JP2022536347A - 新規インターロイキン－２バリアントおよびその二官能性融合分子 - Google Patents

Abstract

本発明は、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患、がんまたはがん転移の治療のための二機能性融合分子に関する。二機能性融合分子は、エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞よりも、優先的に免疫抑制性の制御性Ｔ細胞（Ｔ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）の増殖、生存、活性化および／もしくは機能を促進する変異を含む様々なＩＬ－２バリアント、またはこれらのポリペプチドがＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させる変異を含むＩＬ－２バリアントを含み、それらのポリペプチドを腫瘍の治療においてより効果的にする。さらに、二機能性融合分子は、疾患組織を標的とする生物製剤を含む、または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とする生物製剤を含む。別の態様において、本発明は、開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫疾患や炎症性疾患、がん、および様々な感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果により、開示のポリペプチドおよび医薬組成物を治療に使用することに関する。【選択図】図３０

Description

関連特許出願
本出願は、２０１９年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／８６１，４８４号の利益を主張するものであり、各仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。

インターロイキン２（ＩＬ－２）はＴ細胞に関連して記述がなされた最初の増殖因子である。その発見以後、ＩＬ－２は、インビトロにおいてはＴ細胞の増殖および生存を促進することが示され（Ｓｍｉｔｈ、ＫＡ．（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ．、２４０巻、頁１１６９－７６）、Ｔ細胞とウイルス感染（Ｔ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（Ｂｌａｔｔｍａｎ、ＪＮら（２００３年）、Ｎａｔ Ｍｅｄ、９巻、頁５４０－７）やワクチン（Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｍ．ら（２００８年）、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３１巻、頁７２－８０、Ｋｕｄｏ－Ｓａｉｔｏ、Ｃ．ら（２００７年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、５６巻、頁１８９７－９１０；Ｌｉｎ、ＣＴ．ら（２００７年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．、１１４巻、頁８６－９３）との関連においては免疫応答をブーストする能力が示されている。

ＩＬ－２はがん治療で用いられている。組換えヒトＩＬ－２は転移性黒色腫および腎がんに対する効果の高い免疫療法であり、およそ１０％の患者で持続的な反応が見られる。しかし、半減期が短く、毒性が強いことで、ＩＬ－２の最適用量は制限を受けている。さらに、ＩＬ－２は、そのヘテロ三量体型受容体のＩＬ－２Ｒαβγに対して、より大きな親和性で結合するため、高レベルのＩＬ－２Ｒαを恒常的に発現している免疫抑制的な制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の優先的な増殖が起こる。Ｔｒｅｇの増殖はがん免疫療法にとってのＩＬ－２の望ましくない効果となる。しかし、低投与量でもＴｒｅｇ細胞を刺激するＩＬ－２の能力は、自己免疫疾患や様々な炎症性疾患の治療に利用できる可能性がある。

Ｔｒｅｇは免疫系恒常性の中心となり、（自己反応性）エフェクターＴ細胞を抑制することにより末梢性免疫寛容の維持で主要な役割を担っている。複数の自己免疫性疾患および炎症性疾患において、Ｔｒｅｇ細胞数またはＴｒｅｇ機能の欠損が示された。結果として、Ｔｒｅｇ細胞の数および／または機能を増強する治療法の開発には大きな関心が寄せられている。検討中の自己免疫疾患に対する１つの治療アプローチは、Ｔｒｅｇ細胞のターゲティングのために低用量のＩＬ－２を用いるものであるが、これは、Ｔｒｅｇ細胞が、ＩＬ－２Ｒαレベルが恒常的に高いために、より低濃度のＩＬ－２に多くの他の免疫細胞種よりも応答するためである（Ｋｌａｔｚｍａｎｎ Ｄ、２０１５年、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５巻：頁２８３－９４）。種々のＧＶＨＤ患者（Ｋｏｒｅｔｈ、Ｊ．ら、２０１１年、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３６５巻：頁２０５５－６６）およびＨＣＶ関連自己免疫性脈管炎患者（Ｓａａｄｏｕｍ、Ｄ．ら、２０１１年、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３６５巻：頁２０６７－７７）の、低投与量ＩＬ－２による治療の臨床試験は、Ｔｒｅｇレベルの増加と臨床有効性の兆候を示した。しかし、これらの低い投与量においても、安全性および忍容性において深刻な問題が生じた。以上のことから、ＩＬ－２よりも特異的にＴｒｅｇ細胞を標的とする、Ｔｒｅｇ細胞の数および機能を増強できる、効果的な自己免疫性／炎症性疾患治療が求められている。

さらに最近になって、細胞傷害性のエフェクターＴ細胞またはＴｒｅｇ細胞のどちらかを選択的に刺激するよう、ＩＬ－２を改変できることが分かった。様々なアプローチから、改善された選択的な免疫刺激能を有するＩＬ－２バリアントが生成されるに至った。これらのＩＬ－２バリアントのなかには、主に高親和性の受容体（α鎖、β鎖、およびγ鎖）によりシグナル伝達する能力を増強し、中間親和性の受容体（β鎖およびγ鎖）によりシグナル伝達する能力は増強しないように設計されたものもある。基本的な考え方としては、確認された毒性作用の原因であると考えられたＮＫ細胞におけるシグナル伝達は促進せずに、Ｔ細胞におけるシグナル伝達を促進することとした。この分野の発明としては以下のものがある：米国特許第７，１８６，８０４号、米国特許第７，１０５，６５３号、米国特許第６，９５５，８０７号、米国特許第５，２２９，１０９号、米国特許出願公開第２００５０１４２１０６号。これらの発明はいずれも、天然の制御性Ｔ細胞を刺激する能力の低下に基づいた、生体内で天然のＩＬ－２よりも高い治療有効性を有するＩＬ－２バリアントに関するものではないことに留意することが重要である。しかし、ＩＬ－２バリアントの最初の研究以来、この分野の研究により、Ｔｒｅｇ細胞がＩＬ－２Ｒβおよびγ_Ｃとともに高いＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を恒常的に発現すること、ＩＬ－２Ｒαβγ選択的アゴニストとしてのこれらの利用可能なバリアントおよび同様に派生したＩＬ－２バリアントはＴｒｅｇ細胞に選択的でなければならないことがより完全に確立された。

まとめると、ＩＬ－２は、様々な細胞集団の生物活性に非常に関りがある、高度に多面的なサイトカインである。この特性は、ＩＬ－２を、免疫応答の制御における重要な交点とし、各治療法および複雑な免疫調節の魅力的な標的としている。さらに、受容体サブユニットにバイアスがかかったＩＬ－２バリアントを、ＩＬ－２によって媒介される選択的な免疫調節を達成するように作製して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖および活性を促進する一方で、細胞傷害性Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞を最小限に抑え、炎症誘発性シグナル伝達分子のレベルを低下させることができる。他方では、受容体サブユニットに偏ったＩＬ－２バリアントを、ＩＬ－２によって媒介される選択的免疫調節を達成するように作製して、がん細胞を攻撃するＴｅｆｆ細胞を優先的に増殖および活性化する一方で、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および活性化を減少させることができる。

１つの態様において、本発明は、変異型のＩＬ－２バリアントの作製に関する。これらのバリアントは、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む細胞傷害性エフェクターリンパ球よりもＴｒｅｇ（Ｔ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）細胞を刺激する選択性が増強されていることを特徴とする。具体的には、これらのバリアントは自己免疫性障害および炎症性障害におけるＩＬ－２療法を向上させるための実際的な解決法を提供する。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。これらのバリアントは、そのＩＬ－２Ｒβおよび／またはγ_Ｃに対する親和性を低下させるアミノ酸置換を有しており、その結果、これらのバリアントは、ＩＬ－２Ｒβγ受容体複合体に対する親和性が減少しており、ＩＬ－２Ｒβγ発現細胞を活性化する能力が低減または消失しているが、ＩＬ－２Ｒαに結合する能力と、ＩＬ－２Ｒαβγ受容体複合体に結合しそれを活性化する能力は保持している。本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。

１つの態様において、本発明は、細菌性毒の成分に類似した提案された「^１９ＬＤＬ」モチーフを除去することを特徴とした、変異型ＩＬ－２バリアントの作製に関する（Ｂａｌｕｎａ Ｒ、Ｒｉｚｏら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、１９９９年；９６巻：頁３９５７－６２）。この「毒性モチーフ」は、ＩＬ－２の直接的な血管毒性に部分的に関与している。毒素様ドメインの決定的に重要な残基であるＤ２０または隣接する２つの残基を除去するために導入される変異は、毒性モチーフを除去し、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを大幅に低減させることが期待される。重要なことに、このモチーフはＩＬ－２Ｒβとの接触面に位置しているため、このモチーフに対するアミノ酸置換はＩＬ－２Ｒβに対してのその親和性を減少させ、得られた分子は、活性化Ｔｒｅｇ細胞に対する選択性および内皮損傷の低減を含む、２つの有益な特性を有することが期待されるだろう。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。

１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒαへの結合能力が減少または消失したＩＬ－２活性の選択的アゴニストであることを特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。具体的には、これらのバリアントは、生体内でネイティブな制御性Ｔ細胞を増殖させる証明済みの能力に由来するネイティブなＩＬ－２による治で観察される制限を克服する方法をもたらすことになる。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。導入された変異は、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、ＩＬ－２により高い有効性を与える。本発明はまた、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。

１つの態様において、本発明は、腎がんおよびメラノーマの治療のための臨床での高投与量ＩＬ－２に関連する血管漏出症候群（ＶＬＳ）などの重篤な毒性の低減を特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。具体的には、導入された変異は、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）との結合能力を大幅に低下させ、結果として、ＣＤ２５＋肺内皮細胞との結合を損ない、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを大幅に減少させることが予想される。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、免疫チェックポイント調節因子、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物との一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用して安全プロファイルを向上させ、有効性を上げることを含む。

本発明は、自己免疫性障害および種々の炎症性障害の治療における、現在のＩＬ－２ベースの免疫調節戦略の、実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブＩＬ－２の置換によって、Ｔｒｅｇ細胞のＣＤ２５に偏った選択的刺激が生じる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来するＩＬ－２バリアント（または変異体）の配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号４～４３、１１３～１５１、２０８～２１２，および２７５～２９２に記載の配列を含む。

本発明は、自己免疫性障害および種々の炎症性障害の治療における、現在のＩＬ－２ベースの免疫調節戦略の、実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブＩＬ－２の置換は、Ｔｒｅｇ細胞のＣＤ２５に偏った選択的刺激をもたらすこととなり、毒性モチーフを除去し、内皮細胞損傷を防ぎ、ＶＬＳを大幅に低減することが期待される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来するＩＬ－２バリアント（または変異体）の配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号５～１４、２６～４３、１１３～１１６、１３０～１５１、２０８～２１２、および２７５～２９２を含む。

本発明は、がんの治療における、現在のＩＬ－２ベースの免疫調節戦略の実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異型バリアントによるネイティブＩＬ－２の置換は、細胞傷害性エフェクター細胞のＩＬ－２Ｒβ誘導（directed）優先的刺激をもたらすこととなり、ＣＤ２５＋肺内皮細胞への結合を弱め、結果としてＶＬＳを減らすことが予想される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来するＩＬ－２バリアント（または変異体）の配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは配列番号２２０～２３４および２９３～２９９を含む。

本発明はまた、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患、がんまたはがん転移の治療のために、単独で、または疾患組織標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として疾患組織標的生物製剤を用いて、これらの変異バリアントを治療に使用して有効性を上げることを含む。

別の態様において、本発明のＩＬ－２バリアントは、少なくとも１つの異種タンパク質に取り付けられている。種々の実施形態において、Ｉｌ－２バリアントは、融合分子に延長された半減期を与える少なくとも１つのポリペプチドと融合している。そのようなポリペプチドとしては、ＩｇＧ Ｆｃまたは新生児Ｆｃγ／受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または血清中半減期が延長されたタンパク質に結合するポリペプチドが挙げられる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩｇＧ Ｆｃ分子と融合している。種々の実施形態において、ＦｃドメインはヒトＩｇＧ Ｆｃドメインである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、配列番号４４に記載のヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＦｃドメインである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ２重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ４重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。

種々の実施形態において、種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩｇＧ Ｆｃ領域のＮ末端またはＣ末端に連結させることができる。

用語「Ｆｃ」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブＦｃのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、当該技術分野で開示がなされた任意の免疫グロブリンであってよい。ネイティブＦｃは、共有結合的結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２）に応じて、１～４の幅がある。ネイティブＦｃの１例として、ＩｇＧのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある（Ｅｌｌｉｓｏｎら、（１９８２年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１０巻：頁４０７１－９）。用語「ネイティブＦｃ」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインＡに対する結合部位、プロテインＧに対する結合部位、種々のＦｃ受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するＦｃドメイン。

種々の実施形態において、用語「Ｆｃバリアント」とは、ネイティブＦｃから改変を受けたが、サルベージ受容体であるＦｃＲｎに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第９７／３４６３１号（１９９７年９月２５日に公開）および国際公開第９６／３２４５８号には、例示的なＦｃバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブＦｃは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Ｆｃバリアント」は、以下に影響または関与する１または複数のネイティブＦｃ部位または残基を欠く分子または配列を含む：（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞における発現後のＮ末端の異種性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または、（７）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。

用語「Ｆｃドメイン」は、上記で定義された、ネイティブＦｃおよびＦｃバリアントの分子および配列を包含する。ＦｃバリアントおよびネイティブＦｃと同様、用語「Ｆｃドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Ｆｃドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、２つのＦｃドメイン単量体（配列番号４４）からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Ｆｃドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、ＦｃドメインのＦｃドメイン単量体の各々は、ＦｃドメインとＦｃγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する２つのアミノ酸置換（Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する３つのアミノ酸置換（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ）を含む（配列番号４５）。

種々の実施形態において、Ｆｃドメインの２つのＦｃドメイン単量体は、それぞれ、これら２つの単量体のヘテロ二量体化を促すアミノ酸置換を含む。種々の他の実施形態において、Ｆｃドメイン単量体のヘテロ二量体化は、２つのＦｃドメイン単量体に異なっているが適合性の置換（「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）」残基対など）を導入することにより、促すことができる。この「ノブ・イントゥ・ホール」技術は米国特許第８，２１６，８０５号においても開示されている。さらに別の実施形態では、一方のＦｃドメイン単量体がノブ型変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃドメイン単量体がホール型変異のＴ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、およびＹ４０７Ｖを含む。種々の実施形態において、安定化ジスルフィド架橋を形成する２つのＣｙ残基が（一方の鎖のＳ３５４Ｃと対応する鎖のＹ３４９Ｃ）が導入された（配列番号４６および配列番号４７）。ヘテロ二量体Ｆｃの使用により、一価ＩＬ－２バリアント構築体を得ることができる。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質は、単量体型であることになり、すなわち、ＩＬ－２変異タンパク質分子を１つだけ含む。そのような実施形態において、融合タンパク質は、ＩＬ－２バリアントに連結されたヘテロ二量体Ｆｃ（例えば配列番号４７に記載の配列を有するＨｏｌｅ－Ｆｃ）および対応するヘテロ二量体Ｆｃ（例えば配列番号４６に記載の配列を有するＫｎｏｂ－Ｆｃ）。上記２つのＦｃ含有ポリペプチドのヘテロ二量体が形成された場合、得られるタンパク質はＩＬ－２バリアントを１つ含む。

種々の実施形態において、Ｆｃドメインは生体内半減期をさらに延長させるように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、米国特許第７，６５８，９２１号（配列番号２５１）で開示された、ヒトＦｃＲｎに対する結合性を増強する３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ）を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、米国特許第７，３７１，８２６号（配列番号２５２）で開示された、ヒトＦｃＲｎに対する結合性を増強させた１つのアミノ酸置換（Ｎ４３４Ａ）を含む）。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、米国特許第８，５４６，５４３号で開示された、ヒトＦｃＲｎに対する結合性を増強させた１つのアミノ酸置換（Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ）を含む。種々の実施形態において、配列番号７１～１１２、１５２～１９４、２１３～２１９、および２３５～２４９に記載のＦｃ－ＩＬ－２融合タンパク質を作製するためにＩＬ－２バリアントが用いられる。

種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、抗キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）抗体などの、融合分子に対して半減期の延長をもたらす抗体に取り付けることができる。そのような抗体は、外来抗原を認識し、より長い半減期を与えるが、ヒトにおいて生物学的機能も害も持たない。ＩｇＧクラスは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥまたはサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）でありうる。

種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、標的組織において濃縮された分子を標的とする抗体、抗体断片、タンパク質もしくはペプチドであるターゲティング／二重機能部分、または炎症性組織標的、ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体、ＩＬ－６、ＩＬ－６受容体、インテグリンα_４β_７、β_７、ＭＡｄＣＡＭ－１、ＢＬＹＳ、ＴＳＬＰ、ＡＰＲＩＬ、または自己免疫または炎症調節因子（表１）などの疾患細胞もしくは疾患微小環境への結合を示すターゲティング／二重機能部分に結合することができる。

種々の実施形態において、配列番号２００～２０７、２５３～２７４、および３０７～３１２に記載の二重機能性融合構築物を作製するためにＩＬ－２バリアントが用いられる。

様々な炎症組織または免疫細胞に高度に発現している前述のタンパク質のいずれかを、本発明のＩＬ－２バリアントに対する自己免疫／炎症性疾患標的として使用することができる。種々の実施形態において、本開示のＩＬ－２バリアント構築物および方法に使用するために企図される１つまたは複数の自己免疫／炎症性疾患標的、そのバリアントまたはその変異体／アイソフォームは、表１に示されるリストから選択されるか、またはそこから誘導される。

種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアント構築物は、抗体、抗体断片、二重特異性抗体、タンパク質または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などのがん組織に富む分子に結合するペプチドの形態のターゲティング部分を含む。

ＴＡＡは、それに対して免疫応答が望まれる任意の分子、巨大分子、分子の組み合わせなどであることができる。ＴＡＡは、２つ以上のポリペプチドサブユニットを含むタンパク質であることができる。例えば、タンパク質は、二量体、三量体、または高次の多量体であることができる。種々の実施形態において、タンパク質の２つ以上のサブユニットは、例えばジスルフィド結合などの共有結合でつながることができる。種々の実施形態において、タンパク質のサブユニットは、非共有結合性相互作用で一緒に保持され得る。したがって、ＴＡＡは、それに対して当業者が免疫応答を誘導することを望む、任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、脂質、炭水化物、もしくは有機小分子、またはそれらの任意の組み合わせであることができる。種々の実施形態において、ＴＡＡは、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００または約１０００個のアミノ酸を含むペプチドである。種々の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、注射によって対象に一般的に投与される分子である。種々の実施形態において、腫瘍特異的抗体または結合タンパク質は、投与後、ターゲティング部分として機能して、ＩＬ－２バリアントをがん部位などの疾患部位に導き、そこで活性ドメインが放出され、疾患細胞上のそのコグネイト受容体と相互作用することができる。

本発明のＩＬ－２バリアントのＴＡＡ標的として、前述のマーカーのいずれかを使用することができる。種々の実施形態において、本開示のＩＬ－２バリアント構築物および方法に使用するために企図される１つまたは複数のＴＡＡ、ＴＡＡバリアント、またはＴＡＡ変異体は、表２に示されるリストから選択されるか、またはそこから誘導される。

種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、免疫チェックポイント調節因子を標的とする抗体、抗体断片、二重特異性抗体、タンパク質、またはペプチドであるターゲティング／二重機能性部分に結合することができる。

多数の免疫チェックポイントタンパク質抗原が、様々な免疫細胞に発現していることが報告されており、例えば、ＳＩＲＰ（マクロファージ、単球、樹状細胞に発現）、ＣＤ４７（腫瘍細胞および他の細胞種に高発現）、ＶＩＳＴＡ（単球、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞に発現）、ＣＤ１５２（活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞で発現）、ＣＤ２７９（腫瘍浸透リンパ球に発現、活性化Ｔ細胞（ＣＤ４とＣＤ８の両方）、制御性Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞、活性化ＮＫ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、単球、樹状細胞で発現）、ＣＤ２７４（Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、血管内皮細胞、膵島細胞に発現）、ならびにＣＤ２２３（活性化Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、および形質細胞様樹状細胞に発現）（例えばＰａｒｄｏｌｌ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４，２０１２）が含まれる。免疫チェックポイントタンパク質であると明らかにされている抗原に結合する抗体は、当業者に公知である。例えば、様々な抗ＣＤ２７６抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１２０２９４７９６号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７２抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００１７２５５号（Ｍａｔａｒａｚａ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１３６７４９号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＬＡＧ－３／ＣＤ２２３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１０１５０８９２号（Ｔｈｕｄｉｕｍ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７９／ＰＤ－１抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許７，４８８，８０２号（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１２２０１４号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＴＩＭ－３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００４４７２８号（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗Ｂ７－Ｈ４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１００８５９７０号（Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。これらの文献はそれぞれ、その中で教示されている特定の抗体や配列について、参照によりその全体が本明細書に援用される。

種々の実施形態において、ＩＬ－２融合パートナーは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイントタンパク質抗原への結合を示す抗体、抗体断片、二重特異性抗体、またはタンパク質もしくはペプチドであり得る。種々の実施形態において、免疫チェックポイントタンパク質抗原は、限定されないが、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ２７４（ＰＤＬ－１）、ＣＤ２７６、ＣＤ２７２、ＣＤ１５２、ＣＤ２２３（ＬＡＧ－３）、ＣＤ４０、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡからなる群より選択される。

種々の実施形態において、異種タンパク質は、リンカーおよび／またはヒンジリンカーペプチドによってＩＬ－２バリアントに結合している。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、５個、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。

種々の実施形態において、異種タンパク質は、αヘリックス高次構造を示し、タンパク質ドメイン間の剛直なスペーサーとして働き得る、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる剛直なリンカーペプチドによって、ＩＬ－２バリアントに取り付けられている。

別の態様において、ＩＬ－２バリアントは、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号、または同第４，１７９，３３７号に記載の方法で、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンなどの種々のポリオールを含むがこれらに限定はされない、種々の非タンパク質性ポリマーに連結することができる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント内の種々の位置でアミノ酸置換をなし、ＰＥＧなどのポリマーの付加を促してもよい。種々の実施形態において、そのようなＰＥＧ化タンパク質は、非ＰＥＧ化タンパク質よりも、半減期が延長され、かつ／または免疫原性が低減され得る。

「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」とは、共役化剤、または共役部分もしくは活性化部分（例えば、アルデヒド部分、ヒドロキシサクシニミジル部分、ヒドラジド部分、チオール部分、トリフレート部分、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）部分、アジリジン（ａｚｉｒｄｉｎｅ）部分、オキシラン部分、オルトピリジルジスルフィド部分、ビニルスルホン部分、ヨードアセトアミド部分、またはマレイミド部分）による誘導体化、を用いるまたは用いない、ポリアルキレングリコール化合物またはその誘導体を意味する。種々の実施形態において、ＰＥＧは、実質的に線形の直鎖ＰＥＧ、分岐鎖ＰＥＧ、または樹状ＰＥＧを包含する。ＰＥＧは、市販されている、または当該技術分野において周知の方法（ＳａｎｄｌｅｒおよびＫａｒｏ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、アカデミック・プレス社、ニューヨーク、３巻、頁１３８～１６１）に従ったエチレングリコールの開環重合により作製できる、周知の水溶性ポリマーである。

種々の実施形態において、Ｉｌ－２バリアントは、Ｎ末端またはＣ末端において、ＩｇＧ Ｆｃもしくは新生児Ｆｃγ／受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または長期の血中半減期を有するタンパク質に結合するポリペプチド、または種々の非タンパク質性ポリマーに、非共有結合的または共有結合的に連結することができる。

別の態様において、本開示は、ＩＬ－２バリアントを、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。本発明に係る自己免疫疾患は、個体それ自身の組織から生じた、個体それ自身の組織に対する疾患または障害、またはその共分離（ｃｏ－ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）もしくは発現（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）、またはそれから生じる状態である。種々の実施形態において、自己免疫疾患としては、関節炎（関節リウマチ、反応性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、乾癬および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、脳脊髄炎、ブドウ膜炎、重症筋無力症、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、アジソン病、セリアック病、慢性疲労症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性脱毛症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、川崎病、甲状腺機能亢進症／グレーブス病、甲状腺機能低下症／橋本病、子宮内膜症、強皮症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー病（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、糸球体腎炎、再生不良性貧血（頻回輸血再生不良性貧血患者を含む）、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、第ＶＩＩＩ因子阻害剤症候群（Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎およびリウマチ熱、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性水疱性類天疱瘡、パーキンソン病、サルコイドーシス、白斑、原発性胆汁性肝硬変、ならびに自己免疫性心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法において、自己免疫疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、治療対象の炎症性疾患としては、クローン病、大腸炎、皮膚炎、乾癬、憩室炎、肝炎、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群および分類不能大腸炎多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、関節炎、関節リウマチ、喘息、ならびにアテローム性動脈硬化および脈管炎などの種々の心血管疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ、糖尿病、痛風、クリオピリン関連周期性症候群、および慢性閉塞性肺障害からなる群から選択される。

別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において炎症性疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

別の態様において、本開示は、対象における臓器移植または関連の移植片対宿主病に対する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、移植は、心臓の臓器移植、腎臓の臓器移植、肝臓の臓器移植、肺の臓器移植、膵臓の臓器移植、腸の臓器移植、および胸腺の臓器移植から選択されるか、または、骨の組織移植、腱の組織移植、角膜の組織移植、皮膚の組織移植、心臓弁の組織移植、神経の組織移植、および静脈の組織移植から選択される。

別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、がんは、膵がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、骨髄異形成症候群、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、頭頸部がん、横紋筋肉腫から選択される。

別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、治療有効量の本発明の医薬組成物を、以下からなる群から選択される第２の治療方法と組み合わせて投与することを含む、上記方法を提供する：細胞障害性化学療法、免疫療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植。種々の実施形態において、併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することを含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、ＩＣＯＳ、Ｓｉｇｌｅｃ８、Ｓｉｇｌｅｃ９、Ｓｉｇｌｅｃ１５、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＴＮＦファミリー、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を用いた治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニック）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ：ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９）作用剤ＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず；上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、ＩＬ－２バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。

別の態様において、本開示は、自己免疫疾患治療用の医薬を調製するためのＩＬ－２バリアントの使用を提供する。

別の態様において、本開示は、臓器移植およびＧＶＨＤの治療用の医薬を調製するためのＩＬ－２バリアントの使用を提供する。

別の態様において、本開示は、炎症性障害治療用の医薬を調製するためのＩＬ－２バリアントの使用を提供する。

別の態様において、本開示は、がん治療用の医薬を調製するためのＩＬ－２バリアントの使用を提供する。

別の態様において、本開示は、本開示のＩＬ－２バリアントをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の核酸を含むベクターを提供する。種々の実施形態において、上記のベクターは発現ベクターである。別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含む単離された細胞を提供する。種々の実施形態において、上記の細胞は、本開示の発現ベクターを含む宿主細胞である。別の態様において、上記のタンパク質またはポリペプチドの発現を促進する条件下で上記の宿主細胞を培養することによる、ＩＬ－２バリアントの作製方法が提供される。

図１は、プロテインＡ精製後の例示的なＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質Ａ）Ｐ－０２５０、Ｂ）Ｐ－０３１８、Ｃ）Ｐ－０３１７、Ｄ）Ｐ－０４４７、およびＥ）Ｐ－０５１１のサイズ排除クロマトグラムを示す。また、図１Ｄおよび図１Ｅは、還元剤の非存在下（レーン２）および存在下（レーン３）におけるそれぞれの試料のＳＤＳ－ＰＡＧＥを示す。 図２は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおける野生型融合タンパク質（Ｐ－０２５０）と比較した、２０位にアスパラギン酸のアミノ酸置換（Ｄ２０Ｘ）をもつＩＬ－２バリアントのＦｃ融合タンパク質の、Ｔｃｏｎｖ（Ｂ）細胞に対比したＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（Ａ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に対する効果の違いを示す。 図３は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおける野生型（Ｐ－０２５０）および基準タンパク質と比較した、ＩＬ－２バリアントＰ－０３７５（Ｎ８８Ｑ）のＦｃ融合タンパク質の、Ｔｃｏｎｖ（Ｂ）細胞に対比したＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（Ａ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に対する効果の違いを示す。 図４は、野生型（Ｐ－０２５０）と比較した、１９位にアミノ酸置換をもつＩＬ－２バリアントのＦｃ融合タンパク質によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（ＡおよびＣ）ならびにＴｃｏｎｖ（ＢおよびＤ）細胞でＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力をヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。 図５は、野生型（Ｐ－０２５０）または基準タンパク質と比較した、１９位（Ｐ－０３７２）または１２６位（Ｐ－０３０３）にいずれかに個々のindividualアミノ酸置換をもつＩＬ－２バリアント、組み合わせ変異体（Ｐ－０４１９）のＦｃ融合タンパク質によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（Ａ、Ｃ、およびＥ）ならびにＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（Ｂ、ＤおよびＦ）細胞でＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力をＦＡＣＳ分析で明らかにした。 図６は、野生型（Ｐ－０２５０）と比較した、二重アミノ酸置換の異なる組み合わせをもつＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質（Ｐ－０４１９、Ｐ－０４６４、Ｐ－０４７１、Ｐ－０４７４、Ｐ－０４１７およびＰ－０３２２）によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。さらに、Ｐ－０４１７およびＰ－０３２２の生物学的活性を、単一アミノ酸置換をもつ対応物、それぞれＰ－０３７３およびＰ－０３６３と比較した。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（ＡおよびＣ）ならびにＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（ＢおよびＤ）細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を、ヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。図６Ｅおよび６Ｆは、さらなるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質であるＰ－０８６０およびＰ－０８５９によるＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。 図７は、野生型（Ｐ－０２５０）と比較した、１９位（Ｐ－０４２４）または１２６位（Ｐ－０３０３）いずれかにおける単独のアミノ酸置換、または組み合わせ変異体（Ｐ－０４４７）をもつＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違い、ならびに野生型（Ｐ－０２５０）および基準Ｆｃ融合タンパク質と比較した、様々な組み合わせアミノ酸置換（Ｐ－０４１９、Ｐ－０４４７、Ｐ－０４４８、およびＰ－０４４９）をもつＩＬ－２バリアントのＦｃ融合タンパク質によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（ＡおよびＣ）ならびにＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（ＢおよびＤ）細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を、ヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。 図８は、ＩＬ－２融合タンパク質であるＰ－０２５０、Ｐ－０４２４、およびＰ－４４７の、Ｓ１２５Ｉ置換をもつそれぞれの対応物であるＰ－０５３１、Ｐ－０４９１、およびＰ－０５１１と比較したｐＳＴＡＴ５刺激活性を示す。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（Ａ、ＣおよびＥ）ならびにＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（Ｂ、ＤおよびＦ）細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を、ヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。 図９は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の３つのサブセット；Ａ）ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞、Ｂ）ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－ＣＤ２５＋活性化Ｔｃｏｎｖ細胞、およびＣ）ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－ＣＤ２５－ナイーブＴｃｏｎｖ細胞における、野生型（Ｐ－０２５０）および３つの基準分子と比較した、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体（Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２）によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力はヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。 図１０は、野生型（Ｐ－０２５０）および基準分子と比較した、Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２によるＡ）ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＢ）ＮＫ細胞の増殖の刺激における効果の違いを示す。細胞増殖をヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＣＦＳＥ希釈のＦＡＣＳ分析で測定し、分裂細胞の％割合として表した。 図１１は、様々な細胞型における、野生型相当物Ｐ－０５３１と比較した、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体Ｐ－０５１１によるＳＴＡＴ５リン酸化に誘導における効果の違いを示す。Ａ）ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ、Ｂ）ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ、Ｃ）ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＤ）ＣＤ５６＋ＮＫ細胞でＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を、ヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにした。図１１Ｅは、ＥＬＩＳＡアッセイにおける、Ｐ－０５３１および基準１と比較した、Ｐ－５１１のＩＬ－２Ｒβとγｃの複合体に対する結合強度を示す。 図１２は、単回皮下注射後にＩＬ－２バリアントのＦｃ融合タンパク質および基準を投与したマウスにおけるＴｒｅｇ細胞の増殖および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を示す。増殖およびリンパ球の表現型の測定のために、指定された時点で採血した。（Ａ）増殖マーカーＫｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の％割合、（Ｂ）全ＣＤ４＋Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞の％割合、（Ｃ）総血中リンパ球中のＴｒｅｇ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｐ＜０．００１。 図１３は、単回皮下注射後にＩＬ－２変異体Ｆｃ融合タンパク質および基準を投与したマウスにおけるエフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を示す。リンパ球増殖の測定のために、指定された時点で採血した。（Ａ）Ｋｉ６７陽性ＣＤ４＋Ｔ従来型（Ｔｃｏｎｖ）細胞の％割合、（Ｂ）Ｋｉ６７陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の％割合、（Ｃ）Ｋｉ６７陽性ＮＫ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｐ＜０．００１。 図１４は、単回皮下注射後にＩＬ－２変異体Ｆｃ融合タンパク質および基準を投与したマウスにおけるエフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を示す。（Ａ～Ｂ）総ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ａ）および総血中リンパ球（Ｂ）中のＣＤ４＋Ｔ従来型（Ｔｃｏｎｖ）細胞の％割合。（Ｃ）総血中リンパ球中のＣＤ８＋Ｔ細胞の％割合、（Ｄ）総血中リンパ球中のＮＫ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。 図１５は、ＩＬ－２変異体Ｆｃ融合タンパク質、および基準を投与したマウスにおける、Ａ）Ｋｉ６７陽性発現の％割合、およびＢ）細胞数に基づくＴｒｅｇのＴｃｏｎｖ細胞に対する比を示す。データはＦＡＣＳを用いて得た。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊ｐ＜０．０５。 図１６は、単回皮下注射後にＩＬ－２変異体Ｆｃ融合タンパク質および基準を投与したマウスにおける、Ｔｒｅｇ細胞上のＣＤ２５およびＦｏｘｐ３の発現を示す。Ａ）Ｆｏｘｐ３およびＢ）ＣＤ２５の発現レベルをＦＡＣＳ分析で分析し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表した。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 図１７は、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１の単回注射後のマウスにおけるＴｒｅｇ細胞の増殖および増殖の用量依存的な増加を示す。リンパ球の表現型決定およびＫｉ６７増殖マーカーの測定のために、指定された時点で採血した。Ａ）増殖マーカーＫｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の％割合、Ｂ）全ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞の％割合、Ｃ）１マイクロリットルの全血あたりのＴｒｅｇ細胞の数、（Ｄ）各群のベースラインからのＴｒｅｇ細胞数の倍率変化。データは平均値±ＳＥＭとして表した。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 図１８は、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１の単回注射後のマウスにおける総リンパ球に対するＴｒｅｇ細胞（Ａ）、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞（Ｂ）、ＣＤ８ Ｔ細胞（Ｃ）およびＮＫ細胞（Ｄ）の％割合への用量依存的な効果を示す。リンパ球の表現型決定のために、指定された時点で採血した。データはＦＡＣＳで測定された。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 図１９は、Ｐ－０５１１の単回注射後のマウスにおける、Ａ）ＴｒｅｇのＴｃｏｎｖ細胞数に対する比、Ｂ）Ｔｒｅｇ細胞上のＣＤ２５の発現、およびＣ）Ｔｒｅｇ細胞上のＦｏｘｐ３の発現の用量依存的な増加を示す。データはＦＡＣＳで測定された。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でＰＢＳ群に対して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１。 図２０は、野生型（Ｐ－０５３１）でも基準でもなく、ＩＬ－２バリアント（Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２）のＦｃ融合タンパク質の反復投与を受けたマウスにおけるＴｒｅｇ細胞の増殖および増殖の持続を示す。化合物を皮下注で３日毎に１回（Ｑ３Ｄ）与え、１回目および３回目の注射後３日目に、リンパ球表現型決定および増殖マーカーＫｉ６７の測定のために採血した。Ａ）Ｋｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の％割合、Ｂ）全ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞の％割合、Ｃ）総血中リンパ球中のＴｒｅｇ細胞の％割合。データはＦＡＣＳで測定された。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれＰＢＳ群と比較して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊ｐ＜０．０５。 図２１は、野生型（Ｐ－０５３１）でも基準でもなく、ＩＬ－２バリアント（Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２）のＦｃ融合タンパク質の反復投与を受けたマウスにおけるＴｒｅｇ細胞数の上昇の持続を示す。化合物を皮下注で３日毎に１回（Ｑ３Ｄ）与え、１回目および３回目の注射後３日目に、リンパ球表現型決定および増殖マーカーＫｉ６７の測定のために採血した。Ａ）１マイクロリットルの全血あたりのＴｒｅｇ細胞の数、Ｂ）ＰＢＳ対照群と比較したＴｒｅｇ数の倍率変化。データはＦＡＣＳで測定された。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれのＰＢＳ群と比較して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１。 図２２は、野生型（Ｐ－０５３１）でも基準でもなく、ＩＬ－２バリアント（Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２）のＦｃ融合タンパク質の反復投与を受けたマウスにおけるＴｒｅｇのＴｃｏｎｖに対する比の上昇の保持を示す。化合物を皮下注で３日毎に１回（Ｑ３Ｄ）与え、１回目および３回目の注射後３日目に、ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞表現型決定のために採血した。比は全ＣＤ４細胞中の％Ｔｒｅｇおよび％Ｔｃｏｎｖに基づいて算出された。データはＦＡＣＳで測定された。平均±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれのＰＢＳ群と比較して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 図２３は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）抗原によって誘発された遅延型過敏症（ＤＴＨ）のマウスモデルにおけるＰ－０５１１による抗原誘発性炎症の抑制を示す。０日目にマウスをＫＬＨ免疫し、５日目に右耳に再チャレンジを行った。２日目からマウスにＱ３ＤまたはＱ５ＤでＰ－０５１１を投与した。ＫＬＨチャレンジ後の様々な時点でのベースライン値に対する耳の厚さの変化（Δ耳の厚さ）を用いたＤＴＨ反応のキネティクスを、Ａ）Ｑ３ＤおよびＢ）Ｑ５Ｄ投与スケジュールについて示した。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でそれぞれのＰＢＳ群と比較して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 図２４は、ＫＬＨ抗原によって誘発されたＤＴＨのマウスモデルにおける、基準１と比較した、Ｐ－０５１１による抗原誘発性炎症の抑制を示す。０日目にマウスをＫＬＨ免疫し、５日目に右耳に再チャレンジを行った。２日目からマウスにＱ５Ｄで化合物を投与した。ＫＬＨチャレンジ後の様々な時点でのベースライン値に対する耳の厚さの変化（Δ耳の厚さ）を用いたＤＴＨ反応のキネティクスを示した。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くテューキー事後検定で行った。それぞれの時点でそれぞれのＰＢＳ群と比較して、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 図２５は、野生型（Ｐ－０５３１）および基準４と比較したＰ－０５７３によるＡ）ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｂ）ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣ）ＮＫ細胞のＫｉ６７発現の茂樹に対する効果の違いを示す。Ｋｉ６７発現の％割合の用量依存的な増加はヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにされた。 図２６は、Ｔｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１および／または対応する抗体融合タンパク質Ｐ－０５３６と比較した、様々なＩＬ－２バリアント二機能性構築物によるＳＴＡＴ５リン酸化に対する効果の違いを示す。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（Ａ、Ｃ、およびＥ）およびＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（Ｂ、Ｄ、およびＦ）細胞でのＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的な誘導は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおいてＦＡＣＳ分析で明らかにされた。 図２７は、ＩＬ－２バリアント二機能性構築物（Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、もしくはＰ－０５６０）またはＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１のいずれかを単回皮下注射した後のマウスにおけるＴｒｅｇ細胞の増殖および増殖を示す。増殖の測定およびリンパ球の表現型決定のために、指定された時点で採血した。（Ａ）増殖マーカーＫｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の％割合、（Ｂ）全ＣＤ４＋Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞の％割合、（Ｃ）総血中リンパ球中のＴｒｅｇ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。 図２８は、ＩＬ－２バリアント二機能性構築物（Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、もしくはＰ－０５６０）またはＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１のいずれかを単回皮下注射した後のマウスにおけるエフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を示す。リンパ球増殖の測定のために、指定された時点で採血した。（Ａ）Ｋｉ６７陽性ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－Ｔｃｏｎｖ細胞の％割合、（Ｂ）Ｋｉ６７陽性ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３－Ｔｅｆｆ細胞の％割合、（Ｃ）Ｋｉ６７陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の％割合、（Ｄ）Ｋｉ６７陽性ＮＫ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。 図２９は、ＩＬ－２バリアント二機能性構築物（Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、もしくはＰ－０５６０）またはＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１のいずれかを単回皮下注射した後のマウスにおける、エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を示す。（Ａ）総血中リンパ球中のＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－ Ｔｃｏｎｖ細胞の％割合、（Ｂ）総血中リンパ球中のＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３－Ｔｅｆｆ細胞の％割合、（Ｃ）総血中リンパ球中のＣＤ８＋Ｔ細胞の％割合、（Ｄ）総血中リンパ球中のＫｉ６７陽性ＮＫ細胞の％割合。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。 図３０は、ＩＬ－２バリアント二機能性コンストラクト（Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、もしくはＰ－０５６０）またはＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１のいずれかを投与したマウスにおけるＡ）Ｋｉ６７陽性発現の％割合、およびＢ）細胞数に基づくＴｒｅｇのＴｃｏｎｖ細胞に対する比を示す。データはＦＡＣＳを用いて得た。平均値±ＳＥＭとして表されている。 図３１は、ＩＬ－２バリアント二機能性コンストラクト（Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、もしくはＰ－０５６０）またはＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１のいずれかを投与したマウスにおけるＴｒｅｇ細胞のＣＤ２５およびＦｏｘｐ３の発現を示す。Ａ）Ｆｏｘｐ３、およびＢ）ＣＤ２５の発現レベルはＦＡＣＳ分析で分析されたものであり、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表されている。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。

本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２と一次配列を共有するポリペプチドに関する。ＩＬ－２バリアントの１つのパネルは、エフェクターＴ細胞やＮＫ細胞以上に、免疫抑制性の制御性Ｔ細胞（Ｔ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）の増殖、生存、活性化および／または機能を優先的に促進する、変異を含む。また、自己免疫性疾患および様々な炎症性疾患を治療するための、単独で、または疾患組織を標的とするタンパク質もしくはペプチドと組み合わせて、または二官能性分子構築物の構成要素として使用される、そのようなＩＬ－２選択的アゴニストの治療用途も包含される。ＩＬ－２バリアントの別のパネルは、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、ＴＡＡを標的とする生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築物の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫性および炎症性障害またはがんおよび種々の感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による、本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。

定義
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端（アミノ末端）の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端（カルボキシ末端）の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」（Ｎ末端と省略）は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α－アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα－アミノ基（ペプチド結合に参加している場合のイミノ基）を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。

本開示のポリペプチドは、例えば、（１）タンパク質分解に対する感受性の低減、（２）酸化に対する感受性の低減、（３）タンパク質複合体形成を目的とした結合親和性の変化、（４）結合親和性の変化、および、（５）他の物理化学的特性または機能特性の付与または改変など、いかなる方法およびいかなる理由で改変されたポリペプチドも包含する。

アミノ酸の「置換」とは、本明細書で使用される場合、親ポリペプチド配列内の特定位置のあるアミノ酸の、異なるアミノ酸との、ポリペプチドにおける置換を指す。アミノ酸置換は、当該技術分野において周知の遺伝学的手法または化学的手法を用いて生じさせることができる。例えば、天然配列に（例えば、分子間接触を形成しているドメインの外側のポリペプチド部分に）、単一のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）がなされていてもよいし、複数のアミノ酸置換がなされていてもよい。「保存的アミノ酸置換」とは、ポリペプチド内の、あるアミノ酸の、機能的に類似したアミノ酸との置換を指す。下記の６つのグループはそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含んでいる。
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、およびスレオニン（Ｔ）
２）アスパラギン酸（Ｄ）、およびグルタミン酸（Ｅ）
３）アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）
４）アルギニン（Ｒ）、およびリジン（Ｋ）
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）

「非保存的アミノ酸置換」とは、これらのクラスの１つの構成要素の別のクラスの構成要素への置換を指す。そのような変化を起こす際、種々の実施形態においては、アミノ酸の疎水性親水性指標が考慮される場合がある。各アミノ酸には、その疎水性および電荷特性に基づいて、疎水性親水性指標が割り振られている。それぞれの疎水性親水性指標は以下である、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；およびアルギニン（－４．５）。

タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸疎水性親水性指標の重要性は、当該技術分野においては理解されているところである（例えば、Ｋｙｔｅら、１９８２年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５７：１０５－１３１を参照）。ある特定のアミノ酸を、同様の疎水性親水性指標または疎水性親水性スコアを有する他のアミノ酸に置換しても、同様の生物活性が保持され得ることが知られている。疎水性親水性指標に基づいて変化を起こす際、種々の実施形態においては、両者の疎水性親水性指標が±２以内であるアミノ酸同士の置換が含まれる。種々の実施形態においては±１以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±０．５以内のものが含まれる。

また、特に、このように作製された生物学的な機能を持つタンパク質またはペプチドの、本明細書において開示される免疫学的な実施形態での使用が意図されている場合、類似アミノ酸同士の置換は、親水性に基づくことで、効率的に為すことができると、当該技術分野では理解されている。種々の実施形態において、隣接アミノ酸の親水性によって制御される、タンパク質の局所的な平均親水性の最大値は、その免疫原性および抗原性と相関しており、すなわち、当該タンパク質の生物学的特性と相関している。

下記の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り振られている：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０．＋－．１）；グルタミン酸（＋３．０．＋－．１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５．＋－．１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、およびトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいた変化を起こす際、種々の実施形態においては、親水性値が±２以内であるアミノ酸同士の置換が含まれ、種々の実施形態においては±１以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±０．５以内のものが含まれる。

例示的なアミノ酸置換を表３に記載する。

当業者であれば、周知の手法を用いて、本明細書に記載されているポリペプチドの好適なバリアントを決定することができる。種々の実施形態において、当業者は、活性に重要であるとは考えられていない領域を標的とすることにより、活性を破壊することなく変化を起こすことができる、上記分子の好適な領域を、特定することができる。他の実施形態において、当業者は、類似ポリペプチド間で保存されている、上記分子の残基および部分を特定することができる。さらなる実施形態においては、生物活性または構造にとって重要であり得る領域でさえも、生物活性を破壊することも、ポリペプチド構造に悪影響を与えることもなく、保存的アミノ酸置換を起こすことができる。

さらに、当業者は、活性または構造にとって重要な類似ポリペプチド内の残基を特定する構造・機能研究を調査することができる。そのような比較を考慮に入れて、当業者は、類似ポリペプチドの活性または構造にとって重要なアミノ酸残基に対応する、ポリペプチド内のアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、そのような予測された重要アミノ酸残基のために、化学的に類似したアミノ酸置換を選択することができる。

また、当業者は、三次元構造およびアミノ酸配列を、類似ポリペプチドの当該構造と関連させて解析することができる。そのような情報に照らして、当業者は、その三次元構造に関して、ポリペプチドのアミノ酸残基の並びを予測することができる。種々の実施形態において、当業者は、ポリペプチドの表面上に存在すると予測されたアミノ酸残基に、このような残基は他の分子との重要な相互作用に関与している場合があるため、根本的な変化が生じないように、選択を行うことができる。さらに、当業者は、所望のアミノ酸残基のそれぞれに単一のアミノ酸置換を含む試験バリアントを作製することができる。その後、当業者に公知の活性定量法を用いて、バリアントのスクリーニングを行うことができる。そのようなバリアントを用いることで、好適なバリアントに関する情報を集めてもよい。例えば、特定のアミノ酸残基への変化が活性の破壊、活性の好ましくない低減、または不適切な活性をもたらすことが分かった場合、そのような変化を有するバリアントを避けることができる。言い換えれば、そのような通例の実験から集められた情報に基づいて、当業者は、単独または他の変異と組み合わせた、さらなる置換が避けられるべきアミノ酸を容易に確認することができる。

用語「ポリペプチド断片」および「切断型ポリペプチド」とは、本明細書で使用される場合、対応する完全長タンパク質と比較して、アミノ末端および／またはカルボキシ末端に欠失を有するポリペプチドを指す。種々の実施形態において、断片は、例えば、５以上、１０以上、２５以上、５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、３５０以上、４００以上、４５０以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、または１０００以上のアミノ酸長とすることができる。種々の実施形態において、断片は、例えば、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下、６００以下、５００以下、４５０以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、５０以下、２５以下、１０以下、または５以下のアミノ酸長ともすることができる。断片には、その一方または両方の末端に、１つまたは複数の追加のアミノ酸をさらに含ませることができ、例えば、異なる天然タンパク質由来のアミノ酸配列（例えば、Ｆｃまたはロイシンジッパードメイン）または人工アミノ酸配列（例えば、人工リンカー配列）を含ませることができる。

「ポリペプチドバリアント」、「ハイブリッドポリペプチド」、および「ポリペプチド変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、別のポリペプチド配列と比較して、１または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列に挿入されている、１または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列から欠失している、かつ／または、１または複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列中に置換されている、アミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。種々の実施形態において、挿入、欠失、または置換されているアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、または少なくとも５００のアミノ酸長とすることができる。本開示のハイブリッドは融合タンパク質を包含する。

ポリペプチドの「誘導体」とは、化学的に修飾されたポリペプチドであって、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などの別の化学的部分への結合、リン酸化、およびグリコシル化などである。

本明細書において、用語「％配列同一性」は、用語「％同一性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、２以上のペプチド配列間のアミノ酸配列同一性の値、または２以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列同一性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、８０％同一性は、規定のアルゴリズムで測定された８０％配列同一性と同じことを意味し、所与の配列が別の長さの別の配列に対して少なくとも８０％の同一性を有することを意味している。種々の実施形態において、％同一性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％、またはそれ以上の配列同一性から選択される。種々の実施形態において、％同一性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内である。

本明細書において、用語「％配列相同性」は、用語「％相同性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、２以上のペプチド配列間のアミノ酸配列相同性の値、または２以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列相同性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、８０％相同性は、規定のアルゴリズムで測定された８０％配列相同性と同じことを意味し、すなわち、所与の配列の相同体は所与の配列のある長さに亘って８０％超の配列相同性を有する。種々の実施形態において、％相同性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％、またはそれ以上の配列相同性から選択される。種々の実施形態において、％相同性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内である。

２つの配列間の同一性を確認するために用いることができる例示的なコンピュータプログラムとしては、ＮＣＢＩウェブサイトにおいてインターネット上で一般に入手可能な一連のＢＬＡＳＴプログラム、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、およびＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮ、が挙げられるが、これらに限定はされない。また、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５巻：頁４０３－１０、１９９０年（公表された初期設定、すなわち、パラメーターｗ＝４、パラメーターｔ＝１７、に特に関連して）、およびＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻：頁３３８９－３４０２、１９９７年を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓや他の公開データベースのアミノ酸配列と比較して所与のアミノ酸配列を評価する場合、配列検索は典型的に、ＢＬＡＳＴＰプログラムを用いて行う。Ｔｈｅ ＢＬＡＳＴＸプログラムは、ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓや他の公開データベースのアミノ酸配列に対して、全ての読み取り枠で翻訳された核酸配列の検索に好ましい。オープンギャップペナルティ＝１１．０、ギャップ伸長ペナルティ＝１．０という初期パラメーターを用いて、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＸの両方を実行し、ＢＬＯＳＵＭ－６２行列を利用する。

パーセント配列同一性の算出に加え、ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、２つの配列間の類似性の統計解析も行う（例えば、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：頁５８７３－５７８７、１９９３年を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性尺度の１つとして、最小和確率（ｓｍａｌｌｅｓｔ ｓｕｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（Ｐ（Ｎ））があり、これは、２つのヌクレオチド配列間または２つのアミノ酸配列間で一致が偶然に生じる確率を示す。例えば、試験核酸を参照核酸と比較した場合の最小和確率が、例えば、約０．１未満、約０．０１未満、または約０．００１未満である場合、核酸は参照配列に類似しているとみなされる。

用語「修飾」とは、本明細書で使用される場合、ペプチド骨格（例えばアミノ酸配列）の任意の操作またはポリペプチドの翻訳後修飾（例えばグリコシル化）を指す。

用語「ノブ・イントゥ・ホール修飾（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」とは、本明細書で使用される場合、ＣＨ３ドメインにおける、２つの免疫グロブリン重鎖間の境界面内の修飾を指す。１つの実施形態において、「ノブ・イントゥ・ホール修飾」は、一方の抗体重鎖にはアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗと任意選択でアミノ酸置換Ｓ３５４Ｃとを含み、他方の抗体重鎖にはアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖと、任意選択でＹ３４９Ｃとを含む。ノブ・イントゥ・ホール技術は、米国特許第５，７３１，１６８号；米国特許第７，６９５，９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙら、Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ、９巻、頁６１７－６２１（１９９６年）、およびＣａｒｔｅｒ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ、２４８巻、頁７－１５（２００１年）などで説明されている。

用語「融合タンパク質」とは、本明細書で使用される場合、元は別々のタンパク質をコードしていた２以上の遺伝子を含む融合ポリペプチド分子であって、その構成成分は、直接またはペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で互いに連結されている、融合ポリペプチド分子を指す。用語「融合した」とは、本明細書で使用される場合、構成成分が、直接または１もしくは複数のペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で連結されていることを指す。

「リンカー」とは、共有結合的に、またはイオン結合、ファンデルワールス結合、もしくは水素結合を通じて、２つの他分子を連結する分子のことをいい、例えば、ある相補的配列の５’末端にハイブリダイズし、さらに、別の相補的配列の３’末端にハイブリダイズすることで、２つの非相補的配列を連結する核酸分子である。「切断可能なリンカー」とは、切断可能なリンカーによって連結されている２つの成分を分離するために、分解または他の方法による切断が可能なリンカーを指す。切断可能なリンカーは一般的には酵素によって切断され、典型的にはペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼなどによって切断される。切断可能なリンカーは、例えば温度変化、ｐＨ変化、塩濃度変化などの、環境要因によって切断される場合もある。

用語「ペプチドリンカー」とは、本明細書で使用される場合、１または複数のアミノ酸、典型的には２～２０個程度のアミノ酸、を含むペプチドを指す。ペプチドリンカーは、当該技術分野において公知のものか、本明細書に記載のものである。好適な非免疫原性のリンカーペプチドとしては、（Ｇ_４Ｓ）_ｎペプチドリンカー、（ＳＧ_４）_ｎペプチドリンカー、またはＧ_４（ＳＧ_４）ｎペプチドリンカーなどが挙げられる。「ｎ」は通常は１～１０の数字であり、典型的には２～４の数字である。

「医薬組成物」は、動物における製薬学的用途において好適な組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的有効量の活性薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、を含む。「薬理学的有効量」とは、意図された薬理学的結果を得るのに有効な薬剤量を指す。「薬剤的に許容できる担体」とは、任意の標準的な医薬担体、溶媒、緩衝液、および医薬品添加物を指し、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、５％ブドウ糖水溶液、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションなどのエマルション、ならびに、様々な種類の湿潤剤および／または補助剤などである。好適な医薬担体および製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１版、２００５年、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ）、イーストン、に記載がある。「薬剤的に許容できる塩」は、製薬学的用途で化合物に配合できる塩であり、例えば、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、アンモニア塩、有機アミン塩が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療」（および「治療する」や「治療すること」などのその文法的変形語）は、治療を受けている個体における病気の自然経過を変化させるための臨床的介入を指し、予防のために実施することもできるし、臨床病理の経過中に実施することもできる。望ましい治療効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の低減、転移の予防、疾患増悪速度の減少、病状の改善または軽減、および寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を「軽減する」とは、当該疾患、障害、または状態の症状の重症度および／または発生頻度を低減させることを意味する。さらに、本明細書における「治療」に関する記載は、治癒的、対症的および予防的な治療に関する記載を包含する。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、その症状の１または複数を改善、緩和、軽減、および／または遅延するなど、特定の障害、状態、または疾患を治療するのに十分な化合物または組成物の量を指す。がん、または他の望ましくない細胞の増殖に関して、有効量は、以下に十分な量を含む：（ｉ）がん細胞数の減少；（ｉｉ）腫瘍サイズの減少；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害、遅滞、ある程度の減速、好ましくは停止；（ｉｖ）腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止）；（ｖ）腫瘍増殖の阻害；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発の抑制または遅延；ならびに／または、（ｖｉｉ）がんと関連した症状のうちの１もしくは複数のある程度の軽減。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。

「投与する」または「投与させる（ｃａｕｓｅ ｔｏ ｂｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という表現は、当該の薬剤／化合物の患者への投与を管理および／または許可する、医療専門家（例えば、医師）、または患者の医学的ケアを管理する人、によって行われる行為を指す。投与させることには、診断、および／または適切な治療レジメンの決定、および／または患者への特定の薬剤／化合物の処方が含まれ得る。このような処方は、例えば、処方箋書式の草案、医療記録の注釈などを包含し得る。投与が本明細書に記載されている場合、「投与させること」も企図される。

用語「患者」、「個体」、および「対象」は、同義的に使用されている場合があり、哺乳動物を指し、ヒトまたはヒト以外の霊長類が好ましいが、家畜化された哺乳類（例えば、イヌまたはネコ）、実験用の哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット）、および農業用の哺乳類（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）を指す場合もある。種々の実施形態において、患者は、病院、精神科医療施設で医師もしくは他の医療従事者の治療を受けている、外来患者としての、または他の臨床状況下の、ヒト（例えば、成人男性、成人女性、青年期男性、青年期女性、男児、女児）とすることができる。種々の実施形態において、患者は、免疫無防備状態の患者または免疫系が弱まった患者としてもよく、例えば、原発性免疫不全症患者、エイズ患者；ある特定の免疫抑制剤を服用しているがん患者および移植患者；ならびに、免疫系に影響を及ぼす遺伝病（例えば、先天性無ガンマグロブリン血症、先天性ＩｇＡ欠損症）を有する患者が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、患者は免疫原性のがんを有しており、例えば、膀胱がん、肺がん、黒色腫、および変異率が高いと報告されている他のがん（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、Ｎａｔｕｒｅ、４９９巻（７４５７号）：頁２１４－２１８、２０１３年）が挙げられるが、これらに限定はされない。

用語「免疫療法」とは、がん治療のことをいい、例えば、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ、ＣＤ４０、ＣＤ４７、Ｓｉｇｌｅｃ８、Ｓｉｇｌｅｃ９、Ｓｉｇｌｅｃ１５、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）を用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を用いた治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニックのＴ細胞）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされない。

「抵抗性または難治性のがん」とは、化学療法、外科手術、放射線療法、幹細胞移植、および免疫療法などをはじめとするこれまでの抗がん治療には反応しない腫瘍細胞またはがんを指す。腫瘍細胞は、治療開始時から抵抗性または難治性である可能性もあるし、治療の中で抵抗性または難治性になる場合もある。難治性の腫瘍細胞には、治療の開始に反応しない、または、短期間の初期反応は示すが、治療に反応はしない、腫瘍が含まれる。難治性の腫瘍細胞には、抗がん治療による治療に反応するが、その後引き続く治療には反応しない腫瘍も含まれる。本発明の目的上、難治性の腫瘍細胞は、抗がん療法による治療で阻害されたように見えたが、治療の中止後に５年以内、場合によっては１０年以内、またはそれ以上の期間以内に再発する腫瘍も包含する。抗がん治療では、化学療法剤単独、放射線単独、標的療法単独、免疫療法単独、外科手術単独、またはこれらの組み合わせが使用できる。説明の簡略化のためであり、限定を目的としたものではないが、上記の難治性腫瘍細胞は抵抗性腫瘍と交換可能であると理解されたい。

「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書で使用される場合、定常領域の一部を少なくとも含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。この用語はネイティブ配列のＦｃ領域とバリアントＦｃ領域とを包含する。ＩｇＧ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ ＣＨ２およびＩｇＧ ＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３領域は、本明細書においては、ネイティブ配列のＣＨ３ドメインである場合と、バリアントＣＨ３ドメイン（例えば、その一方の鎖に「凸部」（「ノブ」）が導入され、そのもう一方の鎖に対応する「凹部」（「ホール」）が導入された、ＣＨ３ドメイン；参照によって本明細書に明確に援用される、米国特許第５，８２１，３３３号を参照）である場合がある。このようなバリアントＣＨ３ドメインを用いることで、本明細書に記載されているような２つの同一でない免疫グロブリン重鎖のヘテロ二量体化が促進され得る。本明細書においては特に記載がない限り、Ｆｃ領域または定常領域でのアミノ酸残基の番号付けは、ＥＵ付番方式に従うものとする。

用語「エフェクター機能」とは、本明細書で使用される場合、免疫グロブリンのＦｃ領域に起因する生物活性を指し、免疫グロブリンのアイソタイプによって異なる。免疫グロブリンのエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑとの結合による補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体との結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体を介した抗原取り込み、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の発現低下、およびＢ細胞活性化が挙げられる。

「制御性Ｔ細胞」または「Ｔｒｅｇ細胞」という用語、本明細書で使用される場合、他のＴ細胞（エフェクターＴ細胞）の反応を抑制できる、特殊な種類のＣＤ４＋Ｔ細胞を意味する。Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＩＬ－２受容体のａサブユニット（ＣＤ２５）、および転写因子であるフォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３）の発現を特徴としており（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２２巻、頁５３１－６２（２００４年））、腫瘍によって発現されたものを包含する抗原に対する末梢性自己寛容の誘導と維持において決定的役割な役割を果たす。

用語「従来型ＣＤ４＋Ｔ細胞」とは、本明細書で使用される場合、制御性Ｔ細胞以外のＣＤ４＋Ｔ細胞を意味する。

用語「Ｔｒｅｇ細胞の選択的活性化」とは、本明細書で使用される場合、他のＴ細胞サブセット（ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ Ｔ細胞など）、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化を基本的に伴わない、Ｔｒｅｇ細胞の活性化を意味する。実施例で、これらの細胞型を同定するための方法を説明している。活性化には、ＩＬ－２受容体シグナリングの誘導（リン酸化ＳＴＡＴ５ａの検出などにより測定）、増殖の誘導（Ｋｉ－６７の検出などにより測定）、および／または、活性化マーカーの発現の上方制御（例えばＣＤ２５など）が含まれる場合がある。

本明細書で使用される場合、「特異的結合」とは、結合が抗原に対して選択的であることを意味し、望ましくないまたは非特異的な相互作用とは区別できる。免疫グロブリンの特異的抗原に対する結合能力は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法などの当業者に周知の他の方法を通じて測定できる。

「親和性」または「結合親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合的な相互作用の総合計強度を指す。一般的に、分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は解離定数（ＫＤ）で表すことができ、ＫＤは解離速度定数と会合速度定数（それぞれｋｏｆｆおよびｋｏｎ）の比である。親和性を測定するための特定の方法として、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）がある。

用語「結合性の減少」とは、本明細書で使用される場合、ＳＰＲなどで測定された場合の、それぞれの相互作用における、親和性の減少を指す。逆に、「結合性の増加」とは、それぞれの相互作用における、結合親和性の増加を指す。

用語「ポリマー」とは、本明細書で使用される場合、通常、ホモポリマー；例えば、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ランダムコポリマー、および交互コポリマーなどのコポリマー；ならびにターポリマー；ならびにこれらの混合物および修飾物を包含するが、これらに限定はされない。さらに、特に限定されていない限り、用語「ポリマー」は、その物質の全ての可能な幾何学的立体配置を包含するものとする。これらの立体配置は、アイソタクチックな対称性、シンジオタクチックな対称性、およびランダムな対称性を包含するが、これらに限定はされない。

「ポリヌクレオチド」とは、ヌクレオチド単位から構成される重合体を指す。ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）およびリボ核酸（「ＲＮＡ」）などの天然核酸だけでなく、核酸アナログも包含する。核酸アナログは、天然ホスホジエステル結合以外の他のヌクレオチドとの結合に参加しているヌクレオチドである非天然塩基を含むもの、ホスホジエステル結合以外の結合を通じて付加された塩基を含むもの、を包含する。すなわち、核酸アナログは、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリエステル、ホスホルアミダート、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、キラル－メチルホスホン酸、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド、ペプチド－核酸（ＰＮＡ）などを包含し、これらに限定はされない。このようなポリヌクレオチドは、自動ＤＮＡ合成装置などを用いて合成することができる。用語「核酸」は、典型的には大型のポリヌクレオチドを指す。用語「オリゴヌクレオチド」は、典型的には短いポリヌクレオチドを指し、一般的には約５０ヌクレオチド以下である。ヌクレオチド配列がＤＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）で表されている場合、「Ｕ」が「Ｔ」と置き換わったＲＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）もこれに包含されることは理解されたい。

本明細書では従来の表示法を用いてポリヌクレオチド配列を記載している。一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側の末端が５’末端であり；二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向を５’方向と称する。新生ＲＮＡ転写物への５’方向から３’方向へのヌクレオチド付加を転写方向と称する。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖を「コード鎖」と称し；ＤＮＡから転写されたｍＲＮＡと同じ配列を有し、ＲＮＡ転写物の５’末端の５’側に位置するＤＮＡ鎖上の配列を「上流配列」と称し；ＲＮＡと同じ配列を有し、コードＲＮＡ転写物の３’末端の３’側にあるＤＮＡ鎖上の配列を「下流配列」と称する。

「相補的」とは、位相幾何学的な適合性、すなわち、２つのポリヌクレオチドの相互作用し合う表面同士の一致性をいう。すなわち、この２つの分子は相補的と記載することができ、さらには、接触表面特徴が互いに相補的である。第一のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第二のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一である場合、または、第一のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で第二のポリヌクレオチドにハイブリダイズ可能である場合、第一のポリヌクレオチドは第二のポリヌクレオチドに相補的である。

「～に特異的にハイブリダイズすること」または「特異的なハイブリダイゼーション」または「～に選択的にハイブリダイズする」とは、核酸分子が、特定のヌクレオチド配列に対して、当該配列が混合物としての（例えば、全細胞）ＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在している場合に、ストリンジェントな条件下で優先的に、結合、二本鎖形成、またはハイブリダイズすることを指す。用語「ストリンジェントな条件」とは、プローブが、その標的物質には優先的にハイブリダイズするが、他の配列に対してはより小さな程度にしかハイブリダイズしないか、または全くハイブリダイズしないであろう、条件を指す。サザンハイブリダイゼーションおよびノーザンハイブリダイゼーションなどの核酸ハイブリダイゼーション実験に関連して、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」および「ストリンジェントなハイブリダイゼーション洗浄条件」は、配列依存的であり、異なる環境パラメーター下では異なったものとなる。核酸のハイブリダイゼーションの詳細な手引きは、Ｔｉｊｓｓｅｎ、１９９３年、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ－－Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ、第Ｉ部、第２章、「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｂｅ ａｓｓａｙｓ」、エルゼビア社、ニューヨーク州；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、コールド・スプリング・ハーバー研究所、第３版、ニューヨーク州；および、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、グリーン・パブリッシング・アソシエート・アンド・ワイリー・インターサイエンス社（Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク州に見出すことができる。

通常、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件および高度にストリンジェントな洗浄条件は、規定のイオン強度およびｐＨにおける特定の配列の融解温度（Ｔｍ）より５℃程度低くなるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が完全一致プローブにハイブリダイズする（規定のイオン強度およびｐＨ下での）温度である。非常にストリンジェントな条件は、特定のプローブのＴｍと同じになるように選択される。サザンブロットまたはノーザンブロットにおけるフィルター上の約１００超の相補的残基を有する相補的核酸同士のハイブリダイゼーションのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、５０％ホルマリン＋１ｍｇヘパリン、４２℃、一晩のハイブリダイゼーション実行である。高度にストリンジェントな洗浄条件の例は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、７２℃、約１５分である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、０．２×ＳＳＣ洗浄、６５℃、１５分である。ＳＳＣ緩衝液の説明については、Ｓａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。高度にストリンジェントな洗浄の前に、低度にストリンジェントな洗浄を行うことで、バックグラウンドのプローブシグナルを除去することができる。例えば約１００超のヌクレオチドの二本鎖に対する中程度にストリンジェントな洗浄の例は、１×ＳＳＣ、４５℃、１５分である。例えば約１００超のヌクレオチドの二本鎖に対する低度にストリンジェントな洗浄の例は、４～６×ＳＳＣ、４０℃、１５分である。通常、特定のハイブリダイゼーションアッセイにおいて、無関係のプローブにおいて確認されたシグナル・ノイズ比の２倍（以上）のシグナル・ノイズ比が、特定のハイブリダイゼーションの検出を示す。

「プライマー」とは、指定のポリヌクレオチド鋳型に特異的にハイブリダイズし、相補的ポリヌクレオチドの合成開始点を与えることが可能な、ポリヌクレオチドを指す。このような合成は、ポリヌクレオチドプライマーが、合成が誘導される条件下に、すなわち、ヌクレオチド類と、相補的ポリヌクレオチド鋳型と、ＤＮＡポリメラーゼなどの重合用の物質と、の存在下に、置かれた場合に生じる。プライマーは典型的には一本鎖であるが、二本鎖であってもよい。プライマーは典型的にはデオキシリボ核酸であるが、幅広い種類の合成プライマーおよび天然プライマーが多くの適用で有用である。プライマーは鋳型に対して相補的であり、鋳型にハイブリダイズして合成開始部位として働くように設計されているが、鋳型の配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、鋳型に対するプライマーの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プライマーは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。

「プローブ」とは、ポリヌクレオチドを指して使用されている場合、別のポリヌクレオチドの指定の配列に特異的にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドをいう。プローブは、標的の相補的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするものであるが、鋳型の相補的配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、標的に対するプローブの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プローブは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。プローブが相補的なポリヌクレオチドの合成開始点を与える場合、プローブをプライマーとすることもできる。

「ベクター」は、それに連結した別の核酸を細胞に導入するのに使用できるポリヌクレオチドである。ベクターの１種として「プラスミド」があるが、プラスミドとは、その中に追加の核酸セグメントを連結することができる、直鎖状または環状の二本鎖ＤＮＡ分子をいう。別の種類のベクターとしてウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、複製欠損アデノウイルス、および複製欠損アデノ随伴ウイルス）があり、このウイルスゲノムの中には追加のＤＮＡセグメントを導入することができる。ある特定のベクターは導入された宿主細胞内で自律増殖が可能である（例えば、細菌性複製開始点を含む細菌ベクターおよびエピソーム性の哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性の哺乳類ベクター）は、宿主細胞内への導入後に宿主細胞のゲノムに組み入れられることで、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は選択されたポリヌクレオチドの発現を指示することができるベクターの一種である。

「制御配列」は、それが機能的に連結された核酸の発現（例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所）に影響を与える核酸である。制御配列は、例えば、被制御核酸に対して直接、あるいは、１または複数の他の分子（例えば、当該制御配列および／または当該核酸に結合するポリペプチド）の作用を通じて、その効果を及ぼし得る。制御配列の例としては、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。制御配列のさらなる例が、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、１９９０年、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１８５巻、アカデミックプレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州、およびＢａｒｏｎら、１９９５年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２３巻、頁３６０５－０６に記載されている。制御配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所）に影響を及ぼしている場合、当該ヌクレオチド配列は当該制御配列に「機能的に連結」されていることになる。

「宿主細胞」は、本開示のポリヌクレオチドの発現に用いることができる細胞である。宿主細胞は原核生物とすることができ、例えば、大腸菌とすることができ、あるいは、宿主細胞は真核生物とすることができ、例えば、単細胞の真核生物（例えば、酵母または他の真菌）、植物細胞（例えば、タバコ植物細胞またはトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、または昆虫細胞）、またはハイブリドーマとすることができる。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸による形質転換またはそのトランスフェクトが可能な培養細胞であり、当該宿主細胞においてこのポリペプチドコード核酸の発現が可能となる。発現対象の核酸で形質転換された、またはそれをトランスフェクトされた宿主細胞を表すために、「組換え宿主細胞」という表現が用いられている場合がある。宿主細胞はまた、上記核酸を含んではいるが、それを所望のレベルでは発現していない細胞とすることもできるが、ただし、上記核酸と機能的に連結するように制御配列が当該宿主細胞に導入されている場合は除く。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞を指すだけでなく、そのような細胞の子孫や潜在的な子孫も指すと理解される。突然変異や環境の影響などによってある特定の改変が後の世代において生じ得るため、そのような子孫は実際には親細胞と同一でない場合があるが、その場合であっても、本明細書で使用される上記用語の範囲内に包含される。

用語「単離された分子」（ここで、分子はポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどである）は、その起源または派生源に基づいて、（１）天然状態のそれに伴っている天然付随成分を付随していない分子、（２）同じ種由来の他の分子を実質的に含んでいない分子、（３）異なる種由来の細胞によって発現された分子、または（４）天然では生じない分子である。すなわち、化学的に合成された分子、または天然にそれが生じる細胞とは異なる細胞系で発現された分子が、その天然付随成分から「単離」されることとなる。当該技術分野において周知の精製法を用いて、分子を、単離により天然付随成分を実質的に含まないものとしてもよい。当該技術分野において周知のいくつかの手段で、分子の純度または均一性を評価することができる。例えば、当該技術分野において周知の方法を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲル染色によりポリペプチドを可視化することで、ポリペプチド試料の純度を評価することができる。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。

試料の少なくとも約６０％～７５％が単一のポリペプチド種を示す場合に、タンパク質またはポリペプチドは「実質的に純粋な」、「実質的に均一な」、または「実質的に精製された」ものである。このポリペプチドまたはタンパク質は単量体であっても多量体であってもよい。典型的には、実質的に純粋なポリペプチドまたはタンパク質は、タンパク質試料の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％（Ｗ／Ｗ）、通常約９５％を構成することになり、９９％超純粋となることが好ましい。タンパク質の純度または均一性は、タンパク質試料をポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた後、当該技術分野において周知の染色法によるゲル染色で単一ポリペプチドバンドを可視化するなどの、当該技術分野において周知のいくつかの手段で、示すことができる。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。

「標識」または「標識化」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体に別の分子を組み込むことをいう。１つの実施形態において、標識は検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識されたアミノ酸の組み込み、またはマークを付けたアビジンにより検出可能なビオチニル部分のポリペプチドへの付加（例えば、光学的方法または熱量測定法（ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）で検出可能な蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）である。別の実施形態において、標識またはマーカーは、治療用の標識またはマーカーとすることができ、例えば、薬剤複合体または毒素である。ポリペプチドおよび糖タンパク質の種々の標識法が、当該技術分野において公知であり、使用されてよい。ポリペプチド用の標識の例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：放射性同位元素または放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、蛍光ラベル（例えば、ＦＩＴＣ蛍光体、ローダミン蛍光体、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープ標識）、磁性を有する薬剤、例えばガドリニウムキレート、毒素、例えば百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド類、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにこれらのアナログまたはホモログ。種々の実施形態において、標識は、起こり得る立体障害を抑制するため、様々な長さのスペーサーアームによって付加される。

用語「異種の」とは、本明細書で使用される場合、構成や状態が天然のものではない、または天然には存在しないことを指し、例えば、既存の天然構成または天然状態を、別の供給源由来の構成または状態と置き替えることにより達成することができる構成や状態を指す。同様に、そのタンパク質が天然で発現される生物以外の生物でのタンパク質の発現は、異種発現系および異種タンパク質となる。

本明細書に記載の本開示の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなるもの」、および／または態様および実施形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。

本明細書における「約」値またはパラメーターを指す記載は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とした変動を包含（および説明）する。例えば、「約Ｘ」を指す記載は、「Ｘ」という記載を包含する。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって特に明示されていない限り、「ａ」、「または（ｏｒ）」、および「ｔｈｅ」といった単数形は複数形を包含する。本明細書に記載の本開示の態様および変更形態は、態様および変更形態「からなるもの」、および／または態様および変更形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。

ＩＬ－２
インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、古典的なＴｈ１サイトカインであり、Ｔ細胞抗原受容体と共起刺激分子ＣＤ２８を介した活性化後のＴ細胞によって産生される。ＩＬ－２の制御は、シグナル経路の活性化と、ＩＬ－２プロモーターに作用して遺伝子転写を新たに引き起こす転写因子と、を通じて起こるが、ＩＬ－２ ｍＲＮＡの安定性の調節も伴う。ＩＬ－２は、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ経路を通じたシグナル伝達を仲介する、高度に制御されたα鎖とβ鎖とγ鎖を含む多鎖受容体に結合する。ＩＬ－２は、活性化シグナル、増殖シグナル、および分化シグナルをＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞に送達する。ＩＬ－２はまた、免疫応答を終了させるための必要不可欠な機構を与える機能である、Ｔ細胞の活性化誘導細胞死の媒介において重要である。市販の非グリコシル化ヒト組換えＩＬ－２製品である、アルデスロイキン（カリフォルニア州サンディエゴのプロメテウス・ラボラトリーズ社（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）という商標のデス－アラニル－１、セリン－１２５ヒトインターロイキン－２として入手可能）は、転移性腎細胞癌患者および転移性黒色腫患者への投与用に承認されている。ＩＬ－２はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染患者、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者、急性骨髄性白血病患者、非ホジキンリンパ腫患者、皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者、若年性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、乳がん患者、および膀胱がん患者における投与が提唱されている。残念ながら、半減期の短さと毒性の強さがＩＬ－２の最適用量に制限を設けている。

本明細書で使用される場合、「ネイティブＩＬ－２」および「ネイティブインターロイキン－２」という用語は、タンパク質またはポリペプチドの文脈の中で、未成熟型または前駆型、および成熟型を包含して、任意の天然哺乳類インターロイキン－２アミノ酸配列を指す。種々のネイティブ哺乳類インターロイキン－２種のアミノ酸配列のＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号の非限定例としては、ＮＰ＿０３２３９２．１（ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、未成熟型）、ＮＰ＿００１０４０５９５．１（アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）、未成熟型）、ＮＰ＿０００５７７．２（ヒト、前駆型）、ＣＡＡ０１１９９．１（ヒト、未成熟型）、ＡＡＤ４８５０９．１（ヒト、未成熟型）、およびＡＡＢ２０９００．１（ヒト）が挙げられる。本発明の種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然哺乳類ＩＬ－２の未成熟型または前駆型である。他の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然哺乳類ＩＬ－２の成熟型である。種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然ヒトＩＬ－２の前駆型である。種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然ヒトＩＬ－２の成熟型である。種々の実施形態において、ＩＬ－２をベースとするドメインＤ２は、下記の配列番号１に記載のヒトＩＬ－２前駆体配列のアミノ酸配列に由来するものである：
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）

種々の実施形態において、ＩＬ－２をベースとするドメインＤ２は、下記の配列番号３に記載のヒトＩＬ－２成熟型野生型配列のアミノ酸配列を含み、当該アミノ酸配列は１２５位にシステインからセリンへの置換を含むが、天然ＩＬ－２との比較でＩＬ－２受容体との結合性は変化させていない：
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）

ＩＬ－２バリアント
本発明は、変異している数個のアミノ酸（アミノ酸置換、欠失、および挿入を含む）を除いて、ヒトＩＬ－２と一次配列を共有するポリペプチドに関する。ＩＬ－２バリアントの１つのパネルは、エフェクターＴ細胞やＮＫ細胞以上に、免疫抑制性の制御性Ｔ細胞（Ｔ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）の増殖、生存、活性化および／または機能を優先的に促進する変異を含む。また、自己免疫疾患および様々な炎症性疾患を治療するための、単独で、または疾患組織を標的とするタンパク質もしくはペプチドと組み合わせて、または二官能性分子の構成要素として使用されるそのようなＩＬ－２選択的アゴニストの治療用途も包含される。ＩＬ－２バリアントの別のパネルは、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、ＴＡＡ標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんおよび様々な感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。

本発明は、見掛けの分子量が少なくとも１５ｋＤである、１００～５００アミノ酸長、好ましくは１４０残基サイズのポリペプチドに関する。これらのポリペプチドはネイティブＩＬ－２と９０％を超える高い配列同一性を保持する。これらの位置において、これらのポリペプチドは、ネイティブＩＬ－２の同位置におけるアミノ酸残基とは異なるアミノ酸残基を導入する変異が生じている。

本発明のポリペプチドは、他の名称のなかでも、免疫調節性ポリペプチド、ＩＬ－２類似体、またはＩＬ－２バリアントと称することがある。これらのポリペプチドは、ＩＬ－２受容体複合体の三次元構造（ＰＤＢ公開データベースで利用可能）に基づいて設計されており、主に、受容体サブユニットβまたはγまたはβγと相互作用するアミノ酸に対応するＩＬ－２の位置に、変異が導入されている。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来する配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ネイティブ（または野生型）ＩＬ－２タンパク質とは異なるアミノ酸配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαポリペプチドと結合し、ＩＬ－２のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する。種々の実施形態において、アゴニスト活性を有するＩＬ－２バリアントは、スーパーアゴニスト活性を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαとの結び付きとは無関係に、ＩＬ－２のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能できる。ＩＬ－２アゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較した場合の同等または増加した生物活性により例証される。ＩＬ－２アンタゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較した場合の生物活性の減少、またはＩＬ－２介在反応を阻害する能力により例証される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの配列は、ネイティブＩＬ－２配列と比較した場合に、少なくとも１つのアミノ酸変化、例えば置換または欠失を有し、そのような変化により、ＩＬ－２アゴニスト活性またはＩＬ－２アンタゴニスト活性がもたらされる。種々の実施形態において、Ｆｃ融合タンパク質としてのＩＬ－２バリアントは、配列番号４～４３、１１３～１５１、２０８～２１２、および２７５～２９２に記載のアミノ酸配列を有し、ＩＬ－２Ｒβおよび／またはγ_Ｃに対する結合性が減少しており、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性化および増殖における選択性が増強されている。種々の実施形態において、Ｆｃ融合タンパク質としてのＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失してエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）を選択的に活性化し増殖させる配列番号２２０～２３２および２９３～２９９に記載のアミノ酸配列を有する。

種々の実施形態において、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を有するＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは、様々な長さおよび組成のリンカーを使用してＩＬ－２とＦｃドメインとの間に連結された。Ｆｃドメインは、Ｎ末端またはＣ末端にあることができる。ＩＬ－２－ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号６９～７０に記載のアミノ酸配列を有し、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少してエフェクターＴ細胞を選択的に活性化して増殖させることが予想される。

種々の実施形態において、ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは非共有結合複合体を形成する。ＩＬ－２は、Ｈｏｌｅ－Ｆｃ鎖（配列番号４７）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合され、ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは、Ｋｎｏｂ－Ｆｃ鎖（配列番号４６）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合された。非共有結合Ｃ末端ＩＬ－２－ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１９６～１９７に記載のアミノ酸配列を有する。

例示的なＩＬ－２バリアントを表４Ａ～４Ｈに示す。

本発明は、上記のＩＬ－２バリアントのクラス、特に表４Ａ～４Ｆおよび４Ｈに記載のものに対してのさらなる改変も包含する。当業者に理解され得るように、表４Ａ～４Ｅおよび４Ｈに記載の好ましい変異を組み合わせたさらなる組み合わせ変異体は、より多くのＴｒｅｇ細胞選択的なＩＬ－２アゴニストをもたらし得る。表４Ｆに記載の好ましい変異を組み合わせたさらなる組み合わせ変異体は、より多くのＴｅｆｆ細胞選択的なＩＬ－２アゴニストをもたらし得る。任意のさらなる組み合わせ変異体は、ＩＬ－２受容体の特定成分に対するその親和性を増加させるものであっても、または所望の効力、シグナル伝達強度、および特異性に活性を微調整するものであっても、またはその生体内薬力学的特性を向上させる（半減期を延長する、またはＴ細胞によるそのインターナリゼーションを低減する）ものであっても、本発明の趣旨および範囲に包含される。これらの追加の変異は、バイオインフォマティクスツールを用いた合理的な設計によって、または様々な性質のコンビナトリアル分子ライブラリー（ファージライブラリー、酵母または細菌における遺伝子発現のライブラリー）を用いることによって、得てもよい。別の態様において、本発明は、担体タンパク質と結合した、上記の免疫調節性ポリペプチドのいずれかを含む、融合タンパク質に関する。担体タンパク質はアルブミンまたはヒト免疫グロブリンのＦｃ領域とすることができる。別の態様において、本発明は、ターゲティング／二重機能部分に結合した融合タンパク質に関する。ターゲティング／二重機能部位は、抗体、抗体断片、タンパク質またはペプチドであり得る。

Ｆｃドメイン
ＩｇＧクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。それらの循環血中半減期は２１日間もの長さに達し得る。ＩｇＧのＦｃ領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある（例えば、Ｃａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３７巻：頁５２５－５３１、１９８９年；Ｃｈａｍｏｗら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１４巻：頁５２－６０、１９９６年）；米国特許第５，１１６，９６４号および同第５，５４１，０８７号を参照）。融合タンパク質の原型は、ＩｇＧのＦｃのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびＣＨ１ドメインと軽鎖がないＩｇＧ分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Ｆｃドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用（すなわち二価または二重特異的結合）を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Ｆｃ融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトＩｇＧと同等の生体内薬物動態プロファイルを示す。

用語「Ｆｃ」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブＦｃのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、任意の免疫グロブリンであってよいが、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２が好ましい。ネイティブＦｃは、共有結合的結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２）に応じて、１～４の幅がある。ネイティブＦｃの１例として、ＩｇＧのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある（Ｅｌｌｉｓｏｎら、（１９８２年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１０巻：頁４０７１－９）。用語「ネイティブＦｃ」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインＡに対する結合部位、プロテインＧに対する結合部位、種々のＦｃ受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するＦｃドメイン。

種々の実施形態において、用語「Ｆｃバリアント」とは、ネイティブＦｃから改変を受けたが、サルベージ受容体であるＦｃＲｎに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第９７／３４６３１号（１９９７年９月２５日に公開）および国際公開第９６／３２４７８号には、例示的なＦｃバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブＦｃは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Ｆｃバリアント」は、以下に影響または関与する１または複数のネイティブＦｃ部位または残基を欠く分子または配列を含む：（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞における発現後のＮ末端の異種性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または、（７）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。

用語「Ｆｃドメイン」は、上記で定義された、ネイティブＦｃおよびＦｃバリアントの分子および配列を包含する。ＦｃバリアントおよびネイティブＦｃと同様、用語「Ｆｃドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Ｆｃドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、２つのＦｃドメイン単量体（配列番号４４）からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Ｆｃドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、ＦｃドメインのＦｃドメイン単量体の各々は、ＦｃドメインとＦｃγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する３つのアミノ酸置換（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ）を含む（配列番号４５）。

種々の実施形態において、Ｆｃドメインの２つのＦｃドメイン単量体は、それぞれ、これら２つの単量体のヘテロ二量体化を促すアミノ酸置換を含む。種々の他の実施形態において、Ｆｃドメイン単量体のヘテロ二量体化は、２つのＦｃドメイン単量体に異なっているが適合性の置換（「ノブ・イントゥ・ホール」残基対など）を導入することにより、促すことができる。この「ノブ・イントゥ・ホール」技術は米国特許第８，２１６，８０５号においても開示されている。さらに別の実施形態では、一方のＦｃドメイン単量体がノブ型変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃドメイン単量体がホール型変異のＴ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、およびＹ４０７Ｖを含む。種々の実施形態において、安定化ジスルフィド架橋を形成する２つのＣｙ残基（一方の鎖のＳ３５４Ｃおよびマッチング鎖のＹ３４９Ｃ）が導入された（配列番号４６および配列番号４７）。ヘテロ二量体Ｆｃの使用により、一価ＩＬ－２バリアントを得ることができる。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるＦｃドメイン配列は、下記の配列番号４５に記載のヒトＩｇＧ１－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号４５）
配列番号４５は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、下記の配列番号４６に記載のＫｎｏｂ－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号４６）
配列番号４６は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、下記の配列番号４７に記載のＨｏｌｅ－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号４７）
配列番号４７は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線および太字）を含む。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるＦｃドメイン配列は、半減期が延長され、エフェクター機能が低減／消失した、下記の配列番号２５１に記載のヒトＩｇＧ１－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号２５１）
配列番号２５１は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換（太字）とを含む。

種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるＦｃドメイン配列は、エフェクター機能が低減／消失し、半減期が延長された、下記の配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を有する、ＩｇＧ１－Ｆｃドメインであり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号２５２）
配列番号２５２は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、融合タンパク質の血中半減期を延長させる置換（太字）とを含む。

リンカー
種々の実施形態において、異種タンパク質はリンカーペプチドおよび／またはヒンジリンカーペプチドによってＩＬ－２バリアントに取り付けられている。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、またはαヘリックス高次構造を示す、５個、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。

ペプチドリンカーは、タンパク質ドメイン間に、共有結合と、構造的および／または空間的な追加の可動性とを与える。当該技術分野においては公知であるが、ペプチドリンカーは、グリシンおよびセリンなどの可動性アミノ酸残基を含む。種々の実施形態において、ペプチドリンカーは１～１００個のアミノ酸を含み得る。種々の実施形態において、スペーサーには、ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号５５）のモチーフを含ませることができる。他の実施形態では、リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号５８）ｎモチーフを含むことができ、そこにおいてｎは１～１０の整数である。他の実施形態では、リンカーには、グリシンおよびセリン以外のアミノ酸を含ませることもできる。別の実施形態では、リンカーには、他のタンパク質モチーフを含ませることができ、例えば、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号５３）などのαヘリックス高次構造の配列が挙げられるが、これに限定はされない。種々の実施形態において、リンカーの長さおよび組成は、発現レベルおよび凝集傾向を含むがこれらに限定はされない、活性または開発適合性を最適化するように調整することができる。別の実施形態では、ペプチドリンカーは、単純な化学結合であってよく、例えば、アミド結合（例えば、ＰＥＧの化学的な結合によるもの）である。

例示的なペプチドリンカーを表５に示す。

ポリヌクレオチド
別の態様において、本開示は、本開示のＩＬ－２、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はＤＮＡ分子であってもＲＮＡ分子であってもよい。ＤＮＡとしては、例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成ＤＮＡ、ＰＣＲで増幅されたＤＮＡ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ＩＬ－２ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成ＤＮＡは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。ＲＮＡは、Ｔ７プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのｍＲＮＡ合成を指示する原核生物発現ベクターと、ＲＮＡポリメラーゼとから得ることができる。ｃＤＮＡは、ＩＬ－２を発現する種々の組織から単離されたｍＲＮＡから調製されたライブラリーから得られる。本開示のＤＮＡ分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、Ｎ末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規ＩＬ－２バリアントを作製するための方法などで使用され得る。

種々の実施形態において、単離された核酸分子は、本明細書に記載のポリヌクレオチドを含み、さらに、本明細書に記載の少なくとも１つの異種タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。種々の実施形態において、上記の核酸分子は、本明細書に記載のリンカーまたはヒンジリンカーをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。

種々の実施形態において、本開示の組換え核酸は、発現コンストラクト内の１または複数の制御ヌクレオチド配列に機能的に連結されていてもよい。制御配列は、当該技術分野において承認されたもので、ＩＬ－２バリアントの発現を指示するように選択される。すなわち、制御配列という用語には、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメントが包含される。例示的な制御配列が、Ｇｏｅｄｄｅｌ；Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、アカデミックプレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州（１９９０）に記載されている。典型的には、上記の１つまたは複数の制御ヌクレオチド配列として、プロモーター配列、リーダー配列またはシグナル配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写終結配列、翻訳開始配列および翻訳終結配列、ならびにエンハンサー配列またはアクチベーター配列を含むことができるが、これらに限定はされない。当該技術分野において公知の構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターが、本開示により企図されている。プロモーターは、天然プロモーターであってもよいし、あるいは、２つ以上のプロモーターエレメントを組み合わせたハイブリッドプロモーターであってもよい。発現コンストラクトは、プラスミドなどの、細胞内またはエピソーム内に存在するものであってもよいし、あるいは、発現コンストラクトを染色体に挿入してもよい。種々の実施形態において、形質転換宿主細胞のセレクションを可能とするために、発現ベクターは選択マーカー遺伝子を含む。選択マーカー遺伝子は当該技術分野において周知であり、使用される宿主細胞によって異なる。

本開示の別の態様において、主題の核酸は、ＩＬ－２バリアントをコードしている、少なくとも１つの制御配列に機能的に連結されたヌクレオチド配列を含む発現ベクター内にある状態で、提供される。用語「発現ベクター」は、ポリヌクレオチド配列からポリペプチドを発現させるための、プラスミド、ファージ、ウイルス、またはベクターを指す。宿主細胞における発現に好適なベクターは容易に利用可能なものであり、ベクターへの核酸分子の挿入は標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて行われる。そのようなベクターには、作動可能なように連結されている場合にＤＮＡ配列の発現を調節する、ＩＬ－２バリアントをコードするＤＮＡ配列を発現させるためにこれらのベクターに用いることができる、種々様々な発現調節配列を含ませることができる。このような有用な発現調節配列としては、例えば、ＳＶ４０の初期プロモーターおよび後期プロモーター、ｔｅｔプロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの前初期プロモーター、ＲＳＶプロモーター、ｌａｃ系、ｔｒｐ系、ＴＡＣ系またはＴＲＣ系、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼによって発現が指示されるＴ７プロモーター、λファージの主要なオペレーター領域およびプロモーター領域、ｆｄコートタンパク質に対する調節領域、３－ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の解糖酵素に対するプロモーター、酸性ホスファターゼ（例えば、ＰｈｏＳ）のプロモーター、酵母α接合因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多角体プロモーター、ならびに、原核細胞もしくは真核細胞またはそれらのウイルスの遺伝子の発現を調節することが知られている他の配列、ならびにこれらの種々の組み合わせ、が挙げられる。発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択および／または発現が所望されるタンパク質の種類などの要因によって異なる場合があることは理解されよう。さらに、ベクターのコピー数、そのコピー数を調節する能力、および当該ベクターにコードされる任意の他のタンパク質（抗生物質マーカーなど）の発現についても、考慮がなされるべきである。ｖＩＬ－２の発現に好適な例示的な発現ベクターとして、ｖＩＬ－２ポリヌクレオチドと、当該技術分野において公知または以下に記載の任意の追加の好適なベクターとを含有するｐＤＳＲａ（参照によって本明細書に援用される、国際公開第９０／１４３６３号に記載）、およびその誘導体がある。

クローニングされた遺伝子またはその一部を、原核細胞もしくは真核細胞（酵母細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞）のいずれか、またはその両方での発現に好適なベクターにライゲーションすることで、本開示の組換え核酸を産生させることが可能となる。組換えＩＬ－２ポリペプチドを産生させるための発現用溶媒は、プラスミドと他のベクターを含む。例えば、好適なベクターとしては、大腸菌などの原核細胞における発現用の、以下の各種プラスミドが挙げられる：ｐＢＲ３２２由来プラスミド、ｐＥＭＢＬ由来プラスミド、ｐＥＸ由来プラスミド、ｐＢＴａｃ由来プラスミド、およびｐＵＣ由来プラスミド。

哺乳類発現ベクターの中には、細菌内のベクターの増殖を促進する原核生物性配列と、真核細胞で発現される１つまたは複数の真核生物性転写単位とを、両方含有するものがある。ｐｃＤＮＡＩ／ａｍｐ由来ベクター、ｐｃＤＮＡＩ／ｎｅｏ由来ベクター、ｐＲｃ／ＣＭＶ由来ベクター、ｐＳＶ２ｇｐｔ由来ベクター、ｐＳＶ２ｎｅｏ由来ベクター、ｐＳＶ２－ｄｈｆｒ由来ベクター、ｐＴｋ２由来ベクター、ｐＲＳＶｎｅｏ由来ベクター、ｐＭＳＧ由来ベクター、ｐＳＶＴ７由来ベクター、ｐｋｏ－ｎｅｏ由来ベクター、およびｐＨｙｇ由来ベクターは、真核細胞のトランスフェクションに好適な哺乳類発現ベクターの例である。これらのベクターのいくつかは、原核細胞および真核細胞の両方における複製および薬剤耐性セレクションを促すための、ｐＢＲ３２２などの細菌性プラスミド由来の配列による改変を受けている。あるいは、真核細胞におけるタンパク質の一過性発現のために、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ－１）、またはエプスタイン・バーウイルス（ｐＨＥＢｏ、ｐＲＥＰ由来、およびｐ２０５）などのウイルスの誘導体を用いることができる。他のウイルス（レトロウイルスを含む）発現系の例は、下記の遺伝子治療送達系の説明に見出すことができる。プラスミドの調製および宿主生物の形質転換で使用される種々の方法は、当該技術分野において周知である。原核細胞および真核細胞の両方に好適な他の発現系、ならびに一般的な組換え法については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、およびＭａｎｉａｔｉｓ（編）（コールド・スプリング・ハーバー研究所出版局、１９８９年）、１６章および１７章を参照されたい。場合によっては、バキュロウイルス発現系を使用して組換えポリペプチドを発現することが望ましいことがある。そのようなバキュロウイルス発現系の例としては、ｐＶＬ由来ベクター（ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、およびｐＶＬ９４１など）、ｐＡｃＵＷ由来ベクター（ｐＡｃＵＷ１など）、およびｐＢｌｕｅＢａｃ由来ベクター（Ｂ－ｇａｌ含有ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩなど）が挙げられる。

種々の実施形態において、主題のＩＬ－２バリアントをＣＨＯ細胞で産生させるためのベクターが設計されることとなり、例えば、Ｐｃｍｖ－Ｓｃｒｉｐｔベクター（ストラタジーン社、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州）、ｐｃＤＮＡ４ベクター（インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州）、およびｐＣＩ－ｎｅｏベクター（プロメガ社、マディソン、ウィスコンシン州）などである。後述するように、主題の遺伝子コンストラクトを用いて、培養液中で増殖された細胞において主題のＩＬ－２バリアントの発現を引き起こし、例えば、タンパク質（融合タンパク質またはバリアントタンパク質を含む）を産生させ、精製を行うことができる。

本開示はまた、１つまたは複数の主題のＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む組換え遺伝子をトランスフェクトされた宿主細胞に関する。宿主細胞は任意の原核細胞または真核細胞であり得る。例えば、本開示のＩＬ－２バリアントは、大腸菌などの細菌細胞で発現されてもよく、昆虫細胞（例えば、バキュロウイルス発現系を使用）で発現されてもよく、酵母で発現されてもよく、あるいは哺乳類細胞で発現されてもよい。他の好適な宿主細胞が当業者に公知である。

これを受けて、本開示はさらに、主題のＩＬ－２バリアントを生産する方法に関する。例えば、ＩＬ－２バリアントをコードする発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞を適切な条件下で培養することにより、ＩＬ－２バリアントを発現させることができる。ＩＬ－２バリアントは、分泌後、ＩＬ－２バリアントを含有する細胞および培地の混合物から単離することができる。あるいは、ＩＬ－２バリアントを細胞質または膜画分に保持させ、細胞を回収、溶解し、上記タンパク質を単離してもよい。細胞培養液には宿主細胞、培地、および他の副生成物が含まれる。細胞培養に好適な培地は当該技術分野において周知のものである。

本開示のポリペプチドおよびタンパク質は、当業者に周知のタンパク質精製法に従って精製することができる。これらの方法は、あるレベルでの、タンパク質性画分と非タンパク質性画分の粗分画を含む。ペプチドポリペプチドを他のタンパク質から分離した後、目的のペプチドまたはポリペプチドをクロマトグラフ法および電気泳動法によりさらに精製することで、部分的または完全な精製（すなわち均一になるまでの精製）を達成することができる。「単離されたポリペプチド」または「精製されたポリペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドがその天然で入手可能な状態に対し任意の程度精製されている、他の成分から単離可能な組成物を指すことが意図されている。精製されたポリペプチドとは、そのため、それを天然に生じ得る環境から分離されたポリペプチドも指す。一般に、「精製された」とは、分画を受けて種々の他成分を除去された、発現されたその生物活性を実質的に保持している、ポリペプチド組成物を指す。用語「実質的に精製された」が用いられている場合、この呼称は、ポリペプチドまたはペプチドが組成物の主成分を形成している、例えば、組成物中のタンパク質の約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上を構成している、ペプチド組成物またはポリペプチド組成物を指す。

精製に用いるのに好適な種々の方法は、当業者に周知なものである。これらの方法としては、例えば、硫酸アンモニウム、ＰＥＧ、抗体（免疫沈降）などを用いた沈降、または熱変性による沈降の後に、遠心分離；アフィニティークロマトグラフィー（プロテインＡカラム）、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー；等電点電気泳動；ゲル電気泳動；これらの方法の組み合わせ、を行うことが挙げられる。当該技術分野では周知のことであるが、種々の精製工程を実行する順番は変更しても、あるいは、ある特定の工程を省いても、尚も、実質的に精製されたポリペプチドを調製するのに好適な方法となり得ると考えられる。

医薬組成物
別の態様において、別の態様において、本開示は、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、マック出版社、１９９０年を参照）。薬剤的に許容できる担体は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、生体内での放出速度、および生体内でのクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体としては、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など）；増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（マンニトールまたはグリシンなど）、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）；単糖類；二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；着色剤；着香剤および希釈剤（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成性対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定化剤（スクロースまたはソルビトール）；等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（ハロゲン化アルカリ金属（好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）、マンニトール、ソルビトールなど）；送達担体（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ）；賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）；医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、および／または補助剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）が挙げられるが、これらに限定はされない。

医薬組成物中の主要な溶媒または担体は、本質的に水性であっても非水性であってもよい。例えば、好適な溶媒または担体は、注射用蒸留水であってもよく、生理的食塩水であってもよく、人工脳脊髄液であってもよく、非経口投与用の組成物に通常含まれる他の物質を添加することができる。さらなる例示的な溶媒として、血清アルブミンを混合した中性緩衝生理食塩水または生理食塩水がある。他の例示的な医薬組成物は、約ｐＨ７．０～８．５のトリス緩衝液、または約ｐＨ４．０～５．５の酢酸緩衝溶液を含み、当該緩衝液にはソルビトールまたはその好適な代替物をさらに含ませてもよい。本開示の１つの実施形態において、所望の純度を有する選択された組成物を任意選択の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記）と混合することによって、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、保存用に、組成物を調製してもよい。さらに、治療用組成物は、スクロースなどの適切な医薬品添加物を用いて、凍結乾燥物として製剤化してもよい。最適な医薬組成物は、意図された投与経路、送達様式、および目的の用量などに基づいて当業者によって決定される。

非経口投与が企図される場合、治療用医薬組成物は、薬剤的に許容できる溶媒中に所望のＩＬ－２ポリペプチドまたはＩＬ－２ポリペプチド融合タンパク質を含む、発熱物質を含まない非経口投与において許容される水溶液の形態であり得る。特に好適な非経口注射用溶媒は滅菌蒸留水であり、滅菌蒸留水中では、ポリペプチドは適切に保存された無菌の等張液として製剤化される。種々の実施形態において、注射投与に好適な医薬製剤が、水溶液中で製剤化され得るが、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩水などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤化されることが好ましい。水性の注射用懸濁液には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、当該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有させてもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製してもよい。任意選択で、懸濁液には、好適な安定剤、すなわち、化合物の溶解性を増加させることで高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有させてもよい。

種々の実施形態において、治療用医薬組成物は、コロイド分散系を用いた標的化送達用に製剤化され得る。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに、水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む脂質をベースとした系が挙げられる。リポソーム生成で有用な脂質の例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチジル化合物、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシドが挙げられる。例示的なリン脂質としては、卵黄ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、およびジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームのターゲティングは、例えば、臓器特異性、細胞特異性、および細胞小器官特異性に基づいても可能であり、当該技術分野において公知である。

種々の実施形態において、医薬組成物の経口投与が企図される。この様式で投与される医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤などの固体剤形の調剤で通例使用される担体を含ませて製剤化することもできるし、含ませずに製剤化することもできる。経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、粒剤など）では、１つまたは複数の本開示の治療用化合物を、１つまたは複数の薬剤的に許容できる担体と混合してよく、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または下記のうち任意のものである：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加物を用いた、軟ゼラチンカプセル中および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物を使用してもよい。経口投与用の液体剤形としては、薬剤的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形には、当該技術分野において一般に使用される不活性な賦形剤を含有させてもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などである。不活性な賦形剤に加えて、経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などの補助剤を含ませることができる。

種々の実施形態において、医薬組成物の皮膚または粘膜への局所投与が企図される。局所製剤には、皮膚浸透促進剤または角質層浸透促進剤として有効であると知られている各種薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含ませてもよい。これらの例としては、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、およびアゾン（ａｚｏｎｅ）がある。製剤を美容上許容できるものにするために、追加の薬剤をさらに含ませてもよい。これらの例としては、脂肪、ろう、油、色素、香料、保存剤、安定剤、および界面活性剤がある。当該技術分野において公知のものなどの、角質溶解薬を含ませてもよい。例としてはサリチル酸および硫黄がある。局所的投与用または経皮投与用の剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容できる担体と、必要な場合、任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してよい。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、およびゲル剤には、本開示の主題の化合物（例えばＩＬ－２バリアント）の他に、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの医薬品添加物、またはこれらの混合物を含有させてもよい。

本明細書における使用が企図されるさらなる医薬組成物としては、持続送達製剤または送達制御製剤において、ポリペプチドを含む製剤が挙げられる。リポソーム担体、生体内分解性の微小粒子または多孔質ビーズ、およびデポ剤などの、種々の他の持続送達手段または制御送達手段を製剤化するための方法も当業者に公知である。

治療目的で採用される医薬組成物の有効量は、例えば治療の内容および目的に応じることになる。したがって、治療のための適切な投与量レベルは、部分的には、送達される分子、ポリペプチドが使用される適応症、投与の経路、および患者の体の大きさ（体重、体表面または臓器のサイズ）ならびに状態（年齢および一般的健康状態）に応じて変わることを当業者であれば理解するであろう。このため、臨床医は、最適な治療効果を得るために、用量設定と、投与経路の変更を行うことができる。典型的な用量は、上記の要因に応じて、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲を取り得る。好ましくは、ポリペプチド組成物を静脈内に注射または投与してもよい。持効性の医薬組成物を、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３日～４日毎、毎週、または隔週に投与してもよい。投与頻度は、使用される製剤でのポリペプチドの薬物動態パラメーターに依存することとなる。典型的には、組成物は、所望の効果を達成する用量に達するまで投与される。したがって、組成物は、単回投与として投与されてもよいし、あるいは長期に亘る複数回投与（投与当たり同じまたは異なる濃度）として投与されてもよいし、あるいは持続点滴として投与されてもよい。適切な用量のさらなる改善が定期的に行われる。適切な用量反応データを用いて、適切な投与量を確認してもよい。

医薬組成物の投与の経路は、既知の方法に合わせ、例えば、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内経路、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、または腹腔内または腫瘍内による注射によってである。また、鼻腔内、経腸、局所、舌下、尿道、膣、または直腸の手段、徐放システム、または埋込デバイスである。所望により、組成物は、ボーラス投与で投与してもよいし、点滴で持続的に投与してもよいし、あるいは、埋込デバイスにより投与してもよい。代替または追加として、組成物は、目的分子が吸着または封入されている膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって、局所的に投与してもよい。埋込デバイスが使用される場合、デバイスは任意の好適な組織または臓器に埋め込むことができ、目的分子の送達は、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介してもよい。

治療用途
本開示は、対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の治療有効量（単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか）を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明に係る自己免疫疾患は、個体それ自身の組織から生じた、個体それ自身の組織に対する疾患または障害、またはその共分離（ｃｏ－ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）もしくは発現（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）、またはそれから生じる状態である。種々の実施形態において、自己免疫疾患としては、関節炎（関節リウマチ、反応性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、脳脊髄炎、ブドウ膜炎、重症筋無力症、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、アジソン病、セリアック病、慢性疲労症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性脱毛症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群、川崎病、甲状腺機能亢進症／グレーブス病、甲状腺機能低下症／橋本病、子宮内膜症、強皮症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー病（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、糸球体腎炎、再生不良性貧血（頻回輸血再生不良性貧血患者を含む）、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、第ＶＩＩＩ因子阻害剤症候群（Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎およびリウマチ熱、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性水疱性類天疱瘡、パーキンソン病、サルコイドーシス、白斑、原発性胆汁性肝硬変、ならびに自己免疫性心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の治療有効量（単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか）を前記対象に投与することを含む方法を提供する。「炎症性疾患」には、急性または様々な炎症に関連するすべての疾患が含まれる。急性炎症は、有害な刺激に対する生体の初期反応であり、血漿や白血球（例えば顆粒球など）の血液から傷害組織への移動が増加することによって生じる。数多くの生化学的事象が、局所の血管系、免疫系、損傷組織内の様々な細胞を巻き込みながら、炎症反応を伝播し、成熟させる。長引く炎症は様々な炎症と呼ばれ、炎症の部位に存在する細胞の種類が徐々に変化し、炎症プロセスによる組織の破壊と治癒が同時に起こることを特徴とする。別の態様において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、治療対象の炎症性疾患としては、クローン病、大腸炎、皮膚炎、乾癬、憩室炎、肝炎、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群および分類不能大腸炎多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、関節炎、関節リウマチ、喘息、ならびにアテローム性動脈硬化および脈管炎などの種々の心血管疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ、糖尿病、痛風、クリオピリン関連周期性症候群、および慢性閉塞性肺障害からなる群から選択される。

別の態様において、本開示は、対象における臓器移植または関連の移植片対宿主病に対する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、移植は、心臓の臓器移植、腎臓の臓器移植、肝臓の臓器移植、肺の臓器移植、膵臓の臓器移植、腸の臓器移植、および胸腺の臓器移植から選択されるか、または、骨の組織移植、腱の組織移植、角膜の組織移植、皮膚の組織移植、心臓弁の組織移植、神経の組織移植、および静脈の組織移植から選択される。本明細書で使用される場合、「移植片対宿主病」または「ＧＶＨＤ」という用語は、ＧＶＨに起因する宿主細胞および組織に対する移植（移植片）細胞の影響から生じる急性および慢性を含む状態を指す。言い換えれば、移植片内に注入されたドナーの免疫細胞または幹細胞から発生したドナーの免疫細胞は、患者（宿主）の細胞を異物とみなし、免疫反応を用いてそれらに敵対し得る。急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）とは、具体的には、同種骨髄移植や血液細胞移植を受けた患者においてドナーの免疫細胞によって引き起こされる障害である。最も冒されやすい組織は、皮膚腸管および肝臓である。重症の場合では、ＧＶＨＤは皮膚の水ぶくれまたは過度の下痢および衰弱を引き起こし得る。プレドニゾンおよび／または他の免疫抑制剤が、急性移植片対宿主病の治療に使用される。

別の態様において、本開示は、対象におけるがん細胞を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の治療有効量（単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか）を前記対象に投与することを含み、そのような投与ががん細胞の成長および／または増殖を阻害する方法を提供する。具体的には、本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質は、がんとして特徴付けられる障害を治療するのに有用である。そのような障害としては、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移などの固体腫瘍、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。乳がんの例としては、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および小葉がんが挙げられるが、これらに限定されない。呼吸器系のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。脳腫瘍の例としては、脳幹および下垂体グリオーマ、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。男性の生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび精巣がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。女性の生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん、および外陰がん、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。消化管の腫瘍としては、肛門がん、結腸がん、大腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。尿路の腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がんおよび尿道がんが挙げられるが、これらに限定されない。眼のがんとしては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。肝がんの例としては、肝細胞がん（線維層板バリアントを伴うまたは伴わない肝細胞がん）、胆管がん（肝内胆管がん）、および混合肝細胞胆管がんが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚がんとしては、扁平上皮がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。頭頸部がんとしては、上咽頭がん、ならびに口唇および口腔がんが挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、様々なリンパ球性白血病、様々な骨髄性白血病、および毛状細胞性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。種々の実施形態において、がんは、アクチビンＡ、ミオスタチン、ＴＧＦ－βおよびＧＤＦ１５などのＴＧＦ－βファミリーメンバーの高発現をもつがん、例えば、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がんおよび頭頸部がんであることになる。

治療有効量」または「治療有効用量」とは、治療予定の障害の１または複数の症状をある程度軽減する、投与予定の治療薬の量を指す。

治療有効投与量は、最初に細胞培養アッセイからＥＣ_５０を決定することによって推定することができる。次いで、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されたＥＣ_５０を含む循環血漿中濃度範囲を達成するように投与量を決めることができる。そのような情報を用いることで、ヒトで有用な用量をより正確に求めることができる。血漿中のレベルは、例えばＨＰＬＣによって測定することができる。正確な組成、投与の経路および投与量は、対象の状態を考慮して、個々の医師よって選択され得る。

投与計画は最適な所望の反応（例えば、治療的反応または予防的反応）が得られるように調整できる。例えば、単回ボーラス投与が行われ、何回かの分割量（複数回投与量または反復投与量または維持投与量）が長期に亘って投与され、治療状況の必要性に比例して用量が増減され得る。投与のしやすさと投与量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書で使用される場合、治療される哺乳類対象に対する統一された用量として適した物理的に分離している単位を指し、それぞれの単位は必要な医薬担体と併せて目的の治療効果を生むと計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投薬単位形態の規格は、主に、抗体の独自の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果によって決定される。

すなわち、当業者には理解されることであるが、本明細書に提供される開示に基づいて、用量および投与計画は当該治療分野で周知の方法に従って調整される。すなわち、最大耐量を容易に確立でき、検出可能な治療効果を対象に与える有効量も決定でき、同様に、検出可能な治療効果を対象に与えるようにそれぞれの薬剤を投与するための時間的要件も決定できる。よって、本明細書にはある特定の用量および投与計画が例示されているが、これらの例は、本開示を実施する際に対象に与えられ得る用量および投与計画を何ら限定するものではない。

なお、用量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり、単回用量または反復用量を含み得る。さらには、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも、理解されたい。さらに、本開示の組成物を用いた投与計画は、疾患の種類、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の抗体を含む様々な要因に基づかせてもよい。すなわち、投与計画は多様であり得るが、標準的な方法を用いてルーチンに決定できる。例えば、用量は薬物動態パラメーターまたは薬力学的パラメーターに基づいて調整され得るが、これらのパラメーターとしては、毒性作用および／または実験室値などの臨床的効果が含まれ得る。すなわち、本開示は、当業者によって求められる、対象者内用量漸増を包含する。適切な用量および投与計画の決定は、関連技術分野で周知であり、本明細書で開示された教示が提供されれば当業者に達成されることは理解される。

治療有効量または予防有効量の本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の、例示的、非限定的な一日投与量の範囲は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．００１～９０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～８０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～７０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～６０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１ｍｇ／ｋｇ、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１～５ｍｇ／ｋｇ、０．１～４ｍｇ／ｋｇ、０．１～３ｍｇ／ｋｇ、０．１～２ｍｇ／ｋｇ、０．１～１ｍｇ／ｋｇ、１～５０ｍｇ／ｋｇ、１～４０ｍｇ／ｋｇ、１～３０ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、１～５ｍｇ／ｋｇ、１～４ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１～１ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。なお、投与量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり得る。さらには、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも理解されたい。

本開示の医薬組成物の毒性および治療指数は、ＬＤ_５０（集団の５０％に対し致死的な用量）やＥＤ_５０（集団の５０％に治療効果のある用量）などを求めるための、細胞培養液または実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。中毒量と治療有効量との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が一般的に好ましい。

ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質医薬組成物の投与の投与頻度は、治療法および治療される特定の疾患の性質に応じたものとなる。対象は、毎週２回、毎週または毎月などの一定間隔を置いて、目的の治療結果が達成されるまで治療できる。例示的な投与頻度として、中断なしに毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、毎週１回を２週間、その後月１回、毎週１回を３週間、その後月１回、月１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、もしくは６か月毎に１回、または年１回が挙げられるが、これらに限定はされない。

併用療法
本明細書で使用される場合、本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と１つまたは複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「～と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する：治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与；ならびに、治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および／または異なる時間に同時、連続的、および／または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る連続投与。

別の態様において、本開示は、対象における自己免疫疾患を治療するための方法において、自己免疫疾患を治療することが可能な第二の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。種々の実施形態において、第二の治療薬は、コルチコステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、ラパマイシン、タクロリムスなどの免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、ＴＮＦ－αブロッカーまたはアンタゴニストなどの生物学的製剤、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）（例えば他のリンパ球表面マーカー（例えばＣＤ４０、α－４インテグリン）またはサイトカインに対する抗体）他の融合タンパク質（例えばＣＴＬＡ－４－Ｉｇ（オレンシア．ＲＴＭ．）、ＴＮＦＲ－Ｉｇ（エンブレル（登録商標）））、エンブレル（登録商標）や、レミケード（登録商標）、シムジア（登録商標）、ヒュミラ（登録商標）などのＴＮＦα遮断薬、シクロホスファミド（ＣＴＸ）（すなわちエンドキサン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ネオサー（登録商標）、プロシトックス（登録商標）、ＲＥＶＩＭＭＵＮＥ（登録商標））、メトトレキサート（ＭＴＸ）（すなわちリウマトレックス（登録商標）、トレクソール（登録商標））、ベリムマブ（すなわちベンリスタ（登録商標））、または他の免疫抑制剤（例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６様化合物、ラパマイシン化合物、もしくはステロイド）、抗増殖剤、細胞傷害剤、または免疫抑制を助ける可能性のある他の化合物、または炎症性サイトカインを標的とする他の生物学的製剤、非ステロイド性抗炎症薬／Ｃｏｘ－２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサゾプリイン、金塩、エタネルセプト、インフィキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、バシリキシマブ、アタシセプト、リツキシマブ、サイトクサン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、アナキンラおよび／または他の生物学的製剤および／または静注免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）からなる群より選択される。そのような既知の治療薬の非限定的な例としては、ＩＦＮ－β－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、アボネックス（登録商標）およびＣＩＮＮＯＶＥＸ（登録商標））ならびにＩＦＮ－β－１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、ＥＸＴＡＶＩＡ（登録商標）、ベタフェロン（登録商標）、ＺＩＦＥＲＯＮ（登録商標））などのインターフェロン；ポリペプチドである酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））；ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））；細胞傷害性薬剤であるミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））が挙げられる。

別の態様において、本開示は、対照における炎症性疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を、Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２、ならびに／または限定されないが、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２１、およびＭＭＰを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の分化を阻害することまたは減少させること；Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２、ならびに／または限定されないが、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２１、およびＭＭＰを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の活性を阻害することまたは減少させること；Ｔｈ１および／またはＴｈ１７経路を阻害することまたは減少させること；Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２、ならびに／または限定されないが、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２１、およびＭＭＰを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞によるサイトカイン産生および／または分泌を阻害することまたは減少させること；Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２、ならびに／または限定されないが、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２１、およびＭＭＰを含む炎症性分子を分泌する、もしくは他の細胞に分泌させる他の細胞の増殖を阻害することまたは減少させることができる第二の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。種々の実施形態において、第二の治療薬は、限定されないが、オキシカムス、例えばピロキシカムや、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムサリチル酸塩、例えばアスピリンや、ジサルシド、ベノリレート、トリル酸塩、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサルなど；酢酸誘導体、例えばジクロフェナックや、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソクセパック、フロフェナック、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンティアザック、ゾメピラク、クラムダナック、オキセピナック、フェルブマック、ケトロラクなど；フェナメート、例えばメフェナムや、メクロフェナム、フルフェナム、ニフルム、トルフェナムなど；プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェンや、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブーフェン、インドプロップフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ティアプロフェニックなど；ピラゾール、例えばフェニルブタゾンや、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾンなどを含む非ステロイド性抗炎症剤である。これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物も採用することができる。種々の実施形態において、第二の治療薬は、限定されないが、ヒドロコルチゾンや、ヒドロキシルトリアムシノロン、α－メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デソキシメサゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコトロンバレレート、フルアドレノロン、フルクロロンアセトニド、フルードロコルチゾン、ピバル酸フルメサゾン、フィオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチン酪酸エステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルラントレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドクソン、フルセトニド、フルードロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロン、フルードロコルチゾン、ジフルロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステル類のバランス、クロロプレドニゾン、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロライド、フルニソライド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルフレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレレート、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロン、それらの混合物などのコルチコステロイドを含むステロイド系抗炎症薬である。

別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法であって、免疫療法、細胞障害性化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植を包含するがこれらに限定はされない第二の治療法と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。例えば、そのような方法は、予防的に、がんの予防、外科手術後のがんの再発および転移の予防で、他の従来のがん治療法の補助療法として、用いることができる。本開示が認めるところによれば、本明細書に記載の併用法の使用を通じて、従来のがん治療法（例えば、化学療法、放射線療法、光線療法、免疫療法、および外科手術）の有効性を増強することができる。

幅広い従来化合物が抗悪性腫瘍活性を有することが示されている。これらの化合物は、固形腫瘍を退縮させる、転移とさらなる成長を抑制する、または、白血病性もしくは骨髄の悪性腫瘍における悪性Ｔ細胞の数を減少させる、化学療法における医薬品として使用されている。化学療法は様々な種類の悪性腫瘍の治療で有効であったが、多くの抗悪性腫瘍化合物は望ましくない副作用を誘導する。２種以上の異なる治療を組み合わせた場合、それらの治療が、相乗的に働いて、各治療の用量の削減を可能とすることにより、より高用量で各化合物が発現する有害な副作用が低減される場合があることが示されている。他の例では、治療に対して抵抗性の悪性腫瘍は、２種以上の異なる治療の併用療法に対して反応する場合がある。

種々の実施形態において、化学療法剤などの第二の抗がん剤が患者に投与されることとなる。例示的な化学療法剤の一覧には、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、ベンダムスチン、シタラビン（ＣＡ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン（５－ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ペントスタチン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、プララトレキサート、ミトキサントロン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、フルダラビン（ｆｌｕｒａｄａｂｉｎｅ）、イホスファミド、ヒドロキシ尿素、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）など）、および／または、アントラサイクリン系抗生物質、ならびに、限定はされないが、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、またはＦＯＬＦＯＸなどの薬剤の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、そのような化学療法剤の投与量としては、おおよそ、１０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２１０ｍｇ／ｍ^２、２２０ｍｇ／ｍ^２、２３０ｍｇ／ｍ^２、２４０ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、２６０ｍｇ／ｍ^２、および３００ｍｇ／ｍ^２のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

種々の実施形態において、本開示の併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することをさらに含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、ＣＤ４０、Ｓｉｇｌｅｃ８、Ｓｉｇｌｅｃ９、Ｓｉｇｌｅｃ１５、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）を用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞、またはｉＰＳ誘導Ｔ細胞またはｉＰＳ誘導ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いた治療；ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞またはｉＰＳ－誘導ＮＫ細胞、またはｉＰＳ－誘導ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニック）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作用剤ＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず；上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、ＩＬ－２バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。

種々の実施形態において、併用療法は、同じ医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれかで、ＩＬ－２バリアントおよび第２の薬剤組成物を同時に投与することを含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物は連続して投与され、すなわち、ＩＬ－２バリアント組成物は、第２の薬剤組成物の投与の前または後に投与される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与は同時であり、すなわち、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与期間は互いに重なっている。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与は、同時ではない。例えば、種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物の投与は、第２の薬剤組成物が投与される前に終了される。種々の実施形態において、第２の薬剤組成物の投与は、ＩＬ－２バリアント組成物が投与される前に終了される。

以下の実施例は、本開示をより完全に例示するために提供されており、本開示の範囲を限定するものとは解釈されない。

実施例１
Ｔｒｅｇ細胞を選択的に標的とするＩＬ－２バリアントの設計
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒβおよび／またはγｃ受容体サブユニットに対するＩＬ－２の親和性を弱める１つまたは複数の突然変異を対象とする。ＩＬ－２Ｒβγ相互作用が弱まった状況では、ＩＬ－２Ｒα発現によって与えられるＴｒｅｇのＩＬ－２感受性の増強は、この細胞サブセットに明らかな増殖優位性をもたらし得る。結果として、これらの変異体は、自己免疫疾患および炎症性疾患におけるＴｒｅｇ促進物質として機能する可能性がある。

バリアントは、蛋白質立体構造データバンク（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）（ＰＤＢコード２Ｂ５Ｉ）に報告されているヒトＩＬ－２の構造に基づいてコンピューターで設計した。ＩＬ－２Ｒβまたはγｃ受容体サブユニットと直接接触する界面またはその近くにある残基に１～３つの変異（保存的および非保存的アミノ酸置換を導入）を含むバリアントのパネルを設計した。例えば、Ｄ２０は、ＩＬ－２Ｒβ界面の受容体サブユニット側鎖への水素結合の広範なネットワークに関与している。同様に、Ｎ８８はＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒβ相互作用のエネルギーの高いホットスポットであり、受容体鎖との重要な水素結合に関与している。Ｑ１２６はγｃ相互作用に不可欠であり、同様にＱ２２はγｃ界面にある。本発明の発明者らは、上記の部位または隣接する残基での変異が、ＩＬ－２中間親和性受容体であるＩＬ－２Ｒβγと相互作用するその能力に欠陥を生じさせる可能性があると仮定した。

興味深いことに、細菌性毒素の成分に似ている、提案された「^１９ＬＤＬ」モチーフ（Ｂａｌｕｎａ Ｒ、Ｒｉｚｏら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、１９９９年；９６：３９５７－６２）は、ＩＬ－２Ｒβ接触面と部分的に一致する。この「毒性モチーフ」は、ＩＬ－２の直接的な血管毒性の原因の一部である。結果として、重要な毒性モチーフ残基Ｄ２０の置換、または隣接残基Ｌ１９およびＬ２１を非脂肪族残基で置換するために導入された変異は、毒性モチーフを取り除く、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを著しく低減することも予想された。

本発明では、以下の１～３つのアミノ酸置換（Ｄ２０Ｔ、Ｄ２０Ｅ、Ｄ２０Ｎ、Ｄ２０Ｑ、Ｄ２０Ｓ、Ｄ２０Ｙ、Ｄ２０Ｉ、Ｌ１９Ｙ、Ｌ１９Ｎ、Ｌ１９Ｒ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｈ、Ｌ１９Ｄ、Ｌ１９Ｐ、Ｌ１９Ｓ、Ｌ２１Ｓ、Ｌ２１Ｎ、Ｌ２１Ｒ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｇ、Ｎ８８Ｉ、Ｎ８８Ｑ、Ｎ８８Ｅ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｍ、Ｑ１２６Ｅ、Ｑ１２６Ｌ、Ｑ１２６Ｎ、Ｑ１２６Ｄ、Ｑ１２６Ｍ、Ｑ１２６Ｋ、Ｑ１２６Ｈ、Ｑ１２６Ｙ、Ｑ１２６Ｒ、Ｑ１２６Ｓ、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２５Ｅ、Ｓ１２５Ｋ、Ｓ１２５Ｈ、Ｓ１２５Ｗ、Ｓ１２５Ｉ、Ｑ２２Ｎ、Ｑ２２Ｈ、Ｑ２２Ｋ、Ｑ２２Ｙ、Ｑ２２Ｉ、Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｇ、Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｒ、Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ、Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｉ、Ｄ２０Ｔ／Ｑ１２６Ｅ、Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ／Ｑ１２６Ｅ、Ｄ２０Ｔ／Ｑ１２６Ｌ、Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ／Ｑ１２６Ｌ、Ｌ１９Ｎ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｒ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｑ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｓ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｈ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｙ、Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｅ、Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｋ、Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｈ、Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｗ、Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｉ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｎ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｈ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｋ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｙ、Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｉ、Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ、Ｌ１９Ｄ／Ｓ１２５Ｉ、Ｄ２０Ｅ／Ｓ２５Ｉ、Ｄ２０Ｔ／Ｓ１２５Ｉ、およびＬ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｑ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｑ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｑ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋ、Ｄ２０Ｔ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｒ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋ、Ｌ１９Ｄ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｄ２０Ｅ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｄ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｄ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｈ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｎ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｒ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｓ、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６ＴおよびＬ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅにくわえて、様々なＮ末端の欠失（配列番号２８８～２９１）をもつＩＬ－２バリアントのパネル（配列番号４～４３、１１３～１５１、２０８～２１２、２７５～２９２）を、「ＧＧＧＳＧＧＧＳ」リンカー（配列番号５５）を介したＦｃホモ二量体へのＣ末端融合体として発現させた。さらに、Ｄ２０Ｉ、Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｇ、Ｄ２０Ｅ、またはＬ１９Ｎアミノ酸置換をもつＩＬ－２バリアントを、剛直な「ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ」リンカー（配列番号５３）を介したＦｃホモ二量体へのＮ末端融合体として発現させた。まとめると、これらのＩＬ－２バリアントＦｃ融合構築物の配列は、配列番号７３～１１２、１５２～１９４、２１３～２１９、２９９～３０５でリストに列挙されている。同じＦｃ融合形式（Ｃ末端とＮ末端の両方）の野生型ＩＬ－２を含む構築物も作製した（配列番号７１および７２）。

上記のＩＬ－２バリアントＦｃ融合分子のすべては、ＩＬ－２Ｒαを高度に発現する細胞に増殖優位性をもたらすように設計され、ＣＤ４＋従来型Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む他のリンパ球増殖よりもＴｒｅｇ細胞が優先されることにつながる。さらに、１９、２０、または２１位での変異は、血管毒性の原因となる毒性モチーフを取り除くと予想され、その結果、得られる分子は、Ｔｒｅｇ活性化の選択性の向上および内皮細胞の損傷の軽減を含む２つの有益な特性を有し得る。それでもなお、最適な変異または変異の組み合わせは、Ｔｒｅｇサブセットの選択的ターゲティングのウィンドウを最大化しつつ、十分に高い効力を維持するために障害のレベルを調整するために非常に重要である。

実施例２
効果的なＴ細胞およびＮＫ細胞に対する選択性を向上させるＩＬ－２構築物の設計
本発明の別の態様は、がん治療のために、野生型ＩＬ－２と比べて、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞よりもＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒαではない）を発現する細胞に対するＩＬ－２の選択性を向上させることである。１つのアプローチは、ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させて、Ｔｒｅｇ細胞の刺激を減少させることである。ＩＬ－２Ｒαと相互作用するアミノ酸Ｒ３８、Ｆ４２、およびＰ６５を変異させてＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させた。さらに、ＩＬ－２バリアントがＩＬ－２Ｒα＋肺内皮細胞への結合を損なうことにより、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを著しく減少させることが予想される。表４Ｆに列挙されているアミノ酸置換をもつＩＬ－２バリアント（配列番号２２０～２３４、および２９３～２９９）を、「ＧＧＧＳＧＧＧＳ」リンカー（配列番号５５）介したＦｃホモ二量体へのＣ末端融合体（配列番号２３５～２４９）として発現させた。

あるいは、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞よりもＩＬ－２Ｒβγを発現する細胞に対する選択性が向上した構築物は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα複合Ｆｃ融合体を作ることによって実現することができる。選択性が向上した根拠は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα複合体融合体が、細胞に結合しているＩＬ－２Ｒαへの結合を必要とせずに、高親和性複合体を形成できるであろうということである。ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒαの複合体化は、共有結合でも非共有結合でもよい。共有結合複合体化の場合、ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉ（配列番号６８）を、Ｆｃポリペプチド（配列番号４５）とＩＬ－２（配列番号３）の両方の間に柔軟なリンカー（配列番号４５）によって融合させた。ＩＬ－２は、Ｎ末端（配列番号６９）またはＣ末端（配列番号７０）のいずれであってもよい。非共有結合複合体化は、ＩＬ－２をＨｏｌｅ－Ｆｃ鎖（配列番号４７）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合させ、ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉをＫｎｏｂ－Ｆｃ鎖（配列番号４６）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合させることによって達成された。得られた２つのポリペプチド（Ｃ末端融合のための配列番号１９６および１９７）を共発現させると、ＩＬ－２が反対側の鎖上のＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉと非共有結合で複合体化したヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質（Ｐ－０４８２）が得られる。

実施例３
ＩＬ－２ Ｆｃ融合体コンストラクトの構築と作製
すべての遺伝子には、哺乳類細胞における発現用のコドン最適化を行い、合成して、レシピエント哺乳類発現ベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）にサブクローニングした。ＣＭＶプロモーターによってタンパク質発現が駆動され、ＣＤＳの３’末端には合成ＳＶ４０ポリＡシグナル配列が存在している。分泌のための適切なシグナル伝達およびプロセシングを確実にするために、リーダー配列が構築物のＮ末端に設計されている。

ポリエチレンイミン（ＰＥＩ、分子量２５，０００、直鎖、ポリサイエンス社（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ））を用いて、浮遊液中で増殖中のＨＥＫ２９３－Ｆ細胞を上記哺乳類発現ベクターでコトランスフェクトすることにより、コンストラクトを産生させた。２種以上の発現ベクターが存在していた場合、ベクターを１：１の比でトランスフェクトした。トランスフェクションにおいては、ＨＥＫ２９３細胞は無血清ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ））中で培養した。１０００ｍｌの振盪フラスコ（ワーキングボリューム３３０ｍＬ）内で産生させる場合、トランスフェクションの２４時間前に、ＨＥＫ２９３細胞を０．８×１０^６細胞／ｍｌの密度で播種した。総量３３０μｇのＤＮＡ発現ベクターを、１６．７ｍｌのＯｐｔｉ－ｍｅｍ培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）と混合した。１６．７ｍｌのＯｐｔｉ－ｍｅｍ培地で希釈した０．３３ｍｇのＰＥＩを添加した後、その混合物を１５秒間ボルテックスし、次いで室温で１０分間インキュベートした。その後、このＤＮＡ／ＰＥＩ液を上記細胞に添加し、８％ＣＯ２の恒温器内で３７℃にてインキュベートした。４日目に、酪酸ナトリウム（ミリポアシグマ社）を２ｍｇ／Ｌの最終濃度で細胞に添加してタンパク質発現の維持を補助した。６日間の培養後、上清を収集し、２２００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により精製を行った。この液を滅菌ろ過（０．２２μｍフィルター、コーニング社）した。プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを用いて、細胞培養上清から分泌タンパク質を精製した。

あるいは、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で製造者の指示に従ってコンストラクトを作製した。

アフィニティークロマトグラフィーでは、各上清を２５ｍｌリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で平衡化したＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅカラム（ＣＶ＝５ｍＬ、ＧＥヘルスケア社）にのせた。未結合タンパク質を５カラム容量のＰＢＳ、ｐＨ７．２で洗浄して除去し、標的タンパク質を２５ｍＭクエン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ３．２で溶出させた。タンパク質溶液を、３％の１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ１０．２を加えることによって中和した。イオン交換クロマトグラフィーまたはミックスモードクロマトグラフィー（ＣａｐｔｏＭＭＣ（ＧＥヘルスケア社）、セラミックヒドロキシアパタイトまたはセラミックフルオロアパタイト（バイオ・ラッド社）を含むがこれに限定されない）も必要に応じて利用して、プロテインＡ材料をポリッシュした。アミコン（登録商標）ウルトラ－１５コンセントレーター１０ＫＤａ ＮＭＷＣ（メルクミリポア社）で標的タンパク質を濃縮した。

精製したコンストラクトの純度および分子量は、還元剤を用いたまたはその非存在下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびクーマシー（インペリアル^Ｒステイン（Ｉｍｐｅｒｉａｌ^Ｒ Ｓｔａｉｎ））による染色で分析した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｐｒｅ－Ｃａｓｔゲルシステム（４～１２％または８～１６％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を製造者の指示に従って使用した。精製タンパク質サンプルのタンパク質濃度は、２８０ｎｍでのＵＶ吸光度（Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を測定し、アミノ酸配列に基づいて計算したモル吸光係数で割ることによって求めた。コンストラクトの凝集体含有量は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで分析した。試料は、２５℃で１５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０を移動相とするＡｄｖａｎｃｅＢｉｏサイズ排除カラム（３００Å、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ、ＬＣカラム、アジレント社（Ａｇｉｌｅｎｔ））に注入した。

ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の発現プロファイルと凝集傾向は、異なる変異部位をもつコンストラクト間、または同じ変異部位を共有しているが異なる残基置換をもつ変異体間で著しく異なることは注目に値する。

実施例４
ＩＬ－２における単一アミノ酸置換は融合化合物の開発適合性の普遍的な向上をもたらす
所望の生物学的特性をもつバリアントタンパク質をもたらす変異の組み合わせを見出すための遺伝子操作アプローチは、ＩＬ－２に適用された際に大きな課題に直面した。天然に存在するＩＬ－２タンパク質はあまり安定でなく凝集しやすい傾向があることが当該分野で知られている。このことは、野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質（Ｐ－０２５０）が、図１Ａに示されているＳＥＣクロマトグラムで例示されるように、高い凝集性の傾向を伴って、低いレベル（ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞で一過性に約３ｍｇ／Ｌ）で発現した実験において実証された。所望の生物学的活性を狙いとしたＩＬ－２におけるアミノ酸置換は、典型的にはさらに安定性が低い変異体タンパク質をもたらしたので、遺伝子操作の取り組みは頓挫した。本研究のＩＬ－２バリアントの大部分は、極めて低いレベルで発現し、図１Ｂに示されているＰ－０３１８（配列番号９７）のＳＥＣクロマトグラムによって例示されるように、いくつかのバリアントは、より著しく凝集しやすかった。これは、治療薬の製造および保存にとって問題である。

また、ＩＬ－２バリアント融合体の発現プロファイルおよび凝集傾向は、異なる変異部位または同じ変異部位を共有するが異なる残基置換をもつ変異体の間で著しく異なることが観察された。この観察結果は、Ｐ－０３１７（配列番号９６）およびＰ－０３１８によって例示される。両バリアント融合体は、残基２０および８８において同じ変異部位を共有し、１つのアミノ酸でのみ異なる。Ｐ－０３１７はＤ２０ＩおよびＮ８８Ｒのアミノ酸置換を有し、一方でＰ－０３１８はＤ２０ＩおよびＮ８８Ｉの変異を含む。両バリアント融合体は同様に低いレベルで発現した。図１Ｂに見られるように、Ｐ－０３１８は非常に凝集しやすく、６５％の高分子量種を含み、クロマトグラムで予想されるピークがマイナー種となり、矢印で表した。それに対して、Ｐ－０３１７は、凝集体が７．５％で比較的純粋である（図１Ｃ）。Ｎ８８Ｒ変異は、得られた融合タンパク質の凝集傾向を減らし得ると推論されることになる。しかし、Ｐ－０２５４（配列番号７３）およびＰ－０３２４（配列番号９８）はそれぞれ、Ｎ８８Ｒ単一変異をもつＩＬ－２またはＤ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ二重変異をもつ、得られた融合タンパク質であり、３０～４０％の凝集体を伴って凝集しやすいタンパク質であった。このことは、タンパク質の安定性に対する個々のアミノ酸置換の寄与は、状況に依存するようであることを示唆している。

異なる残基置換がタンパク質の安定性に対して予測不能に寄与することも、ＩＬ－２に対するアミノ酸置換が典型的には低い安定性のタンパク質をもたらすという事実をさらに深刻なものにした。したがって、安定性の向上、より高い発現レベル、およびより低い凝集傾向を含む、ンパク質開発適合性を普遍的に高めることができる残基置換（単数または複数）を見つけることは非常に望ましい。

１２５位でのアミノ酸置換は、その残基がγｃ相互作用に不可欠なＱ１２６のすぐ近くに存在するので、ＩＬ－２選択性を調整することを当初は目的としていた。天然に存在するＩＬ－２は１２５位に対になっていないシステインを含む。プロロイキンではそれに代わってセリンであった。本発明においてＳ１２５は野生型ＩＬ－２残基と見なされる。１２５位にアラニン置換を含むＩＬ－２も広く使用されている。１２５位のシステインに対するセリンまたはアラニンの置換は生物学的活性を完全に保ったので、生物学的活性を変化させるようにＱ１２６とγｃの相互作用を妨害するために、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｒｙ、Ｈｉｓ、およびＩｌｅを含む嵩高い荷電残基または疎水性残基を１２５位に導入してＰ－０３７２（配列番号８１）のＳｅｒを置換した。Ｐ－０４７１（配列番号１８３）を除いて、得られた融合分子はすべて発現レベルが低すぎてその特性を評価することができなかった。それどころか、Ｐ－０４７１は、そのＳ１２５対応物（Ｐ－０３７２）と比較したとき、有意に高いレベルで発現し（１９．３ｍｇ／Ｌ対４．０ｍｇ／Ｌ力価）、凝集傾向が大きく減少した（１％対２１．７％凝集）。開発適合性、特に生成物の純度が驚くほど向上したことから、１２５位のイソロイシン置換によるそのような向上が、異なる変異状況で再現されるかどうかを評価することした。

したがって、Ｓ１２５Ｉ置換を多数のＩＬ－２バリアントＦｃ融合分子に導入した。ＩＬ－２にＩｌｅ１２５置換をもつ構築物を、そのＳｅｒ１２５対応物と同じベクター、同じ培養条件を使用して発現させ、ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅを使用して精製した。例示的な分子の単位がｍｇ／Ｌの発現量およびＳＥＣクロマトグラフィーで評価した単位が凝集％の純度を表６にまとめた。表６の同じ行の２つの分子は、同じ他のアミノ酸置換（単数または複数）を共有し、残基１２５のみ、セリンまたはイソロイシンのいずれかで異なる。例として、Ｐ－０４４７（配列番号１７３）およびそのＩｌｅ１２５対応物Ｐ－０５１１（配列番号２１３）のＳＥＣクロマトグラムおよびＳＤＳ－ＰＡＧＥ写真をさらに図１Ｄおよび１Ｅに示した。１２５位でのイソロイシン置換は、４～１１倍の発現レベルの増強と一様に低い凝集蛍光をもたらすことが表６から明らかである。

１２５位のイソロイシン置換が、ＩＬ－２融合コンストラクトの開発適合性の普遍的な向上をもたらしたことが本発明から明らかである。この発見は、わずかに安定な野生型ＩＬ－２を変更することが典型的にはさらに安定性が少ない変異タンパク質をもたらすという事実によって、所望の生物学的特性のためのＩＬ－２の遺伝子操作が妨げられてきたので、特に有益である。ＩＬ－２の遺伝子操作に附随する問題は、１２５位のイソロイシンでの単一アミノ酸置換によって緩和することができる。

実施例５
Ｔｒｅｇリンパ球に対する選択性の違いを示す単一アミノ酸置換のＩＬ－２バリアントの同定
単一アミノ酸置換を、受容体サブユニットβまたはγまたはβγと相互作用するアミノ酸に対応する位置でＩＬ－２に導入した。これらの置換は、中程度の親和性のＩＬ－２Ｒβγ複合体を通してＩＬ－２シグナル伝達能力を低下させ、高親和性のＩＬ－２Ｒαβγからのシグナル伝達特異性を与えることを目的とした。単一アミノ酸置換を含むＩＬ－２バリアントを、ＣＤ４陽性ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ－２が膜貫通型のＩＬ－２受容体に結合した際に下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。画定されたリンパ球サブ集団におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して測定し、ＦＡＣＳ解析においてフォークヘッド転写因子ＦＯＸＰ３を用いてＴｒｅｇ集団を同定した。

簡潔に説明すると、ヒトＰＢＭＣを健常ドナーのバフィーコートからＦｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離によって分離した。ＰＢＭＣを無血清ＭＡＣＳバッファーにて４℃で１時間飢餓状態にした。次いで、２×１０^５個のＰＢＭＣを試験化合物の連続希釈液で３７℃にて３０分間処理した。Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（ＥＢＩＯ）を用いて、１×Ｆｏｘｐ３固定／透過処理作業溶液で３０分間インキュベートし、１×透過処理バッファーで洗浄することによって、細胞を固定および透過処理した。さらに細胞をＣｙｔｏｆｉｘバッファーで固定し、Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤバイオサイエンス社）で透過処理し、次いで洗浄した。ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（１：５０希釈）を加えることによってＦｃ受容体をブロッキングした後、製造者によって推奨される濃度の抗ＣＤ２５－ＰＥ、抗ＦＯＸＰ３－ＡＰＣ、抗ｐＳＴＡＴ５－ＦＩＴＣ、および抗ＣＤ４－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５抗体の混合物を用いて室温で４５分間、細胞を染色した。細胞を遠心分離で回収し、洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで解析した。ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋従来型Ｔ細胞サブセットについて、それぞれ、ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３＋／ＣＤ２５^ｈｉｇｈおよびＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３－／ＣＤ２５^ｌｏｗ群にゲートをかけた。データは、ゲートをかけた集団中のｐＳｔａｔ５陽性細胞の％割合として表される。

図２は、野生型融合タンパク質と比較した、ＣＤ４陽性ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化に対するＩＬ－２バリアントの例示的なＦｃ融合タンパク質の用量反応効果を示す。野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質（Ｐ－０２５０）は、Ｔｒｅｇ細胞とＴｅｆｆ細胞の両方でＳＴＡＴ５リン酸化を誘導し、ＥＣ５０値はそれぞれ０．１ｐＭと２５．４ｐＭであった。野生型ＩＬ－２の効力は、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞よりもＴｒｅｇ細胞で約２５０倍大きく、Ｔｒｅｇ細胞での高親和性三量体受容体のより高い発現レベルと一致した。

２０位でのアスパラギン酸のさまざまな置換、Ｐ－０３６４（Ｄ２０Ｅ）、Ｐ－０３６３（Ｄ２０Ｔ）、Ｐ－０３６５（Ｄ２０Ｎ）、Ｐ－０３６６（Ｄ２０Ｑ）およびＰ－０３６７（Ｄ２０Ｓ）は、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を示し、一方でＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞においてそのような活性は大部分減少または消失した（図２Ａおよび２Ｂ）。これらのバリアントは、自己免疫疾患の治療のためにＴｒｅｇ細胞を活性化するＴｒｅｇに偏ったＩＬ－２剤である可能性がある。さらに、提案された毒素様モチーフの重要な残基であるＤ２０での変異は、毒性モチーフを取り除き、内皮細胞の損傷を防ぐことが予想される。したがって、これらのバリアントは、ＶＬＳの安全性プロファイルが向上したＴｒｅｇ選択的活性を有することが予想される。さらに、Ｐ－０３６８は生物学的活性を示さなかった（図２Ａおよび２Ｂ）。

図３は、それぞれＶ９１ＫおよびＮ８８Ｒ変異をもつ基準１およびベンチャーク－２化合物と比較して、ＣＤ４陽性ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するＩＬ－２バリアントＰ－０３７５（Ｎ８８Ｑ）の能力を示す。Ｎ８８Ｑバリアントの活性プロファイルは、基準１の活性プロファイルと同様であった。

図４は、野生型と比較して、１９位に様々な変異をもつＩＬ－２バリアントの生物学的活性を示す。バリアントＰ－０３７２（Ｌ１９Ｙ）、Ｐ－０３７３（Ｌ１９Ｎ）、Ｐ－０３７４（Ｌ１９Ｒ）、Ｐ－０４２３（Ｌ１９Ｑ）、Ｐ－０４２４（Ｌ１９Ｈ）、およびＰ－０４２７（Ｌ１９Ｓ）は、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導において野生型と同様の活性を示した（図４Ａおよび４Ｃ）。バリアントＰ－０３７２、Ｐ－０３７４、Ｐ－０４２３、およびＰ－０４２７もまた、ＣＤ４＋ Ｔｃｏｎｖ細胞（図４Ｂおよび４Ｄ）で生物学的活性を大部分保持し、一方でそのような活性はＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖにおいて変異体Ｐ－０３７３およびＰ－０４２４で減少した。変異体Ｐ－０４２５（Ｌ１９Ｄ）は、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導において効力のわずかに低下を示し、一方でＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞ではそのような活性は著しく損なわれた（図４Ｃおよび４Ｄ）。変異体Ｐ－０３７３、Ｐ－０４２４、およびＰ－０４２５によるＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞に対するＴｒｅｇ細胞の実証された選択的活性化、特にＰ－０３７３およびＰ－０４２５のＴｒｅｇサブセットの選択的ターゲティングのための広いウィンドウにより、それらの変異体は自己免疫疾患の治療のためにＴｒｅｇ細胞を活性化するための潜在的なＴｒｅｇに偏ったＩＬ－２剤になる。重要なことに、Ｌ１９は提案された毒素様モチーフの一部であり、この部位での変異はＶＬＳの減少によって安全性プロファイルが向上することも予想される。

実施例６
Ｔｒｅｇリンパ球に対する違いのある選択性のための、ＩＬ－２におけるＩＬ－２Ｒβとγ_ｃを標的とするアミノ酸置換の組み合わせ
ＩＬ－２Ｒβまたはγｃ受容体サブユニットのいずれかに対するＩＬ－２の親和性を弱めることを目的とした誘導変異（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）は、Ｔｒｅｇリンパ球に対する選択性に違いがあるＩＬ－２変異体をもたらしうることが実施例４で示された。次いで、β受容体を標的とするあるアミノ酸置換（単数または複数）とγ受容体を標的とする他の置換（単数または複数）を組み合わせることによるＩＬ－２Ｒβおよびγｃ受容体サブユニットの両方に対するＩＬ－２の親和性の調節が、所望の効力およびＴｒｅｇリンパ球に対する選択性ウィンドウをもたらしうることが推論された。

そのような理論的根拠は図５で実証されている。図５Ａおよび５Ｂは、野生型ＩＬ－２融合タンパク質Ｐ－０２５０と比較した、ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化に対するＩＬ－２Ｒβ標的バリアントＰ－０３７２（Ｌ１９Ｙ）の効果を示す。同様に、図５Ｃおよび５Ｄは、γ受容体との相互作用を壊すことを目的とするアミノ酸置換をもつＰ－０３０３（Ｑ１２６Ｅ）のＳＴＡＴ５リン酸化活性を示す。データから、各単一アミノ酸置換はｐＳＴＡＴ５活性化効力に対する影響が最小限であるだけでなく、野生型と比較してＴｒｅｇリンパ球サブセットに対して選択ウィンドウの向上を若干示すだけであることが示唆された。Ｔｒｅｇ細胞の選択的活性化のウィンドウは、図５Ｅおよび５Ｆに示されるように、Ｐ－０４１９においてＬ１９ＹとＱ１２６Ｅ変異を組み合わせることによって大きく広がった。Ｔｒｅｇ活性化の効力は、主にＰ－０４１９で確保され、Ｐ－０４１９バリアントの活性プロファイルは、Ｖ９１Ｋ変異を含む基準１分子の活性プロファイルとまさに同等（ｖｅｒｙ ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）であった。１９Ｌは提案され毒素様モチーフの一部でもあり、この部位での変異はＶＬＳの減少によって安全性プロファイルが向上することも予想されるので、この戦略は特に魅力的である。

β受容体を標的とする１つのアミノ酸置換とγ受容体を標的とするもう１つの置換を組み合わせることは、必ずしも所望の効力と選択性のウィンドウをもたらすとは限らない。それには、態様ごとに適正な量の活性調製が必要である。図６Ａと６Ｂの４つのＩＬ－２バリアントは、は、ベータ受容体を標的とする同じＬ１９Ｙ置換を共有し、γｃ受容体を標的とするように設計された追加の変異は、それぞれ、Ｐ－０４１９ではＱ１２６Ｅ、Ｐ－０４６４ではＱ１２６Ｋ、Ｐ－０４７１ではＳ１２５Ｉ、およびＰ－０４７４ではＱ２２Ｋである。変異体はすべて、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するのに同等の効力を保持した（図６Ａ）一方で、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞ではそのような活性は大きく異なり（図６Ｂ）、アミノ酸置換を組み合わせることを介したＴｒｅｇ活性化の選択性の調整における能力の違いを示している。

Ｔｒｅｇサブセットに対して偏った特異性をすでに示しているＩＬ－２バリアントにＱ１２６Ｅ置換を組み合わせることによってさらなる受容体減弱を足し合わせると、Ｔｒｅｇ細胞の特異性が著しく低下することがある。望ましくないようであるが、実際にはそれは広い効力範囲のＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントを生成する。（図６Ｃおよび６Ｄ）に示されるように、Ｐ－０３７３（Ｌ１９Ｎ）とＰ－０３６３（Ｄ２０Ｔ）の両バリアントは、Ｔｒｅｇ細胞に対して幾分または有意に偏った選択のウィンドウをすでに示した（図６Ｃおよび６Ｄ）。追加のＱ１２６Ｅ置換をもつそれらのそれぞれの対応物であるＰ－０４１７およびＰ－０３２２は、Ｔｒｅｇ細胞活性化における効力の顕著な低下を示した。同様に、Ｐ－０８６０（ＩＬ－２ Ｌ１９Ｄ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２５Ｅ変異をもつ）およびＰ－０８５９（Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２５Ｅ）は、Ｔｒｅｇ細胞の活性化において異なるレベルの効力の減弱を示した（図６Ｅ）。Ｐ－０５１１（ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２５Ｅ変異をもつ）と比較して、Ｌ１９Ｈに代わるＬ１９Ｄの置換はＴｒｅｇ細胞の応答性の８５００倍の低下をもたらした（６２２６ｐＭ対０．７４ｐＭ）。

さらに、図６Ｅのデータから、弱い化合物がより低いシグナル伝達振幅を誘導することが示唆された。Ｐ－０８６０によるＳＴＡＴ５のリン酸化の最大の可能性のある効果は、Ｐ－０５１１によって達成できるものよりも著しく低く、一方でＰ－０８５９のシグナル伝達強度は中程度に低下した。そのような化合物は、部分アゴニストとして機能することができる。異なるシグナル伝達強度の追加の部分アゴニストは、シグナル伝達振幅の微調整を可能にするアミノ酸置換の最適な組み合わせによって生成できる可能性がある。したがって、所望の効力、シグナル伝達強度、およびＴｒｅｇ細胞に対して偏った特異性に活性を調整するための適切な残基置換の組み合わせを見つけ出すことが重要である。

さらに、Ｔｒｅｇ細胞の効力の減弱と選択性は、アミノ酸の欠失によっても達成することができる。５、７、または９個のアミノ酸のＮ末端欠失をＰ－０５１１に導入し、それぞれＰ－０８６２、Ｐ－０８６３、およびＰ－０８６４を作製した。図６Ｆに示されるように、５および７個のアミノ酸の欠失は効力を完全に保持した一方で、９個のアミノ酸の欠失は２５倍の活性障害をもたらした（１８ｐＭ対０．７４ｐＭ）。異なる効力、シグナル伝達強度、およびＴｒｅｇ細胞に対する特異性の様々なＩＬ－２バリアントは、Ｎ末端の８～１０個のアミノ酸のアミノ酸欠失を用いて所望の活性プロファイルにさらに調整できうると予想される。

Ｐ－０４４７（Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｅ）、Ｐ－０４４８（Ｌ１９Ｑ／Ｑ１２６Ｅ）、およびＰ－０４４９（Ｌ１９Ｓ／Ｑ１２６Ｅ）を含む部位Ｌ１９およびＱ１２６に二重アミノ酸置換をもつさらなるバリアントを評価し、その活性を図７Ａ～７Ｄに示した。それぞれ１つの単一アミノ酸置換を含むＩＬ－２バリアントＰ－０４２４（Ｌ１９Ｈ）およびＰ－０３０３（Ｑ１２６Ｅ）と比較して、２つのアミノ酸置換の組み合わせを含むバリアントＰ－０４４７（Ｌ１９Ｈ、Ｑ１２６Ｅ）は、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の刺激において強いｒｏｂｕｓｔ生物学的活性を示し、一方でＴｃｏｎｖ細胞においてそのような活性はほぼ完全に消失していた（図７Ａおよび７Ｂ）。２つの基準化合物と比較してＰ－０４１９、Ｐ－０４４７、Ｐ－０４４８、およびＰ－０４４９を評価する別の研究では、４つのバリアントはすべてＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導において著しい効力を示し、一方でそのような活性はＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞において大部分消失していた（図７Ｃおよび７Ｄ）。Ｐ－０４１９は基準１と同等の活性プロファイルを有し、それは図５Ｅおよび５Ｆにおいて同様に実証された。一方でＰ－０４４７、Ｐ－０４４８およびＰ－０４４９は、効力およびＴｒｅｇ細胞に対する選択性ウィンドウの点で基準２と同等である。

これらの変異体はすべて潜在的に、自己免疫疾患を治療するためのＴｒｅｇを活性化するＴｒｅｇに偏ったＩＬ－２剤である。さらに、これらの変異体は、潜在的に毒性があるモチーフの排除することにより、ＶＬＳが減少し、安全性プロファイルが向上することも予想される。

実施例７
１２５位にイソロイシン置換をもつＩＬ－２バリアントは完全な生物学的活性を保持する
１２５位でのイソロイシン置換がＩＬ－２融合構築物の開発適合性の普遍的な向上をもたらすことが実施例３で示された。Ｓ１２５Ｉ置換を実行可能なアプローチにして、ＩＬ－２遺伝子操作の開発適合性の課題を軽減するには、そのようなアミノ酸置換が、得られる融合タンパク質の生物学的活性をＳｅｒ１２５対応物と比較して損なわないことを示すことが重要である。

そこで、Ｓ１２５Ｉ置換を、受容体サブユニットβまたはγまたはβγを標的とする１つまたは２つの変異をすでにもっている野生型ＩＬ－２またはＩＬ－２バリアントに導入した。結果として得られた１２５位にイソロイシンを含むＩＬ－２バリアントを、１２５位のそれぞれのセリン対応物と比較して、ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力について試験した。表７に、Ｔｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２バリアントの効力と選択性を列挙する。表７の同じ行の２つの分子は、１２５位でのみセリンまたはイソロイシンのいずれかで異なり、他は同一のアミノ酸置換を共有する。データは、Ｓ１２５Ｉ置換が、Ｔｒｅｇ特異性を変えずに、試験した様々なＩＬ－２バリアントの生物学的活性を完全に保持した、またはわずかに向上させたことを示した。

３つの例示的な構成物、Ｐ－０２５０、Ｐ－０４２４、およびＰ－０４４７、ならびにそれぞれそれらのＳ１２５Ｉ相当物であるＰ－０５３１、Ｐ－０４９１、およびＰ－０５１１からのデータを図８に示した。Ｐ－０２５０は野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合分子であり、Ｐ－０４２４は１つのアミノ酸置換Ｌ１９Ｈを含み、Ｐ－０４４７は２つのアミノ酸置換Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｅを含む。ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化に対するそれらの用量依存的効果を図８に示す。図８Ａ～８Ｆに示されるように、Ｓ１２５Ｉ置換は、Ｐ－０５３１およびＰ－０４９１のＴｒｅｇ選択性を変えずに、試験した３つの化合物の効力をわずかに増加させた。Ｐ－０５１１の場合、Ｓ１２５Ｉ置換により、Ｔｒｅｇ選択性ウィンドウがさらに広がった。

このように、データから、ＩＬ－２のＳ１２５Ｉ置換が、異なる変異状況のＩＬ－２融合タンパク質のＩＬ－２活性プロファイルを保持していることが示された。まとめると、ＩＬ－２の１２５位でのイソロイシン置換は、ＩＬ－２、ＩＬ－２融合体、ＩＬ－２バリアントおよびＩＬ－２バリアント融合体の普遍的な開発可能性の向上（生成収量の増加、凝集の減少、免疫原性の可能性の低下）ならびに生物学的活性および選択性の完全な保持をもたらした。この特定のアミノ酸置換は、ＩＬ－２遺伝子操作に付随する課題に対処するための実行可能な軽減戦略を表す。

実施例８
ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８ 細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞に対するＩＬ－２バリアントの効果
２つのバリアント、Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２を、Ｔｃｏｎｖ（ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３－／ＣＤ２５^ｌｏｗ）細胞に対比してＣＤ４陽性Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３＋／ＣＤ２５^ｈｉｇｈ）でのＳｔａｔ５リン酸化を刺激する能力の違いについて評価することにくわえて、他のエフェクターＴおよびＮＫ細胞、例えば、ＣＤ４陽性Ｔｅｆｆ（ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３－／ＣＤ２５＋）、ＣＤ８ 細胞傷害性ＴエフェクターおよびＮＫ細胞を刺激するその能力について、それぞれＶ９１Ｋ、Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｄを含む野生型ＩＬ－２（Ｐ－０２５０）および３つのＩＬ－２基準分子と比較してさらに調べた。

本発明のＩＬ－２バリアントはＩＬ－２Ｒβγ相互作用を弱め、これらのバリアントによるＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖと比べたＴｒｅｇの顕著な増殖優位性は、Ｔｒｅｇの高い恒常的ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）発現によって付与された。ＣＤ２５の発現は、免疫刺激後にＣＤ４＋Ｔエフェクター細胞で誘導されうる。したがって、ＩＬ－２バリアントが他のＣＤ２５＋リンパ球サブセットよりもＴｒｅｇに特異性を保持していることを確認することが望ましい。ＣＤ２５が中レベル～高レベルで発現する例示的なリンパ球サブセットとしては、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）が挙げられる。

ヒトＰＢＭＣ細胞を、試験化合物の段階希釈で処理し、固定し、透過処理し、洗浄し、抗ＣＤ２５－ＰＥ、抗ＦＯＸＰ３－ＡＰＣ、抗ｐＳＴＡＴ５－ＦＩＴＣ、および抗ＣＤ４－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５抗体の混合物で染色した後、フローサイトメトリー分析では、Ｔｒｅｇ、ＣＤ４エフェクター、およびＣＤ４ナイーブＴ細胞サブセットについて、それぞれ、ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３＋／ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３－／ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３－／ＣＤ２５－群にゲートをかけた。データは、ゲートをかけた集団のｐＳｔａｔ５陽性細胞の％割合として表され、図９に示されている。Ｐ－０５１２は、３つのＴ細胞サブセットすべてに対して基準１と同等の活性プロファイルを示し、一方でＰ－５１１は、ＴｅｆｆおよびナイーブＣＤ４ Ｔ細胞の両方と対比してＴｒｅｇ細胞に対する効力および選択性ウィンドウの点で、基準２および３の両方よりも優れている。基準２は、３つのサブセットのそれぞれの活性化においてはるかに弱い効力を示した。ＴｅｆｆでＣＤ２５が中レベルから高レベルで発現しているにもかかわらず、ＩＬ－２Ｒβγ相互作用が減弱したＩＬ－２バリアント、特にＰ－０５１１によってＴｒｅｇがＴｅｆｆよりもの優先的に活性化されることが図９Ａおよび９Ｂで明確に示された。

さらに、Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２を、野生型および基準分子と比較して、ＮＫおよびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を刺激する能力について試験した。細胞内蛍光標識カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）法を利用した。簡潔に説明すると、ヒトＰＢＭＣ（１×１０^５細胞／ウェル）をＣＦＳＥで標識し、９６ウェルプレートに播き、増加する濃度の様々なＩＬ－２化合物とインキュベートした。次いで、５日または７日のインキュベーション後に細胞を採取し、ＮＫ細胞については抗ＣＤ５６－ＡＰＣ抗体、ＣＤ８＋Ｔ細胞については抗ＣＤ８－ＡＰＣ抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。データは、分裂した細胞の％割合として表され、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖については図１０Ａに、ＮＫ細胞増殖については図１０Ｂに示されている。

予想通り、すべてのＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２融合分子であるＰ－０２５０と比較して、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞のいずれの刺激においても効力が弱まったことを示した。ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイ（図９）での観察とあわせて、Ｐ－０５１２は基準１と同等の活性プロファイルを有し、Ｐ－５１１は両方のリンパ球サブセットに対する効力に関して基準３と同等であり、一方で基準２は、はるかに弱い効力を示した。

ＣＤ８＋ＴおよびＮＫを含むＣＤ４＋Ｔ細胞サブセット以外のレスポンダー細胞に対するＰ－０５１１によるＳｔａｔ５リン酸化活性を、野生型Ｐ－０２５０のＳ１２５Ｉ相当物であるＰ－０５３１と比較した。Ｐ－０５１１は、Ｐ－０５３１野生型融合体（図１１Ａ）と同様に、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の刺激において強い活性を示し、一方でそのような活性は、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（図１１Ｂ）、ＣＤ８＋Ｔ（図１１Ｃ）およびＮＫ（図１１Ｄ）細胞においてほぼ完全に消失していた。ＣＤ４＋ Ｔｃｏｎｖ、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞で発現するＩＬ－２受容体は、主にＩＬ－２Ｒβおよびγｃを含む二量体のＩＬ－２Ｒである。ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞におけるＰ－０５１１によるｐＳＴＡＴ５シグナル伝達の有意な減少が、ＩＬ－２Ｒβおよびγｃとの相互作用が損なわれたことに起因することを確認するために、ＥＬＩＳＡアッセイを開発した。

簡潔に説明すると、ヘテロ二量体Ｆｃ鎖を介したＩＬ－２Ｒβ－ＥＣＤ（ＮＰ＿０００８６９）とγｃ－ＥＣＤ（ＮＰ＿０００１９７）の非共有結合複合体を２μｇ／ウェルでＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。４℃で一晩インキュベートし、ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）でブロッキングした後、１００または２７０ｎＭのいずれかから始まるＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の３倍連続希釈を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベートした後、ビオチンマウス抗ヒトＩＬ－２Ａｂ（ＢＤバイオサイエンス社）を１μｇ／ｍｌで各ウェルに加え、それに続いて１μｇ／ｍｌのＨＲＰ－アビジン（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）と１時間インキュベーションした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。最後に１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて１０分間発色させ、１００μｌ／ウェルの停止溶液（２Ｎ硫酸、リッカ・ケミカル社（Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））を加えた。吸光度を４５０ｎｍで測定し、プリズムソフトウェア（グラフパッド社）を使用して曲線をフィットさせ、図１１Ｅに示した。

図１１Ｅに示されるように、開発適合性－が向上した野生型ＩＬ－２融合タンパク質Ｐ－０５３１は、ＩＬ－２二量体受容体複合体にナノモル以下の親和性で結合し（ＥＣ_５０＝０．０６ｎＭ）、基準１分子は結合の減弱を示し（ＥＣ_５０＝１．６ｎＭ）、これは、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の刺激におけるその結合減弱に応じて減少した効力と一致した（図１０Ａ～Ｂ）。対照的に、Ｐ－０５１１はＩＬ－２Ｒβとγｃの複合体への明らかな結合を示さず、βとγｃの両受容体サブユニットとの界面におけるＰ－５１１の２つのＩＬ－２変異が、複合体との相互作用を劇的に弱めたことを示していた。二量体ＩＬ－２受容体複合体への結合が事実上消失しているので、野生型ＩＬ－２融合と比較してＰ－０５１１がＴｒｅｇに対する活性をわずかに低下させただけであったことは驚くべきことである。Ｐ－０５１１は、Ｔｒｅｇリンパ球に対する所望の効力および選択性ウィンドウをもつＩＬ－２バリアントを例示するものである。

まとめると、表４Ａ～４Ｈに列挙されているＩＬ－２バリアントのスペクトルを構築し、発現させ、インビトロアッセイで試験した。ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ、ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞を含む他のリンパ球サブセットと対比したＴｒｅｇにおける例示的なＩＬ－２バリアントの生物学的活性を図２～図１１に示した。多くのバリアントは、Ｔｒｅｇ細胞に対して高い効力を保持し、Ｔｃｏｎｖ細胞および他のリンパ球サブセットに対する活性は減少または消失していた。いくつかのバリアントは、基準１と同様の活性プロファイルを有し、一方で他のバリアントは基準２または３の活性の特徴に似ている。さらに、ＩＬ－２バリアントの大部分は、ＶＬＳを減少させる目的で、提案された毒素様モチーフが取り除かれている。重要なことには、Ｓ１２５Ｉのアミノ酸置換を組み込むことにより、Ｔｒｅｇ細胞における生物学的活性と選択性を保持しつつ、優れた開発適合性プロファイルをもつＩＬ－２バリアント融合体が得られた。これらのバリアントは、安全性プロファイルが向上した自己免疫疾患治療のためのＴｒｅｇに偏ったＩＬ－２剤となる可能性がある。

実施例９
ＩＬ－２バリアントのＦｃ融合タンパク質は、マウスにおいてＴｒｅｇ細胞を優先的に増殖および増殖させる（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄ）
ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質をマウスに投与し、エフェクターＴ細胞やＮＫ細胞よりも制御性Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞）を優先的に増殖および増殖させる能力を生体内で測定した。

雌のＣ５７／ＢＬ６マウス（７週齢）をチャールズリバー研究所から受け取り、研究前に施設内で（ｉｎ ｈｏｕｓｅ）少なくとも７日間馴化させた。０日目に、ビヒクル（ＰＢＳ）、０．３ｍｇ／ｋｇの各試験化合物、またはＩＬ－２基準化合物をマウスに皮下投与した。末梢血試料を、投与後３、５、および７日目にヘパリン処理チューブに採取した。各群には６匹のマウスが含まれ、ベースラインの血液は投与の２日前（－２日目）に採取した。赤血球溶解後、全生存単核血球をトリパンブルー死細胞排除法でカウントし、フローサイトメトリー分析を用いた免疫細胞表現型およびＫｉ６７増殖マーカーの細胞内染色に進めた。細胞を以下に記載の２つの抗体パネルで別々に染色した。１）ＣＤ４＋Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）ついては抗マウスＦｏｘｐ３－ＦＩＴＣ、Ｋｉ６７－ＰＥ、抗マウスＣＤ２５－ＡＰＣおよび抗マウスＣＤ４－Ｐｅｒｃｐｃｙ５．５（１：５０希釈）；２）ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞ついては抗マウスＣＤ３－ＦＩＴＣ、Ｋｉ６７－ＰＥ、抗マウスＣＤ３３５－ＡＰＣおよび抗マウスＣＤ８－Ｐｅｒｃｐｃｙ５．５（１：５０希釈）。

試験したすべてのＩＬ－２化合物は、Ｋｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の増加と、全ＣＤ４＋Ｔ細胞または総リンパ球に対するＴｒｅｇの％割合の上昇によって示されるように、Ｔｒｅｇ細胞の増殖と増殖を刺激した（図１２Ａ～１２Ｃ）。その効果は注射の３日後に観察され、１回の単回注射後５日目または７日目まで持続した。基準１がＴｒｅｇリン酸化の誘導においてＩＬ－２バリアントの中で一貫して最も高い効力を示したという生体外での観察結果とは対照的に、マウスにおいて、試験した３つのバリアント、Ｐ－０５１１、Ｐ－０５１２およびＰ－０５１４はすべて、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および増殖の刺激において基準よりも強い生体内有効性を示しました。Ｐ－０５１１、Ｐ－０５１２およびＰ－０５１４は同等の活性を示した。３つの基準間の相対的な生体内効力の順位付けは、生体外ヒトＰＢＭＣ細胞アッセイと一致し、すなわち基準１化合物が最も効力が高く、基準３がそれに続いた。基準２は、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および増殖がはるかに弱い（図１２Ａ～１２Ｃ）。

ＴエフェクターおよびＮＫ細胞では、基準１は細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞およびＮＫ細胞に対して強いＫｉ６７刺激を示し、一方で基準２および３はＣＤ８ Ｔ細胞およびＮＫ細胞に対して低い効果を示した（図１３Ａ～１３Ｃ）。バリアントＰ－０５１４は基準１と同様のＣＤ８＋Ｔ細胞でのＫｉ６７刺激を示し、一方でバリアントＰ－０５１１およびＰ－０５１２は、基準２および３のようにＣＤ８ Ｔ細胞およびＮＫ細胞に軽度のＫｉ６７刺激を示した（図１３Ａ～１３Ｃ）。バリアントＰ－０５１１およびＰ－０５１２が、基準１および２と比較してＴｒｅｇに対して優れた生物学的活性および選択性を示すことがデータから示唆される。基準３は、Ｔｒｅｇとエフェクター細胞の両方の刺激および増殖有効ではなかった。

ＣＤ４＋Ｔ従来型細胞の％割合は、Ｔｒｅｇ集団の増加により、すべてのＩＬ－２バリアント投与群で減少した（図１４Ａ）。ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、またはＮＫ細胞の有意な増殖は、Ｔｒｅｇに偏ったＩＬ－２バリアント（Ｐ－０５１１、Ｐ－０５１２、およびＰ－０５１４）のいずれかまたは３つの基準を投与したマウスでは観察されなかった。

また、３つの基準と比較して、これら３つのバリアントＰ－０５１１、Ｐ－０５１２、およびＰ－０５１４はすべて、測定したすべての時点で、Ｋｉ６７刺激と細胞数に基づいた細胞増殖の両方の点で最も有益なＴｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比を示した（図１５Ａおよび１５Ｂ）。

Ｆｏｘｐ３の発現は、注射の３日後に試験したすべてのＩＬ－２化合物によって、Ｔｒｅｇ細胞で増加し（図１６Ａ）、３つのバリアントすべてが３つの基準よりも比較的高いＣＤ２５およびＦｏｘｐ３マーカーの発現を示し（図１６Ａおよび１６Ｂ）、優れたＴｒｅｇの活性化と機能性を示唆した。

体重を投与前および投与期間中にモニターした。有意な体重変化はめられなかった（データは示されていない）。

全体的に見て、データから示されたのは、バリアントＰ－０５１１、Ｐ－０５１２、およびＰ－０５１４が、ＣＤ４＋従来型細胞、細胞傷害性エフェクターＴ細胞、およびＮＫ細胞を温存する一方で、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の活性化、増殖、および増殖を促進する能力を示すことである。データはまた、Ｔｒｅｇの増殖と増殖に対する有効性と選択性の両方の点で、基準分子と比べてこれら３つのバリアントの優位性を裏付けた。これらのバリアントは、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに臓器移植の拒絶反応と闘うための治療薬として役立ち得る。

実施例１０
単回注射後のマウスにおけるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質を用いた用量反応薬力学的研究
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５／群）にビヒクル（ＰＢＳ）またはＰ－０５１１（１、０．３、０．１、または０．０３ｍｇ／ｋｇ）を単回皮下投与した後、ベースラインとして－２日目に、投与後３、５、および７日目に末梢血を採取した。７日目に、マウスを犠牲にし、脾臓を採取した。血液リンパ球の表現型、増殖および増殖を、新鮮な全血を使用して各時点でフローサイトメトリーによって明らかにした。

いずれの治療群でも体重や脾臓重量に有意な変化はない（データは示されていない）。

図１７に示されるように、Ｋｉ６７陽性細胞の％割合の増加（図１７Ａ）によって反映されるＴｒｅｇ細胞の増殖の用量依存的増加が、１、０．３、または０．１ｍｇ／ｋｇの投与レベルでＰ－０５１１を投与したマウスで観察された。０．０３ｍｇ／ｋｇでの投与は最小限の効果しかなかった。Ｔｒｅｇ細胞におけるＫｉ６７発現の刺激は、３日目に３つの高投与量レベルでピークに達し、５日目まで横ばい状態で、その後低下した。結果として、Ｐ－０５１１処理は、全ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＴｒｅｇの％割合（図１７Ｂ）、絶対Ｔｒｅｇ細胞数（図１７Ｃ）、およびベースラインからの細胞数の倍率変化（図１７Ｄ）の上昇を用量依存的にもたらした。Ｔｒｅｇ細胞増殖の増加は、増殖／活性化Ｋｉ６７マーカー（図１７）と同様の速度論的キネティックパターンに従った、すなわち３日目で最高点に達し、さらに延びて５日目まで最高点であった。１ｍｇ／ｋｇでの投与は、Ｔｒｅｇをより大きく、より長く刺激し、シグナルは５日目まで持続した。

Ｐ－０５１１の投与はまた、総リンパ球に対するＴｒｅｇの％割合の用量依存的かつ統計的に有意な上昇をもたらし（図１８Ａ）、一方で総リンパ球に対するＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞（図１８Ｂ）、ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（図１８Ｃ）およびＮＫ（図１８Ｄ）細胞の割合には統計的に有意な変化はなかった。ピーク時には、Ｔｒｅｇは１ｍｇ／ｋｇの単回投与で総リンパ球の４．５％を占めたのに対し、０．３ｍｇ／ｋｇの投与では３．１％、０．１ｍｇ／ｋｇでは１．４％であった。ビヒクル対照群では、Ｔｒｅｇは総リンパ球の０．５％を占めた（図１８Ａ）。

最も有益なＴｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比を細胞数に基づいて計算した（図１９Ａ）。Ｔｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比は、未投与の場合の０．０２７に対して、１ｍｇ／ｋｇの投与では０．２７、０．３ｍｇ／ｋｇでは０．１８、０．１ｍｇ／ｋｇでは０．０６のピークであり（図１９Ａ）、Ｐ－０５１１がＴｃｏｎｖ細胞よりもＴｒｅｇ細胞を優先的に増殖させることを示唆した。さらに、ＣＤ２５（図１９Ｂ）およびＦｏｘＰ３（図１９Ｃ）を含むＴｒｅｇ細胞機能マーカーの発現は用量依存的に増加した。ＣＤ２５およびＦｏｘＰ３の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の増加は、３日目にピークに達し、５日目にはより低いレベルに減少した。

全体として、データが示したのは、Ｐ－０５１１が用量依存的に強力かつ優先的なＴｒｅｇの活性化と増殖を示すことである。細胞傷害性エフェクターＴ細胞とＮＫ細胞を温存する一方で、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の活性化、増殖、増殖を促進する最大の効力を得るための最適投薬戦略を達成するには、慎重な検討が必要である。

実施例１１
ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質の反復投与後のマウスにおける薬力学的研究
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（７週齢）は、研究前に５～７日間施設内で馴化させた。ビヒクル（ＰＢＳ）、０．３ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１、Ｐ－０５１２、Ｐ－０５３１、または基準１化合物を、０、３、および６日目にマウス（ｎ＝５／群）に皮下投与した。最初の注射および複数回（３回）の注射のそれぞれ３日後の３日目および９日目に、末梢血を採取した。以前の生体内実験に基づいて、Ｔｒｅｇ細胞の活性化、増殖、および増殖は３日目にピークに達すると予想されたので、データの収集と分析に注射後３日を選択した。血中リンパ球の活性化、増殖、および増殖の変化は、フローサイトメトリーで測定した。Ｐ－０５３１は、野生型ＩＬ－２融合タンパク質のＳ１２５Ｉ相当物である。基準１はＶ９１Ｋ変異を含む。

ＩＬ－２融合タンパク質の単回皮下投与の３日後、９０％近くのＴｒｅｇ細胞が、試験したすべての群で陽性のＫｉ６７発現を示し、Ｋｉ６７陽性細胞は試験したすべての化合物の３回目投与を受けた後も有意に高いままであった（図２０Ａ）。興味深いことに、１回の投与と比較して、３回の連続したＱ３Ｄ投与後にＴｒｅｇ細胞は、総ＣＤ４ Ｔ細胞または総リンパ球に対する％Ｔｒｅｇで表して、Ｐ－０５３１および基準１を投与したマウスではほぼ対照レベルまで大幅に低下し、一方でＰ－０５１１およびＰ－０５１２を投与したマウスでは有意に高いレベルで保たれた（図２０Ｂ～２０Ｃ）。データから、野生型ＩＬ－２または基準１が、Ｔｒｅｇ刺激に対するより強力な効力により、Ｔｒｅｇ細胞の疲弊を加速しうる、またはＴｒｅｇの脱感作を促進しうることが示唆される。追加の説明としては、Ｔｒｅｇ選択性がない、またはＴｒｅｇ選択性が低い野生型ＩＬ－２または基準１の薬物曝露の変化につながる非リンパ球の半減期または「受容体シンク」の違いを挙げることができる。

同様の観察結果が、Ｔｒｅｇ細胞数およびＰＢＳ対照と比較した倍率変化（図２１Ａ～２１Ｂ）、およびＴｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比（図２２）についても得られた。Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２は、Ｐ－０５３１および基準１と比較して、Ｔｒｅｇプールを保ち、Ｔｒｅｇ選択性を維持する優れた機能を示した。

全体的に見て、データから、Ｐ－０５１１およびＰ－０５１２は、複数回の投与後に優先的かつ持続的な生体内Ｔｒｅｇ増殖を示す優れたＩＬ－２分子であることが示された。ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の投与計画、例えば投与量および頻度を調整することにより、炎症促進性免疫活性化よりも、Ｔｒｅｇに対する所望の効力および選択性をさらに最適化することができる。

実施例１２
遅延型過敏症（ＤＴＨ）マウスモデルにおけるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質による抗原誘発性炎症の抑制
ＩＬ－２バリアントによって誘導されたＴｒｅｇ細胞が生体内でＴ細胞抗原誘発性炎症を抑制する能力を、遅延型過敏症（ＤＴＨ）のモデルで評価した。雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（７週齢）を施設内で７日間馴化させ、無作為に群に割り付けた。ビヒクル（ＰＢＳ）、０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１の皮下投与を－２日目に開始し、３日ごとに１回（Ｑ３Ｄ）、３回注射、または５日ごとに１回（Ｑ５Ｄ）、２回注射した。次いで、マウスを、０日目に２００μｌの生理食塩水中の１００μｇのキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）の皮下投与で感作した。Ｑ３Ｄ投与の場合、ＰＢＳまたはＰ－０５１１（０．１または０．３ｍｇ／ｋｇ）のさらなる２回の皮下注射を１日目と４日目に施し、Ｑ５Ｄ投与の場合、ＰＢＳ、０．１または０．３ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１の１回追加皮下注射を３日目に施した。５日目に、マウスに右耳にＫＬＨ（１０μｌ生理食塩水中５μｇ）の皮内チャレンジを行った。ＫＬＨチャレンジの５日前と、ＫＬＨチャレンジの２４時間後、４８時間後、７２時間後、および９６時間後にあたる６日目から９日目まで毎日、キャリパーを使用して右耳の厚さを測定した。また、マウスの１つの群には陽性対照として、５日目から８日目まで毎日、５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンの腹腔内投与を施した。

ＫＬＨチャレンジ後の様々な時点でのベースライン値に対する耳の厚さの変化（耳の厚さの変化量）を用いたＤＴＨ反応のキネティクスを図２３に示した。

顕著な耳の炎症と腫れが、皮下ＫＬＨ抗原感作後の耳介の皮内ＫＬＨチャレンジの２４後にピークに達し、耳の腫れはＰＢＳ群では７２時間続いた。免疫抑制ステロイドであるデキサメタゾンは、５ｍｇ／ｋｇで４日連続して投与するとＫＬＨチャレンジの７２時間後に約８５％の抑制に達し、ＫＬＨ誘導炎症反応の抑制に強力であることが明らかである。Ｐ－０５１１によって誘発されたＴｒｅｇ細胞による抗原誘発性炎症の抑制は、Ｑ３ＤまたはＱ５Ｄのいずれかで０．３ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１を投与したマウスでも、ＫＬＨチャレンジ後のすべての時点で明らかであった（図２３Ａ～２３Ｂ）。０．１ｍｇ／ｋｇの投薬では、Ｑ３ＤとＱ５Ｄの両方の投薬で、ＤＴＨ炎症反応を軽減する同様の傾向が観察されたが、その効果はほとんどの時点で統計的有意性に達しなかった。Ｑ３ＤとＱ５Ｄの両方の投薬スケジュールが有効であった。

別の研究では、ＫＬＨ誘導ＤＴＨの抑制に対するＰ－０５１１（０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ５Ｄ）の用量依存的反応効果を明らかにし、基準１（０．３ｍｇ／ｋｇ、Ｑ５Ｄ）と比較した。図２４に示されるように、Ｐ－０５１１は耳の炎症の用量依存的な抑制を示した。１ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１を投与されたマウスは、ＫＬＨ誘導ＤＴＨに対して強い耐性を示し、ＫＬＨチャレンジ後に最小限の耳の腫れが観察された。中程度および軽度の抑制効果が、０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１でそれぞれ観察された。基準１は耳の腫れの軽度の抑制を示し、０．３ｍｇ／ｋｇの基準の効果は、０．１ｍｇ／ｋｇのＰ－０５１１で達成されたものと同様であった（図２４）。

まとめると、Ｐ－０５１１投与によって誘導されたＴｒｅｇ細胞は、ＤＴＨモデルでのＴ細胞抗原誘発性炎症の抑制に有効であった。さらに、Ｔｒｅｇ抑制は、ＫＬＨチャレンジ後の反復投与なしで維持された。この実施例から、最適な有効性を達成するために投薬計画を調整することが重要であることも明らかであった。

実施例１３
ＩＬ－２バリアントは、がん適応症に対してＩＬ－２受容体サブユニットαへの結合の減少／消失を示した
Ｐ－０６１３およびＰ－０５７３は、２つの例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質である。Ｐ－０６１３はＦ４２Ａアミノ酸置換を含み、Ｐ－０５７３はＲ３８Ａ／Ｐ６５Ｇの二重のアミノ酸変更を含む。Ｆ４２、Ｒ３８、およびＰ６５はすべてＩＬ－２Ｒαとの界面にあり、複数のＩＬ－２Ｒα残基と疎水性相互作用または塩橋のいずれかを形成する（Ｍａｔｈｉａｓ Ｒｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，１４７７－８０）。これらの残基の変異は、ＩＬ－２Ｒαとの相互作用を壊し、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少または消失したＩＬ－２バリアントをもたらすと予想される。さらに、Ｐ－０６１３とＰ－０５７３はともに、生物学的活性が完全に保持したＩＬ－２ Ｆｃ融合分子の開発可能性プロファイルを著しく向上させることが示されたＳ１２５Ｉ置換を含む。Ｐ－０６１３およびＰ－０５７３のＩＬ－２Ｒαへの結合活性を、Ｐ－０５３１および基準４と比較して酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で決定した。Ｐ－０５３１は野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質のＳ１２５Ｉ相当物であり、一方で基準４はＩＬ－２Ｒαを破壊する三重変異Ｆ４２Ａ／Ｙ４５Ａ／Ｌ７２Ｇを含む。

簡潔に説明すると、ＩＬ－２Ｒα－ＥＣＤ（シノバイオロジカル社（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ））を１μｇ／ウェルでＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。４℃で一晩インキュベートし、ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）でブロッキングした後、１００ｎＭから始まるＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の３倍連続希釈を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベートした後、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ－ＨＲＰ（希釈液で１：５０００に希釈）を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。最後に１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて１０分間発色させ、１００μｌ／ウェルの停止溶液（２Ｎ硫酸、リッカ・ケミカル社）を加えた。吸光度を４５０ｎｍで測定し、プリズムソフトウェア（グラフパッド）を使用して曲線をフィットさせた。

実施例１４
がんの適応症用の生体外機能アッセイにおけるＴｒｅｇ活性化が低下したＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質
次に、例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質を、新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用した機能アッセイで特徴付けを行った。Ｐ－０５７３およびＰ－０６１３を、Ｐ－０５３１および基準４と比較して、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＮＫ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。ＳＴＡＴ５は、膜貫通型ＩＬ－２受容体へのＩＬ－２の結合における下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。リンパ球サブ集団におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して測定し、フォークヘッド転写因子ＦＯＸＰ３を用いてＦＡＣＳ分析でＴｒｅｇ集団を特定した。

例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５７３を、Ｋｉ－６７発現の誘導についてフローサイトメトリーで特徴付けを行った。Ｐ－０５７３に応答する、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＮＫ細胞におけるＫｉ６７発現の用量依存的な増加を、Ｐ－０５３１および基準４と比較した。

図２５Ｂおよび２５Ｃに示されるように、Ｐ－０５７３および基準４は、ＮＫおよびＣＤ８＋Ｔ細胞でのＫｉ６７発現に誘導において等しく効果的であった。ＣＤ４＋Ｔ細胞（図２５Ａ）では、Ｐ－０５７３は、野生型Ｐ－０５３１と比較して効力の実質的な低下を示したが、基準４よりも高い効力を示した。これはおそらく、レベルは低下したものの、依然として優先的に活性化されたＴｒｅｇをもたらした、Ｐ－０５７３のＩＬ－２Ｒαへの残存結合がよる可能性がある。ＣＤ８Ｃ ＴおよびＮＫ細胞も活性化されたときの濃度でのみ活性化されるＴｒｅｇの所望の特性を達成するために、ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒαへの結合を破壊するより多くの変異、例えば、限定されないが表４Ｆに列挙されている変異をさらに組み込んで、組み合わせることができる。

実施例１５
二機能性ＩＬ－２バリアント融合タンパク質の作製
組換え抗体－サイトカイン融合タンパク質（免疫サイトカイン）の使用は、サイトカインを疾患部位にターゲティングすることによって、サイトカインの治療指数を上げるのに有望である。意図された治療部位でＴｒｅｇ細胞を優先的に増殖させるＩＬ－２バリアントを送達することにより、様々な自己免疫疾患や炎症性疾患に対する治療の既存の反応をさらに高める可能性がある。

この概念に沿って、Ｔｒｅｇリンパ球サブセットに対して偏った選択性をもつＩＬ－２バリアントに基づく抗体－ＩＬ－２融合タンパク質を構築した。例示的な標的としては、インテグリンα４β７、β７、ＭＡｄＣＡＭ－１、ＢＡＦＦ、ＴＮＦα、およびＩＬ－６Ｒαが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に理解され得るように、本発明に開示のＴｒｅｇに対する偏った選択性をもつ任意のＩＬ－２バリアントを構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築して、自己免疫疾患または炎症状態のための抗体に基づいた治療を強化または増強することができる。

本発明は、広範な効力レベルの多種多様なＴｒｅｇ選択的ＩＬ－２バリアントを開示した。本発明の発明者らは、活性が減弱したＩＬ－２バリアントの使用は、おそらくサイトカインアームと抗体アームとの間の化学量論的バランスの確立を容易にする可能性が高いことを提案している。さらに、サイトカイン活性の減弱は、末梢の活性化を最小限にし、抗原シンクを軽減し、抗体アームを介した疾患組織の標的化を促進すると予想される。

抗炎症抗体およびＴｒｅｇ細胞選択的ＩＬ－２バリアントに基づく例示的な二機能性コンストラクトを表８に示す。

抗体にくわえて、本発明のＩＬ－２バリアントは、ＴＡＣＩなどのターゲティング部分として機能するタンパク質に結合させることができる。膜貫通活性化因子およびＣＡＭＬ相互作用因子（ｉｎｔｅｒａｃｔｏｒ）であるＴＡＣＩは、膜結合型受容体であり、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーである（ｖｏｎ Ｂｕｌｌｏｗ ａｎｄ Ｂｒａｍ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１３８（１９９７）；Ｂｒａｍ ａｎｄ ｖｏｎ Ｂｕｌｏｗ、米国特許第５，９６９，１０２号（１９９９年））。ＴＡＣＩは、２つのシステインリッチ擬似リピートを含む細胞外ドメイン（配列番号３１３）、膜貫通ドメインおよびカルシウムモジュレーターおよびシクロフィリンリガンド（ＣＡＭＬ）と相互作用する細胞質ドメインを有する。ＴＡＣＩ受容体は、Ｂ細胞およびＴ細胞のサブセットに結合している。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリーの２つのメンバーに結合する。一方のリガンドはＢＡＦＦまたはＢＬｙＳであり、もう一方のリガンドはＡＰＲＩＬと呼ばれる。

抗体－ＩＬ－２融合体の同様の概念に沿って、Ｔｒｅｇリンパ球サブセットに対して偏った選択性をもつＩＬ－２バリアントに基づくＴＡＣＩ－ＩＬ－２融合分子を構築した。当業者に理解され得るように、本発明に開示のＴｒｅｇに対する偏った選択性をもつ任意のＩＬ－２バリアントおよび構築物（表４にまとめた）を構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築して、自己免疫疾患または炎症状態のための抗体に基づいた治療を強化または増強することができる。ＴＡＣＩは、成熟細胞外ドメイン全体の成熟型（配列番号３１３のアミノ酸３０～１６５）またはその任意の機能的断片（例えば配列番号３１４）であり得る。発現／精製を促進し、生体内半減期を高めるために、ＦｃドメインをＴＡＣＩとＩＬ－２バリアントの間に連結させる。Ｆｃドメインは、機能的活性が減少／消失し、かつ／またはさらに半減期が延長されたホモ二量体またはヘテロ二量体である。ＴＡＣＩは、ＦｃドメインのＮ末端にもＣ末端にも位置でき、ＩＬ－２バリアントでも同様である。リンカーは、柔軟または剛直な１～１００個のアミノ酸、天然または変異免疫グロブリンヒンジ配列、および表５に列挙されているリンカーペプチド（配列番号４８～６７）のいずれかであることができる。

ＴＡＣＩに基づく例示的な二機能性コンストラクトを表９に示す。

同様に、Ｔｒｅｇ細胞の増殖と活性化を減少させる一方で、Ｔｅｆｆ細胞を優先的に増殖させ、活性化するように遺伝子操作されたＩＬ－２バリアントを、構成要素として使用して二機能性融合タンパク質を構築し、がん治療を増強することができる。腫瘍を標的とする抗体にくわえて、腫瘍微小環境における免疫抑制効果を回避する免疫チェックポイント遮断抗体または既存の応答を強化する免疫刺激抗体をＩＬ－２バリアントに融合して、腫瘍に対する免疫系の活性のさらなる増強を達成することができる。

例示的な免疫チェックポイント遮断抗体としては、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断抗体ＪＳ－００１、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブ、およびアゴニストＣＤ４０抗体ＲＯ７００９７８９が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な腫瘍抗原を標的とする抗体としては、フィブロネクチンのエクストラドメインに対するＬ１９、ＣＤ２０に対するリツキシマブ、Ｈｅｒ－２に対するハーセプチン、およびＥＧＦＲに対するセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。

実施例１６
様々な二機能性構築物におけるＩＬ－２バリアントによるＴｒｅｇ細胞選択性の確認
いくつかの例示的なＩＬ－２バリアントトシリズマブ二機能性融合タンパク質を、ＣＤ４陽性ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞でＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力の違いについて調べた。画定されたリンパ球サブ集団におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を、前述の例で説明したように新鮮なヒトＰＢＭＣを使用してＦＡＣＳ分析で明らかにした。

図２６は、ＣＤ４＋ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化に対する例示的なトシリズマブＩＬ－２バリアント二機能性融合体の用量反応効果を示す。Ｐ－０５３６（配列番号２５３および２５５）ならびにＰ－０５４６（配列番号２５３、２５４、および２５６）はともに、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ変異をもつＩＬ－２を含み、Ｐ－０５３６はトシリズマブ重鎖のＣ末端に二価のＩＬ－２バリアントを含み、一方でＰ－０５４６はｋｎｏｂ含有ヘテロ二量体重鎖に連結した単量体ＩＬ－２バリアントを含む。Ｐ－０５５９（配列番号２５３および２６５）ならびにＰ－５６０（配列番号２５３、２５４、および２６６）は、それぞれ二価および一価のＩＬ－２バリアント二機能性対応物であり、Ｄ２０Ｑ／Ｓ１２５Ｉ変異をもつＩＬ－２を含む。ＩＬ－２にＬ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ変異をもつＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質であるＰ－０５１１を比較のために含めた。

図３は、それぞれＶ９１ＫおよびＮ８８Ｒ変異をもつ基準１および基準２化合物と比較して、ＣＤ４陽性ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞でＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するＩＬ－２バリアントＰ－０３７５（Ｎ８８Ｑ）の能力を示す。Ｎ８８Ｑバリアントの活性プロファイルは、基準２の活性プロファイルと同様であった。

Ｐ－０５３６およびＰ－０５４６は、ＴｒｅｇおよびＴｃｏｎｖ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導においてＰ－０５１１と同様の活性プロファイルを示した（図２６Ａおよび２６Ｂ）。予想された通り、二量体の二機能性融合体Ｐ－０５３６は、その単量体の相当物Ｐ－０５４６よりもわずかに高い活性を示し、それはおそらく、アビディティー効果によるものである。これらの結果は、抗体ＩＬ－２バリアント融合体がそのＦｃ融合体対応物の活性および選択性を保持したことを示唆した。

また、Ｐ－０５５９およびＰ－０５６０は、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞に対してＴｒｅｇ細胞を選択的に活性化することを示した（図２６Ａおよび２６Ｂ）。Ｐ－０５１１と比較して、Ｐ－０５５９はＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する効力の低下を示したが、そのような活性はＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞では本質的に消失し、広い選択性のウィンドウをもたらした。興味深いことに、二量体の二機能性融合体Ｐ－０５５９は、その単量体の相当物Ｐ－０５６０よりもＴｒｅｇ誘導効力の低下を示した（ＥＣ_５０がそれぞれ１４６ｎＭおよび１２．１ｐＭ）。

Ｐ－０５８８（Ｄ２０Ｓ／Ｓ１２５Ｉ）、Ｐ－０５８９（Ｄ２０Ｎ／Ｓ１２５Ｉ）、およびＰ－０５９０（Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ）で例示されるさらなるＩＬ－２バリアントトシリズマブ二機能性融合タンパク質は、Ｐ－０５５９と同様の活性プロファイルを示し、すなわち、Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する効力は低下したが、従来型ＣＤ４＋Ｔ細胞よりも選択性のウィンドウが広くなった（図２６Ｃおよび２６Ｄ）。さらに、Ｐ－０５９０は、より低いシグナル伝達振幅を誘導し、そのＦｃ融合体対応物Ｐ－０８５９の部分アゴニスト特性に類似していた（図６Ｅ）。

さらに、Ｔｒｅｇ細胞に対する効力の減弱と選択性は、γｃ相互作用に必須の位置Ｑ１２６でのさまざまなアミノ酸置換によっても達成することができる。いくつかのＩＬ－２バリアントトトシリズマブ二機能性融合タンパク質を構築し、ｐＳＴＡＴアッセイで評価した。これらの化合物はすべて、Ｐ－０５３６と同じＬ１９Ｈ／Ｓ１２５変異を共有し、Ｑ１２６位置での置換は、Ｐ－０６９４、Ｐ－０６９５、Ｐ－０６９７、Ｐ－０６９８、Ｐ－０６９９、およびＰ－０７００において、それぞれＱ１２６Ｄ、Ｑ１２６Ｈ、Ｑ１２６Ｎ、Ｑ１２６Ｒ、Ｑ１２６Ｓ、およびＱ１２６Ｔであり、一方でＰ－０５３６はＱ１２６Ｅ置換を含む。図２６Ｅおよび２６Ｆに示されるように、Ｐ－０６９４のＱ１２６Ｄを除いて、試験した他のすべての置換は、タンパク質活性を損なうことも、Ｔｒｅｇ選択性を向上させることもなかった。Ｐ－０５５９と同様に、Ｐ－０６９４は、Ｔｒｅｇ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する効力の低下を示したが、そのような活性は、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞では本質的に消失し、広い選択ウィンドウをもたらした（図２６Ｅおよび２６Ｆ）。結果として、Ｑ１２６Ｄ置換は、本発明で開示の様々なＲβ破壊変異と合わせて、活性をさらに微調整して、所望の効力、シグナル伝達強度、およびＴｒｅｇ細胞に対する偏った特異性を達成することができた。

実施例１７
マウスにおいてＩＬ－２バリアントの二機能性コンストラクトはＴｒｅｇ細胞を優先的に増殖および増殖させる
ＩＬ－２バリアントトシリズマブ二機能性タンパク質Ｐ－０５３６、Ｐ－０５４６、Ｐ－０５５９、およびＰ－０５６０を、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０５１１とともにマウスに投与し、エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞に比べて、より優先的に制御性Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞）を増殖および増殖させるそれらタンパク質の能力を生体内で明らかにした。トシリズマブはマウスＩＬ－６Ｒαに対する種の交差反応性を有しないので、この生体内実験は、二機能性コンストラクトの状況で異なる変異と価数をもつＩＬ－２バリアントに対する細胞応答の表現型を決定することを目標とした。

雌のＣ５７／ＢＬ６マウス（７週齢）をチャールズリバー研究所から受け取り、研究前に少なくとも７日間施設内で馴化させた。０日目に、ビヒクル（ＰＢＳ）および１５ｎｍｏｌ／ｋｇの各試験化合物をマウスに皮下投与した。治療後２、４、および８日目に、ヘパリンで処理したチューブに末梢血試料を集めた。各群に５匹のマウスを入れ、ベースラインの血液を治療の３日前（－３日目）に採取した。

試験したＩＬ－２化合物はすべて、Ｋｉ６７陽性Ｔｒｅｇ細胞の増加と、総ＣＤ４＋Ｔ細胞または総リンパ球に対するＴｒｅｇの割合の上昇によって示されるように、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および増殖を刺激した（図２７Ａ～２７Ｃ）。Ｋｉ６７発現の増加は、注射後２日で観察され、１回の単回注射後４日目にピークに達した。１５ｎｍｏｌ／ｋｇまたは各化合物の分子量に応じて１．２～２．７ｍｇ／ｋｇの投与量濃度で、Ｔｒｅｇ細胞でのＫｉ６７発現は、試験したすべてのＩＬ－２化合物で４日目に１００％に増加した。Ｔｒｅｇ細胞の増殖は、２日目には観察されなかったが、４日目には著明になった。Ｔｒｅｇ細胞は、ＩＬ－２化合物刺激後に、最大でＣＤ４＋Ｔ細胞サブ集団の４０％および総リンパ球の１２％を占めた。生体外での観察結果とは対照的に、２つの単量体ＩＬ－２バリアント二機能性分子、Ｐ－０５４６およびＰ－０５６０は、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および増殖の誘導において最も高い効力を示した。しかし、Ｐ－０５４６およびＰ－０５６０、ならびにそれらの二量体の対応物Ｐ－０５３６およびＰ－５５９の間の相対的な生体内効力の順位付けは、生体外ヒトＰＢＭＣ細胞アッセイと一致した。さらに、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体Ｐ－０５１１は、生体外細胞アッセイでは１００倍を超えて強力であるにもかかわらず、Ｐ－０５６０と同等の生体内Ｔｒｅｇ刺激効果を示した。

試験したＩＬ－２化合物はすべて、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ（ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－）、活性化ＣＤ４＋Ｔ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３－）およびＣＤ８＋Ｔ、およびＮＫ細胞に対してＫｉ６７刺激も示した（図２８Ａ～２８Ｄ）。異なる化合物間の相対的な効力の順位付けは、投与マウスの同じ群のＴｒｅｇ細胞で観察されたのと同じ傾向に従った。試験したＩＬ－２化合物のいずれかを投与したマウスにおいて、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞またはＮＫ細胞の有意な増殖は観察されなかった（図２９Ａ、２９Ｃ～Ｄ）。ＣＤ４＋Ｔ細胞でＩＬ－２Ｒαの発現が誘導されたことから、最も強力な化合物、Ｐ－０５４６およびＰ－０５６０（図２９Ｂ）に応答して、このＴ細胞サブセットの活性化のわずかな増加が若干あった。

また、ＩＬ－２バリアント二機能性化合物はすべて、Ｋｉ６７刺激と細胞数に基づく細胞増殖の両方の点で有益なＴｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比も示した（図３０Ａおよび３０Ｂ）。それらはまた、ＣＤ２５およびＦｏｘｐ３およびＣＤ２５マーカーの高発現を示した（図３１Ａおよび３１Ｂ）。４つの二機能性化合物のなかで、Ｐ－０５４６およびＰ－０５６０は、Ｔｒｅｇ細胞の増殖および増殖を刺激する最も高い効力、細胞数に基づく最も有益なＴｒｅｇ／Ｔｃｏｎｖ比、ならびにＴｒｅｇ細胞での最も高いＣＤ２５発現を一貫して示し、優れたＴｒｅｇ活性化と機能性を示唆した。これらの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに臓器移植の拒絶反応と闘うための治療薬として役立ち得る。

本願で開示および特許請求されている物品および方法は全て、本開示に照らし合わせることで、必要以上の実験を行うことなく作製および実行することができる。本開示の物品および方法を好ましい実施形態の観点から説明したが、本開示の精神および範囲から逸脱しない範囲で、物品および方法に変更を適用してもよいことは、当業者には明らかである。当業者には明らかな、そのような変更形態および均等物は全て、現存するものであれ後に開発されるものであれ、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神および範囲に包含されると見なされる。本明細書で引用された特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示が属する技術分野における当業者の水準を示すものである。全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかも個々の刊行物が、その全体があらゆる目的で参照により援用されると明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に特には開示されていない任意の要素の非存在下で、好適に実施されている場合がある。すなわち、本開示は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書で開示された概念の変更および変形が当業者によって為されてもよいこと、ならびに、そのような変更形態および変形形態が添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。

配列表
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§１．８２２の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は１文字表記を用いて示している。
配列番号１はヒトＩＬ－２前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号２はヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在するアミノ酸配列である。
配列番号３はヒトＩＬ－２成熟型の野生型アミノ酸配列である。
配列番号４～４３、１１３～１５１、２０８～２１２、および２７５～２９２は、優先的なＴｒｅｇ活性化のためのさまざまなＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号４４はヒトＩｇＧ１－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号４５はエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号４６はＫｎｏｂ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号４７はＨｏｌｅ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号４８～６７は様々なペプチドリンカーの配列のアミノ酸配列である。
配列番号６８はヒトＩＬ－２受容体アルファＳｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列である。
配列番号６９～７０および１９６～１９７は、ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲＳｕｓｈｉＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号７１および７２は野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号７３～１１２、１５２～１９４、２１３～２１９、および３００～３０６は、優先的なＴｒｅｇ活性化のためのさまざまなＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１９５、および１９８～１９９は、優先的なＴｒｅｇ活性化のための基準Ｆｃ－ＩＬ－２バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号２００～２０７は、さまざまな抗体ＩＬ－２バリアント融合構築物のアミノ酸配列である。
配列番号２２０～２３４および２９３～２９９は、Ｔｒｅｇ活性化を減少させる様々なＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号２３５～２４９は、Ｔｒｅｇ活性化を減少させる様々なＦｃ－ＩＬ－２融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号２５０は、Ｔｒｅｇ活性化を減少させる基準Ｆｃ－ＩＬ－２バリアント融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号２５１～２５２は、エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号２５３～２６８は、様々なトシリズマブ－ＩＬ－２バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号２６９～２７４および３０７～３１２は、様々なベリムマブ－ＩＬ－２バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。
配列番号３１３はＴＡＣＩ細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号３１４は機能的ＴＡＣＩ ＥＣＤ断片のアミノ酸配列である。
配列番号３１５～３２０は、様々なＴＡＣＩ－ＩＬ－２バリアント二機能性構築物のアミノ酸配列である。

配列表

ヒトＩＬ－２前駆体の配列
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）

ヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在する配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２）

ヒトＩＬ－２成熟型の野生型配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＥＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＮＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号７）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｑバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＱＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号８）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｓバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＳＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号９）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＹＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＩＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｇバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＩＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｑバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＱＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１７）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＥＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｔバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＴＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９）

ＩＬ－２ Ｎ８８Ｍバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＭＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｌバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＬＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２２）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＮＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２３）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｄバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＤＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２４）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｍバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＭＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２５）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｇバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＩＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＧＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２６）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＩＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＩＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＩＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３０）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｑ１２６Ｌバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＬＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３２）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ／Ｑ１２６Ｌバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＬＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３３）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｎ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３４）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｒ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｄバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＤＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３９）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｐバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＰＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４０）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４１）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４２）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｒ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４３）

ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４４）

エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４５）

Ｋｎｏｂ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４６）

Ｈｏｌｅ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４７）

ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号４８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳ（配列番号４９）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ（配列番号５０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＴ（配列番号５１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号５２）
ペプチドリンカーの配列 ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号５３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号５５）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳ（配列番号５６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳ（配列番号５７）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳ（配列番号５８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳＧ（配列番号５９）
ペプチドリンカーの配列 ＳＧＧＧ（配列番号６０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳ（配列番号６１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳ（配列番号６２）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号６３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号６４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号６５）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６７）

ヒトＩＬ－２Ｒαｓｕｓｈｉドメインの配列
ＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧ（配列番号６８）

Ｐ－０３２７
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６９）

Ｐ－０４２２
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７０）

Ｐ－０２５０
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号７１）

Ｐ－０３０５
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Ｐ－０２５４
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ＩＬ－２ Ｌ１９Ｓバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＳＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１３）

ＩＬ－２ Ｌ２１Ｓバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＳＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１４）

ＩＬ－２ Ｌ２１Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＮＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１５）

ＩＬ－２ Ｌ２１Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＲＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１６）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１７）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＨＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１８）

ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＹＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１９）

ＩＬ－２ Ｓ１２５Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＥＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２０）

ＩＬ－２ Ｓ１２５Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＫＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２１）

ＩＬ－２ Ｓ１２５Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＨＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２２）

ＩＬ－２ Ｓ１２５Ｗバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＷＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２３）

ＩＬ－２ Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２４）

ＩＬ－２ Ｑ２２Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＮＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２５）

ＩＬ－２ Ｑ２２Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＨＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２６）

ＩＬ－２ Ｑ２２Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＫＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２７）

ＩＬ－２ Ｑ２２Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＹＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２８）

ＩＬ－２ Ｑ２２Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＩＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２９）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３０）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３１）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｓ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＳＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３２）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３３）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＨＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３４）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ１２６Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＹＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３５）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＥＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３６）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＫＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３７）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＨＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３８）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｗバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＷＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３９）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４０）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＮＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４１）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｈバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＨＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４２）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＫＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４３）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｙバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＹＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４４）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｑ２２Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＩＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４５）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４６）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４７）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｄ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＤＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４８）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｅ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＥＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１４９）

ＩＬ－２ Ｄ２０Ｔ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＴＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５０）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５１）

Ｐ－０４２３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５２）

Ｐ－０４２４
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１５３）

Ｐ－０４２５
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Ｐ－０４２６
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Ｐ－０４９６（基準２）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＲＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１９５）

Ｐ－０４８２－Ｈｏｌｅ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９６）

Ｐ－０４８２－Ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴ（配列番号１９７）

基準１
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＫＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９８）

基準３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＤＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９９）

ベドリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ
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ベドリズマブ－Ｌκ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＡＫＳＹＧＮＴＹＬＳＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０１）

ヒュミラ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ
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ヒュミラ－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＲＹＮＲＡＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０３）

ＰＦ－００５４７６５９－ＩＬ－２－バリアント－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＧＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＶＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＶＱＧＲＶＴＭＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＤＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＳＳＳＳＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０４）

ＰＦ－００５４７６５９－Ｌκ
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＨＴＤＧＴＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＰＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＩＹＹＣＭＱＮＩＱＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０５）

エトロリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＶＴＧＦＦＩＴＮＮＹＷＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＦＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＭＴＧＳＳＧＹＦＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０６）

エトロリズマブ－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＤＬＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＩＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＳＬＰＮＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０７）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０８）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２０９）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１０）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１１）

ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１２）

Ｐ－０５１１
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１３）

Ｐ－０５１２
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１４）

Ｐ－０５１３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１５）

Ｐ－０５１４
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Ｐ－０５１５
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Ｐ－０５８５
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Ｐ－０６１６
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ＩＬ－２ Ｒ３８Ｅ／Ｆ４２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｒ３８Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｔ４１Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｔ４１Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｔ４１Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４４Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４４Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｐ６５Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｒ３８Ａ／Ｐ６５Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｒ３８Ｅ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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Ｐ－０６０２
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Ｐ－０６０３
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Ｐ－０６０４
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Ｐ－０６１０
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Ｐ－０６１１
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＬＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２４５）

Ｐ－０６１２
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＶＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２４６）

Ｐ－０５７３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＧＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２４７）

Ｐ－０６１３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２４８）

Ｐ－０６１４
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基準４
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エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
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エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
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トシリズマブ－Ｌκ
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トシリズマブ－Ｈｏｌｅ－ＨＣ
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－１
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－２
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－３
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－４
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－４
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－５
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－５
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－６
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－６
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－７
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－７
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－８
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－９
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ベリムマブ－Ｌλ
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ベリムマブ－Ｈｏｌｅ－ＨＣ
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ベリムマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１
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ベリムマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－２
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ベリムマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－３
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＮＮＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＭＦＧＴＡＫＹＳＱＮＦＱＧＲＶＡＩＴＡＤＥＳＴＧＴＡＳＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＤＬＬＬＦＰＨＨＡＬＳＰＷＧＲＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＱＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７３）

ベリムマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－Ｋｎｏｂ－ＨＣ－４
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＮＮＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＭＦＧＴＡＫＹＳＱＮＦＱＧＲＶＡＩＴＡＤＥＳＴＧＴＡＳＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＤＬＬＬＦＰＨＨＡＬＳＰＷＧＲＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７４）

ヒトＩＬ－２ Ｑ１２６Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＲＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７５）

ヒトＩＬ－２ Ｑ１２６Ｓバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７６）

ヒトＩＬ－２ Ｑ１２６Ｔバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＴＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７７）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｄ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＤＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７８）

ヒトＩＬ－２ Ｄ２０Ｅ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＥＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２７９）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８０）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｎ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｋバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＫＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８１）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｄバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＤＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８２）
ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｈバリアントの配列

ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＨＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８３）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｎバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＮＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８４）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｒバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＲＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８５）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｓバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８６）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｔバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＴＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８７）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ ＋ Ｎ末端５個のアミノ酸欠失バリアントの配列
ＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８８）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ ＋ Ｎ末端７個のアミノ酸欠失バリアントの配列
ＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２８９）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ ＋ Ｎ末端９個のアミノ酸欠失バリアントの配列
ＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９０）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅ ＋ Ｎ末端１１個のアミノ酸欠失バリアントの配列
ＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９１）

ヒトＩＬ－２ Ｌ１９Ｒ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９２）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＡＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９３）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｅ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＥＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９４）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９５）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｋ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＫＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９６）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９７）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９８）

ヒトＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２９９）

Ｐ－０８６０
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Ｐ－０８６１
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＥＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３０１）

Ｐ－０８６２
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Ｐ－０８６３
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３０３）

Ｐ－０８６４
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Ｐ－０８６５
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Ｐ－０８５９
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１５
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１０
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１１
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１２
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１３
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トシリズマブ－ＩＬ－２－バリアント－融合体－ＨＣ－１４
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＲＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＹＳＩＴＳＤＨＡＷＳＷＶＲＱＰＰＧＲＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＩＴＴＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＬＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＲＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＬＡＲＴＴＡＭＤＹＷＧＱＧＳＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＳＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１２）

ＴＡＣＩ細胞外ドメイン
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ＴＡＣＩ機能性断片（ＥＣＤアミノ酸３０～１１０）
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ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質１
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＤＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１５）

ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質２
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＮＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１６）

ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質３
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＲＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１７）

ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質４
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＤＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１８）

ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質５
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＱＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１９）

ＩＬ－２バリアント ＴＡＣＩ 二機能性融合タンパク質６
ＡＭＲＳＣＰＥＥＱＹＷＤＰＬＬＧＴＣＭＳＣＫＴＩＣＮＨＱＳＱＲＴＣＡＡＦＣＲＳＬＳＣＲＫＥＱＧＫＦＹＤＨＬＬＲＤＣＩＳＣＡＳＩＣＧＱＨＰＫＱＣＡＹＦＣＥＮＫＬＲＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３２０）

Claims (34)

1. １）ＩＬ－２バリアントポリペプチドおよび２）異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３で表されるポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγ受容体複合体に結合して活性化する能力の低下を示すか、または結合して活性化することができないが、ＩＬ－２αβγ受容体複合体を活性化する能力を保持し、前記異種タンパク質が、標的組織に濃縮された分子を標的とする標的／二重機能性部分を含む、単離された融合タンパク質。
2. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、１つまたは複数のアミノ酸残基の位置Ｌ１９、Ｄ２０、Ｌ２１、Ｑ２２、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｎ８８、Ｓ１２５またはＱ１２６が別のアミノ酸で置換された配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された融合タンパク質。
3. 前記アミノ酸置換が、配列番号３の１９位におけるＬ１９Ｄ、Ｌ１９Ｈ、Ｌ１９Ｎ、Ｌ１９Ｐ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｒ、Ｌ１９Ｓ、およびＬ１９Ｙの置換、２０位におけるＤ２０Ｅ、Ｄ２０Ｉ、Ｄ２０Ｎ、Ｄ２０Ｑ、Ｄ２０Ｓ、Ｄ２０ＴおよびＤ２０Ｙの置換、２１位におけるＬ２１Ｓ、Ｌ２１ＲおよびＬ２１Ｎの置換、２２位におけるＱ２２Ｎ、Ｑ２２Ｈ、Ｑ２２Ｋ、Ｑ２２Ｙ、Ｑ２２Ｉの置換、８８位におけるＮ８８Ｅ、Ｎ８８Ｇ、Ｎ８８Ｔ、Ｎ８８Ｍ、Ｎ８８Ｑ、Ｎ８８Ｒ、およびＮ８８Ｉの置換、１２５位におけるＳ１２５Ｅ、Ｓ１２５Ｋ、Ｓ１２５Ｈ、Ｓ１２５ＷおよびＳ１２５Ｉの置換、ならびに１２６位におけるＱ１２６Ｄ、Ｑ１２６Ｅ、Ｑ１２６Ｈ、Ｑ１２６Ｋ、Ｑ１２６Ｌ、Ｑ１２６Ｍ、Ｑ１２６Ｎ、Ｑ１２６Ｙ、Ｑ１２６Ｒ、Ｑ１２６Ｓ、およびＱ１２６Ｔの置換、ならびにＮ末端における５、６、７、８、９、１０または１１個のアミノ酸の欠失変異体ならびにこれらの置換および欠失変異体の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１～２のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
4. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｌ１９、Ｓ１２５およびＱ１２６における３つのアミノ酸置換を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
5. 前記アミノ酸置換が、配列番号３の１９位におけるＬ１９Ｄ、Ｌ１９Ｈ、Ｌ１９Ｎ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｒ、Ｌ１９Ｓ、Ｌ１９ＰおよびＬ１９Ｙの置換、１２５位におけるＳ１２５Ｅ、Ｓ１２５Ｋ、Ｓ１２５Ｈ、Ｓ１２５ＷおよびＳ１２５Ｉの置換、ならびに１２６位におけるＱ１２６Ｄ、Ｑ１２６Ｅ、Ｑ１２６Ｈ、Ｑ１２６Ｋ、Ｑ１２６Ｌ、Ｑ１２６Ｍ、Ｑ１２６Ｎ、Ｑ１２６Ｙ、Ｑ１２６Ｒ、Ｑ１２６Ｓ、およびＱ１２６Ｔの置換からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
6. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｄ２０、Ｓ１２５およびＱ１２６における２または３つのアミノ酸置換を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
7. １）ＩＬ－２バリアントポリペプチドおよび２）異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３で表されるポリペプチドと比較して、もはや優先的にＴｒｅｇを活性化せず、一方でＩＬ－２αβγ受容体複合体を活性化する能力を保持し、前記異種タンパク質が、標的組織に濃縮された分子を標的とする標的／二重機能性部分を含む、単離された融合タンパク質。
8. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、１つまたは複数のアミノ酸残基の位置Ｌ１９、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｐ６５、Ｙ１０７またはＳ１２５が別のアミノ酸で置換された配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項７の単離された融合タンパク質。
9. 前記アミノ酸置換が、配列番号３の３８位におけるＲ３８ＥおよびＲ３８Ａ、４１位におけるＴ４１Ａ、Ｔ４１Ｇ、およびＴ４１Ｖの置換、４２位におけるＦ４２Ａの置換、４４位におけるＦ４４ＧおよびＦ４４Ｖの置換、６５位におけるＰ６５Ｇ、Ｐ６５Ａ、Ｐ６５Ｅ、Ｐ６５Ｈ、Ｐ６５Ｋ、Ｐ６５Ｎ、Ｐ６５Ｑ、およびＰ６５Ｒの置換、１０７位におけるＹ１０７Ｇ、Ｙ１０７Ｈ、Ｙ１０７ＬおよびＹ１０７Ｖの置換、ならびに１２５位におけるＳ１２５Ｉの置換、ならびにこれらの置換の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７～８のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
10. 前記アミノ酸置換が、配列番号３の１９位におけるＬ１９Ｄ、Ｌ１９Ｈ、Ｌ１９Ｎ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｒ、Ｌ１９Ｓ、Ｌ１９ＰおよびＬ１９Ｙの置換、１２５位におけるＳ１２５Ｅ、Ｓ１２５Ｋ、Ｓ１２５Ｈ、Ｓ１２５ＷおよびＳ１２５Ｉの置換、ならびに１２６位におけるＱ１２６Ｄ、Ｑ１２６Ｅ、Ｑ１２６Ｈ、Ｑ１２６Ｋ、Ｑ１２６Ｌ、Ｑ１２６Ｍ、Ｑ１２６Ｎ、Ｑ１２６Ｙ、Ｑ１２６Ｋ、Ｑ１２６ＳおよびＱ１２６Ｔの置換からなる群より選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
11. 前記異種タンパク質が、前記標的組織に濃縮された分子を標的とする抗体、抗体重鎖または軽鎖、抗体断片、タンパク質、およびペプチドからなる群より選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
12. 前記異種タンパク質が、疾患細胞または疾患微小環境への結合を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
13. 前記異種タンパク質が、炎症性組織標的および／または免疫細胞標的、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－６、ＣＤ２０、ＴＮＦ、インテグリンα_４β_７、β_７、ＭＡｄＣＡＭ－１、ＢＬＹＳ（ＢＡＦＦ）、ＴＳＬＰ、ＡＰＲＩＬ、ＴＡＣＩ、および自己免疫因子または炎症調節因子からなる群より選択される、請求項１２に記載の単離された融合タンパク質。
14. 前記異種タンパク質が、炎症性組織標的および／または免疫細胞可溶性受容体、可溶性ＣＴＬＡ４またはそのバリアント、可溶性ＴＡＣＩまたはそのバリアント、可溶性ＴＩＧＩＴまたはそのバリアント、可溶性ＴＮＦ受容体またはそのバリアント、ならびに可溶性ＰＤ－Ｌ１またはそのバリアントからなる群より選択される、請求項１３に記載の単離された融合タンパク質。
15. 前記抗体が、アゴニストＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）抗体または抗体断片またはＰＤ－１バインダー、ＣＴＬＡ４アゴニスト抗体または抗体断片またはＣＴＬＡ４バインダー、ＴＩＧＩＴアゴニスト抗体または抗体断片、およびＴＩＧＩＴバインダーからなる群より選択される、請求項１３に記載の構築物。
16. 前記抗体が、ＣＤ２０抗体または抗体断片、ＩＬ－６Ｒ抗体または抗体断片、インテグリンα_４β_７抗体または抗体断片、β_７抗体または抗体断片、およびＭＡｄＣＡＭ－１抗体または抗体断片、Ｂｌｙｓ（ＢＡＦＦ）抗体または抗体断片またはＢＬＹＳバインダーからなる群より選択される、請求項１３に記載の構築物。
17. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、単量体形態または二量体形態として、任意選択でペプチドリンカーを通して、そのＮ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＣ末端アミノ酸に融合している、請求項１～１６のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質。
18. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、単量体形態または二量体形態として、任意選択でペプチドリンカーを通して、そのＣ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＮ末端アミノ酸に融合している、請求項１７に記載の単離された融合タンパク質。
19. 前記ペプチドリンカーが１～４０個のアミノ酸を含む、請求項１８に記載の単離された融合タンパク質。
20. １）ＩＬ－２バリアントポリペプチドおよび２）異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、配列番号２００～２０７、２５３～２７４、および３０７～３１２に記載のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離された融合タンパク質。
21. 薬剤的に許容できる担体と混合して請求項１～２０のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質を含む医薬組成物。
22. 対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む方法。
23. 対象における自己免疫疾患を治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
24. 対象における臓器移植の拒絶反応または合併移植片対宿主病を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
25. 対象における炎症性疾患を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
26. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
27. 対象における炎症性疾患を治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項１～２６に記載の方法。
28. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２１に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、方法。
29. 対象におけるがんを治療できる第二の治療薬またはモダリティーを投与することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
30. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸分子。
31. 請求項３０に記載の前記核酸分子を含む発現ベクター。
32. 請求項３１に記載の前記核酸分子または請求項３１に記載の前記発現ベクターを含む宿主細胞。
33. 前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドまたは融合タンパク質の発現を促進する条件下において請求項２６に記載の前記宿主細胞を培養することおよび前記融合タンパク質を回収することを含む請求項１～３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質を作製する方法。
34. 請求項３３に記載の方法を使用して作製される、単離されたタンパク質。

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