JP5654510B2 - 可溶性グルコサミノグリカナーゼならびに可溶性グリコサミノグリカナーゼを調製および使用する方法 - Google Patents
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Description
本発明は全体として、中性活性可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、およびその一部分、特にヒアルロニダーゼドメインを含むグルコサミノグリカナーゼに関する。より具体的には、本発明は、化学修飾、薬学的組成物、発現プラスミド、製造方法、および疾患の治療において、グリコサミノグリカンの治療的修飾のために、注入分子のような他の分子の動物内での拡散の増大用に、グルコサミノグリカナーゼ(およびそのドメインならびにそのコード化核酸分子)を用いる治療方法に関する。
本出願は、2005年9月27日出願の米国特許出願第11/238,171号の一部継続出願であり、これは2005年2月23日出願の米国特許出願第11/065,716号の一部継続出願であり、その各々が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
グリコサミノグリカン(GAG)は、細胞外マトリクス(ECM)の複合型の直鎖状多糖類である。GAGは、N置換ヘキソサミンとウロン酸、(ヒアルロナン(HA)、コンドロイチン硫酸(CS)、コンドロイチン(C)、デルマタン硫酸(DS)、ヘパラン硫酸(HS)、ヘパリン(H)の場合)またはガラクトース、(ケラタン硫酸(KS)の場合)との二糖類構造の繰り返しにより特徴付けられる。HAを除き、全てコアタンパク質に共有結合して存在する。そのコアタンパク質を有するGAGは、構造的にプロテオグリカン(PG)といわれる。
。
が存在する。HYALP1は偽遺伝子であり、HYAL3は任意の既知の基質に対して酵素活性を有することが示されていない。HYAL4はコンドロイチナーゼであり、ヒアルロナンに対してわずかな活性しか示さない。HYAL1は原型的な酸性活性酵素であり、PH20は原型的な中性活性酵素である。HYAL1およびHYAL2のような、酸性活性ヒアルロニダーゼは中性pH(すなわち、pH 7)では一般的に触媒活性がない。例えば、HYAL1はインビトロでpH4.5を超えると触媒活性がほとんどない(Frost et al Anal Biochemistry, 1997)。HYAL2はインビトロの特異活性が非常に低い酸性活性酵素である。
A. 定義
特記しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および学術的用語は、本発明が属する当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通じて参照される全ての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、Genbank配列、ウェブサイトならびに他の公開資料は、特記しない限り、その全体が参照として組み入れられる。本明細書の用語に複数の定義が存在するという場合には、この項のものが優先する。
。
にあるような既定のパラメータを用いて決定することができる。例えば、米国立バイオテクノロジー情報センター・データベースのBLAST機能を利用して、同一性を決定することができる。他の商業的にまたは公に利用できるプログラムには、DNASTARの「MEGALIGN」プログラム(Madison, WI)およびウイスコンシン大学のGenetics Computer Group (UWG)「Gap」プログラム(Madison WI)が含まれる。タンパク質および/または核酸分子のパーセント相同性または同一性は、例えば、GAPコンピュータプログラム(例えば、Needleman et al. (1970), J Mol Biol. 48: 443、Smith and Waterman Adv. Appl. Math (1981) 2:482により修正されているような)を用いて、配列情報を比較することにより決定することができる。簡単に言えば、GAPプログラムは、類似である整列された記号(すなわち、ヌクレオチドまたはアミノ酸)の数を、二つの配列のうち短いほうの記号の総数で割ったものとして類似度を定義する。GAPプログラムに対する既定のパラメータには、以下が含まれる: (1) Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas Of Protein Sequence And Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)により記述されているように、単項比較行列 (同一に対し1および非同一に対し0の値を含む)およびGribskov et al (1986) Nucl. Acids Res. 14: 6745の重み付け比較行列 (weighted comparison matrix); (2) 各ギャップに対し3.0のペナルティーおよび各ギャップ中の各記号に対しさらに0.10のペナルティー; ならびに(3) 末端ギャップに対しペナルティーなし。したがって、本明細書では「同一性」という用語は、試験および参照ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとの間の比較を表す。
ヒトsHASEGPは、以前には精巣特異的であると考えられていたが、RT-PCRなどの高感度の技術を利用すると、ヒトでは複数の組織で発現している。sHASEGP転写産物は、髄質(脳)、毛細血管内皮細胞、前立腺、乳房、網膜、プールヒトメラニン形成細胞、胎児心臓、および妊娠子宮で見出される。sHASEGPは胚細胞腫瘍でも発現される。精巣以外の組織でのレベルを検出には、RT-PCRに基づくsHASEGP転写産物の検出がおおむね必要になる。
ヒアルロニダーゼ活性の濁度マイクロタイターアッセイ
ヒアルロニダーゼ活性は、酸性化血清溶液中での改変型濁度アッセイにより検出することができる。必要とされる試薬は次の通りである:
ビオチン化ヒアルロナン・マイクロタイターアッセイ
ヒアルロナンのグルクロン酸残基の遊離カルボキシル基をビオチン-ヒドラジド(Pierce)、スルホNHS(Pierce)および1-エチルジメチルアミノプロピル-カルボジイミド(Sigma)による1段階反応でビオチン化する。このビオチン化されたHA基質を第2反応で96ウェルマイクロタイタープレートに共有結合させる。酵素反応の完了時に、残る基質を標準的なELISAプレートリーダーで測定できるアビジン-ペルオキシダーゼ反応により検出する。基質はマイクロタイタープレートに共有結合されるので、ビオチン化基質のpH依存的な置換などの人為的結果は起こらない。その感度により、アッセイ間のばらつき10%未満で培養細胞および生体試料のヒアルロニダーゼ活性を迅速に測定できる。
sHASEGPポリペプチド遺伝子および/またはそのドメインは、当技術分野においてよく知られているDNA単離のための方法により得ることができる。所望の遺伝子をコードする核酸を同定するために当業者に知られている任意の方法を利用することができる。当技術分野において利用できる任意の方法を使って、sHASEGPポリペプチドをコードする完全長の(すなわち、全コード領域を含む)cDNAまたはゲノムDNAを得ることができる。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使い、ゲノムまたはcDNAライブラリーにおいて、正常組織で発現される配列、例えば、sHASEGPポリペプチド(SEQ. No: 1および2)をコードする核酸を増幅させることができる。同定された配列の3'および5'末端の配列にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプライマーをプライマーとして使用し、核酸試料(RNAまたはDNA、通常はcDNAライブラリー)から、適当な供給源(例えば、精巣、前立腺、乳房)からPCR配列により増幅させることができる。
を参照されたい)。ゲノムDNAから得られるクローンには、コード領域に加えて調節およびイントロンDNA領域が含まれる; cDNAから得られるクローンには、エクソン配列しか含まれない。いかなる供給源であっても、遺伝子はその増殖を目的に適当なベクターにクローニングされる。
sHASEGPポリペプチドの一つまたは複数の組換え発現の場合、sHASEGPポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の全部または一部を含んだ核酸を適当な発現ベクター、すなわち、挿入されるタンパク質コード配列の転写および翻訳のために必要な要素を含んだベクターに挿入することができる。必要な転写および翻訳シグナルは同様に、sHASEGP遺伝子に対する野生型プロモーター、および/またはその隣接領域から与えることができる。
マーカー遺伝子の発現の有無は、対象とする遺伝子が同様に存在していることを示唆するが、活性なsHASEGPの存在および発現を確認すべきである。例えば、sHASEGPがマーカー遺伝子配列内に挿入されるならば、sHASEGPを含む組換え細胞は、マーカー遺伝子の機能の欠如により同定することができる。または、マーカー遺伝子は、単一プロモーターの制御下にあるsHASEGP配列とタンデムに配置することができる。誘導または選択に応答したマーカー遺伝子の発現により、通常、タンデムなsHASEGPの発現が同様に示唆される。正しくグリコシル化された中性活性sHASEGPの検出は、適当な条件の下で条件培地をsHASEGP酵素活性について試験することにより決定することができる。
sHASEGPヌクレオチド配列で形質転換した宿主細胞は、細胞培養液からのコードされるタンパク質の発現および回収に適した条件の下で培養することができる。組換え細胞により産生されるタンパク質は、分泌されることが好ましいが、しかし使用されるベクターおよび/または配列に応じて細胞内に含まれる場合もある。当業者には明らかなように、sHASEGPを含む発現ベクターは、原核または真核細胞膜を介したsHASEGPの直接的な分泌を容易とするシグナル配列をつけて設計することができる。他の組換え構築では、可溶性タンパク質の精製を容易とできるポリペプチドドメインをコードするヌクレオチド配列にsHASEGPを連結することができる(Kroll D J et al (1993) DNA Cell Biol 12:441-53; 融合タンパク質を含む下方のベクターに関する考察を参照されたい)。
正しくN-グリコシル化されたヒトsHASEGPが触媒的に安定なタンパク質を産生させるのに必要とされる。sHASEGPのN-結合グリコシル化は、さまざまな技術により達成することができる。sHASEGPのグリコシル化は、正しくN-結合グリコシル化できる真核生物由来の細胞にsHASEGPをコードする核酸を導入することによりまたは、所望のN-結合糖部分を導入できる無細胞抽出液もしくは精製酵素とsHASEGPポリペプチドを接触させることにより達成することができる。
真核細胞発現系は、異所的に発現したポリペプチド中にそれらが導入するグリコシル化の程度およびタイプが異なる。例えば、CHO細胞は、活性sHASEGPポリペプチドへのN-結合グリコシル化の導入で極めて効率的である。
タンパク質が実際にグリコシル化されるかどうかを決定することが、糖タンパク質グリカン分析の最初の段階である。ドデシル硫酸ナトリウムの存在下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)が、タンパク質配列決定前の最終段階として選択される方法になっている。グリコシル化タンパク質は、SDS- PAGEでは拡散したバンドとして移動することが多い。ペプチド- N4-(N-アセチル-D-グルコサミニル)アスパラギンアミダーゼ(PNGase F)による処理後の顕著なバンド幅の減少および移動位置の変化は、N-結合グリコシル化の指標になると考えられる。他のタイプのグリコシル化が優位であるならば、他のアプローチを利用する必要がある。レクチンブロッティング法により、グリコシル化の種類(N 対 O)には依存しないアプローチが提供される。さまざまな植物組織から得られる糖結合性タンパク質であるレクチンは、糖タンパク質グリカンに見出される多様な定義済みの糖エピトープに対して高い親和性と狭い特異性の両方を有する(Cummings, R. D. (1994) Methods in Enzymol. 230, 66-86.)。ビオチンまたはジゴキシゲニンとの複合体にすれば、それらは、ウエスタンブロッティングで利用される二次抗体-アルカリホスファターゼ反応に似た、アビジンまたは抗ジゴキシゲニン抗体のアルカリホスファターゼ複合体を用いた比色反応(Haselbeck, et al. (1993) Methods in Mol. Biol. 14, 161-173.)により膜ブロット上で容易に同定することができる。特異性が十分に定義されたレクチンのパネルを用いたスクリーニングにより、糖タンパク質の糖質補完体に関するかなりの情報を提供することができる。重要なのは、着色の増幅が十分に高く、10〜50ngの糖タンパク質をSDS-PAGEの膜ブロット上で容易に見ることができる。レクチンはその同族のリガンドに対し非常に高い親和性を示すが、実際に、構造的に関連したエピトープに対し顕著な結合活性を示すものもある。したがって、レクチンのパネルを選択する際に交差反応性の可能性に注意深く留意すること、ならびに複合型、混成型および高マンノース型のN-結合グリカンをO-結合構造体とは別々に区別する確率が最も高いものを適用することが重要である。
何種類かのアッセイを本明細書で例示し記述する。ヒアルロニダーゼドメインを他のアッセイで利用できるということが理解されよう。しかしながら、本明細書ではヒアルロニダーゼドメインが触媒活性を示すことは明らかである。
sHASEGPの触媒活性の調節因子、特に一本鎖ヒアルロニダーゼドメインまたは触媒的に活性なその一部分を同定するための方法が本明細書で提供される。この方法は、sHASEGP、完全長の酵素原または活性化型、特にその一本鎖ドメインを試験基質の存在下でsHASEGPの基質と接触させること、および基質のタンパク質分解を検出し、それによりsHASEGPの活性を評価すること、およびその活性を対照と比較することにより実践することができる。例えば、対照は、完全長の酵素原または活性化型、特にその一本鎖ドメインを含むsHASEGPをsHASEGPの基質と接触させること、および基質のタンパク質分解を検出し、それによりsHASEGPの活性を評価することにより評価されたsHASEGPの活性とすることができる。試験化合物の存在下および非存在下での結果を比較する。活性の相違により、試験基質がsHASEGPの活性を調節することが示唆される。sHASEGP活性化切断の活性化因子も企図される; そのようなアッセイが以下に論ぜられる。
本明細書で同様に提供されるのは、作用物質、特にsHASEGPに結合する化合物の同定および単離のための方法である。このアッセイは、単離されたヒアルロニダーゼドメイン(またはsHASEGPポリペプチドのヒアルロニダーゼドメインを含む、sHASEGPポリペプチド以外のタンパク質)に結合する、および完全長の酵素原に由来するまたは拡張ヒアルロニダーゼドメインに由来する活性化型を含む、活性化型に結合する作用物質を同定するために設計される。同定された化合物は、異常なヒアルロニダーゼ活性を伴う障害および疾患の治療用の化合物の同定のための候補またはリードとなる。この方法で利用されるsHASEGPポリペプチドには、sHASEGPの一本鎖ヒアルロニダーゼドメインまたはそのタンパク質分解的に活性な部分を含む、本明細書で定義されるような任意のsHASEGPポリペプチドが含まれる。
他の実施形態により、sHASEGPをコードする核酸の発現を調節する作用物質の同定方法が提供される。そのようなアッセイでは、sHASEGPをコードする核酸の発現量の変化を監視する任意の利用可能な手段が使われる。
本明細書の方法により同定されるsHASEGPは、動物、特にヒトを含む哺乳類におけるsHASEGP基質の異常な蓄積を治療するかまたは予防するために使用される。一つの実施形態では、この方法は、sHASEGP糖タンパク質の有効量を哺乳類に投与し、それにより疾患または障害を治療するかまたは予防することを含む。
特定の実施形態では、上述のように、sHASEGPポリペプチドの機能は、過剰なコンドロイチナーゼ活性を治療するかまたは予防するため、sHASEGPポリペプチドのアンチセンス核酸により低下されるかまたは阻害される。sHASEGPポリペプチドまたはその一部分をコードする遺伝子またはcDNAに対してアンチセンスである、少なくとも6ヌクレオチド、一般に最大で約150ヌクレオチドまでの核酸の治療的または予防的使用が提供される。本明細書ではsHASEGPポリペプチド「アンチセンス」核酸とは、いくらかの配列相補性に基づいておよび一般に高ストリンジェンシー条件下でsHASEGPポリペプチドRNA(一般にmRNA)の一部分にハイブリダイズできる核酸を指す。アンチセンス核酸は、sHASEGPポリペプチドmRNAのコードおよび/または非コード領域に相補的とすることができる。そのようなアンチセンス核酸は、sHASEGPポリペプチドの機能を低下させるかまたは阻害する治療法としての有用性があり、前述の障害の治療または予防で使用することができる。
もしくは血液脳関門(例えば、1988年4月25日付で公開されたPCT公開番号WO 89/10134を参照されたい)を隔てた輸送を促進する作用物質、ハイブリダイゼーション誘発性の切断剤(例えば、Krol et al., BioTechniques 6: 958-976 (1988)を参照されたい)またはインターカレート剤(例えば、Zon. Pharm. Res. 5: 539-549 (1988)を参照されたい)を含むことができる。
RNA干渉(RNAi)(例えば、Chuang et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 4985を参照されたい)を利用して、sHASEGPをコードする遺伝子の発現を阻害することができる。干渉性RNA(RNAi)断片、特に二本鎖(ds)RNAiを利用して、sHASEGP機能の喪失をもたらすことができる。哺乳類、線虫(C. elegans)、ショウジョウバエ(Drosophila)および植物、ならびにヒトを含む生物で遺伝子を沈黙化させるためのRNAiの利用に関する方法が知られている
。
例示的な実施形態では、sHASEGPポリペプチドまたはその機能的なドメインもしくは誘導体をコードするヌクレオチドの配列を含む核酸が、遺伝子治療により、sHASEGPポリペプチドの機能を促進させるために投与される。遺伝子治療とは、被験体への核酸の投与により行われる治療を指す。この実施形態では、核酸はそのコードするタンパク質を産生し、sHASEGPポリペプチドの機能を促進させることにより治療効果を媒介する。当技術分野において利用できる遺伝子治療のための方法のいずれかを使うことができる
。例えば、遺伝子治療のための治療用組成物の一つには、適当な宿主においてsHASEGPポリペプチドまたはそのドメイン、断片もしくはキメラタンパク質を発現する発現ベクターの一部分となるsHASEGPポリペプチドをコードする核酸が含まれる。具体的には、そのような核酸は、sHASEGPポリペプチドのコード領域に作動可能に連結されたプロモーターであって、誘導的または恒常的、および任意で、組織特異的なプロモーターを有する。別の特定の実施形態では、sHASEGPポリペプチドをコードする配列およびその他の任意の所望の配列にゲノム中の所望の部位で相同組換えを促進する領域が隣接し、したがってsHASEGPの核酸の染色体内発現をもたらす核酸分子が使用される(Koller and Smithies, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 8932-8935 (1989) ; Zijlstra et al., Nature 342: 435-438 (1989))。
腫瘍の治療方法が提供される。この方法は、HASEGPにより特定部位で切断されて活性な薬物を放出するプロドラッグまたはインビボで活性な薬物に変換される前駆物質の投与により実践される。sHASEGP活性を発現する細胞と接触すると、プロドラッグは活性な薬物に変換される。プロドラッグは、標的とされるsHASEGPに対する基質が結合した、細胞毒性薬などの抗腫瘍薬のような活性薬剤またはその他の治療薬(TA)を含む複合物とすることができ、したがってその薬物または薬剤は、複合体の状態では、不活性であるかまたは細胞に入ることができないが、しかし切断により活性化される。プロドラッグは例えば、標的とされるsHASEGPにより触媒的に切断される、通常は比較的短い、二糖単位および約20個未満のコンドロイチン硫酸分子を含むことができる。細胞毒性薬は、アルキル化剤、抗増殖剤およびチューブリン結合剤を含むが、これらに限定されることはない。その他には、ビンカ(vinca)薬物、マイトマイシン、ブレオマイシンおよびタキサンが挙げられる。
1. 組成物の成分
活性なsHASEGPを含む薬学的組成物が本明細書で提供される。同様に提供されるのは、sHASEGPポリペプチドの活性を調節する化合物と他の治療または抗体化合物のようなヒアルロニダーゼ異常症の治療用の化合物との組合せである。
本明細書で提供されるsHASEGPポリペプチドおよびその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインは、薬学的組成物として、典型的には単回投与用に製剤化することができる。製剤中のポリペプチドの濃度は、投与後に、対象とする治療に有効な量の送達に有効である。典型的には、組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するのに、sHASEGPポリペプチド、その可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインまたはその混合物の重量画分(weight fraction)を、治療される病状が軽減されるかまたは改善されるような有効濃度で、選択の媒体中に溶解させ、懸濁させ、分散させるかまたは別の方法で混合させる。
を参照されたい。次いで、その濃度からヒトに対する用量を外挿することができる。
抗血友病剤および血液因子欠乏剤などの薬剤、例えば、抗血友病因子(例えば、ADVATE (商標)、HEMOFIL (商標)、KOATE (商標)-DVI、KOGENATE (商標)-FS、RECOMBINATE (商標)およびREFACTO (商標))、抗阻害剤血液凝固性複合体(例えばFEIBA (商標)VH)、抗トロンビンIII(例えばTHROMBATE (商標)III)、凝固第VII因子(例えばNOVOSEVEN (商標))、凝固第VIII因子(例えばADVATE (商標)、KOGENATE (商標)-FSおよびRECOMBINATE (商標))、凝固因子IX(例えばBEBULIN (商標)、BENEFIX (商標)およびPROPLEX (商標)T)、血漿蛋白質画分(例えばPLASMANATE (商標))、フォンヴィルブランド/von Willebrand因子を含む);
抗血小板剤、(例えば、アブシキマブ(例えばREOPRO (商標))、アナグレリド(例えばAGRYLIN (商標))、シロスタゾール(例えばPLETAL (商標))、クロピドグレル重硫酸塩(例えばPLAVIX (商標))、ジピリダモール(例えばAGGRENOX (商標)およびPERSANTINE (商標))、エポプロステノール(例えばFLOLAN (商標))、エプチフィバチド(例えばINTEGRILIN (商標))、チロフィバン(例えばAGGRASTAT (商標))を含む);
コロニー形成刺激因子(CSFs)(例えば、顆粒白血球CSF(例えばNEULASTA (商標)およびNEUPOGEN (商標))および顆粒白血球マクロファージCSFs(例えばLEUKINE (商標)を含む;
赤血球生成刺激物質、例えば、ダルベポエチンα(例えばARANESP (商標))などのエリスロポイエチンおよびエポエチンα(例えばEPOGEN (商標)およびPROCRIT (商標))を含む);
止血薬およびアルブミン(例えば、アプロチニン(TRASYLOL (商標))、抗血友病因子と血漿の組合せ(例えばADVATE (商標))、デスモプレシンアセテート(例えばDDA VP (商標))、およびアルブミン(例えばBUMINATE (商標)およびPLASBUMIN (商標))を含む);
免疫グロブリン(例えばBAYGAM (商標)、CARIMUNE (商標)NF IV、FLEBOGAMMA (商標)、GAMIMUNE (商標)、GAMMAGARD S/D (商標)、GAMUNEX (商標)、IVEEGAM (商標)、IVEEGAM (商標) EN IGIV、MICRHOGAM (商標)、RHOGAM (商標)、PANGLOBULIN (商標)およびTHYMOGLOBULIN (商標)、ならびにB型肝炎免疫グロブリン(例えばBAYHEP (商標) B、NABI-HB (商標)およびNOVAPLUS (商標) NABI-HB)を含む);
トロンビン抑制物質(例えば、直接トロンビン抑制物質(例えばARGATROBAN (商標))およびレピルジン/lepirudin(例えばREFLUDAN (商標))、およびドロテコギン/drotecogin alfas(例えばXIGRIS (商標))を含む);
血液凝固阻止剤(例えば、ダルテパリン/dalteparins、エノキサパリン/enoxaperins、および他のヘパリン(例えばFRAGMIN (商標)およびLOVENOX (商標))、ワルファリン(例えばCOUMADIN (商標)およびJANTOVEN (商標))を含む);等。
Sermorelins;シンカリド/Sincalides;ソマトレム/Somatrems;スペクチノマイシン/Spectinomycins;ストレプトキナーゼ/Streptokinases;ストレプトマイシン/Streptomycins;ストレプトゾシン/Streptozocins;スクシニルコリン/Succinylcholines;スフェンタニル/Sufentanils;スルバクタム/Sulbactams;スルファメトキサゾール/Sulfamethoxazoles;スマトリプタン/Sumatriptans;タクロリムス/Tacrolimuss;テニポシド/Teniposides;テルブタリン/Terbutalines;テリパラチド/Teriparatides;テストステロン/Testosterones;破傷風抗毒素/Tetanus antitoxins;テトラカイン/Tetracaines;硫酸テトラデシル/Tetradecyl sulfates;テオフィリン/Theophyllines;チアミン/Thiamines;チエチルペラジン/Thiethylperazines;チオペンタール/Thiopentals;甲状腺刺激ホルモン/Thyroid stimulating hormones;チカルシリン/Ticarcillins;チンザパリン/Tinzaparins;チロフィバン/Tirofibans;トブラマイシン/Tobramycins;トラゾリン/Tolazolines;トルブタミド/Tolbutamides;トポテカン/Topotecans;トルセミド/Torsemides;トラネキサム酸/Tranexamic acids;トレプロスチニル/Treprostinils;トリアムシノロンアセトニド/Triamcinolone acetonides;トリアムシノロンヘキサセトニド/Triamcinolone hexacetonides;トリアムシノロン/Triamcinolones;トリエチレンチオホスホルアミド(チオテパ)/Triethylenethiophosphoramides (Thiotepa);トリフルオペラジン/Trifluoperazines;トリメトベンズアミド/Trimethobenzamides;トリメトプリム/Trimethoprims;トリメトレキサート/Trimetrexates;トリプトレリン/Triptorelins;トロメタミン/Tromethamines;ツベルクリン/Tuberculins;腸チフス/Typhoid vaccines;尿卵胞刺激ホルモン/Urofollitropins;ウロキナーゼ/Urokinases;バルプロン酸/Valproic acids;バルルビシン/Valrubicins;水痘帯状ヘルペス免疫グロブリン/Varicella Zoster immunoglobulins;バソプレシン/Vasopressins;ベクロニウム/Vecuroniums;ベラパミル/Verapamils;ビンブラスチン/Vinblastines;ビンクリスチン/Vincristines;ボリコナゾール/Voriconazoles;ワーファリン/Warfarins;黄熱ワクチン/Yellow fever vaccines;ジドブジン/Zidovudines;亜鉛/Zinc;ジプラシドン塩酸塩/Ziprasidone hydrochloride;前述に関連した薬剤または前述と同じまたは類似の分類の薬剤。
経口医薬剤形は固体、ゲルまたは液体のものである。固体剤形は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルクパウダーのものである。経口錠剤のタイプは、圧縮された、咀嚼(chewable)トローチ剤および錠剤を含み、これらは腸溶コーティング、糖衣コーティングまたはフィルムコーティングされてもよい。カプセル剤は硬質または軟質ゼラチンカプセルとすることができ、いっぽう顆粒剤および散剤は当業者に知られるその他の成分の組合せとともに非発泡性または発泡性の形態で供与することができる。
皮下による、筋肉内によるまたは静脈内による注射によって一般的には特徴付けられる、sHASEGPまたはその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインの非経口投与が同様に本明細書で企図される。注射剤は、溶液または懸濁液の液体形態として、注射の前に液体中で溶液または懸濁液とするのに適した固体形態として、あるいは乳濁液として、従来の形態に調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される薬学的組成物は同様に、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどの他のそのような作用物質などの無毒性の補助剤を微量で含むことができる。一定水準の投与が持続されるような、徐放性(slow-release)または持続放出性(sustained-release)の系を移植すること(例えば、U. S. Patent No. 3,710,795を参照されたい)が同様に本明細書で企図される。そのような非経口組成物に含まれるsHASEGPまたはその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインのパーセンテージは、その特異性、ならびにその化合物の活性および被験体の必要性に依存する。
同様に本明細書で提供されるのは、投与のために溶液、乳濁液およびその他の混合物として再構成できる、sHASEGPまたはその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインを含む凍結乾燥粉末である。これらの製剤は、固体またはゲルとして再構成し製剤化することもできる。
局所外用混合物は、局所性および全身性投与について記述しているように調製する。 局所外用投与は、当技術分野では、経皮投与(percutaneous administration)と言及されることもあり、典型的には皮膚、粘膜または他の身体表面を通じての吸収を意図した用途を含む(例えば、皮膚の上に直接、舌の下(舌下)、頬(口腔)に対して、目、鼻または耳、または肺に対して(吸入)適用される用途)。得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液または同様のものとすることができ、これをクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、溶剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、泡状物質、エアロゾル、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏、皮膚貼布剤または局所外用投与に適したその他の任意の製剤として製剤化する。
イオン導入法が可能な組織への局所投与および他の適用では、一つまたは複数のsHASEGP (別の薬理学的薬剤または他の薬剤と共調合または共投与される可能性がある)をイオン導入技術と組み合わせて使用し、組織への浸透をさらに促進できる。これらの観点に関しては、イオン導入法およびsHASEGPは協同的に機能でき、イオン導入法が組織内または体内の他の部位へのsHASEGPの送達を促進でき、そうして送り込まれたsHASEGPが酵素ならびに組織内に存在する共調合分子もしくは共投与分子、または他の分子の透過をさらに促すことができ、即ち酵素によりチャンネルを開口することによって総流量を増加するだけでなく拡散を促進し、結果として薬理学的薬剤のような溶質の対流移動を促進できる。
である。
局所外用適用、経皮貼布、および直腸投与などの、その他の投与経路が同様に本明細書で企図される。
。その活性化合物または薬学的に許容される誘導体は、化合物が体内から直ぐに除去されてしまうことを防ぐ、持続放出性の製剤またはコーティングのような、担体とともに調製することができる。
sHASEGPポリペプチドもしくはその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインまたは前記の作用物質のいずれかを含む組成物は、包装材料であって、本明細書で企図される疾患または障害の治療に有効な、本明細書で提供される化合物またはその適当な誘導体をその包装材料に入れたもの、および化合物またはその適当な誘導体が本明細書で企図される疾患または障害を治療するためのものであることを表示するラベルを含む製品として包装することができる。そのラベルは、治療が保証される障害を任意で含むことができる。
マウスおよびラットを含む齧歯類、ウシ、ニワトリ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ゴリラを含むサル、およびその他の霊長類などのトランスジェニック動物モデルおよびトランスジェニック動物が本明細書で提供される。具体的には、sHASEGPポリペプチドをコードする異種核酸を含むヒト以外のトランスジェニック動物あるいはそのポリペプチドの発現が、例えば、内在性遺伝子のプロモーター領域またはその他の調節領域を置換するかまたは改変することにより、変化しているトランスジェニック動物が提供される。このような動物は、例えば、強力なプロモーターの下での発現により、過剰に発現可能となるかまたは異所的に発現可能となるはずの外来性sHASEGP遺伝子と内在性核酸との間の組換えを促進させることにより、相同組換えまたはその他の組換え事象により作製することができる。
食肉処理場から得られる天然由来のヒアルロニダーゼ酵素が40年以上にわたって臨床用酵素製剤の主要源となってきた。ウシおよびヒツジの睾丸はこの原料の主要源となっている。しかしながら、これらの臨床用酵素製剤はあまり精製されておらず、既知の特異活性30〜100,000単位/mgに基づけば、これらは純度0.5〜5%の製剤として販売されている。すなわち、これらの製剤が純度を欠いていることは、これらが食肉処理場由来であることと合わせて考えると、これらを、ヒトに対し免疫原性ともおよびクロイツフェルト・ヤコブ病ならびにその他のウシおよびヒツジ病原体の潜在的な供給源ともしている。ウシおよびヒツジのヒアルロニダーゼ製剤に対し、アナフィラキシー反応が起ることが知られている。
。さらに、ヒアルロン酸の量は、腫瘍の悪性度と相関している
。
ほとんどの遺伝子送達媒体のインビボでの効果は、インビトロで見られる効果と一致していない。グリコサミノグリカンは、多くの細胞型へのDNAおよびウイルスベクターの導入および拡散を妨げている可能性がある。そのような細胞外マトリクス物質の量によって、そのプロセスがかなり妨げられている可能性がある。Dubenskyら(Proc Natl Acad Sci U S A 1984 Dec;81(23):7529-33)により、ヒアルロニダーゼはコラゲナーゼと組み合わせると、インビボでのDNAの形質導入を促進できることが実証された。アデノ随伴ウイルスもヒアルロニダーゼを介した遺伝子治療に適していることがFavreら(Gene Ther 2000 Aug;7(16):1417-20)によって実証されている。
皮下注入、つまり液体を皮下に注入することは、低度から中等度の脱水状態になっている成人患者、特に高齢者に適した有用で簡便な水分補給法である。この方法は安全と考えられ、それが何らかの深刻な合併症をもたらすことはない。最も頻度の高い副作用は軽度の皮下浮腫であり、これは局部マッサージまたは全身性の利尿薬により治療することができる。約3 Lを別々の2部位に24時間周期で投入することができる。よく用いられる注入部位は胸部、腹部、大腿部および上腕部である。好ましい溶液は生理食塩水であるが、半生理食塩水、グルコース入り生理食塩水または5%グルコースなどの他の溶液を使用することもできる。必要に応じて、塩化カリウムをその溶液バッグに添加することができる。さらに、その他の薬物を類似の経路により送達することができる。ヒトsHASEGPを添加して、水分の吸収を促進させることおよび全体的な投与速度を高めることができる。ヒトsHASEGPは食肉処理場由来の酵素と比べて、そのウシ酵素が免疫原性であることが知られているのと同様に免疫原性であるという可能性が低いという点で、反復の皮下注入に好ましい。それは家族または看護婦により自宅で投与されてもよい; その技術はすべての家庭医に知られているはずである。
経皮的に注射される(例えば、皮下層(sub-dermal layer)内に分子を沈着(deposit)させるために使用される皮膚を貫通する針または他の装置を使用することによって)分子の多くは、ゆっくりとまたは非常に低い効率で循環系に到達する。いくつかの要因が皮下(SC)または筋肉内に(IM)注射される分子の薬物動態学および薬物動力学を調節している。一般に、大きな分子ほど循環系に能動輸送されずに、いっそうゆっくりといっそう低い効率で循環系に到達する。皮下での生体利用効率は、SC投与の濃度曲線下面積 対 静脈内投与の濃度曲線下面積の比(AUCSC/AUC静脈内)を計算することにより決定される。第二の要因は、電荷および皮下に分子を隔離するのに関与できるマトリクス分子に対する親和性である。これらの物質が局所的に分解される場合、それらは、その所望の標的に決して到達することができず、したがって、標的臓器に対し全体的な全身生体利用効率の低下を示すものである。
硝子体切除術の実施中に、網膜のさらなる剥離または断裂を起こす可能性を最小限にするため、硝子体に、プロテアーゼを含有しないある種のグリコサミノグリカナーゼ酵素類を注射して、硝子体を除去する前に、硝子体を網膜から分離または「離断」させることが、U.S. Pat. No. 5,292,509 (Hageman)に既に提案されている。硝子体のこのような離断または分離は、硝子体を除去する際に網膜のさらなる断裂または剥離が起こる可能性を最小限にすることを目的としている。この硝子体の離断を意図的に達成するため使用できる、プロテアーゼを含有しない具体的なグリコサミノグリカナーゼ 酵素類の例としては、コンドロイチナーゼABC、コンドロイチナーゼAC、コンドロイチナーゼB、コンドロイチン4-スルファターゼ、コンドロイチン6-スルファターゼ、ヒアルロニダーゼおよびβ-グルクロニダーゼがある。
ヒアルロニダーゼには、結合水の保持に関与する、主物質の長いムコ多糖鎖を脱重合化する効果や毛細血管の圧縮により、代謝老廃物を排除する有機液体の拡散を減速化する効果があることが知られている。脂肪細胞の脂肪過負荷に関連してそのように水および老廃物を保持してしまうことが、古典的な「豚皮状」浮腫または「橙皮状」浮腫の構成要素となっている。したがって、この脱重合化により長いムコ多糖鎖が短い鎖に切断されることになり、そこから結合水の排除、老廃物の排除、静脈およびリンパ循環の回復ならびに局所浮腫の消失が起こる。
ヒアルロナンは、部分的にその分子サイズに関連したいくつかの生物学的作用を有する(West, D.C., Kumar, S. Exp.Cell. Res. 183, 179-196, 1989)。臓器中のヒアルロナンの含量は、その臓器の炎症の異なる症状で増大することが示されている。したがって、ヒアルロナン濃度の増大は、肺胞炎(Nettelbladt O et al, Am Rev Resp Dis 1989; 139: 759-762)および心筋梗塞(Waldenstrom et al, J Clin Invest 1991; 88(5): 1622-1628)などの炎症性免疫性損傷の症状を特徴とする異なる臓器からの組織で示されている。その他の例には、腎臓(Ha'llgren et al, J Exp Med 1990a; 171: 2063-2076; Wells et al, Transplantation 1990; 50: 240-243)、小腸(Wallander et al, Transplant Int 1993; 6: 133-137)または心臓(Hallgren et al, J Clin Invest 1990b;85:668-673)移植後の同種異系移植片拒絶反応あるいはウイルス性の心筋炎症(Waldenstrdm et al, Eur J Clin Invest 1993; 23: 277-282)がある。
脳脊髄の病的状態のいくつかで、ヒアルロナンの量は上昇する。脳脊髄のヒアルロナンの量は通常、成人では200μg/L未満である(Laurent et al, Acta Neurol Scand 1996 Sep;94(3):194-206)。髄膜炎、脊椎管狭窄症、頭部外傷および脳梗塞などの疾患では、これらの量は8,000μg/Lを超えるまで上昇する可能性がある。したがって、(例えば、髄腔内送達またはsHASEGP、PEG化sHASEGP、過シアル化sHASEGPの全身注射のいずれかによる)sHASEGPの投与を利用して、かなり上昇した基質量を低下させることができる。
実験的心筋梗塞に従う動物モデルにヒアルロニダーゼを投与することで、梗塞面積を縮小することができるということが明らかとされている(Maclean, et. al Science 1976 Oct 8;194(4261):199-200)。ウシヒアルロニダーゼが動物で梗塞面積を縮小すると提唱されている機構は、虚血再潅流後に起るヒアルロナンの蓄積を低下させることによるものである。梗塞面積の縮小は、リンパ液排水の増加および組織酸素化の増加ならびに心筋の水分含量の減少から生じるものと考えられている。梗塞面積の縮小は動物モデルでは得られたが、その利益は、ヒトでの大規模な臨床研究では実現されなかった。ウシ睾丸ヒアルロニダーゼは、動物およびヒトで約3分と非常に短い血清中半減期を有する(Wolf, et. al., J Pharmacol Exp Ther 1982 Aug;222(2):331-7)。この短い半減期は、細網内皮系のスカベンジャー受容体により容易に認識される末端マンノース残基によるものである。小動物は血管床が小さいためにヒアルロニダーゼからの恩恵を享受することができるが、半減期が増加した酵素が必要とされる。過シアル化sHASEGPは、スカベンジャー受容体が存在しないシアル化により、さらに好ましい薬物動態を有する。100〜200,000単位/kgに及ぶ用量の過シアル化sHASEGPを利用して、虚血再潅流後の過剰なヒアルロナンの分解を促進させることや梗塞面積を縮小させることができる。
組織の壊死は、多くの疾患で静脈不全によって起る。十分な酸化の欠如は、組織の再生に対する大きな障害の一つとなっている。ヒアルロニダーゼによる動脈内処置によって、末梢動脈閉塞疾患の患者において臨床像が顕著に改善されることが実証されている(Elder et. al, Lancet (1980) 648-649)。sHASEGPを1週間に3〜5回、10〜200,000単位の用量で動脈内に注射することができる。
食肉処理場に由来するヒアルロニダーゼは、眼科手術の前に、局所麻酔で眼球周囲ブロックによく用いられる。この酵素が存在することで、さらにブロックをする必要がなくなり、無運動(眼球運動の喪失)の開始までの時間が速まる。眼球周囲およびテノン嚢下ブロックは、眼科手術用のヒアルロニダーゼで最も多く見られる用途である。Wydase(商標)の中止以来、複視および下垂症が増加するという報告がこれまでに眼球周囲ブロックで報告されている(Brown et al J Cataract Refract Surg 1999; 25:1245-9)。
本明細書に記載するように、本発明の組成物および方法を用いて、麻酔剤および他の薬理学的薬剤(本明細書に参照されている様々な分類の薬学的効果を持つ薬剤のメンバーなど)の様々な任意の哺乳動物組織へのインビボの送達を促進または増強できる。これに関しては、sHASEGPまたはその可溶性ヒトヒアルロニダーゼドメインを用いて、例えば麻酔剤、抗感染症剤および抗炎症薬などの低分子の薬理学的薬剤、ならびにタンパク質(例えば酵素、モノクローナル抗体等を含む)、核酸(デオキシリボ核酸(例えば遺伝子およびアンチセンス分子)およびリボ核酸(RNA干渉のための分子(RNAi)等を含む)などの高分子の薬理学的薬剤、そしてこのような構成要素の組み合わせ(核酸、タンパク質、炭水化物、脂質、および脂質を基本とする分子の組み合わせ等を含む)を含んでよい高分子組成物の拡散を促し、その結果としてそれらの送達を促進することができる。例示としてかつ非制限的に、直径約10nm未満から約500nmの範囲、特には約20〜200nmの範囲の分子および高分子複合体が、本明細書に記載し例示したように、間質腔がsHASEGPの作用を事前または同時に受けた時に、間質腔を通過する送達に劇的な改善を示すと思われる。
および、様々な他の非吸入麻酔剤 (アルファキサロン/alfaxalones;アモラノン/amolanones;エトキサドロール/etoxadrols;フェンタニール/fentanyls;ケタミン/ketamines;レボキサドロール/levoxadrols;メチツラール/methiturals;メトヘキシタール/methohexitals;ミダゾラム/midazolams;ミナキソロン/minaxolones;プロパニジド/propanidids;プロポキサート/propoxates;プラモキシン/pramoxines;プロポフォル/propofols;レミフェンタニル/remifentanyls;スフェンタニル/sufentanyls;チレトアミン/tiletamines;ゾールアミン/zolamine等);
手術後の白内障患者に起る一般的な副作用は、かなり早期の、場合によっては長期の眼内圧の上昇である。そのような症状は、特に緑内障性視神経乳頭の変化がある患者では、重症となることもある。その圧力の増加はヒアルロン酸などの粘弾性物質を手術の間に眼に注射する場合にいっそう激しくなる傾向があるが、そのような物質を利用しない場合でさえも、この眼内圧は術後に上昇することになる可能性がある。さらに、そのような圧力の増加は、さらなる薬剤を外科手術の間に使用しない場合でさえも起る可能性がある。場合によっては、眼内に粘弾性物質を残すことが有利であり、これには患者に大量の炭酸脱水酵素阻害薬を投与することが必要になることもある。これらの阻害薬は、房水、つまり毛様体により眼内に通常分泌される体液の形成を減少させることによって眼内圧を低下させる。術後の眼内圧の増加を軽減するための現在の方法としては、β-アドレナリン遮断薬、交感神経様作用薬、縮瞳薬、αII選択薬、炭酸脱水酵素阻害薬およびプロスタグランジン薬などの各種の点眼薬が挙げられる。
ガングリオン嚢胞(手関節の嚢胞、Bible嚢胞、または背側腱の嚢胞としても知られる)は、最もよく見られる手の軟組織腫瘤である。それは体液によって満たされた嚢であり、これは皮膚の下に感じられる。これは通常、手もしくは手首の腱鞘(腱を滑らかにする内層)に付着しているかまたは下層の関節と付着している; しかしながら、どの構造体にも明白には付着していないものもある。これらは足にも発生する。腱または関節の内層を覆う靭帯に断裂があり、その内層が靭帯欠損部から脱漏し、それによって皮膚の下に瘤を引き起こす時に、これは発生することが多い。付随して炎症が起ることが多いため、その炎症性組織がゼリー状の体液を産生し、これがその突起嚢を満たす。それらは嚢胞内に含まれる粘液様の体液が高圧であるために岩のように硬いこともあり、これらは骨ばっている隆起と間違えられることが多い。
皮膚のグリコサミノグリカン(GAG)浸潤は、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、前脛骨粘液水腫、硬化性粘液水腫、および浮腫性硬化症の特徴である。ヒアルロン酸はその病状の全てでおよび正常皮膚で主要なGAGである。GAGの皮膚分布に関する組織学的なばらつきがわずかに存在する。後天性の皮膚ムチン沈着症は、類似の皮膚GAG分布および生化学的組成を示す。形態学による線維芽細胞活性の相違から、浮腫性硬化症および硬化性粘液水腫のムチン沈着が局所的過程に相当するものであるのに対し、甲状腺疾患のGAG浸潤は全身由来である可能性があることが示唆される。これらの疾患は局所および全身両方の投与経路由来のsHASEGPで改善させることができる。長期治療の場合、ペグ化sHASEGPを想定することができる。
健常人由来の気管支肺胞洗浄液(BAL)中のヒアルロナンの量は一般に15ng/ml未満である。しかしながら、BAL中の量は、呼吸困難の症状で劇的に上昇する(Bjermer Br Med J (Clin Res Ed) 1987 Oct 3;295(6602):803-6)。例えば、ARDSでは、ヒアルロナンの量は500ng/mlまで増加する可能性があり、いっぽう農夫肺では、BAL中の量は1000ng/mlを上回る可能性がある(Hallgren et al Am Rev Respir Dis. 1989 Mar;139(3):682-7)、(Larrson et al Chest. 1992 Jan;101(1):109-14)。肺中のヒアルロナンの増加は、酸素の拡散およびガス交換を阻止するばかりか好中球およびマクロファージ反応の活性化も阻止する可能性がある。
マイクロタイターに基づくヒアルロニダーゼアッセイ
以下の例は、sHASEGPのヒアルロニダーゼ活性を測定するための迅速なアッセイを提供するものである。ヒアルロニダーゼのW.H.O.標準品を使用することにより、このアッセイをTRU、IUまたはNFUに関連させることができる。
ヒアルロナンのグルクロン酸残基の遊離カルボキシル基をビオチン-ヒドラジド(Pierce)、スルホNHS(Pierce)および1-エチルジメチルアミノプロピル-カルボジイミド(Sigma)による1段階反応でビオチン化する。このビオチン化されたHA基質を第2反応で96ウェルマイクロタイタープレートに共有結合させる。酵素反応の完了時に、残る基質を標準的なELISAプレートリーダーで測定できるアビジン-ペルオキシダーゼ反応により検出する。基質はマイクロタイタープレートに共有結合されるので、ビオチン化基質のpH依存的な置換などの人為的結果は起こらない。その感度により、アッセイ間のばらつき10%未満で培養細胞および生体試料のヒアルロニダーゼ活性を迅速に測定できる。
ビオチン化HA基質の調製
HA (Sigma Chemicals) 100mgを0.1M MES、pH5.0に溶解して終濃度1mg/mlとし、これをビオチンのカップリング前に4℃で少なくとも24時間溶解させた。このCS04 MES溶液にスルホ-NHS(Pierce; Rockford IL)を添加して終濃度0.184mg/mlとした。ビオチンヒドラジド(Pierce)を100mMのストック溶液としてDMSOに溶解し、これを前記CS04溶液に添加して終濃度1mMとした。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)のストック溶液を蒸留水に100mMストック溶液として調製し、これを終濃度30mMで前記HAビオチン溶液に添加した。この溶液を4℃で一晩撹拌させた。未結合のビオチンおよびEDACを水に対する透析により、1000倍容量の水を3回交換することで除去した。この透析したビオチン化HA(bHA)を分注し、これを数ヶ月まで-20℃で保存した。
ヒアルロナンをビオチン-ヒドラジドおよびEDACによる1段階反応でビオチン化した。HAの遊離カルボキシル基をビオチン-ヒドラジドと結合させるEDACを制限することによって、HAの全グルクロン酸残基のごくわずかな部分だけを標識した。HA (2.8×10-3M)に添加したこのEDAC (3×10-5M)量により、HAの93ジサッカライド単位につき結合しているビオチン-ヒドラジドの分子が最大で1個となる。
sHASEGP cDNAのクローニング
ヒトsHASEGPをコードする核酸は当業者によって、人工遺伝子合成、RT-PCR、およびcDNAライブラリーハイブリダイゼーションを含むがこれらに限定されない、いくつかの手順により合成されることができる(例えば、Gmachl et al FEBS 336(3) 1993, Kimmel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 1993 10071-10075を参照されたい)。あるいは、ヒトsHASEGPをコードするクローンをIMAGE、またはヒト遺伝子配列のその他の供給業者(InvitrogenクローンID IOH10647)から得ることができる。
ヒトPH20 cDNAからのsHASEGPの単離
哺乳類細胞で効果的なグリコシル化を可能とする、触媒的に活性な分泌型の組換えヒトsHASEGP発現ベクターを下記のように作製した。sHASEGPを産生することもできる酵母および昆虫細胞などの異なる種に対するプロモーターおよび選択遺伝子を有するその他の発現構築体が企図される。グルタミンシンターゼまたはジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)などの陽性選択遺伝子を使用することもできる。下記の例は、限定することを意図するものではなく、むしろ使用できるいくつかのプラスミド発現系の一例として提供されるものである。
N483を欠く切断型変異体の作製:
pIRESPuro2中のNheIとBanHI部位との間の完全長のGPIアンカー型sHASEGPクローンを鋳型として使用した。この鋳型は、NheI部位を含み天然シグナルペプチドの開始メチオニンで、つまりM1で始まる5'プライマー(SEQ ID NO. 14)、およびBamHI部位を含みY482で終わる3'プライマー(SEQ ID NO.8)で増幅した。このPCR産物を1%アガロースゲルで泳動して分離し正しい大きさの増幅バンドを確認し、これをゲル精製し、NheIおよびBamHIで制限消化し、ベクターpIRESPuro2 (Clontech)中にNheIとBamHI部位との間でクローニングし、それによってアミノ酸位置N482で終わりGPIアンカーがなく、示したようなアミノ酸配列(結果的に得られるY482までのsHASEGPポリペプチドの配列の場合にはSEQ ID NO.5)およびヌクレオチド配列(SEQ ID NO.48−SEQ ID NO.5のポリペプチドをコードするヌクレオチド)を有するこのsHASEGPの切断型変異体を発現させるための発現ベクターを作製した。
Y482を欠くsHASEGP変異体に対する3'プライマー -SEQ ID NO.9
F481を欠く変異体に対する3'プライマー -SEQ ID NO.10
I480を欠く変異体に対する3'プライマー -SEQ ID NO.11
Q479を欠く変異体に対する3'プライマー -SEQ ID NO.12
P478を欠く変異体に対する3'プライマー -SEQ ID NO.13
さらなる欠失は10〜20アミノ酸のブロックで、sHASEGPの中性pHで活性な最内部の切断型変異体(これはE477までのsHASEGPである)の3'末端から作製した。NheIフォワードプライマー(SEQ ID NO.14)を適切に位置させた3'プライマーとともに使用して、カルボキシ末端から所望の長さのsHASEGPの欠失変異体をPCR増幅させた。例えば、SEQ ID NO.14およびSEQ ID NO.26に記載のプライマーをそれぞれ5'および3'プライマーとして用いるPCRを利用して、(そのPCR産物を)IresPuro2ベクターの発現用構築体から発現させることでSEQ ID NO.49のポリペプチドを産生させた。同様に、SEQ ID NO 27、28、29、30、31および32に記載の3'リバースプライマーを用いるPCRを利用して、成熟sHASEGPのそれぞれA447、S430、G413、S394、A372、およびS347のアミノ酸位置で終わる欠失変異体を産生させた。いずれの場合にもPCR産物をNheIおよびBamHI酵素で消化し、その消化産物をpIresPuro2ベクター中にNheIとBamHI部位との間でクローニングした。各群から最終的な発現構築体の独立クローンのいくつかをCD-CHO無血清培地(Invitrogen, CA)中のCHO細胞に一過性にトランスフェクションし、アッセイのために指定の時点で試料を得ることによって、分泌型の中性活性sHASEGPの活性について試験した。終夜培養物から調製した少量調製DNAを製造元推奨の手順にしたがってGenejuice (Novagen, CA)トランスフェクション試薬を用いてトランスフェクトした。ヒアルロニダーゼ活性を前述のマイクロタイターアッセイにより測定した。
ヒトsHASEGPは異常に長いと予想される天然リーダーペプチドを有する。さらに、リーダーペプチド中の2つの隣接システイン残基の存在によって、多量発現時には小胞体内でポリペプチド多量体の凝集が起り、したがってsHASEGPの多量発現が抑制されている可能性がある。したがって、いっそう効果的な一連の分泌リーダーペプチドを試験して、sHASEGPの分泌に向けた標的化を促進させるその能力について調べた。
κリーダーペプチドをSEQ ID NO 37、38、39および40内の配列に対応するプライマーによる重複プライマーのアニーリングおよびPCR伸長によって構築した。得られたPCR増幅κ配列を5'末端にNheI部位を含む隣接プライマー(SEQ ID NO.41に記載の通り)および3'末端にEcoRI部位を含む隣接プライマー(SEQ ID NO.42に記載の通り)で増幅させた。これにより、κリーダーペプチド(このポリペプチド配列はSEQ ID NO.43に記載されている通りである)をLitmus 39 (NEB)ベクター中にNheIとEcoRI部位との間でクローニングすることができた。sHASEGPには内部にEcoRI部位がある; したがってNheI部位とEcoRI部位との間のこのκ構築体を5'SpeIプライマー(SEQ ID NO.44に記載の通り)および3'MluIプライマー(SEQ ID NO.45に記載の通り)でさらに増幅させた。P478で終わりGPIアンカーがないsHASEGPをpIresPuro2からNheIおよびBamHIで切り出し、これをLitmus 39 (NEB)ベクター中にLitmus 39ベクターのNheIおよびBamHI部位内でクローニングした。得られたこのsHASEGPを含むLitmusベクターを制限酵素SpeIおよびMluIで消化し、SpeIおよびMluIプライマーで増幅させたκリーダー構築体をその中にクローニングした。部位特異的突然変異誘発法をκ配列とsHASEGP配列の両方を含むこのLitmus 39ベクターに行って、sHASEGPの成熟ポリペプチドとのκリーダー配列の読み枠を合わせた融合体を作製した。SEQ ID NO.34および35に対応するプライマー対を使用して、sHASEGP(P478まで)のF38に融合した天然Aspを末端アミノ酸として有するκリーダーを作製した(この融合タンパク質のポリペプチド配列についてはSEQ ID NO.46に記載されている通り)。その他のプライマー対の組合せは、例えば具体的には、SEQ ID NO.33をSEQ ID NO.35とともに使用してsHASEGPのL36に融合した末端Asp(D)で終わるκリーダーを作製し、SEQ ID NO.33をSEQ ID NO.36とともに使用してsHASEGPのL36に融合したGly(G)(末端Asp(D)の前)で終わるκリーダーを作製し、およびSEQ ID NO.34をSEQ ID NO.36とともに使用してsHASEGPのF38に融合したGly(G)(末端Asp(D)の前)で終わるκリーダーを作製した。部位特異的突然変異誘発法により得られたκ-sHASEGP融合体をゲル精製し、これを酵素DpnIで消化して持ち越しによるすべての親DNAを消化し、その後、これをNheIおよびBam HIで消化し、Hisタグ(6個のヒスチジンによる6アミノ酸のスペーサー)がpIRESPuro2中のBam HIとNotI部位との間にクローニングされている、NheI/BamHI消化HisIresPuro2骨格中にそれをクローニングした。したがって、ライゲーションにより、本発明者らはNheI-κ-sHASEGP-BamHI-HisのpIresPuro2構築体を得た。そのような構築体を4セット得た。それらはκリーダー末端がGまたはDおよび成熟sHASEGPの始まりがL36またはF38の組合せに相当するはずである。各種の構築体由来の独立クローンのいくつかをCD-CHO培地(Invitrogen, CA)中のCHO細胞にトランスフェクトし、κ分泌リーダーの存在が天然分泌リーダーと比べて分泌タンパク質量の増加を促進できるかどうかについて試験した。終夜培養物から調製した少量調製DNAを製造元推奨の手順にしたがってGenejuice (Novagen, CA)トランスフェクション試薬を用いてトランスフェクトし、マイクロタイターアッセイにより試験するために指定の時点で試料を得た。ヒアルロニダーゼ活性を前述のマイクロタイターアッセイにより測定した。
ヒトsHASEGP発現ベクターの作製
エピトープタグがないsHASEGPを2シストロン性の発現用カセットHZ24 (SEQ ID NO 47)へのクローニングにより作製した。sHASEGPを発現させるためのHZ24プラスミドベクターは、pCIベクター骨格(Promega)、ヒトPH20ヒアルロニダーゼのアミノ酸1〜482をコードするDNA配列、ECMVウイルス由来の内部リボソーム侵入配列(IRES)(Clontech)、およびマウスジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)遺伝子を含む。このpCIベクター骨格は同様に、β-ラクタマーゼ耐性遺伝子(AmpR)、f1複製起点、サイトメガロウイルス前初期エンハンサー/プロモーター領域(CMV)、キメライントロン、およびSV40後期ポリアデニル化シグナル(SV40)をコードするDNAを含む。sHASEGP構築体をコードするDNAは、天然シグナルリーダーのメチオニンにコザック共通配列を含んでおり、482番目のチロシンに停止コドンを含んでいた。結果として得られた構築体pCI-PH20-IRES-DHFR-SV40pa (HZ-24)はCMVプロモーターにより推進される単一mRNA種であって、内部リボソーム侵入配列により分離されたPH20のアミノ酸1〜482とジヒドロ葉酸還元酵素のアミノ酸1〜187とをコードするその種をもたらす。
sHASEGPを発現する細胞系の作製
4mMグルタミンおよび18mlのPlurionic F68/L (Gibco)を添加したDHFR(-)細胞用のGIBCO改変CD-CHO培地中で増殖している未トランスフェクトDG44 CHO細胞をトランスフェクションに備えて振盪フラスコ中に細胞0.5×106個/mlで蒔いた。この細胞を120rpmで振盪させながら5% CO2の湿潤インキュベーター中にて37℃で増殖させた。指数関数的に増殖している未トランスフェクトDG44 CHO細胞をトランスフェクションの前に生存度について試験した。
sHASEGPの産生
3D3 5Mのバイアルを解凍し、そのクローンをTフラスコから1Lスピナーフラスコを経て100nMメトトレキサートおよびGlutamax (Invitrogen)を添加したCHO CDM培地(Invitrogen, Carlsbad CA)中で増やした。細胞をスピナーフラスコから5 Lバイオリアクター(Braun)に1mlあたり生存細胞4.0×105個の植菌密度で移した。各パラメータは、溶存酸素設定値25%および空気層0〜100cc/分で、温度設定値37℃、pH7.2(開始設定値)とした。168時間で、フィード#1培地(CD CHO + 50g/Lグルコース)250mlを添加した。216時間で、フィード#2培地(CD CHO + 50g/Lグルコース + 10mM酪酸ナトリウム)250mlを添加し、264時間でフィード#2培地250mlを添加した。このプロセスにより、細胞600万個/mlの最大細胞密度で1mlあたり1600単位の最終生産性が得られた。酪酸ナトリウムを添加は、産生の最終段階でsHASEGPの産生を劇的に促進させることが分かった。
sHASEGPの精製
3D3クローン由来のならし培地を深層ろ過および10mM Hepes pH7.0中への接線流れ透析ろ過により浄化した。次いで、可溶性HASEGPをQセファロース(Pharmacia)イオン交換クロマトグラフィー、フェニルセファロース(Pharmacia)疎水性相互作用クロマトグラフィー、フェニルボロネート(Prometics)クロマトグラフィーおよびヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー(Biorad, Richmond, CA)に対する連続的クロマトグラフィーにより精製した。
DG44 CHO由来sHASEGPのグリコシル化の分析
異なる種由来のsHASEGPはその触媒活性のためにグリコシル化を必要とするかどうかに関して、矛盾するデータが存在している。例えば、酵素的に活性なハチ毒ヒアルロニダーゼは、グリコシル化機構がない、すなわち大腸菌などの細胞で合成できるということが報告されている。さらに、精製ウシ精巣ヒアルロニダーゼをPNGaseで処理することで、酵素活性は不活化されなかった(Yamagata et al 1997)。その他の研究では、脱グリコシル化後の活性の消失を報告しており、およびジスルフィド結合がさらに必要になることを報告している。
機能的なN-結合グリコシル化を無タンパク質条件の下でCHOに基づく発現系によりヒトsHASEGPに導入できるかどうかを決定するため、ヒトsHASEGP-HIS6をコードするcDNAをIRESpuroの2シストロン性カセットにより既知組成培地中のCHO細胞で発現させた。細胞をCHO CDM (Invitrogen/Gibco)中で72時間増殖させ、続けてこれを30kDaの分画膜を付けたPellicon TFFユニット(Millipore)に対し濃縮および接線流れ透析ろ過した。この濃縮液を10mM Hepes pH7.4 50mM NaClに置換した。次いで、この透析ろ過液をDEAE streamlineセファロース樹脂に負荷し、これをPharmacia FPLC樹脂に対し0〜1M NaCl溶液のNaClの勾配で溶出させた。ヒトsHASEGPは10〜30%のNaCl溶液に溶出した。カラム分画中のsHASEGPの量から、酵素の大部分が勾配10〜30%のNaCl溶液中に回収されていたことが分かった。次いで、勾配10〜30%のNaCl溶液由来の酵素をNiの電荷をもつIMAC樹脂に対するアフィニティークロマトグラフィーによりさらに精製した。ヒトsHASEGPをIMAC樹脂から、10mMイミジゾール(Imidizole)で洗浄後に50mM酢酸緩衝液pH5.0で溶出した。そのタンパク質を10mM Hepes pH7.4に対し濃縮し透析した。この高純度酵素は、ELISAに基づくビオチン化基質によるマイクロタイターアッセイにおいて1mMカルシウムおよび1mg/ml HSAの存在下で97,000単位/mgタンパク質の特異活性を有することが決定された。
ウエスタンブロット分析により、CHO細胞で産生されたヒトsHASEGPがPNGASE処理に感受性であることが分かった。ヒトsHASEGPの相対分子量から、このタンパク質が高度にグリコシル化されていることが明らかとなった。PNGASEで一晩完全に消化後、ヒトsHASEGPは単一種にまで低下していたことから、未消化バンドに見られる軽度の不均一性はN-結合糖残基によるものである可能性が確認された。PNGaseFによる部分消化により、一連の中間体が未処理のものから移動していることや処理を長くすると漸進的に移動することが示された。各バンドが7%ゲルではやや拡散していたが、少なくとも6種の異なるイソ型中間体を可視化することができた。
FACE分析による活性なsHASEGPのオリゴ糖の分析により、触媒的に活性なsHASEGPのプロファイルを素早く決定することができる。
3D3 5Mクローン由来の精製ヒアルロニダーゼをFACE(登録商標)N-結合オリゴ糖プロファイリング(Prozyme)により評価した。オリゴ糖をN-グリカナーゼ(別名PNGase)を用いた酵素消化により128.7μgの糖タンパク質から切断し、これをフルオロフォアANTSにより標識し、これを電気泳動により分離した。オリゴ糖のバンドの相対位置は、移動距離を重合(DP)単位の度合いで指定するオリゴ糖の標準ラダーと並べて、試料および試料の希釈物を泳動することにより決定した。
ヒアルロニダーゼ試料に対するN-プロファイルは10本のバンドからなり、そのうちの6本(オリゴ糖の標準バンドG5〜G12に付随して泳動)は9%を超える強度を有していた。さらに、標準バンドG9と並んで泳動していたバンドは最も強く、35%〜46%の強度があった。
酵素活性に対するsHASEGPのN-結合グリコシル化の依存性
a. 手順
精製したHIS6 sHASEGPの試料を、ノイラミニダーゼおよびPNGASEを含有する緩衝液と50mmオクチルグリコシドを入れておよび入れずに37℃で一晩混合した。ウエスタンブロット分析から得られるゲル移動により、オリゴ糖類が除去されていることを検証した。
硫酸化および非硫酸化グリコサミノグリカンに対するsHASEGPの活性
HAを用いたマイクロタイターに基づくアッセイに加えて、その他のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカンに対するsHASEGPの基質特異性は、その他のグリコサミノグリカンに対するsHASEGPの活性を決定するための精製基質を用いたゲルシフトアッセイにより試験することができる。ヒアルロニダーゼアッセイの多くは、新たな還元性N-アセチルアミノ基の生成(Bonner and Cantey, Clin. Chim. Acta 13: 746-752, 1966)、または粘度(De Salegui et al., Arch. Biochem. Biophys. 121:548-554, 1967)もしくは濁度(Dorfman and Ott, J. Biol. Chem. 172:367, 1948)の消失の測定に基づくものである。精製基質を用いれば、これらの方法は全てエンドグルコサミン活性の有無を判定するには十分である。
ゲルシフトアッセイ-精製基質を組換えsHASEGPと混合して、ゲル内での基質の移動の増加をもたらすエンドグルコシダーゼ活性について試験する。コンドロイチン硫酸A、アグリカンおよびDはCalbiochemから得た。ヒアルロナン(ヒト臍帯)、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、およびヘパラン硫酸はCalbiochemから入手される。ヒト臍帯ヒアルロナンはICNから入手した。各試験基質は0.1mg/mlに希釈する。精製sHASEGPまたはそれと同程度のsHASEGP発現細胞由来ならし培地の試料10μlを所望の緩衝液に溶解した試験基質液90μlと混合し、これを37℃で3時間インキュベートする。インキュベーション後、試料を試料用緩衝液(Tris EDTA pH8.0、ブロモフェノールブルーおよびグリセロール)で中和し、続いてこれを15%ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動した。このゲルを0.5%アルシアンブルーの3%氷酢酸液中で一晩染色し、続いて7%氷酢酸液中で脱色することによってグリコサミノグリカンを検出する。酵素の存在下および非存在下での基質移動度を比較することにより、分解について判定する。
100単位のsHASEGPHIS6 10μlを50μg/mlヒト血清アルブミンの入った10mM Hepes緩衝液90μlと、各種のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカンを10μg含有させて37℃で2時間インキュベートした。電気泳動的分析後のアルシアンブルー染色により、コンドロイチン硫酸A、CおよびD、アグリカンならびにヒアルロナンでは単一種への移動度シフトの増加が示されたが、ヘパラン硫酸でもコンドロイチン硫酸Bでもそれが示されなかった。未消化のグリコサミノグリカンはゲルの中央にスメア状に泳動していたのに対し、その消化産物はアルシアンブルー染色の大部分がダイフロントに泳動し、少量の物質が漸進的ラダー状に泳動していることが示された。
ヒトsHASEGPは、至適酵素活性にグリコシル化を必要とするのに加えて、至適酵素活性のために陽イオンで活性化されることが分かった。精製の過程で、sHASEGPは連続的クロマトグラフィーステップ後の特異活性が低いことが分かった。HIS6タグsHASEGPは、DEAE精製、その後の連続的Ni-IMAC精製により均一にまで精製されると、特異活性が非常に低くなることが分かった。IMAC樹脂は金属イオンをキレートすることができるので、各種の金属をsHASEGPに再び添加して相対的酵素活性を測定した。
精製sHASEGPを0.1mMニッケル(Ni)、コバルト(Co)、亜鉛(Zn)、カルシウム(Ca)およびマグネシウム(Mg)と室温で2時間インキュベーションした後、続けてマイクロタイターに基づくアッセイでヒアルロニダーゼ活性を測定することにより試験した。
sHASEGPの活性化に対するアルブミンの作用
組換えrHUPH20および食肉処理場からの精巣に由来するヒアルロニダーゼの他の製剤の希釈には、至適活性用のカルシウムに加えてアルブミンが必要となることが分かった。
ヒト血清アルブミン(ICN)をカルシウムの入った10mM Hepes緩衝液に希釈して、酵素活性に対するアルブミンタンパク質の作用を測定した。sHASEGPおよび市販の製剤による酵素アッセイを1mM CaCl2および1mg/mlヒト血清アルブミンの両方を使って試験した。
アルブミンの存在下では、ヒアルロニダーゼ活性の活性化が高希釈度で認められた。この活性化が変性の阻止による結果であったのかまたはアルブミンが基質の利用能に影響を及ぼしたのかは明らかではなかった。したがって、好ましいヒトsHASEGPの製剤は、アルブミンとカルシウムまたはマグネシウムからなる金属塩とを含むことができる。
a. 手順
10mM Hepes pH7.4、150mM NaCl、0.1% Pluronicに溶解した精製sHASEGPを0.15M NaClの入った発熱物質がない水に0.5U/μlに希釈した。生理食塩水に終容量20μlとして連続的に希釈して、1回の注射につき計0.01、0.05、0.1単位のものを供与した。トリパンブルー溶液20μlを添加して終容量40μlとし、これをケタミン/キシラジンの腹腔内投与により予め麻酔をかけておいたbalbNu/Nuマウスの各横腹の側面皮膚に皮下注射した。t=0からt=45分まで、マイクロキャリパーを使ってその色素面積を2方向から測定した。この面積をmm2として表した。対照として、中性活性はないが分泌はされる組換えヒトHYAL1を入れた。
a. 手順
精製した組換えsHASEGPHIS6を2分割量に分けた。一方は加熱蓋の付いたサーマルサイクラー中で15分間95℃まで加熱した。もう一方は室温のままにした。酵素活性の熱による不活化をマイクロタイターに基づく酵素アッセイで検証した。速度論的解析のため、熱不活化 対 天然原料について調べた。4単位の精製sHASEGPまたは等価な熱不活化物をトリパンブルー色素とともに皮下注射した。その面積を15分までの各時点で調べた。
a. 手順
皮下投与後のsHASEGPで開口された細孔の再生時間を解明するため、2単位の精製sHASEGPまたは対照生理食塩水をt=0で動物の対向する2側面部位に皮下注射し、続けて30分、60分および24時間でその同じ部位にトリパンブルーを注射した。注射後t=15分での色素拡散の面積を各時点で記録し対照と比較した。
ヒトsHASEGPは、小分子、すなわちトリパンブルー色素の拡散を可能とするのに十分な間質腔のチャネルを開口することが示された。しかしながら、sHASEGPの存在下で拡散できた粒子のサイズに関し、上限が存在していたかは不明であった。
さまざまなサイズの蛍光分子を使用して、ヒトsHASEGPにより開口されるチャネルのサイズを決定した。平均分子量4,400および200万Daの蛍光デキストラン(Sigma)ならびに20ナノメートルから500ナノメートルまでの明確な直径をもつフルオレセイン標識ビーズ(Molecular Probes)を40μlの容量で皮下投与し、その後にsHASEGPまたは対照生理食塩水をその同じ部位に注射した。次いで、色素最前部までの面積を注射後15分で2方向から測定した。
a. 手順
Balb/c雌マウスをケタミン/キシラジンの混合物で麻酔した。次いで、このマウスに生理食塩水20μlまたは活性4単位を含むsHASEGP 20μlと混合した0.5mg/mlビオチン化マウスIgG溶液20μlを皮下注射した。
a. 手順
各被験物質および対照媒体の投与ごとに色素注射用に4部位を使った。色素注射は静脈注射から45分後とした。各投与量の被験物質または対照物質を動物2匹に静脈注射した。酵素投与から45分後の色素最前部までの面積の測定値を各投与量または対照媒体に対し2.5、5、10および15分で算出した。
この結果から、高精製sHASEGPは静脈投与によって、末梢組織が全身的に利用できることを実証するものであった。全身投与されたsHASEGPの活性の伝播は投与量依存的であり、10単位の注射で対照媒体と区別できなくなった。
血清半減期の延長などの改良された薬物動態を有する修飾バージョンsHASEGPを生成するためのペグ化の利用の例示として、本発明者らは直鎖状または分岐状いずれかのポリエチレングリコール(PEG)成分を、例示的なsHASEGPである、上記の組換えヒトPH20 (rHuPH20)に結合した。
例示的なsHASEGPのペグ化の例示的な例として、PEGアルデヒド、スクシンイミドおよびカーボナートをそれぞれ用いて、PEG部分をrHuPH20に共役させた。これら3種類の化学物質のうち典型的にはスクシンイミジルPEGがrHuPH20の場合には、最も都合よく用いられた。例えばrHuPH20は、mPEG-スクシンイミジルプロピオナート(mPEG-SPA)、mPEG-スクシンイミジルブタノアート(mPEG-SBA)、および(「分岐」PEGを結合する場合)mPEG2-N-ヒドロキシスクシンイミドを含む、例示的なスクシンミジルモノPEG (mPEG)試薬を用いて共役された。これらのペグ化スクシンイミジルエステルは、PEG基と活性化された架橋リンカーとの間に様々な長さの炭素骨格を、さらに単一または分岐いずれかのPEG基を含んでいる。これらの違いを利用して、例えば様々な反応動態を提供することができ、場合によっては共役プロセス中にrHuPH20へのPEGの結合に利用できる部位を制限することもできる可能性がある。
ヒト組換えヒアルロニダーゼは、酵素をヒト細胞と関連して使用する応用に、特にさらには人体またはその内部に適用する場合により特に好ましいが、本明細書に例示した技術はまた特定の関係または環境に好適な応用を有する他のヒアルロニダーゼ酵素の薬物動態改良バージョンの生成にも用いることができる。したがって、他のヒアルロニダーゼ酵素について本明細書に例示されている、および当技術分野で記載されている方法論を適用することによって、本発明者らは数多くのPEG化(上記したようにそれらの薬物動態を改良するのに用いることができる)されてはいるが、実質的酵素活性を保持している修飾酵素を生成した。例示のために、本明細書に記載および例示した方法論を、例示した動物由来のヒアルロニダーゼ、例示した細菌由来ヒアルロニダーゼおよび例示したヒアルロニダーゼ活性を持つ細菌由来コンドロイチナーゼを含む、一連の各種例示的な「ヒト以外の」ヒアルロニダーゼ酵素に応用した。本明細書に記したように、このようなヒト以外のヒアルロニダーゼのPEG化バージョンは、半減期(静脈内または他のインビボ投与後の半減期等)を効果的に延長するのに用いられる。
哺乳動物の器官および組織内への薬理学的薬剤の展開または拡散を促進することへの、本発明のsHASEGP組成物の使用の例示的な例として、本発明者らはrHUPH20を用いた哺乳動物の眼組織内へのデキサメタゾン(「dex」、例示的な低分子薬理学的薬剤として用いた抗炎症剤)のインビボでの透過促進について評価した。
本明細書に記載および例示するように、sHASEGPを用いて、流量を増やし、薬理学的薬剤および他の薬剤のインビボで所望組織部位への送達を促進できる間質チャンネルを作ることができる。腫瘍は、多くの公知で定期的に開発される薬理学的薬剤、特に抗新生物、代謝拮抗薬、抗脈管形成剤、および各種細胞毒性剤ならびに細胞増殖抑制薬にとって、特に重要な標的組織を提示する。インビボでこのような薬理学的薬剤に腫瘍部位を標的として狙わせることに関連する困難は、多くの腫瘍が高い間質圧を示し、これが投与された薬理学的薬剤の進入、特に腫瘍塊内の深部への進入を障害する傾向があるという事実によってさらに大きくなっている。sHASEGPはこの障害を小さくして、任意の各種公知および新規に開発された薬理学的薬剤の組織内への送達を促進、それによって所与の用量の薬理学的薬剤に対しより感受性かつより寛容性にすると信じられている。これに関しては、本発明のsHASEGPは、上記したように間質チャンネルの形成を促進でき、様々なサイズのマーカーの分散を高めることができることが示されている。これに加えて本発明者らは、sHASEGPを用いて間質組織の水伝導率を10倍以上上げることができることを観察している。
上記したように、sHASEGPを用いて、例えばその吸収および/または体内分布を促進することによって、既知または新規開発の薬理学的薬剤および他の薬剤の薬物動態を調整できる。このような改良された薬物動態パラメータは、つぎに特定薬物の薬力学の改良(例えば注射部位に残る薬剤の量を下げることによって局部毒性を下げること、および/または所望標的に送り込まれる薬剤の量を増やすことによって有効性を挙げること)に用いることができる。あるいは、sHASEGPは(例えば注射部位を通って血流内に入り)局所投与された薬理学的薬剤の効果的な分散に用いることができることから、sHASEGPを用いて、吸収の薬物動態を本質的に改良し、利用する薬剤を減量したのと同様の薬力学を達成することもできる。
上記したように、sHASEGPを用いて、より好都合、安全、低コスト、および/または他の便益を提供できる、異なる投与経路からの既知または新規開発の薬理学的薬剤および他の薬剤の送達を促進できる。この様な調合変更の例示的な例として、本発明者らはsHASEGPを用いて通常は静脈内注射によって投与される高分子の皮内送達を促進した。この特別な実施例に関しては、本発明者らは組換えヒトPH20 (rHuPH20)にキメラヒト-マウス抗TNFαモノクローナル抗体(インフリキシマブ、REMICADE (商標)としてCentocorより市販されている)。REMICADEは約150kDの高分子で、典型的には関節炎またはクローン病の治療のために静脈内注射によって投与される。したがってREMICADEの投与は、一般的に静脈内アクセスの関与を必要とし、専門家の世話およびリスクを伴い、また各投与に約2時間を要する。
sHASEGPを使用した、通常静脈内投与以外の非経口注射によって投与される高分子薬物の薬物動態を促進する別の例示的な例として、本発明者らは組換えヒトPH20 (rHuPH20)と組換えヒト第VIII因子(Baxterより市販されているRECOMBINATE (商標))を組み合わせた。第VIII因子は、複数のポリペプチドを含む大型の糖タンパク質複合体であり、全体でおおよそ280kDの分子量を有する。第VIII因子は、典型的には血友病の治療のために静脈内注射によって投与される。多くの皮下投与される高分子と同様に、第VIII因子は比較的ゆっくりと吸収され、薬剤のかなりの部分は決して血流に入ることはなく、生体利用率は0.5〜1%のオーダーである。
最初の研究セットでは、sHASEGPをラット脳卒中モデルで評価した。簡単に説明すると、中脳動脈を閉塞してSprague-Dawleyラットに脳卒中を外科的に誘発し、その後様々な時点で対照溶液(食塩水)または試験溶液(sHASEGPを含む生理食塩水)のいずれかを静脈内投与した。動物を回復させ、一定期間追跡して対照群と試験群の生存率を評価、比較した。これに加えて生存動物については、複数の分析を利用して典型的に脳卒中と関連する行動条件をある期間評価した。最初に行った定性的な前肢固定試験が正常であったラットのみを研究に加え、次に対照動物群および試験動物群に無作為に割り付けた。
Claims (15)
- 薬学的担体中にPEG化ヒアルロニダーゼを含む、薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、静脈内投与のために製剤化され、
該ヒアルロニダーゼがヒトヒアルロニダーゼであり、
ここで、該ヒアルロニダーゼが、少なくとも1つのN連結糖部分を含む中性活性可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドであって、
該N連結糖部分が該ポリペプチドのアスパラギン残基に共有結合し、
該ヒアルロニダーゼが可溶性であり、
該ヒアルロニダーゼが、
a) SEQ ID NO:1のアミノ酸残基36〜464を含むアミノ酸配列を含み、かつSEQ ID NO:1に記載のポリペプチドの配列の全長を含まないように、C末端で切断されている、または
b) a)に記載のアミノ酸の配列と少なくとも91%アミノ酸配列同一性を有する配列を含み、かつ
該ヒアルロニダーゼがポリペプチドあたり3〜6個のPEG部分を含む、
前記薬学的組成物。 - ポリペプチドが、SEQ ID NO:1の残基477、478、479、480、481、482、および483の中から選択される、SEQ ID NO:1のC末端のアミノ酸残基で切断される、請求項1の薬学的組成物。
- 薬学的担体中にPEG化ヒアルロニダーゼを含む、薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、静脈内投与のために製剤化され、
該ヒアルロニダーゼがヒトヒアルロニダーゼであり、
ここで、該ヒアルロニダーゼが、少なくとも1つのN連結糖部分を含む中性活性可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドであって、
該N連結糖部分が該ポリペプチドのアスパラギン残基に共有結合し、
該ヒアルロニダーゼが可溶性であり、
該ヒアルロニダーゼポリペプチドが、以下から選択され、
a) SEQ ID NO:1のアミノ酸36〜477、36〜478、36〜479、36〜480、36〜481、36〜482、36〜482、または36〜483に記載のアミノ酸の配列からなるヒアルロニダーゼポリペプチド、
b) a)のアミノ酸の配列中にアミノ酸置換を含むことにより、該アミノ酸置換されたヒアルロニダーゼポリペプチドが、a)のポリペプチドのアミノ酸の配列と少なくとも91%アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸の配列からなる、ヒアルロニダーゼポリペプチド、または
c) SEQ ID NO:1のアミノ酸残基36〜483に記載のアミノ酸の配列に対し少なくとも98%アミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸の配列からなるヒアルロニダーゼポリペプチド、
かつ、該ヒアルロニダーゼがポリペプチドあたり3〜6個のPEG部分を含む、
前記薬学的組成物。 - ヒアルロニダーゼが、CHO細胞中に分泌される、請求項3記載の薬学的組成物。
- ヒアルロニダーゼが、SEQ ID NO:1のアミノ酸36〜482をコードする、またはSEQ ID NO:1のアミノ酸1〜482をコードする核酸分子によりコードされる、請求項1記載の薬学的組成物。
- 核酸分子が、SEQ ID NO:48に記載のヌクレオチドの配列を有する、請求項5の薬学的組成物。
- ヒアルロニダーゼが、SEQ ID NO:1のアミノ酸36〜482に記載のアミノ酸の配列からなる、請求項1の薬学的組成物。
- PEG部分が分岐している、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- PEG部分が、以下からなる群より選択されるPEG試薬との反応から生じる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物:
mPEG-SBA(5kDa)、mPEG-SBA(20kDa)、mPEG-SBA(30kDa)、mPEG-SMB(20kDa)、mPEG-SMB(30kDa)、mPEG-ブチルアルデヒド/butyrldehyde(30kDa)、mPEG-SPA(20kDa)、mPEG-SPA(30kDa)、mPEG2-NHS(10kDa、分岐した)、mPEG2-NHS(20kDa、分岐した)、MPEG-NHS(40kDa、分岐した)、mPEG2-NHS(60kDa、分岐した)、PEG-NHS-ビオチン(5kDa、ビオチン化)、PEG-p-ニトロフェニル-炭酸塩(30kDa)、およびPEG-プロピオンアルデヒド(30kDa)。 - 哺乳動物の眼の障害を処置するために硝子体液の液化を誘導するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 哺乳動物の眼の障害を処置するために硝子体液の液化を誘導する際に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 腫瘍を治療するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における脳卒中または他のCNS傷害の結果を寛解するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 哺乳動物における脳卒中または他のCNS傷害の結果を寛解する際に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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