JP7440102B2 - 新規インターロイキン-15(il-15)融合タンパク質およびその使用 - Google Patents
新規インターロイキン-15(il-15)融合タンパク質およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は2018年6月22日に出願された米国仮出願第62/689,051号の利益を主張するものであり、当該特許仮出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端(アミノ末端)の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端(カルボキシ末端)の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」(N末端と省略)は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α-アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα-アミノ基(ペプチド結合に参加している場合のアミノ基)を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。
1)アラニン(A)、セリン(S)、およびスレオニン(T)
2)アスパラギン酸(D)、およびグルタミン酸(E)
3)アスパラギン(N)、およびグルタミン(Q)
4)アルギニン(R)、およびリジン(K)
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、およびバリン(V)
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)
インターロイキン-15(IL-15)は、抗IL-2中和抗体の存在下でIL-2依存性CTLL-2 T細胞株の増殖を刺激する能力に基づいて、2つの別個のグループにより同定されたサイトカインである(Steelら、Trends in Pharmacological Sciences、33巻(1号):頁35-41、2012年)。IL-15およびインターロイキン-2(IL-2)は、受容体(R)シグナル伝達成分(IL-2/15Rβγc)の共有にみられるように、インビトロにおいて同様の生物学的特性を有する。しかし、IL-2に対するIL-15の特殊性が独自の私有のα鎖受容体によってもたらされ、このα鎖受容体によりヘテロ三量体型の高親和性受容体複合体であるIL-15RαβγおよびIL-2Rαβγが完成されることで、リガンドおよび発現された高親和性受容体に依存した応答性の差異が生じる。興味深いことに、IL-15転写物およびIL-15Rα転写物は共に、IL-2/IL-2Rαよりもかなり広い組織分布を有する。さらに、複数の複雑な転写後制御機構がIL-15発現を厳密に制御している。すなわち、IL-15およびIL-15Rαの発現の複雑な制御と、さらには発現パターンの差異から、この受容体/リガンド対の重要なインビボ機能は、IL-2とIL-2Rαの機能とは異なる可能性がある。IL-15の生物学的特性を調べている研究によって、現在までに、ナチュラルキラー(NK)細胞、NK-T細胞、および小腸上皮内リンパ細胞の発生および機能におけるIL-15の重要性など、いくつかの重要な非冗長的な役割が確認されている。関節リウマチなどの自己免疫プロセスや、成人T細胞白血病などの悪性腫瘍におけるIL-15の役割から、IL-15の調節異常は宿主に有害作用をもたらす恐れが示唆される(Fehnigerら、Blood、97巻:頁14-32、2001年)。
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号1)
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL(配列番号3)
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTT(配列番号4)
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号2)、
IL-15RαSushiドメインが下記の配列番号5に記載の成熟ヒトIL-15Rαポリペプチドのアミノ酸配列を含む:
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号5)、
IL-15/IL-15RαSushi複合体を含む。
IgGクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。IgGクラス免疫グロブリンの循環血中半減期は21日間もの長さに達し得る。IgGのFc領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある(例えば、Caponら、Nature、337巻:頁525-531、1989年;Chamowら、Trends Biotechnol.、14巻:頁52-60、1996年);米国特許第5,116,964号および同第5,541,087号を参照)。融合タンパク質の原型は、IgGのFcのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびCH1ドメインと軽鎖がないIgG分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Fcドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用(すなわち二価または二重特異的結合)を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Fc融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトIgGと同等のインビボ薬物動態プロファイルを示す。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号6)、
配列番号6は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号7)、
配列番号7は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号8)、
配列番号8は、FcγRの結合やC1qの結合を断つアミノ酸置換(下線部)を含む。
リンカー
種々の実施形態において、本発明のIL-15/IL-15RαSushiヘテロ二量体Fc融合タンパク質(以後、「P-0153」とも称する)は、下記の配列番号13に記載のアミノ酸配列を有する第1鎖(Hole-Fc-リンカー-IL-15):
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号13)、
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
下記の配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(Knob-Fc-リンカー-IL-15Rα-Sushi+):
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号14)
(ここで、IL-15Rα-Sushi+ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と、を含む。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
下記の配列番号16に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+-リンカー-Knob-Fc):
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号16)
(ここで、IL-15Rα-Sushi+ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号18)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
下記の配列番号17に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(Knob-Fc-リンカー-IL-15Rα-Sushi+):
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号17)
(ここで、IL-15Rα-Sushi+ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号55)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号54)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、配列番号7に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Knob-Fc)と、を含む。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号:19)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、配列番号7に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Knob-Fc)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号20)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、を含む。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号21)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号22)
(ここで、IL-15RαSushiドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Hole-Fc)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号23)
(ここで、IL-15RαSushiドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号46)
(ここで、IL-15 S58Dバリアント配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15RαSushi)と、を含む。
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号48)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、配列番号7に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Knob-Fc)と、を含む。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号49)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、配列番号7に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Knob-Fc)と、を含む。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号50)
(ここで、IL-15ドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;
配列番号5に記載のアミノ酸配列を有する第2鎖(IL-15Rα-Sushi+)と、を含む。
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号51)
(ここで、IL-15RαSushiドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する第3鎖(Hole-Fc)と、を含む。
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号52)
(ここで、IL-15RαSushiドメイン配列は下線が引かれており、ペプチドリンカー配列は太字となっている)と、を含む。
別の態様において、本開示は、本開示の、IL-15、IL-15バリアント、IL-15Rα、IL-15Rαバリアント、Fc、Fcバリアント、IL-15-Fc融合タンパク質、IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質、またはIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はDNA分子であってもRNA分子であってもよい。DNAとしては、例えば、cDNA、ゲノムDNA、合成DNA、PCRで増幅されたDNA、およびこれらの組み合わせが挙げられる。IL-15/IL-15RαSushi複合体をコードするゲノムDNAは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成DNAは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。RNAは、T7プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのmRNA合成を指示する原核生物発現ベクターと、RNAポリメラーゼとから得ることができる。cDNAは、IL-15を発現する種々の組織から単離されたmRNAから調製されたライブラリーから得られる。本開示のDNA分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、N末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規IL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質を作製するための方法などで使用され得る。種々の実施形態において、上記の核酸分子は配列番号56~63に記載のヌクレオチド配列を含む。
別の態様において、本開示は、IL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro(編)、マック出版社、1990年を参照)。薬剤的に許容できる担体は、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体(carrier)としては、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど);抗菌剤;抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など);増量剤(bulking agent)(マンニトールまたはグリシンなど)、キレート化剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなど);充填剤(filler);単糖類;二糖類および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど);着色剤;着香剤および希釈剤(diluting agent);乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成性対イオン(ナトリウムなど);保存剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトールまたはソルビトールなど);懸濁化剤;界面活性剤または湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール(tyloxapal)など);安定化剤(スクロースまたはソルビトール);等張化剤(tonicity enhancing agent)(ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール ソルビトールなど);送達担体(delivery vehicle);賦形剤(diluent);医薬品添加物(excipient)、および/または補助剤(pharmaceutical adjuvant)が挙げられるが、これらに限定はされない。
本開示は、対象におけるがん細胞を治療する方法であって、上記対象に、薬剤的に許容できる担体中の、治療有効量(単独療法レジメンとして、または併用療法レジメンにおいて)の本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質を投与することを含み、そのような投与によってがん細胞の成長および/または増殖が阻害される、上記方法を提供する。特に、本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質は、がんとして特徴付けられる障害を治療する際に有用である。このような障害としては、固形腫瘍、例えば、乳がん、気道がん、脳がん、生殖器がん、消化管がん、尿路がん、眼がん、肝臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、およびこれらの遠隔転移、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、並びに白血病が挙げられるが、これらに限定はされない。乳がんの例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、乳管内上皮内癌、および非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定はされない。気道のがんの例としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定はされない。脳がんの例としては、脳幹神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定はされない。男性生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび精巣がんが挙げられるが、これらに限定はされない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頸部がん、卵巣がん、膣がん、および外陰がん、並びに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定はされない。消化管の腫瘍としては、肛門がん、結腸がん、大腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、肝がん、乳がん、膵がん、直腸がん、小腸がん、および唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定はされない。尿路の腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎がん、腎盂がん、尿管がん、および尿道がんが挙げられるが、これらに限定はされない。眼がんとしては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定はされない。肝がんの例としては、肝細胞癌(線維層板状異型を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、および肝細胞癌と胆管癌の混合型が挙げられるが、これらに限定はされない。皮膚がんとしては、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定はされない。頭頸部がんとしては、鼻咽腔がん、並びに唇および口腔のがんが挙げられるが、これらに限定はされない。リンパ腫としては、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定はされない。肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定はされない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病が挙げられるが、これらに限定はされない。ある実施形態において、がんは、アクチビンA、ミオスタチン、TGF-β、およびGDF15などのTGF-βファミリーメンバーの発現量が多いがんとなり、例えば、膵がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ 白血病、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、および頭頸部がんである。
本明細書で使用される場合、本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質と1または複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「~と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する:治療を必要としている対象への本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与;治療を必要としている対象への本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与;並びに、治療を必要としている対象への本開示のIL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および/または異なる時間に同時発生的、連続的、および/または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る、連続投与。
実施例1
IL-15/IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質の構築、発現、および精製
種々の融合タンパク質型の純度に焦点を当てた開発適合性評価によって、融合タンパク質の開発適合性プロファイルを強化することにおける、適切に複合体化されたIL-15Rαドメインの役割が明確に示された
プロテインA精製試料のSEC分析を用いて、タンパク質の凝集傾向および純度に対する融合体型の差異による影響を評価した。本発明者らの所見によれば、タンパク質発現レベルは細胞増殖のばらつきによって異なるバッチ間で異なる場合があるが、タンパク質の凝集傾向および純度は、特定のタンパク質に関連した固有の特性であるため、P-0234に関して図3Fおよび図3Hに例示されているように、ロット間のばらつきは小さいようであった。
IL-15Rαの非共有結合的な結び付きがIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の受容体結合および生物活性を増強する
IL-15はその特異的受容体IL-15Rαに高い親和性で結合し、両者は抗原提示細胞上に発現される。IL-15RαがIL-15と結び付くことで、NK細胞、T細胞、およびB細胞を含む応答中のリンパ球上のIL-15Rβとγcから構成されるヘテロ二量体受容体複合体に、IL-15がトランス提示される。リガンド-三量体型受容体複合体(IL-15-IL-15Rαβγ)の形成は、細胞内シグナル伝達カスケードを惹起し、下流の生物学的効果をもたらす。IL-15受容体の生物学的性質が複雑であることから、立体構造的に効率的なリガンド-三量体型受容体シグナリング複合体を実現する、最適なIL-15融合タンパク質を設計するための検証が避けられている。
IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の活性に対するリンカーの影響
タンパク質ドメイン同士を連結するための好適なリンカーの選択は、融合タンパク質の設計において極めて重要である。ペプチドリンカーは、融合タンパク質ドメイン同士の間に空間的な距離を与えることで、それらが独立してフォールディングされることを可能にするだけでなく、融合タンパク質の構造的な安定性および機能特性に直接的な影響を与える。ここでは、IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の生物活性に対するリンカーの柔軟性および長さの影響について調べる。
IL-15/IL-15Rα融合タンパク質の活性に対する結合価の影響
治療用途のFc融合タンパク質は大部分がホモ二量体であるが、これは、ヒンジ領域に形成されるジスルフィド結合によって、IgG1のFcが天然にホモ二量体化するためである。二量体型のタンパク質は、アビディティー、安定性、量、サイズ、および機能の点で有利である。しかし、Fcに操作を加えた場合、単量体型のFc融合タンパク質が生み出される可能性があった。この変化が、生物活性、薬物動態学、副作用に影響を与えたり、二量体型タンパク質のサイズを減少させて組織透過性に繋がる可能性があった。IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の生物活性に対する結合価の影響を評価するため、種々のIL-15/IL-15Rα-Fc融合体構成を有する、単量体形態およびホモ二量体形態を両方構築し、生物活性を試験した。
IL-15の生物活性に対するN末端Fc融合またはC末端Fc融合の影響
Fc融合タンパク質は、スペーサーリンカーが連結するIL-15/IL-15Rα複合体を、FcのN末端またはC末端のどちらに配置することでも、構築することができる。融合タンパク質のフォールディングと発現が正しく行われているかどうか、および、生物活性が保持されているかどうかによって、最適な骨格を決定した。リンカーで空間を空けてFcのN末端またはC末端のいずれかにIL-15/IL-15Rα複合体を取り付けることで、IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質を作製した。IL-15/IL-15Rα複合体はまた、C末端融合およびN末端融合に関連して、異なるように構成した。P-0218はC末端型の二価IL-15(非共有結合性)/IL-15Rα-Fc融合タンパク質であり、標準はIL-15にN72D置換を追加で有するP-0218のN末端型対応物である。P-0234はC末端型の二価IL-15/IL-15Rα(非共有結合性)-Fc融合タンパク質であり、P-0223はP-0234のN末端型対応物である。
IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の活性に対する受容体αドメインの選択の影響
IL-15はIL-15Rαの細胞外ドメイン(ECD)に結合するが、この結合は主にsushiドメインと呼ばれる保存されたタンパク質結合モチーフによるものである。融合タンパク質の構築においては、サイズと構造的複雑さを低減するために、このIL-15Rαの短い切断型が好ましい場合がある。結合特異性および親和性を確認するため、IL-15の結合性を付与するECDドメインの全体または一部(追加の12アミノ酸を有するSushiドメイン)を融合タンパク質内に構築し、機能活性を測定した。
IL-15変異体、およびIL-15Rβに対するバリアント融合タンパク質の結合活性
IL-15のアゴニスト、スーパーアゴニスト、またはアンタゴニストを探索する際、IL-15と受容体βまたは受容体γとの間の接触相間のヒトIL-15ペプチド配列に、欠失、挿入、または点変異を導入した。これらのバリアントを様々な型のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質に導入し、前述の通りの酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によってIL-15Rβに対する結合活性を定量した。
IL-15バリアント/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の機能活性
IL-15バリアント/IL-15Rα複合体のFc融合タンパク質を、リンパ球活性化の刺激におけるその機能活性について評価した。前述のように、リンパ球活性化マーカーであるCD69を発現するCD8 T細胞の数/割合(%)を分析するために、エキソビボヒトPBMCアッセイを確立した。
IL-15(S58D)/IL-15Rα-Fc融合タンパク質のシグナル伝達活性
IL-15(S58D)バリアントは、IL-15Rβに対する結合活性の増加と、CD69陽性リンパ球の刺激活性の増強を示した。本試験では、NK細胞およびT細胞における、シグナル伝達性転写因子5の細胞内リン酸化(pSTAT5)の刺激における、IL-15(S58D)/IL-15Rα融合タンパク質のシグナル伝達活性を調べた。
IL-15(S58D)/IL-15-Rα-Fc融合タンパク質の細胞増殖活性
IL-15Rβに結合し、STAT5リン酸化を刺激し、CD69発現を誘導する能力の増加が確認された後、IL-15(S58D)バリアント-Fc融合タンパク質を、細胞増殖を刺激するそれらの能力について、野生型融合タンパク質との比較において、NK細胞およびCD8 T細胞におけるKi67発現の測定により、試験した。ヒトPBMCを漸増量のIL-15融合体分子で処理し、前述の通り、CD56+NK細胞集団およびCD8+T細胞集団にゲーティングした細胞内FACS分析でKi67発現を測定した。
マウスにおける、rhIL-15および標準と比較した、P-0234による4日間反復投与試験
IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質は、インビトロおよびエキソビボで、IL-15Rβに結合し、細胞内シグナル伝達カスケードを誘導し、NKリンパ球およびCD8 Tリンパ球の増殖を刺激する強力な能力を示した。ここで、マウスにおいて、血清中暴露量と、NK細胞の増殖能および増殖に対する各種IL-15化合物の効果を調べた。試験されたタンパク質として、組換えヒトネイティブIL-15(rhIL-15)、P-0234(C末端二価IL-15/IL-15Rα(非共有結合性)-Fc融合タンパク質)、および標準化合物(IL-15にN72D変異を含むN末端二価IL-15(非共有結合性)/IL-15Rα-Fc融合タンパク質)が含まれる。
単回注射後のマウスにおけるIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の薬物動態学的効果および薬力学的効果
C末端二価IL-15(S58D)/IL-15Rα(非共有結合性)-Fc融合タンパク質であるP-0313を用いた用量反応研究を、単回注射後のBalb/Cマウスにおいて実施した。末梢血リンパ球の増殖能および増殖に対する効果を、経時的にモニターした。加えて、単回注射後に、P-0313の薬物動態学および薬力学(PK/PD)を、IL-15にN72D変異を含むN末端二価IL-15(非共有結合性)/IL-15Rα-Fc融合タンパク質である標準のPK/PDと比較した。
マウス結腸がんの肺転移の阻害に対するIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の効果
腫瘍モデルにおいてIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の転移抑制効果および免疫応答を調べるために、1×105個のマウス結腸癌細胞CT26-WT(ATCC CRL-2638)を、雌balb/Cマウス(10~12週齢)に静脈内注射した。翌日から、0.03mg/kgもしくは0.1mg/kgのP-0313、または0.3mg/kgの標準化合物を、静脈内注射で5日間投与した(細胞移植後1日目、6日目、11日目)。陰性対照として溶媒(PBS)を含め、各群には8匹のマウスを含ませた。15日目、血液試料を採取し、リンパ球の表現型検査および肝酵素の測定を行った。16日目、全てのマウスを屠殺し、組織摘出を行った。肺を15%墨汁で膨らませ、Fekete液(10%ホルムアルデヒド、5%氷酢酸、および60%エタノール)で脱染した。光学顕微鏡下の全肺について、肺腫瘍小結節をカウントし、処置群と溶媒対照との間の腫瘍小結節数の違いにより転移抑制効果を表した。
マウスにおける樹立されたCT26固形腫瘍増殖に対するIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の効果
樹立腫瘍モデルでIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の抗腫瘍活性および免疫応答をさらに調べるため、雌Balb/Cマウス(10~12週齢)の右側腹部に、1×105個のCT26細胞を皮下注射した。11日目、平均腫瘍体積が約70mm3となったとき、マウスを無作為に3つの群(n=10/群)に分け、無作為化の同日に、溶媒(PBS)またはP-0313(0.1mg/kgまたは0.05mg/kg)の腹腔内注射を行った。16日目に、各試験薬剤の腹腔内注射を追加で1回行った(計2回の投与)。週3回ノギスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍体積を以下の通りに算出した:体積=0.5×(幅)2×(長さ)。19日目、免疫応答の研究のために、非終末部の末梢血をヘパリン処理チューブに採取した。21日目、全てのマウスを屠殺し、組織摘出を行った。
Balb/Cマウスにおける樹立されていないCT26固形腫瘍の増殖に対するIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質の効果
P-0313の抗腫瘍活性を確認するため、樹立されていないCT26腫瘍モデルで同様の研究を行った。1×105個のCT26細胞の腫瘍細胞皮下移植の3日後、マウスの腹腔内に溶媒(PBS)またはP-0313(0.1mg/kg)を5日毎に合計5回注射した。マウスは25日目に屠殺し、腫瘍の測定は週2~3回行った。
[配列表]
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§1.822の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は3文字表記を用いて示している。
配列番号1はヒトIL-15前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号2はヒトIL-15成熟型のアミノ酸配列である。
配列番号3はヒトIL-15Rαのアミノ酸配列である。
配列番号4はヒトIL-15Rαの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号5はヒトIL-15Rαのsushiドメイン+のアミノ酸配列である。
配列番号6はヒトIgG1-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号7はKnob-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号8はHole-Fcのアミノ酸配列である。
配列番号9~12は各種ペプチドリンカーのアミノ酸配列である。
配列番号13はHole-Fc-リンカー1-IL-15鎖のアミノ酸配列である。
配列番号14はKnob-Fc-リンカー1-IL-15Rα-Sushi+鎖のアミノ酸配列である。
配列番号15はIL-15-リンカー4-Hole-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号16はIL-15Rα-Sushi+-リンカー4-Knob-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号17はKnob-Fc-リンカー2-IL-15Rα-Sushi+鎖のアミノ酸配列である。
配列番号18はHole-Fc-リンカー2-IL-15鎖のアミノ酸配列である。
配列番号19はIL-15-リンカー3-Hole-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号20はFc-リンカー3-IL-15鎖のアミノ酸配列である。
配列番号21はIL-15-リンカー3-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号22はKnob-Fc-リンカー2-IL-15Rα-Sushi+鎖のアミノ酸配列である。
配列番号23はFc-リンカー2-IL-15Rα-Sushi+鎖のアミノ酸配列である。
配列番号24~45は各種IL-15バリアントポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号46はFc-リンカー3-IL-15-S58D鎖のアミノ酸配列である。
配列番号47はペプチドリンカーのアミノ酸配列である。
配列番号48はHole-Fc-リンカー3-IL-15-S58D鎖のアミノ酸配列である。
配列番号49はIL-15-S58D-リンカー3-Hole-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号50はIL-15-S58D-リンカー3-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号51はIL-15Rα-Sushi+リンカー2-Knob-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号52はIL-15Rα-Sushi+リンカー2-Fc鎖のアミノ酸配列である。
配列番号53はHole-Fc-リンカー1-IL-15-S58D鎖のアミノ酸配列である。
配列番号54はHole-Fc-リンカー3-IL-15鎖のアミノ酸配列である。
配列番号55はKnob-Fc-リンカー1-IL-15鎖のアミノ酸配列である。
配列番号56~63は各種IL-15/IL-15Rα-Fc融合体鎖をコードしているヌクレオチド配列である。
配列番号64および配列番号65は2種類の標準ポリペプチド鎖のアミノ酸配列である。
配列表
ヒトIL-15前駆体配列
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号1)
ヒトIL-15成熟型配列
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号2)
ヒトIL-15Rα配列
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVE MEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL(配列番号3)
ヒトIL-15Rαの細胞外ドメイン
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTT(配列番号4)
ヒトIL-15Rαのsushiドメイン+
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号5)
ヒトIgG1-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号6)
Knob-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号7)
Hole-Fc
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号8)
ペプチドリンカー配列
EPKSSDKTHTSPPSP(配列番号9)
ペプチドリンカー配列
GGGGSGGGGS(配列番号10)
ペプチドリンカー配列
GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号11)
ペプチドリンカー配列
G(配列番号12)
Hole-Fc-リンカー1-IL-15鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号13)
Knob-Fc-IL-リンカー1-IL-15Rα-Sushi+鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号14)
IL-15-リンカー4-Hole-Fc鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)
IL-15Rα-Sushi+-リンカー4-Knob-Fc鎖
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号16)
Knob-Fc-リンカー2-IL-15Rα-+鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号17)
Hole-Fc-リンカー2-IL-15鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号18)
IL-15-リンカー3-Hole-Fc鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号19)
Fc-リンカー3-IL-15鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号20)
IL-15-リンカー3-Fc鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号21)
Knob-Fc-リンカー2-IL-15Rα-Sushi+鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
(配列番号22)
Fc-リンカー2-IL-15Rα-Sushi+鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
(配列番号23)
ヒトIL-15 S58Dバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号24)
ヒトIL-15 T62Dバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDDVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号25)
ヒトIL-15 V63Fバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTFENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号26)
ヒトIL-15 I67Vバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLVILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号27)
ヒトIL-15 I68Fバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIFLANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号28)
ヒトIL-15 I68Kバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIKLANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号29)
ヒトIL-15 I68Dバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIDLANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号30)
ヒトIL-15 I68Hバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIHLANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号31)
ヒトIL-15 Q108Aバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVAMFINTS(配列番号32)
ヒトIL-15 Q108Mバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVMMFINTS(配列番号33)
ヒトIL-15 Q108Sバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVSMFINTS(配列番号34)
ヒトIL-15 Q108S/D30Tバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESTVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVSMFINTS(配列番号35)
ヒトIL-15 Q108S/V31Yバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDYHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVSMFINTS(配列番号36)
ヒトIL-15 Q108S/H32Eバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVEPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVSMFINTS(配列番号37)
ヒトIL-15 Q108S/D30T/V31Y/H32Eバリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESTYEPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVSMFINTS(配列番号38)
ヒトIL-15 111~114位欠失バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMF(配列番号39)
ヒトIL-15 109~114位欠失バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQ(配列番号40)
ヒトIL-15 108~114位欠失バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIV(配列番号41)
ヒトIL-15 105~114位欠失バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFV(配列番号42)
N95後に「GS」が挿入されたヒトIL-15バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNGSIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号43)
N95後に「GGSGG」が挿入されたヒトIL-15バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNGGSGGIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号44)
N95後に「GSSGGSGGS」が挿入されたヒトIL-15バリアントポリペプチド
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNGSSGSSGGSIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号45)
Fc-リンカー3-IL-15 S58D鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号46)
ペプチドリンカー配列
GGGGSGGGG(配列番号47)
Hole-Fc-リンカー3-IL-15 S58D鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号48)
IL-15 S58D-リンカー3-Hole-Fc鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号49)
IL-15 S58D-リンカー3-Fc鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号50)
IL-15Rα-Sushi+リンカー2-Knob-Fc鎖
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号51)
IL-15Rα-Sushi+リンカー2-Fc鎖
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(配列番号52)
Hole-Fc-リンカー1-IL-15-S58D鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDADIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号53)
Hole-Fc-リンカー3-IL-15鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号54)
Knob-Fc-リンカー1-IL-15鎖
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGEPKSSDKTHTSPPSPNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号55)
P-0313第1鎖のヌクレオチド配列
atggatatgcgggtgcctgctcagctgctgggcctgctgctgctgtggctgcgaggggctagatgtgataaaactcatacttgtcctccatgcccagcacctgaggcagcaggcgccccatccgtgttcctgtttccccctaagcccaaggacacactgatgatctcccgtacgccagaggtgacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagtttaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaagacaaagcctagggaggagcagtacaattctacctatcgcgtggtgagcgtgctgacagtgctgcaccaggattggctgaacggcaaggagtataagtgcaaggtgtccaataaggccctgcctgccccaatcgagaagaccatctctaaggccaagggccagcccagagagcctcaggtgtacacactgcctccaagcagagacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacatgtctggtgaagggcttctatccctctgatatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcctgagaacaattacaagaccacaccccctgtgctggacagcgatggctccttctttctgtattccaagctgaccgtggataagtctcggtggcagcagggcaacgtgttttcctgctctgtgatgcacgaagcactgcataaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccgggggaggcggaggatctggtggcggaggaagcggaggcggcggctccaactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagtccatgcacatcgacgccaccctgtatacagagtctgatgtgcaccccagctgcaaggtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtcatcagcctggagtccggcgacgcagacatccacgataccgtggagaatctgatcatcctggccaacaattccctgtctagcaacggcaatgtgacagagtctggctgcaaggagtgtgaggagctggaggagaagaatatcaaagagttcctgcagagtttcgtccacatcgtccagatgtttatcaatacctca
(配列番号56)
IL-15RαSushi+ドメイン(融合タンパク質P-0313、P-0234、P-0666、およびP-0668の第2鎖)のヌクレオチド配列
atggctccacggcgggctcggggctgtcgcaccctggggctgcctgctctgctgctgctgctgctgctgagaccacctgctacacgcggcatcacctgcccacctccaatgagcgtggagcacgcagacatctgggtgaagtcttacagcctgtatagccgggagagatacatctgcaactccggcttcaagcggaaggccggcaccagctccctgacagagtgcgtgctgaacaaggccacaaatgtggcccactggaccacaccttccctgaagtgcatccgggaccccgccctggtgcaccagcgcccagccccccct(配列番号57)
P-0234第1鎖のヌクレオチド配列
atggatatgcgggtgcctgctcagctgctgggcctgctgctgctgtggctgcgaggggctagatgtgataaaactcatacttgtcctccatgcccagcacctgaggcagcaggcgccccatccgtgttcctgtttccccctaagcccaaggacacactgatgatctcccgtacgccagaggtgacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagtttaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaagacaaagcctagggaggagcagtacaattctacctatcgcgtggtgagcgtgctgacagtgctgcaccaggattggctgaacggcaaggagtataagtgcaaggtgtccaataaggccctgcctgccccaatcgagaagaccatctctaaggccaagggccagcccagagagcctcaggtgtacacactgcctccaagcagagacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacatgtctggtgaagggcttctatccctctgatatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcctgagaacaattacaagaccacaccccctgtgctggacagcgatggctccttctttctgtattccaagctgaccgtggataagtctcggtggcagcagggcaacgtgttttcctgctctgtgatgcacgaagcactgcataaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccgggggaggcggaggatctggtggcggaggaagcggaggcggcggctccaactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagtccatgcacatcgacgccaccctgtatacagagtctgatgtgcaccccagctgcaaggtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtcatcagcctggagtccggcgacgcaagcatccacgataccgtggagaatctgatcatcctggccaacaattccctgtctagcaacggcaatgtgacagagtctggctgcaaggagtgtgaggagctggaggagaagaatatcaaagagttcctgcagagtttcgtccacatcgtccagatgtttatcaatacctca
(配列番号58)
P-0666第1鎖のヌクレオチド配列
atggatatgcgagtgcctgctcagctgctgggcctgctgctgctgtggctgcggggggctagatgcgataaaactcatacctgtcctccatgcccagcacctgaggcagcaggcgccccatccgtgttcctgtttccccctaagcccaaggacaccctgatgatctctcgtacgcccgaggtgacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcacaatgccaagacaaagcctcgggaggagcagtacaactccacctatagagtggtgtctgtgctgacagtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaataaggccctgccagcccccatcgagaagaccatcagcaaggccaagggccagcctagggagccacaggtgtataccctgccaccctgccgcgaggagatgacaaagaaccaggtgtccctgtcttgtgccgtgaagggcttctacccttctgacatcgccgtggagtgggagagcaatggccagccagagaacaattataagaccacacctccagtgctggactctgatggcagcttctttctggtgagcaagctgaccgtggataagtccaggtggcagcagggcaacgtgtttagctgttccgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacacagaagtctctgagcctgtcccccgggggaggcggaggatctggtggcggaggaagcggaggcggcggctccaactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagtccatgcacatcgacgccaccctgtatacagagtctgatgtgcaccccagctgcaaggtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtcatcagcctggagtccggcgacgcagacatccacgataccgtggagaatctgatcatcctggccaacaattccctgtctagcaacggcaatgtgacagagtctggctgcaaggagtgtgaggagctggaggagaagaatatcaaagagttcctgcagagtttcgtccacatcgtccagatgtttatcaatacctca(配列番号59)
P-0666第3鎖のヌクレオチド配列
atggatatgcgggtgcctgctcagctgctgggcctgctgctgctgtggctgcgaggggctagatgtgataaaactcatacttgtcctccatgcccagcacctgaggcagcaggcgccccatccgtgttcctgtttccccctaagcccaaggacacactgatgatctcccgtacgccagaggtgacatgcgtggtggtggacgtgtctcacgaggaccccgaggtgaagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcacaatgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaacagcacctatcgcgtggtgtccgtgctgacagtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtataagtgcaaggtgtccaataaggccctgccagcccccatcgagaagaccatcagcaaggcaaagggacagcctcgggagccacaggtgtgcaccctgccaccctctagagaggagatgacaaagaaccaggtgagcctgtggtgtctggtgaagggcttctacccttccgacatcgccgtggagtgggagtctaatggccagccagagaacaattacaagaccacacctccagtgctggactctgatggcagcttctttctgtattctaagctgaccgtggataagagcaggtggcagcagggcaacgtgttttcctgctctgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacacagaagagcctgtccctgtctcccggg(配列番号60)
P-0668第1鎖のヌクレオチド配列
atgtatcggatgcagctgctgtcttgtatcgctctgtcactggctctggtcactaattctaactgggtcaatgtcatttctgatctgaagaagatcgaggacctgatccagagcatgcacatcgatgccaccctgtacacagagtccgacgtgcacccatcttgcaaggtgaccgcaatgaagtgtttcctgctggagctgcaggtcatcagcctggagagcggcgacgcagatatccacgataccgtggagaacctgatcatcctggcaaacaattccctgagctccaacggaaatgtgacagagtctggatgcaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagttcctgcagtcttttgtgcacatcgtgcagatgttcatcaatacatccggcggcggcggctccggcggcggcggctctggcggcggcggcagctgccccccttgtccagcccccgaggccgctggggcaccaagcgtgttcctgttccctccaaaaccaaaagatactctgatgattagccgtacgccagaggtgacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagtttaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaagacaaagcctagggaggagcagtacaattctacctatcgcgtggtgagcgtgctgacagtgctgcaccaggattggctgaacggcaaggagtataagtgcaaggtgtccaataaggccctgcctgccccaatcgagaagaccatctctaaggccaagggccagcccagagagcctcaggtgtacacactgcctccaagcagagacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacatgtctggtgaagggcttctatccctctgatatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcctgagaacaattacaagaccacaccccctgtgctggacagcgatggctccttctttctgtattccaagctgaccgtggataagtctcggtggcagcagggcaacgtgttttcctgctctgtgatgcacgaagcactgcataaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccggg(配列番号61)
P-0314第1鎖のヌクレオチド配列
atggatatgcgggtgcctgctcagctgctgggcctgctgctgctgtggctgcgaggggctagatgtgataaaactcatacttgtcctccatgcccagcacctgaggcagcaggcgccccatccgtgttcctgtttccccctaagcccaaggacacactgatgatctcccgtacgccagaggtgacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagtttaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaagacaaagcctagggaggagcagtacaattctacctatcgcgtggtgagcgtgctgacagtgctgcaccaggattggctgaacggcaaggagtataagtgcaaggtgtccaataaggccctgcctgccccaatcgagaagaccatctctaaggccaagggccagcccagagagcctcaggtgtacacactgcctccaagcagagacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacatgtctggtgaagggcttctatccctctgatatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcctgagaacaattacaagaccacaccccctgtgctggacagcgatggctccttctttctgtattccaagctgaccgtggataagtctcggtggcagcagggcaacgtgttttcctgctctgtgatgcacgaagcactgcataaccactacacccagaagagcctgagcctgtcccccgggggcggcggcggcagcggaggcggcggctccatcacctgtccaccccctatgagcgtggagcacgccgatatctgggtgaagagctactccctgtatagccgggagagatatatctgcaattccggctttaagcgcaaggccggcacctctagcctgacagagtgcgtgctgaacaaggccaccaatgtggcccactggacaaccccaagcctgaagtgtattagagaccctgccctggtgcatcagcggcctgctccccca(配列番号62)
P-0314第2鎖のヌクレオチド配列
atgtaccggatgcagctgctgtcctgcatcgccctgtctctggccctggtgaccaactctaattgggtgaacgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagtctatgcacatcgacgccaccctgtatacagagagcgatgtgcacccctcctgcaaggtgacagccatgaagtgtttcctgctggagctgcaggtcatcagcctggagagcggcgacgcagacatccacgataccgtggagaacctgatcatcctggccaataactccctgagctccaacggcaatgtgacagagtctggctgcaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagttcctgcagagctttgtgcacatcgtgcagatgtttatcaatacctcc(配列番号63)
標準の第1鎖
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号64)
標準の第2鎖
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号65)
Claims (28)
- 単離されたインターロイキン-15(IL-15)融合タンパク質複合体であって、(1)Fcドメインに連結されているIL-15ポリペプチドと;(2)前記IL-15ポリペプチドに非共有結合的に連結されているIL-15受容体α(「IL-15Rα」)ドメインと、を含むことにより、IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体を形成しており、前記IL-15ポリペプチドが、配列番号2の58位にSからDへの置換を含むIL-15バリアントポリペプチドである、複合体。
- 前記IL-15ポリペプチドが前記FcドメインのC末端に連結されている、請求項1に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15ポリペプチドが前記FcドメインのN末端に連結されている、請求項1に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15Rαドメインが配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15RαドメインがIL-15受容体αのSushi(「IL-15RαSushi」)ドメインであり、前記IL-15RαSushiドメインは配列番号5に記載の配列に対して少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15RαSushiドメインが配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメイン、ヒトIgG2のFcドメイン、ヒトIgG3のFcドメイン、ヒトIgG4のFcドメイン、IgAのFcドメイン、IgDのFcドメイン、IgEのFcドメイン、IgGのFcドメイン、およびIgMのFcドメインからなる群から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 各Fcドメインが、エフェクター機能がサイレンシングされた、且つ/または、半減期を延長する機能を有する、Fcドメインである、請求項1~7のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記Fcドメインが、配列番号6に記載のアミノ酸配列、配列番号7に記載のアミノ酸配列、および配列番号8に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFcドメインである、請求項1~8のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 各IL-15ポリペプチドがペプチドリンカーによりFcドメインに共有結合的に結合している、請求項1~9のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記ペプチドリンカーが配列番号9~12に記載の配列からなる群から選択される、請求項10に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 単離されたIL-15融合タンパク質複合体であって、(1)2つのFcドメインに連結されている2つのIL-15ポリペプチドと;(2)それぞれのIL-15ポリペプチドに非共有結合的に連結されている2つのIL-15Rαドメインと、を含むことにより、二量体IL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体を形成しており、前記IL-15ポリペプチドの少なくとも一方が、配列番号2の58位にSからDへの置換を含むIL-15バリアントポリペプチドである、複合体。
- 前記2つのIL-15ポリペプチドが前記2つのFcドメインのC末端に連結されている、請求項12に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記2つのIL-15ポリペプチドが前記2つのFcドメインのN末端に連結されている、請求項12に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15Rαドメインが配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む、請求項12~14のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15RαドメインがIL-15受容体αのSushi(「IL-15RαSushi」)ドメインであり、前記IL-15RαSushiドメインは配列番号5に記載の配列に対して少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項12~14のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記IL-15RαSushiドメインが配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメイン、ヒトIgG2のFcドメイン、ヒトIgG3のFcドメイン、ヒトIgG4のFcドメイン、IgAのFcドメイン、IgDのFcドメイン、IgEのFcドメイン、IgGのFcドメイン、およびIgMのFcドメインからなる群から選択される、請求項12~17のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 各Fcドメインが、エフェクター機能がサイレンシングされた、且つ/または、半減期を延長する機能を有する、Fcドメインである、請求項12~18のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記Fcドメインが、配列番号6に記載のアミノ酸配列、配列番号7に記載のアミノ酸配列、および配列番号8に記載のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFcドメインである、請求項12~19のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 各IL-15ポリペプチドがペプチドリンカーによりFcドメインに共有結合的に結合している、請求項12~20のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 前記ペプチドリンカーが配列番号9~12に記載の配列からなる群から選択される、請求項21に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質複合体。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載のIL-15/IL-15Rα-Fc融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む、医薬組成物。
- 対象におけるがんまたはがん転移の治療方法に用いるための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膵がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、骨髄異形成症候群、肺がん、肝臓がん、乳がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、頭頸部がん、または横紋筋肉腫からなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記方法はがんまたはがん転移を治療することが可能な第2の治療法をさらに含み;前記併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増加させる、請求項24~25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象におけるウイルス感染症の治療方法に用いるための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 樹状細胞(dendric cell)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、NK細胞、TCR-T細胞;CAR-NK細胞、iPS誘導NK細胞、iPS誘導TCR-T細胞、iPS誘導CAR-T細胞、またはiPS誘導CAR-NK細胞を用いる細胞療法を含むがこれらに限定はされない、細胞生存および半減期を維持するための養子細胞移植によるNK細胞・T細胞療法またはCAR-NK・CAR-T療法と組み合わされた、インビトロおよびインビボにおいてNK細胞およびT細胞を増殖および更新する方法に用いるための、請求項23に記載の医薬組成物。
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