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。於另一個具體實例中，該抗體或片段調節CD80/PD-L1交互作用，但不調節PD-1/PD-L1交互作用。於另一個具體實例中，該抗體或片段封阻CD80/PD-L1交互作用，但不封阻PD-1/PD-L1交互作用。於另一個具體實例中，該抗體或片段抑制CD80/PD-L1交互作用，但不抑制PD-1/PD-L1交互作用。
概念第52項.一種在患者中抑制PD-L1活性的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。
在一個具體實例中，該抗體或片段封阻或抑制PD-1與PD-L1之結合。在一個具體實例中，該抗體或片段封阻或抑制CD80與PD-L1之結合。
概念第53項.一種在動物(例如人類)中治療增生性疾病的方法，其包含將有效量的如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段投予至該患者。
增生性疾病可以是如於本文之其他部分描述的任一者。
概念第54項.一種在樣本中偵測PD-L1表現的方法，其包含使該樣本與如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段接觸。
概念第55項.一種方法，其包含將生物樣本與如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段接觸以與存在於該樣本中的PD-L1形成複合體並測量該生物樣本中的複合體之存在、不存在或水平。
概念第56項.根據概念第55項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療前偵測且高水平的表面表現的PD-L1是成功治療的指標。
概念第57項.根據概念第55項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療期間偵測來作為早期反應生物標記。
概念第58項.根據概念第55項或概念第57項的方法，其中PD-L1表現之存在、不存在及/或水平是在治療期間或於治療後偵測以協助確定以下者之一或多者：治療是否已成功、治療是否應繼續、及/或治療是否應被修改。
概念第59項.根據概念第55至58項中任一項的方法，其中療法包含使用抗PD-L1抗體(其視情況如於概念第1至40項中任一項中界定者)的治療。
概念第60項.一種用於監測療法效力的方法，該方法在療法前、和在療法期間或在療法後在患者中偵測表面表現的PD-L1之表現，其中如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段係用於偵測表面表現的PD-L1之表現。
概念第61項.根據概念第60項的方法，其中表面表現的PD-L1表現在活體內偵測。
概念第62項.根據概念第60項的方法，其中表面表現的PD-L1表現在組織樣本中試管內偵測。
概念第63項.一種用於鑑認PD-L1之結合伙伴的方法，該方法包含使用如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段免疫沈澱包含PD-L1的完整蛋白質複合體。
概念第64項.一種於人類個體中診斷與改變的PD-L1表現有關的疾病的方法，其包含以下步驟：使來自該人類個體的生物樣本與如於概念第1至40項中界定的抗體接觸以在該抗體與存在於該樣本中的PD-L1間形成複合體；和偵測該複合體之量。
概念第65項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH3。
概念第65a項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH2。
概念第65b項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRH1。
概念第65c項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL1。
概念第65d項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL2。
概念第65e項.亦提供一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之CDRL3。
在一個具體實例中，該核酸是經分離的和經純化的核酸。
概念第66項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體或片段之VH 域及/或VL 域。
本發明之VH 和VL 域核酸序列是在序列表中提供。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No是至少70%相同的。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第67項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：36及 /或SEQ ID No：46之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67a項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：16及/或SEQ ID No：26之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67b項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：61及/或SEQ ID No：71之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67c項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：81及/或SEQ ID No：91之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67d項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：101及/或SEQ ID No：111之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67e項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：121及/或SEQ ID No：131之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67f項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：161及/或SEQ ID No：171之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67g項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：181及/或SEQ ID No：191之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67h項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：141及/或SEQ ID No：151之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67i項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：247及/或SEQ ID No：257之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67j項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：267及/或SEQ ID No：277之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67k項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：287及/或SEQ ID No：297之序列至少80%相同的核苷酸序列。
概念第67l項.根據概念第66項的核酸，其包含與SEQ ID No：352 及/或SEQ ID No：362之序列至少80%相同的核苷酸序列。
在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該核酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
概念第68項.一種核酸，其編碼如於概念第1至40項中任一項中界定的抗體之重鏈或輕鏈。
概念第69項.一種載體，其包含根據概念第65至68項中任一項之核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
概念第70項.一種宿主，其包含根據概念第65至68項中任一項之核酸或根據概念第69項之載體。
3.免疫細胞介素
本案之發明人已描述包含抗體的免疫細胞介素，該抗體結合至免疫查核點抑制子(諸如PD-L1)，融合至其重鏈或其輕鏈之N端或C端(例如其重或輕鏈(且特別是其輕鏈)之C端)。該等免疫細胞介素包含細胞介素分子，其可以是IL-2或其變體(包括於其N端具有1至10個胺基酸缺失的變體)。如以上描述的抗體可用於任何於本文中描述的免疫細胞介素。
無意受限於理論，本發明之免疫細胞介素可提供以下有益特性之一或多者：
˙協同活性(憑借抗體Fab部分組合該細胞介素之治療活性)
˙改善的腫瘤靶向
˙保留效應功能(諸如CDC、ADCC及/或ADCP)的能力
˙減低的偏離目標之效果
˙減低的毒性(例如相較於自由細胞介素或當與免疫細胞介素之重鏈融合時的細胞介素)
˙減低的免疫原性
˙較低的給藥劑量/頻率，特別是由於輕鏈細胞介素融合物之改善的半衰期(相較於重鏈融合等效物)
˙對於封阻僅僅一種PD-L1之配體的專一性(例如封阻CD80/PD-L1交互作用，但不封阻PD-1/PD-L1交互作用)
˙溶解度
˙穩定性
˙調配之容易性
˙給藥之頻率及/或投予之途徑
˙可製造性(例如表現、純化之容易性、同型)
1D05 ICK包含SEQ ID No：299之重鏈胺基酸序列、和SEQ ID No：300之輕鏈胺基酸序列。該輕鏈包含VL 域，該VL 域包含以上描述的抗體1D05之CDR和VL 序列，其於其重鏈與全長、野生型、人類IL-2細胞介素融合。其不含連接子胜肽。該重鏈包含VH 域，該VH 域包含以上描述的抗體1D05之CDR和VH 序列，其融合至失能IgG恆定區(SEQ ID No：205)。
1D05 D5-9 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如 以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D5-9(SEQ ID No：303)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-9 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-9(SEQ ID No：304)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D5-7 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D5-7(SEQ ID No：305)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1(SEQ ID No：306)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-2 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-2(SEQ ID No：307)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-3 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序 列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-3(SEQ ID No：308)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-4 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-4(SEQ ID No：309)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-5 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-5(SEQ ID No：310)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-6 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-6(SEQ ID No：311)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-7 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-7(SEQ ID No：312)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D1-8 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基 酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-8(SEQ ID No：313)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9(SEQ ID No：314)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-8 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-8(SEQ ID No：315)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-7 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-7(SEQ ID No：316)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-6 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-6(SEQ ID No：317)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-4 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-4(SEQ ID No：318)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-3 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-3(SEQ ID No：319)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D9-2 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-2(SEQ ID No：320)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D2-6 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D2-6(SEQ ID No：321)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D3-7 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D3-7(SEQ ID No：322)(其直接 與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
1D05 D4-8 ICK包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：33之VH 區胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D4-8(SEQ ID No：323)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
於以上ICK構築體之任一者中，該IL-2結合部分可以是變體IL-2，特別是具有以下者的的IL-2：R38A突變(如在描述成SEQ ID No：517的變體IL-2之胺基酸21-133中描述的)或R38Q突變(如在描述成SEQ ID No：518的變體IL-2之胺基酸21-133中描述的)。
於以上ICK構築體之任一者中，1D05抗體之VH 區可被調換成突變的1D05-重鏈突變體1(SEQ ID No：47)、突變的1D05-重鏈突變體2(SEQ ID No：48)、突變的1D05-重鏈突變體3(SEQ ID No：49)或突變的1D05-重鏈突變體4(SEQ ID No：342)之VH 區。較佳的1D05之突變的重鏈VH 區是突變的1D05-重鏈突變體4(SEQ ID No：342)。
因此，某些ICK構築體包含：突變的1D05-重鏈突變體4 D5-9 ICK，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：342之VH 區胺基酸序列(其包含如於本文中描述的突變的1D05-重鏈突變體4之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D5-9(SEQ ID No：303)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
突變的1D05-重鏈突變體4 D1-9 ICK，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：342之VH 區胺基酸序列(其包含如於本文中描述的突變的1D05-重鏈 突變體4之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-9(SEQ ID No：304)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
突變的1D05-重鏈突變體4 D1-8 ICK，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：342之VH 區胺基酸序列(其包含如於本文中描述的突變的1D05-重鏈突變體4之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D1-8(SEQ ID No：313)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
突變的1D05-重鏈突變體4 D9-7 ICK，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：342之VH 區胺基酸序列(其包含如於本文中描述的突變的1D05-重鏈突變體4之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-7(SEQ ID No：316)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
突變的1D05-重鏈突變體4 D9-2 ICK，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID No：342之VH 區胺基酸序列(其包含如於本文中描述的突變的1D05-重鏈突變體4之CDR)，其與具有SEQ ID No：205之胺基酸序列的失能IgG1恆定區融合。其輕鏈包含SEQ ID No：43之VL 胺基酸序列(包含如以上描述的1D05之CDR)，其於C端直接與IL-2 D9-2(SEQ ID No：320)(其直接與hIL-2之胺基酸21至133(SEQ ID No：324)融合)融合。
於以上ICK構築體之任一者中，1D05抗體之VL 區可被調換成突變的1D05-輕鏈突變體1(SEQ ID No：50)、突變的1D05-輕鏈突變體2(SEQ ID No：51)或突變的1D05-輕鏈突變體3(SEQ ID No：298)之VL 區。
於以上ICK構築體之任一者中，1D05抗體之VH 和VL 區兩者可被調換成其他於本文中描述的抗體(即84G09、411B08、411C04、411D07、385F01、413D08、386H03、389A03、413G05、413F09和414B06)之任一者之VH 和VL 區兩者。
於以上ICK構築體之任一者中，SEQ ID No：205之重鏈恆定區可被調換成SEQ ID No：193、195、197、199、203、205、340、524、526、528、530、532或534之重鏈恆定區之任一者。
免疫細胞介素可於以下文句或方面中描述。除非在其他方面很明顯，以上描述的概念之任一者之特徵皆準用於下文的方面之任一者。
方面第1項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合；和其中該免疫細胞介素包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1 GSGX2 YGX3 X4 FD，其中X1 、X2 和X3 獨立地為任何胺基酸，且X4 存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於本文中描述的方面中，CDR序列可根據任何對於所屬技術領域中具有通常知識者而言已知的方法測定，諸如使用Kabat方法、IMGT方法或Chothia方法，其各者皆於本文中更詳細地描述。在一個具體實例中，該等CDR區是人類CDR區。
除了該等CDR區外，該等VH 及/或VL 域可進一步包含架構區，諸如FW1、FW2和FW3。該等VH 及/或VL 域可來自於本文中描述的任何來源，且可以是(例如)完全人類、人類化、鼠類或駱駝科。在一個具體實例中，該等VH 及/或VL 域是人類VH 及/或VL 域。CDR可以是來自非人類來源(例如小鼠來源)並移植至人類架構區上。於另一個具體實例中，該等CDR是合成的。
於另一個具體實例中，VH 區可選自由以下者所組成的群組：抗體可變域(例如VL 或VH 、抗體單一可變域(域抗體或dAB)、駱駝科VHH 抗體單一可變域、鯊魚免疫球蛋白單一可變域(NARV)、NanobodyTM 或駱駝化VH 單一可變域)；T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM )；抗體恆定域(例如CH3 域，例如FcabTM 之CH2 及/或CH3 )，其中該恆定域不是功能性CH1 域；scFv；(scFv)2；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM )；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z-域(例如AffibodyTM 或SpA)；A-域(例如AvimerTM 或MaxibodyTM )；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體)；錨蛋白重複蛋白質(例如DARPinTM )；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM )；人類γ-晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。
該恆定區包含至少二個選自CH1 、CH2 、CH3 和CH4 的重鏈恆定區域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域和CH2 域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域、鉸鏈區和CH2 域。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域和CH3 域、與視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域和CH4 域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域、CH2 域和CH3 域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域、CH2 域和CH4 域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)CH1 域、CH3 域和CH4 域、和視情況存在的鉸鏈區。在一個具體實例中，該恆定區包含(或由以下者所組成)完整恆定區。
該恆定區可為任何於本文中描述的同型，例如IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM。在一個具體實例中，該恆定區來自任何於本文中描述的來源，且可以是(例如)人類、鼠類或駱駝科。在一個具體實例中，該恆定區是(完整)人類恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是人類IgG恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是(完整)人類IgG1恆定區。在一個具體實例中，該恆定區是無功效的(完整)人類IgG1恆定區。在一個具體實例中，該恆定區具有CDC及/或ADCC及/或ADCP活性。在一個具體實例中，該恆定區經工程改造以增強CDC及/或ADCC及/或ADCP活性。該恆定區可以是於以上本文之概念第30至32項中描述的恆定區之任一者。
該輕鏈恆定區可以是κ或λ輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區可以是如於以上本文之概念第28項中描述的。
IL-2細胞介素是賦予中度親和力IL-2受體(αβ)和高度親和力IL-2受體(αβγ)之一或二者IL-2活性的細胞介素分子。IL-2細胞介素包括變體IL-2細胞介素。IL-2細胞介素可來自人類來源或非人類來源，例如來自非人類哺乳動物、包括(但不限於)靈長類動物(例如猴子，如恆河猴或食蟹獼猴)、齧齒動物(諸如小鼠、大鼠和天竺鼠)農場動物、(諸如牛、綿羊、豬、山羊、馬、雞、 火雞、鴨和鵝)、和家養哺乳動物(諸如狗和貓)。在一個具體實例中，IL-2細胞介素是人類IL-2細胞介素。
用於本文中，「變體IL-2細胞介素」是具有至多達10個胺基酸從其N端序列缺失、與至多達5個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代、缺失或添加組合的細胞介素。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前15個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前10個胺基酸內)、與至多達5個(例如1、2、3、4或5個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細 胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與在該IL-2細胞介素之其他處之1個胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達9個(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組 成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達8個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、 6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達7個(例如1、2、3、4、5、6或7個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之 前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達5個(例如1、2、3、4或5個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達6個(例如1、2、3、4、5或6個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達4個(例如1、2、3或4個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)至多達3個(例如1、2或3個)從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達4個(例如1、2、3或4個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與至多達3個(例如1、2或3個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、 與至多達2個(例如1或2個)在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。在一個具體實例中，該變體IL-2細胞介素包含(或由以下者所組成)1或2個從其N端序列的胺基酸缺失(例如在所探討的野生型IL-2序列之前20個、或前15個、或前10個胺基酸內)、與一個在該IL-2細胞介素之其他處的胺基酸取代組合。
在該IL-2細胞介素之其他處的取代於下文之方面第44項中進一步界定。
特定的IL-2細胞介素和變體IL-2細胞介素於下文之方面第40至45項中進一步界定。
人類IL-2之α-鏈之胺基酸序列於SEQ ID No：327提供。人類IL-2之β-鏈之胺基酸序列於SEQ ID No：328提供。人類IL-2之γ-鏈之胺基酸序列於SEQ ID No：239提供。
於本文之方面或概念之任一者中，免疫細胞介素或抗PDL1抗體或片段可具有至少4小時、5小時、6小時、7小時或8小時的半衰期。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少9小時、或至少10小時、或至少11小時、或至少12小時。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少13小時、或至少14小時、或至少15小時、或至少16小時。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少17小時、或至少18小時、或至少19小時、或至少20小時。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少21小時、或至少22小時、或至少23小時、或至少24小時。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少25小時、或至少26小時、或至少27小時、或至少30小時。於另一個具體實例中，本文中提供的免疫細胞介素或抗PD-L1抗體或片段之任一者之半衰期為至少32 小時、或至少34小時、或至少36小時、或至少40小時。在一個具體實例中，該半衰期是在小鼠模型(例如人類PD-L1基因嵌入小鼠，例如在下文之實施例22中描述的、或以人類T細胞異種移植的免疫受損的小鼠)中測定。於另一個具體實例中，該半衰期是在食蟹獼猴中於單一劑量研究中測定(例如在下文之實施例18或實施例23中描述的)。於另一個具體實例中，該半衰期是在食蟹獼猴中於延伸型單劑研究中測定(例如在下文之實施例19或實施例26中描述的)。
方面第1a項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與選自以下者的抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、和免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如對CXCR3的促效活性)、CD27、CD3和ICOS(例如對ICOS的促效活性)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
於另一個具體實例中，專一性地與選自以下者的抗原結合的抗原 結合位置：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、和免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如對CXCR3的促效活性)、CD3和ICOS(例如對ICOS的促效活性)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
方面第1項之具體實例之任一者皆準用於方面第1a項。方面第2至54項之特徵或具體實例之任一者皆準用於方面第1a項。概念第1至70項之抗體之特徵或其他具體實例或特徵之任一者皆準用於方面第1a項。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合PD-L1(例如hPD-L1)。在一個具體實例中，該PD-L1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自選自阿特珠單抗/MPDL3280A(Roche)、avelumab/MSB0010718C(Merck)、BMS-936559/MDX-1105(BMS)、durvalumab/Medi4736(Medimmune)、KN-035、CA-170、FAZ-053 M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504的抗PD-L1抗體之任一者和在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者：WO2017/034916、WO2017/020291、WO2017/020858、WO2017/020801、WO2016/111645、WO2016/050721、WO2016/197367、WO2016/061142、WO2016/149201、WO2016/000619、WO2016/160792、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/179654、WO2015/173267、WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/195163、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、 WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959、WO2010/089411或WO2007/005874，該等抗體和序列以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)且為ICOS(例如hICOS)之促效劑。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合ICOS(例如hICOS)且為ICOS(例如hICOS)之拮抗劑。在一個具體實例中，該ICOS抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自於下文之配置第5項和配置第5a項中描述的抗ICOS抗體之任一者、和在文句第1至102項和文句第1a至21a項中描述的抗ICOS抗體之任一者。
於以下具體實例之任一者中，特定的抗原結合位置專一性地與人類目標結合。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫查核點抑制子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA的免疫查核點抑制子。在一個實方式中，該抗原結合位置專一性地結合選自TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3的免疫查核點抑制子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合PD-1(例如人類PD-1)。在一個具體實例中，該PD-1抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自派姆單抗(pembrolizumab)(吉舒達® (Keytruda® )/MK-3475)、納武單抗(nivolumab)(保疾伏® (Opdivo® )/BMS-936558/MDX-1106)、MEDI-0680/AMP514、PDR001、Lambrolizumab、BMS-936558、REGN2810、BGB-A317、BGB-108、PDR-001、SHR-1210、JS-001、JNJ-63723283、AGEN-2034、PF-06801591、傑諾單抗(genolimzumab)、MGA-012、IBI-308、BCD-100、TSR-042 ANA011、AUNP-12、 KD033、MCLA-134、mDX400、muDX400、STI-A1110、AB011、244C8、388D4、XCE853、或pidilizumab/CT-011、或來自在以下者中描述的抗PD-1抗體之任一者：WO2015/112800 & US2015/0203579(包括表1至3中的抗體)、US9,394,365、US5,897,862和US7,488,802、WO2017/087599(包括抗體SSI-361和SHB-617)、WO2017/079112、WO2017/071625(包括寄存物C2015132、融合瘤LT004、和抗體6F5/6 F5(Re)、6F5H1 L1和6F5 H2L2)、WO2017/058859(包括PD1AB-1至PD1AB-6)、WO2017/058115(包括67D9、c67D9、和hu67D9)、WO2017/055547(包括12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375和13112.15380)、WO2017/040790(包括AGEN2033w、AGEN2034w、AGEN2046w、AGEN2047w、AGEN2001w和AGEN2002w)、WO2017/025051 & WO2017/024515(包括1.7.3 hAb、1.49.9 hAb、1.103.11 hAb、1.103.11-v2 hAb、1.139.15 hAb和1.153.7 hAB)、WO2017/025016 & WO2017/024465(包括抗體A至抗體I)、WO2017/020858 & WO2017/020291(包括1.4.1、1.14.4、1.20.15和1.46.11)、WO2017/019896 & WO2015/112900 & US2015/0210769(包括BAP049-hum01至BAP049-hum16和BAP049-殖株-A至BAP049-殖株-E)、WO2017/019846(包括PD-1 mAb 1至PD-1 mAb 15)、WO2017/016497(包括MHC723、MHC724、MHC725、MHC728、MHC729、m136-M13、m136-M19、m245-M3、m245-M5和m136-M14)、WO2016/201051(包括抗體EH12.2H7、抗體hPD-1 mAb2、抗體hPD-1 mAb7、抗體hPD-1 mAb9、抗體hPD-1 mAb15、或選自表1的抗PD-1抗體)、WO2016/197497(包括DFPD1-1至DFPD1-13)、WO2016/197367(包括2.74.15和2.74.15.hAb4至2.74.15.hAb8)、WO2016/196173(包括表5、和圖1-5中的抗體)、WO2016/127179(包括R3A1、R3A2、R4B3、和R3D6)、WO2016/077397(包括在實施例9之表1中描述的抗體)、WO2016/106159(包括實施例2之表3中的鼠類抗體和在實施例3之表7、8和9中 的人類化抗體)、WO2016/092419(包括C1、C2、C3、EH12.1、mAb7-G4、mAb15-G4、mAb-AAA、mAb15-AAA)、WO2016/068801(包括殖株A3和其之變體和其他在圖1至4中描述的抗體)、WO2016/014688(包括10D1、4C10、7D3、13F1、15H5、14A6、22A5、6E1、5A8、7A4、和7A4D和實施例9/10之人類化抗體)、WO2016/015685(包括10F8、BA08-1、BA-08-2和15H6)、WO2015/091911 & WO2015/091910(包括實施例2、3和4中的抗犬類PD-1抗體)、WO2015/091914(包括表3中的抗犬類PD-1抗體)、WO2015/085847(包括mAb005、H005-1至H005-4)、WO2015/058573(包括cAB7)、WO2015/036394(包括LOPD180)、WO2015/035606(包括實施例2之表1中、實施例7之表14、15和16中和實施例11之表20、21和22中的抗體)、WO2014/194302(包括GA2、RG1B3、RG1H10、RG2A7、RG2H10、SH-A4、RG4A6、GA1、GB1、GB6、GH1、A2、C7、H7、SH-A4、SH-A9、RG1H11、和RG6B)、WO2014/179664(包括9A2、10B11、6E9、APE1922、APE1923、APE1924、APE1950、APE1963和APE2058)、WO2014/206107(包括殖株1、10、11、55、64、38、39、41和48)、WO2012/135408(包括h409A11、h409A16、和h409A17)、WO2012/145493(包括抗體1E3、1E8、1H3和h1H3 Var 1至h1H3 Var 14)、WO2011/110621(包括抗體949和在圖1至11中揭露的經修飾版本)、WO2011/110604(包括抗體948和在圖3至11中揭露的經修飾版本)、WO2010/089411(包括CNCM寄存編號1-4122、1-4080或1-4081)、WO2010/036959(包括實施例1之表1中的抗體)、WO2010/029435 & WO2010/029434(包括殖株2、10和19)、WO2008/156712(包括hPD-1.08A、hPD-1.09A、h409A11、h409A16和h409A17和在實施例2、表H、實施例4和表IV中描述的抗體)、WO2006/121168(包括殖株17D8、4H1、5C4、4A11、7D3、5F4、和2D3)、WO2004/004771或WO2004/056875(包括PD1-17、PD1-28、PD1-33、PD1-35、PD1-F2和在表1中描述的Ab)；該等抗PD-1抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CTLA-4，例如hCTLA-4。在一個具體實例中，該CTLA-4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自ipilimumab(MDX-010,CAS No.477202-00-9)、曲美木單抗(tremelimumab)(替西木單抗(ticilimumab)/CP-675,206)、抗體殖株2F1、殖株1F4(Abnova Corporation)、殖株9H10(EMD Millipore)、殖株BNU3(GeneTex)、殖株1 E2、殖株AS32(Lifespan Biosciences)殖株A3.4H2.H12(Acris Antibodies)、殖株060(Sino Biological)、殖株BU5G3(Creative Diagnostics)、殖株MIH8(MBL International)、殖株A3.6B10.G1、或殖株L3D10(BioLegend)或來自在以下者中描述的抗CTLA-4抗體之任一者：WO2017/087588(在圖2中揭露的ISV)、WO2017/084078(殖株C2、C4、C10、C11、C12和C13、和圖4-7)、WO2016/196237(包括AGEN1884w、AGEN2041w、圖19A、19B和表1-6中的序列)、WO2016/130986 & WO2016/130898(包括E8、F7和在表4中描述的Ab)、WO2016/015675(包括融合瘤LT001和抗體8D2、8D2H1L1、8D2H2L2、8D2H3L3、8D2H2L15和8D2H2L17)、WO2012/120125(包括3B10、8H5、和在實施例1、2、3和5中鑑認的Ab)、WO2010/097597(包括JMW-3B3和所揭露的其變體和片段)、WO2009/100140(包括10D1、1H5、3A4、6C10和在圖1至6中描述的抗體)、WO2007/008463 & WO2006/101692 & WO2006/101691 & WO2006/048749 & WO2005/09238、(包括4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、和10D1)、WO2006/096491(包括ATCC寄存編號11.2.1 11.2.1.4 PTA-5169和4.1.1 4.1.1.1 PTA-5166)、WO2006/066568(包括TGN2122.C、TGN2422.C、4.8H10H5和4.3F6B5和在表3至14中描述的抗體)、WO2006/029219(包括L3D10、L1B11、K4G4、KM10、和YL2)、WO2004/029069(包括ATCC寄存編號PTA-4537)、WO01/54732(包括 抗體25、26、27、29、33、34、35、36和38)、WO01/14424(包括3A4、9A5、2E2、2E7、4B6、4E10、5C4、5G1、11E8、和11G1和在實施例3和4和表3中鑑認的抗體)和WO00/37504(包括3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、和12.9.1.1)；該等抗CTLA-4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合TIGIT，例如人類TIGIT。在一個具體實例中，該TIGIT抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自RG-6058(MTIG-7192A)或來自在以下者中描述的抗TIGIT抗體之任一者：WO2017/053748(包括1A4、1D3、4A3、10A7、4.1D3.Q1E、h10A7.K4G3、4.1D3和其他在實施例1和2中描述的抗體)、WO2017/037707(包括VSIG9#1和258-csl#4)、WO2017/030823(包括14D7、26B10和實施例3中的人類化版本)、WO2016/191643(包括313R11、313R12、313R14、313R19、313R20、ATCC PTA-122180和ATCC PTA-122181)、WO2016/106302(包括14B2、13E6、6F9、11G11、10C9、16F6、11C9、27A9、10D7、20G6、24E8、24G1、27F1、15A6、4E4、13D1、9B11、10B8、22G2、19H2、8C8、17G4、25E7、26D8和16A8)、WO2016/028656(包括14A6、28H5或31C6和來自實施例6的人類化版本)、和WO2009/126688(US2013/0251720，包括10A7和1F4)；該等抗TIGIT抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合TIM-3，例如人類TIM-3。在一個具體實例中，該TIM-3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自F38-2E2(BioLegend)、殖株2E2(Merck Millipore)、殖株6B6E2、殖株024(Sino Biological)殖株344801(R&D Systems)、殖株E-18、殖株H-191(Santa Cruz Biotechnology)、 或殖株13A224(United States Biological)、TSR-022(Tesaro)或來自在以下者中描述的抗TIM-3抗體之任一者：WO2017/079115(包括於表30-38中列舉的抗TIM3抗體)、WO2017/055404(包括PD1TIM3-0389、PD1TIM3-0168、PD1TIM3-0166、TIM3-0038、TIM3-0018、TIM3-0028、TIM3-0438-表C)、WO2017/031242(表10)、WO2016/179194(包括圖1b中的抗體，包括mAb F38-2E2和2E2)、WO2016/171722(包括344823和來自融合瘤7D11、10G12、11G8、8B.2C12和25F.1D6的抗體)、WO2016/161270(包括APE5137和APE5121)、WO2016/111947(包括mAb5、mAb13、mAb15、mAb17、mAb21、mAb22、mAb26、mAb27、mAb48、mAb58和mAb91)、WO2016/071448(包括TIM3-0016、TIM3-0018、TIM3-0021、TIM3-0022、TIM3-0026、TIM3-0028、TIM3-0030、TIM3-0033、TIM3-0038、TIM3-0433、TIM3-0434、TIM3-0438和TIM3-0443)、WO2016/068802(包括1B9、1H9、1H10、2C7、2F4、2G6、1D9、1F4和2C8-圖1、2 & 3)、WO2016/068803(包括A3、B10、G6、G7、G9、A11和A11_gl-圖1、2 & 3)、WO2015/117002(包括ABTIM3、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum12、ABTIM-hum01、ABTIM-hum04、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum11和於表9中列舉的抗體)、WO2015/048312(包括5D12)、WO2014/022332(包括2C12)、WO2013/006490(包括表1中的抗體)、WO2011/155607(包括512、644、4545、4177、8213、344823和34823)、WO2003/063792(包括抗體8B.2C12和25F.1D6)、WO2017/019897(包括在表1-4中揭露的抗體分子，包括ABTIM3、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum22和ABTIM3-hum23)、WO2016/079050 & WO2016/079050(包括Tim3_0022、Tim3_0016、Tim3_0018、Tim3_00122、Tim3_0022、Tim3_0021、Tim3_0028、Tim3_0026、Tim3_0033、Tim3_0038、 Tim3_0030、1.7.E10、F38-2EL和27-12E12)；該等抗TIM-3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合LAG-3，例如人類LAG-3。在一個具體實例中，該LAG-3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自抗體殖株17B4(Enzo Life Sciences)、或殖株333210(R&D Systems)、或殖株14L676(United States Biological)、或C9B7W(PharMingen)、或11E、或IMO321、或mAb C9B7W(BioXcell)或來自在以下者中描述的抗LAG-3抗體之任一者：WO95/30750、WO2004/078928、WO2008/132601(包括IMP731 Lag-3 Ab、IMP321、A9H12 Lag-3 mAb和31G11)、WO2010/019570(包括25F7、26H10、25E3、8B7、11F2和17E5)、WO2014/140180(包括H5L7、H5L7BW、IMP731和表3 &表7中的抗體)、WO2014/179664(包括APE03109)、WO2014/008218(包括Lag3.1、Lag3.5、Lag3.6、Lag3.7和Lag3.8)、WO2015/042246、WO2015/116539(包括BMS-986016)、WO2015/138920(包括BAP050-hum01至BAP050-hum20、huBAP050(Ser)、BAP050-hum01-Ser至BAP050-hum20-Ser、BAP050-殖株-F、BAP050-殖株-G、BAP050-殖株-H、BAP050-殖株-I、BAP050-殖株-J、BAP050和BAP050-chi)、WO2015/198312、WO2016/028672(包括Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和Ab9)、WO2016/126858、WO2016/200782(包括LAG-3 mAb1至LAG-3 mAb6)、WO2017/015560(包括L32D10、L3E3、L3C5、L35D4、L35G6、L33H11、L32A9、L32A4、L3A1和在表3中列舉的抗體)、WO2017/062888(包括mAb1、H4H15477P、H4H15483P、H4H15484P、H4H15491、H4H17823P、H4H17826P2、H4H17828P2、H4sH15460P、H4sH15462P、H4sH15463P、H4sH15464P、H4sH15466P、H4sH15467P、H4sH15470P、H4sH15475P、H4sH15479P、H4sH15480P、H4sH15482P、H4sH15488P、H4sH15496P2、 H4sH15498P2、H4sH15505P2、H4sH15518P2、H4sH15523P2、H4sH15530P2、H4sH15555P2、H4sH15558P2、H4sH15567P2和H4H17819P)、WO2017/019894、WO2017/037203(包括8E2、13E2、34F4、17B4和IMP761)、WO2017/087589(包括11B09)或WO2017/087901；該等抗LAG3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合VISTA，例如人類VISTA。在一個具體實例中，該VISTA抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自在以下者中描述的抗VISTA抗體之任一者：WO2016/207717 & WO2015/097536(包括VSTB50、VSTB53、VSTB60、VSTB95、VSTB112、VSTB116、VSTB174、VSTB175、VSTB149、VSTB140和表1A和實施例7和8中的抗體)和WO2014/190356(包括殖株2D3和18C3)；該等抗VISTA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫調節子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合以下免疫調節子：選自BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CD155、或選自BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R的免疫調節子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合GARP，例如人類GARP。在一個具體實例中，該GARP抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自G14D9、 Plato-1、272、G6、50 G10或7B11或來自在以下者中描述的抗GARP抗體之一者之任一者：WO2007/113301 & WO2015/015003(包括MHGARP8、LHG-10、LHG-10-D、LHG-10.3-D、LHG-10.4-D、LHG-10.5-D、LHG-10.6-D、LHG-10.3、LHG-10.4、LHG-10.5、LHG-10.6、27E10、MHGARP1、MHGARP2、MHGARP3、MHGARP4、MHGARP5、MHGARP6、MHGARP7和MHGARP9)、WO2017/051888(包括110F、105F、c151D、c198D、h198D、h151D、h151D-H1L1和h198D-H3L4)；該等抗GARP抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合SIRPα，例如人類SIRPα。在一個具體實例中，該SIRPα抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自ED9(ThermoFisher)、或602411(Novus Biologicals)、或來自在以下者中描述的抗SIRPα抗體之任一者：WO97/48723、WO00/24869(包括10C4)、WO00/66159(包括ED9和ED17)、WO01/40307、WO02/092784(包括SE5A5、SE7C2和SE12C3)、WO2004/108923(包括SE12C3和2F34)、WO2009/046541(包括P84)、WO2011/076781、WO2012/172521、WO2012/040207(包括SE5A5和小鼠P84)、WO2013/056352(包括29-AM4-5、Ab AM4-5、AM5-1、AM5-3、AM5-5、AM5-6、SIRPα-AM3-35、AM4-1、SIRP29-AM3-35、SIRP29-AM4-5、SIRP29-AM4-1、29-AM2-2、29-AM4-4、29-AM4-1、29-AM4-5、29-AM3-35和SIRP29-AM3-63)、WO2016/063233、WO2016/205042(包括P362)或WO2015/138600(包括KWAR23)；該等抗SIRPα抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR4，例如人類CXCR4。在一個具體實例中，該CXCR4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其為ulocuplumab/BMS-936564、殖株44717.111或PF-06747143的或為來自在以下者中 描述的抗CXCR4抗體之任一者：WO97/49424(包括MAB12G5)、WO99/50461、WO01/42308、WO03/066830 & WO2003/066830(包括Ab124和Ab125)、WO2004/059285(包括ALX40-4C)、WO2006/089141(包括mAb 2N、6R、18、19、20、33和48)、WO2007/005605、WO2008/142303(包括MAB170、MAB171、MAB173和MAB172)、WO2008/060367 & WO2013/071068 & WO2015/015401(包括BMS-936564/MDX-1338)、WO2009/140124(包括抗體I、II、III、IV和V)、WO2009/117706(包括701、708、716、717、718和4G10)、WO2011/161266(包括4CXCR100、4CXCR103、4CXCR104、4CXCR101、4CXCR238D2和4CXCR238D4)、WO2011/098762(包括C-9P21(表1)、B-1M22(表2)、C1124(表3)、D-1K21(表4)和9N10(表5))、WO2012/175576、WO2013/013025(包括2A4、6C7、4C1、7C8、5C9和5E1)、WO2013/017566(包括Mab 427aB1和515H7)、WO2013/017562(包括1-3859 Mab和515H7)、WO2015/069874(包括對應於Seq ID編號25和29的抗體)、WO2015/015401(包括12A11、6B6、3G10、m3G10.hlgG1、m3G10.hlgG4、h3G10.A57.hlgG1、h3G10.A57.A58A.hlgG1、h3G10.1.91.A58A.hlgG1、h3G10.1.91.A58B.hlgG1和h3G10.2.37.2.72.hlgG1)、WO2016/156570(包括281F12、281A6和281D4)、WO2016/109872(包括於表1、2、9 & 12中列舉的抗體、M3-114-6H、AM4-272-6H、AM3-523-6H、AM4-272、AM3-114、AM3-523、AM4-746和AM4-1121)、WO2017/071625、WO2012/175576、WO2010/125162 & WO2012/055980 & WO2011/121040 & WO2010/037831(包括c414H5(414H5)、c515H7(515H7)和301aE5)、WO2009/138519(包括ALX40-4C、238D2、238D4、237B5抗體和在表1、表1.1、表A-I、表B-1.1 & B-5中的列舉的序列)、WO2011/042398(包括238D2和238D4)、WO2011/083140(包括該等在表C-2、C-3、C-4 & C-5、圖2中揭露者和ALX-0651、15H3、10E12、10G10、238B6、10E9、281E10、10A10、14A2和15A1)或 WO2011/083141；該等抗CXCR4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合BTLA，例如hBTLA。在一個具體實例中，該BTLA抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自抗體殖株1B7、殖株2G8、殖株4C5(Abnova Corporation)、殖株4B8(antibodies-online)、殖株MIH26(Thermo Scientific Pierce Antibodies)、殖株UMAB61(OriGene Technologies)、殖株330104(R&D Systems)、殖株1B4(Lifespan Biosciences)、殖株440205、殖株5E7(Creative Diagnostics)或來自在以下者中描述的抗BTLA抗體之任一者：WO2016/176583(包括殖株6F4)、WO2011/014438(包括8D5、8A3、20H4、21H6、15C5、19A7和4C7)、WO2010/106051(包括CNCM寄存編號1-4123)和WO2008/076560(包括1B4、E4H9、3C2、3C2a、6A5、11E2、E8D9、10H6和4C9，如於實施例2中詳述的)；該等抗BTLA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合hVEM，例如人類hVEM。在一個具體實例中，該HVEM抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自在以下者中描述的抗HVEM抗體之任一者：WO2008/083169(包括LBH1)；該等抗BTLA抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CSF1R。在一個具體實例中，該CSF1R抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自在以下者中描述的抗CSF1R抗體之任一者：WO2009/026303(包括1.2、1.109、2.360和1.2.SM和圖1和2中的抗體)、WO2009/112245(包括CXIIG6)、WO2011/070024(包括Mab 2F11、2E10、2H7和1G10、和其衍生物)、WO2011/107553(包括7H5.2G10/DSM ACC2922)、 WO2011/123381(包括抗體1和抗體2)、WO2011/131407(包括7G5.3B6/DSM ACC2921)、WO2011/140249(包括0301、0302、和0311其衍生物和表2、3和5中的抗體)、WO2013/169264 & WO2014/036357 & WO2016/106180 & WO2016/168149(包括huAb1至huAb16)、WO2012/110360 & WO2013/057281(包括CXIIG6、H19K12、H27K5和H27K15和表1和2之人類化抗體)、WO2013/087699(包括9D11.2E8和10H2.2F12)、WO2014/072441(包括H27K15)、WO2014/173814 & WO2013/132044(包括Mab 2F11、Mab 2E10、Mab 2H7、Mab 1G10和sc2-4A5和表3和3B中的抗體)、WO2015/028455 & WO2015/028454(包括Ab535、Ab969、和衍生物，例如Ab969.g2)、WO2015/036511 & WO2016/207312(包括2F11、2E10和在具體實例33中描述的衍生物)和WO2017/049038(包括ALM-423和在表2中列舉的抗體)；該等抗CSF1R抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD39，例如人類CD39。在一個具體實例中，該CD39抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自BY40、BY12、BA54g(Biolegend)、BU61(Santa Cruz Biotech)、A1(Ebiosciences)、AC2(Immunotech)、22A9(Abcam)、24DMS1或在以下者中描述的抗CD39抗體之任一者：WO96/32471、WO00/04041、WO01/10205(包括CD39L4)、WO2009/09547(包括CNCM-I-3889/BY40)、WO2014/169255、WO2012/085132(包括抗體VY12、BY40和BA54g)、WO2016/073845(包括R29-5-13A、R29-5-71A、R29-5-165C和R29-9-8B)、WO2017/089334(包括1-391、1-392和從融合瘤I-3889和CNCM I-41171產生的抗體)和WO2009/095478；該等抗CD39抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD40，例如人類CD40。在一個具體實例中，該CD40抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、 CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自BMS3h-56-269、CP-870,893、dacetuzumab、SEA-CD40、ADC-1013、RO7009789和Chi Lob 7/4、或來自在以下者中描述的抗CD40抗體之任一者：WO2017/059243、WO2017/059196、WO2017/040932、WO2017/040566、WO2017/004016、WO2017/004006、WO2016/196314、WO2016/028810、WO2016/023960、WO2016/023875、WO2015/134988、WO2015/091853、WO2014/070934、WO2014/065403、WO2014/065402、WO2014/04298、WO2013/164789、WO2013/034904、WO2012/149356、WO2012/145673、WO2012/125569、WO2012/111762、WO2012/075111、WO2012/065950、WO2012/041635、WO2011/123489、WO2010/123012、WO2010/104761、WO2010/121231、WO2009/062125、WO2010/104747、WO2010/104748、WO2010/104749、WO2010/024676、WO2009/094391、WO2009/062054、WO2008/091954、WO2007/130493、WO2007/129895、WO2007/124299、WO2007/053767、WO2007/053661、WO2006/128103、WO2006/073443、WO2005/063981、WO2005/063289(US2012/0263732)、WO2005/044855、WO2005/044306、WO2005/044294、WO2005/044307、WO2005/044304、WO2005/044854、WO2005/044305、WO03/040170(US7,563,442B、US7,618,633B、US7,338,660B、US7,288,251B、US7,626,012B、US8,388,971B、US2013/0024956)、WO03/029296、WO02/088186、WO01/83755、WO02/28905、WO02/28480、WO02/28481、WO02/28904、WO01/37870、WO01/16180、WO00/75348WO99/61057、WO99/42075、WO97/31025、WO95/17202和WO95/09653；該等抗CD40抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD73，例如人類CD73。在一個具體實例中，該CD73抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、 CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自1E9(Santa Cruz Biotechnology)、AD2、7G2、4G4或來自在以下者中描述的抗CD73抗體之任一者：WO2017/064043(包括7H10、12F9、15D7、4B11、11D9和9D2)、WO2016/081748(包括4C3、7A11、6E11、5F8、4C3、11F11、11A6、CD73.4-1、CD73.4-2、CD73.3、11F11-1、11F11-2、11F11、4C3-1、4C3-2、4C3-3、4D4、10D2-1、10D2-2、11A6、24H2、5F8-1、5F8-2和5F8-3)、WO2016/131950(包括11E1、8C7、3C12和6E1)、WO2016/075176(包括MEDI9447、殖株10.3和殖株2C5)& WO2016/075099(包括CD730004、CD730008、CD7300011、CD730021、CD730042、CD730046、CD730047、CD730068和CD730069)、WO2016/055609(包括11E1、6E1、3C12和8C7)；該等抗CD73抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD96，例如人類CD96。在一個具體實例中，該CD96抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其為6A6、或NK92.39(E bioscience)、1C8、3H8、MAA6359的或來自在以下者中描述的抗CD96抗體之任一者：WO2008/073316、WO2009/007124、WO2013/184912、WO2014/089169、WO2014/149310(包括抗體3.3)、WO2015/024060或WO2015/024042、WO2015/024060(包括mAb 3.3)；該等抗CD96抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR2，例如人類CXCR2。在一個具體實例中，該CXCR2抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自在以下者中描述的抗CXCR2抗體之任一者：WO2015/169811(包括HY29和HY29GL)、WO2014/170317(包括CX2-Mab#1至#19)、WO2012/062713、 WO2013/168108(包括163D2-127D1、163E3-127D1、163E3-54B12、163D2-54B12、2B2-163E3、2B2-163D2、97A9-2B2、97A9-54B12、127D1-163D2、127D1-163E3、2B2-97A9、54B12-163D2、54B12-163E3、163D2-2B2、163E3-2B2、127D1-97A9、54B12-97A9、97A9-127D1和其之衍生物)、WO2009/117706(包括48311.211、5E8/CXCR2、殖株19和其衍生物)、WO2009/120186(包括RII115、48311和其衍生物)和WO2002/26249；該等抗CXCR2抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD200，例如人類CD200。在一個具體實例中，該CD200抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自DX-109、samalizumab/ALXN-6000、TTI-200.7或來自在以下者中描述的抗CD200抗體之任一者：WO99/24565(包括M3B5和實施例4和5中的抗體)、WO02/11762(包括3B6和實施例中的抗體)、WO2004/060295(US2004/0213783)、WO2004/078938(包括scFv-9)、WO2006/020266(US8,840,885B2，包括CG1R3A10、cG2aR3A10、cG2aR3B7、dGlR3A5、dGlR3B5、和dGlR3B10和在圖9A-9C、圖21A和21B中描述的抗體)、WO2007/084321(US8,709,415B2，包括ALXN5200、hB7VH3VL2、C2aB7G1、C2aB7G2/G4、V3V2-G1和V3V2-G2/G4)、WO2009/014745(包括OX90mG2a(Fig.10)、OX90NE和OX90NE-AG)、和WO2011/100538 & US2013/0189258(包括抗體1和抗體2)；該等抗CD200抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CCR4，例如人類CCR4。在一個具體實例中，該CCR4抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自mogamulizumab、KM3060(參見Niwa等人，2004,Cancer Research 64, 2127-2133)、和KW-0761(參見Ishida等人，Annals of Oncology 2008,vol 19,supplement 4,513)或來自在以下者中描述的抗CCR4抗體之任一者：WO2016/178779 & WO2016/057488(包括mAb2-3、1-44、1-49、2-1和2-2)、WO2015/179236(包括KW-0761)、WO2013/166500(包括mAb1567、c1567、h1567、mAb 1-4和2-3和實施例6和13中的抗體)、WO2012/076883(包括抗體208、306、308、406、501、503、601、603和803-表1-9)、WO2010/142952(包括17G、9E、11F、9E10、9E10J和9E1D-參見表1-16)、WO2009/086514(包括mAb1567和實施例14中的人類化mAb)、WO2005/035582(包括DG44/CCR4抗體和Ms705/CCR4抗體(FERM BP-8467))、WO2005/053741 & WO01/64754(US6,989,145B、US7,666,418B、US8,197,814B、US8,632,996B，包括KM2160(FERM BP-10090)、KM2760(FERM寄存物BP-7054))、WO2003/018635(包括KM2160、KM8759(FERM BP-8129)和KM8760(FERM BP-8130)、WO00/42074(US6,488,930B、US7,138,117B，包括2B10、10E4、1G1和該等以ATCC登錄編號HB-12624和HB-12625寄存的抗體)和WO00/41724(US6,881,406B、US6,245,332B，包括1G1和以ATCC登錄編號HB-12624寄存的抗體)；該等抗CCR4抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCL9，例如人類CXCL9。在一個具體實例中，該CXCL9抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自mAb 392-100或AF392(R&D Systems)。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCL10，例如人類CXCL10。在一個具體實例中，該CXCL10抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其為mAb266(R & D Systems)的或來自在以下者中描述的抗CXCL10抗體之任一者： WO017/8708(包括CR.G(IP-10)(IgG1)(PharMingen)ande IP-10(IgG)(A.Luster)、WO02/15932、WO03/006045、WO2004/082714、WO2004/045525、WO2004/045526、WO2004/101511(包括表1中的抗體和AIP12、HuAIP12、MuAIP12、AIP13、HuAIP13、MuAIP13、AIP6、AIP8、AIP14、AIP18、AIP21、AIP22、AIP5和AIP17)、WO2005/060457(包括AIP5、AIP6、AIP8、AIP10、AIP12、AIP13、AIP14、AIP17、AIP18、AIP21、AIP22、AIP32和AIP36)、WO2005/011605、WO2005/023201、WO2005/058815(包括1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12和10A12S13C4)、WO2005/084708、WO2006/039819、WO2006/118085、WO2008/047486、WO2008/044824(包括抗體#124、#31、#28、#43和#137)、WO2008/106200、WO2009/023566、WO2012/149320(包括MSX-1100和6A5)、WO2014/003742(包括實施例14之抗體)、WO2013/170735、WO2014/189306、WO2015/063187；該等抗CXCL10抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD155，例如人類CD155。在一個具體實例中，該CD155抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自殖株SKII.4(BioLegend)。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合免疫活化子。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自以下者的免疫活化子：CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如對CXCR3的促效活性)、CD3和ICOS(例如對ICOS的促效活性)。在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合選自ICOS、CD137、GITR和OX40的免疫活化子。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD137，例如hCD137。在一個具體實例中，該CD137抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、 CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自urelumab、BMS-663513、PF-05082566(Pfizer)、1D8和3E1、4B4(BioLegend 309809)、H4-1BB-M127(BD Pharmingen 552532)、BBK.2(Thermo Fisher M S621PABX)、145501(Leinco Technologies B591)、由以ATCC No.HB-11248寄存的細胞株生產的抗體(美國專利案6974863)或XmAb-5592、或來自在以下者中描述的抗CD137抗體之任一者：WO2017/04945、WO2016/134358、WO2015/179236、WO2012/177788、WO2012/145183、WO2012/032433、WO2009/135019、WO2005/035584、美國專利案6974863、WO2004/055513和WO2004/010947；該等抗CD137抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合GITR，例如hGITR。在一個具體實例中，該GITR抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自MK4166、TRX518、TRX385、MAB689(R & D Systems)、YGITR765(Novus Biologicals)或1D8(Novus Biologicals)、或來自在以下者中描述的抗GITR抗體之任一者：WO2015/187835(包括28F3、3C3-1、3C3-2、2G6、8A6、9G7-1、9G7-2、14E3、19H8-1、19H8-2、19D3、18E10、和6G10)、WO2015/184099(包括1042-7、32-15、1039-45、1333-21、231-1039-45、231-32-15、Hum231#1、Hum231#2、m6C8、pab1964、至pab1973、pab1975至pab1977、pab1979至pab1981、pab1983、pab2159、pab2160、pab2161和表1和2中的抗體)、WO2015/031667(包括表1中的抗體Ab1至Ab59)、WO2015/026684(包括具有Seq ID 1-66之CDR序列的抗體)、WO2013/039954(包括2155、1718、1649、1362、954、827、698、706和於表1 & 3中列舉的抗體)、WO2011/051726(包括含有於第17頁列舉的CDR a-f的抗體)、WO2011/028683(包括抗體36E5、61F6、61G6、3D6、6H6、1D8、17F10、35D8、49A1、9E5、31H6和來自融合瘤PTA-9889、PTA-9890、PTA-9891、 PTA-9892、PTA-9893、PTA-10286、PTA-10287、PTA-10288、PTA-10289、PTA-10290、和PTA-10291的抗體)、WO2009/009116(包括抗體2F8)、WO2007/133822(包括在表1中列舉的抗體)、WO2006/105021(包括6C8、2F8、HuN6C8-Agly、HuQ6C8-Gly、和HuQ6C8-Agly)、WO2006/050172 & WO2004/084942(包括DTA-1)、WO03/006058(包括抗GITR/TNFRSF18# AF524)、WO2016/054638(包括mAb #1-81、#3-167、#5-139、#7-192、#10-116、#11-126、#12-46、#13-169、#14-182、#15-68和#17-60)、WO2016/196792(包括6G10、28F3、19D3、18E10、3C3、2G6、8A6、9G7、14E3和19H8)、WO2017/087678(包括28F3、19D3、18E10、3C3-1、3C3-2、2G6、8A6、9G7-1、9G7-2、14E3、19H8-1、19H8-2和6G10)；該等抗GITR抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合OX40，例如hOX40。在一個具體實例中，該OX40抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自GSK3174998、L106 BD(Pharmingen產品# 340420)、ACT35(Santa Cruz Biotechnology，目錄# 20073)、MOXR0916、MEDI-6469、MEDI-0562、9B12(Weinberg,A.D.、等人，J Immunother 29,575-585(2006))，在Morris等人，Mol Immunol.May 2007；44(12)：3112-3121中描述的人類化抗OX40 Ab、或來自在以下者中描述的抗OX40抗體之任一者：WO2017/077085(包括SAP9、SAP28.2、SAP15.3、SAP29-50、SAP25-29和SAP29-23和在實施例4和5中描述的人類化版本)、WO2017/063162(包括O3、O19、O21和實施例5-表2中的親和力成熟版本，包括21#H28H33、21#H65、21#H96、21#VHnew-L80、21#H96-L80)、WO2017/050729(包括SP197)、WO2017/021912 & WO2017/021910(包括抗體106-222、OX86、和在圖6和7中描述的抗體)、WO2016/200836 & WO2016/200835 (包括MOXR0916/1A7.gr1 IgG1)、WO2016/196228(包括3F4、14B6-1、14B6-2、23H3、18E9、8B11、20B3、20C1、6E1-1、6E1-2、14A2、14A2-1、14A2-2、L106、OX40.1、OX40.5、OX40.8、OX40.6、和OX40.16和OX40.21-圖1至10)、WO2016/179517(包括11D4、pab1949、pab1949-1、pab2044、pab2193-1、表1至4)、WO2016/057667(包括9B12和OX40mAb24)、WO2015/153513(包括3C8、1D2、1A7和在序列表中描述的其變體，包括A1A7.gr1和3C8.gr.5、在圖1中描述的抗體)、WO2014/148895(包括ACT35、12H3、12H3(圖25)-和人類化版本VL1H1、VL1VH2、VL1VH3、VL2H1、VL2VH2和VL2VH3(圖43 & 44)和20E5(圖24))、WO2013/068563(包括A26[圖2])、WO2013/038191(包括ACT35、12H3和12H3)、WO2013/028231(包括119-122、119-43-1、106-222和表1中的抗體)、WO2013/008171(包括2F8、1D4和其衍生物，包括VH6/VL9、和圖4和5和表6和7中的抗體)、WO2012/027328(包括119-122、119-43-1、Hu106和Hu106-222)、WO2010/096418(包括A26)、WO2008/106116(包括表1和2中的抗體、和A10(inc A10A-F)、B66-圖14-B2、B24、B36、B37、和B39)和WO2007/062245(包括112V8(ATCC No.PTA-7219)、112Y55(ATCC No.PTA-7220)、112Y131(ATCC No.PTA-7218)、112F32(ATCC No.PTA-7217)和112Z5(ATCC No.PTA-7216)；該等抗OX40抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CXCR3，例如CXCR3。在一個具體實例中，該CXCR3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自GSK3174998或來自在以下者中描述的抗CXCR3抗體之任一者：WO2016/200836、WO2016/200835、WO2016/196228、WO2016/179517、WO2016/057667、WO2015/153513、WO2014/148895、WO2013/068563、 WO2013/038191、WO2013/028231、WO2013/008171、WO2012/027328、WO2010/096418、WO2011/073180、WO2008/106116和WO2007/062245；該等抗CXCR3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD27，例如hCD27。在一個具體實例中，該CD27抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自在以下者中描述的抗CD27抗體之任一者：WO2016/145085(包括1F5)、WO2015/016718(包括hCD27.15和1F5)、WO2014/140374(包括2F2、5F24、5F32、10F13、10F31、11F26、1052至015、F2A4B2和其衍生物，包括hz5F24VH+V5Q、hz5F24VL+K45Q)、WO2013/138586(包括C2177、C2186、C2191、和C2192和實施例8至12、和表7至42中的衍生物)、WO2012/004367(包括hCD27.15/ATCC編號PTA-11008)、WO2011/130434(包括1G5、1H8、3H12、3H8、2G9、1F5、3A10、2C2、ms 1A4、ms 9F4和ms M-T271)、WO2011/081164 & WO2010/001908(包括KM4027、KM4028、KM4026、KM4030、KM4032和其衍生物)、WO2008/051424(包括LG3A10和AT124-1)；該等抗CD27抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合CD3，例如hCD3。在一個具體實例中，該CD3抗原結合位置包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區，其係來自OKT3抗體、otelixizumab、teplizumab或visilizumab、或來自在以下者中描述的抗CD3抗體之任一者：WO2017/010874、WO2017/009442、WO2016/204966、WO2016/180721、WO2016/179003、WO2016/116626、WO2016/014974、WO2015/104346、WO2015/095392、WO2015/001085、WO2014/047231、WO2013/188693、WO2013/186613、WO2013/158856、WO2012/173819、WO2012/162067、 WO2005/118635、WO2004/108158、WO2004/052397、WO2004/024771、WO01/51644、WO00/05268、WO97/44362、WO93/19196、WO92/06193和WO91/09968；該等抗CD3抗體之序列和特徵以引用的方式併入本文中。
方面第1b項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；c)視情況存在的，連接子，(L)；和d)IL-2細胞介素；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：e)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；和f)輕鏈恆定區，(CL )；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與選自以下者的抗原結合：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、和免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27、CD3和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
於另一個具體實例中，專一性地與選自以下者的抗原結合的抗原結合位置：免疫查核點抑制子(諸如PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如TIGIT、TIM-3和LAG-3)、免疫調節子(諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、 SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R)、和免疫活化子(諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD3和ICOS(例如促效性抗ICOS抗體)，例如ICOS、CD137、GITR和OX40)。
方面第1項及/或方面第1a項之具體實例之任一者皆準用於方面第1b項。方面第2至54項之特徵或具體實例之任一者皆準用於方面第1b項。概念第1至70項之抗體之特徵或其他具體實例或特徵之任一者皆準用於方面第1b項。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地結合如在方面第1a項中提出的抗原之任一者。
在一個具體實例中，該抗原結合位置專一性地與如由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合，且與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合；且其中該免疫細胞介素包含VH 域，該VH 域包含CDRH3，該CDRH3包含模體X1GSGX2YGX3X4FD，其中X1 、X2 和X3 獨立地為任何胺基酸，且X4 存在或不存在，且若存在，則可為任何胺基酸。
於方面第1或1a項中，f)部分之措辭可被取代為讀成：「f)細胞介素，其係例如選自IL-7、IL-15、IL-21、IL-12、GM-CSF、TNFα、TGFβ、CXCL9、CXCL10和干擾素-α」。於1b中，d)部分之措辭可被取代成「d)細胞介素，其係例如選自IL-7、IL-15、IL-21、IL-12、GM-CSF、TNFα、TGFβ、CXCL9、CXCL10和干擾素-α」。因此，如本文中揭露的免疫細胞介素可含有除了具有IL-2細胞介素活性的細胞介素以外的細胞介素。於一個具體實例中，該細胞介素是IL-7(SEQ ID No：330)。在一個具體實例中，該細胞介素是IL-15(SEQ ID No：331)。在一個具體實例中，該細胞介素是IL-21(SEQ ID No：332)。在一個具體實例中，該細胞介素是IL-12，其包含α-鏈(SEQ ID No：336)和β-鏈(SEQ ID No：337)。於一個具體實例中，該細胞介素是GM-CSF(SEQ ID No：333)。在一個具體實例中， 該細胞介素是TNFα(SEQ ID No：335)。在一個具體實例中，該細胞介素是TGFβ。在一個具體實例中，該細胞介素是CXCL9(SEQ ID No：338)。在一個具體實例中，該細胞介素是CXCL10(SEQ ID No：339)。在一個具體實例中，該細胞介素是干擾素-α(SEQ ID No：334)。
於另一個具體實例中，該細胞介素是免疫刺激性細胞介素。於另一個具體實例中，該細胞介素是T細胞刺激性細胞介素。
方面第2項.根據方面第1項的免疫細胞介素，其中X1 為含羥基胺基酸，其視情況為T。
方面第3項.根據方面第1項或方面第2項的免疫細胞介素，其中X2 為鹼性胺基酸，其視情況為K。
方面第4項.根據方面第1至3項中任一項的免疫細胞介素，其中X2 為含羥基胺基酸，其視情況為S或T。
方面第5項.根據申請專利範圍第1至4項中任一項免疫細胞介素，其中X3 為芳香族胺基酸，其視情況為W。
方面第6項.根據方面第1至5項中任一項的免疫細胞介素，其中X4 不存在。
方面第7項.根據方面第1至5項中任一項的免疫細胞介素，其中X4 存在。
方面第8項.根據方面第7項的免疫細胞介素，其中X4 是脂肪族胺基酸，其視情況為G。
方面第2至7項之特徵可以是如於上文概念第2至7項中之任一者中界定的。
方面第9項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含： a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與hPD-L1結合，並與抗體1D05競爭與該hPD-L1的結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列，視情況地，其中該免疫細胞介素是根據方面第2至8項中任一項。
於此方面，在概念第9、和9a至l項中描述的CDRH3之特徵之任一者、和概念第9項之具體實例之任一者皆準用。
方面第10項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在專一性地與hPD-L1結合的抗原結合位置中；且 其中該VH 域包含12至20個胺基酸的CDRH3且其係衍生自人類VH 基因節段、人類D基因節段和人類JH 基因節段之重組，其中該人類JH 基因節段是IGHJ5(例如IGHJ5*02)。
於此方面，在概念第10和10a項中描述的CDRH3之特徵之任一者皆準用。
方面第11項.根據方面第10項的免疫細胞介素，其中該人類VH 基因節段是IGHV3(例如IGHV3-9，諸如IGHV3-9*01)。
於此方面，在概念第11、11a或11b項中描述的基因節段之特徵之任一者皆準用。
方面第12項.根據方面第10項或方面第11項的免疫細胞介素，其中該抗體或片段包含VL 域，該VL 域係衍生自人類Vκ基因節段、和人類Jκ基因節段之重組，其中該人類VL 基因節段是IGκV1D(例如IGκV1D-39，諸如IGκV1D-39*01)。
於此方面，在概念第12、12a或12b項中描述的基因節段之特徵之任一者皆準用。
方面第13項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素； 其中該VH 域和VL 域包含在抗原結合位置中，該抗原結合位置專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基與抗體1D05所專一性地結合的抗原決定基相同。
於此方面，在概念第13和13a至13l項中任一項中描述的抗原決定基、分析和其他具體實例之特徵之任一者皆準用。
方面第14項.根據方面第13項的免疫細胞介素，其中該抗原決定基係藉由無關胺基酸掃描鑑認、或藉由X射線結晶學鑑認。
方面第15項.根據方面第14項的免疫細胞介素，其中該抗原決定基之接觸殘基係由在無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)中如由SPR測定的至少10倍的親和力之減低所定義。
於此方面，概念第15項之特徵之任一者皆準用。
方面第16項.一種免疫細胞介素，其包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中該重鏈依N端至C端方向包含：a)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的VH 域；和b)重鏈恆定區；且其中該輕鏈依N端至C端方向包含：c)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的VL 域；d)輕鏈恆定區，(CL )；e)視情況存在的，連接子，(L)；和f)IL-2細胞介素；其中該VH 域和VL 域包含在與抗體1D05競爭與hPD-L1的結合的抗原結合位置中。
於此方面，概念第16a至16l項之抗體之特徵之任一者或在概念第16項中描述的競爭性分析和其他具體實例之任一者、或概念第35項之特徵皆準用。
方面第17項.根據方面第10至16項中任一項的免疫細胞介素，其 中該VH 域包含SEQ ID No：29或32之CDRH3序列、或包含6個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：29或32之CDRH3序列。
於此方面，概念第17a至17l項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第18項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該VH 域包含SEQ ID No：27或30之CDRH1序列或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：27或30之CDRH1序列。
於此方面，概念第18a至18l項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第19項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該VH 域包含SEQ ID No：28或31之CDRH2序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：28或31之CDRH2序列。
於此方面，概念第19a至19l項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第20項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列、或與SEQ ID No：33至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的重鏈可變域胺基酸序列(例如SEQ ID No：47至49之重鏈序列之任一者的VH 域序列)。
於此方面，概念第20a至20l項之抗體之特徵之任一者或概念第20項之具體實例之任一者皆準用。
方面第21項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含該重鏈之第一和第二複本。
方面第22項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：37或40之CDRL1序列、或包含3個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：37或40之CRDL1序列。
於此方面，概念第22a至22l項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第23項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：38或41之CDRL2序列、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：38或41之CRDL2序列，例如SEQ ID No：50之CDRL2序列。
於此方面，概念第23a至231項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第24項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：39或42之CDRL3序列、或包含4個或更少的胺基酸取代的SEQ ID No：39或42之CRDL3序列。
於此方面，概念第24a至24l項之抗體之特徵之任一者皆準用。
方面第25項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含VL 域，該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列、或與SEQ ID No：43至少80%(例如至少85%、或至少90%)相同的輕鏈可變域胺基酸序列(例如SEQ ID No：50或51之輕鏈序列中的VL 域序列)。
於此方面，概念第25a至25l項之抗體之特徵之任一者或概念第25項之具體實例之任一者皆準用。
方面第26項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其包含該輕鏈之第一和第二複本。
方面第27項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其專一性地與如由SEQ ID No：2所界定的食蟹獼猴PD-L1結合。
於此方面，概念第27項之具體實例之任一者皆準用。
方面第28項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該抗體或片段包含κ輕鏈。
於此方面，概念第28項之具體實例之任一者皆準用。
方面第29項.根據方面第9至28項中任一項的免疫細胞介素，其中該等胺基酸取代是保守性胺基酸取代，視情況其中該保守性取代來自選自以下者的六個群組(各個群組含有對於彼此為保守性取代的胺基酸)之一： 1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2)天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；和6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
於此方面，概念第9項之具體實例之任一者皆準用。
方面第30項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該抗體或片段包含恆定區，例如IgG1恆定區，視情況其中該恆定區如於SEQ ID No：205界定的失能IgG1。
於此方面，概念第30、31或32項之特徵或具體實例之任一者皆準用。
方面第31項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中：A)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；B)該VH 域包含與SEQ ID No：33至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：43至少85%相同的胺基酸序列；C)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；D)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；E)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：43之胺基酸序列；F)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之 胺基酸序列；G)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；H)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；I)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：50之VL 域之胺基酸序列；J)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；K)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；L)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；M)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：51之VL 域之胺基酸序列；N)該VH 域包含SEQ ID No：33之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；O)該VH 域包含SEQ ID No：47之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；P)該VH 域包含SEQ ID No：48之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；Q)該VH 域包含SEQ ID No：49之VH 域之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：298之VL 域之胺基酸序列；R)該VH 域包含SEQ ID No：58之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：68之胺基酸 序列；S)該VH 域包含與SEQ ID No：58至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：68至少85%相同的胺基酸序列；T)該VH 域包含SEQ ID No：78之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：88之胺基酸序列；U)該VH 域包含與SEQ ID No：78至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：88至少85%相同的胺基酸序列；V)該VH 域包含SEQ ID No：98之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：108之胺基酸序列；W)該VH 域包含與SEQ ID No：98至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：108至少85%相同的胺基酸序列；X)該VH 域包含SEQ ID No：118之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：128之胺基酸序列；Y)該VH 域包含與SEQ ID No：118至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：128至少85%相同的胺基酸序列；Z)該VH 域包含SEQ ID No：158之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：168之胺基酸序列；AA)該VH 域包含與SEQ ID No：158至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：168至少85%相同的胺基酸序列；BB)該VH 域包含SEQ ID No：178之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：188之胺基酸序列；CC)該VH 域包含與SEQ ID No：178至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：188至少85%相同的胺基酸序列；DD)該VH 域包含SEQ ID No：138之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：148之胺 基酸序列；EE)該VH 域包含與SEQ ID No：13至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：148至少85%相同的胺基酸序列；FF)該VH 域包含SEQ ID No：244之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：254之胺基酸序列；GG)該VH 域包含與SEQ ID No：244至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：254至少85%相同的胺基酸序列；HH)該VH 域包含SEQ ID No：264之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：274之胺基酸序列；II)該VH 域包含與SEQ ID No：264至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：274至少85%相同的胺基酸序列；JJ)該VH 域包含SEQ ID No：284之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：294之胺基酸序列；KK)該VH 域包含與SEQ ID No：284至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：294至少85%相同的胺基酸序列；LL)該VH 域包含SEQ ID No：13之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：23之胺基酸序列；和MM)該VH 域包含與SEQ ID No：13至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：23至少85%相同的胺基酸序列23；NN)該VH 域包含SEQ ID No：349之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：359之胺基酸序列；和OO)該VH 域包含與SEQ ID No：349至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：359至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少 70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
方面第32項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中：A)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：299之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；B)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：299至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：45至少85%相同的胺基酸序列；C)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；D)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；E)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；F)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：45之胺基酸序列；G)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：238之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；H)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列； I)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；J)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；K)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：50之胺基酸序列；L)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：299之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；M)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；N)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；O)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；P)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：51之胺基酸序列；Q)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：299之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；R)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：47之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；S)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：48之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；T)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：49之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列； U)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：342之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：298之胺基酸序列；V)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：60之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：70之胺基酸序列；W)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：60至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：70至少85%相同的胺基酸序列；X)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：80之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：90之胺基酸序列；Y)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：80至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：90至少85%相同的胺基酸序列；Z)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：100之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：110之胺基酸序列；AA)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：100至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：110至少85%相同的胺基酸序列；BB)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：120之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：130之胺基酸序列；CC)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：120至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：130至少85%相同的胺基酸序列；DD)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：160之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：170之胺基酸序列；EE)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：160至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：170至少85%相同的胺基酸序列；FF)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：180之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：190之胺基酸序列； GG)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：180至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：190至少85%相同的胺基酸序列；HH)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：140之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：150之胺基酸序列；II)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：140至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：150至少85%相同的胺基酸序列；JJ)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：246之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：256之胺基酸序列；KK)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：246至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：256至少85%相同的胺基酸序列；LL)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：266之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：276之胺基酸序列；MM)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：266至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：276至少85%相同的胺基酸序列；NN)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：286之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：296之胺基酸序列；和OO)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：286至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：296至少85%相同的胺基酸序列；PP)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：15之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：25之胺基酸序列；和QQ)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：15至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：25至少85%相同的胺基酸序列；RR)該VH 和恆定區包含SEQ ID No：351之胺基酸序列且該VL 和CL 包含SEQ ID No：361之胺基酸序列；和 SS)該VH 和恆定區包含與SEQ ID No：351至少85%相同的胺基酸序列，且該VL 和CL 包含與SEQ ID No：361至少85%相同的胺基酸序列。
在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少70%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少75%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少95%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少96%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少97%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少98%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99%相同。在一個具體實例中，該胺基酸序列與所指明的SEQ ID No至少99.5%相同。
方面第33項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該抗原結合位置專一性地結合PD-L1，而該IL-2細胞介素結合高親和力(αβγ)IL-2受體(IL-2R)。
在一個具體實例中，該抗原結合位置在該IL-2細胞介素結合αβγ IL-2R同時結合PD-L1。在一個具體實例中，該抗原結合位置於該IL-2細胞介素結合αβγ IL-2R後結合PD-L1。在一個具體實例中，該IL-2細胞介素另外結合中度(βγ)IL-2R。
方面第34項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該免疫細胞介素能夠抑制T細胞之PD-L1介導的抑制。
在一個具體實例中，該免疫細胞介素抑制T細胞之PD-L1介導的抑制。在一個具體實例中，該免疫細胞介素於試管內分析中抑制T細胞之PD-L1介導的抑制。於另一個具體實例中，該抗原結合位置具有概念第51或52項之特徵或具體實例之任一者。
於另一個具體實例中，該抗原結合位置封阻或抑制PD-1與PD-L1 之結合。在一個具體實例中，該抗原結合位置封阻或抑制CD80與PD-L1之結合。
方面第35項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該免疫細胞介素能夠增加IL-2R介導的T細胞活化。
在一個具體實例中，該免疫細胞介素增加IL-2R介導的T細胞活化。在一個具體實例中，該免疫細胞介素於試管內分析中增加IL-2R介導的T細胞活化。
方面第36項.根據方面第34項或方面第35項的免疫細胞介素，其中該T細胞之抑制或該IL-2R介導的T細胞活化之增加係藉由於分析中IFNγ、IL-2、CD25或T細胞之增殖之一或多者的增加來測量，該分析藉由直接CD3/CD28刺激、超抗原刺激來提供共刺激或藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。
該測量可以任何適合的技術進行。例如，該測量可以ELISA、HTRF、BRDU併入(增殖)、電化學發光(ECL)或流式細胞測量術(例如FACS)獲得。這些技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的且於本文之其他部分描述。在一個具體實例中，該分析是流式細胞測量術。在一個具體實例中，該分析是ELISA。在一個具體實例中，該分析是HTRF。
於此方面，當方面第36項依附於方面第34項時，概念第36項之特徵或具體實例之任一者皆準用。
當方面第36項依附於方面第35項時，在一個具體實例中，該IL-2R介導的T細胞活化之增加係藉由IFNγ和CD25一或二者之增加測量。
當方面第36項依附於方面第35項時，在一個具體實例中，該共刺激係藉由直接CD3/CD28刺激來提供。
當方面第36項依附於方面第35項時，在一個具體實例中，該共刺激係藉由超抗原(諸如葡萄球菌腸毒素B(SEB))來提供。
當方面第36項依附於方面第35項時，在一個具體實例中，該分析藉由以能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。這類細胞可以是抗原呈現細胞(APC)，例如單核球、B細胞或樹突細胞。在一個具體實例中，該分析藉由以APC共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以單核球共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以B細胞共培養來提供共刺激。在一個具體實例中，該分析藉由以樹突細胞共培養來提供共刺激。
方面第37項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其不包含連接子(L)、或根據前述申請專利範圍中任一項的免疫細胞介素，其中d)之CL 直接與f)之細胞介素融合。
在一個具體實例中，該輕鏈之CL 或該重鏈直接與該細胞介素融合。
於方面第1b項之一個具體實例中，b)之CL 直接與d)之細胞介素融合。
方面第38項.根據方面第1至37項中任一項的免疫細胞介素，其中該連接子是長度為1至20個胺基酸的胜肽連接子。
在一個具體實例中，該連接子是長度為1至15個胺基酸的胜肽連接子。在一個具體實例中，該連接子是長度為1至10個胺基酸的胜肽連接子。在一個具體實例中，該連接子是長度為1至5個胺基酸的胜肽連接子。
在一個具體實例中，該連接子可以是化學連接子。在重組融合蛋白質之例子中，該等連接子由位於框架中、在不同的免疫細胞介素部分之編碼區域之間的核酸序列編碼。在合成性蛋白質之例子中，該等連接子胜肽於合成期間導入。
連接子對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。例如，參見在以下者中描述者：Denardo等人，1998,Clin.Cancer Res., 4(10)：2483-90；Peterson等人，1999,Bioconjug.Chem.10(4)：553-7；和Zimmerman等人，Nucl.Med.Biol.,26(8)：943-50，在該文獻中描述的修飾以引用的方式併入本文中。
方面第39項.根據方面第38項的免疫細胞介素，其中該連接子胜肽係選自聚-G或(G4 S)X ，其中X是1、2、3或4。
於另一個具體實例中，該連接子可以是選自STG、GSTG、RS、TVAAPS、GGGGS、GSTVAAPS、TVAAPSGS或GSTVAAPSGS。於另一個具體實例中，該連接子是Gln-Arg-Val-Asp(衍生自犬類κ恆定區之N端)。於另一個具體實例中，該連接子是GGNGT或YGNGT。
方面第40項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該IL-2細胞介素是人類IL-2(hIL-2)或其變體。
IL-2變體如在方面第1項中描述的。
亦提供一種變體細胞介素，其可以是於本文中描述的非IL-2細胞介素(包括在方面第1項中描述的非IL-2細胞介素，例如選自IL-7、IL-15、IL-21、IL-12、GM-CSF、TNFα、CXCL9、CXCL10和干擾素-α)之任一者。變體IL-2細胞介素之定義準用於於本文中描述的其他細胞介素(包括免疫刺激性細胞介素和T細胞刺激性細胞介素)，例如包含於方面第1項中針對IL-2描述的N端缺失之任一者。
方面第41項.根據方面第40項的免疫細胞介素，其中該hIL-2包含SEQ ID No：301之胺基酸序列或由SEQ ID No：301之胺基酸序列所組成。
方面第42項.根據方面第40項的免疫細胞介素，其中該hIL-2包含IL-2之變體，該IL-2之變體包含於N端的修飾和視情況存在的1至10個胺基酸的缺失。
如於此方面中使用，於本文中描述的細胞介素(包括在方面第1 項中描述的非IL-2細胞介素，例如選自IL-7、IL-15、IL-21、IL-12、GM-CSF、TNFα、CXCL9、CXCL10和干擾素-α)之任一者之N端的修飾係指一或多個(諸如1至10個，例如1至5個)胺基酸取代、缺失或添加。
在一個具體實例中，該修飾是一或多個(諸如1至10個，例如1至5個)於該細胞介素之N端的胺基酸取代。取代可以是保守性取代，例如於概念第9項、概念第29項或方面第29項中界定的。在一個具體實例中，該修飾是缺失。於另一個具體實例中，該修飾是N端缺失，例如在概念第9項和方面第1項中描述的缺失之任一者。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後50個胺基酸內。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後30個胺基酸內。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後25個胺基酸內。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後20個胺基酸內。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後15個胺基酸內。在一個具體實例中，該修飾(諸如1至10個胺基酸的缺失)位於該細胞介素(例如該IL-2細胞介素)之N端之最後10個胺基酸內。
在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至9個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至9個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至8個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至8個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至7個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至7個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至6個胺基酸 的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至6個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至5個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至5個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至4個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至4個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1至3個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1至3個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1或2個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後1或2個胺基酸的缺失。在一個具體實例中，該修飾來自在該細胞介素之N端之最後10個胺基酸內的1個胺基酸的缺失，諸如該細胞介素之N端之最後的胺基酸之缺失。於一個特定的具體實例中，該細胞介素是IL-2細胞介素，諸如人類IL-2細胞介素。
在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第8個和第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第7個、第8個和第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第6個至第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第4個至第9個胺基酸的，例如該人類IL2細胞介素。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第3個至第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的 第2個至第9個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第2個至第6個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第3個至第7個胺基酸的。在一個具體實例中，該缺失是從該細胞介素(例如該IL-2細胞介素，例如該人類IL-2細胞介素)之N端算起的第4個至第8個胺基酸的。在上文之方面第1項中描述的缺失之任一者可準用於此方面之非IL-2細胞介素。
方面第42a項.一種變體hIL-2，其包含方面第42項之方面或特徵之任一者的N端修飾。於方面第42a項之一個具體實例中，該變體hIL-2是經純化的變體hIL-2。於另方面第42a項之一個具體實例中，該變體hIL-2是經分離的和經純化的變體hIL-2。
方面第42b項.一種變體細胞介素，其係選自IL-7、IL-15、IL-21、IL-12、GM-CSF、TNFα、CXCL9、CXCL10和干擾素-α，其包含方面第42項之方面或特徵之任一者的N端修飾。於方面第42a項之一個具體實例中，該變體細胞介素是經純化的變體細胞介素。於方面第42a項之另一個具體實例中，該變體細胞介素是經分離的和經純化的變體細胞介素。
方面第43項.根據方面第40項或方面第42項的免疫細胞介素，其中該hIL-2包含變體IL-2，該變體IL-2包含選自SEQ ID No：303至323的N端序列。
方面第43a項.一種變體hIL-2，其包含選自SEQ ID No：303至323的N端序列。
於方面第43a項之一個具體實例中，該變體hIL-2是經純化的變體hIL-2。於方面第43a項之另一個具體實例中，該變體hIL-2是經分離的和經純化的變體hIL-2。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)直接與選自SEQ ID No：324、517和518的IL-2序列融合的選自SEQ ID No：303至323的N 端序列。
方面第44項.根據方面第40、42或43項中任一項的免疫細胞介素，其中該hIL-2變體包含一或多個(諸如1至5個，例如一或二個)獨立地選自以下者的突變：1)D20(諸如D20T)；2)R38(諸如R38W、R38A或R38Q)；3)F42(諸如F42A或F42K)；4)Y45(諸如Y45A)；5)E62(諸如E62A)；6)N88(諸如N88R)；7)C125(諸如C125S)；8)Q126(諸如Q126W)；或9)R38和F42(諸如R38W和F42K或R38A和F42A)；其中該殘基編號係參照人類野生型IL-2序列(SEQ ID No：301)界定。
方面第44a項.根據方面第42a或43a項中任一項的變體hIL-2，其中該hIL-2變體包含一或多個(諸如1至5個，例如一或二個)獨立地選自以下者的突變：1)D20(諸如D20T)；2)R38(諸如R38W、R38A或R38Q)；3)F42(諸如F42A或F42K)；4)Y45(諸如Y45A)；5)E62(諸如E62A)；6)N88(諸如N88R)；7)C125(諸如C125S)； 8)Q126(諸如Q126W)；或9)R38和F42(諸如R38W和F42K或R38A和F42A)；其中該殘基編號係參照人類野生型IL-2序列(SEQ ID No：301)界定。
在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2(或由以下者組成)Y45(諸如Y45A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)E62(諸如E62A)突變。
在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變和F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)和Y45(諸如Y45A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變和E62(諸如E62A)。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)Y45(諸如Y45A)突變和E62(諸如E62A)。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變和E62(諸如E62A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變和Y45(諸如Y45A)突變。
在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變、F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變和Y45(諸如Y45A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變、F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變和E62(諸如E62A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A) 突變、Y45(諸如Y45A)突變和E62(諸如E62A)突變。
在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38(諸如R38W、R38A或R38Q，例如R38A)突變、F42(諸如F42A或F42K，例如F42A)突變、Y45(諸如Y45A)突變和E62(諸如E62A)突變。在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)R38A、F42A、Y45A和E62A突變。
其他hIL-2突變對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是已知的。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2012/062228(參見申請專利範圍第2至7項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO1999/60128(參見申請專利範圍第6、7、8、10、11和12項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO1993/20849(參見申請專利範圍第4和5項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2003/015697(參見申請專利範圍第7和10項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2005/007121(參見申請專利範圍第9至14項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2005/086798(參見申請專利範圍第5至10項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2005/086751(參見申請專利範圍第5至9項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL2突變是該等在WO2009/061853(參見申請專利範圍第5項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2012/088446(參見申請專利範圍第3至8和11至13項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2012/107417(參見申請專利範圍第2、4、6和9項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2012/119093 (參見申請專利範圍第1至7項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。在一個具體實例中，該hIL-2突變是該等在WO2015/164815(參見申請專利範圍第3至19項，其以引用的方式併入本文中)中描述者。
在這些方面，當殘基編號係參照人類野生型IL-2序列界定時，若(例如)有單一的自該細胞介素之N端的胺基酸缺失、且該申請專利範圍描述N88胺基酸突變，則(對於具有該單一胺基酸缺失的變體IL-2而言)該N事實上會位於位置87。若該細胞介素具有3個胺基酸自該N端缺失、且該突變是F42A突變，則欲突變的位置事實上會是該變體序列中的F39。
方面第45項.根據方面第40項的免疫細胞介素，其中該hIL-2包含變體IL-2由與SEQ ID No：324之胺基酸序列融合的選自SEQ ID No：242至262的N端序列所組成。
在一個具體實例中，該變體hIL-2包含(或由以下者組成)與選自SEQ ID No：324、517和518的胺基酸序列融合的選自SEQ ID No：303至323的N端序列。
在一個具體實例中，該免疫細胞介素是1D05 D1-9 ICK。在一個具體實例中，該免疫細胞介素是1D05 D1-9。在一個具體實例中，該免疫細胞介素是1D05 D9-2 ICK。在一個具體實例中，該免疫細胞介素是1D05 D9-7 ICK。
方面第45a項.一種變體hIL-2，其包含與SEQ ID No：324之胺基酸序列融合的選自SEQ ID No：303至323的N端序列。
於方面第45a項之一個具體實例中，該變體hIL-2是經純化的變體hIL-2。於方面第44a項之另一個具體實例中，該變體hIL-2是經分離的和經純化的變體hIL-2。
方面第46項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該IL-2細胞介素係以小於自由IL-2的效價(例如以大於20pM、大於50pM或大於100pM 的EC50 )與高親和力(αβγ)IL-2受體結合，例如當以基於細胞的增生性分析測量時。
自由IL-2在基於細胞的增生性分析中具有大約10pM的針對αβγ(高親和力)受體的效價。用於本文中，EC50 係指給出50%的IL2R之最大活化的有效濃度。EC50 越高，物質之效價越小，因此具有1pM的EC50 的物質相較於具有1nM的EC50 的物質更有效。α-鏈、β-鏈和γ-鏈之序列分別於SEQ ID No：327、328和329提供。
在一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在5pM至20pM的EC50 。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在5pM至1nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在5pM至750pM、5pM至500pM、5pM至250pM或5pm至100pM，例如5pM至50pM。
在一個具體實例中，該EC50 範圍是在10pM至1nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在10pM至750pM、10pM至500pM、10pM至250pM或10pm至100pM，例如10pM至50pM、或10pM至30pM。
在一個具體實例中，該EC50 範圍是在20pM至1nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在20pM至750pM、20pM至500pM、20pM至250pM或20pm至100pM，例如20pM至50pM。
於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在50pM至1nM的EC50 。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在50pM至750pM、50pM至500pM、50pM至250pM或50pm至100pM，例如50pM至75pM。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在100pM至1nM的EC50 。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在100pM至800pM、100pM至700pM、100pM至600pM或100pM至500pM，例如100pM至400pM。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在100pM至300pM的EC50 。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在100pm至200pM 的EC50 。
於另一個具體實例中，該EC50 大於5pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於10pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於20pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於30pM、大於40pM、大於50pM、大於60pM或大於70pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於100pM、大於125pM、大於150pM、大於175pM或大於200pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於250pM、大於300pM、大於350pM、大於400pM。於另一個具體實例中，該EC50 大於500pM、大於600pM、大於700pM或大於800pM。
在一個具體實例中，該EC50 小於5nM。在一個具體實例中，該EC50 小於1nM。在一個具體實例中，該EC50 小於800pM。在一個具體實例中，該EC50 小於700pM。在一個具體實例中，該EC50 小於600pM。在一個具體實例中，該EC50 小於500pM。在一個具體實例中，該EC50 小於400pM。在一個具體實例中，該EC50 小於300pM。在一個具體實例中，該EC50 小於200pM。在一個具體實例中，該EC50 小於100pM。在一個具體實例中，該EC50 小於50pM。
該免疫細胞介素對於αβγ IL-2R的效價可在基於細胞的增生性分析中測量，該基於細胞的增生性分析對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的且於下文之實施例中更詳細地描述(參見實施例13和圖12)。
方面第47項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該IL-2以小於自由IL-2的效價(例如以大於1nM、大於5nM或大於10nM的EC50 )與中親和力(βγ)IL-2受體結合，例如當以基於細胞的增生性分析測量時。
自由IL-2在基於細胞的增生性分析中具有大約100pM的對於βγ(中親和力)受體的效價。用於本文中，EC50 係指給出50%的IL-2R之最大活化的有效濃度。EC50 越高，物質之效價越小，因此具有1pM的EC50 的物質相較於具有1nM的EC50 的物質更有效。α-鏈、β-鏈和γ-鏈之序列分別於SEQ ID No：327、328 和329提供。
在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1至100nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在10nM至100nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在20nM至100nM。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在30nM至100nM、40nM至100nM、50nM至100nM的EC50 。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在50nM至100nM、60nM至100nM、70nM至100nM。
在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1至50nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在10nM至50nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在20nM至50nM。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在30nM至50nM或40nM至50nM的EC50 。
在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1至10nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1至20nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1至30nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1nM至9nM。在一個具體實例中，該EC50 範圍是在1nM至8nM。於另一個具體實例中，該IL-2細胞介素具有範圍在1nM至7nM、1nM至6nM或1nM至5nM的EC50 。
於另一個具體實例中，該EC50 大於0.5nM、大於0.6nM、大於0.7nM、大於0.8nM或大於0.9nM。於另一個具體實例中，該EC50 大於1nM、大於1.25nM、大於1.5nM、大於1.75nM或大於2nM。於另一個具體實例中，該EC50 大於2.5nM、大於3nM、大於3.5nM、大於4nM。於另一個具體實例中，該EC50 大於5nM、大於6nM、大於7nM或大於8nM。於特定的具體實例中，該EC50 大於1nM。
在一個具體實例中，該EC50 小於10nM。在一個具體實例中，該EC50 小於20nM。在一個具體實例中，該EC50 小於30nM。在一個具體實例中，該EC50 小於40nM。在一個具體實例中，該EC50 小於50nM。
在一個具體實例中，該EC50 小於100nM。在一個具體實例中，該EC50 小於200nM。在一個具體實例中，該EC50 小於300nM。
於另一個具體實例中，該EC50 小於75nM或小於50nM。
在一個具體實例中，該IL-2在基於細胞的增生性分析中不顯示可偵測的對於βγ IL-2R的效價。
該免疫細胞介素對於βγ IL-2R的效價可在基於細胞的增生性分析中測量，該基於細胞的增生性分析對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的且於下文之實施例中更詳細地描述(參見實施例13和圖12)。
方面第48項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該IL-2相較於中親和力(βγ)IL-2受體優先與高親和力(αβγ)IL-2受體結合。
方面第49項.根據方面第48項的免疫細胞介素，其中IL-2對於高親和力(αβγ)IL-2受體之效價：IL-2對於中親和力(βγ)IL-2受體之效價的比例為至少2：1。
在一個具體實例中，該比例為至少3：1。在一個具體實例中，該比例為至少4：1。在一個具體實例中，該比例為至少5：1。在一個具體實例中，該比例為至少7.5：1。在一個具體實例中，該比例為至少10：1。在一個具體實例中，該比例為至少12.5：1。在一個具體實例中，該比例為至少15：1。在一個具體實例中，該比例為至少17.5：1。在一個具體實例中，該比例為至少20：1。
於另一個具體實例中，該比例為至少50：1。於另一個具體實例中，該比例為至少75：1。於另一個具體實例中，該比例為至少100：1。於另一個具體實例中，該比例為至少250：1。於另一個具體實例中，該比例為至少500：1。於另一個具體實例中，該比例為至少750：1。於另一個具體實例中，該比例為至少1000：1。
於另一個具體實例中，該比例為至少1250：1。於另一個具體實例 中，該比例為至少1500：1。於另一個具體實例中，該比例為至少1750：1。於另一個具體實例中，該比例為至少2000：1。
方面第50項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該抗原結合位置以小於500pM(例如小於300pM或小於200pM)的親和力與hPD-L1結合，視情況其中該免疫細胞介素提供至少2：1的該IL-2細胞介素對於高親和力(αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以小於200pM的親和力與hPD-L1結合。在一個具體實例中，該抗原結合位置以小於100pM、或小於50pM的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於50pM和500pM之間、或介於75pM和500pM之間、或介於100pM和500pM之間或介於200pM和500pM之間的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於50pM和400pM之間、或介於50pM和300pM之間、或介於50pM和200pM之間或介於50pM和100pM之間的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於100pM和500pM之間、或介於100pM和400pM之間、或介於100pM和300pM之間的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該IL-2細胞介素對於高親和力(αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例為至少3：1。在一個具體實例中，該IL-2細胞介素對於高親和力(αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例為至少4：1。在一個具體實例中，該IL-2細胞介素對於高親和力(αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例為至少5：1。在一個具體實例中，該IL-2細胞介素對於高親和力 (αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例為至少7：1。在一個具體實例中，該IL-2細胞介素對於高親和力(αβγ)受體的效價：該抗PD-L1抗原結合位置對於hPD-L1的親和力的比例為至少10：1。
概念第1至40項中的抗PD-L1抗體之半衰期、KON 速率、KOFF 速率、或結合特徵之任一者皆準用於本文中揭露的免疫細胞介素。
方面第50a項.根據前述方面中任一項的免疫細胞介素，其中該抗原結合位置以小於500nM(例如小於100nM、小於10nM或小於1nm)的親和力與mPD-L1(SEQ ID No：325)結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於1nM和500nM之間、或介於1nM和250nM之間、或介於1nM和100nM之間、或介於1nM和50nM之間的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於10nM和500nM之間、或介於10nM和250nM之間、或介於10nM和100nM之間、或介於1nM和50nM之間，特別是介於10nM和100nM之間的親和力與hPD-L1結合。
在一個具體實例中，該抗原結合位置以介於100nM和500nM之間、或介於100nM和400nM之間、或介於100nM和300nM之間、或介於100nM和200nM之間的親和力與hPD-L1結合。
該抗原結合位置對於hPD-L1或mPD-L1的親和力可藉由任何對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的技術測量。在一個具體實例中，該親和力係使用SPR測量，而SPR之細節於本文以上部分提供的。
方面第51項.一種如於前述方面中任一項中界定的免疫細胞介素，其係用於治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀 胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
方面第52項.一種如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素的用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品，例如其中該hPD-L1介導的疾病或病況係選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
方面第53項.一種於人類中治療或預防hPD-L1介導的疾病或病況的方法，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎 細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素投予至該人類，其中該hPD-L1介導的疾病或病況藉此被治療或預防。
於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病可以是該等如於本文中描述者之任一者。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是病毒誘導的癌症，諸如子宮頸癌和鼻咽癌，例如由HPV感染造成的子宮頸癌。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是慢性病毒感染。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是贅生物性疾病。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是非贅生物性疾病。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是惡性腫瘤。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病為已知會對PD-L1療法有反應的癌症，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病為軟組織肉瘤的癌症。在一個具體實例中，於方面第51至53項中任一項中，該hPD-L1介導的疾病是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關 的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病，和例如阿滋海默氏病。
方面第54項.根據方面第51項的免疫細胞介素、根據方面第52項的用途或根據方面第53項的方法，其中該hPD-L1介導的疾病或病況是癌症。
方面第55項.根據方面第54項的免疫細胞介素、用途或方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、Merkel氏細胞癌症、非小細胞肺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、有微衛星不穩定(MSI)的結腸直腸癌或選自乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)的癌症，特別是黑色素瘤和腎細胞癌。
在一個具體實例中，該癌症為已知對IL-2療法和PD-L1療法兩者皆有反應的癌症，諸如黑色素瘤和腎細胞癌。
在一個具體實例中，該癌症是有微衛星不穩定(MSI)的結腸直腸癌。在一個具體實例中，該癌症是乳癌。在一個具體實例中，該癌症是卵巢癌。
方面第56項.根據方面第51至55項中任一項的免疫細胞介素、用途或該方法，其進一步包含將另外的療法(例如另外的治療劑)投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：A)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；B)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；C)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；D)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；E)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；F)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)； G)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；H)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；I)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；J)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；K)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；L)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；M)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和N)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法是腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。
放射療法可以是單一劑量或呈分次劑量，其被直接地遞送至受影響的組織或遞送至整個身體。
於此方面，概念第46項之特徵和具體實例之任一者皆準用。
於此方面，該等雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
該等抗體可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的序列或抗體之任一者。
方面第57項.一種醫藥組成物，其包含如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視情況進 一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：A)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；B)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；C)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；D)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；E)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；F)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；G)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；H)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；I)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；J)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；K)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；L)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；M)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和N)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
在一個具體實例中，該另外的治療劑與該免疫細胞介素被依序地 或同時地投予。
於此方面，概念第48項之特徵和具體實例之任一者皆準用。
於此方面，該等雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
該等抗體可以是於配置第5、5a項中描述或於方面第1a項中詳述的序列或抗體之任一者。
方面第58項.根據方面第57項的醫藥組成物、或包含如於方面第57項中界定的醫藥組成物的套組，其中該組成物係用於治療及/或預防hPD-L1介導的疾病或病況，該疾病或病況係例如選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌(無MSI或微衛星不穩定)、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
方面第59項.一種與以下者組合的根據方面第57項或方面第58項的醫藥組成物、或一種包含以下者的根據方面第58項的套組：用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該免疫細胞介素。
方面第60項.一種在動物(例如人類)中治療增生性疾病的方法，其包含將有效量的如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素投予至 該患者。
增生性疾病可以是如於本文之其他部分描述的任一者。
方面第61項.一種核酸，其編碼如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素之重鏈及/或輕鏈。
在一個具體實例中，該核酸編碼如於方面第1至50項中任一項中界定的免疫細胞介素之輕鏈。
方面第62項.一種載體，其包含如於第61項中界定的核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
方面第63項.一種宿主，其包含如於第61項中界定的核酸或如於方面第62項中界定的載體。
4.ICOS抗體
ICOS抗體於本文中提供。該等ICOS抗體可以是在GB專利申請案1620414.1(於2016年12月1日提申)(於其中揭露的抗ICOS抗體之序列以引用的方式併入本文中)中描述的之任一者。
STIM001具有SEQ ID No：366之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：363之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：364之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：365之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：367。STIM001具有SEQ ID No：373之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：370之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：371之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：372之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：374。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：368(重鏈核酸序列SEQ ID No：369)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：375(輕鏈核酸序列SEQ ID No：376)。
STIM002具有SEQ ID No：380之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：377之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：378之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：379之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：381。STIM002具有SEQ ID No：387之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：384之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：385之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：386之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：388或SEQ ID No：519。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：382(重鏈核酸序列SEQ ID No：383)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：389(輕鏈核酸序列SEQ ID No：390或或SEQ ID No：520)。
STIM002-B具有SEQ ID No：394之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：391之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：392之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：393之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：395。STIM002-B具有SEQ ID No：401之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：398之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：399之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：400之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：402。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：396(重鏈核酸序列SEQ ID No：397)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：403(輕鏈核酸序列SEQ ID No：404)。
STIM003具有SEQ ID No：408之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：405之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：406之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：407之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：409或SEQ ID No：521。STIM003具有SEQ ID No：415之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：412之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：413之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：414之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：4416。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、 229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：410(重鏈核酸序列SEQ ID No：411或SEQ ID No：522)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：417(輕鏈核酸序列SEQ ID No：418)。
STIM004具有SEQ ID No：422之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：419之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：420之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：421之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：423。STIM004具有SEQ ID No：429之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：426之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：427之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：428之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：430或SEQ ID No：431。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：424(重鏈核酸序列SEQ ID No：425)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：432(輕鏈核酸序列SEQ ID No：433或SEQ ID No：434)。
STIM005具有SEQ ID No：438之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：435之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：436之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：437之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：439。STIM005具有SEQ ID No：445之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：442之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：443之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：444之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：446。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：440(重鏈核酸序列SEQ ID No：441)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：447(輕鏈核酸序列SEQ ID No：448)。
STIM006具有SEQ ID No：452之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：449之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：450之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：451之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：453。STIM006具有SEQ ID No：459之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：456之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：457之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：458之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：460。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：454(重鏈核酸序列SEQ ID No：455)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：461(輕鏈核酸序列SEQ ID No：462)。
STIM007具有SEQ ID No：466之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：463之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：464之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：465之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：467。STIM007具有SEQ ID No：473之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：470之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：471之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：472之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：474。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：468(重鏈核酸序列SEQ ID No：469)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：475(輕鏈核酸序列SEQ ID No：476)。
STIM008具有SEQ ID No：480之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：477之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：478之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：479之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：481。STIM008具有SEQ ID No：487之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：484之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：485之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：486之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：488。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：340、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：482(重鏈核酸序列SEQ ID No：483)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：489(輕鏈核酸序列SEQ ID No：490)。
STIM009具有SEQ ID No：494之重鏈可變區(VH )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：491之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID No：492之CDRH2胺基酸序列、和SEQ ID No：493之CDRH3胺基酸序列。該VH 域之重鏈核酸序列是SEQ ID No：495。STIM009具有SEQ ID No：501之輕鏈可變區(VL )胺基酸序列，其包含SEQ ID No：498之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID No：499之CDRL2胺基酸序列、和SEQ ID No：500之CDRL3胺基酸序列。該VL 域之輕鏈核酸序列是SEQ ID No：502。該VH 域可與例如以下者的於本文中描述的重鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：193、SEQ ID No：195、SEQ ID No：197、SEQ ID No：199、SEQ ID No：201、SEQ ID No：203、SEQ ID No：205、SEQ ID No：34o、SEQ ID No：524、SEQ ID No：526、SEQ ID No：528、SEQ ID No：530、SEQ ID No：532或SEQ ID No：534。該VL 域可與例如以下者的於本文中描述的輕鏈恆定區序列之任一者組合：SEQ ID No：207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是SEQ ID No：496(重鏈核酸序列SEQ ID No：497)。全長輕鏈胺基酸序列是SEQ ID No：503(輕鏈核酸序列SEQ ID No：504)。
抗體STIM001-009在GB專利申請案1620414.1(於2016年12月1日提申)(其內容以引用的方式併入本文中)中更詳細地描述。ICOS抗體亦可以是如於以下隨後經編號的文句中描述的：
文句第1項.一種經分離的抗體，其結合人類及/或小鼠ICOS之胞外域，其包含：抗體VH 域，其包含互補決定區(CDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3，和抗體VL 域，其包含互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR1、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該HCDR1，HCDR2是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR2、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該HCDR2，及/或HCDR3是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之HCDR3或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該HCDR3。
文句第2項.根據文句第1項的抗體，其中該抗體重鏈CDR是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009的重鏈CDR或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009重鏈CDR。
文句第3項.根據文句第2項的抗體，其中該抗體VH 域具有STIM003之重鏈CDR。
文句第4項.一種經分離的抗體，其結合人類及/或小鼠ICOS之胞外域，其包含：抗體VH 域，其包含互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，和抗體VL 域，其包含互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3， 其中LCDR1是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004 STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR1、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR1，LCDR2是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR2、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR2，及/或LCDR3是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之LCDR3或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的該LCDR3。
文句第5項.根據前述文句中任一項的抗體，其中該抗體輕鏈CDR是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之輕鏈CDR、或包含具有1、2、3、4或5個胺基酸改變的STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009輕鏈CDR。
文句第6項.根據文句第5項的抗體，其中該抗體VL 域具有STIM003之輕鏈CDR。
文句第7項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含人類生殖系基因節段序列之VH 及/或VL 域架構區。
文句第8項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含VH 域，該VH 域i)係衍生自人類重鏈V基因節段、人類重鏈D基因節段和人類重鏈J基因節段之重組，其中該V節段是IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)； 該D基因節段是IGHD6-19(例如IGHD6-19*01)、IGHD3-10(例如IGHD3-10*01)或IGHD3-9(例如IGHD3-9*01)；及/或該J基因節段是IGHJ6(例如IGHJ6*02)、IGHJ4(例如IGHJ4*02)或IGHJ3(例如IGHJ3*02)，或ii)包含架構區FR1、FR2、FR3和FR4，其中FR1與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR2與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR3與人類生殖系V基因節段IGHV1-18(例如V1-18*01)、IGVH3-20(例如V3-20*d01)、IGVH3-11(例如V3-11*01)或IGVH2-5(例如V2-5*10)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，及/或FR4與人類生殖系J基因節段IGJH6(例如JH6*02)、IGJH4(例如JH4*02)或IGJH3(例如JH3*02)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變。
文句第9項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VL 域，該抗體VL 域i)係衍生自人類輕鏈V基因節段和人類輕鏈J基因節段之重組，其中該V節段是IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)、及/或該J基因節段是IGKJ4(例如IGKJ4*01)、IGKJ2(例如IGKJ2*04)、IGLJ3(例如IGKJ3*01)或IGKJ1(例如IGKJ1*01)；或ii)包含架構區FR1、FR2、FR3和FR4，其中 FR1與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR2與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，FR3與人類生殖系V基因節段IGKV2-28(例如IGKV2-28*01)、IGKV3-20(例如IGKV3-20*01)、IGKV1D-39(例如IGKV1D-39*01)或IGKV3-11(例如IGKV3-11*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變，及/或FR4與人類生殖系J基因節段IGKJ4(例如IGKJ4*01)、IGKJ2(例如IGKJ2*04)、IGKJ3(例如IGKJ3*01)或IGKJ1(例如IGKJ1*01)比對，其視情況具有1、2、3、4或5個胺基酸改變。
文句第10項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VH 域，該VH 域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VH 域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VH 域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第11項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體VL 域，該VL 域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VL 域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VL 域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第12項.根據文句第11項的抗體，其包含抗體VH 域，其係選自STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、 STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之VH 域、或具有與STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之抗體VH 域序列至少90%相同的胺基酸序列、和抗體VL 域，其係該所選抗體之VL 域、或具有與該所選抗體之抗體VL 域序列至少90%相同的胺基酸序列。
文句第13項.根據文句第12項的抗體，其包含STIM003 VH 域和STIM003 VL 域。
文句第14項.根據前述文句中任一項的抗體，其包含抗體恆定區。
文句第15項.根據文句第14項的抗體，其中該恆定區包含人類重鏈及/或輕鏈恆定區。
文句第16項.根據文句第14項或文句第15項的抗體，其中該恆定區為Fc功效陽性。
文句第17項.根據文句第16項的抗體，其包含Fc區，該Fc區相較於天然人類Fc區具有增強的ADCC、ADCP及/或CDC功能。
文句第18項.根據文句第14至17項中任一項的抗體，其中該抗體是IgG1。
文句第19項.根據文句第17項或文句第18項的抗體，其中該抗體是無海藻糖化的。
文句第20項.根據前述文句中任一項的抗體，其係與細胞毒性藥物或前藥共軛。
文句第21項.根據前述文句中任一項的抗體，其為多重專一性抗體。
文句第22項.一種經分離的抗體，其與包含STIM001、STIM002、 STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009之重鏈和輕鏈互補決定區的人類IgG1抗體競爭與人類ICOS之結合。
文句第23項.一種經分離的抗體，其以小於50nM的親和力(KD)結合人類和小鼠ICOS之胞外域，如藉由表面電漿子共振測定的。
文句第24項.根據文句第23項的抗體，其中該抗體以小於5nM的親和力(KD)結合人類和小鼠ICOS之胞外域，如藉由表面電漿子共振測定的。
文句第25項.根據文句第23項或文句第24項的抗體，其中結合人類ICOS之胞外域的KD在結合小鼠ICOS之胞外域之KD的10倍內。
文句第26項.一種組成物，其包含根據前述文句中任一項的經分離的抗體和醫藥上可接受的賦形劑。
文句第27項.一種組成物，其包含編碼根據文句第1至25項中任一項的抗體的經分離的核酸和醫藥上可接受的賦形劑。
文句第28項.一種在患者中耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的方法，其包含將根據文句第26項的組成物投予至該患者。
文句第29項.一種在患者中治療對利用耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的療法有反應的疾病或病況的方法，該方法包含將根據文句第26項的組成物投予至該患者。
文句第30項.一種根據文句第26項的組成物，其係用於藉由療法治療人體的方法。
文句第31項.根據文句第30項的供使用的組成物，其係用於在患者中耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應。
文句第32項.根據文句第30項的供使用的組成物，其係用於在患者中治療對利用耗盡調節性T細胞及/或增加效應T細胞反應的療法有反應的疾病或病況。
文句第33項.根據文句第29項的方法、或根據文句第32項的供使用的組成物，其中該疾病是癌症或固態腫瘤。
文句第34項.根據文句第29至33項中任一項的方法或供使用的組成物，其中該方法包含將該抗體與另一種治療劑投予至該患者。
文句第35項.根據文句第34項的方法或供使用的組成物，其中該治療劑是抗PDL1抗體。
文句第36項.根據文句第35項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體和該抗PDL1抗體各自能夠介導ADCC、ADCP及/或CDC。
文句第37項.根據文句第35項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體是人類IgG1抗體且該抗PDL1抗體是人類IgG1抗體。
文句第38項.根據文句第34項的方法或供使用的組成物，其中該其他的治療劑是IL-2。
文句第39項.根據文句第34至38項中任一項的方法或供使用的組成物，其中該方法包含在投予該其他的治療劑後投予該抗ICOS抗體。
文句第40項.根據文句第28至39項中任一項的方法或供使用的組成物，其中該抗ICOS抗體與前藥共軛，且其中該方法或使用包含將該抗ICOS抗體投予至患者和於目標組織位置選擇性地活化該前藥。
文句第41項.根據文句第40項的方法或供使用的組成物，其中該患者具有固態腫瘤且該方法包含於該腫瘤選擇性地活化該前藥。
文句第42項.根據文句第40項或文句第41項的方法或供使用的組成物，其包含透過光活化選擇性地活化該前藥。
文句第43項.抗ICOS人類IgG1抗體和抗PDL1人類IgG1抗體之組合，其係用於治療癌症的方法。
文句第44項.根據文句第43項的組合，其中該抗ICOS抗體和該抗PDL1抗體於分開的組成物中提供以用於投予。
文句第45項.根據文句第37項的方法或供使用的組成物、或根據文句第43項或文句第44項的組合，其中該人類IgG1恆定區具有於所附序列表中顯示的野生型胺基酸序列。
文句第46項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中減少或逆轉ICOS陽性調節性T細胞之上升的方法，其中該上升係導因於利用另一種治療劑的該患者之治療。
文句第47項.一種治療患者的方法，該方法包含於該患者中減少或逆轉ICOS陽性調節性T細胞之上升，其中該上升係導因於利用另一種治療劑的該患者之治療。
文句第48項.抗ICOS抗體，其係用於治療患者的方法，該方法包括包含將該抗ICOS抗體投予至患者，該患者在以另一種治療劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平。
文句第49項.一種治療患者的方法，該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者在以另一種治療劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平。
文句第50項.根據文句第46項或文句第48項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第47項或文句第49項的方法，其中該方法包含將治療劑投予至該患者、判定該患者在使用該藥劑治療後具有增高的ICOS陽性調節性T細胞水平、和將抗ICOS抗體投予至該患者以減低調節性T細胞之水平。
文句第51項.根據文句第46至50項中任一項的供使用的抗ICOS抗 體或方法，其中該治療劑是IL-2或免疫調節性抗體(例如抗PDL-1、抗PD-1或抗CTLA-4)。
文句第52項.根據文句第46至51項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含治療腫瘤，例如黑色素瘤，諸如轉移性黑色素瘤。
文句第53項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含以造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療該患者，造成抗原被呈現給抗原專一性效應T細胞、和將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第54項.一種在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含以造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療該患者，造成抗原被呈現給抗原專一性效應T細胞、和將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第55項.一種在患者中藉由該患者之對抗其癌症細胞的活體內疫苗接種來治療癌症的方法，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者，其中該患者為以下者：先前已用造成該等癌症細胞之免疫性細胞死亡的療法治療，造成抗原被呈現給抗原專一性效應T細胞，且其中該抗ICOS抗體增強抗原專一性效應T細胞反應。
文句第56項.根據文句第53至55項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該造成免疫性細胞死亡的療法為癌症細胞之放射療法、化學治療劑之投予及/或針對腫瘤關連性抗原的抗體之投予。
文句第57項.根據文句第56項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該化學治療劑是奧沙利鉑。
文句第58項.根據文句第56項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該腫瘤關連性抗原是HER2或CD20。
文句第59項.抗ICOS抗體，其係用於疫苗接種患者的方法，該方法包含將該抗體和疫苗組成物投予至該患者。
文句第60項.一種疫苗接種患者的方法，該方法包含將抗ICOS抗體和疫苗組成物投予至該患者。
文句第61項.根據文句第59項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第60項的方法，其中該疫苗組成物是對抗B型肝炎、瘧疾或HIV的疫苗。
文句第62項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成ICOS配體及/或FOXP3表現陽性。
文句第63項.一種在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成ICOS配體及/或FOXP3表現陽性，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第64項.根據文句第62項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第63項的方法，其中該方法包含：測試來自患者的樣本以判定該癌症表現ICOS配體及/或FOXP3；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第65項.根據文句第62項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第63項的方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，而來自該患者的測試樣本已指出該癌症對於ICOS配體及/或FOXP3之表現為陽性。
文句第66項.根據文句第64項或文句第65項的供使用的抗ICOS抗 體或方法，其中該樣本是固態腫瘤之生檢樣本。
文句第67項.抗ICOS抗體，其係用於在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成對使用免疫腫瘤學藥物的治療(例如抗CTLA-4抗體、抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD137抗體或抗GITR抗體)為不應性的。
文句第68項.一種在患者中治療癌症的方法，其中該癌症是或特徵已被描述成對使用免疫腫瘤學藥物的治療(例如抗CTLA-4抗體、抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD137抗體或抗GITR抗體)為不應性的，該方法包含將抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第69項.根據文句第67項的供使用的抗ICOS抗體或根據文句第68項的方法，其中該方法包含：以免疫腫瘤學藥物治療該患者；判定該癌症對該藥物為非反應性；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第70項.根據文句第67項的供使用的抗ICOS抗體、或根據文句第68項的方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者之癌症對先前使用該免疫腫瘤學藥物的治療無反應。
文句第71項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症係衍生自已獲得表現ICOS配體之能力的細胞的腫瘤。
文句第72項.根據文句第71項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是黑色素瘤。
文句第73項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症係衍生自抗原呈現細胞，諸如B淋巴球(例如B細胞淋巴瘤，諸如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)或T淋巴球。
文句第74項.根據文句第62至70項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症對使用抗CD20抗體的治療有抗性。
文句第75項.根據文句第74項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是B細胞淋巴瘤。
文句第76項.根據文句第75項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該抗CD20抗體是利妥昔單抗(rituximab)。
文句第77項.根據文句第74至76項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含以該抗CD20抗體治療該患者；判定該癌症對該抗CD20抗體無反應；測試來自患者的樣本以判定該癌症表現ICOS配體；選擇該患者來以該抗ICOS抗體治療；和將該抗ICOS抗體投予至該患者。
文句第78項.根據文句第74至76項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該方法包含將抗ICOS抗體投予至患者，該患者之癌症對先前使用抗CD20抗體的治療無反應。
文句第79項.根據文句第52至78項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是固態腫瘤。
文句第80項.根據文句第52至78項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該癌症是血液液體腫瘤。
文句第81項.根據文句第79或80項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該腫瘤有高調節性T細胞。
文句第82項.根據文句第43至81項中任一項的供使用的抗ICOS抗體或方法，其中該抗ICOS抗體如於文句第1至25項中任一項中界定的或根據文句第26項的組成物中提供。
文句第83項.一種基因轉殖非人類哺乳動物，其具有包含編碼人類可變區基因節段的人類或人類化免疫球蛋白基因座的基因體，其中該哺乳動物不表現ICOS。
文句第84項.一種產生結合人類和非人類ICOS之胞外域的抗體的方法，其包含(a)以人類ICOS抗原免疫接種根據文句第83項的哺乳動物；(b)分離由該哺乳動物產生的抗體；(c)針對結合人類ICOS和非人類ICOS的能力測試該等抗體；和(d)選擇一或多種結合人類和非人類ICOS兩者的抗體。
文句第85項.根據文句第84項的方法，其包含以表現人類ICOS的細胞免疫接種該哺乳動物。
文句第86項.根據文句第84項或文句第85項的方法，其包含(c)使用表面電漿子共振針對結合人類ICOS和非人類ICOS之能力測試該等抗體並測定結合親和力；和(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD小於50nM且與非人類ICOS結合之KD小於500nM的抗體。
文句第87項.根據文句第86項的方法，其包含(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD小於10nM且與非人類ICOS結合之KD小於100nM的抗體。
文句第88項.根據文句第84至87項中任一項的方法，其包含(c)使用表面電漿子共振針對結合人類ICOS和非人類ICOS之能力測試該等抗體並測定結合親和力；和(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD在與非人類ICOS結合之KD的10倍內之抗體。
文句第89項.根據文句第88項的方法，其包含(d)選擇一或多種與人類ICOS結合之KD在與非人類ICOS結合之KD的5倍內之抗體。
文句第90項.根據文句第84至89項中任一項的方法，其包含針對結合來自與該哺乳動物相同的物種的非人類ICOS之能力測試該等抗體。
文句第91項.根據文句第84至90項中任一項的方法，其包含針對結合來自與該哺乳動物不同的物種的非人類ICOS之能力測試該等抗體。
文句第92項.根據文句第84至91項中任一項的方法，其中該哺乳動物是小鼠或大鼠。
文句第93項.根據文句第84至92項中任一項的方法，其中該非人類ICOS是小鼠ICOS或大鼠ICOS。
文句第94項.根據文句第84至93項中任一項的方法，其中該人類或人類化免疫球蛋白基因座包含位於內源性恆定區之上游的人類可變區基因節段。
文句第95項.根據文句第94項的方法，其包含(a)以人類ICOS抗原免疫接種根據文句第83項的哺乳動物，其中該哺乳動物是小鼠；(b)分離由該小鼠產生的抗體；(c)針對結合人類ICOS和小鼠ICOS之能力測試該等抗體；和(d)選擇一或多種結合人類和小鼠ICOS兩者的抗體。
文句第96項.根據文句第84至95項中任一項的方法，其包含分離編碼抗體重鏈可變域及/或抗體輕鏈可變域的核酸。
文句第97項.根據文句第84至96項中任一項的方法，其中該哺乳動物透過人類可變區基因節段和內源性恆定區之重組產生抗體。
文句第98項.根據文句第96項或文句第97項的方法，其包含將編碼重鏈及/或輕鏈可變域的核酸分別共軛至編碼人類重鏈恆定區及/或人類輕鏈恆定區的核苷酸序列。
文句第99項.根據文句第96至98項中任一項的方法，其包含將該核酸導入至宿主細胞中。
文句第100項.根據文句第99項的方法，其包含在用於表現該抗體、或該抗體重鏈及/或輕鏈可變域的條件下培養該宿主細胞。
文句第101項.一種抗體、或抗體重鏈及/或輕鏈可變域，其係藉由根據文句第84至100項中任一項的方法產生。
文句第102項.一種選擇結合ICOS的抗體的方法，其視情況係用於選擇ICOS促效抗體，該分析包含：提供被固定(接附或黏附)至測試孔中的基質的抗體之陣列；將ICOS表現性細胞(例如經活化的初級T細胞、或MJ細胞)加至該測試孔；觀察該等細胞之形態；偵測該等細胞從球形到平鋪在該孔內的基質上的形狀之改變；其中該形狀之改變指出該抗體是結合ICOS的抗體，其視情況為ICOS促效抗體；自該測試孔選擇該抗體；表現編碼所選抗體之CDR的核酸；和將該抗體調配成組成物，其包含一或多種其他的組分。
描述抗ICOS抗體之供選擇的文句於以下描述：
文句第1a項.一種抗體或其片段，其專一性地與人類ICOS(hICOS)(SEQ ID No：508、507及/或506)結合，且：a)與抗體STIM001競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：365之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：365之CDRH3序列；b)與抗體STIM002競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：379之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：379之CDRH3序列；c)與抗體STIM002-B競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：393之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：393之CDRH3序列；d)與抗體STIM003競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：407之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：407之CDRH3序列；e)與抗體STIM004競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：421之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：421之CDRH3序列；f)與抗體STIM005競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：437之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：437之CDRH3序列；g)與抗體STIM006競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：451之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：451之CDRH3序列；h)與抗體STIM007競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：465之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：465之CDRH3序列；i)與抗體STIM008競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：479之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：479之CDRH3序列；或j)與抗體STIM009競爭與該hICOS之結合，其中該抗體或片段包含VH 域，該VH 域包含SEQ ID No：493之CDRH3序列、或包含3、2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：493之CDRH3序列。
文句第2a項.根據文句第1a項的抗體或其片段，其中該VH 域包含以下者之CDRH1序列：
a)SEQ ID No：363、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：363之CDRH1序列；
b)SEQ ID No：377、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：377之CDRH1序列；
c)SEQ ID No：391、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：391之CDRH1序列；
d)SEQ ID No：405、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：405之CDRH1序列；
e)SEQ ID No：419、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：419之CDRH1序列；
f)SEQ ID No：435、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：435之CDRH1序列；
g)SEQ ID No：449、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：449之CDRH1序列；
h)SEQ ID No：463、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：463之CDRH1序列；或
i)SEQ ID No：477、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：477之CDRH1序列。
j)SEQ ID No：491、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：491之CDRH1序列。
文句第3a項.根據文句第1a項或文句第2a項的抗體或其片段，其中該VH 域包含以下者之CDRH2序列：a)SEQ ID No：364、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：364之CDRH2序列；b)SEQ ID No：378、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：378之CDRH2序列；c)SEQ ID No：392、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：392之CDRH2序列；d)SEQ ID No：406、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：406之CDRH2序列；e)SEQ ID No：420、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：420之CDRH2序列；f)SEQ ID No：436、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：436之CDRH2序列； g)SEQ ID No：450、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：450之CDRH2序列；h)SEQ ID No：464、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：464之CDRH2序列；i)SEQ ID No：478、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：478之CDRH2序列；或j)SEQ ID No：492、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：492之CDRH2序列。
文句第4a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其中該VH 域包含：a)SEQ ID No：366之胺基酸序列、或與SEQ ID No：366至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；b)SEQ ID No：380之胺基酸序列、或與SEQ ID No：380至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；c)SEQ ID No：394之胺基酸序列、或與SEQ ID No：394至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；d)SEQ ID No：408之胺基酸序列、或與SEQ ID No：408至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；e)SEQ ID No：422之胺基酸序列、或與SEQ ID No：422至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；f)SEQ ID No：438之胺基酸序列、或與SEQ ID No：438至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；g)SEQ ID No：452之胺基酸序列、或與SEQ ID No：452至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；h)SEQ ID No：466之胺基酸序列、或與SEQ ID No：466至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列；i)SEQ ID No：480之胺基酸序列、或與SEQ ID No：480至少98%相同的重鏈可變域 胺基酸序列；或j)SEQ ID No：494之胺基酸序列、或與SEQ ID No：494至少98%相同的重鏈可變域胺基酸序列。
文句第5a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其包含該VH 域之第一和第二複本。
文句第6a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含VL 域，該VL 域包含以下者之CDRL1序列：
a)SEQ ID No：370、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：370之CDRL1序列；
b)SEQ ID No：384、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：384之CDRL1序列；
c)SEQ ID No：398、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：398之CDRL1序列；
d)SEQ ID No：412、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：412之CDRL1序列；
e)SEQ ID No：426、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：426之CDRL1序列；
f)SEQ ID No：442、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：442之CDRL1序列；
g)SEQ ID No：456、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：456之CDRL1序列；
h)SEQ ID No：470、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：470之CDRL1序列；或
i)SEQ ID No：484、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：484之CDRL1序列。
j)SEQ ID No：498、或包含一個胺基酸取代的SEQ ID No：498之CDRL1序列。
文句第7a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL 域，該VL 域包含以下者之CDRL2序列：a)SEQ ID No：371、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：371之CDRL2序列；b)SEQ ID No：385、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：385之CDRL2序列；c)SEQ ID No：399、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：399之CDRL2序列；d)SEQ ID No：413、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：413之CDRL2序列；e)SEQ ID No：427、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：427之CDRL2序列； f)SEQ ID No：443、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：443之CDRL2序列；g)SEQ ID No：457、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：457之CDRL2序列；h)SEQ ID No：471、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：471之CDRL2序列；i)SEQ ID No：485、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：485之CDRL2序列；或j)SEQ ID No：499、或包含1個胺基酸取代的SEQ ID No：499之CDRL2序列。
文句第8a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL 域，該VL 域包含以下者之CDRL3序列：a)SEQ ID No：372、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：372之CDRL3序列；b)SEQ ID No：386、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：386之CDRL3序列；c)SEQ ID No：400、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：400之CDRL3序列；d)SEQ ID No：414、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：414之CDRL3序列；e)SEQ ID No：428、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：428之CDRL3序列；f)SEQ ID No：444、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：444之CDRL3序列；g)SEQ ID No：458、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：458之CDRL3序列；h)SEQ ID No：472、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：472之CDRL3序列；i)SEQ ID No：486、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：486之CDRL3序列；或j)SEQ ID No：500、或包含2或1個胺基酸取代的SEQ ID No：500之CDRL3序列。
文句第9a項.根據前述文句中任一項的抗體或其片段，其包含一或該VL 域，其中該VL 域包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID No：373、或與SEQ ID No：373至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；b)SEQ ID No：387、或與SEQ ID No：387至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；c)SEQ ID No：401、或與SEQ ID No：401至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；d)SEQ ID No：415、或與SEQ ID No：415至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；e)SEQ ID No：429、或與SEQ ID No：429至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列； f)SEQ ID No：445、或與SEQ ID No：445至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；g)SEQ ID No：459、或與SEQ ID No：459至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；h)SEQ ID No：473、或與SEQ ID No：473至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；i)SEQ ID No：487、或與SEQ ID No：487至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列；或j)SEQ ID No：501、或與SEQ ID No：501至少98%相同的輕鏈可變域胺基酸序列。
文句第10a項.根據文句第6a至9a項中任一項的抗體或片段，其包含一或該VL 域之第一和第二複本。
文句第11項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其中該等胺基酸取代是保守性胺基酸取代，視情況其中該保守性取代來自選自以下者的六個群組(各個群組含有對於彼此為保守性取代的胺基酸)之一：1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2)天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；和6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
文句第12a項.一種抗體或其片段，其專一性地與抗原決定基結合，該抗原決定基：a)與抗體STIM001所專一性地結合的抗原決定基相同；b)與抗體STIM002所專一性地結合的抗原決定基相同；c)與抗體STIM002-B所專一性地結合的抗原決定基相同；d)與抗體STIM003所專一性地結合的抗原決定基相同；e)與抗體STIM004所專一性地結合的抗原決定基相同； f)與抗體STIM005所專一性地結合的抗原決定基相同；g)與抗體STIM006所專一性地結合的抗原決定基相同；h)與抗體STIM007所專一性地結合的抗原決定基相同；i)與抗體STIM008所專一性地結合的抗原決定基相同；或j)與抗體STIM009所專一性地結合的抗原決定基相同。
文句第13a項.根據文句第12a項的抗體或片段，其中該抗原決定基係藉由無關胺基酸掃描或藉由X射線結晶學鑑認。
文句第14a項.根據文句第13a項的抗體或片段，其中該抗原決定基之接觸殘基係由在無關胺基酸掃描(例如丙胺酸掃描)中如由SPR測定的至少10倍的親和力之減低所定義。
文句第15a項.一種抗體或其片段，其：a)與抗體STIM001競爭與hICOS之結合；b)與抗體STIM002競爭與hICOS之結合；c)與抗體STIM002-B競爭與hICOS之結合；d)與抗體STIM003競爭與hICOS之結合；e)與抗體STIM004競爭與hICOS之結合；f)與抗體STIM005競爭與hICOS之結合；g)與抗體STIM006競爭與hICOS之結合；h)與抗體STIM007競爭與hICOS之結合；i)與抗體STIM008競爭與hICOS之結合；或j)與抗體STIM009競爭與hICOS之結合。
文句第16a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其專一性地與食蟹獼猴ICOS(SEQ ID No：513、SEQ ID No：513或SEQ ID No：514)及/或小鼠ICOS(SEQ ID No：510、SEQ ID No：511或SEQ ID No：512)結合。
文句第17a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其專一性地與hICOS同型或天然變體、小鼠ICOS同型或天然變體及/或食蟹獼猴ICOS同型或天然變體結合。
文句第18a項.根據文句第17a項的抗體或片段，其中該hICOS同型包含如由SEQ ID No：509所界定的胺基酸序列。
文句第19a項.根據前述文句中任一項的抗體或片段，其中該抗體或片段包含恆定區，諸如人類恆定區，例如無功效的人類恆定區，例如IgG4恆定區或IgG1恆定區，視情況其中該恆定區是IgG4-PE(SEQ ID No：199)、或失能IgG1(SEQ ID No：205)。
文句第20a項.根據文句第19a項的抗體或片段，其中該恆定區是鼠類恆定區。
文句第21a項.根據文句第19a項或文句第20a項的抗體或片段，其中該恆定區具有CDC及/或ADCC活性。
5.抗ICOS雙專一性抗體
如先前描述的，如本文中提供的PD-L1抗體，可呈多重專一性(例如雙專一性)抗體之形式，如上文於概念第37至40項中揭露的。於本文揭露的一個具體實例中，如本文中揭露的PD-L1抗體可呈雙專一性抗體之形式，其具有針對PD-L1(例如人類PD-L1)和針對ICOS(例如針對ICOS(諸如人類ICOS)的促效劑)兩者的專一性。
因此，提供了多重專一性(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其具有針對PD-L1(例如人類PD-L1)和ICOS(例如人類ICOS)的專一性。於一個具體實例中，該多重專一性(例如雙專一性或雙重結合性)抗體具有對ICOS(例如人類ICOS)的促效活性。
多種含ICOS的多重專一性抗體在以下配置中描述：
配置第1項.一種多重專一性抗體(例如雙專一性抗體或雙重結合性抗體)，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原。
在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體或雙重結合性抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體或雙重結合性抗體，其具有針對ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原的專一性。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2 。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2 ，且與另一種目標抗原之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與ICOS之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2，且與ICOS之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供且與PD-L1之結合係藉由在概念第1至70項中描述的抗體之任一者、或在以下配置第5或5a項中描述的PD-L1抗體之任一者來提供。在一個具體實例中，提供雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2 ，且與PD-L1之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供。在一個具體實例中，提供了雙專一性抗體抗體，其結合ICOS(例如人類ICOS)和另一種為PD-L1(例如人類PD-L1)的目標抗原，且其中該雙專一性抗體形式是mAb2 ， 且與PD-L1之結合係藉由經修飾的恆定區(即Fcab)來提供且與ICOS之結合係藉由在文句第1至102項或文句第1a至21a項中描述的抗體之任一者來提供。
在一個具體實例中，該多重專一性(例如雙專一性或雙重結合)抗體具有對ICOS(例如人類ICOS)的促效活性。該另一種目標抗原可以是在概念第39項中具體指出的目標抗原之任一者。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫查核點抑制子，諸如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA，例如PD-L1、TIGIT、CTLA-4、TIM-3和LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫調節子，諸如BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10和CD155，例如GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、hVEM和CSF1R。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是免疫活化子，諸如CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)、CD27和CD3、或CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3(例如促效性抗CXCR3抗體)和CD3，例如CD137、GITR和OX40)。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是PD-L1。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CTLA-4。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIGIT。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是TIM-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是LAG-3。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是GITR。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是VISTA。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD137。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是SIRPα。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CXCL10。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD155。在一個具體實例中，該另一種目標抗原是CD40。對抗這些另一種目標抗原的抗體可以是在上文方面第1a項中描述者之任一者。
該多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之形式可以是本文中揭露的形式之任一者，例如在概念第37至40項中提出者。特別地，針對ICOS的 結合及/或專一性可由例如以下者的非免疫球蛋白形式提供：T細胞受體結合域；免疫球蛋白超家族域；無頜類可變淋巴球受體；纖維接合素域(例如AdnectinTM )；抗體恆定域(例如CH3域，例如FcabTM 之CH2及/或CH3)，其中該恆定域不是功能性CH1域；scFv；(scFv)2 ；sc-雙鏈體；scFab；centyrin和衍生自選自CTLA-4的支架的抗原決定基結合域(EvibodyTM )；lipocalin域；蛋白質A，諸如蛋白質A之Z-域(例如AffibodyTM 或SpA)；A-域(例如AvimerTM 或MaxibodyTM )；熱休克蛋白(諸如和衍生自GroEI和GroES的抗原決定基結合域)；運鐵蛋白域(例如穿膜抗體)；錨蛋白重複蛋白質(例如DARPinTM )；胜肽適配體；C型凝集素域(例如TetranectinTM )；人類γ-晶體蛋白或人類泛素(affilin)；PDZ域；蠍毒素；和人類蛋白酶抑制子之kunitz型域。針對另一種目標抗原的結合及/或專一性可由免疫球蛋白衍生性抗原結合蛋白質提供。
「專一性結合」具有上文提供的意義。結合常數(例如KD )可如於本文之其他部分描述地測定，且目標之特定KD 在以下配置第2項中、和在上文概念第1項中描述(雖然具體指明為用於PD-L1結合，KD 之值可相等地應用於抗ICOS結合)。
配置第2項.根據配置第1項的多重專一性抗體，其中該ICOS是人類ICOS。
人類ICOS之序列於SEQ ID No：506、507和508提供。在一個具體實例中，該多重專一性抗體對於野生型人類ICOS有專一性。於另一個具體實例中，該多重專一性抗體對hICOS之同型或天然變體(例如SEQ ID No：509之同型)有交叉反應性。其他同型和天然變體對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的。於另一個具體實例中，該多重專一性抗體相較於對於野生型hICOS對於同型或天然變體(例如具有SEQ ID No：509之胺基酸序列的ICOS同型)有專一性。
定量抗體(例如多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體)之物種交叉反應性之程度的方法之一是以其對於抗原相較於不同的抗原的親和力之差異倍數(例如對於人類ICOS vs小鼠ICOS的親和力之差異倍數或對於野生型hICOS vs hICOS之同型的親和力之差異倍數)。親和力可被定量成KD ，其係指抗體-抗原反應之平衡解離常數，如由SPR測定的(視情況使用如於本文之其他部分描述的呈Fab形式之抗體)。物種或同型交叉反應性抗ICOS抗體可在對於結合人類和小鼠ICOS的親和力方面具有以下差異倍數：30倍或更小、25倍或更小、20倍或更小、15倍或更小、10倍或更小或5倍或更小。換句話說，結合hICOS之胞外域之KD 可以是在結合小鼠ICOS之胞外域之KD 之30倍、25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內。若結合兩種物種之抗原的KD 符合某閾值(例如若結合hICOS之KD 和結合小鼠ICOS之KD 皆為10mM或更小、較佳為5mM或更小、更較為1mM或更小)，則抗體亦可被視為交叉反應性。該KD 可以是10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、或1nM或更小。該KD 可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。
結合hICOS和小鼠ICOS、或WT hICOS和hICOS之同型的交叉反應性之供選擇的基準為抗體中和ICOS配體與ICOS受體結合的能力，諸如於HTRF分析中(如於本文之其他部分描述的)。物種交叉反應抗體之實例於本文中提供，包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM005和STIM006，其各者皆已於HTRF分析中被確認會中和人類B7-H2(ICOS配體)與hICOS之結合和中和小鼠B7-H2和小鼠ICOS之結合。當對於人類和小鼠ICOS之抗體的交叉反應性為所欲者時，可選擇這些抗體或其變體之任一者。物種交叉反應性抗ICOS抗體可具有在抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體的IC50 之25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內的抑制hICOS與人類ICOS受體之結合的IC50 ，如於HTRF分析中測定的。 若抑制hICOS與人類ICOS受體之結合的IC50 和抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體之結合的IC50 皆為1mM或更小、較佳為0.5mM或更小(例如30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小)，則抗體亦可被視為交叉反應性。該等IC50 可以是5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小或2nM或更小。於一些實例中，該等IC50 會是至少0.1nM、至少0.5nM或至少1nM。
親和力亦可以是如在上文概念第27項中揭露的。
配置第3項.根據配置第2項的多重專一性抗體，其包含VH 域，該VH 域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH 域結合(且視情況具有針對以下者的專一性)hICOS。
在一個具體實例中，該多重專一性抗體包含至少一個與hICOS結合的VH 域。例如，該多重專一性抗體可包含僅僅包含與hICOS結合(且視情況具有針對hICOS的專一性)的VH 區的單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、單域抗體或域抗體。
配置第4項.根據配置第2項或配置第3項的多重專一性抗體，其包含VL 域，該VL 域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL 域結合(且視情況具有針對以下者的專一性)hICOS。
在一個具體實例中，該多重專一性抗體包含至少一個與hICOS結合的VL 域。例如，該多重專一性抗體可包含僅僅包含與hICOS結合(且視情況具有針對hICOS的專一性)的VL 區的單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、單域抗體或域抗體。
於另一個具體實例中，該多重專一性抗體包含成對的VH 和VL 域，其包括(但不限於)完整或全長抗體、Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2 片段或Fv片段。
配置第5項.根據配置第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH 及/ 或VL 域是以下者之VH 及/或VL 域之任一者：a.抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710、35A9S89或任何在WO2016/154177和US2016/0304610中描述的其他抗體；b.抗體422.2、H2L5、或任何在WO2016/120789和US2016/0215059中描述的其他抗體；c.抗體314-8、由融合瘤CNCM I-4180產生的抗體、或任何其他在WO2014/033327和US2015/0239978中描述的抗體；d.抗體Icos145-1、由融合瘤CNCM I-4179產生的抗體、或任何在WO2012/131004、US9,376,493和US2016/0264666中描述的其他抗體；e.抗體JMAb 136(「136」)、或任何在WO2010/056804中描述的其他抗體；f.抗體MIC-944、9F3或任何在以下者中描述的其他抗體：WO99/15553、US7,259,247、US7,132,099、US7,125,551、US7,306,800、US7,722,872、WO05/103086、US8.318.905和US8,916,155；g.任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141(例如JMAb136)之任一者、或任何在以下者中描述的其他抗體：WO98/3821、US7,932,358B2、US2002/156242、US7,030,225、US7,045,615、US7,279,560、US7,226,909、US7,196,175、US7,932,358、US8,389,690、WO02/070010、US7,438,905、US7,438,905、WO01/87981、US6,803,039、US7,166,283、US7,988,965、WO01/15732、US7,465,445和US7,998,478；h.抗體17G9或任何在WO2014/08911中描述的其他抗體；i.任何在WO2012/174338中描述的抗體； j.任何在US2016/0145344中描述的抗體；k.任何在WO2011/020024、US2016/002336、US2016/024211和US8,840,889中描述的抗體；l.任何在US8,497,244中描述的抗體；m.稱為GSK3359609的抗體；n.稱為JTX-2011的該抗體；或o.抗體殖株ISA-3(eBioscience)、殖株SP98(Novus Biologicals)、殖株1 G1、殖株3G4(Abnova Corporation)、殖株669222(R&D Systems)、殖株TQ09(Creative Diagnostics)、或殖株C398.4A(BioLegend)。
配置第5a項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其包含以下者之CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區：a.抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710、35A9S89或任何在WO2016/154177和US2016/0304610中描述的其他抗體；b.抗體422.2、H2L5、或任何在WO2016/120789和US2016/0215059中描述的其他抗體；c.抗體314-8、由融合瘤CNCM I-4180產生的抗體、或任何其他在WO2014/033327和US2015/0239978中描述的抗體；d.抗體Icos145-1、由融合瘤CNCM I-4179產生的抗體、或任何在WO2012/131004、US9,376,493和US2016/0264666中描述的其他抗體；e.抗體JMAb 136(「136」)、或任何在WO2010/056804中描述的其他抗體；f.抗體MIC-944、9F3或任何在以下者中描述的其他抗體：WO99/15553、 US7,259,247、US7,132,099、US7,125,551、US7,306,800、US7,722,872、WO05/103086、US8.318.905和US8,916,155；g.任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141(例如JMAb136)之任一者、或任何在以下者中描述的其他抗體：WO98/3821、US7,932,358B2、US2002/156242、US7,030,225、US7,045,615、US7,279,560、US7,226,909、US7,196,175、US7,932,358、US8,389,690、WO02/070010、US7,438,905、US7,438,905、WO01/87981、US6,803,039、US7,166,283、US7,988,965、WO01/15732、US7,465,445和US7,998,478；h.抗體17G9或任何在WO2014/08911中描述的其他抗體；i.任何在WO2012/174338中描述的抗體；j.任何在US2016/0145344中描述的抗體；k.任何在WO2011/020024、US2016/002336、US2016/024211和US8,840,889中描述的抗體；l.任何在US8,497,244中描述的抗體；m.稱為GSK3359609的抗體；n.稱為JTX-2011的該抗體；或o.抗體殖株ISA-3(eBioscience)、殖株SP98(Novus Biologicals)、殖株1 G1、殖株3G4(Abnova Corporation)、殖株669222(R&D Systems)、殖株TQ09(Creative Diagnostics)、或殖株C398.4A(BioLegend)。
配置第6項.根據配置第3或4項的多重專一性抗體，其中該VH 及/或VL 域是在文句第1至102項或文句第1a至21a項中界定的VH 及/或VL 域之任一者。
在一個具體實例中，該抗ICOS VH 及/或VL 係如在GB專利申請 案1620414.1(於2016年12月1日提申)(其內容以引用的方式併入本文中)中描述的。
配置第7項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其具有對ICOS的促效活性。
可於試管內T細胞活化分析中測試促效作用，其使用呈可溶形式的抗體(例如呈包含二個空間上分離的抗原結合位置(例如二個VH -VL 對)的免疫球蛋白形式或其他抗體形式)，包括或排除交聯劑，或使用與固體表面結合的抗體(例如多重專一性抗體)以提供繫留的抗原結合位置之陣列。促效作用分析可使用hICOS陽性T-淋巴球細胞株(諸如MJ細胞(ATCC CRL-8294))作為這種分析中的活化之目標T細胞。可針對測試抗體測定一或多個T細胞活化之測量值並與參考分子或陰性對照組比較以判定相較於該參考分子或該對照組在透過測試抗體(例如多重專一性抗體)進行的T細胞活化方面是否有統計上顯著的(p<0.05)差異。一個T細胞活化之適合的基準為細胞介素(例如IFNγ、TNFα或IL-2)之生產。所屬技術領域中具有通常知識者會酌情納入適合的對照組，以在測試抗體與對照組間標準化分析條件。適合的陰性對照組為不結合ICOS的呈相同形式的抗體(例如同型對照組)，例如對在該分析系統中不存在的抗原有專一性的抗體(例如多重專一性抗體)。對於測試抗體相較於同源同型對照組在該分析之動態範圍內觀察到顯著的差異是該抗體於該分析中扮演該ICOS受體之促效劑的指標。
促效抗體可被界定成以下者：當於T細胞活化分析中測試時相較於對照組抗體對於IFNγ生產之誘導具有顯著較低的EC50 ；相較於對照組抗體誘導顯著較高的最大IFNγ生產；相較於ICOSL-Fc對於IFNγ生產之誘導具有顯著較低的EC50 ；相較於ICOSL-Fc誘導顯著較高的最大IFNγ生產； 相較於參考抗體C398.4A對於IFNγ生產之誘導具有顯著較低的EC50 ；及/或相較於參考抗體C398.4A誘導顯著較高的最大IFNγ生產。
顯著較低的或顯著較高的值可例如為相較於參考或對照組值，至多達0.5倍不同的、至多達0.75倍不同的、至多達2倍不同的、至多達3倍不同的、至多達4倍不同的或至多達5倍不同的。
因此，於一個實例中，本文中提供的抗體(例如多重專一性抗體)相較於對照組於使用呈與珠粒結合的形式的抗體的MJ細胞活化分析中對於IFNγ之誘導具有顯著較低的(例如低至少2倍的)EC50 。
該珠粒結合性分析使用與珠粒之表面結合的抗體(例如多重專一性抗體)(且，對於對照組或參考實驗，對照組抗體、參考抗體或ICOSL-FC )。可使用磁性珠粒，且多種種類是商業可得的，例如經甲苯磺醯基活化的DYNABEADS M-450(DYNAL Inc,5 Delaware Drive,Lake Success,N.Y.11042 Prod No.140.03,140.04)。珠粒可經塗覆(塗覆方法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是廣為人知的)，或一般藉由將塗覆材料溶解於碳酸鹽緩衝液(pH 9.6，0.2M)或其他所屬技術領域中已知的方法。珠粒之使用便利地允許以良好程度的準確度測定與珠粒表面結合的蛋白質之量。可將標準Fc-蛋白質定量方法用於珠粒上的偶合蛋白質定量。可使用任何適合的方法，參照該分析之動態範圍內的相關的標準。可使用DELFIA、ELISA或其他方法。
抗體之促效活性亦可於初級人類T-淋巴球活體外測量。抗體(例如多重專一性抗體)於這類T細胞中誘導IFNγ之表現的能力是ICOS促效作用的指標。較佳地，抗體於T細胞活化分析中相較於對照組抗體於5μg/mL會顯示顯著的(p<0.05)IFNγ之誘導。於這種分析中抗ICOS抗體相較於ICOS-L或C398.4可刺激T細胞活化至較大的程度。因此，該抗體於T細胞活化分析中相較於對照組或參考抗體於5μg/mL可顯示顯著(p<0.05)較大的IFNγ之誘導。可測量TNFα 或IL-2誘導來作為供選擇的分析讀數。
抗ICOS抗體之促效作用可對其改變活體內TReg 與TEff 細胞之族群間的平衡(例如於病理之位置，諸如腫瘤微環境)傾向TEff 細胞的能力有貢獻。可測定抗體增強透過經活化ICOS陽性效應T細胞的殺死腫瘤細胞的能力，如於本文之其他部分討論的。
配置第8項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)小鼠ICOS及/或食蟹獼猴ICOS。
於本文中描述的多重專一性抗體可以是交叉反應性，且可例如結合小鼠ICOS以及人類ICOS之胞外域。該多重專一性抗體可結合其他非人類ICOS，包括靈長類(諸如食蟹獼猴)之ICOS。意欲用於人類之治療用途的抗ICOS多重專一性抗體必須結合人類ICOS，而與其他物種之ICOS的結合在人類臨床背景下不會具有直接治療關聯性。然而，無論基礎理論為何，交叉反應性抗體具有高價值且為臨床前和臨床研究之治療分子之極佳的候選物。交叉反應性可如針對上文配置第2項提出地測定。
配置第9項.根據前述配置中任一項的多重專一性抗體，其為雙專一性抗體。
雙專一性抗體具有上文提出的意義之任一者。
配置第10項.根據配置第9項的雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體形式係選自DVD-Ig、mAb2 、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖、股交換工程改造體、sc雙鏈體-Fc、雙鏈體-Fc、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3、雙鏈體-CH3、微型體、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對，特別是mAb2 、洞中癤(knob-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knob-in-holes)、 具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)及FIT-Ig，例如mAb2 和FIT-Ig。
在一個具體實例中，該雙專一性抗體形式係如在上文描述的概念第37至40項中任一項中描述的、或如在定義章節中描述的。在一個具體實例中，該雙專一性抗體形式是mAb2 ，其中該ICOS結合係藉由該雙專一性抗體之Fcab部分來提供。於另一個具體實例中，該雙專一性抗體形式是mAb2 ，其中該ICOS結合係藉由該雙專一性抗體之Fab部分來提供。
於另一個具體實例中，該雙專一性抗體不是mAb2 雙專一性抗體。
配置第11項.根據配置第1至8項中任一項者的多重專一性抗體，其是雙重結合性抗體。
雙重結合性抗體具有上文提出的意義之任一者。
配置第12項.根據配置第1至11項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自免疫查核點抑制子免疫調節子和免疫活化子。
配置第13項.根據配置第12項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、HVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CD155、CD137、GITR、OX40、CXCR3、CD27和CD3。
配置第13a項.根據配置第12項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、HVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRPα、CXCL9、CXCL10、CD155、CD137、GITR、OX40、CXCR3和CD3。
在一個具體實例中，結合該另一種目標抗原的抗原結合位置由來自對抗於配置第13項中列舉的目標的抗體之任一者的CDRH1、CDRH2、CDR3、CDRL1、CDRL2和CDRL3、或VH 、或VL 或VH 和VL 區之任一者(其在上文方面第1a項中更詳細地描述)提供。
配置第14項.根據配置第13項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原係選自PD-L1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、GARP、SIRPα、CXCR4、BTLA、HVEM、CSF1R、促效性抗CXCR3抗體)、CD137、GITR和OX40。
配置第15項.根據配置第14項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該另一種目標抗原是PD-L1(例如人類PD-L1)。
配置第16項.根據配置第15項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該結合(且視情況針對以下者的專一性)PD-L1由如於概念第1至70項中界定的抗體或片段之任一者提供。
配置第17項.根據配置第15項或配置第16項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其包含VH 域，該VH 域包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，該VH 域具有針對人類PD-L1的專一性。
配置第18項.根據配置第15至17項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其包含VL 域，該VL 域包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，該VL 域具有針對人類PD-L1的專一性。
配置第19項.根據配置第17項或配置第18項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該VH 及/或VL 域來自阿特珠單抗(Roche)、avelumab(Merck)、BMS-936559(BMS)、durvalumab(Medimmune)或來自在以下者中揭露的PD-L1抗體之任一者的VH 及/或VL 域之任一者：WO2016/061142、WO2016/022630、WO2016/007235、WO2015/173267、 WO2015/181342、WO2015/109124、WO2015/112805、WO2015/061668、WO2014/159562、WO2014/165082、WO2014/100079、WO2014/055897、WO2013/181634、WO2013/173223、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2011/066389、WO2010/077634、WO2010/036959或WO2007/005874。
配置第20項.根據配置第17項或配置第18項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其中該VH 及/或VL 域是在概念第1至70項中描述的VH 及/或VL 域之任一者。
配置第21項.根據配置第15至20項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其結合(且視情況具有針對以下者的專一性)小鼠PD-L1及/或食蟹獼猴PD-L1。
交叉反應性可以是如上文針對配置第2項或概念第27項描述的。
配置第22項.一種組成物，其包含如於前述配置中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視情況進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：a)其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b)免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體)；c)趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d)靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e)血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g)細胞介素(諸如IL-15和IL-21)； h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i)其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原為例如表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j)溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k)使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l)基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、抗EpCam或抗間皮素)；m)具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移。
該等抗體可以是在配置第5項中描述的或於方面第1a項中詳述的序列或抗體之任一者。此配置之其他特徵可以是如在概念第49項中描述的。
配置第22a項.根據配置第22項的醫藥組成物、或包含如於配置第22項中界定的醫藥組成物的套組，其中該組成物係用於治療及/或預防病況或疾病，該病況或疾病係選自贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
配置第22b項.一種與以下者組合的根據配置第22項或配置第22a項的醫藥組成物、或包含以下者的根據配置第22a項的套組：用於在人類中治療 及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體。
配置第23項.一種如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體，其係用於治療或預防疾病或病況，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
配置第24項.一種如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之用途，其係用於製造供投予至人類以在該人類中治療或預防疾病或病況之用的醫藥品，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)。
配置第25項.一種於人類中治療或預防疾病或病況的方法，該疾病或病況係選自神經性疾病、贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和 惡性腫瘤，諸如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)、軟組織肉瘤、血液惡性病，諸如霍奇金氏和非霍奇金氏病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或例如病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤)，其包含將治療有效量的如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體投予至該人類，其中該疾病或病況藉此被治療或預防。
可藉由在這些配置中提供的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體治療或預防的疾病和病況可以是於例如概念第41至45項、方面第51至55項、或於本文中描述的文句中任一項中提供的疾病之任一者。
配置第26項.根據配置第23項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、根據配置第24項的用途或根據配置第25項的方法，其中該神經性疾病是神經退化性疾病、失調或病況，視情況其中該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症，特別是阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病，和例如阿滋海默氏病。
配置第27項.根據配置第23項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、根據配置第24項的用途或根據配置第25項的方法，其中該癌症係選 自黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌(鱗狀和非鱗狀)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症(諸如子宮頸癌和鼻咽癌)和軟組織肉瘤。
配置第28項.根據配置第23至27項中任一項的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體、用途或方法，其進一步包含將另外的療法(例如另外的治療劑)投予至該人類，視情況其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a.其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)；b.免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體和抗CD40抗體)；c.趨化介素受體拮抗劑(諸如CXCR4、CCR4和CXCR2)；d.靶向性激酶抑制劑(諸如CSF-1R或VEGFR抑制劑)；e.血管生成抑制劑(諸如抗VEGF-A或類δ配體-4)；f.免疫刺激性胜肽或趨化介素(諸如CXCL9或CXCL10)；g.細胞介素(諸如IL-15和IL-21)；h.具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)(例如CD3/CD19 BiTE)；i.其他雙專一性分子(例如靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子，該抗原例如是表皮生長因子受體，諸如EGFR、Her-2、紐約食道癌-1(NY-ESO-1)、GD2、EpCAM或黑色素瘤相關抗原-3(MAGE-A3))；j.溶瘤病毒(諸如HSV病毒(視情況其分泌GMCSF)、新城病病毒和牛痘病毒)；k.使用腫瘤相關抗原(諸如紐約食道癌-1[NY-ESO-1]、黑色素瘤相關抗原-3[MAGE-3])的疫苗接種；l.基於細胞的療法(諸如嵌合抗原受體-T細胞(CAR-T)，其例如表現抗CD19、 抗EpCam或抗間皮素)；m.具有針對諸如NKG2D或CD16a的活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和n.腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或視情況其中該另外的療法是腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。
放射療法可以是單一劑量或呈分次劑量，其被直接地遞送至受影響的組織或遞送至整個身體。
於此配置中，概念第46項之特徵和具體實例之任一者皆準用。
於此方面，該等雙專一性分子包括「雙專一性抗體」和抗體融合蛋白質，包括該等於概念第37至40項中描述的形式和分子。
配置第29項.一種核酸，其編碼如於配置第1至21項中任一項中界定的多重專一性、雙專一性或雙重結合性抗體之重鏈及/或輕鏈。
配置第30項.一種載體，其包含如於配置第29項中界定的核酸；視情況其中該載體是CHO或HEK293載體。
配置第31項.一種宿主，其包含如於配置第29項中界定的核酸或如於配置第30項中界定的載體。
6.抗體和免疫細胞介素之用途
除非從前後文很明顯，抗體或片段之用途準用於本發明之免疫細胞介素和多重專一性(例如雙專一性或雙重結合性抗體)。
治療性
在一個具體實例中，於本文中描述的PD-L1專一性抗體和其抗原結合片段可用於PD-1/PD-L1途徑之治療性調節。在一個具體實例中，該PD-L1 專一性抗體或其片段如在本文之任何概念、方面或具體實例中描述的。
在一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1活性。於另一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1與PD-1之結合。於另一個具體實例中，該抗體或抗體結合片段專一性地與PD-L1結合並藉此抑制PD-L1與B7-1之結合。於又另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段封阻PD-L1誘導的T細胞抑制並藉此增強抗腫瘤免疫性。
於又另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段能夠刺激以下活性之一或多者：混合淋巴球反應中的T細胞增殖、IFN-γ、CD25及/或IL-2分泌。
在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地結合PD-L1並抑制PD-L1誘導的細胞增殖(例如腫瘤細胞增殖)及/或抑制腫瘤細胞存活。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地結合PD-L1並藉此抑制T細胞(包括(但不限於)腫瘤反應性T細胞)之PD-L1介導的抑制，藉此增強抗腫瘤細胞溶解性T細胞活性。於另一個具體實例中，如於本文中描述的抗體或其結合片段抑制腫瘤細胞黏著、移動、侵入和細胞轉移，並減低腫瘤生長。於另一個具體實例中，該抗體或其結合片段可與表現PD-L1的細胞(包括腫瘤和非腫瘤細胞)結合，並藉由包括但不限於抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的機制補充(透過與該抗體之Fc部分的交互作用)對於目標細胞的細胞效應功能。
仍進一步的具體實例包括在哺乳動物中治療增生性或侵入相關性疾病的方法，其係藉由將治療有效劑量的抗體或其抗原結合片段投予至該動物。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於用於治療患有選自以下者的疾病的哺乳動物的方法：贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、 和惡性腫瘤，其中該方法包括將治療有效劑量的抗體或其抗原結合片段投予至該哺乳動物。
仍進一步具體實例包括在哺乳動物中治療免疫功能異常之疾病的方法，其係藉由將治療有效劑量的如於本文中描述的抗體或其抗原結合片段投予至該動物。例示性的人類之免疫功能異常包括神經性缺乏之疾病，諸如阿滋海默氏病。
已進一步提出免疫反應(特別是IFNγ-依賴性全身性免疫反應)可能有益於阿滋海默氏病和其他共有神經發炎組分的CNS病理之治療。WO2015/136541(其以引用的方式併入本文中)提出使用抗PD-1抗體治療阿滋海默氏病(亦參見Baruch K.等人，PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease,Nature Medicine,2016,22(2)：137-137)。
因此，在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段專一性地結合PD-L1並在個體中藉由釋放PD-1/PD-L1免疫查核點途徑施加在免疫系統上的限制來減低全身性免疫抑制之水平。於一個方面，PD-1/PD-L1抑制性免疫查核點途徑之封阻造成全身性適應性免疫活性之抑制的暫時減輕，其造成周邊之免疫反應的暫時性增加，主要以透過IFN-γ製造性細胞提高IFN-γ分泌的方式顯現。增加的IFNγ活性可使得大腦之脈絡叢能夠允許選擇性白血球運輸和T細胞和單核球滲透至損壞的CNS中，將這些免疫細胞導向神經退化性病理和神經發炎之位置，且可調節環境為較低毒性且更容許毒性劑之清除、神經元之復原、再生和修復。
因此，該PD-L1介導的疾病或病況是神經退化性疾病、失調或病況。在一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況是阿滋海默氏病。於另一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況係選自肌肉萎縮性脊髓側 索硬化症、帕金森氏病、亨汀頓氏病、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症、皮質基底核退化、雷特氏症候群、選自與年齡相關的黃斑部退化和色素沉著性視網膜炎的視網膜退化失調；前部缺血性視神經病變、青光眼、眼色素層炎、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症。於另一個具體實例中，該神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病。
如於本文中描述的抗PD-L1抗體可用於阿滋海默氏病或其他神經退化性疾病之治療，其視情況與一或多種其他免疫查核點抑制劑(諸如抗TIM-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體和抗LAG-3抗體)或一或多種其他免疫刺激劑(諸如抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD137抗體、抗ICOS抗體和抗CD40抗體，包括該等在本文之方面第1a項中具體描述者)組合。其他組合伙伴包括如於WO2015/136541(其以引用的方式併入本文中)之申請專利範圍第10項中列舉的活性劑之任一者。
於本文中描述的PD-L1抗體之任一者(至少包括在概念第1至40項中描述的抗體、和在方面第1a項中描述的PD-L1抗體之任一者)可用於以上描述的神經退化性疾病、失調或病況之治療。
例示性的人類之癌症包括Merkel氏細胞癌、乳癌、前列腺癌、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、大腦和CNS癌症(例如神經膠母細胞瘤)、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸和直腸癌症、結締組織癌症、消化系統之癌症；子宮內膜癌、食道癌；眼睛癌症；頭頸之癌症；鼻咽癌；胃癌；上皮內贅生物；腎臟癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如小細胞和非小細胞)；淋巴瘤，包括霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括但不限於DLBCL；慢性淋巴球性白血病、 黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤、骨髓瘤、神經胚細胞瘤、口腔癌症(例如唇、舌、口、和咽)；卵巢癌；胰臟癌、視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌、腎癌(腎細胞癌(RCC))、呼吸系統之癌症；肉瘤、皮膚癌；胃臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌；子宮癌、泌尿系統之癌症、以及其他上皮細胞癌和肉瘤。病毒誘導的癌症進一步實例之包括；鼻咽癌、某些種類的NHL(例如但非限於EBV+CNS淋巴瘤、DLBCL和BL、霍奇金氏淋巴瘤(被認為由EBV驅動)HPV相關性子宮頸和頭頸鱗狀細胞癌)；HBV肝細胞癌。
例示性的人類之慢性感染包括HIV、B型肝炎病毒(HBV)、和C型肝炎病毒(HCV)。
可使用於本文中描述的抗體或抗原結合片段治療的增生性或侵入相關性疾病包括贅生物性疾病、和與這類贅生物性疾病相關的轉移，諸如黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、唾液腺、神經膠瘤、肝細胞(肝)癌、膽囊癌、甲狀腺腫瘤、骨癌、胃(胃臟)癌、前列腺癌、乳癌(包括三重陰性乳癌)、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、陰門癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎臟癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、食道癌、大腦/CNS癌症、神經元癌、頭頸癌(包括但不限於頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN))、間皮瘤、肉瘤、膽道(膽管癌)、小腸腺癌、小兒惡性腫瘤、表皮樣癌、肉瘤、胸/腹膜之癌症和白血病，包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、和多發性骨髓瘤。可治療的慢性病毒感染包括人類之HIV、B型肝炎病毒(HBV)、和C型肝炎病毒(HCV)、猴子之猴免疫不全病毒(SIV)、和小鼠之淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)。
該抗體或其抗原結合片段可單獨投予、或與其他抗體或化學治療藥物、放射療法或治療性疫苗組合投予。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段是以抗體-藥物共軛物的形式投予，其中該抗體或其抗原結合片段與藥 物部分(諸如細胞毒性劑或細胞增殖抑制劑)連結。癌症之治療中用於細胞毒性劑或細胞增殖抑制劑之局部遞送的抗體-藥物共軛物之使用使得藥物部分得以靶向性遞送至腫瘤、並於其中的細胞內堆積，而未經共軛的藥物之全身性投予可能導致不可接受的毒性水平。抗體藥物共軛物中的藥物可包括(但不限於)道諾霉素、多柔比星、胺甲喋呤、和長春地辛(vindesine)。毒素亦可用於抗體-毒素共軛物，包括(例如)細菌毒素，諸如白喉毒素、植物毒素，諸如蓖麻毒素、小分子毒素，諸如geldanamycin。該等毒素可藉由包括微管蛋白結合、DNA結合、或拓樸異構酶的機制實現其細胞毒性功效和細胞增殖抑制功效。
偵測
於另一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段可用於偵測在樣本中表面表現的PD-L1表現之存在、不存在及/或水平。PD-L1表面表現可活體內及/或試管內偵測且可用於幫助診斷涉及PD-L1之表現及/或過度表現的疾病或病況。
試管內診斷
於另一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其抗原結合片段可用於在來自患者的生物樣本中的PD-L1之表現和定位之評估。在一個具體實例中，該生物樣本是組織樣本且PD-L1表現是使用諸如以下者的已知的方法偵測：流式細胞測量術、在新鮮組織的IHC、在FFPE組織的IHC及/或在冷凍組織的IHC。於另一個具體實例中，該生物樣本是血液、血漿或血清。
在一個具體實例中，於本文中描述的抗體或抗體片段為經例如以下者的可偵測的部分標記：放射性標記、螢光標記、酵素性標記化學發光標記或生物素基團。放射性同位素或放射性核種可包括3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、115 In、125 I、131 I，螢光標記可包括玫瑰紅、鑭系元素燐光體或FITC且酵素性標記可包括辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶。其他標記包括(以闡明而非限制方式)：酵素，諸如葡萄糖-6磷酸脫氫酶(「G6PDH」)、α-D-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖澱粉酶、碳酸酐酶、乙醯膽鹼酯酶、溶菌酶、蘋果酸脫氫酶和過氧化酶；染料；其他螢光標記或螢光劑包括(諸如)螢光素和其衍生物、螢光染料、GFP(GFP指「綠螢光蛋白」)、丹磺醯基、繖形酮、藻紅素、藻藍素、異藻藍素、o-酞醛、和螢咔明；螢光團，諸如鑭系元素穴狀化合物和螫合物，例如銪等等(Perkin Elmer and Cisbio Assays)；化學發光標記或化學發光劑，諸如異流明諾、流明諾和二氧呾；敏化劑；輔酶；酵素受質；粒子，諸如乳膠或碳粒子；金屬溶膠；微晶；脂質體；細胞、等等，其可進一步以染料、催化劑或其他可偵測的基團標記；分子，諸如生物素、地谷新配質或5-溴去氧尿嘧啶；毒素部分，諸如例如選自以下者之群組的毒素部分：假單孢菌外毒素(PE或其細胞毒性片段或突變體)、白喉毒素或其細胞毒性片段或突變體、肉毒桿菌毒素A、B、C、D、E或F、蓖麻毒素或其細胞毒性片段，例如蓖麻毒素A、相思子素或其細胞毒性片段、皂草素或其細胞毒性片段、商陸抗病毒毒素或其細胞毒性片段和bryodin 1或其細胞毒性片段。
活體內診斷
在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可被投予至患者，其中該抗體或抗原結合片段係與標記共軛。可測量或觀察標記於該患者中之存在，其中相對高的量的該標記可指出高疾病風險且相對低的量的標記可指出相對低的疾病風險。在一個具體實例中，該標記為對比劑、同位素標籤、或螢光標記，諸如綠螢光蛋白。
在一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段係用於監測涉及包括 (例如)化學治療劑或其他專一性地結合PD-L1的抗體的其他治療劑之使用的療法。在一個具體實例中，該抗體不與該治療性PD-L1抗體競爭。
指引患者選擇
在一個具體實例中，PD-L1表現之偵測可用於指引患者選擇。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於協助使用抗PD-L1抗體(包括(但不限於)在WO2011/066389(標題為「Targeted Binding Agents Against B7-H1」，其中的抗體和序列以引用的方式併入本文中)中揭露的抗PD-L1抗體)的治療性抗體治療之患者選擇。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於協助使用免疫療法(諸如抗PD-L1、抗CTLA4、抗OX40、抗PD-1、疫苗、等等)的治療之患者選擇。於一些實例中，較高水平的PD-L1可以是成功療法的指標，而較低的水平可指出成功之可能性減低。剪接變體之優先性表現及/或蛋白質加工可產生獨特的蛋白質混合物特性，其可影響患者對於治療之反應或可改變隨後的治療。這些特性可有助於鑑認應接受治療、繼續接受治療或應接受另一種治療的患者和界定應接受治療、繼續接受治療或應接受另一種治療的患者子群。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於PD-L1同型之偵測。患者樣本可包括(例如)血液、血漿、血清、痰、唾液、尿液、CSF、淚液、呼氣外源性粒子樣本、細胞上清液、細胞或組織溶胞產物或組織樣本。
在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於鑑認基線(即於治療前)的PD-L1表現之存在、不存在及/或水平。
於另一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其抗原結合片段可用作為排除標記以建議使用不靶向PD-L1的療法的治療。於另一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其抗原結合片段可用作為預期壽命之預測性標記。特別 地，在腫瘤的PD-L1表現與差的預後連結且預期壽命可基於腫瘤類型中的歷史數據估計。
用於蛋白質之偵測的方法是已知的，且包括(例如)IHC、流動式細胞測量術、西方印漬術和質譜術、免疫沈澱、適配體、免疫-PCR、和蛋白質陣列。
指引療法
該等抗體可用於指引療法。例如，該抗體或其抗原結合片段可用於鑑認於治療期間或於治療後PD-L1表現之存在、不存在及/或水平。在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用作為早期反應生物標記以協助患者管理、藥物批准和費用給付。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於鑑認PD-L1表現之存在、不存在及/或水平以幫助指引療法。例如，PD-L1表現可幫助測定該治療是否為有效的，且因此，治療是否應繼續，或劑量是否應調整(增加或減少)和是否應改變組合攝生法。例如，在一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其抗原結合片段可用於測定在以抗PD-L1療法治療的患者中之細胞上的PD-L1之受體位置佔有率以用於劑量設置(PK/PD)。特別地，受體位置佔有率可用作為目標接觸或目標覆蓋之基準。可使用引發生物或臨床反應所需的目標接觸之量或持續期間之估計以測定患者是否已充分給藥。特別地，該等抗體可用於協助評估劑量、暴露、受體位置佔有率、藥效學反應和臨床上之益處間的關係。
監測療法之效力
於另一個具體實例中，該PD-L1專一性抗體或其抗原結合片段可用於患者監測，以幫助評估治療之過程是否為有效的且治療是否應繼續。例如， 在一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於在患者接受靶向PD-L1的治療性治療之前偵測表現。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用於在療法期間或患者已接受治療性抗PD-L1治療之後偵測表現。於另一個具體實例中，該抗體或其抗原結合片段可用作為早期反應標記以協助測定療法之過程是否為有效的且應繼續或中斷。在一個具體實例中，PD-L1之表現是在洗除後偵測，其中術語「洗除」係指在其後所投予的藥物已自身體除去的時段。特別地，若該患者是使用與偵測抗體競爭的抗PD-L1療法來治療，PD-L1之表現可於洗除後偵測。然而，若該患者是使用不與抗PD-L1抗體競爭的抗體(諸如抗CTLA-4或抗PD-1)治療，可不用等待洗除就進行偵測。於另一個具體實例中，該偵測抗體可與PD-L1結合但不與和PD-L1結合的治療性抗體競爭。於此情況下，可能不需要洗除。洗除期間可基於許多因素變化，但一般是至少約1、2、3、4、5、或6週的期間且離最近的化學療法或免疫療法治療至多達約1、2、3、4、5或6個月。該等抗體或其抗原結合片段可用於測定生檢樣本上或循環性腫瘤細胞(CTC)上的PD-L1之表現。
在一個具體實例中，經標記抗體或其抗原結合片段可用於鑑認周邊關聯值使得可以在治療前、治療期間和治療後非侵入性評估腫瘤狀態。
用於蛋白質之偵測的方法是已知的，且包括(例如)IHC、流動式細胞測量術、西方印漬術和質譜術、免疫沈澱、適配體、免疫-PCR.、和蛋白質陣列。
鑑認蛋白質PD-L1之結合伙伴
於另一個具體實例中，抗體或其抗原結合片段可用作為捕捉試劑或偵測試劑以用於在蛋白質「拉下(pull-down)」之背景下檢驗PD-L1蛋白質物種之蛋白質結合伙伴。蛋白質「拉下」係指完整的蛋白質複合體(諸如抗原加 上任何與及結合的蛋白質或配體)之免疫沈澱，其亦稱為共免疫沈澱(Co-IP)。Co-IP藉由選擇靶向被認為是較大的蛋白質之複合體之成員的已知蛋白質的抗體發揮作用。藉由使用抗體靶向已知的成員，能夠將整個蛋白質複合體自溶液拉出並藉此鑑認該複合體之未知的成員。透過和PD-1核心對上CTLA-4等等之免疫辨識調節的全部認識並未被完全瞭解。就其本身而論，抗體和抗原結合片段可改善輔助蛋白質和因子間的相互作用之知識，其可測定患者對特定療法或對免疫療法整體反應的傾向。
7.醫藥組成物
除非從前後文很明顯，抗體或片段之組成物準用於本發明之免疫細胞介素和多重專一性(例如雙專一性或雙重結合性抗體)。
在一個具體實例中，提供了醫藥組成物，其包含有效量的抗體或抗原結合片段和醫藥上可接受的載劑。欲在治療上利用的抗體之有效量會取決(例如)於治療目標、投予之途徑、和該患者之病況。在一個具體實例中，該組成物包括其他賦形劑或穩定劑。
醫藥上可接受的載劑是已知的且包括在所利用的劑量和濃度下對暴露至其的細胞或哺乳動物而言是非毒性的載劑、賦形劑、或穩定劑。往往，生理可接受的載劑是pH經緩衝的水溶液。生理可接受的載劑之實例包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、和其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣、和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如伸乙二胺四乙酸(EDTA)；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；鹽形成性相對離子，諸如鈉；及/或非離子性界面活性劑， 諸如TWEENTM 、聚乙二醇(PEG)、和PLURONICSTM 。
該抗體或抗原結合片段可靜脈內地投予或通過鼻、肺臟投予(例如呈液體或粉末氣溶膠(凍乾))。該組成物亦可非經腸地或皮下地投予。當全身性地投予時，該組成物應是無菌的、無熱原的且在具有適當的pH、等張性和穩定性的生理可接受的溶液中。這些條件對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是已知的。
投予預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體)、或醫藥組成物的方法包括(但不限於)非經腸投予(例如皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內和皮下)、硬膜上、和黏膜(例如鼻內和口部途徑)。於特定的具體實例中，預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體)、或醫藥組成物是鼻內地、肌肉內地、靜脈內地、或皮下地投予。該等預防劑或治療劑、或組成物可藉由任何方便的途徑投予(例如藉由輸注或推注、藉由透過上皮或黏膜與皮膚的內襯(例如口部黏膜、鼻內黏膜、直腸和小腸黏膜、等等)吸收)且可與其他生物活性劑一起投予。投予可以是全身性或局部性。各個劑可或可不藉由相同的投予途徑投予。在一個具體實例中，如本文中揭露的抗PD-L1抗體或片段可藉由多種投予途徑在相同或不同的如本文中揭露的抗PD-L1抗體或片段之其他劑之同時或之後投予。
多種遞送系統是已知的且可用於投予預防劑或治療劑(例如本文中揭露的抗體或片段)，包括(但不限於)在脂質體中的包囊、微粒子、微膠囊、能夠表現該抗體的重組細胞、受體介導的胞飲作用(參見(例如)Wu和Wu，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))、作為反轉錄病毒載體或其他載體之部分的核酸之構築、等等。此外，亦可利用肺臟投予，其為(例如)藉由使用吸入器或噴霧器、和具有氣溶膠化劑的調配物。參見(例如)U.S.Pat.No.6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540、和4,880,078；和PCT公開號WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346、和 WO99/66903，其各者皆以其完整內容以引用的方式併入本文中。
於特定的具體實例中，將如於本文中描述的預防劑或治療劑、或醫藥組成物局部地投予至需要治療的區域可能是所欲的。此可藉由(例如)局部輸注、藉由外用投予(例如藉由鼻內噴霧)、藉由注射、或透過植入物(該植入物為多孔、非多孔、或明膠性材料，包括膜，諸如矽橡膠(sialastic)膜、或纖維)達成。當投予抗PD-L1抗體或片段時，必須注意使用該抗體不被吸收至其的材料。
8.套組和製品
除非從前後文很明顯，抗體或片段之套組和製品準用於本發明之免疫細胞介素和多重專一性(例如雙專一性或雙重結合性抗體)。
在一個具體實例中，本發明提供用於偵測在生物樣本中的PD-L1的套組。該套組可用於篩選與PD-L1相關的疾病。在一個具體實例中，該套組包括抗體或抗原結合片段和用於測定是否該抗體或抗原結合片段與在樣本中的PD-L1結合的工具。在一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段是經標記的。於另一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段是未經標記的一級抗體且該套組包括用於偵測該一級抗體的工具。在一個具體實例中，用於偵測的工具包括經標記的二級抗體，該二級抗體是抗免疫球蛋白抗體。該抗體可以任何適合的標記標記，該標記包括(例如)螢光染料、酵素、放射性核種和不透射線的材料。適合的抗體和抗原結合片段在以上詳細描述。
在一個具體實例中，提供用於偵測PD-L1的套組，其中該套組包括於本文中描述的抗體或抗原結合片段。在一個具體實例中，該套組亦可包括說明和一或多種用於偵測PD-L1的試劑。在一個具體實例中，該套組包括於本文中描述的抗原或抗原結合片段、加上用於製備經福馬林固定並包埋在石蠟中 (FFPE)的組織樣本以用於IHC的說明及/或一或多種用於IHC的試劑。在一個具體實例中，該套組包括作為一級抗體的於本文中描述的抗原或抗原結合片段和專一性地與其結合的二級抗體。在一個具體實例中，該套組包括經標記的於本文中描述的抗原或抗原結合片段，其中該標記包括螢光標記，諸如螢光素或玫瑰紅或酵素性報導子，諸如辣根過氧化酶(HRP)或鹼性磷酸酶(AP)。在一個具體實例中，該套組包括封阻試劑，其包括至少約1%和至多達約5%、或介於約2%和3%之間、或約2%的在緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS))中的冷水魚皮膚明膠蛋白質(CWF)。在一個具體實例中，該套組包括用於抗原回收的緩衝液，諸如檸檬酸鹽緩衝液，例如檸檬酸鈉，其濃度為至少約1、2、5、或10mM和至多達約10、15或20mM且pH介於約5.5和9之間、或pH為約6。
於另一個具體實例中，提供用於治療涉及PD-L1之表現的疾病的套組，其中該套組包括於本文中描述的抗體或抗原結合片段和將該抗體或抗原結合片段投予至需要治療的個體的說明。亦提供一種醫藥或診斷包或套組，其包含一或多個填充有如本文中揭露的醫藥組成物之成分之一或多者的容器，該等成分為諸如一或多種本文中提供的抗PD-L1抗體或片段。視情況與此(等)容器連結者可以是呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的通知，該通知反映由該製造、使用或銷售之機構對於人類投予之核准(例如許可編號)。
於另一個具體實例中，提供製品，其包括其中含有於本文中描述的抗體或抗原結合片段的組成物的容器和指出該組成物可用於治療特徵在於PD-L1之表現或過度表現的疾病的藥品仿單或標籤。在一個具體實例中，提供了用於治療及/或預防PD-L1介導的病況或疾病的套組，該套組包含如於本文中於任何具體實例或具體實例之組合揭露的抗體或片段(和視情況存在的如於本文之其他部分描述的另外的治療劑)，其視情況與用於在人類中治療及/或預防該 疾病或病況的標籤或說明組合；視情況其中該標籤或說明包含上市許可編號(例如FDA或EMA許可編號)；視情況其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該抗體或片段。於另一個具體實例中，該套組包括包含在容器或IV袋內的抗體或其抗原結合片段。於另一個具體實例中，該容器或IV袋是無菌的容器或無菌的IV袋。於另一個具體實例中，該抗體或抗原結合片段因此被調配成包含在(無菌的)容器內或包含在(無菌的)IV袋內的醫藥組成物。於進一步具體實例中，該套組進一步包含供使用之說明。
9.實施例 實施例1-抗原製備、免疫接種程序、和融合瘤產生
以下實施例提供使用KyMouseTM 系統的抗人類PD-L1單株抗體之群組之產生和鑑認之詳細描述(參見(例如)WO2011/004192、WO2011/158009和WO2013/061098)。為此目的，以可溶性重組人類PD-L1或在小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞上展示的表面表現的人類PD-L1免疫接種含有大量的人類免疫球蛋白基因的經遺傳工程改造的小鼠。建立多種免疫接種攝生法(包括常規腹膜內注射以及於多個位置的快速免疫接種(RIMMS)攝生法)，在若干週的期間再次免疫(boost)動物(參見以下詳細的方法)。於各個攝生法之最後，移出次級淋巴組織，諸如脾臟，以及在一些例子中，淋巴結。將組織製備成單一細胞懸浮液並與SP2/0細胞融合以產生穩定的融合瘤細胞株。
材料和方法 a)表現人類PD-L1的經穩定轉染MEF和CHO-S細胞之產生：
全長人類PD-L1序列(SEQ ID No：1，亦稱為B7-H1)係針對哺乳動物表現作密碼子最佳化並被選殖至表現載體中的CMV啟動子下，兩側為3’和5’piggyBac 專一性末端重複序列，以促進穩定整合至細胞基因體中(參見：“A hyperactive piggyBac transposase for mammalian applications”；Yusa K.、等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,108(4)：1531-6,2011 Jan 25)。此外，該表現載體含有嘌呤黴素選擇卡匣以促進穩定細胞株產生。根據製造商的說明，使用FreeStyle Max轉染試劑(Invitrogen)將該人類PD-L1表現質體與編碼piggyBac 轉位酶的質體共轉染至廠內得到的小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞株(用於產生此細胞株的胚胎獲自129S5與C57/BL6雌性小鼠之雜交)和CHO-S細胞中。轉染後24小時後，以嘌呤黴素補充培養基並生長至少二週以選擇穩定的細胞株並每3至4日更換完全培養基。hPD-L1之表現係藉由流式細胞測量術使用抗人類PD-L1-PE共軛性抗體(eBioscience)評估。完全MEF培養基由補充有10% v/v胎牛血清(Gibco)的Dulbecco氏經修改的Eagle氏培養基(Gibco)構成。完全CHO-S培養基由補充有8mM Glutamax(Gibco)的CD-CHO培養基(Gibco)構成。將經轉染的CHO細胞用於篩選目的(參見實施例2)。
b)用於小鼠免疫接種的MEF細胞之製備：
移除細胞培養基並以1×PBS洗滌細胞一次。以胰蛋白酶處理細胞5分鐘以自組織培養表面解放細胞。收集細胞並藉由添加完全MEF培養基來中和胰蛋白酶。接著於300g下離心細胞10分鐘並以25mL的1×PBS洗滌之。計數細胞並將其以適當的濃度再懸浮在1×PBS中。
c)以PD-L1免疫接種
藉由多種免疫接種攝生法免疫接種經遺傳工程改造的KymouseTM HK品系(其含有產生人類κ(HK)輕鏈抗體的人類免疫球蛋白基因(Lee等人，Nature Biotechnology,32,6-363,2014))以用於人類抗PD-L1抗體之 產生。
小鼠是以可溶性重組hPD-L1(R&D Systems,156-B7,Fc嵌合物)使用經修改的皮下免疫接種程序免疫接種(RIMMS；依照Kilpatrick等人，“Rapid development of affinity matured monoclonal antibodies using RIMMS”；Hybridoma.1997 Aug；16(4)：381-9修改，以下稱為KM031)，或藉由使用可溶性重組hPD-L1以初次免疫(prime)-休息-再次免疫攝生法藉由皮下投予免疫接種(以下稱為KM032)或藉由腹膜內地投予的可溶性重組hPD-L1和表現hPD-L1的經穩定轉染的MEF細胞之組合免疫接種(以下稱為KM033)。對於三種免疫接種皆使用Sigma佐劑系統且間隔休息時間通常介於2和3週之間。當使用蛋白質作為免疫原時，亦投予CpG(Hokkaido System Science)。藉由ELISA和流式細胞測量術針對專一性抗體之存在分析來自系列或末端血液樣本的血清並使用力價數據(當可能時)以選擇欲用於融合瘤融合的小鼠。亦進行進一步的攝生法，其係按照初次免疫-休息-再次免疫設置使用單獨MEF-PD-L1細胞或單獨蛋白質的KM042免疫接種，但於確認會與hPD-L1結合的六種抗體中、未鑑認出中和性抗體。
d)重組蛋白質之選殖和表現
編碼PD-L1的DNA序列係以合成DNA串的形式購買並被選殖至適當的哺乳動物表現載體中以用於在Expi293和CHO細胞中的暫時表現。序列表顯示該等抗原(在可得時)和用於純化/標記的親和力標籤(以粗體和加底線顯示)的序列，參見SEQ ID No：3至6。
e)藉由逆向PD-L1 ELISA方案測定血清力價
在小鼠血清樣本中的力價係使用逆向PD-L1 ELISA方案測定。於4℃下使抗小鼠IgG捕捉抗體(Southern Biotech)(4μg/mL，在PBS中稀釋，50μL/ 孔)被吸附至96孔低自發螢光高蛋白質結合盤(Costar)過夜。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌三次來移除過量的IgG並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌盤三次。製備小鼠血清之連續十倍稀釋，在試劑稀釋劑(0.1% w/v BSA/PBS)中稀釋樣本。接著將50μL/孔的此力價滴定加至ELISA盤。為了測定導因於免疫接種的活性水平之改變，將來自免疫接種前的各個動物的血清在試劑稀釋劑中稀釋至1/100並以50μL/孔加至ELISA盤。於培養後，如之前的方式洗滌盤以移除未結合的蛋白質。接著將經生物素化的hPD-L1-his(廠內產生的蛋白質，SEQ ID No：3，廠內使用磺酸基-NHS-LC-生物素(Thermo)標記)，以在試劑稀釋劑中的100ng/mL使用；50μL/孔)加至盤並於室溫下培養1小時。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除未結合的經生物素化的hPD-L1，而藉由添加在試劑稀釋劑中稀釋1/10,000的鏈黴抗生物素蛋白-HRP(Sigma)來偵測留下的經生物素化的hPD-L1。在於室溫下培養1小時後，如之前描述地洗滌盤並將50μL TMB(Sigma)加至盤。藉由添加50μL 1M硫酸(Fluka Analytical)來停止反應。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上測量於450nm的OD。並未對KM032進行力價，因為僅免疫接種一隻小鼠。對於KM031，僅對終末放血進行力價。
f)藉由流式細胞測量術使用由CHO-S表現的hPD-L1的血清力價之測定
將表現hPD-L1的CHO-S細胞(懸浮在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中)以每孔105 個細胞之密度分配至96孔V底盤(Greiner)。製備小鼠血清之力價滴定，在FACS緩衝液中稀釋樣本。接著將25μL/孔的此力價滴定加至細胞盤。為了測定導因於免疫接種的活性水平之改變，在FACS緩衝液中將來自免疫接種前的各個動物的血清稀釋至1/100並以25μL/孔加至細胞。於4℃下培養細胞1小時。使用150μL PBS洗滌細胞兩次，於各洗滌步 驟後離心並吸出上清液(於300×g 下離心3分鐘)。為了偵測抗體結合，在FACS緩衝液中將PE山羊-抗小鼠IgG(Jackson ImmunoResearch)稀釋1/500並將50μL加至細胞。於黑暗中於4℃下培養細胞1小時，接著使用150μL PBS如上洗滌兩次。為了固定細胞，添加100μL 2% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞30分鐘。接著於300×g 下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL的FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用BD FACS陣列儀測量PE訊號強度(幾何平均值)。僅僅對KM033藉由此方法進行力價。
g)鼠類組織分離和製備
於最後的再次免疫後，殺死小鼠並從經免疫接種的小鼠切出脾臟，在1×PBS中洗滌並放在冰上直到進一步處理。在含有1×PBS(Invitrogen)和3%經熱失活的FBS(Invitrogen)的緩衝液中製備組織。藉由使組織通過45μm濾器(BD Falcon)弄糊來使脾細胞散開並使用30mL 3% FBS/PBS緩衝液潤洗，之後於4℃下於700g下離心10分鐘。為了移除紅血球，將沈澱的脾細胞再懸浮在4mL紅血球溶胞緩衝液(Sigma)中。於培養4分鐘後，藉由添加3% FBS/1×PBS緩衝液來終止溶胞反應。使用45μm濾器過濾出細胞團。將留下的脾細胞沈澱以用於進一步程序。對於KM031和KM032，亦移出腋、腹股溝和腸繫膜淋巴結並置於放在冰上的無菌1×PBS中直到進一步處理。淋巴結與脾細胞分開處理。如上製備淋巴結細胞，但不經歷紅血球溶胞。將留下的淋巴結細胞沈澱以用於進一步程序。
h)融合瘤融合
自KM031且亦自KM032混合脾臟和淋巴結細胞並使用MAGS® 分離系統使其經歷陰性篩選方法。簡言之，當使用淋巴結時，於紅血球溶胞後將 該等細胞與來自相對應小鼠的脾細胞混合並測定總細胞數目。將細胞以107 個細胞再懸浮在100μL 3% FBS/PBS緩衝液中，之後添加每107 個總細胞10μL的Pan B細胞生物素-抗體混合物(Cat# 130-095-813)和10μL的抗IgD-生物素抗體(Cat# 130-096-979)並於4℃下培養10分鐘。添加2mL FBS/PBS緩衝液並於700g下10分鐘將細胞轉下。完全吸出上清液並添加100uL新鮮的緩衝液，然後每107 個細胞添加30uL抗生物素MicroBeads(Cat# 130-047-302)以及7μL抗小鼠IgM MicroBeads(Miltenyi Biotec)。在冰箱中培養細胞15分鐘。接著將細胞/MicroBeads混合物加至放置在磁性MACS分離器中的預濕潤的LD管柱(Miltenyi Biotec)中並以3% FBS/PBS緩衝液洗滌。在3% FBS/PBS緩衝液中收集流過管柱的未經標記的細胞。
使用MACS® 分離系統使KM033細胞經歷陽性篩選方法。於紅血球溶胞後，將脾細胞以107 個細胞再懸浮在80μL 3% FBS/PBS緩衝液中，之後添加抗小鼠IgG1(Cat# 130-047-101)加上抗小鼠IgG2a+b MicroBeads(Cat# 130-047-201)並於4℃下培養15分鐘。接著將細胞/MicroBead混合物加至放置在磁性MACS分離器中的預濕潤的LS管柱(Miltenyi Biotec)並以3% FBS/PBS緩衝液洗滌。在3% FBS/PBS緩衝液中於經標記之與管柱結合的流份收集IgG陽性細胞。
使用CpG(Hokkaido System Science)處理經富集的B細胞過夜(最終濃度25μM)並於次日在BSA融合緩衝液(0.3MD -山梨糖醇、0.11mM醋酸鈣水合物、0.5mM醋酸鎂四水合物和0.1% BSA(v/w)，調整至pH 7.2)中洗滌一次。將經洗滌的細胞再懸浮在200μL BSA融合緩衝液中並測定細胞計數。以相同的方式處理SP2/0細胞，但使用BSA融合緩衝液洗滌兩次而非一次。B細胞以3：1的比例與SP2/0骨髓瘤細胞融合，其係藉由電融合，使用BTX ECM 2001電細胞操作器(Harvard Apparatus)。在回收培養基(Dulbecco氏修飾的Eagle氏培養 基(高葡萄糖，無酚紅)，其補充有OPI(Sigma)、1×L-Glutamax(Gibco)、20% FBS(Gibco，已針對融合瘤作批次測試)和0.05mM 2-巰乙醇)中將各個融合放置過夜，然後使其再懸浮在1份回收培養基和9份半固體培養基(ClonaCell-HY融合瘤選擇培養基D，Stemcell Technologie)中並接種至10cm培養皿上。於12日後將可視的群落挑至96孔盤中並培養另外2至3日，之後篩選。
實施例2-融合瘤上清液篩選
於融合瘤殖株之產生後，於循序初步和第二篩選中評估融合瘤上清液並基於抗體與人類PD-L1之結合和受體中和活性的標準選擇適當的融合瘤殖株。於所描述的篩選級聯中，測試9317個融合瘤殖株且120個被鑑認為初步命中。之後，藉由使用第二篩選標準確認36個融合瘤殖株(參見材料和方法和表1中的細節)。在藉由第二篩選鑑認的殖株中，取決於所欲的選擇標準(參見實施例3中的細節)，本案之發明人選擇四個殖株作為抗體之通過初審的名單之部分。
材料和方法 a)初步篩選-與由細胞表現的人類PD-L1之結合
針對所分泌的抗體與在CHO-S細胞之表面上表現的hPD-L1結合的能力篩選自融合瘤細胞收集的上清液。為了測定CHO-S hPD-L1結合，在補充有10% FBS(Gibco)的80μL F12培養基(Gibco)中以1×104 個/孔將細胞塗盤在黑孔壁、透明底、經組織培養處理過的384孔盤(Costar)中並於37℃、5% CO2 下培養過夜。自384孔分析盤移除培養基。將在融合瘤維持培養基(HMM)中的2μg/mL的至少5μL的融合瘤上清液或5μL MIH1或在HMM中稀釋的同型IgG1對照組抗體(於某些實例中稱為Cm7，Sigma M9269，以1μg/mL的最終濃度)加至各個孔。HMM由補充有1×Glutamax(Gibco)、20% v/v FBS(Gibco)、 0.05mM β-巰乙醇、1×HT補充物(Gibco)、和1×青黴素/鏈黴素(Gibco)的Advanced DMEM(Gibco)構成。將45μL含有500ng/mL IRDye 800CW抗小鼠Ab(LICOR)和0.2μM DRAQ5(Biostatus)的FACS緩衝液加至各個孔。未將DRAQ5加至背景孔。於4℃下將盤培養1小時。吸出上清液並添加25μL 4% v/v三聚甲醛並於室溫下培養盤15分鐘。使用100μL PBS洗滌盤兩次並接著完全移除洗滌緩衝液。藉由使用Odyssey紅外線成像系統(LI-COR® )掃描盤來讀取螢光強度。根據LI-COR® 推薦的演算法針對細胞數目(700nm頻道)標準化抗小鼠結合(800nm頻道)。如以下詳述地計算百分比功效(方程式1)。使用參考抗體於0.2μg/mL的最終分析濃度界定總結合。使用小鼠IgG1同型對照組(Sigma)以0.2μg/mL的最終分析濃度界定非專一性結合。用於命中選擇之標準是基於所掃描的盤之分析訊號和目視檢查。
Figure 107130649-A0305-02-0313-260
非專一性結合=來自含有同型對照組小鼠IgG1的孔的值
總結合=來自含有參考抗體的孔的值
b)初步篩選：與重組人類PD-L1之結合
在針對與CHO-S表現的PD-L1結合進行篩選的同時，針對所分泌的抗體與以重組蛋白質形式表現的hPD-L1(廠內產生的)結合之能力篩選自融 合瘤孔收集的上清液。所分泌的抗體與重組PD-L1之結合係藉由HTRF® (均相時間解析螢光，Cisbio)分析形式使用經生物素化的hPD-L1鑑認。將10μL融合瘤上清液轉移至白色384孔低體積非結合性表面聚苯乙烯盤(Greiner)。於室溫下以稀釋至3.3nM操作濃度的10μL融合瘤上清液或10μL參考抗體預培養5μL在HTRF分析緩衝液(PBS(Sigma)+0.53M KF(Sigma)+0.1% w/v BSA(Sigma))中稀釋的230nM經生物素化的hPD-L1 his1小時。對於陰性對照組孔，添加10μL HMM。將鏈黴抗生物素蛋白D2(Cisbio)、和使用銪穴狀化合物(Cisbio)標記的山羊抗小鼠IgG(Southern Biotech)兩者在HTRF分析緩衝液中稀釋1/100，並將5μL的此混合物加至所有孔。將盤放在黑暗中培養2小時，之後使用EnVision讀盤機(Perkin Elmer)於620nm和665nm發射波長下讀取時間解析螢光。更多HTRF® 分析技術之細節可在Mathis(1995)Clinical Chemistry 41(9),1391-1397中找到。
藉由分別根據方程式2和方程式1對各個樣本計算665/620比率和百分比功效分析數據。
方程式2：665/620比率之計算665/620比率=(樣本665/620nm值)×10000
一般而言，命中選擇之標準是以大於或等於百分之10功效為基礎。於一些實例中，命中選擇是以大於或等於百分之20功效為基礎。
往第二篩選的進展是以來自重組PD-L1結合命中和與在CHO細胞上表現的人類PD-L1結合之數據的組合為基礎。
c)第二篩選：與細胞表現的重組人類PD-L1或天然表現的hPD-L1之結合和結合親和力
為了測定使用初步篩選選擇標準選擇的孔是否具有本案之發明人所設定的所需的特徵，進行一些分析。培養於初步篩選中被選為命中的融合瘤殖株3日並測試自合瘤細胞收集的上清液以評估所分泌的抗體是否在一些例子中與CHO-S表現的hPD-L1結合、或在一些例子中與ES2細胞結合。此外，亦評估中和重組hPD-1 Fc、與CHO-S hPD-L1或ES2細胞結合的能力。亦藉由SPR測試抗體與人類PD-L1之結合。
d)與細胞表現的hPD-L1結合及中和及hPD-L1與PD-1之結合
針對與表現hPD-L1的CHO-S細胞或ES2細胞結合之能力測試融合瘤上清液之結合。在FACS緩衝液中稀釋表現hPD-L1的CHO-S細胞(廠內產生的)、或天然表現hPD-L1的ES2細胞(ATCC CRL-1978)和並將其以每孔0.5至1×105 個細胞的密度分配至96孔V底盤(Greiner)。使用150μL PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。
將50μL融合瘤上清液或經純化的融合瘤物質加至經洗滌的細胞，並將500ng/mL人類PD-1 Fc(廠內的，SEQ ID No：6)加至細胞。將參考抗體以2μg/mL加至培養基。當使用經純化的物質時，在加至細胞前從600nM的最高濃度製備力價滴定。當使用上清液時，將淨上清液、和三個連續二倍稀釋加至細胞。於4℃下培養細胞30分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。
為了偵測抗體與受體結合，將在FACS緩衝液中稀釋1/500的50μL山羊抗人類IgG-PE(Jackson ImmunoResearch)和APC抗小鼠IgG(Jackson ImmunoResearch)加至細胞。於4℃下於黑暗中培養細胞30分鐘。如上洗滌細胞兩次並再懸浮在FACS緩衝液中以用於分析。藉由流式細胞測量術使用BD FACS陣列儀測量PE和APC訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算就以幾何平 均值作圖。
e)藉由表面電漿子共振的親和力之測定
在ProteOn XPR36(BioRaD)陣列SPR機上進行無標記表面電漿子共振(SPR)分析。在GLC生物感應晶片上使用來自GE Healthcare的抗小鼠IgG之胺偶合創造抗小鼠IgG捕捉表面。測試抗體在此表面上被捕捉且使用人類PD-L1(廠內)作為分析物(於256nM、64nM、16nM、4nM和1nM)。於25℃下使用HBS-EP(Teknova H8022)進行此分析。使用單獨緩衝液以參照結合感測圖(sensorgram)。使用ProteOn XPR36分析軟體所固有的1：1模式分析數據。於一些實例中，使用融合瘤上清液作為抗體之來源；於其他實例中，於分析前從融合瘤上清液純化抗體(參見下文)。於一些實例中，使用蛋白質A/G捕捉表面。此係在GLM生物感應晶片上使用來自Biorbyt的蛋白質A/G之胺偶合創造。
f)從融合瘤上清液純化抗體
首先以水洗滌在重力流動管柱中的蛋白質G樹脂，然後以50mM氫氧化鈉或IgG溶析液(Pierce)洗滌並接著使用組織培養級PBS平衡。將含有10% v/v 10×組織培養級PBS的澄清融合瘤上清液加至經平衡的蛋白質G管柱數次。使用組織培養級PBS洗滌樹脂以移除未結合的物質。接著使用IgG溶析液(Pierce)溶析抗體並接著使用pH 8.0、100mM的最終TRIS中和所溶析的流份。接著藉由在10kDa截留離心過濾單元中離心來將所溶析的流份濃縮至<1.5mL。接著添加組織培養級PBS並將樣本再次濃縮物至<1.5mL。於OD280 使用超微量分光光度計(Nanodrop)對於IgG所固有的莫耳消光係數定量蛋白質濃度。最後，在SDS-PAGE上分析樣本以評估純度。
Figure 107130649-A0305-02-0317-3
實施例3-抗體初審選擇標準
使用與天然在ES2細胞上表現的hPD-L1之結合、以及重組人類PD-1與ES2細胞結合之中和作為第二篩選命中選擇之標準。欲進展至純化和進一步定性的命中是由對於人類PD-L1的高親和力與中和能力之組合決定。
於通過初審的抗體之選擇和定性後，使用RT-PCR使用正向和逆向引子之混合物回收其完全人類可變域。將抗體之形式改變成人類IgG1主鏈並使用暫時表現系統在CHO-S細胞中表現。
材料和方法 a)從融合瘤細胞的RNA分離
使用TRIzolTM 試劑(Invitrogen)從融合瘤細胞萃取總RNA。經分離的RNA之量和質以分光光度測量分析。
b)藉由RT-PCR的抗體可變域回收
使用所選擇的殖株製備總RNA，將其用於RT-PCR反應中以回收重鏈和輕鏈V區。將鼠類IgG專一性逆向引子和人類Ig前導序列專一性正向引子組用於重鏈。將鼠類κ恆定區專一性逆向引子和人類κ-前導序列專一性正向引子組用於κ輕鏈。藉由瓊脂糖凝膠電泳分離RT-PCR產物，使用經凝膠純化的具有預 期大小的DNA並進行正向和逆向定序。供選擇地，將RT-PCR產物次選殖至選殖載體中並將個別群落的DNA送去定序。
實施例4-最終先導組之選擇
藉由SPR分析重組地表現的抗體以確認與食蟹獼猴PD-L1、以及人類PD-L1之結合。亦於樹突細胞-T細胞混合淋巴球反應(MLR)中針對增強IFNγ生產的能力測試抗體(圖1)。選擇於MLR中具有一致的免疫刺激性功效且與人類和食蟹獼猴PD-L1兩者皆結合的抗體作為最終先導組-這些被命名為殖株84G09和殖株1D05。圖1中的數據是來自單一的實驗。進行另外五個實驗且其顯示類似的結果(84G09在5個實驗中的3個顯示活性、1D05在4個實驗中的3個顯示活性、1A01在3個實驗中的1個顯示活性且8B09在3個實驗中的0個顯示活性)。一個另外的實驗失敗(包括陽性對照組)。
材料和方法 a)用於具有人類恆定區的抗體之分析的表面電漿子共振
在ProteOn XPR36(BioRaD)陣列SPR機上進行無標記表面電漿子共振(SPR)分析。在GLC生物感應晶片上使用抗人類Fc抗體(Jackson Labs 09-005-008、109-006-008和309-006-008)之組合藉由胺偶合創造抗人類IgG捕捉表面。在此表面捕捉測試抗體並使用人類PD-L1-his和食蟹獼猴PD-L1-FLAG(廠內，SEQ ID No：5)作為分析物(於128nM、32nM、8nM、2nM、0.5nM和0nM)。使用ProteOn XPR36分析軟體所固有的1：1模式分析數據。
b)樹突細胞-T細胞MLR(混合淋巴球反應)
從單核球前驅細胞產生樹突細胞。自周邊血液單核細胞(PBMC)分離單核球前驅細胞，其係使用Ficoll-Paque plus(GE Healthcare)密度梯度離心從白血球移除系統槽(NHSBT)分離。從PBMC使用陰性篩選磁性分離珠粒(Miltenyi Biotec)分離單核球。將單核球以5×104 個/孔和1×104 個/孔塗盤在96孔平底TC盤中並使用100ng/mL的細胞介素GM-CSF和IL-4(皆為Peprotech)在培養基(Advanced RPMI(Gibco)，補充有10% v/v FBS和2nM麩醯胺酸(培養基)中培養7日。
於7日後，自同種異體PBMC使用陰性篩選磁性分離珠粒(Miltenyi)純化T細胞。於純化後，藉由離心及吸出來移除分離緩衝液。將細胞以1×106 個細胞/mL再懸浮在培養基中，並將100μL的T細胞加至所有的孔，除了僅僅DC的孔外。將另外100μL的培養基加至僅僅DC和僅僅T細胞的孔。在培養基中製備抗體之連續三倍稀釋(最終最高濃度60nM)。將10μL的各個稀釋加至細胞。
於37℃下培養細胞五日。於此期間後，藉由Duoset ELISA(R&D Systems)根據製造商之說明測量IFN-γ。
實施例5-先導抗體的深入定性
對先導抗體84G09和1D05進行深入的定性，包括於37℃下的SPR、中和分析中的抗體之完全力價滴定、和與PD-L1但非PD-L2結合之確認。亦使用人類IgG4(PE)恆定區(SEQ ID No：199)表現抗體以用於藉由混合淋巴球反應的分析。先導抗體於37℃下保留次奈體積莫耳濃度(nanomolar)的親和力，並顯示有效的PD-L1與PD-1和CD80兩者結合之中和。抗體不與PD-L2交叉反應，結合在樹突細胞上天然表現的PD-L1、且在MLR中為IFNγ生產之有效的刺激劑。
a)人類PD-L1/PD-1中和分析(ELISA)
於4℃下使稀釋至1μg/mL的PD-1 Fc(廠內的，SEQ ID No：6)被吸附至96孔低自發螢光高蛋白質結合盤(Costar)過夜。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後如之前描述地洗滌盤。將30μL抗體之力價滴定(1/3稀釋)加至96孔非結合盤，在ELISA分析緩衝液(PBS+0.1% BSA)中稀釋。將30μL經生物素化的PD-L1 his(廠內，SEQ ID No：3)以50nM的操作濃度(25nM最終分析濃度[FAC])加至盤，除了對照組孔(於其中添加30μL ELISA分析緩衝液)外。培養盤30分鐘，之後將50μL轉移至經塗覆的盤。於室溫下培養經塗覆的盤1小時。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer)來偵測PD-L1結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA加強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。使用方程式3計算專一性結合之百分比。使用GraphPad Prism軟體藉由曲線擬合使用四參數邏輯方程式(方程式4)測定IC50 值。結果於圖2顯示並於表2總結。
Figure 107130649-A0305-02-0320-263
總結合=經生物素化的PD-L1(無抗體)
非專一性結合=未經生物素化的PD-L1
方程式4：四參數邏輯計算Y=底值+(頂值-底值)/(1+10^((LogIC50 -X)*希爾斜率(Hillslope)))
X=濃度之對數。
Y=專一性結合(方程式3)
頂值和底值=平線區，單位與Y(專一性結合)相同
Log IC50 與X單位相同。Y從底值開始走到頂值，成S字形。專一性結合隨著X增加而減少。
c)CHO人類PD-L1/PD-1或CD80中和分析(流式細胞測量術)
在FACS緩衝液中稀釋未經轉染(稱之為WT)或使用hPD-L1轉染的CHO-S細胞並將其在50μL中以每孔1×105 個細胞之密度分配至96孔V底盤(Greiner)。以在FACS緩衝液中的從1μM最終分析濃度(FAC)開始的1/2稀釋系列的力價滴定製備經生物素化人類PD-1-Fc(廠內表現的，SEQ ID No：6)或CD80-Fc(R&D Systems)。在FACS緩衝液中從300nM操作濃度(150nM FAC)開始以1/3稀釋系列製備抗體力價滴定。在FACS緩衝液中將經生物素化的PD-1或CD80稀釋至60nM操作濃度(30nM FAC)。於300 xg 下離心盤3分鐘至上清液被吸出。將25μL配體和25μL抗體溶液(或50μL的配體力價滴定)加至細胞和於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由添加在FACS緩衝液中稀釋1/500的50μL的鏈黴抗生物素蛋白-AlexaFluor 647(Jackson ImmunoResearch)來偵測結合的CD80或PD-1之存在。於4℃下於黑暗中培養細胞30分鐘。如以上描述地洗滌細胞。為了固定細胞，添加100μL 2% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞30分 鐘，藉由於300 xg 下離心以將細胞沈澱並將盤再懸浮在100μL FACS緩衝液中。藉由流式細胞測量術使用BD FACS陣列儀測量AlexaFluor 647訊號強度(幾何平均值)。結果在圖3和4中顯示和在表2中總結。
Figure 107130649-A0305-02-0322-264
總結合=經生物素化的PD-1或僅CD80(無抗體)
非專一性結合=無配體鏈黴抗生物素蛋白僅AlexaFluor 64
Figure 107130649-A0305-02-0323-7
d)PD-L1/PD-L2結合
將PD-L1-Fc(R&D Systems)和PD-L2-Fc(R&D Systems)稀釋至2μg/mL並於4℃下分開地吸附至96孔高蛋白質結合盤(Greiner)過夜，50μL/孔。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質並使用250μL/孔Pierce蛋白質自由封阻緩衝液(Thermo,37572)封阻孔1小時，之後如之前描述地洗滌盤。在封阻緩衝液中稀釋經生物素化的抗PD-L1抗體(廠內)或抗PD-L2對照組抗體(R&D Systems)和從10μg/mL開始進行三倍連續稀釋。將100μL的各個抗體稀釋物以二重複加至盤並於室溫下培養1小時，之後如上所述地洗滌。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer)偵測抗體結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。結果在圖5中顯示。
e)SPR分析
除了於37℃下進行分析外，按照實施例4進行無標記表面電漿子共振(SPR)分析。此外，由於在37℃下進行分析之人為因素，發現結合感測圖之最佳參照性是使用得自陰性對照組抗體的感測圖(使用與人類PD-L1相同的濃度)。結果在表2中顯示。
f)混合淋巴球反應
於分析日前解凍經擴增CD4+ T細胞並於37℃、5% CO2 下使其在AIM V© 培養基(Gibco)中休息過夜。在AIM培養基中以4×最終濃度製備抗人類PD-L1 mAb之連續稀釋。將50μL的經稀釋mAb加至96孔U底盤。將在50μL AIM培養基中的1×104 個未成熟的樹突細胞(iDC)和在100μL AIM培養基中的1×105 個經擴增CD4+ T細胞(使用Life Technologies之Dynabeads人類T-活化子CD3/CD28(Invitrogen/Applied Biosystems；Cat No：11131D)根據製造商之說明擴增)加至在各個孔中的抗體稀釋物。對照組孔包括：單獨CD4+ T細胞、單獨iDC、CD4+ T細胞和iDC加上或不加上IgG同型對照組抗體，在200μL AIM培養基中。在加濕的培養器(37℃，在5% CO2 中)中培養反應盤5日。於分析最後，轉下盤(528 xg 3分鐘)並藉由和緩的抽吸自孔收集100μL的上清液。使用人類IFNγ Quantikine ELISA套組(R&D Systems)根據製造商之說明分析上清液。結果在圖6中顯示。
g)1D05和84G09之基因節段使用之定序和定性
抗體由Source Bioscience定序，且將V基因與生殖系序列比較。
Figure 107130649-A0305-02-0325-8
h)先導抗體與天然表現的PD-L1之結合
使用AlexaFluor647標記84G09和1D05並將其用於染色衍生自單核球前驅細胞的樹突細胞。此顯示先導抗體結合在人類樹突細胞上天然表現的PD-L1。數據在圖7中顯示。
材料和方法
將PBMC懸浮在無添加物的RPMI 1640培養基中並於37℃下允許其黏附至組織培養培養瓶二小時。移除非黏附細胞並使用PBS洗滌培養瓶三次。移除PBS並以含有100ng/mL GM-CSF和IL-4(皆Peprotech)的RPMI 10% hiFBS(Gibco)取代。於37℃下培養細胞7日，並接著使用細胞刮刀從培養瓶移出細胞。
將細胞再懸浮在FACS緩衝液(PBS 1% w/v BSA 0.1% w/v疊氮化 鈉)中並以105 個細胞/孔塗盤，並使用Trustain FcX(Biolegend)培養10min以預防抗體與FcγR結合。以5μg/mL的最終濃度添加經AlexaFluor647標記的抗體並於4℃下培養1小時。接著在FACS緩衝液中洗滌細胞三次並在4%三聚甲醛(Affymetrix)中固定20min。於固定後，如之前地洗滌細胞三次並將細胞再懸浮在FACS緩衝液中以用於藉由流式細胞測量術分析。使用MACSQuant流式細胞儀(Miltenyi Biotec)獲得數據並以FlowJo v10分析。
實施例6-抗原製備、免疫接種程序、和抗原專一性B細胞分選及V區回收
使用之前描述的KyMouseTM 系統產生另外的抗人類PD-L1單株抗體。使用可溶性重組人類和小鼠PD-L1或在小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞上展示的表面表現的人類和小鼠PD-L1免疫接種經遺傳工程改造的HK小鼠。藉由逆向ELISA進行血清力價並選擇具有最高力價的小鼠以用於處理。於各個攝生法之最後，移出脾臟和淋巴結。將組織製備成單細胞懸浮液並染色以用於藉由FACS分選抗原專一性B細胞。
材料和方法 a)小鼠之免疫接種
使用可溶性重組人類PD-L1或人類和小鼠PD-L1蛋白質(廠內)之組合按照在實施例1中針對KM032描述的日程免疫接種小鼠(以下以KM121描述)。亦使用人類PD-L1蛋白質、和表現人類或小鼠PD-L1的MEF細胞按照在實施例1中針對KM033描述的日程免疫接種小鼠(以下以KM122描述)。表現小鼠PD-L1的MEF細胞依照實施例1產生，但以小鼠PD-L1序列取代人類PD-L1序列、且以抗小鼠PD-L1偵測抗體(eBioscience)取代抗人類PD-L1偵測抗體。
b)藉由逆向PD-L1 ELISA方案測定血清力價
使用逆向PD-L1 ELISA方案按照實施例1加上以下改變來測定小鼠血清樣本中的力價。廠內產生的hPD-L1-his於廠內使用Lightning Link套組(Innova Biosciences)標記，並以在試劑稀釋劑中的1μg/mL；50μL/孔使用)。藉由添加在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的鏈黴抗生物素蛋白-銪(Perkin Elmer)來偵測結合的hPD-L1。於在室溫下於黑暗中培養1小時後，使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。螢光數據以銪計數作圖。
c)抗原專一性B細胞之分選和V區之回收
所使用的方法為實質上如在PCT申請案WO2015/040401(其以引用的方式併入本文中)之實施例1中描述者。簡言之，自KM121和KM122免疫接種攝生法分離的脾細胞和淋巴結細胞係使用含有標記的抗體混合物染色以用於目標細胞(CD19)之選擇，而不想要的細胞從最終經分選族群(IgM、IgD、7AAD)中排除。使用人類PD-L1(SEQ ID No：1)和小鼠PD-L1(SEQ ID No：325，廠內分別以AlexaFluor647和AlexaFluor488使用Lightning Link套組標記)進一步標記CD19+ B細胞以偵測產生專一性抗體的B細胞-選擇結合人類PD-L1、或人類PD-L1和小鼠PD-L1兩者的細胞。藉由FACS將這些細胞單細胞分選至溶胞緩衝液中。使用RT-PCR和另外二回合的PCR回收V區序列，然後將其橋接至小鼠IgG1恆定區並在HEK293細胞中表現。針對PD-L1結合性抗體之存在篩選來自HEK293細胞的上清液。此方法以下稱為BCT。
實施例7-上清液篩選
藉由HTRF篩選BCT上清液，並針對與由細胞表現的重組hPD-L1之結合和PD-1結合之中和、及針對藉由SPR的與人類、食蟹獼猴和小鼠PD-L1重組蛋白質結合之親和力進一步篩選所選的初步命中，如在此實例中描述的。取對於人類PD-L1且在一些例子中亦對於食蟹獼猴PD-L1具有1nM或更佳的親和力的KM121抗體往下一步作進一步定性。對於KM122而言，取具有中和PD-1與由細胞表現的PD-L1之結合的能力、以及以高親和力(<1nM)與人類PD-L1和食蟹獼猴PD-L1兩者結合的抗體往下一步。抗體不與小鼠PD-L1結合。
a)初步篩選-與重組人類PD-L1結合(BCT上清液)
針對所分泌的抗體與以重組蛋白質的形式表現的hPD-L1(廠內產生的)結合的能力篩選從BCT表現收集的上清液。藉由HTRF® (均相時間解析螢光，Cisbio)分析形式使用經FluoProbes® 647H(Innova Biosciences)標記的PD-L1(對於使用FluoProbes® 647H標記的人類PD-L1和小鼠PD-L1，在本文中分別稱為647 hPD-L1或647 mPD-L1)鑑認所分泌的抗體與重組人類和小鼠PD-L1之結合。將5μL BCT上清液轉移至白色384孔低體積非結合表面聚苯乙烯盤(Greiner)。將5μL在HTRF分析緩衝液中稀釋的25nM 647 hPD-L1或647 mPD-L1加至所有孔。在BCT培養基(Gibco #A14351-01)中將參考抗體稀釋至40nM並將5μL加至盤。對於陰性對照組孔，添加5μL在BCT培養基中稀釋至40nM的小鼠IgG1(Sigma M9269，於某些實施例中稱為CM7)。藉由添加10μL在HTRF分析緩衝液中稀釋1/2000的直接以銪穴狀化合物(Cisbio)標記的山羊抗小鼠IgG(Southern Biotech)來偵測所分泌的抗體與PD-L1之結合。放置盤以於黑暗中培養2小時，之後使用EnVision讀盤機(Perkin Elmer)於620nm和665nm發射波長下讀取時間解析螢光。
藉由對各個樣本分別根據方程式2和方程式1計算665/620比率和 百分比功效來分析數據。
對於KM121，基於大於或等於百分之30功效來選擇初步命中，而對於KM122，基於大於或等於百分之40功效來選擇初步命中。
往第二篩選的進展係基於來自重組PD-L1結合的數據。
b)第二篩選-與細胞表現的hPD-L1之結合和hPD-L1與PD-1結合之中和(BCT上清液)
針對與表現hPD-L1的CHO-S細胞結合的能力測試BCT上清液之結合。在FACS緩衝液(PBS 1% BSA 0.1%疊氮化鈉)中稀釋表現hPD-L1的CHO-S細胞(廠內產生的)並將其以每孔0.5-1×105 個細胞之密度分配至96孔V底盤(Greiner)。使用150μL PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。
將25μL在BCT培養基中稀釋至300nM的BCT淨上清液、參考抗體或對照組抗體加至經洗滌的細胞。添加25μL的30nM經生物素化人類PD-1(廠內)並於4℃下培養細胞60分鐘。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測經生物素化的PD-1和抗PD-L1抗體之結合，在FACS緩衝液中將鏈黴抗生物素蛋白-647(Jackson ImmunoResearch)和抗小鼠PE(Jackson ImmunoResearch)各自稀釋1/500並將50μL的此混合物加至細胞。於4℃下培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各個洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。藉由添加50μL 4%三聚甲醛過夜來固定細胞。如上洗滌細胞一次並將細胞再懸浮在FACS緩衝液中以用於分析。藉由流式細胞測量術使用BD FACS陣列儀測量PE和APC訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算就以幾何平均值作圖。
對於KM121，基於以高親和力(<1nM)與人類PD-L1結合選擇 第二命中。對於KM122，基於以可比較的高親和力(<1nM)結合人類和食蟹獼猴PD-L1以及中和PD-1與由細胞表現的PD-L1之結合的能力選擇第二命中。結果在表4中總結。
Figure 107130649-A0305-02-0330-9
 *此等第二命中的三個不包括在初步篩選中且僅藉由SPR和中和篩選**一個命中係藉由初步篩選鑑認但材料不足以用於第二篩選。於再表現後，顯示殖株以<1nM的親和力結合人類和食蟹獼猴PD-L1並進行下一步
c)藉由表面電漿子共振的結合之分析
在ProteOn XPR36陣列系統上進行SPR分析。藉由一級胺偶合將抗小鼠IgG(GE Healthcare BR-1008-38)固定在GLM晶片上。抗體從BCT上清液直接被捕捉。使用人類、小鼠和食蟹獼猴PD-L1作為分析物並以單一濃度通過所捕捉的抗體上。結合感測圖以0nM(即單獨緩衝液)注射雙重參照，且使用ProteOn分析軟體所固有的1：1模式分析數據。於25℃下並使用HBS-EP作為運行緩衝液進行分析。
實施例8-所選抗體之定性
使用人類IgG1恆定區再表現所選命中並將其送至Source Bioscience定序。在表5中列舉V區使用。接著於ELISA中分析命中以測定其中和PD-L1/PD-1交互作用、和PD-L1/CD80交互作用之能力。所有的七個KM121命中 皆中和PD-L1/CD80交互作用；然而，四個抗體不中和PD-L1/PD-1。五個KM122命中中的四個中和PD-L1/PD-1交互作用和PD-L1/CD80交互作用兩者。結果在圖8和9中顯示。對於顯示會中和PD-1和CD80兩者與PD-L1的交互作用的抗體，進一步針對其於自體單核球-T細胞共培養分析中增加IFNγ之能力作篩選。
材料和方法 a)PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80中和ELISA
於4℃下使被稀釋至2.5μg/mL的CD80(R&D Systems)或PD-1(廠內)被吸附至96孔低自發螢光高蛋白質結合盤(Costar)過夜。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後使用PBS-Tween如上洗滌盤。將60μL在ELISA分析緩衝液(PBS+0.1% BSA)中稀釋的抗體之力價滴定(三倍連續稀釋)加至96孔非結合盤。將60μL於16nM操作濃度(8nM FAC)的經生物素標記的PD-L1加至盤，除了對照組孔外(於其中添加60μL ELISA分析緩衝液)。培養盤30分鐘，之後將50μL轉移至經塗覆的盤。於室溫下培養經塗覆的盤1小時。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer)來偵測PD-L1結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。如於方程式3中界定地計算百分比專一性結合。使用GraphPad Prism軟體藉由曲線擬合使用四參數邏輯方程式(方程式4)測定IC50 值。結果在以下表4a中顯示。KM121抗體之值是三個獨立的實驗之平均。KM122之值來自單一個實驗。ND指出未測定IC50 值，因為無法產生完整曲線。
Figure 107130649-A0305-02-0332-10
於25和37℃下藉由SPR分析在單核球-T細胞共培養分析(參見實施例9)中有活性的所選先導抗體。先導抗體即使於37℃下仍保留次奈體積莫耳濃度的與PD-L1結合的親和力。抗體不結合小鼠PD-L1。結果在表4b中顯示。
材料和方法
按照實施例4加上以下修改來進行SPR分析：於37℃以及25℃下進行分析以增加分析之嚴苛度。人類、食蟹獼猴和小鼠PD-L1(經加上his標籤)是在廠內產生(分別為SEQ ID No 3、5和326)。
Figure 107130649-A0305-02-0333-11
Figure 107130649-A0305-02-0334-12
實施例9-在自體的共培養分析中的先導抗PD-L1抗體之測試
在來自相同供體的經純化的周邊血液單核球和CD45RO+ 記憶T細胞之共培養中分析抗PD-L1抗體對IFNγ生產的功效。簡言之，藉由陰性篩選使用磁性分離珠粒(Miltenyi Biotec)分離單核球。通過第一回合的針對CD3+ T細胞的陰性篩選、和一個回合的針對CD45RO+ 細胞的陽性篩選(Miltenyi Biotec)來分離CD45RO+ T細胞。在RPMI 10% hiFBS中在抗CD3(UCHT1，eBioscience)(以提供TCR刺激)、和研究中的抗體之存在下以1：1比例共培養細胞子群。於4日後取上清液以用於MSD(Meso Scale Discovery)之IFNγ之分析。
如所描述地進行實驗，除了使用R&D SystemsTM 人類IFNγ Duoset® ELISA、使用DELFIA® Eu-N1鏈黴抗生物素蛋白偵測來測量IFNγ生產外。
將IFNγ標準之反應(pg/mL)對上615nM下的相對螢光反應作圖。使用如由方程式4所界定的4參數邏輯擬合以pg/mL自標準曲線內插IFNγ濃度。由抗體誘導的IFNγ以相較於顯示反應之背景水平的孔之分析訊號的誘導倍數表示，如於方程式6中界定的。各個圖表示個別的供體(表示了至少2個不同 的供體)之平均誘導倍數對比抗體濃度Log(M)。結果在圖22和37中顯示。
方程式6誘導倍數=分析反應(pg/mL)/背景反應(pg/mL)
背景IFNγ反應=來自含有有抗CD3刺激、無抗體的單核球-T細胞共培養的孔的IFNγ濃度(pg/mL)。
所有五種抗體(呈人類IgG1形式)皆於與自體的單核球和抗CD3共培養4日後誘導通過T細胞的IFNγ生產之專一性劑量依賴性增加(參見圖22a和22B)。選擇誘導細胞介素生產之最高的增加的二種抗體(413G05和414B06)以用於藉由SPR的重複定性(參見實施例8)。抗體416E01(其呈人類IgG4(PE)形式(SEQ ID No：199))亦於此共培養分析中誘導IFNγ生產之專一性劑量依賴性增加。亦選擇此抗體以用於重複SPR分析。
亦與於實施例4中選擇的二種先導抗體(1D05和84G09)、和市面上具有效果的(effector enabled)基準抗體一起分析此三種所選抗體。抗體之形式為人類IgG1。所有的抗體於此分析中皆誘導劑量依賴性IFNγ生產(圖37和表22)。
Figure 107130649-A0305-02-0336-15
Figure 107130649-A0305-02-0337-17
實施例10-靶向PD-L1和TIGIT的雙專一性FIT-Ig分子
雙專一性FIT-Ig構築體係實質上如在國際申請案WO2015/103072(其以EpiMab Biotherapeutics之名義，且以引用的方式併入本文中)之實施例1中描述地構築。
於暫時轉染中在CHO細胞中以以下者之載體比率表現該等雙專一性構築體(其具有FIT-Ig結構，如在WO2015/103072之圖1中描述的)：構築體1 DNA：總DNA之50%、構築體2：DNA總DNA之25%：構築體3 DNA總DNA之25%。藉由標準蛋白質A和尺寸排除色層分析法純化該等雙專一性分子。於此方面，構築體1是由WO2015/103072之圖1中的VLA -CL-VHB -CH1-CH2-CH3構成的多肽鏈，構築體2是由WO2015/103072之圖1中的VHA -CH1構成的多肽鏈、和構築體3是由WO2015/103072之圖1中的VLB -CL構成的多肽鏈。
使用SPR分析以測定雙專一性之多種臂之親和力且使用親本單專一性抗體以測定在雙專一性分子中親和力是否已改變。使用抗原之循序的結合以測試雙專一性構築體是否在該雙專一性之兩臂上皆能夠結合。
Figure 107130649-A0305-02-0338-18
 * 1D05具有SEQ ID No：33之VH 序列和SEQ ID No：43之VL 序列、和SEQ ID No：205之重鏈恆定區1 「天然可變域」對應於由WO2015/103072之圖1中的VHB 和VLB 所形成的抗原結合位置2 「添加的域」對應於由WO2015/103072之圖1中的VHA和VLA所形成的抗原結合位置
a)動力學分析
藉由透過一級胺偶合固定在GLC晶片上的3種抗人類Fc抗體(Jackson Labs 109-005-008、109-006-008和309-006-008)之混合物創造抗人類IgG捕捉表面。對照組單專一性抗體或雙專一性抗體構築體在此表面上被捕捉且使用人類PD-L1或TIGIT作為分析物(於512nM、128nM、32nM、8nM和2nM 以及使用0nM(即單獨緩衝液)以雙重參照結合感測圖)。於25℃下使用HBS-EP作為運行緩衝液進行分析。將感測圖擬合至ProteOn分析軟體所固有的1：1模式。
Figure 107130649-A0305-02-0339-19
Figure 107130649-A0305-02-0339-20
b)雙專一性結合
使用與針對動力學分析所創造者相同的抗人類IgG捕捉表面，使雙專一性抗體構築體在此表面上被捕捉並使用重組PD-L1或TIGIT作為分析物 (於512nM、128nM、32nM、8nM和2nM以及使用0nM(即單獨緩衝液)以雙重參照結合感測圖)。藉由注射PD-L1接著注射TIGIT來進行分析而在分析物注射之間無再生，且亦使用TIGIT接著使用PD-L1。雙重參照512nM之感測圖在圖10和11中顯示。
c)藉由AlphaScreen® 的與PD-L1和TIGIT結合的雙專一性FIT-Ig分子之定性
開發AlphaScreen® 結合分析來評估PD-L1/TIGIT FIT-Ig分子之雙專一性結合。使用分別以鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒和抗FLAG接受體珠粒(兩者皆為Perkin Elmer,6760613)來偵測的經生物素化的His-PD-L1(SEQ ID No：3)和His-FLAG-TIGIT(SEQ ID No：539)建立分析。單獨或組合使用人類IgG1(Sigma I5154)和親本單專一性抗體來作為陰性對照組，而使用抗His抗體(Qiagen 34660)作為陽性對照組。
創造二個方案以用不同的嚴苛度研究FIT-Ig分子促進經塗覆TIGIT和PD-L1的珠粒接近的能力。於添加AlphaScreen® 偵測珠粒前使用PD-L1和TIGIT蛋白質培養抗體(方法一)、或使用以其分別的TIGIT和PD-L1蛋白質預先塗覆的偵測珠粒培養抗體(方法二)。方法二被設計成模擬透過雙專一性抗體的細胞募集。
i)方法一
在緩衝液(PBS pH 7.4(Gibco)和0.1% w/v BSA(Sigma))中以150nM製備雙專一性抗體、親本單專一性抗體和對照組抗體並依1：3系列8點稀釋。在384孔AlphaLISA® 分析盤(Perkin Elmer 6005350)中將5μL的抗體之各個連續稀釋與5μL在緩衝液中的50nM的經生物素化的His-PD-L1和5μL在緩衝液中的50nM的His-FLAG-TIGIT混合。亦如以上描述地以300nM開始製備親本單 專一性抗體，以組合在一起測試。將2.5μL的第一抗體加至相同體積的第二抗體，然後在分析盤中將5μL的親本單專一性抗體之各個組合與5μL在緩衝液中的50nM的經生物素化的His-PD-L1和5μL在緩衝液中的50nM的His-FLAG-TIGIT混合。於室溫下培養分析盤1小時，之後添加5μL的0.1g/L的抗FLAG接受體珠粒並於室溫下於黑暗中培養另外一小時。最後，將5μL的0.1g/L的鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒加至分析盤2小時和30分鐘。使用EnVision讀盤機(Perkin Elmer)使用680/615nm的激發/發射波長來讀盤。將所測量的螢光計數(α訊號)在Prism中對上抗體力價滴定作圖。結果在圖25中顯示。FIT-Ig分子與PD-L1和TIGIT之結合隨著抗體之濃度(至多至10nM)增加。對於單專一性親本抗體和同型對照組，未觀察到結合。
ii)方法二
使用25nM的經生物素化的His-PD-L1(SEQ ID No：3)塗覆在緩衝液(PBS pH 7.4(Gibco 14190169)和0.1% w/v BSA(Sigma))中以0.05g/L製備的鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒，並使用25nM的His-FLAG-TIGIT(SEQ ID No：539)以標記在緩衝液中的0.05g/L的抗FLAG接受體珠粒。於室溫下於黑暗中培養接受體和供體珠粒兩者1小時。
在緩衝液中以300nM製備雙專一性抗體、親本單專一性抗體(單獨的和組合在一起)和對照組抗體並依1：3系列8點稀釋。在384孔AlphaLISA® 分析盤(Perkin Elmer 6005350)中將5μL的抗體之各個連續稀釋與10μL的預先塗覆的供體珠粒和10μL的預先塗覆的接受體珠粒混合。於室溫下於黑暗中培養分析盤4小時並接著如針對方法一描述地讀盤。將所測量的螢光計數(α訊號)在Prism中對上抗體力價滴定作圖。結果在圖26中顯示。FIT-Ig分子與PD-L1和TIGIT之結合隨著抗體濃度(至多至20nM)增加。對於專一性親本抗體和同型對照組， 未觀察到結合。
d)藉由流式細胞測量術定性與PD-L1和TIGIT結合的雙專一性FIT-Ig分子
發展流式細胞測量術方案以評估FIT-Ig分子促進表現TIGIT和PD-L1的細胞之募集的能力。為了此目的，使用CellTraceTM Far Red(Invitrogen C34572)(其於661nm最大程度地發射)染色以人類PD-L1轉染的CHO細胞，並使用CellTraceTM Violet(Invitrogen C34571)(其於450nM最大程度地發射)染色以人類TIGIT轉染的HEK細胞。
收穫CHO人類PD-L1和HEK人類TIGIT細胞，計數，洗滌，並將其以每mL 1百萬個細胞再懸浮在PBS(Gibco 14190169)中。將CellTraceTM Far Red和CellTraceTM Violet染料1：2000稀釋並於37℃下於黑暗中與細胞一起培養20min(根據製造商之建議)。接著添加過量的緩衝液(PBS(Gibco 14190169)、1% BSA(Sigma)0.1%疊氮化Na(Severn Biotech 40-2010-01))以用於另外5分鐘的培養步驟。轉下細胞，將其以每mL 0.5百萬個細胞再懸浮在緩衝液中並於37℃下培養至少10分鐘，之後進行結合方案。保留未經染色的細胞並使用其建立閘控策略。
在緩衝液中以150nM製備雙專一性抗體和人類IgG1並依1：3系列8點稀釋。將50μL的抗體之各個連續稀釋、50μL的使用CellTraceTM Far Red標記的CHO人類PD-L1細胞和50μL的使用CellTraceTM Violet標記的HEK人類TIGIT加至96孔V底PS盤(Greiner 651901)。於室溫下伴隨和緩的攪動(450rpm)培養分析盤1小時，之後使用Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher)讀盤。使用紫色雷射激發CellTraceTM Violet並於VL1頻道使用440/50帶通濾鏡偵測。使用紅色雷射激發CellTraceTM Far Red並於RL1頻道使用670/14帶通濾鏡偵測。進行樣本收集而不渦旋樣本。使用FlowJo® 軟體分析FCS檔案。基於前和側散射點圖閘控 單一細胞和二連物。
數據分析導致四個不同的閘門之鑑認：對應於未經染色的CHO人類PD-L1和未經染色的HEK人類TIGIT的雙重陰性象限；對於單一染色為陽性(於VL1或RL1頻道)的二個象限；和由通過FIT-Ig分子募集的經染色的CHO人類PD-L1和經染色的HEK人類TIGIT構成的對於雙重染色皆為陽性(於VL1和RL1頻道兩者)的象限。將雙重陽性細胞之百分比在Prism中對上抗體力價滴定作圖。結果在圖27中顯示。雙重陽性細胞之百分比隨著FIT-Ig分子之濃度(至多至1nM)增加。
在經染色的細胞上使用以R-藻紅素(PE)(其於590nM最大程度地發射)標記的單專一性抗體確認測試分子對於目標之單專一性結合。在緩衝液中以150nM稀釋經PE標記的抗體1、抗體2和人類IgG1。在96孔V底PS盤(Greiner 651901)中將50μL的各個抗體與50μL的經染色的CHO人類PD-L1和50μL的經染色的HEK人類TIGIT混合。在於室溫下培養1小時後，使用200μL/孔的PBS洗滌細胞3次並將細胞再懸浮在150μL/孔的緩衝液中。使用Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher)讀取分析盤以記錄螢光。如上所述地偵測Cell TraceTM Violet和Far Red。使用黃色雷射激發PE並在YL1頻道使用585/16帶通濾鏡偵測。使用在YL1頻道的GeoMean值以測定與經染色的CHO人類PD-L1或經染色的HEK人類TIGIT的單專一性結合。
實施例11-抗PD-L1-IL-2免疫細胞介素構築體之產生和表現
藉由使野生型IL-2(SEQ ID No：301)、或在前九個胺基酸中含有缺失的IL-2(參見SEQ ID No：303至323，其與SEQ ID No：324融合)與抗PD-L1抗體1D05之輕鏈(參見SEQ ID No：45)融合來產生免疫細胞介素。此等與1D05重鏈之IgG1效應經關閉的變體(SEQ ID No：205)配對。產生與1D05之重鏈融合 的野生型IL-2以用作為對照組(SEQ ID No：302)並使其與未經修飾的1D05之輕鏈(SEQ ID No：45)配對。二十二個免疫細胞介素被成功地表現並進一步定性。一個輕鏈構築體(1D05 D1)未被成功地表現。
材料和方法
編碼抗PD-L1(抗體1D05)免疫細胞介素(C端IL-2融合至輕鏈)的DNA序列是以合成的DNA串之形式購買並使用Golden Gate選殖策略將其選殖至pTT5表現載體中。1D05之重鏈序列，包括恆定區，其為失能的IgG1變體且具有以粗體顯示的從野生型的改變(SEQ ID No：299)。抗體1D05之輕鏈具有與κ恆定區之C端融合的全長野生型IL-2序列(加底線)(SEQ ID No：300)。使用利用適當的寡核苷酸引子的重疊PCR以產生IL-2之N端之變體(參見SEQ ID No：300，其中IL-2序列被加底線且欲改變的區域以粗體顯示)。使用Golden Gate方法將變體序列選殖至pTT5表現載體中。將野生型和變體構築體轉染至Expi293TM 細胞中以用於表現。
實施例12-產生用於篩選的IL-2R轉染細胞
為了區分對高親和力(αβγ)和中親和力(βγ)IL-2受體的免疫細胞介素活性，產生IL-2R轉染細胞。使用β、或α和β受體次單元轉染TF-1細胞(其表現內源性共同γ鏈)，以給予對IL-2的反應性。接著使用這些細胞分析對免疫細胞介素的增生性反應(參見實施例13)。
材料和方法
產生二個重組細胞株以區別透過高親和力(αβγ)和中親和力(βγ)IL-2R的訊息傳導。紅白血病細胞株TF-1(歐洲已鑑別細胞培養物收集中心 (European Collection of Authenticated Cell Cultures))對顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)或介白素-3(IL-3)顯示完全的生長依賴性。所產生的第一細胞株僅使用全長人類IL-2Rβ(CD122)轉染。藉由將全長人類IL-2Rα(CD25)轉染至該第一細胞株中來產生第二細胞株。
所轉染的序列係針對哺乳動物表現作密碼子最佳化並被選殖至表現載體中，其係在兩側為3’和5’piggyBac專一性末端重複序列的CMV啟動子下以促進穩定整合至細胞基因體中(參見：A hyperactive piggyBac transposase for mammalian applications”；Yusa K.、等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,108(4)：1531-6,2011 Jan 25)。此外，用於各個次單元的表現載體含有不同的選擇卡匣以促進穩定的細胞株產生。使用嘌呤黴素(Sigma)選擇β次單元並使用geneticin(Gibco)選擇α次單元。將α次單元轉染至已表現β次單元的細胞中。
根據製造商的說明，藉由電穿孔使用Lonza 4-D核染轉染(nucleofector transfection)X套組系統將表現質體與編碼piggyBac轉位酶的質體共轉染至TF1細胞株中。於轉染後24小時後，以適當的選擇補充完全培養基並生長細胞至少3週以選擇穩定的細胞株，且每3至4日交換培養基。藉由流式細胞測量術使用抗人類CD122(IL-2Rβ)APC共軛性抗體(eBioscience)和抗人類CD25(IL-2Rα)PE共軛性抗體(eBioscience)來評估重組人類次單元之表現。使用抗人類CD132(共同γ鏈)PE共軛性抗體(eBioscience)確認內源性共同γ鏈表現。由於表現度低，藉由螢光活化細胞分選(FACS)來分選CD122+ 細胞並在選擇下進一步培養。於轉染後有α鏈之一致表現，且因此細胞未被分選。
完全TF1培養基由RPMI培養基1640(Gibco)加上GM-CSF(2ng/mL)構成且補充有10% v/v熱失活胎牛血清(hiFBS，Gibco)。一旦確認了對IL-2的反應性，將經轉染細胞株維持在RPMI 1640、10% hiFBS和5ng/mL重組人類IL-2加上(αβ)或不加上(β)geneticin中。
實施例13-評估免疫細胞介素構築體透過IL-2R訊息傳導的能力
針對其誘導以IL-2R之β次單元、或以IL-2R之α和β次單元兩者轉染的TF1細胞株之增殖的能力評估免疫細胞介素。使細胞匱乏細胞介素過夜，然後使用各個免疫細胞介素之力價滴定刺激。於3日後使用CellTiter-Glo® 基於存在的ATP定量來測定培養中活細胞之數目。該等免疫細胞介素對IL-2Rβγ有寬廣範圍的活性，其中相較於等莫耳量的自由IL-2，最大的IL-2缺失對增殖具有最大的減低。對於αβγ活性的效果沒有如此明顯，但再次增殖之最大減低是在最大的IL-2缺失中見到。在IL-2之前幾個N端胺基酸的缺失允許細胞介素活性之微調。代表性實驗在圖12(a)和(b)中顯示。
材料和方法
在RPMI+10%胎牛血清(培養基)中例行地培養經IL-2R轉染的TF1細胞，且對於經β轉染的細胞株該培養基添加有5ng/mL的IL-2(Peprotech)而對於經αβ轉染的細胞株該培養基添加有5ng/mL的IL-2和350μg/mL的Geneticin(Gibco)。於免疫細胞介素構築體之測試前，藉由離心來收穫細胞並吸出移除上清液。在PBS中洗滌細胞以移除細胞介素和抗生素。將細胞以105 個細胞/mL再懸浮在無補充物的新鮮培養基中並放回培養器過夜。
藉由離心來收穫細胞並吸出移除上清液。將細胞再懸浮在完全培養基中並將30μL的細胞溶液加至盤(白色孔壁經組織培養處理384孔盤)孔以達到1250個細胞/孔的最初細胞濃度。
以在培養基中從300ng/mL最終分析濃度(FAC)(600ng/mL操作)開始的連續四個倍稀釋製備IL-2配體。將免疫細胞介素構築體從0.1μg/mL開始滴定(三倍稀釋)以用於在αβγ細胞株上的測試且從10μg/mL開始滴定(三 倍稀釋)以用於βγ細胞株。將30μL的力價滴定加至細胞盤。對於對照組孔，添加30μL的無IL-2培養基。為了減低蒸發效果，以80μL的培養基填充盤之最外面的行/列。接著於37℃、5% CO2 下培養盤3日。於培養期間後，藉由將30μL的Cell Titre Glo(Promega)添加至所有孔來評估TF-1細胞之增殖。於室溫下培養盤10分鐘，接著使用超敏感發光濾鏡讀盤。
Figure 107130649-A0305-02-0347-265
RLU=相對發光單位
數據以超過背景的倍數之形式表現。背景被界定成含有細胞但無細胞介素的孔
實施例14-免疫細胞介素與PD-L1之結合
使用表面電漿子共振以確認免疫細胞介素構築體結合PD-L1的能力。在輕鏈上的IL-2之存在對結合不具有任何有害效果(表9)。具有一個範圍的IL-2活性的四個構築體通過初審而被進一步定性-這些是1D05 D1-9 ICK、1D05 D1-8 ICK、1D05 D9-2 ICK和1D05 D9-7 ICK。
Figure 107130649-A0305-02-0348-22
材料和方法 藉由表面電漿子共振的免疫細胞介素之分析
在ProteOn XPR36(BioRad)陣列SPR機上進行無標記表面電漿子共振(SPR)分析。在GLC生物感應晶片上使用來自GE Healthcare的抗人類IgG之胺偶合創造抗人類IgG捕捉表面。測試抗體在此表面上被捕捉且使用人類PD-L1(廠內)作為分析物(於64nM、16nM、4nM、1nM和0.25nM)。於25℃下使用HBS-EP(Teknova H8022)進行分析。使用單獨緩衝液以參照結合感測圖。使用ProteOn XPR36分析軟體所固有的1：1模式分析數據。
實施例15-評估免疫細胞介素中和PD-L1和PD-1/CD80之交互作用的能力
為了確保IL-2分子與抗體之融合沒有瓦解其中和能力，在中和ELISA中測試通過初審的免疫細胞介素。所測試的通過初審的免疫細胞介素於其等中和PD-L1和PD-1、和PD-L1和CD80間的交互作用之能力方面與野生型抗體並無不同。結果在圖13和表10中顯示。表中的值是三個獨立的實驗之平均值。
Figure 107130649-A0305-02-0349-23
材料和方法 a)PD-L1/PD-1或PD-L1/CD80中和ELISA
於4℃下使被稀釋至2.5μg/mL的CD80(R&D Systems)或PD-1(廠內)被吸附至96孔低自發螢光高蛋白質結合盤(Costar)過夜。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後如之前描述地洗滌盤。將60μL在ELISA分析緩衝液(PBS+0.1% BSA)中稀釋的抗體之力價滴定(從100nM開始的三倍稀釋)加至96孔非結合盤。將60μL的16nM操作濃度(8nM FAC)的經生物素化的PD-L1(廠內的，使用Lightning Link生物素化套組標記)加至盤，除了對照組孔外(其中添加60μL ELISA分析緩衝液)。培養盤30minM，之後將50μL轉移至經塗覆的盤。
於室溫下培養經塗覆的盤1小時。藉由使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌來移除過量的蛋白質。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer)偵測PD-L1結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。百分比專一性結合係如於方程式3中界定地計算。
使用GraphPad Prism軟體藉由曲線擬合使用四參數邏輯方程式(方程式4)自百分比專一性結合(方程式3)測定IC50 值。
實施例16-抗PD-L1抗體之去致免疫
為了減低導因於抗PD-L1免疫細胞介素的不利免疫反應之可能性，創造預期具有較低的潛在免疫原性(如由T細胞抗原決定基分析軟體判定的)的一系列的1D05抗體突變體(SEQ ID No：47至51)。突變可以是單一或呈組合。針對其以與野生型分子相同的親和力與PD-L1結合之能力評估突變體，其係藉由 如在實施例14中描述的SPR，其中以256nM添加人類PD-L1分析物。所研究的突變以SEQ ID No：47至51納入，其藉由加底線和粗體字指出。VH 架構突變(SEQ ID No：47和48)對結合不具有任何有害效果。CDRH2中的V至A突變(SEQ ID No：50)對結合有害，且因此替代的突變會被分析(V至Y，SEQ ID No：298)。結果在表11中顯示。
實施例17-在NOD/SCID：異種移植T細胞模型中透過抗PD-L1抗體的腫瘤生長之抑制
在NOD/SCID：異種移植T細胞模型中證實透過呈hIgG1 LAGA(SEQ ID No：205)形式的先導抗體1D05的黑色素瘤腫瘤生長抑制。在A375(一種黑色素瘤細胞株)之存在下在IL-2和IL-7之存在下擴增T細胞20日。將T細胞與新鮮的A375細胞皮下地共植入，然後於1小時後腹膜內地投予抗體。監測腫瘤大小和動物存活。在使用抗體1D05治療的小鼠中的腫瘤比在使用同型對照組治療的動物中者小。經1D05治療的小鼠之存活時間亦增加。
材料和方法
使用在NOD/SCID小鼠中的T細胞/異種移植模型利用在Stewart R等人(Cancer Immunol.Res.,2015 Sep；3(9)：1052-62)中概述之方法的進一步改良進行效力研究。白血球移除系統槽獲自NHSBT。HLA-A2陽性供體係藉由以下者選擇：染色未經份化的血液，其使用經PE標記的抗人類HLA-A2(Biolegend，殖株：
Figure 107130649-A0305-02-0352-270
 BB7.2)，接著將紅血球溶胞，然後使用4% PFA固定，之後在Attune流式細胞儀上獲得。藉由在Ficoll上的密度梯度離心分離PBMC。接著使用EasySep人類CD4+ 和CD8+ T細胞富集套組(Stemcell Technologies，Cat 19052和19053)分離初級人類CD4+ 和CD8+ T細胞。接著在重組人類IL-2和IL-7(Peprotech)之存在下在經絲裂黴素C處理的A375細胞之單層上分開地培養CD4+ 和CD8+ T細胞20日(於第10日，將T細胞再次塗盤在新鮮的A375單層上)。於第20日，於-80℃下在「Mr Frosty」(Nalgene)中將細胞冷凍在90% hiFBS/10% DMSO中並儲存在液態氮中直到需要。於開始活體內實驗之前一日，將細胞解凍並放置在培養物中。
於移植之日，計數CD4+ 和CD8+ T細胞並將其以1：1比例混合。接著將CD4+ /CD8+ 混合物加至A375腫瘤細胞並在右後側腹將其皮下地注射至小鼠中。治療組於細胞移植後一小時接受其第一劑抗體或同型對照組(皆以10mg/kg腹膜內給藥)。動物於移植後第3、6、8和10日接受更多劑。使用數位測徑器以二維測量來監測腫瘤發展一週三次直到研究結束。使用標準公式(L x W2 )/2(其中L為腫瘤之較大的直徑，而W為較小的直徑)估計腫瘤體積(mm3 )。將小鼠維持在研究中直到其腫瘤發展至12mm之平均直徑或其達到研究方案中概述的人道終點之一。使用卡本-麥爾方法以Prism計算人道終點存活統計。使用此方法以測定PD-L1治療是否與改良之存活相關。
Figure 107130649-A0305-02-0354-28
當與其中CD4+ /8+ T細胞與腫瘤細胞共注射的組比較時，使用同型對照組治療對腫瘤發展無功效。而當與同型對照組比較時，使用抗PDL1抗體1D05治療延遲腫瘤發展。此在圖14中顯示。
當與單獨腫瘤的組比較時，所有具有與腫瘤共注射的T細胞的組皆顯示在研究時間方面的增加。使用同型對照組治療對於研究時間無功效，而當與所有其他組(包括同型對照組)比較時，使用抗PDL1抗體1D05治療增加研究時間。結果在圖15中顯示。
實施例18：在食蟹獼猴中的免疫細胞介素之單劑研究
為了在最相關的動物模型中評估藥效學和藥物動力學(PK)參數，使雄性食蟹獼猴以1mg/kg接受單劑的免疫細胞介素(ICK)。針對臨床毒性之表現觀察動物，並在7日之過程期間取血液樣本以用於PK之分析、細胞介素之生產和白血球子群之定性。研究之存活生長期(in-life phase)、和血液學、流式細胞測量術和細胞介素分析是在Envigo UK(研究編號GF13YC)進行。藥物動力學分析是在廠內進行。
材料和方法
將年齡至少2歲的雄性食蟹獼猴用於研究並於研究開始前7日和4日記錄體重。在50mM醋酸鈉pH 5.5中以1mg/mL調配免疫細胞介素構築體並在生理食鹽水中將其稀釋至0.2mg/mL以用於以5mL/kg/小時的速率靜脈內輸注。與治療前、給藥結束後1小時和4小時監測血壓和體溫。每日觀察動物的生病-健康徵兆兩次。研究分兩期進行-1D05 HC IL-2 ICK和1D05 LC D9-7 ICK之最初劑以確保劑量水平和PK時間點是適合的，然後重複1D05 LC D9-7 ICK之給藥，伴隨四種另外的構築體(參見表1)。1D05 LC D9-7 ICK之第2期給藥是以構築體名稱旁邊的(2)表示。
Figure 107130649-A0305-02-0355-29
對於血液學分析，於治療前、和治療後第2、5和7日取禁食血液樣本置入經EDTA處理的管子中。藉由Bayer Advia 120測量例行血液學參數。結果在圖16和17中顯示。
對於細胞介素和可溶性CD25之分析，於治療前和治療後第3日取血液樣本置入經EDTA處理的管子中，且藉由於2000g下離心10分鐘來抽出血漿。冷凍樣本直到藉由多重MSD(細胞介素)或商業ELISA(可溶性CD25)分 析。結果在圖18和19中顯示。
對於免疫表型鑑定(immunophenotyping)，於治療前和治療後第5日取血液樣本置入經EDTA處理的管子中。使用經直接共軛的單株抗體之混合物染色血液樣本，接著溶胞紅血球並於分析前藉由再懸浮在含有1%甲醛的磷酸鹽緩衝食鹽水中來固定樣本。結果在圖20中顯示。
對於PK分析，於治療前、輸注結束(EOI)時、EOI後第2、4、8、16、24、32、40和48小時取血液樣本置入未經處理的管子中並延伸至72小時和96小時以用於第2)期並藉由允許血液凝結然後於2000g下離心10min來製備血清。在乾冰上冷凍血清樣本以運送至Kymab。結果在圖21中顯示。
血清樣本之藥物動力學分析 a)用於抗PD-L1抗體之偵測的PK分析
於4℃下使50μL/孔的在PBS(Sigma，P3813-10PAK)中稀釋至2μg/mL的人類PD-L1 Flag Hi(SEQ ID No：505，廠內)被吸附至96孔高蛋白質結合螢光盤(Greiner)過夜。藉由使用300μL/孔PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌3×來移除過量的蛋白質並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後如之前描述地洗滌盤。在混合在一起的食蟹獼猴血清(Seralab，CYNSRM)中將抗體從10,000ng/mL稀釋至9.77ng/mL(1/2稀釋)以給出12個標準品，包括空白。將標準品、品質控制物和樣本在ELISA分析緩衝液(PBS+0.1% BSA)中以50分之1 MRD(最小所需稀釋)稀釋並以50μL/孔加至經塗覆的96孔高結合盤。於室溫下培養盤1小時，之後使用PBS-Tween洗滌盤3×。以1μg/mL將50μL經生物素化的山羊抗人類IgG(Southem Biotech)加至盤。於室溫下培養盤1小時，之後使用PBS-Tween洗滌盤3×。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer) 偵測PD-L1結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。使用GraphPad Prism軟體藉由從使用四參數邏輯方程式(方程式4)擬合的標準曲線內插來測定濃度。結果在圖21a和21b中顯示。
b)用於完整的免疫細胞介素(與IL-2融合的抗體)之偵測的PK分析
於4℃下使50μL/孔的在PBS(Sigma，P3813-10PAK)中稀釋至3μg/mL的人類PD-L1 Flag Hi(SEQ ID No：505，廠內)被吸附至96孔低自發螢光高蛋白質結合盤(Costar)過夜。藉由使用300μL/孔PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌3×來移除過量的蛋白質並於室溫下使用在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)封阻孔1小時，之後使用PBS-Tween洗滌盤3×。抗體在混合在一起的食蟹獼猴血清(Seralab，CYNSRM)中從50,000ng/mL稀釋至617.3ng/mL以給出10個標準品，包括空白。將標準品、品質控制物和樣本在ELISA分析緩衝液(PBS+0.1% BSA)中以20分之1 MRD稀釋並以50μL/孔加至經塗覆的96孔高結合盤。於室溫下培養盤1小時，之後使用PBS-Tween洗滌盤3×。將50μL的2μg/mL的經生物素化的抗人類IL-2(Peprotech)加至盤。於室溫下培養盤1小時，之後如之前描述地洗滌盤。使用在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中稀釋1/1000的經鏈黴抗生物素蛋白標記的銪(Perkin Elmer)偵測結合。使用TBS(Tris緩衝食鹽水)-Tween(0.1% v/v)洗滌盤並將50μL/孔的DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)加至盤。在Envision讀盤機(PerkinElmer)上於615nm下測量時間解析螢光。使用GraphPad Prism軟體藉由從使用四參數邏輯方程式擬合的標準曲線內插來測定濃度。結果在圖21c和21d中顯示。
結果總結
於給藥後未觀察到明顯的IL-2介導的毒性之徵兆(發燒、血管滲漏、腹瀉)。淋巴球數目在使用不同的免疫細胞介素構築體之研究之持續期間增加。具有最大截短的構築體誘導最低水平的淋巴球擴增；使用1D05 LC D1-9 ICK或1D05 LC D1-8 ICK時在七日期間觀察到極少的擴增，而1D05 LC D9-7 ICK和全長IL-2誘導顯著的擴增。於第2日對一些構築體觀察到的淋巴球減少是淋巴球邊緣化(margination)到循環外的指標。此後接著是回彈的淋巴球增多，其可於第5日見到(圖16)。
免疫細胞介素構築體之投予並未造成顯著的貧血(圖17)。於第7日對最有活性的構築體(1D05 HC IL-2 ICK、1D05 LC IL2 ICK和1D05 LC D9-7 ICK)觀察到大約20%的血紅素、血球比容和紅血球水平之減低，且對其他構築體觀察到大約10%的減低。此與來自對IL-2重鏈免疫細胞介素的研究之軼事類型證據一致。並未觀察到血小板減少(減少的血小板計數)。
於給藥後第3日，IL-2強烈地增多，其為透過經活化的T細胞產生的指標。然而，有可能該分析對人類IL-2有交叉反應性且因此可能亦偵測到該免疫細胞介素。於給藥後其他細胞介素之任一者皆無清楚的上調或下調，雖然對於IL-8水平有下調之傾向(圖18)。於使用免疫細胞介素給藥後第3日，可溶性CD25(其為T細胞活化之生物標記)之水平強烈地增高(圖19)。可溶性CD25之水平與在實施例13中描述的免疫細胞介素之試管內刺激活性相關連。
使用免疫細胞介素給藥增加血液中經活化T細胞之數目(圖20)。當使用1D05 LC IL-2 ICK給藥時，總CD4+ 和CD8+ 細胞數目增加，但CD69+ (早期活化)和CD25+ (晚期活化)子群大大地增加(相較於治療前水平)。對經截短構築體而言，細胞數目之增加較不顯著。未觀察到B細胞、NK細胞或嗜中性球數目有顯著的改變，而單核球數目有中等的增加。由於樣本之凝結，使 用1D05 LC D9-7 ICK給藥的動物之數據不可得。
該等輕鏈(LC)融合物相較於該重鏈(HC)融合物具有較長的半衰期，而此與先前在小鼠中的數據(Gillies SD,Protein Engineering,Design and Selection,26：10：561-569,2013)一致。1D05 LC IL-2 ICK之半衰期為大約8小時，而經截短IL-2構築體之半衰期為大約二倍長(圖21a和2b)。具有經截短IL-2的免疫細胞介素之增長的半衰期(相較於全長IL-2)可能反映減少的與IL-2受體之結合。
使用經修改的分析以偵測完整的免疫細胞介素，即與IL-2融合的抗體(圖21c和21d)。此結果顯示該分子之IL-2部分於活體內維持融合且並未被切下。
實施例19-在食蟹獼猴中的延伸型單劑研究
為了測定淋巴球增多之持續期間、和獲得T細胞子群之更詳細的分析，會進行延伸型單劑研究(研究編號HQ52PV)。使用1mg/kg免疫細胞介素按照實施例18給藥雌性食蟹獼猴並於至少14日的期間監測之。細胞介素會於第1、3、7、10和14日、和治療前分析。血液學測量會於第2、5、7、10和14日、和治療前進行。可溶性CD25之偵測會於第3、7和10日、和治療前進行。會將CD127加至免疫表型鑑定組，以允許調節性T細胞(CD3+ CD4+ CD25hi CD127lo )之偵測，且分析會於第1、5、7、10和14日、和治療前進行。PK分析會如之前地進行。治療組在表14中顯示。
Figure 107130649-A0305-02-0360-30
於給藥後未觀察到明顯的IL-2介導的毒性之徵兆(發燒、血管滲漏、腹瀉)。淋巴球數目對所有免疫細胞介素構築體於第7日達到尖峰。具有最大截短的構築體誘導最低水平的淋巴球擴增；最小的擴增是對1D05 LC D1-8 ICK觀察到，而1D05 LC D9-7 ICK和全長IL-2誘導最大擴增。於第2日對一些構築體時觀察到的淋巴球減少是淋巴球邊緣化到循環外的指標。此後接著是回彈的淋巴球增多(圖28)。可溶性CD25(其為T細胞活化之生物標記)之水平在免疫細胞介素給藥後第3日達到尖峰(圖29)。可溶性CD25之水平與在實施例13中描述的免疫細胞介素之試管內刺激活性相關連。
免疫細胞介素構築體之投予未造成顯著的貧血(圖30)。於使用免疫細胞介素構築體時觀察到10-20%的血紅素、血球比容和紅血球水平之減低。血紅素水平在整個時程期間對1D05 LC D1-8 ICK給藥的動物維持較低。對兩個最有活性的構築體於第5日觀察到輕度血小板減少，但水平於此時間點後回復。IL-2於給藥後第3日強烈地增加，其為透過經活化的T細胞生產的指標。然而，有可能該分析對人類IL-2有交叉反應性且因此此等水平反映該免疫細胞介素之存在。於給藥後其他細胞介素之任一者皆無清楚的上調或下調(圖31)。
如先前於實施例18中觀察到的，1D05 LC IL-2 ICK之半衰期為大約8小時，且經截短IL-2構築體之半衰期與截短之大小相關連(圖32)。含有最長 的截短的免疫細胞介素構築體(D1-8)具有最長的半衰期，其為大約24小時。具有經截短IL-2的免疫細胞介素之增長的半衰期(相較於全長IL-2)可能反映減少的與IL-2受體之結合。
CD4+ 和CD8+ T細胞之擴增在圖33中顯示。如於自動化細胞計數觀察到的，擴增之程度與IL-2截短之大小良好地相關連，兩個T細胞子群之最大擴增皆在以1D05 LC ICK D9-7給藥的動物中觀察到。
實施例20-與細胞內源性表現的hPD-L1之結合和hPD-L1與PD-1和CD80結合之中和
針對與內源性表現hPD-L1的ES2細胞結合以及中和PD-L1/PD-1交互作用和PD-L1/CD80交互作用的能力測試先導抗體。在FACS緩衝液(PBS 1% BSA 0.1%疊氮化鈉)中稀釋內源性表現hPD-L1的ES2細胞(ATCC)並將其以每孔0.5-1×105 個細胞的密度分配至三個96孔V底盤(Greiner)。使用150μL PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。
對於盤1(PD-L1結合)，將25μL在FACS緩衝液中稀釋的先導抗體、參考抗體或對照組抗體加至經洗滌的細胞。添加25μL FACS緩衝液並於4℃下培養細胞60分鐘。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測抗PD-L1抗體結合，在FACS緩衝液中將抗人類PE(Jackson ImmunoResearch)稀釋1/500並將50μL的此混合物加至細胞。4℃培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。藉由添加50μL 4%三聚甲醛固定細胞並於4℃下培養過夜。如上洗滌細胞一次並將其再懸浮在FACS緩衝液中以用於分析。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter Cytoflex儀測量PE訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算就以幾何平均值作圖。
對於盤2(PD-1中和)，將25μL在FACS緩衝液中稀釋的先導抗體、參考抗體或對照組抗體加至經洗滌的細胞。添加25μL的經生物素化人類PD-1(廠內，加Fc標籤，SEQ ID No：6)並於4℃下培養細胞60分鐘。生物素化係使用Lightning Link共軛套組(Innova Bioscience)根據製造商之說明廠內進行。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測經生物素化的PD-1，將鏈黴抗生物素蛋白-Alexa Fluor 647(AF647，Jackson ImmunoResearch)在FACS緩衝液中稀釋1/500並將50μL的此混合物加至細胞。於4℃下培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。如上固定、洗滌並再懸浮細胞以將其用於分析。藉由流式細胞測量術測量APC訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算就以幾何平均值作圖。
對於盤3(CD80中和)，將25μL在FACS緩衝液中稀釋的先導抗體、參考抗體或對照組抗體加至經洗滌的細胞。添加25μL經生物素化人類CD80(加Fc標籤，R&D Systems，140-B1)並於4℃下培養細胞60分鐘。按照盤2者進行所有其他步驟。
供選擇地，為了同時偵測結合和中和，在FACS緩衝液中稀釋表現hPD-L1的ES2細胞並將其以每孔0.5-1×105 個細胞之密度分配至二個96孔V底盤(Greiner)。使用150μL PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。
將25μL在FACS緩衝液中稀釋的先導抗體、參考抗體或對照組抗體加至經洗滌的細胞。添加25μL經生物素化人類PD-1(R&D Systems，8986-PD-100，加his標籤)或CD80(R&D Systems，9050-B1-100，加his標籤)並於4℃下培養細胞60分鐘。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測經生物素化的PD-1或CD80與抗PD-L1抗體之結合，在FACS緩衝液 中將鏈黴抗生物素蛋白-AF647和抗人類PE各稀釋1：500並將50μL的此混合物加至細胞。於4℃下培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。如上固定、洗滌並再懸浮細胞以將其用於分析。藉由流式細胞測量術測量PE和APC訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算就以幾何平均值作圖。供選擇地，可使用與APC共軛的抗his標籤抗體(R&D Systems)以偵測PD-1或CD80，或PD-1和CD80可直接以AF647標記。
實施例21-報導細胞生物分析中先導抗PD-L1抗體之測試
抗PDL1抗體在細胞上中和PD-L1/PD-1交互作用之能力會使用生物發光基於細胞的分析(Promega® )測定。使用PD-L1和經設計以促進TCR活化的細胞表面蛋白質轉染的PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞係與PD-1表現性Jurkat細胞共培養。這些細胞亦呈現NFAT誘導的螢光素酶反應元件。此二個細胞類型在能夠封阻PD-1-PD-L1交互作用的抗體之存在下的共培養活化TCR訊號傳導和NFAT介導的螢光素酶活性。
該分析係根據製造商之建議執行。簡言之，在補充有10% hiFBS的Hams F12培養基中培養PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞過夜。於次日，移除培養基，在補充有1% hiFBS的RPMI 1640中將效應PD-1 Jurkat細胞和抗PD-L1抗體加至分析盤於37℃下6小時。於使用Bio-GloTM 培養10分鐘後在Envision讀盤機上使用發光設定讀盤。抗體誘導的螢光素酶活性以如由方程式8所界定的相較於顯示背景反應水平的孔之分析訊號的誘導倍數表示。使用4參數邏輯擬合(方程式4)計算EC50 值。
方程式8 誘導倍數=樣本孔/基礎螢光素酶反應
基礎螢光素酶反應=來自含有PD-L1 CHO-K1細胞和PD-1 Jurkat細胞的孔的值
實施例22-在hPD-L1表現性小鼠中先導抗體之藥物動力學研究
在表現人類PD-L1的小鼠中以10mg/kg腹內給藥先導抗體(呈人類IgG1效應經啟動形式(即具有野生型IgG1之恆定區，SEQ ID No：341))，每種抗體八隻小鼠。於治療前和於2、4、8、12、24、48、72、96、192、336、508和672小時取血液樣本。製備血清並冷凍樣本直到分析。樣本會根據實施例18中針對抗體之偵測描述的方法分析，除了以下者外：來自C57BL/6小鼠的血清會被用作為其中的媒劑以製備標準曲線和空白。由於較大的所投予劑量，最小所需稀釋會與實施例18不同；此會憑經驗地決定。
實施例23-在非人類靈長類中的先導抗體之藥物動力學研究
在雄性食蟹獼猴中以10mg/kg靜脈內給藥先導抗體(其呈人類IgG1效應經啟動的形式(即具有野生型IgG1之恆定區，SEQ ID No：341)，每種抗體三隻動物。於治療前和於2、4、8、12、24、48、72、96、192、336、508和672小時取血液樣本。製備血清並冷凍樣本直到分析。樣本會根據實施例18中針對抗體之偵測描述的方法分析。由於較大的所投予劑量，最小所需稀釋會與實施例18不同；此會憑經驗地決定。
實施例24：在小鼠B細胞：T細胞融合瘤分析中的先導抗體活性。
在鼠類B細胞：T細胞融合瘤共培養分析中測試抗體以評估IL-2之誘導。使用10μM卵白蛋白323-329 胜肽(Thermo Scientific)處理50μL在補充有1% 胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)中製備的經人類PD-L1(SEQ ID No：1)轉染的LK35.2小鼠B淋巴球融合瘤細胞(ATCC)並以2×104 個細胞/孔之密度分配入96孔經組織培養處理盤(Costar)中。接著將裝載卵白蛋白胜肽的細胞與以下者混合：50μL的抗PD-L1抗體或呈mAb2 TM 形式的抗ICOS/PD-L1雙專一性抗體之1：3滴定系列，從30nM開始共9個濃度點，在補充有1%胎牛血清的DMEM中。
在於37℃ 5% CO2 下培養1小時後，以2×104 個細胞/孔將100μL在補充有1%胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)中培養過夜的鼠類T輔助融合瘤細胞株DO-11-10(National Jewish Health)加至分析盤。於37℃ 5% CO2 下培養LK35.2/DO-11-10共培養物過夜，之後收集上清液以評估小鼠IL-2之產生。使用以細胞刺激混合物(eBioscience)之1或0.1×操作儲備液處理的細胞作為鼠類IL-2生產的陽性對照組。
使用小鼠IL-2 Duoset ELISA套組(R&D Systems)按照製造商之方案(其經修改以包括鏈黴抗生物素蛋白-銪作為偵測試劑(DELFIA® ))進行小鼠IL-2定量。簡言之，於4℃下使用在PBS中以1μg/mL製備的所提供的捕捉抗體塗覆分析盤過夜。使用PBS-Tween(0.1% v/v)洗滌盤三次，之後添加200μL的在PBS中的1% w/v牛血清白蛋白(BSA，Sigma)於室溫下1小時。於如之前描述地進行的洗滌步驟之後，將50μL細胞上清液加至分析盤。於一小時培養後，添加50μL的在0.1% w/v BSA(於PBS中)中製備的200μg/mL的所提供的偵測抗體並培養盤另外一小時。如以上描述地洗滌盤並將50μL在DELFIA® 分析緩衝液(Perkin Elmer)中從儲備溶液稀釋1：500的DELFIA® Eu-N1鏈黴抗生物素蛋白加至所有孔1小時。使用DELFIA洗滌緩衝液(0.5M Tris HCL(Gibco)、1% Tween v/v(Sigma))進行另一個洗滌步驟，之後加入50μL DELFIA® 增強溶液(Perkin Elmer)。於室溫下於避光下培養盤5分鐘並在Envision讀盤機(Perkin Elmer)上使用用於DELFIA® 時間解析螢光的適當設定於615nm下讀盤。從與測試樣本並 排運行的標準曲線內插小鼠IL-2之濃度。使用方程式9計算最終作圖值，其中使用以50μL的單獨培養基處理的共培養細胞之分析訊號計算背景訊號。結果在圖23中顯示。所有的抗體在此共培養系統中皆有效地增強IL-2之生產。
方程式9=小鼠IL-2(pg/mL)-背景
Figure 107130649-A0305-02-0366-31
Figure 107130649-A0305-02-0366-32
實施例25-在經活化DC-T細胞混合淋巴球反應中的先導抗體之測試
藉由陰性篩選方法使用單核球分離套組和MACSTM 磁性分離系統(Miltenyi Biotec)自冷凍保存的PBMC分離單核球。將單核球再懸浮在含有10% hiFBS和100ng/mL GM-CSF和IL-4(兩者皆為Peprotech)的RPMI 1640培養 基中。在非經TC處理的6孔盤(Greiner)中培養細胞5日以誘導DC之分化，之後添加100ng/mL來自大腸桿菌O55：B5的脂多醣(Sigma)以活化DC。於活化24小時後收穫細胞，並使用PBS洗滌其一次以移除LPS，並將其以106 個/mL再懸浮在RPMI 10% hiFBS中。使用Pan T細胞分離套組和如上MACS系統從冷凍保存的PBMC分離同種異體的CD3+ T細胞，並將其以2×106 個/mL再懸浮在RPMI 10% hiFBS中。在RPMI 10% hiFBS中製備所選抗體自10nM之連續稀釋(1：3)並以三重複將50μL加至96孔平底TC盤盤。將DC(100μL)和T細胞(50μL)加至盤並於37℃、5% CO2 下培養五日。於三日後移出上清液以用於IL-2之測量，並於五日後移出上清液以用於IFNγ之測量。於-20℃下儲存上清液直到使用。使用R&D Systems人類IFNγ和IL-2 Duoset® ELISA使用DELFIA® Eu-N1鏈黴抗生物素蛋白偵測來測量細胞介素生產。結果在圖24中顯示。
實施例26-在食蟹獼猴中的免疫細胞介素之多劑研究
二個免疫細胞介素(1D05 D9-7 ICK和1D05 D1-8 ICK(如在實施例14中描述的))之藥理學和毒性會在食蟹獼猴中於多劑研究中分析。根據二種不同的攝生法以1mg/kg/劑給藥雄性幼年猴子：攝生法1-於第0日和第14日給藥動物；攝生法2-於第0、2、14和16日給藥動物。每組會給藥二隻動物並監測其28日。治療組在表17中顯示。
Figure 107130649-A0305-02-0367-33
心跳、體溫、呼吸速率和血壓會於給藥後1小時和4小時測量。體重會被每日監測。根據在實施例19中描述的組，細胞介素會於第2、5、7、10、14、16、19、21、24和28日、和治療前分析。血液學測量會於第2、5、7、10、14、16、19、21、24和28日、和治療前進行。可溶性CD25之偵測會於第3、7和10、17、21、24日、和治療前進行。免疫表型鑑定會於第7、10、14、24和28日、和治療前進行。用於藥物動力學(PK)分析的樣本會於各個輸注於以下時間點取用：治療前、輸注結束、和於8、16、24、32、40、48、72、和96小時。
實施例27：在同基因的腫瘤模型中的免疫細胞介素效力研究
效力研究會使用CT-26小鼠腫瘤模型進行，以比較使用未經修飾的抗體的替代免疫細胞介素活性，並以評估效應功能之角色。於移植之日，使BALB/c小鼠在右後側腹以1×105 個CT-26細胞/動物皮下地注射至小鼠中。處理組會於移植腫瘤細胞後第6日接受其第一劑抗體或相關的對照組(所有皆以10mg/kg腹膜內給藥)且會被一週給藥三次總共二週。腫瘤發展會使用數位測徑器以二維測量一週監測三次直到研究結束。腫瘤體積(mm3 )會使用標準公式(L x W2 )/2(其中L是腫瘤之較大的直徑，而W是較小的直徑)估計。使小鼠維持在研究中直到其腫瘤發展至12mm之平均直徑或其達到一個研究方案中概述的人道終點。會使用卡本-麥爾方法以Prism計算人道終點存活統計。
Figure 107130649-A0305-02-0369-34
實施例28：在T細胞：黑色素瘤細胞株異種移植模型中的免疫細胞介素效力研究
效力研究會使用T細胞：A375細胞株異種移植模型在NOD/SCID小鼠中利用R.Stewart等人概述的方法的進一步改良進行。簡言之，藉由以下者選擇HLA-A2陽性供體：使用經PE標記的抗人類HLA-A2抗體(Biolegend)染色全血，然後為紅血球溶胞和藉由流式細胞測量術的分析。初級人類CD4+ 和CD8+ T細胞會接著使用EasySep人類CD4+ 或CD8+ T細胞富集套組(Stemcell Technologies，Cat 19052/3)分離。接著在IL-2和IL-7之存在下在經絲裂黴素C處理的A375細胞之單層上分開地培養CD4+ 和CD8+ 細胞20日。於第10日將T細胞塗盤在新鮮的A375之餵養層上。於第20日，冷凍保存細胞並將其儲存在液態氮中直到需要。於移植前一日，解凍T細胞並將其培養在培養基加上細胞介素中過夜。於移植日，計數CD4+ 和CD8+ 細胞並以1：1比例將其混合在一起。以1：6的比例將T細胞和新鮮的A375腫瘤細胞混合在一起並於右後側腹皮下地注射至小鼠中。治療組會於移植T細胞和腫瘤細胞一小時後接受其抗體、免疫細胞介素或相關的對照組之劑(所有皆以10mg/kg腹膜內給藥)。腫瘤發展會使用數位測徑器以二維測量一週監測三次直到研究結束。腫瘤體積(mm3 )會使用標準公式(L x W2 )/2(其中L是腫瘤之較大的直徑，而W是較小的直徑)估計。使小鼠維持在研究中直到其腫瘤發展至12mm之平均直徑或其達到一個研究方案中概述的人 道終點。會使用卡本-麥爾方法以Prism計算人道終點存活統計。此方法會被用於測定哪個(些)治療與改善的存活相關連。隨後的研究會比較不同IL-2活性的免疫細胞介素構築體。
Figure 107130649-A0305-02-0370-35
實施例29：在效應功能之報導分析中的先導抗體之活性
使用抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)報導生物分析評估所選抗體之ADCC活性。內源性表現人類PD-L1的ES2細胞(ATCC CRL-1978)與效應細胞(經工程改造的Jurkat細胞，其穩定地表現人類FcγRIIIa受體-V158，Promega)(其在ADCC經啟動的抗體之存在下以濃度依賴性方式生產螢光素酶)共培養。藉由測量在螢光素酶將發光受質轉換成發光產物時產生的發光評估可溶性螢光素酶活性。
緊接在分析前，離心目標細胞(ES2)並將其再懸浮在RPMI 1640 +10%超低IgG FBS(Thermo Fisher Scientific)中並將其以30,000個細胞/孔(10μL/孔)塗盤在384孔白底盤中。將Jurkat NFAT螢光素酶報導(效應)細胞再懸浮在RPMI 1640+10%超低IgG FBS中並以每孔10,000個細胞(10μL/孔)加至目標細胞。在RPMI 1640+10%超低IgG FBS中從2.2nM開始製備十一個抗體之三倍連續稀釋並將其加至目標細胞(10μL/孔)。於37℃、5% CO2 下培養盤過夜，之後將發光BioGlo受質直接添加至孔(30μL/孔)並在Envision(Perkin Elmer)讀盤機上定量發光。
使用以下方程式將來自原始數據(Envision讀取)的相對光單位(RLU)值標準化成「誘導之倍數：
Figure 107130649-A0305-02-0371-36
將數據在GraphPad Prism中使用4-參數邏輯擬合作圖，而代表性實驗在圖34中顯示。結果在表20中總結。所有所測試的抗體皆誘導發光，暗示所有者皆具有通過ADCC誘導目標細胞之殺死的能力。雖然EC50 值一般是類似的，416E01誘導最高的發光之最大水平。
Figure 107130649-A0305-02-0371-37
實施例30：先導抗體與由細胞表現的食蟹獼猴PD-L1之結合
在FACS緩衝液(PBS+1% w/v BSA+0.1% w/v疊氮化鈉)中稀釋使用食蟹獼猴PD-L1轉染的CHO-S細胞並將其以每孔1×105 個細胞之密度分配至96孔V底盤(Greiner)。從133nM操作濃度開始將抗體力價滴定製備成在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列。於300 xg 下離心盤3分鐘並吸出上清液。將每孔50μL的抗體力價滴定加至細胞並於4℃下培養1小時。使用150μL的PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並每孔添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。藉由添加每孔50μL的在FACS緩衝液中稀釋1/500的抗人類IgG AlexaFluor 647(Jackson ImmunoResearch)來偵測結合的抗體之存在。於4℃下於黑暗中培養細胞1小時。如之前描述地洗滌細胞。為了固定細胞，添加每孔50μL的4% v/v三聚甲醛並於4℃下培養細胞20分鐘，藉由於300 xg 下離心將細胞沈澱並將盤再懸浮在75μL PBS中。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter Cytoflex儀測量幾何平均值。藉由637nm雷射激發Alexa Fluor 647並在紅色頻道使用660/20帶通濾鏡偵測。使用FlowJo軟體分析數據且其在圖35中顯示。所有的抗體皆與表現在細胞上的食蟹獼猴PD-L1結合。
實施例31：與CHO表現的hPD-L1之結合和hPD-L1與PD-1和CD80結合之中和
在FACS緩衝液(PBS 1% BSA 0.1%疊氮化鈉)中稀釋未經轉染的CHO細胞(稱之為WT)或以hPD-L1轉染表現重組人類PD-L1的CHO細胞並將其以每孔1×105 個細胞之密度分配至三個96孔V底盤(Greiner)。使用150μL PBS洗滌細胞並於300g下離心3分鐘。吸出上清液並添加150μL PBS。重複此洗滌步驟。
對於盤1(PD-L1結合)，將先導抗體、參考抗體或對照組抗體力 價滴定從150nM操作濃度開始製備成在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列。將50μL在FACS緩衝液中稀釋的抗體加至經洗滌的細胞並於4℃下培養60分鐘。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測抗PD-L1抗體結合，在FACS緩衝液中將抗人類PE(Jackson ImmunoResearch)稀釋1/500並將50μL的此混合物加至細胞。4℃培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g 下離心3分鐘並吸出上清液。藉由添加100μL 4%三聚甲醛固定細胞並於4℃下30分鐘。如上洗滌細胞一次並將其再懸浮在100μL FACS緩衝液中以用於分析。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter Cytoflex儀測量PE訊號強度(幾何平均值)。數據不經進一步計算以幾何平均值作圖。
對於盤2(PD-1中和)，將經生物素化人類PD-1-Fc(廠內表現的，SEQ ID No：6)製備成從1μM最終分析濃度(FAC)開始的力價滴定，在FACS緩衝液中的1/2稀釋系列。將先導抗體、參考抗體或對照組抗體力價滴定從300nM操作濃度(150nM FAC)開始製備成在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列。在FACS緩衝液中將經生物素化的PD-1稀釋至60nM操作濃度(30nM FAC)。將25μL PD-1和25μL抗體溶液(或50μL的PD1力價滴定)加至細胞並於4℃下培養1小時。使用Lightning Link共軛套組(Innova Bioscience)根據製造商之說明廠內進行生物素化。添加150μL FACS緩衝液並如以上描述地洗滌細胞。為了偵測經生物素化的PD-1，在FACS緩衝液中將鏈黴抗生物素蛋白-Alexa Fluor 647(AF647，Jackson ImmunoResearch)稀釋1/500並將50μL的此混合物加至細胞。於4℃下培養細胞60分鐘。使用150μL FACS緩衝液洗滌細胞兩次，於各洗滌步驟後於300g下離心3分鐘並吸出上清液。如上固定、洗滌並再懸浮細胞以將其用於分析。藉由流式細胞測量術使用Beckman Coulter Cytoflex儀測量APC訊號強度(幾何平均值)。數據以受體結合之百分比作圖。
對於盤3(CD80中和)將經生物素化人類CD80(加Fc標籤，R&D Systems，140-B1)製備成從1μM最終分析濃度(FAC)開始的力價滴定，在FACS緩衝液中的1/2稀釋系列。將先導抗體、參考抗體或對照組抗體力價滴定從300nM操作濃度(150nM FAC)開始製備成在FACS緩衝液中的1/3稀釋系列。將經生物素化的CD80在FACS緩衝液中稀釋至60nM操作濃度(30nM FAC)。將25μL CD80和25μL抗體溶液(或50μL的CD80力價滴定)加至細胞並於4℃下培養1小時。所有其他步驟皆依盤2進行。
Figure 107130649-A0305-02-0374-38
總結合=僅經生物素化的PD-1或CD80(150nM FAC的混合對照組)
非專一性結合=無PDL1結合，(150nM FAC的基準2)
結果在圖36中和在表21中顯示。所有的先導抗體皆中和PD-L1與PD-1和CD80兩者的交互作用。
Figure 107130649-A0305-02-0375-39
實施例32：在初級NK細胞ADCC分析中的先導抗體之效應功能
藉由DELFIA細胞毒性分析(Perkin Elmer)使用人類初級NK細胞作為效應細胞和ES2作為PD-L1+目標細胞來測量抗體透過ADCC(抗體依賴性細胞介導的細胞毒性)殺死PD-L1表現性目標細胞的活性。
此方法係基於使用螢光增強性配體之乙醯氧基甲基酯(BATDA)(其快速地穿透細胞膜)裝載目標細胞。在細胞內，酯鍵被水解以形成親水性的配體(TDA)，其不再能夠跨過膜。在細胞溶解後，配體被釋放並可藉由添加銪(其與BATDA形成高度螢光和穩定的螫合物(EuTDA))偵測。所測量訊號直接地與細胞溶胞之程度相關。
將ES2細胞以106 個/mL再懸浮在分析培養基(RPMI+10%超低IgG FBS，來自Gibco)中並於37℃下以5μL/mL的BATDA試劑(Perkin Elmer)裝載30min。接著使用50mL PBS洗滌細胞3次(300 x g5分鐘)並將其以8x105 個/mL再懸浮在補充有2mM丙磺舒(Life technologies)的分析培養基中以減少BATDA自細胞的自發性釋放。將來自緊接在最終再懸浮於分析培養基後的ES2 細胞的上清液用作為背景對照組。
在分析培養基+2mM丙磺舒中從4μg/mL(4×最終濃度)開始製備七個PD-L1抗體和同型對照組之連續三倍稀釋。自新鮮的PBMC使用人類NK細胞分離套組(Miltenyi Biotec)依製造商之說明陰性分離NK細胞並將其以4x106 個/mL再懸浮在分析培養基+2mM丙磺舒中。將50μL的經稀釋Ab、50μL的經裝載BATDA的目標細胞、50μL的NK細胞和50μL的分析培養基+2mM丙磺舒(200μL/孔的最終體積)添加在各個孔中以給出5：1的效應細胞：目標比例。使用含有僅僅ES細胞或ES2細胞+DELFIA溶胞緩衝液(Perkin Elmer)的孔以分別測定自發性釋放和最大釋放。
於37℃、5% CO2 下培養細胞4小時，之後於500×g下離心盤5分鐘，並將50μL的無細胞上清液轉移至DELFIA微滴定盤(Perkin Elmer)。將200μL的DELFIA銪溶液(Perkin Elmer)加至上清液並於室溫下培養15min。接著使用EnVision讀盤機(PerkinElmer)定量螢光訊號。
自所有的實驗計數減去背景計數。根據以下方程式計算專一性釋放：
Figure 107130649-A0305-02-0376-40
以引用的方式併入
所有於本文中引用的文獻(包括專利案、專利申請案、論文、教科書和類似者)和於其中引用的文獻(至其未被本文引用的程度)皆特此以其之完整內容以引用的方式併入本文中。
等效物
以上的書面說明書被認為足以使得所屬技術領域中具有通常知識者能夠實施本發明。以上的描述和實施例詳述某些本發明之較佳的具體實例。然而，咸會認知到本發明可以許多方式實施且本發明應被理解成根據所附申請專利範圍和任何其等效物。
應瞭解於本文中描述的特定的形態、方面、實施例、子句和具體實例是以闡明的方式顯示且不作為本發明之限制。任何本文之揭露內容之部分可被與任何本文之揭露內容之其他部分組合閱讀，除非從前後文很明顯不能。
序列表
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<110> 英商克馬伯有限公司(Kymab Limited)
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
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<213> 智人
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<212> PRT
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<400> 19
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<212> PRT
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<400> 21
Figure 107130649-A0305-02-0598-316
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Figure 107130649-A0305-02-0599-317
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Figure 107130649-A0305-02-0599-318
<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 24
Figure 107130649-A0305-02-0600-320
<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Figure 107130649-A0305-02-0600-321
Figure 107130649-A0305-02-0601-322
<210> 26
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 26
Figure 107130649-A0305-02-0601-325
Figure 107130649-A0305-02-0602-326
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 27
Figure 107130649-A0305-02-0602-328
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Figure 107130649-A0305-02-0602-330
<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Figure 107130649-A0305-02-0602-331
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Figure 107130649-A0305-02-0602-332
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
Figure 107130649-A0305-02-0603-333
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Figure 107130649-A0305-02-0603-334
<210> 33
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Figure 107130649-A0305-02-0603-335
Figure 107130649-A0305-02-0604-336
<210> 34
<211> 482
<212> DNA
<213> 智人
<400> 34
Figure 107130649-A0305-02-0604-339
<210> 35
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 35
Figure 107130649-A0305-02-0604-341
Figure 107130649-A0305-02-0605-342
Figure 107130649-A0305-02-0606-343
Figure 107130649-A0305-02-0607-344
<210> 36
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 36
Figure 107130649-A0305-02-0607-345
Figure 107130649-A0305-02-0608-346
<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 37
Figure 107130649-A0305-02-0608-347
<210> 38
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 38
Figure 107130649-A0305-02-0608-348
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Figure 107130649-A0305-02-0608-349
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Figure 107130649-A0305-02-0609-350
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Figure 107130649-A0305-02-0609-351
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Figure 107130649-A0305-02-0609-352
<210> 43
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Figure 107130649-A0305-02-0609-353
Figure 107130649-A0305-02-0610-354
<210> 44
<211> 418
<212> DNA
<213> 智人
<400> 44
Figure 107130649-A0305-02-0610-356
<210> 45
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 45
Figure 107130649-A0305-02-0610-357
Figure 107130649-A0305-02-0611-358
Figure 107130649-A0305-02-0612-255
<210> 46
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 46
Figure 107130649-A0305-02-0612-359
<210> 47
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Figure 107130649-A0305-02-0612-360
Figure 107130649-A0305-02-0613-361
Figure 107130649-A0305-02-0614-362
Figure 107130649-A0305-02-0615-363
<210> 48
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Figure 107130649-A0305-02-0615-364
Figure 107130649-A0305-02-0616-365
Figure 107130649-A0305-02-0617-366
<210> 49
<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Figure 107130649-A0305-02-0617-367
Figure 107130649-A0305-02-0618-368
Figure 107130649-A0305-02-0619-369
<210> 50
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Figure 107130649-A0305-02-0620-370
Figure 107130649-A0305-02-0621-371
<210> 51
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Figure 107130649-A0305-02-0621-372
Figure 107130649-A0305-02-0622-373
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
Figure 107130649-A0305-02-0622-374
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 53
Figure 107130649-A0305-02-0622-375
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 54
Figure 107130649-A0305-02-0623-376
<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Figure 107130649-A0305-02-0623-377
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Figure 107130649-A0305-02-0623-378
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 57
Figure 107130649-A0305-02-0623-379
<210> 58
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Figure 107130649-A0305-02-0624-380
<210> 59
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 59
Figure 107130649-A0305-02-0624-382
<210> 60
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Figure 107130649-A0305-02-0625-383
Figure 107130649-A0305-02-0626-384
Figure 107130649-A0305-02-0627-385
<210> 61
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 61
Figure 107130649-A0305-02-0627-388
Figure 107130649-A0305-02-0628-389
<210> 62
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
Figure 107130649-A0305-02-0628-390
<210> 63
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 63
Figure 107130649-A0305-02-0628-392
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 64
Figure 107130649-A0305-02-0629-393
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 65
Figure 107130649-A0305-02-0629-394
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
Figure 107130649-A0305-02-0629-395
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 67
Figure 107130649-A0305-02-0629-396
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
Figure 107130649-A0305-02-0630-397
<210> 69
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 69
Figure 107130649-A0305-02-0630-398
<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
Figure 107130649-A0305-02-0631-399
Figure 107130649-A0305-02-0632-400
<210> 71
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 71
Figure 107130649-A0305-02-0632-401
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 72
Figure 107130649-A0305-02-0632-402
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 73
Figure 107130649-A0305-02-0633-403
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 74
Figure 107130649-A0305-02-0633-404
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 75
Figure 107130649-A0305-02-0633-405
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 76
Figure 107130649-A0305-02-0633-406
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 77
Figure 107130649-A0305-02-0634-407
<210> 78
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 78
Figure 107130649-A0305-02-0634-408
<210> 79
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 79
Figure 107130649-A0305-02-0635-410
<210> 80
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 80
Figure 107130649-A0305-02-0635-411
Figure 107130649-A0305-02-0636-412
Figure 107130649-A0305-02-0637-413
<210> 81
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 81
Figure 107130649-A0305-02-0637-415
Figure 107130649-A0305-02-0638-416
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Figure 107130649-A0305-02-0639-417
<210> 83
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 83
Figure 107130649-A0305-02-0639-418
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 84
Figure 107130649-A0305-02-0639-419
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 85
Figure 107130649-A0305-02-0639-420
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 86
Figure 107130649-A0305-02-0639-421
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 87
Figure 107130649-A0305-02-0640-422
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 88
Figure 107130649-A0305-02-0640-423
<210> 89
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 89
Figure 107130649-A0305-02-0641-424
<210> 90
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 90
Figure 107130649-A0305-02-0641-425
Figure 107130649-A0305-02-0642-426
<210> 91
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 91
Figure 107130649-A0305-02-0642-427
Figure 107130649-A0305-02-0643-428
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 92
Figure 107130649-A0305-02-0643-429
<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 93
Figure 107130649-A0305-02-0643-430
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 94
Figure 107130649-A0305-02-0643-431
<210> 95
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 95
Figure 107130649-A0305-02-0643-432
<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Figure 107130649-A0305-02-0644-433
<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 97
Figure 107130649-A0305-02-0644-434
<210> 98
<211> 115
<212> PRT
<213> 智人
<400> 98
Figure 107130649-A0305-02-0644-435
Figure 107130649-A0305-02-0645-436
<210> 99
<211> 346
<212> DNA
<213> 智人
<400> 99
Figure 107130649-A0305-02-0645-437
<210> 100
<211> 445
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Figure 107130649-A0305-02-0645-438
Figure 107130649-A0305-02-0646-440
Figure 107130649-A0305-02-0647-441
<210> 101
<211> 1335
<212> DNA
<213> 智人
<400> 101
Figure 107130649-A0305-02-0648-442
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Figure 107130649-A0305-02-0649-443
<210> 103
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Figure 107130649-A0305-02-0649-444
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Figure 107130649-A0305-02-0649-445
<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 105
Figure 107130649-A0305-02-0649-446
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 106
Figure 107130649-A0305-02-0650-447
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 107
Figure 107130649-A0305-02-0650-448
<210> 108
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 108
Figure 107130649-A0305-02-0650-449
Figure 107130649-A0305-02-0651-451
<210> 109
<211> 337
<212> DNA
<213> 智人
<400> 109
Figure 107130649-A0305-02-0651-453
<210> 110
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 110
Figure 107130649-A0305-02-0651-454
Figure 107130649-A0305-02-0652-455
<210> 111
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 111
Figure 107130649-A0305-02-0652-456
Figure 107130649-A0305-02-0653-458
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 112
Figure 107130649-A0305-02-0653-459
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 113
Figure 107130649-A0305-02-0653-461
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 114
Figure 107130649-A0305-02-0653-462
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 115
Figure 107130649-A0305-02-0654-463
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 116
Figure 107130649-A0305-02-0654-464
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 117
Figure 107130649-A0305-02-0654-465
<210> 118
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 118
Figure 107130649-A0305-02-0654-466
Figure 107130649-A0305-02-0655-467
<210> 119
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 119
Figure 107130649-A0305-02-0655-470
<210> 120
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 120
Figure 107130649-A0305-02-0656-471
Figure 107130649-A0305-02-0657-472
Figure 107130649-A0305-02-0658-473
<210> 121
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 121
Figure 107130649-A0305-02-0658-474
Figure 107130649-A0305-02-0659-475
<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 122
Figure 107130649-A0305-02-0659-476
<210> 123
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 123
Figure 107130649-A0305-02-0659-477
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 124
Figure 107130649-A0305-02-0660-478
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 125
Figure 107130649-A0305-02-0660-479
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 126
Figure 107130649-A0305-02-0660-480
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 127
Figure 107130649-A0305-02-0660-481
<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 128
Figure 107130649-A0305-02-0660-482
Figure 107130649-A0305-02-0661-483
<210> 129
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 129
Figure 107130649-A0305-02-0661-484
<210> 130
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 130
Figure 107130649-A0305-02-0661-485
Figure 107130649-A0305-02-0662-486
Figure 107130649-A0305-02-0663-487
<210> 131
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 131
Figure 107130649-A0305-02-0663-488
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 132
Figure 107130649-A0305-02-0663-489
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 133
Figure 107130649-A0305-02-0664-490
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 134
Figure 107130649-A0305-02-0664-491
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 135
Figure 107130649-A0305-02-0664-492
<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 136
Figure 107130649-A0305-02-0664-493
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 137
Figure 107130649-A0305-02-0664-494
Figure 107130649-A0305-02-0665-256
<210> 138
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 138
Figure 107130649-A0305-02-0665-495
<210> 139
<211> 355
<212> DNA
<213> 智人
<400> 139
Figure 107130649-A0305-02-0665-498
Figure 107130649-A0305-02-0666-499
<210> 140
<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
<400> 140
Figure 107130649-A0305-02-0666-500
Figure 107130649-A0305-02-0667-501
Figure 107130649-A0305-02-0668-502
<210> 141
<211> 1344
<212> DNA
<213> 智人
<400> 141
Figure 107130649-A0305-02-0668-504
Figure 107130649-A0305-02-0669-505
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 142
Figure 107130649-A0305-02-0669-506
<210> 143
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 143
Figure 107130649-A0305-02-0670-507
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 144
Figure 107130649-A0305-02-0670-508
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 145
Figure 107130649-A0305-02-0670-509
<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 146
Figure 107130649-A0305-02-0670-510
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 147
Figure 107130649-A0305-02-0670-511
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 148
Figure 107130649-A0305-02-0671-512
<210> 149
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 149
Figure 107130649-A0305-02-0671-514
Figure 107130649-A0305-02-0672-516
<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 150
Figure 107130649-A0305-02-0672-517
Figure 107130649-A0305-02-0673-518
<210> 151
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 151
Figure 107130649-A0305-02-0673-519
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 152
Figure 107130649-A0305-02-0674-520
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 153
Figure 107130649-A0305-02-0674-521
<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 154
Figure 107130649-A0305-02-0674-523
<210> 155
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 155
Figure 107130649-A0305-02-0674-524
<210> 156
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 156
Figure 107130649-A0305-02-0674-525
<210> 157
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 157
Figure 107130649-A0305-02-0675-527
<210> 158
<211> 115
<212> PRT
<213> 智人
<400> 158
Figure 107130649-A0305-02-0675-528
<210> 159
<211> 346
<212> DNA
<213> 智人
<400> 159
Figure 107130649-A0305-02-0676-530
<210> 160
<211> 445
<212> PRT
<213> 智人
<400> 160
Figure 107130649-A0305-02-0676-531
Figure 107130649-A0305-02-0677-532
Figure 107130649-A0305-02-0678-534
<210> 161
<211> 1335
<212> DNA
<213> 智人
<400> 161
Figure 107130649-A0305-02-0678-536
Figure 107130649-A0305-02-0679-537
<210> 162
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 162
Figure 107130649-A0305-02-0679-538
<210> 163
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 163
Figure 107130649-A0305-02-0680-539
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 164
Figure 107130649-A0305-02-0680-540
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 165
Figure 107130649-A0305-02-0680-541
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 166
Figure 107130649-A0305-02-0680-542
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 167
Figure 107130649-A0305-02-0681-543
<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 168
Figure 107130649-A0305-02-0681-544
<210> 169
<211> 337
<212> DNA
<213> 智人
<400> 169
Figure 107130649-A0305-02-0682-547
<210> 170
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 170
Figure 107130649-A0305-02-0682-548
Figure 107130649-A0305-02-0683-549
<210> 171
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 171
Figure 107130649-A0305-02-0683-550
Figure 107130649-A0305-02-0684-551
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 172
Figure 107130649-A0305-02-0684-552
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 173
Figure 107130649-A0305-02-0684-553
<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 174
Figure 107130649-A0305-02-0684-554
<210> 175
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 175
Figure 107130649-A0305-02-0684-555
<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 176
Figure 107130649-A0305-02-0685-556
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 177
Figure 107130649-A0305-02-0685-557
<210> 178
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 178
Figure 107130649-A0305-02-0685-558
Figure 107130649-A0305-02-0686-560
<210> 179
<211> 361
<212> DNA
<213> 智人
<400> 179
Figure 107130649-A0305-02-0686-562
<210> 180
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 180
Figure 107130649-A0305-02-0686-563
Figure 107130649-A0305-02-0687-564
Figure 107130649-A0305-02-0688-565
Figure 107130649-A0305-02-0689-566
<210> 181
<211> 1350
<212> DNA
<213> 智人
<400> 181
Figure 107130649-A0305-02-0689-568
Figure 107130649-A0305-02-0690-569
<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 182
Figure 107130649-A0305-02-0690-570
<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 183
Figure 107130649-A0305-02-0690-571
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 184
Figure 107130649-A0305-02-0690-572
<210> 185
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 185
Figure 107130649-A0305-02-0690-573
Figure 107130649-A0305-02-0691-574
<210> 186
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 186
Figure 107130649-A0305-02-0691-575
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 187
Figure 107130649-A0305-02-0691-576
<210> 188
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 188
Figure 107130649-A0305-02-0691-577
Figure 107130649-A0305-02-0692-578
<210> 189
<211> 340
<212> DNA
<213> 智人
<400> 189
Figure 107130649-A0305-02-0692-580
<210> 190
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 190
Figure 107130649-A0305-02-0692-581
Figure 107130649-A0305-02-0693-582
<210> 191
<211> 660
<212> DNA
<213> 智人
<400> 191
Figure 107130649-A0305-02-0694-583
<210> 192
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 192
Figure 107130649-A0305-02-0694-584
Figure 107130649-A0305-02-0695-585
<210> 193
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 193
Figure 107130649-A0305-02-0695-586
Figure 107130649-A0305-02-0696-587
Figure 107130649-A0305-02-0697-588
<210> 194
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 194
Figure 107130649-A0305-02-0697-590
<210> 195
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 195
Figure 107130649-A0305-02-0698-591
Figure 107130649-A0305-02-0699-592
<210> 196
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 196
Figure 107130649-A0305-02-0699-593
Figure 107130649-A0305-02-0700-594
<210> 197
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 197
Figure 107130649-A0305-02-0700-595
Figure 107130649-A0305-02-0701-597
Figure 107130649-A0305-02-0702-598
<210> 198
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 198
Figure 107130649-A0305-02-0702-600
Figure 107130649-A0305-02-0703-601
<210> 199
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 199
Figure 107130649-A0305-02-0703-602
Figure 107130649-A0305-02-0704-603
Figure 107130649-A0305-02-0705-604
<210> 200
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 200
Figure 107130649-A0305-02-0705-605
<210> 201
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 201
Figure 107130649-A0305-02-0706-606
<210> 202
<211> 981
<212> DNA
<213> 智人
<400> 202
Figure 107130649-A0305-02-0706-608
Figure 107130649-A0305-02-0707-609
<210> 203
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 203
Figure 107130649-A0305-02-0707-610
Figure 107130649-A0305-02-0708-611
Figure 107130649-A0305-02-0709-612
<210> 204
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 204
Figure 107130649-A0305-02-0709-614
Figure 107130649-A0305-02-0710-615
<210> 205
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 205
Figure 107130649-A0305-02-0710-616
Figure 107130649-A0305-02-0711-617
Figure 107130649-A0305-02-0712-257
<210> 206
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 206
Figure 107130649-A0305-02-0712-618
<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 207
Figure 107130649-A0305-02-0712-619
Figure 107130649-A0305-02-0713-621
<210> 208
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 208
Figure 107130649-A0305-02-0713-622
<210> 209
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 209
Figure 107130649-A0305-02-0713-623
Figure 107130649-A0305-02-0714-625
<210> 210
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 210
Figure 107130649-A0305-02-0714-628
<210> 211
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 211
Figure 107130649-A0305-02-0714-629
Figure 107130649-A0305-02-0715-630
<210> 212
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 212
Figure 107130649-A0305-02-0715-633
<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 213
Figure 107130649-A0305-02-0715-634
Figure 107130649-A0305-02-0716-635
<210> 214
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 214
Figure 107130649-A0305-02-0716-636
<210> 215
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 215
Figure 107130649-A0305-02-0716-637
Figure 107130649-A0305-02-0717-638
<210> 216
<211> 312
<212> DNA
<213> 智人
<400> 216
Figure 107130649-A0305-02-0717-640
<210> 217
<211> 104
<212> PRT
<213> 智人
<400> 217
Figure 107130649-A0305-02-0717-641
Figure 107130649-A0305-02-0718-642
<210> 218
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 218
Figure 107130649-A0305-02-0718-643
<210> 219
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 219
Figure 107130649-A0305-02-0719-644
<210> 220
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 220
Figure 107130649-A0305-02-0719-645
<210> 221
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 221
Figure 107130649-A0305-02-0720-646
<210> 222
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 222
Figure 107130649-A0305-02-0720-647
<210> 223
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 223
Figure 107130649-A0305-02-0720-648
Figure 107130649-A0305-02-0721-650
<210> 224
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 224
Figure 107130649-A0305-02-0721-652
<210> 225
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 225
Figure 107130649-A0305-02-0721-653
Figure 107130649-A0305-02-0722-654
<210> 226
<211> 312
<212> DNA
<213> 智人
<400> 226
Figure 107130649-A0305-02-0722-655
<210> 227
<211> 104
<212> PRT
<213> 智人
<400> 227
Figure 107130649-A0305-02-0723-656
<210> 228
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 228
Figure 107130649-A0305-02-0723-658
<210> 229
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 229
Figure 107130649-A0305-02-0724-659
<210> 230
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 230
Figure 107130649-A0305-02-0724-660
Figure 107130649-A0305-02-0725-661
<210> 231
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 231
Figure 107130649-A0305-02-0725-662
<210> 232
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 232
Figure 107130649-A0305-02-0725-664
Figure 107130649-A0305-02-0726-665
<210> 233
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 233
Figure 107130649-A0305-02-0726-666
<210> 234
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 234
Figure 107130649-A0305-02-0726-668
Figure 107130649-A0305-02-0727-669
<210> 235
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 235
Figure 107130649-A0305-02-0727-671
<210> 236
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 236
Figure 107130649-A0305-02-0728-672
<210> 237
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 237
Figure 107130649-A0305-02-0728-673
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 238
Figure 107130649-A0305-02-0729-674
<210> 239
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 239
Figure 107130649-A0305-02-0729-675
<210> 240
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 240
Figure 107130649-A0305-02-0729-676
<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 241
Figure 107130649-A0305-02-0729-677
<210> 242
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 242
Figure 107130649-A0305-02-0730-678
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 243
Figure 107130649-A0305-02-0730-679
<210> 244
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 244
Figure 107130649-A0305-02-0730-680
Figure 107130649-A0305-02-0731-681
<210> 245
<211> 370
<212> DNA
<213> 智人
<400> 245
Figure 107130649-A0305-02-0731-682
<210> 246
<211> 453
<212> PRT
<213> 智人
<400> 246
Figure 107130649-A0305-02-0731-683
Figure 107130649-A0305-02-0732-684
Figure 107130649-A0305-02-0733-685
Figure 107130649-A0305-02-0734-686
<210> 247
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 247
Figure 107130649-A0305-02-0734-687
Figure 107130649-A0305-02-0735-688
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 248
Figure 107130649-A0305-02-0735-689
<210> 249
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 249
Figure 107130649-A0305-02-0735-690
<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 250
Figure 107130649-A0305-02-0735-691
<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 251
Figure 107130649-A0305-02-0735-692
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 252
Figure 107130649-A0305-02-0736-693
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 253
Figure 107130649-A0305-02-0736-694
<210> 254
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 254
Figure 107130649-A0305-02-0736-695
Figure 107130649-A0305-02-0737-696
<210> 255
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 255
Figure 107130649-A0305-02-0737-697
<210> 256
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 256
Figure 107130649-A0305-02-0737-698
Figure 107130649-A0305-02-0738-699
<210> 257
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 257
Figure 107130649-A0305-02-0738-700
Figure 107130649-A0305-02-0739-701
<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 258
Figure 107130649-A0305-02-0739-702
<210> 259
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 259
Figure 107130649-A0305-02-0739-703
<210> 260
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 260
Figure 107130649-A0305-02-0739-704
<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 261
Figure 107130649-A0305-02-0740-705
<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 262
Figure 107130649-A0305-02-0740-707
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 263
Figure 107130649-A0305-02-0740-708
<210> 264
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 264
Figure 107130649-A0305-02-0740-709
Figure 107130649-A0305-02-0741-710
<210> 265
<211> 370
<212> DNA
<213> 智人
<400> 265
Figure 107130649-A0305-02-0741-712
<210> 266
<211> 453
<212> PRT
<213> 智人
<400> 266
Figure 107130649-A0305-02-0742-713
Figure 107130649-A0305-02-0743-714
Figure 107130649-A0305-02-0744-715
<210> 267
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 267
Figure 107130649-A0305-02-0744-717
Figure 107130649-A0305-02-0745-718
<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 268
Figure 107130649-A0305-02-0745-719
<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 269
Figure 107130649-A0305-02-0745-720
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 270
Figure 107130649-A0305-02-0746-722
<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 271
Figure 107130649-A0305-02-0746-723
<210> 272
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 272
Figure 107130649-A0305-02-0746-724
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 273
Figure 107130649-A0305-02-0746-725
<210> 274
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 274
Figure 107130649-A0305-02-0746-726
Figure 107130649-A0305-02-0747-727
<210> 275
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 275
Figure 107130649-A0305-02-0747-728
<210> 276
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 276
Figure 107130649-A0305-02-0748-729
Figure 107130649-A0305-02-0749-730
<210> 277
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 277
Figure 107130649-A0305-02-0749-732
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 278
Figure 107130649-A0305-02-0749-733
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 279
Figure 107130649-A0305-02-0750-734
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 280
Figure 107130649-A0305-02-0750-735
<210> 281
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 281
Figure 107130649-A0305-02-0750-736
<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 282
Figure 107130649-A0305-02-0750-737
<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 283
Figure 107130649-A0305-02-0751-738
<210> 284
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 284
Figure 107130649-A0305-02-0751-739
<210> 285
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 285
Figure 107130649-A0305-02-0752-741
<210> 286
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 286
Figure 107130649-A0305-02-0752-742
Figure 107130649-A0305-02-0753-743
Figure 107130649-A0305-02-0754-744
<210> 287
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 287
Figure 107130649-A0305-02-0754-746
Figure 107130649-A0305-02-0755-747
<210> 288
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 288
Figure 107130649-A0305-02-0755-748
<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 289
Figure 107130649-A0305-02-0756-749
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 290
Figure 107130649-A0305-02-0756-750
<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 291
Figure 107130649-A0305-02-0756-751
<210> 292
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 292
Figure 107130649-A0305-02-0756-752
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 293
Figure 107130649-A0305-02-0757-753
<210> 294
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 294
Figure 107130649-A0305-02-0757-754
<210> 295
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 295
Figure 107130649-A0305-02-0757-755
Figure 107130649-A0305-02-0758-756
<210> 296
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 296
Figure 107130649-A0305-02-0758-757
Figure 107130649-A0305-02-0759-758
<210> 297
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 297
Figure 107130649-A0305-02-0759-759
Figure 107130649-A0305-02-0760-760
<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 298
Figure 107130649-A0305-02-0760-761
Figure 107130649-A0305-02-0761-762
<210> 299
<211> 453
<212> PRT
<213> 智人
<400> 299
Figure 107130649-A0305-02-0761-763
Figure 107130649-A0305-02-0762-764
Figure 107130649-A0305-02-0763-765
<210> 300
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 300
Figure 107130649-A0305-02-0763-766
Figure 107130649-A0305-02-0764-767
Figure 107130649-A0305-02-0765-768
<210> 301
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 301
Figure 107130649-A0305-02-0765-769
Figure 107130649-A0305-02-0766-770
<210> 302
<211> 586
<212> PRT
<213> 智人
<400> 302
Figure 107130649-A0305-02-0766-771
Figure 107130649-A0305-02-0767-772
Figure 107130649-A0305-02-0768-773
Figure 107130649-A0305-02-0769-774
<210> 303
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 303
Figure 107130649-A0305-02-0769-775
<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 304
Figure 107130649-A0305-02-0770-776
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 305
Figure 107130649-A0305-02-0770-777
<210> 306
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 306
Figure 107130649-A0305-02-0770-778
<210> 307
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 307
Figure 107130649-A0305-02-0770-779
<210> 308
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 308
Figure 107130649-A0305-02-0771-780
<210> 309
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 309
Figure 107130649-A0305-02-0771-781
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 310
Figure 107130649-A0305-02-0771-782
<210> 311
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 311
Figure 107130649-A0305-02-0771-783
<210> 312
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 312
Figure 107130649-A0305-02-0772-784
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 313
Figure 107130649-A0305-02-0772-785
<210> 314
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 314
Figure 107130649-A0305-02-0772-786
<210> 315
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 315
Figure 107130649-A0305-02-0772-787
<210> 316
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 316
Figure 107130649-A0305-02-0773-788
<210> 317
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 317
Figure 107130649-A0305-02-0773-789
<210> 318
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 318
Figure 107130649-A0305-02-0773-790
<210> 319
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 319
Figure 107130649-A0305-02-0773-791
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 320
Figure 107130649-A0305-02-0774-792
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 321
Figure 107130649-A0305-02-0774-793
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 322
Figure 107130649-A0305-02-0774-794
<210> 323
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 323
Figure 107130649-A0305-02-0774-795
<210> 324
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 324
Figure 107130649-A0305-02-0774-796
Figure 107130649-A0305-02-0775-797
<210> 325
<211> 290
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 325
Figure 107130649-A0305-02-0775-798
Figure 107130649-A0305-02-0776-799
Figure 107130649-A0305-02-0777-800
<210> 326
<211> 226
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 326
Figure 107130649-A0305-02-0777-801
Figure 107130649-A0305-02-0778-802
<210> 327
<211> 251
<212> PRT
<213> 智人
<400> 327
Figure 107130649-A0305-02-0778-803
Figure 107130649-A0305-02-0779-804
<210> 328
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人
<400> 328
Figure 107130649-A0305-02-0780-805
Figure 107130649-A0305-02-0781-806
Figure 107130649-A0305-02-0782-807
<210> 329
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 329
Figure 107130649-A0305-02-0782-808
Figure 107130649-A0305-02-0783-809
Figure 107130649-A0305-02-0784-810
<210> 330
<211> 152
<212> PRT
<213> 智人
<400> 330
Figure 107130649-A0305-02-0784-811
Figure 107130649-A0305-02-0785-812
<210> 331
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 331
Figure 107130649-A0305-02-0785-813
Figure 107130649-A0305-02-0786-814
<210> 332
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 332
Figure 107130649-A0305-02-0786-815
Figure 107130649-A0305-02-0787-816
<210> 333
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 333
Figure 107130649-A0305-02-0787-817
Figure 107130649-A0305-02-0788-819
<210> 334
<211> 171
<212> PRT
<213> 智人
<400> 334
Figure 107130649-A0305-02-0788-820
Figure 107130649-A0305-02-0789-821
<210> 335
<211> 177
<212> PRT
<213> 智人
<400> 335
Figure 107130649-A0305-02-0789-822
Figure 107130649-A0305-02-0790-823
<210> 336
<211> 197
<212> PRT
<213> 智人
<400> 336
Figure 107130649-A0305-02-0790-824
Figure 107130649-A0305-02-0791-825
<210> 337
<211> 306
<212> PRT
<213> 智人
<400> 337
Figure 107130649-A0305-02-0791-826
Figure 107130649-A0305-02-0792-827
Figure 107130649-A0305-02-0793-828
<210> 338
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人
<400> 338
Figure 107130649-A0305-02-0793-829
<210> 339
<211> 77
<212> PRT
<213> 智人
<400> 339
Figure 107130649-A0305-02-0794-830
<210> 340
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 340
Figure 107130649-A0305-02-0794-831
Figure 107130649-A0305-02-0795-832
Figure 107130649-A0305-02-0796-833
<210> 341
<211> 996
<212> DNA
<213> 智人
<400> 341
Figure 107130649-A0305-02-0796-834
Figure 107130649-A0305-02-0797-835
<210> 342
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 342
Figure 107130649-A0305-02-0797-836
Figure 107130649-A0305-02-0798-837
Figure 107130649-A0305-02-0799-838
<210> 343
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 343
Figure 107130649-A0305-02-0799-839
<210> 344
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 344
Figure 107130649-A0305-02-0799-840
<210> 345
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 345
Figure 107130649-A0305-02-0800-841
<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 346
Figure 107130649-A0305-02-0800-842
<210> 347
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 347
Figure 107130649-A0305-02-0800-843
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 348
Figure 107130649-A0305-02-0800-844
<210> 349
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 349
Figure 107130649-A0305-02-0801-845
<210> 350
<211> 364
<212> DNA
<213> 智人
<400> 350
Figure 107130649-A0305-02-0801-846
Figure 107130649-A0305-02-0802-847
<210> 351
<211> 448
<212> PRT
<213> 智人
<400> 351
Figure 107130649-A0305-02-0802-848
Figure 107130649-A0305-02-0803-849
Figure 107130649-A0305-02-0804-850
<210> 352
<211> 1344
<212> DNA
<213> 智人
<400> 352
Figure 107130649-A0305-02-0804-851
Figure 107130649-A0305-02-0805-852
<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 353
Figure 107130649-A0305-02-0805-853
<210> 354
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 354
Figure 107130649-A0305-02-0805-854
<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 355
Figure 107130649-A0305-02-0806-855
<210> 356
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 356
Figure 107130649-A0305-02-0806-856
<210> 357
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 357
Figure 107130649-A0305-02-0806-857
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 358
Figure 107130649-A0305-02-0806-859
<210> 359
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 359
Figure 107130649-A0305-02-0807-860
<210> 360
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 360
Figure 107130649-A0305-02-0807-862
<210> 361
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 361
Figure 107130649-A0305-02-0808-863
Figure 107130649-A0305-02-0809-864
<210> 362
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 362
Figure 107130649-A0305-02-0809-865
<210> 363
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 363
Figure 107130649-A0305-02-0809-866
<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 364
Figure 107130649-A0305-02-0810-867
<210> 365
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 365
Figure 107130649-A0305-02-0810-868
<210> 366
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 366
Figure 107130649-A0305-02-0810-869
Figure 107130649-A0305-02-0811-870
<210> 367
<211> 363
<212> DNA
<213> 智人
<400> 367
Figure 107130649-A0305-02-0811-871
<210> 368
<211> 451
<212> PRT
<213> 智人
<400> 368
Figure 107130649-A0305-02-0811-872
Figure 107130649-A0305-02-0812-873
Figure 107130649-A0305-02-0813-874
Figure 107130649-A0305-02-0814-875
<210> 369
<211> 1359
<212> DNA
<213> 智人
<400> 369
Figure 107130649-A0305-02-0814-877
Figure 107130649-A0305-02-0815-878
<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 370
Figure 107130649-A0305-02-0815-879
<210> 371
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 371
Figure 107130649-A0305-02-0815-880
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 372
Figure 107130649-A0305-02-0815-881
<210> 373
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 373
Figure 107130649-A0305-02-0815-882
Figure 107130649-A0305-02-0816-884
<210> 374
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 374
Figure 107130649-A0305-02-0816-886
<210> 375
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 375
Figure 107130649-A0305-02-0817-887
Figure 107130649-A0305-02-0818-888
<210> 376
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 376
Figure 107130649-A0305-02-0818-890
<210> 377
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 377
Figure 107130649-A0305-02-0818-891
<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 378
Figure 107130649-A0305-02-0819-892
<210> 379
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 379
Figure 107130649-A0305-02-0819-893
<210> 380
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 380
Figure 107130649-A0305-02-0819-894
Figure 107130649-A0305-02-0820-895
<210> 381
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 381
Figure 107130649-A0305-02-0820-896
<210> 382
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 382
Figure 107130649-A0305-02-0820-897
Figure 107130649-A0305-02-0821-898
Figure 107130649-A0305-02-0822-899
Figure 107130649-A0305-02-0823-900
<210> 383
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 383
Figure 107130649-A0305-02-0823-901
Figure 107130649-A0305-02-0824-902
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 384
Figure 107130649-A0305-02-0824-903
<210> 385
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 385
Figure 107130649-A0305-02-0824-905
<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 386
Figure 107130649-A0305-02-0824-906
<210> 387
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 387
Figure 107130649-A0305-02-0825-907
<210> 388
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 388
Figure 107130649-A0305-02-0825-909
<210> 389
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 389
Figure 107130649-A0305-02-0826-910
Figure 107130649-A0305-02-0827-911
<210> 390
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 390
Figure 107130649-A0305-02-0827-912
<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 391
Figure 107130649-A0305-02-0827-913
<210> 392
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 392
Figure 107130649-A0305-02-0828-914
<210> 393
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 393
Figure 107130649-A0305-02-0828-915
<210> 394
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 394
Figure 107130649-A0305-02-0828-916
Figure 107130649-A0305-02-0829-917
<210> 395
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 395
Figure 107130649-A0305-02-0829-918
<210> 396
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 396
Figure 107130649-A0305-02-0829-919
Figure 107130649-A0305-02-0830-920
Figure 107130649-A0305-02-0831-921
Figure 107130649-A0305-02-0832-922
<210> 397
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 397
Figure 107130649-A0305-02-0832-924
Figure 107130649-A0305-02-0833-925
<210> 398
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 398
Figure 107130649-A0305-02-0833-926
<210> 399
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 399
Figure 107130649-A0305-02-0833-927
<210> 400
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 400
Figure 107130649-A0305-02-0833-928
<210> 401
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 401
Figure 107130649-A0305-02-0834-929
<210> 402
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 402
Figure 107130649-A0305-02-0834-930
<210> 403
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 403
Figure 107130649-A0305-02-0835-931
Figure 107130649-A0305-02-0836-932
<210> 404
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 404
Figure 107130649-A0305-02-0836-935
<210> 405
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 405
Figure 107130649-A0305-02-0836-269
Figure 107130649-A0305-02-0837-258
<210> 406
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 406
Figure 107130649-A0305-02-0837-936
<210> 407
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 407
Figure 107130649-A0305-02-0837-938
<210> 408
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 408
Figure 107130649-A0305-02-0837-939
Figure 107130649-A0305-02-0838-940
<210> 409
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 409
Figure 107130649-A0305-02-0838-943
<210> 410
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 410
Figure 107130649-A0305-02-0838-944
Figure 107130649-A0305-02-0839-946
Figure 107130649-A0305-02-0840-947
Figure 107130649-A0305-02-0841-950
<210> 411
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 411
Figure 107130649-A0305-02-0841-951
Figure 107130649-A0305-02-0842-952
<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 412
Figure 107130649-A0305-02-0842-953
<210> 413
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 413
Figure 107130649-A0305-02-0842-954
<210> 414
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 414
Figure 107130649-A0305-02-0842-955
<210> 415
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 415
Figure 107130649-A0305-02-0843-956
<210> 416
<211> 324
<212> DNA
<213> 智人
<400> 416
Figure 107130649-A0305-02-0843-957
<210> 417
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 417
Figure 107130649-A0305-02-0844-958
Figure 107130649-A0305-02-0845-959
<210> 418
<211> 645
<212> DNA
<213> 智人
<400> 418
Figure 107130649-A0305-02-0845-961
<210> 419
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 419
Figure 107130649-A0305-02-0846-962
<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 420
Figure 107130649-A0305-02-0846-963
<210> 421
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 421
Figure 107130649-A0305-02-0846-964
<210> 422
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 422
Figure 107130649-A0305-02-0846-965
Figure 107130649-A0305-02-0847-966
<210> 423
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 423
Figure 107130649-A0305-02-0847-968
<210> 424
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 424
Figure 107130649-A0305-02-0847-969
Figure 107130649-A0305-02-0848-970
Figure 107130649-A0305-02-0849-971
Figure 107130649-A0305-02-0850-972
<210> 425
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 425
Figure 107130649-A0305-02-0850-973
Figure 107130649-A0305-02-0851-974
<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 426
Figure 107130649-A0305-02-0851-975
<210> 427
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 427
Figure 107130649-A0305-02-0851-976
<210> 428
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 428
Figure 107130649-A0305-02-0851-977
<210> 429
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 429
Figure 107130649-A0305-02-0852-978
<210> 430
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 430
Figure 107130649-A0305-02-0852-980
Figure 107130649-A0305-02-0853-981
<210> 431
<211> 323
<212> DNA
<213> 智人
<400> 431
Figure 107130649-A0305-02-0853-983
<210> 432
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 432
Figure 107130649-A0305-02-0853-984
Figure 107130649-A0305-02-0854-985
<210> 433
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 433
Figure 107130649-A0305-02-0854-986
Figure 107130649-A0305-02-0855-987
<210> 434
<211> 644
<212> DNA
<213> 智人
<400> 434
Figure 107130649-A0305-02-0855-988
<210> 435
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 435
Figure 107130649-A0305-02-0856-989
<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 436
Figure 107130649-A0305-02-0856-990
<210> 437
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 437
Figure 107130649-A0305-02-0856-991
<210> 438
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 438
Figure 107130649-A0305-02-0856-992
Figure 107130649-A0305-02-0857-993
<210> 439
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 439
Figure 107130649-A0305-02-0857-994
<210> 440
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 440
Figure 107130649-A0305-02-0857-995
Figure 107130649-A0305-02-0858-996
Figure 107130649-A0305-02-0859-997
Figure 107130649-A0305-02-0860-998
<210> 441
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 441
Figure 107130649-A0305-02-0860-999
Figure 107130649-A0305-02-0861-1002
<210> 442
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 442
Figure 107130649-A0305-02-0861-1003
<210> 443
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 443
Figure 107130649-A0305-02-0861-1004
<210> 444
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 444
Figure 107130649-A0305-02-0861-1005
<210> 445
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 445
Figure 107130649-A0305-02-0862-1006
<210> 446
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 446
Figure 107130649-A0305-02-0862-1008
Figure 107130649-A0305-02-0863-1009
<210> 447
<211> 213
<212> PRT
<213> 智人
<400> 447
Figure 107130649-A0305-02-0863-1010
Figure 107130649-A0305-02-0864-1011
<210> 448
<211> 639
<212> DNA
<213> 智人
<400> 448
Figure 107130649-A0305-02-0864-1012
<210> 449
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 449
Figure 107130649-A0305-02-0865-1013
<210> 450
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 450
Figure 107130649-A0305-02-0865-1014
<210> 451
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 451
Figure 107130649-A0305-02-0865-1015
<210> 452
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 452
Figure 107130649-A0305-02-0865-1016
Figure 107130649-A0305-02-0866-1017
<210> 453
<211> 384
<212> DNA
<213> 智人
<400> 453
Figure 107130649-A0305-02-0866-1018
<210> 454
<211> 458
<212> PRT
<213> 智人
<400> 454
Figure 107130649-A0305-02-0867-1019
Figure 107130649-A0305-02-0868-1020
Figure 107130649-A0305-02-0869-1021
<210> 455
<211> 1380
<212> DNA
<213> 智人
<400> 455
Figure 107130649-A0305-02-0869-1022
Figure 107130649-A0305-02-0870-1023
<210> 456
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 456
Figure 107130649-A0305-02-0870-1024
<210> 457
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 457
Figure 107130649-A0305-02-0870-1025
<210> 458
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 458
Figure 107130649-A0305-02-0870-1026
<210> 459
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人
<400> 459
Figure 107130649-A0305-02-0871-1027
<210> 460
<211> 333
<212> DNA
<213> 智人
<400> 460
Figure 107130649-A0305-02-0871-1028
Figure 107130649-A0305-02-0872-1030
<210> 461
<211> 218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 461
Figure 107130649-A0305-02-0872-1031
Figure 107130649-A0305-02-0873-1032
<210> 462
<211> 654
<212> DNA
<213> 智人
<400> 462
Figure 107130649-A0305-02-0873-1034
<210> 463
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 463
Figure 107130649-A0305-02-0874-1035
<210> 464
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 464
Figure 107130649-A0305-02-0874-1036
<210> 465
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 465
Figure 107130649-A0305-02-0874-1037
<210> 466
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 466
Figure 107130649-A0305-02-0874-1038
Figure 107130649-A0305-02-0875-1039
<210> 467
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 467
Figure 107130649-A0305-02-0875-1040
<210> 468
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 468
Figure 107130649-A0305-02-0875-1041
Figure 107130649-A0305-02-0876-1042
Figure 107130649-A0305-02-0877-1043
Figure 107130649-A0305-02-0878-1044
<210> 469
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 469
Figure 107130649-A0305-02-0878-1045
Figure 107130649-A0305-02-0879-1046
<210> 470
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 470
Figure 107130649-A0305-02-0879-1047
<210> 471
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 471
Figure 107130649-A0305-02-0879-1048
<210> 472
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 472
Figure 107130649-A0305-02-0879-1049
<210> 473
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 473
Figure 107130649-A0305-02-0880-1050
<210> 474
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 474
Figure 107130649-A0305-02-0880-1052
Figure 107130649-A0305-02-0881-1053
<210> 475
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 475
Figure 107130649-A0305-02-0881-1054
Figure 107130649-A0305-02-0882-1055
<210> 476
<211> 643
<212> DNA
<213> 智人
<400> 476
Figure 107130649-A0305-02-0882-1056
<210> 477
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 477
Figure 107130649-A0305-02-0883-1057
<210> 478
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 478
Figure 107130649-A0305-02-0883-1058
<210> 479
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 479
Figure 107130649-A0305-02-0883-1059
<210> 480
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 480
Figure 107130649-A0305-02-0883-1060
Figure 107130649-A0305-02-0884-1061
<210> 481
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 481
Figure 107130649-A0305-02-0884-1062
<210> 482
<211> 454
<212> PRT
<213> 智人
<400> 482
Figure 107130649-A0305-02-0884-1063
Figure 107130649-A0305-02-0885-1064
Figure 107130649-A0305-02-0886-1065
Figure 107130649-A0305-02-0887-1066
<210> 483
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 483
Figure 107130649-A0305-02-0887-1067
Figure 107130649-A0305-02-0888-1068
<210> 484
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 484
Figure 107130649-A0305-02-0888-1069
<210> 485
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 485
Figure 107130649-A0305-02-0888-1070
<210> 486
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 486
Figure 107130649-A0305-02-0888-1071
<210> 487
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 487
Figure 107130649-A0305-02-0889-1072
<210> 488
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人
<400> 488
Figure 107130649-A0305-02-0889-1074
<210> 489
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 489
Figure 107130649-A0305-02-0890-1075
Figure 107130649-A0305-02-0891-1077
<210> 490
<211> 642
<212> DNA
<213> 智人
<400> 490
Figure 107130649-A0305-02-0891-1078
<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 491
Figure 107130649-A0305-02-0892-1079
<210> 492
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 492
Figure 107130649-A0305-02-0892-1080
<210> 493
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 493
Figure 107130649-A0305-02-0892-1081
<210> 494
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 494
Figure 107130649-A0305-02-0892-1082
Figure 107130649-A0305-02-0893-1083
<210> 495
<211> 381
<212> DNA
<213> 智人
<400> 495
Figure 107130649-A0305-02-0893-1085
<210> 496
<211> 457
<212> PRT
<213> 智人
<400> 496
Figure 107130649-A0305-02-0893-1086
Figure 107130649-A0305-02-0894-1087
Figure 107130649-A0305-02-0895-1089
Figure 107130649-A0305-02-0896-1090
<210> 497
<211> 1377
<212> DNA
<213> 智人
<400> 497
Figure 107130649-A0305-02-0896-1091
Figure 107130649-A0305-02-0897-1092
<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 498
Figure 107130649-A0305-02-0897-1093
<210> 499
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 499
Figure 107130649-A0305-02-0897-1094
<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 500
Figure 107130649-A0305-02-0897-1095
<210> 501
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 501
Figure 107130649-A0305-02-0898-1096
<210> 502
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 502
Figure 107130649-A0305-02-0898-1098
Figure 107130649-A0305-02-0899-1099
<210> 503
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 503
Figure 107130649-A0305-02-0899-1100
Figure 107130649-A0305-02-0900-1101
<210> 504
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 504
Figure 107130649-A0305-02-0900-1102
<210> 505
<211> 239
<212> PRT
<213> 智人
<400> 505
Figure 107130649-A0305-02-0901-1103
Figure 107130649-A0305-02-0902-1104
<210> 506
<211> 179
<212> PRT
<213> 智人
<400> 506
Figure 107130649-A0305-02-0902-1105
Figure 107130649-A0305-02-0903-1106
<210> 507
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 507
Figure 107130649-A0305-02-0903-1107
Figure 107130649-A0305-02-0904-1172
<210> 508
<211> 199
<212> PRT
<213> 智人
<400> 508
Figure 107130649-A0305-02-0904-1109
Figure 107130649-A0305-02-0905-1110
<210> 509
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 509
Figure 107130649-A0305-02-0905-1111
<210> 510
<211> 128
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 510
Figure 107130649-A0305-02-0905-1112
Figure 107130649-A0305-02-0906-1113
<210> 511
<211> 121
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 511
Figure 107130649-A0305-02-0906-1114
Figure 107130649-A0305-02-0907-1115
<210> 512
<211> 147
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 512
Figure 107130649-A0305-02-0907-1116
Figure 107130649-A0305-02-0908-1117
<210> 513
<211> 199
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
<400> 513
Figure 107130649-A0305-02-0908-1118
Figure 107130649-A0305-02-0909-1119
<210> 514
<211> 120
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
<400> 514
Figure 107130649-A0305-02-0909-1120
Figure 107130649-A0305-02-0910-1121
<210> 515
<211> 240
<212> PRT
<213> 智人
<400> 515
Figure 107130649-A0305-02-0910-1122
Figure 107130649-A0305-02-0911-1123
<210> 516
<211> 302
<212> PRT
<213> 智人
<400> 516
Figure 107130649-A0305-02-0911-1124
Figure 107130649-A0305-02-0912-1125
Figure 107130649-A0305-02-0913-1126
<210> 517
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 517
Figure 107130649-A0305-02-0913-1127
<210> 518
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 518
Figure 107130649-A0305-02-0914-1128
<210> 519
<211> 336
<212> DNA
<213> 智人
<400> 519
Figure 107130649-A0305-02-0914-1129
Figure 107130649-A0305-02-0915-1130
<210> 520
<211> 657
<212> DNA
<213> 智人
<400> 520
Figure 107130649-A0305-02-0915-1131
<210> 521
<211> 372
<212> DNA
<213> 智人
<400> 521
Figure 107130649-A0305-02-0915-1133
Figure 107130649-A0305-02-0916-1134
<210> 522
<211> 1368
<212> DNA
<213> 智人
<400> 522
Figure 107130649-A0305-02-0916-1135
Figure 107130649-A0305-02-0917-1136
<210> 523
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 523
Figure 107130649-A0305-02-0917-1137
<210> 524
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 524
Figure 107130649-A0305-02-0918-1138
Figure 107130649-A0305-02-0919-1139
<210> 525
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 525
Figure 107130649-A0305-02-0919-1140
Figure 107130649-A0305-02-0920-1141
<210> 526
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 526
Figure 107130649-A0305-02-0920-1142
Figure 107130649-A0305-02-0921-1143
Figure 107130649-A0305-02-0922-1144
<210> 527
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 527
Figure 107130649-A0305-02-0922-1147
Figure 107130649-A0305-02-0923-1148
<210> 528
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 528
Figure 107130649-A0305-02-0923-1149
Figure 107130649-A0305-02-0924-1150
Figure 107130649-A0305-02-0925-1151
<210> 529
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 529
Figure 107130649-A0305-02-0925-1152
<210> 530
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 530
Figure 107130649-A0305-02-0926-1153
Figure 107130649-A0305-02-0927-1154
<210> 531
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 531
Figure 107130649-A0305-02-0927-1156
Figure 107130649-A0305-02-0928-1158
<210> 532
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 532
Figure 107130649-A0305-02-0928-1159
Figure 107130649-A0305-02-0929-1160
Figure 107130649-A0305-02-0930-1161
<210> 533
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<400> 533
Figure 107130649-A0305-02-0930-1162
Figure 107130649-A0305-02-0931-1163
<210> 534
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 534
Figure 107130649-A0305-02-0931-1164
Figure 107130649-A0305-02-0932-1165
<210> 535
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<400> 535
Figure 107130649-A0305-02-0933-1166
<210> 536
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 536
Figure 107130649-A0305-02-0933-1167
Figure 107130649-A0305-02-0934-1168
<210> 537
<211> 990
<212> DNA
<213> 智人
<400> 537
Figure 107130649-A0305-02-0934-1169
<210> 538
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 538
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<210> 539
<211> 157
<212> PRT
<213> 智人
<400> 539
Figure 107130649-A0305-02-0935-1171
Figure 107130649-A0305-02-0936-259

Claims (32)

  1. 一種人類抗體或其抗原結合片段，其專一性地與由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合並抑制PD-L1結合至PD-1，其包含VH 域及VL 域，其中：a)該VH 域包含SEQ ID No：13之胺基酸序列且該VL 域包含SEQ ID No：23之胺基酸序列；或b)該VH 域包含與SEQ ID No：13至少90%相同的胺基酸序列，且該VL 域包含與SEQ ID No：23至少90%相同的胺基酸序列，其中該VH 域包含SEQ ID No：9(IMGT)或SEQ ID No：12(Kabat)之CDRH3序列、及SEQ ID No：7(IMGT)或SEQ ID No：10(Kabat)之CDRH1序列、及SEQ ID No：8(IMGT)或SEQ ID No：11(Kabat)之CDRH2序列，且該VL 域包含SEQ ID No：17(IMGT)或SEQ ID No：20(Kabat)之CDRL1序列、及SEQ ID No：18(IMGT)或SEQ ID No：21(Kabat)之CDRL2序列、及SEQ ID No：19(IMGT)或SEQ ID No：22(Kabat)之CDRL3序列。
  2. 根據申請專利範圍第1項的人類抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或片段包含恆定區。
  3. 根據申請專利範圍第2項的人類抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區為人類或小鼠恆定區。
  4. 根據申請專利範圍第2項的人類抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區為IgG4恆定區或IgG1恆定區。
  5. 一種人類抗體或其抗原結合片段，其專一性地與由SEQ ID No：1所界定的hPD-L1結合並抑制PD-L1結合至PD-1，其中該抗體包含重鏈和輕鏈，且a)該重鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：15之胺基酸序列且該輕鏈胺基酸序列包含SEQ ID No：25之胺基酸序列；或b)該重鏈胺基酸序列包含與SEQ ID No：15至少90%相同的胺基酸序列且該輕鏈 胺基酸序列包含與SEQ ID No：25至少90%相同的胺基酸序列，其中該VH 域包含SEQ ID No：9(IMGT)或SEQ ID No：12(Kabat)之CDRH3序列、及SEQ ID No：7(IMGT)或SEQ ID No：10(Kabat)之CDRH1序列、及SEQ ID No：8(IMGT)或SEQ ID No：11(Kabat)之CDRH2序列，且該VL 域包含SEQ ID No：17(IMGT)或SEQ ID No：20(Kabat)之CDRL1序列、及SEQ ID No：18(IMGT)或SEQ ID No：21(Kabat)之CDRL2序列、及SEQ ID No：19(IMGT)或SEQ ID No：22(Kabat)之CDRL3序列。
  6. 根據申請專利範圍第1或5項的人類抗體或其抗原結合片段，其包含該VH 域的兩個複本。
  7. 根據申請專利範圍第1或5項的人類抗體或其抗原結合片段，其包含一或該VL 域之兩個複本。
  8. 根據申請專利範圍第1或5項的人類抗體或其抗原結合片段，其專一性地與由SEQ ID No：2所界定的食蟹獼猴PD-L1結合。
  9. 根據申請專利範圍第1或5項的人類抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或片段包含κ輕鏈。
  10. 根據申請專利範圍第1或5項的人類抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或片段能夠抑制PD-L1介導的T細胞抑制，視需要其中該T細胞之抑制係藉由於分析中IFNγ、IL-2、CD25或T細胞之增殖之一或多者的增加來測量，該分析藉由直接CD3/CD28刺激、超抗原刺激來提供共刺激或藉由與能夠誘導T細胞反應的細胞共培養來提供共刺激。
  11. 一種人類雙專一性抗體或融合蛋白質，其包含根據申請專利範圍第1或5項所界定的人類抗體或其抗原結合片段。
  12. 根據申請專利範圍第11項的人類雙專一性抗體，其中該雙專一性形式係選自DVD-Ig、mAb2 、FIT-Ig、mAb-dAb、塢與鎖(dock and lock)、股 交換工程改造體(SEEDbody)、sc雙鏈體-Fc(scDiabody-Fc)、雙鏈體-Fc(diabody-Fc)、串聯scFv-Fc、Fab-scFv-Fc、Fab-scFv、胞內抗體(intrabody)、BiTE、雙鏈體、DART、串聯雙鏈體(TandAb)、sc雙鏈體、sc雙鏈體-CH3 、雙鏈體-CH3 、微型體(minibody)、洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈的洞中癤(knobs-in-holes)、具有共同輕鏈和電荷配對的洞中癤(knobs-in-holes)、電荷配對、具有共同輕鏈的電荷配對。
  13. 根據申請專利範圍第11項的人類雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體專一性地與hPD-L1及選自以下者的另一種目標抗原結合：免疫查核點抑制子、免疫調節子、免疫活化子。
  14. 根據申請專利範圍第13項的人類雙專一性抗體，其中該免疫查核點抑制子為PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、LAG-3和VISTA。
  15. 根據申請專利範圍第13項的人類雙專一性抗體，其中該免疫調節子為BTLA、hHVEM、CSF1R、CCR4、CD39、CD40、CD73、CD96、CXCR2、CXCR4、CD200、GARP、SIRP α、CXCL9、CXCL10、CD155和CD137。
  16. 根據申請專利範圍第13項的人類雙專一性抗體，其中該免疫活化子為CD137、GITR、OX40、CD40、CXCR3、CD3、CD27和ICOS。
  17. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項所界定的人類抗體或其抗原結合片段或人類雙專一性抗體或融合蛋白質之用途，其係用於製造供投予至人類以治療或預防人類中hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品。
  18. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中所述人類中hPD-L1介導的疾病或病況係選自：贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤。
  19. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中所述人類中hPD-L1介導的疾病或病況係選自：黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞 癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、間皮瘤、病毒誘導的癌症、軟組織肉瘤、血液惡性病和瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
  20. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項所界定的人類抗體或其抗原結合片段或人類雙專一性抗體或融合蛋白質之用途，其係用於製造用於投予至人類以治療或預防人類中hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品，其中該hPD-L1介導的疾病或病況為癌症。
  21. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項所界定的人類抗體或其抗原結合片段或人類雙專一性抗體或融合蛋白質之用途，其係用於製造用於投予至人類以治療或預防人類中hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品，其中該hPD-L1介導的疾病或病況係選自以下者的癌症：黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症和軟組織肉瘤。
  22. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項所界定的人類抗體或其抗原結合片段或人類雙專一性抗體或融合蛋白質之用途，其係用於製造用於投予至人類以治療或預防人類中hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品，其中該hPD-L1介導的疾病或病況為神經退化性疾病、失調或病況、視網膜退化失調、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體(Lewy body)失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症。
  23. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中所述神經退化性疾病、失調或病況係選自阿滋海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病和亨汀頓氏病。
  24. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項所界定的人類抗體或其抗原結合片段或人類雙專一性抗體或融合蛋白質之用途，其係用於製造用 於投予至人類以治療或預防人類中hPD-L1介導的疾病或病況之用的醫藥品，其中該hPD-L1介導的疾病或病況係選自：i.贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；ii.癌症；iii.選自以下者的癌症：黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症和軟組織肉瘤；及iv.神經退化性疾病、失調或病況、視網膜退化失調、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症；其進一步包含將另外的療法或另外的治療劑投予至該人類。
  25. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該另外的治療劑係獨立地選自由以下者所組成的群組：a)其他免疫查核點抑制劑；b)免疫刺激劑；c)趨化介素受體拮抗劑；d)靶向性激酶抑制劑；e)血管生成抑制劑；f)免疫刺激性胜肽或趨化介素；g)細胞介素；h)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(Bispecific T Cell Engager，BiTE)；i)靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子；j)溶瘤病毒； k)使用腫瘤相關抗原的疫苗接種；l)基於細胞的療法；m)具有針對活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑(Bispecific NK Cell Engager)；和n)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，或其中該另外的療法為腫瘤之化學療法、放射療法和手術移除。
  26. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1或5項所界定的人類抗體或其抗原結合片段和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視需要進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：A)其他免疫查核點抑制劑；B)免疫刺激劑；C)趨化介素受體拮抗劑；D)靶向性激酶抑制劑；E)血管生成抑制劑；F)免疫刺激性胜肽或趨化介素；G)細胞介素；H)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)；I)靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子；J)溶瘤病毒；K)使用腫瘤相關抗原的疫苗接種；L)基於細胞的療法；M)具有針對活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和N)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，其中該組成物係用於治療及/或預防選自以下者之hPD-L1介導的病況或疾 病：i.贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；ii.癌症；iii.選自以下者的癌症：黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症和軟組織肉瘤；及iv.神經退化性疾病、失調或病況、視網膜退化失調、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症。
  27. 一種包含醫藥組成物的套組，該醫藥組成物包含根據申請專利範圍第1或5項所界定的人類抗體或其抗原結合片段和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑且視需要進一步包含獨立地選自由以下者所組成的群組的另外的治療劑：A)其他免疫查核點抑制劑；B)免疫刺激劑；C)趨化介素受體拮抗劑；D)靶向性激酶抑制劑；E)血管生成抑制劑；F)免疫刺激性胜肽或趨化介素；G)細胞介素；H)具有至少一種針對CD3的專一性的雙專一性T細胞接合劑(BiTE)；I)靶向腫瘤相關抗原的含IL-15分子；J)溶瘤病毒；K)使用腫瘤相關抗原的疫苗接種； L)基於細胞的療法；M)具有針對活化性MK受體的專一性的雙專一性NK細胞接合劑；和N)腫瘤專一性T細胞或LAK細胞之授受性轉移，其中該組成物係用於治療及/或預防選自以下者之hPD-L1介導的病況或疾病：i.贅生物性或非贅生物性疾病、慢性病毒感染、和惡性腫瘤；ii.癌症；iii.選自以下者的癌症：黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌和間皮瘤或係選自病毒誘導的癌症和軟組織肉瘤；及iv.神經退化性疾病、失調或病況、視網膜退化失調、抑鬱、創傷相關壓力或創傷後壓力疾患、額顳葉失智症、雷維體失智症、輕度認知損傷、後部皮質萎縮症、原發性進行性失語症和進行性核上性麻痹或與年齡相關的失智症。
  28. 根據申請專利範圍第27項的套組，其包含用於在人類中治療及/或預防該疾病或病況的標籤或說明；視需要其中該套組包含IV或注射裝置，其包含該抗體或片段。
  29. 一種核酸，其為編碼根據申請專利範圍第1項所界定的人類抗體或其抗原結合片段之VH 域的核酸及/或編碼根據申請專利範圍第1項所界定的人類抗體或其抗原結合片段之VL 域的核酸。
  30. 一種核酸，其編碼根據請專利範圍第1或5項所界定的人類抗體之重鏈或輕鏈。
  31. 一種載體，其包含根據申請專利範圍第29或30項所界定的核酸。
  32. 一種宿主，其包含根據申請專利範圍第29或30項所界定的核 酸，或包含含有根據申請專利範圍第29或30項所界定之核酸的載體。
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