CN115943210A - 配体结合融合蛋白 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种融合蛋白，其可以在靶组织中选择性地激活其配体部分，例如细胞因子或趋化因子。本发明提供了融合蛋白，其包括通过肽接头与配体结合部分连接的配体部分(例如细胞因子或趋化因子)，该配体结合部分与配体部分结合但在蛋白酶存在下能够释放配体部分。本发明还提供了它们的产生方法、它们的用途和含有这种融合蛋白的药物组合物。本发明还涉及此类融合蛋白的改进变体。此外，对于几种细胞因子，评价了变体的体外活性。

Description

配体结合融合蛋白
技术领域
本发明涉及融合蛋白，其中配体部分通过肽接头与结合配体部分的配体结合部分连接。本发明还涉及它们的产生方法、它们的用途和包含这种融合蛋白的药物组合物。
背景技术
抗体因其在血浆中的稳定性高并且产生的不良反应少而作为药物受到关注。其中，已有多款IgG类抗体药物上市，目前还有大量抗体药物处于研发中(NPLs 1和2)。
迄今为止，针对CD20的Rituxan、针对EGFR的西妥昔单抗、针对HER2的赫赛汀等已获批作为使用抗体药物的癌症治疗药物(NPL 3)。这些抗体分子与其在癌细胞上表达的抗原结合，从而通过ADCC、信号抑制等对癌细胞发挥细胞毒活性。
还已知通过免疫细胞因子将具有生理活性的配体(例如细胞因子)递送至实体癌的方法，该免疫细胞因子含有与与癌细胞上高表达的癌抗原结合的抗体分子融合的配体。通过免疫细胞因子递送至实体癌的细胞因子激活免疫，从而发挥抗肿瘤作用。由于细胞因子(包括IL-2、IL-12和TNF)具有强毒性，对于这些细胞因子对癌症的局部作用，预期通过抗体对癌症的局部递送增强它们的作用，同时减轻不良反应(NPLs 4、5和6)。然而，所有这些细胞因子尚未获批作为药物，因为它们存在以下问题，例如：它们在临床上通过全身施用未表现出足够的效果；它们的治疗窗口窄；并且由于毒性强，不能全身施用。
这主要是因为细胞因子(包括免疫细胞因子)在全身施用时，暴露于全身，因此能够通过全身作用表现出毒性，或者细胞因子可以仅以极低的剂量施用以避免毒性。已有报道表明在含有与结合癌抗原的抗体融合的IL-2的免疫细胞因子和含有与不与癌抗原结合的抗体融合的IL-2的免疫细胞因子之间，抗肿瘤效果没有变化(NPL 7)。
作为解决上述问题的方法，已报道含有通过接头连接的细胞因子和细胞因子受体的分子，该接头由在癌症中高表达的蛋白酶切割。细胞因子被通过接头与其连接的细胞因子受体抑制，而细胞因子通过接头的蛋白酶切割从细胞因子受体释放，从而变成活性形式。例如，已报道含有通过由uPA切割的接头连接的TNF-α和TNF-R的分子(NPL 8)，并且已报道含有通过由MMP-2切割的接头连接的IL-2和IL-2R的分子(NPL 9)。然而，这些分子中的细胞因子甚至在接头切割之前就具有活性，而接头切割仅将活性提高了约10倍。同时，还已报道含有通过由MMP切割的接头与抗细胞因子scFv(而不是细胞因子受体)连接的细胞因子的分子(NPL 9和10)。一些其他文件(例如，PTL 1至6)也涉及含有可切割部分的融合多肽。
引用列表
专利文献[PTL]
[PTL 1]WO 2009/025846
[PTL 2]WO 2011/123683
[PTL 3]WO 2018/097307
[PTL 4]WO 2019/107380
[PTL 5]WO 2019/010219
[PTL 6]WO 2019/010224
非专利文献[NPL]
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发明内容
技术问题
鉴于这些情况获得了本发明。本发明的目的提供了一种能够在靶组织中选择性地激活其配体部分(例如细胞因子或趋化因子)的融合蛋白、其产生方法、用途和包含该融合蛋白的药物组合物。
解决问题
本发明人进行了深入研究以达到该目的，并因此开发了其中配体部分(例如细胞因子或趋化因子)通过肽接头与配体结合部分连接的融合蛋白，其中配体结合部分与配体部分结合但在蛋白酶存在下能够释放配体部分。本发明人还发现这种融合蛋白或包含该融合蛋白的药物组合物可用于使用配体治疗疾病，并且还发现该融合蛋白或药物组合物可用于治疗涉及施用融合蛋白的疾病；并且该融合蛋白可用于产生治疗疾病的药物。本发明人还开发了用于产生该融合蛋白的方法，从而完成本发明。
本发明的融合蛋白的分子形式优于现有技术中已知的其他分子形式，因为它们可以实现更高的表达水平和更高的活性。
本发明基于这些发现并且具体涵盖下述示例性实施方案。
[1]融合蛋白，该融合蛋白包含：
(a)配体结合部分，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点；
(b)至少一个配体部分；和
(c)至少一个肽接头，其将至少一个配体部分与配体结合部分的C-末端区连接；
其中配体结合结构域与至少一个配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够释放至少一个配体部分。
[2][1]的融合蛋白，其中所述至少一个肽接头不包含蛋白酶切割位点。
[3][1]的融合蛋白，其中所述至少一个肽接头包含第二蛋白酶切割位点。
[4][1]至[3]中任一项的融合蛋白，其中所述配体结合结构域包含抗体可变区。
[5][4]的融合蛋白，其中所述配体结合结构域包含相互缔合的VH区和VL区。
[6][4]或[5]的融合蛋白，其中所述配体结合部分还包含CH1区和CL区。
[7][6]的融合蛋白，其中所述至少一个第一蛋白酶切割位点中的至少一个位于VH或VL区与CH1或CL区之间的边界附近。
[8][4]至[7]中任一项的融合蛋白，其中所述配体结合部分还包含Fc区。
[8-1][8]的融合蛋白，其包含含有接头的恒定区。
[8-2][8-1]的融合蛋白，其包含含有SEQ ID NO：901(C1)的序列的恒定区。
[8-3][8-1]的融合蛋白，其包含含有SEQ ID NO：905(C2)或932(C5)的序列的恒定区。
[8-4][8-1]的融合蛋白，其包含重链和轻链，其中接头位于铰链区中，从而促进重链第220位的Cys(C220)(EU编号)和轻链第214位的Cys(C214)(EU编号)之间形成二硫键。
[8-5][8-4]的融合蛋白，其中所述铰链区包含从第216位(EU编号)开始的以下氨基酸序列：EPKSCGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP(SEQ ID NO：935)。
[8-6][8-1]的融合蛋白，其中配体结合部分包含重链和轻链，其中重链和轻链中的氨基酸残基经修饰，使得在重链第220位(EU编号)和轻链第214位(EU编号)之间不形成二硫键。
[8-7][8-6]的融合蛋白，其中轻链包含C214S(EU编号)修饰并且重链包含C220S(EU编号)修饰。
[8-8][8-1]的融合蛋白，其包含含有SEQ ID NO：908(C3)的序列的恒定区。
[8-9][8-1]的融合蛋白，其中配体结合部分包含重链和轻链，其中重链经修饰以使得在重链第131位(EU编号)和轻链第214位(EU编号)之间形成二硫键。
[8-10][8-9]的融合蛋白，其中重链包含S131C(EU编号)和C220S(EU编号)修饰。
[8-11][8-1]的融合蛋白，其包含含有SEQ ID NO：910(C4)的序列的恒定区。
[9][8]的融合蛋白，其中所述配体结合部分包含全长抗体。
[10][9]的融合蛋白，其中全长抗体是IgG抗体。
[11][9]或[10]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含两个配体部分，并且至少一个肽接头包含两个肽接头，其中每个配体部分通过每个肽接头与配体结合部分的C-末端区连接。
[12][8]至[11]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过至少一个肽接头与Fc区的CH3区表面上暴露的氨基酸残基连接。
[13][1]至[12]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过至少一个肽接头与配体结合部分的C-末端氨基酸残基连接。
[14][1]至[13]中任一项的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分的N-末端区连接。
[15][8]至[13]中任一项的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分的从N-末端第1个至第230个氨基酸残基中的一个连接。
[16][14]或[15]的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分的N-末端氨基酸残基连接。
[17][1]至[16]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分具有生物活性，其中配体结合结构域与配体部分的结合抑制配体部分的生物活性。
[18][17]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含生物活性蛋白或多肽。
[19][18]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含细胞因子或趋化因子。
[20][18]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含选自由CXCL10、IL-2、IL-12、IL-22、PD-1或IL-6R组成的组的配体蛋白或多肽。
[21][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：875的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：880的氨基酸序列的重链；
(c)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：881的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：884的氨基酸序列的重链；
(e)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：885的氨基酸序列的重链；
(f)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：886的氨基酸序列的重链；
(g)包含SEQ ID NO：887的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：888的氨基酸序列的重链；
(h)包含SEQ ID NO：890的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：891的氨基酸序列的重链
(i)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：904的氨基酸序列的重链；
(j)包含SEQ ID NO：906的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：907的氨基酸序列的重链；
(k)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：909的氨基酸序列的重链；以及
(l)与(a)至(k)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[21-a][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(l)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDRl、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：875中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：880中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：881中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：884中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(e)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：885中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(f)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：886中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(g)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：888中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：887中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(h)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：891中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：890中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(i)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：904中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(j)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：907中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：906中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(k)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：909中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(1)与(a)至(k)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[21-b][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(1)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：875中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：880中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：881中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：884中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(e)SEQ ID NO：885中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(f)SEQ ID NO：886中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(g)SEQ ID NO：888中包含的VH；和SEQ ID NO：887中包含的VL；
(h)SEQ ID NO：891中包含的VH；和SEQ ID NO：890中包含的VL；
(i)SEQ ID NO：904中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(j)SEQ ID NO：907中包含的VH；和SEQ ID NO：906中包含的VL；
(k)SEQ ID NO：909中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；以及
(1)与(a)至(k)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[21-c][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，其中融合蛋白包含选自以下(a)至(d)的组合中的任一种：
(a)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：881序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；
(b)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：886序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；
(c)包含SEQ ID NO：887序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：888序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；以及
(d)包含SEQ ID NO：890序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：891序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链。
[21-2][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：913的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：915的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：916的氨基酸序列的重链；
(c)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：929的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：930的氨基酸序列的重链；以及
(e)与(a)至(d)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[21-2a][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(e)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：913中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：916中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：915中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：929中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：930中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(e)与(a)至(d)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[21-2b][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(e)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：913中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：916中包含的VH；和SEQ ID NO：915中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：929中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：930中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；以及
(e)与(a)至(d)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[21-3][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：920的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：919的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：923的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：922的氨基酸序列的重链；以及
(c)与(a)至(b)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[21-3a][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(e)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：919中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：920中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：922中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：923中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(c)与(a)至(b)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[21-3b][1]至[20]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(c)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：919中包含的VH；和SEQ ID NO：920中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：922中包含的VH；和SEQ ID NO：923中包含的VL；以及
(c)与(a)至(b)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[22][1]至[21-2]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可独立地被靶组织特异性蛋白酶切割。
[23][22]的融合蛋白，其中靶组织是癌组织。
[24][23]的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可独立地被选自matriptase、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和金属蛋白酶的蛋白酶切割。
[25][1]至[24]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点独立地包含选自由SEQ ID NO：2-135和160-870组成的组的蛋白酶切割序列。
[26][1]至[25]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可被相同蛋白酶切割。
[27][1]至[26]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点包含相同蛋白酶切割序列。
[28][27]的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点包含SEQ ID NO：873的氨基酸序列。
[29][1]的融合蛋白，其中配体结合部分还包含附接至至少一个第一蛋白酶切割位点的一端的第一柔性接头。
[30][29]的融合蛋白，其中配体结合结构域还包含附接至至少一个第一蛋白酶切割位点的另一端的第二柔性接头。
[31][29]或[30]的融合蛋白，其中第一柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[32][30]或[31]的融合蛋白，其中第二柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[33][2]的融合蛋白，其中至少一个肽接头包含柔性接头。
[34][33]的融合蛋白，其中柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[35][3]的融合蛋白，其中至少一个肽接头还包含附接至第二蛋白酶切割位点的一端的第三柔性接头。
[36][35]的融合蛋白，其中至少一个肽接头还包含附接至第二蛋白酶切割位点的另一端的第四柔性接头。
[37][35]或[36]的融合蛋白，其中第三柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[38][36]或[37]的融合蛋白，其中第四柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[39][15]的融合蛋白，其中可切割接头还包含附接至第三蛋白酶切割位点的一端的第五柔性接头。
[40][39]的融合蛋白，其中可切割接头还包含附接至第三蛋白酶切割位点的另一端的第六柔性接头。
[41][39]或[40]的融合蛋白，其中第五柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[42][40]或[41]的融合蛋白，其中第六柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[43][31]、[32]、[34]、[37]、[38]、[41]和[42]中任一项的融合蛋白，其中甘氨酸-丝氨酸聚合物选自由以下组成的组：
Ser；
Gly Ser(GS)；
Ser Gly(SG)；
Gly Gly Ser(GGS)；
Gly Ser Gly(GSG)；
Ser Gly Gly(SGG)；
Gly Ser Ser(GSS)；
Ser Ser Gly(SSG)；
Ser Gly Ser(SGS)；
Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136)；
Gly Gly Ser Gly(GGSG，SEQ ID NO：137)；
Gly Ser Gly Gly(GSGG，SEQ ID NO：138)；
Ser Gly Gly Gly(SGGG，SEQ ID NO：139)；
Gly Ser Ser Gly(GSSG，SEQ ID NO：140)；
Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141)；
Gly Gly Gly Ser Gly(GGGSG，SEQ ID NO：142)；
Gly Gly Ser Gly Gly(GGSGG，SEQ ID NO：143)；
Gly Ser Gly Gly Gly(GSGGG，SEQ ID NO：144)；
Gly Ser Gly Gly Ser(GSGGS，SEQ ID NO：145)；
Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146)；
Gly Ser Ser Gly Gly(GSSGG，SEQ ID NO：147)；
Gly Ser Gly Ser Gly(GSGSG，SEQ ID NO：148)；
Ser Gly Gly Ser Gly(SGGSG，SEQ ID NO：149)；
Gly Ser Ser Ser Gly(GSSSG，SEQ ID NO：150)；
Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGS，SEQ ID NO：151)；
Ser Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGG，SEQ ID NO：152)；
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGGS，SEQ ID NO：153)；
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGGG，SEQ ID NO：154)；
(Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141))n；和
(Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146))n；
其中n是1或更大的整数。
[44][1]至[3]中任一项的融合蛋白，其中配体结合结构域包含非抗体蛋白或多肽。
[45][44]的融合蛋白，其中非抗体蛋白或多肽选自由支架肽、肽适体和IL-12受体组成的组。
[46]药物组合物，其包含[1]至[45]中任一项的融合蛋白。
[47][46]的药物组合物，其用于治疗癌症。
[48][1]至[45]中任一项的融合蛋白在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
[49]用于产生[1]至[45]中任一项的融合蛋白的方法，其包括：
提供：
(a)配体结合分子，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点，
(b)至少一个配体分子，和
(c)至少一个肽接头；并且
通过至少一个肽接头将至少一个配体分子与配体结合分子的C-末端区连接；
其中配体结合结构域与配体分子结合，
其中在蛋白酶存在下配体结合结构域能够释放配体分子。
[50][49]的方法，其还包括将至少一个配体分子通过可切割接头与配体结合分子的N-末端区连接。
[51]用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用[1]至[41]中任一项的融合蛋白或[46]或[47]的药物组合物。
[52]编码[1]至[45]中任一项的融合蛋白的多核苷酸。
[53]包含[52]的多核苷酸的载体。
[54]包含[52]的多核苷酸或[53]的载体的宿主细胞。
[55]用于产生[1]至[45]中任一项的融合蛋白的方法，该方法包括培养[54]的宿主细胞。
[101]融合蛋白，该融合蛋白包含配体结合部分并且由通式(I)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分](I)
其中：
Lx代表任选地包含第一蛋白酶切割位点的第一肽接头，或Lx不存在；
Cx代表包含第二肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基的恒定区，该氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸；
Ly代表第三肽接头，
其中配体结合结构域与配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够释放配体部分。
[101-1][101]的融合蛋白，其包含两组配体结合结构域、配体部分、第一肽接头、恒定区和第三肽接头。
[101-2][101]的融合蛋白，其由通式(II)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分]//[非配体结合结构域]-[Lz]-[Cz](II)
其中：
Lx、Cx和Ly如权利要求1所定义；
Lz代表第四肽接头，其任选地包含第一蛋白酶切割位点，或Lz不存在；
Cz代表第二恒定区，其包含任选地第五肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基，该氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸。
[101-3][101]或[101-2]中任一项的融合蛋白，其中配体部分包含CXCL10、IL-2、IL-12、IL-22、PD-1或IL-6R。
[101-11][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中第一(或第四)肽接头(Lx(或Lz))是包含SEQ ID NO：873(L1)的序列的接头。
[101-12][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中恒定区(或第二恒定区)包含SEQ ID NO：901(C1)的序列。
[101-13][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中第三肽接头(Ly)是包含SEQID NO：903(L4)或SEQ ID NO：873或879(L3)或SEQ ID NO：927(L5)的序列的接头。
[101-14][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：885的重链的同型二聚体(Mab80-L1-C1-L4-IL12)。
[101-15][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：912的轻链和SEQ ID NO：913的重链的同型二聚体(087B03-L1-C1-L3-IL22)。
[101-21][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中恒定区(或第二恒定区)包含SEQ ID NO：905(C2)或932(C5)的序列。
[101-22][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其包含重链、轻链，其中第二接头位于铰链区，从而促进重链第220位的Cys(C220)(EU编号)和轻链第214位的Cys(C214)(EU编号)之间形成二硫键。
[101-23][101-22]的融合蛋白，其中铰链区包含从第216位(EU编号)开始的以下氨基酸序列：EPKSCGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP(SEQ ID NO：935)。
[101-24][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：904的重链的同型二聚体(Mab80-L1-C2-L4-IL12)。
[101-25][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：912的轻链和SEQ ID NO：929的重链的同型二聚体(087B03-L1-C2-L3-IL22)。
[101-26][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：920的轻链和SEQ ID NO：919的重链的同型二聚体(Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D)。
[101-27][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：923的轻链和SEQ ID NO：922的重链的同型二聚体(16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D)。
[101-31][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中配体结合部分包含重链和轻链，其中重链和轻链中的氨基酸残基经修饰使得在重链第220位(EU编号)和轻链第214位(EU编号)之间不形成二硫键。
[101-32][101-31]的融合蛋白，其中轻链包含C214S(EU编号)修饰并且重链包含C220S(EU编号)修饰。
[101-33][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中恒定区(或第二恒定区)包含SEQ ID NO：908(C3)的序列。
[101-34][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：906的轻链和SEQ ID NO：907的重链的同型二聚体(Mab80-L1-C3-L4-IL12)。
[101-35][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：915的轻链和SEQ ID NO：916的重链的同型二聚体(087B03-L1-C3-L3-IL22)。
[101-41][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中配体结合部分包含重链和轻链，其中重链经修饰以使得在重链第131位(EU编号)和轻链第214位(EU编号)之间形成二硫键。
[101-42][101-41]的融合蛋白，其中重链包含S131C(EU编号)和C220S(EU编号)修饰。
[101-43][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中恒定区(或第二恒定区)包含SEQ ID NO：910(C4)的序列。
[101-44][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：909的重链的同型二聚体(Mab80-L1-C4-L4-IL12)。
[101-45][101]、[101-1]和[101-3]中任一项的融合蛋白，其是包含SEQ ID NO：912的轻链和SEQ ID NO：930的重链的同型二聚体(087B03-L1-C4-L3-IL22)。
[102][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中至少一个肽接头不包含蛋白酶切割位点。
[102-1][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中Cx和/或Ly不包含蛋白酶切割位点。
[103][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中至少一个肽接头包含第二蛋白酶切割位点。
[103-1][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中Ly包含第二蛋白酶切割位点。
[104][101]至[103-1]中任一项的融合蛋白，其中配体结合结构域包含抗体可变区。
[105][104]的融合蛋白，其中配体结合结构域包含相互缔合的VH区和VL区。
[106][104]或[105]的融合蛋白，其中Cx包含CH1区和CL区。
[107][106]的融合蛋白，其中至少一个蛋白酶切割位点位于VH或VL区与CH1或CL区之间的边界附近。
[107-1][106]的融合蛋白，其中Lx包含至少一个蛋白酶切割位点，其位于VH或VL区与CH1或CL区之间的边界附近。
[108][104]至[107-1]中任一项的融合蛋白，其中融合蛋白包含Fc区。
[109][108]的融合蛋白，其中融合蛋白包含全长抗体。
[110][109]的融合蛋白，其中全长抗体是IgG抗体。
[111][109]或[110]的融合蛋白，其中融合蛋白包含两个配体部分和两个肽接头，其中每个配体部分通过每个肽接头与配体结合部分的C-末端区连接。
[111-1][109]或[110]的融合蛋白，其中融合蛋白包含两个配体部分和两个肽接头，其中每个配体部分通过Ly与Cx的C-末端区连接。
[112][108]至[111-2]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过至少一个肽接头与Fc区的CH3区表面上暴露的氨基酸残基连接。
[112-1][108]至[111-1]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过Ly与Fc区的CH3区表面上暴露的氨基酸残基连接。
[113][101]至[112-1]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过至少一个肽接头与配体结合部分的C-末端氨基酸残基连接。
[113-1][101]至[112-1]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过Ly与Cx的C-末端氨基酸残基连接。
[114][101]至[113-1]中任一项的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分(结构域)的N-末端区连接。
[115][108]至[113-1]中任一项的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分(结构域)的从N-末端第1个至第230个氨基酸残基中的一个连接。
[116][114]或[115]的融合蛋白，其中至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合部分(结构域)的N-末端氨基酸残基连接。
[117][101]至[116]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分具有生物活性，其中配体结合结构域与配体部分的结合抑制配体部分的生物活性。
[118][117]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含生物活性蛋白或多肽。
[119][118]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含细胞因子或趋化因子。
[120][118]的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含选自由CXCL10、IL-2、IL-12、IL-22、PD-1或IL-6R组成的组的配体蛋白或多肽。
[121][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：875的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：880的氨基酸序列的重链；
(c)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：881的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：884的氨基酸序列的重链；
(e)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：885的氨基酸序列的重链；
(f)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：886的氨基酸序列的重链；
(g)包含SEQ ID NO：887的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：888的氨基酸序列的重链；
(h)包含SEQ ID NO：890的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：891的氨基酸序列的重链；
(i)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：904的氨基酸序列的重链；
(j)包含SEQ ID NO：906的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：907的氨基酸序列的重链；
(k)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：909的氨基酸序列的重链；以及
(1)与(a)至(k)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[121-a][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(1)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：875中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：880中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：881中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：884中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(e)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：885中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(f)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：886中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(g)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：888中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：887中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(h)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：891中包含的CDRl、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：890中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(i)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：904中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(j)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：907中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：906中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(k)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：909中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(1)与(a)至(k)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[121-b][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(1)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：875中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：880中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：881中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：884中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(e)SEQ ID NO：885中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(f)SEQ ID NO：886中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(g)SEQ ID NO：888中包含的VH；和SEQ ID NO：887中包含的VL；
(h)SEQ ID NO：891中包含的VH；和SEQ ID NO：890中包含的VL；
(i)SEQ ID NO：904中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(j)SEQ ID NO：907中包含的VH；和SEQ ID NO：906中包含的VL；
(k)SEQ ID NO：909中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；以及
(1)与(a)至(k)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[121-c][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-12，其中融合蛋白包含选自以下(a)至(d)的组合中的任一种：
(a)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：881序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；
(b)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：886序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；
(c)包含SEQ ID NO：887序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：888序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；以及
(d)包含SEQ ID NO：890序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：891序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链。
[121-2][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：913的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：915的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：916的氨基酸序列的重链；
(c)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：929的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：930的氨基酸序列的重链；以及
(e)与(a)至(d)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[121-2a][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(e)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：913中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：916中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：915中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：929中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：930中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(e)与(a)至(d)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[121-2b][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-22，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(e)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：913中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：916中包含的VH；和SEQ ID NO：915中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：929中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：930中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；以及
(e)与(a)至(d)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[121-3][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2，并且融合蛋白包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：920的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：919的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：923的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：922的氨基酸序列的重链；以及
(c)与(a)至(b)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
[121-3a][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(e)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：919中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：920中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：922中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：923中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(c)与(a)至(b)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中包含的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
[121-3b][101]至[120]中任一项的融合蛋白，其中至少一个配体部分包含IL-2，并且配体结合部分包含选自以下(a)至(c)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：919中包含的VH；和SEQ ID NO：920中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：922中包含的VH；和SEQ ID NO：923中包含的VL；以及
(c)与(a)至(b)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
[122][101]至[121-3b]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可独立地被靶组织特异性蛋白酶切割。
[123][122]的融合蛋白，其中靶组织是癌组织。
[124][123]的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可独立地被选自matriptase、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和金属蛋白酶的蛋白酶切割。
[125][101]至[124]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点独立地包含选自由SEQ ID NO：2-135和160-870组成的组的蛋白酶切割序列。
[126][101]至[125]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点可被相同蛋白酶切割。
[127][101]至[126]中任一项的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点包含相同蛋白酶切割序列。
[128][127]的融合蛋白，其中每个蛋白酶切割位点包含SEQ ID NO：873的氨基酸序列。
[129][101]至[101-3]中任一项的融合蛋白，其中配体结合部分还包含附接至第一蛋白酶切割位点的一端的第一柔性接头。
[130][129]的融合蛋白，其中配体结合结构域还包含附接至第一蛋白酶切割位点的另一端的第二柔性接头。
[131][129]或[130]的融合蛋白，其中第一柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[132][130]或[131]的融合蛋白，其中第二柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[133][102]的融合蛋白，其中至少一个肽接头包含柔性接头。
[134][133]的融合蛋白，其中柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[135][103]的融合蛋白，其中至少一个肽接头还包含附接至第二蛋白酶切割位点的一端的第三柔性接头。
[136][135]的融合蛋白，其中至少一个肽接头还包含附接至第二蛋白酶切割位点的另一端的第四柔性接头。
[137][135]或[136]的融合蛋白，其中第三柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[138][136]或[137]的融合蛋白，其中第四柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[139][115]的融合蛋白，其中可切割接头还包含附接至第三蛋白酶切割位点的一端的第五柔性接头。
[140][139]的融合蛋白，其中可切割接头还包含附接至第三蛋白酶切割位点的另一端的第六柔性接头。
[141][139]或[140]的融合蛋白，其中第五柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[142][140]或[141]的融合蛋白，其中第六柔性接头由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成。
[143][131]、[132]、[134]、[137]、[138]、[141]和[142]中任一项的融合蛋白，其中甘氨酸-丝氨酸聚合物选自：
Ser；
Gly Ser(GS)；
Ser Gly(SG)；
Gly Gly Ser(GGS)；
Gly Ser Gly(GSG)；
Ser Gly Gly(SGG)；
Gly Ser Ser(GSS)；
Ser Ser Gly(SSG)；
Ser Gly Ser(SGS)；
Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136)；
Gly Gly Ser Gly(GGSG，SEQ ID NO：137)；
Gly Ser Gly Gly(GSGG，SEQ ID NO：138)；
Ser Gly Gly Gly(SGGG，SEQ ID NO：139)；
Gly Ser Ser Gly(GSSG，SEQ ID NO：140)；
Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141)；
Gly Gly Gly Ser Gly(GGGSG，SEQ ID NO：142)；
Gly Gly Ser Gly Gly(GGSGG，SEQ ID NO：143)；
Gly Ser Gly Gly Gly(GSGGG，SEQ ID NO：144)；
Gly Ser Gly Gly Ser(GSGGS，SEQ ID NO：145)；
Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146)；
Gly Ser Ser Gly Gly(GSSGG，SEQ ID NO：147)；
Gly Ser Gly Ser Gly(GSGSG，SEQ ID NO：148)；
Ser Gly Gly Ser Gly(SGGSG，SEQ ID NO：149)；
Gly Ser Ser Ser Gly(GSSSG，SEQ ID NO：150)；
Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGS，SEQ ID NO：151)；
Ser Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGG，SEQ ID NO：152)；
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGGS，SEQ ID NO：153)；
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGGG，SEQ ID NO：154)；
(Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141))n；和
(Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146))n；
其中n是1或更大的整数。
[144][101]至[103]中任一项的融合蛋白，其中配体结合结构域包含非抗体蛋白或多肽。
[145][144]的融合蛋白，其中非抗体蛋白或多肽选自由支架肽、肽适体和IL-12受体组成的组。
[146]药物组合物，其包含[101]至[145]中任一项的融合蛋白。
[147][146]的药物组合物，其用于治疗癌症。
[148][101]至[145]中任一项的融合蛋白在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
[149]用于产生[101]至[145]中任一项的融合蛋白的方法，其包括：
提供：
(a)配体结合分子，其包含配体结合结构域和至少一个蛋白酶切割位点，
(b)至少一个配体部分，和
(c)至少一个肽接头；并且
通过至少一个肽接头将至少一个配体部分与配体结合分子的C-末端区连接；
其中配体结合结构域与配体部分结合，
其中在蛋白酶存在下配体结合结构域能够释放配体部分。
[150][149]的方法，其还包括将至少一个配体部分通过可切割接头与配体结合分子的N-末端区连接。
[151]用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用[101]至[141]中任一项的融合蛋白或[146]或[147]的药物组合物。
[152]多核苷酸，其编码[101]至[145]中任一项的融合蛋白。
[153]载体，其包含[152]的多核苷酸。
[154]宿主细胞，其包含[152]的多核苷酸或[153]的载体。
[155]用于产生[101]至[145]中任一项的融合蛋白的方法，其包括培养[154]的宿主细胞。
附图说明
[图1A]图1A是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体和IL-12分子通过可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且在切割后释放活性游离IL-12分子。
[图1B]图1B是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体和IL-12分子通过可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且在切割后释放活性游离IL-12分子。
[图1C]图1C是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体和IL-12分子通过可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且在切割后释放活性游离IL-12分子。
[图2A]图2A是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体Fc结构域和IL-12分子通过不可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且活性IL-12分子在切割后作为抗体融合物释放。
[图2B]图2B是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体Fc结构域和IL-12分子通过不可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且活性IL-12分子在切割后作为抗体融合物释放。
[图2C]图2C是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体Fc结构域和IL-12分子通过不可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且活性IL-12分子在切割后作为抗体融合物释放。
[图2D]图2D是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体Fc结构域和IL-12分子通过不可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且活性IL-12分子在切割后作为抗体融合物释放。
[图2E]图2E是显示IgG抗体和IL-12的融合蛋白的图，其中抗体Fc结构域和IL-12分子通过不可切割接头融合。黑色三角形表示的可切割接头被蛋白酶切割，并且活性IL-12分子在切割后作为抗体融合物释放。
[图3A]图3A显示了在MTSP1消化IL-12释放型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图3B]图3B显示了在MTSP1消化IL-12释放型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图3C]图3C显示了MTSP1消化IL-12释放型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图4A]图4A显示了MTSP1消化IL-12融合型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图4B]图4B显示了在MTSP1消化IL-12融合型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图4C]图4C显示了在MTSP1消化IL-12融合型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图4D]图4D显示了在MTSP1消化IL-12融合型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图4E]图4E显示了在MTSP1消化IL-12融合型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE。
[图5]图5显示了完整的和MTSP1切割的IL-12释放型抗体的IL-12生物活性。
[图6]图6显示了完整的和MTSP1切割的IL-12融合型抗体的IL-12生物活性。
[图7A]图7A显示了Mab80-L1-C1-L4-IL12(F4二价IL-12融合Mab80)在还原和非还原条件下的SDS-PAGE结果。
[图7B]图7B显示了Mab80-L1-C2-L4-IL12(泳道4)、Mab80-L1-C3-L4-IL12(泳道5)和Mab80-L1-C4-L4-IL12(泳道6)在还原和非还原条件下的SDS-PAGE结果。
[图8]图8显示了完整的和MTSP1切割的Mab80-L1-C1-L4-IL12、Mab80-L1-C2-L4-IL12和Mab80-L1-C3-L4-IL12的IL-12生物活性。
[图9]图9是显示IL-22融合抗体的图，其中IL-22通过可切割的(A)或不可切割的(B)接头融合到Fc的C-末端。可切割接头用黑色三角形表示，并且如果被蛋白酶切割，则释放活性IL-22分子。
[图10A]图10A显示了在uPA消化IL-22释放型分子后获得的切割产物的SDS-PAGE结果。
[图10B]图10B显示了证明在uPA消化后IL-22从IL-22释放型分子释放的western印迹结果。
[图11]图11显示了uPA切割的和完整的IL-22释放型分子的IL-22生物活性。
[图12]图12显示了具有改善的同质性的释放IL-22的抗体的SDS-PAGE分析。
[图13]图13显示了在uPA消化IL-22释放型分子087B03-L1-C2-L3-IL22和087B03-L1-C4-L3-IL22后获得的切割产物的SDS-PAGE结果。
[图14]图14显示了证明在uPA消化后IL-22从IL-22释放型分子087B03-L1-C2-L3-IL22和087B03-L1-C4-L3-IL22释放的western印迹结果。
[图15]图15显示了uPA切割的和完整的IL-22释放型分子087B03-L1-C2-L3-IL22和087B03-L1-C4-L3-IL22的IL-22生物活性。
[图16]图16显示了具有和不具有蛋白酶切割位点的示例性IL-2N88D融合抗体的示意图，以说明蛋白酶的切割。
[图17]图17显示了作为蛋白酶消化结果的抗体Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D和16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D的VH释放。
[图18]图18显示了评价从IL-2融合抗体释放的IL-2的生物活性的IL-2生物测定结果。
具体实施方式
如本文所用，术语“多肽”或“蛋白质”通常是指长度为约4个氨基酸或更长的肽。此外，本文中的多肽或蛋白质通常是由人工设计的序列组成的多肽，但不限于此。例如，多肽或蛋白质可以是生物来源的。可选地，本文中的多肽或蛋白质可以是天然多肽、合成多肽、重组多肽等中的任一种。此外，此类多肽或蛋白质的片段也包括在本文所用的术语“多肽”或“蛋白质”中。
在本文中，每个氨基酸由一个字母代码或三字母代码或两者表示，如下所示，例如，Ala/A、Leu/L、Arg/R、Lys/K、Asn/N、Met/M、Asp/D、Phe/F、Cys/C、Pro/P、Gln/Q、Ser/S、Glu/E、Thr/T、Gly/G、Trp/W、His/H、Tyr/Y、Ile/I或Val/V。
在本文中，提到了氨基酸的改变。氨基酸改变意指任何置换、缺失、添加和插入，或其组合。在本公开中，氨基酸改变可以改述为氨基酸突变或氨基酸修饰。对于抗原结合分子的氨基酸序列中的氨基酸改变，可以适当地采用已知的方法，例如定点诱变法(Kunkel等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1985)82，488-492))和重叠延伸PCR。此外，几种已知的方法也可以用作氨基酸改变方法来置换为非天然氨基酸(Annu Rev.Biophys.Biomol.Struct.(2006)35，225-249；和Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(11)，6353-6357)。例如，适合使用含有tRNA的无细胞翻译系统(Clover Direct(Protein Express))，其具有与终止密码子之一的UAG密码子(琥珀密码子)的互补琥珀抑制tRNA结合的非天然氨基酸。
在本文中，用于指氨基酸改变位点的术语“和/或”意在包括与“和”和“或”适当组合的氨基酸改变位点的所有组合。具体地，例如，短语“第37、45和/或47位的氨基酸被置换”包括以下氨基酸改变的变体：(a)第37位，(b)第45位，(c)第47位，(d)第37和45位，(e)第37和47位，(f)第45和47位，以及(g)第37、45和47位。
在本文中，在适当的情况下，氨基酸改变可以用代表特定位置的数字表示，该数字分别在改变之前和之后的氨基酸的单字母代码或三字母代码之前和之后。例如，用于置换抗体可变区中所含氨基酸的改变F37V或Phe37Val表示由Val置换Kabat编号定义的第37位的Phe。具体地，数字表示由Kabat编号定义的氨基酸位置；数字前面的氨基酸的一字母代码或三字母代码代表置换前的氨基酸；数字随后的氨基酸的一字母代码或三字母代码代表置换后的氨基酸。同样，用于置换抗体恒定区中所含的Fc区中的氨基酸的改变P238A或Pro238Ala表示由Ala置换EU编号定义的第238位的Pro。具体地，数字代表由EU编号定义的氨基酸位置；数字前面的氨基酸的一字母代码或三字母代码代表置换前的氨基酸；数字随后的氨基酸的一字母代码或三字母代码代表置换后的氨基酸。
在一方面，本发明涉及一种融合蛋白，该融合蛋白包括：
(a)配体结合部分，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点；
(b)至少一个配体部分；和
(c)至少一个肽接头，其将至少一个配体部分与配体结合部分的C-末端区连接；
其中配体结合结构域与至少一个配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够释放至少一个配体部分。
如本文所用，术语“配体结合部分”或“配体结合分子”是指能够与配体结合的部分或分子(例如，本发明的融合蛋白内的配体部分)，并且特别是指当部分或分子处于未切割状态时能够与配体结合的部分或分子。在本文中，“结合”通常是指通过主要基于非共价键(例如静电力、范德华力或氢键)的相互作用的结合。配体结合部分或分子的结合模式的优选实例包括但不限于抗原-抗体反应，通过该抗原-抗体反应，抗原结合结构域、抗原结合分子、抗体、抗体片段等与抗原结合。在某些实施方案中，配体结合部分或分子包括但不限于，抗体片段、抗体和由抗体片段形成的分子(例如双抗体(diabody)、嵌合抗原受体(CAR))，包括多特异性结合分子(例如双特异性双抗体和双特异性抗体)。
短语“能够与配体结合”是指配体结合部分或分子中的配体结合结构域能够与配体结合，即使配体结合部分/分子和配体是单独的分子，而不是在单个分子中相互结合。即，配体结合部分/分子和配体可以通过或可以不通过共价键连接。例如，短语“能够与配体结合”可能不一定意指配体和配体结合部分/分子经由接头通过共价键连接。此外，短语“配体结合减弱”意指上述结合能力(即，配体结合结构域的结合能力)减弱。例如，当配体和配体结合分子经由接头通过共价键连接时，接头的切割并不表示配体结合减弱。在本发明中，配体结合部分/分子经由肽接头以使得配体结合结构域与配体部分/分子结合的方式与配体部分/分子连接。
如本文所用，术语“配体结合结构域”是指配体结合部分或分子的一部分，当配体结合部分/分子与配体结合时，其仅与配体的一部分(表位)结合。在本发明中，配体结合结构域仅受以下事实的限制：当配体结合部分/分子处于未切割状态时，该结构域与配体结合，并且可以具有任何结构，只要当配体结合部分/分子处于未切割状态时结构域可以与目的配体结合即可。配体结合结构域的实例包括但不限于，抗体重链可变区(VH)、抗体轻链可变区(VL)、抗体Fv区、单域抗体(sdAb)、支架肽、肽适体(Reverdatto S.等人，Curr Top MedChem.2015；15(12)：1082-1101)、IL-12受体，包含在体内细胞膜蛋白avimer中的约35个氨基酸的称为A结构域的模块(WO2004/044011和WO2005/040229)、作为源自在细胞膜上表达的糖蛋白纤连蛋白的蛋白结合结构域的含有10Fn3结构域的adnectin(WO2002/032925)、包含构成由蛋白A的58个氨基酸组成的三螺旋束的IgG结合结构域支架的Affibody(WO1995/001937)、DARPins(设计的锚蛋白重复蛋白，其是锚蛋白重复序列(AR)的分子表面暴露区域，每个区域具有折叠成转角亚基、两个反平行螺旋和环的33个氨基酸残基结构)(WO2002/020565)、具有四个环区的anticalin(其连接在桶状结构的一端向中心轴弯曲的八条反平行链，在脂质运载蛋白分子例如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)中高度保守)(WO2003/029462)，以及马蹄形折叠的内部平行片状结构中的凹陷区域，由免疫球蛋白结构自由可变淋巴细胞受体(VLR)的重复富含亮氨酸重复(LRR)模块组成，如在无颌脊椎动物(例如七鳃鳗或盲鳗)的获得性免疫系统所见(WO2008/016854)。
在本说明书中，术语“抗体”以最广泛的含义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于，单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要该抗体表现出期望的抗原结合活性即可。
用于制备具有期望结合活性的抗体的方法是本领域技术人员已知的。以下，以用于制备与IL-6R结合的抗体(抗IL-6R抗体)的方法为例进行说明。与IL-6R以外的抗原结合的抗体还可以根据以下实例适当地制备。
可以通过使用本领域已知的方法获得作为多克隆或单克隆抗体的抗IL-6R抗体。可以优选地制备源自哺乳动物的单克隆抗体作为抗IL-6R抗体。哺乳动物来源的单克隆抗体包括，例如，由杂交瘤产生的那些和由通过基因工程方法用含有抗体基因的表达载体转化的宿主细胞产生的那些。本申请所述的抗体包括“人源化抗体”和“嵌合抗体”。
可以使用本领域已知的技术制备产生单克隆抗体的杂交瘤，例如如下：根据常用免疫方法，使用用作致敏抗原的IL-6R蛋白对哺乳动物进行免疫。如此获得的免疫细胞通过常用细胞融合方法与本领域已知的亲代细胞融合。接着，可以通过常用筛选方法筛选产生单克隆抗体的细胞，以选择产生抗IL-6R抗体的杂交瘤。
具体地，单克隆抗体的制备例如如下：首先，可以表达IL-6R基因以获得IL-6R蛋白，其用作获得抗体的致敏抗原。具体地，将编码IL-6R的基因序列插入本领域已知的表达载体中，然后用该表达载体转化合适的宿主细胞。通过本领域已知的方法从宿主细胞或其培养物上清液中纯化期望的人IL-6R蛋白。为了从培养上清液获得可溶性IL-6R，例如，表达如Mullberg等人(J.Immunol.(1994)152(10)，4958-4968)所述的可溶性IL-6R。可选地，纯化的天然IL-6R蛋白也可用作致敏抗原。
纯化的IL-6R蛋白可用作致敏抗原用于免疫哺乳动物。IL-6R的部分肽也可用作致敏抗原。该部分肽可以通过化学合成从人IL-6R的氨基酸序列获得。可选地，部分肽可以通过将IL-6R基因的一部分整合到表达载体中然后表达来获得。此外，部分肽也可以通过用蛋白水解酶降解IL-6R蛋白来获得。用作这种部分肽的IL-6R肽的区域和大小不受具体实施方案的特别限制。构成作为致敏抗原的肽的氨基酸数优选为至少5个或更多个，例如6个或更多个，或7个或更多个。更具体地，具有8个至50个，优选10个至30个残基的肽可以用作致敏抗原。
另外，期望的部分多肽的融合蛋白或与不同多肽融合的IL-6R蛋白的肽可用作致敏抗原。例如，抗体Fc片段或肽标签可优选用于产生用作致敏抗原的融合蛋白。用于表达融合蛋白的载体可以通过将编码两种或更多种类型的期望多肽片段的基因在框架内融合，并将融合基因插入到如上所述的表达载体中来制备。制备融合蛋白的方法描述于分子克隆第2版(Sambrook，J.等人，分子克隆第2版，9.47-9.58(1989)，冷泉港实验室出版社)。在WO2003/000883、WO2004/022754、WO2006/006693等中也具体描述了获得用作致敏抗原的IL-6R的方法和使用该致敏抗原的免疫方法。
用致敏抗原免疫的哺乳动物不限于特定的动物。优选地考虑与用于细胞融合的亲代细胞的相容性来选择待免疫的哺乳动物。通常，优选地使用啮齿动物(例如，小鼠、大鼠和仓鼠)、兔、猴等。
根据本领域已知的方法用致敏抗原免疫这些动物。例如，常用免疫方法包括通过腹腔或皮下注射向哺乳动物施用致敏抗原。具体地，如有需要，将用PBS(磷酸盐缓冲液)、生理盐水等以适当的稀释比例稀释的致敏抗原与常用佐剂例如弗氏完全佐剂混合并乳化。然后，以4天至21天的间隔将所得的致敏抗原多次施用于哺乳动物。另外，在用致敏抗原免疫时可以使用适当的载体。特别是在使用分子量小的部分肽作为致敏抗原的情况下，在一些情况下，可能期望用与载体蛋白(例如白蛋白或匙孔血蓝蛋白)结合的致敏抗原肽进行免疫。
可选地，产生期望抗体的杂交瘤还可以如下所述通过使用DNA免疫来制备。DNA免疫是一种免疫方法，其涉及通过在给予载体DNA的免疫动物体内表达致敏抗原来免疫刺激免疫动物，该载体DNA以能够在免疫动物中表达编码抗原蛋白的基因的形式构建。预期DNA免疫可以优于使用蛋白抗原施用于待免疫动物的一般免疫方法，如下所示：
-DNA免疫可以提供免疫刺激，并且膜蛋白(例如IL-6R)的结构保持不变；和
-DNA免疫无需纯化免疫抗原。
为了通过DNA免疫获得本发明的单克隆抗体，首先，将用于IL-6R蛋白表达的DNA施用于免疫动物。编码IL-6R的DNA可以通过本领域已知的方法(例如PCR)合成。将获得的DNA插入适当的表达载体中，然后施用于待免疫的动物。例如，可以优选地使用市售的表达载体(例如pcDNA3.1)作为表达载体。载体可以通过通常使用的方法施用于生物体。例如，动物个体通过使用基因枪将其上吸附有表达载体的金颗粒引入其细胞中进行DNA免疫。此外，识别IL-6R的抗体还可以通过使用WO 2003/104453中所述的方法来制备。
在由此免疫的哺乳动物的血清中证实了与IL-6R结合的抗体效价的升高。然后，从哺乳动物收集免疫细胞并进行细胞融合。特别地，脾细胞可用作优选的免疫细胞。
哺乳动物骨髓瘤细胞用于与免疫细胞的细胞融合。骨髓瘤细胞优选具有合适的筛选标志物。选择标志物是指在特定培养条件下能够存活(或不能存活)的性状。例如，本领域已知次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症(以下称为HGPRT缺乏症)或胸苷激酶缺乏症(以下称为TK缺乏症)作为选择标志物。具有HGPRT或TK缺陷的细胞对次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷敏感(以下称为HAT敏感)。HAT敏感细胞在HAT选择性培养基中被杀死，因为这些细胞不能合成DNA。相反，当这些细胞与正常细胞融合时，即使在HAT选择性培养基中也能够生长，因为融合的细胞可以通过使用正常细胞的补救途径继续DNA合成。
具有HGPRT或TK缺陷的细胞可以在含有用于HGPRT缺陷的6-硫鸟嘌呤或8-氮鸟嘌呤(以下简称为8AG)或用于TK缺陷的5′-溴脱氧尿苷的培养基中进行选择。正常细胞通过将这些嘧啶类似物掺入其DNA中而被杀死。相反，缺乏这些酶的细胞可以在选择性培养基中存活，因为细胞不能在其中掺入嘧啶类似物。此外，称为G418抗性的选择标志物通过新霉素抗性基因赋予对2-脱氧链霉胺抗生素(庆大霉素类似物)的抗性。适用于细胞融合的各种骨髓瘤细胞是本领域已知的。
例如，P3(P3x63Ag8.653)(J.Immunol.(1979)123(4)，1548-1550)、P3x63Ag8U.1(Current Topics in Microbiology and Immunology(1978)81，1-7)、NS-1(C.Eur.J.Immunol.(1976)6(7)，511-519)、MPC-11(Cell(1976)8(3)，405-415)、SP2/0(Nature(1978)276(5685)，269-270)、FO(J.Immunol.Methods(1980)35(1-2)，1-21)、S194/5.XX0.BU.1(J.Exp.Med.(1978)148(1)，313-323)和R210(Nature(1979)277(5692)，131-133)可以优选用作此类骨髓瘤细胞。
基本上，免疫细胞与骨髓瘤细胞的细胞融合是根据本领域已知的方法进行的，例如Kohler和Milstein等人(Methods Enzymol.(1981)73，3-46)的方法。
更具体地，细胞融合例如可以在常用营养培养基中，在细胞融合促进剂的存在下进行。例如，聚乙二醇(PEG)或日本血凝病毒(HVJ)用作融合启动子。此外，如有需要，向其中添加助剂(例如二甲亚砜)以用于提高融合效率。
使用的免疫细胞和骨髓瘤细胞的比率可以任何设定。例如，优选地将免疫细胞量设定为骨髓瘤细胞量的1倍至10倍。例如，适合骨髓瘤细胞系生长的RPMI1640培养基或MEM培养基以及用于这种细胞培养的常用培养基用作细胞融合中的培养基。优选地，可以将补充有血清(例如胎牛血清(FCS))的溶液进一步添加到培养基中。
对于细胞融合，免疫细胞和骨髓瘤细胞以预定量在培养基中充分混合。预热至约37摄氏度(℃)的PEG溶液(例如，PEG的平均分子量：约1000至6000的数量级)通常以30至60％(w/v)的浓度添加到其中。将混合溶液轻轻混合，从而形成期望的融合细胞(杂交瘤)。随后，将以上列出的适当培养基依次添加到细胞培养物中，并通过离心除去其上清液。可以重复该操作以去除不利于杂交瘤生长的细胞融合剂等。
如此获得的杂交瘤可以在常用选择培养基(例如HAT培养基(含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷的培养基))中培养用于选择。使用HAT培养基的培养可以持续足够长的时间以杀死除期望的杂交瘤之外的细胞(非融合细胞)(通常，足够长的时间为数天至数周)。随后，筛选产生期望的抗体的杂交瘤，并通过常用有限稀释法进行单细胞克隆。
如此获得的杂交瘤可以通过使用适合用于细胞融合中的骨髓瘤细胞的选择标志物的选择培养基来选择。例如，具有HGPRT或TK缺陷的细胞可以通过在HAT培养基(含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷的培养基)中培养来选择。具体地，在细胞融合中使用HAT敏感性骨髓瘤细胞的情况下，只有与正常细胞成功融合的细胞才能在HAT培养基中选择性地生长。使用HAT培养基的培养持续足够长的时间以杀死除期望杂交瘤之外的细胞(非融合细胞)。具体地，通常可以进行数天至数周的培养以选择期望的杂交瘤。随后，可以通过常用有限稀释法筛选产生期望抗体的杂交瘤并进行单细胞克隆。
期望抗体和单细胞克隆的筛选可以优选通过本领域已知的基于抗原-抗体反应的筛选方法进行。例如，与IL-6R结合的单克隆抗体可以与细胞表面上表达的IL-6R结合。这种单克隆抗体可以通过例如FACS(荧光激活细胞分选)来筛选。FACS是能够通过使用激光束分析与荧光抗体接触的细胞并测量从单个细胞发射的荧光来测量抗体与细胞表面结合的系统。
为了通过FACS筛选产生目的单克隆抗体的杂交瘤，首先制备表达IL-6R的细胞。优选用于筛选的细胞是被迫表达IL-6R的哺乳动物细胞。未转化的宿主哺乳动物细胞可用作对照，以选择性地检测抗体对细胞表面上IL-6R的结合活性。具体地，选择产生不与对照宿主细胞结合但与被迫表达IL-6R的细胞结合的抗体的杂交瘤以获得产生抗IL-6R的单克隆抗体的杂交瘤。
可选地，可以基于ELISA原理评价抗体对固定化IL-6R表达细胞的结合活性。将表达IL-6R的细胞固定在例如ELISA板的每个孔上。杂交瘤培养上清液与孔中的固定细胞接触以检测与固定细胞结合的抗体。当单克隆抗体源自小鼠时，可以使用抗小鼠免疫球蛋白抗体检测与细胞结合的抗体。通过这些筛选方法选择的产生能够与抗原结合的期望抗体的杂交瘤可以通过有限稀释法或其他方法进行克隆。
如此制备的产生单克隆抗体的杂交瘤可以在常规培养基中传代培养。杂交瘤也可以在液氮中长期保存。
按照常规方法培养杂交瘤，可以从其培养上清液中获得期望的单克隆抗体。可选地，可以将杂交瘤施用于与其相容并可生长的哺乳动物，并且可以从其腹水获得单克隆抗体。前一种方法适用于获得高纯度的抗体。
还可以优选使用由从抗体产生细胞(例如杂交瘤)克隆的抗体基因编码的抗体。将克隆的抗体基因整合到适当的载体中，然后将其转染到宿主中，从而表达该基因编码的抗体。例如，Vandamme等人(Eur.J.Biochem.(1990)192(3)，767-775)已建立用于分离抗体基因、整合到载体和转化宿主细胞的方法。如下所述的产生重组抗体的方法也是本领域已知的。
例如，编码抗IL-6R抗体的可变区(V区)的cDNA从产生抗IL-6R抗体的杂交瘤细胞获得。为此，通常首先从杂交瘤提取总RNA。例如，可以使用以下任何方法从细胞提取mRNA：
-胍超速离心法(Biochemistry(1979)18(24)，5294-5299)，和
-AGPC方法(Anal.Biochem.(1987)162(1)，156-159)。
提取的mRNA可以使用mRNA纯化试剂盒(由GE Healthcare Bio-Sciences Corp.生产)等进行纯化。可选地，直接从细胞提取总mRNA的试剂盒也可商购获得，例如QuickPrepmRNA纯化试剂盒(由GE Healthcare Bio-Sciences Corp.生产)。可以使用此类试剂盒从杂交瘤获得mRNA。从获得的mRNA，可以使用逆转录酶合成编码抗体V区的cDNA。可以使用例如AMV逆转录酶第一链cDNA合成试剂盒(由Seikagaku Corp.生产)来合成cDNA。可选地，使用SMART RACE cDNA扩增试剂盒(由Clontech Laboratories，Inc.生产)的5′-RACE方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1988)85(23)，8998-9002；和Nucleic Acids Res.(1989)17(8)，2919-2932)和PCR可以适当地用于cDNA合成和扩增。在此类cDNA合成过程中，可以在cDNA的两端进一步导入后述的适当的限制性位点。
从获得的PCR产物纯化目的cDNA片段，然后与载体DNA连接。将如此制备的重组载体转染到大肠杆菌等中。菌落选择后，可以从已形成菌落的大肠杆菌中制备期望的重组载体。然后，通过本领域已知的方法，例如双脱氧核苷酸链终止法，确认重组载体是否具有目的cDNA的核苷酸序列。
使用用于可变区基因扩增的引物的5′-RACE方法方便地用于获得编码可变区的基因。首先，以从杂交瘤细胞提取的RNA为模板，通过cDNA合成获得5′-RACE cDNA文库。在5′-RACE cDNA文库的合成中，可适当使用SMART RACE cDNA扩增试剂盒等市售试剂盒。
以得到的5′-RACE cDNA文库为模板，通过PCR扩增抗体基因。可以基于本领域已知的抗体基因序列设计用于小鼠抗体基因扩增的引物。这些引物具有根据免疫球蛋白亚类而不同的核苷酸序列。因此，优选使用Iso Strip小鼠单克隆抗体同种型试剂盒(RocheDiagnostics K.K.)等市售试剂盒预先确定亚类。
具体地，例如，为了获得编码小鼠IgG的基因，可以使用能够扩增编码γ1、γ2a、γ2b和γ3重链以及κ和λ轻链的基因的引物。为了扩增IgG可变区基因，通常使用退火至接近可变区的恒定区对应的部分的引物作为3′引物。另一方面，5′RACE cDNA文库制备试剂盒附带的引物用作5′引物。
如此通过扩增获得的PCR产物可用于重建由重链和轻链组合组成的免疫球蛋白。可以筛选重建的免疫球蛋白与IL-6R的结合活性以获得期望的抗体。更优选地，抗体与IL-6R的结合具有特异性，例如，为了获得抗IL-6R的抗体。可以筛选结合IL-6R的抗体，例如，通过以下步骤：
(1)将含有由获自杂交瘤的cDNA编码的V区的抗体与表达IL-6R的细胞接触；
(2)检测抗体与表达IL-6R的细胞的结合；和
(3)选择与表达IL-6R的细胞结合的抗体。
用于检测抗体与表达IL-6R的细胞结合的方法是本领域已知的。具体地，抗体与表达IL-6R的细胞的结合可以通过例如上述FACS等方法进行检测。表达IL-6R的细胞的固定制剂可以适当地用于评价抗体的结合活性。
作为筛选以结合活性为指标的抗体的方法，也优选使用使用噬菌体载体的淘选法。当抗体基因作为重链和轻链亚类文库从表达多克隆抗体的细胞群中获得时，使用噬菌体载体的筛选方法是有利的。编码重链和轻链可变区的基因可以通过适当的接头序列连接以形成编码单链Fv(scFv)的基因。可以将编码scFv的基因插入噬菌体载体，以获得在其表面上表达scFv的噬菌体。在噬菌体与期望抗原接触后，可以回收与抗原结合的噬菌体以回收编码具有目的结合活性的scFv的DNA。如有必要，可以重复该操作以富集具有期望结合活性的scFv。
在获得编码目的抗IL-6R抗体的V区的cDNA后，用识别插入在cDNA两端的限制性位点的限制性内切酶消化该cDNA。限制酶优选地识别和消化在构成抗体基因的核苷酸序列中出现频率低的核苷酸序列。优选插入提供粘性末端的限制性内切酶位点，以将消化片段的一个拷贝以正确方向插入载体。如此消化的编码抗IL-6R抗体V区的cDNA可以插入到合适的表达载体中以获得抗体表达载体。在这种情况下，编码抗体恒定区(C区)的基因和编码V区的基因框架内融合以获得嵌合抗体。在本文中，“嵌合抗体”是指具有不同来源的恒定区和可变区的抗体。因此，异质(例如，小鼠-人)嵌合抗体以及人-人同源嵌合抗体也包括在根据本发明的嵌合抗体中。可以将V区基因插入预先具有恒定区基因的表达载体中以构建嵌合抗体表达载体。具体地，例如，可以将用于消化V区基因的限制性内切酶的识别序列适当地置于携带编码所需抗体恒定区(C区)的DNA的表达载体的5′侧。该具有C区基因和V区基因的表达载体用相同的限制酶组合消化并在框架内融合以构建嵌合抗体表达载体。
为了产生抗IL-6R单克隆抗体，将抗体基因整合到表达载体中，使得抗体基因在表达控制区的控制下表达。用于抗体表达的表达控制区包括例如增强子和启动子。此外，可以在氨基末端添加适当的信号序列，从而使表达的抗体分泌到细胞外。例如，具有氨基酸序列MGWSCIILFLVATATGVHS(SEQ ID NO：1)的肽可以用作信号序列。可以将任何其他合适的信号序列添加到其中。表达的多肽在该序列的羧基末端部分被切割。切割的多肽可以作为成熟多肽在细胞外分泌。随后，可以用该表达载体转化合适的宿主细胞以获得表达编码抗IL-6R抗体的DNA的重组细胞。
“抗体片段”是指除全长抗体之外的分子，其包含全长抗体的一部分并且与全长抗体所结合的抗原结合。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab’)2、双抗体(diabody)、线性抗体、单链抗体分子(例如，scFv)和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“全长抗体”、“完全抗体”和“全抗体”在本说明书中可相互互换使用，并且是指具有与天然抗体结构基本相似的结构或具有含有本说明书中定义的Fc区的重链的抗体。
术语“可变区”或“可变结构域”是指涉及抗体与其抗原结合的抗体重链或轻链的区域或结构域。通常，抗体重链和轻链可变结构域(分别为VH和VL)在结构上相似并且各自包含4个保守框架区(FR)和3个互补决定区(CDR)(参见例如，Kindt等人，Kuby Immunology，第6版，W.H.Freeman and Co.，第91页(2007))。一个VH或VL结构域可以足以赋予抗原结合特异性。
本说明书中使用的术语“互补决定区”或“CDR”具有序列高变性，和/或形成结构决定的环(“高变环”)，和/或指抗原接触残基(“抗原接触”)或抗体可变结构域的每个区域。通常，抗体含有6个CDR：三个在VH(H1、H2和H3)中，并且三个在VL(L1、L2和L3)中。在本说明书中，示例性CDR包括以下：
(a)在氨基酸残基26至32(L1)、50至52(L2)、91至96(L3)、26至32(H1)、53至55(H2)和96至101处形成的高变环(H3)(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))；
(b)在氨基酸残基24至34(L1)、50至56(L2)、89至97(L3)、31至35b(H1)、50至65(H2)和95至102(H3)处形成的CDR(Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))；
(c)在氨基酸残基27c至36(L1)、46至55(L2)、89至96(L3)、30至35b(H1)、47至58(H2)和93至101处形成的抗原接触(H3)(MacCallum等人，J.Mol.Biol.262：732-745(1996))；和
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，其含有HVR氨基酸残基46至56(L2)、47至56(L2)、48至56(L2)、49至56(L2)、26至35(H1)、26至35b(H1)、49至65(H2)、93至102(H3)和94至102(H3)。
在本说明书中，除非另有说明，否则可变结构域中的CDR残基和其他残基(例如，FR残基)根据Kabat等人(同上)进行编号。
术语“框架”或“FR”是指除互补决定区(CDR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域中的FR由4个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，CDR和FR的序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
在本说明书中，术语“恒定区”或“恒定结构域”是指抗体中除可变区之外的区域或结构域。例如，IgG抗体是约150,000Da的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻链和两条相同的重链通过二硫键连接而成。从N-末端至C-末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，随后是含有CH1结构域、铰链区、CH2结构域和CH3结构域的重链恒定区(CH)。同样，从N-末端至C-末端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，随后是恒定轻链(CL)结构域。基于其恒定结构域的氨基酸序列，天然抗体的轻链可归于称为K和λ的两种类型中的一种。
抗体的“类别”是指抗体重链所携带的恒定结构域或恒定区的类型。抗体有5大类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。其中一些类别可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
在本说明书中，术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C-末端区，包括至少一部分恒定区。该术语包括具有天然序列的Fc区和突变Fc区。在一方面，人IgG1的重链Fc区从Cys226或Pro230跨越到重链的羧基末端。然而，Fc区的C-末端赖氨酸(Lys447)或甘氨酸-赖氨酸(Gly446-Lys447)可以存在或不存在。在本说明书中，除非另有说明，否则Fc区或恒定区中的氨基酸残基根据Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，公共卫生服务，美国国立卫生研究院，Bethesda，MD 1991中描述的EU编号系统(也称为EU索引)编号。
在本发明中，配体结合部分或分子包含至少一个蛋白酶切割位点。蛋白酶切割位点可以置于在配体结合部分/分子内的任何位置，只要在蛋白酶存在下配体结合部分/分子的配体结合结构域能够释放配体部分/分子。例如，蛋白酶切割位点甚至可以置于配体结合部分/分子中的配体结合结构域内。在本文中，短语“释放/释放配体部分/分子”或“配体部分/分子被释放”是指，相比于与未切割的配体结合部分/分子结合的配体部分/分子的生物活性，配体部分/分子通过与其结合配偶体的相互作用变得能够发挥和/或增加其生物活性，但不涉及释放配体部分/分子的任何特定的释放水平或任何特定的作用模式。在一些实施方案中，在蛋白酶的存在下，由于在配体结合部分/分子中位于配体结合结构域内或附近的蛋白酶切割位点处的切割，配体部分/分子可以从配体结合部分/分子的配体结合结构域释放。在这种情况下，即使在切割之后，配体部分/分子仍可以连接至配体结合部分/分子的C-末端区(例如，Fc区/结构域)。在一些实施方案中，在蛋白酶的存在下，由于位于配体部分/分子和配体结合部分/分子的C-末端区(例如，Fc区/结构域)之间的蛋白酶切割位点处的切割，配体部分/分子可以从(整个)配体结合部分/分子释放。在这种情况下，在切割后，配体部分/分子不再与配体结合部分/分子的C-末端区(例如，Fc区/结构域)连接。
在一个实施方案中，与未切割状态相比，在切割状态下配体结合部分或分子与配体或配体部分的结合更弱(即配体结合减弱)。在配体结合部分/分子通过抗原-抗体反应与配体或配体部分结合的实施方案中，配体结合的减弱可以基于配体结合部分/分子的配体结合活性进行评价。
配体结合部分/分子的配体结合活性可以通过熟知的方法例如FACS、ELISA形式、使用ALPHA(放大发光邻近均相测定)筛选或表面等离子体共振(SPR)现象的BIACORE方法、或BLI(生物层干涉仪)(Octet)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2006)103(11)，4005-4010)进行确认。
ALPHA筛选基于以下原理根据ALPHA技术使用两种珠(供体和受体)进行。只有当这两种珠通过与供体珠结合的分子和与受体珠结合的分子之间的相互作用而位于附近时，才检测到发光信号。供体珠中的激光激发光敏剂将环境氧转化为激发态的单线态氧。单线态氧在供体珠周围扩散并到达位于其附近的受体珠，从而在珠中引起化学发光反应，最终发光。在与供体珠结合的分子和与受体珠结合的分子之间没有相互作用的情况下，不发生化学发光反应，因为由供体珠产生的单线态氧未到达受体珠。
例如，生物素标记的配体结合分子与供体珠结合，而谷胱甘肽S转移酶(GST)标记的配体与受体珠结合。在不存在未标记的竞争配体结合分子的情况下，配体结合分子与配体相互作用以产生520至620nm的信号。未标记的配体结合分子与标记的配体结合分子竞争与配体的相互作用。可以定量竞争导致的荧光减少以确定相对结合亲和力。使用磺基-NHS-生物素等的配体结合分子(例如抗体)的生物素化是本领域已知的。可以适当采用以下方法，例如涉及：将编码配体的多核苷酸与编码GST的多核苷酸在框架中融合；从携带允许所得融合基因表达的载体的细胞等表达GST融合配体；并且使用谷胱甘肽柱纯化GST融合配体，作为用于标签化带有GST的配体的方法。优选地使用例如软件GRAPHPAD PRISM(GraphPad Software，Inc.，San Diego)分析获得的信号，其适用于基于非线性回归分析的单位点竞争模型。
将待观察相互作用的物质之一(配体)固定在传感器芯片的薄金膜上。传感器芯片用来自背面的光照射，从而在薄金膜和玻璃之间的界面处发生全反射。结果，在反射光的一部分中形成反射强度(SPR信号)下降的位点。待观察相互作用的其他物质(分析物)在传感器芯片的表面上流动并与配体结合使固定化配体分子的质量增加，从而改变传感器芯片表面溶剂的折射率。折射率的这种变化改变了SPR信号的位置(相反，结合分子的解离使信号返回原始位置)。Biacore系统在纵坐标上绘制位移量，即传感器芯片表面上的质量变化，并将质量随时间的变化显示为测定数据(传感图)。动力学：缔合速率常数(ka)和解离速率常数(kd)由传感图的曲线确定，解离常数(KD)由这些常数之间的比率确定。抑制测定或平衡分析也优选用于BIACORE方法。Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2006)103(11)，4005-4010中描述了抑制测定的实例，并且Methods Enzymol.2000；323：325-4中描述了平衡分析的实例。
短语“配体结合分子的配体结合功能减弱”意指基于上述测量方法，，与配体结合的测试配体结合分子的量是，例如，与配体结合的对照配体结合分子的量的90％或更少、80％或更少、70％或更少、60％或更少、50％或更少、优选45％或更少、40％或更少、35％或更少、30％或更少、20％或更少、或15％或更少，特别优选地10％或更少、9％或更少、8％或更少、7％或更少、6％或更少、5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、或1％或更少。期望的指标可以适当地用作结合活性的指标。例如，可以使用解离常数(KD)。在使用解离常数(KD)作为评价结合活性的指标的情况下，测试配体结合分子对配体的解离常数(KD)大于对照配体结合分子对配体的解离常数(KD)表示测试配体结合分子对配体的结合活性比对照配体结合分子的弱。短语“配体结合功能减弱”意指测试配体结合分子对配体的解离常数(KD)是，例如，对照配体结合分子对配体的解离常数(KD)的至少2倍，优选地至少5倍或至少10倍，特别优选地至少100倍。
对照配体结合分子的实例包括未切割形式的配体结合分子。
在本发明的融合蛋白中，配体部分或分子通过肽接头与配体结合部分或分子的C-末端区连接。如本文所用，术语“C-末端区”是指从多肽的内部氨基酸残基延伸至多肽的C-末端氨基酸残基的多肽区域。在其中配体结合部分/分子是例如以抗体的形式或以包含Fc区的抗体片段的形式的某些实施方案中，配体结合部分/分子的C-末端区通常是指配体结合部分/分子的C-末端起第1个至第250个氨基酸残基的区域。在优选的实施方案中，配体结合部分/分子通过肽接头与抗体Fc区的CH3区表面上暴露的氨基酸残基连接。在另一个优选的实施方案中，配体部分/分子通过肽接头与配体结合部分/分子的C-末端氨基酸残基连接。肽接头可以通过任何共价键(例如肽键)附接至配体部分/分子和附接至配体结合部分/分子的C-末端区。对肽接头的长度没有特别限制，只要它使得配体部分/分子与配体结合部分/分子中的配体结合结构域结合。上述肽接头可以含有或不含有蛋白酶切割位点。
在一个实施方案中，本发明的配体部分/分子是IL-12并且IL-12通过附接至IL-12的p35亚基或IL-12的p40亚基的肽接头与配体结合部分/分子的C-末端氨基酸残基连接。
在一个实施方案中，本发明的配体部分/分子是IL-12，并且IL-12通过附接至IL-12的p35亚基或IL-12的p40亚基的N-末端的肽接头与配体结合部分/分子的C-末端氨基酸残基连接。
在一个实施方案中，本发明的配体结合结构域通过肽接头与包含在配体结合部分中的铰链区连接。在优选的实施方案中，本发明的配体结合部分可以还包含通过肽接头与铰链区连接的CH1区。肽接头可以插入在CH1和位于接头任一侧的铰链之间。
在一些实施方案中，本发明的融合蛋白(或配体结合部分)包含含有肽接头的恒定区。在一些实施方案中，恒定区包含含有肽接头的铰链区。肽接头可以包含在铰链区之前/之内的任何位置。肽接头可以包含在CH1和铰链区之间，即，在铰链区中的氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO：936)之前(注：起始残基(E)在第216位(EU编号))。肽接头可以包含在铰链区中的氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO：936)之后。肽接头位置的实例包括但不限于以下：
[肽接头]EPKSCDKTHTCPPCP(参见SEQ ID NO：901；实例包括“C1”型)；
EPKSC[肽接头]DKTHTCPPCP(参见SEQ ID NO：905；实例包括“C2”型)；和
[肽接头]EPKSSDKTHTCPPCP(参见SEQ ID NO：908和910；实例包括“C3”和“C4”型)；和
EPKSCDKTHT[肽接头]CPPCP(参见SEQ ID NO：932；实例包括“C5”型)。
在一些实施方案中，肽接头([肽接头]如上所示)是本文提及的GS接头，例如(GS)2、(GGGGS：SEQ ID NO：141)2。
上述合适的肽接头可以容易地选择并且可以优选地选自不同长度，例如1个氨基酸(Gly等)至300个氨基酸、2个氨基酸至200个氨基酸、或3个氨基酸至100个氨基酸，包括4个氨基酸至100个氨基酸、5个氨基酸至100个氨基酸、5个氨基酸至50个氨基酸、5个氨基酸至30个氨基酸、5个氨基酸至25个氨基酸、或5个氨基酸至20个氨基酸。
肽接头的实例包括但不限于甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(GS)n、(GGGGS：SEQ ID NO：141)n和(GGGS：SEQ ID NO：136)n，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和常规技术中熟知的其他柔性接头。
组成的肽接头的实例可以包括但不限于，
Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141)
(Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141))n
Gly Gly Gly Gly Ala(GGGGA，SEQ ID NO：893)
Gly Gly Gly Gly Glu(GGGGE，SEQ ID NO：894)
Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136)
(Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136))n
Gly Gly Gly Ala(GGGA，SEQ ID NO：895)
Gly Gly Gly Glu(GGGE，SEQ ID NO：896)
Gln Gln Gln Gly(QQQG，SEQ ID NO：897)
Gln Gln Gln Gln Gly(QQQQG，SEQ ID NO：898)
Ser Ser Ser Gly(SSSG，SEQ ID NO：899)
Ser Ser Ser Ser Gly(SSSSG，SEQ ID NO：900)
其中n是1或更大的整数。
但是，肽接头的长度和序列可以由本领域技术人员根据目的适当地选择。
在Fab和Fc之间的铰链区中存在接头(例如GS接头)可能导致HC(重链恒定区)和LC(轻链恒定区)之间二硫键形成的异质性。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白是轻链和重链的同源二聚体。重链包含引入重链可变区和恒定区1(“C1”，例如，SEQ ID NO：901)之间的弯铰链区中的接头，例如可切割接头(“L1”，例如，SEQ ID NO：873)。单链配体(例如IL-12和IL-22)可通过接头例如GS接头(“L4”，例如SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端；可选地，接头可以是可切割接头(“L3”，例如，SEQ ID NO：879)。
这种类型的融合蛋白可以称为“C1”变体。在一些实施方案中，变体是Mab80-L1-C1-L4-IL12(F4二价IL-12融合Mab80)，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：885的重链的同源二聚体。在一些实施方案中，变体是087B03-L1-C1-L3-IL22，其是包含SEQ IDNO：912的轻链和SEQ ID NO：913的重链的同源二聚体。在一些实施方案中，变体是087B03-C1-L4-IL22，其是包含SEQ ID NO：912的轻链和SEQ ID NO：917的重链的同源二聚体。
为了提高同质性，可以如下产生改进的形式(进一步的变体)。
在一些实施方案中，使用“C2”变体。该变体的重链可以包含接头，例如可切割接头(“L1”，例如，SEQ ID NO：873)，其被引入重链可变区和恒定区2(“C2”，例如，SEQ ID NO：905)之间的弯铰链区。在恒定区2中，接头(例如铰链区中存在的GS接头(GGGGSGGGGS(SEQID NO：141)2))的位置偏移的非限制性实例如下所示：
自[GGGGSGGGGSEPKSCDKTHTCPPCP](SEQ ID NO：937)
至[EPKSCGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP](SEQ ID NO：935)(起始残基(E)在第216位(EU编号))。本领域技术人员可以根据目的，即提高同质性，适当地选择或设计接头的偏移位置。接头的位置偏移可以促进或有利于重链第220位(EU编号)的Cys(C220)和轻链第214位(EU编号)的Cys(C214)之间形成二硫键(半胱氨酸-半胱氨酸(Cys-Cys))。单链配体(例如IL-12和IL-22)可以通过接头例如GS接头(“L4”，例如SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端；可选地，接头可以是可切割接头(“L3”，例如，SEQ ID NO：879)。
在一些实施方案中，变体是Mab80-L1-C2-L4-IL12，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：904的重链的同源二聚体。
在一些实施方案中，变体是087B03-L1-C2-L3-IL22，其是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：929)的同源二聚体。
在一些实施方案中，使用“C3”变体。在该变体中，轻链可以包含C214S(EU编号)修饰并且重链可以包含C220S(EU编号)修饰，这导致重链和轻链之间(即，在重链第220位(EU编号)和轻链第214位(EU编号)之间)无二硫键形成。该变体的重链可以包含接头，例如可切割接头(“L1”，例如，SEQ ID NO：873)，其被引入重链可变区和恒定区3(“C3”，例如，SEQ IDNO：908)之间的弯铰链区。单链配体(例如IL-12和IL-22)可以通过接头例如GS接头(“L4”，例如SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端；可选地，接头可以是可切割接头(“L3”，例如，SEQ ID NO：879)。
在一些实施方案中，变体是Mab80-L1-C3-L4-IL12，其是包含SEQ ID NO：906的轻链和SEQ ID NO：907的重链的同源二聚体。在一些实施方案中，变体是087B03-L1-C3-L3-IL22，其是包含SEQ ID NO：915的轻链和SEQ ID NO：916的重链的同源二聚体。
在一些实施方案中，使用“C4”变体。在该变体中，轻链可以不包含上述修饰，而重链可以包含S131C(EU编号)和C220S(EU编号)修饰，这导致重链和轻链之间(即，在重链第131位(EU编号)的Cys(C131)和轻链第214位(EU编号)(C214)的Cys之间)形成二硫键。该变体的重链可以包含接头，例如引入重链可变区和恒定区4(“C4”，例如SEQ ID NO：910)之间的弯铰链区的可切割接头(“L1”，例如，SEQ ID NO：873)。单链配体(例如IL-12和IL-22)可以通过接头例如GS接头(L4，例如SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端；可选地，接头可以是可切割接头(“L3”，例如，SEQ ID NO：879)。
在一些实施方案中，变体是Mab80-L1-C4-L4-IL12，其是包含SEQ ID NO：876的轻链和SEQ ID NO：909的重链的同源二聚体。
在一些实施方案中，变体是087B03-L1-C4-L3-IL22，其是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：930)的同源二聚体。
在一些实施方案中，使用“C5”变体。该变体的重链可以包含接头，例如可切割接头(“L1”，例如，SEQ ID NO：873)，其被引入重链可变区和恒定区5(“C5”，例如，SEQ ID NO：932)之间的弯铰链区。在恒定区5中，接头(例如，铰链区中存在的GS接头(GGGGSGGGGS(SEQID NO：141)2))的位置偏移的非限制性实例如下所示：
自[GGGGSGGGGSEPKSCDKTHTCPPCP](SEQ ID NO：937)
至[EPKSCDKTHTGGGGSGGGGSCPPCP](SEQ ID NO：938)(起始残基(E)在第216位(EU编号))。本领域技术人员可以根据目的，即提高同质性，适当地选择或设计接头的偏移位置。接头的位置偏移可促进或有利于重链第220位(EU编号)的Cys(C220)和轻链第214位(EU编号)的Cys(C214)之间形成二硫键(半胱氨酸-半胱氨酸(Cys-Cys)。单链配体(例如IL-2)可以通过接头例如GS接头(“L5”，例如SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
在一些实施方案中，变体是Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D，其是重链(SEQ ID NO：919)和轻链(SEQ ID NO：920)的同源二聚体。在一些实施方案中，变体是16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D，其是重链(SEQ ID NO：922)和轻链(SEQ ID NO：923)的同源二聚体。
在一些方面，本发明的融合蛋白包含配体结合部分以及配体部分，所述配体结合部分包含(i)配体结合结构域，(ii)第一肽接头，和(iii)包含第二肽接头和第三肽接头的恒定区。融合蛋白由以下通式(I)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分](I)
其中：
Lx代表任选地包含蛋白酶切割位点的第一肽接头，或Lx不存在；
Cx代表包含第二肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基的恒定区，该氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸；
Ly代表第三肽接头，
其中配体结合结构域与配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够从配体结合结构域释放配体部分。
在一些实施方案中，融合蛋白是二价配体结合融合蛋白，其包含两组(例如，两组相同的)配体结合结构域、配体部分、第一肽接头、恒定(或Fc)区(包含第二肽接头)和第三肽接头。当融合蛋白包含两个Fc区时，这些区域相互二聚化以形成配体结合部分。在这种情况下，在一些实施方案中，融合蛋白可以是IgG型蛋白，例如IgG型抗体，其包含两个二聚化的Fc区。
在一些实施方案中，融合蛋白包含Fc区，例如，该蛋白包含至少一个(即，一个、两个或多于两个)Fc区。
第一肽接头、第二肽接头和第三肽接头中的每一个可以是本文公开的任何接头。在一些实施方案中，每个接头可以是可切割或不可切割接头，其可以被或不被任何蛋白酶切割。
可选地，在一些方面，本发明的融合蛋白包含配体结合部分和配体部分，所述配体结合部分包含(i)配体结合结构域，(ii)第一肽接头，和(iii)包含第二肽接头和第三肽接头的第一恒定区；以及非配体结合结构域，第四肽接头，和包含第五肽接头的第二恒定区。融合蛋白由以下通式(II)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分]//[非配体结合结构域]-[Lz]-[Cz](II)
其中：
Lx、Cx和Ly如上式(I)所定义；
Lz代表第四肽接头，任选地包含蛋白酶切割位点，或Lz不存在；
Cz代表第二恒定区，其包含任选地第五肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基，该氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸。
在一些实施方案中，融合蛋白是单价配体结合融合蛋白，其包含一组配体结合结构域、配体部分、第一肽接头、第一恒定区(包含第二肽接头)和第三肽接头；以及一组非配体结合结构域、第四肽接头、第二恒定区(包含第五肽接头)。
第一肽接头、第二肽接头、第三肽接头、第四肽接头和第五肽接头中的每一个可以是本文公开的任何接头。在一些实施方案中，每个接头可以是可切割接头或不可切割接头，其可以被或不被任何蛋白酶切割。
本发明的融合蛋白的可能变化形式可以包括具有这种结构的融合蛋白：其中附接至肽接头的配体部分插入配体结合分子的C-末端区以分裂配体结合分子分成两部分。应当理解，这种融合蛋白也包括在本发明的范围内，只要配体部分通过肽接头与含有配体结合结构域部分(其在本发明中用作配体结合部分)的C-末端氨基酸残基连接即可。
在本发明的进一步实施方案中，配体部分或分子进一步通过可切割接头与配体结合部分或分子的N-末端区连接。如本文所用，术语“N-末端区”是指多肽的从多肽的N-末端延伸至多肽中的内部氨基酸残基的多肽区域。在其中配体结合部分/分子是例如以抗体的形式或抗体片段的形式的某些实施方案中，配体结合部分/分子的N-末端区通常是指配体结合部分/分子的N-末端起第1个至第230个氨基酸残基的区域。在优选的实施方案中，配体部分/分子通过可切割接头与配体结合部分/分子的N-末端氨基酸残基连接。可切割接头可以通过任何共价键(例如肽键)附接至配体部分/分子和配体结合部分/分子的N-末端区。对可切割接头的长度没有特别限制，只要它使得配体部分/分子与配体结合部分/分子中的配体结合结构域结合。上述可切割接头可以含有蛋白酶切割位点并且可以被蛋白酶切割。
本发明的可能变化形式可以包括具有这种结构的融合蛋白：其中附接至可切割接头的配体部分插入配体结合分子的N-末端区以将配体结合分子分裂成两部分。应当理解，这种融合蛋白也包括在本发明的范围内，只要配体部分通过可切割接头连接至含有配体结合结构域的部分(其用作本发明中的配体结合部分)的N-末端氨基酸残基。
在本发明的一个实施方案中，配体部分通过融合蛋白的蛋白酶切割从配体结合部分的配体结合结构域释放。在本文中，当配体部分通过具有蛋白酶切割位点的肽接头与配体结合部分的C-末端区连接时，配体部分可以从融合蛋白完全释放(参见例如图1A至1C)。本文将这种类型的融合蛋白称为“释放型”。另一方面，当配体部分通过不具有蛋白酶切割位点的肽接头与配体结合部分的C-末端区连接时，配体部分可以从配体结合结构域释放，同时通过肽接头保持与配体结合部分的C-末端区融合(参见例如图2A至2E)。本文将这种类型的融合蛋白称为“融合型”。
通过蛋白酶切割位点的切割检测配体部分或分子从配体结合结构域释放的方法包括使用例如识别配体的用于配体检测的抗体检测配体的方法。当配体结合部分/分子是抗体片段时，用于配体检测的抗体优选与与配体结合结构域相同的表位结合。使用配体检测用抗体检测的配体可以通过熟知的方法例如FACS、ELISA形式、使用ALPHA(放大发光邻近均相测定)筛选或表面等离子体共振(SPR)现象的BIACORE法、或BLI(生物层干涉测量)(Octet)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2006)103(11)，4005-4010)进行确认。
在使用例如Octet检测配体释放的情况下，识别配体的用于配体检测的抗体被生物素化并与生物传感器接触。然后，可以测量与样品中配体的结合以检测配体的释放。具体地，使用用于配体检测的抗体，在蛋白酶处理前或蛋白酶处理后含有配体结合分子和配体的试样中测量配体的量。样品中检测到的配体量可以在蛋白酶处理之前和之后进行比较，以检测配体的释放。可选地，使用用于配体检测的抗体，在含有蛋白酶、配体结合分子和配体的样品和含有配体结合分子和配体但不含蛋白酶的样品中测量配体的量。样品中检测到的配体量可以在蛋白酶的存在和不存在之间进行比较，以检测配体的释放。更具体地，可以通过本申请实施例中所述的方法检测配体的释放。当配体结合分子与配体融合形成融合蛋白时，在蛋白酶处理前或蛋白酶处理后的含有融合蛋白的样品中，使用用于配体检测抗体，从而测量配体的量。样品中检测到的配体量可以在蛋白酶处理之前和之后进行比较，以检测配体的释放。可选地，使用用于配体检测的抗体，在含有蛋白酶和融合蛋白的样品和含有融合蛋白但不含有蛋白酶的样品中测量配体的量。样品中检测到的配体量可以在蛋白酶的存在和不存在之间进行比较，以检测配体的释放。更具体地，可以通过本申请实施例中所述的方法检测配体的释放。
在其中配体的生理活性在与配体结合结构域结合时被抑制的实施方案中，从配体结合分子的释放可以通过测量样品中配体的生理活性的方法来检测。具体地，可以在蛋白酶处理前或蛋白酶处理后的含有配体结合分子和配体的样品中测量配体的生理活性，并在蛋白酶处理之前和之后进行比较，以检测配体的释放。可选地，配体的生理活性可以在含有蛋白酶、配体结合分子和配体以及含有配体结合分子和配体而不含蛋白酶的样品中进行测量，并在这些样品之间进行比较以检测配体的释放。当配体结合分子与配体融合形成融合蛋白时，可以在蛋白酶处理前或蛋白酶处理后测量含有融合蛋白的样品中配体的生理活性，并在蛋白酶处理之前和之后进行比较，以检测配体的释放。可选地，可以在含有蛋白酶和融合蛋白的样品和含有融合蛋白但不含有蛋白酶的样品中测量配体的生理活性，并在这些样品之间进行比较以检测配体的释放。
在本发明中，蛋白酶切割位点包含蛋白酶切割序列并且被蛋白酶切割。在本发明的融合蛋白具有多个蛋白酶切割位点的某些实施方案中，这些蛋白酶切割位点可以具有相同蛋白酶切割序列或不同的蛋白酶切割序列。当蛋白酶切割位点具有不同的蛋白酶切割序列时，这些不同的蛋白酶切割序列可以被相同蛋白酶或不同的蛋白酶切割。在本发明的一些实施方案中，蛋白酶切割位点还可以在蛋白酶切割序列的一端或两端包含一个或多个氨基酸残基，只要那些残基不抑制蛋白酶对蛋白酶切割序列的识别和切割。
在本说明书中，术语“蛋白酶”是指水解肽键的内肽酶或外肽酶等酶，典型地是指内肽酶。本发明中使用的蛋白酶仅受其切割蛋白酶切割序列的能力的限制，并且不限于任何特定类型的蛋白酶。在一些实施方案中，使用靶组织特异性蛋白酶。靶组织特异性蛋白酶可以指，例如，任何
(1)在靶组织中表达水平高于在正常组织中表达的蛋白酶，
(2)在靶组织中比在正常组织中具有更高活性的蛋白酶，
(3)在靶细胞中表达水平高于正常细胞的蛋白酶，和
(4)在靶细胞中比在正常细胞中具有更高活性的蛋白酶。
在更具体的实施方案中，使用癌组织特异性蛋白酶或炎症组织特异性蛋白酶。
在本说明书中，术语“靶组织”意指含有至少一个靶细胞的组织。在本发明的一些实施方案中，靶组织是癌组织。在本发明的一些实施方案中，靶组织是炎症组织。
术语“癌组织”是指含有至少一个癌细胞的组织。因此，考虑到，例如，癌组织含有癌细胞和血管，所有有助于形成含有癌细胞和内皮细胞的肿瘤块的细胞类型均包括在本发明的范围内。在本说明书中，肿瘤块是指肿瘤组织的病灶。术语“肿瘤”通常用于表示良性肿瘤或恶性肿瘤。
在本说明书中，“炎症组织”的实例包括以下：
类风湿性关节炎或骨关节炎中的关节组织，
支气管哮喘或COPD中的肺(肺泡)组织，
炎症性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎中的消化器官组织，
肝、肾或肺纤维化中的纤维化组织，
器官移植排斥的组织，
动脉硬化或心力衰竭中的血管或心脏(心肌)组织，
代谢综合征中的内脏脂肪组织，
特应性皮炎和其他皮炎中的皮肤组织，和
椎间盘突出症或慢性腰痛中的脊神经组织。
免疫细胞浸润的任何组织
对于一些类型的靶组织，特异性表达或特异性激活的蛋白酶，或被认为与靶组织的疾病状况有关的蛋白酶(靶组织特异性蛋白酶)是已知的。例如，国际公开号WO2013/128194、WO2010/081173和WO2009/025846公开了在癌组织中特异性表达的蛋白酶。此外，JInflamm(Lond).2010；7：45，Nat Rev Immunol.2006Jul；6(7)：541-50，Nat Rev DrugDiscov.2014Dec；13(12)：904-27，Respir Res.2016Mar 4；17：23，Dis ModelMech.2014Feb；7(2)：193-203，and Biochim Biophys Acta.2012Jan；1824(1)：133-45公开了被认为与炎症有关的蛋白酶。
除了在靶组织中特异性表达的蛋白酶外，还存在在靶组织中特异性激活的蛋白酶。例如，蛋白酶可以以非活性形式表达，然后转化为活性形式。许多组织含有抑制活性蛋白酶的物质，并通过激活过程和抑制剂的存在来控制活性(Nat Rev Cancer.2003Jul；3(7)：489-501)。在靶组织中，活性蛋白酶可以通过逃逸抑制而被特异性激活。
活性蛋白酶可以通过使用以下方法测量：使用识别活性蛋白酶的抗体的方法(PNAS 2013Jan 2；110(1)：93-98)，或荧光标记可被蛋白酶识别的肽从而荧光在切割前被猝灭，但在切割后发射的方法(Nat Rev Drug Discov.2010Sep；9(9)：690-701.doi：10.1038/nrd3053)。
从一个观点，术语“靶组织特异性蛋白酶”可以指任何
(i)在靶组织中表达水平高于在正常组织中表达的蛋白酶，
(ii)在靶组织中比在正常组织中具有更高活性的蛋白酶，
(iii)在靶细胞中表达水平高于正常细胞的蛋白酶，和
(iv)在靶细胞中比在正常细胞中具有更高活性的蛋白酶。
蛋白酶的具体实例包括但不限于半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶家族B、L、S等)、天冬氨酰蛋白酶(组织蛋白酶D、E、K、O等)、丝氨酸蛋白酶(包括基质蛋白酶(包括MT-SP1)、组织蛋白酶A和G、凝血酶、纤溶酶、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、组织纤溶酶原激活物(tPA)、弹性蛋白酶、蛋白酶3、凝血酶、激肽释放酶、纤溶酶(tryptase)和糜蛋白酶)、金属蛋白酶(金属蛋白酶(MMP1-28)，包括膜结合形式(MMP14-17和MMP24-25)和分泌形式(MMPI-13、MMP18-23和MMP26-28)、去整合素和金属蛋白酶(ADAM)、具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶(ADAMTS)、meprin(meprinα和meprinβ)、CD10(CALLA)、前列腺特异性抗原(PSA)、豆荚蛋白(legumain)、TMPRSS3、TMPRSS4、人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)、β分泌酶(BACE)、成纤维细胞激活蛋白α(FAP)、粒酶B、胍基苯甲酸酶(GB)、hepsin、脑啡肽酶、NS3/4A、HCV-NS3/4、钙蛋白酶、ADAMTEC1、肾素、组织蛋白酶C、组织蛋白酶V/L2、组织蛋白酶X/Z/P、cruzipain、otubain 2、激肽释放酶相关肽酶(KLKs(KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK7、KLK8、KLK10、KLK11、KLK13和KLK14))、骨形态发生蛋白1(BMP-1)、激活蛋白C、凝血相关蛋白酶(因子VIIa、因子IXa、因子Xa、因子XIa和因子XIIa)、HtrA1、乳铁蛋白、marapsin、PACE4、DESC1、二肽基肽酶4(DPP-4)、TMPRSS2、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、颗粒酶A、Gepsin钙蛋白酶2、谷氨酸羧肽酶2、AMSH样蛋白酶、AMSH、γ分泌酶、抗纤溶酶裂解酶(APCE)、decysin 1、N-乙酰化α-连接酸性二肽酶样1(NAALADL1)和弗林蛋白酶。
从另一个角度，靶组织特异性蛋白酶可以是指癌组织特异性蛋白酶或炎症组织特异性蛋白酶。
癌组织特异性蛋白酶的实例包括在国际公开号WO2013/128194、WO2010/081173和WO2009/025846中公开的癌组织中特异性表达的蛋白酶。
至于癌组织特异性蛋白酶的种类，在待治疗的癌组织中表达特异性更高的蛋白酶对于减少不良反应更有效。优选的癌组织特异性蛋白酶在癌组织中的浓度比其在正常组织中的浓度高至少5倍、更优选至少10倍、进一步优选至少100倍、特别优选至少500倍、最优选至少1000倍。另外，优选的癌组织特异性蛋白酶在癌组织中的活性比其在正常组织中的活性高至少2倍或更多，更优选至少3倍、至少4倍、至少5倍、或至少10倍，进一步优选至少100倍，特别优选至少500倍，最优选至少1000倍。
癌组织特异性蛋白酶可以是与癌细胞膜结合的形式，也可以是不与细胞膜结合而分泌到细胞外的形式。当癌组织特异性蛋白酶不与癌细胞膜结合时，优选癌组织特异性蛋白酶应该存在于癌组织内或癌组织附近。在本说明书中，“癌组织附近”是指落入以下位置的范围内：其中癌组织特异的蛋白酶切割序列被切割从而发挥降低配体结合活性的效果。
从另一种观点，癌组织特异性蛋白酶是任何
(i)在癌组织中表达水平高于在正常组织中表达的蛋白酶，
(ii)在癌组织中比在正常组织中具有更高活性的蛋白酶，
(iii)在癌细胞中表达水平高于正常细胞的蛋白酶，和
(iv)在癌细胞中比在正常细胞中具有更高活性的蛋白酶。
可以单独使用一种癌组织特异性蛋白酶，也可以组合使用两种或更多种癌组织特异性蛋白酶。考虑到待治疗的癌症类型，本领域技术人员可以适当地设定癌组织特异性蛋白酶的类型的数量。
从这些观点来看，癌组织特异性蛋白酶优选为丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶，更优选为matriptase(包括MT-SP1)、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)或金属蛋白酶，在以上列出的蛋白酶中，进一步优选为MT-SP1，uPA、MMP-2或MMP-9，在以上列出的蛋白酶中，特别优选为MMP-2或MMP-9。
至于炎症组织特异性蛋白酶的种类，在待治疗炎症组织中表达特异性较高的蛋白酶对于减少不良反应更有效。优选的炎症组织特异性蛋白酶在炎症组织中的浓度比其在正常组织中的浓度高至少5倍、更优选至少10倍、进一步优选高至少100倍、特别优选至少500倍、最优选至少1000倍。此外，优选的炎症组织特异性蛋白酶在炎症组织中的活性比其在正常组织中的活性高至少2倍，更优选至少3倍、至少4倍、至少5倍、或至少10倍，进一步优选至少100倍，特别优选至少500倍，最优选至少1000倍。
炎症组织特异性蛋白酶可以是与炎性细胞膜结合的形式，或者可以是在细胞外分泌而不与细胞膜结合的形式。当炎症组织特异性蛋白酶不与炎性细胞膜结合时，优选炎症组织特异性蛋白酶应该存在于炎症组织内或附近。在本说明书中，“炎症组织附近”是指落入以下位置的范围内：其中在炎症组织特异性的蛋白酶切割序列被切割而发挥降低配体结合活性的效果。
从另一种观点，炎症组织特异性蛋白酶是任何
(i)在炎症组织中表达水平高于在正常组织中表达的蛋白酶，
(ii)在炎症组织中比在正常组织中具有更高活性的蛋白酶，
(iii)在炎症细胞中表达水平高于在正常细胞中表达的蛋白酶，和
(iv)在炎症细胞中比在正常细胞中具有更高活性的蛋白酶。
可以单独使用一种炎症组织特异性蛋白酶，或者可以组合使用两种或更多种炎症组织特异性蛋白酶。考虑到待治疗的病理状况，本领域技术人员可以适当地设定炎症组织特异性蛋白酶的类型数量。
从这些观点来看，炎症组织特异性蛋白酶优选为上述蛋白酶中的金属蛋白酶。金属蛋白酶更优选为ADAMTS5、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP11或MMP-13。
蛋白酶切割序列是当多肽在水溶液中被靶组织特异性蛋白酶水解时被靶组织特异性蛋白酶特异性识别的特定氨基酸序列。
从减少不良反应的角度，蛋白酶切割序列优选为被靶组织特异性蛋白酶以高特异性水解的氨基酸序列，所述靶组织特异性蛋白酶在待治疗的靶组织或细胞中更特异性地表达或在待治疗的靶组织/细胞中更特异性地被激活。
蛋白酶切割序列的具体实例包括被在癌组织中特异性表达的上述蛋白酶(公开于国际公开号WO 2013/128194、WO 2010/081173和WO 2009/025846)、炎症组织特异性蛋白酶等特异性水解的靶序列。还可以使用通过例如将氨基酸突变适当地引入被已知蛋白酶特异性水解的靶序列而人工改变的序列。可选地，可以使用通过本领域技术人员已知的方法鉴定的蛋白酶切割序列，如Nature Biotechnology 19，661-667(2001)中所述。
此外，可以使用天然存在的蛋白酶切割序列。例如，TGFβ通过蛋白酶切割转化为潜伏形式。同样，还可以使用蛋白中通过蛋白酶切割改变其分子形式的蛋白酶切割序列。
可以使用的蛋白酶切割序列的实例包括但不限于WO2015/116933、WO2015/048329、WO2016/118629、WO2016/179257、WO2016/179285、WO2016/179335、WO2016/179003、WO2016/046778、WO2016/014974、美国专利公开号US2016/0289324、美国专利公开号US2016/0311903、PNAS(2000)97：7754-7759，Biochemical Journal(2010)426：219-228和Beilstein J Nanotechnol.(2016)7：364-373中公开的序列。
蛋白酶切割序列更优选为如上所述被合适的靶组织特异性蛋白酶特异性水解的氨基酸序列。被靶组织特异性蛋白酶特异性水解的氨基酸序列优选为任何以下氨基酸序列：
LSGRSDNH(SEQ ID NO：2，可被MT-SP1或uPA切割)，
PLGLAG(SEQ ID NO：3，可被MMP-2或MMP-9切割)，和
VPLSLTMG(SEQ ID NO：4，可被MMP-7切割)。
以下任何序列也可用作蛋白酶切割序列：
TSTSGRSANPRG(SEQ ID NO：5，可被MT-SP1或uPA切割)，
ISSGLLSGRSDNH(SEQ ID NO：6，可被MT-SP1或uPA切割)，
AVGLLAPPGGLSGRSDNH(SEQ ID NO：7，可被MT-SP1或uPA切割)，
GAGVPMSMRGGAG(SEQ ID NO：8，可被MMP-1切割)，
GAGIPVSLRSGAG(SEQ ID NO：9，可被MMP-2切割)，
GPLGIAGQ(SEQ ID NO：10，可被MMP-2切割)，
GGPLGMLSQS(SEQ ID NO：11，可被MMP-2切割)，
PLGLWA(SEQ ID NO：12，可被MMP-2切割)，
GAGRPFSMIMGAG(SEQ ID NO：13，可被MMP-3切割)，
GAGVPLSLTMGAG(SEQ ID NO：14，可被MMP-7切割)，
GAGVPLSLYSGAG(SEQ ID NO：15，可被MMP-9切割)，
AANLRN(SEQ ID NO：16，可被MMP-11切割)，
AQAYVK(SEQ ID NO：17，可被MMP-11切割)，
AANYMR(SEQ ID NO：18，可被MMP-11切割)，
AAALTR(SEQ ID NO：19，可被MMP-11切割)，
AQNLMR(SEQ ID NO：20，可被MMP-11切割)，
AANYTK(SEQ ID NO：21，可被MMP-11切割)，
GAGPQGLAGQRGIVAG(SEQ ID NO：22，可被MMP-13切割)，
PRFKIIGG(SEQ ID NO：23，可被尿激酶原切割)，
PRFRIIGG(SEQ ID NO：24，可被尿激酶原切割)，
GAGSGRSAG(SEQ ID NO：25，可被uPA切割)，
SGRSA(SEQ ID NO：26，可被uPA切割)，
GSGRSA(SEQ ID NO：27，可被uPA切割)，
SGKSA(SEQ ID NO：28，可被uPA切割)，
SGRSS(SEQ ID NO：29，可被uPA切割)，
SGRRA(SEQ ID NO：30，可被uPA切割)，
SGRNA(SEQ ID NO：31，可被uPA切割)，
SGRKA(SEQ ID NO：32，可被uPA切割)，
QRGRSA(SEQ ID NO：33，可被tPA切割)，
GAGSLLKSRMVPNFNAG(SEQ ID NO：34，可被组织蛋白酶B切割)
TQGAAA(SEQ ID NO：35，可被组织蛋白酶B切割)，
GAAAAA(SEQ ID NO：36，可被组织蛋白酶B切割)，
GAGAAG(SEQ ID NO：37，可被组织蛋白酶B切割)，
AAAAAG(SEQ ID NO：38，可被组织蛋白酶B切割)，
LCGAAI(SEQ ID NO：39，可被组织蛋白酶B切割)，
FAQALG(SEQ ID NO：40，可被组织蛋白酶B切割)，
LLQANP(SEQ ID NO：41，可被组织蛋白酶B切割)，
LAAANP(SEQ ID NO：42，可被组织蛋白酶B切割)，
LYGAQF(SEQ ID NO：43，可被组织蛋白酶B切割)，
LSQAQG(SEQ ID NO：44，可被组织蛋白酶B切割)，
ASAASG(SEQ ID NO：45，可被组织蛋白酶B切割)，
FLGASL(SEQ ID NO：46，可被组织蛋白酶B切割)，
AYGATG(SEQ ID NO：47，可被组织蛋白酶B切割)，
LAQATG(SEQ ID NO：48，可被组织蛋白酶B切割)，
GAGSGVVIATVIVITAG(SEQ ID NO：49，可被组织蛋白酶L切割)，
APMAEGGG(SEQ ID NO：50，可被meprinα或meprinβ切割)，
EAQGDKII(SEQ ID NO：51，可被meprinα或meprinβ切割)，
LAFSDAGP(SEQ ID NO：52，可被meprinα或meprinβ切割)，
YVADAPK(SEQ ID NO：53，可被meprinα或meprinβ切割)，
RRRRR(SEQ ID NO：54，可被弗林蛋白酶切割)，
RRRRRR(SEQ ID NO：55，可被弗林蛋白酶切割)，
GQSSRHRRAL(SEQ ID NO：56，可被弗林蛋白酶切割)，
SSRHRRALD(SEQ ID NO：57)，
RKSSIIIRMRDVVL(SEQ ID NO：58，可被纤溶酶原切割)，
SSSFDKGKYKKGDDA(SEQ ID NO：59，可被链激酶(staphylokinase)切割)，
SSSFDKGKYKRGDDA(SEQ ID NO：60，可被链激酶切割)，
IEGR(SEQ ID NO：61，可被因子IXa切割)，
IDGR(SEQ ID NO：62，可被因子IXa切割)，
GGSIDGR(SEQ ID NO：63，可被因子IXa切割)，
GPQGIAGQ(SEQ ID NO：64，可被胶原酶切割)，
GPQGLLGA(SEQ ID NO：65，可被胶原酶切割)，
GIAGQ(SEQ ID NO：66，可被胶原酶切割)，
GPLGIAG(SEQ ID NO：67，可被胶原酶切割)，
GPEGLRVG(SEQ ID NO：68，可被胶原酶切割)，
YGAGLGVV(SEQ ID NO：69，可被胶原酶切割)，
AGLGVVER(SEQ ID NO：70，可被胶原酶切割)，
AGLGISST(SEQ ID NO：71，可被胶原酶切割)，
EPQALAMS(SEQ ID NO：72，可被胶原酶切割)，
QALAMSAI(SEQ ID NO：73，可被胶原酶切割)，
AAYHLVSQ(SEQ ID NO：74，可被胶原酶切割)，
MDAFLESS(SEQ ID NO：75，可被胶原酶切割)，
ESLPVVAV(SEQ ID NO：76，可被胶原酶切割)，
SAPAVESE(SEQ ID NO：77，可被胶原酶切割)，
DVAQFVLT(SEQ ID NO：78，可被胶原酶切割)，
VAQFVLTE(SEQ ID NO：79，可被胶原酶切割)，
AQFVLTEG(SEQ ID NO：80，可被胶原酶切割)，
PVQPIGPQ(SEQ ID NO：81，可被胶原酶切割)，
LVPRGS(SEQ ID NO：82，可被凝血酶切割)，
TSTSGRSANPRG(SEQ ID NO：83)，
TSTSGRSANPRG(SEQ ID NO：84)，
TSGSGRSANARG(SEQ ID NO：85)
TSQSGRSANQRG(SEQ ID NO：86)
TSPSGRSAYPRG(SEQ ID NO：87)
TSGSGRSATPRG(SEQ ID NO：88)
TSQSGRSATPRG(SEQ ID NO：89)
TSASGRSATPRG(SEQ ID NO：90)
TSYSGRSAVPRG(SEQ ID NO：91)
TSYSGRSANFRG(SEQ ID NO：92)
TSSSGRSATPRG(SEQ ID NO：93)
TSTTGRSASPRG(SEQ ID NO：94)
TSTSGRSANPRG(SEQ ID NO：95)。
表1中所示的序列也可以用作蛋白酶切割序列。
[表1]
蛋白酶切割序列(可被uPA和MT-SP1切割)
Figure BDA0003753831160000651
Figure BDA0003753831160000661
Figure BDA0003753831160000671
Figure BDA0003753831160000681
Figure BDA0003753831160000691
Figure BDA0003753831160000701
Figure BDA0003753831160000711
Figure BDA0003753831160000721
Figure BDA0003753831160000731
Figure BDA0003753831160000741
Figure BDA0003753831160000751
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：96)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；以及X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：97)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、E、F、G、H、K、M、N、P、Q、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：98)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、F、L、M、P、Q、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：99)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：100)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：101)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自E、F、K、M、N、P、Q、R、S和W的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：102)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、F、G、L、M、P、Q、V和W的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：103)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、I、K、N、T和W的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：104)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1是选自A、G、I、P、Q、S和Y的氨基酸；X2是选自K或T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是A；X7是选自H、I和V的氨基酸；X8是选自H、V和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：105)
其中，X1至X8各代表单个氨基酸，X1为Y；X2是选自S和T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是选自A和E的氨基酸；X7是选自N和V的氨基酸；X8是选自H、P、V和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：106)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：107)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、E、F、G、H、K、M、N、P、Q、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：108)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、F、L、M、P、Q、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：109)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：110)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：111)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自E、F、K、M、N、P、Q、R、S和W的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：112)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、F、G、L、M、P、Q、V和W的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：113)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、I、K、N、T和W的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：114)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是选自A、G、I、P、Q、S和Y的氨基酸；X2是选自K或T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是A；X7是选自H、I和V的氨基酸；X8是选自H、V和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：115)
其中，X1至X9各代表单个氨基酸，X1是Y；X2是选自S和T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是选自A和E的氨基酸；X7是选自N和V的氨基酸；X8是选自H、P、V和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：116)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：117)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、E、F、G、H、K、M、N、P、Q、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：118)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、F、L、M、P、Q、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：119)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：120)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：121)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、O、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自E、F、K、M、N、P、Q、R、S和W的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：122)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、F、G、L、M、P、Q、V和W的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：123)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、I、K、N、T和W的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：124)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、G、I、P、Q、S和Y的氨基酸；X2是选自K或T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是A；X7是选自H、I和V的氨基酸；X8是选自H、V和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：125)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是Y；X2是选自S和T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是选自A和E的氨基酸；X7是选自N和V的氨基酸；X8是选自H、P、V和Y的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：126)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：127)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、E、F、G、H、K、M、N、P、Q、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：128)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、F、L、M、P、Q、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：129)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：130)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：131)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自E、F、K、M、N、P、Q、R、S和W的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：132)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、F、G、L、M、P、Q、V和W的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：133)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、S、T、W和Y的氨基酸；X2是选自A、D、E、F、H、K、L、M、P、Q、S、T、V、W和Y的氨基酸；X3是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、O、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X4是R；X5是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X6是选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X7是选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；X8是选自A、D、E、F、G、I、K、N、T和W的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：134)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是选自A、G、I、P、Q、S和Y的氨基酸；X2是选自K或T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是A；X7是选自H、I和V的氨基酸；X8是选自H、V和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
以下序列也可用作蛋白酶切割序列：
X10-X11-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：135)
其中，X1至X11各代表单个氨基酸，X10是选自I、T和Y的氨基酸；X11是S；X1是Y；X2是选自S和T的氨基酸；X3是G；X4是R；X5是S；X6是选自A和E的氨基酸；X7是选自N和V的氨基酸；X8是选自H、P、V和Y的氨基酸；X9是选自A、G、H、I、L和R的氨基酸。
除了使用上述蛋白酶切割序列外，还可以通过筛选获得新的蛋白酶切割序列。例如，基于已知蛋白酶切割序列的晶体结构分析结果，可以通过改变切割序列的活性残基/识别残基与酶的相互作用来探索新的蛋白酶切割序列。还可以通过改变已知蛋白酶切割序列中的氨基酸并检查改变的序列与蛋白酶之间的相互作用来探索新的蛋白酶切割序列。作为另一个实例，可以通过检查蛋白酶与使用体外展示方法(例如噬菌体展示和核糖体展示)展示的肽库或与固定在芯片或珠上的一系列肽的相互作用来探索蛋白酶切割序列。
蛋白酶切割序列和蛋白酶之间的相互作用可以通过在体外或体内测试蛋白酶对序列的切割来检查。
蛋白酶处理后的切割片段可以通过电泳(例如SDS-PAGE)分离并定量，以评价蛋白酶切割序列、蛋白酶的活性以及已引入蛋白酶切割序列的分子的切割比率。评价已引入蛋白酶切割序列的分子的切割比率的方法的非限制性实施方案包括以下方法：例如，当使用重组人u-纤溶酶原激活物/尿激酶(人uPA，huPA)(R&D Systems；1310-SE-010)或重组人Matriptase/ST14催化结构域(人MT-SP1，hMT-SP1)(R&D Systems；3946-SE-010)评价已引入蛋白酶切割序列的抗体变体的切割比率时，100微克/mL的抗体变体与40nM huPA或3nMhMT-SP1在PBS中在37摄氏度下反应1小时，然后进行毛细管电泳免疫测定。可以使用Wes(Protein Simple)进行毛细管电泳免疫测定，但本方法不限于此。作为毛细管电泳免疫测定的替代方法，可以进行SDS-PAGE等进行分离，然后用Western印迹检测。本方法不限于这些方法。在切割前后，可以使用抗人λ链HRP标记的抗体(abcam；ab9007)检测轻链，但可以使用任何可以检测切割片段的抗体。一旦使用Wes软件(Compass for SW；Protein Simple)输出蛋白酶处理后获得的每个峰的面积，抗体变体的切割比率(％)可通过下式确定：
(切割轻链的峰面积)×100/(切割轻链的峰面积+未切割轻链的峰面积)
如果在蛋白酶处理之前和之后可检测到蛋白片段，则可以确定切割比率。不仅可以确定抗体变体的切割比率，还可以确定已引入蛋白酶切割序列的各种蛋白分子的切割比率。
已引入蛋白酶切割序列的分子的体内切割比率可以通过将该分子施用于动物并检测血液样品中施用的分子来确定。例如，将已引入蛋白酶切割序列的抗体变体施用于小鼠，并从它们的血液样品中收集血浆。通过本领域技术人员已知的方法使用DynabeadsProtein A(Thermo；10001D)从血浆中纯化抗体，然后进行毛细管电泳免疫测定以评价抗体变体的蛋白酶切割比率。可以使用Wes(Protein Simple)进行毛细管电泳免疫测定，但本方法不限于此。作为毛细管电泳免疫测定的替代方法，可以进行SDS-PAGE等进行分离，然后用Western印迹检测。本方法不限于这些方法。从小鼠收集的抗体变体的轻链可以使用抗人λ链HRP标记的抗体(abcam；ab9007)进行检测，但可以使用任何可以检测切割片段的抗体。一旦使用Wes软件(Compass for SW；Protein Simple)输出通过毛细管电泳免疫测定获得的每个峰的面积，剩余轻链的比率可以计算为[轻链的峰面积]/[重链的峰面积链]以确定在小鼠体内保持未切割的全长轻链的比率。如果从活生物体收集的蛋白片段是可检测的，则可以确定体内切割效率。不仅可以确定抗体变体的切割比率，还可以确定已经引入蛋白酶切割序列的各种蛋白分子的切割比率。通过上述方法计算切割比率使得能够，例如，比较引入不同切割序列的抗体变体的体内切割比率，以及在不同动物模型(如正常小鼠模型和肿瘤移植小鼠模型)之间比较单个抗体变体的切割比率。
例如，表1中所示的蛋白酶切割序列均已在WO2019/107384中公开。含有这些蛋白酶切割序列的多肽均可用作通过蛋白酶的作用而水解的蛋白酶底物。因此，本发明提供了蛋白酶底物，其包含选自SEQ ID NO：96-135的序列和表1中列出的序列。本发明的蛋白酶底物可以用作例如文库，从该文库中可以选择具有适合目的的性质的一种以掺入配体结合部分或分子中。具体地，为了通过位于损伤中的蛋白酶选择性地切割配体结合部分/分子，可以评价底物对该蛋白酶的敏感性。当在体内施用与配体部分/分子连接的配体结合部分/分子时，该分子可能在到达损伤处之前与各种蛋白酶接触。因此，该分子应该优选地对定位于损伤的蛋白酶具有敏感性并且对其他蛋白酶也具有尽可能高的抗性。为了根据目的选择期望的蛋白酶切割序列，可以预先分析每种蛋白酶底物对各种蛋白酶的敏感性，详尽地找出其蛋白酶抗性。根据获得的蛋白酶抗性谱，可以找到具有必要敏感性和抗性的蛋白酶切割序列。
可选地，其中已掺入蛋白酶切割序列的配体结合分子在到达损伤(lesion)之前不仅经受蛋白酶的酶促作用，而且经受各种环境应激，例如pH变化、温度、和氧化/还原应激。也可以在蛋白酶底物之间比较对这些外部因素的抗性，并且该比较信息可用于根据目的选择具有期望特性的蛋白酶切割序列。
在本发明的一个实施方案中，柔性接头进一步附接至每个蛋白酶切割位点的一端或两端。附接至第一蛋白酶切割位点的一端的柔性接头称为“第一柔性接头”，而附接至另一端的柔性接头称为“第二柔性接头”。当本发明的融合蛋白含有两个或更多个蛋白酶切割位点时，类似地，附接至第二蛋白酶切割位点的柔性接头称为“第三柔性接头”和“第四柔性接头”，并且附接至第三蛋白酶切割位点的柔性接头称为“第五柔性接头”和“第六柔性接头”，等等。提供以下描述以解释附接至第一蛋白酶切割位点的第一和第二柔性接头，也同样适用于附接至第二和随后的蛋白酶切割位点的第三和随后的柔性接头。
在具体实施方案中，蛋白酶切割位点和柔性接头具有任何下式：
(蛋白酶切割位点)，
(第一柔性接头)-(蛋白酶切割位点)，
(蛋白酶切割位点)-(第二柔性接头)，和
(第一柔性接头)-(蛋白酶切割位点)-(第二柔性接头)。
根据本实施方案的柔性接头优选为肽接头。第一柔性接头和第二柔性接头各自独立且任意存在并且是相同或不同的柔性接头，每个柔性接头均包含至少一个柔性氨基酸(Gly等)。柔性接头包含例如足够数量的残基(任意选自以下的氨基酸：Arg、Ile、Gln、Glu、Cys、Tyr、Trp、Thr、Val、His、Phe、Pro、Met、Lys、Gly、Ser、Asp、Asn、Ala等，特别是Gly、Ser、Asp、Asn和Ala，特别是Gly和Ser，特别是Gly等)用于蛋白酶切割序列以获得期望的蛋白酶可及性。
适用于蛋白酶切割序列的两端的柔性接头通常是提高蛋白酶与蛋白酶切割序列的可及性并提高蛋白酶切割效率的柔性接头。合适的柔性接头可以容易地选择并且可以优选地选自不同长度，例如1个氨基酸(Gly等)至20个氨基酸、2个氨基酸至15个氨基酸、或3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸、或7个氨基酸至8个氨基酸。在本发明的一些实施方案中，柔性接头是1至7个氨基酸的肽接头。
柔性接头的实例包括但不限于甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(GS)n、(GSGGS：SEQ ID NO：145)n和(GGGS：SEQ ID NO：136)n，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和常规技术中熟知的其他柔性接头。
其中，甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物受到关注，因为这些氨基酸相对无结构并且容易在组分之间起中性系链作用。
由甘氨酸-丝氨酸聚合物组成的柔性接头的实例可以包括但不限于，
Ser
Gly Ser(GS)
Ser Gly(SG)
Gly Ser(GGS)
Gly Ser Gly(GSG)
Ser Gly Gly(SGG)
Gly Ser Ser(GSS)
Ser Ser Gly(SSG)
Ser Gly Ser(SGS)
Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136)
Gly Gly Ser Gly(GGSG，SEQ ID NO：137)
Gly Ser Gly Gly(GSGG，SEQ ID NO：138)
Ser Gly Gly Gly(SGGG，SEQ ID NO：139)
Gly Ser Ser Gly(GSSG，SEQ ID NO：140)
Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141)
Gly Gly Gly Ser Gly(GGGSG，SEQ ID NO：142)
Gly Gly Ser Gly Gly(GGSGG，SEQ ID NO：143)
Gly Ser Gly Gly Gly(GSGGG，SEQ ID NO：144)
Gly Ser Gly Gly Ser(GSGGS，SEQ ID NO：145)
Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146)
Gly Ser Ser Gly Gly(GSSGG，SEQ ID NO：147)
Gly Ser Gly Ser Gly(GSGSG，SEQ ID NO：148)
Ser Gly Gly Ser Gly(SGGSG，SEQ ID NO：149)
Gly Ser Ser Ser Gly(GSSSG，SEQ ID NO：150)
Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGS，SEQ ID NO：151)
Ser Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGG，SEQ ID NO：152)
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGGS，SEQ ID NO：153)
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGGG，SEQ ID NO：154)
(Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141))n
(Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146))n
其中n是1或更大的整数。
但是，本领域技术人员可以根据目的适当地选择肽接头的长度和序列。
在本发明的一些实施方案中，配体结合部分或分子包含配体结合结构域，该结构域包含抗体VH和抗体VL。包含VH和VL的配体结合部分/分子的实例包括但不限于Fv、scFv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab’)2和全长抗体。
在本发明的一些实施方案中，配体结合部分或分子包含Fc区。在使用IgG抗体Fc区的情况下，其类型不受限制，例如可以使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区。在使用IgG抗体Fc区的情况下，其类型不受限制，例如可以使用IgG1、IgG2或IgG4 Fc区。例如，可以使用包含选自SEQ ID NO：155、156、157和158表示的氨基酸序列中的一种序列的Fc区，或通过对Fc区添加改变而制备的Fc区突变体。在本发明的一些实施方案中，配体结合部分/分子包含抗体恒定区。
例如，人IgG1、人IgG2、人IgG3和人IgG4的重链恒定区分别显示在SEQ ID NO：153至158中。例如，人IgG1、人IgG2、人IgG3和人IgG4的Fc区显示为SEQ ID NO：153至158的部分序列。
在本发明的一些更具体的实施方案中，配体结合部分或分子是抗体。在使用抗体作为配体结合部分/分子的情况下，与配体的结合是通过可变区实现的。在一些进一步的具体实施方案中，配体结合部分/分子是IgG抗体。在使用IgG抗体作为配体结合部分/分子的情况下，其类型不受限制，并且可以使用IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等。在使用IgG抗体作为配体结合部分/分子的情况下，其类型不受限制，并且可以使用IgG1、IgG2、IgG4等。在使用IgG抗体作为配体结合部分/分子的情况下，与配体的结合也通过可变区实现。IgG抗体的两个可变区之一或两者均可实现与配体的结合。在上述实施方案中，本发明的融合蛋白优选包含一个配体部分(单价)或两个配体部分(二价)，它们通过一个或两个肽接头与抗体部分的C-末端区连接。在抗体是其中两个可变区中只有一个与目的配体结合的双特异性抗体的一些实施方案中，融合蛋白优选地仅包含一个配体部分。
在本发明的一些实施方案中，具有配体结合活性的结构域通过配体结合部分/分子中的蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列的切割与配体结合部分/分子分离，从而减弱与配体的结合。在使用IgG抗体作为配体结合部分/分子的实施方案中，例如，抗体的可变区中的一个具有蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列，使得抗体不能形成处于切割状态的全长抗体可变区，从而减弱与配体的结合。
在本说明书中，“缔合”可以指，例如，两个或更多个多肽区域相互作用的状态。通常，在预期的多肽区域之间形成疏水键、氢键、离子键等以形成缔合物。作为共同缔合的一个实例，已知以天然抗体为代表的抗体通过其间的非共价键等保持重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的配对结构。
在本发明的一些实施方案中，配体结合结构域中包含的VH和VL相互缔合。例如，通过切割位点或蛋白酶切割序列的切割可以取消抗体VH和抗体VL之间的缔合。缔合的消除可以与例如两个或更多个多肽区域彼此相互作用的状态的全部或部分消除互换使用。对于取消VH和VL之间的缔合，可以完全取消VH和VL之间的相互作用，也可以部分取消VH和VL之间的相互作用。
本发明中的配体结合结构域涵盖配体结合部分或分子，其中抗体VL或其部分与抗体VH或其部分之间的缔合通过蛋白酶切割位点的切割而被取消或被蛋白酶切割序列的切割取消。
在本发明的一些实施方案中，配体结合部分或分子包含配体结合结构域，该结构域包含抗体VH和抗体VL，并且在配体结合部分/分子的蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列未被切割的状态下配体结合部分/分子中的抗体VH和抗体VL相互缔合，而配体结合部分/分子中抗体VH和抗体VL之间的缔合被切割位点或蛋白酶切割序列的切割所取消。配体结合部分/分子中的切割位点或蛋白酶切割序列可以位于配体结合部分/分子中的任何位置，只要配体结合部分/分子的配体结合可以通过切割位点或蛋白酶切割序列的切割而减弱。
在本发明的一些实施方案中，配体结合部分或分子包含配体结合结构域，该结构域包含抗体VH、抗体VL和抗体恒定区。
正如Rothlisberger等人(J Mol Biol.2005Apr 8；347(4)：773-89)所提及，已知抗体的VH和VL结构域或CH和CL结构域通过许多氨基酸侧链彼此相互作用。已知VH-CH1和VL-CL能够形成稳定的结构作为Fab结构域。如前所述，氨基酸侧链通常在VH和VL之间相互作用，解离常数在10-5M至10-8M范围内。当仅存在VH和VL结构域时，仅一小部分可以形成缔合状态。
在本发明的一些实施方案中，融合蛋白被设计成使得在配体结合部分或分子中提供蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列，其中该配体结合部分或分子包含含有抗体VH和抗体VL的配体结合结构域，而Fab结构中的两个肽在切割前具有完整的重链-轻链相互作用，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列的切割导致含有VH(或VH的一部分)的肽与含有VL(或VL的一部分)的肽之间的相互作用减弱，从而消除VH和VL之间的缔合。
在本发明的一个实施方案中，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列位于抗体恒定区内。在更具体的实施方案中，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列相对于抗体重链恒定区中的氨基酸第140位(EU编号)位于可变区侧，优选地在相对于抗体重链恒定区中的氨基酸第122位(EU编号)位于可变区侧。在一些具体实施方案中，在从抗体重链恒定区氨基酸第118位(EU编号)到抗体重链恒定区氨基酸第140位(EU编号)的序列中的任何位置处引入切割位点或蛋白酶切割序列。在另一个更具体的实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列相对于抗体轻链恒定区中的氨基酸第130位(EU编号)(Kabat编号第130位)位于可变区侧，优选地相对于抗体轻链恒定区中的氨基酸第113位(EU编号)(Kabat编号第113位)位于可变区侧或相对于抗体轻链恒定区中的氨基酸第112位(EU编号)(Kabat编号位置112)位于可变区侧。在一些具体实施方案中，在从抗体轻链恒定区氨基酸第108位(EU编号)(Kabat编号位置108)到抗体轻链恒定区氨基酸第131位(EU编号)(Kabat编号第131位)的序列中的任何位置处引入切割位点或蛋白酶切割序列。
在本发明的一个实施方案中，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列位于抗体VH内或抗体VL内。在更具体的实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列相对于抗体VH的氨基酸第7位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，优选地相对于抗体VH的氨基酸第40位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，更优选地相对于抗体VH的氨基酸第101位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，进一步优选地相对于抗体VH的氨基酸第109位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，或相对于抗体VH的氨基酸第111位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧。在更具体的实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列相对于抗体VL的氨基酸第7位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，优选地相对于抗体VL的氨基酸第39位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，更优选地相对于抗体VL的氨基酸第96位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，进一步优选地相对于抗体VL的氨基酸第104位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧，或相对于抗体VL的氨基酸第105位(Kabat编号)位于抗体恒定区侧。
在一些更具体的实施方案中，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列被引入抗体VH或抗体VL中构成环结构的残基和接近环结构的残基的位置处。抗体VH或抗体VL中的环结构是指在抗体VH或抗体VL中不形成二级结构如α-螺旋或β-折叠的部分。具体地，构成环结构的残基和接近环结构的残基的位置可以指以下范围：抗体VH的氨基酸第7位(Kabat编号)至氨基酸第16位(Kabat编号)、氨基酸第40位(Kabat编号)至氨基酸第47位(Kabat编号)、氨基酸第55位(Kabat编号)至氨基酸第69位(Kabat编号)、氨基酸第73位(Kabat编号)至氨基酸第79位(Kabat编号)、氨基酸第83位(Kabat编号)至氨基酸第89位(Kabat编号)、氨基酸第95位(Kabat编号)至氨基酸第99位(Kabat编号)、或氨基酸第101位(Kabat编号)至氨基酸第113位(Kabat编号)，或抗体VL的氨基酸第7位(Kabat编号)至氨基酸第19位(Kabat编号)、氨基酸第39位(Kabat编号)至氨基酸第46位(Kabat编号)、氨基酸第49位(Kabat编号)至氨基酸第62位(Kabat编号)、或氨基酸第96位(Kabat编号)至氨基酸第107位(Kabat编号)。
在一些更具体的实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列在以下序列的任何位置处被引入：抗体VH的氨基酸第7位(Kabat编号)至氨基酸第16位(Kabat编号)、氨基酸第40位(Kabat编号)至氨基酸第47位(Kabat编号)、氨基酸第55位(Kabat编号)至氨基酸第69位(Kabat编号)、氨基酸第73位(Kabat编号)至氨基酸第79位(Kabat编号)、氨基氨基酸第83位(Kabat编号)至氨基酸第89位(Kabat编号)、氨基酸第95位(Kabat编号)至氨基酸第99位(Kabat编号)、或氨基酸第101位(Kabat编号)至氨基酸第113位(Kabat编号)。
在一些更具体的实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列在以下序列的任何位置处被引入：抗体VL的氨基酸第7位(Kabat编号)至氨基酸第19位(Kabat编号)、氨基酸第39位(Kabat编号)至氨基酸第46位(Kabat编号)、氨基酸第49位(Kabat编号)至氨基酸第62位(Kabat编号)、或氨基酸第96位(Kabat编号)至氨基酸第107位(Kabat编号)。
在本发明的一个实施方案中，蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列位于抗体VH和抗体恒定区之间的边界附近。短语“抗体VH和抗体重链恒定区之间的边界附近”可以指抗体VH的氨基酸第101位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第140位(EU编号)之间并且可以优选地指抗体VH的氨基酸第109位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第122位(EU编号)之间，或抗体VH的氨基酸第111位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第122位(EU编号)之间。当抗体VH与抗体轻链恒定区融合时，短语“抗体VH和抗体轻链恒定区之间的边界附近”可以指抗体VH的氨基酸第101位(Kabat编号)和抗体轻链恒定区的氨基酸第130位(EU编号)(Kabat编号位置130)之间，并且可以优选地指抗体VH的氨基酸第109位(Kabat编号)和抗体轻链恒定区的氨基酸第113位(EU编号)(Kabat编号位置113)之间，或抗体VH的氨基酸第111位(Kabat编号)和抗体轻链恒定区的氨基酸第112位(EU编号)(Kabat编号第112位)之间。
在一个实施方案中，切割位点或蛋白酶切割序列位于抗体VL和抗体恒定区之间的边界附近。短语“抗体VL和抗体轻链恒定区之间的边界附近”可以指抗体VL的氨基酸第96位(Kabat编号)和抗体轻链恒定区的氨基酸第130位(EU编号)(Kabat编号位置130)之间，可以优选地是指抗体VL的氨基酸第104位(Kabat编号)与抗体轻链恒定区的氨基酸第113位(EU编号)(Kabat编号第113位)之间，或抗体VL的氨基酸第105位(Kabat编号)和抗体轻链恒定区的氨基酸第112位(EU编号)(Kabat编号第112位)之间。当抗体VL与抗体重链恒定区融合时，短语“抗体VL和抗体重链恒定区之间的边界附近”可以指抗体VL的氨基酸第96位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第140位(EU编号)之间，并且优选地可以指抗体VL的氨基酸第104位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第122位(EU编号)之间，或抗体VL的氨基酸第105位(Kabat编号)和抗体重链恒定区的氨基酸第122位(EU编号)之间。
配体结合部分/分子可以在多个位置处提供有蛋白酶切割位点或蛋白酶切割序列，该多个位置选自例如在抗体恒定区内、在抗体VH内、在抗体VL内、抗体VH和抗体恒定区之间的边界附近、以及抗体VL和抗体恒定区之间的边界附近。参考本发明的本领域技术人员可以改变包含抗体VH、抗体VL和抗体恒定区的分子的形式，例如，通过将抗体VH与抗体VL交换。这种分子形式包括在本发明的范围内。
在本说明书中，术语“配体部分”或“配体分子”是指具有生物活性的部分或分子。在此，“配体部分”和“配体分子”可以简称为“配体”。具有生物活性的分子通常通过与细胞表面的受体相互作用而发挥作用，从而以其他方式进行生物刺激、抑制或调节。这些功能通常被认为参与携带受体的细胞的细胞内信号传导通路。
在本说明书中，配体涵盖通过与生物分子相互作用而发挥生物活性的期望分子。例如，配体不仅是指与受体相互作用的分子，还包括通过与该分子相互作用而发挥生物活性的分子，例如，与该分子或其结合片段相互作用的受体。例如，被称为受体的蛋白的配体结合位点，以及含有该受体与其他分子的相互作用位点的蛋白也包含在本发明的配体中。具体地，例如，可溶性受体、受体的可溶性片段、跨膜受体的胞外结构域以及包含它们的多肽包括在根据本发明的配体中。
本发明的配体通常可以通过与一种或多种结合配偶体结合而发挥期望的生物活性。配体的结合配偶体可以是细胞外、细胞内或跨膜蛋白。在一个实施方案中，配体的结合配偶体是细胞外蛋白，例如可溶性受体。在另一个实施方案中，配体的结合配偶体是膜结合受体。
本发明的配体可以以10微摩尔(microM)、1微摩尔、100nM、50nM、10nM、5nM、1nM、500pM、400pM、350pM、300pM、250pM、200pM、150pM、100pM、50pM、25pM、10pM、5pM、1pM、0.5pM或0.1pM或更少的解离常数(KD)与结合配偶体特异性结合。
具有生物活性的分子的实例包括但不限于细胞因子、趋化因子、多肽激素、生长因子、凋亡诱导因子、PAMP、DAMP、核酸及其片段。在具体实施方案中，白细胞介素、干扰素、造血因子、TNF超家族成员、趋化因子、细胞生长因子、TGF-β家族成员、肌因子、脂肪因子或神经营养因子可以用作配体。在更具体的实施方案中，CXCL9、CXCL10、CXCL11、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-22、IFN-α、IFN-β、IFN-g、MIG、I-TAC、RANTES、MIP-1a、MIP-1b、IL-1R1(白介素-1受体，I型)、IL-1R2(白介素-1受体，II型)、IL-1RAcP(白介素-1受体辅助蛋白)或IL-1Ra(蛋白登录号NP_776214，mRNA登录号NM_173842.2)可用作配体。对本公开中使用的配体没有限制。在一些实施方案中，配体可以是野生型(或天然存在的)配体或具有任何突变的突变配体。在异二聚体细胞因子IL-12的情况下，在一些实施方案中，配体IL-12可以是野生型(或天然存在的)IL-12或具有任何突变的突变型IL-12。在一些实施方案中，IL-12可以是单链IL-12，其中p35和p40被连接以包含在单链中。
在本发明的一些实施方案中，配体是细胞因子。
细胞因子是分泌的细胞信号传导蛋白家族，参与免疫调节和炎症过程。这些细胞因子由神经系统的神经胶质细胞和免疫系统的许多细胞分泌。细胞因子可分为蛋白、肽和糖蛋白，并包含大量不同的调节子家族。细胞因子可以通过与其细胞表面受体结合诱导细胞内信号转导，从而引起酶活性的调节、一些基因及其转录因子的上调或下调或反馈抑制等。
在一些实施方案中，本发明的细胞因子包括免疫调节因子，例如白介素(IL)和干扰素(IFN)。合适的细胞因子可以包含源自以下一种或多种类型的蛋白：四个α-螺旋束家族(包括IL-2亚家族、IFN亚家族和IL-10亚家族)；IL-1家族(包括IL-1和IL-8)；和IL-17家族。细胞因子还可以包括分类为增强细胞免疫应答的1型细胞因子(例如，IFN-γ和TGF-β)或有利于抗体反应的2型细胞因子(例如，IL-4、IL-10和IL-13)。
白细胞介素12(IL-12)是异二聚体细胞因子，由30和40kD的二硫键连接的糖基化多肽链组成。细胞因子由树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞、朗格汉斯细胞和角质形成细胞以及抗原呈递细胞(包括自然杀伤(NK)细胞)合成然后分泌。IL-12介导各种生物学过程，并已被提及作为NK细胞刺激因子(NKSF)、T细胞刺激因子、细胞毒性T淋巴细胞成熟因子和EBV转化的B细胞系因子。
白细胞介素12可以与细胞(例如，T细胞和NK细胞)的细胞质膜上表达的IL-12受体结合，从而改变(例如，启动或阻断)生物过程。例如，IL-12与IL-12受体的结合刺激预激活的T细胞和NK细胞的生长，促进细胞毒性T细胞(CTL)、NK细胞和LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)细胞的溶细胞活性，诱导T细胞和NK细胞产生γ干扰素(IFNγ)，并诱导幼稚Th0细胞分化为产生IFNγ和IL-2的Th1细胞。尤其是，IL-12对于设置溶细胞细胞(例如NK和CTL)的产生和细胞免疫应答(例如Th1细胞介导的免疫应答)是绝对必要的。因此，IL-12对于产生和调节保护性免疫(例如，消灭传染病)和病理性免疫应答(例如，自身免疫)是绝对必要的。
测定IL-12的生理活性的方法的实例包括测定IL-12的细胞生长活性的方法、STAT4报告基因测定法、测量通过IL-12的细胞激活(细胞表面标志物表达、细胞因子产生等)的方法，以及2测量通过IL-1的细胞分化促进的方法。
白细胞介素22(IL-22)是IL-10细胞因子家族的成员。它由免疫细胞例如T细胞、NKT细胞、3型先天淋巴细胞(ILC3)分泌，在较小程度上由中性粒细胞和巨噬细胞分泌。IL-22与其受体IL-22R结合，IL-22R是由IL-22RI和IL-10R2组成的异二聚体。IL22R主要在非造血细胞(例如上皮细胞和基质细胞)上表达。IL-22活性受IL-22结合蛋白(IL-22BP，也称为IL22RA2)的调节，IL-22结合蛋白是与IL-22RI具有高度结构同源性的分泌蛋白。IL-22BP以高亲和力与IL-22结合，阻止其与IL-22R1相互作用。
IL-22与IL-22受体的结合导致JAK1和TYK2激酶的激活，进而导致STAT3信号传导的激活。IL-22在上皮细胞功能中起重要作用。例如，在肠道中，IL-22通过刺激肠道上皮细胞的增殖、粘液分泌和抗菌肽分泌来促进肠道屏障的完整性。在肝脏中，IL-22作为肝损伤时肝细胞的存活因子，也刺激肝细胞增殖用于肝脏再生。
测量IL-22的生理活性的方法的实例包括测量IL-22的细胞增殖活性的方法、STAT3报告基因测定法、测量通过IL-22的细胞激活(细胞表面标志物表达、细胞因子产生等)的方法。
白细胞介素2(IL-2)是单体细胞因子，主要由激活的CD4 T和CD8 T细胞分泌。IL-2与其受体(IL-2R)结合，该受体由3个亚基、α、β和γ组成。IL-2Rβ和γ参与信号转导，IL-2Rα和β参与结合。所有三个亚基对于高亲和力细胞因子受体复合物均很重要。IL-2对于促进和调节免疫应答均是必不可少的，因为它结合并激活效应T细胞和调节性T细胞。
测量IL-2的生理活性的方法的实例包括测量IL-2的细胞生长活性的方法、测量IL-2的细胞激活(细胞表面标志物表达、细胞因子产生等)的方法，以及测量通过IL-2的细胞分化促进的方法。
在本发明的一些实施方案中，配体是趋化因子。趋化因子通常充当将免疫效应细胞动员到趋化因子表达位点的趋化剂。这被认为有利于表达特定的趋化因子基因，例如与细胞因子基因一起表达，以将其他免疫系统组分动员到治疗部位。此类趋化因子包括CXCL10、RANTES、MCAF、MIP1-α和MIP1-β。本领域技术人员应该知道某些细胞因子也具有趋化作用，并承认此类细胞因子可以按术语“趋化因子”分类。
趋化因子是7至16kDa的同质血清蛋白家族，最初的特点是它们能够诱导白细胞迁移。大多数趋化因子具有四个特征半胱氨酸(Cys)，根据前两个半胱氨酸形成的基序分为CXC或α、CC或β、C或γ和CX3C或δ趋化因子类别。在第一和第三半胱氨酸之间以及在第二和第四半胱氨酸之间形成两个二硫键。一般认为二硫键是必要的。Clark-Lewis和合作者报道，二硫键对于至少CXCL10的趋化因子活性至关重要(Clark-Lewis等人，J.Biol.Chem.269：16075-16081，1994)。具有四个半胱氨酸的唯一一个例外是淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)，它只有两个半胱氨酸残基。因此，淋巴细胞趋化因子仅通过一个二硫键勉强维持其功能结构。
根据在第一半胱氨酸之前存在的ELR基序(Glu-Leu-Arg)，CXC或α的亚家族进一步分为两组：ELR-CXC趋化因子和非ELR-CXC趋化因子(参见例如，Clark-Lewis，同上；和Belperio等人，“CXC Chemokines in Angiogenesis”，J.Leukoc.Biol.68：1-8，2000)。
干扰素诱导蛋白-10(IP-10或CXCL10)由干扰素-γ和TNF-α诱导，并由角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞和单核细胞产生。IP-10被认为在将激活的T细胞动员到组织的炎症部位中发挥作用(Dufour等人，″IFN-gamma-inducible protein 10(IP-10；CXCL 10)-deficient mice reveal a role for IP-10in effector T cell generation andtrafficking″，J Immunol.，168：3195-204，2002)。此外，IP-10可能在过敏反应中起作用。IP-10可能在炎症性脱髓鞘性神经病的发生中也起作用(Kieseier等人，″Chemokines andchemokine receptors in inflammatory demyelinating neuropathies：a central rolefor IP-10″，Brain125：823-34，2002)。
研究表明IP-10可用于移植后干细胞植入(Nagasawa，T.，Int.J.Hematol.72：408-11，2000)、干细胞动员(Gazitt，Y，J.Hematother Stem Cell Res 10：229-36，2001；和Hattori等人，Blood 97：3354-59，2001)和抗肿瘤超免疫(Nomura等人，Int.J.Cancer 91：597-606，2001；以及Mach和Dranoff，Curr.Opin.Immunol.12：571-75，2000)。例如，本领域技术人员已知的先前报道讨论了趋化因子的生物活性(Bruce，L.等人，″RadiolabeledChemokine binding assays″，Methods in Molecular Biology(2000)vol.138，pp.129-134；Raphaele，B.等人，″Calcium Mobilization″，Methods in Molecular Biology(2000)vol.138，pp.143-148；和Paul D.Ponath等人，″Transwell Chemotaxis”，Methods inMolecular Biology(2000)vol.138，pp.113-120Humana Press.Totowa，New Jersey)。
CXCL10的生物活性的实例包括与CXCL10受体(CXCR3)的结合、CXCL10诱导的钙通量、CXCL10诱导的细胞趋化性、CXCL10与糖胺聚糖的结合和CXCL10寡聚化。
用于测量CXCL10的生理活性的方法的实例包括测量CXCL10的细胞趋化活性的方法、使用稳定表达CXCR3的细胞系的报告基因测定法(参见PLoS One.2010Sep 13；5(9)：e12700)，和使用在GPCR信号转导早期诱导的B-抑制素募集的PathHunter(TM)β-抑制素募集测定。
程序性死亡1(PD-1)蛋白是CD28受体家族的抑制性成员。CD28家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在激活的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达(Okazaki等人，(2002)Curr.Opin.Immunol.14：391779-82；和Bennett等人，(2003) J Immunol 170：711-8)。CD28和ICOS，该家族的初始成员，是基于在添加单克隆抗体后对T细胞生长升高的功能影响而发现的(Hutloff等人，(1999)Nature 397：263-266；和Hansen等人，(1980)Immunogenics 10：247-260)。通过筛选凋亡细胞中的差异表达发现了PD-1(Ishida等人，(1992)EMBO J 11：3887-95)。该家族的其他成员CTLA-4和BTLA分别是通过筛选细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中的差异表达而发现的。CD28、ICOS和CTLA-4均具有允许同源二聚化的未配对半胱氨酸残基。相反，PD-1被认为以单体形式存在，缺乏CD28家族其他成员特征的未配对半胱氨酸残基。
PD-1基因编码55kDa的I型跨膜蛋白，它是Ig超家族的一部分。PD-1包含膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端基于酪氨酸的开关基序(ITSM)。PD-1在结构上与CTLA-4相似，但缺少对B7-1和B7-2结合很重要的MYPPPY基序(SEQ ID NO：159)。PD-1的两种配体PD-L1和PD-L2已被鉴定并已显示在与PD-1结合后负调节T细胞激活(Freeman等人，(2000)J Exp Med 192：1027-34；Latchman等人，(2001)Nat Immunol 2：261-8；和Carter等人，(2002)Eur J Immunol 32：634-43)。PD-L1和PD-L2均是与PD-1结合的B7同源物，但不与CD28家族的其他成员结合。PD-1配体PD-L1在各种人类癌症中含量丰富(Dong等人，(2002)Nat.Med.8：787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导的生长减少以及癌细胞的免疫逃逸(Dong等人，(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人，(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；和Konishi等人，(2004)Clin.CancerRes.10：5094-100)。可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转免疫抑制，并且当PD-2与PD-L2的相互作用也受到抑制时，这种作用是叠加的(Iwai等人，(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：12293-7；和Brown等人，(2003)J.Immunol.170：1257-66)。
PD-1是CD28家族的抑制性成员，在激活的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达。缺乏PD-1的动物发展出各种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和狼疮样综合征伴有关节炎和肾炎(Nishimura等人，(1999)Immunity 11：141-51；和Nishimura等人，(2001)Science291：319-22)。已进一步发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和类风湿性关节炎中发挥重要作用(Salama等人，(2003)J Exp Med198：71-78；Prokunia和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13：R143；和Nielsen等人，(2004)Lupus 13：510)。在小鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM已被证明对于抑制BCR介导的Ca2+通量和下游效应分子的酪氨酸磷酸化是必不可少的(Okazaki等人，(2001)PNAS 98：13866-71)。
在本发明的一些实施方案中，细胞因子变体、趋化因子变体等(例如，Annu RevImmunol.2015；33：139-67)或包含这些变体的融合蛋白(例如，Stem Cells TranslMed.2015Jan；4(1)：66-73)可用作配体。
在本发明的一些实施方案中，配体选自CXCL9、CXCL10、CXCL11、PD-1、IL-2、IL-12、IL-22、IL-6R、IL-1R1、IL-1R2、IL-1RAcP和IL-1Ra。CXCL10、PD-1、IL-2、IL-12、IL-22、IL-6R、IL-1R1、IL-1R2、IL-1RAcP和IL-1Ra可能分别与天然存在的CXCL10、PD-1、IL-2、IL-12、IL-22、IL-6R、IL-1R1、IL-1R2、IL-1RAcP和IL-1Ra具有相同的序列，或可能是与天然存在的CXCL9、CXCL10、CXCL11、PD-1、IL-2、IL-12、IL-22、IL-6R、IL-1R1、IL-1R2、IL-1RAcP和IL-1Ra具有不同序列但保留了相应天然配体的生理活性的配体变体。为了获得配体变体，可以出于各种目的人工将改变添加到配体序列中。优选地，向其中添加抗蛋白酶切割的改变(蛋白酶抗性改变)以获得配体变体。
在本发明的一些实施方案中，配体部分或分子的生物活性通过与未切割的配体结合部分或分子的配体结合结构域结合而受到抑制。配体的生物活性被抑制的实施方案的实例包括但不限于，配体部分/分子与未切割的配体结合部分/分子的配体结合结构域的结合基本上或显著干扰配体与其结合配偶体的结合或与其竞争。在使用具有配体中和活性的抗体或其片段作为配体结合部分/分子的情况下，与配体结合的配体结合部分/分子能够通过发挥其中和活性来抑制配体的生物活性。
在本发明的一个实施方案中，优选地，未切割的配体结合部分或分子可以通过与配体部分/分子结合而充分中和配体部分或分子的生物活性。具体地，与未切割的配体结合部分/分子结合的配体部分/分子的生物活性优选低于未与未切割的配体结合部分/分子结合的配体部分/分子的生物活性。与未切割的配体结合分子结合的配体的生物活性可以是，例如，未与未切割的配体结合分子结合的配体的生物活性的90％或更少，优选80％或更少、70％或更少、60％或更少、50％或更少、40％或更少、或30％或更少，特别优选20％或更少、10％或更少、9％或更少、8％或更少、7％或更少、6％或更少、5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、或1％或更少，但不限于此。充分中和配体的生物活性的配体结合分子的施用可以预期防止配体在到达靶组织之前发挥其生物活性。
可选地，本发明提供了中和配体生物活性的方法。本发明的方法包括使本发明的配体结合分子与生物活性应被中和的配体接触，并收集这两种分子的结合产物的步骤。收集的结合产物中配体结合分子的切割可以恢复配体的中和生物活性。因此，根据本发明的用于中和配体的生物活性的方法可以还包括通过切割由配体和配体结合分子组成的结合产物中的配体结合分子来恢复配体的生物活性的步骤(换言之，取消配体结合分子的中和活性)。
在本发明的一个实施方案中，切割的配体结合部分或分子对配体部分或分子的结合活性优选低于体内天然配体结合配偶体(例如，配体的天然受体)对配体的结合活性。切割的配体结合部分/分子对配体部分/分子的结合活性表现出，例如，体内天然结合配偶体(每单位结合配偶体)结合的配体的量的90％或更少，优选80％或更少、70％或更少、60％或更少、50％或更少、40％或更少、或30％或更少，特别优选20％或更少、10％或更少、9％或更少、8％或更少、7％或更少、6％或更少、5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、或1％或更少，但不限于此。期望的指标可以适当地用作结合活性的指标。例如，可以使用解离常数(KD)。在使用解离常数(KD)作为评价结合活性的指标的情况下，切割的配体结合部分/分子对配体的解离常数(KD)大于体内天然结合配体对配体的解离常数(KD)意味着切割的配体结合分子对配体的结合活性弱于体内天然结合配偶体。切割的配体结合分子对配体的解离常数(KD)是，例如，体内天然结合配偶体对配体的解离常数(KD)的至少1.1倍，优选至少1.5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍，特别优选至少100倍。对配体仅具有低结合活性或切割后几乎不具有对配体的结合活性的配体结合分子保证了配体通过配体结合分子的切割而释放，并且可以预期防止与另一配体分子再次结合。
配体期望地在配体结合分子切割后恢复被抑制的生物活性。期望地，切割的配体结合分子的配体结合减弱，从而配体结合分子的配体生物活性抑制功能也减弱。本领域技术人员可以通过已知方法(例如，检测配体与其结合配偶体的结合的方法)确认配体的生物活性。
在本发明的一些实施方案中，未切割的配体结合分子通过抗原-抗体结合与配体形成复合物。在更具体的实施方案中，配体结合分子和配体的复合物通过配体结合分子和配体之间的非共价键，例如抗原-抗体结合形成。
在本发明中，未切割的配体结合分子与配体分子融合形成融合蛋白。配体结合部分的配体结合结构域和融合蛋白中的配体部分通过抗原-抗体结合进一步彼此相互作用。配体结合分子和配体可以通过肽接头融合。即使当融合蛋白中的配体结合分子和配体通过肽接头融合时，在配体结合部分的配体结合结构域和配体部分之间仍存在非共价键。换言之，即使在配体结合分子与配体融合的实施方案中，配体结合部分的配体结合结构域与配体部分之间的非共价键与配体结合分子不与配体融合的情况相似。非共价键通过配体结合部分/分子的切割而减弱。简言之，配体结合部分/分子的配体结合减弱。
在本发明中，配体结合部分或分子与配体部分或分子通过肽接头融合。例如，可以通过基因工程引入的任意肽接头，或作为合成化合物接头公开的接头(参见例如ProteinEngineering，9(3)，299-305，1996)可以用作配体结合分子与配体融合中的接头。对肽接头的长度没有特别限制并且可以由本领域技术人员根据目的适当地选择。肽接头的实例可以包括但不限于：
Ser
Gly Ser(GS)
Ser Gly(SG)
Gly Gly Ser(GGS)
Gly Ser Gly(GSG)
Ser Gly Gly(SGG)
Gly Ser Ser(GSS)
Ser Ser Gly(SSG)
Ser Gly Ser(SGS)
Gly Gly Gly Ser(GGGS，SEQ ID NO：136)
Gly Gly Ser Gly(GGSG，SEQ ID NO：137)
Gly Ser Gly Gly(GSGG，SEQ ID NO：138)
Ser Gly Gly Gly(SGGG，SEQ ID NO：139)
Gly Ser Ser Gly(GSSG，SEQ ID NO：140)
Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141)
Gly Gly Gly Ser Gly(GGGSG，SEQ ID NO：142)
Gly Gly Ser Gly Gly(GGSGG，SEQ ID NO：143)
Gly Ser Gly Gly Gly(GSGGG，SEQ ID NO：144)
Gly Ser Gly Gly Ser(GSGGS，SEQ ID NO：145)
Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146)
Gly Ser Ser Gly Gly(GSSGG，SEQ ID NO：147)
Gly Ser Gly Ser Gly(GSGSG，SEQ ID NO：148)
Ser Gly Gly Ser Gly(SGGSG，SEQ ID NO：149)
Gly Ser Ser Ser Gly(GSSSG，SEQ ID NO：150)
Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGS，SEQ ID NO：151)
Ser Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGG，SEQ ID NO：152)
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGGGS，SEQ ID NO：153)
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly(SGGGGGG，SEQ ID NO：154)
(Gly Gly Gly Gly Ser(GGGGS，SEQ ID NO：141))n
(Ser Gly Gly Gly Gly(SGGGG，SEQ ID NO：146))n
其中n是1或更大的整数。
但是，本领域技术人员可以根据目的适当地选择肽接头的长度和序列。
合成化合物接头(化学交联剂)是肽交联中常用的交联剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS3)、二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)、乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(EGS)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(磺基-EGS)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)、酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-DST)、双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(BSOCOES)或双[2-(磺基琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(磺基-BSOCOES)。
这些交联剂可商购获得。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-12并且配体结合部分(或融合蛋白)包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：875的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：880的氨基酸序列的重链；
(c)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：881的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：874的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：884的氨基酸序列的重链；
(e)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：885的氨基酸序列的重链；
(f)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：886的氨基酸序列的重链；
(g)包含SEQ ID NO：887的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：888的氨基酸序列的重链；
(h)包含SEQ ID NO：890的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：891的氨基酸序列的重链；
(i)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：904的氨基酸序列的重链；
(j)包含SEQ ID NO：906的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：907的氨基酸序列的重链；
(k)包含SEQ ID NO：876的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：909的氨基酸序列的重链；以及
(1)与(a)至(k)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-12并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(1)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3和L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：875中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：880中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：881中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：884中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：874中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(e)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：885中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(f)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：886中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(g)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：888中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：887中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(h)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：891中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：890中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(i)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：904中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(j)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：907中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：906中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(k)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：909中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：876中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(1)包含在与(a)至(k)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-12并且配体结合部分包含选自以下(a)至(1)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：875中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：880中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：881中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：884中包含的VH；和SEQ ID NO：874中包含的VL；
(e)SEQ ID NO：885中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(f)SEQ ID NO：886中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(g)SEQ ID NO：888中包含的VH；和SEQ ID NO：887中包含的VL；
(h)SEQ ID NO：891中包含的VH；和SEQ ID NO：890中包含的VL；
(i)SEQ ID NO：904中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；
(j)SEQ ID NO：907中包含的VH；和SEQ ID NO：906中包含的VL；
(k)SEQ ID NO：909中包含的VH；和SEQ ID NO：876中包含的VL；以及
(1)与(a)至(k)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
在一些实施方案中，如本文表2和3中所示，配体部分包含IL-12，并且融合蛋白包含选自以下(a)至(d)的组合中的任何一种：
(a)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：881序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883的序列的第二重链；
(b)包含SEQ ID NO：876序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：886序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；
(c)包含SEQ ID NO：887序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：888序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链；以及
(d)包含SEQ ID NO：890序列的第一轻链，包含SEQ ID NO：891序列的第一重链，包含SEQ ID NO：882序列的第二轻链，和包含SEQ ID NO：883序列的第二重链。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-22并且配体结合部分(或融合蛋白)包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：913的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：915的氨基酸序列的轻链，以及包含SEQ ID NO：916的氨基酸序列的重链；和
(c)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：929的氨基酸序列的重链；
(d)包含SEQ ID NO：912的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：930的氨基酸序列的重链；和
(e)与(a)至(d)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-22并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(e)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：913中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：916中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：915中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(c)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：929中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(d)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：930中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：912中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(e)包含在与(a)至(d)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-22并且配体结合部分包含选自以下(a)至(e)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：913中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：916中包含的VH；和SEQ ID NO：915中包含的VL；
(c)SEQ ID NO：929中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；
(d)SEQ ID NO：930中包含的VH；和SEQ ID NO：912中包含的VL；以及
(e)与(a)至(d)中所述的VH和VL竞争的VH和VL。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-2并且配体结合部分(或融合蛋白)包含选自由以下组成的组的抗体重链和轻链：
(a)包含SEQ ID NO：920的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：919的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO：923的氨基酸序列的轻链，和包含SEQ ID NO：922的氨基酸序列的重链；以及
(c)与(a)至(b)中所述的抗体重链和抗体轻链竞争的抗体重链和轻链。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-2并且配体结合部分包含抗体可变区，该抗体可变区包含选自以下(a)至(c)的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种，或与其功能等同的抗体可变区的H-链CDR1、CDR2和CDR3与L-链CDR1、CDR2和CDR3的组合中的任一种：
(a)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：919中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：920中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；
(b)抗体可变区中包含的H-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO：922中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；并且抗体可变区中包含的L-链CDR1、CDR2和CDR3与SEQID NO：923中包含的CDR1、CDR2和CDR3区的氨基酸序列相同；以及
(c)包含在与(a)至(b)中所述的抗体重链可变区和抗体轻链可变区竞争的抗体可变区中的H-链和L-链CDR1、CDR2和CDR3。
在本申请的一些实施方案中，配体部分包含IL-2并且配体结合部分包含选自以下(a)至(c)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的组合中的任一种：
(a)SEQ ID NO：919中包含的VH；和SEQ ID NO：920中包含的VL；
(b)SEQ ID NO：922中包含的VH；和SEQ ID NO：923中包含的VL；以及
(c)与(a)至(b)中所述的VH和VL竞争的VH和VL
本发明还涉及包含本发明的融合蛋白和药学上可接受的载体的药物组合物(药物)。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物是细胞生长抑制剂。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防癌症或恶性肿瘤的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防炎性疾病的药物组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防肠道或肝脏炎性疾病的药物组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防炎症性肠病、酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝病的药物组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、1型糖尿病和SLE的药物组合物。
本说明书中使用的“治疗(treatment)”(及其语法衍生词，例如“治疗(treat和treating)”)是指旨在改变待治疗个体的自然过程的临床干预，并且可以用于预防和在临床病理状况的过程中进行。治疗的期望效果包括但不限于，预防疾病的发展或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理影响、预防转移、降低疾病进展速度、从疾病状况中恢复或减轻疾病状况、改善或改良预后。在一些实施方案中，本发明的配体结合分子可以控制配体的生物活性，用于延缓疾病的发作或延缓疾病的进展。
在本发明中，药物组合物通常是指用于治疗或预防疾病或用于检查或诊断的药物。
在本发明中，术语“包含融合蛋白的药物组合物”可以与“治疗疾病的方法，包括将融合蛋白施用于待治疗的受试者”互换使用，并且可以与“融合蛋白在制备用于治疗疾病的药物中的用途”互换使用。此外，术语“包含融合蛋白的药物组合物”可以与“融合蛋白用于治疗疾病的用途”互换使用。
在本发明的一些实施方案中，本发明的融合蛋白可以施用于个体。在配体结合部分的配体结合结构域和配体部分之间仍然存在非共价键。在将本发明的融合蛋白施用于个体的情况下，融合蛋白在体内被转运。融合蛋白中的配体结合部分在靶组织中被切割，使得配体结合分子部分的配体结合结构域与配体的非共价键减弱以从融合中释放配体和配体结合分子的一部分蛋白。释放的配体和释放的配体结合分子可以发挥配体在靶组织中的生物活性，治疗靶组织引起的疾病。在当配体结合结构域与配体结合时配体结合部分抑制配体部分的生物活性并且配体结合部分在靶组织中被特异性切割的实施方案中，融合蛋白中的配体在转运过程中不发挥生物活性，仅当融合蛋白在靶组织中被切割时才发挥生物活性。因此，可以以较少的全身性不良反应治疗疾病。
本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的方法进行配制。例如，药物组合物可以注射剂形式与水或任何其他药学上可接受的液体制成无菌溶液或混悬剂。例如，可以通过将多肽与药学上可接受的载体或介质，具体地，无菌水或生理盐水、植物油、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂、辅料、溶媒、防腐剂、粘合剂等适当组合来配制药物组合物，并将它们混合成普遍接受的药学实践所需的单位剂型。设定这些制剂中的活性成分的量以在规定范围内提供适当的体积。
可以根据常用药学实践使用溶媒(vehicle)(例如注射用蒸馏水)来配制用于注射的无菌组合物。注射用水溶液的实例包括含有生理盐水、葡萄糖或其他佐剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化钠)的等渗溶液。水溶液可以与适当的增溶剂组合使用，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、聚乙二醇等)或非离子表面活性剂(Polysorbate 80TM、HCO-50等)。
油溶液的实例包括芝麻油和大豆油。该油溶液也可以与苯甲酸苄酯和/或苯甲醇组合用作增溶剂。油溶液可以补充有缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液和乙酸钠缓冲液)、镇静剂(例如盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如苯甲醇和苯酚)和抗氧化剂。制备的注射液通常装入适当的安瓿中。
本发明的药物组合物优选通过非肠道途径施用。例如，施用具有注射、经鼻、经肺或经皮剂型的组合物。可以通过例如静脉内注射、肌内注射、腹腔注射或皮下注射来全身或局部施用药物组合物。
可以根据患者的年龄和症状适当地选择施用方法。含有配体结合分子的药物组合物的剂量可以设定在例如0.0001mg至1000mg/kg体重/剂量的范围内。可选地，可以将含有多肽的药物组合物的剂量设定为例如每名患者0.001至100000mg的剂量。然而，本发明不必受限于这些数值。尽管剂量和施用方法根据患者的体重、年龄、症状等而变化，但是本领域技术人员可以考虑这些条件来设定合适的剂量和施用方法。
本发明还涉及用于产生本发明的融合蛋白的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于产生融合蛋白的方法，该方法包括：
提供：
(a)配体结合分子，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点，
(b)至少一个配体分子，和
(c)至少一个肽接头；并且
通过至少一个肽接头将至少一个配体分子与配体结合分子的C-末端区连接。
将蛋白酶切割序列引入能够与配体结合的分子中的方法的实例包括将蛋白酶切割序列插入能够与配体结合的多肽的氨基酸序列中的方法，以及用蛋白酶切割序列替换能够结合配体的多肽的部分氨基酸序列的方法。
将氨基酸序列A“插入”氨基酸序列B中是指将氨基酸序列B分成两部分而不缺失，并将两部分与氨基酸序列A连接(即产生“前半部分氨基酸序列B-氨基酸序列A-后半部分氨基酸序列B”这样的氨基酸序列)。将氨基酸序列A“引入”氨基酸序列B中是指将氨基酸序列B分成两部分并将两部分与氨基酸序列A连接。这不仅包括如上所述将氨基酸序列A“插入”氨基酸序列B中，也可在缺失氨基酸序列B的一个或多个氨基酸残基(包括与氨基酸序列A相邻的氨基酸残基)后将两部分与氨基酸序列A连接(即用氨基酸序列A替换氨基酸序列B的一部分)。
获得能够与配体结合的分子的方法的实例包括获得具有与配体结合的能力的配体结合区域的方法。通过使用例如本领域已知的抗体制备方法的方法获得配体结合区。
通过上述制备方法得到的抗体可以直接用于融合蛋白中，也可以仅使用得到的抗体中的Fv区。当单链(也称为“sc”)形式的Fv区能够识别抗原时，可以仅使用单链。可选地，可以使用包含Fv区的Fab区。
具体的抗体制备方法是本领域技术人员熟知的。例如，单克隆抗体可以通过杂交瘤方法(Kohler and Milstein，Nature 256：495(1975))或重组方法(美国专利号4,816,567)产生。可选地，单克隆抗体可以从噬菌体展示的抗体文库中分离(Clackson等人，Nature 352：624-628(1991)；和Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1991))。此外，单克隆抗体可以从单个B细胞克隆中分离(N.Biotechnol.28(5)：253-457(2011))。
人源化抗体也称为重组人抗体。具体地，例如，由非人动物(例如小鼠)抗体CDR-移植的人抗体组成的人源化抗体是本领域已知的。用于获得人源化抗体的一般基因重组方法也是已知的。具体地，例如，重叠延伸PCR作为用于将小鼠抗体CDR移植到人FR的方法是本领域已知的。
可以将编码含有连接的三个CDR和四个FR的抗体可变区的DNA和编码人抗体恒定区的DNA插入表达载体中，使得这些DNA在框架内融合以制备用于人源化抗体表达的载体。将具有插入片段的载体转染到宿主中以建立重组细胞。然后，培养重组细胞以表达编码人源化抗体的DNA，从而在培养细胞的培养物中产生人源化抗体(参见欧洲专利公开号239400和国际公开号WO1996/002576)。
如有必要，FR氨基酸残基可以被置换，使得重构的人抗体的CDR形成合适的抗原结合位点。例如，可以通过应用在将小鼠CDR移植到人FR中使用的PCR方法将突变引入FR的氨基酸序列。
可以使用具有所有人抗体基因库的转基因动物作为待免疫的动物通过DNA免疫获得期望的人抗体(参见国际公开号WO1993/012227、WO1992/003918、WO1994/002602、WO1994/025585、WO1996/034096和WO1996/033735)。
此外，还已知使用人抗体文库通过淘选获得人抗体的技术。例如，人抗体Fv区通过噬菌体展示法在噬菌体表面表达为单链抗体(也称为“scFv”)。可以选择表达抗原结合scFv的噬菌体。可以分析所选噬菌体的基因以确定编码结合抗原的人抗体的Fv区的DNA序列。在确定抗原结合scFv的DNA序列后，可以将Fv区序列与期望的人抗体C区序列在框架内融合，然后插入合适的表达载体中，以制备表达载体。将表达载体转染到上述优选的表达细胞中，用于表达编码人抗体的基因，得到人抗体。这些方法是本领域已知的(参见国际公开号WO1992/001047、WO1992/020791、WO1993/006213、WO1993/011236、WO1993/019172、WO1995/001438和WO1995/015388)。
在能够结合配体的分子中含有蛋白酶切割序列的分子用作本发明中的配体结合部分或分子。可以任选地确认配体结合部分/分子是否通过用适合于蛋白酶切割序列的蛋白酶处理而被切割。蛋白酶切割序列的切割的存在与否可以例如通过以下确认：使蛋白酶与在能够与配体结合的分子中具有蛋白酶切割序列的分子接触，并通过SDS-PAGE等电泳方法确认蛋白酶处理产物的分子量。
此外，蛋白酶处理后的切割片段可以通过电泳(例如SDS-PAGE)分离并定量，以评价蛋白酶的活性和已引入蛋白酶切割序列的分子的切割比率。评价已引入蛋白酶切割序列的分子的切割比率的方法的非限制性实施方案包括以下方法：例如，当使用重组人u-纤溶酶原激活物/尿激酶(人uPA，huPA)(R&D Systems；1310-SE-010)或重组人Matriptase/ST14催化结构域(人MT-SP1，hMT-SP1)(R&D Systems；3946-SE-010)评价已引入蛋白酶切割序列的抗体变体的切割比率时，100微克/mL的抗体变体与40nM huPA或3nM hMT-SP1在PBS中在37摄氏度下反应1小时，然后进行毛细管电泳免疫测定。可以使用Wes(Protein Simple)进行毛细管电泳免疫测定，但本方法不限于此。作为毛细管电泳免疫测定的替代方法，可以进行SDS-PAGE等进行分离，然后用Western印迹检测。本方法不限于这些方法。在切割前后，可以使用抗人λ链HRP标记的抗体(abcam；ab9007)检测轻链，但可以使用任何可以检测切割片段的抗体。使用Wes软件(Compass for SW；Protein Simple)输出蛋白酶处理后获得的每个峰的面积，抗体变体的切割比率(％)可通过下式确定：
(切割轻链的峰面积)×100/(切割轻链的峰面积+未切割轻链的峰面积)
如果可以在蛋白酶处理之前和之后检测到蛋白片段，则可以确定切割比率。因此，不仅可以确定抗体变体的切割比率，还可以确定已引入蛋白酶切割序列的各种蛋白分子的切割比率。
已引入蛋白酶切割序列的分子的体内切割比率可以通过将该分子施用于动物并检测血液样品中施用的分子来确定。例如，将已引入蛋白酶切割序列的抗体变体施用于小鼠，并从它们的血液样品中收集血浆。通过本领域技术人员已知的方法使用DynabeadsProtein A(Thermo；10001D)从血浆中纯化抗体，然后进行毛细管电泳免疫测定以评价抗体变体的蛋白酶切割比率。可以使用Wes(Protein Simple)进行毛细管电泳免疫测定，但本方法不限于此。作为毛细管电泳免疫测定的替代方法，可以进行SDS-PAGE等进行分离，然后用Western印迹检测。本方法不限于这些方法。从小鼠收集的抗体变体的轻链可以使用抗人λ链HRP标记的抗体(abcam；ab9007)进行检测，但可以使用任何可以检测切割片段的抗体。一旦使用Wes软件(Compass for SW；Protein Simple)输出通过毛细管电泳免疫测定获得的每个峰的面积，剩余轻链的比率可以计算为[轻链的峰面积]/[重链的峰面积链]以确定在小鼠体内保持未切割的全长轻链的比率。如果从活生物体收集的蛋白片段是可检测的，则可以确定体内切割效率。因此，不仅可以确定抗体变体的切割比率，还可以确定已经引入蛋白酶切割序列的各种蛋白分子的切割比率。通过上述方法计算切割比率使得能够，例如，比较引入不同切割序列的抗体变体的体内切割比率，以及在不同动物模型(例如正常小鼠模型和肿瘤移植小鼠模型)之间比较单个抗体变体的切割比率。
本发明还涉及编码本发明的融合蛋白的多核苷酸。
根据本发明的多核苷酸通常由适当的载体携带(或插入)并转染到宿主细胞中。对载体没有特别限制，只要该载体可以稳定地保留插入的核酸即可。例如，当使用大肠杆菌作为宿主时，优选pBluescript载体(Stratagene Corp.制造)等作为用于克隆的载体。可以使用各种市售载体。在将载体用于产生本发明的融合蛋白的情况下，表达载体是特别有用的。对表达载体没有特别限制，只要该载体允许融合蛋白在体外、在大肠杆菌中、在培养细胞中或在生物个体中表达即可。表达载体优选为例如用于体外表达的pBEST载体(由PromegaCorp.生产)、用于大肠杆菌的pET载体(由Invitrogen Corp.生产)、用于培养细胞的pME18S-FL3载体(GenBank登录号AB009864)和用于生物个体的pME18S载体(Mol CellBiol.8：466-472(1988))。可以通过常规方法将本发明的DNA插入载体中，例如，使用限制性位点的连接酶反应(当代分子生物学指南Ausubel等人编辑，(1987)John Wiley&Sons.发表第11.4-11.11节)。
对宿主细胞没有特别限制，可以根据目的使用各种宿主细胞。用于表达融合蛋白的细胞的实例可以包括细菌细胞(例如，链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、链霉菌和枯草芽孢杆菌)、真菌细胞(例如，酵母和曲霉)、昆虫细胞(例如，果蝇S2和草地贪夜蛾SF9)、动物细胞(例如，CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、HEK293和Bowes黑色素瘤细胞)和植物细胞。载体向宿主细胞的转染可以通过本领域已知的方法进行，例如磷酸钙沉淀法、电穿孔法(当代分子生物学指南Ausubel等人编辑，(1987)John Wiley&Sons.发表第9.1-9.9节)、Lipofectamine方法(由GIBCO-BRL/Thermo Fisher Scientific Inc.生产)或显微注射方法。
可以将适当的分泌信号掺入目的融合蛋白中，以将宿主细胞中表达的融合蛋白分泌到内质网腔、周质空间或细胞外环境中。该信号对于目的融合蛋白可以是内源的，或者可以是外来信号。
当本发明的融合蛋白分泌到培养基中时，制备方法中融合蛋白的回收通过培养基的回收来进行。当本发明的融合蛋白在细胞中产生时，首先裂解细胞，然后回收融合蛋白。
本领域已知的方法包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸萃取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱可用于从重组细胞培养物中回收和纯化本发明的融合蛋白。
本领域技术人员应当理解，本说明书中所述的一个或多个实施方案的任何组合也包括在本发明中，除非基于本领域技术人员的技术常识存在技术矛盾。此外，排除本说明书中记载的一个或多个实施方案的任意组合的本发明旨在本说明书内，应理解为所述发明，除非根据本领域技术人员的技术常识存在技术矛盾。
实施例
实施例1.具有蛋白酶可切割接头的IL-12融合抗体的制备。
IL-12是促炎性细胞因子，其可激活各种细胞，例如T、NK和B细胞。已知IL-12显示出抗肿瘤疗效，尽管其全身暴露引起重度毒性，从而妨碍充分给药以显示疗效。为了克服这一限制，已开发可通过利用肿瘤特异性蛋白酶仅在肿瘤周围释放IL-12的IL-12释放抗体。
1-1.IL-12释放型的制备
以不同的方式，通过将由p40(SEQ ID NO：871)和p35(SEQ ID NO：872)组成的IL-12分子通过蛋白酶可切割接头(SEQ ID NO：873)与抗IL-12抗体融合构建各种IL-12释放型抗体。使用抗IL-12抗体Mab80(WO2010017598)。除非另有说明，否则Fc区是修饰的IgG1 Fc区，其包含突变(EU编号中L235R/G236R)以消除FcγR结合。
F2二价IL-12释放Mab80是一对轻链(SEQ ID NO：874)和重链(SEQ ID NO：875)的同源二聚体。在轻链中，p40亚基通过可切割接头(SEQ ID NO：877)附接至Mab80VL-k0(SEQID NO：876)的N-末端。在重链中，可切割接头(SEQ ID NO：873)被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。GS接头插入铰链区，并且p35亚基通过可切割接头(SEQID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。一旦这些可切割接头被蛋白酶消化，活性IL-12分子被释放(图1A)。
F4二价IL-12释放Mab80(图1B)是轻链(SEQ ID NO：876)和重链(SEQ ID NO：880)的同源二聚体。Mab80VL-k0(SEQ ID NO：876)被用作轻链而未经修饰。在重链中，可切割接头被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。GS接头插入铰链区，并且单链IL-12通过可切割接头(SEQ ID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。一旦这些可切割接头被蛋白酶消化，活性IL-12分子被释放(图1B)
F4单价IL-12释放Mab80(图1C)是一对轻链1(SEQ ID NO：876)/重链1(SEQ ID NO：881)和轻链2(SEQ ID NO：882)/重链2(SEQ ID NO：883)的异二聚体。在重链1(SEQ ID NO：881)中，可切割接头被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。抗KLH抗体用作重链2和轻链2中的可变区。为了促进重链和轻链的异二聚化和精确缔合，在重链CH3结构域中引入杵-臼突变(Nat.Biotechnol，1998，16，677-681)，并且在重链2和轻链2中采用CrossMab技术(PNAS，2011，108，11187-11192)。Mab80VL-k0(SEQ ID NO：876)被用作轻链1而未经修饰。重链1和重链2分别包含杵突变(Y349C/T366W)和臼突变(E356C/T366S/L368A/Y407V)。轻链2由具有人κ恒定区的抗KLH的VH结构域组成。重链2由抗KLH的VL结构域和修饰的IgG1 Fc区组成。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)通过如表2所示组合每条链来表达。使用MabSelect SuRe(货号：17-5438-01，GE Healthcare)的亲和纯化，然后使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)进行尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表2]
IL-12释放抗体和每条链的序列ID。
Figure BDA0003753831160001241
1-2.IL-12融合型的制备
IL-12融合型抗体是通过将由p40(SEQ ID NO：871)和p35(SEQ ID NO：872)组成的IL-12分子与抗IL-12抗体通过GS接头融合而构建的。作为抗IL-12抗体，使用Mab80(WO2010017598)、Ustekinumab(WO2002012500)和J695(WO2000056772)。除非另有说明，否则Fc区是修饰的IgG1 Fc区，其包含突变(EU编号中L235R/G236R)以消除FcγR结合。
F2二价IL-12融合Mab80是一对轻链(SEQ ID NO：874)和重链(SEQ ID NO：884)的同源二聚体。在轻链中，p40亚基通过可切割接头(SEQ ID NO：877)附接至Mab80VL-k0(SEQID NO：876)的N-末端。在重链中，可切割接头被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。GS接头插入铰链区，并且p35亚基通过GS接头附接至Fc结构域的C-末端。一旦这些可切割接头被蛋白酶消化，融合Fc的活性IL-12分子被释放(图2A)。
F4二价IL-12融合Mab80(图2B)是轻链(SEQ ID NO：876)和重链(SEQ ID NO：885)的同源二聚体。Mab80VL-k0(SEQ ID NO：876)被用作轻链而未经修饰。在重链中，可切割接头被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。GS接头插入铰链区，并且单链IL-12通过GS接头附接至Fc结构域的C-末端。一旦这些可切割接头被蛋白酶消化，融合Fc的活性IL-12分子被释放(图2B)。
F4单价IL-12融合Mab80(图2C)是一对轻链1(SEQ ID NO：876)/重链1(SEQ ID NO：886)和轻链2(SEQ ID NO：882)/重链2(SEQ ID NO：883)的异二聚体。在重链1(SEQ ID NO：886)中，可切割接头被引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和CH1结构域之间的弯铰链区。抗KLH抗体用作重链2和轻链2中的可变区。为了促进重链和轻链的异二聚化和精确缔合，在重链CH3结构域中引入杵-臼突变，并且在重链2和轻链2中采用CrossMab技术。Mab80VL-k0(SEQID NO：876)被用作轻链1而未经修饰。
重链1和重链2分别包含杵突变(Y349C/T366W)和臼突变(E356C/T366S/L368A/Y407V)。轻链2由具有人κ恒定区的抗KLH的VH结构域组成。重链2由抗KLH的VL结构域和修饰的IgG1 Fc区组成。
F4单价IL-12融合UstK(图2D)是一对轻链1(SEQ ID NO：887)/重链1(SEQ ID NO：888)和轻链2(SEQ ID NO：882)/重链2(SEQ ID NO：883)的异二聚体。在重链1(SEQ ID NO：888)中，可切割接头被引入UstKVH(SEQ ID NO：889)和CH1结构域之间的弯铰链区。抗KLH抗体用作重链2和轻链2中的可变区。为了促进重链和轻链的异二聚化和精确缔合，在重链CH3结构域中引入杵-臼突变，并且在重链2和轻链2中采用CrossMab技术。UstkVL(SEQ ID NO：887)被用作轻链1而未经修饰。
重链1和重链2分别包含杵突变(Y349C/T366W)和臼突变(E356C/T366S/L368A/Y407V)。轻链2由具有人κ恒定区的抗KLH的VH结构域组成。重链2由抗KLH的VL结构域和修饰的IgG1 Fc区组成。
F4单价IL-12融合J695(图2E)是一对轻链1(SEQ ID NO：890)/重链1(SEQ ID NO：891)和轻链2(SEQ ID NO：882)/重链2(SEQ ID NO：883)的异二聚体。在重链1(SEQ ID NO：891)中，可切割接头被引入J695VH(SEQ ID NO：892)和CH1结构域之间的弯铰链区。抗KLH抗体用作重链2和轻链2中的可变区。为了促进重链和轻链的异二聚化和精确缔合，在重链CH3结构域中引入杵-臼突变，并且在重链2和轻链2中采用CrossMab技术。J695VL(SEQ ID NO：890)被用作轻链1而未经修饰。
重链1和重链2分别包含杵突变(Y349C/T366W)和臼突变(E356C/T366S/L368A/Y407V)。轻链2由具有人κ恒定区的抗KLH的VH结构域组成。重链2由抗KLH的VL结构域和修饰的IgG1 Fc区组成。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)如表3所示通过组合每条链来表达。使用MabSelect SuRe(货号：17-5438-01，GE Healthcare)的亲和纯化，然后使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)进行尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表3]
具有Fc融合的IL-12释放抗体和每条链的序列ID。
Figure BDA0003753831160001271
实施例2.携带蛋白酶切割序列和柔性接头序列的IL-12释放抗体的蛋白酶切割评 价
验证实施例1中制备的抗体是否被蛋白酶切割。重组人Matriptase/ST14催化结构域(MT-SP1)(R&D Systems，Inc.，3946-SE-010)用作蛋白酶。500nM蛋白酶和500nM的每种抗体在PBS中在37摄氏度的条件下反应1或2或4小时。然后，通过还原SDS-PAGE评价蛋白酶的切割。结果如图3和图4所示。作为对IL-12释放型F2和F4的蛋白酶消化的结果(图3)，VH和IL-12从抗体上切割。作为对IL-12融合型F2和F4的蛋白酶消化的结果(图4)，VH从抗体上切割，并且IL-12与VH较少抗体融合。除了在蛋白酶位点观察到的消化外，还观察到IL12的非特异性消化(图3B-C；图4B-D)。这是由于在p40的C-末端存在MTSP1识别的序列。因此，尽管p40和p35与GS接头融合，但在蛋白酶消化后观察到切割的p40释放或融合到Fc(图3B-C；图4B-D)。然而，由于p35缺乏Trp，无染色凝胶不能显示对应于p35的精确条带。
实施例3.体外活性评价。
3-1.释放型变体的体外活性评价
通过共表达表达p40(SEQ ID NO：871)和p35(SEQ ID NO：872)的载体与后随在C-末端融合的TEV位点后随(His)6标签来纯化IL12。通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(Life Technologies Corp.)通过组合每条链来表达。通过使用Ni Sepharose excel(货号：17-3712-02，GE Healthcare)的亲和纯化，然后使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
为了评估具有或不具有蛋白酶处理的IL-12释放型抗体的IL-12生物活性，进行IL-12荧光素酶测定。简言之，将表达人IL-12Rb1、IL-12Rb2和STAT4的2.5×104个细胞/孔IL-12生物测定细胞(Promega，Cat#CS2018A02A)铺板在96孔板中并孵育过夜。然后，向培养板中加入IL-12或IL-12释放抗体并孵育18小时。对于蛋白酶处理的样品，用等摩尔浓度的MTSP1处理IL-12或IL-12释放抗体4小时，并制备系列稀释剂。根据生产商的说明，用Bio-Glo荧光素酶测定系统(Promega，G7940)检测荧光素酶活性。使用GloMax(注册商标)Explorer System(Promega#GM3500)检测发光。数据分析由Microsoft(注册商标)Excel(注册商标)2013完成，并且分析数据使用GraphPad Prism 7绘制。
F4单价IL-12释放Mab80、F4二价IL-12释放Mab80和F2二价IL-12释放Mab80经受IL-12荧光素酶测定。在不存在MTSP1的情况下，所有三种变体的IL-12生物活性均低于hIL-12_His标签，并且在MTSP1处理后，IL-12生物活性恢复到与hIL-12_His标签相同的水平(图5A-C)。
3-2.融合变体的体外活性评价
为了评估IL-12融合型抗体的IL-12生物活性，采用上述IL-12荧光素酶测定。
对F4单价IL-12融合Mab80、F4单价IL-12融合Ustk、F4单价IL-12融合J695、F2二价IL-12融合Mab80和F4二价IL-12融合Mab80进行IL-12荧光素酶测定。在不存在MTSP1的情况下，所有五种变体均显示出比hIL-12_His标签更低的IL-12生物活性，并且在MTSP1处理后恢复IL-12生物活性(图6A-E)。比较F4二价IL-12融合Mab80和F2二价IL-12融合Mab80，在不存在MTSP1的情况下，F4单价IL-12融合Mab80表明IL-12生物活性低于F2二价IL-12融合Mab80，这表示在Mab80的情况下F4比F2具有更强的IL-12中和活性(图6D)。
实施例4：制备具有改善的同质性的IL-12融合型抗体
Fab和Fc之间铰链区GS接头的存在导致Mab80-L1-C1-L4-IL12(F4二价IL-12融合Mab80)的重链恒定区(HC)和轻链恒定区(LC)之间二硫键形成的异质性。Mab80-L1-C1-L4-IL12是轻链(SEQ ID NO：876)和重链(SEQ ID NO：885)的同源二聚体。SEQ ID NO：876用作轻链而未经修饰。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和恒定区1(C1，SEQ ID NO：901)之间的弯铰链区。单链IL-12(SEQ ID NO：902)通过GS接头(L4，SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端(图2B)。为了提高同质性，产生IL-12融合型抗体的3种变体。
Mab80-L1-C2-L4-IL12是轻链(SEQ ID NO：876)和重链(SEQ ID NO：904)的同源二聚体。SEQ ID NO：876用作轻链而未经修饰。在重链中，将可切割接头(SEQ ID NO：873)引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和恒定区2(C2，SEQ ID NO：905)之间的弯铰链区。在恒定区2中，铰链区(GGGGSGGGGSEPKSCDKTHTCPPCP)(SEQ ID NO：937)中存在的GS接头偏移至(EPKSCGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP)(SEQ ID NO：935)以促进重链(SEQ ID NO：904)C220和轻链(SEQ ID NO：876)C214之间形成半胱氨酸(cys)键。单链IL-12(SEQ ID NO：902)通过GS接头(L4，SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端。
Mab80-L1-C3-L4-IL12是轻链(SEQ ID NO：906)和重链(SEQ ID NO：907)的同源二聚体。SEQ ID NO：906用作具有C214S修饰的轻链，而SEQ ID NO：907用作具有C220S修饰的重链，这导致重链和轻链之间没有二硫键形成。在重链中，将可切割接头(SEQ ID NO：873)引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和恒定区3(C3，SEQ ID NO：908)之间的弯铰链区。单链IL-12(SEQ ID NO：902)通过GS接头(L4，SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端。
Mab80-L1-C4-L4-IL12是轻链(SEQ ID NO：876)和重链(SEQ ID NO：909)的同源二聚体。SEQ ID NO：876用作轻链而未经修饰。SEQ ID NO：909用作具有S131C和C220S修饰的重链，这导致重链和轻链之间形成二硫键。在重链中，将可切割接头(SEQ ID NO：873)引入Mab80VH(SEQ ID NO：878)和恒定区4(C4，SEQ ID NO：910)之间的弯铰链区。单链IL-12(SEQID NO：902)通过GS接头(L4，SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)通过组合每条链来表达，如表4所示。使用MabSelect SuRe(货号：17-5438-01，GE Healthcare)的亲和纯化，然后通过使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表4]
具有改善的同质性的IL-12融合型抗体和每条链的序列ID。
IL-12融合抗体 轻链 重链
Mab80-L1-C1-L4-IL12 SEQ ID NO：876 SEQ ID NO：885
Mab80-L1-C2-L4-IL12 SEQ ID NO：876 SEQ ID NO：904
Mab80-L1-C3-L4-IL12 SEQ ID NO：906 SEQ ID NO：907
Mab80-L1-C4-L4-IL12 SEQ ID NO：876 SEQ ID NO：909
实施例5：具有改善的同质性的IL12融合型抗体的SDS-PAGE分析
SDS-PAGE在还原和非还原条件下进行。图7A显示了Mab80-L1-C1-L4-IL12(F4二价IL-12融合Mab80)的SDS-PAGE结果。在非还原条件下，Mab80-L1-C1-L4-IL12显示对应于具有与HC形成半胱氨酸键的LC的Mab80-L1-C1-L4-IL12和LC自HC解离的Mab80-L1-C1-L4-IL12的多个上部条带，并且在非还原条件下，对应的LC可见接近20kDa(下部条带)。非还原条件下多条带的存在显示了由于HC和LC之间的半胱氨酸键的异质性存在，代表了存在异质性。图7B显示了Mab80-L1-C2-L4-IL12、Mab80-L1-C3-L4-IL12和Mab80-L1-C4-L4-IL12的SDS-PAGE结果，其显示出改善的同质性。Mab80-L1-C2-L4-IL12和Mab80-L1-C4-L4-IL12(泳道4和6)在非还原条件下显示单条带，表示重链和轻链之间存在半胱氨酸键。然而，在非还原条件下Mab80-L1-C3-L4-IL12(泳道5)显示存在重链和轻链，这显示了由于突变导致重链和轻链之间不存在半胱氨酸键。
实施例6：具有改善的同质性的IL12融合型抗体的体外活性评价
为了评估具有或不具有蛋白酶处理的IL-12融合型抗体的IL-12生物活性，进行IL-12荧光素酶测定。简言之，将表达人IL-12Rbl、IL-12Rb2和STAT4的2.5×104个细胞/孔IL-12生物测定细胞(Promega，Cat#CS2018A02A)铺板在96孔板中并孵育过夜。然后，向培养板中加入IL-12或IL-12释放抗体并孵育18小时。对于蛋白酶处理的样品，用等摩尔浓度的MTSP1处理IL-12或IL-12释放抗体4小时，并制备系列稀释剂。根据生产商的说明，用Bio-Glo荧光素酶测定系统(Promega，G7940)检测荧光素酶活性。使用GloMax(注册商标)Explorer System(Promega#GM3500)检测发光。计算野生型IL-12的有效浓度百分比，并使用GraphPad Prism 7绘制捕获值。
对Mab80-L1-C1-L4-IL12、Mab80-L1-C2-L4-IL12、Mab80-L1-C3-L4-IL12和Mab80-L1-C4-L4-IL12进行IL-12荧光素酶测定。在不存在MTSP1的情况下，所有四种变体均显示出比hIL-12_His标签更低的IL-12生物活性，并且在MTSP1处理后恢复IL-12生物活性(图8A和8B)。在所有变体中，在不存在MTSP1的情况下，Mab80-L1-C4-L4-IL12显示出所有变体中最低的活性，其次是Mab80-L1-C1-L4-IL12和Mab80-L1-C2-L4-IL12。
实施例7：制备具有蛋白酶可切割接头的IL-22融合抗体
7-1.制备IL-22释放型
通过将IL-22分子(SEQ ID NO：911)与抗IL-22抗体通过蛋白酶可切割接头(SEQID NO：873和879)融合来构建各种IL-22融合抗体。使用抗IL-22抗体087B03(Gill等人，US20070243589A1)。除非另有说明，否则Fc区是修饰的IgG1 Fc区，其包含突变(EU编号中L235R/G236R)以消除FcγR结合。
087B03-L1-C1-L3-IL22是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：913)的同源二聚体。SEQ ID NO：912被用作轻链而未经修饰。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入087B03VH(SEQ ID NO：914)和恒定区1(C1，SEQ ID NO：901)之间的弯铰链区。如图9A所示，IL-22通过可切割接头(L3，SEQ ID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。
087B03-L1-C3-L3-IL22是轻链(SEQ ID NO：915)和重链(SEQ ID NO：916)的同源二聚体。SEQ ID NO：915用作具有C214S修饰的轻链，而SEQ ID NO：916用作具有C220S修饰的重链，这导致重链和轻链之间没有形成二硫键。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入087B03VH(SEQ ID NO：914)和恒定区3(C3，SEQ ID NO：908)之间的弯铰链区。IL-22通过可切割接头(L3，SEQ ID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。
7-2.制备IL-22非释放型
087B03-C1-L4-IL22是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：917)的同源二聚体。SEQ ID NO：912被用作轻链而未经修饰。在重链中，在087B03VH(SEQ ID NO：914)和恒定区1(C1，SEQ ID NO：901)之间的弯铰链区中没有引入可切割接头。如图9B所示，IL-22通过GS接头(L4，SEQ ID NO：903)附接至Fc结构域的C-末端。087B03-C1-L4-IL22代表IL22融合抗体的不可切割形式。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)通过组合如表1中所示的每条链来表达。使用MabSelect SuRe(货号：17-5438-01，GE Healthcare)的亲和纯化，然后通过使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表5]
具有改善的同质性的II-22融合型抗体和每条链的序列ID。
IL-22融合抗体 轻链 重链
087B03-L1-C1-L3-IL22 SEQ ID NO：912 SEQ ID NO：913
087B03-L1-C3-L3-IL22 SEQ ID NO：915 SEQ ID NO：916
087B03-C1-L4-IL22 SEQ ID NO：912 SEQ ID NO：917
实施例8.携带蛋白酶可切割序列和柔性接头序列的IL-22释放抗体的蛋白酶切割 评价
图9A和B显示了具有和不具有蛋白酶切割位点的示例性IL-22融合抗体的示意图，以说明蛋白酶的切割。对于具有可切割接头的IL-22融合抗体例如087B03-L1-C1-L3-IL22，蛋白酶处理将导致重链区的可变区和CH1区之间接头的切割。这将使抗体的抗原结合片段(Fab)区域不稳定，并且IL-22可以从Fab区域释放。此外，IL-22和抗体重链C-末端之间的接头的蛋白水解消化将使IL-22从抗体的片段可结晶区(Fc区)释放。相反，具有不可切割接头的IL-22融合抗体例如087B03-C1-L4-IL22将不导致IL-22的释放，因为接头不能被蛋白酶切割。因此，IL-22将保持被抗体的抗原结合片段(Fab)区域中和。
为了验证接头的蛋白水解消化是否可以释放IL-22，使用重组人u-纤溶酶原激活物/尿激酶(uPA)(货号：1310-SE，R&D Systems)和表5中列出的抗体建立蛋白水解反应。用PBS(Gibco)稀释IL-22融合抗体和uPA蛋白酶，以2000nM抗体和2000nM uPA蛋白酶的终浓度混合，并在Thermocycler(2720Applied Biosystems)中在37摄氏度(℃)下孵育过夜。在PCR板(Axygen)中制备反应以尽量减少蒸发。作为对照，加入HEK293来源的重组人IL-22(货号：Z03081-50，Genscript)或PBS代替IL-22融合抗体。使用4-20％Mini-PROTEAN TGX Stain-Free Precast Gels(Bio-Rad)通过还原十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)评价蛋白酶对抗体的切割。使用ChemiDoc成像系统(Bio-Rad)用紫外线激活凝胶45秒，并获得凝胶图像。
如图10A所示，作为蛋白酶消化的结果，VH和IL-22从抗体087B03-L1-C1-L3-IL22和087B03-L1-C3-L3-IL22释放。这可以通过比较不存在75kDa条带的泳道1和2与存在它的泳道6和7来看出。由于087B03-C1-L4-IL22具有不可切割接头，蛋白酶消化未导致泳道3和8中VH和IL-22的释放。释放的VH出现在约15kDa处。
释放的IL-22在图10A中无法清晰显示，因为IL-22缺乏用于在无染色凝胶上显示的色氨酸残基，还因为它是一种糖基化蛋白，从而将显示为扩散涂片而不是尖锐条带。因此，western印迹用于证明uPA蛋白酶的IL-22释放。
为此，以与图10A相同的方式制备样品，进行还原SDS-PAGE，并使用Trans-BlotTurbo转移系统(Bio-Rad)转移到PVDF膜(Bio-Rad)。免疫检测由iBind Western Device(Invitrogen)完成。山羊抗人IL-22抗体(货号：AF782，R&D Systems)和驴抗山羊IgG HRP(货号ab98519，Abcam)用于检测。使用SuperSignalTM West Femto底物(ThermoFisher)和ChemiDoc成像系统(Bio-Rad)进行化学发光检测。这些程序根据每个生产商的建议进行。
如图10B所示，在泳道1-2中检测到uPA蛋白水解切割释放的IL-22，而在泳道3、6、7和8中未检测到，这与图10A中VH的释放一致。总之，这些数据表明IL-22融合抗体中接头的蛋白水解消化可以释放IL-22。
实施例9.体外活性评价。
为了测定IL-22融合抗体切割后释放的IL-22的生物活性，建立以下测定。首先，将IL-22融合抗体和重组人uPA蛋白酶用PBS(Gibco)稀释，以2000nM抗体和2000nM uPA蛋白酶的终浓度混合，并在Thermocycler(2720Applied Biosystems)中在37摄氏度下孵育过夜以允许实现切割接头和释放IL-22。对于对照，将源自HEK293的重组人IL-22(货号：Z03081-50，Genscript)或PBS(Gibco)与uPA一起孵育。
接下来，使用COLO205结肠癌细胞(货号：CCL-222，ATCC)测定释放的IL-22的生物活性，该细胞通过分泌IL-10对IL-22作出反应(Int Immunopharmacol.2004May；4(5)：679-91)。在用0.25％胰蛋白酶(Gibco)进行胰蛋白酶消化后，COLO205细胞通过70微米细胞过滤器(Corning)过滤以去除细胞团块。使用Luna Dual Fluorescence Cell Counter(LogosBiosystem)进行细胞计数，并将50微升的3E4细胞接种到平底96孔板的每个孔中。将细胞在5％CO2培养箱中在37摄氏度下孵育至少4小时，以使细胞贴壁。将先前与uPA孵育的切割的IL-22融合抗体连续稀释至最终期望浓度的6倍，并向细胞中加入10微升，最终测定体积为60微升。将测定板在5％CO2培养箱中在37摄氏度下进一步孵育过夜。在过夜孵育后，将测定板在25摄氏度下以300g离心3分钟。收集细胞上清液样品以使用人IL-10DuoSet ELISA(R&DSystems)定量COLO205细胞产生的IL-10的量。人IL-10ELISA的程序根据生产商的建议进行，除了IL-10标准品和样品的制备之外。IL-10标准品在COLO205培养基、RPMI 1640培养基(Gibco)中稀释，其中含有10％胎牛血清(Sigma)和1％青霉素-链霉素(Gibco)，因此无需用于更灵敏的IL-10检测的稀释即可对细胞上清液样品进行检测。在需要稀释样品的情况下，将样品稀释在COLO205培养基中用于ELISA。使用MultiSkan GO读板器(ThermoScientific)在450nm和595nm下测量样品的吸光度。
实施例10.与未经蛋白酶处理的抗体相比，蛋白酶切割的IL-22融合抗体显示出更 强的生物活性。
如图11A所示，具有可切割接头的087B03-L1-C1-L3-IL22和087B03-L1-C3-L3-IL22经蛋白酶消化后释放的IL-22能够与COLO205细胞上的IL-22受体结合并触发IL-10分泌。相反，具有不可切割接头的087B03-C1-L4-IL22在极高剂量的IL-22下仅显示出弱的IL-10反应，表明IL-22未释放并保持中和。类似地，在未向IL-22融合抗体中添加蛋白酶的图11B中，与单独的重组人IL-22相比，IL-22生物活性较弱，这表明融合抗体中的IL-22较不适用于结合COLO205细胞上的IL-22R。
实施例11：制备具有改善同质性的IL-22融合抗体
Fab和Fc之间的铰链区中GS接头的存在导致087B03-L1-C1-L3-IL22的重链恒定区(HC)和轻链恒定区(LC)之间二硫键形成的异质性。为了提高同质性，按照实施例4中所述的具有改善同质性的IL-12融合型抗体的设计，产生两种IL-22融合抗体变体。
087B03-L1-C2-L3-IL22是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：929)的同源二聚体。SEQ ID NO：912被用作轻链而未经修饰。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入087B03VH(SEQ ID NO：914)和恒定区2(C2，SEQ ID NO：905)之间的弯铰链区。在恒定区2中，铰链区(GGGGSGGGGSEPKSCDKTHTCPPCP)(SEQ ID NO：937)中存在的GS接头偏移至(EPKSCGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP)(SEQ ID NO：935)以促进重链(SEQ ID NO：929)的C220和轻链(SEQ ID NO：912)的C214之间形成半胱氨酸(cys)键。IL-22(SEQ ID NO：911)通过可切割接头(L3，SEQ ID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。
087B03-L1-C4-L3-IL22是轻链(SEQ ID NO：912)和重链(SEQ ID NO：930)的同源二聚体。SEQ ID NO：912被用作轻链而未经修饰。SEQ ID NO：930用作具有S131C和C220S修饰的重链，该修饰导致重链和轻链之间形成二硫键。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ IDNO：873)引入087B03VH(SEQ ID NO：914)和恒定区4(C4，SEQ ID NO：910)之间的弯铰链区。IL-22(SEQ ID NO：911)通过可切割接头(L3，SEQ ID NO：879)附接至Fc结构域的C-末端。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)通过组合如表6中所示的每条链来表达。使用MabSelect SuRe(货号：17-5438-01，GE Healthcare)的亲和纯化，然后通过使用Superdex 200凝胶过滤柱(货号：28-9893-35，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱法来纯化抗体。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表6]
具有改善的同质性的IL-22融合型抗体和每条链的序列ID。
IL-22融合抗体 轻链 重链
087B03-L1-C2-L3-IL22 SEQ ID NO：912 SEQ ID NO：929
087B03-L1-C4-L3-IL22 SEQ ID NO：912 SEQ ID NO：930
实施例12：具有改善的同质性的IL-22释放抗体的SDS-PAGE分析
图12显示了在还原和非还原条件下具有和不具有改善的同质性的可切割的IL-22释放抗体的SDS-PAGE结果。在非还原条件下，087B03-L1-C1-L3-IL22(泳道1)显示多条带，这表明HC和LC之间存在半胱氨酸键的异质性。最上面的条带对应于在LC和HC之间具有半胱氨酸键的087B03-L1-C1-L3-IL22。较低的条带对应于当LC不与HC形成半胱氨酸键时的087B03-L1-C1-L3-IL22。在不存在与HC的Cys键的情况下，在非还原条件下，LC在约25kDa处可见。在泳道2中，LC在非还原条件下也是可见的，因为087B03-L1-C3-L3-IL22在LC和HC之间没有二硫键(原因在于在HC中引入C220S修饰，并且在LC中引入C214S修饰)。
相反，具有改善同质性的IL-22释放抗体087B03-L1-C2-L3-IL22(泳道3)和087B03-L1-C4-L3-IL22(泳道4)在非还原条件下显示单条带，代表存在重链和轻链之间的半胱氨酸键。
实施例13.具有改善同质性的携带蛋白酶切割序列和柔性接头序列的IL-22释放 抗体的蛋白酶切割评价
为了验证接头的蛋白水解消化是否能够从具有改善同质性的抗体中释放IL-22，使用实施例8中所述的方法，使用重组人u-纤溶酶原激活物/尿激酶(uPA)(货号：1310-SE，R&D Systems)建立蛋白水解反应。如图13所示，作为uPA蛋白酶消化的结果，VH和IL-22从抗体087B03-L1-C2-L3-IL22和087B03-L1-C4-L3-IL22中释放。这可以通过比较不存在75kDa条带的泳道1和2与存在它的泳道5和6来看出。释放的VH出现在约15kDa处。还使用实施例8中所述的方法进行western印迹以检测由uPA蛋白酶释放的IL-22。如图14所示，在泳道1和2中检测到uPA蛋白水解切割释放的IL-22，而在泳道5和6中未检测到，这与图13中VH的释放一致。
实施例14：具有改善的同质性的IL22融合抗体的体外活性评价
使用实施例9中所述的方法评价切割具有改善的同质性的IL-22融合抗体后释放的IL-22的生物活性。
如图15A所示，在蛋白酶存在的情况下，从087B03-L1-C2-L3-IL22和087B03-L1-C4-L3-IL22释放的IL-22能够与COLO205细胞上的IL-22受体结合，并且触发IL-10分泌。相反，如图15B所示，在IL-22融合抗体中未添加蛋白酶的情况下，与单独的重组人IL-22相比，IL-22的生物活性较弱，表明融合抗体中的IL-22较不适用于与COLO205细胞上的IL-22R结合。
实施例15：制备具有蛋白酶可切割接头的IL-2融合抗体
IL-2促进T细胞依赖性免疫应答，同时其对于维持功能性Treg以调节免疫应答也是必不可少的。为了控制其在促进或调节免疫应答中的功能，已经研究了IL-2的工程化。例如，已报道IL-2N88D突变蛋白显示出与IL-2R βγ的结合减少，因此它作为Treg选择性IL-2分子起作用(J.Autoimmun.，2018，95，1)。另一方面，也已报道了另一种IL-2突变蛋白，其与IL-2Rα的结合减少以避免Tregs的优先激活(Oncoimmunology，2017，6，e1277306)。通过将这些细胞因子工程化方法与疾病特异性蛋白酶激活相结合，有望扩大治疗指数。为了证明疾病特异性蛋白酶对具有位点特异性激活的IL-2突变蛋白的敏感性，测试了具有蛋白酶可切割接头的IL-2融合抗体。
通过将IL-2突变蛋白与抗IL-2抗体或对照抗体通过GS接头(SEQ ID NO：927)融合来构建各种IL-2融合抗体。IL2.N88D(SEQ ID NO：918)被用作IL-2突变蛋白的实例。它是一种修饰的IL-2，包含两个突变(N88D减少与IL-2R βγ的结合，C145A减少与其他分子的不期望结合)和纯化标签(其C-末端的His-标签)。使用了抗IL-2抗体Cx(Onur等人，WO2017121758A1)和16C3(Isaac等人，WO2015/109212A1)。抗KLH抗体用作不与IL-2结合的对照抗体，因此无论蛋白酶切割如何，IL-2均未被中和。除非另有说明，否则Fc区是修饰的IgG1 Fc区，其包含突变(EU编号中的L235R/G236R/A327G/A330S/P331S)以消除FcγR结合。
Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D是重链(SEQ ID NO：919)和轻链(SEQ ID NO：920)的同源二聚体。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入CxH(SEQ ID NO：931)和恒定区5(C5，SEQ ID NO：932)之间的弯铰链区。SEQ ID NO：920被用作轻链而未经修饰。如图16A所示，IL-2N88D通过柔性接头(SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
Cx-L6-C5-L5-IL2.N88D是重链(SEQ ID NO：921)和轻链(SEQ ID NO：920)的同源二聚体。在重链中，将GS接头(SEQ ID NO：928)引入CxH(SEQ ID NO：931)和恒定区5(C5，SEQID NO：932)之间的弯铰链区。SEQ ID NO：920被用作轻链而未经修饰。如图16B所示，IL-2N88D通过柔性接头(SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D是重链(SEQ ID NO：922)和轻链(SEQ ID NO：923)的同源二聚体。在重链中，将可切割接头(L1，SEQ ID NO：873)引入16C3VH(SEQ ID NO：933)和恒定区5(C5，SEQ ID NO：932)之间的弯铰链区。SEQ ID NO：923被用作轻链而未经修饰。IL-2N88D通过柔性接头(SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
16C3-L6-C5-L5-IL2.N88D是重链(SEQ ID NO：924)和轻链(SEQ ID NO：923)的同源二聚体。在重链中，将GS接头(SEQ ID NO：928)引入16C3VH(SEQ ID NO：933)和恒定区5(C5，SEQ ID NO：932)之间的弯铰链区。SEQ ID NO：923被用作轻链而未经修饰。IL-2N88D通过柔性接头(SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
KLH-L6-C5-L5-IL2.N88D是重链(SEQ ID NO：925)和轻链(SEQ ID NO：926)的同源二聚体。在重链中，将GS接头(SEQ ID NO：928)引入KLH VH(SEQ ID NO：934)和恒定区5(C5，SEQ ID NO：932)之间的弯铰链区。SEQ ID NO：926被用作轻链而未经修饰。如图16C所示，IL-2N88D通过柔性接头(SEQ ID NO：927)附接至Fc结构域的C-末端。
通过本领域技术人员已知的方法制备每条链的表达载体，并使用Expi293(LifeTechnologies Corp.)通过如表7中所示组合每条链来表达。使用通过HisTrap excel(货号：17371206，GE Healthcare)的亲和纯化，然后通过使用Superdex 75增加凝胶过滤柱(货号：29148721，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱法，进行不含抗体分子的IL-2N88D的纯化。使用通过HisTrap excel(货号：17371206，GE Healthcare)的亲和纯化，然后通过使用Superdex 200增加凝胶过滤柱(货号：28990944，GE Healthcare)的尺寸排阻色谱，进行IL-2融合抗体的纯化。使用尺寸排阻色谱法去除来自亲和色谱的洗脱液中存在的任何聚集体。
[表7]
IL-2融合抗体列表和每条链的序列ID。
IL-2融合抗体 重链 轻链
Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D SEQ ID NO：919 SEQ ID NO：920
Cx-L6-C5-L5-IL2.N88D SEQ ID NO：921 SEQ ID NO：920
16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D SEQ ID NO：922 SEQ ID NO：923
16C3-L6-C5-L5-IL2.N88D SEQ ID NO：924 SEQ ID NO：923
KLH-L6-C5-L5-IL2.N88D SEQ ID NO：925 SEQ ID NO：926
实施例16：IL-2融合抗体的蛋白酶切割评价
图16显示了具有和不具有蛋白酶切割位点的示例性IL-2N88D融合抗体的示意图，以说明蛋白酶的切割。对于具有可切割接头的IL-2N88D融合抗体，例如Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D和16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D，蛋白酶处理将导致重链中的VH和CH1区之间的接头切割(A)。这将使抗体的Fab区域不稳定，并且IL-2N88D可以自中和释放。相反，具有不可切割接头的IL-2N88D融合抗体例如Cx-L6-C5-L5-IL2.N88D和16C3-L6-C5-L5-IL2.N88D将不导致IL-2N88D的释放，因为接头不能被蛋白酶切割(B)。因此，IL-2N88D将保持中和状态。具有不可切割接头的IL-2N88D融合对照抗体例如KLH-L6-C5-L5-IL2.N88D将保持活性，无论蛋白酶处理如何(C)。
为了验证接头的蛋白水解消化是否可以释放IL-2N88D，使用重组人u-纤溶酶原激活物/尿激酶(uPA)(货号：755304，Biolegend)和表7中列出的抗体建立蛋白水解反应。用PBS(Wako)稀释IL-2N88D融合抗体和uPA蛋白酶，以0.1mg/mL抗体和100nM uPA蛋白酶的终浓度混合，并在Thermocycler(2720Applied Biosystems)中在37摄氏度下孵育2小时。反应在PCR管(Applied Biosystems)中进行以尽量减少蒸发。作为对照，加入大肠杆菌来源的重组人IL-2(货号：AF-200-02，PEPROTECH)或纯化的IL-2N88D代替IL-2融合抗体。使用4-20％Mini-PROTEAN TGX Stain-Free Precast Gels(Bio-Rad)通过还原十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)评价蛋白酶对抗体的切割。凝胶用Quick CBB(货号：299-50101，FUJIFILM)染色，凝胶图像通过ChemiDoc成像系统(Bio-Rad)获得。
如图17所示，作为蛋白酶消化的结果，VH从抗体Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D和16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D释放。这可以通过比较不存在75kDa条带的泳道8和9与存在它的泳道1和2来确认。释放的VH出现在泳道8和9中约15kDa处。由于KLH-L6-C5-L5-IL2.N88D、Cx-L6-C5-L5-IL2.N88D和16C3-L6-C5-L5-IL2.N88D具有不可切割接头，蛋白酶消化未导致泳道10、11和12中VH释放。
实施例17：IL-2融合抗体的体外活性评价。
为了评价从IL-2融合抗体释放的IL-2的生物活性，IL-2生物测定(Promega，JA2205)用以下程序使用。将20微升RPMI中的2.4×104个效应细胞接种到384孔板的每个孔中，并以1000nM至1.4nM的终浓度加入10微升RPMI中的IL-2融合抗体，有或没有最终浓度为100nM的uPA蛋白酶(Biolegend)。将板在37摄氏度和5％CO2下孵育18小时，并将30微升Bio-Glo荧光素酶测定试剂应用于每个孔。通过用2104EnVision(Perkin Elmer)测量发光来评价IL-2的活性。该测定的结果如图18所示
重组IL2.N88D(a)和KLH-L6-C5-L5-IL2.N88D(d)由于它们的非中和形式而无论uPA处理如何均显示出活性。另一方面，Cx-L1-C5-L5-IL2.N88D(b)和16C3-L1-C5-L5-IL2.N88D(c)均是具有蛋白酶可切割接头的IL-2融合抗体，其在uPA处理后显示了活性的恢复，而无uPA处理则活性被抑制。即使在uPA处理后，这些具有不可切割接头的分子(e和f)的活性仍保持抑制。这些结果表明，具有蛋白酶可切割接头的IL-2融合抗体可以在没有蛋白酶活性的情况下保持中和，并在蛋白酶介导的蛋白酶可切割接头切割时被激活。
序列表
<110> 中外制药株式会社
<120> 配体结合融合蛋白
<130> C1-A1919P
<150> JP 2020-006806
<151> 2020-01-20
<150> JP 2020-182089
<151> 2020-10-30
<160> 938
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 1
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1               5                   10                  15
Val His Ser
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 2
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1               5
<210> 3
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 3
Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1               5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 4
Val Pro Leu Ser Leu Thr Met Gly
1               5
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 5
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 6
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1               5                   10
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 7
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1               5                   10                  15
Asn His
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 8
Gly Ala Gly Val Pro Met Ser Met Arg Gly Gly Ala Gly
1               5                   10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 9
Gly Ala Gly Ile Pro Val Ser Leu Arg Ser Gly Ala Gly
1               5                   10
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 10
Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Gln
1               5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 11
Gly Gly Pro Leu Gly Met Leu Ser Gln Ser
1               5                   10
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 12
Pro Leu Gly Leu Trp Ala
1               5
<210> 13
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 13
Gly Ala Gly Arg Pro Phe Ser Met Ile Met Gly Ala Gly
1               5                   10
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 14
Gly Ala Gly Val Pro Leu Ser Leu Thr Met Gly Ala Gly
1               5                   10
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 15
Gly Ala Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Ala Gly
1               5                   10
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 16
Ala Ala Asn Leu Arg Asn
1               5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 17
Ala Gln Ala Tyr Val Lys
1               5
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 18
Ala Ala Asn Tyr Met Arg
1               5
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 19
Ala Ala Ala Leu Thr Arg
1               5
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 20
Ala Gln Asn Leu Met Arg
1               5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 21
Ala Ala Asn Tyr Thr Lys
1               5
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 22
Gly Ala Gly Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Arg Gly Ile Val Ala Gly
1               5                   10                  15
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 23
Pro Arg Phe Lys Ile Ile Gly Gly
1               5
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 24
Pro Arg Phe Arg Ile Ile Gly Gly
1               5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 25
Gly Ala Gly Ser Gly Arg Ser Ala Gly
1               5
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 26
Ser Gly Arg Ser Ala
1               5
<210> 27
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 27
Gly Ser Gly Arg Ser Ala
1               5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 28
Ser Gly Lys Ser Ala
1               5
<210> 29
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 29
Ser Gly Arg Ser Ser
1               5
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 30
Ser Gly Arg Arg Ala
1               5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 31
Ser Gly Arg Asn Ala
1               5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 32
Ser Gly Arg Lys Ala
1               5
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 33
Gln Arg Gly Arg Ser Ala
1               5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 34
Gly Ala Gly Ser Leu Leu Lys Ser Arg Met Val Pro Asn Phe Asn Ala
1               5                   10                  15
Gly
<210> 35
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 35
Thr Gln Gly Ala Ala Ala
1               5
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 36
Gly Ala Ala Ala Ala Ala
1               5
<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 37
Gly Ala Gly Ala Ala Gly
1               5
<210> 38
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 38
Ala Ala Ala Ala Ala Gly
1               5
<210> 39
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 39
Leu Cys Gly Ala Ala Ile
1               5
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 40
Phe Ala Gln Ala Leu Gly
1               5
<210> 41
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 41
Leu Leu Gln Ala Asn Pro
1               5
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 42
Leu Ala Ala Ala Asn Pro
1               5
<210> 43
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 43
Leu Tyr Gly Ala Gln Phe
1               5
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 44
Leu Ser Gln Ala Gln Gly
1               5
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 45
Ala Ser Ala Ala Ser Gly
1               5
<210> 46
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 46
Phe Leu Gly Ala Ser Leu
1               5
<210> 47
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 47
Ala Tyr Gly Ala Thr Gly
1               5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 48
Leu Ala Gln Ala Thr Gly
1               5
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 49
Gly Ala Gly Ser Gly Val Val Ile Ala Thr Val Ile Val Ile Thr Ala
1               5                   10                  15
Gly
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 50
Ala Pro Met Ala Glu Gly Gly Gly
1               5
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 51
Glu Ala Gln Gly Asp Lys Ile Ile
1               5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 52
Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro
1               5
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 53
Tyr Val Ala Asp Ala Pro Lys
1               5
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 54
Arg Arg Arg Arg Arg
1               5
<210> 55
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 55
Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1               5
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 56
Gly Gln Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu
1               5                   10
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 57
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp
1               5
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 58
Arg Lys Ser Ser Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu
1               5                   10
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 59
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Lys Gly Asp Asp Ala
1               5                   10                  15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 60
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Arg Gly Asp Asp Ala
1               5                   10                  15
<210> 61
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 61
Ile Glu Gly Arg
1
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 62
Ile Asp Gly Arg
1
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 63
Gly Gly Ser Ile Asp Gly Arg
1               5
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 64
Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln
1               5
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 65
Gly Pro Gln Gly Leu Leu Gly Ala
1               5
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 66
Gly Ile Ala Gly Gln
1               5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 67
Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly
1               5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 68
Gly Pro Glu Gly Leu Arg Val Gly
1               5
<210> 69
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 69
Tyr Gly Ala Gly Leu Gly Val Val
1               5
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 70
Ala Gly Leu Gly Val Val Glu Arg
1               5
<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 71
Ala Gly Leu Gly Ile Ser Ser Thr
1               5
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 72
Glu Pro Gln Ala Leu Ala Met Ser
1               5
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 73
Gln Ala Leu Ala Met Ser Ala Ile
1               5
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 74
Ala Ala Tyr His Leu Val Ser Gln
1               5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 75
Met Asp Ala Phe Leu Glu Ser Ser
1               5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 76
Glu Ser Leu Pro Val Val Ala Val
1               5
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 77
Ser Ala Pro Ala Val Glu Ser Glu
1               5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 78
Asp Val Ala Gln Phe Val Leu Thr
1               5
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 79
Val Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu
1               5
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 80
Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu Gly
1               5
<210> 81
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 81
Pro Val Gln Pro Ile Gly Pro Gln
1               5
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 82
Leu Val Pro Arg Gly Ser
1               5
<210> 83
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 83
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 84
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 85
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 85
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 86
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 87
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 87
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 88
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 89
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 90
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 90
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 91
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 91
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 92
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 92
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 93
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 94
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 95
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 96
<400> 96
000
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<400> 100
000
<210> 101
<400> 101
000
<210> 102
<400> 102
000
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<400> 107
000
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<400> 116
000
<210> 117
<400> 117
000
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<400> 124
000
<210> 125
<400> 125
000
<210> 126
<400> 126
000
<210> 127
<400> 127
000
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<400> 130
000
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<400> 134
000
<210> 135
<400> 135
000
<210> 136
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 136
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 137
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 137
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 138
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 138
Gly Ser Gly Gly
1
<210> 139
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 139
Ser Gly Gly Gly
1
<210> 140
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 140
Gly Ser Ser Gly
1
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 141
Gly Gly Gly Gly Ser
1               5
<210> 142
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 142
Gly Gly Gly Ser Gly
1               5
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 143
Gly Gly Ser Gly Gly
1               5
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 144
Gly Ser Gly Gly Gly
1               5
<210> 145
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 145
Gly Ser Gly Gly Ser
1               5
<210> 146
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 146
Ser Gly Gly Gly Gly
1               5
<210> 147
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 147
Gly Ser Ser Gly Gly
1               5
<210> 148
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 148
Gly Ser Gly Ser Gly
1               5
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 149
Ser Gly Gly Ser Gly
1               5
<210> 150
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 150
Gly Ser Ser Ser Gly
1               5
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 151
Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1               5
<210> 152
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 152
Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1               5
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 153
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1               5
<210> 154
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 154
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1               5
<210> 155
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 155
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
            100                 105                 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
        115                 120                 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
    130                 135                 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145                 150                 155                 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
                165                 170                 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
            180                 185                 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
        195                 200                 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
    210                 215                 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225                 230                 235                 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
                245                 250                 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
            260                 265                 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
        275                 280                 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
    290                 295                 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305                 310                 315                 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325                 330
<210> 156
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 156
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
        115                 120                 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
    130                 135                 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145                 150                 155                 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
                165                 170                 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
            180                 185                 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
        195                 200                 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
    210                 215                 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225                 230                 235                 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
                245                 250                 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
            260                 265                 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
        275                 280                 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
    290                 295                 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305                 310                 315                 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325
<210> 157
<211> 377
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 157
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
            100                 105                 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
        115                 120                 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
    130                 135                 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145                 150                 155                 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
                165                 170                 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            180                 185                 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        195                 200                 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    210                 215                 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225                 230                 235                 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                245                 250                 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            260                 265                 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        275                 280                 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    290                 295                 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305                 310                 315                 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                325                 330                 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            340                 345                 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        355                 360                 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    370                 375
<210> 158
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 158
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                325
<210> 159
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 159
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr
1               5
<210> 160
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 160
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 161
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 161
Thr Ser Glu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 162
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 162
Thr Ser Phe Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 163
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 163
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 164
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 164
Thr Ser His Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 165
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 165
Thr Ser Lys Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 166
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 166
Thr Ser Met Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 167
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 167
Thr Ser Asn Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 168
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 168
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 169
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 169
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 170
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 170
Thr Ser Trp Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 171
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 171
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 172
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 172
Thr Ser Thr Ala Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 173
Thr Ser Thr Asp Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 174
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 174
Thr Ser Thr Glu Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 175
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 175
Thr Ser Thr Phe Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 176
Thr Ser Thr Leu Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 177
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 177
Thr Ser Thr Met Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 178
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 178
Thr Ser Thr Pro Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 179
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 179
Thr Ser Thr Gln Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 180
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 180
Thr Ser Thr Val Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 181
Thr Ser Thr Trp Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 182
Thr Ser Thr Ser Ala Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 183
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 183
Thr Ser Thr Ser Glu Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 184
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 184
Thr Ser Thr Ser Phe Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 185
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 185
Thr Ser Thr Ser His Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 186
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 186
Thr Ser Thr Ser Ile Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 187
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 187
Thr Ser Thr Ser Lys Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 188
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 188
Thr Ser Thr Ser Leu Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 189
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 189
Thr Ser Thr Ser Met Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 190
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 190
Thr Ser Thr Ser Asn Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 191
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 191
Thr Ser Thr Ser Pro Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 192
Thr Ser Thr Ser Gln Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 193
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 193
Thr Ser Thr Ser Arg Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 194
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 194
Thr Ser Thr Ser Thr Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 195
Thr Ser Thr Ser Val Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 196
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 196
Thr Ser Thr Ser Trp Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 197
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 197
Thr Ser Thr Ser Tyr Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 198
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 198
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ala Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 199
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 199
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Asp Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 200
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 200
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Glu Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 201
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 201
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Gly Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 202
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 202
Thr Ser Thr Ser Gly Arg His Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 203
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 203
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ile Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 204
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 204
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Lys Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 205
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 205
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Leu Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 206
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 206
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Met Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 207
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 207
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Asn Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 208
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 208
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Pro Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 209
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 209
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Gln Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 210
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 210
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Arg Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 211
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 211
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Thr Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 212
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 212
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Val Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 213
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 213
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Trp Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 214
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 214
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Tyr Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 215
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 215
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 216
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 216
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Phe Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 217
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 217
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Lys Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 218
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 218
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Met Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 219
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 219
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Asn Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 220
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 220
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Pro Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 221
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 221
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Gln Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 222
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 222
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Arg Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 223
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 223
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ser Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 224
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Trp Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 225
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 225
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Tyr Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 226
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 226
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ala Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 227
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 227
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asp Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 228
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 228
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 229
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 229
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Phe Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 230
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 230
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 231
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 231
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Lys Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 232
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 232
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Leu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 233
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 233
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Met Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 234
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 234
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Pro Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 235
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 235
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Gln Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 236
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 236
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 237
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 237
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Trp Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 238
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 238
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 239
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 239
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 240
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asp Arg Gly
1               5                   10
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 241
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Glu Arg Gly
1               5                   10
<210> 242
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 242
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 243
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 243
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gly Arg Gly
1               5                   10
<210> 244
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 244
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 245
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 245
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Lys Arg Gly
1               5                   10
<210> 246
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 246
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asn Arg Gly
1               5                   10
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 247
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 248
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 248
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 249
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 249
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Thr Arg Gly
1               5                   10
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 250
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Trp Arg Gly
1               5                   10
<210> 251
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 251
Thr Ser Asp Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 252
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 252
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 253
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 254
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 254
Thr Ser Thr His Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 255
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 255
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 256
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 256
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 257
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 257
Thr Ser Thr Tyr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 258
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 258
Thr Ser Thr Ser Asp Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 259
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 259
Thr Ser Thr Ser Ser Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 260
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 260
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Phe Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 261
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 261
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 262
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 262
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser His Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 263
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 263
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ile Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 264
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 264
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Leu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 265
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 265
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Thr Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 266
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 266
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Val Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 267
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 267
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 268
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 269
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 269
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Arg Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 270
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 270
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 271
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 271
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 272
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 273
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Leu Arg Gly
1               5                   10
<210> 274
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 274
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Met Arg Gly
1               5                   10
<210> 275
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 275
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Arg Arg Gly
1               5                   10
<210> 276
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 276
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 277
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 277
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 278
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 278
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 279
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 279
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 280
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 281
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 281
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 282
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 282
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 283
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 283
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 284
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 285
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 285
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 286
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 286
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 287
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 287
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 288
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 288
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 289
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 289
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 290
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 290
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 291
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 291
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 292
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 292
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 293
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 294
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 294
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 295
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 295
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 296
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 297
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 297
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 298
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 298
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 299
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 300
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 301
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 301
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 302
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 303
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 304
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 305
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 305
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 306
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 307
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 308
Thr Ser His Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 309
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 310
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 311
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 312
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 313
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 314
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 314
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 315
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 315
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 316
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 316
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 317
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 318
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 319
Thr Ser His Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 320
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Gln Arg Gly
1               5                   10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 321
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 322
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ile Arg Gly
1               5                   10
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 323
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 324
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 324
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ser Arg Gly
1               5                   10
<210> 325
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 325
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 326
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 326
Thr Ser Gly Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 327
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 328
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 328
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 329
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 329
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 330
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 331
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 331
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 332
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 332
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 333
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 333
Thr Ser Gln Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 334
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 334
Thr Ser Gln Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 335
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 335
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 336
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 336
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 337
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 337
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 338
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 338
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 339
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 339
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 340
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 340
Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 341
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 341
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 342
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 342
Thr Ser Pro Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 343
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 344
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 345
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 345
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 346
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 346
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 347
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 347
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 348
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 349
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 350
Thr Ser Ala Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 351
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 351
Thr Ser Ala Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 352
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 352
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 353
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 353
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 354
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 354
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 355
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 355
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 356
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 356
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 357
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 357
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 358
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 358
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 359
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 359
Thr Ser Tyr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 360
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 360
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 361
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 361
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 362
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 362
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 363
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 364
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 364
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 365
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 365
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 366
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 367
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 367
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 368
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 368
Thr Ser Ser Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 369
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 369
Thr Ser Ser Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 370
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 370
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 371
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 371
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 372
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 372
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 373
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 374
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 374
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 375
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 375
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 376
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 376
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 377
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 377
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 378
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 378
Thr Ser Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 379
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 379
Thr Ser Ile Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 380
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 380
Thr Ser Ile Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 381
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 381
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 382
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 382
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 383
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 383
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 384
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 384
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 385
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 385
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 386
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 386
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 387
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 387
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 388
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 388
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 389
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 389
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 390
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 390
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 391
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 391
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 392
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 392
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 393
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 393
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 394
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 394
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 395
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 395
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 396
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 396
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 397
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 397
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 398
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 398
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 399
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 399
Thr Ser Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 400
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 400
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 401
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 401
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Ile Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 402
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 402
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 403
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 403
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Ser Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 404
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 404
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala His Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 405
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 405
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 406
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 406
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Phe Arg Gly
1               5                   10
<210> 407
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 407
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 408
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 408
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 409
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 409
Thr Ser Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn His Arg Gly
1               5                   10
<210> 410
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 410
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 411
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 411
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 412
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 412
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val His Arg Gly
1               5                   10
<210> 413
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 413
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 414
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 414
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 415
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 415
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile His Arg Gly
1               5                   10
<210> 416
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 416
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 417
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 417
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 418
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 418
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser His Arg Gly
1               5                   10
<210> 419
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 419
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 420
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 420
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 421
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 421
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala His His Arg Gly
1               5                   10
<210> 422
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 422
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Glu Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 423
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 423
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 424
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 424
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 425
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 425
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 426
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 426
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 427
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 427
Thr Ser Ala Ser Gly Arg Ser Ala Gly Ala Arg Gly
1               5                   10
<210> 428
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 428
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 429
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 429
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 430
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 430
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 431
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 431
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr His Arg Gly
1               5                   10
<210> 432
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 432
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 433
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 433
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 434
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 434
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr His Arg Gly
1               5                   10
<210> 435
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 435
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 436
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 436
Thr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Glu Thr Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 437
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 437
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 438
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 438
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 439
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 439
Thr Ser Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr His Arg Gly
1               5                   10
<210> 440
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 440
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 441
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 441
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 442
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 442
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 443
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 443
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val His Arg Gly
1               5                   10
<210> 444
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 444
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 445
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 445
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 446
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 446
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Arg Gly
1               5                   10
<210> 447
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 447
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 448
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 448
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Glu Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 449
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 449
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 450
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 450
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 451
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 451
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val His Arg Gly
1               5                   10
<210> 452
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 452
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Gly Gly
1               5                   10
<210> 453
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 453
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr Gly Gly
1               5                   10
<210> 454
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 454
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val Gly Gly
1               5                   10
<210> 455
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 455
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val His Gly Gly
1               5                   10
<210> 456
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 456
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Gly Gly
1               5                   10
<210> 457
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 457
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Gly Gly
1               5                   10
<210> 458
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 458
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Gly Gly
1               5                   10
<210> 459
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 459
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 460
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 460
Glu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 461
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 461
Phe Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 462
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 462
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 463
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 463
His Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 464
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 464
Lys Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 465
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 465
Met Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 466
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 466
Asn Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 467
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 467
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 468
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 468
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 469
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 469
Trp Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 470
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 470
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 471
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 471
Thr Ala Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 472
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 472
Thr Asp Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 473
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 473
Thr Glu Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 474
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 474
Thr Phe Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 475
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 475
Thr Leu Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 476
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 476
Thr Met Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 477
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 477
Thr Pro Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 478
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 478
Thr Gln Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 479
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 479
Thr Val Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 480
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 480
Thr Trp Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 481
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 481
Thr Ser Ala Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 482
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 482
Thr Ser Glu Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 483
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 483
Thr Ser Phe Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 484
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 484
Thr Ser His Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 485
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 485
Thr Ser Ile Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 486
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 486
Thr Ser Lys Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 487
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 487
Thr Ser Leu Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 488
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 488
Thr Ser Met Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 489
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 489
Thr Ser Asn Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 490
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 490
Thr Ser Pro Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 491
Thr Ser Gln Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 492
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 492
Thr Ser Arg Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 493
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 493
Thr Ser Thr Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 494
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 494
Thr Ser Val Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 495
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 495
Thr Ser Trp Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 496
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 496
Thr Ser Tyr Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 497
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 497
Thr Ser Gly Arg Ala Ala Asn Pro
1               5
<210> 498
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 498
Thr Ser Gly Arg Asp Ala Asn Pro
1               5
<210> 499
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 499
Thr Ser Gly Arg Glu Ala Asn Pro
1               5
<210> 500
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 500
Thr Ser Gly Arg Gly Ala Asn Pro
1               5
<210> 501
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 501
Thr Ser Gly Arg His Ala Asn Pro
1               5
<210> 502
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 502
Thr Ser Gly Arg Ile Ala Asn Pro
1               5
<210> 503
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 503
Thr Ser Gly Arg Lys Ala Asn Pro
1               5
<210> 504
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 504
Thr Ser Gly Arg Leu Ala Asn Pro
1               5
<210> 505
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 505
Thr Ser Gly Arg Met Ala Asn Pro
1               5
<210> 506
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 506
Thr Ser Gly Arg Asn Ala Asn Pro
1               5
<210> 507
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 507
Thr Ser Gly Arg Pro Ala Asn Pro
1               5
<210> 508
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 508
Thr Ser Gly Arg Gln Ala Asn Pro
1               5
<210> 509
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 509
Thr Ser Gly Arg Arg Ala Asn Pro
1               5
<210> 510
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 510
Thr Ser Gly Arg Thr Ala Asn Pro
1               5
<210> 511
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 511
Thr Ser Gly Arg Val Ala Asn Pro
1               5
<210> 512
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 512
Thr Ser Gly Arg Trp Ala Asn Pro
1               5
<210> 513
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 513
Thr Ser Gly Arg Tyr Ala Asn Pro
1               5
<210> 514
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 514
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 515
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 515
Thr Ser Gly Arg Ser Phe Asn Pro
1               5
<210> 516
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 516
Thr Ser Gly Arg Ser Lys Asn Pro
1               5
<210> 517
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 517
Thr Ser Gly Arg Ser Met Asn Pro
1               5
<210> 518
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 518
Thr Ser Gly Arg Ser Asn Asn Pro
1               5
<210> 519
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 519
Thr Ser Gly Arg Ser Pro Asn Pro
1               5
<210> 520
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 520
Thr Ser Gly Arg Ser Gln Asn Pro
1               5
<210> 521
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 521
Thr Ser Gly Arg Ser Arg Asn Pro
1               5
<210> 522
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 522
Thr Ser Gly Arg Ser Ser Asn Pro
1               5
<210> 523
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 523
Thr Ser Gly Arg Ser Trp Asn Pro
1               5
<210> 524
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 524
Thr Ser Gly Arg Ser Tyr Asn Pro
1               5
<210> 525
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 525
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ala Pro
1               5
<210> 526
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 526
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asp Pro
1               5
<210> 527
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 527
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 528
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 528
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Phe Pro
1               5
<210> 529
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 529
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro
1               5
<210> 530
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 530
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Lys Pro
1               5
<210> 531
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 531
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Leu Pro
1               5
<210> 532
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 532
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Met Pro
1               5
<210> 533
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 533
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Pro Pro
1               5
<210> 534
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 534
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Gln Pro
1               5
<210> 535
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 535
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 536
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 536
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Trp Pro
1               5
<210> 537
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 537
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro
1               5
<210> 538
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 538
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 539
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 539
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asp
1               5
<210> 540
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 540
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Glu
1               5
<210> 541
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 541
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 542
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 542
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gly
1               5
<210> 543
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 543
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1               5
<210> 544
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 544
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Lys
1               5
<210> 545
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 545
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asn
1               5
<210> 546
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 546
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln
1               5
<210> 547
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 547
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser
1               5
<210> 548
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 548
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Thr
1               5
<210> 549
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 549
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Trp
1               5
<210> 550
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 550
Asp Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 551
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 551
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 552
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 552
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 553
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 553
Thr His Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 554
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 554
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 555
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 555
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 556
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 556
Thr Tyr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 557
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 557
Thr Ser Asp Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 558
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 558
Thr Ser Ser Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 559
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 559
Thr Ser Gly Arg Phe Ala Asn Pro
1               5
<210> 560
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 560
Thr Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1               5
<210> 561
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 561
Thr Ser Gly Arg Ser His Asn Pro
1               5
<210> 562
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 562
Thr Ser Gly Arg Ser Ile Asn Pro
1               5
<210> 563
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 563
Thr Ser Gly Arg Ser Leu Asn Pro
1               5
<210> 564
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 564
Thr Ser Gly Arg Ser Thr Asn Pro
1               5
<210> 565
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 565
Thr Ser Gly Arg Ser Val Asn Pro
1               5
<210> 566
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 566
Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 567
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 567
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 568
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 568
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Arg Pro
1               5
<210> 569
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 569
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 570
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 570
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 571
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 571
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 572
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 572
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Leu
1               5
<210> 573
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 573
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Met
1               5
<210> 574
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 574
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Arg
1               5
<210> 575
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 575
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 576
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 576
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 577
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 577
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 578
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 578
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro
1               5
<210> 579
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 579
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln
1               5
<210> 580
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 580
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 581
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 581
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1               5
<210> 582
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 582
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 583
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 583
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser
1               5
<210> 584
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 584
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 585
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 585
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro
1               5
<210> 586
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 586
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln
1               5
<210> 587
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 587
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 588
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 588
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1               5
<210> 589
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 589
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 590
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 590
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser
1               5
<210> 591
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 591
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 592
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 592
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro
1               5
<210> 593
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 593
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln
1               5
<210> 594
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 594
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 595
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 595
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1               5
<210> 596
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 596
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 597
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 597
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser
1               5
<210> 598
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 598
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 599
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 599
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Tyr Pro
1               5
<210> 600
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 600
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln
1               5
<210> 601
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 601
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 602
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 602
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1               5
<210> 603
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 603
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 604
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 604
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser
1               5
<210> 605
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 605
Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 606
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 606
Gly Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 607
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 607
Gln Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 608
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 608
Pro Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 609
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 609
Ala Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 610
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 610
His Ser Gly Arg Ser Glu Asn Pro
1               5
<210> 611
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 611
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Gln
1               5
<210> 612
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 612
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ala
1               5
<210> 613
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 613
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ile
1               5
<210> 614
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 614
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Phe
1               5
<210> 615
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 615
Thr Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ser
1               5
<210> 616
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 616
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 617
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 617
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 618
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 618
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 619
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 619
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 620
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 620
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 621
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 621
His Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 622
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 622
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Gln
1               5
<210> 623
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 623
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ala
1               5
<210> 624
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 624
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ile
1               5
<210> 625
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 625
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Phe
1               5
<210> 626
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 626
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ser
1               5
<210> 627
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 627
Gly Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 628
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 628
Gly Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 629
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 629
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 630
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 630
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 631
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 631
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 632
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 632
Gly Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 633
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 633
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 634
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 634
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 635
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 635
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 636
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 636
Gln Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 637
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 637
Gln Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 638
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 638
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 639
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 639
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 640
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 640
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 641
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 641
Gln Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 642
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 642
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 643
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 643
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 644
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 644
Gln Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 645
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 645
Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 646
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 646
Pro Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 647
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 647
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 648
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 648
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 649
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 649
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 650
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 650
Pro Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 651
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 651
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 652
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 652
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 653
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 653
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 654
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 654
Ala Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 655
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 655
Ala Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 656
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 656
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 657
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 657
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 658
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 658
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 659
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 659
Ala Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 660
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 660
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 661
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 661
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 662
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 662
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 663
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 663
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 664
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 664
Tyr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 665
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 665
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 666
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 666
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 667
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 667
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 668
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 668
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 669
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 669
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 670
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 670
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 671
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 671
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 672
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 672
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 673
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 673
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 674
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 674
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 675
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 675
Ser Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 676
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 676
Ser Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 677
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 677
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 678
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 678
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 679
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 679
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 680
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 680
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 681
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 681
Ser Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 682
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 682
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 683
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 683
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 684
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 684
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 685
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 685
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 686
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 686
Ser Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 687
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 687
Ile Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 688
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 688
Ile Lys Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1               5
<210> 689
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 689
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 690
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 690
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 691
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 691
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 692
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 692
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 693
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 693
Ile Ser Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 694
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 694
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 695
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 695
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 696
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 696
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 697
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 697
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 698
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 698
Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 699
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 699
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 700
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 700
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 701
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 701
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 702
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 702
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 703
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 703
Thr Thr Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 704
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 704
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 705
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 705
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 706
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 706
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 707
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 707
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 708
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 708
Thr Thr Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 709
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 709
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 710
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 710
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Ile Pro
1               5
<210> 711
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 711
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 712
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 712
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Ser Pro
1               5
<210> 713
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 713
Thr Lys Gly Arg Ser Ala His Pro
1               5
<210> 714
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 714
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Ala
1               5
<210> 715
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 715
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Phe
1               5
<210> 716
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 716
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Tyr
1               5
<210> 717
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 717
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn Val
1               5
<210> 718
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 718
Thr Lys Gly Arg Ser Ala Asn His
1               5
<210> 719
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 719
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr
1               5
<210> 720
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 720
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val
1               5
<210> 721
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 721
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Val His
1               5
<210> 722
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 722
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Tyr
1               5
<210> 723
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 723
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Val
1               5
<210> 724
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 724
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ile His
1               5
<210> 725
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 725
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Tyr
1               5
<210> 726
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 726
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser Val
1               5
<210> 727
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 727
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Ser His
1               5
<210> 728
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 728
Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Tyr
1               5
<210> 729
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 729
Thr Ser Gly Arg Ser Ala His Val
1               5
<210> 730
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 730
Thr Ser Gly Arg Ser Ala His His
1               5
<210> 731
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 731
Pro Ser Gly Arg Ser Glu Val Pro
1               5
<210> 732
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 732
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Glu Pro
1               5
<210> 733
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 733
Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro
1               5
<210> 734
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 734
Ala Ser Gly Arg Ser Glu Asn Ala
1               5
<210> 735
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 735
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Glu Ala
1               5
<210> 736
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 736
Ala Ser Gly Arg Ser Ala Gly Ala
1               5
<210> 737
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 737
Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Pro
1               5
<210> 738
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 738
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Tyr
1               5
<210> 739
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 739
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr Val
1               5
<210> 740
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 740
Gly Ser Gly Arg Ser Ala Thr His
1               5
<210> 741
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 741
Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Tyr
1               5
<210> 742
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 742
Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr Val
1               5
<210> 743
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 743
Gly Thr Gly Arg Ser Ala Thr His
1               5
<210> 744
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 744
Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Pro
1               5
<210> 745
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 745
Gly Thr Gly Arg Ser Glu Thr Pro
1               5
<210> 746
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 746
Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Tyr
1               5
<210> 747
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 747
Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr Val
1               5
<210> 748
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 748
Gly Ser Gly Arg Ser Glu Thr His
1               5
<210> 749
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 749
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 750
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 750
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr
1               5
<210> 751
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 751
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val
1               5
<210> 752
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 752
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val His
1               5
<210> 753
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 753
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr
1               5
<210> 754
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 754
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val
1               5
<210> 755
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 755
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His
1               5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 756
Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Pro
1               5
<210> 757
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 757
Tyr Thr Gly Arg Ser Glu Val Pro
1               5
<210> 758
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 758
Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Tyr
1               5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 759
Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val Val
1               5
<210> 760
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 760
Tyr Ser Gly Arg Ser Glu Val His
1               5
<210> 761
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 761
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro
1               5
<210> 762
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 762
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Tyr
1               5
<210> 763
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 763
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val
1               5
<210> 764
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 764
Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val His
1               5
<210> 765
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 765
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr
1               5
<210> 766
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 766
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val
1               5
<210> 767
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 767
Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His
1               5
<210> 768
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 768
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 769
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 769
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 770
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 770
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro His Gly
1               5                   10
<210> 771
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 771
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 772
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 772
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 773
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 773
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 774
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 774
Ile Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 775
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 775
Tyr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 776
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 776
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 777
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 777
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Ala Gly
1               5                   10
<210> 778
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 778
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Ala Gly
1               5                   10
<210> 779
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 779
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 780
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 780
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 781
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 781
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 782
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 782
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 783
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 783
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ala Gly
1               5                   10
<210> 784
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 784
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 785
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 785
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Ala Gly
1               5                   10
<210> 786
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 786
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Ala Gly
1               5                   10
<210> 787
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 787
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Ala Gly
1               5                   10
<210> 788
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 788
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Ala Gly
1               5                   10
<210> 789
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 789
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro His Gly
1               5                   10
<210> 790
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 790
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile His Gly
1               5                   10
<210> 791
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 791
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe His Gly
1               5                   10
<210> 792
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 792
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro His Gly
1               5                   10
<210> 793
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 793
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro His Gly
1               5                   10
<210> 794
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 794
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro His Gly
1               5                   10
<210> 795
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 795
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro His Gly
1               5                   10
<210> 796
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 796
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr His Gly
1               5                   10
<210> 797
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 797
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro His Gly
1               5                   10
<210> 798
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 798
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro His Gly
1               5                   10
<210> 799
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 799
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr His Gly
1               5                   10
<210> 800
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 800
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val His Gly
1               5                   10
<210> 801
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 801
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His His Gly
1               5                   10
<210> 802
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 802
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 803
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 803
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Ile Gly
1               5                   10
<210> 804
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 804
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Ile Gly
1               5                   10
<210> 805
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 805
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 806
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 806
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 807
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 807
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 808
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 808
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 809
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 809
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 810
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 810
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 811
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 811
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 812
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 812
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 813
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 813
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Ile Gly
1               5                   10
<210> 814
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 814
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Ile Gly
1               5                   10
<210> 815
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 815
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 816
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 816
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Leu Gly
1               5                   10
<210> 817
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 817
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Leu Gly
1               5                   10
<210> 818
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 818
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 819
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 819
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 820
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 820
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 821
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 821
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 822
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 822
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Leu Gly
1               5                   10
<210> 823
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 823
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 824
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 824
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Leu Gly
1               5                   10
<210> 825
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 825
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Leu Gly
1               5                   10
<210> 826
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 826
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Leu Gly
1               5                   10
<210> 827
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 827
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Leu Gly
1               5                   10
<210> 828
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 828
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 829
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 829
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Ser Gly
1               5                   10
<210> 830
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 830
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Ser Gly
1               5                   10
<210> 831
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 831
Thr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 832
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 832
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 833
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 833
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 834
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 834
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 835
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 835
Thr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ser Gly
1               5                   10
<210> 836
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 836
Thr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 837
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 837
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Ser Gly
1               5                   10
<210> 838
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 838
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Ser Gly
1               5                   10
<210> 839
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 839
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Ser Gly
1               5                   10
<210> 840
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 840
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Ser Gly
1               5                   10
<210> 841
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 841
Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 842
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 842
Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Ile Gly
1               5                   10
<210> 843
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 843
Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Ile Gly
1               5                   10
<210> 844
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 844
Ile Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 845
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 845
Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 846
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 846
Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 847
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 847
Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 848
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 848
Ile Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 849
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 849
Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 850
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 850
Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 851
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 851
Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 852
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 852
Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Ile Gly
1               5                   10
<210> 853
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 853
Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Ile Gly
1               5                   10
<210> 854
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 854
Tyr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 855
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 855
Tyr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Ile Gly
1               5                   10
<210> 856
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 856
Tyr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Ile Gly
1               5                   10
<210> 857
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 857
Tyr Ser Pro Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 858
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 858
Tyr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 859
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 859
Tyr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Asn Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 860
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 860
Tyr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Ile Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 861
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 861
Tyr Ser Ile Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 862
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 862
Tyr Ser Pro Ser Gly Arg Ser Ala Gly Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 863
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 863
Tyr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Ile Gly
1               5                   10
<210> 864
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 864
Tyr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Ile Gly
1               5                   10
<210> 865
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 865
Tyr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Val Ile Gly
1               5                   10
<210> 866
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 866
Tyr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Ile Gly
1               5                   10
<210> 867
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 867
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 868
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 868
Thr Ser Tyr Ser Gly Arg Ser Ala Val Val Arg Gly
1               5                   10
<210> 869
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 869
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val Tyr Arg Gly
1               5                   10
<210> 870
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 870
Thr Ser Tyr Thr Gly Arg Ser Ala Val His Arg Gly
1               5                   10
<210> 871
<211> 306
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 871
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1               5                   10                  15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
            20                  25                  30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
        35                  40                  45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
    50                  55                  60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
                85                  90                  95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
            100                 105                 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
        115                 120                 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
    130                 135                 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145                 150                 155                 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
                165                 170                 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
            180                 185                 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
        195                 200                 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
    210                 215                 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225                 230                 235                 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
                245                 250                 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
            260                 265                 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
        275                 280                 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
    290                 295                 300
Cys Ser
305
<210> 872
<211> 197
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 872
Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1               5                   10                  15
His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
            20                  25                  30
Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
        35                  40                  45
His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
    50                  55                  60
Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65                  70                  75                  80
Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
                85                  90                  95
Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
            100                 105                 110
Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
        115                 120                 125
Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
    130                 135                 140
Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145                 150                 155                 160
Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
                165                 170                 175
Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
            180                 185                 190
Tyr Leu Asn Ala Ser
        195
<210> 873
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 873
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1               5                   10
<210> 874
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 874
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1               5                   10                  15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
            20                  25                  30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
        35                  40                  45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
    50                  55                  60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
                85                  90                  95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
            100                 105                 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
        115                 120                 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
    130                 135                 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145                 150                 155                 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
                165                 170                 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
            180                 185                 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
        195                 200                 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
    210                 215                 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225                 230                 235                 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
                245                 250                 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
            260                 265                 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
        275                 280                 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
    290                 295                 300
Cys Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly
305                 310                 315                 320
Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
                325                 330                 335
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
            340                 345                 350
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Asn
        355                 360                 365
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
    370                 375                 380
Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
385                 390                 395                 400
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
                405                 410                 415
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Leu
            420                 425                 430
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
        435                 440                 445
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
    450                 455                 460
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
465                 470                 475                 480
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
                485                 490                 495
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
            500                 505                 510
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
        515                 520                 525
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
    530                 535                 540
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
545                 550
<210> 875
<211> 683
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 875
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Lys Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn
465                 470                 475                 480
Pro Arg Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
                485                 490                 495
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
            500                 505                 510
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
        515                 520                 525
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
    530                 535                 540
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
545                 550                 555                 560
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
                565                 570                 575
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
            580                 585                 590
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
        595                 600                 605
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
    610                 615                 620
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
625                 630                 635                 640
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
                645                 650                 655
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
            660                 665                 670
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
        675                 680
<210> 876
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 876
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Asn
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210> 877
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 877
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
1               5                   10                  15
Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
            20                  25                  30
<210> 878
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 878
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 879
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 879
Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly
1               5                   10                  15
Gly Ser
<210> 880
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 880
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Lys Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn
465                 470                 475                 480
Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr
        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
865                 870                 875                 880
Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 881
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 881
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn
465                 470                 475                 480
Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr
        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
865                 870                 875                 880
Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 882
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 882
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Tyr Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Leu Tyr Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
        115                 120                 125
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
    130                 135                 140
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
145                 150                 155                 160
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
                165                 170                 175
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
            180                 185                 190
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
        195                 200                 205
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215                 220
<210> 883
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 883
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys Ser Ser Ala Ser Thr
            100                 105                 110
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
        115                 120                 125
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
    130                 135                 140
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
145                 150                 155                 160
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
            180                 185                 190
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Gly
        195                 200                 205
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
    210                 215                 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro
225                 230                 235                 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                245                 250                 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
            260                 265                 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
        275                 280                 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
    290                 295                 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305                 310                 315                 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                325                 330                 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
            340                 345                 350
Leu Pro Pro Ser Arg Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
        355                 360                 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
    370                 375                 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385                 390                 395                 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                405                 410                 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
            420                 425                 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
        435                 440                 445
<210> 884
<211> 683
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 884
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
                485                 490                 495
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
            500                 505                 510
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
        515                 520                 525
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
    530                 535                 540
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
545                 550                 555                 560
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
                565                 570                 575
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
            580                 585                 590
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
        595                 600                 605
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
    610                 615                 620
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
625                 630                 635                 640
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
                645                 650                 655
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
            660                 665                 670
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
        675                 680
<210> 885
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 885
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
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Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
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Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
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    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
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Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
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        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
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Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
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Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
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Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
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    930                 935                 940
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Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
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Ser
<210> 886
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 886
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
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    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
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        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
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Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr
        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
865                 870                 875                 880
Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 887
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 887
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210> 888
<211> 1010
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 888
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Gln Val Thr Met Ser Val Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Trp Asn Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Arg Arg Pro Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn
        115                 120                 125
Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
    130                 135                 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145                 150                 155                 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
                165                 170                 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
            180                 185                 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
        195                 200                 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
    210                 215                 220
Val Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
225                 230                 235                 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
                245                 250                 255
Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
            260                 265                 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
        275                 280                 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
    290                 295                 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305                 310                 315                 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
                325                 330                 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
            340                 345                 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
        355                 360                 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
    370                 375                 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385                 390                 395                 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
                405                 410                 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
            420                 425                 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
        435                 440                 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser
    450                 455                 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr
                485                 490                 495
Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val
            500                 505                 510
Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp
        515                 520                 525
Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val
    530                 535                 540
Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu
545                 550                 555                 560
Val Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile
                565                 570                 575
Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr
            580                 585                 590
Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp
        595                 600                 605
Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser
    610                 615                 620
Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu
625                 630                 635                 640
Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val
                645                 650                 655
Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro
            660                 665                 670
Ile Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr
        675                 680                 685
Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys
    690                 695                 700
Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser
705                 710                 715                 720
Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu
                725                 730                 735
Thr Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp
            740                 745                 750
Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn
        755                 760                 765
Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp
    770                 775                 780
Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu
                805                 810                 815
Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser
            820                 825                 830
Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln
        835                 840                 845
Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp
    850                 855                 860
Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu
865                 870                 875                 880
Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile
                885                 890                 895
Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala
            900                 905                 910
Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu
        915                 920                 925
Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile
    930                 935                 940
Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala
945                 950                 955                 960
Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu
                965                 970                 975
Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala
            980                 985                 990
Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn
        995                 1000                1005
Ala Ser
    1010
<210> 889
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 889
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Gln Val Thr Met Ser Val Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Trp Asn Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Arg Arg Pro Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 890
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 890
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr
                85                  90                  95
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210> 891
<211> 1006
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 891
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Ala
        115                 120                 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
    130                 135                 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145                 150                 155                 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
                165                 170                 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
            180                 185                 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
        195                 200                 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
    210                 215                 220
Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys
225                 230                 235                 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg
                245                 250                 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            260                 265                 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        275                 280                 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    290                 295                 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305                 310                 315                 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                325                 330                 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
            340                 345                 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        355                 360                 365
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    370                 375                 380
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385                 390                 395                 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                405                 410                 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            420                 425                 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        435                 440                 445
His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    450                 455                 460
Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu
                485                 490                 495
Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp
            500                 505                 510
Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu
        515                 520                 525
Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly
    530                 535                 540
Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His
545                 550                 555                 560
Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp
                565                 570                 575
Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys
            580                 585                 590
Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr
        595                 600                 605
Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser
    610                 615                 620
Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg
625                 630                 635                 640
Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu
                645                 650                 655
Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met
            660                 665                 670
Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe
        675                 680                 685
Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu
    690                 695                 700
Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro
705                 710                 715                 720
Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val
                725                 730                 735
Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr
            740                 745                 750
Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser
        755                 760                 765
Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala
    770                 775                 780
Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
785                 790                 795                 800
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr
                805                 810                 815
Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu
            820                 825                 830
Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe
        835                 840                 845
Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp
    850                 855                 860
Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn
865                 870                 875                 880
Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser
                885                 890                 895
Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser
            900                 905                 910
Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met
        915                 920                 925
Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln
    930                 935                 940
Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn
945                 950                 955                 960
Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr
                965                 970                 975
Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg
            980                 985                 990
Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
        995                 1000                1005
<210> 892
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 892
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210> 893
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 893
Gly Gly Gly Gly Ala
1               5
<210> 894
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 894
Gly Gly Gly Gly Glu
1               5
<210> 895
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 895
Gly Gly Gly Ala
1
<210> 896
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 896
Gly Gly Gly Glu
1
<210> 897
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 897
Gln Gln Gln Gly
1
<210> 898
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 898
Gln Gln Gln Gln Gly
1               5
<210> 899
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 899
Ser Ser Ser Gly
1
<210> 900
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 900
Ser Ser Ser Ser Gly
1               5
<210> 901
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 901
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
            100                 105                 110
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
        115                 120                 125
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
    130                 135                 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145                 150                 155                 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
                165                 170                 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
        195                 200                 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
    210                 215                 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225                 230                 235                 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
                245                 250                 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
            260                 265                 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
        275                 280                 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
    290                 295                 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305                 310                 315                 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
                325                 330                 335
Ser Pro
<210> 902
<211> 523
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 902
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1               5                   10                  15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
            20                  25                  30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
        35                  40                  45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
    50                  55                  60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
                85                  90                  95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
            100                 105                 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
        115                 120                 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
    130                 135                 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145                 150                 155                 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
                165                 170                 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
            180                 185                 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
        195                 200                 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
    210                 215                 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225                 230                 235                 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
                245                 250                 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
            260                 265                 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
        275                 280                 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
    290                 295                 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305                 310                 315                 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
                325                 330                 335
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
            340                 345                 350
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
        355                 360                 365
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
    370                 375                 380
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
385                 390                 395                 400
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
                405                 410                 415
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
            420                 425                 430
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
        435                 440                 445
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
    450                 455                 460
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
465                 470                 475                 480
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
                485                 490                 495
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
            500                 505                 510
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
        515                 520
<210> 903
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 903
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Ser
<210> 904
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 904
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr
        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
865                 870                 875                 880
Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 905
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 905
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
            100                 105                 110
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
        115                 120                 125
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
    130                 135                 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145                 150                 155                 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
                165                 170                 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
        195                 200                 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
    210                 215                 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225                 230                 235                 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
                245                 250                 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
            260                 265                 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
        275                 280                 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
    290                 295                 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305                 310                 315                 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
                325                 330                 335
Ser Pro
<210> 906
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 906
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Asn
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Ser
    210
<210> 907
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 907
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
            820                 825                 830
Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr
        835                 840                 845
Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
    850                 855                 860
Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu
865                 870                 875                 880
Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 908
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 908
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
            100                 105                 110
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
        115                 120                 125
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
    130                 135                 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145                 150                 155                 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
                165                 170                 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
        195                 200                 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
    210                 215                 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225                 230                 235                 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
                245                 250                 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
            260                 265                 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
        275                 280                 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
    290                 295                 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305                 310                 315                 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
                325                 330                 335
Ser Pro
<210> 909
<211> 1009
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 909
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Ala Asn Lys Glu Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
        115                 120                 125
Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
    130                 135                 140
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
145                 150                 155                 160
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
                165                 170                 175
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
        195                 200                 205
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
    210                 215                 220
Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro
225                 230                 235                 240
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
        275                 280                 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
    290                 295                 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305                 310                 315                 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
                325                 330                 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
            340                 345                 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
        355                 360                 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
    370                 375                 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385                 390                 395                 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
                405                 410                 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
            420                 425                 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
        435                 440                 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
                485                 490                 495
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
            500                 505                 510
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
        515                 520                 525
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
    530                 535                 540
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
                565                 570                 575
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
            580                 585                 590
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
        595                 600                 605
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
    610                 615                 620
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
625                 630                 635                 640
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
                645                 650                 655
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
            660                 665                 670
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
        675                 680                 685
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
    690                 695                 700
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
705                 710                 715                 720
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
                725                 730                 735
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
            740                 745                 750
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
        755                 760                 765
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
    770                 775                 780
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
785                 790                 795                 800
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro
                805                 810                 815
Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln
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Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile
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Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr
                885                 890                 895
Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu
            900                 905                 910
Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe
        915                 920                 925
Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe
    930                 935                 940
Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu
945                 950                 955                 960
Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro
                965                 970                 975
Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
            980                 985                 990
Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala
        995                 1000                1005
Ser
<210> 910
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 910
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
            100                 105                 110
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
        115                 120                 125
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
    130                 135                 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145                 150                 155                 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
                165                 170                 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
        195                 200                 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
    210                 215                 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225                 230                 235                 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
                245                 250                 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
            260                 265                 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
        275                 280                 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
    290                 295                 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305                 310                 315                 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
                325                 330                 335
Ser Pro
<210> 911
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 911
Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln
1               5                   10                  15
Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu
            20                  25                  30
Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His
        35                  40                  45
Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn
    50                  55                  60
Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro
65                  70                  75                  80
Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu
                85                  90                  95
Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val
            100                 105                 110
Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile
        115                 120                 125
Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala
    130                 135                 140
Cys Ile
145
<210> 912
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 912
Gln Ala Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Gly Asp Val Gly Ala Tyr
            20                  25                  30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
        35                  40                  45
Ile Ile Tyr Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65                  70                  75                  80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Thr
                85                  90                  95
Phe Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
        115                 120                 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145                 150                 155                 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
                165                 170                 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
            180                 185                 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
        195                 200                 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
    210                 215
<210> 913
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 913
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
        115                 120                 125
Ala Asn Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg
465                 470                 475                 480
Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys
                485                 490                 495
Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr
            500                 505                 510
Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val
        515                 520                 525
Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg
    530                 535                 540
Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu
545                 550                 555                 560
Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro
                565                 570                 575
Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly
            580                 585                 590
Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val
        595                 600                 605
Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp
    610                 615                 620
Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
625                 630                 635
<210> 914
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 914
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 915
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 915
Gln Ala Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Gly Asp Val Gly Ala Tyr
            20                  25                  30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
        35                  40                  45
Ile Ile Tyr Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65                  70                  75                  80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Thr
                85                  90                  95
Phe Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
            100                 105                 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
        115                 120                 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145                 150                 155                 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
                165                 170                 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
            180                 185                 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
        195                 200                 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Ser Ser
    210                 215
<210> 916
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 916
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
        115                 120                 125
Ala Asn Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg
465                 470                 475                 480
Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys
                485                 490                 495
Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr
            500                 505                 510
Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val
        515                 520                 525
Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg
    530                 535                 540
Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu
545                 550                 555                 560
Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro
                565                 570                 575
Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly
            580                 585                 590
Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val
        595                 600                 605
Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp
    610                 615                 620
Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
625                 630                 635
<210> 917
<211> 623
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 917
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser
    210                 215                 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225                 230                 235                 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu
                245                 250                 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
            260                 265                 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
        275                 280                 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
    290                 295                 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
305                 310                 315                 320
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
                325                 330                 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
            340                 345                 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
        355                 360                 365
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
    370                 375                 380
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
385                 390                 395                 400
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
                405                 410                 415
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
            420                 425                 430
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
        435                 440                 445
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Gly
    450                 455                 460
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Pro Ile
465                 470                 475                 480
Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile
                485                 490                 495
Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn
            500                 505                 510
Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser
        515                 520                 525
Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu
    530                 535                 540
Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln
545                 550                 555                 560
Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys
                565                 570                 575
His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu
            580                 585                 590
Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile
        595                 600                 605
Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
    610                 615                 620
<210> 918
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 918
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1               5                   10                  15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
            20                  25                  30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
        35                  40                  45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
    50                  55                  60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65                  70                  75                  80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
                85                  90                  95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
            100                 105                 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
        115                 120                 125
Ile Ser Thr Leu Thr His His His His His His His His
    130                 135                 140
<210> 919
<211> 637
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 919
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Arg Gly Asp Gly Tyr Tyr Ala Tyr Phe Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
        115                 120                 125
Ala Asn Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
225                 230                 235                 240
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                485                 490                 495
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
            500                 505                 510
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
        515                 520                 525
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
    530                 535                 540
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
545                 550                 555                 560
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
                565                 570                 575
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
            580                 585                 590
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
        595                 600                 605
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
    610                 615                 620
Ile Ser Thr Leu Thr His His His His His His His His
625                 630                 635
<210> 920
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 920
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
            20                  25                  30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210> 921
<211> 637
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 921
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Arg Gly Asp Gly Tyr Tyr Ala Tyr Phe Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
225                 230                 235                 240
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                485                 490                 495
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
            500                 505                 510
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
        515                 520                 525
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
    530                 535                 540
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
545                 550                 555                 560
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
                565                 570                 575
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
            580                 585                 590
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
        595                 600                 605
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
    610                 615                 620
Ile Ser Thr Leu Thr His His His His His His His His
625                 630                 635
<210> 922
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 922
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Gln Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Thr Thr Leu Gly Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn
        115                 120                 125
Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
    130                 135                 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145                 150                 155                 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
                165                 170                 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
            180                 185                 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
        195                 200                 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
    210                 215                 220
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Gly
225                 230                 235                 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
                245                 250                 255
Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
            260                 265                 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
        275                 280                 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
    290                 295                 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305                 310                 315                 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
                325                 330                 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
            340                 345                 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
        355                 360                 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
    370                 375                 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385                 390                 395                 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
                405                 410                 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
            420                 425                 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
        435                 440                 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
    450                 455                 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
465                 470                 475                 480
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro
                485                 490                 495
Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu
            500                 505                 510
Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro
        515                 520                 525
Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala
    530                 535                 540
Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu
545                 550                 555                 560
Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro
                565                 570                 575
Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly
            580                 585                 590
Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile
        595                 600                 605
Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser
    610                 615                 620
Thr Leu Thr His His His His His His His His
625                 630                 635
<210> 923
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 923
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Thr Ala Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asp Ala Phe Pro Arg Lys Phe Ala
            20                  25                  30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
        35                  40                  45
Glu Asp Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
    50                  55                  60
Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu
65                  70                  75                  80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Tyr Ser Thr Asp Thr Thr Gly Thr His
                85                  90                  95
Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
            100                 105                 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
        115                 120                 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
    130                 135                 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145                 150                 155                 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
                165                 170                 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
            180                 185                 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
        195                 200                 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
    210
<210> 924
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 924
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Gln Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Thr Thr Leu Gly Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
    130                 135                 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145                 150                 155                 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
                165                 170                 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
            180                 185                 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
        195                 200                 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
    210                 215                 220
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Gly
225                 230                 235                 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
                245                 250                 255
Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
            260                 265                 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
        275                 280                 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
    290                 295                 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305                 310                 315                 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
                325                 330                 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
            340                 345                 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
        355                 360                 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
    370                 375                 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385                 390                 395                 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
                405                 410                 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
            420                 425                 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
        435                 440                 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
    450                 455                 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
465                 470                 475                 480
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro
                485                 490                 495
Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu
            500                 505                 510
Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro
        515                 520                 525
Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala
    530                 535                 540
Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu
545                 550                 555                 560
Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro
                565                 570                 575
Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly
            580                 585                 590
Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile
        595                 600                 605
Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser
    610                 615                 620
Thr Leu Thr His His His His His His His His
625                 630                 635
<210> 925
<211> 632
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 925
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Tyr Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Leu Tyr Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
        115                 120                 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
    130                 135                 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145                 150                 155                 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
                165                 170                 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
            180                 185                 190
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
        195                 200                 205
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
    210                 215                 220
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
                245                 250                 255
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            260                 265                 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        275                 280                 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    290                 295                 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305                 310                 315                 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                325                 330                 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
            340                 345                 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        355                 360                 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    370                 375                 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385                 390                 395                 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                405                 410                 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            420                 425                 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        435                 440                 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
                485                 490                 495
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
            500                 505                 510
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
        515                 520                 525
Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
    530                 535                 540
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
545                 550                 555                 560
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
                565                 570                 575
Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
            580                 585                 590
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
        595                 600                 605
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
    610                 615                 620
His His His His His His His His
625                 630
<210> 926
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 926
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210> 927
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 927
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
            20                  25
<210> 928
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 928
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1               5                   10
<210> 929
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 929
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
        115                 120                 125
Ala Asn Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg
465                 470                 475                 480
Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys
                485                 490                 495
Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr
            500                 505                 510
Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val
        515                 520                 525
Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg
    530                 535                 540
Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu
545                 550                 555                 560
Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro
                565                 570                 575
Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly
            580                 585                 590
Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val
        595                 600                 605
Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp
    610                 615                 620
Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
625                 630                 635
<210> 930
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 930
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Val Asn Trp Asn Gly Gly Thr Arg Asp Tyr Ala Ala Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Trp Tyr Ser Gly Ala Ala Trp Asn Met Gly Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser
        115                 120                 125
Ala Asn Pro Arg Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
    130                 135                 140
Ala Pro Cys Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145                 150                 155                 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
                165                 170                 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
            180                 185                 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
    210                 215                 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
                245                 250                 255
Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            260                 265                 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        275                 280                 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    290                 295                 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                325                 330                 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            340                 345                 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        355                 360                 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    370                 375                 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385                 390                 395                 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                405                 410                 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            420                 425                 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
        435                 440                 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    450                 455                 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Thr Ser Thr Ser Gly Arg
465                 470                 475                 480
Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys
                485                 490                 495
Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr
            500                 505                 510
Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val
        515                 520                 525
Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg
    530                 535                 540
Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu
545                 550                 555                 560
Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro
                565                 570                 575
Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly
            580                 585                 590
Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val
        595                 600                 605
Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp
    610                 615                 620
Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
625                 630                 635
<210> 931
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 931
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Arg Gly Asp Gly Tyr Tyr Ala Tyr Phe Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 932
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 932
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Gly Gly Gly Gly
            100                 105                 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg
        115                 120                 125
Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
    130                 135                 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145                 150                 155                 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
                165                 170                 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
        195                 200                 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
    210                 215                 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225                 230                 235                 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
                245                 250                 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
            260                 265                 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
        275                 280                 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
    290                 295                 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305                 310                 315                 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
                325                 330                 335
Ser Pro
<210> 933
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 933
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Gln Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Thr Thr Leu Gly Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 934
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 934
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Tyr Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Leu Tyr Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210> 935
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 935
Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
1               5                   10                  15
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
            20                  25
<210> 936
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 936
Glu Pro Lys Ser Cys
1               5
<210> 937
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 937
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp
1               5                   10                  15
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
            20                  25
<210> 938
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 938
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro
            20                  25

Claims (29)

1.融合蛋白，所述融合蛋白包含：
(a)配体结合部分，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点；
(b)至少一个配体部分；和
(c)至少一个肽接头，其将所述至少一个配体部分与所述配体结合部分的C-末端区连接；
其中所述配体结合结构域与所述至少一个配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够释放所述至少一个配体部分。
2.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述至少一个肽接头不包含蛋白酶切割位点。
3.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述至少一个肽接头包含第二蛋白酶切割位点。
4.如权利要求1至3中任一项所述的融合蛋白，其中所述配体结合结构域包含抗体可变区。
5.如权利要求4所述的融合蛋白，其中所述配体结合结构域包含相互缔合的VH区和VL区。
6.如权利要求4或5所述的融合蛋白，其中所述配体结合部分还包含CH1区和CL区。
7.如权利要求6所述的融合蛋白，其中所述至少一个第一蛋白酶切割位点中的至少一个位于所述VH或VL区与所述CH1或CL区之间的边界附近。
8.如权利要求4至7中任一项所述的融合蛋白，其中所述配体结合部分还包含Fc区。
9.如权利要求8所述的融合蛋白，其中所述配体结合部分包含全长抗体。
10.如权利要求9所述的融合蛋白，其中所述全长抗体是IgG抗体。
11.如权利要求9或10所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分包含两个配体部分，并且所述至少一个肽接头包含两个肽接头，其中每个配体部分通过每个肽接头与所述配体结合部分的C-末端区连接。
12.如权利要求8至11中任一项所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分通过所述至少一个肽接头与所述Fc区的CH3区表面上暴露的氨基酸残基连接。
13.如权利要求1至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分通过所述至少一个肽接头与所述配体结合部分的C-末端氨基酸残基连接。
14.如权利要求1至13中任一项所述的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中所述至少一个配体部分通过所述可切割接头与所述配体结合部分的N-末端区连接。
15.如权利要求8至13中任一项所述的融合蛋白，其还包含含有第三蛋白酶切割位点的可切割接头，其中所述至少一个配体部分通过所述可切割接头与所述配体结合部分的从N-末端第1个至第230个氨基酸残基中的一个连接。
16.如权利要求14或15所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分通过所述可切割接头与所述配体结合部分的N-末端氨基酸残基连接。
17.如权利要求1至16中任一项所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分具有生物活性，其中所述配体结合结构域与所述配体部分的结合抑制所述配体部分的生物活性。
18.如权利要求17所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分包含生物活性蛋白或多肽。
19.如权利要求18所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分包含细胞因子或趋化因子。
20.如权利要求18所述的融合蛋白，其中所述至少一个配体部分包含选自由CXCL10、IL-2、IL-12、IL-22、PD-1或IL-6R组成的组的配体蛋白或多肽。
21.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至20中任一项所述的融合蛋白。
22.用于产生权利要求1至20中任一项所述的融合蛋白的方法，所述方法包括：
提供：
(a)配体结合分子，其包含配体结合结构域和至少一个第一蛋白酶切割位点，
(b)至少一个配体分子，和
(c)至少一个肽接头；并且
通过所述至少一个肽接头将所述至少一个配体分子与所述配体结合分子的C-末端区连接；
其中所述配体结合结构域与所述配体分子结合，
其中在蛋白酶存在下所述配体结合结构域能够释放所述配体分子。
23.编码权利要求1至20中任一项所述的融合蛋白的多核苷酸。
24.包含权利要求23所述的多核苷酸的载体。
25.包含权利要求23所述的多核苷酸或权利要求24所述的载体的宿主细胞。
26.用于产生权利要求1至20中任一项所述的融合蛋白的方法，所述方法包括培养权利要求25所述的宿主细胞。
27.融合蛋白，所述融合蛋白包含配体结合部分并且由通式(I)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分]    (I)
其中：
Lx代表任选地包含第一蛋白酶切割位点的第一肽接头，或Lx不存在；
Cx代表包含第二肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基的恒定区，其中所述氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸；
Ly代表第三肽接头，
其中所述配体结合结构域与所述配体部分结合，并且在蛋白酶存在下能够释放所述配体部分。
28.如权利要求27所述的融合蛋白，其包含两组配体结合结构域、配体部分、第一肽接头、恒定区和第三肽接头。
29.如权利要求27所述的融合蛋白，其由通式(II)表示：
[配体结合结构域]-[Lx]-[Cx]-[Ly]-[配体部分]//[非配体结合结构域]-[Lz]-[Cz]  (II)
其中：
Lx、Cx和Ly如权利要求1所定义；
Lz代表第四肽接头，其任选地包含第一蛋白酶切割位点，或Lz不存在；
Cz代表第二恒定区，其任选地包含第五肽接头和任选地一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸残基修饰自半胱氨酸或经修饰成半胱氨酸。
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