JP2022536347A - 新規インターロイキン-2バリアントおよびその二官能性融合分子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患、がんまたはがん転移の治療のための二機能性融合分子に関する。二機能性融合分子は、エフェクターT細胞およびNK細胞よりも、優先的に免疫抑制性の制御性T細胞(T CD4+CD25+FoxP3+)の増殖、生存、活性化および/もしくは機能を促進する変異を含む様々なIL-2バリアント、またはこれらのポリペプチドがTreg細胞を刺激する能力を実質的に低下させる変異を含むIL-2バリアントを含み、それらのポリペプチドを腫瘍の治療においてより効果的にする。さらに、二機能性融合分子は、疾患組織を標的とする生物製剤を含む、または腫瘍関連抗原(TAA)を標的とする生物製剤を含む。別の態様において、本発明は、開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫疾患や炎症性疾患、がん、および様々な感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果により、開示のポリペプチドおよび医薬組成物を治療に使用することに関する。【選択図】図30
Description
関連特許出願
本出願は、2019年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/861,484号の利益を主張するものであり、各仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、2019年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/861,484号の利益を主張するものであり、各仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
インターロイキン2(IL-2)はT細胞に関連して記述がなされた最初の増殖因子である。その発見以後、IL-2は、インビトロにおいてはT細胞の増殖および生存を促進することが示され(Smith、KA.(1988年)、Science.、240巻、頁1169-76)、T細胞とウイルス感染(T viral infection)(Blattman、JNら(2003年)、Nat Med、9巻、頁540-7)やワクチン(Fishman、M.ら(2008年)、J Immunother.、31巻、頁72-80、Kudo-Saito、C.ら(2007年)、Cancer Immunol Immunother.、56巻、頁1897-910;Lin、CT.ら(2007年)、Immunol Lett.、114巻、頁86-93)との関連においては免疫応答をブーストする能力が示されている。
IL-2はがん治療で用いられている。組換えヒトIL-2は転移性黒色腫および腎がんに対する効果の高い免疫療法であり、およそ10%の患者で持続的な反応が見られる。しかし、半減期が短く、毒性が強いことで、IL-2の最適用量は制限を受けている。さらに、IL-2は、そのヘテロ三量体型受容体のIL-2Rαβγに対して、より大きな親和性で結合するため、高レベルのIL-2Rαを恒常的に発現している免疫抑制的な制御性T細胞(Treg)の優先的な増殖が起こる。Tregの増殖はがん免疫療法にとってのIL-2の望ましくない効果となる。しかし、低投与量でもTreg細胞を刺激するIL-2の能力は、自己免疫疾患や様々な炎症性疾患の治療に利用できる可能性がある。
Tregは免疫系恒常性の中心となり、(自己反応性)エフェクターT細胞を抑制することにより末梢性免疫寛容の維持で主要な役割を担っている。複数の自己免疫性疾患および炎症性疾患において、Treg細胞数またはTreg機能の欠損が示された。結果として、Treg細胞の数および/または機能を増強する治療法の開発には大きな関心が寄せられている。検討中の自己免疫疾患に対する1つの治療アプローチは、Treg細胞のターゲティングのために低用量のIL-2を用いるものであるが、これは、Treg細胞が、IL-2Rαレベルが恒常的に高いために、より低濃度のIL-2に多くの他の免疫細胞種よりも応答するためである(Klatzmann D、2015年、Nat Rev Immunol.、15巻:頁283-94)。種々のGVHD患者(Koreth、J.ら、2011年、N Engl J Med.、365巻:頁2055-66)およびHCV関連自己免疫性脈管炎患者(Saadoum、D.ら、2011年、N Engl J Med.、365巻:頁2067-77)の、低投与量IL-2による治療の臨床試験は、Tregレベルの増加と臨床有効性の兆候を示した。しかし、これらの低い投与量においても、安全性および忍容性において深刻な問題が生じた。以上のことから、IL-2よりも特異的にTreg細胞を標的とする、Treg細胞の数および機能を増強できる、効果的な自己免疫性/炎症性疾患治療が求められている。
さらに最近になって、細胞傷害性のエフェクターT細胞またはTreg細胞のどちらかを選択的に刺激するよう、IL-2を改変できることが分かった。様々なアプローチから、改善された選択的な免疫刺激能を有するIL-2バリアントが生成されるに至った。これらのIL-2バリアントのなかには、主に高親和性の受容体(α鎖、β鎖、およびγ鎖)によりシグナル伝達する能力を増強し、中間親和性の受容体(β鎖およびγ鎖)によりシグナル伝達する能力は増強しないように設計されたものもある。基本的な考え方としては、確認された毒性作用の原因であると考えられたNK細胞におけるシグナル伝達は促進せずに、T細胞におけるシグナル伝達を促進することとした。この分野の発明としては以下のものがある:米国特許第7,186,804号、米国特許第7,105,653号、米国特許第6,955,807号、米国特許第5,229,109号、米国特許出願公開第20050142106号。これらの発明はいずれも、天然の制御性T細胞を刺激する能力の低下に基づいた、生体内で天然のIL-2よりも高い治療有効性を有するIL-2バリアントに関するものではないことに留意することが重要である。しかし、IL-2バリアントの最初の研究以来、この分野の研究により、Treg細胞がIL-2RβおよびγCとともに高いIL-2Rα(CD25)を恒常的に発現すること、IL-2Rαβγ選択的アゴニストとしてのこれらの利用可能なバリアントおよび同様に派生したIL-2バリアントはTreg細胞に選択的でなければならないことがより完全に確立された。
まとめると、IL-2は、様々な細胞集団の生物活性に非常に関りがある、高度に多面的なサイトカインである。この特性は、IL-2を、免疫応答の制御における重要な交点とし、各治療法および複雑な免疫調節の魅力的な標的としている。さらに、受容体サブユニットにバイアスがかかったIL-2バリアントを、IL-2によって媒介される選択的な免疫調節を達成するように作製して、制御性T細胞(Treg)の増殖および活性を促進する一方で、細胞傷害性Tエフェクター(Teff)細胞を最小限に抑え、炎症誘発性シグナル伝達分子のレベルを低下させることができる。他方では、受容体サブユニットに偏ったIL-2バリアントを、IL-2によって媒介される選択的免疫調節を達成するように作製して、がん細胞を攻撃するTeff細胞を優先的に増殖および活性化する一方で、Treg細胞の増殖および活性化を減少させることができる。
1つの態様において、本発明は、変異型のIL-2バリアントの作製に関する。これらのバリアントは、CD8+T細胞およびNK細胞を含む細胞傷害性エフェクターリンパ球よりもTreg(T CD4+CD25+FoxP3+)細胞を刺激する選択性が増強されていることを特徴とする。具体的には、これらのバリアントは自己免疫性障害および炎症性障害におけるIL-2療法を向上させるための実際的な解決法を提供する。本発明は、変異している1~数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。これらのバリアントは、そのIL-2Rβおよび/またはγCに対する親和性を低下させるアミノ酸置換を有しており、その結果、これらのバリアントは、IL-2Rβγ受容体複合体に対する親和性が減少しており、IL-2Rβγ発現細胞を活性化する能力が低減または消失しているが、IL-2Rαに結合する能力と、IL-2Rαβγ受容体複合体に結合しそれを活性化する能力は保持している。本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
1つの態様において、本発明は、細菌性毒の成分に類似した提案された「19LDL」モチーフを除去することを特徴とした、変異型IL-2バリアントの作製に関する(Baluna R、Rizoら、Proc Natl Acad Sci、1999年;96巻:頁3957-62)。この「毒性モチーフ」は、IL-2の直接的な血管毒性に部分的に関与している。毒素様ドメインの決定的に重要な残基であるD20または隣接する2つの残基を除去するために導入される変異は、毒性モチーフを除去し、内皮細胞の損傷を防ぎ、VLSを大幅に低減させることが期待される。重要なことに、このモチーフはIL-2Rβとの接触面に位置しているため、このモチーフに対するアミノ酸置換はIL-2Rβに対してのその親和性を減少させ、得られた分子は、活性化Treg細胞に対する選択性および内皮損傷の低減を含む、2つの有益な特性を有することが期待されるだろう。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
1つの態様において、本発明は、IL-2Rαへの結合能力が減少または消失したIL-2活性の選択的アゴニストであることを特徴とするIL-2の変異バリアントの作製に関する。具体的には、これらのバリアントは、生体内でネイティブな制御性T細胞を増殖させる証明済みの能力に由来するネイティブなIL-2による治で観察される制限を克服する方法をもたらすことになる。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。導入された変異は、これらのポリペプチドのTreg細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、IL-2により高い有効性を与える。本発明はまた、制御性T細胞(Treg)の活性が望ましくないがんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍関連抗原(TAA)標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
1つの態様において、本発明は、腎がんおよびメラノーマの治療のための臨床での高投与量IL-2に関連する血管漏出症候群(VLS)などの重篤な毒性の低減を特徴とするIL-2の変異バリアントの作製に関する。具体的には、導入された変異は、IL-2Rα(CD25)との結合能力を大幅に低下させ、結果として、CD25+肺内皮細胞との結合を損ない、内皮細胞の損傷を防ぎ、VLSを大幅に減少させることが予想される。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、免疫チェックポイント調節因子、腫瘍関連抗原(TAA)標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物との一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用して安全プロファイルを向上させ、有効性を上げることを含む。
本発明は、自己免疫性障害および種々の炎症性障害の治療における、現在のIL-2ベースの免疫調節戦略の、実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブIL-2の置換によって、Treg細胞のCD25に偏った選択的刺激が生じる。種々の実施形態において、IL-2バリアント(または変異体)は、配列番号3に記載の成熟ヒトIL-2ポリペプチドの配列に由来するIL-2バリアント(または変異体)の配列を含む。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントは、配列番号4~43、113~151、208~212,および275~292に記載の配列を含む。
本発明は、自己免疫性障害および種々の炎症性障害の治療における、現在のIL-2ベースの免疫調節戦略の、実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブIL-2の置換は、Treg細胞のCD25に偏った選択的刺激をもたらすこととなり、毒性モチーフを除去し、内皮細胞損傷を防ぎ、VLSを大幅に低減することが期待される。種々の実施形態において、IL-2バリアント(または変異体)は、配列番号3に記載の成熟ヒトIL-2ポリペプチドの配列に由来するIL-2バリアント(または変異体)の配列を含む。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントは、配列番号5~14、26~43、113~116、130~151、208~212、および275~292を含む。
本発明は、がんの治療における、現在のIL-2ベースの免疫調節戦略の実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブIL-2の置換は、細胞傷害性エフェクター細胞のIL-2Rβ誘導(directed)優先的刺激をもたらすこととなり、CD25+肺内皮細胞への結合を弱め、結果としてVLSを減らすことが予想される。種々の実施形態において、IL-2バリアント(または変異体)は、配列番号3に記載の成熟ヒトIL-2ポリペプチドの配列に由来するIL-2バリアント(または変異体)の配列を含む。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIL-2アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントは配列番号220~234および293~299を含む。
本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患、がんまたはがん転移の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用して有効性を上げることを含む。
別の態様において、本発明のIL-2バリアントは、少なくとも1つの異種タンパク質に取り付けられている。種々の実施形態において、Il-2バリアントは、融合分子に延長された半減期を与える少なくとも1つのポリペプチドと融合している。そのようなポリペプチドとしては、IgG Fcまたは新生児Fcγ/受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または血清中半減期が延長されたタンパク質に結合するポリペプチドが挙げられる。種々の実施形態において、IL-2バリアントはIgG Fc分子と融合している。種々の実施形態において、FcドメインはヒトIgG Fcドメインである。種々の実施形態において、Fcドメインは、配列番号44に記載のヒトIgG1重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Fcドメインは、配列番号45に記載のアミノ酸配列を有するFcドメインである。種々の実施形態において、Fcドメインは、ヒトIgG2重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Fcドメインは、ヒトIgG4重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。
種々の実施形態において、種々の実施形態において、IL-2バリアントは、IgG Fc領域のN末端またはC末端に連結させることができる。
用語「Fc」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブFcのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、当該技術分野で開示がなされた任意の免疫グロブリンであってよい。ネイティブFcは、共有結合的結合(すなわち、ジスルフィド結合)および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブFc分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス(例えば、IgG、IgA、IgE)またはサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2)に応じて、1~4の幅がある。ネイティブFcの1例として、IgGのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある(Ellisonら、(1982年)、Nucleic Acids Res.、10巻:頁4071-9)。用語「ネイティブFc」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインAに対する結合部位、プロテインGに対する結合部位、種々のFc受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するFcドメイン。
種々の実施形態において、用語「Fcバリアント」とは、ネイティブFcから改変を受けたが、サルベージ受容体であるFcRnに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第97/34631号(1997年9月25日に公開)および国際公開第96/32458号には、例示的なFcバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブFcは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Fcバリアント」は、以下に影響または関与する1または複数のネイティブFc部位または残基を欠く分子または配列を含む:(1)ジスルフィド結合形成、(2)選択された宿主細胞との不適合性、(3)選択された宿主細胞における発現後のN末端の異種性、(4)グリコシル化、(5)補体との相互作用、(6)サルベージ受容体以外のFc受容体への結合、または、(7)抗体依存性細胞傷害(ADCC)。
用語「Fcドメイン」は、上記で定義された、ネイティブFcおよびFcバリアントの分子および配列を包含する。FcバリアントおよびネイティブFcと同様、用語「Fcドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Fcドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、2つのFcドメイン単量体(配列番号44)からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Fcドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、FcドメインのFcドメイン単量体の各々は、FcドメインとFcγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、CH2抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、活性化性Fc受容体への結合性および/またはエフェクター機能を低減する2つのアミノ酸置換(L234AおよびL235A)を含む。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、活性化性Fc受容体への結合性および/またはエフェクター機能を低減する3つのアミノ酸置換(L234A、L235A、およびG237A)を含む(配列番号45)。
種々の実施形態において、Fcドメインの2つのFcドメイン単量体は、それぞれ、これら2つの単量体のヘテロ二量体化を促すアミノ酸置換を含む。種々の他の実施形態において、Fcドメイン単量体のヘテロ二量体化は、2つのFcドメイン単量体に異なっているが適合性の置換(「ノブ・イントゥ・ホール(knob-into-hole)」残基対など)を導入することにより、促すことができる。この「ノブ・イントゥ・ホール」技術は米国特許第8,216,805号においても開示されている。さらに別の実施形態では、一方のFcドメイン単量体がノブ型変異T366Wを含み、他方のFcドメイン単量体がホール型変異のT366S、L358A、およびY407Vを含む。種々の実施形態において、安定化ジスルフィド架橋を形成する2つのCy残基が(一方の鎖のS354Cと対応する鎖のY349C)が導入された(配列番号46および配列番号47)。ヘテロ二量体Fcの使用により、一価IL-2バリアント構築体を得ることができる。
種々の実施形態において、IL-2バリアントFc融合タンパク質は、単量体型であることになり、すなわち、IL-2変異タンパク質分子を1つだけ含む。そのような実施形態において、融合タンパク質は、IL-2バリアントに連結されたヘテロ二量体Fc(例えば配列番号47に記載の配列を有するHole-Fc)および対応するヘテロ二量体Fc(例えば配列番号46に記載の配列を有するKnob-Fc)。上記2つのFc含有ポリペプチドのヘテロ二量体が形成された場合、得られるタンパク質はIL-2バリアントを1つ含む。
種々の実施形態において、Fcドメインは生体内半減期をさらに延長させるように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、米国特許第7,658,921号(配列番号251)で開示された、ヒトFcRnに対する結合性を増強する3つのアミノ酸置換(M252Y、S254T、およびT256E)を含む。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、米国特許第7,371,826号(配列番号252)で開示された、ヒトFcRnに対する結合性を増強させた1つのアミノ酸置換(N434A)を含む)。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、米国特許第8,546,543号で開示された、ヒトFcRnに対する結合性を増強させた1つのアミノ酸置換(M428LおよびN434S)を含む。種々の実施形態において、配列番号71~112、152~194、213~219、および235~249に記載のFc-IL-2融合タンパク質を作製するためにIL-2バリアントが用いられる。
種々の実施形態において、本発明のIL-2バリアントは、抗キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)抗体などの、融合分子に対して半減期の延長をもたらす抗体に取り付けることができる。そのような抗体は、外来抗原を認識し、より長い半減期を与えるが、ヒトにおいて生物学的機能も害も持たない。IgGクラスは、IgG、IgA、IgEまたはサブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgA2)でありうる。
種々の実施形態において、本発明のIL-2バリアントは、標的組織において濃縮された分子を標的とする抗体、抗体断片、タンパク質もしくはペプチドであるターゲティング/二重機能部分、または炎症性組織標的、TNF、TNF受容体、IL-6、IL-6受容体、インテグリンα4β7、β7、MAdCAM-1、BLYS、TSLP、APRIL、または自己免疫または炎症調節因子(表1)などの疾患細胞もしくは疾患微小環境への結合を示すターゲティング/二重機能部分に結合することができる。
種々の実施形態において、配列番号200~207、253~274、および307~312に記載の二重機能性融合構築物を作製するためにIL-2バリアントが用いられる。
様々な炎症組織または免疫細胞に高度に発現している前述のタンパク質のいずれかを、本発明のIL-2バリアントに対する自己免疫/炎症性疾患標的として使用することができる。種々の実施形態において、本開示のIL-2バリアント構築物および方法に使用するために企図される1つまたは複数の自己免疫/炎症性疾患標的、そのバリアントまたはその変異体/アイソフォームは、表1に示されるリストから選択されるか、またはそこから誘導される。
種々の実施形態において、本発明のIL-2バリアント構築物は、抗体、抗体断片、二重特異性抗体、タンパク質または腫瘍関連抗原(TAA)などのがん組織に富む分子に結合するペプチドの形態のターゲティング部分を含む。
TAAは、それに対して免疫応答が望まれる任意の分子、巨大分子、分子の組み合わせなどであることができる。TAAは、2つ以上のポリペプチドサブユニットを含むタンパク質であることができる。例えば、タンパク質は、二量体、三量体、または高次の多量体であることができる。種々の実施形態において、タンパク質の2つ以上のサブユニットは、例えばジスルフィド結合などの共有結合でつながることができる。種々の実施形態において、タンパク質のサブユニットは、非共有結合性相互作用で一緒に保持され得る。したがって、TAAは、それに対して当業者が免疫応答を誘導することを望む、任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、脂質、炭水化物、もしくは有機小分子、またはそれらの任意の組み合わせであることができる。種々の実施形態において、TAAは、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900または約1000個のアミノ酸を含むペプチドである。種々の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、注射によって対象に一般的に投与される分子である。種々の実施形態において、腫瘍特異的抗体または結合タンパク質は、投与後、ターゲティング部分として機能して、IL-2バリアントをがん部位などの疾患部位に導き、そこで活性ドメインが放出され、疾患細胞上のそのコグネイト受容体と相互作用することができる。
本発明のIL-2バリアントのTAA標的として、前述のマーカーのいずれかを使用することができる。種々の実施形態において、本開示のIL-2バリアント構築物および方法に使用するために企図される1つまたは複数のTAA、TAAバリアント、またはTAA変異体は、表2に示されるリストから選択されるか、またはそこから誘導される。
種々の実施形態において、本発明のIL-2バリアントは、免疫チェックポイント調節因子を標的とする抗体、抗体断片、二重特異性抗体、タンパク質、またはペプチドであるターゲティング/二重機能性部分に結合することができる。
多数の免疫チェックポイントタンパク質抗原が、様々な免疫細胞に発現していることが報告されており、例えば、SIRP(マクロファージ、単球、樹状細胞に発現)、CD47(腫瘍細胞および他の細胞種に高発現)、VISTA(単球、樹状細胞、B細胞、T細胞に発現)、CD152(活性化CD8+ T細胞、CD4+ T細胞および制御性T細胞で発現)、CD279(腫瘍浸透リンパ球に発現、活性化T細胞(CD4とCD8の両方)、制御性T細胞、活性化B細胞、活性化NK細胞、アレルギー性T細胞、単球、樹状細胞で発現)、CD274(T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、血管内皮細胞、膵島細胞に発現)、ならびにCD223(活性化T細胞、制御性T細胞、アレルギー性T細胞、NK細胞、NKT細胞、および形質細胞様樹状細胞に発現)(例えばPardoll,D.,Nature Reviews Cancer,12:252-264,2012)が含まれる。免疫チェックポイントタンパク質であると明らかにされている抗原に結合する抗体は、当業者に公知である。例えば、様々な抗CD276抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20120294796号(Johnson et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗CD272抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20140017255号(Mataraza et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗CD152/CTLA-4抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20130136749号(Korman et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗LAG-3/CD223抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20110150892号(Thudium et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗CD279/PD-1抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許7,488,802号(Collins et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗PD-L1抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20130122014号(Korman et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗TIM-3抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20140044728号(Takayanagi et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。様々な抗B7-H4抗体が当該技術分野で記載されている(例えば米国特許出願公開第20110085970号(Terrett et al)およびそこに引用されている参考文献を参照)。これらの文献はそれぞれ、その中で教示されている特定の抗体や配列について、参照によりその全体が本明細書に援用される。
種々の実施形態において、IL-2融合パートナーは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイントタンパク質抗原への結合を示す抗体、抗体断片、二重特異性抗体、またはタンパク質もしくはペプチドであり得る。種々の実施形態において、免疫チェックポイントタンパク質抗原は、限定されないが、CD279(PD-1)、CD274(PDL-1)、CD276、CD272、CD152、CD223(LAG-3)、CD40、SIRPα、CD47、OX-40、GITR、ICOS、CD27、4-1BB、TIM-3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、およびVISTAからなる群より選択される。
種々の実施形態において、異種タンパク質は、リンカーおよび/またはヒンジリンカーペプチドによってIL-2バリアントに結合している。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、5個、10個、15個、20個、30個、40個(またはその間の数字)、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
種々の実施形態において、異種タンパク質は、αヘリックス高次構造を示し、タンパク質ドメイン間の剛直なスペーサーとして働き得る、10個、15個、20個、30個、40個(またはその間の数字)、またはそれ以上のアミノ酸からなる剛直なリンカーペプチドによって、IL-2バリアントに取り付けられている。
別の態様において、IL-2バリアントは、米国特許第4,640,835号;同第4,496,689号;同第4,301,144号;同第4,670,417号;同第4,791,192号、または同第4,179,337号に記載の方法で、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンなどの種々のポリオールを含むがこれらに限定はされない、種々の非タンパク質性ポリマーに連結することができる。種々の実施形態において、IL-2バリアント内の種々の位置でアミノ酸置換をなし、PEGなどのポリマーの付加を促してもよい。種々の実施形態において、そのようなPEG化タンパク質は、非PEG化タンパク質よりも、半減期が延長され、かつ/または免疫原性が低減され得る。
「ポリエチレングリコール」または「PEG」とは、共役化剤、または共役部分もしくは活性化部分(例えば、アルデヒド部分、ヒドロキシサクシニミジル部分、ヒドラジド部分、チオール部分、トリフレート部分、トレシレート(tresylate)部分、アジリジン(azirdine)部分、オキシラン部分、オルトピリジルジスルフィド部分、ビニルスルホン部分、ヨードアセトアミド部分、またはマレイミド部分)による誘導体化、を用いるまたは用いない、ポリアルキレングリコール化合物またはその誘導体を意味する。種々の実施形態において、PEGは、実質的に線形の直鎖PEG、分岐鎖PEG、または樹状PEGを包含する。PEGは、市販されている、または当該技術分野において周知の方法(SandlerおよびKaro、Polymer Synthesis、アカデミック・プレス社、ニューヨーク、3巻、頁138~161)に従ったエチレングリコールの開環重合により作製できる、周知の水溶性ポリマーである。
種々の実施形態において、Il-2バリアントは、N末端またはC末端において、IgG Fcもしくは新生児Fcγ/受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または長期の血中半減期を有するタンパク質に結合するポリペプチド、または種々の非タンパク質性ポリマーに、非共有結合的または共有結合的に連結することができる。
別の態様において、本開示は、IL-2バリアントを、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。本発明に係る自己免疫疾患は、個体それ自身の組織から生じた、個体それ自身の組織に対する疾患または障害、またはその共分離(co-segregate)もしくは発現(manifestation)、またはそれから生じる状態である。種々の実施形態において、自己免疫疾患としては、関節炎(関節リウマチ、反応性関節炎を含む)、全身性エリテマトーデス(SLE)、移植片対宿主病(GvHD)、乾癬および炎症性腸疾患(IBD)、脳脊髄炎、ブドウ膜炎、重症筋無力症、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、アジソン病、セリアック病、慢性疲労症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性脱毛症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、川崎病、甲状腺機能亢進症/グレーブス病、甲状腺機能低下症/橋本病、子宮内膜症、強皮症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー病(Wegener’s disease)、糸球体腎炎、再生不良性貧血(頻回輸血再生不良性貧血患者を含む)、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、第VIII因子阻害剤症候群(Factor VIII inhibitor syndrome)、全身性血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎およびリウマチ熱、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性水疱性類天疱瘡、パーキンソン病、サルコイドーシス、白斑、原発性胆汁性肝硬変、ならびに自己免疫性心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法において、自己免疫疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、治療対象の炎症性疾患としては、クローン病、大腸炎、皮膚炎、乾癬、憩室炎、肝炎、過敏性腸症候(IBS)、エリテマトーデス(lupus erythematous)、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群および分類不能大腸炎多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病、関節炎、関節リウマチ、喘息、ならびにアテローム性動脈硬化および脈管炎などの種々の心血管疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ、糖尿病、痛風、クリオピリン関連周期性症候群、および慢性閉塞性肺障害からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において炎症性疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における臓器移植または関連の移植片対宿主病に対する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、移植は、心臓の臓器移植、腎臓の臓器移植、肝臓の臓器移植、肺の臓器移植、膵臓の臓器移植、腸の臓器移植、および胸腺の臓器移植から選択されるか、または、骨の組織移植、腱の組織移植、角膜の組織移植、皮膚の組織移植、心臓弁の組織移植、神経の組織移植、および静脈の組織移植から選択される。
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、がんは、膵がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、骨髄異形成症候群、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、頭頸部がん、横紋筋肉腫から選択される。
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、治療有効量の本発明の医薬組成物を、以下からなる群から選択される第2の治療方法と組み合わせて投与することを含む、上記方法を提供する:細胞障害性化学療法、免疫療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植。種々の実施形態において、併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することを含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体(depleting antibody)を用いた治療;抗体薬物複合体を用いた治療;CTLA-4、PD-1、PD-L1、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3、CD40、CD47、SIRPα、ICOS、Siglec8、Siglec9、Siglec15、TIGIT、およびVISTAなどの共刺激分子または共抑制分子(免疫チェックポイント)に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療;ブリナツモマブなどの二重特異性T細胞誘導抗体(BiTE(登録商標))を用いた治療:TNFファミリー、IL-1、IL-4、IL-7、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF、IFN-α、IFN-β、およびIFN-γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療;シプロイセルTなどの治療用ワクチンを用いた治療;樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療;キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞を用いた治療;CAR-NK細胞を用いた治療;腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を用いた治療;養子移植抗腫瘍T細胞(生体外で増殖されたかつ/またはTCRトランスジェニック)を用いた治療;TALL-104細胞を用いた治療;Toll様受容体(TLR:TLR7、TLR8、およびTLR9)作用剤CpGおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず;上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、IL-2バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。
別の態様において、本開示は、自己免疫疾患治療用の医薬を調製するためのIL-2バリアントの使用を提供する。
別の態様において、本開示は、臓器移植およびGVHDの治療用の医薬を調製するためのIL-2バリアントの使用を提供する。
別の態様において、本開示は、炎症性障害治療用の医薬を調製するためのIL-2バリアントの使用を提供する。
別の態様において、本開示は、がん治療用の医薬を調製するためのIL-2バリアントの使用を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示のIL-2バリアントをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の核酸を含むベクターを提供する。種々の実施形態において、上記のベクターは発現ベクターである。別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含む単離された細胞を提供する。種々の実施形態において、上記の細胞は、本開示の発現ベクターを含む宿主細胞である。別の態様において、上記のタンパク質またはポリペプチドの発現を促進する条件下で上記の宿主細胞を培養することによる、IL-2バリアントの作製方法が提供される。
本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2と一次配列を共有するポリペプチドに関する。IL-2バリアントの1つのパネルは、エフェクターT細胞やNK細胞以上に、免疫抑制性の制御性T細胞(T CD4+CD25+FoxP3+)の増殖、生存、活性化および/または機能を優先的に促進する、変異を含む。また、自己免疫性疾患および様々な炎症性疾患を治療するための、単独で、または疾患組織を標的とするタンパク質もしくはペプチドと組み合わせて、または二官能性分子構築物の構成要素として使用される、そのようなIL-2選択的アゴニストの治療用途も包含される。IL-2バリアントの別のパネルは、これらのポリペプチドのTreg細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性T細胞(Treg)の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、TAAを標的とする生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築物の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫性および炎症性障害またはがんおよび種々の感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による、本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
定義
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端(アミノ末端)の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端(カルボキシ末端)の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」(N末端と省略)は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α-アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα-アミノ基(ペプチド結合に参加している場合のイミノ基)を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端(アミノ末端)の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端(カルボキシ末端)の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」(N末端と省略)は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α-アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα-アミノ基(ペプチド結合に参加している場合のイミノ基)を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。
本開示のポリペプチドは、例えば、(1)タンパク質分解に対する感受性の低減、(2)酸化に対する感受性の低減、(3)タンパク質複合体形成を目的とした結合親和性の変化、(4)結合親和性の変化、および、(5)他の物理化学的特性または機能特性の付与または改変など、いかなる方法およびいかなる理由で改変されたポリペプチドも包含する。
アミノ酸の「置換」とは、本明細書で使用される場合、親ポリペプチド配列内の特定位置のあるアミノ酸の、異なるアミノ酸との、ポリペプチドにおける置換を指す。アミノ酸置換は、当該技術分野において周知の遺伝学的手法または化学的手法を用いて生じさせることができる。例えば、天然配列に(例えば、分子間接触を形成しているドメインの外側のポリペプチド部分に)、単一のアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)がなされていてもよいし、複数のアミノ酸置換がなされていてもよい。「保存的アミノ酸置換」とは、ポリペプチド内の、あるアミノ酸の、機能的に類似したアミノ酸との置換を指す。下記の6つのグループはそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含んでいる。
1)アラニン(A)、セリン(S)、およびスレオニン(T)
2)アスパラギン酸(D)、およびグルタミン酸(E)
3)アスパラギン(N)、およびグルタミン(Q)
4)アルギニン(R)、およびリジン(K)
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、およびバリン(V)
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)
1)アラニン(A)、セリン(S)、およびスレオニン(T)
2)アスパラギン酸(D)、およびグルタミン酸(E)
3)アスパラギン(N)、およびグルタミン(Q)
4)アルギニン(R)、およびリジン(K)
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、およびバリン(V)
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)
「非保存的アミノ酸置換」とは、これらのクラスの1つの構成要素の別のクラスの構成要素への置換を指す。そのような変化を起こす際、種々の実施形態においては、アミノ酸の疎水性親水性指標が考慮される場合がある。各アミノ酸には、その疎水性および電荷特性に基づいて、疎水性親水性指標が割り振られている。それぞれの疎水性親水性指標は以下である、イソロイシン(+4.5);バリン(+4.2);ロイシン(+3.8);フェニルアラニン(+2.8);システイン/シスチン(+2.5);メチオニン(+1.9);アラニン(+1.8);グリシン(-0.4);トレオニン(-0.7);セリン(-0.8);トリプトファン(-0.9);チロシン(-1.3);プロリン(-1.6);ヒスチジン(-3.2);グルタミン酸(-3.5);グルタミン(-3.5);アスパラギン酸(-3.5);アスパラギン(-3.5);リジン(-3.9);およびアルギニン(-4.5)。
タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸疎水性親水性指標の重要性は、当該技術分野においては理解されているところである(例えば、Kyteら、1982年、J.Mol.Biol.、157:105-131を参照)。ある特定のアミノ酸を、同様の疎水性親水性指標または疎水性親水性スコアを有する他のアミノ酸に置換しても、同様の生物活性が保持され得ることが知られている。疎水性親水性指標に基づいて変化を起こす際、種々の実施形態においては、両者の疎水性親水性指標が±2以内であるアミノ酸同士の置換が含まれる。種々の実施形態においては±1以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±0.5以内のものが含まれる。
また、特に、このように作製された生物学的な機能を持つタンパク質またはペプチドの、本明細書において開示される免疫学的な実施形態での使用が意図されている場合、類似アミノ酸同士の置換は、親水性に基づくことで、効率的に為すことができると、当該技術分野では理解されている。種々の実施形態において、隣接アミノ酸の親水性によって制御される、タンパク質の局所的な平均親水性の最大値は、その免疫原性および抗原性と相関しており、すなわち、当該タンパク質の生物学的特性と相関している。
下記の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り振られている:アルギニン(+3.0);リジン(+3.0);アスパラギン酸(+3.0.+-.1);グルタミン酸(+3.0.+-.1);セリン(+0.3);アスパラギン(+0.2);グルタミン(+0.2);グリシン(0);トレオニン(-0.4);プロリン(-0.5.+-.1);アラニン(-0.5);ヒスチジン(-0.5);システイン(-1.0);メチオニン(-1.3);バリン(-1.5);ロイシン(-1.8);イソロイシン(-1.8);チロシン(-2.3);フェニルアラニン(-2.5)、およびトリプトファン(-3.4)。同様の親水性値に基づいた変化を起こす際、種々の実施形態においては、親水性値が±2以内であるアミノ酸同士の置換が含まれ、種々の実施形態においては±1以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±0.5以内のものが含まれる。
当業者であれば、周知の手法を用いて、本明細書に記載されているポリペプチドの好適なバリアントを決定することができる。種々の実施形態において、当業者は、活性に重要であるとは考えられていない領域を標的とすることにより、活性を破壊することなく変化を起こすことができる、上記分子の好適な領域を、特定することができる。他の実施形態において、当業者は、類似ポリペプチド間で保存されている、上記分子の残基および部分を特定することができる。さらなる実施形態においては、生物活性または構造にとって重要であり得る領域でさえも、生物活性を破壊することも、ポリペプチド構造に悪影響を与えることもなく、保存的アミノ酸置換を起こすことができる。
さらに、当業者は、活性または構造にとって重要な類似ポリペプチド内の残基を特定する構造・機能研究を調査することができる。そのような比較を考慮に入れて、当業者は、類似ポリペプチドの活性または構造にとって重要なアミノ酸残基に対応する、ポリペプチド内のアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、そのような予測された重要アミノ酸残基のために、化学的に類似したアミノ酸置換を選択することができる。
また、当業者は、三次元構造およびアミノ酸配列を、類似ポリペプチドの当該構造と関連させて解析することができる。そのような情報に照らして、当業者は、その三次元構造に関して、ポリペプチドのアミノ酸残基の並びを予測することができる。種々の実施形態において、当業者は、ポリペプチドの表面上に存在すると予測されたアミノ酸残基に、このような残基は他の分子との重要な相互作用に関与している場合があるため、根本的な変化が生じないように、選択を行うことができる。さらに、当業者は、所望のアミノ酸残基のそれぞれに単一のアミノ酸置換を含む試験バリアントを作製することができる。その後、当業者に公知の活性定量法を用いて、バリアントのスクリーニングを行うことができる。そのようなバリアントを用いることで、好適なバリアントに関する情報を集めてもよい。例えば、特定のアミノ酸残基への変化が活性の破壊、活性の好ましくない低減、または不適切な活性をもたらすことが分かった場合、そのような変化を有するバリアントを避けることができる。言い換えれば、そのような通例の実験から集められた情報に基づいて、当業者は、単独または他の変異と組み合わせた、さらなる置換が避けられるべきアミノ酸を容易に確認することができる。
用語「ポリペプチド断片」および「切断型ポリペプチド」とは、本明細書で使用される場合、対応する完全長タンパク質と比較して、アミノ末端および/またはカルボキシ末端に欠失を有するポリペプチドを指す。種々の実施形態において、断片は、例えば、5以上、10以上、25以上、50以上、100以上、150以上、200以上、250以上、300以上、350以上、400以上、450以上、500以上、600以上、700以上、800以上、900以上、または1000以上のアミノ酸長とすることができる。種々の実施形態において、断片は、例えば、1000以下、900以下、800以下、700以下、600以下、500以下、450以下、400以下、350以下、300以下、250以下、200以下、150以下、100以下、50以下、25以下、10以下、または5以下のアミノ酸長ともすることができる。断片には、その一方または両方の末端に、1つまたは複数の追加のアミノ酸をさらに含ませることができ、例えば、異なる天然タンパク質由来のアミノ酸配列(例えば、Fcまたはロイシンジッパードメイン)または人工アミノ酸配列(例えば、人工リンカー配列)を含ませることができる。
「ポリペプチドバリアント」、「ハイブリッドポリペプチド」、および「ポリペプチド変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、別のポリペプチド配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列に挿入されている、1または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列から欠失している、かつ/または、1または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列中に置換されている、アミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。種々の実施形態において、挿入、欠失、または置換されているアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、少なくとも275、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、または少なくとも500のアミノ酸長とすることができる。本開示のハイブリッドは融合タンパク質を包含する。
ポリペプチドの「誘導体」とは、化学的に修飾されたポリペプチドであって、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)などの別の化学的部分への結合、リン酸化、およびグリコシル化などである。
本明細書において、用語「%配列同一性」は、用語「%同一性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、2以上のペプチド配列間のアミノ酸配列同一性の値、または2以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列同一性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、80%同一性は、規定のアルゴリズムで測定された80%配列同一性と同じことを意味し、所与の配列が別の長さの別の配列に対して少なくとも80%の同一性を有することを意味している。種々の実施形態において、%同一性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%、またはそれ以上の配列同一性から選択される。種々の実施形態において、%同一性は、例えば、約60%~約70%、約70%~約80%、約80%~約85%、約85%~約90%、約90%~約95%、または約95%~約99%の範囲内である。
本明細書において、用語「%配列相同性」は、用語「%相同性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、2以上のペプチド配列間のアミノ酸配列相同性の値、または2以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列相同性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、80%相同性は、規定のアルゴリズムで測定された80%配列相同性と同じことを意味し、すなわち、所与の配列の相同体は所与の配列のある長さに亘って80%超の配列相同性を有する。種々の実施形態において、%相同性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%、またはそれ以上の配列相同性から選択される。種々の実施形態において、%相同性は、例えば、約60%~約70%、約70%~約80%、約80%~約85%、約85%~約90%、約90%~約95%、または約95%~約99%の範囲内である。
2つの配列間の同一性を確認するために用いることができる例示的なコンピュータプログラムとしては、NCBIウェブサイトにおいてインターネット上で一般に入手可能な一連のBLASTプログラム、例えば、BLASTN、BLASTX、およびTBLASTX、BLASTPおよびTBLASTN、が挙げられるが、これらに限定はされない。また、Altschulら、J.Mol.Biol.、215巻:頁403-10、1990年(公表された初期設定、すなわち、パラメーターw=4、パラメーターt=17、に特に関連して)、およびAltschulら、Nucleic Acids Res.、25巻:頁3389-3402、1997年を参照されたい。GenBank Protein Sequencesや他の公開データベースのアミノ酸配列と比較して所与のアミノ酸配列を評価する場合、配列検索は典型的に、BLASTPプログラムを用いて行う。The BLASTXプログラムは、GenBank Protein Sequencesや他の公開データベースのアミノ酸配列に対して、全ての読み取り枠で翻訳された核酸配列の検索に好ましい。オープンギャップペナルティ=11.0、ギャップ伸長ペナルティ=1.0という初期パラメーターを用いて、BLASTPおよびBLASTXの両方を実行し、BLOSUM-62行列を利用する。
パーセント配列同一性の算出に加え、BLASTアルゴリズムは、2つの配列間の類似性の統計解析も行う(例えば、KarlinおよびAltschul、Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA、90巻:頁5873-5787、1993年を参照)。BLASTアルゴリズムによって提供される類似性尺度の1つとして、最小和確率(smallest sum probability)(P(N))があり、これは、2つのヌクレオチド配列間または2つのアミノ酸配列間で一致が偶然に生じる確率を示す。例えば、試験核酸を参照核酸と比較した場合の最小和確率が、例えば、約0.1未満、約0.01未満、または約0.001未満である場合、核酸は参照配列に類似しているとみなされる。
用語「修飾」とは、本明細書で使用される場合、ペプチド骨格(例えばアミノ酸配列)の任意の操作またはポリペプチドの翻訳後修飾(例えばグリコシル化)を指す。
用語「ノブ・イントゥ・ホール修飾(knob-into-hole modification)」とは、本明細書で使用される場合、CH3ドメインにおける、2つの免疫グロブリン重鎖間の境界面内の修飾を指す。1つの実施形態において、「ノブ・イントゥ・ホール修飾」は、一方の抗体重鎖にはアミノ酸置換T366Wと任意選択でアミノ酸置換S354Cとを含み、他方の抗体重鎖にはアミノ酸置換T366S、L368A、Y407Vと、任意選択でY349Cとを含む。ノブ・イントゥ・ホール技術は、米国特許第5,731,168号;米国特許第7,695,936号;Ridgwayら、Prot Eng、9巻、頁617-621(1996年)、およびCarter、J Immunol Meth、248巻、頁7-15(2001年)などで説明されている。
用語「融合タンパク質」とは、本明細書で使用される場合、元は別々のタンパク質をコードしていた2以上の遺伝子を含む融合ポリペプチド分子であって、その構成成分は、直接またはペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で互いに連結されている、融合ポリペプチド分子を指す。用語「融合した」とは、本明細書で使用される場合、構成成分が、直接または1もしくは複数のペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で連結されていることを指す。
「リンカー」とは、共有結合的に、またはイオン結合、ファンデルワールス結合、もしくは水素結合を通じて、2つの他分子を連結する分子のことをいい、例えば、ある相補的配列の5’末端にハイブリダイズし、さらに、別の相補的配列の3’末端にハイブリダイズすることで、2つの非相補的配列を連結する核酸分子である。「切断可能なリンカー」とは、切断可能なリンカーによって連結されている2つの成分を分離するために、分解または他の方法による切断が可能なリンカーを指す。切断可能なリンカーは一般的には酵素によって切断され、典型的にはペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼなどによって切断される。切断可能なリンカーは、例えば温度変化、pH変化、塩濃度変化などの、環境要因によって切断される場合もある。
用語「ペプチドリンカー」とは、本明細書で使用される場合、1または複数のアミノ酸、典型的には2~20個程度のアミノ酸、を含むペプチドを指す。ペプチドリンカーは、当該技術分野において公知のものか、本明細書に記載のものである。好適な非免疫原性のリンカーペプチドとしては、(G4S)nペプチドリンカー、(SG4)nペプチドリンカー、またはG4(SG4)nペプチドリンカーなどが挙げられる。「n」は通常は1~10の数字であり、典型的には2~4の数字である。
「医薬組成物」は、動物における製薬学的用途において好適な組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的有効量の活性薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、を含む。「薬理学的有効量」とは、意図された薬理学的結果を得るのに有効な薬剤量を指す。「薬剤的に許容できる担体」とは、任意の標準的な医薬担体、溶媒、緩衝液、および医薬品添加物を指し、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、5%ブドウ糖水溶液、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションなどのエマルション、ならびに、様々な種類の湿潤剤および/または補助剤などである。好適な医薬担体および製剤については、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第21版、2005年、マック出版社(Mack Publishing Co)、イーストン、に記載がある。「薬剤的に許容できる塩」は、製薬学的用途で化合物に配合できる塩であり、例えば、金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など)、アンモニア塩、有機アミン塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「治療」(および「治療する」や「治療すること」などのその文法的変形語)は、治療を受けている個体における病気の自然経過を変化させるための臨床的介入を指し、予防のために実施することもできるし、臨床病理の経過中に実施することもできる。望ましい治療効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の低減、転移の予防、疾患増悪速度の減少、病状の改善または軽減、および寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を「軽減する」とは、当該疾患、障害、または状態の症状の重症度および/または発生頻度を低減させることを意味する。さらに、本明細書における「治療」に関する記載は、治癒的、対症的および予防的な治療に関する記載を包含する。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、その症状の1または複数を改善、緩和、軽減、および/または遅延するなど、特定の障害、状態、または疾患を治療するのに十分な化合物または組成物の量を指す。がん、または他の望ましくない細胞の増殖に関して、有効量は、以下に十分な量を含む:(i)がん細胞数の減少;(ii)腫瘍サイズの減少;(iii)末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害、遅滞、ある程度の減速、好ましくは停止;(iv)腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止);(v)腫瘍増殖の阻害;(vi)腫瘍の発生および/もしくは再発の抑制または遅延;ならびに/または、(vii)がんと関連した症状のうちの1もしくは複数のある程度の軽減。有効量は、1回または複数回の投与で投与することができる。
「投与する」または「投与させる(cause to be administered)」という表現は、当該の薬剤/化合物の患者への投与を管理および/または許可する、医療専門家(例えば、医師)、または患者の医学的ケアを管理する人、によって行われる行為を指す。投与させることには、診断、および/または適切な治療レジメンの決定、および/または患者への特定の薬剤/化合物の処方が含まれ得る。このような処方は、例えば、処方箋書式の草案、医療記録の注釈などを包含し得る。投与が本明細書に記載されている場合、「投与させること」も企図される。
用語「患者」、「個体」、および「対象」は、同義的に使用されている場合があり、哺乳動物を指し、ヒトまたはヒト以外の霊長類が好ましいが、家畜化された哺乳類(例えば、イヌまたはネコ)、実験用の哺乳類(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット)、および農業用の哺乳類(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ)を指す場合もある。種々の実施形態において、患者は、病院、精神科医療施設で医師もしくは他の医療従事者の治療を受けている、外来患者としての、または他の臨床状況下の、ヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年期男性、青年期女性、男児、女児)とすることができる。種々の実施形態において、患者は、免疫無防備状態の患者または免疫系が弱まった患者としてもよく、例えば、原発性免疫不全症患者、エイズ患者;ある特定の免疫抑制剤を服用しているがん患者および移植患者;ならびに、免疫系に影響を及ぼす遺伝病(例えば、先天性無ガンマグロブリン血症、先天性IgA欠損症)を有する患者が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、患者は免疫原性のがんを有しており、例えば、膀胱がん、肺がん、黒色腫、および変異率が高いと報告されている他のがん(Lawrenceら、Nature、499巻(7457号):頁214-218、2013年)が挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「免疫療法」とは、がん治療のことをいい、例えば、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体を用いた治療;抗体薬物複合体を用いた治療;CTLA-4、PD-1、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3、SIRP、CD40、CD47、Siglec8、Siglec9、Siglec15、TIGITおよびVISTAなどの共刺激分子または共抑制分子(免疫チェックポイント)に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療;ブリナツモマブなどの二重特異性T細胞誘導抗体(BiTE(登録商標))を用いた治療:IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF、IFN-α、IFN-β、およびIFN-γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療;シプロイセルTなどの治療用ワクチンを用いた治療;カルメット・ゲラン桿菌(BCG)を用いた治療;樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療;キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞を用いた治療;CAR-NK細胞を用いた治療;腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を用いた治療;養子移植抗腫瘍T細胞(生体外で増殖されたかつ/またはTCRトランスジェニックのT細胞)を用いた治療;TALL-104細胞を用いた治療;Toll様受容体(TLR)アゴニストCpGおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされない。
「抵抗性または難治性のがん」とは、化学療法、外科手術、放射線療法、幹細胞移植、および免疫療法などをはじめとするこれまでの抗がん治療には反応しない腫瘍細胞またはがんを指す。腫瘍細胞は、治療開始時から抵抗性または難治性である可能性もあるし、治療の中で抵抗性または難治性になる場合もある。難治性の腫瘍細胞には、治療の開始に反応しない、または、短期間の初期反応は示すが、治療に反応はしない、腫瘍が含まれる。難治性の腫瘍細胞には、抗がん治療による治療に反応するが、その後引き続く治療には反応しない腫瘍も含まれる。本発明の目的上、難治性の腫瘍細胞は、抗がん療法による治療で阻害されたように見えたが、治療の中止後に5年以内、場合によっては10年以内、またはそれ以上の期間以内に再発する腫瘍も包含する。抗がん治療では、化学療法剤単独、放射線単独、標的療法単独、免疫療法単独、外科手術単独、またはこれらの組み合わせが使用できる。説明の簡略化のためであり、限定を目的としたものではないが、上記の難治性腫瘍細胞は抵抗性腫瘍と交換可能であると理解されたい。
「Fcドメイン」または「Fc領域」という用語は、本明細書で使用される場合、定常領域の一部を少なくとも含む免疫グロブリン重鎖のC末端領域を規定するために使用される。この用語はネイティブ配列のFc領域とバリアントFc領域とを包含する。IgG Fc領域は、IgG CH2およびIgG CH3ドメインを含む。CH3領域は、本明細書においては、ネイティブ配列のCH3ドメインである場合と、バリアントCH3ドメイン(例えば、その一方の鎖に「凸部」(「ノブ」)が導入され、そのもう一方の鎖に対応する「凹部」(「ホール」)が導入された、CH3ドメイン;参照によって本明細書に明確に援用される、米国特許第5,821,333号を参照)である場合がある。このようなバリアントCH3ドメインを用いることで、本明細書に記載されているような2つの同一でない免疫グロブリン重鎖のヘテロ二量体化が促進され得る。本明細書においては特に記載がない限り、Fc領域または定常領域でのアミノ酸残基の番号付けは、EU付番方式に従うものとする。
用語「エフェクター機能」とは、本明細書で使用される場合、免疫グロブリンのFc領域に起因する生物活性を指し、免疫グロブリンのアイソタイプによって異なる。免疫グロブリンのエフェクター機能の例としては、C1qとの結合による補体依存性細胞傷害(CDC)、Fc受容体との結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体を介した抗原取り込み、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)の発現低下、およびB細胞活性化が挙げられる。
「制御性T細胞」または「Treg細胞」という用語、本明細書で使用される場合、他のT細胞(エフェクターT細胞)の反応を抑制できる、特殊な種類のCD4+T細胞を意味する。Treg細胞は、CD4、IL-2受容体のaサブユニット(CD25)、および転写因子であるフォークヘッドボックスP3(FOXP3)の発現を特徴としており(Sakaguchi、Annu Rev Immunol、22巻、頁531-62(2004年))、腫瘍によって発現されたものを包含する抗原に対する末梢性自己寛容の誘導と維持において決定的役割な役割を果たす。
用語「従来型CD4+T細胞」とは、本明細書で使用される場合、制御性T細胞以外のCD4+T細胞を意味する。
用語「Treg細胞の選択的活性化」とは、本明細書で使用される場合、他のT細胞サブセット(CD4+ヘルパーT細胞、CD8+細胞傷害性T細胞、NK T細胞など)、またはナチュラルキラー(NK)細胞の活性化を基本的に伴わない、Treg細胞の活性化を意味する。実施例で、これらの細胞型を同定するための方法を説明している。活性化には、IL-2受容体シグナリングの誘導(リン酸化STAT5aの検出などにより測定)、増殖の誘導(Ki-67の検出などにより測定)、および/または、活性化マーカーの発現の上方制御(例えばCD25など)が含まれる場合がある。
本明細書で使用される場合、「特異的結合」とは、結合が抗原に対して選択的であることを意味し、望ましくないまたは非特異的な相互作用とは区別できる。免疫グロブリンの特異的抗原に対する結合能力は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、または表面プラズモン共鳴(SPR)法などの当業者に周知の他の方法を通じて測定できる。
「親和性」または「結合親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位とその結合パートナー(例えば、抗原)との間の非共有結合的な相互作用の総合計強度を指す。一般的に、分子XのそのパートナーYに対する親和性は解離定数(KD)で表すことができ、KDは解離速度定数と会合速度定数(それぞれkoffおよびkon)の比である。親和性を測定するための特定の方法として、表面プラズモン共鳴(SPR)がある。
用語「結合性の減少」とは、本明細書で使用される場合、SPRなどで測定された場合の、それぞれの相互作用における、親和性の減少を指す。逆に、「結合性の増加」とは、それぞれの相互作用における、結合親和性の増加を指す。
用語「ポリマー」とは、本明細書で使用される場合、通常、ホモポリマー;例えば、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ランダムコポリマー、および交互コポリマーなどのコポリマー;ならびにターポリマー;ならびにこれらの混合物および修飾物を包含するが、これらに限定はされない。さらに、特に限定されていない限り、用語「ポリマー」は、その物質の全ての可能な幾何学的立体配置を包含するものとする。これらの立体配置は、アイソタクチックな対称性、シンジオタクチックな対称性、およびランダムな対称性を包含するが、これらに限定はされない。
「ポリヌクレオチド」とは、ヌクレオチド単位から構成される重合体を指す。ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸(「DNA」)およびリボ核酸(「RNA」)などの天然核酸だけでなく、核酸アナログも包含する。核酸アナログは、天然ホスホジエステル結合以外の他のヌクレオチドとの結合に参加しているヌクレオチドである非天然塩基を含むもの、ホスホジエステル結合以外の結合を通じて付加された塩基を含むもの、を包含する。すなわち、核酸アナログは、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリエステル、ホスホルアミダート、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、キラル-メチルホスホン酸、2-O-メチルリボヌクレオチド、ペプチド-核酸(PNA)などを包含し、これらに限定はされない。このようなポリヌクレオチドは、自動DNA合成装置などを用いて合成することができる。用語「核酸」は、典型的には大型のポリヌクレオチドを指す。用語「オリゴヌクレオチド」は、典型的には短いポリヌクレオチドを指し、一般的には約50ヌクレオチド以下である。ヌクレオチド配列がDNA配列(すなわち、A、T、G、C)で表されている場合、「U」が「T」と置き換わったRNA配列(すなわち、A、U、G、C)もこれに包含されることは理解されたい。
本明細書では従来の表示法を用いてポリヌクレオチド配列を記載している。一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側の末端が5’末端であり;二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向を5’方向と称する。新生RNA転写物への5’方向から3’方向へのヌクレオチド付加を転写方向と称する。mRNAと同じ配列を有するDNA鎖を「コード鎖」と称し;DNAから転写されたmRNAと同じ配列を有し、RNA転写物の5’末端の5’側に位置するDNA鎖上の配列を「上流配列」と称し;RNAと同じ配列を有し、コードRNA転写物の3’末端の3’側にあるDNA鎖上の配列を「下流配列」と称する。
「相補的」とは、位相幾何学的な適合性、すなわち、2つのポリヌクレオチドの相互作用し合う表面同士の一致性をいう。すなわち、この2つの分子は相補的と記載することができ、さらには、接触表面特徴が互いに相補的である。第一のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第二のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一である場合、または、第一のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で第二のポリヌクレオチドにハイブリダイズ可能である場合、第一のポリヌクレオチドは第二のポリヌクレオチドに相補的である。
「~に特異的にハイブリダイズすること」または「特異的なハイブリダイゼーション」または「~に選択的にハイブリダイズする」とは、核酸分子が、特定のヌクレオチド配列に対して、当該配列が混合物としての(例えば、全細胞)DNAまたはRNA中に存在している場合に、ストリンジェントな条件下で優先的に、結合、二本鎖形成、またはハイブリダイズすることを指す。用語「ストリンジェントな条件」とは、プローブが、その標的物質には優先的にハイブリダイズするが、他の配列に対してはより小さな程度にしかハイブリダイズしないか、または全くハイブリダイズしないであろう、条件を指す。サザンハイブリダイゼーションおよびノーザンハイブリダイゼーションなどの核酸ハイブリダイゼーション実験に関連して、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」および「ストリンジェントなハイブリダイゼーション洗浄条件」は、配列依存的であり、異なる環境パラメーター下では異なったものとなる。核酸のハイブリダイゼーションの詳細な手引きは、Tijssen、1993年、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes、第I部、第2章、「Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid probe assays」、エルゼビア社、ニューヨーク州;Sambrookら、2001年、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、コールド・スプリング・ハーバー研究所、第3版、ニューヨーク州;および、Ausubelら(編)、Current Edition,Current Protocols in Molecular Biology、グリーン・パブリッシング・アソシエート・アンド・ワイリー・インターサイエンス社(Greene Publishing Associates and Wiley Interscience)、ニューヨーク州に見出すことができる。
通常、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件および高度にストリンジェントな洗浄条件は、規定のイオン強度およびpHにおける特定の配列の融解温度(Tm)より5℃程度低くなるように選択される。Tmは、標的配列の50%が完全一致プローブにハイブリダイズする(規定のイオン強度およびpH下での)温度である。非常にストリンジェントな条件は、特定のプローブのTmと同じになるように選択される。サザンブロットまたはノーザンブロットにおけるフィルター上の約100超の相補的残基を有する相補的核酸同士のハイブリダイゼーションのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、50%ホルマリン+1mgヘパリン、42℃、一晩のハイブリダイゼーション実行である。高度にストリンジェントな洗浄条件の例は、0.15M NaCl、72℃、約15分である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、0.2×SSC洗浄、65℃、15分である。SSC緩衝液の説明については、Sambrookらを参照されたい。高度にストリンジェントな洗浄の前に、低度にストリンジェントな洗浄を行うことで、バックグラウンドのプローブシグナルを除去することができる。例えば約100超のヌクレオチドの二本鎖に対する中程度にストリンジェントな洗浄の例は、1×SSC、45℃、15分である。例えば約100超のヌクレオチドの二本鎖に対する低度にストリンジェントな洗浄の例は、4~6×SSC、40℃、15分である。通常、特定のハイブリダイゼーションアッセイにおいて、無関係のプローブにおいて確認されたシグナル・ノイズ比の2倍(以上)のシグナル・ノイズ比が、特定のハイブリダイゼーションの検出を示す。
「プライマー」とは、指定のポリヌクレオチド鋳型に特異的にハイブリダイズし、相補的ポリヌクレオチドの合成開始点を与えることが可能な、ポリヌクレオチドを指す。このような合成は、ポリヌクレオチドプライマーが、合成が誘導される条件下に、すなわち、ヌクレオチド類と、相補的ポリヌクレオチド鋳型と、DNAポリメラーゼなどの重合用の物質と、の存在下に、置かれた場合に生じる。プライマーは典型的には一本鎖であるが、二本鎖であってもよい。プライマーは典型的にはデオキシリボ核酸であるが、幅広い種類の合成プライマーおよび天然プライマーが多くの適用で有用である。プライマーは鋳型に対して相補的であり、鋳型にハイブリダイズして合成開始部位として働くように設計されているが、鋳型の配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、鋳型に対するプライマーの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プライマーは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。
「プローブ」とは、ポリヌクレオチドを指して使用されている場合、別のポリヌクレオチドの指定の配列に特異的にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドをいう。プローブは、標的の相補的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするものであるが、鋳型の相補的配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、標的に対するプローブの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プローブは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。プローブが相補的なポリヌクレオチドの合成開始点を与える場合、プローブをプライマーとすることもできる。
「ベクター」は、それに連結した別の核酸を細胞に導入するのに使用できるポリヌクレオチドである。ベクターの1種として「プラスミド」があるが、プラスミドとは、その中に追加の核酸セグメントを連結することができる、直鎖状または環状の二本鎖DNA分子をいう。別の種類のベクターとしてウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルス、複製欠損アデノウイルス、および複製欠損アデノ随伴ウイルス)があり、このウイルスゲノムの中には追加のDNAセグメントを導入することができる。ある特定のベクターは導入された宿主細胞内で自律増殖が可能である(例えば、細菌性複製開始点を含む細菌ベクターおよびエピソーム性の哺乳類ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム性の哺乳類ベクター)は、宿主細胞内への導入後に宿主細胞のゲノムに組み入れられることで、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は選択されたポリヌクレオチドの発現を指示することができるベクターの一種である。
「制御配列」は、それが機能的に連結された核酸の発現(例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所)に影響を与える核酸である。制御配列は、例えば、被制御核酸に対して直接、あるいは、1または複数の他の分子(例えば、当該制御配列および/または当該核酸に結合するポリペプチド)の作用を通じて、その効果を及ぼし得る。制御配列の例としては、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメント(例えば、ポリアデニル化シグナル)が挙げられる。制御配列のさらなる例が、例えば、Goeddel、1990年、Gene Expression Technology:Methods in Enzymology、185巻、アカデミックプレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州、およびBaronら、1995年、Nucleic Acids Res.、23巻、頁3605-06に記載されている。制御配列がヌクレオチド配列の発現(例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所)に影響を及ぼしている場合、当該ヌクレオチド配列は当該制御配列に「機能的に連結」されていることになる。
「宿主細胞」は、本開示のポリヌクレオチドの発現に用いることができる細胞である。宿主細胞は原核生物とすることができ、例えば、大腸菌とすることができ、あるいは、宿主細胞は真核生物とすることができ、例えば、単細胞の真核生物(例えば、酵母または他の真菌)、植物細胞(例えば、タバコ植物細胞またはトマト植物細胞)、動物細胞(例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、または昆虫細胞)、またはハイブリドーマとすることができる。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸による形質転換またはそのトランスフェクトが可能な培養細胞であり、当該宿主細胞においてこのポリペプチドコード核酸の発現が可能となる。発現対象の核酸で形質転換された、またはそれをトランスフェクトされた宿主細胞を表すために、「組換え宿主細胞」という表現が用いられている場合がある。宿主細胞はまた、上記核酸を含んではいるが、それを所望のレベルでは発現していない細胞とすることもできるが、ただし、上記核酸と機能的に連結するように制御配列が当該宿主細胞に導入されている場合は除く。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞を指すだけでなく、そのような細胞の子孫や潜在的な子孫も指すと理解される。突然変異や環境の影響などによってある特定の改変が後の世代において生じ得るため、そのような子孫は実際には親細胞と同一でない場合があるが、その場合であっても、本明細書で使用される上記用語の範囲内に包含される。
用語「単離された分子」(ここで、分子はポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどである)は、その起源または派生源に基づいて、(1)天然状態のそれに伴っている天然付随成分を付随していない分子、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含んでいない分子、(3)異なる種由来の細胞によって発現された分子、または(4)天然では生じない分子である。すなわち、化学的に合成された分子、または天然にそれが生じる細胞とは異なる細胞系で発現された分子が、その天然付随成分から「単離」されることとなる。当該技術分野において周知の精製法を用いて、分子を、単離により天然付随成分を実質的に含まないものとしてもよい。当該技術分野において周知のいくつかの手段で、分子の純度または均一性を評価することができる。例えば、当該技術分野において周知の方法を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲル染色によりポリペプチドを可視化することで、ポリペプチド試料の純度を評価することができる。ある特定の目的のために、HPLCまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。
試料の少なくとも約60%~75%が単一のポリペプチド種を示す場合に、タンパク質またはポリペプチドは「実質的に純粋な」、「実質的に均一な」、または「実質的に精製された」ものである。このポリペプチドまたはタンパク質は単量体であっても多量体であってもよい。典型的には、実質的に純粋なポリペプチドまたはタンパク質は、タンパク質試料の約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%(W/W)、通常約95%を構成することになり、99%超純粋となることが好ましい。タンパク質の純度または均一性は、タンパク質試料をポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた後、当該技術分野において周知の染色法によるゲル染色で単一ポリペプチドバンドを可視化するなどの、当該技術分野において周知のいくつかの手段で、示すことができる。ある特定の目的のために、HPLCまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。
「標識」または「標識化」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体に別の分子を組み込むことをいう。1つの実施形態において、標識は検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識されたアミノ酸の組み込み、またはマークを付けたアビジンにより検出可能なビオチニル部分のポリペプチドへの付加(例えば、光学的方法または熱量測定法(calorimetric method)で検出可能な蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン)である。別の実施形態において、標識またはマーカーは、治療用の標識またはマーカーとすることができ、例えば、薬剤複合体または毒素である。ポリペプチドおよび糖タンパク質の種々の標識法が、当該技術分野において公知であり、使用されてよい。ポリペプチド用の標識の例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない:放射性同位元素または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光ラベル(例えば、FITC蛍光体、ローダミン蛍光体、ランタニド蛍光体)、酵素標識(例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープ標識)、磁性を有する薬剤、例えばガドリニウムキレート、毒素、例えば百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド(tenoposide)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド類、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにこれらのアナログまたはホモログ。種々の実施形態において、標識は、起こり得る立体障害を抑制するため、様々な長さのスペーサーアームによって付加される。
用語「異種の」とは、本明細書で使用される場合、構成や状態が天然のものではない、または天然には存在しないことを指し、例えば、既存の天然構成または天然状態を、別の供給源由来の構成または状態と置き替えることにより達成することができる構成や状態を指す。同様に、そのタンパク質が天然で発現される生物以外の生物でのタンパク質の発現は、異種発現系および異種タンパク質となる。
本明細書に記載の本開示の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなるもの」、および/または態様および実施形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。
本明細書における「約」値またはパラメーターを指す記載は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とした変動を包含(および説明)する。例えば、「約X」を指す記載は、「X」という記載を包含する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって特に明示されていない限り、「a」、「または(or)」、および「the」といった単数形は複数形を包含する。本明細書に記載の本開示の態様および変更形態は、態様および変更形態「からなるもの」、および/または態様および変更形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。
IL-2
インターロイキン-2(IL-2)は、古典的なTh1サイトカインであり、T細胞抗原受容体と共起刺激分子CD28を介した活性化後のT細胞によって産生される。IL-2の制御は、シグナル経路の活性化と、IL-2プロモーターに作用して遺伝子転写を新たに引き起こす転写因子と、を通じて起こるが、IL-2 mRNAの安定性の調節も伴う。IL-2は、Jak-STAT経路を通じたシグナル伝達を仲介する、高度に制御されたα鎖とβ鎖とγ鎖を含む多鎖受容体に結合する。IL-2は、活性化シグナル、増殖シグナル、および分化シグナルをT細胞、B細胞、およびNK細胞に送達する。IL-2はまた、免疫応答を終了させるための必要不可欠な機構を与える機能である、T細胞の活性化誘導細胞死の媒介において重要である。市販の非グリコシル化ヒト組換えIL-2製品である、アルデスロイキン(カリフォルニア州サンディエゴのプロメテウス・ラボラトリーズ社(Prometheus Laboratories Inc.)から、PROLEUKIN(登録商標)という商標のデス-アラニル-1、セリン-125ヒトインターロイキン-2として入手可能)は、転移性腎細胞癌患者および転移性黒色腫患者への投与用に承認されている。IL-2はまた、C型肝炎ウイルス(HCV)感染患者、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染患者、急性骨髄性白血病患者、非ホジキンリンパ腫患者、皮膚T細胞リンパ腫患者、若年性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、乳がん患者、および膀胱がん患者における投与が提唱されている。残念ながら、半減期の短さと毒性の強さがIL-2の最適用量に制限を設けている。
インターロイキン-2(IL-2)は、古典的なTh1サイトカインであり、T細胞抗原受容体と共起刺激分子CD28を介した活性化後のT細胞によって産生される。IL-2の制御は、シグナル経路の活性化と、IL-2プロモーターに作用して遺伝子転写を新たに引き起こす転写因子と、を通じて起こるが、IL-2 mRNAの安定性の調節も伴う。IL-2は、Jak-STAT経路を通じたシグナル伝達を仲介する、高度に制御されたα鎖とβ鎖とγ鎖を含む多鎖受容体に結合する。IL-2は、活性化シグナル、増殖シグナル、および分化シグナルをT細胞、B細胞、およびNK細胞に送達する。IL-2はまた、免疫応答を終了させるための必要不可欠な機構を与える機能である、T細胞の活性化誘導細胞死の媒介において重要である。市販の非グリコシル化ヒト組換えIL-2製品である、アルデスロイキン(カリフォルニア州サンディエゴのプロメテウス・ラボラトリーズ社(Prometheus Laboratories Inc.)から、PROLEUKIN(登録商標)という商標のデス-アラニル-1、セリン-125ヒトインターロイキン-2として入手可能)は、転移性腎細胞癌患者および転移性黒色腫患者への投与用に承認されている。IL-2はまた、C型肝炎ウイルス(HCV)感染患者、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染患者、急性骨髄性白血病患者、非ホジキンリンパ腫患者、皮膚T細胞リンパ腫患者、若年性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、乳がん患者、および膀胱がん患者における投与が提唱されている。残念ながら、半減期の短さと毒性の強さがIL-2の最適用量に制限を設けている。
本明細書で使用される場合、「ネイティブIL-2」および「ネイティブインターロイキン-2」という用語は、タンパク質またはポリペプチドの文脈の中で、未成熟型または前駆型、および成熟型を包含して、任意の天然哺乳類インターロイキン-2アミノ酸配列を指す。種々のネイティブ哺乳類インターロイキン-2種のアミノ酸配列のGenBankアクセッション番号の非限定例としては、NP_032392.1(ハツカネズミ(Mus musculus)、未成熟型)、NP_001040595.1(アカゲザル(Macaca mulatta)、未成熟型)、NP_000577.2(ヒト、前駆型)、CAA01199.1(ヒト、未成熟型)、AAD48509.1(ヒト、未成熟型)、およびAAB20900.1(ヒト)が挙げられる。本発明の種々の実施形態において、ネイティブIL-2は、天然哺乳類IL-2の未成熟型または前駆型である。他の実施形態において、ネイティブIL-2は、天然哺乳類IL-2の成熟型である。種々の実施形態において、ネイティブIL-2は、天然ヒトIL-2の前駆型である。種々の実施形態において、ネイティブIL-2は、天然ヒトIL-2の成熟型である。種々の実施形態において、IL-2をベースとするドメインD2は、下記の配列番号1に記載のヒトIL-2前駆体配列のアミノ酸配列に由来するものである:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号1)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号1)
種々の実施形態において、IL-2をベースとするドメインD2は、下記の配列番号3に記載のヒトIL-2成熟型野生型配列のアミノ酸配列を含み、当該アミノ酸配列は125位にシステインからセリンへの置換を含むが、天然IL-2との比較でIL-2受容体との結合性は変化させていない:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号3)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号3)
IL-2バリアント
本発明は、変異している数個のアミノ酸(アミノ酸置換、欠失、および挿入を含む)を除いて、ヒトIL-2と一次配列を共有するポリペプチドに関する。IL-2バリアントの1つのパネルは、エフェクターT細胞やNK細胞以上に、免疫抑制性の制御性T細胞(T CD4+CD25+FoxP3+)の増殖、生存、活性化および/または機能を優先的に促進する変異を含む。また、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患を治療するための、単独で、または疾患組織を標的とするタンパク質もしくはペプチドと組み合わせて、または二官能性分子の構成要素として使用されるそのようなIL-2選択的アゴニストの治療用途も包含される。IL-2バリアントの別のパネルは、これらのポリペプチドのTreg細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性T細胞(Treg)の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、TAA標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんおよび様々な感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
本発明は、変異している数個のアミノ酸(アミノ酸置換、欠失、および挿入を含む)を除いて、ヒトIL-2と一次配列を共有するポリペプチドに関する。IL-2バリアントの1つのパネルは、エフェクターT細胞やNK細胞以上に、免疫抑制性の制御性T細胞(T CD4+CD25+FoxP3+)の増殖、生存、活性化および/または機能を優先的に促進する変異を含む。また、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患を治療するための、単独で、または疾患組織を標的とするタンパク質もしくはペプチドと組み合わせて、または二官能性分子の構成要素として使用されるそのようなIL-2選択的アゴニストの治療用途も包含される。IL-2バリアントの別のパネルは、これらのポリペプチドのTreg細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性T細胞(Treg)の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、TAA標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんおよび様々な感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
本発明は、見掛けの分子量が少なくとも15kDである、100~500アミノ酸長、好ましくは140残基サイズのポリペプチドに関する。これらのポリペプチドはネイティブIL-2と90%を超える高い配列同一性を保持する。これらの位置において、これらのポリペプチドは、ネイティブIL-2の同位置におけるアミノ酸残基とは異なるアミノ酸残基を導入する変異が生じている。
本発明のポリペプチドは、他の名称のなかでも、免疫調節性ポリペプチド、IL-2類似体、またはIL-2バリアントと称することがある。これらのポリペプチドは、IL-2受容体複合体の三次元構造(PDB公開データベースで利用可能)に基づいて設計されており、主に、受容体サブユニットβまたはγまたはβγと相互作用するアミノ酸に対応するIL-2の位置に、変異が導入されている。
種々の実施形態において、IL-2バリアント(または変異体)は、配列番号3に記載の成熟ヒトIL-2ポリペプチドの配列に由来する配列を含む。種々の実施形態において、IL-2バリアントは、ネイティブ(または野生型)IL-2タンパク質とは異なるアミノ酸配列を含む。種々の実施形態において、IL-2バリアントは、IL-2Rαポリペプチドと結合し、IL-2のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する。種々の実施形態において、アゴニスト活性を有するIL-2バリアントは、スーパーアゴニスト活性を有する。種々の実施形態において、IL-2バリアントは、IL-2Rαとの結び付きとは無関係に、IL-2のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能できる。IL-2アゴニストは、野生型IL-2と比較した場合の同等または増加した生物活性により例証される。IL-2アンタゴニストは、野生型IL-2と比較した場合の生物活性の減少、またはIL-2介在反応を阻害する能力により例証される。種々の実施形態において、IL-2バリアントの配列は、ネイティブIL-2配列と比較した場合に、少なくとも1つのアミノ酸変化、例えば置換または欠失を有し、そのような変化により、IL-2アゴニスト活性またはIL-2アンタゴニスト活性がもたらされる。種々の実施形態において、Fc融合タンパク質としてのIL-2バリアントは、配列番号4~43、113~151、208~212、および275~292に記載のアミノ酸配列を有し、IL-2Rβおよび/またはγCに対する結合性が減少しており、制御性T細胞(Treg)の活性化および増殖における選択性が増強されている。種々の実施形態において、Fc融合タンパク質としてのIL-2バリアントは、IL-2Rαへの結合が減少/消失してエフェクターT細胞(Teff)を選択的に活性化し増殖させる配列番号220~232および293~299に記載のアミノ酸配列を有する。
種々の実施形態において、配列番号68に記載のアミノ酸配列を有するIL-2RαSushiは、様々な長さおよび組成のリンカーを使用してIL-2とFcドメインとの間に連結された。Fcドメインは、N末端またはC末端にあることができる。IL-2-IL-2RαSushi-Fc融合タンパク質は、配列番号69~70に記載のアミノ酸配列を有し、IL-2Rαへの結合が減少してエフェクターT細胞を選択的に活性化して増殖させることが予想される。
種々の実施形態において、IL-2およびIL-2RαSushiは非共有結合複合体を形成する。IL-2は、Hole-Fc鎖(配列番号47)のN末端またはC末端のいずれかに融合され、IL-2RαSushiは、Knob-Fc鎖(配列番号46)のN末端またはC末端のいずれかに融合された。非共有結合C末端IL-2-IL-2RαSushi-Fc融合タンパク質は、配列番号196~197に記載のアミノ酸配列を有する。
本発明は、上記のIL-2バリアントのクラス、特に表4A~4Fおよび4Hに記載のものに対してのさらなる改変も包含する。当業者に理解され得るように、表4A~4Eおよび4Hに記載の好ましい変異を組み合わせたさらなる組み合わせ変異体は、より多くのTreg細胞選択的なIL-2アゴニストをもたらし得る。表4Fに記載の好ましい変異を組み合わせたさらなる組み合わせ変異体は、より多くのTeff細胞選択的なIL-2アゴニストをもたらし得る。任意のさらなる組み合わせ変異体は、IL-2受容体の特定成分に対するその親和性を増加させるものであっても、または所望の効力、シグナル伝達強度、および特異性に活性を微調整するものであっても、またはその生体内薬力学的特性を向上させる(半減期を延長する、またはT細胞によるそのインターナリゼーションを低減する)ものであっても、本発明の趣旨および範囲に包含される。これらの追加の変異は、バイオインフォマティクスツールを用いた合理的な設計によって、または様々な性質のコンビナトリアル分子ライブラリー(ファージライブラリー、酵母または細菌における遺伝子発現のライブラリー)を用いることによって、得てもよい。別の態様において、本発明は、担体タンパク質と結合した、上記の免疫調節性ポリペプチドのいずれかを含む、融合タンパク質に関する。担体タンパク質はアルブミンまたはヒト免疫グロブリンのFc領域とすることができる。別の態様において、本発明は、ターゲティング/二重機能部分に結合した融合タンパク質に関する。ターゲティング/二重機能部位は、抗体、抗体断片、タンパク質またはペプチドであり得る。
Fcドメイン
IgGクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。それらの循環血中半減期は21日間もの長さに達し得る。IgGのFc領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある(例えば、Caponら、Nature、337巻:頁525-531、1989年;Chamowら、Trends Biotechnol.、14巻:頁52-60、1996年);米国特許第5,116,964号および同第5,541,087号を参照)。融合タンパク質の原型は、IgGのFcのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびCH1ドメインと軽鎖がないIgG分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Fcドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用(すなわち二価または二重特異的結合)を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Fc融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトIgGと同等の生体内薬物動態プロファイルを示す。
IgGクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。それらの循環血中半減期は21日間もの長さに達し得る。IgGのFc領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある(例えば、Caponら、Nature、337巻:頁525-531、1989年;Chamowら、Trends Biotechnol.、14巻:頁52-60、1996年);米国特許第5,116,964号および同第5,541,087号を参照)。融合タンパク質の原型は、IgGのFcのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびCH1ドメインと軽鎖がないIgG分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Fcドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用(すなわち二価または二重特異的結合)を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Fc融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトIgGと同等の生体内薬物動態プロファイルを示す。
用語「Fc」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブFcのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、任意の免疫グロブリンであってよいが、IgG1およびIgG2が好ましい。ネイティブFcは、共有結合的結合(すなわち、ジスルフィド結合)および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブFc分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス(例えば、IgG、IgA、IgE)またはサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2)に応じて、1~4の幅がある。ネイティブFcの1例として、IgGのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある(Ellisonら、(1982年)、Nucleic Acids Res.、10巻:頁4071-9)。用語「ネイティブFc」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインAに対する結合部位、プロテインGに対する結合部位、種々のFc受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するFcドメイン。
種々の実施形態において、用語「Fcバリアント」とは、ネイティブFcから改変を受けたが、サルベージ受容体であるFcRnに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第97/34631号(1997年9月25日に公開)および国際公開第96/32478号には、例示的なFcバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブFcは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Fcバリアント」は、以下に影響または関与する1または複数のネイティブFc部位または残基を欠く分子または配列を含む:(1)ジスルフィド結合形成、(2)選択された宿主細胞との不適合性、(3)選択された宿主細胞における発現後のN末端の異種性、(4)グリコシル化、(5)補体との相互作用、(6)サルベージ受容体以外のFc受容体への結合、または、(7)抗体依存性細胞傷害(ADCC)。
用語「Fcドメイン」は、上記で定義された、ネイティブFcおよびFcバリアントの分子および配列を包含する。FcバリアントおよびネイティブFcと同様、用語「Fcドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Fcドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、2つのFcドメイン単量体(配列番号44)からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Fcドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、FcドメインのFcドメイン単量体の各々は、FcドメインとFcγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、CH2抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Fcドメインの各サブユニットは、活性化性Fc受容体への結合性および/またはエフェクター機能を低減する3つのアミノ酸置換(L234A、L235A、およびG237A)を含む(配列番号45)。
種々の実施形態において、Fcドメインの2つのFcドメイン単量体は、それぞれ、これら2つの単量体のヘテロ二量体化を促すアミノ酸置換を含む。種々の他の実施形態において、Fcドメイン単量体のヘテロ二量体化は、2つのFcドメイン単量体に異なっているが適合性の置換(「ノブ・イントゥ・ホール」残基対など)を導入することにより、促すことができる。この「ノブ・イントゥ・ホール」技術は米国特許第8,216,805号においても開示されている。さらに別の実施形態では、一方のFcドメイン単量体がノブ型変異T366Wを含み、他方のFcドメイン単量体がホール型変異のT366S、L358A、およびY407Vを含む。種々の実施形態において、安定化ジスルフィド架橋を形成する2つのCy残基(一方の鎖のS354Cおよびマッチング鎖のY349C)が導入された(配列番号46および配列番号47)。ヘテロ二量体Fcの使用により、一価IL-2バリアントを得ることができる。
種々の実施形態において、IL-2バリアントの作製に使用されるFcドメイン配列は、下記の配列番号45に記載のヒトIgG1-Fcドメイン配列であり:
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号45)
配列番号45は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号45)
配列番号45は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
種々の実施形態において、IL-2バリアントの作製に使用されるヘテロ二量体Fcドメイン配列は、下記の配列番号46に記載のKnob-Fcドメイン配列であり:
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号46)
配列番号46は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号46)
配列番号46は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
種々の実施形態において、IL-2バリアントの作製に使用されるヘテロ二量体Fcドメイン配列は、下記の配列番号47に記載のHole-Fcドメイン配列であり:
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号47)
配列番号47は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線および太字)を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号47)
配列番号47は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線および太字)を含む。
種々の実施形態において、IL-2バリアントの作製に使用されるFcドメイン配列は、半減期が延長され、エフェクター機能が低減/消失した、下記の配列番号251に記載のヒトIgG1-Fcドメイン配列であり:
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号251)
配列番号251は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換(太字)とを含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号251)
配列番号251は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換(太字)とを含む。
種々の実施形態において、IL-2バリアントの作製に使用されるFcドメイン配列は、エフェクター機能が低減/消失し、半減期が延長された、下記の配列番号252に記載のアミノ酸配列を有する、IgG1-Fcドメインであり:
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPG
(配列番号252)
配列番号252は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換(太字)とを含む。
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(配列番号252)
配列番号252は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換(太字)とを含む。
リンカー
種々の実施形態において、異種タンパク質はリンカーペプチドおよび/またはヒンジリンカーペプチドによってIL-2バリアントに取り付けられている。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、またはαヘリックス高次構造を示す、5個、10個、15個、20個、30個、40個(またはその間の数字)、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
種々の実施形態において、異種タンパク質はリンカーペプチドおよび/またはヒンジリンカーペプチドによってIL-2バリアントに取り付けられている。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、またはαヘリックス高次構造を示す、5個、10個、15個、20個、30個、40個(またはその間の数字)、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
ペプチドリンカーは、タンパク質ドメイン間に、共有結合と、構造的および/または空間的な追加の可動性とを与える。当該技術分野においては公知であるが、ペプチドリンカーは、グリシンおよびセリンなどの可動性アミノ酸残基を含む。種々の実施形態において、ペプチドリンカーは1~100個のアミノ酸を含み得る。種々の実施形態において、スペーサーには、GGGSGGGS(配列番号55)のモチーフを含ませることができる。他の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)(配列番号58)nモチーフを含むことができ、そこにおいてnは1~10の整数である。他の実施形態では、リンカーには、グリシンおよびセリン以外のアミノ酸を含ませることもできる。別の実施形態では、リンカーには、他のタンパク質モチーフを含ませることができ、例えば、AEAAAKEAAAKEAAAKA(配列番号53)などのαヘリックス高次構造の配列が挙げられるが、これに限定はされない。種々の実施形態において、リンカーの長さおよび組成は、発現レベルおよび凝集傾向を含むがこれらに限定はされない、活性または開発適合性を最適化するように調整することができる。別の実施形態では、ペプチドリンカーは、単純な化学結合であってよく、例えば、アミド結合(例えば、PEGの化学的な結合によるもの)である。
ポリヌクレオチド
別の態様において、本開示は、本開示のIL-2、IL-2バリアント、IL-2融合タンパク質、またはIL-2バリアント融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はDNA分子であってもRNA分子であってもよい。DNAとしては、例えば、cDNA、ゲノムDNA、合成DNA、PCRで増幅されたDNA、およびこれらの組み合わせが挙げられる。IL-2ポリペプチドをコードするゲノムDNAは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成DNAは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。RNAは、T7プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのmRNA合成を指示する原核生物発現ベクターと、RNAポリメラーゼとから得ることができる。cDNAは、IL-2を発現する種々の組織から単離されたmRNAから調製されたライブラリーから得られる。本開示のDNA分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、N末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規IL-2バリアントを作製するための方法などで使用され得る。
別の態様において、本開示は、本開示のIL-2、IL-2バリアント、IL-2融合タンパク質、またはIL-2バリアント融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はDNA分子であってもRNA分子であってもよい。DNAとしては、例えば、cDNA、ゲノムDNA、合成DNA、PCRで増幅されたDNA、およびこれらの組み合わせが挙げられる。IL-2ポリペプチドをコードするゲノムDNAは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成DNAは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。RNAは、T7プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのmRNA合成を指示する原核生物発現ベクターと、RNAポリメラーゼとから得ることができる。cDNAは、IL-2を発現する種々の組織から単離されたmRNAから調製されたライブラリーから得られる。本開示のDNA分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、N末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規IL-2バリアントを作製するための方法などで使用され得る。
種々の実施形態において、単離された核酸分子は、本明細書に記載のポリヌクレオチドを含み、さらに、本明細書に記載の少なくとも1つの異種タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。種々の実施形態において、上記の核酸分子は、本明細書に記載のリンカーまたはヒンジリンカーをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
種々の実施形態において、本開示の組換え核酸は、発現コンストラクト内の1または複数の制御ヌクレオチド配列に機能的に連結されていてもよい。制御配列は、当該技術分野において承認されたもので、IL-2バリアントの発現を指示するように選択される。すなわち、制御配列という用語には、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメントが包含される。例示的な制御配列が、Goeddel;Gene Expression Technology:Methods in Enzymology、アカデミックプレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州(1990)に記載されている。典型的には、上記の1つまたは複数の制御ヌクレオチド配列として、プロモーター配列、リーダー配列またはシグナル配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写終結配列、翻訳開始配列および翻訳終結配列、ならびにエンハンサー配列またはアクチベーター配列を含むことができるが、これらに限定はされない。当該技術分野において公知の構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターが、本開示により企図されている。プロモーターは、天然プロモーターであってもよいし、あるいは、2つ以上のプロモーターエレメントを組み合わせたハイブリッドプロモーターであってもよい。発現コンストラクトは、プラスミドなどの、細胞内またはエピソーム内に存在するものであってもよいし、あるいは、発現コンストラクトを染色体に挿入してもよい。種々の実施形態において、形質転換宿主細胞のセレクションを可能とするために、発現ベクターは選択マーカー遺伝子を含む。選択マーカー遺伝子は当該技術分野において周知であり、使用される宿主細胞によって異なる。
本開示の別の態様において、主題の核酸は、IL-2バリアントをコードしている、少なくとも1つの制御配列に機能的に連結されたヌクレオチド配列を含む発現ベクター内にある状態で、提供される。用語「発現ベクター」は、ポリヌクレオチド配列からポリペプチドを発現させるための、プラスミド、ファージ、ウイルス、またはベクターを指す。宿主細胞における発現に好適なベクターは容易に利用可能なものであり、ベクターへの核酸分子の挿入は標準的な組換えDNA技術を用いて行われる。そのようなベクターには、作動可能なように連結されている場合にDNA配列の発現を調節する、IL-2バリアントをコードするDNA配列を発現させるためにこれらのベクターに用いることができる、種々様々な発現調節配列を含ませることができる。このような有用な発現調節配列としては、例えば、SV40の初期プロモーターおよび後期プロモーター、tetプロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの前初期プロモーター、RSVプロモーター、lac系、trp系、TAC系またはTRC系、T7 RNAポリメラーゼによって発現が指示されるT7プロモーター、λファージの主要なオペレーター領域およびプロモーター領域、fdコートタンパク質に対する調節領域、3-ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の解糖酵素に対するプロモーター、酸性ホスファターゼ(例えば、PhoS)のプロモーター、酵母α接合因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多角体プロモーター、ならびに、原核細胞もしくは真核細胞またはそれらのウイルスの遺伝子の発現を調節することが知られている他の配列、ならびにこれらの種々の組み合わせ、が挙げられる。発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択および/または発現が所望されるタンパク質の種類などの要因によって異なる場合があることは理解されよう。さらに、ベクターのコピー数、そのコピー数を調節する能力、および当該ベクターにコードされる任意の他のタンパク質(抗生物質マーカーなど)の発現についても、考慮がなされるべきである。vIL-2の発現に好適な例示的な発現ベクターとして、vIL-2ポリヌクレオチドと、当該技術分野において公知または以下に記載の任意の追加の好適なベクターとを含有するpDSRa(参照によって本明細書に援用される、国際公開第90/14363号に記載)、およびその誘導体がある。
クローニングされた遺伝子またはその一部を、原核細胞もしくは真核細胞(酵母細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞)のいずれか、またはその両方での発現に好適なベクターにライゲーションすることで、本開示の組換え核酸を産生させることが可能となる。組換えIL-2ポリペプチドを産生させるための発現用溶媒は、プラスミドと他のベクターを含む。例えば、好適なベクターとしては、大腸菌などの原核細胞における発現用の、以下の各種プラスミドが挙げられる:pBR322由来プラスミド、pEMBL由来プラスミド、pEX由来プラスミド、pBTac由来プラスミド、およびpUC由来プラスミド。
哺乳類発現ベクターの中には、細菌内のベクターの増殖を促進する原核生物性配列と、真核細胞で発現される1つまたは複数の真核生物性転写単位とを、両方含有するものがある。pcDNAI/amp由来ベクター、pcDNAI/neo由来ベクター、pRc/CMV由来ベクター、pSV2gpt由来ベクター、pSV2neo由来ベクター、pSV2-dhfr由来ベクター、pTk2由来ベクター、pRSVneo由来ベクター、pMSG由来ベクター、pSVT7由来ベクター、pko-neo由来ベクター、およびpHyg由来ベクターは、真核細胞のトランスフェクションに好適な哺乳類発現ベクターの例である。これらのベクターのいくつかは、原核細胞および真核細胞の両方における複製および薬剤耐性セレクションを促すための、pBR322などの細菌性プラスミド由来の配列による改変を受けている。あるいは、真核細胞におけるタンパク質の一過性発現のために、ウシパピローマウイルス(BPV-1)、またはエプスタイン・バーウイルス(pHEBo、pREP由来、およびp205)などのウイルスの誘導体を用いることができる。他のウイルス(レトロウイルスを含む)発現系の例は、下記の遺伝子治療送達系の説明に見出すことができる。プラスミドの調製および宿主生物の形質転換で使用される種々の方法は、当該技術分野において周知である。原核細胞および真核細胞の両方に好適な他の発現系、ならびに一般的な組換え法については、Molecular Cloning A Laboratory Manual、第2版、Sambrook、Fritsch、およびManiatis(編)(コールド・スプリング・ハーバー研究所出版局、1989年)、16章および17章を参照されたい。場合によっては、バキュロウイルス発現系を使用して組換えポリペプチドを発現することが望ましいことがある。そのようなバキュロウイルス発現系の例としては、pVL由来ベクター(pVL1392、pVL1393、およびpVL941など)、pAcUW由来ベクター(pAcUW1など)、およびpBlueBac由来ベクター(B-gal含有pBlueBacIIIなど)が挙げられる。
種々の実施形態において、主題のIL-2バリアントをCHO細胞で産生させるためのベクターが設計されることとなり、例えば、Pcmv-Scriptベクター(ストラタジーン社、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州)、pcDNA4ベクター(インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州)、およびpCI-neoベクター(プロメガ社、マディソン、ウィスコンシン州)などである。後述するように、主題の遺伝子コンストラクトを用いて、培養液中で増殖された細胞において主題のIL-2バリアントの発現を引き起こし、例えば、タンパク質(融合タンパク質またはバリアントタンパク質を含む)を産生させ、精製を行うことができる。
本開示はまた、1つまたは複数の主題のIL-2バリアントのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む組換え遺伝子をトランスフェクトされた宿主細胞に関する。宿主細胞は任意の原核細胞または真核細胞であり得る。例えば、本開示のIL-2バリアントは、大腸菌などの細菌細胞で発現されてもよく、昆虫細胞(例えば、バキュロウイルス発現系を使用)で発現されてもよく、酵母で発現されてもよく、あるいは哺乳類細胞で発現されてもよい。他の好適な宿主細胞が当業者に公知である。
これを受けて、本開示はさらに、主題のIL-2バリアントを生産する方法に関する。例えば、IL-2バリアントをコードする発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞を適切な条件下で培養することにより、IL-2バリアントを発現させることができる。IL-2バリアントは、分泌後、IL-2バリアントを含有する細胞および培地の混合物から単離することができる。あるいは、IL-2バリアントを細胞質または膜画分に保持させ、細胞を回収、溶解し、上記タンパク質を単離してもよい。細胞培養液には宿主細胞、培地、および他の副生成物が含まれる。細胞培養に好適な培地は当該技術分野において周知のものである。
本開示のポリペプチドおよびタンパク質は、当業者に周知のタンパク質精製法に従って精製することができる。これらの方法は、あるレベルでの、タンパク質性画分と非タンパク質性画分の粗分画を含む。ペプチドポリペプチドを他のタンパク質から分離した後、目的のペプチドまたはポリペプチドをクロマトグラフ法および電気泳動法によりさらに精製することで、部分的または完全な精製(すなわち均一になるまでの精製)を達成することができる。「単離されたポリペプチド」または「精製されたポリペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドがその天然で入手可能な状態に対し任意の程度精製されている、他の成分から単離可能な組成物を指すことが意図されている。精製されたポリペプチドとは、そのため、それを天然に生じ得る環境から分離されたポリペプチドも指す。一般に、「精製された」とは、分画を受けて種々の他成分を除去された、発現されたその生物活性を実質的に保持している、ポリペプチド組成物を指す。用語「実質的に精製された」が用いられている場合、この呼称は、ポリペプチドまたはペプチドが組成物の主成分を形成している、例えば、組成物中のタンパク質の約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約85%以上、または約90%以上を構成している、ペプチド組成物またはポリペプチド組成物を指す。
精製に用いるのに好適な種々の方法は、当業者に周知なものである。これらの方法としては、例えば、硫酸アンモニウム、PEG、抗体(免疫沈降)などを用いた沈降、または熱変性による沈降の後に、遠心分離;アフィニティークロマトグラフィー(プロテインAカラム)、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー;等電点電気泳動;ゲル電気泳動;これらの方法の組み合わせ、を行うことが挙げられる。当該技術分野では周知のことであるが、種々の精製工程を実行する順番は変更しても、あるいは、ある特定の工程を省いても、尚も、実質的に精製されたポリペプチドを調製するのに好適な方法となり得ると考えられる。
医薬組成物
別の態様において、別の態様において、本開示は、IL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro(編)、マック出版社、1990年を参照)。薬剤的に許容できる担体は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、生体内での放出速度、および生体内でのクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体としては、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど);抗菌剤;抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など);増量剤(bulking agent)(マンニトールまたはグリシンなど)、キレート化剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなど);充填剤(filler);単糖類;二糖類および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど);着色剤;着香剤および希釈剤(diluting agent);乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成性対イオン(ナトリウムなど);保存剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトールまたはソルビトールなど);懸濁化剤;界面活性剤または湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール(tyloxapal)など);安定化剤(スクロースまたはソルビトール);等張化剤(tonicity enhancing agent)(ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム)、マンニトール、ソルビトールなど);送達担体(delivery vehicle);賦形剤(diluent);医薬品添加物(excipient)、および/または補助剤(pharmaceutical adjuvant)が挙げられるが、これらに限定はされない。
別の態様において、別の態様において、本開示は、IL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro(編)、マック出版社、1990年を参照)。薬剤的に許容できる担体は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、生体内での放出速度、および生体内でのクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体としては、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど);抗菌剤;抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など);増量剤(bulking agent)(マンニトールまたはグリシンなど)、キレート化剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなど);充填剤(filler);単糖類;二糖類および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど);着色剤;着香剤および希釈剤(diluting agent);乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成性対イオン(ナトリウムなど);保存剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトールまたはソルビトールなど);懸濁化剤;界面活性剤または湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール(tyloxapal)など);安定化剤(スクロースまたはソルビトール);等張化剤(tonicity enhancing agent)(ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム)、マンニトール、ソルビトールなど);送達担体(delivery vehicle);賦形剤(diluent);医薬品添加物(excipient)、および/または補助剤(pharmaceutical adjuvant)が挙げられるが、これらに限定はされない。
医薬組成物中の主要な溶媒または担体は、本質的に水性であっても非水性であってもよい。例えば、好適な溶媒または担体は、注射用蒸留水であってもよく、生理的食塩水であってもよく、人工脳脊髄液であってもよく、非経口投与用の組成物に通常含まれる他の物質を添加することができる。さらなる例示的な溶媒として、血清アルブミンを混合した中性緩衝生理食塩水または生理食塩水がある。他の例示的な医薬組成物は、約pH7.0~8.5のトリス緩衝液、または約pH4.0~5.5の酢酸緩衝溶液を含み、当該緩衝液にはソルビトールまたはその好適な代替物をさらに含ませてもよい。本開示の1つの実施形態において、所望の純度を有する選択された組成物を任意選択の製剤化剤(formulation agent)(Remington’s Pharmaceutical Sciences、上記)と混合することによって、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、保存用に、組成物を調製してもよい。さらに、治療用組成物は、スクロースなどの適切な医薬品添加物を用いて、凍結乾燥物として製剤化してもよい。最適な医薬組成物は、意図された投与経路、送達様式、および目的の用量などに基づいて当業者によって決定される。
非経口投与が企図される場合、治療用医薬組成物は、薬剤的に許容できる溶媒中に所望のIL-2ポリペプチドまたはIL-2ポリペプチド融合タンパク質を含む、発熱物質を含まない非経口投与において許容される水溶液の形態であり得る。特に好適な非経口注射用溶媒は滅菌蒸留水であり、滅菌蒸留水中では、ポリペプチドは適切に保存された無菌の等張液として製剤化される。種々の実施形態において、注射投与に好適な医薬製剤が、水溶液中で製剤化され得るが、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩水などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤化されることが好ましい。水性の注射用懸濁液には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、当該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有させてもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製してもよい。任意選択で、懸濁液には、好適な安定剤、すなわち、化合物の溶解性を増加させることで高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有させてもよい。
種々の実施形態において、治療用医薬組成物は、コロイド分散系を用いた標的化送達用に製剤化され得る。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに、水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む脂質をベースとした系が挙げられる。リポソーム生成で有用な脂質の例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチジル化合物、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシドが挙げられる。例示的なリン脂質としては、卵黄ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、およびジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームのターゲティングは、例えば、臓器特異性、細胞特異性、および細胞小器官特異性に基づいても可能であり、当該技術分野において公知である。
種々の実施形態において、医薬組成物の経口投与が企図される。この様式で投与される医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤などの固体剤形の調剤で通例使用される担体を含ませて製剤化することもできるし、含ませずに製剤化することもできる。経口投与用の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、粒剤など)では、1つまたは複数の本開示の治療用化合物を、1つまたは複数の薬剤的に許容できる担体と混合してよく、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または下記のうち任意のものである:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent);(6)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;(8)カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸着剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤;ならびに、(10)着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加物を用いた、軟ゼラチンカプセル中および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物を使用してもよい。経口投与用の液体剤形としては、薬剤的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形には、当該技術分野において一般に使用される不活性な賦形剤を含有させてもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などである。不活性な賦形剤に加えて、経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などの補助剤を含ませることができる。
種々の実施形態において、医薬組成物の皮膚または粘膜への局所投与が企図される。局所製剤には、皮膚浸透促進剤または角質層浸透促進剤として有効であると知られている各種薬剤のうちの1つまたは複数をさらに含ませてもよい。これらの例としては、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、およびアゾン(azone)がある。製剤を美容上許容できるものにするために、追加の薬剤をさらに含ませてもよい。これらの例としては、脂肪、ろう、油、色素、香料、保存剤、安定剤、および界面活性剤がある。当該技術分野において公知のものなどの、角質溶解薬を含ませてもよい。例としてはサリチル酸および硫黄がある。局所的投与用または経皮投与用の剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容できる担体と、必要な場合、任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してよい。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、およびゲル剤には、本開示の主題の化合物(例えばIL-2バリアント)の他に、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの医薬品添加物、またはこれらの混合物を含有させてもよい。
本明細書における使用が企図されるさらなる医薬組成物としては、持続送達製剤または送達制御製剤において、ポリペプチドを含む製剤が挙げられる。リポソーム担体、生体内分解性の微小粒子または多孔質ビーズ、およびデポ剤などの、種々の他の持続送達手段または制御送達手段を製剤化するための方法も当業者に公知である。
治療目的で採用される医薬組成物の有効量は、例えば治療の内容および目的に応じることになる。したがって、治療のための適切な投与量レベルは、部分的には、送達される分子、ポリペプチドが使用される適応症、投与の経路、および患者の体の大きさ(体重、体表面または臓器のサイズ)ならびに状態(年齢および一般的健康状態)に応じて変わることを当業者であれば理解するであろう。このため、臨床医は、最適な治療効果を得るために、用量設定と、投与経路の変更を行うことができる。典型的な用量は、上記の要因に応じて、約0.001mg/kg~約100mg/kgまたはそれ以上の範囲を取り得る。好ましくは、ポリペプチド組成物を静脈内に注射または投与してもよい。持効性の医薬組成物を、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3日~4日毎、毎週、または隔週に投与してもよい。投与頻度は、使用される製剤でのポリペプチドの薬物動態パラメーターに依存することとなる。典型的には、組成物は、所望の効果を達成する用量に達するまで投与される。したがって、組成物は、単回投与として投与されてもよいし、あるいは長期に亘る複数回投与(投与当たり同じまたは異なる濃度)として投与されてもよいし、あるいは持続点滴として投与されてもよい。適切な用量のさらなる改善が定期的に行われる。適切な用量反応データを用いて、適切な投与量を確認してもよい。
医薬組成物の投与の経路は、既知の方法に合わせ、例えば、経口、静脈内、腹腔内、脳内(実質内)、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内経路、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、または腹腔内または腫瘍内による注射によってである。また、鼻腔内、経腸、局所、舌下、尿道、膣、または直腸の手段、徐放システム、または埋込デバイスである。所望により、組成物は、ボーラス投与で投与してもよいし、点滴で持続的に投与してもよいし、あるいは、埋込デバイスにより投与してもよい。代替または追加として、組成物は、目的分子が吸着または封入されている膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって、局所的に投与してもよい。埋込デバイスが使用される場合、デバイスは任意の好適な組織または臓器に埋め込むことができ、目的分子の送達は、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介してもよい。
治療用途
本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のIL-2バリアント、またはIL-2バリアント融合タンパク質の治療有効量(単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか)を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明に係る自己免疫疾患は、個体それ自身の組織から生じた、個体それ自身の組織に対する疾患または障害、またはその共分離(co-segregate)もしくは発現(manifestation)、またはそれから生じる状態である。種々の実施形態において、自己免疫疾患としては、関節炎(関節リウマチ、反応性関節炎を含む)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬および炎症性腸疾患(IBD)、脳脊髄炎、ブドウ膜炎、重症筋無力症、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、アジソン病、セリアック病、慢性疲労症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性脱毛症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、川崎病、甲状腺機能亢進症/グレーブス病、甲状腺機能低下症/橋本病、子宮内膜症、強皮症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー病(Wegener’s disease)、糸球体腎炎、再生不良性貧血(頻回輸血再生不良性貧血患者を含む)、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、第VIII因子阻害剤症候群(Factor VIII inhibitor syndrome)、全身性血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎およびリウマチ熱、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性水疱性類天疱瘡、パーキンソン病、サルコイドーシス、白斑、原発性胆汁性肝硬変、ならびに自己免疫性心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のIL-2バリアント、またはIL-2バリアント融合タンパク質の治療有効量(単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか)を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明に係る自己免疫疾患は、個体それ自身の組織から生じた、個体それ自身の組織に対する疾患または障害、またはその共分離(co-segregate)もしくは発現(manifestation)、またはそれから生じる状態である。種々の実施形態において、自己免疫疾患としては、関節炎(関節リウマチ、反応性関節炎を含む)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬および炎症性腸疾患(IBD)、脳脊髄炎、ブドウ膜炎、重症筋無力症、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、アジソン病、セリアック病、慢性疲労症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性脱毛症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、川崎病、甲状腺機能亢進症/グレーブス病、甲状腺機能低下症/橋本病、子宮内膜症、強皮症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー病(Wegener’s disease)、糸球体腎炎、再生不良性貧血(頻回輸血再生不良性貧血患者を含む)、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、第VIII因子阻害剤症候群(Factor VIII inhibitor syndrome)、全身性血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎およびリウマチ熱、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性水疱性類天疱瘡、パーキンソン病、サルコイドーシス、白斑、原発性胆汁性肝硬変、ならびに自己免疫性心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のIL-2バリアント、またはIL-2バリアント融合タンパク質の治療有効量(単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか)を前記対象に投与することを含む方法を提供する。「炎症性疾患」には、急性または様々な炎症に関連するすべての疾患が含まれる。急性炎症は、有害な刺激に対する生体の初期反応であり、血漿や白血球(例えば顆粒球など)の血液から傷害組織への移動が増加することによって生じる。数多くの生化学的事象が、局所の血管系、免疫系、損傷組織内の様々な細胞を巻き込みながら、炎症反応を伝播し、成熟させる。長引く炎症は様々な炎症と呼ばれ、炎症の部位に存在する細胞の種類が徐々に変化し、炎症プロセスによる組織の破壊と治癒が同時に起こることを特徴とする。別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、治療対象の炎症性疾患としては、クローン病、大腸炎、皮膚炎、乾癬、憩室炎、肝炎、過敏性腸症候(IBS)、エリテマトーデス(lupus erythematous)、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群および分類不能大腸炎多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病、関節炎、関節リウマチ、喘息、ならびにアテローム性動脈硬化および脈管炎などの種々の心血管疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ、糖尿病、痛風、クリオピリン関連周期性症候群、および慢性閉塞性肺障害からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、対象における臓器移植または関連の移植片対宿主病に対する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。1つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、移植は、心臓の臓器移植、腎臓の臓器移植、肝臓の臓器移植、肺の臓器移植、膵臓の臓器移植、腸の臓器移植、および胸腺の臓器移植から選択されるか、または、骨の組織移植、腱の組織移植、角膜の組織移植、皮膚の組織移植、心臓弁の組織移植、神経の組織移植、および静脈の組織移植から選択される。本明細書で使用される場合、「移植片対宿主病」または「GVHD」という用語は、GVHに起因する宿主細胞および組織に対する移植(移植片)細胞の影響から生じる急性および慢性を含む状態を指す。言い換えれば、移植片内に注入されたドナーの免疫細胞または幹細胞から発生したドナーの免疫細胞は、患者(宿主)の細胞を異物とみなし、免疫反応を用いてそれらに敵対し得る。急性移植片対宿主病(GVHD)とは、具体的には、同種骨髄移植や血液細胞移植を受けた患者においてドナーの免疫細胞によって引き起こされる障害である。最も冒されやすい組織は、皮膚腸管および肝臓である。重症の場合では、GVHDは皮膚の水ぶくれまたは過度の下痢および衰弱を引き起こし得る。プレドニゾンおよび/または他の免疫抑制剤が、急性移植片対宿主病の治療に使用される。
別の態様において、本開示は、対象におけるがん細胞を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のIL-2バリアント、またはIL-2バリアント融合タンパク質の治療有効量(単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか)を前記対象に投与することを含み、そのような投与ががん細胞の成長および/または増殖を阻害する方法を提供する。具体的には、本開示のIL-2バリアント、またはIL-2バリアント融合タンパク質は、がんとして特徴付けられる障害を治療するのに有用である。そのような障害としては、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移などの固体腫瘍、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。乳がんの例としては、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および小葉がんが挙げられるが、これらに限定されない。呼吸器系のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。脳腫瘍の例としては、脳幹および下垂体グリオーマ、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。男性の生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび精巣がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。女性の生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん、および外陰がん、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。消化管の腫瘍としては、肛門がん、結腸がん、大腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。尿路の腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がんおよび尿道がんが挙げられるが、これらに限定されない。眼のがんとしては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。肝がんの例としては、肝細胞がん(線維層板バリアントを伴うまたは伴わない肝細胞がん)、胆管がん(肝内胆管がん)、および混合肝細胞胆管がんが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚がんとしては、扁平上皮がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。頭頸部がんとしては、上咽頭がん、ならびに口唇および口腔がんが挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、様々なリンパ球性白血病、様々な骨髄性白血病、および毛状細胞性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。種々の実施形態において、がんは、アクチビンA、ミオスタチン、TGF-βおよびGDF15などのTGF-βファミリーメンバーの高発現をもつがん、例えば、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がんおよび頭頸部がんであることになる。
治療有効量」または「治療有効用量」とは、治療予定の障害の1または複数の症状をある程度軽減する、投与予定の治療薬の量を指す。
治療有効投与量は、最初に細胞培養アッセイからEC50を決定することによって推定することができる。次いで、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されたEC50を含む循環血漿中濃度範囲を達成するように投与量を決めることができる。そのような情報を用いることで、ヒトで有用な用量をより正確に求めることができる。血漿中のレベルは、例えばHPLCによって測定することができる。正確な組成、投与の経路および投与量は、対象の状態を考慮して、個々の医師よって選択され得る。
投与計画は最適な所望の反応(例えば、治療的反応または予防的反応)が得られるように調整できる。例えば、単回ボーラス投与が行われ、何回かの分割量(複数回投与量または反復投与量または維持投与量)が長期に亘って投与され、治療状況の必要性に比例して用量が増減され得る。投与のしやすさと投与量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書で使用される場合、治療される哺乳類対象に対する統一された用量として適した物理的に分離している単位を指し、それぞれの単位は必要な医薬担体と併せて目的の治療効果を生むと計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投薬単位形態の規格は、主に、抗体の独自の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果によって決定される。
すなわち、当業者には理解されることであるが、本明細書に提供される開示に基づいて、用量および投与計画は当該治療分野で周知の方法に従って調整される。すなわち、最大耐量を容易に確立でき、検出可能な治療効果を対象に与える有効量も決定でき、同様に、検出可能な治療効果を対象に与えるようにそれぞれの薬剤を投与するための時間的要件も決定できる。よって、本明細書にはある特定の用量および投与計画が例示されているが、これらの例は、本開示を実施する際に対象に与えられ得る用量および投与計画を何ら限定するものではない。
なお、用量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり、単回用量または反復用量を含み得る。さらには、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも、理解されたい。さらに、本開示の組成物を用いた投与計画は、疾患の種類、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の抗体を含む様々な要因に基づかせてもよい。すなわち、投与計画は多様であり得るが、標準的な方法を用いてルーチンに決定できる。例えば、用量は薬物動態パラメーターまたは薬力学的パラメーターに基づいて調整され得るが、これらのパラメーターとしては、毒性作用および/または実験室値などの臨床的効果が含まれ得る。すなわち、本開示は、当業者によって求められる、対象者内用量漸増を包含する。適切な用量および投与計画の決定は、関連技術分野で周知であり、本明細書で開示された教示が提供されれば当業者に達成されることは理解される。
治療有効量または予防有効量の本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質の、例示的、非限定的な一日投与量の範囲は、0.001~100mg/kg、0.001~90mg/kg、0.001~80mg/kg、0.001~70mg/kg、0.001~60mg/kg、0.001~50mg/kg、0.001~40mg/kg、0.001~30mg/kg、0.001~20mg/kg、0.001~10mg/kg、0.001~5mg/kg、0.001~4mg/kg、0.001~3mg/kg、0.001~2mg/kg、0.001~1mg/kg、0.010~50mg/kg、0.010~40mg/kg、0.010~30mg/kg、0.010~20mg/kg、0.010~10mg/kg、0.010~5mg/kg、0.010~4mg/kg、0.010~3mg/kg、0.010~2mg/kg、0.010~1mg/kg、0.1~50mg/kg、0.1~40mg/kg、0.1~30mg/kg、0.1~20mg/kg、0.1~10mg/kg、0.1~5mg/kg、0.1~4mg/kg、0.1~3mg/kg、0.1~2mg/kg、0.1~1mg/kg、1~50mg/kg、1~40mg/kg、1~30mg/kg、1~20mg/kg、1~10mg/kg、1~5mg/kg、1~4mg/kg、1~3mg/kg、1~2mg/kg、または1~1mg/kg体重であることができる。なお、投与量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり得る。さらには、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも理解されたい。
本開示の医薬組成物の毒性および治療指数は、LD50(集団の50%に対し致死的な用量)やED50(集団の50%に治療効果のある用量)などを求めるための、細胞培養液または実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。中毒量と治療有効量との間の用量比が治療指数であり、LD50/ED50の比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が一般的に好ましい。
IL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質医薬組成物の投与の投与頻度は、治療法および治療される特定の疾患の性質に応じたものとなる。対象は、毎週2回、毎週または毎月などの一定間隔を置いて、目的の治療結果が達成されるまで治療できる。例示的な投与頻度として、中断なしに毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、毎週1回を2週間、その後月1回、毎週1回を3週間、その後月1回、月1回、2か月毎に1回、3か月毎に1回、4か月毎に1回、5か月毎に1回、もしくは6か月毎に1回、または年1回が挙げられるが、これらに限定はされない。
併用療法
本明細書で使用される場合、本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と1つまたは複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「~と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する:治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与;ならびに、治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および/または異なる時間に同時、連続的、および/または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る連続投与。
本明細書で使用される場合、本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と1つまたは複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「~と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する:治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与;ならびに、治療を必要としている対象への本開示のIL-2バリアントまたはIL-2バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および/または異なる時間に同時、連続的、および/または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る連続投与。
別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法において、自己免疫疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。種々の実施形態において、第二の治療薬は、コルチコステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、ラパマイシン、タクロリムスなどの免疫抑制剤(immunosuppressants)、TNF-αブロッカーまたはアンタゴニストなどの生物学的製剤、免疫抑制剤(immunosuppressive agents)(例えば他のリンパ球表面マーカー(例えばCD40、α-4インテグリン)またはサイトカインに対する抗体)他の融合タンパク質(例えばCTLA-4-Ig(オレンシア.RTM.)、TNFR-Ig(エンブレル(登録商標)))、エンブレル(登録商標)や、レミケード(登録商標)、シムジア(登録商標)、ヒュミラ(登録商標)などのTNFα遮断薬、シクロホスファミド(CTX)(すなわちエンドキサン(登録商標)、シトキサン(登録商標)、ネオサー(登録商標)、プロシトックス(登録商標)、REVIMMUNE(登録商標))、メトトレキサート(MTX)(すなわちリウマトレックス(登録商標)、トレクソール(登録商標))、ベリムマブ(すなわちベンリスタ(登録商標))、または他の免疫抑制剤(例えばシクロスポリンA、FK506様化合物、ラパマイシン化合物、もしくはステロイド)、抗増殖剤、細胞傷害剤、または免疫抑制を助ける可能性のある他の化合物、または炎症性サイトカインを標的とする他の生物学的製剤、非ステロイド性抗炎症薬/Cox-2阻害剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサゾプリイン、金塩、エタネルセプト、インフィキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、バシリキシマブ、アタシセプト、リツキシマブ、サイトクサン、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、アナキンラおよび/または他の生物学的製剤および/または静注免疫グロブリン(IVIG)からなる群より選択される。そのような既知の治療薬の非限定的な例としては、IFN-β-1a(REBIF(登録商標)、アボネックス(登録商標)およびCINNOVEX(登録商標))ならびにIFN-β-1b(BETASERON(登録商標)、EXTAVIA(登録商標)、ベタフェロン(登録商標)、ZIFERON(登録商標))などのインターフェロン;ポリペプチドである酢酸グラチラマー(コパキソン(登録商標));ナタリズマブ(タイサブリ(登録商標));細胞傷害性薬剤であるミトキサントロン(ノバントロン(登録商標))が挙げられる。
別の態様において、本開示は、対照における炎症性疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を、Th1、Th17、Th22、ならびに/または限定されないが、IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21、およびMMPを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の分化を阻害することまたは減少させること;Th1、Th17、Th22、ならびに/または限定されないが、IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21、およびMMPを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の活性を阻害することまたは減少させること;Th1および/またはTh17経路を阻害することまたは減少させること;Th1、Th17、Th22、ならびに/または限定されないが、IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21、およびMMPを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞によるサイトカイン産生および/または分泌を阻害することまたは減少させること;Th1、Th17、Th22、ならびに/または限定されないが、IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21、およびMMPを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の増殖を阻害することまたは減少させることができる第二の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。種々の実施形態において、第二の治療薬は、限定されないが、オキシカムス、例えばピロキシカムや、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムサリチル酸塩、例えばアスピリンや、ジサルシド、ベノリレート、トリル酸塩、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサルなど;酢酸誘導体、例えばジクロフェナックや、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソクセパック、フロフェナック、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンティアザック、ゾメピラク、クラムダナック、オキセピナック、フェルブマック、ケトロラクなど;フェナメート、例えばメフェナムや、メクロフェナム、フルフェナム、ニフルム、トルフェナムなど;プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェンや、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブーフェン、インドプロップフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ティアプロフェニックなど;ピラゾール、例えばフェニルブタゾンや、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾンなどを含む非ステロイド性抗炎症剤である。これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物も採用することができる。種々の実施形態において、第二の治療薬は、限定されないが、ヒドロコルチゾンや、ヒドロキシルトリアムシノロン、α-メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デソキシメサゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコトロンバレレート、フルアドレノロン、フルクロロンアセトニド、フルードロコルチゾン、ピバル酸フルメサゾン、フィオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチン酪酸エステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン(フルプレドニリデン)アセテート、フルラントレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドクソン、フルセトニド、フルードロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロン、フルードロコルチゾン、ジフルロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステル類のバランス、クロロプレドニゾン、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロライド、フルニソライド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルフレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレレート、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロン、それらの混合物などのコルチコステロイドを含むステロイド系抗炎症薬である。
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法であって、免疫療法、細胞障害性化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植を包含するがこれらに限定はされない第二の治療法と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。例えば、そのような方法は、予防的に、がんの予防、外科手術後のがんの再発および転移の予防で、他の従来のがん治療法の補助療法として、用いることができる。本開示が認めるところによれば、本明細書に記載の併用法の使用を通じて、従来のがん治療法(例えば、化学療法、放射線療法、光線療法、免疫療法、および外科手術)の有効性を増強することができる。
幅広い従来化合物が抗悪性腫瘍活性を有することが示されている。これらの化合物は、固形腫瘍を退縮させる、転移とさらなる成長を抑制する、または、白血病性もしくは骨髄の悪性腫瘍における悪性T細胞の数を減少させる、化学療法における医薬品として使用されている。化学療法は様々な種類の悪性腫瘍の治療で有効であったが、多くの抗悪性腫瘍化合物は望ましくない副作用を誘導する。2種以上の異なる治療を組み合わせた場合、それらの治療が、相乗的に働いて、各治療の用量の削減を可能とすることにより、より高用量で各化合物が発現する有害な副作用が低減される場合があることが示されている。他の例では、治療に対して抵抗性の悪性腫瘍は、2種以上の異なる治療の併用療法に対して反応する場合がある。
種々の実施形態において、化学療法剤などの第二の抗がん剤が患者に投与されることとなる。例示的な化学療法剤の一覧には、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ベンダムスチン、シタラビン(CA)、5-フルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン(5-FUdR)、メトトレキサート(MTX)、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ペントスタチン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、プララトレキサート、ミトキサントロン、ジエチルスチルベストロール(DES)、フルダラビン(fluradabine)、イホスファミド、ヒドロキシ尿素、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセル(doxetaxel)など)、および/または、アントラサイクリン系抗生物質、ならびに、限定はされないが、DA-EPOCH、CHOP、CVP、またはFOLFOXなどの薬剤の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、そのような化学療法剤の投与量としては、おおよそ、10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、および300mg/m2のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
種々の実施形態において、本開示の併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することをさらに含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体(depleting antibody)を用いた治療;抗体薬物複合体を用いた治療;CTLA-4、PD-1、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3、SIRP、CD47、CD40、Siglec8、Siglec9、Siglec15、TIGIT、およびVISTAなどの共刺激分子または共抑制分子(免疫チェックポイント)に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療;ブリナツモマブなどの二重特異性T細胞誘導抗体(BiTE(登録商標))を用いた治療:IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF、IFN-α、IFN-β、およびIFN-γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療;シプロイセルTなどの治療用ワクチンを用いた治療;カルメット・ゲラン桿菌(BCG)を用いた治療;樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療;T細胞、キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞、またはiPS誘導T細胞またはiPS誘導CAR-T細胞を用いた治療;NK細胞、CAR-NK細胞またはiPS-誘導NK細胞、またはiPS-誘導CAR-NK細胞を用いた治療;腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を用いた治療;養子移植抗腫瘍T細胞(生体外で増殖されたかつ/またはTCRトランスジェニック)を用いた治療;TALL-104細胞を用いた治療;Toll様受容体(TLR)作用剤CpGおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず;上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、IL-2バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。
種々の実施形態において、併用療法は、同じ医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれかで、IL-2バリアントおよび第2の薬剤組成物を同時に投与することを含む。種々の実施形態において、IL-2バリアント組成物および第2の薬剤組成物は連続して投与され、すなわち、IL-2バリアント組成物は、第2の薬剤組成物の投与の前または後に投与される。種々の実施形態において、IL-2バリアント組成物および第2の薬剤組成物の投与は同時であり、すなわち、IL-2バリアント組成物および第2の薬剤組成物の投与期間は互いに重なっている。種々の実施形態において、IL-2バリアント組成物および第2の薬剤組成物の投与は、同時ではない。例えば、種々の実施形態において、IL-2バリアント組成物の投与は、第2の薬剤組成物が投与される前に終了される。種々の実施形態において、第2の薬剤組成物の投与は、IL-2バリアント組成物が投与される前に終了される。
以下の実施例は、本開示をより完全に例示するために提供されており、本開示の範囲を限定するものとは解釈されない。
実施例1
Treg細胞を選択的に標的とするIL-2バリアントの設計
1つの態様において、本発明は、IL-2Rβおよび/またはγc受容体サブユニットに対するIL-2の親和性を弱める1つまたは複数の突然変異を対象とする。IL-2Rβγ相互作用が弱まった状況では、IL-2Rα発現によって与えられるTregのIL-2感受性の増強は、この細胞サブセットに明らかな増殖優位性をもたらし得る。結果として、これらの変異体は、自己免疫疾患および炎症性疾患におけるTreg促進物質として機能する可能性がある。
Treg細胞を選択的に標的とするIL-2バリアントの設計
1つの態様において、本発明は、IL-2Rβおよび/またはγc受容体サブユニットに対するIL-2の親和性を弱める1つまたは複数の突然変異を対象とする。IL-2Rβγ相互作用が弱まった状況では、IL-2Rα発現によって与えられるTregのIL-2感受性の増強は、この細胞サブセットに明らかな増殖優位性をもたらし得る。結果として、これらの変異体は、自己免疫疾患および炎症性疾患におけるTreg促進物質として機能する可能性がある。
バリアントは、蛋白質立体構造データバンク(Protein Data Bank)(PDBコード2B5I)に報告されているヒトIL-2の構造に基づいてコンピューターで設計した。IL-2Rβまたはγc受容体サブユニットと直接接触する界面またはその近くにある残基に1~3つの変異(保存的および非保存的アミノ酸置換を導入)を含むバリアントのパネルを設計した。例えば、D20は、IL-2Rβ界面の受容体サブユニット側鎖への水素結合の広範なネットワークに関与している。同様に、N88はIL-2/IL-2Rβ相互作用のエネルギーの高いホットスポットであり、受容体鎖との重要な水素結合に関与している。Q126はγc相互作用に不可欠であり、同様にQ22はγc界面にある。本発明の発明者らは、上記の部位または隣接する残基での変異が、IL-2中間親和性受容体であるIL-2Rβγと相互作用するその能力に欠陥を生じさせる可能性があると仮定した。
興味深いことに、細菌性毒素の成分に似ている、提案された「19LDL」モチーフ(Baluna R、Rizoら、Proc Natl Acad Sci、1999年;96:3957-62)は、IL-2Rβ接触面と部分的に一致する。この「毒性モチーフ」は、IL-2の直接的な血管毒性の原因の一部である。結果として、重要な毒性モチーフ残基D20の置換、または隣接残基L19およびL21を非脂肪族残基で置換するために導入された変異は、毒性モチーフを取り除く、内皮細胞の損傷を防ぎ、VLSを著しく低減することも予想された。
本発明では、以下の1~3つのアミノ酸置換(D20T、D20E、D20N、D20Q、D20S、D20Y、D20I、L19Y、L19N、L19R、L19Q、L19H、L19D、L19P、L19S、L21S、L21N、L21R、N88R、N88G、N88I、N88Q、N88E、N88T、N88M、Q126E、Q126L、Q126N、Q126D、Q126M、Q126K、Q126H、Q126Y、Q126R、Q126S、Q126T、Q125E、S125K、S125H、S125W、S125I、Q22N、Q22H、Q22K、Q22Y、Q22I、D20I/N88G、D20I/N88R、D20T/N88R、D20I/N88I、D20T/Q126E、D20T/N88R/Q126E、D20T/Q126L、D20T/N88R/Q126L、L19N/Q126E、L19R/Q126E、L19Y/Q126E、L19H/Q126E、L19Q/Q126E、L19S/Q126E、L19Y/Q126K、L19Y/Q126H、L19Y/Q126Y、L19Y/S125E、L19Y/S125K、L19Y/S125H、L19Y/S125W、L19Y/S125I、L19Y/Q22N、L19Y/Q22H、L19Y/Q22K、L19Y/Q22Y、L19Y/Q22I、L19H/Q126K、L19H/S125I、L19D/S125I、D20E/S25I、D20T/S125I、およびL19Y/S125I/Q126E、L19H/S125I/Q126E、L19H/S125I/Q126K、L19Q/S125I/Q126E、L19Q/Q126K、L19Q/S125I/Q126K、D20T/S125I/Q126K、L19N/S125I/Q126K、L19N/S125I/Q126E、L19R/S125I/Q126K、L19D/S125I/Q126E、D20E/S125I/Q126E、L19H/S125I/Q126D、L19H/S125I/Q126D、L19H/S125I/Q126H、L19H/S125I/Q126N、L19H/S125I/Q126R、L19H/S125I/Q126S、L19H/S125I/Q126TおよびL19H/S125I/Q126Eにくわえて、様々なN末端の欠失(配列番号288~291)をもつIL-2バリアントのパネル(配列番号4~43、113~151、208~212、275~292)を、「GGGSGGGS」リンカー(配列番号55)を介したFcホモ二量体へのC末端融合体として発現させた。さらに、D20I、D20I/N88G、D20E、またはL19Nアミノ酸置換をもつIL-2バリアントを、剛直な「AEAAAKEAAAKEAAAKA」リンカー(配列番号53)を介したFcホモ二量体へのN末端融合体として発現させた。まとめると、これらのIL-2バリアントFc融合構築物の配列は、配列番号73~112、152~194、213~219、299~305でリストに列挙されている。同じFc融合形式(C末端とN末端の両方)の野生型IL-2を含む構築物も作製した(配列番号71および72)。
上記のIL-2バリアントFc融合分子のすべては、IL-2Rαを高度に発現する細胞に増殖優位性をもたらすように設計され、CD4+従来型T細胞、CD8+T細胞およびNK細胞を含む他のリンパ球増殖よりもTreg細胞が優先されることにつながる。さらに、19、20、または21位での変異は、血管毒性の原因となる毒性モチーフを取り除くと予想され、その結果、得られる分子は、Treg活性化の選択性の向上および内皮細胞の損傷の軽減を含む2つの有益な特性を有し得る。それでもなお、最適な変異または変異の組み合わせは、Tregサブセットの選択的ターゲティングのウィンドウを最大化しつつ、十分に高い効力を維持するために障害のレベルを調整するために非常に重要である。
実施例2
効果的なT細胞およびNK細胞に対する選択性を向上させるIL-2構築物の設計
本発明の別の態様は、がん治療のために、野生型IL-2と比べて、IL-2Rαβγを発現する細胞よりもIL-2Rβγ(IL-2Rαではない)を発現する細胞に対するIL-2の選択性を向上させることである。1つのアプローチは、IL-2のIL-2Rαへの結合を減少または消失させて、Treg細胞の刺激を減少させることである。IL-2Rαと相互作用するアミノ酸R38、F42、およびP65を変異させてIL-2Rαへの結合を減少または消失させた。さらに、IL-2バリアントがIL-2Rα+肺内皮細胞への結合を損なうことにより、内皮細胞の損傷を防ぎ、VLSを著しく減少させることが予想される。表4Fに列挙されているアミノ酸置換をもつIL-2バリアント(配列番号220~234、および293~299)を、「GGGSGGGS」リンカー(配列番号55)介したFcホモ二量体へのC末端融合体(配列番号235~249)として発現させた。
効果的なT細胞およびNK細胞に対する選択性を向上させるIL-2構築物の設計
本発明の別の態様は、がん治療のために、野生型IL-2と比べて、IL-2Rαβγを発現する細胞よりもIL-2Rβγ(IL-2Rαではない)を発現する細胞に対するIL-2の選択性を向上させることである。1つのアプローチは、IL-2のIL-2Rαへの結合を減少または消失させて、Treg細胞の刺激を減少させることである。IL-2Rαと相互作用するアミノ酸R38、F42、およびP65を変異させてIL-2Rαへの結合を減少または消失させた。さらに、IL-2バリアントがIL-2Rα+肺内皮細胞への結合を損なうことにより、内皮細胞の損傷を防ぎ、VLSを著しく減少させることが予想される。表4Fに列挙されているアミノ酸置換をもつIL-2バリアント(配列番号220~234、および293~299)を、「GGGSGGGS」リンカー(配列番号55)介したFcホモ二量体へのC末端融合体(配列番号235~249)として発現させた。
あるいは、IL-2Rαβγを発現する細胞よりもIL-2Rβγを発現する細胞に対する選択性が向上した構築物は、IL-2/IL-2Rα複合Fc融合体を作ることによって実現することができる。選択性が向上した根拠は、IL-2/IL-2Rα複合体融合体が、細胞に結合しているIL-2Rαへの結合を必要とせずに、高親和性複合体を形成できるであろうということである。IL-2とIL-2Rαの複合体化は、共有結合でも非共有結合でもよい。共有結合複合体化の場合、IL-2RαSushi(配列番号68)を、Fcポリペプチド(配列番号45)とIL-2(配列番号3)の両方の間に柔軟なリンカー(配列番号45)によって融合させた。IL-2は、N末端(配列番号69)またはC末端(配列番号70)のいずれであってもよい。非共有結合複合体化は、IL-2をHole-Fc鎖(配列番号47)のN末端またはC末端のいずれかに融合させ、IL-2RαSushiをKnob-Fc鎖(配列番号46)のN末端またはC末端のいずれかに融合させることによって達成された。得られた2つのポリペプチド(C末端融合のための配列番号196および197)を共発現させると、IL-2が反対側の鎖上のIL-2RαSushiと非共有結合で複合体化したヘテロ二量体Fc融合タンパク質(P-0482)が得られる。
実施例3
IL-2 Fc融合体コンストラクトの構築と作製
すべての遺伝子には、哺乳類細胞における発現用のコドン最適化を行い、合成して、レシピエント哺乳類発現ベクター(GenScript)にサブクローニングした。CMVプロモーターによってタンパク質発現が駆動され、CDSの3’末端には合成SV40ポリAシグナル配列が存在している。分泌のための適切なシグナル伝達およびプロセシングを確実にするために、リーダー配列が構築物のN末端に設計されている。
IL-2 Fc融合体コンストラクトの構築と作製
すべての遺伝子には、哺乳類細胞における発現用のコドン最適化を行い、合成して、レシピエント哺乳類発現ベクター(GenScript)にサブクローニングした。CMVプロモーターによってタンパク質発現が駆動され、CDSの3’末端には合成SV40ポリAシグナル配列が存在している。分泌のための適切なシグナル伝達およびプロセシングを確実にするために、リーダー配列が構築物のN末端に設計されている。
ポリエチレンイミン(PEI、分子量25,000、直鎖、ポリサイエンス社(Polysciences))を用いて、浮遊液中で増殖中のHEK293-F細胞を上記哺乳類発現ベクターでコトランスフェクトすることにより、コンストラクトを産生させた。2種以上の発現ベクターが存在していた場合、ベクターを1:1の比でトランスフェクトした。トランスフェクションにおいては、HEK293細胞は無血清FreeStyle(商標)293 Expression Medium(サーモフィッシャーサイエンティフィック社(ThermoFisher))中で培養した。1000mlの振盪フラスコ(ワーキングボリューム330mL)内で産生させる場合、トランスフェクションの24時間前に、HEK293細胞を0.8×106細胞/mlの密度で播種した。総量330μgのDNA発現ベクターを、16.7mlのOpti-mem培地(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)と混合した。16.7mlのOpti-mem培地で希釈した0.33mgのPEIを添加した後、その混合物を15秒間ボルテックスし、次いで室温で10分間インキュベートした。その後、このDNA/PEI液を上記細胞に添加し、8%CO2の恒温器内で37℃にてインキュベートした。4日目に、酪酸ナトリウム(ミリポアシグマ社)を2mg/Lの最終濃度で細胞に添加してタンパク質発現の維持を補助した。6日間の培養後、上清を収集し、2200rpmで20分間の遠心分離により精製を行った。この液を滅菌ろ過(0.22μmフィルター、コーニング社)した。プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを用いて、細胞培養上清から分泌タンパク質を精製した。
あるいは、ExpiCHO細胞(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で製造者の指示に従ってコンストラクトを作製した。
アフィニティークロマトグラフィーでは、各上清を25mlリン酸緩衝生理食塩水、pH7.2(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で平衡化したHiTrap MabSelectSureカラム(CV=5mL、GEヘルスケア社)にのせた。未結合タンパク質を5カラム容量のPBS、pH7.2で洗浄して除去し、標的タンパク質を25mMクエン酸ナトリウム、25mM塩化ナトリウム、pH3.2で溶出させた。タンパク質溶液を、3%の1M Tris pH10.2を加えることによって中和した。イオン交換クロマトグラフィーまたはミックスモードクロマトグラフィー(CaptoMMC(GEヘルスケア社)、セラミックヒドロキシアパタイトまたはセラミックフルオロアパタイト(バイオ・ラッド社)を含むがこれに限定されない)も必要に応じて利用して、プロテインA材料をポリッシュした。アミコン(登録商標)ウルトラ-15コンセントレーター10KDa NMWC(メルクミリポア社)で標的タンパク質を濃縮した。
精製したコンストラクトの純度および分子量は、還元剤を用いたまたはその非存在下でのSDS-PAGEおよびクーマシー(インペリアルRステイン(ImperialR Stain))による染色で分析した。NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(4~12%または8~16%Bis-Tris、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を製造者の指示に従って使用した。精製タンパク質サンプルのタンパク質濃度は、280nmでのUV吸光度(Nanodrop分光光度計、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を測定し、アミノ酸配列に基づいて計算したモル吸光係数で割ることによって求めた。コンストラクトの凝集体含有量は、Agilent1200高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムで分析した。試料は、25℃で150mMリン酸ナトリウム、pH7.0を移動相とするAdvanceBioサイズ排除カラム(300Å、4.6×150mm、2.7μm、LCカラム、アジレント社(Agilent))に注入した。
IL-2バリアントFc融合体の発現プロファイルと凝集傾向は、異なる変異部位をもつコンストラクト間、または同じ変異部位を共有しているが異なる残基置換をもつ変異体間で著しく異なることは注目に値する。
実施例4
IL-2における単一アミノ酸置換は融合化合物の開発適合性の普遍的な向上をもたらす
所望の生物学的特性をもつバリアントタンパク質をもたらす変異の組み合わせを見出すための遺伝子操作アプローチは、IL-2に適用された際に大きな課題に直面した。天然に存在するIL-2タンパク質はあまり安定でなく凝集しやすい傾向があることが当該分野で知られている。このことは、野生型IL-2 Fc融合タンパク質(P-0250)が、図1Aに示されているSECクロマトグラムで例示されるように、高い凝集性の傾向を伴って、低いレベル(HEK-293F細胞で一過性に約3mg/L)で発現した実験において実証された。所望の生物学的活性を狙いとしたIL-2におけるアミノ酸置換は、典型的にはさらに安定性が低い変異体タンパク質をもたらしたので、遺伝子操作の取り組みは頓挫した。本研究のIL-2バリアントの大部分は、極めて低いレベルで発現し、図1Bに示されているP-0318(配列番号97)のSECクロマトグラムによって例示されるように、いくつかのバリアントは、より著しく凝集しやすかった。これは、治療薬の製造および保存にとって問題である。
IL-2における単一アミノ酸置換は融合化合物の開発適合性の普遍的な向上をもたらす
所望の生物学的特性をもつバリアントタンパク質をもたらす変異の組み合わせを見出すための遺伝子操作アプローチは、IL-2に適用された際に大きな課題に直面した。天然に存在するIL-2タンパク質はあまり安定でなく凝集しやすい傾向があることが当該分野で知られている。このことは、野生型IL-2 Fc融合タンパク質(P-0250)が、図1Aに示されているSECクロマトグラムで例示されるように、高い凝集性の傾向を伴って、低いレベル(HEK-293F細胞で一過性に約3mg/L)で発現した実験において実証された。所望の生物学的活性を狙いとしたIL-2におけるアミノ酸置換は、典型的にはさらに安定性が低い変異体タンパク質をもたらしたので、遺伝子操作の取り組みは頓挫した。本研究のIL-2バリアントの大部分は、極めて低いレベルで発現し、図1Bに示されているP-0318(配列番号97)のSECクロマトグラムによって例示されるように、いくつかのバリアントは、より著しく凝集しやすかった。これは、治療薬の製造および保存にとって問題である。
また、IL-2バリアント融合体の発現プロファイルおよび凝集傾向は、異なる変異部位または同じ変異部位を共有するが異なる残基置換をもつ変異体の間で著しく異なることが観察された。この観察結果は、P-0317(配列番号96)およびP-0318によって例示される。両バリアント融合体は、残基20および88において同じ変異部位を共有し、1つのアミノ酸でのみ異なる。P-0317はD20IおよびN88Rのアミノ酸置換を有し、一方でP-0318はD20IおよびN88Iの変異を含む。両バリアント融合体は同様に低いレベルで発現した。図1Bに見られるように、P-0318は非常に凝集しやすく、65%の高分子量種を含み、クロマトグラムで予想されるピークがマイナー種となり、矢印で表した。それに対して、P-0317は、凝集体が7.5%で比較的純粋である(図1C)。N88R変異は、得られた融合タンパク質の凝集傾向を減らし得ると推論されることになる。しかし、P-0254(配列番号73)およびP-0324(配列番号98)はそれぞれ、N88R単一変異をもつIL-2またはD20T/N88R二重変異をもつ、得られた融合タンパク質であり、30~40%の凝集体を伴って凝集しやすいタンパク質であった。このことは、タンパク質の安定性に対する個々のアミノ酸置換の寄与は、状況に依存するようであることを示唆している。
異なる残基置換がタンパク質の安定性に対して予測不能に寄与することも、IL-2に対するアミノ酸置換が典型的には低い安定性のタンパク質をもたらすという事実をさらに深刻なものにした。したがって、安定性の向上、より高い発現レベル、およびより低い凝集傾向を含む、ンパク質開発適合性を普遍的に高めることができる残基置換(単数または複数)を見つけることは非常に望ましい。
125位でのアミノ酸置換は、その残基がγc相互作用に不可欠なQ126のすぐ近くに存在するので、IL-2選択性を調整することを当初は目的としていた。天然に存在するIL-2は125位に対になっていないシステインを含む。プロロイキンではそれに代わってセリンであった。本発明においてS125は野生型IL-2残基と見なされる。125位にアラニン置換を含むIL-2も広く使用されている。125位のシステインに対するセリンまたはアラニンの置換は生物学的活性を完全に保ったので、生物学的活性を変化させるようにQ126とγcの相互作用を妨害するために、Glu、Lys、Try、His、およびIleを含む嵩高い荷電残基または疎水性残基を125位に導入してP-0372(配列番号81)のSerを置換した。P-0471(配列番号183)を除いて、得られた融合分子はすべて発現レベルが低すぎてその特性を評価することができなかった。それどころか、P-0471は、そのS125対応物(P-0372)と比較したとき、有意に高いレベルで発現し(19.3mg/L対4.0mg/L力価)、凝集傾向が大きく減少した(1%対21.7%凝集)。開発適合性、特に生成物の純度が驚くほど向上したことから、125位のイソロイシン置換によるそのような向上が、異なる変異状況で再現されるかどうかを評価することした。
したがって、S125I置換を多数のIL-2バリアントFc融合分子に導入した。IL-2にIle125置換をもつ構築物を、そのSer125対応物と同じベクター、同じ培養条件を使用して発現させ、MabSelectSureを使用して精製した。例示的な分子の単位がmg/Lの発現量およびSECクロマトグラフィーで評価した単位が凝集%の純度を表6にまとめた。表6の同じ行の2つの分子は、同じ他のアミノ酸置換(単数または複数)を共有し、残基125のみ、セリンまたはイソロイシンのいずれかで異なる。例として、P-0447(配列番号173)およびそのIle125対応物P-0511(配列番号213)のSECクロマトグラムおよびSDS-PAGE写真をさらに図1Dおよび1Eに示した。125位でのイソロイシン置換は、4~11倍の発現レベルの増強と一様に低い凝集蛍光をもたらすことが表6から明らかである。
125位のイソロイシン置換が、IL-2融合コンストラクトの開発適合性の普遍的な向上をもたらしたことが本発明から明らかである。この発見は、わずかに安定な野生型IL-2を変更することが典型的にはさらに安定性が少ない変異タンパク質をもたらすという事実によって、所望の生物学的特性のためのIL-2の遺伝子操作が妨げられてきたので、特に有益である。IL-2の遺伝子操作に附随する問題は、125位のイソロイシンでの単一アミノ酸置換によって緩和することができる。
実施例5
Tregリンパ球に対する選択性の違いを示す単一アミノ酸置換のIL-2バリアントの同定
単一アミノ酸置換を、受容体サブユニットβまたはγまたはβγと相互作用するアミノ酸に対応する位置でIL-2に導入した。これらの置換は、中程度の親和性のIL-2Rβγ複合体を通してIL-2シグナル伝達能力を低下させ、高親和性のIL-2Rαβγからのシグナル伝達特異性を与えることを目的とした。単一アミノ酸置換を含むIL-2バリアントを、CD4陽性TregおよびTconv細胞においてSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。STAT5は、IL-2が膜貫通型のIL-2受容体に結合した際に下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。画定されたリンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用して測定し、FACS解析においてフォークヘッド転写因子FOXP3を用いてTreg集団を同定した。
Tregリンパ球に対する選択性の違いを示す単一アミノ酸置換のIL-2バリアントの同定
単一アミノ酸置換を、受容体サブユニットβまたはγまたはβγと相互作用するアミノ酸に対応する位置でIL-2に導入した。これらの置換は、中程度の親和性のIL-2Rβγ複合体を通してIL-2シグナル伝達能力を低下させ、高親和性のIL-2Rαβγからのシグナル伝達特異性を与えることを目的とした。単一アミノ酸置換を含むIL-2バリアントを、CD4陽性TregおよびTconv細胞においてSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。STAT5は、IL-2が膜貫通型のIL-2受容体に結合した際に下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。画定されたリンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用して測定し、FACS解析においてフォークヘッド転写因子FOXP3を用いてTreg集団を同定した。
簡潔に説明すると、ヒトPBMCを健常ドナーのバフィーコートからFicoll-Hypaque遠心分離によって分離した。PBMCを無血清MACSバッファーにて4℃で1時間飢餓状態にした。次いで、2×105個のPBMCを試験化合物の連続希釈液で37℃にて30分間処理した。Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set(EBIO)を用いて、1×Foxp3固定/透過処理作業溶液で30分間インキュベートし、1×透過処理バッファーで洗浄することによって、細胞を固定および透過処理した。さらに細胞をCytofixバッファーで固定し、Perm Buffer III(BDバイオサイエンス社)で透過処理し、次いで洗浄した。ヒトTruStain FcX(1:50希釈)を加えることによってFc受容体をブロッキングした後、製造者によって推奨される濃度の抗CD25-PE、抗FOXP3-APC、抗pSTAT5-FITC、および抗CD4-PerCP-Cy5.5抗体の混合物を用いて室温で45分間、細胞を染色した。細胞を遠心分離で回収し、洗浄し、FACSバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで解析した。TregおよびCD4+従来型T細胞サブセットについて、それぞれ、CD4+/Foxp3+/CD25highおよびCD4+/Foxp3-/CD25low群にゲートをかけた。データは、ゲートをかけた集団中のpStat5陽性細胞の%割合として表される。
図2は、野生型融合タンパク質と比較した、CD4陽性TregおよびTconv細胞におけるSTAT5リン酸化に対するIL-2バリアントの例示的なFc融合タンパク質の用量反応効果を示す。野生型IL-2 Fc融合タンパク質(P-0250)は、Treg細胞とTeff細胞の両方でSTAT5リン酸化を誘導し、EC50値はそれぞれ0.1pMと25.4pMであった。野生型IL-2の効力は、CD4+Tconv細胞よりもTreg細胞で約250倍大きく、Treg細胞での高親和性三量体受容体のより高い発現レベルと一致した。
20位でのアスパラギン酸のさまざまな置換、P-0364(D20E)、P-0363(D20T)、P-0365(D20N)、P-0366(D20Q)およびP-0367(D20S)は、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化を誘導する能力を示し、一方でCD4+Tconv細胞においてそのような活性は大部分減少または消失した(図2Aおよび2B)。これらのバリアントは、自己免疫疾患の治療のためにTreg細胞を活性化するTregに偏ったIL-2剤である可能性がある。さらに、提案された毒素様モチーフの重要な残基であるD20での変異は、毒性モチーフを取り除き、内皮細胞の損傷を防ぐことが予想される。したがって、これらのバリアントは、VLSの安全性プロファイルが向上したTreg選択的活性を有することが予想される。さらに、P-0368は生物学的活性を示さなかった(図2Aおよび2B)。
図3は、それぞれV91KおよびN88R変異をもつ基準1およびベンチャーク-2化合物と比較して、CD4陽性TregおよびCD4+Tconv細胞においてSTAT5リン酸化を誘導するIL-2バリアントP-0375(N88Q)の能力を示す。N88Qバリアントの活性プロファイルは、基準1の活性プロファイルと同様であった。
図4は、野生型と比較して、19位に様々な変異をもつIL-2バリアントの生物学的活性を示す。バリアントP-0372(L19Y)、P-0373(L19N)、P-0374(L19R)、P-0423(L19Q)、P-0424(L19H)、およびP-0427(L19S)は、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化の誘導において野生型と同様の活性を示した(図4Aおよび4C)。バリアントP-0372、P-0374、P-0423、およびP-0427もまた、CD4+ Tconv細胞(図4Bおよび4D)で生物学的活性を大部分保持し、一方でそのような活性はCD4+Tconvにおいて変異体P-0373およびP-0424で減少した。変異体P-0425(L19D)は、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化の誘導において効力のわずかに低下を示し、一方でCD4+Tconv細胞ではそのような活性は著しく損なわれた(図4Cおよび4D)。変異体P-0373、P-0424、およびP-0425によるCD4+Tconv細胞に対するTreg細胞の実証された選択的活性化、特にP-0373およびP-0425のTregサブセットの選択的ターゲティングのための広いウィンドウにより、それらの変異体は自己免疫疾患の治療のためにTreg細胞を活性化するための潜在的なTregに偏ったIL-2剤になる。重要なことに、L19は提案された毒素様モチーフの一部であり、この部位での変異はVLSの減少によって安全性プロファイルが向上することも予想される。
実施例6
Tregリンパ球に対する違いのある選択性のための、IL-2におけるIL-2Rβとγcを標的とするアミノ酸置換の組み合わせ
IL-2Rβまたはγc受容体サブユニットのいずれかに対するIL-2の親和性を弱めることを目的とした誘導変異(directed mutations)は、Tregリンパ球に対する選択性に違いがあるIL-2変異体をもたらしうることが実施例4で示された。次いで、β受容体を標的とするあるアミノ酸置換(単数または複数)とγ受容体を標的とする他の置換(単数または複数)を組み合わせることによるIL-2Rβおよびγc受容体サブユニットの両方に対するIL-2の親和性の調節が、所望の効力およびTregリンパ球に対する選択性ウィンドウをもたらしうることが推論された。
Tregリンパ球に対する違いのある選択性のための、IL-2におけるIL-2Rβとγcを標的とするアミノ酸置換の組み合わせ
IL-2Rβまたはγc受容体サブユニットのいずれかに対するIL-2の親和性を弱めることを目的とした誘導変異(directed mutations)は、Tregリンパ球に対する選択性に違いがあるIL-2変異体をもたらしうることが実施例4で示された。次いで、β受容体を標的とするあるアミノ酸置換(単数または複数)とγ受容体を標的とする他の置換(単数または複数)を組み合わせることによるIL-2Rβおよびγc受容体サブユニットの両方に対するIL-2の親和性の調節が、所望の効力およびTregリンパ球に対する選択性ウィンドウをもたらしうることが推論された。
そのような理論的根拠は図5で実証されている。図5Aおよび5Bは、野生型IL-2融合タンパク質P-0250と比較した、TregおよびCD4+Tconv細胞におけるSTAT5リン酸化に対するIL-2Rβ標的バリアントP-0372(L19Y)の効果を示す。同様に、図5Cおよび5Dは、γ受容体との相互作用を壊すことを目的とするアミノ酸置換をもつP-0303(Q126E)のSTAT5リン酸化活性を示す。データから、各単一アミノ酸置換はpSTAT5活性化効力に対する影響が最小限であるだけでなく、野生型と比較してTregリンパ球サブセットに対して選択ウィンドウの向上を若干示すだけであることが示唆された。Treg細胞の選択的活性化のウィンドウは、図5Eおよび5Fに示されるように、P-0419においてL19YとQ126E変異を組み合わせることによって大きく広がった。Treg活性化の効力は、主にP-0419で確保され、P-0419バリアントの活性プロファイルは、V91K変異を含む基準1分子の活性プロファイルとまさに同等(very comparable)であった。19Lは提案され毒素様モチーフの一部でもあり、この部位での変異はVLSの減少によって安全性プロファイルが向上することも予想されるので、この戦略は特に魅力的である。
β受容体を標的とする1つのアミノ酸置換とγ受容体を標的とするもう1つの置換を組み合わせることは、必ずしも所望の効力と選択性のウィンドウをもたらすとは限らない。それには、態様ごとに適正な量の活性調製が必要である。図6Aと6Bの4つのIL-2バリアントは、は、ベータ受容体を標的とする同じL19Y置換を共有し、γc受容体を標的とするように設計された追加の変異は、それぞれ、P-0419ではQ126E、P-0464ではQ126K、P-0471ではS125I、およびP-0474ではQ22Kである。変異体はすべて、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化を誘導するのに同等の効力を保持した(図6A)一方で、CD4+Tconv細胞ではそのような活性は大きく異なり(図6B)、アミノ酸置換を組み合わせることを介したTreg活性化の選択性の調整における能力の違いを示している。
Tregサブセットに対して偏った特異性をすでに示しているIL-2バリアントにQ126E置換を組み合わせることによってさらなる受容体減弱を足し合わせると、Treg細胞の特異性が著しく低下することがある。望ましくないようであるが、実際にはそれは広い効力範囲のTreg選択的IL-2バリアントを生成する。(図6Cおよび6D)に示されるように、P-0373(L19N)とP-0363(D20T)の両バリアントは、Treg細胞に対して幾分または有意に偏った選択のウィンドウをすでに示した(図6Cおよび6D)。追加のQ126E置換をもつそれらのそれぞれの対応物であるP-0417およびP-0322は、Treg細胞活性化における効力の顕著な低下を示した。同様に、P-0860(IL-2 L19D/S125I/Q125E変異をもつ)およびP-0859(L19N/S125I/Q125E)は、Treg細胞の活性化において異なるレベルの効力の減弱を示した(図6E)。P-0511(IL-2 L19H/S125I/Q125E変異をもつ)と比較して、L19Hに代わるL19Dの置換はTreg細胞の応答性の8500倍の低下をもたらした(6226pM対0.74pM)。
さらに、図6Eのデータから、弱い化合物がより低いシグナル伝達振幅を誘導することが示唆された。P-0860によるSTAT5のリン酸化の最大の可能性のある効果は、P-0511によって達成できるものよりも著しく低く、一方でP-0859のシグナル伝達強度は中程度に低下した。そのような化合物は、部分アゴニストとして機能することができる。異なるシグナル伝達強度の追加の部分アゴニストは、シグナル伝達振幅の微調整を可能にするアミノ酸置換の最適な組み合わせによって生成できる可能性がある。したがって、所望の効力、シグナル伝達強度、およびTreg細胞に対して偏った特異性に活性を調整するための適切な残基置換の組み合わせを見つけ出すことが重要である。
さらに、Treg細胞の効力の減弱と選択性は、アミノ酸の欠失によっても達成することができる。5、7、または9個のアミノ酸のN末端欠失をP-0511に導入し、それぞれP-0862、P-0863、およびP-0864を作製した。図6Fに示されるように、5および7個のアミノ酸の欠失は効力を完全に保持した一方で、9個のアミノ酸の欠失は25倍の活性障害をもたらした(18pM対0.74pM)。異なる効力、シグナル伝達強度、およびTreg細胞に対する特異性の様々なIL-2バリアントは、N末端の8~10個のアミノ酸のアミノ酸欠失を用いて所望の活性プロファイルにさらに調整できうると予想される。
P-0447(L19H/Q126E)、P-0448(L19Q/Q126E)、およびP-0449(L19S/Q126E)を含む部位L19およびQ126に二重アミノ酸置換をもつさらなるバリアントを評価し、その活性を図7A~7Dに示した。それぞれ1つの単一アミノ酸置換を含むIL-2バリアントP-0424(L19H)およびP-0303(Q126E)と比較して、2つのアミノ酸置換の組み合わせを含むバリアントP-0447(L19H、Q126E)は、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化の刺激において強いrobust生物学的活性を示し、一方でTconv細胞においてそのような活性はほぼ完全に消失していた(図7Aおよび7B)。2つの基準化合物と比較してP-0419、P-0447、P-0448、およびP-0449を評価する別の研究では、4つのバリアントはすべてTreg細胞におけるSTAT5リン酸化の誘導において著しい効力を示し、一方でそのような活性はCD4+Tconv細胞において大部分消失していた(図7Cおよび7D)。P-0419は基準1と同等の活性プロファイルを有し、それは図5Eおよび5Fにおいて同様に実証された。一方でP-0447、P-0448およびP-0449は、効力およびTreg細胞に対する選択性ウィンドウの点で基準2と同等である。
これらの変異体はすべて潜在的に、自己免疫疾患を治療するためのTregを活性化するTregに偏ったIL-2剤である。さらに、これらの変異体は、潜在的に毒性があるモチーフの排除することにより、VLSが減少し、安全性プロファイルが向上することも予想される。
実施例7
125位にイソロイシン置換をもつIL-2バリアントは完全な生物学的活性を保持する
125位でのイソロイシン置換がIL-2融合構築物の開発適合性の普遍的な向上をもたらすことが実施例3で示された。S125I置換を実行可能なアプローチにして、IL-2遺伝子操作の開発適合性の課題を軽減するには、そのようなアミノ酸置換が、得られる融合タンパク質の生物学的活性をSer125対応物と比較して損なわないことを示すことが重要である。
125位にイソロイシン置換をもつIL-2バリアントは完全な生物学的活性を保持する
125位でのイソロイシン置換がIL-2融合構築物の開発適合性の普遍的な向上をもたらすことが実施例3で示された。S125I置換を実行可能なアプローチにして、IL-2遺伝子操作の開発適合性の課題を軽減するには、そのようなアミノ酸置換が、得られる融合タンパク質の生物学的活性をSer125対応物と比較して損なわないことを示すことが重要である。
そこで、S125I置換を、受容体サブユニットβまたはγまたはβγを標的とする1つまたは2つの変異をすでにもっている野生型IL-2またはIL-2バリアントに導入した。結果として得られた125位にイソロイシンを含むIL-2バリアントを、125位のそれぞれのセリン対応物と比較して、TregおよびTconv細胞におけるSTAT5リン酸化を刺激する能力について試験した。表7に、Treg細胞におけるIL-2バリアントの効力と選択性を列挙する。表7の同じ行の2つの分子は、125位でのみセリンまたはイソロイシンのいずれかで異なり、他は同一のアミノ酸置換を共有する。データは、S125I置換が、Treg特異性を変えずに、試験した様々なIL-2バリアントの生物学的活性を完全に保持した、またはわずかに向上させたことを示した。
3つの例示的な構成物、P-0250、P-0424、およびP-0447、ならびにそれぞれそれらのS125I相当物であるP-0531、P-0491、およびP-0511からのデータを図8に示した。P-0250は野生型IL-2 Fc融合分子であり、P-0424は1つのアミノ酸置換L19Hを含み、P-0447は2つのアミノ酸置換L19H/Q126Eを含む。TregおよびCD4+Tconv細胞におけるSTAT5リン酸化に対するそれらの用量依存的効果を図8に示す。図8A~8Fに示されるように、S125I置換は、P-0531およびP-0491のTreg選択性を変えずに、試験した3つの化合物の効力をわずかに増加させた。P-0511の場合、S125I置換により、Treg選択性ウィンドウがさらに広がった。
このように、データから、IL-2のS125I置換が、異なる変異状況のIL-2融合タンパク質のIL-2活性プロファイルを保持していることが示された。まとめると、IL-2の125位でのイソロイシン置換は、IL-2、IL-2融合体、IL-2バリアントおよびIL-2バリアント融合体の普遍的な開発可能性の向上(生成収量の増加、凝集の減少、免疫原性の可能性の低下)ならびに生物学的活性および選択性の完全な保持をもたらした。この特定のアミノ酸置換は、IL-2遺伝子操作に付随する課題に対処するための実行可能な軽減戦略を表す。
実施例8
CD25+CD4+T細胞、CD8 細胞傷害性T細胞およびNK細胞に対するIL-2バリアントの効果
2つのバリアント、P-0511およびP-0512を、Tconv(CD4+/Foxp3-/CD25low)細胞に対比してCD4陽性Treg(CD4+/Foxp3+/CD25high)でのStat5リン酸化を刺激する能力の違いについて評価することにくわえて、他のエフェクターTおよびNK細胞、例えば、CD4陽性Teff(CD4+/Foxp3-/CD25+)、CD8 細胞傷害性TエフェクターおよびNK細胞を刺激するその能力について、それぞれV91K、N88R、N88Dを含む野生型IL-2(P-0250)および3つのIL-2基準分子と比較してさらに調べた。
CD25+CD4+T細胞、CD8 細胞傷害性T細胞およびNK細胞に対するIL-2バリアントの効果
2つのバリアント、P-0511およびP-0512を、Tconv(CD4+/Foxp3-/CD25low)細胞に対比してCD4陽性Treg(CD4+/Foxp3+/CD25high)でのStat5リン酸化を刺激する能力の違いについて評価することにくわえて、他のエフェクターTおよびNK細胞、例えば、CD4陽性Teff(CD4+/Foxp3-/CD25+)、CD8 細胞傷害性TエフェクターおよびNK細胞を刺激するその能力について、それぞれV91K、N88R、N88Dを含む野生型IL-2(P-0250)および3つのIL-2基準分子と比較してさらに調べた。
本発明のIL-2バリアントはIL-2Rβγ相互作用を弱め、これらのバリアントによるCD4+Tconvと比べたTregの顕著な増殖優位性は、Tregの高い恒常的IL-2Rα(CD25)発現によって付与された。CD25の発現は、免疫刺激後にCD4+Tエフェクター細胞で誘導されうる。したがって、IL-2バリアントが他のCD25+リンパ球サブセットよりもTregに特異性を保持していることを確認することが望ましい。CD25が中レベル~高レベルで発現する例示的なリンパ球サブセットとしては、CD4+エフェクターT細胞(Teff)が挙げられる。
ヒトPBMC細胞を、試験化合物の段階希釈で処理し、固定し、透過処理し、洗浄し、抗CD25-PE、抗FOXP3-APC、抗pSTAT5-FITC、および抗CD4-PerCP-Cy5.5抗体の混合物で染色した後、フローサイトメトリー分析では、Treg、CD4エフェクター、およびCD4ナイーブT細胞サブセットについて、それぞれ、CD4+/Foxp3+/CD25+、CD4+/Foxp3-/CD25+、CD4+/Foxp3-/CD25-群にゲートをかけた。データは、ゲートをかけた集団のpStat5陽性細胞の%割合として表され、図9に示されている。P-0512は、3つのT細胞サブセットすべてに対して基準1と同等の活性プロファイルを示し、一方でP-511は、TeffおよびナイーブCD4 T細胞の両方と対比してTreg細胞に対する効力および選択性ウィンドウの点で、基準2および3の両方よりも優れている。基準2は、3つのサブセットのそれぞれの活性化においてはるかに弱い効力を示した。TeffでCD25が中レベルから高レベルで発現しているにもかかわらず、IL-2Rβγ相互作用が減弱したIL-2バリアント、特にP-0511によってTregがTeffよりもの優先的に活性化されることが図9Aおよび9Bで明確に示された。
さらに、P-0511およびP-0512を、野生型および基準分子と比較して、NKおよびCD8+T細胞の増殖を刺激する能力について試験した。細胞内蛍光標識カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル(CFSE)法を利用した。簡潔に説明すると、ヒトPBMC(1×105細胞/ウェル)をCFSEで標識し、96ウェルプレートに播き、増加する濃度の様々なIL-2化合物とインキュベートした。次いで、5日または7日のインキュベーション後に細胞を採取し、NK細胞については抗CD56-APC抗体、CD8+T細胞については抗CD8-APC抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。データは、分裂した細胞の%割合として表され、CD8+T細胞増殖については図10Aに、NK細胞増殖については図10Bに示されている。
予想通り、すべてのIL-2バリアントは、野生型IL-2融合分子であるP-0250と比較して、CD8+TおよびNK細胞のいずれの刺激においても効力が弱まったことを示した。STAT5リン酸化アッセイ(図9)での観察とあわせて、P-0512は基準1と同等の活性プロファイルを有し、P-511は両方のリンパ球サブセットに対する効力に関して基準3と同等であり、一方で基準2は、はるかに弱い効力を示した。
CD8+TおよびNKを含むCD4+T細胞サブセット以外のレスポンダー細胞に対するP-0511によるStat5リン酸化活性を、野生型P-0250のS125I相当物であるP-0531と比較した。P-0511は、P-0531野生型融合体(図11A)と同様に、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化の刺激において強い活性を示し、一方でそのような活性は、CD4+Tconv(図11B)、CD8+T(図11C)およびNK(図11D)細胞においてほぼ完全に消失していた。CD4+ Tconv、CD8+TおよびNK細胞で発現するIL-2受容体は、主にIL-2Rβおよびγcを含む二量体のIL-2Rである。CD8+TおよびNK細胞におけるP-0511によるpSTAT5シグナル伝達の有意な減少が、IL-2Rβおよびγcとの相互作用が損なわれたことに起因することを確認するために、ELISAアッセイを開発した。
簡潔に説明すると、ヘテロ二量体Fc鎖を介したIL-2Rβ-ECD(NP_000869)とγc-ECD(NP_000197)の非共有結合複合体を2μg/ウェルでNunc Maxisorp 96ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。4℃で一晩インキュベートし、superblock(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)でブロッキングした後、100または270nMのいずれかから始まるIL-2 Fc融合タンパク質の3倍連続希釈を100μl/ウェルで各ウェルに加えた。室温で1時間インキュベートした後、ビオチンマウス抗ヒトIL-2Ab(BDバイオサイエンス社)を1μg/mlで各ウェルに加え、それに続いて1μg/mlのHRP-アビジン(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)と1時間インキュベーションした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にPBS/0.05% Tween-20で3回洗浄した。最後に100μlのTMB基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて10分間発色させ、100μl/ウェルの停止溶液(2N硫酸、リッカ・ケミカル社(Ricca Chemical))を加えた。吸光度を450nmで測定し、プリズムソフトウェア(グラフパッド社)を使用して曲線をフィットさせ、図11Eに示した。
図11Eに示されるように、開発適合性-が向上した野生型IL-2融合タンパク質P-0531は、IL-2二量体受容体複合体にナノモル以下の親和性で結合し(EC50=0.06nM)、基準1分子は結合の減弱を示し(EC50=1.6nM)、これは、CD8+TおよびNK細胞におけるSTAT5リン酸化の刺激におけるその結合減弱に応じて減少した効力と一致した(図10A~B)。対照的に、P-0511はIL-2Rβとγcの複合体への明らかな結合を示さず、βとγcの両受容体サブユニットとの界面におけるP-511の2つのIL-2変異が、複合体との相互作用を劇的に弱めたことを示していた。二量体IL-2受容体複合体への結合が事実上消失しているので、野生型IL-2融合と比較してP-0511がTregに対する活性をわずかに低下させただけであったことは驚くべきことである。P-0511は、Tregリンパ球に対する所望の効力および選択性ウィンドウをもつIL-2バリアントを例示するものである。
まとめると、表4A~4Hに列挙されているIL-2バリアントのスペクトルを構築し、発現させ、インビトロアッセイで試験した。CD4+Tconv、CD4+Teff、CD8+TおよびNK細胞を含む他のリンパ球サブセットと対比したTregにおける例示的なIL-2バリアントの生物学的活性を図2~図11に示した。多くのバリアントは、Treg細胞に対して高い効力を保持し、Tconv細胞および他のリンパ球サブセットに対する活性は減少または消失していた。いくつかのバリアントは、基準1と同様の活性プロファイルを有し、一方で他のバリアントは基準2または3の活性の特徴に似ている。さらに、IL-2バリアントの大部分は、VLSを減少させる目的で、提案された毒素様モチーフが取り除かれている。重要なことには、S125Iのアミノ酸置換を組み込むことにより、Treg細胞における生物学的活性と選択性を保持しつつ、優れた開発適合性プロファイルをもつIL-2バリアント融合体が得られた。これらのバリアントは、安全性プロファイルが向上した自己免疫疾患治療のためのTregに偏ったIL-2剤となる可能性がある。
実施例9
IL-2バリアントのFc融合タンパク質は、マウスにおいてTreg細胞を優先的に増殖および増殖させる(proliferate and expand)
IL-2バリアントFc融合タンパク質をマウスに投与し、エフェクターT細胞やNK細胞よりも制御性T細胞(CD4+CD25+FoxP3+T細胞)を優先的に増殖および増殖させる能力を生体内で測定した。
IL-2バリアントのFc融合タンパク質は、マウスにおいてTreg細胞を優先的に増殖および増殖させる(proliferate and expand)
IL-2バリアントFc融合タンパク質をマウスに投与し、エフェクターT細胞やNK細胞よりも制御性T細胞(CD4+CD25+FoxP3+T細胞)を優先的に増殖および増殖させる能力を生体内で測定した。
雌のC57/BL6マウス(7週齢)をチャールズリバー研究所から受け取り、研究前に施設内で(in house)少なくとも7日間馴化させた。0日目に、ビヒクル(PBS)、0.3mg/kgの各試験化合物、またはIL-2基準化合物をマウスに皮下投与した。末梢血試料を、投与後3、5、および7日目にヘパリン処理チューブに採取した。各群には6匹のマウスが含まれ、ベースラインの血液は投与の2日前(-2日目)に採取した。赤血球溶解後、全生存単核血球をトリパンブルー死細胞排除法でカウントし、フローサイトメトリー分析を用いた免疫細胞表現型およびKi67増殖マーカーの細胞内染色に進めた。細胞を以下に記載の2つの抗体パネルで別々に染色した。1)CD4+T制御性細胞(Treg)ついては抗マウスFoxp3-FITC、Ki67-PE、抗マウスCD25-APCおよび抗マウスCD4-Percpcy5.5(1:50希釈);2)CD8+TおよびNK細胞ついては抗マウスCD3-FITC、Ki67-PE、抗マウスCD335-APCおよび抗マウスCD8-Percpcy5.5(1:50希釈)。
試験したすべてのIL-2化合物は、Ki67陽性Treg細胞の増加と、全CD4+T細胞または総リンパ球に対するTregの%割合の上昇によって示されるように、Treg細胞の増殖と増殖を刺激した(図12A~12C)。その効果は注射の3日後に観察され、1回の単回注射後5日目または7日目まで持続した。基準1がTregリン酸化の誘導においてIL-2バリアントの中で一貫して最も高い効力を示したという生体外での観察結果とは対照的に、マウスにおいて、試験した3つのバリアント、P-0511、P-0512およびP-0514はすべて、Treg細胞の増殖および増殖の刺激において基準よりも強い生体内有効性を示しました。P-0511、P-0512およびP-0514は同等の活性を示した。3つの基準間の相対的な生体内効力の順位付けは、生体外ヒトPBMC細胞アッセイと一致し、すなわち基準1化合物が最も効力が高く、基準3がそれに続いた。基準2は、Treg細胞の増殖および増殖がはるかに弱い(図12A~12C)。
TエフェクターおよびNK細胞では、基準1は細胞傷害性CD8 T細胞およびNK細胞に対して強いKi67刺激を示し、一方で基準2および3はCD8 T細胞およびNK細胞に対して低い効果を示した(図13A~13C)。バリアントP-0514は基準1と同様のCD8+T細胞でのKi67刺激を示し、一方でバリアントP-0511およびP-0512は、基準2および3のようにCD8 T細胞およびNK細胞に軽度のKi67刺激を示した(図13A~13C)。バリアントP-0511およびP-0512が、基準1および2と比較してTregに対して優れた生物学的活性および選択性を示すことがデータから示唆される。基準3は、Tregとエフェクター細胞の両方の刺激および増殖有効ではなかった。
CD4+T従来型細胞の%割合は、Treg集団の増加により、すべてのIL-2バリアント投与群で減少した(図14A)。CD4+Tconv細胞、CD8 T細胞、またはNK細胞の有意な増殖は、Tregに偏ったIL-2バリアント(P-0511、P-0512、およびP-0514)のいずれかまたは3つの基準を投与したマウスでは観察されなかった。
また、3つの基準と比較して、これら3つのバリアントP-0511、P-0512、およびP-0514はすべて、測定したすべての時点で、Ki67刺激と細胞数に基づいた細胞増殖の両方の点で最も有益なTreg/Tconv比を示した(図15Aおよび15B)。
Foxp3の発現は、注射の3日後に試験したすべてのIL-2化合物によって、Treg細胞で増加し(図16A)、3つのバリアントすべてが3つの基準よりも比較的高いCD25およびFoxp3マーカーの発現を示し(図16Aおよび16B)、優れたTregの活性化と機能性を示唆した。
体重を投与前および投与期間中にモニターした。有意な体重変化はめられなかった(データは示されていない)。
全体的に見て、データから示されたのは、バリアントP-0511、P-0512、およびP-0514が、CD4+従来型細胞、細胞傷害性エフェクターT細胞、およびNK細胞を温存する一方で、免疫抑制性Treg細胞の活性化、増殖、および増殖を促進する能力を示すことである。データはまた、Tregの増殖と増殖に対する有効性と選択性の両方の点で、基準分子と比べてこれら3つのバリアントの優位性を裏付けた。これらのバリアントは、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに臓器移植の拒絶反応と闘うための治療薬として役立ち得る。
実施例10
単回注射後のマウスにおけるIL-2バリアントFc融合タンパク質を用いた用量反応薬力学的研究
雌のBalb/Cマウス(n=5/群)にビヒクル(PBS)またはP-0511(1、0.3、0.1、または0.03mg/kg)を単回皮下投与した後、ベースラインとして-2日目に、投与後3、5、および7日目に末梢血を採取した。7日目に、マウスを犠牲にし、脾臓を採取した。血液リンパ球の表現型、増殖および増殖を、新鮮な全血を使用して各時点でフローサイトメトリーによって明らかにした。
単回注射後のマウスにおけるIL-2バリアントFc融合タンパク質を用いた用量反応薬力学的研究
雌のBalb/Cマウス(n=5/群)にビヒクル(PBS)またはP-0511(1、0.3、0.1、または0.03mg/kg)を単回皮下投与した後、ベースラインとして-2日目に、投与後3、5、および7日目に末梢血を採取した。7日目に、マウスを犠牲にし、脾臓を採取した。血液リンパ球の表現型、増殖および増殖を、新鮮な全血を使用して各時点でフローサイトメトリーによって明らかにした。
いずれの治療群でも体重や脾臓重量に有意な変化はない(データは示されていない)。
図17に示されるように、Ki67陽性細胞の%割合の増加(図17A)によって反映されるTreg細胞の増殖の用量依存的増加が、1、0.3、または0.1mg/kgの投与レベルでP-0511を投与したマウスで観察された。0.03mg/kgでの投与は最小限の効果しかなかった。Treg細胞におけるKi67発現の刺激は、3日目に3つの高投与量レベルでピークに達し、5日目まで横ばい状態で、その後低下した。結果として、P-0511処理は、全CD4+T細胞に対するTregの%割合(図17B)、絶対Treg細胞数(図17C)、およびベースラインからの細胞数の倍率変化(図17D)の上昇を用量依存的にもたらした。Treg細胞増殖の増加は、増殖/活性化Ki67マーカー(図17)と同様の速度論的キネティックパターンに従った、すなわち3日目で最高点に達し、さらに延びて5日目まで最高点であった。1mg/kgでの投与は、Tregをより大きく、より長く刺激し、シグナルは5日目まで持続した。
P-0511の投与はまた、総リンパ球に対するTregの%割合の用量依存的かつ統計的に有意な上昇をもたらし(図18A)、一方で総リンパ球に対するCD4+Tconv細胞(図18B)、CD8 Teff(図18C)およびNK(図18D)細胞の割合には統計的に有意な変化はなかった。ピーク時には、Tregは1mg/kgの単回投与で総リンパ球の4.5%を占めたのに対し、0.3mg/kgの投与では3.1%、0.1mg/kgでは1.4%であった。ビヒクル対照群では、Tregは総リンパ球の0.5%を占めた(図18A)。
最も有益なTreg/Tconv比を細胞数に基づいて計算した(図19A)。Treg/Tconv比は、未投与の場合の0.027に対して、1mg/kgの投与では0.27、0.3mg/kgでは0.18、0.1mg/kgでは0.06のピークであり(図19A)、P-0511がTconv細胞よりもTreg細胞を優先的に増殖させることを示唆した。さらに、CD25(図19B)およびFoxP3(図19C)を含むTreg細胞機能マーカーの発現は用量依存的に増加した。CD25およびFoxP3の平均蛍光強度(MFI)の増加は、3日目にピークに達し、5日目にはより低いレベルに減少した。
全体として、データが示したのは、P-0511が用量依存的に強力かつ優先的なTregの活性化と増殖を示すことである。細胞傷害性エフェクターT細胞とNK細胞を温存する一方で、免疫抑制性Treg細胞の活性化、増殖、増殖を促進する最大の効力を得るための最適投薬戦略を達成するには、慎重な検討が必要である。
実施例11
IL-2バリアントFc融合タンパク質の反復投与後のマウスにおける薬力学的研究
雌のBalb/Cマウス(7週齢)は、研究前に5~7日間施設内で馴化させた。ビヒクル(PBS)、0.3mg/kgのP-0511、P-0512、P-0531、または基準1化合物を、0、3、および6日目にマウス(n=5/群)に皮下投与した。最初の注射および複数回(3回)の注射のそれぞれ3日後の3日目および9日目に、末梢血を採取した。以前の生体内実験に基づいて、Treg細胞の活性化、増殖、および増殖は3日目にピークに達すると予想されたので、データの収集と分析に注射後3日を選択した。血中リンパ球の活性化、増殖、および増殖の変化は、フローサイトメトリーで測定した。P-0531は、野生型IL-2融合タンパク質のS125I相当物である。基準1はV91K変異を含む。
IL-2バリアントFc融合タンパク質の反復投与後のマウスにおける薬力学的研究
雌のBalb/Cマウス(7週齢)は、研究前に5~7日間施設内で馴化させた。ビヒクル(PBS)、0.3mg/kgのP-0511、P-0512、P-0531、または基準1化合物を、0、3、および6日目にマウス(n=5/群)に皮下投与した。最初の注射および複数回(3回)の注射のそれぞれ3日後の3日目および9日目に、末梢血を採取した。以前の生体内実験に基づいて、Treg細胞の活性化、増殖、および増殖は3日目にピークに達すると予想されたので、データの収集と分析に注射後3日を選択した。血中リンパ球の活性化、増殖、および増殖の変化は、フローサイトメトリーで測定した。P-0531は、野生型IL-2融合タンパク質のS125I相当物である。基準1はV91K変異を含む。
IL-2融合タンパク質の単回皮下投与の3日後、90%近くのTreg細胞が、試験したすべての群で陽性のKi67発現を示し、Ki67陽性細胞は試験したすべての化合物の3回目投与を受けた後も有意に高いままであった(図20A)。興味深いことに、1回の投与と比較して、3回の連続したQ3D投与後にTreg細胞は、総CD4 T細胞または総リンパ球に対する%Tregで表して、P-0531および基準1を投与したマウスではほぼ対照レベルまで大幅に低下し、一方でP-0511およびP-0512を投与したマウスでは有意に高いレベルで保たれた(図20B~20C)。データから、野生型IL-2または基準1が、Treg刺激に対するより強力な効力により、Treg細胞の疲弊を加速しうる、またはTregの脱感作を促進しうることが示唆される。追加の説明としては、Treg選択性がない、またはTreg選択性が低い野生型IL-2または基準1の薬物曝露の変化につながる非リンパ球の半減期または「受容体シンク」の違いを挙げることができる。
同様の観察結果が、Treg細胞数およびPBS対照と比較した倍率変化(図21A~21B)、およびTreg/Tconv比(図22)についても得られた。P-0511およびP-0512は、P-0531および基準1と比較して、Tregプールを保ち、Treg選択性を維持する優れた機能を示した。
全体的に見て、データから、P-0511およびP-0512は、複数回の投与後に優先的かつ持続的な生体内Treg増殖を示す優れたIL-2分子であることが示された。IL-2バリアントFc融合体の投与計画、例えば投与量および頻度を調整することにより、炎症促進性免疫活性化よりも、Tregに対する所望の効力および選択性をさらに最適化することができる。
実施例12
遅延型過敏症(DTH)マウスモデルにおけるIL-2バリアントFc融合タンパク質による抗原誘発性炎症の抑制
IL-2バリアントによって誘導されたTreg細胞が生体内でT細胞抗原誘発性炎症を抑制する能力を、遅延型過敏症(DTH)のモデルで評価した。雌のBalb/Cマウス(7週齢)を施設内で7日間馴化させ、無作為に群に割り付けた。ビヒクル(PBS)、0.1mg/kgまたは0.3mg/kgのP-0511の皮下投与を-2日目に開始し、3日ごとに1回(Q3D)、3回注射、または5日ごとに1回(Q5D)、2回注射した。次いで、マウスを、0日目に200μlの生理食塩水中の100μgのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)の皮下投与で感作した。Q3D投与の場合、PBSまたはP-0511(0.1または0.3mg/kg)のさらなる2回の皮下注射を1日目と4日目に施し、Q5D投与の場合、PBS、0.1または0.3mg/kgのP-0511の1回追加皮下注射を3日目に施した。5日目に、マウスに右耳にKLH(10μl生理食塩水中5μg)の皮内チャレンジを行った。KLHチャレンジの5日前と、KLHチャレンジの24時間後、48時間後、72時間後、および96時間後にあたる6日目から9日目まで毎日、キャリパーを使用して右耳の厚さを測定した。また、マウスの1つの群には陽性対照として、5日目から8日目まで毎日、5mg/kgのデキサメタゾンの腹腔内投与を施した。
遅延型過敏症(DTH)マウスモデルにおけるIL-2バリアントFc融合タンパク質による抗原誘発性炎症の抑制
IL-2バリアントによって誘導されたTreg細胞が生体内でT細胞抗原誘発性炎症を抑制する能力を、遅延型過敏症(DTH)のモデルで評価した。雌のBalb/Cマウス(7週齢)を施設内で7日間馴化させ、無作為に群に割り付けた。ビヒクル(PBS)、0.1mg/kgまたは0.3mg/kgのP-0511の皮下投与を-2日目に開始し、3日ごとに1回(Q3D)、3回注射、または5日ごとに1回(Q5D)、2回注射した。次いで、マウスを、0日目に200μlの生理食塩水中の100μgのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)の皮下投与で感作した。Q3D投与の場合、PBSまたはP-0511(0.1または0.3mg/kg)のさらなる2回の皮下注射を1日目と4日目に施し、Q5D投与の場合、PBS、0.1または0.3mg/kgのP-0511の1回追加皮下注射を3日目に施した。5日目に、マウスに右耳にKLH(10μl生理食塩水中5μg)の皮内チャレンジを行った。KLHチャレンジの5日前と、KLHチャレンジの24時間後、48時間後、72時間後、および96時間後にあたる6日目から9日目まで毎日、キャリパーを使用して右耳の厚さを測定した。また、マウスの1つの群には陽性対照として、5日目から8日目まで毎日、5mg/kgのデキサメタゾンの腹腔内投与を施した。
KLHチャレンジ後の様々な時点でのベースライン値に対する耳の厚さの変化(耳の厚さの変化量)を用いたDTH反応のキネティクスを図23に示した。
顕著な耳の炎症と腫れが、皮下KLH抗原感作後の耳介の皮内KLHチャレンジの24後にピークに達し、耳の腫れはPBS群では72時間続いた。免疫抑制ステロイドであるデキサメタゾンは、5mg/kgで4日連続して投与するとKLHチャレンジの72時間後に約85%の抑制に達し、KLH誘導炎症反応の抑制に強力であることが明らかである。P-0511によって誘発されたTreg細胞による抗原誘発性炎症の抑制は、Q3DまたはQ5Dのいずれかで0.3mg/kgのP-0511を投与したマウスでも、KLHチャレンジ後のすべての時点で明らかであった(図23A~23B)。0.1mg/kgの投薬では、Q3DとQ5Dの両方の投薬で、DTH炎症反応を軽減する同様の傾向が観察されたが、その効果はほとんどの時点で統計的有意性に達しなかった。Q3DとQ5Dの両方の投薬スケジュールが有効であった。
別の研究では、KLH誘導DTHの抑制に対するP-0511(0.1、0.3および1mg/kg、Q5D)の用量依存的反応効果を明らかにし、基準1(0.3mg/kg、Q5D)と比較した。図24に示されるように、P-0511は耳の炎症の用量依存的な抑制を示した。1mg/kgのP-0511を投与されたマウスは、KLH誘導DTHに対して強い耐性を示し、KLHチャレンジ後に最小限の耳の腫れが観察された。中程度および軽度の抑制効果が、0.3mg/kgおよび0.1mg/kgのP-0511でそれぞれ観察された。基準1は耳の腫れの軽度の抑制を示し、0.3mg/kgの基準の効果は、0.1mg/kgのP-0511で達成されたものと同様であった(図24)。
まとめると、P-0511投与によって誘導されたTreg細胞は、DTHモデルでのT細胞抗原誘発性炎症の抑制に有効であった。さらに、Treg抑制は、KLHチャレンジ後の反復投与なしで維持された。この実施例から、最適な有効性を達成するために投薬計画を調整することが重要であることも明らかであった。
実施例13
IL-2バリアントは、がん適応症に対してIL-2受容体サブユニットαへの結合の減少/消失を示した
P-0613およびP-0573は、2つの例示的なIL-2バリアントFc融合タンパク質である。P-0613はF42Aアミノ酸置換を含み、P-0573はR38A/P65Gの二重のアミノ酸変更を含む。F42、R38、およびP65はすべてIL-2Rαとの界面にあり、複数のIL-2Rα残基と疎水性相互作用または塩橋のいずれかを形成する(Mathias Rickert,et al.(2005)Science 308,1477-80)。これらの残基の変異は、IL-2Rαとの相互作用を壊し、IL-2Rαへの結合が減少または消失したIL-2バリアントをもたらすと予想される。さらに、P-0613とP-0573はともに、生物学的活性が完全に保持したIL-2 Fc融合分子の開発可能性プロファイルを著しく向上させることが示されたS125I置換を含む。P-0613およびP-0573のIL-2Rαへの結合活性を、P-0531および基準4と比較して酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で決定した。P-0531は野生型IL-2 Fc融合タンパク質のS125I相当物であり、一方で基準4はIL-2Rαを破壊する三重変異F42A/Y45A/L72Gを含む。
IL-2バリアントは、がん適応症に対してIL-2受容体サブユニットαへの結合の減少/消失を示した
P-0613およびP-0573は、2つの例示的なIL-2バリアントFc融合タンパク質である。P-0613はF42Aアミノ酸置換を含み、P-0573はR38A/P65Gの二重のアミノ酸変更を含む。F42、R38、およびP65はすべてIL-2Rαとの界面にあり、複数のIL-2Rα残基と疎水性相互作用または塩橋のいずれかを形成する(Mathias Rickert,et al.(2005)Science 308,1477-80)。これらの残基の変異は、IL-2Rαとの相互作用を壊し、IL-2Rαへの結合が減少または消失したIL-2バリアントをもたらすと予想される。さらに、P-0613とP-0573はともに、生物学的活性が完全に保持したIL-2 Fc融合分子の開発可能性プロファイルを著しく向上させることが示されたS125I置換を含む。P-0613およびP-0573のIL-2Rαへの結合活性を、P-0531および基準4と比較して酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で決定した。P-0531は野生型IL-2 Fc融合タンパク質のS125I相当物であり、一方で基準4はIL-2Rαを破壊する三重変異F42A/Y45A/L72Gを含む。
簡潔に説明すると、IL-2Rα-ECD(シノバイオロジカル社(SinoBiological))を1μg/ウェルでNunc Maxisorp 96ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。4℃で一晩インキュベートし、superblock(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)でブロッキングした後、100nMから始まるIL-2 Fc融合タンパク質の3倍連続希釈を100μl/ウェルで各ウェルに加えた。室温で1時間インキュベートした後、ヤギ抗ヒトIgG Fc-HRP(希釈液で1:5000に希釈)を100μl/ウェルで各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にPBS/0.05% Tween-20で3回洗浄した。最後に100μlのTMB基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて10分間発色させ、100μl/ウェルの停止溶液(2N硫酸、リッカ・ケミカル社)を加えた。吸光度を450nmで測定し、プリズムソフトウェア(グラフパッド)を使用して曲線をフィットさせた。
実施例14
がんの適応症用の生体外機能アッセイにおけるTreg活性化が低下したIL-2バリアントFc融合タンパク質
次に、例示的なIL-2バリアントFc融合タンパク質を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用した機能アッセイで特徴付けを行った。P-0573およびP-0613を、P-0531および基準4と比較して、CD4+Treg細胞、CD4+Tconv細胞、CD8+T細胞、およびNK細胞においてSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。STAT5は、膜貫通型IL-2受容体へのIL-2の結合における下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。リンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用して測定し、フォークヘッド転写因子FOXP3を用いてFACS分析でTreg集団を特定した。
がんの適応症用の生体外機能アッセイにおけるTreg活性化が低下したIL-2バリアントFc融合タンパク質
次に、例示的なIL-2バリアントFc融合タンパク質を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用した機能アッセイで特徴付けを行った。P-0573およびP-0613を、P-0531および基準4と比較して、CD4+Treg細胞、CD4+Tconv細胞、CD8+T細胞、およびNK細胞においてSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。STAT5は、膜貫通型IL-2受容体へのIL-2の結合における下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。リンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用して測定し、フォークヘッド転写因子FOXP3を用いてFACS分析でTreg集団を特定した。
例示的なIL-2バリアントFc融合タンパク質P-0573を、Ki-67発現の誘導についてフローサイトメトリーで特徴付けを行った。P-0573に応答する、ヒトCD4+T細胞、CD8+T細胞、およびNK細胞におけるKi67発現の用量依存的な増加を、P-0531および基準4と比較した。
図25Bおよび25Cに示されるように、P-0573および基準4は、NKおよびCD8+T細胞でのKi67発現に誘導において等しく効果的であった。CD4+T細胞(図25A)では、P-0573は、野生型P-0531と比較して効力の実質的な低下を示したが、基準4よりも高い効力を示した。これはおそらく、レベルは低下したものの、依然として優先的に活性化されたTregをもたらした、P-0573のIL-2Rαへの残存結合がよる可能性がある。CD8C TおよびNK細胞も活性化されたときの濃度でのみ活性化されるTregの所望の特性を達成するために、IL-2のIL-2Rαへの結合を破壊するより多くの変異、例えば、限定されないが表4Fに列挙されている変異をさらに組み込んで、組み合わせることができる。
実施例15
二機能性IL-2バリアント融合タンパク質の作製
組換え抗体-サイトカイン融合タンパク質(免疫サイトカイン)の使用は、サイトカインを疾患部位にターゲティングすることによって、サイトカインの治療指数を上げるのに有望である。意図された治療部位でTreg細胞を優先的に増殖させるIL-2バリアントを送達することにより、様々な自己免疫疾患や炎症性疾患に対する治療の既存の反応をさらに高める可能性がある。
二機能性IL-2バリアント融合タンパク質の作製
組換え抗体-サイトカイン融合タンパク質(免疫サイトカイン)の使用は、サイトカインを疾患部位にターゲティングすることによって、サイトカインの治療指数を上げるのに有望である。意図された治療部位でTreg細胞を優先的に増殖させるIL-2バリアントを送達することにより、様々な自己免疫疾患や炎症性疾患に対する治療の既存の反応をさらに高める可能性がある。
この概念に沿って、Tregリンパ球サブセットに対して偏った選択性をもつIL-2バリアントに基づく抗体-IL-2融合タンパク質を構築した。例示的な標的としては、インテグリンα4β7、β7、MAdCAM-1、BAFF、TNFα、およびIL-6Rαが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に理解され得るように、本発明に開示のTregに対する偏った選択性をもつ任意のIL-2バリアントを構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築して、自己免疫疾患または炎症状態のための抗体に基づいた治療を強化または増強することができる。
本発明は、広範な効力レベルの多種多様なTreg選択的IL-2バリアントを開示した。本発明の発明者らは、活性が減弱したIL-2バリアントの使用は、おそらくサイトカインアームと抗体アームとの間の化学量論的バランスの確立を容易にする可能性が高いことを提案している。さらに、サイトカイン活性の減弱は、末梢の活性化を最小限にし、抗原シンクを軽減し、抗体アームを介した疾患組織の標的化を促進すると予想される。
抗体にくわえて、本発明のIL-2バリアントは、TACIなどのターゲティング部分として機能するタンパク質に結合させることができる。膜貫通活性化因子およびCAML相互作用因子(interactor)であるTACIは、膜結合型受容体であり、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)ファミリーのメンバーである(von Bullow and Bram,Science 228:138(1997);Bram and von Bulow、米国特許第5,969,102号(1999年))。TACIは、2つのシステインリッチ擬似リピートを含む細胞外ドメイン(配列番号313)、膜貫通ドメインおよびカルシウムモジュレーターおよびシクロフィリンリガンド(CAML)と相互作用する細胞質ドメインを有する。TACI受容体は、B細胞およびT細胞のサブセットに結合している。腫瘍壊死因子(TNF)リガンドファミリーの2つのメンバーに結合する。一方のリガンドはBAFFまたはBLySであり、もう一方のリガンドはAPRILと呼ばれる。
抗体-IL-2融合体の同様の概念に沿って、Tregリンパ球サブセットに対して偏った選択性をもつIL-2バリアントに基づくTACI-IL-2融合分子を構築した。当業者に理解され得るように、本発明に開示のTregに対する偏った選択性をもつ任意のIL-2バリアントおよび構築物(表4にまとめた)を構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築して、自己免疫疾患または炎症状態のための抗体に基づいた治療を強化または増強することができる。TACIは、成熟細胞外ドメイン全体の成熟型(配列番号313のアミノ酸30~165)またはその任意の機能的断片(例えば配列番号314)であり得る。発現/精製を促進し、生体内半減期を高めるために、FcドメインをTACIとIL-2バリアントの間に連結させる。Fcドメインは、機能的活性が減少/消失し、かつ/またはさらに半減期が延長されたホモ二量体またはヘテロ二量体である。TACIは、FcドメインのN末端にもC末端にも位置でき、IL-2バリアントでも同様である。リンカーは、柔軟または剛直な1~100個のアミノ酸、天然または変異免疫グロブリンヒンジ配列、および表5に列挙されているリンカーペプチド(配列番号48~67)のいずれかであることができる。
同様に、Treg細胞の増殖と活性化を減少させる一方で、Teff細胞を優先的に増殖させ、活性化するように遺伝子操作されたIL-2バリアントを、構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築し、がん治療を増強することができる。腫瘍を標的とする抗体にくわえて、腫瘍微小環境における免疫抑制効果を回避する免疫チェックポイント遮断抗体または既存の応答を強化する免疫刺激抗体をIL-2バリアントに融合して、腫瘍に対する免疫系の活性のさらなる増強を達成することができる。
例示的な免疫チェックポイント遮断抗体としては、PD-1/PD-L1遮断抗体JS-001、抗CTLA4抗体イピリムマブ、およびアゴニストCD40抗体RO7009789が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な腫瘍抗原を標的とする抗体としては、フィブロネクチンのエクストラドメインに対するL19、CD20に対するリツキシマブ、Her-2に対するハーセプチン、およびEGFRに対するセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。
実施例16
様々な二機能性構築物におけるIL-2バリアントによるTreg細胞選択性の確認
いくつかの例示的なIL-2バリアントトシリズマブ二機能性融合タンパク質を、CD4陽性TregおよびTconv細胞でSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。画定されたリンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、前述の例で説明したように新鮮なヒトPBMCを使用してFACS分析で明らかにした。
様々な二機能性構築物におけるIL-2バリアントによるTreg細胞選択性の確認
いくつかの例示的なIL-2バリアントトシリズマブ二機能性融合タンパク質を、CD4陽性TregおよびTconv細胞でSTAT5リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。画定されたリンパ球サブ集団におけるSTAT5のリン酸化を、前述の例で説明したように新鮮なヒトPBMCを使用してFACS分析で明らかにした。
図26は、CD4+TregおよびTconv細胞におけるSTAT5リン酸化に対する例示的なトシリズマブIL-2バリアント二機能性融合体の用量反応効果を示す。P-0536(配列番号253および255)ならびにP-0546(配列番号253、254、および256)はともに、L19H/S125I/Q126E変異をもつIL-2を含み、P-0536はトシリズマブ重鎖のC末端に二価のIL-2バリアントを含み、一方でP-0546はknob含有ヘテロ二量体重鎖に連結した単量体IL-2バリアントを含む。P-0559(配列番号253および265)ならびにP-560(配列番号253、254、および266)は、それぞれ二価および一価のIL-2バリアント二機能性対応物であり、D20Q/S125I変異をもつIL-2を含む。IL-2にL19H/S125I/Q126E変異をもつIL-2バリアントFc融合タンパク質であるP-0511を比較のために含めた。
図3は、それぞれV91KおよびN88R変異をもつ基準1および基準2化合物と比較して、CD4陽性TregおよびCD4+Tconv細胞でSTAT5リン酸化を誘導するIL-2バリアントP-0375(N88Q)の能力を示す。N88Qバリアントの活性プロファイルは、基準2の活性プロファイルと同様であった。
P-0536およびP-0546は、TregおよびTconv細胞におけるSTAT5リン酸化の誘導においてP-0511と同様の活性プロファイルを示した(図26Aおよび26B)。予想された通り、二量体の二機能性融合体P-0536は、その単量体の相当物P-0546よりもわずかに高い活性を示し、それはおそらく、アビディティー効果によるものである。これらの結果は、抗体IL-2バリアント融合体がそのFc融合体対応物の活性および選択性を保持したことを示唆した。
また、P-0559およびP-0560は、CD4+Tconv細胞に対してTreg細胞を選択的に活性化することを示した(図26Aおよび26B)。P-0511と比較して、P-0559はTreg細胞におけるSTAT5リン酸化を誘導する効力の低下を示したが、そのような活性はCD4+Tconv細胞では本質的に消失し、広い選択性のウィンドウをもたらした。興味深いことに、二量体の二機能性融合体P-0559は、その単量体の相当物P-0560よりもTreg誘導効力の低下を示した(EC50がそれぞれ146nMおよび12.1pM)。
P-0588(D20S/S125I)、P-0589(D20N/S125I)、およびP-0590(L19N/S125I/Q126E)で例示されるさらなるIL-2バリアントトシリズマブ二機能性融合タンパク質は、P-0559と同様の活性プロファイルを示し、すなわち、Treg細胞におけるSTAT5リン酸化を誘導する効力は低下したが、従来型CD4+T細胞よりも選択性のウィンドウが広くなった(図26Cおよび26D)。さらに、P-0590は、より低いシグナル伝達振幅を誘導し、そのFc融合体対応物P-0859の部分アゴニスト特性に類似していた(図6E)。
さらに、Treg細胞に対する効力の減弱と選択性は、γc相互作用に必須の位置Q126でのさまざまなアミノ酸置換によっても達成することができる。いくつかのIL-2バリアントトトシリズマブ二機能性融合タンパク質を構築し、pSTATアッセイで評価した。これらの化合物はすべて、P-0536と同じL19H/S125変異を共有し、Q126位置での置換は、P-0694、P-0695、P-0697、P-0698、P-0699、およびP-0700において、それぞれQ126D、Q126H、Q126N、Q126R、Q126S、およびQ126Tであり、一方でP-0536はQ126E置換を含む。図26Eおよび26Fに示されるように、P-0694のQ126Dを除いて、試験した他のすべての置換は、タンパク質活性を損なうことも、Treg選択性を向上させることもなかった。P-0559と同様に、P-0694は、Treg細胞においてSTAT5リン酸化を誘導する効力の低下を示したが、そのような活性は、CD4+Tconv細胞では本質的に消失し、広い選択ウィンドウをもたらした(図26Eおよび26F)。結果として、Q126D置換は、本発明で開示の様々なRβ破壊変異と合わせて、活性をさらに微調整して、所望の効力、シグナル伝達強度、およびTreg細胞に対する偏った特異性を達成することができた。
実施例17
マウスにおいてIL-2バリアントの二機能性コンストラクトはTreg細胞を優先的に増殖および増殖させる
IL-2バリアントトシリズマブ二機能性タンパク質P-0536、P-0546、P-0559、およびP-0560を、IL-2バリアントFc融合タンパク質P-0511とともにマウスに投与し、エフェクターT細胞およびNK細胞に比べて、より優先的に制御性T細胞(CD4+CD25+FoxP3+T細胞)を増殖および増殖させるそれらタンパク質の能力を生体内で明らかにした。トシリズマブはマウスIL-6Rαに対する種の交差反応性を有しないので、この生体内実験は、二機能性コンストラクトの状況で異なる変異と価数をもつIL-2バリアントに対する細胞応答の表現型を決定することを目標とした。
マウスにおいてIL-2バリアントの二機能性コンストラクトはTreg細胞を優先的に増殖および増殖させる
IL-2バリアントトシリズマブ二機能性タンパク質P-0536、P-0546、P-0559、およびP-0560を、IL-2バリアントFc融合タンパク質P-0511とともにマウスに投与し、エフェクターT細胞およびNK細胞に比べて、より優先的に制御性T細胞(CD4+CD25+FoxP3+T細胞)を増殖および増殖させるそれらタンパク質の能力を生体内で明らかにした。トシリズマブはマウスIL-6Rαに対する種の交差反応性を有しないので、この生体内実験は、二機能性コンストラクトの状況で異なる変異と価数をもつIL-2バリアントに対する細胞応答の表現型を決定することを目標とした。
雌のC57/BL6マウス(7週齢)をチャールズリバー研究所から受け取り、研究前に少なくとも7日間施設内で馴化させた。0日目に、ビヒクル(PBS)および15nmol/kgの各試験化合物をマウスに皮下投与した。治療後2、4、および8日目に、ヘパリンで処理したチューブに末梢血試料を集めた。各群に5匹のマウスを入れ、ベースラインの血液を治療の3日前(-3日目)に採取した。
試験したIL-2化合物はすべて、Ki67陽性Treg細胞の増加と、総CD4+T細胞または総リンパ球に対するTregの割合の上昇によって示されるように、Treg細胞の増殖および増殖を刺激した(図27A~27C)。Ki67発現の増加は、注射後2日で観察され、1回の単回注射後4日目にピークに達した。15nmol/kgまたは各化合物の分子量に応じて1.2~2.7mg/kgの投与量濃度で、Treg細胞でのKi67発現は、試験したすべてのIL-2化合物で4日目に100%に増加した。Treg細胞の増殖は、2日目には観察されなかったが、4日目には著明になった。Treg細胞は、IL-2化合物刺激後に、最大でCD4+T細胞サブ集団の40%および総リンパ球の12%を占めた。生体外での観察結果とは対照的に、2つの単量体IL-2バリアント二機能性分子、P-0546およびP-0560は、Treg細胞の増殖および増殖の誘導において最も高い効力を示した。しかし、P-0546およびP-0560、ならびにそれらの二量体の対応物P-0536およびP-559の間の相対的な生体内効力の順位付けは、生体外ヒトPBMC細胞アッセイと一致した。さらに、IL-2バリアントFc融合体P-0511は、生体外細胞アッセイでは100倍を超えて強力であるにもかかわらず、P-0560と同等の生体内Treg刺激効果を示した。
試験したIL-2化合物はすべて、CD4+Tconv(CD4+Foxp3-)、活性化CD4+T(CD4+CD25+Foxp3-)およびCD8+T、およびNK細胞に対してKi67刺激も示した(図28A~28D)。異なる化合物間の相対的な効力の順位付けは、投与マウスの同じ群のTreg細胞で観察されたのと同じ傾向に従った。試験したIL-2化合物のいずれかを投与したマウスにおいて、CD4+Tconv細胞、CD8 T細胞またはNK細胞の有意な増殖は観察されなかった(図29A、29C~D)。CD4+T細胞でIL-2Rαの発現が誘導されたことから、最も強力な化合物、P-0546およびP-0560(図29B)に応答して、このT細胞サブセットの活性化のわずかな増加が若干あった。
また、IL-2バリアント二機能性化合物はすべて、Ki67刺激と細胞数に基づく細胞増殖の両方の点で有益なTreg/Tconv比も示した(図30Aおよび30B)。それらはまた、CD25およびFoxp3およびCD25マーカーの高発現を示した(図31Aおよび31B)。4つの二機能性化合物のなかで、P-0546およびP-0560は、Treg細胞の増殖および増殖を刺激する最も高い効力、細胞数に基づく最も有益なTreg/Tconv比、ならびにTreg細胞での最も高いCD25発現を一貫して示し、優れたTreg活性化と機能性を示唆した。これらの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに臓器移植の拒絶反応と闘うための治療薬として役立ち得る。
本願で開示および特許請求されている物品および方法は全て、本開示に照らし合わせることで、必要以上の実験を行うことなく作製および実行することができる。本開示の物品および方法を好ましい実施形態の観点から説明したが、本開示の精神および範囲から逸脱しない範囲で、物品および方法に変更を適用してもよいことは、当業者には明らかである。当業者には明らかな、そのような変更形態および均等物は全て、現存するものであれ後に開発されるものであれ、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神および範囲に包含されると見なされる。本明細書で引用された特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示が属する技術分野における当業者の水準を示すものである。全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかも個々の刊行物が、その全体があらゆる目的で参照により援用されると明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に特には開示されていない任意の要素の非存在下で、好適に実施されている場合がある。すなわち、本開示は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書で開示された概念の変更および変形が当業者によって為されてもよいこと、ならびに、そのような変更形態および変形形態が添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。
配列表
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§1.822の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は1文字表記を用いて示している。
配列番号1はヒトIL-2前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号2はヒトIL-2成熟型の天然に存在するアミノ酸配列である。
配列番号3はヒトIL-2成熟型の野生型アミノ酸配列である。
配列番号4~43、113~151、208~212、および275~292は、優先的なTreg活性化のためのさまざまなIL-2バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号44はヒトIgG1-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号45はエフェクター機能が減少/消失したヒトIgG1-Fcの配列である。
配列番号46はKnob-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号47はHole-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号48~67は様々なペプチドリンカーの配列のアミノ酸配列である。
配列番号68はヒトIL-2受容体アルファSushiドメインのアミノ酸配列である。
配列番号69~70および196~197は、IL-2およびIL-2RSushiFc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号71および72は野生型IL-2 Fc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号73~112、152~194、213~219、および300~306は、優先的なTreg活性化のためのさまざまなIL-2 Fc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号195、および198~199は、優先的なTreg活性化のための基準Fc-IL-2バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号200~207は、さまざまな抗体IL-2バリアント融合構築物のアミノ酸配列である。
配列番号220~234および293~299は、Treg活性化を減少させる様々なIL-2バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号235~249は、Treg活性化を減少させる様々なFc-IL-2融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号250は、Treg活性化を減少させる基準Fc-IL-2バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号251~252は、エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fcの配列である。
配列番号253~268は、様々なトシリズマブ-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号269~274および307~312は、様々なベリムマブ-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号313はTACI細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号314は機能的TACI ECD断片のアミノ酸配列である。
配列番号315~320は、様々なTACI-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§1.822の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は1文字表記を用いて示している。
配列番号1はヒトIL-2前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号2はヒトIL-2成熟型の天然に存在するアミノ酸配列である。
配列番号3はヒトIL-2成熟型の野生型アミノ酸配列である。
配列番号4~43、113~151、208~212、および275~292は、優先的なTreg活性化のためのさまざまなIL-2バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号44はヒトIgG1-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号45はエフェクター機能が減少/消失したヒトIgG1-Fcの配列である。
配列番号46はKnob-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号47はHole-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号48~67は様々なペプチドリンカーの配列のアミノ酸配列である。
配列番号68はヒトIL-2受容体アルファSushiドメインのアミノ酸配列である。
配列番号69~70および196~197は、IL-2およびIL-2RSushiFc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号71および72は野生型IL-2 Fc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号73~112、152~194、213~219、および300~306は、優先的なTreg活性化のためのさまざまなIL-2 Fc融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号195、および198~199は、優先的なTreg活性化のための基準Fc-IL-2バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号200~207は、さまざまな抗体IL-2バリアント融合構築物のアミノ酸配列である。
配列番号220~234および293~299は、Treg活性化を減少させる様々なIL-2バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号235~249は、Treg活性化を減少させる様々なFc-IL-2融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号250は、Treg活性化を減少させる基準Fc-IL-2バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号251~252は、エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fcの配列である。
配列番号253~268は、様々なトシリズマブ-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号269~274および307~312は、様々なベリムマブ-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号313はTACI細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号314は機能的TACI ECD断片のアミノ酸配列である。
配列番号315~320は、様々なTACI-IL-2バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列表
ヒトIL-2前駆体の配列
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号1)
ヒトIL-2成熟型の天然に存在する配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号2)
ヒトIL-2成熟型の野生型配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号3)
IL-2 N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号4)
IL-2 D20Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号5)
IL-2 D20Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号6)
IL-2 D20Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLNLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号7)
IL-2 D20Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号8)
IL-2 D20Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLSLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号9)
IL-2 D20Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLYLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号10)
IL-2 D20Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号11)
IL-2 L19Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号12)
IL-2 L19Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号13)
IL-2 L19Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号14)
IL-2 N88Gバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号15)
IL-2 N88Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISIINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号16)
IL-2 N88Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISQINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号17)
IL-2 N88Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISEINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号18)
IL-2 N88Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号19)
IL-2 N88Mバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISMINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号20)
IL-2 Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号21)
IL-2 Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号22)
IL-2 Q126Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSNSIISTLT(配列番号23)
IL-2 Q126Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSDSIISTLT(配列番号24)
IL-2 Q126Mバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSMSIISTLT(配列番号25)
IL-2 D20I/N88Gバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号26)
IL-2 D20I/N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号27)
IL-2 D20T/N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号28)
IL-2 D20I/N88Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISIINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号29)
IL-2 D20T/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号30)
IL-2 D20T/N88R/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号31)
IL-2 D20T/Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号32)
IL-2 D20T/N88R/Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号33)
IL-2 L19N/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号34)
IL-2 L19R/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号35)
IL-2 L19Y/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号36)
IL-2 L19Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号37)
IL-2 L19Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号38)
IL-2 L19Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号39)
IL-2 L19Pバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLPDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号40)
IL-2 D20T/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号41)
IL-2 L19N/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号42)
IL-2 L19R/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号43)
ヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号44)
エフェクター機能が減少/消失したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号45)
Knob-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号46)
Hole-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号47)
ペプチドリンカーの配列 GGGSGGGSGGGS(配列番号48)
ペプチドリンカーの配列 GGGS(配列番号49)
ペプチドリンカーの配列 GSSGGSGGSGGSG(配列番号50)
ペプチドリンカーの配列 GSSGT(配列番号51)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGS(配列番号52)
ペプチドリンカーの配列 AEAAAKEAAAKEAAAKA(配列番号53)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号54)
ペプチドリンカーの配列 GGGSGGGS(配列番号55)
ペプチドリンカーの配列 GS(配列番号56)
ペプチドリンカーの配列 GGS(配列番号57)
ペプチドリンカーの配列 GGGGS(配列番号58)
ペプチドリンカーの配列 GGSG(配列番号59)
ペプチドリンカーの配列 SGGG(配列番号60)
ペプチドリンカーの配列 GSGS(配列番号61)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGS(配列番号62)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGS(配列番号63)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGSGS(配列番号64)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGSGSGS(配列番号65)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGS(配列番号66)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号67)
ヒトIL-2Rαsushiドメインの配列
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P-0327
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P-0422
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P-0250
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P-0305
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P-0254
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P-0363
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P-0364
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P-0365
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P-0366
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P-0367
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P-0368
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P-0252
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P-0372
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P-0373
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P-0374
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P-0253
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P-0302
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P-0375
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P-0376
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P-0378
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P-0304
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P-0370
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P-0371
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P-0251
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P-0417
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P-0418
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P-0419
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P-0416
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号106)
P-0412
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号107)
P-0306
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号108)
P-0319
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号109)
P-0582
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号110)
P-0583
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号111)
P-0584
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号112)
IL-2 L19Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLSDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号113)
IL-2 L21Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDSQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号114)
IL-2 L21Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDNQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号115)
IL-2 L21Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDRQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号116)
IL-2 Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号117)
IL-2 Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSHSIISTLT(配列番号118)
IL-2 Q126Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSYSIISTLT(配列番号119)
IL-2 S125Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFEQSIISTLT(配列番号120)
IL-2 S125Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFKQSIISTLT(配列番号121)
IL-2 S125Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFHQSIISTLT(配列番号122)
IL-2 S125Wバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFWQSIISTLT(配列番号123)
IL-2 S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号124)
IL-2 Q22Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLNMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号125)
IL-2 Q22Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号126)
IL-2 Q22Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLKMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号127)
IL-2 Q22Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLYMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号128)
IL-2 Q22Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLIMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号129)
IL-2 L19H/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号130)
IL-2 L19Q/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号131)
IL-2 L19S/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLSDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号132)
IL-2 L19Y/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号133)
IL-2 L19Y/Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSHSIISTLT(配列番号134)
IL-2 L19Y/Q126Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSYSIISTLT(配列番号135)
IL-2 L19Y/S125Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFEQSIISTLT(配列番号136)
IL-2 L19Y/S125Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFKQSIISTLT(配列番号137)
IL-2 L19Y/S125Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFHQSIISTLT(配列番号138)
IL-2 L19Y/S125Wバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFWQSIISTLT(配列番号139)
IL-2 L19Y/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号140)
IL-2 L19Y/Q22Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLNMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号141)
IL-2 L19Y/Q22Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号142)
IL-2 L19Y/Q22Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLKMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号143)
IL-2 L19Y/Q22Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLYMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号144)
IL-2 L19Y/Q22Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLIMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号145)
IL-2 L19H/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号146)
IL-2 L19H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号147)
IL-2 L19D/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号148)
IL-2 D20E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号149)
IL-2 D20T/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号150)
IL-2 L19Y/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号151)
P-0423
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号152)
P-0424
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号153)
P-0425
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号154)
P-0426
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLPDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号155)
P-0427
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLSDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号156)
P-0428
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDSQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号157)
P-0429
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDNQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号158)
P-0430
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDRQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号159)
P-0497
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号160)
P-0498
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSHSIISTLT(配列番号161)
P-0499
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSYSIISTLT(配列番号162)
P-0500
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFEQSIISTLT(配列番号163)
P-0501
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFKQSIISTLT(配列番号164)
P-0502
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFHQSIISTLT(配列番号165)
P-0503
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P-0531
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P-0505
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P-0506
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P-0507
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P-0508
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P-0509
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P-0447
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P-0448
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P-0449
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P-0464
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P-0465
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P-0466
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P-0467
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P-0468
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P-0469
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P-0470
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P-0471
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P-0472
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P-0473
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P-0474
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P-0475
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P-0476
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P-0480
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P-0491
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P-0492
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号191)
P-0493
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号192)
P-0494
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号193)
P-0495
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号194)
P-0496(基準2)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号195)
P-0482-Hole鎖
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P-0482-Knob鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICT(配列番号197)
基準1
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基準3
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号199)
ベドリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFTSYWMHWVRQAPGQRLEWIGEIDPSESNTNYNQKFKGRVTLTVDISASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYDGWDYAIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号200)
ベドリズマブ-Lκ
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLAKSYGNTYLSWYLQKPGQSPQLLIYGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHQPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号201)
ヒュミラ-IL-2-バリアント-融合体-HC
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号202)
ヒュミラ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号203)
PF-00547659-IL-2-バリアント-HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGINWVRQAPGQGLEWMGWISVYSGNTNYAQKVQGRVTMTADTSTSTAYMDLRSLRSDDTAVYYCAREGSSSSGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号204)
PF-00547659-Lκ
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHTDGTTYLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQNIQLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号205)
エトロリズマブ-IL-2-バリアント-HC
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSVTGFFITNNYWGWVRQAPGKGLEWVGYISYSGSTSYNPSLKSRFTISRDNSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCAMTGSSGYFDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号206)
エトロリズマブ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDDLLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSLPNTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号207)
IL-2 L19H/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号208)
IL-2 L19H/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号209)
IL-2 L19Q/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号210)
IL-2 L19Q/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号211)
IL-2 L19Q/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号212)
P-0511
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号213)
P-0512
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号214)
P-0513
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号215)
P-0514
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P-0515
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号217)
P-0585
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P-0616
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号219)
IL-2 R38E/F42A/S125Iバリアントの配列
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IL-2 R38A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号221)
IL-2 T41A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLAFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号222)
IL-2 T41G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLGFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号223)
IL-2 T41V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLVFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号224)
IL-2 F44G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKGYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号225)
IL-2 F44V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号226)
IL-2 P65G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号227)
IL-2 Y107G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEGADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号228)
IL-2 Y107H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEHADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号229)
IL-2 Y107L/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCELADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号230)
IL-2 Y107V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEVADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号231)
IL-2 R38A/P65G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号232)
IL-2 F42A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号233)
IL-2 R38E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号234)
P-0615
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号235)
P-0602
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号236)
P-0603
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLAFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号237)
P-0604
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLGFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号238)
P-0605
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLVFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号239)
P-0606
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKGYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号240)
P-0607
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号241)
P-0608
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号242)
P-0609
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEGADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号243)
P-0610
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEHADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号244)
P-0611
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCELADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号245)
P-0612
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEVADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号246)
P-0573
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号247)
P-0613
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号248)
P-0614
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号249)
基準4
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号250)
エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号251)
エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPG(配列番号252)
トシリズマブ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号253)
トシリズマブ-Hole-HC
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-1
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-1
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-2
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-3
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-4
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-4
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-5
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-5
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-6
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-6
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-7
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-7
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-8
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トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-9
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ベリムマブ-Lλ
SSELTQDPAVSVALGQTVRVTCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCSSRDSSGNHWVFGGGTELTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号269)
ベリムマブ-Hole-HC
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ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-1
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号271)
ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-2
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ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-3
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ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-4
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ヒトIL-2 Q126Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSRSIISTLT(配列番号275)
ヒトIL-2 Q126Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSSSIISTLT(配列番号276)
ヒトIL-2 Q126Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSTSIISTLT(配列番号277)
ヒトIL-2 L19D/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号278)
ヒトIL-2 D20E/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号279)
ヒトIL-2 L19N/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号280)
ヒトIL-2 L19N/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号281)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号282)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIHSIISTLT(配列番号283)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFINSIISTLT(配列番号284)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIRSIISTLT(配列番号285)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFISSIISTLT(配列番号286)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFITSIISTLT(配列番号287)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端5個のアミノ酸欠失バリアントの配列
STKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号288)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端7個のアミノ酸欠失バリアントの配列
KKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号289)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端9個のアミノ酸欠失バリアントの配列
TQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号290)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端11個のアミノ酸欠失バリアントの配列
LQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号291)
ヒトIL-2 L19R/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号292)
ヒトIL-2 P65A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKALEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号293)
ヒトIL-2 P65E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKELEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号294)
ヒトIL-2 P65H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKHLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号295)
ヒトIL-2 P65K/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKKLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号296)
ヒトIL-2 P65N/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKNLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号297)
ヒトIL-2 P65Q/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKQLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号298)
ヒトIL-2 P65R/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKRLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号299)
P-0860
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号300)
P-0861
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号301)
P-0862
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号302)
P-0863
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号303)
P-0864
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号304)
P-0865
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号305)
P-0859
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号306)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-15
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFITSIISTLT(配列番号307)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-10
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号308)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-11
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIHSIISTLT(配列番号309)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-12
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFINSIISTLT(配列番号310)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-13
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIRSIISTLT(配列番号311)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-14
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFISSIISTLT(配列番号312)
TACI細胞外ドメイン
MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYS(配列番号313)
TACI機能性断片(ECDアミノ酸30~110)
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRS(配列番号314)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質1
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号315)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質2
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号316)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質3
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号317)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質4
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号318)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質5
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号319)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質6
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号320)
ヒトIL-2前駆体の配列
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号1)
ヒトIL-2成熟型の天然に存在する配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号2)
ヒトIL-2成熟型の野生型配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号3)
IL-2 N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号4)
IL-2 D20Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号5)
IL-2 D20Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号6)
IL-2 D20Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLNLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号7)
IL-2 D20Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号8)
IL-2 D20Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLSLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号9)
IL-2 D20Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLYLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号10)
IL-2 D20Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号11)
IL-2 L19Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号12)
IL-2 L19Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号13)
IL-2 L19Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号14)
IL-2 N88Gバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号15)
IL-2 N88Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISIINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号16)
IL-2 N88Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISQINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号17)
IL-2 N88Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISEINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号18)
IL-2 N88Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号19)
IL-2 N88Mバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISMINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号20)
IL-2 Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号21)
IL-2 Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号22)
IL-2 Q126Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSNSIISTLT(配列番号23)
IL-2 Q126Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSDSIISTLT(配列番号24)
IL-2 Q126Mバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSMSIISTLT(配列番号25)
IL-2 D20I/N88Gバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号26)
IL-2 D20I/N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号27)
IL-2 D20T/N88Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号28)
IL-2 D20I/N88Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISIINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号29)
IL-2 D20T/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号30)
IL-2 D20T/N88R/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号31)
IL-2 D20T/Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号32)
IL-2 D20T/N88R/Q126Lバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号33)
IL-2 L19N/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号34)
IL-2 L19R/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号35)
IL-2 L19Y/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号36)
IL-2 L19Qバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号37)
IL-2 L19Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号38)
IL-2 L19Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号39)
IL-2 L19Pバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLPDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号40)
IL-2 D20T/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号41)
IL-2 L19N/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号42)
IL-2 L19R/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号43)
ヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号44)
エフェクター機能が減少/消失したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号45)
Knob-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号46)
Hole-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号47)
ペプチドリンカーの配列 GGGSGGGSGGGS(配列番号48)
ペプチドリンカーの配列 GGGS(配列番号49)
ペプチドリンカーの配列 GSSGGSGGSGGSG(配列番号50)
ペプチドリンカーの配列 GSSGT(配列番号51)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGS(配列番号52)
ペプチドリンカーの配列 AEAAAKEAAAKEAAAKA(配列番号53)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号54)
ペプチドリンカーの配列 GGGSGGGS(配列番号55)
ペプチドリンカーの配列 GS(配列番号56)
ペプチドリンカーの配列 GGS(配列番号57)
ペプチドリンカーの配列 GGGGS(配列番号58)
ペプチドリンカーの配列 GGSG(配列番号59)
ペプチドリンカーの配列 SGGG(配列番号60)
ペプチドリンカーの配列 GSGS(配列番号61)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGS(配列番号62)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGS(配列番号63)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGSGS(配列番号64)
ペプチドリンカーの配列 GSGSGSGSGSGS(配列番号65)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGS(配列番号66)
ペプチドリンカーの配列 GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号67)
ヒトIL-2Rαsushiドメインの配列
ELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTG(配列番号68)
P-0327
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGGGGGSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号69)
P-0422
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGS(配列番号70)
P-0250
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号71)
P-0305
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号72)
P-0254
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号:73)
P-0363
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号74)
P-0364
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号75)
P-0365
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLNLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号76)
P-0366
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号77)
P-0367
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLSLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号78)
P-0368
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLYLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号79)
P-0252
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号80)
P-0372
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号81)
P-0373
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号82)
P-0374
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号83)
P-0253
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号84)
P-0302
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISIINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号85)
P-0375
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISQINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号86)
P-0376
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISEINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号87)
P-0377
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号88)
P-0378
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISMINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号89)
P-0303
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号90)
P-0304
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSLSIISTLT(配列番号91)
P-0369
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSNSIISTLT(配列番号92)
P-0370
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P-0371
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P-0251
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P-0317
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P-0318
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P-0324
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P-0322
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P-0323
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P-0325
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P-0326
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P-0417
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P-0418
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P-0419
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P-0416
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号106)
P-0412
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号107)
P-0306
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号108)
P-0319
APTSSSTKKTQLQLEHLLLILQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTAEAAAKEAAAKEAAAKACPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号109)
P-0582
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P-0583
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P-0584
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IL-2 L19Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLSDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号113)
IL-2 L21Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDSQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号114)
IL-2 L21Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDNQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号115)
IL-2 L21Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDRQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号116)
IL-2 Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号117)
IL-2 Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSHSIISTLT(配列番号118)
IL-2 Q126Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSYSIISTLT(配列番号119)
IL-2 S125Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFEQSIISTLT(配列番号120)
IL-2 S125Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFKQSIISTLT(配列番号121)
IL-2 S125Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFHQSIISTLT(配列番号122)
IL-2 S125Wバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFWQSIISTLT(配列番号123)
IL-2 S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号124)
IL-2 Q22Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLNMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号125)
IL-2 Q22Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号126)
IL-2 Q22Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLKMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号127)
IL-2 Q22Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLYMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号128)
IL-2 Q22Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLIMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号129)
IL-2 L19H/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号130)
IL-2 L19Q/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号131)
IL-2 L19S/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLSDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSESIISTLT(配列番号132)
IL-2 L19Y/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号133)
IL-2 L19Y/Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSHSIISTLT(配列番号134)
IL-2 L19Y/Q126Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSYSIISTLT(配列番号135)
IL-2 L19Y/S125Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFEQSIISTLT(配列番号136)
IL-2 L19Y/S125Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFKQSIISTLT(配列番号137)
IL-2 L19Y/S125Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFHQSIISTLT(配列番号138)
IL-2 L19Y/S125Wバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFWQSIISTLT(配列番号139)
IL-2 L19Y/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号140)
IL-2 L19Y/Q22Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLNMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号141)
IL-2 L19Y/Q22Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号142)
IL-2 L19Y/Q22Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLKMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号143)
IL-2 L19Y/Q22Yバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLYMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号144)
IL-2 L19Y/Q22Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLIMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号145)
IL-2 L19H/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号146)
IL-2 L19H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号147)
IL-2 L19D/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号148)
IL-2 D20E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号149)
IL-2 D20T/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号150)
IL-2 L19Y/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号151)
P-0423
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P-0424
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P-0493
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号192)
P-0494
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号193)
P-0495
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号194)
P-0496(基準2)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号195)
P-0482-Hole鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号196)
P-0482-Knob鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICT(配列番号197)
基準1
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINKIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号198)
基準3
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号199)
ベドリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFTSYWMHWVRQAPGQRLEWIGEIDPSESNTNYNQKFKGRVTLTVDISASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYDGWDYAIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号200)
ベドリズマブ-Lκ
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLAKSYGNTYLSWYLQKPGQSPQLLIYGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHQPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号201)
ヒュミラ-IL-2-バリアント-融合体-HC
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号202)
ヒュミラ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号203)
PF-00547659-IL-2-バリアント-HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGINWVRQAPGQGLEWMGWISVYSGNTNYAQKVQGRVTMTADTSTSTAYMDLRSLRSDDTAVYYCAREGSSSSGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号204)
PF-00547659-Lκ
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHTDGTTYLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQNIQLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号205)
エトロリズマブ-IL-2-バリアント-HC
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSVTGFFITNNYWGWVRQAPGKGLEWVGYISYSGSTSYNPSLKSRFTISRDNSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCAMTGSSGYFDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLYDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号206)
エトロリズマブ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDDLLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSLPNTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号207)
IL-2 L19H/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号208)
IL-2 L19H/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号209)
IL-2 L19Q/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号210)
IL-2 L19Q/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号211)
IL-2 L19Q/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号212)
P-0511
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号213)
P-0512
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号214)
P-0513
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSKSIISTLT(配列番号215)
P-0514
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号216)
P-0515
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号217)
P-0585
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号218)
P-0616
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号219)
IL-2 R38E/F42A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号220)
IL-2 R38A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号221)
IL-2 T41A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLAFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号222)
IL-2 T41G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLGFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号223)
IL-2 T41V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLVFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号224)
IL-2 F44G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKGYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号225)
IL-2 F44V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号226)
IL-2 P65G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号227)
IL-2 Y107G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEGADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号228)
IL-2 Y107H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEHADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号229)
IL-2 Y107L/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCELADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号230)
IL-2 Y107V/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEVADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号231)
IL-2 R38A/P65G/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号232)
IL-2 F42A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号233)
IL-2 R38E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号234)
P-0615
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号235)
P-0602
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号236)
P-0603
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLAFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号237)
P-0604
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLGFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号238)
P-0605
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLVFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号239)
P-0606
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKGYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号240)
P-0607
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKVYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号241)
P-0608
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号242)
P-0609
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEGADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号243)
P-0610
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P-0611
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P-0612
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P-0573
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKGLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号247)
P-0613
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号248)
P-0614
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号249)
基準4
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号250)
エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号251)
エフェクター機能が減少/消失し、半減期が延長したヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPG(配列番号252)
トシリズマブ-Lκ
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号253)
トシリズマブ-Hole-HC
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号254)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-1
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号255)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-1
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号256)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-2
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLSLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号257)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-3
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLNLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号258)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-4
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号259)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-4
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号260)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-5
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号261)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-5
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号262)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-6
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号263)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-6
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号264)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-7
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号265)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-7
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号266)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-8
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号267)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-9
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号268)
ベリムマブ-Lλ
SSELTQDPAVSVALGQTVRVTCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCSSRDSSGNHWVFGGGTELTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号269)
ベリムマブ-Hole-HC
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号270)
ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-1
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号271)
ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-2
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号272)
ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-3
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLQLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号273)
ベリムマブ-IL-2-バリアント-融合体-Knob-HC-4
QVQLQQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTFNNNAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTAKYSQNFQGRVAITADESTGTASMELSSLRSEDTAVYYCARSRDLLLFPHHALSPWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号274)
ヒトIL-2 Q126Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSRSIISTLT(配列番号275)
ヒトIL-2 Q126Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSSSIISTLT(配列番号276)
ヒトIL-2 Q126Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSTSIISTLT(配列番号277)
ヒトIL-2 L19D/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号278)
ヒトIL-2 D20E/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号279)
ヒトIL-2 L19N/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号280)
ヒトIL-2 L19N/S125I/Q126Kバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIKSIISTLT(配列番号281)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Dバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号282)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Hバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIHSIISTLT(配列番号283)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Nバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFINSIISTLT(配列番号284)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Rバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIRSIISTLT(配列番号285)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Sバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFISSIISTLT(配列番号286)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126Tバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFITSIISTLT(配列番号287)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端5個のアミノ酸欠失バリアントの配列
STKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号288)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端7個のアミノ酸欠失バリアントの配列
KKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号289)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端9個のアミノ酸欠失バリアントの配列
TQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号290)
ヒトIL-2 L19H/S125I/Q126E + N末端11個のアミノ酸欠失バリアントの配列
LQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号291)
ヒトIL-2 L19R/S125I/Q126Eバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLRDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号292)
ヒトIL-2 P65A/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKALEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号293)
ヒトIL-2 P65E/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKELEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号294)
ヒトIL-2 P65H/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKHLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号295)
ヒトIL-2 P65K/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKKLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号296)
ヒトIL-2 P65N/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKNLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号297)
ヒトIL-2 P65Q/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKQLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号298)
ヒトIL-2 P65R/S125Iバリアントの配列
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKRLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIQSIISTLT(配列番号299)
P-0860
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号300)
P-0861
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLELQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号301)
P-0862
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号302)
P-0863
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号303)
P-0864
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号304)
P-0865
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号305)
P-0859
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLNDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIESIISTLT(配列番号306)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-15
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFITSIISTLT(配列番号307)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-10
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号308)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-11
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIHSIISTLT(配列番号309)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-12
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFINSIISTLT(配列番号310)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-13
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIRSIISTLT(配列番号311)
トシリズマブ-IL-2-バリアント-融合体-HC-14
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYNPSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFISSIISTLT(配列番号312)
TACI細胞外ドメイン
MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYS(配列番号313)
TACI機能性断片(ECDアミノ酸30~110)
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRS(配列番号314)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質1
AMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLHDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFIDSIISTLT(配列番号315)
IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質2
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IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質3
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IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質4
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IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質5
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IL-2バリアント TACI 二機能性融合タンパク質6
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Claims (34)
- 1)IL-2バリアントポリペプチドおよび2)異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、前記IL-2バリアントポリペプチドが、配列番号3で表されるポリペプチドと比較して、IL-2Rβγ受容体複合体に結合して活性化する能力の低下を示すか、または結合して活性化することができないが、IL-2αβγ受容体複合体を活性化する能力を保持し、前記異種タンパク質が、標的組織に濃縮された分子を標的とする標的/二重機能性部分を含む、単離された融合タンパク質。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、1つまたは複数のアミノ酸残基の位置L19、D20、L21、Q22、R38、F42、N88、S125またはQ126が別のアミノ酸で置換された配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記アミノ酸置換が、配列番号3の19位におけるL19D、L19H、L19N、L19P、L19Q、L19R、L19S、およびL19Yの置換、20位におけるD20E、D20I、D20N、D20Q、D20S、D20TおよびD20Yの置換、21位におけるL21S、L21RおよびL21Nの置換、22位におけるQ22N、Q22H、Q22K、Q22Y、Q22Iの置換、88位におけるN88E、N88G、N88T、N88M、N88Q、N88R、およびN88Iの置換、125位におけるS125E、S125K、S125H、S125WおよびS125Iの置換、ならびに126位におけるQ126D、Q126E、Q126H、Q126K、Q126L、Q126M、Q126N、Q126Y、Q126R、Q126S、およびQ126Tの置換、ならびにN末端における5、6、7、8、9、10または11個のアミノ酸の欠失変異体ならびにこれらの置換および欠失変異体の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1~2のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸残基の位置L19、S125およびQ126における3つのアミノ酸置換を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記アミノ酸置換が、配列番号3の19位におけるL19D、L19H、L19N、L19Q、L19R、L19S、L19PおよびL19Yの置換、125位におけるS125E、S125K、S125H、S125WおよびS125Iの置換、ならびに126位におけるQ126D、Q126E、Q126H、Q126K、Q126L、Q126M、Q126N、Q126Y、Q126R、Q126S、およびQ126Tの置換からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸残基の位置D20、S125およびQ126における2または3つのアミノ酸置換を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 1)IL-2バリアントポリペプチドおよび2)異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、前記IL-2バリアントポリペプチドが、配列番号3で表されるポリペプチドと比較して、もはや優先的にTregを活性化せず、一方でIL-2αβγ受容体複合体を活性化する能力を保持し、前記異種タンパク質が、標的組織に濃縮された分子を標的とする標的/二重機能性部分を含む、単離された融合タンパク質。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、1つまたは複数のアミノ酸残基の位置L19、R38、T41、F42、F44、P65、Y107またはS125が別のアミノ酸で置換された配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項7の単離された融合タンパク質。
- 前記アミノ酸置換が、配列番号3の38位におけるR38EおよびR38A、41位におけるT41A、T41G、およびT41Vの置換、42位におけるF42Aの置換、44位におけるF44GおよびF44Vの置換、65位におけるP65G、P65A、P65E、P65H、P65K、P65N、P65Q、およびP65Rの置換、107位におけるY107G、Y107H、Y107LおよびY107Vの置換、ならびに125位におけるS125Iの置換、ならびにこれらの置換の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項7~8のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記アミノ酸置換が、配列番号3の19位におけるL19D、L19H、L19N、L19Q、L19R、L19S、L19PおよびL19Yの置換、125位におけるS125E、S125K、S125H、S125WおよびS125Iの置換、ならびに126位におけるQ126D、Q126E、Q126H、Q126K、Q126L、Q126M、Q126N、Q126Y、Q126K、Q126SおよびQ126Tの置換からなる群より選択される、請求項6~9のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記異種タンパク質が、前記標的組織に濃縮された分子を標的とする抗体、抗体重鎖または軽鎖、抗体断片、タンパク質、およびペプチドからなる群より選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記異種タンパク質が、疾患細胞または疾患微小環境への結合を示す、請求項1~10のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記異種タンパク質が、炎症性組織標的および/または免疫細胞標的、PD-1、CTLA4、TIGIT、IL-6R、IL-6、CD20、TNF、インテグリンα4β7、β7、MAdCAM-1、BLYS(BAFF)、TSLP、APRIL、TACI、および自己免疫因子または炎症調節因子からなる群より選択される、請求項12に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記異種タンパク質が、炎症性組織標的および/または免疫細胞可溶性受容体、可溶性CTLA4またはそのバリアント、可溶性TACIまたはそのバリアント、可溶性TIGITまたはそのバリアント、可溶性TNF受容体またはそのバリアント、ならびに可溶性PD-L1またはそのバリアントからなる群より選択される、請求項13に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記抗体が、アゴニストProgrammed Death-1(PD-1)抗体または抗体断片またはPD-1バインダー、CTLA4アゴニスト抗体または抗体断片またはCTLA4バインダー、TIGITアゴニスト抗体または抗体断片、およびTIGITバインダーからなる群より選択される、請求項13に記載の構築物。
- 前記抗体が、CD20抗体または抗体断片、IL-6R抗体または抗体断片、インテグリンα4β7抗体または抗体断片、β7抗体または抗体断片、およびMAdCAM-1抗体または抗体断片、Blys(BAFF)抗体または抗体断片またはBLYSバインダーからなる群より選択される、請求項13に記載の構築物。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、単量体形態または二量体形態として、任意選択でペプチドリンカーを通して、そのN末端アミノ酸において前記異種タンパク質のC末端アミノ酸に融合している、請求項1~16のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドが、単量体形態または二量体形態として、任意選択でペプチドリンカーを通して、そのC末端アミノ酸において前記異種タンパク質のN末端アミノ酸に融合している、請求項17に記載の単離された融合タンパク質。
- 前記ペプチドリンカーが1~40個のアミノ酸を含む、請求項18に記載の単離された融合タンパク質。
- 1)IL-2バリアントポリペプチドおよび2)異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、配列番号200~207、253~274、および307~312に記載のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離された融合タンパク質。
- 薬剤的に許容できる担体と混合して請求項1~20のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質を含む医薬組成物。
- 対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項21に記載の前記医薬組成物を投与することを含む方法。
- 対象における自己免疫疾患を治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 対象における臓器移植の拒絶反応または合併移植片対宿主病を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項21に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における炎症性疾患を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項21に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項21に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における炎症性疾患を治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項1~26に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項21に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるがんを治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸分子。
- 請求項30に記載の前記核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項31に記載の前記核酸分子または請求項31に記載の前記発現ベクターを含む宿主細胞。
- 前記IL-2バリアントポリペプチドまたは融合タンパク質の発現を促進する条件下において請求項26に記載の前記宿主細胞を培養することおよび前記融合タンパク質を回収することを含む請求項1~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質を作製する方法。
- 請求項33に記載の方法を使用して作製される、単離されたタンパク質。
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