KR20220035122A - 신규한 인터루킨-2 변이체 및 이의 이작용성 융합 분자 - Google Patents

신규한 인터루킨-2 변이체 및 이의 이작용성 융합 분자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역 및 다양한 염증성 질환, 암 또는 암 전이의 치료를 위한 이중기능성 융합 분자에 관한 것이다. 이중기능성 융합 분자는 효과기 T-세포 및 NK 세포에 비해 면역억제성 조절 T-세포(T CD4+CD25+FoxP3+)의 증식, 생존, 활성화 및/또는 기능을 우선적으로 촉진하는 돌연변이를 포함하는 다양한 IL-2 변이체, 또는 실질적으로 Treg 세포를 자극하는 이들 폴리펩타이드의 능력을 감소시키고 종양의 요법에서 그것들을 더 효과적으로 만드는 돌연변이를 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 이중기능성 융합 분자는 생물제제를 표적으로 하는 질환 조직을 추가로 포함하거나 종양 연관 항원(TAA) 표적화 생물제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 자가면역 및 염증성 장애 또는 암 및 다양한 감염성 질환과 같은 질환에 대한 면역계의 선택적 조절 효과로 인해 개시된 폴리펩타이드 및 약제학적 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 인터루킨-2 변이체 및 이의 이작용성 융합 분자
관련 특허 출원
본 출원은 2019년 6월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/861,484호의 이익을 주장하며, 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
인터루킨 2(IL-2)는 T-세포에 대해 기술된 첫 번째 성장 인자였다. 발견 이후 시험관내 T-세포의 증식 및 생존(Smith, K A.(1988) Science. 240, 1169-76) 및 T 바이러스성 감염의 맥락에서 면역 반응(Blattman, J N, 등(2003) Nat Med 9, 540-7) 또는 백신(Fishman, M., 등(2008) J Immunother. 31, 72-80, Kudo-Saito, C., 등(2007) Cancer Immunol Immunother. 56, 1897-910; Lin, C T., 등(2007) Immunol Lett. 114, 86-93)을 부스팅하는 능력을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.
IL-2는 암 요법에 사용되어 왔다. 재조합 인간 IL-2는 전이성 흑색종 및 신장암에 효과적인 면역요법이며, 환자의 약 10%에서 지속적인 반응을 보인다. 그러나 짧은 반감기와 심각한 독성은 IL-2의 최적 투여를 제한한다. 또한, IL-2는 이종삼량체 수용체
Figure pct00001
에 더 큰 친화력으로 결합하며, 이는 높은 구성 수준의 IL-2Rα를 발현하는 면역억제 조절 T-세포(Tregs)를 우선적으로 확장한다. Tregs의 확장은 암 면역요법에 대한 IL-2의 바람직하지 않은 효과를 나타낸다. 그러나 낮은 용량에서도 Treg 세포를 자극하는 IL-2의 능력은 자가면역 및 다양한 염증성 장애의 치료에 활용될 수 있다.
Treg는 면역계 항상성의 중심이며 (자가반응성) 효과기 T-세포를 약화시켜 말초 면역 관용을 유지하는 데 주요 역할을 한다. 다중 자가면역 및 염증성 질환은 Treg 세포 수 또는 Treg 기능의 결핍이 있는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, Treg 세포의 수 및/또는 기능을 부스팅시키는 요법의 개발에 큰 관심이 있다. 조사 중인 자가면역 질환에 대한 하나의 치료 접근법은 Treg 세포가 IL-2Rα의 높은 구성 수준으로 인해 다른 많은 면역 세포 유형보다 낮은 농도의 IL-2에 반응하기 때문에, Treg 세포를 표적으로 하기 위해 저용량의 IL-2를 이용하는 것이다. (Klatzmann D, 2015 Nat Rev Immunol. 15:283-94). 다양한 GVHD(Koreth, J., et at., 2011, N Engl J Med., 365:2055-66) 및 HCV-관련 자가면역 혈관염 환자(Saadoum, D., 등, 2011, N Engl J Med., 365:2067-77)의 저용량 IL-2 치료의 임상 시험은 Treg 수준의 증가 및 임상 효능의 징후를 입증하였다. 그러나 이러한 더 낮은 용량으로도 심각한 안전성 및 내약성 문제가 발생하였다. 따라서, IL-2보다 더 구체적으로 Treg 세포를 표적으로 하는 Treg 세포 수 및 기능을 강화할 수 있는 효과적인 자가면역/염증성 질환 요법이 필요하다.
보다 최근에, IL-2가 세포독성 효과기 T-세포 또는 Treg 세포를 선택적으로 자극하도록 변형될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다양한 접근법은 개선되고 선택적인 면역 자극 능력을 가진 IL-2 변이체의 생성으로 이어졌다. 이러한 IL-2 변이체 중 일부는 중간 친화성 수용체(베타 및 감마 사슬)가 아닌 주로 고친화성 수용체(알파, 베타 및 감마 사슬)에 의해 신호를 보내는 이 분자의 능력을 증가시키도록 설계되었다. 기본 아이디어는 관찰된 독성 효과에 대한 책임이 있는 것으로 여겨지는 NK 세포의 신호 전달 대신 T-세포의 신호 전달을 촉진하는 것이었다. 다음과 같은 발명은 이 작업 라인에 있다: 미국 특허 제7,186,804호, 미국 특허 제7,105,653호, 미국 특허 제6,955,807호, 미국 특허 제5,229,109호, 미국 특허 출원 20050142106. 이들 발명 중 어느 것도 천연 조절 T-세포를 자극하는 감소된 능력에 기초하여, 생체내 천연 IL-2보다 더 큰 치료적 효능을 갖는 IL-2의 변이체와 관련되지 않는다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 그러나, IL-2 변이체에 대한 초기 연구 이후, 현장의 연구는 Treg 세포가 IL-2Rβ 및 γc와 함께 높은 IL-2Rα(CD25)를 구성적으로 발현한다는 것을 보다 충분히 확립하였으며, 이러한 이용 가능한 변이체 및
Figure pct00002
선택적 효능제로서의 유사하게 유래된 IL-2 변이체는 Treg 세포에 대해 선택적이어야 한다.
요약하면, IL-2는 상이한 세포 집단의 생물학적 활성과 매우 관련이 있는 고도의 다면발현성 사이토카인이다. 이 특성은 IL-2를 면역 반응 조절에서 중요한 노드(node)로 만들어, 요법 및 복잡한 면역 조절을 위한 매력적인 표적이 된다. 또한, 수용체 서브유닛 편향된 IL-2 변이체는 IL-2 매개 선택적 면역 조절을 달성하여, 세포독성 T 효과기(Teff) 세포를 최소화하고 더 낮은 수준의 전-염증 신호전달 분자를 유도하는 동시에 조절 T-세포(Treg)의 확장 및 활성을 촉진하도록 만들 수 있다. 다른 한편으로, 수용체 서브유닛 편향된 IL-2 변이체는 Treg 세포 확장 및 활성화를 감소시키면서 암세포를 공격하도록 Teff 세포를 우선적으로 확장 및 활성화하기 위해 IL-2 매개 선택적 면역 조절을 달성하도록 만들어질 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 IL-2의 돌연변이된 변이체의 생산에 관한 것이다. 이러한 변이체는 CD8+ T-세포 및 NK 세포를 포함하는 세포독성 효과기 림프구에 비해 Treg(T CD4+CD25+FoxP3+) 세포를 자극하는 향상된 선택성을 특징으로 한다. 구체적으로, 이러한 변이체는 자가면역 및 염증성 장애에서 IL-2 요법을 개선하기 위한 실용적인 해결책을 제공할 것이다. 본 발명은 돌연변이된 한 개 내지 수 개의 아미노산은 제외하고, 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. 이러한 변이체는 IL-2Rβ 및/또는
Figure pct00003
에 대한 친화도를 감소시키는 아미노산 치환을 갖고 결과적으로 이러한 변이체는
Figure pct00004
수용체 복합체에 대한 친화도를 감소시키고
Figure pct00005
발현 세포를 활성화하는 능력을 감소 또는 폐기하지만 IL-2Rα에 결합하는 능력 및
Figure pct00006
수용체 복합체에 결합하고 활성화하는 능력을 유지한다. 본 발명은 또한 자가면역 및 다양한 염증성 장애의 치료를 위해, 단독으로, 또는 질환 조직 표적화 생물제제와 병용으로, 또는 이중기능성 융합 분자의 일부로서 질환 조직 표적화 생물제제를 사용하는, 이들 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 박테리아 독소의 성분을 닮은 제안된 '19LDL' 모티프를 제거하는 것을 특징으로 하는 IL-2의 돌연변이된 변이체의 생산에 관한 것이다 (Baluna R, Rizo 등, Proc Natl Acad Sci 1999; 96:3957-62). 이 '독성 모티프'는 부분적으로 IL-2의 직접적인 혈관 독성을 담당한다. 도입된 돌연변이는 독성 모티프를 제거하고 내피 세포 손상을 방지하고 VLS를 상당히 감소시킬 것으로 예상되는 중요한 잔기인 D20 또는 독소 유사 도메인의 측접 2개 잔기를 제거한다. 중요한 것은 이 모티프가 IL-2Rβ와의 계면에 위치하기 때문에, 이 모티프에 대한 아미노산 치환은 IL-2Rβ에 대한 친화도를 감소시키고 생성된 분자는 활성화된 Treg 세포에 대한 선택성 및 감소된 내피 손상을 포함하는 2개의 유익한 특성을 가질 것으로 예상된다. 본 발명은 돌연변이된 한 개 내지 수 개의 아미노산을 제외하고, 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자가면역 및 다양한 염증성 장애의 요법을 위해, 단독으로, 또는 질환 조직 표적화 생물제제와 병용으로, 또는 이중기능성 융합 분자의 일부로서 질환 조직 표적화 생물제제를 사용하는, 이들 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 IL-2Rα에 대한 결합 능력이 감소 또는 폐기된 IL-2 활성의 선택적 효능제인 것을 특징으로 하는 IL-2의 돌연변이된 변이체의 생산에 관한 것이다. 구체적으로, 이러한 변이체는 생체 내 자연 조절 T-세포를 확장하는 입증된 능력에서 유도되는 천연 IL-2 요법에서 관찰된 한계를 극복하는 방법을 제공할 것이다. 본 발명은 돌연변이된 한 개 내지 수 개의 아미노산은 제외하고, 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. 도입된 돌연변이는 Treg 세포를 자극하고 IL-2에 더 큰 효능을 제공하는 이들 폴리펩타이드의 능력을 실질적으로 감소시킨다. 본 발명은 또한 단독으로, 백신과 병용으로, 면역 관문 억제제와 함께, 종양 연관 항원(TAA) 표적화 생물제제와 함께 또는 조절 T-세포(Treg)의 활성이 바람직하지 않은 암 또는 감염과 같은 질환의 요법을 위한 이중기능성 융합 작제물의 일부로서 질환 조직 표적화 생물제제를 사용하여, 이러한 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 신장 암종 및 흑색종의 치료를 위한 임상에서 고용량 IL-2와 관련된, 혈관 누출 증후군(VLS)과 같은, 심각한 독성의 감소를 특징으로 하는 IL-2의 돌연변이된 변이체의 생산에 관한 것이다. 구체적으로, 도입된 돌연변이는 IL-2Rα(CD25)에 대한 결합 능력을 실질적으로 감소시키고; 결과적으로, CD25+ 폐 내피 세포에 대한 결합을 손상시키고, 그리고 내피 세포 손상을 방지하고 VLS를 상당히 감소시킬 것으로 예상된다. 본 발명은 돌연변이된 한 개 내지 수 개의 아미노산을 제외하고, 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로, 백신과 병용으로, 면역 관문 조절자와 함께, 종양 연관 항원(TAA) 표적화 생물제제와 함께 또는 안전성 프로파일을 개선하고 효능을 증가시키기 위해 암 또는 감염과 같은 질환의 요법을 위한 이중기능성 융합 작제물의 일부로서 질환 조직 표적화 생물제제를 사용하여, 이러한 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다.
본 발명은 자가면역 및 다양한 염증성 장애의 치료에서 IL-2에 기초한 면역조절의 현재 전략의 실질적인 개선을 허용한다. 구체적으로, 본원에 설명되는 돌연변이된 변이체에 의한 천연 IL-2의 대체는 Treg 세포의 CD25 편향 선택적 자극을 초래할 것이다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체(또는 돌연변이체)는 서열번호: 3에 제시된 성숙한 인간 IL-2 폴리펩타이드의 서열로부터 유래된 IL-2 변이체(또는 돌연변이체)의 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 효능제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 길항제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 서열번호: 4-43, 113-151, 208-212, 및 275-292에 제시된 서열을 포함한다.
본 발명은 자가면역 및 다양한 염증성 장애의 요법에서 IL-2에 기초한 면역조절의 현재 전략의 실질적인 개선을 허용한다. 구체적으로, 본원에 설명되는 돌연변이된 변이체에 의한 천연 IL-2의 대체는 Treg 세포의 CD25 편향 선택적 자극을 초래할 것이고, 독성 모티프를 제거하고 내피 세포 손상을 방지하고 VLS를 상당히 감소시킬 것으로 예상된다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체(또는 돌연변이체)는 서열번호: 3에 제시된 성숙한 인간 IL-2 폴리펩타이드의 서열로부터 유래된 IL-2 변이체(또는 돌연변이체)의 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 효능제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 길항제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 서열번호: 5-14, 26-43, 113-116, 130-151, 208-212, 및 275-292를 포함한다.
본 발명은 암의 요법에서 IL-2에 기초한 면역조절의 현재 전략의 실질적인 개선을 허용한다. 구체적으로, 본원에 설명되는 돌연변이된 변이체에 의한 천연 IL-2의 대체는 세포독성 효과기 세포의 IL-2Rβ 유도된 우선적 자극을 초래할 것이고, CD25+ 폐 내피 세포에 대한 결합을 손상시키고 결과적으로 VLS를 감소시킬 것으로 예상된다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체(또는 돌연변이체)는 서열번호: 3에 제시된 성숙한 인간 IL-2 폴리펩타이드의 서열로부터 유래된 IL-2 변이체(또는 돌연변이체)의 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 효능제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2 길항제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 서열번호: 220-234 및 293-299를 포함한다.
본 발명은 또한 효능을 증가시키기 위한 자가면역 및 다양한 염증성 장애, 암 또는 암 전이의 요법을 위해, 단독으로, 또는 질환 조직 표적화 생물제제와 병용으로, 또는 이중기능성 융합 분자의 일부로서 질환 조직 표적화 생물제제를 사용하는, 이들 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 IL-2 변이체는 적어도 하나의 이종 단백질에 부착된다. 다양한 구현예에서, II-2 변이체는 융합 분자에 연장된 반감기를 부여하는 적어도 하나의 폴리펩타이드에 융합된다. 이러한 폴리펩타이드는 신생아
Figure pct00007
/수용체, 인간 혈청 알부민에 결합하는 IgG Fc 또는 기타 폴리펩타이드, 또는 연장된 혈청 반감기를 갖는 단백질에 결합하는 폴리펩타이드를 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IgG Fc 분자에 융합된다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호: 44에 제시된 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인 서열로부터 유래된다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호: 45에 제시된 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG2 중쇄 불변 도메인 서열로부터 유래된다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG4 중쇄 불변 도메인 서열로부터 유래된다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IgG Fc 영역의 N-말단 또는 C-말단에 링크될 수 있다.
용어 "Fc"는 단량체 형태이든 다량체 형태이든 전체 항체의 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 천연 Fc의 원래 면역글로불린 공급원은 바람직하게는 인간 기원이고 당업계에 개시된 임의의 면역글로불린일 수 있다. 천연 Fc는 공유(즉, 이황화물 결합) 및 비공유 결합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체성 폴리펩타이드로 구성된다. 천연 Fc 분자의 단위체 서브유닛 사이의 분자간 이황화물 결합의 수는 클래스(예를 들어, IgG, IgA, IgE) 또는 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1 내지 4의 범위이다. 천연 Fc의 한 예는 IgG의 파파인 소화로부터 생성된 이황화물 결합 이량체이다(Ellison 등의(1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9 참조). 본원에 사용된 용어 "천연 Fc"는 단량체, 이량체 및 다량체 형태가 일반적이다. Fc 도메인은 단백질 A, 단백질 G, 다양한 Fc 수용체 및 보체 단백질에 대한 결합 부위를 함유한다.
다양한 구현예에서, 용어 "Fc 변이체"는 천연 Fc로부터 변형되지만 회수 수용체 FcRn에 대한 결합 부위를 여전히 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 국제출원 WO 97/34631(1997년 9월 25일 공개) 및 WO 96/32458은 예시적인 Fc 변이체뿐만 아니라 회수 수용체와의 상호작용을 기재하고 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 더욱이, 천연 Fc는 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않은 구조적 특징 또는 생물학적 활성을 제공하기 때문에 제거될 수 있는 부위를 포함한다. 따라서, 다양한 구현예에서, 용어 "Fc 변이체"는 (1) 이황화물 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 비호환성, (3) 선택된 숙주 세포에서 발현 시 N-말단 이질성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 회수 수용체 이외의 Fc 수용체에 대한 결합, 또는 (7) 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)에 영향을 미치거나 이에 수반되는 하나 이상의 천연 Fc 부위 또는 잔기가 결여된 분자 또는 서열을 포함한다.
용어 "Fc 도메인"은 상기 정의된 천연 Fc 및 Fc 변이체 분자 및 서열을 포괄한다. Fc 변이체 및 천연 Fc의 경우와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 전체 항체로부터 분해되거나 재조합 유전자 발현에 의해 또는 다른 수단에 의해 생성되든, 단량체 또는 다량체 형태의 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, "Fc 도메인"은 일반적으로 힌지 영역의 전체 또는 일부를 포함하는 2개의 Fc 도메인 단량체(서열번호: 44)의 이량체를 지칭한다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 효과기 기능이 결여되도록 돌연변이될 수 있다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인 내의 각각의 Fc 도메인 단량체는 Fc 도메인과
Figure pct00008
수용체 사이의 상호작용 또는 결합을 감소시키기 위해 CH2 항체 불변 도메인 내의 아미노산 치환을 포함한다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 활성화 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 2개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 L234A 및 L235A이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 활성화 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 3개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 L234A, L235A 및 G237A(서열번호: 45)이다.
다양한 구현예에서, Fc 도메인 내의 2개의 Fc 도메인 단량체 각각은 2개의 단량체의 이종이량체화를 촉진하는 아미노산 치환을 포함한다. 다양한 다른 구현예에서, Fc 도메인 단량체의 이종이량체화는 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 잔기 쌍과 같은 2개의 Fc 도메인 단량체에 상이하지만 양립가능한 치환을 도입함으로써 촉진될 수 있다. "놉-인투-홀" 기술은 또한 미국 특허 공개 제8,216,805호에 기재되어 있다. 또 다른 구현예에서, 하나의 Fc 도메인 단량체는 놉(knob) 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 Fc 도메인 단량체는 홀(hole) 돌연변이 T366S, L358A, 및 Y407V를 포함한다. 다양한 구현예에서, 안정화 이황화 가교(서열번호: 46 및 47)를 형성하는 2개의
Figure pct00009
잔기(사슬 상의 S354C 및 매칭 사슬 상의 Y349C)가 도입되었다. 이종이량체 Fc의 사용은 1가 IL-2 변이체 작제물을 생성할 수 있다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체 Fc-융합 단백질은 단량체성, 즉 단일 IL-2 뮤테인 분자만을 함유할 것이다. 이러일 구현예에서, 융합 단백질은 IL-2 변이체에 연결된 이종이량체 Fc(예를 들어, 서열번호: 47에 제시된 서열을 갖는 홀-Fc) 및 매칭 이종이량체 Fc(예를 들어, 서열번호: 46에 제시된 서열을 갖는 놉 Fc) 또는 그 반대로 공발현된다. 2개의 Fc 함유 폴리펩타이드의 이종이량체가 형성될 때, 생성된 단백질은 단일 IL-2 변이체만을 포함한다.
다양한 구현예에서, Fc 도메인은 생체내 반감기를 추가로 연장하기 위해 돌연변이될 수 있다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 인간 FcRn에 대한 결합을 향상시키는 3개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 미국 특허 공개 제7,658,921호에 개시된 M252Y, S254T, 및 T256E(서열번호: 251)이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 인간 FcRn에 대한 결합을 향상시키는 1개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 N434A이며, 상기 아미노산 치환은 미국 특허 공개 제7,371,826호에 개시된 N434A(서열번호: 252)이다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 인간 FcRn에 대한 결합을 향상시키는 1개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 N434A이며, 상기 아미노산 치환은 미국 특허 공개 제8,546,543호에 개시된 M428L 및 N434S이다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 서열번호: 71-112, 152-194, 213-219, 및 235-249에 제시된 Fc-IL-2 융합 단백질을 제조하는 데 사용된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 IL-2 변이체는 융합 분자에 연장된 반감기를 부여하는 항체, 예컨대 항-열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH) 항체에 부착될 수 있다. 이러한 항체는 외래 항원을 인식하여 더 긴 반감기를 부여하지만 생물학적 기능이나 인체에 해를 끼치지 않는다. IgG 클래스는 IgG, IgA, IgE 또는 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgA2)일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 IL-2 변이체는 표적 조직에 풍부한 분자를 표적으로 하는 항체, 항체 단편, 단백질 또는 펩타이드인 표적화/이중 기능성 모이어티에 부착되거나 병든 세포 또는 질환 미세환경, 예컨대 염증성 조직 표적, TNF, TNF 수용체, IL-6, IL-6 수용체, 인테그린 α4β7, β7, MAdCAM-1, BLYS, TSLP, APRIL, 또는 자가면역 또는 염증 조절제에 대한 결합을 나타낸다(표 1).
다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 서열번호: 200-207, 253-274, 및 307-312에 제시된 이중기능성 융합 작제물을 제조하는 데 사용된다.
다양한 염증 조직 또는 면역 세포에서 고도로 발현되는 임의의 전술한 단백질은 본 발명의 IL-2 변이체에 대한 자가면역/염증 질환 표적으로 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시의 IL-2 변이체 작제물 및 방법에 사용하기 위해 고려되는 하나 이상의 자가면역/염증성 질환 표적, 그의 변이체 또는 그의 돌연변이체/동형체는 표 1에 제공된 목록으로부터 선택되거나 그로부터 유래된다.
Figure pct00010
Figure pct00011
다양한 구현예에서, 본 발명의 IL-2 변이체 작제물은 항체, 항체 단편, 디아바디(diabody), 단백질 또는 종양 연관 항원(TAA)와 같은 암 조직에 풍부한 분자에 결합하는 펩타이드 형태의 표적화 모이어티를 포함한다.
TAA는 면역 반응이 요구되는 임의의 분자, 거대분자, 분자 조합 등이 될 수 있다. TAA는 하나보다 많은 폴리펩타이드 서브유닛을 포함하는 단백질일 수 있다. 예를 들어, 단백질은 이량체, 삼량체 또는 고차 다량체일 수 있다. 다양한 구현예에서, 단백질의 2개 이상의 서브유닛은 예를 들어 이황화물 결합과 같은 공유 결합으로 연결될 수 있다. 다양한 구현예에서, 단백질의 서브유닛은 비공유 상호작용과 함께 유지될 수 있다. 따라서, TAA는 당업자가 면역 반응을 유도하고자 하는 임의의 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 핵산, 지질, 탄수화물, 또는 작은 유기 분자, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 다양한 구현예에서, TTAA는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900 또는 약 1000개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 다양한 구현예에서, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질은 일반적으로 주사에 의해 대상체에게 투여되는 분자이다.　다양한 구현예에서, 투여 후, 종양 특이적 항체 또는 결합 단백질은 활성 도메인이 방출될 수 있고 병든 세포 상의 그의 동족(cognate) 수용체와 상호작용할 수 있는 암 부위와 같은 병든 부위로 IL-2 변이체를 안내하는 표적화 모이어티로서 작용한다.
전술한 마커 중 임의의 것은 본 발명의 IL-2 변이체에 대한 TAA 표적으로 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시의 IL-2 변이체 작제물 및 방법에 사용하기 위해 고려되는 하나 이상의 TAA, TAA 변이체, 또는 TAA 돌연변이체는 표 2에 제공된 목록으로부터 선택되거나 그로부터 유래된다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
다양한 구현예에서, 본 발명의 IL-2 변이체는 항체, 항체 단편, 디아바디, 단백질 또는 펩타이드 표적화 면역 관문 조절자인 표적화/이중 기능적 모이어티에 부착될 수 있다.
다수의 면역-관문 단백질 항원은, 예를 들어, SIRP(대식세포, 단핵구, 수지상 세포 상에서 발현됨), CD47(종양 세포 및 다른 세포 유형 상에서 고도로 발현됨), VISTA(단핵구, 수지상 세포, B 세포, T-세포 상에서 발현됨), CD152(활성화된 CD8+ T-세포, CD4+ T-세포 및 조절 T-세포 상에서 발현됨), CD279(종양 침윤 림프구 상에서 발현되고, 활성화된 T-세포(CD4 및 CD8 둘 다), 조절 T-세포, 활성화된 B 세포, 활성화된 NK 세포, 무반응 T-세포, 단핵구, 수지상 세포에 의해 발현됨), CD274(T-세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 혈관 내피 세포, 췌장 소도세포 상에서 발현됨), 및 CD223(활성화된 T-세포, 조절 T-세포, 무반응 T-세포, NK 세포, NKT-세포, 및 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포에 의해 발현됨)를 포함하는 다양한 면역 세포 상에서 발현되는 것으로 보고되었다(예를 들어, Pardoll, D., Nature Reviews Cancer, 12:252-264, 2012 참조). 면역 관문 단백질인 것으로 결정된 항원에 결합하는 항체는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 다양한 항-CD276 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20120294796(Johnson 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-CD272 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20140017255(Mataraza 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-CD152/CTLA-4 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20130136749(Korman 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-LAG-3/CD223 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20110150892(Thudium 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-CD279/PD-1 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 7,488,802(Collins 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-PD-L1 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20130122014(Korman 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 다양한 항-TIM-3 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20140044728(Takayanagi 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조); 및 다양한 항-B7-H4 항체는 당업계에 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20110085970(Terrett 등) 및 본원에서 인용된 참조문헌 참조). 이들 참조문헌 각각은 그 안에 교시된 특정 항체 및 서열에 대해 그 전체가 참조로 포함된다.
다양한 구현예에서, IL-2 융합 파트너는 면역 세포의 표면에 존재하는 면역 관문 단백질 항원에 대한 결합을 나타내는 항체, 항체 단편, 디아바디, 또는 단백질 또는 펩타이드일 수 있다. 다양한 구현예에서, 면역 관문 단백질 항원은 CD279(PD-1), CD274(PDL-1), CD276, CD272, CD152, CD223(LAG-3), CD40, SIRPα, CD47, OX-40, GITR, ICOS, CD27, 4-1BB, TIM-3, B7-H3, B7-H4, TIGIT, 및 VISTA로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다.
다양한 구현예에서, 이종 단백질은 링커 및/또는 힌지 링커 펩타이드에 의해 IL-2 변이체에 부착된다. 링커 또는 힌지 링커는 이차 구조가 비교적 없는 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 그 초과 개의 아미노산의 인공 서열일 수 있다.
다양한 구현예에서, 이종 단백질은 α-나선 형태를 나타내고 단백질 도메인 사이의 강성 스페이서로서 작용할 수 있는 10, 15, 20, 30, 40 또는 그 초과 개의 아미노산의 강성 링커 펩타이드에 의해 IL-2 변이체에 부착된다.
또 다른 양태에서, IL-2 변이체는 미국 특허 번호 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 또는 4,179,337에 기재된 방식으로 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로파일렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌과 같은 다양한 폴리올을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 비단백질성 중합체에 연결될 수 있다. 다양한 구현예에서, 아미노산 치환은 PEG와 같은 중합체의 첨가를 용이하게 하기 위해 IL-2 변이체 내의 다양한 위치에서 이루어질 수 있다. 다양한 구현예에서, 이러한 페길화된 단백질은 페길화되지 않은 단백질에 비해 증가된 반감기 및/또는 감소된 면역원성을 가질 수 있다.
"폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"란 커플링제 또는 커플링 또는 활성화 모이어티와의(예를 들어, 알데하이드, 하이드록시석신이미딜, 하이드라자이드, 티올, 트리플레이트, 트레실레이트, 아지리딘, 옥시란, 오르토피리딜 디설파이드, 비닐설폰, 아이오도아세트아미드 또는 말레이미드 모이어티와의) 유도체화 여부에 관계없이 폴리알킬렌 글리콜 화합물 또는 이의 유도체를 의미한다. 다양한 구현예에서, PEG는 실질적으로 선형, 직쇄 PEG, 분지형 PEG, 또는 수지상 PEG를 포함한다. PEG는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 에틸렌 글리콜의 개환 중합에 의해 제조될 수 있다(Sandler 및 Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, 138-161 페이지).
다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IgG Fc 또는 신생아
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/수용체에 결합하는 다른 폴리펩타이드, 인간 혈청 알부민, 또는 연장된 혈청 반감기 또는 N-말단 또는 C-말단에서 다양한 비단백질성 중합체를 갖는 단백질에 결합하는 폴리펩타이드에 비공유적으로 또는 공유적으로 연결될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 단리된 IL-2 변이체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 본 발명에 속하는 자가면역 질환은 개체의 자신의 조직 또는 이의 공동 분리 또는 징후 또는 이로부터 초래되는 병태로부터 발생하고 이에 대해 지시되는 질환 또는 장애이다. 다양한 구현예에서, 자가면역 질환은 관절염(류마티스성 관절염, 반응성 관절염 포함), 전신 홍반성 낭창(SLE), 이식편대숙주 질환(GvHD), 건선 및 염증성 장 질환(IBD), 뇌척수염, 포도막염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 인슐린 의존적 당뇨병, 애디슨병, 셀리악병, 만성 피로 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 탈모증, 강직 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 섬유근육통, 심상성 천포창, 쇼그렌 증후군, 가와사키병, 갑상선기능항진증/그레이브스 질환, 갑상선기능저하증/하시모토 질환, 자궁내막증, 경피증, 악성 빈혈, 굿파스투어 증후군, 길랑-바레 증후군, 베게너 질환, 사구체신염, 재생불량빈혈(대량 수혈 재생불량빈혈 환자 포함), 발작성 야행성 혈색소뇨증, 골수이형성 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 이반(Evan) 증후군, 인자 VIII 억제제 증후군, 전신 혈관염, 피부근염, 다발성근염 및 류마티스성 열, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 수포성 유천포창, 파킨슨병, 유육종증, 백반증, 원발성 담도 간경변증, 및 자가면역 심근염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 자가면역 질환을 치료할 수 있는 제2 치료제와 병용으로 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 다양한 구현예에서, 치료될 염증성 질환은 크론병, 결장염, 피부염, 건선, 게실염, 간염, 과민성 장 증후군(IBS), 홍반성 낭창, 신장염, 파킨슨병, 궤양성 대장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 대장염, 전환 결장염, 베체트 증후군 및 불확정 결장염 다발성 경화증(MS), 알츠하이머병, 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 및 다양한 심혈관 질환 예컨대 죽상동맥경화증 및 혈관염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 당뇨병, 통풍, 크라이오피린 연관 주기성 증후군, 및 만성적 폐쇄성 폐 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 염증성 질환을 치료할 수 있는 제2 치료제와 병용으로 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 장기 이식 또는 연관된 이식편대숙주 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 다양한 구현예에서, 이식은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장, 장 및 흉선의 장기 이식으로부터 또는 뼈, 힘줄, 각막, 피부, 심장 판막, 신경 및 정맥의 조직 이식으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암 또는 암 전이를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 다양한 구현예에서, 암은 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 폐암, 전립선암, 뇌암, 방광암, 두경부 암, 또는 횡문근육종으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암 또는 암 전이를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 세포독성 화학요법, 면역요법, 소분자 키나제 억제제 표적 요법, 수술, 방사선 요법, 및 줄기 세포 이식으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 요법과 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 병용 요법은 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 사용하는 치료; 항체-약물 접합체를 사용하는 치료; 공동자극 또는 공동억제 분자(면역 관문) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, CD40, CD47, SIRPα, ICOS, 시글렉 8, 시글렉 9, 시글렉 15, TIGIT 및 VISTA에 대한 효능적, 길항적, 또는 차단 항체를 사용하는 치료; 이중특이적 T-세포 결합 항체(BiTE®) 예컨대 블리나투모맙을 사용하는 치료: 생물학적 반응 조절제 예컨대 TNF 계열, IL-1, IL-4, IL-7, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ의 투여를 수반하는 치료; 치료적 백신 예컨대 시푸류셀-T를 사용하는 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩타이드 백신을 사용하는 치료; 키메라 항원 수용체(CAR)-T-세포를 사용하는 치료; CAR-NK 세포를 사용하는 치료; 종양 침윤 림프구(TIL)를 사용하는 치료; 입양으로 전달된 항종양 T-세포(생체외 확장된 및/또는 TCR 형질전환)를 사용하는 치료; TALL-104 세포를 사용하는 치료; 및 면역자극성 제제 예컨대 톨(Toll)-유사 수용체(TLR: TLR7, TLR8, 및 TLR 9) 효능제 CpG 및 이미퀴모드를 사용하는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료적 유효량의 면역요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있고; 상기 병용 요법은 종양 세포의 증가된 효과기 세포 사멸을 제공하며, 즉 공동 투여되는 경우 IL-2 변이체와 면역요법 사이에 동반상승효과가 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 IL-2 변이체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 장기 이식 및 GVHD의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 IL-2 변이체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 염증성 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 IL-2 변이체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 IL-2 변이체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 IL-2 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 설명되는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 다양한 구현예에서, 벡터는 발현 벡터이다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 핵산을 포함하는 단리된 세포를 제공한다. 다양한 구현예에서, 세포는 본 개시의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포이다. 또 다른 양태에서, IL-2 변이체의 제조 방법은 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 촉진하는 조건 하에 숙주 세포를 배양함으로써 제공된다.
본 발명은 돌연변이된 한 개 내지 수 개의 아미노산은 제외하고, 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. IL-2 변이체의 한 패널은 효과기 T-세포 및 NK 세포보다 면역억제 조절 T-세포(T CD4+CD25+FoxP3+)의 증식, 생존, 활성화 및/또는 기능을 우선적으로 촉진하는 돌연변이를 포함한다. 또한 자가면역 및 다양한 염증성 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 질환 조직 표적화 단백질 또는 펩타이드와 병용으로 사용하거나 이중기능성 분자 작제물에서 빌딩 블록으로서 사용되는 이러한 IL-2 선택적 효능제의 치료적 용도를 포함한다. IL-2 변이체의 또 다른 패널은 Treg 세포를 자극하고 종양의 요법에서 더 효과적으로 만드는 이들 폴리펩타이드의 능력을 실질적으로 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 또한 조절 T-세포(Tregs)의 활성이 바람직하지 않은 암이나 감염과 같은 질환의 요법에 사용하기 위해 단독으로 또는 백신, TAA 표적화 생물제제, 면역 관문 차단제와 병용으로, 또는 이중기능성 분자 작제물에서의 빌딩 블록으로서 사용되는 이러한 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 자가면역 및 염증성 장애 또는 암 및 다양한 감염성 질환과 같은 질환에 대한 면역계의 선택적 조절 효과로 인해 개시된 폴리펩타이드 및 약제학적 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 다양한 구현예에서, "펩타이드", "폴리펩타이드", 및 "단백질"은 알파 탄소가 펩타이드 결합을 통해 연결된 아미노산의 사슬이다. 따라서 사슬의 한쪽 말단(아미노 말단)에 있는 말단 아미노산에는 유리 아미노기가 있고, 사슬의 다른 말단(카복시 말단)에 있는 말단 아미노산에는 유리 카복실기가 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노 말단"(N-말단으로 약칭됨)은 펩타이드의 아미노 말단에서 아미노산 상의 유리 α-아미노 기 또는 펩타이드 내의 다른 위치에 있는 아미노산의 α-아미노 기(펩타이드 결합에 참여할 때 이미노 기)를 지칭한다. 유사하게, 용어 "카복시 말단"은 펩타이드의 카복시 말단 상의 유리 카복실기 또는 펩타이드 내의 임의의 다른 위치에 있는 아미노산의 카복실기를 지칭한다. 펩타이드는 또한 아미드 결합과는 반대로 에테르로 연결된 아미노산과 같은 펩타이드 모방체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본질적으로 모든 폴리아미노산을 포함한다.
본 개시의 폴리펩타이드는 임의의 방식 및 임의의 이유로 예를 들어 (1) 단백질 분해에 대한 감수성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 감수성을 감소시키고, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화성을 변경하고, (4) 결합 친화도를 변경하고, 그리고 (5) 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 수정하도록 변형된 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 아미노산 "치환"은 폴리펩타이드에서 모체 폴리펩타이드 서열의 특정 위치에 있는 한 아미노산이 상이한 아미노산으로 대체되는 것을 지칭한다. 아미노산 치환은 당업계에 잘 알려진 유전적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다중 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)은 자연 발생 서열(예를 들어, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의 폴리펩타이드 부분)에서 이루어질 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 폴리펩타이드에서 아미노산이 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환되는 것을 지칭한다. 다음 6개 그룹은 각각 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 함유한다:
1) 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T)
2) 아스파르트산(D) 및 글루탐산(E)
3) 아스파라긴(N)과 글루타민(Q)
4) 아르기닌(R) 및 라이신(K)
5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)
6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W)
"비보존적 아미노산 치환"은 이러한 클래스 중 하나의 구성원이 다른 클래스의 구성원으로 치환되는 것을 지칭한다. 그러한 변경을 수행함에 있어서, 다양한 구현예에 따르면, 아미노산의 소수성 지수(hydropathic index)가 고려될 수 있다. 각 아미노산은 소수성과 전하 특성을 기반으로 소수성 지수를 배정하였다. 이소류신(+4.5); 발린(+4.2); 류신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 티로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 라이신(-3.9); 및 아르기닌(-4.5).
단백질에 상호작용적 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서 소수성 아미노산 지수의 중요성은 당업계에 이해되어 있다(예를 들어, Kyte 등, 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131 참조). 특정 아미노산은 유사한 수치료 지수(hydropathic index) 또는 점수를 갖는 다른 아미노산으로 대체될 수 있으며 여전히 유사한 생물학적 활성을 유지하는 것으로 알려져 있다. 다양한 구현예에서, 소수성 지수에 기초한 변화를 만들 때, 그의 소수성 지수가 ±2 이내인 아미노산의 치환이 포함된다. 다양한 구현예에서 ±1 이내의 것들이 포함되고, 다양한 구현예에서 ±0.5 이내의 것들이 포함된다.
또한, 유사 아미노산의 치환은 친수성(hydrophilicity)을 기반으로 효과적으로 이루어질 수 있으며, 특히 이에 의해 생성된 생물학적 기능성 단백질 또는 펩타이드는 본원에 개시된 바와 같은 면역학적 구현예에 사용하도록 의도되는 경우에 이해된다. 다양한 구현예에서, 인접 아미노산의 친수성에 의해 지배되는 단백질의 최대 국부 평균 친수성은 그의 면역원성 및 항원성, 즉 단백질의 생물학적 특성과 상관관계가 있다.
다음 친수성 값이 이러한 아미노산 잔기에 배정되었다: 아르기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스파르테이트(+3.0.+-.1); 글루타메이트(+3.0.+-.1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5.+-.1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 류신(-1.8); 이소류신(-1.8); 티로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5) 및 트립토판(-3.4). 유사한 친수성 값에 기초하여 변경을 수행함에 있어서, 다양한 구현예에서, 친수성 값이 ±2 이내인 아미노산의 치환이 포함되고, 다양한 구현예에서, ±1 이내의 아미노산의 치환이 포함되고, 다양한 구현예에서, ±0.5 이내의 아미노산의 치환이 포함된다.
예시적인 아미노산 치환은 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00016
당업자는 잘 알려진 기술을 사용하여 본원에 설명되는 폴리펩타이드의 적합한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 다양한 구현예에서, 당업자는 활성에 중요하지 않은 것으로 여겨지는 영역을 표적화함으로써 활성을 파괴하지 않고 변화될 수 있는 분자의 적합한 영역을 확인할 수 있다. 다른 구현예에서, 당업자는 유사한 폴리펩타이드 사이에 보존된 분자의 잔기 및 부분을 확인할 수 있다. 추가 구현예에서, 생물학적 활성 또는 구조에 중요할 수 있는 영역조차도 생물학적 활성을 파괴하지 않거나 폴리펩타이드 구조에 악영향을 미치지 않으면서 보존적 아미노산 치환을 받을 수 있다.
또한, 당업자는 활성 또는 구조에 중요한 유사한 폴리펩타이드의 잔기를 식별하는 구조-기능 연구를 검토할 수 있다. 이러한 비교의 관점에서, 당업자는 유사한 폴리펩타이드에서 활성 또는 구조에 중요한 아미노산 잔기에 상응하는 폴리펩타이드에서 아미노산 잔기의 중요성을 예측할 수 있다. 당업자는 이러한 예측된 중요한 아미노산 잔기에 대해 화학적으로 유사한 아미노산 치환을 선택할 수 있다.
당업자는 또한 유사한 폴리펩타이드의 구조와 관련하여 3차원 구조 및 아미노산 서열을 분석할 수 있다. 이러한 정보의 관점에서, 당업자는 3차원 구조에 대한 폴리펩타이드의 아미노산 잔기의 정렬을 예측할 수 있다. 다양한 구현예에서, 당업자는 폴리펩타이드의 표면 상에 있을 것으로 예상되는 아미노산 잔기에 라디칼 변화를 일으키지 않도록 선택할 수 있는데, 그 이유는 이러한 잔기가 다른 분자와의 중요한 상호작용에 관여될 수 있기 때문이다. 더욱이, 당업자는 각각의 원하는 아미노산 잔기에서 단일 아미노산 치환을 함유하는 시험 변이체를 생성할 수 있다. 그 다음, 변이체는 당업자에게 공지된 활성 검정을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 이러한 변이체는 적합한 변이체에 대한 정보를 수집하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 특정 아미노산 잔기에 대한 변화가 파괴되거나, 바람직하지 않게 감소되거나, 부적절한 활성을 초래한다는 것을 발견한 경우, 그러한 변화를 갖는 변이체는 회피될 수 있다. 다시 말해서, 이러한 일상적인 실험으로부터 수집된 정보에 기초하여, 당업자는 단독으로 또는 다른 돌연변이와 조합하여 추가 치환을 피해야 하는 아미노산을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩타이드 단편" 및 "말단절단된 폴리펩타이드"는 상응하는 전장 단백질과 비교하여 아미노-말단 및/또는 카복시-말단 결실을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다. 다양한 구현예에서, 단편은 예를 들어, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 600, 적어도 700, 적어도 800, 적어도 900 또는 적어도 1000 개의 아미노산 길이일 수 있다. 다양한 구현예에서, 단편은 또한 예를 들어 최대 1000, 최대 900, 최대 800, 최대 700, 최대 600, 최대 500, 최대 450, 최대 400, 최대 350, 최대 300, 최대 250, 최대 200, 최대 150, 최대 100, 최대 50, 최대 25, 최대 10, 또는 최대 5 개의 아미노산 길이일 수 있다. 단편은 그의 단부 하나 또는 둘 모두에서 하나 이상의 추가 아미노산, 예를 들어, 상이한 자연 발생 단백질(예를 들어, Fc 또는 류신 지퍼 도메인) 또는 인공적 아미노산 서열(예를 들어, 인공 링커 서열)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩타이드 변이체", "하이브리드 폴리펩타이드" 및 "폴리펩타이드 돌연변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩타이드 서열에 대한 아미노산 서열에 삽입, 결실 및/또는 치환된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 다양한 구현예에서, 삽입, 결실 또는 치환될 아미노산 잔기의 수는 예를 들어, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125, 적어도 150, 적어도 175, 적어도 200, 적어도 225, 적어도 250, 적어도 275, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450 또는 적어도 500 개의 아미노산 길이일 수 있다. 본 개시의 하이브리드는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩타이드의 "유도체"는 화학적으로 변형된 폴리펩타이드, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 인산화 및 글리코실화와 같은 또 다른 화학적 모이어티에 대한 접합이다.
용어 "% 서열 동일성"은 본원에서 "% 동일성"이라는 용어와 상호교환적으로 사용되며, 서열 정렬 프로그램을 사용하여 정렬될 때 2개 이상의 펩타이드 서열 사이의 아미노산 서열 동일성의 수준 또는 2개 이상의 뉴클레오티드 서열 사이의 뉴클레오티드 서열 동일성의 수준을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 80% 동일성은 정의된 알고리즘에 의해 결정된 80% 서열 동일성과 동일한 것을 의미하며, 주어진 서열이 다른 길이의 다른 서열과 적어도 80% 동일함을 의미한다. 다양한 구현예에서, % 동일성은 예를 들어, 주어진 서열에 대한 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 또는 그 초과의 서열 동일성으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, % 동일성은 예를 들어, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 99%의 범위이다.
용어 "% 서열 상동성"은 본원에서 "% 상동성"이라는 용어와 상호교환적으로 사용되며, 서열 정렬 프로그램을 사용하여 정렬될 때 2개 이상의 펩타이드 서열 사이의 아미노산 서열 상동성의 수준 또는 2개 이상의 뉴클레오티드 서열 사이의 뉴클레오티드 서열 상동성의 수준을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 80% 상동성은 정의된 알고리즘에 의해 결정된 80% 서열 상동성과 동일한 것을 의미하며, 따라서 주어진 서열의 상동체는 주어진 서열의 길이에 걸쳐 80% 초과의 서열 상동성을 갖는다는 것을 의미한다. 다양한 구현예에서, % 상동성은 예를 들어, 주어진 서열에 대한 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 또는 그 초과의 서열 상동성으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, % 상동성은 예를 들어, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 99%의 범위이다.
2개의 서열 사이의 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨터 프로그램은 NCBI 웹사이트에서 인터넷에서 공개적으로 이용가능한 BLAST 프로그램의 세트, 예를 들어 BLASTN, BLASTX, 및 TBLASTX, BLASTP 및 TBLASTN을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, Altschul 등의 J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990(공개된 디폴트 설정, 즉 파라미터 w=4, t=17에 대한 특별 참조) 및 Altschul 등의 Nucleic Acids Res., 25:3389-3402, 1997을 참조한다. 서열 검색은 일반적으로 GenBank 단백질 서열 및 기타 공개 데이터베이스의 아미노산 서열과 비교하여 주어진 아미노산 서열을 평가할 때 BLASTP 프로그램을 사용하여 수행된다. BLASTX 프로그램은 GenBank 단백질 서열 및 기타 공개 데이터베이스의 아미노산 서열에 대해 모든 해독틀에서 번역된 핵산 서열을 검색하는 데 선호된다. BLASTP와 BLASTX는 모두 11.0의 개방 GAPS 패널티와 1.0의 확장된 GAPS 패널티의 기본 파라미터를 사용하여 실행되며 BLOSUM-62 매트릭스를 활용한다.
퍼센트 서열 동일성을 계산하는 것 외에도, BLAST 알고리즘은 또한 두 서열 사이의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다(예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 90:5873-5787, 1993을 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도(measure)는 최소 합계 확률(P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 일치가 우연히 발생할 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 시험 핵산과 참조 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 예를 들어, 약 0.1 미만, 약 0.01 미만, 또는 약 0.001 미만인 경우 핵산은 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "변형"은 펩타이드 골격(예를 들어, 아미노산 서열)의 임의의 조작 또는 폴리펩타이드의 번역후 변형(예를 들어, 글리코실화)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "놉-인투-홀 변형"은 CH3 도메인에서 2개의 면역글로불린 중쇄 사이의 계면 내의 변형을 지칭한다. 일 구현예에서, "놉-인-홀 변형"은 항체 중쇄 중 하나에서 아미노산 치환 T366W 및 선택적으로 아미노산 치환 S354C, 및 항체 중쇄의 다른 하나에서 아미노산 치환 T366S, L368A, Y407V 및 선택적으로 Y349C를 포함한다. 놉-인투-홀 기술은 예를 들어 미국 특허 제5,731,168호; 미국 특허 제7,695,936호; Ridgway 등의 Prot Eng 9, 617-621(1996) 및 Carter, J Immunol Meth 248, 7-15(2001)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "융합 단백질"은 원래 별개의 단백질을 코딩하는 2개 이상의 유전자를 포함하는 융합 폴리펩타이드 분자를 지칭하며, 여기서 융합 단백질의 구성요소는 직접적으로 또는 펩타이드 링커를 통해 펩타이드 결합에 의해 서로 연결되어 있다. 본원에 사용된 용어 "융합된"은 직접적으로 또는 하나 이상의 펩타이드 링커를 통해 펩타이드 결합에 의해 연결된 구성요소를 지칭한다.
"링커"는 공유적으로 또는 이온성, 반데르발스 또는 수소 결합을 통해 두 개의 다른 분자를 연결하는 분자, 예를 들어 5' 말단에서 하나의 상보적 서열 및 3' 말단에서 다른 상보적 서열에 혼성화하여 두 개의 비-상보적 서열을 연결하는 핵산 분자를 지칭한다. "절단 가능한 링커"는 절단 가능한 링커에 의해 연결된 2개의 성분을 분리하기 위해 분해되거나 달리 절단될 수 있는 링커를 지칭한다. 절단 가능한 링커는 일반적으로 효소, 전형적으로 펩티다제, 프로테아제, 뉴클레아제, 리파제 등에 의해 절단된다. 절단 가능한 링커는 또한 예를 들어 온도, pH, 염 농도 등의 변화와 같은 환경 단서에 의해 절단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "펩타이드 링커"는 하나 이상의 아미노산, 일반적으로 약 2-20개의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 지칭한다. 펩타이드 링커는 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기재되어 있다. 적합한 비-면역원성 링커 펩타이드는 예를 들어, (G4S)n, (SG4)n 또는 G4(SG4) 펩타이드 링커를 포함한다. "n"은 일반적으로 1에서 10 사이, 일반적으로 2에서 4 사이의 숫자이다.
"약제학적 조성물"은 동물에서 약제학적 용도에 적합한 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물은 약리학적 유효량의 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. "약리학적 유효량"은 의도된 약리학적 결과를 생성하는데 효과적인 제제의 양을 지칭한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 표준 약제학적 담체, 비히클, 완충액, 및 부형제, 예컨대 포스페이트 완충 식염수 용액, 덱스트로스의 5% 수용액, 및 에멀젼, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제 및/또는 아쥬반트 중 임의의 것을 지칭한다. 적합한 약제학적 담체 및 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Ed. 2005, Mack Publishing Co, Easton에 기재되어 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어, 금속 염(나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등) 및 암모니아 또는 유기 아민의 염을 포함하는 약제학적 용도를 위한 화합물로 제형화될 수 있는 염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개체의 질환의 자연스러운 과정을 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 의미하며 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정에서 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 전이의 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 병태를 "완화"시키는 것은 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 명시된 장애, 병태 또는 질환을 치료하는데, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 개선하고, 완화시키고, 줄이고/거나 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암 또는 기타 원치 않는 세포 증식과 관련하여, 유효량은 (i) 암세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기 감소; (iii) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제, 지연, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중지시키고; (iv) 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 중지시키고); (v) 종양 성장을 억제하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는 데 충분한 양을 포함한다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
어구 "투여하는" 또는 "투여되도록 하는"은 의료 전문가(예를 들어, 의사), 또는 환자의 의료 관리를 제어하는 사람에 의해 취해지는 행위를 지칭하며, 이는 환자에게 해당 작용제(들)/화합물(들)의 투여를 제어 및/또는 허용한다. 투여되도록 하는 것은 적절한 치료 레지멘의 진단 및/또는 결정, 및/또는 환자를 위한 특정 제제(들)/화합물을 처방하는 것을 수반할 수 있다. 그러한 처방은 예를 들어 처방 양식 작성, 의료 기록에 주석 달기 등을 포함할 수 있다. 투여가 본원에 설명되는 경우, "투여되도록 하는"이 또한 고려된다.
용어들 "환자", "개체" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간 영장류, 그러나 또한 사육된 포유동물(예를 들어, 갯과 또는 고양이), 실험실 포유동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 햄스터, 기니아 피그), 및 농업 포유동물(예를 들어, 말과, 소, 돼지, 양)을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 환자는 병원, 정신의학 관리 시설에서 의사 또는 다른 건강 작업자의 관리 하에, 외래환자로서, 또는 다른 임상 상황 하에 인간(예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청년 여성, 남성 아동, 여성 아동)일 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자는 일차 면역 결핍이 있는 환자, AIDS; 특정 면역억제 약물을 복용하는 암 및 이식 환자; 및 면역계에 영향을 미치는 선천적 질환(예를 들어, 선천성 무감마글로불린혈증, 선천성 IgA 결핍)을 가지고 있는 환자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역저하된 환자 또는 면역계가 약화된 환자일 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자는 방광암, 폐암, 흑색종 및 높은 비율의 돌연변이가 있는 보고된 다른 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역원성 암을 갖는다(Lawrence 등, Nature, 499(7457): 214-218, 2013).
용어 "면역요법"은 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 사용하는 치료; 항체-약물 접합체를 사용하는 치료; 공동자극 또는 공동억제 분자(면역 관문) 예컨대 CTLA-4, PD-1, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, SIRP, CD40, CD47, 시글렉 8, 시글렉 9, 시글렉 15, TIGIT 및 VISTA 에 대한 효능적, 길항적, 또는 차단 항체를 사용하는 치료; 이중특이적 T-세포 결합 항체(BiTE®) 예컨대 블리나투모맙을 사용하는 치료: 생물학적 반응 조절제 예컨대 IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ의 투여를 수반하는 치료; 치료적 백신 예컨대 시푸류셀-T를 사용하는 치료; 바실러스 칼메트-구에린(BCG)을 사용하는 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩타이드 백신을 사용하는 치료; 키메라 항원 수용체(CAR)-T-세포를 사용하는 치료; CAR-NK 세포를 사용하는 치료; 종양 침윤 림프구(TIL)를 사용하는 치료; 입양으로 전달된 항종양 T-세포(생체외 확장된 및/또는 TCR 형질전환)를 사용하는 치료; TALL-104 세포를 사용하는 치료; 및 면역자극성 제제 예컨대 톨(Toll)-유사 수용체(TLR) 효능제 CpG 및 이미퀴모드를 사용하는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 암 요법을 지칭한다.
"내성 또는 불응성 암"은 예를 들어, 화학요법, 수술, 방사선 요법, 줄기 세포 이식 및 면역 요법을 포함하는 이전의 항암 요법에 반응하지 않는 종양 세포 또는 암을 지칭한다. 종양 세포는 치료 시작 시 내성 또는 불응성일 수 있으며, 치료 중에 내성 또는 불응성이 될 수 있다. 불응성 종양 세포는 치료 시작 시 반응하지 않거나 초기에 짧은 기간 동안 반응하지만 치료에 반응하지 않는 종양을 포함한다. 불응성 종양 세포에는 항암 요법에 반응하지만 후속 라운드(round)에는 반응하지 않는 종양도 포함된다. 본 발명의 목적을 위해, 불응성 종양 세포는 또한 항암 요법에 의한 치료에 의해 억제되는 것으로 보이지만 치료가 중단된 후 최대 5년, 때로는 최대 10년 이상 재발하는 종양을 포괄한다. 항암 요법은 화학요법제 단독, 방사선 단독, 표적 요법 단독, 면역요법 단독, 수술 단독, 또는 이들의 조합을 이용할 수 있다. 제한이 아닌 설명의 편의를 위해, 불응성 종양 세포는 내성 종양과 상호교환가능한 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. IgG Fc 영역은 IgG CH2 및 IgG CH3 도메인을 포함한다. 본 명세서의 CH3 영역은 고유 서열 CH3 도메인 또는 변이체 CH3 도메인(예를 들어, 그의 한 사슬에 도입된 "돌기"("놉") 및 그의 다른 사슬에서 상응하는 도입된 "공동"("홀")을 갖는 CH3 도메인; 본원에 참조된 포함된 미국 특허 번호 5,821,333 참조)일 수 있다. 이러한 변이체 CH3 도메인은 본원에 설명되는 바와 같이 2개의 동일하지 않은 면역글로불린 중쇄의 이종이량체화를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따른다.
본원에 사용된 용어 "효과기 기능"은 면역글로불린 이소타입에 따라 변하는 면역글로불린의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 면역글로불린 효과기 기능의 예는 다음을 포함한다: Clq 결합 및 보체 의존적 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존 세포-매개된 세포독성(ADCC), 항체 의존 세포 포식작용 (ADCP), 사이토카인 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체-매개된 항원 흡수, 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절, 및 B 세포 활성화.
본원에 사용된 용어 "조절 T-세포" 또는 "Treg 세포"는 다른 T-세포(효과기 T-세포)의 반응을 억제할 수 있는 특화된 유형의 CD4+ T-세포를 의미한다. Treg 세포는 IL-2 수용체(CD25)의 α-서브유닛인 CD4 및 전사 인자 포크헤드 박스 P3 (FOXP3)의 발현을 특징으로 하고(Sakaguchi, Annu Rev Immunol 22, 531-62(2004)) 종양에 의해 발현되는 항원을 포함하여 항원에 대한 말초 자가 내성(self-tolerance)의 유도 및 유지에 중요한 역할을 한다.
본원에 사용된 용어 "종래의 CD4+ T-세포"는 조절 T-세포 이외의 CD4+ T-세포를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Treg 세포의 선택적 활성화"는 본질적으로 다른 T-세포 서브세트(예컨대 CD4+ T 도움 세포, CD8+ 세포독성 T-세포, NK T-세포) 또는 자연 살해(NK) 세포의 동시 활성화 없이 Treg 세포의 활성화를 의미한다. 이러한 세포 유형을 식별하고 구별하는 방법은 실시예에 설명되어 있다. 활성화는 IL-2 수용체 신호전달의 유도(예를 들어, 인산화된 STAT5a의 검출에 의해 측정됨), 증식 유도(예를 들어, Ki-67의 검출에 의해 측정됨) 및/또는 활성화 마커의 발현 상향조절(예를 들어, CD25)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "특이적 결합"은 결합이 항원에 대해 선택적이고 원치 않는 또는 비특이적 상호작용과 구별될 수 있음을 의미한다. 특정 항원에 결합하는 면역글로불린의 능력은 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 기타 기술, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술을 통해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "친화성" 또는 "결합 친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있으며, 이는 해리 및 연관 속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비율이다. 친화도를 측정하는 특정 방법은 표면 플라스몬 공명(SPR)이다.
본원에 사용된 용어 "감소된 결합"은 예를 들어 SPR에 의해 측정된 바와 같은 각각의 상호작용에 대한 친화도의 감소를 지칭한다. 역으로, "증가된 결합"은 각각의 상호작용에 대한 결합 친화도의 증가를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "중합체"는 일반적으로 단독중합체; 예를 들어 블록, 그래프트, 랜덤 및 교대 공중합체와 같은 공중합체; 및 삼원공중합체; 및 이들의 블렌드 및 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 달리 특별히 제한되지 않는 한, 용어 "중합체"는 물질의 가능한 모든 기하학적 배열을 포함해야 한다. 이러한 배열은 아이소탁틱, 신디오탁틱, 및 랜덤 대칭을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"폴리뉴클레오티드"는 뉴클레오티드 단위로 구성된 중합체를 의미한다. 폴리뉴클레오티드는 자연 발생 핵산, 예컨대 데옥시리보핵산("DNA") 및 리보핵산("RNA")뿐만 아니라 핵산 유사체를 포함한다. 핵산 유사체는 비-자연 발생 염기, 천연 발생 포스포디에스테르 결합 이외의 다른 뉴클레오티드와의 연결에 참여하거나 포스포디에스테르 결합 이외의 연결을 통해 부착된 염기를 포함하는 뉴클레오티드를 포함하는 것을 포함한다. 따라서, 뉴클레오티드 유사체는 예를 들어 제한 없이 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로트리에스테르, 포스포르아미데이트, 보라노포스페이트, 메틸포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩타이드-핵산(PNA), 등을 포함한다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 자동화된 DNA 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 용어 "핵산"은 일반적으로 큰 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 약 50개 이하의 뉴클레오티드인 짧은 폴리뉴클레오티드를 전형적으로 지칭한다. 뉴클레오타이드 서열이 DNA 서열(즉, A, T, G, C)로 표시될 때, 이것은 "U"가 "T"를 대체하는 RNA 서열(즉, A, U, G, C)도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
폴리뉴클레오타이드 서열을 기술하기 위해 본원에서 종래의 표기법이 사용된다: 단일 가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 좌측 말단은 5'-말단이고; 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 왼쪽 방향을 5'-방향이라고 한다. 초기 RNA 전사체에 뉴클레오티드의 5'에서 3'으로의 추가 방향을 전사 방향이라고 한다. mRNA와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥은 "코딩 가닥"으로 지칭하고; 그 DNA로부터 전사된 mRNA와 동일한 서열을 갖고 RNA 전사체의 5'에서 5'-말단에 위치하는 DNA 가닥 상의 서열은 "업스트림 서열"로 지칭하고; RNA와 동일한 서열을 갖고 코딩 RNA 전사체의 3'에서 3' 말단에 있는 DNA 가닥 상의 서열은 "다운스크림 서열"로 지칭한다.
"상보적"은 2개의 폴리뉴클레오타이드의 상호작용 표면의 위상적 호환성 또는 함께 매칭을 지칭한다. 따라서 2개의 분자는 상보적이라고 설명할 수 있으며, 더 나아가 접촉 표면 특성은 서로 상보적이다. 제1 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 서열이 제2 폴리뉴클레오타이드의 폴리뉴클레오타이드 결합 파트너의 뉴클레오타이드 서열과 실질적으로 동일하거나 제1 폴리뉴클레오타이드는 엄격한 혼성화 조건 하에 제2 폴리뉴클레오타이드에 혼성화할 수 있는 경우, 제1 폴리뉴클레오타이드는 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이다.
"~에 특이적으로 혼성화하는" 또는 "특이적 혼성화" 또는 "선택적으로 혼성화하는"은 서열이 복합 혼합물(예를 들어, 전체 세포) DNA 또는 RNA에 존재할 때 엄격한 조건 하에 특정 뉴클레오티드 서열에 우선적으로 핵산 분자를 결합, 이중화 또는 혼성화하는 것을 지칭한다.　용어 "엄격한 조건"은 프로브가 그의 표적 하위서열에 우선적으로 혼성화하고 다른 서열에는 덜한 정도로 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는 조건을 지칭한다. 서던 및 노던 혼성화와 같은 핵산 혼성화 실험의 맥락에서 "엄격한 혼성화" 및 "엄격한 혼성화 세척 조건"은 서열 의존적이며 상이한 환경 파라미터에서 다르다. 핵산의 혼성화에 대한 광범위한 가이드는 Tijssen, 1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes, part I, chapter 2, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid probe assays", Elsevier, N.Y.; Sambrook 등, 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 3.sup.rd ed., NY; 및 Ausubel 등, eds., Current Edition, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, NY에서 찾을 수 있다.
일반적으로 매우 엄격한 혼성화 및 세척 조건은 정의된 이온 강도 및 pH에서 특정 서열에 대한 열 용융점(Tm)보다 약 5℃ 낮도록 선택된다. Tm은 표적 서열의 50%가 완벽하게 일치하는 프로브에 혼성화되는 온도(정의된 이온 강도 및 pH에서)이다. 특정 프로브의 Tm과 같도록 매우 엄격한 조건이 선택된다. 서던 또는 노던 블롯에서 필터 상의 약 100개 이상의 상보적 잔기가 있는 상보적 핵산의 혼성화를 위한 엄격한 혼성화 조건의 예는 42℃에서 1 mg의 헤파린을 갖는 50% 포르말린이며, 혼성화는 밤새 수행된다. 매우 엄격한 세척 조건의 예는 72℃에서 약 15분 동안 0.15 M의 NaCl이다. 엄격한 세척 조건의 예는 65℃에서 15분 동안 0.2 x SSC 세척이다. SSC 완충액에 대한 설명은 Sambrook 등을 참조한다. 높은 엄격도 세척은 배경 프로브 신호를 제거하기 위해 낮은 엄격도 세척이 선행될 수 있다. 예를 들어, 약 100개 초과의 뉴클레오티드의 이중체에 대한 예시적인 중간 엄격도 세척은 15분 동안 45℃에서 1 x SSC이다. 예를 들어, 약 100개 초과의 뉴클레오티드의 이중체에 대한 예시적인 낮은 엄격도 세척은 15분 동안 40℃에서 4-6 x SSC이다. 일반적으로, 특정 혼성화 검정에서 관련 없는 프로브에 대해 관찰된 것보다 2x(또는 더 높은)의 신호 대 잡음비는 특정 혼성화의 검출을 나타낸다.
"프라이머"는 지정된 폴리뉴클레오타이드 주형에 특이적으로 혼성화할 수 있고 상보적 폴리뉴클레오타이드의 합성을 위한 개시 시점을 제공할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 이러한 합성은 폴리뉴클레오타이드 프라이머가 합성이 유도되는 조건, 즉 뉴클레오타이드, 상보적 폴리뉴클레오타이드 주형 및 DNA 중합효소와 같은 중합제의 존재 하에 놓이는 경우에 일어난다. 프라이머는 일반적으로 단일 가닥이지만 이중 가닥일 수도 있다. 프라이머는 일반적으로 데옥시리보핵산이지만 다양한 합성 및 자연 발생 프라이머가 많은 응용 분야에 유용하다. 프라이머는 합성 개시 부위의 역할을 하도록 혼성화되도록 설계된 주형에 대해 상보적이지만 주형의 정확한 서열을 반영할 필요는 없다. 이러한 경우 프라이머와 주형의 특이적 혼성화는 혼성화 조건의 엄격성에 따라 달라진다. 프라이머는 예를 들어 발색성, 방사성 또는 형광성 모이어티로 표지될 수 있고 검출 가능한 모이어티로 사용될 수 있다.
"프로브"는 폴리뉴클레오타이드와 관련하여 사용될 때 다른 폴리뉴클레오타이드의 지정된 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 프로브는 표적 상보적 폴리뉴클레오티드에 특이적으로 혼성화하지만 주형의 정확한 상보적 서열을 반영할 필요는 없다. 이러한 경우, 표적에 대한 프로브의 특이적 혼성화는 혼성화 조건의 엄격성에 달려 있다. 프로브는 예를 들어 발색성, 방사성 또는 형광성 모이어티로 표지될 수 있고 검출 가능한 모이어티로 사용될 수 있다. 프로브가 상보적 폴리뉴클레오타이드 합성을 위한 개시 시점을 제공하는 경우, 프로브는 프라이머가 될 수도 있다.
"벡터"는 이에 연결된 다른 핵산을 세포에 도입하는 데 사용할 수 있는 폴리뉴클레오티드이다. 벡터의 한 유형은 추가 핵산 세그먼트가 결찰될 수 있는 선형 또는 원형 이중 가닥 DNA 분자를 지칭하는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)이며, 여기서 추가 DNA 세그먼트는 바이러스 게놈에 도입될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 포함하는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포에 도입되면 숙주 세포의 게놈에 통합되어 숙주 게놈과 함께 복제된다. "발현 벡터"는 선택된 폴리뉴클레오티드의 발현을 지시할 수 있는 벡터의 유형이다.
"조절 서열"은 작동가능하게 연결된 핵산의 발현(예를 들어, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 미치는 핵산이다. 예를 들어, 조절 서열은 조절된 핵산에 직접적으로 또는 하나 이상의 다른 분자(예를 들어, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩타이드)의 작용을 통해 효과를 발휘할 수 있다. 조절 서열의 예에는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)가 포함된다. 조절 서열의 추가 예는 예를 들어 Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. 및 Baron 등, 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06에 기재되어 있다. 조절 서열이 뉴클레오티드 서열의 발현(예를 들어, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 미치는 경우 뉴클레오티드 서열은 조절 서열에 "작동가능하게 연결"된다.
"숙주 세포"는 본 개시의 폴리뉴클레오티드를 발현하는데 사용될 수 있는 세포이다. 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들어, E. 콜라이일 수 있거나, 진핵생물, 예를 들어 단세포 진핵생물(예를 들어, 효모 또는 다른 진균), 식물 세포(예를 들어, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들어, 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 랫트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마(hybridoma)이다. 전형적으로, 숙주 세포는 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩타이드-인코딩 핵산으로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 배양된 세포이다. "재조합 숙주 세포"라는 어구는 발현될 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한 핵산을 포함하지만 조절 서열이 핵산과 작동가능하게 연결되도록 숙주 세포 내로 도입되지 않는 한 원하는 수준으로 이를 발현하지 않는 세포일 수 있다. 숙주 세포라는 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 후속 세대에서 일어날 수 있기 때문에 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본원에 사용된 용어의 범위 내에 포함된다.
용어 "단리된 분자"(여기서 분자는 예를 들어 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드임)는 그의 기원 또는 유도 공급원에 의해 (1) 그의 천연 상태에서 동반되는 천연 연관 성분과 연관되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터의 다른 분자가 실질적으로 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 자연에서 발생하지 않는 분자이다. 따라서, 화학적으로 합성되거나 자연적으로 유래된 세포와 다른 세포 시스템에서 발현되는 분자는 자연적으로 연관된 구성요소로부터 "단리"된다. 분자는 또한 당업계에 잘 알려진 정제 기술을 사용하여 단리함으로써 자연적으로 연관된 구성요소가 실질적으로 없게 될 수 있다. 분자 순도 또는 균질성은 당업계에 잘 알려진 다수의 수단에 의해 검정될 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 겔 염색을 사용하여 폴리펩타이드 샘플의 순도를 분석하여 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 폴리펩타이드를 시각화할 수 있다. 특정 목적을 위해, HPLC 또는 정제를 위해 당업계에 잘 알려진 다른 수단을 사용하여 더 높은 분해능을 제공할 수 있다.
단백질 또는 폴리펩타이드는 샘플의 적어도 약 60% 내지 75%가 단일 종의 폴리펩타이드를 나타낼 때 "실질적으로 순수한", "실질적으로 균질한" 또는 "실질적으로 정제된" 것이다. 폴리펩타이드 또는 단백질은 단량체 또는 다량체일 수 있다. 실질적으로 순수한 폴리펩타이드 또는 단백질은 일반적으로 단백질 샘플의 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% W/W, 보다 일반적으로 약 95%를 포함할 것이고, 바람직하게는 99% 초과로 순수할 것이다. 단백질 순도 또는 균질성은 단백질 샘플의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 같은 당업계에 잘 알려진 많은 수단에 의해 표시될 수 있으며, 이어서 당업계에 잘 알려진 염색으로 겔을 염색할 때 단일 폴리펩타이드 밴드를 시각화할 수 있다. 특정 목적을 위해, HPLC 또는 정제를 위해 당업계에 잘 알려진 다른 수단을 사용하여 더 높은 분해능을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표지" 또는 "표지된"은 항체에 또 다른 분자의 혼입(incorporation)을 지칭한다. 일 구현예에서, 표지는 검출가능한 마커, 예를 들어 방사성 표지된 아미노산의 혼입 또는 마킹된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 열량측정 방법에 의해 결정될 수 있는 형광 마커 또는 효소적 활성을 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 바이오티닐 모이어티의 폴리펩타이드에 대한 부착이다. 또 다른 구현예에서, 표지 또는 마커는 치료제, 예를 들어 약물 접합체 또는 독소일 수 있다. 폴리펩타이드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있고 사용될 수 있다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사선핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 포스포르), 효소적 라벨(예를 들어, 서양고추냉이 과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광 마커, 바이오티닐 기, 이차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 이차 항체를 위한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그), 자성제, 예컨대 가돌리늄 킬레이트, 독소 예컨대 백일해 독소, 탁솔, 사이코칼라신 B, 그라마이시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 상동체. 다양한 구현예에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "이종"은 예를 들어, 기존의 천연 조성 또는 상태를 다른 공급원으로부터 유래된 것으로 대체함으로써 달성될 수 있는 고유하지 않거나 자연적으로 발견되는 조성 또는 상태를 지칭한다. 유사하게, 단백질은 자연적으로 발현되는 유기체 이외의 유기체에서 단백질의 발현은 이종 발현 시스템 및 이종 단백질을 구성한다.
본원에 설명되는 개시의 양태 및 구현예는 양태 및 구현예를 "구성하는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 값 또는 파라미터 "약"에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 대한 변형을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 본원에 설명되는 개시의 양태 및 변형은 양태 및 변형을 "구성하는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
IL-2
고전적인 Th1 사이토카인인 인터루킨-2(IL-2)는 T-세포 항원 수용체와 공동 자극 분자 CD28을 통해 활성화된 후 T-세포에 의해 생성된다. IL-2의 조절은 IL-2 프로모터에 작용하여 새로운 유전자 전사를 생성하는 신호전달 경로 및 전사 인자의 활성화를 통해 발생하지만, 또한 IL-2 mRNA의 안정성 조절을 수반한다. IL-2는 Jak-STAT 경로를 통해 신호 전달을 매개하는 고도로 조절된 α 사슬과 β 및 γ 사슬을 포함하는 다중 사슬 수용체에 결합한다. IL-2는 T-세포, B 세포 및 NK 세포에 활성화, 성장 및 분화 신호를 전달한다. IL-2는 또한 면역 반응을 종결시키기 위한 필수 메커니즘을 제공하는 기능인 T-세포의 활성화 유도 세포사를 매개하는 데 중요하다. 상업적으로 이용 가능한 글리코실화되지 않은 인간 재조합 IL-2 제품인 알데스류킨(데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터루킨-2의 PROLEUKIN® 브랜드로 제공됨, Prometheus Laboratories Inc., San Diego Calif.)은 전이성 신세포 암종 및 전이성 흑색종으로 고통받는 환자에게 투여용으로 승인되었다. IL-2는 또한 간염 C 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 소아 류마티스성 관절염, 아토피 피부염, 유방암 및 방광암로 고통받거나 감염된 환자의 투여를 위해 제안되었다. 불행히도, 짧은 반감기와 심각한 독성은 IL-2의 최적 투여를 제한한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단백질 또는 폴리펩타이드의 맥락에서 용어 "천연 IL-2" 및 "천연 인터루킨-2"는 미성숙 또는 전구체 및 성숙한 형태를 포함하는 임의의 자연 발생 포유동물 인터루킨-2 아미노산 서열을 지칭한다. 다양한 종의 천연 포유동물 인터루킨-2의 아미노산 서열에 대한 GenBank 수탁 번호의 비제한적 예는 NP_032392.1(Mus 무스큘러스, 미성숙한 형태), NP_001040595.1(붉은털원숭이, 미성숙한 형태), NP_000577.2(인간, 전구체 형태), CAA01199,1(인간, 미성숙한 형태), AAD48509.1(인간, 미성숙한 형태), 및 AAB20900.1(인간)을 포함한다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 천연 IL-2는 자연 발생 포유동물 IL-2의 미성숙 또는 전구체 형태이다. 다른 구현예에서, 천연 IL-2는 자연 발생 포유동물 IL-2의 성숙한 형태이다. 다양한 구현예에서, 천연 IL-2는 자연 발생 인간 IL-2의 전구체 형태이다. 다양한 구현예에서, 천연 IL-2는 자연 발생 인간 IL-2의 성숙한 형태이다. 다양한 구현예에서, IL-2 기반 도메인 D2는 서열번호: 1에 제시된 인간 IL-2 전구체 서열의 아미노산 서열로부터 유래된다:
Figure pct00017
다양한 구현예에서, IL-2 기반 도메인 D2는 서열번호: 3에 제시된 인간 IL-2 성숙한 형태 야생형 서열의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 125번 위치에서 세린으로의 시스테인의 치환을 포함하지만, 자연 발생 IL-2와 비교하여 IL-2 수용체 결합을 변경한다:
Figure pct00018
IL-2 변이체
본 발명은 돌연변이된 여러 아미노산(아미노산 치환, 결실 및 삽입 포함)을 제외하고 인간 IL-2와 일차 서열을 공유하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. IL-2 변이체의 한 패널은 효과기 T 세포 및 NK 세포보다 면역억제 조절 T 세포(T CD4+CD25+FoxP3+)의 증식, 생존, 활성화 및/또는 기능을 우선적으로 촉진하는 돌연변이를 포함한다. 또한 자가면역 및 다양한 염증성 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 질환 조직 표적화 단백질 또는 펩타이드와 병용으로, 또는 이중기능성 분자 작제물에서 빌딩 블록으로서 사용되는 이러한 IL-2 선택적 효능제의 치료적 용도를 포함한다. IL-2 변이체의 또 다른 패널은 Treg 세포를 자극하고 종양의 요법에서 더 효과적으로 만드는 이들 폴리펩타이드의 능력을 실질적으로 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 또한 조절 T-세포(Tregs)의 활성이 바람직하지 않은 암이나 감염과 같은 질환의 요법에 사용하기 위해 단독으로 또는 백신, TAA 표적화 생물제제, 면역 관문 차단제 또는 이중기능성 분자 작제물의 빌딩 블록과 병용으로 사용되는 이러한 돌연변이된 변이체의 치료적 용도를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 자가면역 및 염증성 장애 또는 암 및 다양한 감염성 질환과 같은 질환에 대한 면역계의 선택적 조절 효과로 인해 개시된 폴리펩타이드 및 약제학적 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 길이가 100 내지 500개 아미노산, 바람직하게는 겉보기 분자량이 적어도 15 kD인 140개 잔기 크기의 폴리펩타이드에 관한 것이다. 이 폴리펩타이드는 천연 IL-2와 90% 초과의 높은 서열 동일성을 유지한다. 이들 위치에서, 이들 폴리펩타이드는 천연 IL-2의 동일한 위치에 있는 것과 상이한 아미노산 잔기를 도입하여 돌연변이된다.
본 발명의 폴리펩타이드는 다른 명칭 중에서 면역조절 폴리펩타이드, IL-2 유사체 또는 IL-2 변이체로 지칭될 수 있다. 이 폴리펩타이드는 IL-2 수용체 복합체(PDB 공개 데이터베이스에서 사용 가능)의 3D 구조를 기반으로 설계되었으며, 주로 수용체 서브유닛(들) α 또는 β 또는
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
와 상호작용하는 아미노산에 해당하는 IL-2 위치에 돌연변이를 도입한다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체(또는 돌연변이체)는 서열번호: 3에 제시된 성숙한 인간 IL-2 폴리펩타이드의 서열로부터 유래된 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 천연(또는 야생형) IL-2 단백질과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2Rα 폴리펩타이드에 결합하고 IL-2 효능제 또는 길항제로서 기능한다. 다양한 구현예에서, 효능제 활성을 갖는 IL-2 변이체는 초 효능제 활성을 갖는다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체는 IL-2Rα와의 연관성과 무관하게 IL-2 효능제 또는 길항제로서 기능할 수 있다. IL-2 효능제는 야생형 IL-2와 비교하여 동등하거나 증가된 생물학적 활성으로 예시된다. IL-2 길항제는 야생형 IL-2에 비해 감소된 생물학적 활성 또는 IL-2 매개 반응을 억제하는 능력에 의해 예시된다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체의 서열은 천연 IL-2 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변화, 예를 들어, 치환 또는 결실을 가지며, 이러한 변화는 IL-2 효능제 또는 길항제 활성을 초래한다. 다양한 구현예에서, Fc 융합 단백질로서의 IL-2 변이체는 IL-2Rβ 및/또는
Figure pct00021
에 대한 결합이 감소되고 조절 T 세포(Treg)의 활성화 및 증식에서 선택성이 향상된 서열번호: 4-43, 113-151, 208-212, 및 275-292에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 다양한 구현예에서, Fc 융합 단백질로서의 IL-2 변이체는 효과기 T-세포(Teff)를 선택적으로 활성화 및 증식시키기 위해 IL-2Rα에 대한 결합이 감소/폐기된 서열번호: 220-232 및 293-299에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
다양한 구현예에서, 서열번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 갖는
Figure pct00022
는 다양한 길이 및 조성의 링커를 사용하여 IL-2와 Fc 도메인 사이에 연결되었다. Fc 도메인은 N-말단 또는 C-말단에 있을 수 있다. IL-2-IL-
Figure pct00023
-Fc 융합 단백질은 서열번호: 69-70에 제시된 아미노산 서열을 가지며, 효과기 T-세포를 선택적으로 활성화 및 증식시키기 위해 IL-2Rα에 대한 결합이 감소될 것으로 예상된다.
다양한 구현예에서, IL-2 및
Figure pct00024
는 비공유 착물을 형성한다. IL-2는 홀-Fc 사슬(서열번호: 47)의 N 또는 C-말단에 융합되었고,
Figure pct00025
는 놉-Fc 사슬(서열번호: 46)의 N 또는 C-말단에 융합되었다. 비공유 C-말단 IL-2-IL-
Figure pct00026
-Fc 융합 단백질은 서열번호: 196-197에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
예시적인 IL-2 변이체가 표 4A 내지 표 4H에 제공되어 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명은 또한 상기 언급된 IL-2 변이체 부류에 대한 추가 변형, 특히 표 4A-4F 및 4H에 기재된 것에 대한 추가 변형을 포함한다. 당업자에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 표 4A-4E 및 4H에 기재된 바람직한 돌연변이를 조합하는 추가 조합 돌연변이는 더 많은 Treg 세포 선택적 IL-2 효능제를 생성할 수 있고; 표 4F에 기재된 바람직한 돌연변이를 조합하는 추가 조합 돌연변이는 더 많은 Teff 세포 선택적 IL-2 효능제를 생성할 수 있다. 임의의 추가의 조합 돌연변이체는 IL-2 수용체의 특이적 성분에 대한 그의 친화도를 증가시키거나, 또는 활성을 목적하는 효능, 신호전달 강도 및 특이성으로 미세 조정하거나, 또는 그의 생체내 약력학을 개선시키는 것: 반감기를 증가시키거나 T 세포에 의한 그의 내재화를 감소시키는 것이든지 간에 본 발명의 취지 및 범주에 속한다. 이러한 추가 돌연변이는 생물정보학 도구를 사용한 합리적인 설계 또는 상이한 특성의 조합 분자 라이브러리(파아지 라이브러리, 효모 또는 박테리아의 유전자 발현 라이브러리)를 사용하여 얻을 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 운반 단백질에 커플링된, 상기 기재된 임의의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 운반 단백질은 알부민 또는 인간 면역글로불린의 Fc 영역일 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 표적화/이중기능성 모이어티에 부착된 융합 단백질에 관한 것이다. 표적화/이중기능성 모이어티는 항체, 항체 단편, 단백질 또는 펩타이드일 수 있다.
Fc 도메인
IgG 클래스의 면역글로불린은 인간 혈액에서 가장 풍부한 단백질 중 하나이다. 순환 반감기는 21일까지 도달할 수 있다. 융합 단백질은 다양한 사이토카인 및 수용체와 같은 다른 단백질의 도메인과 IgG의 Fc 영역을 조합하는 것으로 보고되었다(예를 들어, Capon 등, Nature, 337:525-531, 1989; Chamow 등, Trends Biotechnol., 14:52-60, 1996); 미국 특허 제5,116,964호 및 제5,541,087호 참조). 프로토타입 융합 단백질은 IgG Fc의 힌지 영역에서 시스테인 잔기를 통해 연결된 동종이량체 단백질로서, 중쇄 가변 및 CH1 도메인 및 경쇄가 없는 IgG 분자와 유사한 분자를 생성한다. Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질의 이량체 성질은 다른 분자와의 고차 상호작용(즉, 2가 또는 이중특이적 결합)을 제공하는데 유리할 수 있다. 구조적 상동성으로 인해, Fc 융합 단백질은 유사한 이소타입을 갖는 인간 IgG의 것과 유사한 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
용어 "Fc"는 단량체 형태이든 다량체 형태이든 전체 항체의 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 천연 Fc의 원래 면역글로불린 공급원은 바람직하게는 인간 기원이고 임의의 면역글로불린일 수 있지만, IgG1 및 IgG2가 바람직하다. 천연 Fc는 공유(즉, 이황화물 결합) 및 비공유 결합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체성 폴리펩타이드로 구성된다. 천연 Fc 분자의 단위체 서브유닛 사이의 분자간 이황화물 결합의 수는 클래스(예를 들어, IgG, IgA, IgE) 또는 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1 내지 4의 범위이다. 천연 Fc의 한 예는 IgG의 파파인 소화로부터 생성된 이황화물 결합 이량체이다(Ellison 등(1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9 참조). 본원에 사용된 용어 "천연 Fc"는 단량체, 이량체 및 다량체 형태가 일반적이다. 단백질 A, 단백질 G, 다양한 Fc 수용체 및 보체 단백질에 대한 결합 부위를 함유하는 Fc 도메인.
다양한 구현예에서, 용어 "Fc 변이체"는 천연 Fc로부터 변형되지만 회수 수용체 FcRn에 대한 결합 부위를 여전히 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 국제출원 WO 97/34631(1997년 9월 25일 공개) 및 WO 96/32478은 예시적인 Fc 변이체뿐만 아니라 회수 수용체와의 상호작용을 기재하고 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 또한, 천연 Fc는 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않은 구조적 특징 또는 생물학적 활성을 제공하기 때문에 제거될 수 있는 부위를 포함한다. 따라서, 다양한 구현예에서, 용어 "Fc 변이체"는 (1) 이황화물 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 비호환성, (3) 선택된 숙주 세포에서 발현 시 N-말단 이질성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 회수 수용체 이외의 Fc 수용체에 대한 결합, 또는 (7) 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)에 영향을 미치거나 이에 관여하는 하나 이상의 천연 Fc 부위 또는 잔기가 결여된 분자 또는 서열을 포함한다.
용어 "Fc 도메인"은 상기 정의된 천연 Fc 및 Fc 변이체 분자 및 서열을 포괄한다. Fc 변이체 및 천연 Fc의 경우와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 전체 항체로부터 분해되거나 재조합 유전자 발현에 의해 또는 다른 수단에 의해 생성되든, 단량체 또는 다량체 형태의 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, "Fc 도메인"은 일반적으로 힌지 영역의 전체 또는 일부를 포함하는 2개의 Fc 도메인 단량체(서열번호: 44)의 이량체를 지칭한다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인은 효과기 기능이 결여되도록 돌연변이될 수 있다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인 내의 각각의 Fc 도메인 단량체는 Fc 도메인과
Figure pct00036
수용체 사이의 상호작용 또는 결합을 감소시키기 위해 CH2 항체 불변 도메인 내의 아미노산 치환을 포함한다. 다양한 구현예에서, Fc 도메인의 각각의 서브유닛은 활성화 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 3개의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 L234A, L235A 및 G237A (서열번호: 45)이다.
다양한 구현예에서, Fc 도메인 내의 2개의 Fc 도메인 단량체 각각은 2개의 단량체의 이종이량체화를 촉진하는 아미노산 치환을 포함한다. 다양한 다른 구현예에서, Fc 도메인 단량체의 이종이량체화는 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 잔기 쌍과 같은 2개의 Fc 도메인 단량체에 상이하지만 양립가능한 치환을 도입함으로써 촉진될 수 있다. "놉-인투-홀" 기술은 또한 미국 특허 공개 제8,216,805호에 기재되어 있다. 또 다른 구현예에서, 하나의 Fc 도메인 단량체는 놉 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 Fc 도메인 단량체는 홀 돌연변이 T366S, L358A, 및 Y407V를 포함한다. 다양한 구현예에서, 안정화 이황화 가교(서열번호: 46 및 47)를 형성하는 2개의 Cys 잔기(사슬 상의 S354C 및 매칭 사슬 상의 Y349C)가 도입되었다. 이종이량체 Fc의 사용은 1가 IL-2 변이체를 생성할 수 있다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체를 제조하는 데 사용되는 Fc 도메인 서열은 서열번호: 45에 제시된 인간 IgG1-Fc 도메인 서열이다:
Figure pct00037
여기서 서열번호: 45는
Figure pct00038
및
Figure pct00039
결합을 제거하는 아미노산 치환(밑줄)을 함유한다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체를 제조하는 데 사용되는 이종이량체 Fc 도메인 서열은 서열번호: 46에 제시된 놉-Fc 도메인 서열이다:
Figure pct00040
여기서 서열번호: 46는
Figure pct00041
및
Figure pct00042
결합을 제거하는 아미노산 치환(밑줄)을 함유한다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체를 제조하는 데 사용되는 이종이량체 Fc 도메인 서열은 서열번호: 47에 제시된 홀-Fc 도메인 서열이다:
Figure pct00043
여기서 서열번호: 47은
Figure pct00044
및
Figure pct00045
결합을 제거하는 아미노산 치환(밑줄 및 굵은 글씨)을 함유한다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체를 제조하는 데 사용되는 Fc 도메인 서열은 서열번호: 251에 제시된 연장된 반감기 및 감소된/폐기된 효과기 기능을 갖는 IgG1-Fc 도메인이다.
Figure pct00046
여기서 서열번호: 251은
Figure pct00047
및
Figure pct00048
결합을 제거하는 아미노산 치환(밑줄) 및 융합 단백질 혈청 반감기를 연장하는 치환(굵게)을 함유한다.
다양한 구현예에서, IL-2 변이체를 제조하는 데 사용되는 Fc 도메인 서열은 감소/폐기된 효과기 기능 및 연장된 반감기를 갖고 서열번호: 252에 제시된 아미노산 서열을 갖는 IgG1-Fc 도메인이다.
Figure pct00049
여기서 서열번호: 252는
Figure pct00050
및
Figure pct00051
결합을 제거하는 아미노산 치환(밑줄) 및 융합 단백질 혈청 반감기를 연장하는 치환(굵게)을 함유한다.
링커
다양한 구현예에서, 이종 단백질은 링커 및/또는 힌지 링커 펩타이드에 의해 IL-2 변이체에 부착된다. 링커 또는 힌지 링커는 이차 구조가 상대적으로 없거나 α-나선 형태를 나타내는 5, 10, 15, 20, 30, 40개 이상의 아미노산 사이의 인공 서열일 수 있다.
펩타이드 링커는 공유 결합 및 단백질 도메인 간의 추가적인 구조적 및/또는 공간적 유연성을 제공한다. 당해 분야에서 알려진 바와 같이, 펩타이드 링커는 글리신 및 세린과 같은 유연한 아미노산 잔기를 함유한다. 다양한 구현예에서, 펩타이드 링커는 1 내지 100개의 아미노산을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 스페이서는 GGGSGGGS의(서열번호: 55)의 모티프를 함유할 수 있다. 다른 구현예, 링커는 GGGGS(서열번호: 58)n의 모티프를 함유할 수 있으며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다. 다른 구현예에서, 링커는 또한 글리신 및 세린 이외의 아미노산을 함유할 수 있다. 다른 구현예에서, 링커는 AEAAAKEAAAKEAAAKA(서열번호: 53)와 같은 α-나선 형태의 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 단백질 모티프를 함유할 수 있다. 다양한 구현예에서, 링커 길이 및 조성은 발현 수준 및 응집 성향을 포함하지만 이에 제한되지 않는 활성 또는 발달성을 최적화하도록 조정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 펩타이드 링커는 단순 화학 결합, 예를 들어 아미드 결합(예를 들어, PEG의 화학적 접합에 의함)일 수 있다.
예시적인 펩타이드 링커는 표 5에 제공된다:
Figure pct00052
폴리뉴클레오티드
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 IL-2, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 대상 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 이러한 핵산은 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. DNA는 예를 들어 cDNA, 게놈 DNA, 합성 DNA, PCR에 의해 증폭된 DNA, 및 이들의 조합을 포함한다. IL-2 폴리펩타이드를 인코딩하는 게놈 DNA는 다수의 종에 대해 이용가능한 게놈 라이브러리로부터 수득된다. 합성 DNA는 중첩 올리고뉴클레오티드 단편의 화학적 합성 후, 단편을 조립하여 코딩 영역 및 측접(flanking) 서열의 일부 또는 전부를 재구성함으로써 이용가능하다. RNA는 T7 프로모터 및 RNA 중합효소를 사용하는 벡터와 같이 mRNA의 고수준 합성을 지시하는 원핵생물 발현 벡터로부터 얻을 수 있다. cDNA는 IL-2를 발현하는 다양한 조직에서 단리된 mRNA로부터 준비된 라이브러리에서 수득된다. 본 개시의 DNA 분자는 전장 유전자뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드 및 그의 단편을 포함한다. 전장 유전자는 또한 N-말단 신호 서열을 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 이러한 핵산은 예를 들어 새로운 IL-2 변이체를 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 본원에 설명되는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 본원에 설명되는 적어도 하나의 이종 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 핵산 분자는 본원에 설명되는 링커 또는 힌지 링커를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 개시의 재조합 핵산은 발현 작제물에서 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조절 서열은 당업계에 인식되고 IL-2 변이체의 발현을 지시하도록 선택된다. 따라서, 조절 서열이라는 용어는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소를 포함한다. 예시적인 조절 서열은 Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, Calif.(1990)에 기재되어 있다. 전형적으로, 상기 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 시작 및 종결 서열, 번역 시작 및 종결 서열, 및 인핸서 또는 활성화제 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 당업계에 공지된 구성적 또는 유도성 프로모터가 본 개시 의해 고려된다. 프로모터는 자연 발생 프로모터이거나 하나보다 많은 프로모터의 요소를 조합하는 하이브리드 프로모터일 수 있다. 발현 작제물은 플라스미드와 같은 에피솜 상의 세포에 존재할 수 있거나, 발현 작제물이 염색체에 삽입될 수 있다. 다양한 구현예에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택가능한 마커 유전자를 함유한다. 선택 가능한 마커 유전자는 당업계에 잘 알려져 있으며 사용되는 숙주 세포에 따라 달라질 것이다.
본 개시의 또 다른 양태에서, 대상 핵산은 IL-2 변이체를 인코딩하고 적어도 하나의 조절 서열에 작동가능하게 연결된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터에 제공된다. 용어 "발현 벡터"는 폴리뉴클레오티드 서열로부터 폴리펩타이드를 발현하기 위한 플라스미드, 파아지, 바이러스 또는 벡터를 지칭한다. 숙주 세포에서 발현하기에 적합한 벡터는 쉽게 이용 가능하며 핵산 분자는 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 벡터에 삽입된다. 이러한 벡터는 작동가능하게 연결된 경우 DNA 서열의 발현을 제어하는 매우 다양한 발현 조절 서열을 포함할 수 있으며, 이는 IL-2 변이체를 인코딩하는 DNA 서열을 발현하기 위해 이들 벡터에서 사용될 수 있다. 이러한 유용한 발현 조절 서열은 예를 들어, SV40의 초기 및 후기 프로모터 SV40, tet 프로모터, 아데노바이러스 또는 사이토메갈로바이러스 즉시 초기 프로모터, RSV 프로모터, lac 시스템, trp 시스템, TAC 또는 TRC 시스템, 발현이 T7 RNA 중합효소에 의해 지시되는 T7 프로모터, 파아지 람다의 주요 오퍼레이터 및 프로모터 영역, 코트 단백질에 대한 조절 영역, 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 당분해 효소에 대한 프로모터, 산 포스파타제의 프로모터, 예를 들어, PhoS, 효모 α-메이팅 인자의 프로모터, 배큘로바이러스 시스템의 다면체 프로모터 및 원핵 또는 진핵 세포 또는 그 바이러스의 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려진 기타 서열, 및 이들의 다양한 조합을 포함한다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택 및/또는 발현하고자 하는 단백질의 유형과 같은 인자에 의존할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 벡터의 카피 수, 카피 수를 제어하는 능력 및 항생제 마커와 같이 벡터에 의해 인코딩된 다른 단백질의 발현도 고려해야 한다. vIL-2의 발현에 적합한 예시적인 발현 벡터는 vIL-2 폴리뉴클레오타이드뿐만 아니라 당업계에 공지되거나 아래에 기재된 임의의 추가의 적합한 벡터를 함유하는 pDSRa(WO 90/14363에 기재되고, 이는 본원에 참고로 포함됨) 및 이의 유도체이다.
본 개시의 재조합 핵산은 클로닝된 유전자 또는 이의 일부를 원핵 세포, 진핵 세포(효모, 조류, 곤충 또는 포유동물), 또는 둘 모두에서의 발현에 적합한 벡터 내로 결찰함으로써 생성될 수 있다. 재조합 IL-2 폴리펩타이드의 생산을 위한 발현 비히클은 플라스미드 및 기타 벡터를 포함한다. 예를 들어, 적합한 벡터는 다음 유형의 플라스미드: pBR322 유래 플라스미드, pEMBL 유래 플라스미드, pEX 유래 플라스미드, pBTac 유래 플라스미드 및 pUC 유래 플라스미드를 포함하고, 이는 E. 콜라이와 같은 원핵 세포에서의 발현을 위한 것이다.
일부 포유동물 발현 벡터는 박테리아에서 벡터의 전파를 촉진하는 원핵생물 서열 및 진핵 세포에서 발현되는 하나 이상의 진핵생물 전사 단위를 모두 함유한다. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg 유래 벡터는 진핵 세포의 형질감염에 적합한 포유동물 발현 벡터의 예이다. 이들 벡터 중 일부는 pBR322와 같은 박테리아 플라스미드의 서열로 변형되어 원핵 및 진핵 세포 모두에서 복제 및 약물 내성 선택을 용이하게 한다. 또는 소 유두종 바이러스(BPV-1) 또는 엡슈타인-바르 바이러스 (pHEBo, pREP 유래 및 p205)와 같은 바이러스의 유도체를 진핵 세포에서 단백질의 일시적인 발현에 사용할 수 있다. 다른 바이러스(레트로바이러스 포함) 발현 시스템의 예는 유전자 치료 전달 시스템의 설명에서 아래에서 찾을 수 있다. 플라스미드의 제조 및 숙주 유기체의 형질전환에 사용되는 다양한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 원핵 및 진핵 세포 모두에 대한 다른 적합한 발현 시스템 및 일반적인 재조합 절차에 대해서는 Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 챕터 16 및 17을 참조한다. 일부 경우에, 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 재조합 폴리펩타이드를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 배큘로바이러스 발현 시스템의 예는 pVL 유래 벡터(예컨대 pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW 유래 벡터(예컨대 pAcUW1), 및 pBlueBac 유래 벡터(예컨대 B-gal 함유 pBlueBac III)를 포함한다.
다양한 구현예에서, 벡터는 CHO 세포에서 대상 IL-2 변이체의 생성을 위해 설계될 수 있고, 그 예는 Pcmv-스트립트 벡터(Stratagene, La Jolla, Calif.), pcDNA4 벡터(Invitrogen, Carlsbad, Calif.) 및 pCI-네오 벡터(Promega, Madison, Wis.)이다. 명백한 바와 같이, 대상 유전자 작제물은 예를 들어 정제를 위한 융합 단백질 또는 변이체 단백질을 포함하는 단백질을 생산하기 위해 배양물에서 전파된 세포에서 대상 IL-2 변이체의 발현을 유발하는 데 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 대상 IL-2 변이체 중 하나 이상에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 유전자로 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 임의의 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 IL-2 변이체는 E. 콜라이와 같은 박테리아 세포, 곤충 세포(예를 들어, 배큘로바이러스 발현 시스템 사용), 효모, 또는 포유동물 세포에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 알려져 있다.
따라서, 본 개시는 추가로 대상 IL-2 변이체를 생성하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, IL-2 변이체를 인코딩하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포는 IL-2 변이체의 발현이 일어나도록 하는 적절한 조건 하에 배양될 수 있다. IL-2 변이체는 IL-2 변이체를 함유하는 세포 및 배지의 혼합물로부터 분비 및 단리될 수 있다. 대안적으로, IL-2 변이체는 세포질적으로 또는 멤브레인 분획에 보유될 수 있고 세포가 수확되고, 용해되고 단백질은 단리될 수 있다. 세포 배양은 숙주 세포, 배지 및 기타 부산물을 포함한다. 세포 배양에 적합한 배지는 당업계에 잘 알려져 있다.
본 개시의 폴리펩타이드 및 단백질은 당업자에게 잘 알려진 단백질 정제 기술에 따라 정제될 수 있다. 이러한 기술은 한 수준에서 단백질 및 비단백질 분획의 조 분획을 포함한다. 펩타이드 및 폴리펩타이드를 다른 단백질로부터 분리한 후, 관심 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 크로마토그래피 및 전기영동 기술을 사용하여 추가로 정제하여 부분적 또는 완전한 정제(또는 균질성을 위한 정제)를 달성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "단리된 폴리펩타이드" 또는 "정제된 폴리펩타이드"는 다른 성분으로부터 단리 가능한 조성물을 지칭하는 것으로 의도되며, 여기서 폴리펩타이드는 자연적으로 얻을 수 있는 상태에 비해 어느 정도 정제된다. 따라서 정제된 폴리펩타이드는 또한 그것이 자연적으로 발생할 수 있는 환경이 없는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일반적으로, "정제된"은 다양한 기타 성분을 제거하기 위해 분별화되고 발현된 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 폴리펩타이드 조성물을 지칭할 것이다. "실질적으로 정제된"이라는 용어가 사용되는 경우, 이 명칭은, 폴리펩타이드 또는 펩타이드가 조성물 내 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 70%, 80%, 약 85%, 또는 약 90% 이상을 구성하는 것과 같이, 조성물의 주요 성분을 형성하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드 조성물을 지칭할 것이다.
정제에 사용하기에 적합한 다양한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다. 이들은 예를 들어 황산암모늄, PEG, 항체(면역침강) 등을 사용한 침전 또는 열 변성 후, 원심분리; 크로마토그래피 예컨대 친화성 크로마토그래피(단백질-A 칼럼), 이온 교환, 겔 여과, 역상, 하이드록실인회석, 소수성 상호작용 크로마토그래피; 등전점 초점조절; 겔 전기영동; 및 이들 기술의 조합을 포함한다. 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이, 다양한 정제 단계를 수행하는 순서가 변경될 수 있거나 특정 단계가 생략될 수 있고 여전히 실질적으로 정제된 폴리펩타이드의 제조를 위한 적합한 방법이 생성되는 것으로 여겨진다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 잘 알려져 있고 당업자에 의해 이해되고 광범위하게 기재되어 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990 참조). 약제학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 조성물의 pH, 삼투질농도, 점도, 투명성, 색상, 등장성, 냄새, 멸균, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지 또는 보존할 목적으로 포함될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 폴리펩타이드의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 아미노산(예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항균제; 항산화제(예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 나트륨 수소-설파이트); 완충액(예컨대 보레이트, 바이카보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 다른 유기 산); 증량제(예컨대 만니톨 또는 글리신), 킬레이트화제(예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로파일-베타-사이클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류 및 다른 탄수화물(예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린); 단백질(예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제; 풍미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩타이드; 염 형성 반대 이온(예컨대 나트륨); 보존제(예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로파일파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대 글리세린, 프로파일렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대 만니톨 또는 소르비톨); 현탁화제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉스, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 증진제(수크로스 또는 소르비톨); 긴장성 증진제(예컨대 알칼리 할로겐화금속(바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 클로라이드, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약제학적 조성물 내의 일차 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 주사용수, 생리 식염수 또는 인공 뇌척수액일 수 있으며, 비경구 투여용 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 물질로 보충될 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 다른 예시적인 약제학적 조성물은 약 pH 7.0-8.5의 Tris 완충액, 또는 약 pH 4.0-5.5의 아세테이트 완충액을 포함하며, 이는 소르비톨 또는 이의 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 일 구현예에서, 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 동결건조된 케이크 또는 수용액의 형태로 임의의 제형화 제제(상기의 Remington's Pharmaceutical Sciences)와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 또한, 치료적 조성물은 수크로스와 같은 적절한 부형제를 사용하여 동결건조물로 제형화될 수 있다. 최적의 약제학적 조성물은 예를 들어 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 원하는 복용량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다.
비경구 투여가 고려되는 경우, 치료적 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클에 원하는 IL-2 폴리펩타이드 또는 IL-2 폴리펩타이드 융합 단백질을 포함하는 발열원이 없는 비경구적으로 허용가능한 수용액의 형태일 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 폴리펩타이드가 적절하게 보존된 멸균 등장 용액으로 제형화된 멸균 증류수이다. 다양한 구현예에서, 주사 가능한 투여에 적합한 약제학적 제형은 수용액에서, 바람직하게는 생리학적으로 양립 가능한 완충액, 예컨대 행크스(Hanks') 용액, 링거 용액, 또는 생리학적으로 완충된 식염수에서 제형화될 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키고 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
다양한 구현예에서, 치료적 약제학적 조성물은 콜로이드 분산 시스템을 사용하여 표적화된 전달을 위해 제형화될 수 있다. 콜로이드 분산 시스템은 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로구형체, 비드 및 수중유 에멀젼, 교질입자, 혼합된 교질입자를 포함하는 지질 기반 시스템을 포함한다. 리포솜 생성에 유용한 지질의 예는 포스파티딜 화합물, 예컨대 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고지질, 세레브로시드, 및 강글리오사이드를 포함한다. 예시적인 인지질은 난(egg) 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 디스테아로일포스파티딜콜린을 포함한다. 리포좀의 표적화는 또한 예를 들어 기관-특이성, 세포-특이성 및 세포소기관-특이성을 기반으로 하여 가능하며 당업 기술에 알려져 있다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물의 경구 투여가 고려된다. 이러한 방식으로 투여되는 약제학적 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 고체 복용 형태의 배합에 통상적으로 사용되는 담체와 함께 또는 담체 없이 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 복용 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 본 개시의 하나 이상의 치료 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산제이칼슘 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.　경구 투여에 유용한 액체 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 복용 형태는 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로파일 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로파일렌 글라이콜, 1,3-부틸렌 글라이콜, 오일(특히, 면종자, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 피부 또는 점막에 대한 약제학적 조성물의 국소 투여가 고려된다. 국소 제형은 피부 또는 각질층 침투 증진제로서 효과적인 것으로 알려진 다양한 제제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 이들의 예는 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 프로파일렌 글리콜, 메틸 또는 이소프로파일 알코올, 디메틸 설폭사이드, 및 아존이다. 제형을 화장용으로 허용 가능하게 하기 위해 추가 제제가 추가로 포함될 수 있다. 이들의 예는 지방, 왁스, 오일, 염료, 항료, 보존제, 안정화제, 및 표면 활성제이다. 당해 분야에서 알려진 것들과 같은 각질용해제가 또한 포함될 수 있다. 예로는 살리실산과 황이 있다.　국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 개시의 당해 화합물(예를 들어, IL-2 변이체) 외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용하기 위해 고려되는 추가 약제학적 조성물은 지속 또는 제어 전달 제형에서 폴리펩타이드를 수반하는 제형을 포함한다. 리포솜 담체, 생체붕괴성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사와 같은 다양한 다른 지속 또는 제어 전달 수단을 제형화하는 기술도 당업자에게 알려져 있다.
치료적으로 사용되는 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들어 치료 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 따라서 당업자는, 치료를 위한 적절한 복용량 수준이 부분적으로, 전달된 분자, 폴리펩타이드가 사용되는 적응증(indication), 투여 경로 및 크기(체중, 체표면 또는 장기 크기) 및 환자의 상태(연령 및 일반적인 건강)에 따라 변할 수 있음을 인정할 것이다. 따라서 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위해 복용량을 적정하고 투여 경로를 수정할 수 있다. 전형적인 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 0.001 mg/kg 내지 최대 약 100 mg/kg 또는 그 초과의 범위일 수 있다. 폴리펩타이드 조성물은 바람직하게는 정맥내 주사 또는 투여될 수 있다. 지속성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 격주로 투여될 수 있다. 투여 빈도는 사용된 제형에서 폴리펩타이드의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 조성물은 원하는 효과를 달성하는 복용량에 도달할 때까지 투여된다. 따라서, 조성물은 단일 용량으로서, 또는 시간 경과에 따른 다중 용량(동일하거나 상이한 농도/복용량으로)으로, 또는 연속적 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 복용량의 추가 개량이 일상적으로 이루어진다. 적절한 용량-반응 데이터를 사용하여 적절한 복용량을 확인할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 예를 들어 정맥내, 복강내, 대뇌내(실질내), 뇌심실내, 근육내, 안구내, 동맥내, 문내, 병소내 경로, 수질내, 척추강내, 뇌실내, 경피, 피하, 또는 복강내 또는 종양내로; 뿐만 아니라 비강내, 장관, 국소, 설하, 요도, 질, 또는 직장 수단에 의해, 서방성(sustained release) 시스템 또는 이식 장치에 의해 주사를 통해 경구로 알려진 방법에 따른다. 원하는 경우, 조성물은 볼러스 주사에 의해 또는 주입에 의해 연속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 조성물은 원하는 분자가 흡수되거나 캡슐화된 막, 스펀지, 또는 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용되는 경우, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관에 이식될 수 있으며 원하는 분자의 전달은 확산, 적기-방출 볼러스, 또는 연속적 투여를 통해 이루어질 수 있다.
치료적 용도
본 개시는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체에서 본 개시의 IL-2 변이체 또는 IL-2 변이체 융합 단백질의 치료적 유효량(단일요법으로서 또는 병용 요법 레지멘으로)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 속하는 자가면역 질환은 개체의 자신의 조직 또는 이의 공동 분리 또는 징후 또는 이로부터 초래되는 병태로부터 발생하고 이에 대해 지시되는 질환 또는 장애이다. 다양한 구현예에서, 자가면역 질환은 관절염(류마티스성 관절염, 반응성 관절염 포함), 전신 홍반성 낭창(SLE), 건선 및 염증성 장 질환(IBD), 뇌척수염, 포도막염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 인슐린 의존적 당뇨병, 애디슨병, 셀리악병, 만성 피로 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 탈모증, 강직 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 섬유근육통, 심상성 천포창, 쇼그렌 증후군, 가와사키병, 갑상선기능항진증/그레이브스 질환, 갑상선기능저하증/하시모토 질환, 자궁내막증, 경피증, 악성 빈혈, 굿파스투어 증후군, 길랑-바레 증후군, 베게너 질환, 사구체신염, 재생불량빈혈(대량 수혈 재생불량빈혈 환자 포함), 발작성 야행성 혈색소뇨증, 골수이형성 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 이반(Evan) 증후군, 인자 VIII 억제제 증후군, 전신 혈관염, 피부근염, 다발성근염 및 류마티스성 열, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 수포성 유천포창, 파킨슨병, 유육종증, 백반증, 원발성 담도 간경변증, 및 자가면역 심근염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체에서 본 개시의 IL-2 변이체 또는 IL-2 변이체 융합 단백질의 치료적 유효량(단일요법으로서 또는 병용 요법 레지멘으로)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. "염증성 질환"은 급성 또는 다양한 염증과 연관된 모든 질환을 포함한다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 신체의 초기 반응이며 혈액에서 손상된 조직으로 혈장 및 백혈구(예컨대 예를 들어 과립구)의 이동 증가로 인해 발생한다. 다수의 생화학적 이벤트는 국소 혈관계, 면역계 및 손상된 조직 내의 다양한 세포를 수반하는 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 장기간의 염증을 다양한 염증이라고 하며, 이는 염증 부위에 존재하는 세포 유형의 점진적인 변화를 가져오고 염증 과정에서 조직이 동시에 파괴되고 치유되는 것이 특징이다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 다양한 구현예에서, 치료될 염증성 질환은 크론병, 결장염, 피부염, 건선, 게실염, 간염, 과민성 장 증후군(IBS), 홍반성 낭창, 신장염, 파킨슨병, 궤양성 대장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 대장염, 전환 결장염, 베체트 증후군 및 불확정 결장염 다발성 경화증(MS), 알츠하이머병, 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 및 다양한 심혈관 질환 예컨대 죽상동맥경화증 및 혈관염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 당뇨병, 통풍, 크라이오피린 연관 주기성 증후군, 및 만성적 폐쇄성 폐 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 장기 이식 또는 연관된 이식편대숙주 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간 대상체이다. 다양한 구현예에서, 이식은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장, 장 및 흉선의 장기 이식으로부터 또는 뼈, 힘줄, 각막, 피부, 심장 판막, 신경 및 정맥의 조직 이식으로부터 선택된다. 본원에 사용된 용어 "이식편대숙주 질환" 또는 "GVHD"는 GVH로부터 생성된 숙주 세포 및 조직에 대한 이식된(이식편) 세포 효과로 인한 급성 및 만성을 포함하는 상태를 지칭한다. 다시 말해서, 이식편 내에 주입된 공여체 면역 세포나 줄기세포에서 발달한 공여체 면역 세포는 환자의(숙주) 세포를 외래로서 볼 수 있고, 이들에 대해 면역 반응으로 바뀐다. 급성 이식편대숙주병(GVHD)은 특히 동종 골수 또는 혈액 세포 이식을 받은 환자의 공여체 면역 세포에 의해 유발되는 장애이다. 가장 흔하게 영향을 받는 조직은 피부 장(skin intestine)과 간이다. 심한 경우, GVHD는 피부에 물집이 생기거나 과도한 설사와 소모(wasting)를 유발할 수 있다. 프레드니손 및/또는 기타 면역억제 약물은 급성 이식편대숙주 질환을 치료하는 데 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암 세포를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체에서 본 개시의 IL-2 변이체 또는 IL-2 변이체 융합 단백질의 치료적 유효량(단일요법으로서 또는 병용 요법 레지멘으로)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이러한 투여는 암 세포의 성장 및/또는 증식을 억제한다. 구체적으로, 본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질은 암을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애에는 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 및 그것의 원격 전이의 암, 림프종, 육종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유방암의 예는 침습성 관상 암종, 침습성 소엽 암종, 관상피내 암종, 및 상피내 소엽 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기도암의 예는 소세포 및 비-소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 아세포종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 남성 생식 기관의 종양은 전립선암과 고환암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 자궁 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 작은-장, 및 타액샘 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 요로의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 및 요도 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 간암의 예는 간세포 암종(섬유층 변이가 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암(간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 머켈 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 두경부암은 비인두 암, 및 입술 및 구강 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 림프종은 AIDS 관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 질환, 및 중추신경계의 림프종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유상 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다양한 림프구성 백혈병, 다양한 골수형성 백혈병, 및 모발 세포 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다양한 구현예에서, 암은 액티빈 A, 마이오스타틴, TGF-β 및 GDF15와 같은 TGF-β 패밀리 구성원의 고발현을 갖는 암, 예를 들어, 췌장암, 위암, 난소암, 결장직장암, 흑색종 백혈병, 폐암, 전립선암, 뇌암, 방광암, 및 두경부 암일 것이다.
"치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 투여되는 치료제의 양을 지칭한다.
치료적 유효 용량은 EC50을 결정함으로써 세포 배양 검정에서 초기에 추정될 수 있다. 그 다음 세포 배양에서 결정된 EC50을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 용량을 동물 모델에서 제형화할 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어 HPLC로 측정할 수 있다. 정확한 조성, 투여 경로 및 복용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다.
최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 또는 예방 반응)을 제공하기 위해 복용 레지멘을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼러스가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량(다중 또는 반복 또는 유지)이 투여될 수 있으며, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 복용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 복용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 복용량 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 일체형 복용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 개시의 복용량 단위 형태에 대한 사양은 주로 항체의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 또는 예방 효과에 의해 지시될 것이다.
따라서, 당업자는 본원에 제공된 개시에 기초하여 용량 및 투여 레지멘이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인식할 것이다. 즉, 최대 허용 용량이 쉽게 설정될 수 있고, 대상체에게 검출 가능한 치료 이점을 제공하기 위해 각각의 제제를 투여하기 위한 시간적 요구사항과 같이, 대상체에게 검출 가능한 치료 이점을 제공하는 유효량도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 레지멘이 본원에 예시되어 있지만, 이들 예는 본 개시를 실시함에 있어서 대상체에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 레지멘을 결코 제한하지 않는다.
복용량 값은 완화될 병태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 레지멘은 개인적인 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본원에 설명되는 투여량 범위는 예시적이며, 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하려는 것이 아님을 추가로 이해해야 한다. 추가로, 본 개시의 조성물을 사용한 복용 레지멘은 질환의 유형, 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 항체를 기반으로 할 수 있다. 따라서 복용 레지멘은 매우 다양할 수 있지만 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있는 약동학적 또는 약력학적 파라미터를 기반으로 조정될 수 있다. 따라서, 본 개시는 당업자에 의해 결정된 바와 같은 대상체내 용량 상승을 포함한다. 적절한 복용량 및 레지멘을 결정하는 것은 관련 기술분야에 잘 알려져 있고 일단 본원에 개시된 교시가 제공되면 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질의 치료적 또는 예방적 유효량에 대한 예시적이고 비제한적인 매일 투여 범위는 0.001 내지 100 mg/kg, 0.001 내지 90 mg/kg, 0.001 내지 80 mg/kg, 0.001 내지 70 mg/kg, 0.001 내지 60 mg/kg, 0.001 내지 50 mg/kg, 0.001 내지 40 mg/kg, 0.001 내지 30 mg/kg, 0.001 내지 20 mg/kg, 0.001 내지 10 mg/kg, 0.001 내지 5 mg/kg, 0.001 내지 4 mg/kg, 0.001 내지 3 mg/kg, 0.001 내지 2 mg/kg, 0.001 내지 1 mg/kg, 0.010 내지 50 mg/kg, 0.010 내지 40 mg/kg, 0.010 내지 30 mg/kg, 0.010 내지 20 mg/kg, 0.010 내지 10 mg/kg, 0.010 내지 5 mg/kg, 0.010 내지 4 mg/kg, 0.010 내지 3 mg/kg, 0.010 내지 2 mg/kg, 0.010 내지 1 mg/kg, 0.1 내지 50 mg/kg, 0.1 내지 40 mg/kg, 0.1 내지 30 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 5 mg/kg, 0.1 내지 4 mg/kg, 0.1 내지 3 mg/kg, 0.1 내지 2 mg/kg, 0.1 내지 1 mg/kg, 1 내지 50 mg/kg, 1 내지 40 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 1 내지 20 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 4 mg/kg, 1 내지 3 mg/kg, 1 내지 2 mg/kg, 또는 1 내지 1 mg/kg 체중일 수 있다. 복용량 값은 완화될 병태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 레지멘은 개인적인 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본원에 설명되는 투여량 범위는 예시적이며, 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하려는 것이 아님을 추가로 이해해야 한다.
본 개시의 약제학적 조성물의 독성 및 치료 지수는 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료적 유효 용량 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 일반적으로 바람직하다.
IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질 약제학적 조성물의 투여의 투여 빈도는 요법의 성질 및 치료되는 특정 질환에 의존한다. 대상체는 원하는 치료 결과가 달성될 때까지 매주, 매주 또는 매월 2회와 같은 규칙적인 간격으로 치료될 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 휴식 없이 매주 1회; 2주에 한 번; 3주에 한 번; 2주 동안 쉬지 않고 약하게, 그 다음에는 매달; 3주 동안 휴식 없이 약하게, 그 다음에는 매달; 매달; 격월에 1회; 3개월에 1회; 4개월에 1회; 5개월에 1회; 또는 6개월에 1회 또는 매년.
병용 요법
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시의 IL-2 변이체 또는 IL-2 변이체 융합 단백질 및 하나 이상의 다른 치료제를 지칭하는 용어 "공동 투여", "공동 투여된" 및 "~와 병용으로"는 다음을 의미하고, 지칭하고, 포함한다: 실질적으로 동시에 상기 성분을 상기 대상체에게 방출하는 단일 복용 형태로 이러한 성분을 함께 제형화될 때, 치료가 필요한 대상체에 대한 본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질과 치료제(들)의 이러한 병용의 동시 투여; 이러한 성분이 상기 대상체에 의해 실질적으로 동시에 복용되어, 상기 대상체에 실질적으로 동일한 시간에 방출하는 별개의 복용 형태로 상기 성분을 서로 별도로 제형화될 때, 실질적으로 치료가 필요한 대상체에 대한 본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질과 치료제(들)의 이러한 병용의 동시 투여; 각 투여 사이의 상당한 시간 간격으로 상기 대상체에 의해 연속 시간에 복용되어, 상기 성분을 상기 대상체에 실질적으로 상이한 시건에 방출하는 별개 복용 형태로 상기 성분을 서로 별도로 제형화할 때, 치료가 필요한 대상체에 대한 본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질과 치료제(들)의 이러한 병용의 순차적인 투여; 및, 제어된 방식으로 상기 성분을 방출하여 상기 대상체에게 동일하고/거나 상이한 시간에 동반하여, 연속적으로, 및/또는 중첩적으로 방출하는 단일 복용 형태로 이러한 성분을 함께 제형화할 때 치료가 필요한 대상체에 대한 본 개시의 IL-2 변이체, 또는 IL-2 변이체 융합 단백질과 치료제(들)의 이러한 병용의 순차적인 투여, 여기서 각 부분은 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 자가면역 질환을 치료할 수 있는 제2 치료제와 병용으로 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 제2 치료제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 면역억제제 예컨대 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 라파마이신, 타크롤리무스, 생물제제 예컨대 TNF-알파 차단제 또는 길항제, 면역억제제(예를 들어, 다른 림프구 표면 마커(예를 들어, CD40, 알파-4 인테그린) 또는 사이토카인에 대한 항체), 다른 융합 단백질(예를 들어, CTLA-4-Ig(ORENCIA.RTM.), TNFR-Ig(ENBREL®)), TNF-알파 차단제 예컨대 ENBREL®, REMICADE®, CIMZIA® 및 HUMIRA® , 사이클로포스파미드(CTX)(즉 ENDOXAN®, CYTOXAN®, NEOSAR®, PROCYTOX®, REVIMMUNE®), 메토트렉세이트(MTX)(즉 RHEUMATREX®, TREXALL®), 벨리무맙(즉 BENLYSTA®), 또는 다른 면역억제 약물(예를 들어, 사이클로스포린 A, FK506-유사 화합물, 라파마이신 화합물, 또는 스테로이드), 항-증식성, 세포독성제, 또는 면역억제를 도울 수 있는 기타 화합물, 또는 임의의 염증성 사이토카인, 비스테로이드 항-염증성 약물/Cox-2 억제제, 하이드록시클로로퀸, 설파살라조피리딘, 금(gold) 염, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 마이코페놀레이트 모페틸, 바실릭시마맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 사이톡산, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 갈라티라머 아세테이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 아나킨라를 표적으로 하난 임의의 다른 생물제제 및/또는 다른 생물제제 및/또는 정맥내 면역글로불린(IVIG) 이러한 공지된 치료제의 비제한적 예는 인터페론, 예컨대 IFN-베타-1a(REBIF®, AVONEX® 및 CINNOVEX®) 및 IFN-베타-1b(BETASERON®, EXTAVIA®, BETAFERON®, ZIFERON®); 갈라티라머 아세테이트(COPAXONE®), 폴리펩타이드; 나탈리주맙(TYSABRI®); 및 미톡산트론(NOVANTRONE®), 세포독성제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, Th1, Th17, Th22, 및/또는 IL-1베타, TNF-알파, TGF-베타, IFN-감마, IL-17, IL-6, IL-23, IL-22, IL-21, 및 MMP를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 분자를 분비하거나 다른 세포가 분비하도록 하는 기타 세포의 분화를 억제하거나 감소시킬 수 있고; Th1, Th 17, Th22, 및/또는 IL-1베타, TNF-알파, TGF-베타, IFN-감마, IL-17, IL-6, IL-23, IL-22, IL-21, 및 MMP를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 분자를 분비하거나 다른 세포가 분비하도록 하는 기타 세포의 활성을 억제하거나 감소시킬 수 있고; Th1 및/또는 Th17 경로를 억제하거나 감소시킬 수 있고; Th1, Th17, Th22, 및/또는 IL-1베타, TNF-알파, TGF-베타, IFN-감마, IL-17, IL-6 IL-23, IL-22, IL-21, 및 MMP를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 분자를 분비하거나 다른 세포가 분비하도록 하는 기타 세포에 의해 사이토카인 생산 및/또는 분비를 억제하거나 감소시킬 수 있고; Th1, Th17, Th22, 및/또는 IL-1베타, TNF-알파, TGF-베타, IFN-감마, IL-17, IL-6, IL-23, IL-22, IL-21, 및 MMP를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 분자를 분비하거나 다른 세포가 분비하도록 하는 기타 세포의 증식을 억제하거나 감소시킬 수 있는 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 제2 치료제는 옥시캄, 예컨대 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄, 수독시캄; 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 디살시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니살, 및 펜도살; 아세트산 유도체, 예컨대 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 이소크세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마타신, 펜티아작, 조메피락, 클름다낙, 옥세피낙, 펠브막, 및 케토록락; 페나메이트, 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 및 톨페남산; 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 파이르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 및 티아프로펜산; 피라졸, 예컨대 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존, 및 트리메타존을 비제한적으로 포함하는 비-스테로이드 항-염증제이다. 이들 비-스테로이드성 항염증제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 제2 치료제는 코르티코스테로이드 예컨대 하이드로코르티손, 하이드록실-트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소나이드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루안드레놀론, 할시노나이드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루르아드레놀론, 플루드로코르티손, 디플루로손 디아세테이트, 플루르아드레놀론 아세토나이드, 메드라이손, 암시나펠, 암시나파이드, 베타메타손 및 그것의 에스테르의 밸런스, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 디클로리손, 디플루르프레드네이트, 플루클로로나이드, 플루니솔라이드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론, 및 그의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 스테로이드 항-염증성 약물이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암 또는 암 전이를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 면역요법, 세포독성 화학요법, 소분자 키나제 억제제 표적 요법, 수술, 방사선 요법, 및 줄기 세포 이식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제2 요법과 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 방법은 예방적 암 예방, 수술 후 암 재발 및 전이의 예방 및 기타 종래의 암 요법의 보조제로 사용될 수 있다. 본 개시는 종래의 암 요법(예를 들어, 화학요법, 방사선 요법, 광선요법, 면역요법 및 수술)의 효과가 본원에 설명되는 병용 방법의 사용을 통해 향상될 수 있음을 인식한다.
광범위한 종래의 화합물이 항-신생물성 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 화합물은 고형 종양을 축소하고, 전이 및 추가 성장을 예방하거나, 백혈병 또는 골수 악성 종양에서 악성 T-세포의 수를 줄이기 위한 화학요법의 약제학적 제제로서 사용되어 왔다. 화학요법이 다양한 유형의 악성 종양을 치료하는 데 효과적이기는 하지만, 많은 항-신생물성 화합물은 바람직하지 않은 부작용을 유발한다. 2개 이상의 상이한 치료법이 조합될 때, 치료법이 상승적으로 작용할 수 있고 각각의 치료법의 복용량을 감소시킬 수 있어, 더 높은 복용량에서 각 화합물에 의해 가해지는 유해한 부작용을 감소시키는 것으로 나타났다. 다른 사례에서, 치료에 불응성인 악성종양은 2개 이상의 상이한 치료의 병용 요법에 반응할 수 있다.
다양한 구현예에서, 화학요법제와 같은 제2 항암제가 환자에게 투여될 것이다. 예시적인 화학요법제의 목록은 다우노루비신, 닥티노마이신, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 질소 머스타드, 클로르암부실, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 벤다무스틴, 사이타라빈(CA), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘(5-FUdR), 메토트렉세이트(MTX), 콜히친, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 테니포시드, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 클라드리빈, 사이타라빈, 젬시타빈, 프랄라트렉세이트, 미톡산트론, 디에틸스틸베스트롤(DES), 플루다라빈, 이포스파미드, 하이드록시우레아탁산(예컨대 파클리탁셀 및 독세탁셀) 및/또는 안트라사이클린 항생제, 뿐만 아니라 DA-EPOCH, CHOP, CVP 또는 FOLFOX로 제한되지 않는 것과 같은 제제의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 이러한 화학요법제의 복용량은 약 10 mg/m2, 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 150 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 및 300 mg/m2 중 어느 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 구현예에서, 본 개시의 병용 요법 방법은 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 사용하는 치료; 항체-약물 접합체를 사용하는 치료; 공동자극 또는 공동억제 분자(면역 관문) 예컨대 CTLA-4, PD-1, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, SIRP, CD47, CD40 시글렉 8, 시글렉 9, 시글렉 15, TIGIT 및 VISTA 에 대한 효능적, 길항적, 또는 차단 항체를 사용하는 치료; 이중특이적 T-세포 결합 항체(BiTE®) 예컨대 블리나투모맙을 사용하는 치료: 생물학적 반응 조절제 예컨대 IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ의 투여를 수반하는 치료; 치료적 백신 예컨대 시푸류셀-T를 사용하는 치료; 바실러스 칼메트-구에린(BCG)을 사용하는 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩타이드 백신을 사용하는 치료; T-세포, 키메라 항원 수용체(CAR)-T-세포, 또는 iPS 유래된 T-세포 또는 iPS 유래된 CAR-T-세포를 사용하는 치료; NK 세포, CAR-NK 세포 또는 iPS 유래된 NK 세포, 또는 iPS 유래된 CAR-NK 세포를 사용하는 치료; 종양 침윤 림프구(TIL)를 사용하는 치료; 입양으로 전달된 항종양 T-세포(생체외 확장된 및/또는 TCR 형질전환)를 사용하는 치료; TALL-104 세포를 사용하는 치료; 및 면역자극성 제제 예컨대 톨 (Toll)-유사 수용체(TLR) 효능제 CpG 및 이미퀴모드를 사용하는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있고; 상기 병용 요법은 종양 세포의 증가된 효과기 세포 사멸을 제공하며, 즉 공동 투여되는 경우 IL-2 변이체와 면역요법 사이에 동반상승효과가 존재한다.
다양한 구현예에서, 병용 요법은 IL-2 변이체 및 제2 제제 조성물을 동일한 약제학적 조성물 또는 별도의 약제학적 조성물로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체 조성물 및 제2 제제 조성물은 순차적으로 투여되며, 즉 IL-2 변이체 조성물은 제2 제제 조성물의 투여 전 또는 후에 투여된다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체 조성물 및 제2 제제 조성물의 투여는 동시적이며, 즉 IL-2 변이체 조성물 및 제2 제제 조성물의 투여 기간은 서로 중첩된다. 다양한 구현예에서, IL-2 변이체 조성물 및 제2 제제 조성물의 투여는 동시적이지 않다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, IL-2 변이체 조성물의 투여는 제2 제제 조성물이 투여되기 전에 종료된다. 다양한 구현예에서, 제2 제제 조성물 투여는 IL-2 변이체 조성물이 투여되기 전에 종료된다.
도 1은 단백질 A 정제 후 예시적인 IL-2 Fc 융합 단백질 A) P-0250, B) P-0318, C) P-0317, D) P-0447, 및 E) P-0511의 크기 배제 크로마토그램을 도시한다. 도 1d 및 도 1e는 또한 환원제의 부재(레인 2) 및 존재(레인 3)에서 각 샘플의 SDS-PAGE를 예시한다.
도 2는 인간 PBMC 검정에서 야생형 융합 단백질(P-0250)과 비교하여 CD4+ Treg(A) 대 Tconv(B) 세포에서 STAT5 인산화 유도에 대한 위치 20(D20X)에서 아스파라긴산의 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질의 차등 효과를 도시한다.
도 3은 인간 PBMC 검정에서 야생형(P-0250) 및 벤치마크 단백질과 비교하여 CD4+ Treg(A) 대 Tconv(B) 세포에서 STAT5 인산화 유도에 대한 IL-2 변이체 P-0375(N88Q)의 Fc 융합 단백질의 차등 효과를 도시한다.
도 4는 야생형(P-0250)과 비교하여 19번 위치에서 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. CD4+ Treg(a 및 c) 및 Tconv(b 및 d) 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 5는 야생형(P-0250) 또는 벤치마크 단백질과 비교하여 19번 위치(P-0372) 또는 126번 위치(P-0303) 또는 조합 돌연변이체(P-0419)에서 개별 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. CD4+ Treg(a, c 및 e) 및 CD4+ Tconv(b, e 및 f) 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의해 결정되었다.
도 6은 야생형(P-0250)과 비교하여 이중 아미노산 치환(P-0419, P-0464, P-0471, P-0474, P-0417 및 P-0322)의 상이한 조합을 보유하는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. P-0417 및 P-0322의 생물학적 활성도는 각각 단일 아미노산 치환을 갖는 대응물인 P-0373 및 P-0363과 비교되었다. CD4+ Treg(a 및 c) 및 CD4+ Tconv(b 및 d) 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다. 도 6e 및 6F는 추가의 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질, P-0860 및 P-0859에 의한 CD4+ Treg 세포에서 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다.
도 7은 야생형(P-0250)과 비교하여 19번 위치(P-0424) 또는 126번 위치(P-0303) 또는 조합 돌연변이체(P-0447)에서 개별 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과, 및 야생형(P-0250) 및 벤치마크 Fc 융합 단백질과 비교하여 상이한 조합 아미노산 치환(P-0419, P-0447, P-0448 및 P-0449)을 보유하는 IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. CD4+ Treg(a 및 c) 및 CD4+ Tconv(b 및 e) 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 8은 S125I 치환, P-0531, P-0491 및 P-0511을 보유하는 각각의 대응물과 비교한 IL-2 융합 단백질 P-0250, P-0424 및 P-447의 pSTAT5 자극 활성을 도시한다. CD4+ Treg(a, c 및 e) 및 CD4+ Tconv(b, e 및 f) 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 9는 CD4+ T 세포의 3개의 서브세트; A) CD4+FoxP3+CD25+ Treg 세포, B) CD4+FoxP3-CD25+ 활성화된 Tconv 세포, 및 C) CD4+FoxP3-CD25-나이브(naive) Tconv 세포에서 야생형(P-0250) 및 3개의 벤치마크 분자와 비교하여 IL-2 변이체 Fc 융합 (P-0511 및 P-0512)에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의해 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 10은 야생형(P-0250) 및 벤치마크 분자와 비교하여 P-0511 및 P-0512에 의한 A) CD8+ T-세포 및 B) NK 세포의 증식의 자극에 있어 차등 효과를 도시한다. 세포 증식은 CFSE 희석액의 FACS 분석에 의해 인간 PBMC 검정에서 결정되었고 분할된 세포의 백분율로 표현되었다.
도 11은 상이한 세포 유형에서 야생형 등가물 P-0531과 비교하여 IL-2 변이체 Fc 융합 P-0511에 의한 STAT5 인산화의 유도에 있어서 차등 효과를 도시한다. A) CD4+ Treg, B) CD4+ Tconv, C) CD8+ T-세포 및 D) CD56+ NK 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력은 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다. 도 11e는 ELISA 검정에서 P-0531 및 벤치마크-1과 비교하여 IL-2Rβ 및
Figure pct00053
복합체에 대한 P-511의 결합 강도를 도시한다.
도 12는 단일 피하 주사 후 IL-2 변이체 및 벤치마크의 Fc 융합 단백질로 처리된 마우스에서 Treg 세포의 증식 및 확장을 도시한다. 혈액은 증식 및 림프구 표현형의 측정을 위해 표시된 시점에서 수집되었다. (A) 증식 마커 Ki67 양성 Treg 세포의 백분율; (B) 총 CD4+ T-세포 집단에서 Treg 세포의 백분율; (C) 총 혈액 림프구에서 Treg 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. **** p<0.0001; 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 *** p<0.001.
도 13은 단일 피하 주사 후 IL-2 돌연변이체 Fc 융합 단백질 및 벤치마크로 처리된 마우스에서 효과기 T-세포 및 NK 세포의 증식을 도시한다. 혈액은 림프구 증식의 측정을 위해 표시된 시점에서 수집되었다. (A) Ki67 양성 CD4+ T 기존 (Tconv) 세포의 백분율; (B) Ki67 양성 CD8+ T-세포의 백분율; (C) Ki67 양성 NK 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001; *** p<0.001.
도 14는 단일 피하 주사 후 IL-2 돌연변이체 Fc 융합 단백질 및 벤치마크로 처리된 마우스에서 효과기 T-세포 및 NK 세포의 확장을 도시한다. (A-B) 총 CD4+ T-세포(A) 및 총 혈액 림프구(B)에서 CD4+ T 종래의(Tconv) 세포의 백분율. (C) 총 혈액 림프구에서 CD8+ T-세포의 백분율; (D) 총 혈액 림프구에서 NK 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다.
도 15는 IL-2 돌연변이체 Fc 융합 단백질, 및 벤치마크로 처리된 마우스에서 A) Ki67 양성 발현의 백분율, 및 B) 세포 수에 기초한 Tconv 세포에 대한 Treg의 비율을 도시한다. 데이터는 FACS로 획득되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001; * p<0.05.
도 16은 단일 피하 주사 후 IL-2 돌연변이체 Fc 융합 단백질 및 벤치마크로 처리된 마우스에서 Treg 세포 상의 CD25 및 Foxp3의 발현을 도시한다. A) Foxp3 및 B) CD25의 발현 수준을 FACS 분석으로 분석되고 평균 형광 강도(MFI)로 표현되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 각 시점의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001.
도 17은 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511의 단일 주사 후 마우스에서 Treg 세포의 증식 및 확장의 용량 의존 증가를 도시한다. 혈액은 림프구 표현형 및 Ki67 증식 마커의 측정을 위해 표시된 시점에서 수집되었다. A) 증식 마커 Ki67 양성 Treg 세포의 백분율; B) 총 CD4+ T-세포에서 Treg 세포의 백분율; C) 전혈 마이크로리터당 Treg 세포의 수. (D) 각 그룹에 대한 기준선에서 Treg 세포 수의 배수 변화. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현되었다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, *** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05.
도 18은 단일 주사 후 마우스에서 총 림프구에 대한 Treg 세포(A), CD4+ Tconv 세포(B), CD8 T-세포(C) 및 NK 세포(D)의 백분율에 대한 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511의 용량 의존 효과를 도시한다. 혈액은 림프구 표현형을 위해 표시된 시점에서 수집되었다. 데이터는 FACS 분석에 의해 결정되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, ** p<0.01, * p<0.05.
도 19는 P-0511의 단일 주사 후 마우스에서 A) Treg 대 T conv 세포 수의 비율, B) Treg 세포 상의 CD25 발현, 및 C) Treg 세포 상의 Foxp3 발현의 용량 의존 증가를 도시한다. 데이터는 FACS 분석에 의해 결정되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, *** p<0.001, ** p<0.01.
도 20은 야생형(P-0531) 및 벤치마크가 아닌 IL-2 변이체(P-0511 및 P-0512)의 Fc 융합 단백질의 반복 투여를 받은 마우스에서 Treg 세포의 지속적인 증식 및 확장을 도시한다. 화합물은 3일마다 1회(Q3D) s.c. 제공되었고 혈액은 림프구 표현형분석 및 증식 마커 Ki67의 측정을 위해 1차 및 3차 주사 3일 후에 수집되었다. A) Ki67 양성 Treg 세포의 백분율; B) 총 CD4+ T-세포에서 Treg 세포의 백분율; C) 총 혈액 림프구에서 Treg 세포의 백분율. 데이터는 FACS 분석에 의해 결정되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001; * p<0.05.
도 21은 야생형(P-0531) 및 벤치마크가 아닌 IL-2 변이체(P-0511 및 P-0512)의 Fc 융합 단백질의 반복 투여를 받은 마우스에서 Treg 세포 수의 지속적인 상승을 도시한다. 화합물은 3일마다 1회(Q3D) s.c. 제공되었고 혈액은 림프구 표현형분석 및 증식 마커 Ki67의 측정을 위해 1차 및 3차 주사 3일 후에 수집되었다. A) 전혈 마이크로리터당 Treg 세포의 수; B) PBS 대조군과 비교한 Treg 수의 배수 변화; 데이터는 FACS 분석에 의해 결정되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, *** p<0.001, ** p<0.01.
도 22는 야생형(P-0531) 및 벤치마크가 아닌 IL-2 변이체(P-0511 및 P-0512)의 Fc 융합 단백질의 반복 투여를 받은 마우스에서 Treg 대 Tconv의 상승된 비율의 보유를 도시한다. 화합물은 3일마다 1회(Q3D) s.c. 제공되었고 혈액은 Treg 및 Tconv 세포 표현형에 대한 1차 및 3차 주사 3일 후에 수집되었다. 비율은 총 CD4 세포에서 % Treg 및 % Tconv를 기반으로 계산되었다. 데이터는 FACS 분석에 의해 결정되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001.
도 23은 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH) 항원에 의해 유래된 지연형 과민증(DTH)의 마우스 모델에서 P-0511에 의한 항원 유도 염증의 억제를 도시한다. 마우스는 0일째에 KLH 면역화되었고 5일째에 오른쪽 귀에 재도전되었다. 마우스는 -2일에 시작하여 Q3D 또는 Q5D로 P-0511로 처리되었다. KLH 도전(challenge) 후 다양한 시간에 기준선 값에 대한 귀 두께의 변화(Δ 귀 두께)를 사용한 DTH 반응의 동역학은 A) Q3D, 및 B) Q5D 투여 일정에 대해 예시되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 각각의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, *** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05.
도 24는 KLH 항원에 의해 유래된 DTH의 마우스 모델에서 벤치마크-1과 비교하여 P-0511에 의한 항원 유도 염증의 억제를 도시한다. 마우스는 0일째에 KLH 면역화되었고 5일째에 오른쪽 귀에 재도전되었다. 마우스는 -2일째에 화합물 Q5D로 처리되었다. KLH 도전 후 다양한 시간에서 기준 값에 대한 귀 두께의 변화(Δ 귀 두께)를 사용한 DTH 반응의 역학이 예시되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 통계적 분석은 원-웨이 아노바(one-way anova)에 이어 Tukey의 사후 검정으로 수행되었다. 각각의 시점에서 각각의 PBS 그룹과 비교하여 **** p<0.0001, ** p<0.01, * p<0.05.
도 25는 야생형(P-0531) 및 벤치마크-4와 비교하여 P-0573에 의한 A) CD4+ T-세포, B) CD8+ T-세포 및 C) NK 세포의 Ki67 발현의 자극에 있어서 차등 효과를 도시한다. Ki67 발현 백분율의 용량 의존 증가는 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 26은 Treg 선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511 및/또는 상응하는 항체 융합 단백질 P-0536과 비교하여 다양한 IL-2 변이체 이중기능성 작제물에 의한 STAT5 인산화에 대한 차등 효과를 도시한다. CD4+ Treg(a, c 및 e) 및 CD4+ Tconv(b, e 및 f) 세포에 대한 STAT5 인산화의 용량 의존 유도는 FACS 분석에 의한 인간 PBMC 검정에서 결정되었다.
도 27은 IL-2 변이체 이중기능성 작제물(P-0536, P-0546, P-0559, 또는 P-0560) 또는 Treg-선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511의 단일 피하 주사 후 마우스에서 Treg 세포의 증식 및 확장을 도시한다. 혈액은 증식 및 림프구 표현형의 측정을 위해 표시된 시점에서 수집되었다.(A) 증식 마커 Ki67 양성 Treg 세포의 백분율;(B) 총 CD4+ T-세포 집단에서 Treg 세포의 백분율;(C) 총 혈액 림프구에서 Treg 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다.
도 28은 IL-2 변이체 이중기능성 작제물(P-0536, P-0546, P-0559, 또는 P-0560) 또는 Treg-선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511의 단일 피하 주사 후 마우스에서 효과기 T 세포 및 NK 세포의 증식을 도시한다. 혈액은 림프구 증식의 측정을 위해 표시된 시점에서 수집되었다. (A) Ki67 양성 CD4+Foxp3- Tconv 세포의 백분율; (B) Ki67 양성 CD4+CD25+Foxp3-Teff 세포의 백분율; (C) Ki67 양성 CD8+ T-세포의 백분율; (D) Ki67 양성 NK 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다.
도 29는 IL-2 변이체 이중기능성 작제물(P-0536, P-0546, P-0559, 또는 P-0560) 또는 Treg-선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511의 단일 피하 주사 후 마우스에서 효과기 T 세포 및 NK 세포의 확장을 도시한다. (A) 총 혈액 림프구에서 CD4+Foxp3- Tconv 세포의 백분율; (B) 총 혈액 림프구에서 CD4+CD25+Foxp3-Teff 세포의 백분율; (C) 총 혈액 림프구에서 CD8+ T-세포의 백분율; (D) 총 혈액 림프구에서 Ki67 양성 NK 세포의 백분율. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다.
도 30은 IL-2 변이체 이중기능성 작제물(P-0536, P-0546, P-0559, 또는 P-0560) 또는 Treg-선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511로 처리된 마우스에서 A) Ki67 양성 발현의 백분율, 및 B) 세포 수에 기초한 Tconv 세포에 대한 Treg의 비율을 도시한다. 데이터는 FACS로 획득되었으며 평균 ± SEM으로 표현된다.
도 31은 IL-2 변이체 이중기능성 작제물(P-0536, P-0546, P-0559, 또는 P-0560) 또는 Treg-선택적 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511로 처리된 마우스에서 Treg 세포 상의 CD25 및 Foxp3의 발현을 도시한다. A) Foxp3 및 B) CD25의 발현 수준을 FACS 분석으로 분석되고 평균 형광 강도(MFI)로 표현되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다.
하기 실시예는 본 개시를 보다 완전하게 예시하기 위해 제공되지만 그의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1
Treg 세포를 선택적으로 표적화하기 위한 IL-2 변이체의 설계
일 양태에서, 본 발명은 IL-2Rβ 및/또는
Figure pct00054
수용체 서브유닛에 대한 IL-2의 친화도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이에 관한 것이다. 약화된 IL-2Rβ 상호작용의 맥락에서, IL-2Rα 발현에 의해 부여된 Treg의 향상된 IL-2 민감도는 이 세포 서브세트에 대해 현저한 성장 이점을 초래할 수 있다. 결과적으로 이러한 돌연변이는 자가면역 및 염증성 질환에서 Treg 프로모터 역할을 할 수 있다.
변이체는 단백질 데이터 은행(PDB 코드 2B5I)에서 보고된 인간 IL-2 구조를 기반으로 검퓨터 계산으로 설계되었다. IL-2Rβ 또는
Figure pct00055
수용체 서브유닛과 직접 접촉하는 계면에 또는 근처에 있는 잔기에 1 내지 3개의 돌연변이(보존적 및 비보존적 아미노산 치환 도입)를 포함하는 변이체 패널을 설계하였다. 예를 들어, D20은 IL-2Rβ 계면에서 수용체 서브유닛 측쇄에 대한 광범위한 수소 결합 네트워크에 관여한다. 유사하게, N88은 수용체 사슬과 중요한 수소 결합에 관여하는 IL-2/IL-2Rβ 상호작용을 위한 강력한 핫스팟이다. Q126은
Figure pct00056
상호작용에 필수적이며 Q22는 유사하게
Figure pct00057
계면에 있다. 본 발명자들은 상기 언급된 부위 또는 인접 잔기에서의 돌연변이가 IL-2 중간 친화성 수용체
Figure pct00058
와 상호작용하는 능력의 결함을 초래할 수 있음을 상정하였다.
흥미롭게도, 박테리아 독소의 구성요소를 닮은 제안된 '19LDL' 모티프(Baluna R, Rizo 등, Proc Natl Acad Sci 1999; 96:3957-62)는 IL-2Rβ 계면과 중첩한다. 이 '독성 모티프'는 부분적으로 IL-2의 직접적인 혈관 독성을 담당한다. 그 결과, 임계 독성 모티프 잔기 D20의 교체 또는 측접 잔기인 L19 및 L21을 비지방족 잔기로 대체하기 위해 도입된 돌연변이도 독성 모티프를 제거하고 내피 세포 손상을 방지하고 VLS도 크게 감소시킬 것으로 예상되었다.
본 발명에서, 다음의 1 내지 3개의 아미노산 치환(D20T, D20E, D20N, D20Q, D20S, D20Y, D20I, L19Y, L19N, L19R, L19Q, L19H, L19D, L19P, L19S, L21S, L21N, L21R, N88R, N88G, N88I, N88Q, N88E, N88T, N88M, Q126E, Q126L, Q126N, Q126D, Q126M, Q126K, Q126H, Q126Y, Q126R, Q126S, Q126T, Q125E, S125K, S125H, S125W, S125I, Q22N, Q22H, Q22K, Q22Y, Q22I, D20I/N88G, D20I/N88R, D20T/N88R, D20I/N88I, D20T/Q126E, D20T/N88R/Q126E, D20T/Q126L, D20T/N88R/Q126L, L19N/Q126E, L19R/Q126E, L19Y/Q126E, L19H/Q126E, L19Q/Q126E, L19S/Q126E, L19Y/Q126K, L19Y/Q126H, L19Y/Q126Y, L19Y/S125E, L19Y/S125K, L19Y/S125H, L19Y/S125W, L19Y/S125I, L19Y/Q22N, L19Y/Q22H, L19Y/Q22K, L19Y/Q22Y, L19Y/Q22I, L19H/Q126K, L19H/S125I, L19D/S125I, D20E/S25I, D20T/S125I, 및 L19Y/S125I/Q126E, L19H/S125I/Q126E, L19H/S125I/Q126K, L19Q/S125I/Q126E, L19Q/Q126K, L19Q/S125I/Q126K, D20T/S125I/Q126K, L19N/S125I/Q126K, L19N/S125I/Q126E, L19R/S125I/Q126K, L19D/S125I/Q126E, D20E/S125I/Q126E, L19H/S125I/Q126D, L19H/S125I/Q126D, L19H/S125I/Q126H, L19H/S125I/Q126N, L19H/S125I/Q126R, L19H/S125I/Q126S, L19H/S125I/Q126T) 및 L19H/S125I/Q126E 및 다양한 N-말단 결실(서열번호: 288-291)을 갖는 IL-2 변이체(서열번호: 4-43, 113-151, 208-212, 275-292)의 패널은 "GGGSGGGS" 링커(서열번호: 55)를 통해 Fc 동종이량체에 C-말단 융합으로서 발현되었다. D20I, D20I/N88G, D20E 또는 L19N 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체는 또한 강성 "AEAAAKEAAAKEAAAKA" 링커(서열번호: 53)를 통해 Fc 동종이량체에 대한 N-말단 융합체로서 발현되었다. 집합적으로, 이들 IL-2 변이체 Fc 융합 작제물의 서열은 서열번호: 73-112, 152-194, 213-219, 299-305로 열거되어 있다. 동일한 Fc 융합 형식(C-말단 및 N-말단 모두)에서 야생형 IL-2를 갖는 작제물도 제작되었다(서열번호: 71 및 72).
상기 모든 IL-2 변이체 Fc 융합 분자는 IL-2Rα를 고도로 발현하는 세포에 성장 이점을 제공하도록 설계되어, CD4+ 통상적인 T 세포, CD8+ T 세포 및 NK 세포를 비롯한 다른 림프구 증식에 비해 Treg 세포에 대한 선호를 초래한다. 또한 19, 20 또는 21번 위치에서의 돌연변이는 혈관 독성을 담당하는 독성 모티프를 제거할 것으로 예상되므로, 생성된 분자는 Treg 활성화에 대한 향상된 선택성 및 감소된 내피 세포 손상을 포함하여 두 가지 유익한 특성을 가질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 최적의 돌연변이 또는 돌연변이 조합은 Treg 서브세트의 선택적 표적화를 위한 윈도우(window)를 최대화하면서 충분히 높은 효능을 유지하기 위해 손상 수준을 조정하는 데 중요하다.
실시예 2
효과적인 T-세포 및 NK 세포를 위한 개선된 선택성에 대한 IL-2 작제물의 설계
본 발명의 또 다른 양태는 암 요법을 위한 야생형 IL-2에 대한
Figure pct00059
를 발현하는 세포에 비해
Figure pct00060
(IL-2Rα는 아님)를 발현하는 세포에 대한 IL-2 선택성을 개선하는 것이다. 한 가지 접근법은 IL-2Rα에 대한 IL-2의 결합을 감소 또는 제거하여 Treg 세포의 자극을 감소시키는 것이다. IL-2Rα 상호작용 아미노산 R38, F42 및 P65는 IL-2Rα에 대한 결합을 감소시키거나 제거하도록 돌연변이되었다. 또한,
Figure pct00061
폐 내피 세포에 대한 결합에서 IL-2 변이체의 손상은 내피 세포 손상을 방지하고 VLS를 상당히 감소시킬 것으로 예상된다. 표 4F에 열거된 아미노산 치환을 갖는 IL-2 변이체(서열번호: 220-234, 및 293-299)는 "GGGSGGGS" 링커(서열번호: 55)를 통해 Fc 동종이량체에 대한 C-말단 융합체(서열번호: 235-249)로서 발현되었다.
대안적으로,
Figure pct00062
를 발현하는 세포에 비해
Figure pct00063
를 발현하는 세포에 대해 개선된 선택성을 갖는 작제물은 IL-2/IL-2Rα 복합체 Fc 융합을 만들어 달성할 수 있다. 개선된 선택성의 근거는 IL-2/IL-2Rα 복합체 융합이 세포 연관 IL-2Rα에 대한 결합을 요구하지 않고 고친화성 복합체를 형성할 수 있다는 것이다. IL-2 및 IL-2Rα 복합체화는 공유 또는 비공유일 수 있다. 공유 복합체화를 위해,
Figure pct00064
(서열번호: 68)는 유연한 링커(서열번호: 45)를 통해 Fc 폴리펩타이드(서열번호: 45)와 IL-2(서열번호: 3) 사이에 융합되었다. IL-2는 N-말단(서열번호: 69) 또는 C-말단(서열번호: 70)에 있을 수 있다. IL-2를 홀-Fc 사슬(서열번호: 47)의 N-말단 또는 C-말단에 융합하고
Figure pct00065
를 놉-Fc 사슬(서열번호: 46)의 N- 또는 C-말단에 융합하여 비공유 복합체화를 달성하였다. 2개의 생성된 폴리펩타이드(C-말단 융합의 경우 서열번호: 196 및 197)의 공동 발현은 반대 사슬에서
Figure pct00066
와 비공유적으로 복합화된 IL-2를 갖는 이종이량체 Fc 융합 단백질(P-0482)을 생성한다.
실시예 3
IL-2 Fc 융합 작제물의 작제 및 생산
모든 유전자는 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 코돈이었고, 합성되고 수령체 포유동물 발현 벡터(GenScript)로 서브클로닝되었다. 단백질 발현은 CMV 프로모터에 의해 유도되고 합성 SV40 polyA 신호 서열은 CDS의 3' 말단에 존재한다. 선도 서열은 작제물의 N-말단에서 조작되어 분비를 위한 적절한 신호 전달 및 처리를 보장한다.
폴리에틸렌이민(PEI, 25,000 MW 선형, Polysciences)을 사용하여 포유동물 발현 벡터로 현탁액에서 성장하는 HEK293-F 세포를 공동-형질감염시켜 작제물을 생산하였다. 2개 이상의 발현 벡터가 있는 경우, 벡터를 1:1 비율로 형질감염시켰다. 형질감염을 위해, HEK293 세포를 무혈청 FreeStyleTM 293 발현 배지(ThermoFisher)에서 배양하였다. 1000 ml 진탕 플라스크(작업 부피 330ml)에서 생산을 위해, HEK293 세포를 형질감염 24시간 전에 0.8 Х106개의 세포/ml의 밀도로 시딩하였다. 총 330 ㎍의 DNA 발현 벡터를 16.7 ml의 Opti-mem 배지(ThermoFisher)와 혼합하였다. 16.7 ml의 Opti-mem 배지에 희석된 0.33 mg의 PEI를 첨가한 후, 혼합물을 15초 동안 와동시킨 후 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 DNA/PEI 용액을 세포에 첨가하고 8% CO2가 있는 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 나트륨 부티레이트(Millipore Sigma)를 4일째에 세포에 2 mg/L의 최종 농도로 첨가하여 단백질 발현을 지속시키는 데 도움을 주었다. 6일 배양 후, 2200 rpm에서 20분 동안 원심분리에 의한 정제를 위해 상청액을 수집하였다. 용액을 멸균 여과하였다(0.22 ㎛ 필터, Corning). 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 세포 배양 상청액으로부터 분비된 단백질을 정제하였다.
대안적으로, 제조사의 지시에 따라 ExpiCHO 세포(ThermoFisher)에서 작제물을 생성하였다.
친화성 크로마토그래피를 위해, 25 ml의 인산염 완충 식염수(pH 7.2) (ThermoFisher)로 평형화된 HiTrap MabSelectSure 컬럼(CV = 5mL, GE Healthcare)에 각 상청액을 로딩하였다. 결합되지 않은 단백질은 5 컬럼 부피 PBS(pH 7.2)로 세척하여 제거하고 표적 단백질을 25 mM의 시트르산나트륨, 25 mM의 염화나트륨(pH 3.2)으로 용리시켰다. 3%의 1M Tris(pH 10.2)를 첨가하여 단백질 용액을 중화시켰다. CaptoMMC(GE 건강관리), 세라믹 수산화인회석, 또는 세라믹 플루오로인회석 (Bio-Rad)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이온 교환 크로마토그래피 또는 혼합 모드 크로마토그래피도 필요에 따라 단백질 A 물질을 연마하는 데 사용되었다. Amicon®Ultra-15 농축기 10KDa NMWC(Merck Millipore Ltd.)로 표적 단백질을 농축되었다.
정제된 작제물의 순도 및 분자량은 환원제가 있거나 없는 SDS-PAGE 및 Coomassie(ImperialR Stain)로 염색하여 분석하였다. NuPAGE® Pre-Cast 젤 시스템 (4-12% 또는 8-16% Bis-Tris, ThermoFisher)을 제조업체의 지침에 따라 사용하였다. 아미노산 서열에 기초하여 계산된 몰 소광 계수로 나눈 280 nm에서의 UV 흡광도(Nanodrop Spectrophotometer, ThermoFisher)를 측정하여 정제된 단백질 샘플의 단백질 농도를 결정하였다. 작제물의 응집체 함량은 Agilent 1200 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템에서 분석되었다. 샘플을 25℃에서 이동상으로 150 mM의 인산나트륨(pH 7.0)을 사용하여 AdvanceBio 크기 배제 컬럼(300Å, 4.6 x 150mm, 2.7μm, LC 컬럼, Agilent)에 주입하였다.
IL-2 변이체 Fc 융합체의 발현 프로파일 및 응집 경향은 상이한 돌연변이 부위를 갖는 작제물 또는 동일한 돌연변이 부위를 공유하지만 상이한 잔기 치환을 공유하는 돌연변이체 간에 상당히 다르다는 점에 주목할 가치가 있다.
실시예 4
IL-2의 단일 아미노산 치환은 융합 화합물의 발달성에서의 보편적인 개선을 야기한다
원하는 생물학적 특성을 가진 변이체 단백질을 생성하는 돌연변이 조합을 찾기 위한 엔지니어링 접근 방식은 IL-2에 적용할 때 심각한 문제에 직면하였다. 자연적으로 발생하는 IL-2 단백질은 그다지 안정적이지 않고 응집되기 쉬운 경향이 있는 것으로 당업계에 알려져 있다. 이는 본 발명자들의 실험에서 야생형 IL-2 Fc 융합 단백질(P-0250)이 도 1a에 도시된 SEC 크로마토그램에 의해 예시된, 높은 응집 성향을 갖는 낮은 수준(HEK-293F 세포에서 일시적으로 약 3 mg/L)으로 발현되었음을 입증하였다. 원하는 생물학적 활성을 목표로 하는 IL-2의 아미노산 치환으로 인해 공학적 노력은 일반적으로 훨씬 덜 안정적인 돌연변이체 단백질을 초래하였다. 현재 작업의 IL-2 변이체의 상당 부분은 극도로 낮은 수준으로 발현되었으며 일부 변이체는 응집 경향이 훨씬 더 높았으며, 도 1b에 도시된 P-0318(서열번호: 97)의 SEC 크로마토그램으로 예시된다. 이는 치료제의 제조 및 보관에 문제가 있다.
IL-2 변이체 Fc 융합체의 발현 프로파일 및 응집 경향은 상이한 돌연변이 부위를 갖는 작제물 또는 동일한 돌연변이 부위를 공유하지만 상이한 잔기 치환을 공유하는 돌연변이체 중에서 상당히 다르다는 것으로 관찰되었다. 이 관찰은 P-0317(서열번호 96) 및 P-0318에 의해 예시된다. 두 변이체 융합은 잔기 20과 88에서 동일한 돌연변이 부위를 공유하고 하나의 아미노산만 다르다. P-0317은 D20I 및 N88R의 아미노산 치환을 보유하는 반면 P-0318은 D20I 및 N88I 돌연변이를 함유한다. 두 변이체 융합은 유사하게 낮은 수준으로 발현되었다. 도 1b에서 볼 수 있듯이 P-0318은 매우 응집되기 쉽다: 65% 고분자량 종으로 크로마토그램에서 마이너 종으로 예상되는 피크를 만들고 화살표로 표시하였다. 대조적으로, P-0317은 7.5% 응집체로 비교적 순수한다(도 1c). N88R 돌연변이는 생성된 융합 단백질의 응집 경향을 감소시킬 수 있다고 추론될 것이다. 그러나, N88R 단일 돌연변이 또는 D20T/N88R 이중 돌연변이가 있는 IL-2, 생성된 융합 단백질, P-0254(서열번호: 73) 및 P-0324(서열번호: 98)는 각각 30-40%로 응집 경향이 있었다. 이것은 단백질 안정성에 대한 개별 아미노산 치환의 기여가 상황에 따라 달라지는 것으로 보인다는 것을 시사한다.
IL-2로의 아미노산 치환이 일반적으로 덜 안정적인 단백질을 초래한다는 사실은 단백질 안정성에 대한 상이한 잔기 치환의 예측할 수 없는 기여에 의해 더욱 복잡해졌다. 따라서 개선된 안정성, 더 높은 발현 수준 및 더 낮은 응집 경향을 포함하여 단백질 발달성을 보편적으로 향상시킬 수 있는 잔기 치환(들)을 찾는 것이 매우 바람직하다.
잔기가
Figure pct00067
상호작용에 필수적인 Q126에 바로 근접하기 때문에 125번 위치에서의 아미노산 치환은 원래 IL-2 선택성을 조정하는 것을 목표로 하였다. 자연 발생 IL-2는 프로류킨에서 세린으로 대체된 위치 125에서 쌍을 이루지 않은 시스테인을 함유하고, S125는 본 발명에서 야생형 IL-2 잔기로 간주된다. 125번 위치에 알라닌 치환을 함유하는 IL-2도 널리 사용된다. 125번 위치의 시스테인에 대한 세린 또는 알라닌의 치환이 완전한 생물학적 활성을 유지하였기 때문에, Glu, Lys, Try, His, 및 Ile를 포함하는 부피가 큰 하전된 또는 소수성 잔기를 125번 위치에 도입하여 변경된 생물학적 활성을 달성하기 위해 Q126과
Figure pct00068
의 상호작용을 방해하는 것을 목표로 하는 P-0372의 Ser(서열번호: 81)을 대체하였다. P-0471(서열번호: 183)을 제외한 모든 생성된 융합 분자는 특성화하기에는 너무 낮은 수준으로 발현되었다. 대조적으로, P-0471은, 상당히 더 높은 수준(19.3 mg/L 대 4.0 mg/L 역가)에서 발현되고 응집 성향(1% 대 21.7% 응집)이 크게 감소된 그의 S125 대응물(P-0372)과 비교할 때, 특히 생성물 순도에 대한 현상성의 인상적인 개선은 125번 위치에서의 이소류신 치환에 의한 이러한 향상이 상이한 돌연변이 환경에서 재현될 수 있는지의 여부를 평가하도록 촉진하였다.
따라서 S125I 치환은 다수의 IL-2 변이체 Fc 융합 분자에 도입되었다. IL-2에 Ile-125를 보유하는 작제물을 Ser-125 대응물과 동일한 벡터 및 동일한 배양 조건에서 발현시키고 MabSelectSure를 사용하여 정제하였다. mg/L의 발현 수준 및 예시적인 분자의 응집%에서 SEC 크로마토그래피에 의해 평가된 순도는 표 6에 요약되어 있다. 표 6의 동일한 행에 있는 두 분자는 동일한 다른 아미노산 치환(들)을 공유하고 잔기 125에서만 세린 또는 이소류신이 다르다. 예로서, P-0447(서열번호: 173)과 이에 상응하는 Ile-125 대응물 P-0511(서열번호: 213)의 SEC 크로마토그램 및 SDS-PAGE 사진이 도 1d 및 1e에 추가로 예시되었다. 125번 위치의 이소류신 치환이 발현 수준을 4~11배 향상시키고 균일하게 낮은 응집 성향을 가져온다는 것은 표 6에서 명백하다.
Figure pct00069
125번 위치에서의 이소류신 치환이 IL-2 융합 작제물의 발달성에 있어서 보편적인 개선을 초래한다는 것이 본 발명으로부터 명백하다. 이러한 발견은 미미하게 안정한 야생형 IL-2를 변경하는 것이 전형적으로 심지어 덜 무른 돌연변이 단백질을 초래한다는 사실로 인해 요망되는 생물학적 특성을 위한 IL-2의 조작으로서 특히 가치가 있다. IL-2 조작의 고유한 문제는 125번 위치에서 이소류신으로 단일 아미노산 치환에 의해 완화될 수 있다.
실시예 5
Treg 림프구에 대한 차등 선택성을 나타내는 단일 아미노산 치환의 IL-2 변이체의 확인
단일 아미노산 치환은 수용체 서브유닛(들) β 또는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
와 상호작용하는 아미노산에 상응하는 위치에서 IL-2에 도입되었다. 이러한 치환은 중간 친화성
Figure pct00072
복합체를 통해 IL-2 신호전달 능력을 감소시키고 고친화성
Figure pct00073
로부터 신호전달 특이성을 부여하는 것을 목표로 하였다. 단일 아미노산 치환을 함유하는 IL-2 변이체를 CD4 양성 Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 차별적으로 자극하는 능력에 대해 조사하였다. STAT5는 IL-2가 막횡단 IL-2 수용체에 결합할 때 다운스트림 신호전달 캐스케이드에 관여하는 것으로 알려져 있다. 정의된 림프구 하위집단에서 STAT5의 인산화를 신선한 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 측정하고, 포크헤드 전사 인자 FOXP3를 사용하여 FACS 분석에서 Treg 집단을 확인하였다.
간략하게, 건강한 공여체의 버피 코트로부터 Ficoll-Hypaque 원심분리에 의해 인간 PBMC를 분리하였다. PBMC는 1시간 동안 4℃에서 무혈청 MACS 완충액에서 결핍되었다. 그 다음 2 Х 105 PBMC를 37℃에서 30분 동안 시험 화합물의 연속 희석액으로 처리하였다. 세포를 고정하고 Foxp3/전사 인자 염색 완충액 세트(EBIO)로 1X Foxp3 고정/침투 작업 용액과 함께 30분 동안 인큐베이션하고 1X 투과 완충액으로 세척하여 투과화하였다. 세포를 추가로 Cytofix 완충액으로 고정하고 Perm Buffer III(BD Biosciences)로 투과화시킨 후 세척하였다. 인간 TruStain FcX(1:50 희석)를 첨가하여 Fc 수용체를 차단한 후, 세포를 실온에서 45분 동안 제조업체가 권장하는 농도에서 항-CD25-PE, 항-FOXP3-APC, 항-pSTAT5-FITC, 및 항-CD4-PerCP-Cy5.5 항체의 혼합물로 염색하였다. 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 세척하고, FACS 완충액에 재현탁하고, 유동 세포측정에 의해 분석하였다. 유동 세포측정 데이터는 Treg 및 CD4 기존 T-세포 서브세트에 대해 각각 CD4+/Foxp3+/CD25높은 및 CD4+/Foxp3-/CD25낮은 그룹으로 게이팅되었다. 데이터는 게이팅된 모집단에서 pStat5 양성 세포의 백분율로 표현된다.
도 2는 야생형 융합 단백질과 비교하여 CD4 양성 Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화에 대한 IL-2 변이체의 예시적인 Fc 융합 단백질의 용량-반응 효과를 보여준다. 야생형 IL-2 Fc 융합 단백질(P-0250)은 Treg 및 Teff 세포 모두에서 각각 0.1 pM 및 25.4 pM의 EC50 값으로 STAT5 인산화를 유도하였다. 야생형 IL-2의 효능은 Treg 세포에서 고친화성 삼량체 수용체의 더 높은 발현 수준과 일치하여 CD4+ Tconv 세포에서보다 Treg 세포에서 약 250배 더 컸다.
위치 20에서 아스파르트산의 다양한 치환, P-0364(D20E), p-0363(D20T), P-0365(D2ON), P-0366(D 20Q) 및 P-O367(D 2OS)은 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 능력을 입증한 반면, 이러한 활성은 CD4+ Tconv 세포에서 크게 감소되거나 폐기되었다(도 2a 및 2b). 이러한 변이체는 자가면역 질환의 치료를 위해 Treg 세포를 활성화하기 위한 잠재적으로 Treg 편향된 IL-2 제제이다. 또한 제안된 독소 유사 모티프의 중요한 잔기인 D20의 돌연변이는 독성 모티프를 제거하고 내피 세포 손상을 방지할 것으로 예상된다. 따라서 이러한 변이체는 VLS에 대한 안전성 프로파일이 개선된 Treg 선택적 활성을 가질 것으로 예상된다. 또한, P-0368은 생물학적 활성을 보여주지 않았다(도 2a 및 2b).
도 3은 각각 V91K 및 N88R 돌연변이를 보유하는 벤치마크-1 및 벤치마크-2 화합물과 비교하여 CD4 양성 Treg 및 CD4+ Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 IL-2 변이체 P-0375(N88Q)의 능력을 보여준다. N88Q 변이체의 활성 프로파일은 벤치마크-1의 활성 프로파일과 유사하였다.
도 4는 야생형과 비교하여 19번 위치에서 다양한 돌연변이를 지닌 IL-2 변이체의 생물학적 활성을 보여준다. 변이체 P-0372(L19Y), P-0373(L19N), P-0374(L19R), P-0423(L19Q), P-0424(L19H), 및 P-0427(L19S)은 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는데 있어 야생형과 유사한 활성을 입증하였다(도 4a 및 4c). 변이체 P-0372, P-0374, P-0423 및 P-0427도 CD4+ Tconv 세포에서 생물학적 활성을 크게 보유한 반면(도 4b 및 4d), 이러한 활성은 변이체 P-0373 및 P-0424에 대해 CD4+ Tconv에서 감소하였다. 돌연변이 P-0425(L19D)는 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어 효능이 약간 감소한 반면, CD4+ Tconv 세포에서는 이러한 활성이 크게 손상되었다(도 4c 및 4d). 돌연변이체 P-0373, P-0424 및 P-0425에 의한 CD4+ Tconv 세포에 대한 Treg 세포의 입증된 선택적 활성화, 특히 P-0373 및 P-0425의 Treg 서브세트의 선택적 표적화를 위한 넓은 윈도우는 이들을 잠재적인 Treg 편향된 IL-2 제제가 자가면역 질환 치료를 위해 Treg 세포를 활성화하도록 한다. 중요하게는, L19는 제안된 독소 유사 모티프의 일부이며 이 부위의 돌연변이도 감소된 VLS와 함께 개선된 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다.
실시예 6
Treg 림프구에 대한 차등 선택성을 위한 IL-2의 IL-2Rα 및
Figure pct00074
표적화 아미노산 치환의 조합
실시예 4에서 IL-2Rβ 또는
Figure pct00075
수용체 서브유닛에 대한 IL-2의 친화성을 약화시키는 것을 목표로 하는 지시된 돌연변이가 Treg 림프구에 대해 차등 선택성을 갖는 IL-2 돌연변이체를 생성할 수 있음이 입증되었다. 그 다음 β 수용체를 표적으로 하는 하나의 아미노산 치환(들)과
Figure pct00076
수용체를 표적으로 하는 다른 치환(들)을 결합하여 IL-2Rβ 및
Figure pct00077
수용체 서브유닛 모두에 대한 IL-2의 친화도를 조절하면 원하는 Treg 림프구에 대한 원하는 효능 및 선택성 윈도우를 얻을 수 있다고 추론하였다.
이러한 근거는 도 5에서 입증되었다. 도 5a 및 5b는 야생형 IL-2 융합 단백질 P-0250과 비교하여 Treg 및 CD4+ Tconv 세포에서 STAT5 인산화에 대한 IL-2Rβ 표적화 변이체 P-0372(L19Y)의 효과를 보여준다. 유사하게, 도 5c 및 5d는
Figure pct00078
수용체와의 상호작용을 방해하기 위해 표적화하는 아미노산 치환을 보유하는 P-0303(Q126E)에 대한 STAT5 인산화 활성을 보여준다. 데이터는, 각각의 단일 아미노 치환이 pSTAT5 활성화 효능에 최소한의 영향을 미쳤지만 야생형에 비해 Treg 림프구 서브세트에 대해 약간 개선된 선택적 윈도우만을 보여주었다는 것을 시사하였다. Treg 세포의 선택적 활성화를 위한 윈도우는 도 5e 및 5f에서 입증된 바와 같이 P-0419에서 L19Y 및 Q126E 돌연변이를 조합함으로써 상당히 넓어졌다. Treg 활성화 효능은 주로 P-0419에서 보존되었으며 P-0419 변이체의 활성 프로파일은 V91K 돌연변이를 함유하는 벤치마크-1 분자의 활성 프로파일과 매우 견줄만하였다. 이 전략은, 19L이 또한 제안된 독소 유사 모티프의 일부이고 이 부위의 돌연변이가 감소된 VLS와 함께 개선된 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상되기 때문에 특히 매력적이다.
β 수용체를 표적으로 하는 하나의 아미노산 치환과
Figure pct00079
수용체를 표적으로 하는 다른 치환을 조합하면 항상 원하는 효능 및 선택성 윈도우를 얻을 수 있는 것은 아니다. 각 양태에 대해 적절한 양의 활동 조절이 필요하다. 도 6a 및 6b의 4개의 IL-2 변이체는 베타 수용체를 표적으로 하는 동일한 L19Y 치환을 공유하며,
Figure pct00080
수용체를 표적으로 하도록 설계된 추가 돌연변이는 각각 P-0419에서 Q126E, P-0464에서 Q126K, P-0471에서 S125I, 및 P-0474에서 Q22K이다. 모든 돌연변이체는 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어 견줄만한 효능을 보유했지만(도 6a), 이러한 활성은 CD4+ Tconv 세포에서 상당히 다양하여(도 6b), 조합 아미노산 치환을 통해 Treg 활성화의 선택성을 조정하는 차등 능력을 입증하였다.
Treg 서브세트에 대해 편향된 특이성을 이미 입증한 IL-2 변이체에 Q126E 치환을 조합하여 추가 수용체 약화를 배합하면 Treg 세포에 대해 상당히 감소될 수 있다. 바람직하지 않은 것처럼 보이지만 광범위한 효능 범위의 Treg 선택적 IL-2 변이체를 생성한다. (도 6c 및 6d)에서 입증된 바와 같이, 변이체 P-0373(L19N) 및 P-0363(D20T) 모두 Treg 세포에 대해 이미 일부 또는 상당한 편향된 선택적 윈도우를 보여주었다(도 6c 및 6d). 추가 Q126E 치환이 있는 각각의 대응물인 P-0417 및 P-0322는 Treg 세포 활성화에서 현저한 감소된 효능을 보여주었다. 마찬가지로, P-0860(IL-2 L19D/S125I/Q125E 돌연변이 보유) 및 P-0859(L19N/S125I/Q125E)는 Treg 세포 활성화에서 상이한 수준의 효능 약화를 보여주었다(도 6e). P-0511(IL-2 L19H/S125I/Q125E 돌연변이 보유)과 비교하여, L19H 대신 L19D를 치환하면 Treg 세포 반응성이 8500배 감소하였다(6226 pM 대 0.74 pM).
도 6e의 데이터는 약한 화합물이 더 낮은 신호전달 진폭을 유도함을 추가로 시사하였다. P-0860에 의한 STAT5 인산화의 가능한 최대 효과는 P-0511에 의해 달성될 수 있는 것보다 현저히 낮았지만 신호전달 강도는 P-0859에 대해 적당히 감소하였다. 이러한 화합물은 부분 효능제로 기능할 수 있다. 신호전달 진폭의 미세 조정을 가능하게 하는 아미노산 치환의 최적 조합에 의해 상이한 신호전달 강도의 추가 부분 효능제가 생성될 수 있다. 따라서 Treg 세포에 대한 원하는 효능, 신호전달 강도 및 편향된 특이성으로 활성을 조정하기 위해 올바른 잔기 치환 조합을 찾는 것이 중요하다.
또한, Treg 세포에 대한 효능 약화 및 선택성은 아미노산 결실에 의해 달성될 수도 있다. 5, 7 또는 9개 아미노산의 N-말단 결실을 P-0511에 도입하여 각각 P-0862, P-0863 및 P-0864를 만들었다. 도 6f에 도시된 바와 같이, 5- 및 7-aa 결실은 효능을 완전히 유지한 반면, 9-aa 결실은 25배 활성 손상을 초래하였다(18 pM 대 0.74 pM). Treg 세포에 대한 다양한 효능, 신호전달 강도 및 특이성을 갖는 다양한 IL-2 변이체가 N-말단에서 8 내지 10개 아미노산의 아미노산 결실로 원하는 활성 프로파일에 대해 추가로 조정될 수 있을 것으로 예상된다.
P-0447(L19H/Q126E), P-0448(L19Q/Q126E) 및 P-0449(L19S/Q126E)를 포함하여 부위 L19 및 Q126에서 이중 아미노산 치환을 보유하는 추가 변이체를 평가하고 활성을 도 7a 내지 7d에서 보여주었다. 1개의 단일 아미노산 치환 P-0424(L19H) 및 P-0303(Q126E)을 각각 함유하는 IL-2 변이체와 비교하여, 2개의 아미노산 치환 p-0447(L19H, Q126)의 조합을 보유하는 변이체는 Treg 세포에서 STAT5 인산화의 자극에서 강력한 생물학적 활성을 입증하였지만, 이러한 활성은 Tconv 세포에서 거의 완전히 폐기되었다(도 7a 및 7b). 두 가지 벤치마크 화합물과 비교하여 P-0419, P-0447, P-0448 및 P-0449를 평가하는 별도의 연구에서, 4가지 변이체 모두 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어 상당한 효능을 보여주었지만 이러한 활성은 CD4+ Tconv 세포에서 크게 폐기되었다(도 7c 및 7d). P-0419는 벤치마크-1에 필적하는 활성 프로파일을 가지며, 이는 도 5e 및 5f에서 유사하게 입증된 반면, Treg 세포에 대한 효능 및 선택성 윈도우의 관점에서 P-O447, P-0548 및 P-0649는 벤치마크-2와 동등하다.
모든 이들 돌연변이체는 자가면역 질환의 치료를 위해 Treg 세포를 활성화하기 위한 잠재적으로 Treg 편향된 IL-2 제제이다. 또한, 이들 돌연변이체는 또한 잠재적인 독성 모티프의 제거로 인해 감소된 VLS와 함께 개선된 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다.
실시예 7
125번 위치에서 이소류신 치환이 있는 IL-2 변이체는 완전한 생물학적 활성을 보유한다
125번 위치에서의 이소류신 치환이 IL-2 융합 작제물의 발달성에 있어서 보편적인 개선을 초래한다는 것은 실시예 3에 보여졌다. S125I 치환을 IL-2 조작의 발생 가능성 문제를 완화시키기 위한 실행가능한 접근법으로 만들기 위해, 이러한 아미노산 대체가 그의 Ser-125 대응물과 비교하여 생성된 융합 단백질의 생물학적 활성을 손상시키지 않는다는 것을 입증하는 것이 중요하다.
그 다음 S125I 치환은 수용체 서브유닛(들) β 또는
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
를 표적으로 하는 1 또는 2개의 돌연변이를 이미 보유하고 있는 야생형 IL-2 또는 IL-2 변이체에 도입되었다. 125번 위치에 이소류신을 함유하는 생성된 IL-2 변이체는 125번 위치에 있는 각각의 세린 대응물과 비교하여 Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 자극하는 능력에 대해 시험되었다. 표 7은 Treg 세포에서 IL-2 변이체의 효능 및 선택성을 열거한다. 표 7의 동일한 행에 있는 두 분자는 동일한 다른 아미노산 치환(들)을 공유하고 125번 위치에서만 세린 또는 이소류신과 다르다. 데이터는 S125I 치환이 Treg 특이성을 변경하지 않고 시험된 다양한 IL-2 변이체의 생물학적 활성을 완전히 유지하거나 약간 개선했음을 입증하였다.
Figure pct00083
3개의 예시적인 작제물, P-0250, P-0424 및 P-0447 및 이들의 S125I 등가물: P-0531, P-0491, 및 P-0511로부터의 데이터는 각각 도 8에 보여진다. P-0250은 야생형 IL-2 Fc 융합 분자이고, P-0424는 1개의 아미노산 치환 L19H를 포함하고, P-0447은 2개의 아미노산 치환 L19H/Q126E를 포함한다. Treg 및 CD4+ Tconv 세포에서 STAT5 인산화에 대한 용량 의존 효과는 도 8에 예시된다. 도 8a 내지 8f에 나타낸 바와 같이, S125I 치환은 P-0531 및 P-0491에 대한 Treg 선택성을 변경하지 않으면서 3개의 시험된 화합물의 효능을 약간 증가시켰고; P-0511의 경우, S125I 치환은 Treg 선택성 윈도우를 더욱 넓혔다.
따라서 데이터는 IL-2에서의 S125I 치환이 상이한 돌연변이 맥락의 IL-2 융합 단백질의 IL-2 활성 프로파일을 유지한다는 것을 입증하였다. 요약하면, IL-2의 125번 위치에서 이소류신 치환은 IL-2, IL-2 융합, IL-2 변이체 및 IL-2 변이체 융합에 대한 보편적 개발 가능성 개선(생산 수율 증가, 응집 감소, 면역원성 잠재력 감소) 및 생물학적 활성 및 선택성의 완전한 보유를 초래하였다. 이 특정 아미노산 치환은 고유한 IL-2 엔지니어링 문제를 해결하기 위한 실행 가능한 완화 전략을 나타낸다.
실시예 8
CD25+CD4+ T-세포, CD8 세포독성 T-세포 및 NK 세포에 대한 IL-2 변이체의 효과
CD4 양성 Treg(CD4+/Foxp3+/CD25높은) 대 Tconv(CD4+/Foxp3-/CD25낮은) 세포에서 Stat5 인산화를 차등적으로 자극하는 능력에 대해 평가되는 것 외에도, 야생형 IL-2(P-0250) 및 각각 V91K, N88R 및 N88D를 함유하는 3개의 IL-2 벤치마크 분자와 비교하여, CD4 양성 Teff(CD4+/Foxp3-/CD25+), CD8 세포독성 T 이펙터 및 NK 세포를 포함하는, 다른 이펙터 T 및 NK 세포 자극에 대한 그의 능력에 대해 2개의 변이체, P-0511 및 P-0.0512를 추가로 검정하였다.
본 발명의 IL-2 변이체는
Figure pct00084
상호작용을 약화시켰고, 이들 변이체에 의한 CD4+ Tconv 대 Treg의 현저한 성장 이점은 Treg에서의 높은 구성적 IL-2Rα (CD25) 발현에 의해 부여되었다. CD25 발현은 면역 자극 후 CD4+ T 효과기 세포에서 유도될 수 있다. 따라서 IL-2 변이체가 다른 CD25+ 림프구 서브세트에 비해 Treg 특이성을 보유하는지 확인하는 것이 바람직하다. CD25의 중간 내지 높은 발현 수준을 갖는 예시적인 림프구 서브세트는 CD4+ 효과기 T-세포(Teff)를 포함한다.
인간 PBMC 세포를 시험 화합물의 연속 희석액으로 처리하고, 고정 및 투과화하고, 세척하고, 항-CD25-PE, 항-FOXP3-APC, 항-pSTAT5-FITC, 및 항-CD4-PerCP-Cy5.5 항체의 혼합물로 염색한 후, 유동 세포측정 분석은 Treg, CD4 효과기 및 CD4 나이브 T-세포 서브세트에 대해 각각 CD4+/Foxp3+/CD25+, CD4+/Foxp3-/CD25+, CD4+/Foxp3-/CD25- 그룹으로 게이팅되었다. 데이터는 게이팅된 모집단에서 pStat5 양성 세포의 백분율로 표시되며 도 9에 예시된다. P-0512는 3개의 T-세포 서브세트 모두에 대해 벤치마크-1과 유사한 활성 프로파일을 갖는 반면, P-511은 Teff 및 나이브 CD4 T 세포 둘 다에 비해 Treg 세포에 대한 효능 및 선택성 윈도우 면에서 벤치마크-2 및 -3 둘 다보다 우수하다. 벤치마크-2는 3개의 서브세트 각각을 활성화하는 데 훨씬 더 약한 효능을 보였다. Teff에 대한 중간 수준에서 높은 수준의 CD25 발현에도 불구하고,
Figure pct00085
상호작용이 약화된 IL-2 변이체, 특히 P-0511에 의한 Teff보다 Treg의 우선적 활성화가 도 9a 및 9b에서 명확하게 입증되었다.
또한, P-0511 및 P-0512는 야생형 및 벤치마크 분자와 비교하여 NK 및 CD8+ T-세포 증식을 자극하는 능력에 대해 시험되었다. 세포내 형광 표지 카복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르(CFSE) 방법이 이용되었다. 간략하게, 인간 PBMC(1 Х 105개의 세포/웰)를 CFSE로 표지하고, 96웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 상이한 IL-2 화합물의 농도를 증가시키면서 인큐베이션하였다. 그 다음, 세포를 인큐베이션 5일 또는 7일 후에 수확하고 NK 세포에 대한 항-CD56-APC 항체 또는 CD8+ T-세포에 대한 항-CD8-APC 항체로 염색하고; 그리고 유동 세포측정으로 분석하였다. 데이터는 분할된 세포의 백분율로 표시되며 CD8+ T-세포 증식에 대해서는 도 10a에, NK 세포 증식에 대해서는 도 10b에 예시되어 있다.
예상대로 모든 IL-2 변이체는 야생형 IL-2 융합 분자인 P-0250과 비교하여 CD8+ T 및 NK 세포 모두를 자극하는 데 약화된 효능을 보였다. STAT5 인산화 분석의 관찰 결과(도 9)와 확증되어, P-0512는 벤치마크-1과 유사한 활성 프로파일을 갖고 P-511은 두 림프구 서브세트에 대한 효능 관점에서 벤치마크-3과 동등하지만 벤치마크-2는 훨씬 약한 효능을 보였다.
CD8+ T 및 NK를 포함하는 CD4+ T-세포 서브세트 이외의 다른 반응자 세포에 대한 P-0511에 의한 Stat5 인산화 활성을 야생형 P-0250의 S125I 등가물인 P-0531과 비교하였다. P-0511은 P-0531 야생형 융합(도 11a)과 유사하게 Treg 세포에서 STAT5 인산화의 자극에 있어서 엄청난 활성을 나타내었지만, 이러한 활성은 CD4+ Tconv(도 11b), CD8+ T(도 11c) 및 NK(도 11d) 세포에서 거의 완전히 폐기되었다. CD4+ Tconv, CD8+ T 및 NK 세포에서 발현되는 IL-2 수용체는 주로
Figure pct00086
및
Figure pct00087
를 포함하는 이량체 IL-2R이다. CD8+ T 및 NK 세포에서 P-0511에 의한 유의하게 감소된 pSTAT5 신호전달이 IL-2Rα 및
Figure pct00088
와의 손상된 상호작용으로 인한 것임을 확인하기 위해 ELISA 검정이 개발되었다.
간략하게, 이종이량체 Fc 사슬을 통한
Figure pct00089
(NP_000869) 및
Figure pct00090
(NP_000197)의 비공유 복합체를 Nunc Maxisorp 96-웰 마이크로플레이트의 웰에 2 ㎍/웰로 코팅하였다. 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 슈퍼블록(ThermoFisher)으로 차단한 후, 100 또는 270 nM에서 시작하는 IL-2 Fc 융합 단백질의 3배 연속 희석액을 100 ㎕/웰로 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 1㎍/ml의 비오틴 마우스 항-인간 IL-2 Ab(BD BioSciences)를 각 웰에 첨가한 다음 1㎍/ml의 HRP-Avidin(ThermoFisher)과 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 완전히 흡인하고 각 단계 후에 PBS/0.05% Tween-20으로 3회 세척하였다. 마지막으로, 100 ㎕의 TMB 기질을 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 암실에서 10분 동안 실온에서 발달시키고, 정지 용액(2N 황산, Ricca Chemical) 100 ㎕/웰을 첨가하였다. 흡광도는 450 nm에서 측정되었고; 곡선은 Prism 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 적합화했고 도 11e에 예시되어 있다.
도 11e에 도시된 바와 같이, 발달성이 개선된 야생형 IL-2 융합 단백질 P-0531은 서브 나노몰 친화도로 IL-2 이량체 수용체 복합체에 결합되었고(EC50 = 0.06 nM); 벤치마크-1 분자는 감소된 결합(EC50 = 1.6 nM)을 보여주었으며, 이는 CD8+ T 및 NK 세포에서 STAT5 인산화를 자극함에 있어 그에 따라 감소된 효능과 일치하였다(도 10a 및 b). 대조적으로, P-0511은 IL-2Rβ 및
Figure pct00091
복합체에 주목할만한 결합을 나타내지 않았으며, 이는 β 및
Figure pct00092
수용체 서브유닛과의 계면에서 P-511의 두 가지 IL-2 돌연변이가 복합체와의 상호작용을 극적으로 손상시켰음을 나타낸다. 이량체 IL-2 수용체 복합체에 대한 결합이 사실상 폐기됨에 따라, P-0511이 야생형 IL-2 융합체와 비교하여 Treg에서 약간 감소된 활성만 나타내었다는 것이 현저하다. P-0511은 Treg 림프구에 대해 원하는 효능 및 선택성 윈도우를 가진 IL-2 변이체를 예시한다.
요약하면, 표 4A 내지 4H에 열거된 IL-2 변이체의 스펙트럼을 구축하고, 발현시키고, 시험관내 검정에서 시험하였다. Treg에서 예시적인 IL-2 변이체 대 CD4+ Tconv, CD4+ Teff, CD8+ T 및 NK 세포를 포함하는 다른 림프구 서브세트의 생물학적 활성이 도 2 내지 11에서 입증되었다. 많은 변이체는 Tconv 세포 및 기타 림프구 서브세트에 대한 활성이 감소되거나 폐기된 Treg 세포에 대해 높은 효능을 보유하였다. 일부 변이체는 벤치마크-1과 유사한 활동 프로파일을 가지고 있고 다른 것은 벤치마크 2 또는 3의 활동 기능과 유사하다. 또한, 다수의 IL-2 변이체는 VLS를 감소시키기 위해 제안된 독소 유사 모티프를 제거하였다. 중요하게는, S125I 아미노산 치환의 통합은 Treg 세포에서 생물학적 활성 및 선택성을 유지하면서 우수한 발달 프로파일을 갖는 IL-2 변이체 융합을 생성하였다. 이러한 변이체는 개선된 안전성 프로파일로 자가면역 질환 치료를 위한 잠재적으로 Treg 편향된 IL-2 제제이다.
실시예 9
IL-2 변이체의 Fc 융합 단백질은 마우스에서 Treg 세포를 우선적으로 증식하고 확장시킨다
IL-2 변이체 Fc 융합 단백질을 마우스에 투여하고 조절 T-세포(CD4+CD25+FoxP3+ T-세포)를 효과기 T-세포 및 NK 세포보다 우선적으로 증식 및 확장하는 능력을 생체내에서 측정하였다.
암컷 C57/BL6 마우스(7주령)는 Charles River Laboratory에서 제공되어 연구 전 최소 7일 동안 집에서 적응되었다. 비히클(PBS), 0.3 mg/kg의 각 시험 화합물 또는 IL-2 벤치마크 화합물을 0일째에 마우스에 피하 투여하였다. 말초 혈액 샘플을 처리 후 3, 5 및 7일째에 헤파린 처리된 튜브에 수집하였다. 각 그룹은 6마리의 마우스를 포함하고 처리 2일 전(-2일) 기준 혈액을 수집하였다. 적혈구 용해 후, 총 생존가능 단핵 혈액 세포를 트리판 블루 죽은 세포 배제법으로 계수하고, 유동 세포측정 분석을 사용하여 면역 세포 표현형 및 Ki67 증식 마커에 대한 세포내 염색을 진행하였다. 다음과 같이 열거된 두 개의 항체 패널로 세포를 별도로 염색하였다: 1) CD4+ T-조절 세포(Treg)에 대한 항-마우스 Foxp3-FITC, Ki67-PE, 항-마우스 CD25-APC 및 항-마우스 CD4-Percpcy5.5(1:50 희석); 2) CD8+T 및 NK 세포에 대한 항-마우스 CD3-FITC, Ki67-PE, 항-마우스 CD335-APC 및 항-마우스 CD8-Percpcy5.5(1:50 희석).
모든 시험된 IL-2 화합물은 증가된 Ki67 양성 Treg 세포 및 총 CD4+ T-세포 또는 총 림프구에 대한 증가된 Treg 백분율에 의해 입증된 바와 같이 Treg 세포 증식 및 확장을 자극하였다(도 12a 내지 12c). 효과는 주사 3일 후에 관찰되었으며 단일 주사 후 5일 또는 7일까지 지속되었다. 벤치마크-1이 Treg 인산화 유도에 있어 IL-2 변이체 중에서 가장 높은 효능을 일관되게 나타내었다는 생체 외 관찰과 대조적으로, 시험된 3가지 변이체 P-0511, P-0512 및 P-0514 모두는 마우스의 벤치마크보다 Treg 세포 증식 및 확장의 자극에서 보다 강력한 생체내 효능을 입증하였다. P-0511, P-0512 및 P-0514는 유사한 활성을 나타내었다. 3개의 벤치마크 사이의 상대적 생체내 효능 등급은 생체외 인간 PBMC 세포 검정과 일치하였으며, 즉 벤치마크-1 화합물은 가장 높은 효능을 가졌고, 이어서 벤치마크-3이었다. 벤치마크-2는 Treg 세포의 증식 및 확장에 훨씬 약하다(도 12a 내지 12c).
T 효과기 및 NK 세포에서, 벤치마크-1은 세포독성 CD8 T-세포 및 NK 세포에 대해 강한 Ki67 자극을 나타낸 반면, 벤치마크-2 및 3은 CD8 T-세포 및 NK 세포에 대해 낮은 효과를 나타내었다(도 13a 내지 13c). 변이체 P-0514는 CD8+ T-세포에서 벤치마크-1과 유사한 Ki67 자극을 보인 반면, 변이체 P-0511 및 P-0512는 벤치마크-2 및 3과 같이 CD8 T-세포 및 NK 세포에서 약한 Ki67 자극을 보여주었다(도 13a 내지 13c). 데이터에 따르면 변이체 P-0511 및 P-0512는 벤치마크 1 및 2에 비해 Treg에서 우수한 생물학적 활성 및 선택성을 입증한다. 벤치마크-3은 Treg와 효과기 세포를 모두 자극하고 확장하는 데 효과적이지 않았다.
CD4+ T 기존 세포의 백분율은 증가된 Treg 집단으로 인해 모든 IL-2 변이체 처리 그룹에서 감소하였다(도 14a). Treg 편향된 IL-2 변이체(P-0511, P-0512 및 P-0514) 또는 3가지 벤치마크(도 14B-14D) 중 어느 것으로도 처리된 마우스에서 CD4+ Tconv 세포, CD8 T-세포 또는 NK 세포의 유의한 확장이 관찰되지 않았다(도 14b 내지14d).
3개의 벤치마크와 비교하여, P-0511, P-0512 및 P-0514의 세 가지 변이체 모두는 Ki67 자극 및 모든 측정된 시점의 세포 수를 기반으로 한 세포 확장의 관점에서 가장 유익한 Treg/Tconv 비율을 나타내었다(도 15a 및 15b).
Foxp3의 발현은 주사 후 3일에 시험된 모든 IL-2 화합물에 의해 Treg 세포에서 증가했으며(도 16a), 3개의 변이체 모두 3개의 벤치마크(도 16a 및 16b)보다 CD25 및 Foxp3 마커의 발현이 비교적 높게 나타났으며, 이는 우수한 Treg 활성화 및 기능성을 시사한다.
치료 전 및 치료 중에 체중을 모니터링하였다. 유의미한 체중 변화는 관찰되지 않았다(데이터는 표시되지 않음).
전반적으로, 데이터는, 변이체 P-0511, P-0512 및 P-0514가 CD4+ 기존 세포, 세포독성 효과기 T-세포 및 NK 세포를 보존하면서 면역억제성 Treg 세포의 활성화, 증식 및 확장을 촉진하는 능력을 나타낸다는 것을 입증하였다. 데이터는 또한 Treg 증식 및 확장에 대한 효능 및 선택성의 관점에서 벤치마크 분자보다 이 3개의 변이체의 우수성을 입증하였다. 이들 변이체는 자가면역 및 염증성 질환뿐만 아니라 기관 이식의 거부를 방지하기 위한 치료제로서 작용할 수 있다.
실시예 10
단일 주사 후 마우스에서 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질을 사용한 용량-반응 약력학 연구
암컷 Balb/C 마우스(n = 5/그룹)에 비히클(PBS) 또는 P-0511(1, 0.3, 0.1 또는 0.03 mg/kg)을 단일 피하 투여한 후, 말초 혈액을 기준선으로서 -2일에 수집하고, 3일, 5일 및 7일째에 투여하였다. 7일에 마우스를 희생시키고 비장을 수확하였다. 혈액 림프구 표현형, 증식 및 확장은 신선한 전혈을 사용하여 각 시점에서 유동 세포측정에 의해 측정되었다.
임의의 치료군에서 체중 또는 비장 중량의 유의한 변화 없음(데이터는 표시되지 않음).
도 17에 예시된 바와 같이, Ki67 양성 세포의 증가된 백분율에 의해 반영되는 Treg 세포 증식의 용량 의존 증가(도 17a)는 1, 0.3, 또는 0.1 mg/kg 투여 수준에서 P-0511로 처리된 마우스에서 관찰되었다. 0.03 mg/kg의 치료는 최소한의 효과를 보였다. Treg 세포에서 Ki67 발현의 자극은 3가지 더 높은 용량 수준에서 3일째에 최고조에 달했고 감소하기 전 5일째까지 안정 상태를 유지하였다. 그 결과, P-0511 처리는 총 CD4+ T-세포(도 17b), 절대 Treg 세포 수(도 17c)에 대한 Treg의 백분율 증가 및 용량 의존 방식으로 기준선으로부터 세포 수의 배수 변화(도 17d)를 초래하였다. Treg 세포 확장의 증가는 증식/활성화 Ki67 마커(도 17)와 유사한 운동 패턴을 따르고, 즉, 3일째에 정점에 도달하고 5일째에 추가로 확장된다. 1 mg/kg의 투여는 Treg의 더 큰 크기와 지속 시간을 자극했고 신호는 5일째까지 지속되었다.
P-0511의 처리는 또한 총 림프구에 대한 Treg의 백분율의 용량 의존적이고 통계적으로 유의한 증가(도 18a)를 초래한 반면, 총 림프구에 대한 CD4+ Tconv 세포(도 18b), CD8 Teff(도 18c) 및 NK(도 18d) 세포의 백분율에는 통계적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 피크에서, Treg는 1 mg/kg의 단일 용량 치료로 총 림프구의 4.5%를 차지하였고, 0.3 mg/kg의 투여에서는 3.1%이고 0.1 mg/kg에서는 1.4%였다. 비히클 대조군에서, Treg는 총 림프구의 0.5%를 나타낸다(도 18a).
가장 유익한 Treg/Tconv 비율은 세포 수를 기반으로 계산되었다(도 19a). Treg/Tconv 비는 처리되지 않은 0.027에 비해 1 mg/kg에서의 처리에 대해 0.27에서, 0.3 mg/kg에 대해 0.18에서, 및 0.1 mg/kg에 대해 0.06에서 피크를 나타내었으며(도 19a), 이는 P-0511에 의한 Tconv 세포에 대한 Treg 세포의 우선적인 확장을 시사한다. 또한, CD25(도 19b) 및 FoxP3(도 19c)를 포함한 Treg 세포 기능 마커의 발현은 용량 의존적으로 증가하였다. CD25 및 FoxP3의 평균 형광 강도(MFI) 증가는 3일에 최고조에 달했고 5일에 더 낮은 수준으로 감소하였다.
전반적으로, 데이터는, P-0511이 용량 의존 방식으로 강력하고 우선적인 Treg 활성화 및 확장을 나타낸다는 것을 입증하였다. 세포독성 효과기 T-세포와 NK 세포를 보존하면서 면역억제 Treg 세포의 활성화, 증식 및 확장을 촉진하기 위한 최대 효능을 위한 최적화된 투여 전략을 달성하기 위해서는 신중한 고려가 필요하다.
실시예 11
IL-2 변이체 Fc 융합 단백질의 반복 투여 후 마우스에 대한 약력학 연구
암컷 Balb/C 마우스(7주령)를 연구 전 5-7일 동안 집에서 순응시켰다. 비히클(PBS), 0.3 mg/kg의 P-0511, P-0512, P-0531 또는 벤치마크-1 화합물을 0, 3 및 6일째에 마우스(n = 5/그룹)에 피하 투여하였다. 3일과 9일째에는, 각각 첫 번째 주사 3일 후와 여러 번 주사한 후 말초 혈액을 수집하였다. 초기 생체 내 실험을 기반으로 Treg 세포 활성화, 증식 및 확장은 3일째에 최고조에 이를 것으로 예상되었으므로 데이터 수집 및 분석을 위해 주사 후 3일이 선택되었다. 혈액 림프구 활성화, 증식 및 확장의 변화를 유동 세포측정으로 측정하였다. P-0531은 야생형 IL-2 융합 단백질의 S125I 등가물이다. 벤치마크-1에는 V91K 돌연변이가 있다.
IL-2 융합 단백질의 단일 피하 투여 후 3일에, Treg 세포의 거의 90%가 모든 시험된 그룹에서 양성 Ki67 발현을 나타내었고 Ki67 양성 세포는 시험된 모든 화합물의 3차 용량을 받은 후에도 상당히 높게 유지되었다(도 20a). 흥미롭게도, 총 CD4 T 세포 또는 총 림프구에 대한 %Treg로 표현되는 Treg 세포는 P-0531 및 벤치마크-1로 처리된 마우스에서 거의 대조군 수준으로 급격하게 감소한 반면, 1회 처리와 비교하여 3회 연속 Q3D 처리 후 P-0511 및 P-10512로 처리된 마우스에서 유의하게 높은 수준으로 유지시켰다(도 20b 내지 20c). 데이터는 야생형 IL-2 또는 벤치마크-1이 Treg 자극에 대한 더 강한 효능으로 인해 Treg 세포의 고갈을 가속화하거나 Treg의 탈감작(desensitization)을 촉진할 수 있음을 시사한다. 추가 설명에는 Treg가 없거나 덜 선택적인 야생형 IL-2 또는 벤치마크-1에 대한 약물 노출을 변경하는 비림프구의 반감기 또는 "수용체 싱크"의 차이도 포함될 수 있다.
Treg 세포 수 및 PBS 대조군에 대한 배수 변화(도 21a 및 21b), 뿐만 아니라 Treg/Tconv 비율(도 22)에 대해서도 유사한 관찰이 얻어졌다. P-0511 및 P-0512는 P-0531 및 벤치마크-1에 비해 Treg 풀을 유지하고 Treg 선택성을 유지하는 우수한 능력을 입증하였다.
전반적으로 데이터는, P-0511 및 P-0512가 다중 용량 후 우선적이고 지속적인 생체내 Treg 확장을 나타내는 우수한 IL-2 분자임을 예시한다. IL-2 변이체 Fc 융합체의 투여 레지멘, 예를 들어 투여량 및 빈도를 조정하면 전염증성 면역 활성화에 비해 Treg에 대한 원하는 효능 및 선택성을 추가로 최적화할 수 있다.
실시예 12
지연형 과민증(DTH) 마우스 모델에서 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질에 의한 항원 유발 염증의 억제
IL-2 변이체에 의해 유래된 Treg 세포가 생체 내에서 T-세포 항원 유발 염증을 억제하는 능력을 지연형 과민증(DTH) 모델에서 평가하였다. 암컷 Balb/C 마우스(7주령)를 7일 동안 집에서 순응시키고 그룹으로 무작위화하였다. 0.1 mg/kg 또는 0.3 mg/kg의 비히클(PBS), P-0511의 피하 투여는 -2일째에 시작되었으며 3회 주사를 위해 3일마다 1회(Q3D) 또는 2회 주사를 위해 5일마다 1회(Q5D) 제공되었다. 그 다음 0일째에 200 ㎕의 식염수에 100 ㎍의 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH)을 피하 투여하여 마우스를 감작시켰다. Q3D 투여의 경우, PBS 또는 P-0511(0.1 또는 0.3 mg/kg)을 1일 및 4일째에 2회 더 피하 주사하였고; Q5D 투여의 경우, 1회 추가 s.c. PBS 주사, 0.1 또는 0.3 mg/kg의 P-0511을 3일째에 투여하였다. 마우스는 5일째에 오른쪽 귀에 KLH(10 ㎕의 식염수 중 5 ㎍)의 진피내 도전을 받았다. 오른쪽 귀 두께는 KLH 도전 전 5일째와 KLH 도전 후 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간에 해당하는 6일부터 9일까지 매일 캘리퍼스를 사용하여 측정되었다. 마우스의 한 군은 또한 양성 대조군으로서 5일 내지 8일째까지 매일 5 mg/kg i.p. 덱사메타손의 치료를 받았다.
KLH 도전 후 다양한 시간에 기준선 값에 대한 귀 두께의 변화(Δ 귀 두께)를 사용한 DTH 반응의 동역학은 도 23에 예시되었다.
현저한 귀 염증 및 부종은 피하 KLH 항원 감작 및 PBS 그룹에서 72시간 동안 연장된 귀 부종 후 귓바퀴의 진피내 KLH 시험 24 후 최고조에 달하였다. 면역 억제 스테로이드 덱사메타손은 KLH 유도 염증 반응을 억제하는 데 강력하여, 5 mg/kg으로 매일 4회 연속 투여하여 KLH 도전 72시간 후에 ~85% 억제율에 도달하는 것이 분명하다. P-0511에 의해 유래된 Treg 세포에 의한 항원 유도 염증의 억제는 또한 KLH 도전 후 모든 시점에서 0.3 mg/kg P-0511로 Q3D 또는 Q5D 처리된 마우스에서 분명하였다(도 23a 및 23b). 0.1 mg/kg 투여에서, DTH 염증 반응을 완화시키는 유사한 경향이 Q3D 및 Q5D 투여 모두에서 관찰되었지만, 효과는 대부분의 시점에서 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. Q3D 및 Q5D 투여 일정 모두 효과적이었다.
별도의 연구에서, KLH 유도 DTH 억제에 대한 P-0511(0.1, 0.3 및 1 mg/kg, Q5D)의 용량 의존 반응 효과를 결정하고 벤치마크-1(0.3mg/kg, Q5D)과 비교하였다. 도 24에 예시된 바와 같이, P-0511은 귀 염증의 용량 의존 억제를 입증하였다. 1 mg/kg P-0511을 받은 마우스는 KLH 유도 DTH에 대한 강한 내성을 나타내었고 KLH 도전 후 최소한의 귀 부종이 관찰되었다. 0.3 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 P-0511에서 중간 및 약한 억제 효과가 각각 관찰되었다. 벤치마크-1은 귀 부종의 약한 억제를 보여주었고 0.3 mg/kg의 벤치마크의 효과는 0.1 mg/kg의 P-0511에 의해 달성된 것과 유사하였다(도 24).
요약하면, P-0511 투여에 의해 유래된 Treg 세포는 DTH 모델에서 T-세포 항원 유도 염증을 억제하는데 효과적이었다. 또한, KLH 도전 후 반복 투여 없이 Treg 억제가 지속되었다. 또한 최적의 효능을 달성하기 위해 투여 레지멘을 조정하는 것이 중요하다는 것이 실시예에서 분명하였다.
실시예 13
IL-2 변이체는 암 징후에 대해 IL-2 수용체 서브유닛 α에 대한 감소된/폐기된 결합을 나타냈다
P-0613 및 P-0573은 2개의 예시적인 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질이다. P-0613은 F42A 아미노산 치환을 포함하고 P-0573은 R38A/P65G 이중 아미노산 변화를 포함한다. F42, R38 및 P65는 모두 IL-2Rα와 계면에 있어, 소수성 상호작용 또는 다중 IL-2Rα 잔기와 염 다리를 형성한다(Mathias Rickert, 등(2005) Science 308, 1477-80). 이러한 잔기의 돌연변이는 IL-2Rα와의 상호작용을 방해할 것으로 예상되며 IL-2Rα에 대한 결합이 감소되거나 폐기된 IL-2 변이체를 생성한다. 또한, P-0613과 P-0573 모두 S125I 치환을 함유하고 있으며, 이는 생물학적 활성이 완전히 보유된 IL-2 Fc 융합 분자의 발달 프로파일을 상당히 개선함을 입증하였다. IL-2Rα에 대한 P-0613 및 P-0573의 결합 활성은 P-0531 및 벤치마크-4와 비교하여 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 결정되었다. P-0531은 야생형 IL-2 Fc 융합 단백질의 S125I 등가물이고 벤치마크-4는 IL-2Rα파괴 삼중 돌연변이 F42A/Y45A/L72G를 함유한다.
간략하게,
Figure pct00093
(SinoBiological)를 Nunc Maxisorp 96-웰 마이크로플레이트의 웰에 1㎍/웰로 코팅하였다. 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 슈퍼블록(ThermoFisher)으로 차단한 후, 100 nM에서 시작하는 IL-2 Fc 융합 단백질의 3배 연속 희석액을 100 ㎕/웰로 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 100 ㎕/웰의 염소 항-인간 IgG Fc-HRP(희석제로 1:5000 희석)를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 완전히 흡인하고 각 단계 후에 PBS/0.05% Tween-20으로 3회 세척하였다. 마지막으로, 100 ㎕의 TMB 기질을 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 암실에서 10분 동안 실온에서 발달시키고, 정지 용액(2N 황산, Ricca Chemical) 100 ㎕/웰을 첨가하였다. 450 nm에서 흡광도를 측정하고 Prism 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 곡선을 맞추었다.
실시예 14
암 징후에 대한 생체외 기능 검정에서 감소된 Treg 활성화를 갖는 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질
예시적인 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질은 후속적으로 신선한 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한 기능적 검정에서 특성화되었다. P-0573 및 P-0613은 P-0531 및 벤치마크-4와 비교하여 CD4+ Treg 세포, CD4+ Tconv 세포, CD8+ T-세포 및 NK 세포에서 STAT5 인산화를 차등적으로 자극하는 능력에 대해 조사되었다. STAT5는 IL-2가 막횡단 IL-2 수용체에 결합할 때 다운스트림 신호전달 캐스케이드에 관여하는 것으로 알려져 있다. 림프구 하위집단에서 STAT5의 인산화를 신선한 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 측정하고, 포크헤드 전사 인자 FOXP3를 사용하여 FACS 분석에서 Treg 집단을 확인하였다.
예시적인 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0573은 유동 세포측정에 의한 Ki-67 발현의 유도에 대해 추가로 특성화되었다. P-0573에 반응하는 인간 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 및 NK 세포에서 Ki67 발현의 용량 의존 증가를 P-0531 및 벤치마크-4와 비교하였다.
도 25b 및 25c에서 입증된 바와 같이, P-0573 및 벤치마크-4는 NK 및 CD8+ T-세포에서 Ki67 발현을 유도함에 있어 동등하게 효과적이었다. CD4+ T-세포의 경우(도 25a), P-0573은 야생형 P-0531과 비교하여 실질적으로 감소된 효능을 나타내었지만, 벤치마크-4보다 더 높은 효능을 나타내었다. 이는 Treg가 감소된 수준임에도 불구하고 여전히 우선적으로 활성화되게 하는 IL-2Rα에 대한 P-0573의 잔류 결합에 기인할 수 있다. CD8C T 및 NK 세포가 또한 활성화되었을 때의 농도에서만 Treg가 활성화되는 원하는 특성을 달성하기 위해, 표 4F에 열거된 돌연변이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 IL-2Rα에 대한 IL-2의 결합을 파괴하는 더 많은 돌연변이가, 추가로 혼입되고 조합할 수 있다.
실시예 15
이중기능성 IL-2 변이체 융합 단백질의 생성
재조합 항체-사이토카인 융합 단백질(면역사이토카인)의 사용은 사이토카인을 질환 부위에 표적화함으로써 치료 지수를 향상시킬 것을 약속한다. 의도한 요법 부위에서 Treg 세포를 우선적으로 확장하는 IL-2 변이체를 전달하는 것은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 대한 요법의 기존 반응을 더욱 향상시킬 가능성이 있다.
이 개념에 따라, Treg 림프구 서브세트에 대해 편향된 선택성을 갖는 IL-2 변이체를 기반으로 하는 항체-IL-2 융합 단백질은 구축되었다. 예시적인 표적은 인테그린 α4β7, β7, MAdCAM-1, BAFF, TNFα 및 IL-6Rα를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 개시된 Treg에 대해 편향된 선택성을 갖는 임의의 IL-2 변이체는 자가면역 질환 또는 염증 병태에 대한 항체 기반 요법을 강화하거나 증대시키기 위한 이중기능성 융합 단백질을 구축하기 위한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 광범위한 효능 수준의 다양한 Treg 선택적 IL-2 변이체를 개시하였다. 본 발명자들은 활성이 약화된 IL-2 변이체의 사용이 사이토카인과 항체 아암 사이의 화학량론적 균형의 확립을 촉진할 가능성이 있다고 제안한다. 또한, 사이토카인 활성 약화는 말초 활성화를 최소화하고, 항원-싱크를 완화하며, 항체 암암을 통한 질환 조직 표적화를 촉진할 것으로 예상된다.
항염증 항체 및 Treg 세포 선택적 IL-2 변이체를 기반으로 하는 예시적인 이중기능 작제물이 표 8에 열거되어 있다.
Figure pct00094
항체 외에, 본 발명의 IL-2 변이체는 TACI와 같은 표적화 모이어티로서 기능하는 단백질에 부착될 수 있다. 막횡단 활성화제 및 CAML 상호작용제인 TACI는 막 결합 수용체이며 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 계열의 구성원이다(von B
Figure pct00095
llow 및 Bram, Science 228:138(1997); Bram 및 von
Figure pct00096
, 미국 특허 제5,969,102호(1999)). TACI는 2개의 시스테인 풍부 유사 반복체, 막횡단 도메인 및 칼슘 조절제 및 시클로필린 리간드(CAML)와 상호작용하는 세포질 도메인을 포함하는 세포외 도메인(서열번호: 313)을 가지고 있다. TACI 수용체는 B 세포 및 T-세포의 서브세트과 연관된다. 이것은 종양 괴사 인자(TNF) 리간드 계열의 두 구성원을 결합한다. 한 리간드는 BAFF 또는 BLyS이고 다른 리간드는 APRIL로 지정되었다.
항체-IL-2 융합의 유사한 개념에 따라, Treg 림프구 서브세트에 대해 편향된 선택성을 갖는 IL-2 변이체를 기반으로 하는 TACI-IL-2 융합 분자가 구축되었다. 당업자에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 개시된(표 4에 요약된) Treg에 대해 편향된 선택성을 갖는 임의의 IL-2 변이체 및 작제물은 자가면역 질환 또는 염증 병태에 대한 항체 기반 요법을 강화하거나 증대시키기 위한 이중기능성 융합 단백질을 구축하기 위한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다. TACI는 전체 성숙한 세포외 도메인(서열번호: 313의 아미노산 30-165) 또는 이의 임의의 기능성 단편(예를 들어, 서열번호: 314)의 성숙한 형태일 수 있다. 발현/정제를 촉진하고 생체내 반감기를 향상시키기 위해 Fc 도메인은 TACI와 IL-2 변이체 사이에 연결된다. Fc 도메인은 감소된/폐기된 기능적 활성 및/또는 추가로 연장된 반감기를 갖는 동종이량체 또는 이종이량체일 수 있다. TACI는 Fc 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 있을 수 있으며, 마찬가지로 IL-2 변이체에 대해서도 마찬가지이다. 링커는 1-100개 아미노산, 천연 또는 돌연변이된 면역글로불린 힌지 서열, 및 표 5에 열거된 링커 펩타이드(서열번호: 48-67) 중 임의의 것의 유연하거나 강성일 수 있다.
TACI를 기반으로 하는 예시적인 이중기능성 작제물은 표 9에 열거되어 있다.
Figure pct00097
유사하게, Treg 세포 확장 및 활성화를 감소시키면서 Teff 세포를 우선적으로 확장 및 활성화하도록 조작된 IL-2 변이체는 암 요법을 증강시키기 위한 이중기능성 융합 단백질을 구성하기 위한 빌딩 블록으로 사용될 수 있다. 종양 표적화 항체 외에, 종양 미세 환경에서 면역 억제 효과를 우회하는 면역 관문 차단 항체 또는 기존 반응을 강화하는 면역 자극 항체도 IL-2 변이체와 융합하여 종양에 대한 면역계의 활성을 더욱 향상시킬 수 있다.
예시적인 면역 관문 차단 항체는 PD-1/PD-L1 차단 항체 JS-001, 항-CTLA4 항체 이필리무맙, 및 효능적 CD40 항체 RO7009789를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 종양-항원 표적화 항체는 피브로넥틴의 엑스트라-도메인에 대해 지시된 L19, CD20에 대해 지시된 리툭시맙, Her-2에 대해 지시된 헤르셉틴, 및 EGFR에 대해 지시된 세툭시맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예 16
다양한 이중기능성 작제물에서 IL-2 변이체에 의한 Treg 세포 선택성의 확인
몇 가지 예시적인 IL-2 변이체 토실리주맙 이중기능성 융합 단백질은 CD4 양성 Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 차등적으로 자극하는 능력에 대해 조사되었다. 정의된 림프구 하위집단에서 STAT5의 인산화는 이전 실시예에서 설명된 바와 같이 FACS 분석에 의해 신선한 인간 PBMC를 사용하여 측정되었다.
도 26은 CD4+ Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화에 대한 예시적인 토실리주맙 IL-2 변이체 이중기능성 융합의 용량-반응 효과를 보여준다. P-0536(서열번호: 253 및 255) 및 P-0546(서열번호: 253, 254 및 256) 모두 L19H/S125I/Q126E 돌연변이를 보유하는 IL-2를 함유하고; P-0536은 토실리주맙 중쇄의 C-말단에 2가 IL-2 변이체를 함유하는 반면, P-0546은 놉 함유 이종이량체 중쇄에 연결된 단량체 IL-2 변이체를 포함한다. P-0559(서열번호: 253 및 265) 및 P-560(서열번호: 253, 254 및 266)은 각각 D20Q/S125I 돌연변이가 있는 IL-2를 포함하는 2가 및 1가 IL-2 변이체 이기능성 대응물이다. IL-2에서 L19H/S125I/Q126E 돌연변이가 있는 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질인 P-0511이 비교 목적으로 포함되었다.
도 3은 각각 V91K 및 N88R 돌연변이를 보유하는 벤치마크-1 및 벤치마크-2 화합물과 비교하여 CD4 양성 Treg 및 CD4+ Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 IL-2 변이체 P-0375(N88Q)의 능력을 보여준다. N88Q 변이체의 활성 프로파일은 벤치마크-2의 활성 프로파일과 유사하였다.
P-0536 및 P-0546은 Treg 및 Tconv 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어서 P-0511과 유사한 활성 프로파일을 입증하였다(도 26a 및 26b). 예상대로, 이량체성 이중기능성 융합 P-0536은 단량체성 등가물 P-0546보다 약간 더 높은 활성을 나타내었고, 이는 결합능 효과로 인한 것으로 보였다. 이들 결과는, 항체 IL-2 변이체 융합체가 이들의 Fc 융합 대응물의 활성 및 선택성을 유지함을 시사하였다.
P-0559 및 P-0560은 또한 CD4+ Tconv 세포에 비해 Treg 세포의 선택적 활성화를 입증하였다(도 26a 및 26b). P-0511과 비교하여, P-0559는 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어 감소된 효능을 나타내었지만, 이러한 활성은 CD4+ Tconv 세포에서 본질적으로 폐기되어 넓은 선택성 윈도우를 생성하였다. 흥미롭게도, 이량체성 이중기능성 융합 P-0559는 단량체성 등가물 P-0560(각각 146nM 및 12.1pM의 EC50)보다 감소된 Treg 유도 효능을 나타내었다.
P-0588(D20S/S125I), P-0589(D20N/S125I) 및 P-0590(L19N/S125I/Q126E)으로 예시되는 추가 IL-2 변이체 토실리주맙 이중기능성 융합 단백질은 P-0559와 유사한 활성 프로파일을 나타내었고, 즉, Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어 효능이 감소하지만 종래 CD4+ T-세포에 비해 선택성 윈도우가 더 넓었다(도 26c 및 26d). 또한, P-0590은 Fc 융합 대응물 P-0859의 부분 효능제 특성과 유사한 더 낮은 신호전달 진폭을 유도하였다(도 6e).
추가로, Treg 세포에 대한 효능 약화 및 선택성은 또한
Figure pct00098
상호작용에 필수적인 위치 Q126에서 상이한 아미노산 치환에 의해 달성될 수 있다. 몇 가지 IL-2 변이체 토실리주맙 이중기능성 융합 단백질을 구축하고 pSTAT 검정에서 평가하였다. 이 화합물은 모두 P-0536에서와 동일한 L19H/S125 돌연변이를 공유하고, Q126 위치의 치환은 각각 P-0694, P-0695, P-0697, P-0698, P-0699, 및 P-0700에서 Q126D, Q126H, Q126N, Q126R, Q126S, 및 Q126T이지만, P-0536은 Q126E 치환을 포함한다. 도 26e 및 26f에서 입증된 바와 같이, P-0694의 Q126D를 제외하고, 시험된 다른 모든 치환은 단백질 활성을 손상시키지 않았고 Treg 선택성을 개선하지도 않았다. P-0559와 유사하게, P-0694는 Treg 세포에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어서 감소된 효능을 나타내었지만 이러한 활성은 CD4+ Tconv 세포에서 본질적으로 폐기되어, 넓은 선택성 윈도우를 생성하였다(도 26e 및 26f). 결과적으로, Q126D 치환은 Treg 세포에 대한 원하는 효능, 신호전달 강도 및 편향된 특이성을 달성하기 위한 활성을 추가로 미세 조정하기 위해 본 발명에 개시된 다양한
Figure pct00099
파괴 돌연변이와 조합될 수 있다.
실시예 17
IL-2 변이체 이중기능성 작제물은 마우스에서 Treg 세포를 우선적으로 증식하고 확장한다
IL-2 변이체 토실리주맙 이중기능성 단백질 P-0536, P-0546, P-0559 및 P-0560를 IL-2 변이체 Fc 융합 단백질 P-0511과 함께 마우스에 투여하고 효과기 T 세포 및 NK 세포에 비해 조절 T 세포(CD4+CD25+FoxP3+ T 세포)를 우선적으로 증식하고 확장하는 능력을 생체내에서 결정하였다. 토실리주맙은 마우스
Figure pct00100
에 대한 종 교차 반응성이 없기 때문에, 이 생체 내 실험은 이중기능성 작제물 문맥에서 상이한 돌연변이 및 원자가를 갖는 IL-2 변이체에 대한 세포 반응을 표현형으로 지정하는 것을 목표로 하였다.
암컷 C57/BL6 마우스(7주령)는 Charles River Laboratory에서 제공되어 연구 전 최소 7일 동안 집에서 적응되었다. 비히클(PBS) 및 15 nmol/kg의 각 시험 화합물을 0일째에 마우스에 피하 투여하였다. 말초 혈액 샘플을 처리 후 2, 4 및 8일째에 헤파린 처리된 튜브에 수집하였다. 각 그룹은 5마리의 마우스를 포함하고 처리 3일 전(-3일) 기준 혈액을 수집하였다.
모든 시험된 IL-2 화합물은 증가된 Ki67 양성 Treg 세포 및 총 CD4+ T-세포 또는 총 림프구에 대한 증가된 Treg 백분율에 의해 입증된 바와 같이 Treg 세포 증식 및 확장을 자극하였다(도 27a 내지 27c). Ki67 발현의 증가는 주사 후 2일에 관찰되었고 단일 주사 후 4일째에 최고조에 달하였다. 15 nmol/kg 또는 1.2-2.7 mg/kg의 용량 농도에서 각 화합물의 분자량에 따라 달라지며, Treg 세포 상의 Ki67 발현은 시험된 모든 IL-2 화합물에 대해 4일째에 100%로 증가하였다. Treg 세포 확장은 2일째에 관찰되지 않았지만 4일째에 심해졌고; Treg 세포는 IL-2 화합물 자극 후 CD4+ T-세포 하위집단의 40% 및 총 림프구의 12%를 차지하였다. 생체 외 관찰과 대조적으로, 두 개의 단량체성 IL-2 변이체 이중기능성 분자인 P-0546 및 P-0560은 Treg 세포 증식 및 확장을 유도하는 데 있어서 가장 높은 효능을 나타내었다. 그러나, P-0546 및 P-0560 및 각각의 이량체 대응물 P-0536 및 P-559 사이의 상대적인 생체내 효능 순위는 생체외 인간 PBMC 세포 분석과 일치하였다. 또한, IL-2 변이체 Fc 융합 P-0511은 생체외 세포 분석에서 100배 이상 더 강력함에도 불구하고 P-0560과 유사한 생체내 Treg 자극 효능을 나타내었다.
시험된 모든 IL-2 화합물은 또한 CD4+ Tconv(CD4+Foxp3-), 활성화된 CD4+ T(CD4+CD25+Foxp3-) 및 CD8+ T, 및 NK 세포에 대한 Ki67 자극을 보여주었다(도 28a 내지 28d). 상이한 화합물들 사이의 상대적 효능 순위는 동일한 처리된 마우스 그룹에서 Treg 세포에 대해 관찰된 것과 동일한 경향을 따랐다. 시험된 IL-2 화합물 중 임의의 것으로 처리된 마우스에서 CD4+ Tconv 세포, CD8 T-세포 또는 NK 세포의 유의한 확장이 관찰되지 않았다(도 29a, 29c 및 29d). 이 T-세포 서브세트에서 IL-2Rα의 유래된 발현으로 인해 가장 강력한 화합물인 P-0546 및 P-0560(도 29b)에 반응하여 활성화된 CD4+ T-세포가 약간 증가하였다.
모든 IL-2 변이체 이중기능성 화합물은 또한 Ki67 자극 및 세포 수에 기초한 세포 확장의 관점에서 유익한 Treg/Tconv 비율을 나타내었다(도 30a 및 30b). 그들은 또한 CD25와 Foxp3 및 CD25 마커의 높은 발현을 보여주었다(도 31a 및 31b). 4개의 이중기능성 화합물 중에서, P-0546 및 P-0560은 Treg 세포 증식 및 확장을 자극하는 데 있어 가장 높은 효능, 세포 수를 기반으로 하는 가장 유익한 Treg/Tconv 비율, 및 Treg 세포 상의 CD25의 최고 발현을 일관되게 입증하였고, 이는 우수한 Treg 활성화 및 기능성을 시사한다. 이들 화합물은 자가면역 및 염증성 질환뿐만 아니라 기관 이식의 거부를 방지하기 위한 치료제로서 작용할 수 있다.
본원에 개시되고 청구된 모든 물품 및 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 물품 및 방법이 바람직한 실시 형태의 관점에서 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 용품 및 방법에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 변형 및 등가물은, 현재 존재하든 또는 나중에 개발되든, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 본 개시가 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 각각의 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 임의의 및 모든 목적에 대해 그의 전문이 참조로 포함되는 것으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 본원에 예시적으로 기재된 개시는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 본 개시가 바람직한 구현예 및 임의적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 재분류될 수 있고, 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시의 범주 내에 있는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.
서열 목록
첨부된 서열 목록에 열거된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어 및 아미노산에 대한 한 문자 코드를 사용하여 표시된다.
서열번호: 1은 인간 IL-2 전구체 아미노산 서열이다.
서열번호: 2는 인간 IL-2 성숙형 자연 발생 아미노산 서열이다.
서열번호: 3은 인간 IL-2 성숙한 형태의 야생형 아미노산 서열이다.
서열번호: 4-43, 113-151, 208-212 및 275-292는 우선적인 Treg 활성화를 위한 다양한 IL-2 변이체의 아미노산 서열이다.
서열번호: 44는 인간 IgG1-Fc 아미노산 서열이다.
서열번호: 45는 효과기 기능 서열이 감소/폐기된 인간 IgG1-Fc이다.
서열번호: 46은 놉-Fc 아미노산 서열이다.
서열번호: 47은 Hole-Fc 아미노산 서열이다.
서열번호: 48-67은 다양한 펩타이드 링커 서열의 아미노산 서열이다.
서열번호 68은 인간 IL-2 수용체 알파 Sushi 도메인 아미노산 서열이다.
서열번호 69-70 및 196-197은 IL-2 및 IL-2RSushi Fc 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호 71 및 72는 야생형 IL-2 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호: 73-112, 152-194, 213-219, 및 300-306은 우선적인 Treg 활성화를 위한 다양한 IL-2 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호: 195 및 198-199는 우선적인 Treg 활성화를 위한 벤치마크 Fc-IL-2 변이체 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호: 200-207은 다양한 항체 IL-2 변이체 융합 작제물의 아미노산 서열이다.
서열번호: 220-234 및 293-299는 Treg 활성화 감소를 위한 다양한 IL-2 변이체의 아미노산 서열이다.
서열번호: 235-249는 감소된 Treg 활성화를 위한 다양한 Fc-IL-2 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호: 250은 감소된 Treg 활성화를 위한 벤치마크 Fc-IL-2 변이체 융합 단백질의 아미노산 서열이다.
서열번호: 251-252는 효과기 기능이 감소/폐기되고 반감기가 연장된 인간 IgG1-Fc 서열이다.
서열번호: 253-268은 다양한 토실리주맙-IL-2 변이체 이중기능성 작제물의 아미노산 서열이다.
서열번호: 269-274 및 307-312는 다양한 벨리무맙-IL-2 변이체 이중기능성 작제물의 아미노산 서열이다.
서열번호 313은 TACI 세포외 도메인의 아미노산 서열이다.
서열번호: 314는 기능성 TACI ECD 단편의 아미노산 서열이다.
서열번호: 315-320은 다양한 TACI-IL-2 변이체 이중기능성 작제물의 아미노산 서열이다.
서열 목록
인간 IL-2 전구체 서열
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열번호: 1)
인간 IL-2 성숙형 자연 발생 서열
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열번호: 2)
인간 IL-2 성숙한 형태의 야생형 서열
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IL-2 N88R 변이체 서열
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IL-2 D20T 변이체 서열
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IL-2 D20Q 변이체 서열
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인간 IgG1-Fc
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효과기 기능이 감소/폐기된 인간 IgG1-Fc
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놉-Fc
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홀-Fc
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펩티드 링커 서열 GGGSGGGSGGGS (서열번호: 48)
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인간 IL-2Rαsushi 도메인 서열
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벤치마크-4
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감소된/폐기된 효과기 기능 및 연장된 반감기를 갖는 인간 IgG1-Fc
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Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 100 105 110 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 115 120 125 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 130 135 140 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 145 150 155 160 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 165 170 175 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 180 185 190 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 195 200 205 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 210 215 220 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 225 230 235 240 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 245 250 255 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 260 265 270 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 275 280 285 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 290 295 300 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 325 330 335 His Leu Leu Arg Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 340 345 350 Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 355 360 365 Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 370 375 380 Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 385 390 395 400 Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 405 410 415 Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 420 425 430 Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ile Glu Ser 435 440 445 Ile Ile Ser Thr Leu Thr 450 <210> 318 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IL-2 variant TACI bifunctional fusion protein 4 <400> 318 Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu Gly 1 5 10 15 Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg Thr 20 25 30 Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly Lys 35 40 45 Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile Cys 50 55 60 Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 85 90 95 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 100 105 110 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 115 120 125 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 130 135 140 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 145 150 155 160 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 165 170 175 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 180 185 190 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 195 200 205 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 210 215 220 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 225 230 235 240 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 245 250 255 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 260 265 270 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 275 280 285 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 290 295 300 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 325 330 335 His Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 340 345 350 Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 355 360 365 Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 370 375 380 Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 385 390 395 400 Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 405 410 415 Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 420 425 430 Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ile Glu Ser 435 440 445 Ile Ile Ser Thr Leu Thr 450 <210> 319 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IL-2 variant TACI bifunctional fusion protein 5 <400> 319 Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu Gly 1 5 10 15 Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg Thr 20 25 30 Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly Lys 35 40 45 Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile Cys 50 55 60 Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 85 90 95 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 100 105 110 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 115 120 125 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 130 135 140 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 145 150 155 160 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 165 170 175 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 180 185 190 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 195 200 205 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 210 215 220 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 225 230 235 240 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 245 250 255 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 260 265 270 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 275 280 285 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 290 295 300 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 325 330 335 His Leu Leu Leu Gln Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 340 345 350 Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 355 360 365 Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 370 375 380 Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 385 390 395 400 Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 405 410 415 Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 420 425 430 Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ile Glu Ser 435 440 445 Ile Ile Ser Thr Leu Thr 450 <210> 320 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IL-2 variant TACI bifunctional fusion protein 6 <400> 320 Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu Gly 1 5 10 15 Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg Thr 20 25 30 Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly Lys 35 40 45 Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile Cys 50 55 60 Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 85 90 95 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 100 105 110 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 115 120 125 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 130 135 140 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 145 150 155 160 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 165 170 175 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 180 185 190 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 195 200 205 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 210 215 220 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 225 230 235 240 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 245 250 255 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 260 265 270 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 275 280 285 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 290 295 300 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu His Asp Leu Gln Met Ile 325 330 335 Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu 340 345 350 Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu 355 360 365 Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu 370 375 380 Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn 385 390 395 400 Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met 405 410 415 Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg 420 425 430 Trp Ile Thr Phe Ile Glu Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 435 440 445

Claims (34)

1) IL-2 변이체 폴리펩타이드 및 2) 이종 단백질을 포함하는 단리된 융합 단백질로서, 상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 서열번호: 3으로 제시된 폴리펩타이드와 비교하여
Figure pct00101
수용체 복합체에 결합하여 활성화할 수 있는 능력이 감소되거나 활성화될 수 없는 것을 입증하지만,
Figure pct00102
수용체 복합체를 활성화하는 능력을 보유하고, 상기 이종 단백질은 표적 조직에 풍부한 분자를 표적으로 하는 표적/이중기능성 모이어티를 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제1항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 또 다른 아미노산으로 치환된 아미노산 잔기 위치 L19, D20, L21, Q22, R38, F42, N88, S125 또는 Q126 중 하나 이상을 갖는 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제1항 또는 제2항에 있어서,
아미노산 치환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 서열번호: 3의 19번 위치에서의 L19D, L19H, L19N, L19P, L19Q, L19R, L19S, 및 L19Y의 치환, 20번 위치에서의 D20E, D20I, D20N, D20Q, D20S, D20T 및 D20Y의 치환, 21번 위치에서의 L21S, L21R 및 L21N의 치환, 22번 위치에서의 Q22N, Q22H, Q22K, Q22Y, Q22I의 치환, 88번 위치에서의 N88E, N88G, N88T, N88M, N88Q, N88R, 및 N88I의 치환, 125번 위치에서의 S125E, S125K, S125H, S125W 및 S125I의 치환, 및 126번 위치에서의 Q126D, Q126E, Q126H, Q126K, Q126L, Q126M, Q126N, Q126Y, Q126R, Q126S, 및 Q126T의 치환, 및 N-말단에서의 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 아미노산의 결실 돌연변이체, 및 이들 치환 및 결실 돌연변이체의 임의의 조합.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 서열번호: 3의 아미노산 잔기 위치 L19, S125 및 Q126에서의 3개의 아미노산 치환을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
아미노산 치환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 서열번호: 3의 19번 위치에서의 L19D, L19H, L19N, L19Q, L19R, L19S, L19P 및 L19Y의 치환, 125번 위치에서의 S125E, S125K, S125H, S125W 및 S125I의 치환, 및 126번 위치에서의 Q126D, Q126E, Q126H, Q126K, Q126L, Q126M, Q126N, Q126Y, Q126R, Q126S, 및 Q126T의 치환.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 서열번호: 3의 아미노산 잔기 위치 D20, S125 및 Q126에서의 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
1) IL-2 변이체 폴리펩타이드 및 2) 이종 단백질을 포함하는 단리된 융합 단백질로서, 상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는
Figure pct00103
수용체 복합체를 활성화하는 능력을 유지하면서 서열번호: 3으로 표시되는 폴리펩타이드와 비교하여 Treg를 더 이상 우선적으로 활성화하지 않고, 상기 이종 단백질은 표적 조직에 풍부한 분자를 표적으로 하는 표적/이중기능성 모이어티를 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제7항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 또 다른 아미노산으로 치환된 아미노산 잔기 위치 L19, R38, T41, F42, F44, P65, Y107 또는 S125 중 하나 이상을 갖는 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
아미노산 치환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 서열번호: 3의 38번 위치에서의 R38E 및 R38A의 치환, 41번 위치에서의 T41A, T41G, 및 T41V의 치환, 42번 위치에서의 F42A의 치환, 44번 위치에서의 F44G 및 F44V의 치환, 65번 위치에서의 P65G, P65A, P65E, P65H, P65K, P65N, P65Q, 및 P65R의 치환, 107번 위치에서의 Y107G, Y107H, Y107L 및 Y107V의 치환, 및 125번 위치에서의 S125I의 치환, 및 이들 치환의 임의의 조합.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
아미노산 치환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 서열번호: 3의 19번 위치에서의 L19D, L19H, L19N, L19Q, L19R, L19S, L19P 및 L19Y의 치환, 125번 위치에서의 S125E, S125K, S125H, S125W 및 S125I의 치환, 및 126번 위치에서의 Q126D, Q126E, Q126H, Q126K, Q126L, Q126M, Q126N, Q126Y, Q126K, Q126S 및 Q126T의 치환.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
이종 단백질은 항체, 항체 중쇄 또는 경쇄, 항체 단편, 단백질, 및 표적 조직에 풍부한 분자를 표적으로 하는 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
이종 단백질은 병든 세포 또는 질환 미세 환경에 대한 결합을 나타내는, 단리된 융합 단백질.
제12항에 있어서,
상기 이종 단백질은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 염증성 조직 표적 및 또는 면역 세포 표적, PD-1, CTLA4, TIGIT, IL-6R, IL-6, CD20, TNF, 인테그린 α4β7, β7, MAdCAM-1, BLYS(BAFF), TSLP, APRIL, TACI, 및 자가면역 또는 염증 조절제.
제13항에 있어서,
상기 이종 단백질은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 융합 단백질: 염증성 조직 표적 및 또는 면역 세포 가용성 수용체: 가용성 CTLA4 또는 이의 변이체; 가용성 TACI 또는 이의 변이체; 가용성 TIGIT 또는 이의 변이체; 가용성 TNF 수용체 또는 이의 변이체; 및 가용성 PD-L1 또는 이의 변이체.
제13항에 있어서,
상기 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 작제물: 효능적 프로그래밍된 사망-1(PD-1) 항체 또는 항체 단편 또는 PD-1 결합제; CTLA4 효능적 항체 또는 항체 단편 또는 CTLA4 결합제; TIGIT 효능적 항체 또는 항체 단편, 및 TIGIT 결합제.
제13항에 있어서,
상기 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 작제물: CD20 항체 또는 항체 단편; IL-6R 항체 또는 항체 단편; 인테그린 α4β7 항체 또는 항체 단편; β7 항체 또는 항체 단편; 및 MAdCAM-1 항체 또는 항체 단편, Blys(BAFF) 항체 또는 항체 단편 또는 BLYS 결합제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 단량체성 또는 이량체성 형태로서 선택적으로 펩타이드 링커를 통해 N-말단 아미노산에서 이종 단백질의 C-말단 아미노산에 융합되는, 단리된 융합 단백질.
제17항에 있어서,
상기 IL-2 변이체 폴리펩타이드는 단량체성 또는 이량체성 형태로서 선택적으로 펩타이드 링커를 통해 C-말단 아미노산에서 상기 이종 단백질의 N-말단 아미노산에 융합되는, 단리된 융합 단백질.
제18항에 있어서,
상기 펩타이드 링커는 1 내지 40개의 아미노산을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
1) IL-2 변이체 폴리펩타이드 및 2) 이종 단백질을 포함하는 단리된 융합 단백질로서, 상기 단리된 융합 단백질은 서열번호: 200-207, 253-274, 및 307-312에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 융합 단백질.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 단리된 융합 단백질을 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 약제학적 조성물.
대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 제21항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제20항에 있어서,
대상체에서 자가면역 질환을 치료할 수 있는 제2 치료제 또는 양식을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
대상체에서 장기 이식 거부 또는 관련된 이식편대숙주 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제21항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 제21항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제21항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체에서 염증성 질환을 치료할 수 있는 제2 치료제 또는 양식을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제21항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제28항에 있어서,
대상체에서 암을 치료할 수 있는 제2 치료제 또는 양식을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 융합 단백질을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
제30항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
제31항의 핵산 분자 또는 제31항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 융합 단백질을 생성하는 방법으로서, IL-2 변이체 폴리펩타이드 또는 융합 단백질의 발현을 촉진하는 조건 하에 제26항의 숙주 세포를 배양하고 융합 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 방법.　
제33항의 방법에 의해 생성된 단백질을 사용하여 단리된 것.
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