KR20220110539A - 치료 및 진단용 신규 분자 - Google Patents

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엘피다 트시카
존 바르네르
로메인 크리스티안 올리어
잔 피터 헤닝 스퇴르
마리 코스코-빌보이스
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에이씨 이뮨 에스에이
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Abstract

본 발명은 CNS 단백질과 관련된 질환, 장애 및 이상 예컨대 알파-시누클레인(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn, a-syn), 타우(Tau), TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질의 예방, 완화, 치료 및/또는 진단에 사용될 수 있는, 이중파라토프 항원-결합 분자, 예컨대 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 질환 또는 이상에 대한 소인을 결정하거나, CNS 단백질 예컨대 알파-시누클레인(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn, a-syn), 타우, TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질과 관련된 잔여 장애, 질환 또는 이상을 모니터링하거나, 이러한 장애, 질환 또는 이상을 앓고 있는 환자의 특정 약제를 사용한 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 본 발명의 분자의 용도에 관한 것이다.

Description

치료 및 진단용 신규 분자
본 발명은 CNS 단백질 예컨대 알파-시누클레인(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn, a-syn), 타우(Tau), TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43), CARD를 함유하는 아폽토시스-관련 스펙크-유사 단백질(ASC: Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD), NACHT, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), 보체 성분 5a(C5a: Complement component 5a), 보체 성분 1q(C1q), 보체 성분　3(C3), 헌팅틴(Htt) 또는 프리온 단백질과 관련된 질환, 장애, 및 이상의 예방, 완화, 치료 및/또는 진단에 사용될 수 있는, 이중파라토프 항원-결합 분자, 예컨대 이중파라토프 항체(bAb: biparatope antibody) 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 질환 또는 이상에 대한 소인을 결정하거나, CNS 단백질 예컨대 알파-시누클레인(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn, a-syn), 타우, TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질과 관련된 잔여 장애, 질환 또는 이상을 모니터링하거나, 이러한 장애, 질환 또는 이상을 앓고 있는 환자의 특정 약제를 사용한 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 본 발명의 분자의 용도에 관한 것이다.
병용 면역요법을 개발하는 방법에는 여러 가지가 있으며, 단일특이적 항체를 사용하고 이들을 병용하여 투여하거나 항체 혼합물로서 투여될 수 있지만(문헌[Poulsen et al., Clin. Cancer Res. 2017 23(19):5923-5935]), 병용 면역요법의 개발과 관련된 비용은 기존/표준 모노클로날 항체 요법에 비해 증가된다.
최근 항체 기술의 발전으로 인해 2개의 상이한 항원 또는 동일한 항원의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 2개의 별개의 결합 도메인으로 이루어진 재조합 항체인 이중특이적 항체가 개발되었다. 이중특이적 항체에 의해 가능해진 이중-표적화 개념은 향상된 효능 및/또는 새로운 작용 기전을 전달하기 위한 좋은 치료 가능성을 가지고 있다. 2000년대 초반부터, 이중특이적 항체 분야에 대한 관심이 높아져, 오늘날 100개 이상의 이중특이적 형식(format)이 알려져 있다(문헌[Brinkmann and Kontermann. Mabs, 2017; 9(2): 182-212]). 4개의 상이한 사슬의 동시 발현으로 인해 발생하는 중쇄 및 경쇄 불일치를 극복하는 것이 이중특이적 항체 설계의 주요 과제이다. 많은 해결책과 형식을 사용하여 올바른 사슬 조립체(assembly)를 생성하고 이중 결합의 사용을 가능케할 수 있다. 소위 BiTE 분자(문헌[Baeuerle et al., 2009 Cancer Res.;69(12):4941-4])는 유연한 링커를 사용하여 VH 및 VL 도메인을 융합하여 올바른 VH/VL 쌍을 가능하게 하지만, 이러한 형식에는 Fc 도메인이 결여되어 있다. Fc 매개 이펙터 기능, 긴 혈청 반감기 또는 안정성과 같은 항체 특성을 유지하기 위해, 다른 이들은 항체 불변 도메인을 유전적으로 조작하여 중쇄 및 경쇄의 무작위 조립에 의해 만들어진 원치 않는 종을 제거함으로써 IgG-유사 분자를 개발하였다. 올바른 중쇄 짝짓기는 노브-인투-홀(knobs-into-hole) 기술을 사용하여 CH3 이종이량체화에 의해 매개될 수 있다(문헌[Ridgway et al., Protein Engineering, 1996 9 (7) 617-621]). Smith 등(문헌[Sci Rep.; 2015, 5:17943])은 하나의 중쇄의 단백질 A에 대한 결합을 변형하여 올바른 중쇄 쌍을 단리하는 다른 접근 방식을 기술하였다. 최근에, Fischer 등(문헌[Nat Commun. 2015; 6:6113])은 전체(full) IgG 분자를 생성하기 위해 카파 및 람다 경쇄와 결합된 공통 중쇄 파지 라이브러리를 사용하였다. Duobody® 기술은 Fab 팔 교환(arm exchange)의 자연 현상을 활용하여 시험관 내에서 약한 환원제를 사용하여 이중특이적 항체를 조립한다(문헌[Labrjin et al, PNAS, 2013 110 (13) 5145-5150]).
경쇄 미스페어링(mispairing)이라고도 지칭되는, 중쇄 및 경쇄의 잘못된 조립을 극복하기 위해, 일부는 통상적인 경쇄 파지 라이브러리를 사용하는 반면(문헌[Merchant et al., Nat Biotechnol.; 1998 16(7):677-81]) 다른이들은 결합 팔(arm) 중 하나에 scFv를 함유하는 형식을 개발하였다(문헌[Skegro et al., JBC; 2018, 292(23) 9745-9759]). 여러 접근법이 이중특이적 항체 팔을 올바르게 형성하기 위해 천연 불변(CH1-CL 포함) 도메인을 수정하였다. Schaefer 등[문헌PNAS, 2011, 108(27) 11187-11192]은 중쇄 및 경쇄를 올바르게 조립하기 위한 CH1 및 CL 도메인의 교환을 기술하였다. 천연 TCR α/β 이종이량체는 또한 CH1/CL 도메인을 대체하고 IgG-유사 분자를 생성하는데 사용되었다(문헌[Wu et al., Mabs, 2015, 7(2), 364-376] 및 국제공개 WO2019/057122호 다른이들은 또한 동족(cognate) 사슬 조립을 향상시키기 위해 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 인공적으로 도입된 이황화 결합을 사용하였다(문헌[(Mazor et al, mAbs, 2015, 7(2): 377-389.])). Labrijn 등[문헌PNAS, 2013 110 (13) 5145-5150]은 각각 CH3 도메인에 단일 일치 점 돌연변이를 함유하는 두 개의 모 항체의 개별적인 발현을 포함하는 과정을 기술하고 있다. 모 항체는 혼합되고 항체를 HL 반(half)-분자로 분리하고 재조립 및 재산화를 허용하여 고순도 bsAb를 형성하도록 하는 시험관 내 제어된 환원 조건에 적용된다.
85개 이상의 이중특이적 항체가 임상 개발에 있으며 전임상 시험에는 더 많은 항체가 존재한다(문헌[Labrjin et al., Nat Rev Drug Discov., 2019]). 이중특이적 항체 환경의 다양한 형식은 원자가 또는 기하학을 수정할 수 있음을 보여준다. scFv, Fab 또는 VHH와 같은 항체 단편은 1+1 이중특이적 항체와 대조적으로 소위 1+2 및 2+2 분자를 생성하는 이중특이적 항체에 재조합적으로 융합될 수 있다.
개발 중인 이중특이적 항체의 대다수는 암 치료용으로 설계되었다. 현재까지, 중추신경계(CNS: central nervous system) 질환의 치료를 위해 설계된 단지 소수의 이중특이적 항체는 주로 CNS 질환과 관련된 단백질 및 혈액-뇌-장벽(blood-brain-barrier)을 통한 항체의 트랜스사이토시스(transcytosis)를 매개하는 수용체를 표적으로 한다. 우리가 아는 한, 알파-시누클레인 단백질을 표적으로 하는 임상 개발에서 이중특이적 또는 이중파라토프 항체는 없다. 우리가 아는 한, 본 발명에서는 알파-시누클레인 단백질을 표적으로 하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 처음으로 제조되고 기술되어 있다.
알파-시누클레인은 140개 아미노산 길이의 세포질 단백질로서 CNS에서 풍부하고 우세하게 발현되고 시냅스전 말단에 국한된다(문헌[Burre J., J Parkinsons Dis. 2015;5(4):699-713]). 알파-시누클레인은 자연적으로 접히지 않은(unfolded) 단백질이지만 지질 소포 또는 막과 결합할 때 대부분 나선형 성질의 2차 구조를 채택한다(문헌[Iwai et al., Biochemistry 1995, 34(32), 10139-10145]). 알파-시누클레인의 생리학적 기능은 아직 밝혀지지 않았다. 알파-시누클레인과 시냅스 소포의 연관 및 시냅스 전 국소화 때문에 시냅스 활성 및 가소성, 신경전달물질 방출, 도파민 생성 및 대사, 소포 이동, 시냅스 소포 풀 유지를 조절하고 샤페론-유사 활성을 나타낼 수도 있다고 제안된다(문헌[Cabin et al., J Neurosci. 2002;22:8797-8807]; 문헌[Chandra et al., Cell. 2005;123:383-396]).
현재까지 알파-시누클레인 응집 및 시누클레인병증에서의 확산의 기초가 되는 분자 기작은 파악하기 어려운 상태로 남아 있으며 이 과정에서 알파-시누클레인의 서로 다른 서열 세그먼트/도메인의 역할은 제대로 이해되지 않고 있다. 알파-시누클레인의 서열은 3개의 주요 도메인으로 나눌 수 있다: 1) 고도로 보존된 6량체 서열(KTKEGV)을 갖는 11량체 양친매성 불완전 반복 잔기를 함유하는 잔기 1 내지 60을 포함하는 N-말단 영역. 이러한 영역은 지질막과 이의 내재화에 대한 알파-시누클레인 결합을 조절하는 것과 관련이 있다. 또한 가족성 파킨슨병(PD: 파킨슨병)과 관련하여 현재까지 확인된 모든 유전적 돌연변이를 갖고 있다; 2) β-시트 2차 구조로 접히고 응집 및 세포독성 모두에서 중요한 역할을 하는 잔기 61 내지 95에 걸쳐 있는 소수성 비-아밀로이드 베타 성분(NAC: Non-Amyloid beta Component) 도메인; 및 3) 낮은 소수성 및 높은 순 음전하 때문에 구조적으로 동적인 잔기 96 내지 140에 걸쳐 있는 C-말단 영역. 알파-시누클레인 응집의 세포 확산을 방지하기 위한 대부분의 알파-시누클레인 항체는 C-말단 영역을 표적으로 한다(문헌[Zella et al., Neurol Ther. 2019; 8(1):29-44]).
알파-시누클레인은 단량체, 올리고머 또는 원섬유 및 응집체와 같은 다양한 형태(conformation) 사이에서 전환할 수 있지만, 알파-시누클레인의 병리학적 형태는 여전히 모호하다. "형태의 구름(cloud of conformation)"에 존재하는 병리학적 단백질 응집체의 여러 균주 또는 변이체의 개념은 프리온 단백질에 대해 처음 기술되었으며(문헌[Bateman et al., PLoS Genet. 2013; 9(1)]) 이후 비제한적으로 아밀로이드 베타(문헌[Rasmussen et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114(49):13018-13023]) 및 알파-시누클레인(문헌[Jucker et al., Nat Neurosci. 2018; 21(10):1341-1349])을 포함하여, 다른 아밀로디오성 단백질에 대해 기술되어 왔다. 표적 종의 이질성과 알파-시누클레인의 모든 도메인을 포함하는 응집 과정은 면역요법의 개발에 매우 큰 어려움을 주고 있다.
본 발명의 목적은 CNS 단백질과 관련된 질환, 장애 또는 이상(본원에서 병태로도 지칭됨)을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 CNS 단백질을 표적으로 하는 개선된 항원-결합 분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상(본원에서 병태로도 지칭됨)을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 개선된 알파-시누클레인 항원-결합 분자를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 CNS 단백질과 관련된 질환, 장애 또는 이상의 진단, 질병 진행 모니터링, 및/또는 이에 대한 약물 활성 모니터링에 사용될 수 있는 CNS 단백질을 표적으로 하는 개선된 항원-결합 분자를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상(본원에서 병태로도 지칭됨)을 진단, 질환 진행 모니터링, 및/또는 이에 대한 약물 활성 모니터링에 사용될 수 있는 개선된 항원-결합 분자를 제공하는 것이다.
기술적 문제는 본 명세서에 제공되고 청구범위에서 특징지어지는 실시형태에 의해 해결된다. 따라서, 본 발명은 알파-시누클레인, 타우(Tau), TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43), CARD를 함유하는 아폽토시스-관련 스펙크-유사 단백질(ASC), NACHT, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), 보체 성분 5a(C5a), 보체 성분 1q(C1q), 보체 성분 3(C3), 헌팅틴 또는 프리온 단백질과 같은 CNS 질환과 관련된 단백질의 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 제1 양태에서, 알파-시누클레인, 바람직하게는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인(아미노산 서열을 가짐)에 결합하는 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편에 관한 것이다.
알파-시누클레인 또는 타우, TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43), CARD를 함유하는 아폽토시스-관련 스펙크-유사 단백질(ASC), NACHT, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), 보체 성분 5a(C5a), 보체 성분 1q(C1q), 보체 성분 3(C3), 헌팅틴 또는 프리온 단백질 중 임의의 하나와 같은 CNS 질환과 관련된 단백질 상의 별개의 에피토프를 동시에 표적화하는 이중파라토프 항원-결합 분자가 표준 단일특이적 모노클로날 항체 요법의 치료 효과를 향상시키고 새로운 치료 작용 기전을 촉발하는 강력한 접근 방식을 나타낸다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자는 무엇보다도 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 특히 알파-시누클레인(즉 이중파라토프) 또는 타우, TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43), CARD를 함유하는 아폽토시스-관련 스펙크-유사 단백질(ASC), NACHT, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), 보체 성분 5a(C5a), 보체 성분 1q(C1q), 보체 성분 3(C3), 헌팅틴 또는 프리온 단백질과 같은 CNS 질환과 관련된 단백질의 2개의 별개의 에피토프를 동시에 인식할 수 있는 이중파라토프 항원-결합 분자, 예컨대 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물의 용도를 기술한다. 놀랍게도, CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파-시누클레인 결합 분자에 대한 결합 분자를 본원에 기술된 병용(즉, 2개의 폴리펩티드로 이루어진 폴리펩티드 복합체)으로 사용하면 CNS 질환, 특히 알파-시누클레인 응집과 관련된 단백질의 씨드 및/또는 자발적 응집을 억제 및/또는 지연하는데 시너지 효과를 나타내어, 개별적으로 시험된 개별적인 단일특이적 결합 분자, 특히 알파-시누클레인 결합 분자보다 더 우수한 억제/지연 응집 효과를 나타냈다. 예컨대, 본원에 기술된 일부 이중파라토프 결합 분자는 C-말단이 절단된 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 더 넓은 범위의 알파-시누클레인 종에 결합하는 이점을 제공하는 알파-시누클레인의 NAC 도메인 및 C-말단의 또 다른 곳의 에피토프를 동시에 인식한다. 유사하게, 알파-시누클레인 이외의 CNS 질환과 관련된 단백질 상의 2개의 별개의 에피토프에 대한 결합은 이의 다양한 종에 대한 결합을 허용함으로써, 더 넓은 범위의 단백질 종을 표적화할 수 있게 한다. 본 발명은 또한 CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파-시누클레인 결합 분자에 대한 2개의 단일특이적 결합 분자의 병용을 CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파 시누클레인 상의 2개의 별개의 에피토프를 동시에 인식할 수 있는 혼합물에서 사용하는 것을 기술한다. 또한, 본 발명은 또한 CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파-시누클레인에 대한 2개의 별개의 에피토프를 동시에 인식할 수 있는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파-시누클레인에 대한 하나의 에피토프를 표적으로 하는 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물에서, CNS 질환과 관련된 단백질, 특히 알파-시누클레인 결합 분자에 대한 결합 분자의 병용의 사용을 기술한다.
알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 및/또는 이상(본원에서 병태로도 지칭됨)은 시누클레인병증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시누클레인병증은 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매(LBD(Lewy Body dementia); 루이 소체를 동반한 치매(DLB: dementia with Lewy body)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD: Parkinson’s disease dementia) 포함), 또는 미만성 루이 소체병(Diffuse Lewy Body Disease), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(multiple system atrophy)(샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군, 선조체 변성(striatonigral degeneration) 및 척수소뇌 변성증(olivopontocerebellar atrophy)), 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 타우병증(tauopathies)(피크 병(Pick's disease), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽(Niemann-Pick) 유형 C1 질환), 다운 증후군(Down syndrome), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 운동 신경 질환(motor neuron disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(산발성, 가족성 및 괌(Guam)의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증(neuroaxonal dystrophy), 뇌 철 축적 유형 1(할러보르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz) 증후군)을 동반한 신경퇴화, 프리온병(prion diseases), 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 모세혈관 확장성 운동실조(ataxia telangiectasia), 메이지 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고쉐병(Gaucher disease), 크라베병(Krabbe disease) 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케(Kufor-Rakeb) 증후군 및 산필리포(Sanfilippo) 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM: rapid eye movement) 수면 행동 장애이다.
특히, 시누클레인병증은 파킨슨병, 다계통 위축, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이의 가장 넓은 양태에서 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질의 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물에 관한 것으로서, 여기서 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편 둘 모두는 CNS 질환과 관련된 동일한 단백질이지만 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질과 같은 별개의 에피토프, 및 그 중에서도 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물에 결합한다. 그 중에서도, 알파-시누클레인, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 표적으로 하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 발명은 CNS 질환과 관려된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자의 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편에 관한 것으로서, 이는 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인 응집의 씨드 및/또는 자발적 응집을 억제 및/또는 지연시킨다. 본 발명의 특정 실시형태에서, CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 표적으로 하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물은 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인 응집의 씨드 및/또는 자발적 응집을 억제 및/또는 지연시킨다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 표적으로 하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물은 시험관 내 및 생체 내에서 CNS 질환과 관련된 병리학적인 또는 응집된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인, 특히 인간 알파-시누클레인을 인식하고 이에 결합할 수 있다.
본 발명의 범주 내에서, 알파-시누클레인은 SEQ ID NO: 1의 서열을 가질 수 있다. 알파-시누클레인 응집체는 알파-시누클레인 단량체의 다량체 베타-시트가 풍부한 어셈블리로서 이는 가용성 올리고머 또는 가용성/불용성 원시섬유(protofibrils) 또는 성숙한 원섬유(mature fibrils)를 형성할 수 있으며 이는 파킨슨병 및 기타 시누클레인병증에서 루이 병리의 범위로서 검출되는 세포 내 침전물로 합쳐진다. 생리학적 조건 하에서 알파-시누클레인은 질서정연한 3차 구조를 채택하지 않고, 오히려 동적 및 유연한 구조 형태의 혼합물로서 존재할 수 있는 천연적으로 접히지 않은(unfolded) 단백질로서 분류된다.
잘못 접힌(misfolded) 알파-시누클레인은 다량체 중간체 올리고머를 형성할 수 있으며, 이는 결국 고도로 정렬된 원섬유형 응집체로 조립된다.
병리학적 알파-시누클레인은 루이 병리의 주요 구성요소인 잘못 접히거나 응집되거나 번역 후적으로 변형된 알파-시누클레인일 수 있다; 루이 병리는 다음과 같은 형태를 갖는 것으로 검출될 수 있다: 루이 소체(Lewy body), 루이 신경돌기(Lewy neurite), 조기 루이 소체(premature Lewy body) 또는 창백한 소체(pale body), 산재, 과립상, 점상 또는 다형성 패턴을 갖는 핵주위부 침적물(perikaryal deposits). 병리학적 알파-시누클레인은 별개의 시누클레인 병증 사이 및 특정 시누클레인병증 내에서 여러 형태로 존재할 수 있다.
루이 소체는 파킨슨병(PD), 루이 소체 치매 및 기타 시누클레인병증에서 신경 세포 내부에서 발달하는 단백질의 비정상적인 응집체이다. 루이 소체는 다른 세포 구성요소를 대체하는 구형 덩어리로서 나타난다. 형태학적으로, 루이 소체는 뇌간 또는 피질 유형으로서 분류될 수 있다. 고전적인 뇌간 루이 소체는 5 내지 10-nm 너비의 방사 섬유로 둘러싸인 조밀한 코어로 이루어진 호산구성 세포질 포함체(inclusion)이며, 이의 주요 구조적 구성요소는 알파시누클레인이다; 피질 루이 소체는 할로가 없다는 점에서 상이하다. 루이 소체의 존재는 파킨슨병의 특징이다.
루이 신경돌기는 과립 물질, 루이 소체에서 별견되는 것과 유사한 비정상적인 알파-시누클레인 필라멘트, 점형, 정맥류 구조 및 축삭 회전타원체를 함유하는 병든 뉴런의 비정상적인 신경 과정이다. 루이 소체와 마찬가지로, 루이 신경돌기는 α-시누클레인병증 예컨대 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병 , 파킨슨병, 및 다계통 위축의 특징이다.
교세포 세포질 포함체(Glial cytoplasmic inclusion)(Papp-Lantos 포함체로도 지칭됨)는 다계통 위축 뇌의 백색질에 있는 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에서 검출되는 불용성 알파-시누클레인 필라멘트성 응집체로 이루어져 있다. 신경 세포질 포함체(neuronal cytoplasmic inclusion)로 지칭되는, 뉴런체(neuronal somata), 축삭(axon) 및 핵(nuclei)의 알파-시누클레인 응집체는 다계통 위축의 특징적인 세포병리학적 특징이다. 교세포 세포질 포함체의 검출은 다계통 위축의 신경병리학적 진단을 위한 특징으로 간주된다.
또한, 병리학적 알파-시누클레인은 다계통 위축의 조직학적 특징인 교세포 세포질 포함체로도 지칭되는 희소돌기아교세포 및 (신경 세포질 포함체로도 지칭되는) 뉴런체(neuronal somata), 축삭(axon) 및 핵(nuclei)에서 검출되는 세포 내 원섬유 포함체의 주요 구성요소이다. 루이 병리에서 병리학적 알파-시누클레인은 종종 인산화, 유비퀴틴화, 니트로화, 및 절단과 같은 번역 후 변형의 상당한 증가를 종종 나타낸다.
알파-시누클레인은 본질적으로 무질서한 단백질로서, 이는 특정 조건 하에서 자발적으로 응집되어 가용성 올리고머 또는 가용성/불용성 원시섬유 또는 성숙한 원섬유 또는 세제-불용성 응집체를 형성하는 경향이 있다. 알파-시누클레인의 응집체는 씨드로 작용하여 천연 알파-시누클레인 단량체를 모집하고 피브릴 상태로 전환하는, 씨딩으로 알려진 과정을 수행할 수 있다(문헌[Wood et al., J Biol Chem. 1999 Jul 9;274(28):19509-12]).
씨드는 알파-시누클레인으로 구성되거나 다른 아밀로이드성 단백질(예컨대, 타우, 아밀로이드 β)로도 구성될 수 있는 다량체 베타-시트 풍부 구조로서, 이는 성장하는 다량체를 연장하고/하거나 씨드 표면에서 단량체의 핵 성성을 위한 주형으로서 작용함으로써 알파-시누클레인의 응집 동력학을 가속화할 수 있다.
알파-시누클레인의 자발적 응집은 씨드의 추가 없이 진행되는 응집 과정이다. 알파-시누클레인은 특정 조건 하에서 자발적으로 응집하여 가용성 올리고머 또는 가용성/불용성 원시섬유 또는 성숙한 원섬유 또는 세제-불용성 응집체를 형성하는 경향이 있는 가용성 단백질이다.
세포 및 동물 모델의 최근 증거에 따르면 병리학적 또는 응집된 알파-시누클레인이 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 퍼질 수 있음을 시사한다. 일단 새로운 세포 내부에 들어가면 알파-시누클레인 응집체가 씨드 역할을 하여, 내인성 알파-시누클레인을 모집하고 단백질 응집을 촉진한다(문헌[Luk et al., Science. 2012, 338(6109):949-5]; 문헌[Tran et al., Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65]). 더욱이, 병리학적 또는 응집된 알파-시누클레인의 트랜스시냅스 확산은 Braak 및 동료에 의해 처음 기술된 PD에서 정의된 해부학적 연결된 뇌 영역을 통해 루이 병리의 점진적인 진행을 설명할 수 있다(문헌[Braak et al., Neurobiol. Aging. 2003; 24:197-211]). 상이한 뇌 구조를 통한 알파-시누클레인의 응집 및 확산은 비제한적으로 파킨슨병(PD), 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함) 또는 미만성 루이소체 병, 및 다계통 위축(MSA)을 포함하여 시누클레인병증으로 알려진 여러 신경퇴행 질환에 기여한다(문헌[Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Suppl. 6, S2-12]). 상이한 알파-시누클레인 응집체 종은 시험관 내 및 생체 내에서 뚜렷한 씨딩 능력을 보여주었다.
씨딩된 알파-시누클레인 응집은 병리학적 알파-시누클레인, 소위 "씨드"에 의해 가속화된 응집이다.
CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 알파-시누클레인을 표적화하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 및 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물에 결합하는 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자는 다음의 특징 중 적어도 하나, 바람직하게는 2개, 보다 더 바람직하게는 3개 모두를 갖는다:
- 세포간 확산 차단
- CNS 질환과 관련된 병리학적 또는 응집된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인, 특히 인간 알파-시누클레인을 인식하고 결합할 수 있음,
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인 단백질 또는 이의 단편의 응집을 지연 및/또는 억제함.
이와 같이, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "기능적 단편"은 예컨대 바로 위에 정의된 바와 같은 기능, 또는 특징과 같이, 전장 모 분자의 기능, 또는 기능성을 본질적으로 유지하는 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자의 단편에 관한 것이다. 기능적 단편은 모 항체의 VH/VL 쌍으로서 정의될 수 있다(또한 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자의 기능적 단편은 VH/VL의 적어도 별개의 쌍 또는 팔(arm)을 포함하도록, "팔(Arm)"로도 지칭됨). 기능적 단편은 항체의 파라토프, 즉 항원과 접촉하는 잔기로 추가로 환원될 수 있다. 파라토프 잔기는 돌연변이 분석에 의해 또는 결합 부위의 구조적 분석, 예컨대 X-선 결정학, NMR, 인 실리코(in silico) 모델링에 기초한 분석에 기초하여 확인될 수 있다. 그 다음, 모 항원 결합 분자는 결합 및 기능성을 유지하는데 필요한 서열로 단축될 수 있다. 이러한 기능적 단편도 또한 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명의 범위 내의 예시적인 기능적 단편은 본원에 제공된 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 항체의 펩티드모방체이다. 이러한 펩티드모방체는 바람직하게는 모 항체의 중쇄의 CDR3 서열을 포함할 수 있다.
특히 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 표적으로 하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물은 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질, 특히 알파-시누클레인 단백질 또는 이의 단편의 응집을 억제 및/또는 지연시킨다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 뮤린, 뮤린화된, 인간, 인간화된, 또는 키메라 이중파라토프 항체이다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 혈액-뇌 장벽 수용체 예컨대 수용체 전달 단위, 트랜스페린 수용체, 인슐린 수용체 또는 저밀도 지질단백질 수용체에 결합하는 폴리펩티드에 융합된다. 폴리펩티드는 펩티드, 단일 도메인 항체(VHH), scFv 또는 Fab 단편일 수 있다.
알파-시누클레인 이중파라토프 항원-결합 분자는 바람직하게는 병리학적인 또는 응집된 알파-시누클레인 단백질, 예컨대 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 단편에 결합하고, 동시에 적어도 2개의 별개의 특이적인 인식 부위(에피토프)에 동시에 결합하는 분자이다. 본 발명의 일부 이중파라토프 항원-결합 분자는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 내의 적어도 2개의 에피토프에 결합한다. 각각의 에피토프는 선형 에피토프 또는 비-선형 에피토프일 수 있다. 이러한 논의는 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물에 필요한 수정을 가하여 적용된다.
본 발명의 일부 이중파라토프 항원 결합 분자, 특히 알파-시누클레인을 표적으로 하는 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 60(N-말단 도메인), 60 내지 95(NAC 도메인), 또는 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 적어도 2개의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발며의 이중파라토프 결합 분자는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 내의 비-선형 에피토프에 결합한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 적어도 하나의 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항원 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 제1 에피토프 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 내의 제2 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 제1 에피토프 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 15 내지 45(SEQ ID NO: 138), 19 내지 33(SEQ ID NO: 123), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 28 내지 42(SEQ ID NO: 124), 31 내지 60(SEQ ID NO: 146), 36 내지 40(SEQ ID NO: 2), 37 내지 51(SEQ ID NO: 125), 51 내지 57(SEQ ID NO: 3), 51 내지 58(SEQ ID NO: 136), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 65 내지 81(SEQ ID NO: 5), 81 내지 120(SEQ ID NO: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 93 내지 95(GFV), 96 내지 140(SEQ ID NO: 147), 100 내지 114(SEQ ID NO: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO: 133), 118 내지 132(SEQ ID NO: 134), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 127 내지 140(SEQ ID NO: 135), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 이내의 제2 에피토프에 결합한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 적어도 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 제1 에피토프 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140(C-말단 도메인) 이내의 제2 에피토프에 결합한다.
일부 실시형태에서 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 15 내지 45(SEQ ID NO: 138), 19 내지 33(SEQ ID NO: 123), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 28 내지 42(SEQ ID NO: 124), 31 내지 60(SEQ ID NO: 146), 36 내지 40(SEQ ID NO: 2), 37 내지 51(SEQ ID NO: 125), 51 내지 57(SEQ ID NO: 3), 51 내지 58(SEQ ID NO: 136), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 65 내지 81(SEQ ID NO: 5), 81 내지 120(SEQ ID NO: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 93 내지 95(GFV), 96 내지 140(SEQ ID NO: 147), 100 내지 114(SEQ ID NO: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO: 133), 118 내지 132(SEQ ID NO: 134), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 127 내지 140(SEQ ID NO: 135), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 이내의 에피토프의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에피토프, 또는 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자, 특히 본 발명에 따른 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 또는 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 또는 128 내지 135(SEQ ID NO:8), 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치한 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인 이내의 제2 별개의 에피토프에 결합하는 제2 결합 부위를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 28 내지 42(SEQ ID NO: 124), 37 내지 51(SEQ ID NO: 125), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 81 내지 120(SEQ ID NO: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 100 내지 114(SEQ ID NO: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO: 133), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 이내의 에피토프의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에피토프, 또는 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합한다. 보다 특히, 본 발명의 이중파라토프 결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 또는 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9)의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 2개의 에피토프에 결합하며, 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있거나; 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있거나; 하나는 아미노산 10 내지 24(SEQ ID NO: 122) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 10 내지 24(SEQ ID NO: 122) 내에 있고 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있거나; 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있고 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있거나; 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있거나; 하나는 아미노산 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 있고 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130)내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 2개의 에피토프에 결합하며, 하나는 아미노산 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있거나; 하나는 아미노산 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 있거나; 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나; 하나는 아미노산 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 있고 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있거나, 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 2개의 에피토프에 결합하며, 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 있고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있고 하나는 아미노산 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 있거나 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 2개의 에피토프에 결합하며, 하나는 아미노산 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 결합하고 하나는 아미노산 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 결합하거나; 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 결합하고 하나는 아미노산 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 결합한다. 두 번째 경우에는, 에피토프가 동일한 영역에 있지만 서로 별개이다.
에피토프는 항체 또는 이의 기능적 단편에 의해 결합되는 에피토프 내의 중요한 아미노산 잔기에 따라 추가로 정의될 수 있다. 이러한 잔기는 예컨대 알라닌 스캐닝에 의해 정의될 수 있다. 이러한 실험 결과는 아래 실시예에 기술되어 있으며, 표 4를 참조하고 모든 관련 실시형태에 적용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물은 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2의 별개의 결합 부위를 포함하며, 여기서:
a. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기는 아미노산 잔기 92 내지 94 및 96을 포함하거나 이로 이루어져 있고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기는 아미노산 잔기 126 내지 127을 포함하거나 이로 이루어져 있거나;
b. 제1 및 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제1 에피토프 내의 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기는 아미노산 잔기 100 내지 105를 포함하거나 이로 이루어져 있다. 제2 에피토프는 별개이고 따라서 중요한 잔기는 아미노산 잔기 100 내지 105로 이루어져 있지 않다.
본원에 제공된 임의의 이중파라토프 항체의 에피토프 중 하나에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편도 또한 본 발명의 일부이다. 이는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 본원에 구체적으로 개시된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편에 의해 결합된 것과 동일한 에피토프에 결합하는 본 발명에 의해 포함된다는 것을 의미한다. 이는 예컨대 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 기능적 단편의 능력에 의해 측정될 수 있다. 적합한 경쟁 분석이 본원에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　2의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　3의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　4의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　5의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 93 내지 95를 포함하는 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　7의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　8의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO:　9의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 121의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 136의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 130의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 131의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 134의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 135의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 122의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 124의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 125의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 131의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 132의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 133의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 137의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 138의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 139의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 146의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 147의 서열을 포함하는 에피토프에 결합하거나 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 이중파라트로프 항체 또는 이의 기능적 단편은 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 내의 비-선형 에피토프에 결합하거나 비-선형 에피토프 내에 결합하는 하나의 결합 부위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 ACI-7067-1101C8-Ab2, ACI-7067-1102G3-Ab1, ACI-7067-1106A8-Ab2, ACI-7067-1107G5-Ab2, ACI-7067-1108H1-Ab1, ACI-7067-1111B12-Ab2, ACI-7067-1112H8-Ab2, ACI-7067-1108B11-Ab2, ACI-7067-1113D10-Ab1, ACI-7067-1116F2-Ab1, ACI-7067-1206E5-Ab1, ACI-7079-2501B11-Ab3, ACI-7079-2501D10-Ab1, ACI-7079-2501G2-Ab2, ACI-7079-2503C6-Ab1, ACI-7079-2504A6-Ab1, ACI-7079-2506E2-Ab2, ACI-7079-2506F3-Ab1, ACI-7079-2507B3-Ab1, ACI-7079-2511B3-Ab3, ACI-7079-2601B6-Ab1, ACI-7079-2602G4-Ab4, ACI-7079-2603C1-Ab3, ACI-7079-2603F3-Ab1, ACI-7079-2605B3-Ab2, ACI-7079-2606A6-Ab2, ACI-7079-2509E5-Ab2, ACI-7087-4119E10-Ab2, ACI-7087-4125E6-Ab1, ACI-7088-4301D5-Ab2, ACI-7088-4301E12-Ab2, ACI-7088-4301H3-Ab2, ACI-7088-4303A1-Ab1, ACI-7088-4303A3-Ab1, ACI-7088-4303B6-Ab2, ACI-7088-4303H6-Ab1, ACI-7088-4305H7-Ab1, ACI-7088-4317A4-Ab1, ACI-7089-4409F1-Ab1, ACI-7089-4415G5-Ab1, ACI-7089-4417G6-Ab1, ACI-7089-4418C5-Ab1, ACI-7089-4418F6-Ab1, ACI-8033-5A12-Ab1, ACI-8033-25A3-Ab1, ACI-8033-1G10-Ab1, ACI-8033-19A2-Ab1, ACI-8033-8C10-Ab1, ACI-8033-7A2-Ab1, ACI-8033-1A12-Ab1, ACI-8033-4F3-Ab1, ACI-8033-17F5-Ab1, ACI-8033-18C11-Ab1, ACI-8033-18D12-Ab1, ACI-8033-1F8-Ab1, ACI-8033-22E5-Ab1, ACI-8033-27D8-Ab1, ACI-8033-21C8-Ab1, ACI-7079-3101E3-Ab1, ACI-7079-3103D9-Ab1, ACI-7079-3103G12-Ab2, ACI-7079-3104F12-Ab2, ACI-7079-3106C5-Ab1, ACI-7079-3106F2-Ab1, ACI-7079-3112H1-Ab1, ACI-7079-3107E6-Ab1, ACI-7079-3108C10-Ab2, ACI-8030-6106F5-Ab1, ACI-8031-6207G10-Ab1, ACI-8032-6301A10-Ab2, ACI-8032-6301C8-Ab2, ACI-8032-6301G2-Ab2, ACI-8032-6304F3-Ab1, ACI-8032-6307F1-Ab2, ACI-8032-6313G2-Ab1, ACI-8032-6314A3-Ab3, ACI-8033-6401F2-Ab1, ACI-8033-6402E2-Ab2, ACI-8033-6402E10-Ab1, ACI-8033-6403A4-Ab1, ACI-8033-6403E11-Ab2 및 ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1로부터 선택되는 적어도 하나의 항체, 보다 특히 적어도 2개의 항체로서 에피토프 내에 결합한다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 ACI-7067-1101C8-Ab2, ACI-7067-1102G3-Ab1, ACI-7067-1106A8-Ab2, ACI-7067-1107G5-Ab2, ACI-7067-1108H1-Ab1, ACI-7067-1111B12-Ab2, ACI-7067-1112H8-Ab2, ACI-7067-1108B11-Ab2, ACI-7067-1113D10-Ab1, ACI-7067-1116F2-Ab1, ACI-7067-1206E5-Ab1, ACI-7079-2501B11-Ab3, ACI-7079-2501D10-Ab1, ACI-7079-2501G2-Ab2, ACI-7079-2503C6-Ab1, ACI-7079-2504A6-Ab1, ACI-7079-2506E2-Ab2, ACI-7079-2506F3-Ab1, ACI-7079-2507B3-Ab1, ACI-7079-2511B3-Ab3, ACI-7079-2601B6-Ab1, ACI-7079-2602G4-Ab4, ACI-7079-2603C1-Ab3, ACI-7079-2603F3-Ab1, ACI-7079-2605B3-Ab2, ACI-7079-2606A6-Ab2, ACI-7079-2509E5-Ab2, ACI-7087-4119E10-Ab2, ACI-7087-4125E6-Ab1, ACI-7088-4301D5-Ab2, ACI-7088-4301E12-Ab2, ACI-7088-4301H3-Ab2, ACI-7088-4303A1-Ab1, ACI-7088-4303A3-Ab1, ACI-7088-4303B6-Ab2, ACI-7088-4303H6-Ab1, ACI-7088-4305H7-Ab1, ACI-7088-4317A4-Ab1, ACI-7089-4409F1-Ab1, ACI-7089-4415G5-Ab1, ACI-7089-4417G6-Ab1, ACI-7089-4418C5-Ab1, ACI-7089-4418F6-Ab1, ACI-8033-5A12-Ab1, ACI-8033-25A3-Ab1, ACI-8033-1G10-Ab1, ACI-8033-19A2-Ab1, ACI-8033-8C10-Ab1, ACI-8033-7A2-Ab1, ACI-8033-1A12-Ab1, ACI-8033-4F3-Ab1, ACI-8033-17F5-Ab1, ACI-8033-18C11-Ab1, ACI-8033-18D12-Ab1, ACI-8033-1F8-Ab1, ACI-8033-22E5-Ab1, ACI-8033-27D8-Ab1, ACI-8033-21C8-Ab1, ACI-7079-3101E3-Ab1, ACI-7079-3103D9-Ab1, ACI-7079-3103G12-Ab2, ACI-7079-3104F12-Ab2, ACI-7079-3106C5-Ab1, ACI-7079-3106F2-Ab1, ACI-7079-3112H1-Ab1, ACI-7079-3107E6-Ab1, ACI-7079-3108C10-Ab2, ACI-8030-6106F5-Ab1, ACI-8031-6207G10-Ab1, ACI-8032-6301A10-Ab2, ACI-8032-6301C8-Ab2, ACI-8032-6301G2-Ab2, ACI-8032-6304F3-Ab1, ACI-8032-6307F1-Ab2, ACI-8032-6313G2-Ab1, ACI-8032-6314A3-Ab3, ACI-8033-6401F2-Ab1, ACI-8033-6402E2-Ab2, ACI-8033-6402E10-Ab1, ACI-8033-6403A4-Ab1, ACI-8033-6403E11-Ab2 및 ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1로부터 선택되는 적어도 하나의 항체와 알파-시누클레인에 대한 결합과 경쟁한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 혼합물은 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 혼합물은 본 발명의 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자, 또는 본 발명의 적어도 3개의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자, 또는 본 발명의 적어도 4개의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자, 또는 본 발명의 적어도 5개의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 20 및 SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 40 및 SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 60 및 SEQ ID NO: 64; SEQ ID NO: 70 및 SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94; SEQ ID NO: 100 및 SEQ ID NO: 104; SEQ ID NO: 110 및 SEQ ID NO: 114; SEQ ID NO: 280 및 SEQ ID NO: 284; SEQ ID NO: 290 및 SEQ ID NO: 194; SEQ ID NO: 140 및 SEQ ID NO: 144; SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154; SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 164; SEQ ID NO: 170 및 SEQ ID NO: 174; SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 194; SEQ ID NO: 200 및 SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 210 및 SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 220 및 SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 230 및 SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 240 및 SEQ ID NO: 244; SEQ ID NO: 250 및 SEQ ID NO: 254; SEQ ID NO: 260 및 SEQ ID NO: 264; SEQ ID NO: 270 및 SEQ ID NO: 274; SEQ ID NO:300 및 SEQ ID NO: 304; SEQ ID NO:310 및 SEQ ID NO: 314; SEQ ID NO:320 및 SEQ ID NO: 324; SEQ ID NO:330 및 SEQ ID NO: 334; SEQ ID NO:340 및 SEQ ID NO: 344; SEQ ID NO:350 및 SEQ ID NO: 354; SEQ ID NO:360 및 SEQ ID NO: 364; SEQ ID NO:370 및 SEQ ID NO: 374; SEQ ID NO:380 및 SEQ ID NO: 384; SEQ ID NO:390 및 SEQ ID NO: 394; SEQ ID NO:400 및 SEQ ID NO: 404; SEQ ID NO:410 및 SEQ ID NO: 414; SEQ ID NO:420 및 SEQ ID NO: 424; SEQ ID NO:430 및 SEQ ID NO: 434; SEQ ID NO:440 및 SEQ ID NO: 414; SEQ ID NO:450 및 SEQ ID NO: 424; SEQ ID NO:460 및 SEQ ID NO: 464; SEQ ID NO:470 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO:480 및 SEQ ID NO: 484; SEQ ID NO:490 및 SEQ ID NO: 494; SEQ ID NO:500 및 SEQ ID NO: 504; SEQ ID NO:510 및 SEQ ID NO: 514; SEQ ID NO:520 및 SEQ ID NO: 524; SEQ ID NO:530 및 SEQ ID NO: 534; SEQ ID NO:540 및 SEQ ID NO: 544; SEQ ID NO:550 및 SEQ ID NO: 554; SEQ ID NO:560 및 SEQ ID NO: 564; SEQ ID NO:570 및 SEQ ID NO: 574; SEQ ID NO:580 및 SEQ ID NO: 584; SEQ ID NO:590 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO:600 및 SEQ ID NO: 554; SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614; SEQ ID NO: 620 및 SEQ ID NO: 624; SEQ ID NO: 630 및 SEQ ID NO: 634; SEQ ID NO: 640 및 SEQ ID NO: 644; SEQ ID NO: 650 및 SEQ ID NO: 654; SEQ ID NO: 660 및 SEQ ID NO: 664; SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674; SEQ ID NO: 680 및 SEQ ID NO: 684; SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694; SEQ ID NO: 700 및 SEQ ID NO: 704; SEQ ID NO: 710 및 SEQ ID NO: 714; SEQ ID NO: 720 및 SEQ ID NO: 724; SEQ ID NO: 730 및 SEQ ID NO: 734; SEQ ID NO: 740 및 SEQ ID NO: 744; SEQ ID NO: 750 및 SEQ ID NO: 754; SEQ ID NO: 760 및 SEQ ID NO: 764; SEQ ID NO: 770 및 SEQ ID NO: 774; SEQ ID NO: 750 및 SEQ ID NO: 784; SEQ ID NO: 790 및 SEQ ID NO: 794; SEQ ID NO: 800 및 SEQ ID NO: 804; SEQ ID NO: 810 및 SEQ ID NO: 814; SEQ ID NO: 820 및 SEQ ID NO: 824; SEQ ID NO: 830 및 SEQ ID NO: 834; SEQ ID NO: 840 및 SEQ ID NO: 844로 기재된 아미노산 서열의 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다.
특히, 본 발명의 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO:90 및 SEQ ID NO: 94; SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154; SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694; SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674; SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324; SEQ ID NO: 360 및 SEQ ID NO: 364; SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404; SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534; SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464; SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO: 570 및 SEQ ID NO: 574; SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344; SEQ ID NO: 510 및 SEQ ID NO: 514; SEQ ID NO: 330 및 SEQ ID NO: 334; SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614로 기재된 아미노산 서열의 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 20 및 SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 40 및 SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 60 및 SEQ ID NO: 64; SEQ ID NO: 70 및 SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94; SEQ ID NO: 100 및 SEQ ID NO: 104; SEQ ID NO: 110 및 SEQ ID NO: 114; SEQ ID NO: 280 및 SEQ ID NO: 284; SEQ ID NO: 290 및 SEQ ID NO: 194; SEQ ID NO: 140 및 SEQ ID NO: 144; SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154; SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 164; SEQ ID NO: 170 및 SEQ ID NO: 174; SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 194; SEQ ID NO: 200 및 SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 210 및 SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 220 및 SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 230 및 SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 240 및 SEQ ID NO: 244; SEQ ID NO: 250 및 SEQ ID NO: 254; SEQ ID NO: 260 및 SEQ ID NO: 264; SEQ ID NO: 270 및 SEQ ID NO: 274; SEQ ID NO:300 및 SEQ ID NO: 304; SEQ ID NO:310 및 SEQ ID NO: 314; SEQ ID NO:320 및 SEQ ID NO: 324; SEQ ID NO:330 및 SEQ ID NO: 334; SEQ ID NO:340 및 SEQ ID NO: 344; SEQ ID NO:350 및 SEQ ID NO: 354; SEQ ID NO:360 및 SEQ ID NO: 364; SEQ ID NO:370 및 SEQ ID NO: 374; SEQ ID NO:380 및 SEQ ID NO: 384; SEQ ID NO:390 및 SEQ ID NO: 394; SEQ ID NO:400 및 SEQ ID NO: 404; SEQ ID NO:410 및 SEQ ID NO: 414; SEQ ID NO:420 및 SEQ ID NO: 424; SEQ ID NO:430 및 SEQ ID NO: 434; SEQ ID NO:440 및 SEQ ID NO: 414; SEQ ID NO:450 및 SEQ ID NO: 424; SEQ ID NO:460 및 SEQ ID NO: 464; SEQ ID NO:470 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO:480 및 SEQ ID NO: 484; SEQ ID NO:490 및 SEQ ID NO: 494; SEQ ID NO:500 및 SEQ ID NO: 504; SEQ ID NO:510 및 SEQ ID NO: 514; SEQ ID NO:520 및 SEQ ID NO: 524; SEQ ID NO:530 및 SEQ ID NO: 534; SEQ ID NO:540 및 SEQ ID NO: 544; SEQ ID NO:550 및 SEQ ID NO: 554; SEQ ID NO:560 및 SEQ ID NO: 564; SEQ ID NO:570 및 SEQ ID NO: 574; SEQ ID NO:580 및 SEQ ID NO: 584; SEQ ID NO:590 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO:600 및 SEQ ID NO: 554; SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614; SEQ ID NO: 620 및 SEQ ID NO: 624; SEQ ID NO: 630 및 SEQ ID NO: 634; SEQ ID NO: 640 및 SEQ ID NO: 644; SEQ ID NO: 650 및 SEQ ID NO: 654; SEQ ID NO: 660 및 SEQ ID NO: 664; SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674; SEQ ID NO: 680 및 SEQ ID NO: 684; SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694; SEQ ID NO: 700 및 SEQ ID NO: 704; SEQ ID NO: 710 및 SEQ ID NO: 714; SEQ ID NO: 720 및 SEQ ID NO: 724; SEQ ID NO: 730 및 SEQ ID NO: 734; SEQ ID NO: 740 및 SEQ ID NO: 744; SEQ ID NO: 750 및 SEQ ID NO: 754; SEQ ID NO: 760 및 SEQ ID NO: 764; SEQ ID NO: 770 및 SEQ ID NO: 774; SEQ ID NO: 750 및 SEQ ID NO: 784; SEQ ID NO: 790 및 SEQ ID NO: 794; SEQ ID NO: 800 및 SEQ ID NO: 804; SEQ ID NO: 810 및 SEQ ID NO: 814; SEQ ID NO: 820 및 SEQ ID NO: 824; SEQ ID NO: 830 및 SEQ ID NO: 834; SEQ ID NO: 840 및 SEQ ID NO: 844로 기재된 아미노산 서열의 가변 영역 VH 및 VL 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 영역 VH 및 VL의 쌍을 포함하는 제1 결합 부위 및 가변 영역 VH 및 VL의 별개의 쌍을 포함하는 제2 결합 부위를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 가변 영역 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 적어도 하나의 쌍, 특히 적어도 2개의 별개의 쌍을 포함하며, 여기서:
a) VH는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
b) VH는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
c) VH는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
d) VH는 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 44의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
e) VH는 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
f) VH는 SEQ ID NO: 60의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
g) VH는 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
h) VH는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
i) VH는 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
j) VH는 SEQ ID NO: 100의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
k) VH는 SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 114의 서열을 포함하거나;
l) VH는 SEQ ID NO: 280의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 284의 서열을 포함하거나;
m) VH는 SEQ ID NO: 290의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 194의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
n) VH는 SEQ ID NO: 140의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 144의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
o) VH는 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
p) VH는 SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 164의 서열을 포함하거나;
q) VH는 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열과 적어도 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 174의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
r) VH는 SEQ ID NO: 180의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 184의 서열을 포함하거나;
s) VH는 SEQ ID NO: 190의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 194의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
t) VH는 SEQ ID NO: 200의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 204의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
u) VH는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
v) VH는 SEQ ID NO: 220의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 224의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
w) VH는 SEQ ID NO: 230의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 234의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
x) VH는 SEQ ID NO: 240의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 244의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
y) VH는 SEQ ID NO: 250의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 254의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
z) VH는 SEQ ID NO: 260의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%,99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 264의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
aa) VH는 SEQ ID NO: 270의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 274의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
bb) VH는 SEQ ID NO: 300의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 304의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
cc) VH는 SEQ ID NO: 310의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 314의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
dd) VH는 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ee) VH는 SEQ ID NO: 330의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 334의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ff) VH는 SEQ ID NO: 340의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 344의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
gg) VH는 SEQ ID NO: 350의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 354의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
hh) VH는 SEQ ID NO: 360의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 364의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ii) VH는 SEQ ID NO: 370의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 374의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
jj) VH는 SEQ ID NO: 380의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 384의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
kk) VH는 SEQ ID NO: 390의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 394의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ll) VH는 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
mm) VH는 SEQ ID NO: 410의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함하거나;
nn) VH는 SEQ ID NO: 420의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 424의 아미노산 서열과 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
oo) VH는 SEQ ID NO: 430의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 434의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
pp) VH는 SEQ ID NO: 440의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함하거나;
qq) VH는 SEQ ID NO: 450의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 424의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
rr) VH는 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ss) VH는 SEQ ID NO: 470의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
tt) VH는 SEQ ID NO: 480의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 484의 아미노산 서열을 포함하거나;
uu) VH는 SEQ ID NO: 490의 아미노산 서열과 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 494의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
vv) VH는 SEQ ID NO: 500의 아미노산 서열과 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 504의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ww) VH는 SEQ ID NO: 510의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 514의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
xx) VH는 SEQ ID NO: 520의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 524의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
yy) VH는 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하거나;
zz) VH는 SEQ ID NO: 540의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 544의 아미노산 서열을 포함하거나;
aaa) VH는 SEQ ID NO: 550의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 554의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
bbb) VH는 SEQ ID NO: 560의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 564의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ccc) VH는 SEQ ID NO: 570의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 574의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ddd) VH는 SEQ ID NO: 580의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 584의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
eee) VH는 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
fff) VH는 SEQ ID NO: 600의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 554의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ggg) VH는 SEQ ID NO: 610의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 614의 아미노산 서열을 포함하거나;
hhh) VH는 SEQ ID NO: 620의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 624의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
iii) VH는 SEQ ID NO: 630의 아미노산 서열과 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 634의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
jjj) VH는 SEQ ID NO: 640의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 644의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
kkk) VH는 SEQ ID NO: 650의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 654의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
lll) VH는 SEQ ID NO: 660의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 664의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
mmm) VH는 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하거나;
nnn) VH는 SEQ ID NO: 680의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 684;의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ooo) VH는 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ppp) VH는 SEQ ID NO: 700의 아미노산 서열과 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 704의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
qqq) VH는 SEQ ID NO: 710의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 714의 아미노산 서열과 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
rrr) VH는 SEQ ID NO: 720의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 SEQ ID NO: 724의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
sss) VH는 SEQ ID NO: 730의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 734의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
ttt) VH는 SEQ ID NO: 740의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 744의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
uuu) VH는 SEQ ID NO: 750의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 754의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
vvv) VH은 SEQ ID NO: 760의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 764의 아미노산 서열과 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
www) VH는 SEQ ID NO: 770의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 774의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
xxx) VH는 SEQ ID NO: 750의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 784의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
yyy) VH는 SEQ ID NO: 790의 아미노산 서열과 적어도 83%, 84 %, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 794의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
zzz) VH는 SEQ ID NO: 800의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 804의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
aaaa) VH는 SEQ ID NO: 810의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 814의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
bbbb) VH는 SEQ ID NO: 820의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
cccc) VH는 SEQ ID NO: 830의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 834의 아미노산 서열을 포함하거나;
dddd) VH는 SEQ ID NO: 840의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 844의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서에서, 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함한다:
a) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94; SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154; SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694; SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674; SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324; SEQ ID NO: 360 및 SEQ ID NO: 364; SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404; SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534; SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464; SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO: 570 및 SEQ ID NO: 574; SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344; SEQ ID NO: 510 및 SEQ ID NO: 514; SEQ ID NO: 330 및 SEQ ID NO: 334; SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614로 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL를 포함하는 제1 결합 부위 및
b) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94; SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154; SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694; SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674; SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324; SEQ ID NO: 360 및 SEQ ID NO: 364; SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404; SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534; SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464; SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474; SEQ ID NO: 570 및 SEQ ID NO: 574; SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344; SEQ ID NO: 510 및 SEQ ID NO: 514; SEQ ID NO: 330 및 SEQ ID NO: 334; SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614로 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
c) (a)에 기재된 제1 결합 부위 및 제1 결합 부위와 동일하지 않은 (b)에 기재된 제2 결합 부위.
특히 본 발명의 일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함한다:
a) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
b) 각각 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
c) (a)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (b)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
d) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
e) 각각 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
f) (d)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (e)에서와 같은 제2 결합 부위;
g) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
h) 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
i) (g)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (h)에서와 같은 제2 결합 부위;
j) 각각 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
k) 각각 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
l) (j)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (k)에서와 같은 제2 결합 부위;
m) 각각 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
n) 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
o) (m)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (n)에서와 같은 제2 결합 부위;
p) 각각 SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
q) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
r) (p)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (q)에서와 같은 제2 결합 부위;
s) 각각 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
t) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
u) (s)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (t)에서와 같은 제2 결합 부위;
v) 각각 SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
w) 각각 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
x) (v)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (w)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
y) 각각 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
z) 각각 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
aa) (y)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (z)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
bb) 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
cc) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
dd) (bb)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (cc)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
ee) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ff) 각각 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
gg) (ee)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ff)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
hh) 각각 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ii) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
jj) (hh)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ii)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
kk) 각각 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ll) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
mm) (kk)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ll)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
nn) 각각 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
oo) 각각 SEQ ID NO: 360 및 SEQ ID NO: 364에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
pp) (nn)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (oo)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
qq) 각각 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
rr) 각각 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
ss) (qq)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (rr)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
tt) 각각 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
uu) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
vv) (tt)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (uu)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
ww) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
xx) 각각 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
yy) (ww)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (xx)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
zz) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
aaa) 각각 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
bbb) (zz)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (aaa)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
ccc) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ddd) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
eee) (ccc)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ddd)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
fff) 각각 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ggg) 각각 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
hhh) (fff)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ggg)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
iii) 각각 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
jjj) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
kkk) (iii)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (jjj)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
lll) 각각 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
mmm) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
nnn) (lll)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (mmm)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
ooo) 각각 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ppp) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
qqq) (ooo)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ppp)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
rrr) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
sss) 각각 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
ttt) (rrr)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (sss)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
uuu) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
vvv) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
www) (uuu)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (vvv)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
xxx) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
yyy) 각각 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
zzz) (xxx)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (yyy)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
aaaa) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
bbbb) 각각 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
cccc) (aaaa)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (bbbb)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
dddd) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
eeee) 각각 SEQ ID NO: 570 및 SEQ ID NO: 574에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
ffff) (dddd)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (eeee)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
gggg) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
hhhh) 각각 SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
iiii) (gggg)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (hhhh)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
jjjj) 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
kkkk) 각각 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
llll) (jjjj)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (kkkk)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
mmmm) 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
nnnn) 각각 SEQ ID NO: 510 및 SEQ ID NO: 514에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
oooo) (mmmm)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (nnnn)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
pppp) 각각 SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
qqqq) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
rrrr) (pppp)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (qqqq)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
ssss) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
tttt) 각각 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
uuuu) (ssss)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (tttt)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
vvvv) 각각 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
wwww) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
xxxx) (vvvv)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (wwww)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
yyyy) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
zzzz) 각각 SEQ ID NO: 330 및 SEQ ID NO: 334에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
aaaaa) (yyyy)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (zzzz)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
bbbbb) 각각 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
ccccc) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
ddddd) (bbbbb)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (ccccc)에서와 같은 제2 결합 부위; 또는
eeeee) 각각 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제1 결합 부위;
fffff) 각각 SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614에 기재된 가변 영역 VH 및/또는 VL을 포함하는 제2 결합 부위;
ggggg) (eeeee)에서와 같은 제1 결합 부위 및 (fffff)에서와 같은 제2 결합 부위.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함하는 결합 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 결합 부위를 포함한다:
a) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
b) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSY를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
c) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
d) SEQ ID NO: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
e) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
f) SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 62의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 65의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 67의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
g) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 72의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSY를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 75의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
h) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
i) SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
j) SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
k) SEQ ID NO: 111의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 112의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 113의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 115의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
l) SEQ ID NO: 281의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 282의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 283의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 285의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 286의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 287의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
m) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 195의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
n) SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 143의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 145의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
o) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
p) SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 163의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 165의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 167의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
q) SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 172의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 173의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 175의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 176의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 177의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
r) SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
s) SEQ ID NO: 201의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 206의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
t) SEQ ID NO: 211의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 212의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 213의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 215의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
u) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 223의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 227의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
v) SEQ ID NO: 231의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 232의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 233의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 235의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 236의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 237의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
w) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 242의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 243의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 247의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
x) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 252의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 256의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 257의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
y) SEQ ID NO: 261의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 262의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 263의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 265의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 176의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
z) SEQ ID NO: 271의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 273의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 275의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 276의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 277의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
aa) SEQ ID NO: 301의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 302의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 303의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 307의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
bb) SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 312의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 313의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 315의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 67의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
cc) SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
dd) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 332의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 333의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 335의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 336의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ee) SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ff) SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 352의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 353의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 355의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
gg) SEQ ID NO: 361의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 362의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 363의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 365의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 367의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
hh) SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 372의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 373의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ii) SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 383의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 385의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 386의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 387의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
jj) SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 395의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
kk) SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ll) SEQ ID NO: 411의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 412의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 413의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
mm) SEQ ID NO: 421의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 422의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 GNY를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 425의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 426의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 427의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
nn) SEQ ID NO: 431의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 432의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 433의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 435의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 436의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
oo) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 442의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 443의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
pp) SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
qq) SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
rr) SEQ ID NO: 481의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 482의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 483의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 165의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ss) SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 492의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 493의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 495의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 496의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 497의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
tt) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 502의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 503의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 336의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
uu) SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 512의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 513의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 515의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
vv) SEQ ID NO: 521의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 522의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 525의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ww) SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
xx) SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 542의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 543의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
yy) SEQ ID NO: 551의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 552의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 553의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 555의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 557의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
zz) SEQ ID NO: 551의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 552의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 563의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 555의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 557의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
aaa) SEQ ID NO: 571의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
bbb) SEQ ID NO: 581의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 582의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 583의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 585의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 586의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 587의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ccc) SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ddd) SEQ ID NO: 611의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 615의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 617의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
eee) SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 622의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 623의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
fff) SEQ ID NO: 631의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 632의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 633의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 635의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ggg) SEQ ID NO: 641의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 643의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
hhh) SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 653의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
iii) SEQ ID NO: 661의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 662의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 663의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 665의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 666의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 667의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
jjj) SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
kkk) SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 683의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 686의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
lll) SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
mmm) SEQ ID NO: 701의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 702의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 703의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 705의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 706의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 707의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
nnn) SEQ ID NO: 711의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 712의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 713의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 715의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 716의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 717의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ooo) SEQ ID NO: 721의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 725의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ppp) SEQ ID NO: 731의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 732의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 736의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
qqq) SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 742의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 743의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
rrr) SEQ ID NO: 751의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
sss) SEQ ID NO: 761의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 765의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
ttt) SEQ ID NO: 771의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 772의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 773의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
uuu) SEQ ID NO: 751의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
vvv) SEQ ID NO: 791의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 792의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 793의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 795의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 797의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
www) SEQ ID NO: 771의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 802의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 803의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 805의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
xxx) SEQ ID NO: 811의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 812의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 813의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 815의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 817의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
yyy) SEQ ID NO: 821의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 823의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 825의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 827의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
zzz) SEQ ID NO: 831의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 832의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 833의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 835의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 836의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 817의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
aaaa) SEQ ID NO: 841의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; SEQ ID NO: 842의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 843의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 845의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 846의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 847의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함하는 결합 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 결합 부위를 포함한다:
a) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
b) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
c) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
d) SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
e) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
f) SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
g) SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
h) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 332의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 333의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 335의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 336의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
i) SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
j) SEQ ID NO: 361의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 362의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 363의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 365의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 367의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
k) SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
l) SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
m) SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 512의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 513의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 515의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
n) SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
o) SEQ ID NO: 571의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
p) SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
q) SEQ ID NO: 611의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 615의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 617의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
r) SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
s) SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함한다:
a) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
b) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
c) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
d) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
e) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
f) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
g) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
h) SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
i) SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제1 결합 부위; 및 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 제2 결합 부위; 또는
j) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
k) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
l) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
m) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
n) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 361의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 362의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 363의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 365의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 367의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
o) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
p) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
q) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
r) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
s) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
t) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
u) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
v) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
w) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
x) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
y) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
z) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
aa) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
bb) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 571의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
cc) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
dd) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
ee) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 512의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 513의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 515의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
ff) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
gg) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
hh) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포69함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
ii) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포69함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 332의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 333의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 335의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 336의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
jj) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포69함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
kk) 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포69함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 611의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 615의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 617의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함한다:
a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다; 또는
h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 다음을 포함한다:
a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 알파-시누클레인 응집체 또는 병리학적 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 또는 이상, 예컨대 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 치매를 동반한 파킨슨병, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("pure" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크 병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애의 예방, 완화 및/또는 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 유효 농도 또는 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 이중파라토프 항원-결합 분자, 특히 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 모노클로날 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물은 파킨슨병, 다계통 위축, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병으로부터 선택되는 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상을 예방, 완화 또는 치료하기 위해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 단리된 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 약제로서 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 단리된 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편은 대상체에서 CNS 질환, 특히 시누클레인병증의 완화, 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편의 사용은 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 및/또는 이상의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "항원 결합 분자"는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 또는 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자이다. 결합 분자는 항체, 이의 단편 또는 유도체를 포함하거나 이들일 수 있다. 알파-시누클레인 결합 분자는 알파-시누클레인 항체 또는 이의 단편과 같이 특정 인식 부위, 에피토프에서 알파-시누클레인 단백질 또는 알파-시누클레인 펩티드에 결합하는 분자이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "이중파라토프 항원-결합 분자"는 동시에 적어도 2개의 별개의 항원/에피토프에 특이적으로 또는 선택적으로 결합할 수 있는 분자이다. 이중파라토프 결합 분자는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체(예컨대 scFv, Fabs Fab' 단편, F(ab')2 단편 또는 VHH)를 포함할 수 있거나 이들일 수 있다. 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자는 알파-시누클레인 단백질의 적어도 2개의 인식 부위인, 에피토프에 결합하는 분자이다. 이중파라토프 결합 분자는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함할 수 있거나 이들일 수 있다. 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자 또는 이의 기능적 단편은 Fc 매개기능 및/또는 FcRn 결합 및/또는 혈액 뇌 장벽 투과를 조절할 수 있는 결합 부위 또는 폴리펩티드를 도입함으로써 다중특이적 항체로 추가로 변형될 수 있다. 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자는 또한 이중파라토프 항원-결합 분자를 코딩하는 상응하는 핵산으로서 전달될 수 있다. 이러한 핵산 분자는 혈액 뇌 장벽 또는 CNS 중의 임의의 다른 세포 유형으로 표적화된 전달을 위한 바이러스 벡터의 일부일 수 있다. 바이러스 벡터는 비제한적으로 이중파라토프 항원-결합 분자가 세포 내로 또는 뇌 실질 내로 발현될 수 있도록 하는 AAV1 내지 AAV12를 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 AAV 혈청형으로부터 선택되는 재조합 아데노-관련 바이러스 벡터(rAAV: recombinant adeno-associated viral vector)일 수 있다.
용어 "별개의 에피토프" 또는 "별개의 항원"은 적어도 하나의 아미노산 잔기가 상이한 에피토프를 지칭한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 별개의 에피토프는 공통적으로 적어도 1개의, 특히 적어도 2개의, 보다 특히 적어도 3개의, 보다 더 특히 적어도 4개의 아미노산 잔기를 갖는다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 별개의 에피토프는 공통된 아미노산 잔기를 갖지 않는다.
따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "항체"는 전체(full) 면역글로불린 분자 및 이러한 면역글로불린 분자의 부분(즉, "이의 항원-결합 단편")을 지칭한다. 또한, 상기 용어는 상기 논의된 바와 같이, 변형 및/또는 변경된 항체 분자에 관한 것이다. 상기 용어는 또한 재조합적으로 또는 합성적으로 생성된/합성된 항체를 지칭한다. 상기 용어는 또한 온전한(intact) 항체 및 이의 항체 단편 또는 유도체, 예컨대 분리된 경쇄 및 중쇄, Fab, Fv, Fab', Fab'-SH, F(ab')2에 관한 것이다. 용어 항체는 또한 비제한적으로 완전-인간 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, CDR-이식된 항체 및 항체 작제물, 예컨대 단일 쇄 Fvs(scFv), VHH 또는 항체-융합 단백질을 포함한다.
인간화된 항체는 재형성된(reshaped) 인간 항체로도 지칭되는 변형된 항체이다. 인간화된 항체는 면역화된 동물 유래 항체의 CDR을 인간 생식계열 항체의 수용 프레임워크에 전달함으로써 작제된다. 이러한 목적을 위한 통상적인 유전자 재조합 기술이 공지되어 있다(유럽 특허 출원 공개 EP 239400호; 국제 특허 공개 WO 96/02576호; 문헌[Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856]; 국제 특허 공개 WO 99/51743호 참조).
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "CDR"은 당업계에 잘 알려진 "상보성 결정 영역(complementary determining region)"에 관한 것이다. CDR은 상기 분자의 특이성을 결정하고 특정 리간드와 접촉하게 하는 면역글로불린의 부분이다. CDR은 분자의 가장 가변적인 부분이며 이러한 분자의 다양성이 기여한다. 각각의 V 도메인에 3개의 CDR 영역인 CDR1, CDR2 및 CDR3이 존재한다. VH-CDR, 또는 CDR-H는 중쇄의 CDR 영역을 나타내고 VL-CDR 또는 CDR-L은 경쇄의 CDR 영역에 관한 것이다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 의미하고 VL은 경쇄의 가변 도메인을 의미한다. Ig-유도된 영역의 CDR 영역은 문헌[Kabat "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th edit. NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services (1991)]; 문헌[Chothia J., Mol. Biol. 196 (1987), 901-917] 또는 문헌[Chothia, Nature 342 (1989), 877-883]에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 본원에 제공된 CDR은 Kabat에 따라 결정된다. 그러나, 본 발명의 항체의 CDR 및 이의 단편은 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 임의의 알려진 번호매김 체계에 따라 정의될 수 있다. 따라서, 모든 양태에 따라서, 본 발명의 항체 및 이의 단편은 임의의 본원에 명시된 VH 및 VL 서열로부터의 1개, 2개 및 바람직하게는 3개 모두의 CDR을 포함할 수 있다.
"Fc" 영역은 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 각각 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 이황화 결합에 의해 그리고 CH3 도메인의 상호작용에 의해 함께 유지된다.
"Fab 단편"은 1개의 경쇄 및 VH 도메인 및 2개의 폴리펩티드 사슬 사이에 이황화 가교를 형성하는 시스테인 잔기를 함유하는 CH1 도메인을 함유하는 1개의 중쇄의 부분을 함유한다. Fab은 이러한 단리에서 이러한 영역을 지칭할 수 있거나, 전장 항체 또는 항체 단편과 관련하여 이러한 영역을 지칭할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄 및 CH1와 CH2 도메인 사이에 불변 영역의 부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유하며, 이에 따라 사슬간 이황화 결합이 2개의 중쇄 사이에서 형성된다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 결여되어 있다.
따라서, 본 발명과 관련하여, 뮤린, 키메라 또는 인간화되고 조성물에서 성공적으로 사용될 수 있는 이중파라토프 항원-결합 분자, 예컨대 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 및 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물이 제공된다.
단백질의 정의된 영역 내에서 "에피토프에 결합하는 항체"는 단백질에 결합하기 위한 영역 내의 하나 이상의 아미노산의 존재를 필요로 하는 항체이다.
특정 실시형태에서, 단백질의 정의된 영역 내에서 "에피토프에 결합하는 항체"는 돌연변이 분석에 의해 식별되며, 여기서 단백질의 아미노산이 돌연변이되고, 생성된 변경된 단백질(예컨대, 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에 대한 항체의 결합은 변경되지 않은 단백질에 대한 결합의 적어도 20%인 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 단백질의 정의된 영역 내의 "에피토프에 결합하는 항체"는 돌연변이 분석에 의해 식별되며, 여기서 단백질의 아미노산이 돌연변이되고, 생성된 변경된 단백질(예컨대, 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에 대한 항체의 결합은 변경되지 않은 단백질에 대한 결합의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%인 것으로 결정된다. 특정 실시형태에서, 항체 결합은 FACS, WB에 의해 또는 ELISA와 같은 적합한 결합 분석법에 의해 결정된다.
따라서, 특이성은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기술된 방법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 이러한 방법은 비제한적으로 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-검정 및 펩티드 스캔을 포함한다.
당업자는 에피토프가 알파-시누클레인 단백질에 포함될 수 있지만, 이의 분해 생성물에도 포함될 수 있거나 화학적으로 합성된 펩티드일 수 있음을 이해할 수 있다. 아미노산 위치는 알파-시누클레인 단백질의 서열에서 상응하는 아미노산 서열의 위치를 입증하기 위해서만 표시된다. 본 발명은 에피토프를 포함하는 모든 펩티드를 포함한다. 펩티드는 길이가 100개 초과의 아미노산의 폴리펩티드의 일부일 수 있거나 100개 미만, 특히 50개 미만, 보다 특히 25개 아미노산 미만, 보다 더 특히 18개 아미노산 미만의 작은 펩티드일 수 있다. 이러한 펩티드의 아미노산은 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산(예컨대, 베타-아미노산, 감마-아미노산, D-아미노산) 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 본 발명은 에피토프의 각각의 레트로-인버소(retro-inverso) 펩티드를 포함할 수 있다. 펩티드는 결합되지 않거나 결합될 수 있다. 이는 예컨대 소분자(예컨대, 약물 또는 형광단)에, 고분자량 중합체(예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 이민(PEI), 히드록시프로필메타크릴레이트(HPMA) 등)에 또는 단백질, 지방산, 당 모이어티에 결합될 수 있거나 막에 삽입될 수 있다. 해당 항체 및 본 발명의 항체가 동일하거나 유사한 에피토프를 인식하는지 여부를 시험하기 위해, 다수의 분석법이 당업계에 공지되어 있으며, 이 중 일부(예컨대, "알라닌 스캐닝 돌연변이유발")는 하기 실시예에 기술되어 있다.
상기에 따라, 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예컨대, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체 또는 이의 기능적 단편의 아미노산 서열 변이체는 적절한 변형을 항체 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은, 예컨대 항체 또는 이의 기능적 단편의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합은, 최종 작제물이 원하는 특성, 예컨대 항원-결합을 보유한다면 최종 작제물에 도달하도록 이루어질 수 있다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 이중파라토프 항체 변이체 또는 기능적 단편 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 CDR, FR 및 Fc 영역을 포함한다. 보존적 치환이 "바람직한 치환"이라는 표제 하에 표 1에 제시되어 있다. 보다 실질적인 변화가 "예시적인 치환"이라는 표제 하에 표 1에 제공되어 있으며, 아미노산 측쇄 부류와 관련하여 하기에 추가로 기재된 바와 같다. 아미노산 치환은 관심의 이중파라토프 항체 또는 원하는 활성, 예컨대 유지/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝된 조성물 및 생성물의 항체에 도입될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00001
아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라 분류될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신(Norleucine), Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이러한 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 이중파라토프 항체의 Fc 영역 또는 이의 활성 단편, 또는 본원에 제공된 혼합물의 단일특이적 항체에 도입되어, Fc 영역 변이체가 생성될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치의 아미노산 변형(예컨대, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, Fc 영역은 pH6.0에서 FcRn에 대한 친화도를 증가시키고 결과적으로 항체 반감기를 연장하도록 돌연변이된다. FcRn에 대한 친화도가 향상된 항체는 소위 치환 M252Y/S254T/T256E로의 YTE 돌연변이(문헌[Dall' Acqua et al, J Immunol. 169:5171-5180 (2002)]) 또는 LS 돌연변이 M428L/N434S(문헌[Zalevsky et al, Nat Biotechnol. 28(2): 157-159 (2010)])를 포함하여, 하나 이상의 Fc 영역 잔기 252, 253, 254, 256, 428, 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 시스테인 조작된 항체, 예컨대 "thioMAb"를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 접근가능한 부위는 항체 표면 상에 있을 수 있다. 이러한 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기가 이에 따라 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 본원에서 추가로 기술되는 바와 같이, 또 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 항체를 접합시켜 면역접합체를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 임의의 하나 이상의 다음의 잔기가 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 번호매김); 중쇄의 A118(EU 번호매김); 및 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 번호매김). 시스테인 조작된 항체는 예컨대 미국특허 제7,521,541호 및 문헌[Bhakta S., Raab H., Junutula J.R. (2013) Engineering THIOMABs for Site-Specific Conjugation of Thiol-Reactive Linkers. In: Ducry L. (eds) Antibody-Drug Conjugates. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols), vol 1045. Humana Press, Totowa, NJ. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-541-5_11]에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 적합한 비단백질성 모이어티가 당업계에 공지되어 있고 쉽게 입수할 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 비제한적인 예는, 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 랜덤 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예컨대, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 이의 안정성으로 인해 제조 시 유리할 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있으며, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 하나 초과의 중합체가 부착된 경우, 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 중합체의 수 및/또는 유형은 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 하의 요법에서 사용될 것인지 여부 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 고려 사항을 기반으로 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 이펙터 기능의 전부는 아니지만 일부를 보유하는, 이중파라토프 항체 변이체 또는 이의 활성 단편, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 변이체를 포함하는 혼합물을 고려하며, 이는 생체 내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 이펙터 기능(예컨대 보체 활성화 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 적용에 대한 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 분석은 항체에 FcγR 결합이 결여되어 있지만(따라서 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음), FcRn 결합 능력은 유지하는지 확인하기 위해 수행될 수 있다. ADCC 매개를 위한 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구 및 미세아교세포는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포에 대한 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)]의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관 내 분석의 비제한적인 예가 미국특허 제5,500,362호(예컨대 문헌[Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)] 참조) 및 문헌[Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499- 1502 (1985)]; 미국특허 제5,821,337호(문헌[Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)] 참조)에 기술되어 있다.
이펙터 기능이 감소된 항체는 Fc 영역 잔기 234, 235, 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상이 치환된 항체를 포함한다(미국특허 제6,737,056호). Fc 감마 수용체(FcgR)에 대한 결합이 개선되거나 감소된 특정 항체 변이체가 기술되어 있다. (예컨대, 미국특허 제6,737,056호; 국제공개 WO 2004/056312호, 및 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)] 참조). 이러한 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체(미국특허 제7,332,581호) 또는 잔기 265가 알라닌으로 치환되고 297이 글리신으로 치환된 소위 "DANG" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 둘 이상에서 치환된 Fc 돌연변이체를 포함한다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소된 항체는 Fc 영역 잔기 234, 235 및 329 중 하나 이상의 치환을 갖는 것들, 잔기 234 및 235가 알라닌으로 치환되고 329가 글리신으로 치환된 소위 "LALA-PG" Fc 돌연변이체를 포함한다(문헌[Lo, M. et al., Journal of Biochemistry, 292, 3900-3908 (2017)]). 인간 IgG4 이소형 유래의 항체는 힌지를 안정화하고 FcR 결합을 감소시키기 위한 돌연변이 S228P/L235E를 포함한다(문헌[Schlothauer et al, PEDS, 29 (10):457-466]).
다른 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서의 치환, 예컨대, Fc 영역 잔기 434의 치환(미국특허 제7,371,826호)을 갖는 것들을 포함한다. 또한 문헌[Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988)]; 미국특허 제5,648,260호; 미국특허 제5,624,821호를 참조한다.
본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자는 비제한적으로 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 비롯하여 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)]; 문헌[Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)]; 문헌[Ulrich Brinkmann & Roland E. Kontermann (2017) The making of bispecific antibodies, mAbs, 9:2, 182-212]).
임의의 적합한 기술이 본 발명의 이중파라토프 항원-결합 분자의 생산에 사용될 수 있다. 이중특이적 항체 생산 효율을 개선하기 위한 다양한 기술이 존재한다. 몇 가지 접근법은 이중특이적 항체 팔의 올바른 형성을 가능하게 하기 위해 천연 불변(CH1-CL 포함) 도메인을 변형하였다. 문헌[Schaefer et al., PNAS, 2011, 108 (27) 11187-11192]은 중쇄 및 경쇄를 올바르게 조립하기 위한 CH1 및 CL 도메인의 교환을 기술하였다. 천연 TCR α/β 이종이량체는 또한 CH1/CL 도메인을 대체하고 IgG-유사 분자를 생성하는데 사용되었다(문헌[Wu et al., Mabs, 2015, 7(2), 364―376] 및 국제공개 WO2019/057122호). 다른 것들은 또한 동족 사슬 조립을 향상시키기 위해 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 인공적으로 도입된 이황화 결합을 사용하였다(문헌[Mazor et al, mAbs, 2015, 7(2): 377-389]). 문헌[Labrijn et al, PNAS, 2013 110 (13) 5145-5150]은 각각 CH3 도메인에 단일 일치 점 돌연변이를 포함하는 두 개의 모 항체의 개별적인 발현을 포함하는 과정을 기술한다. 모 항체는 혼합되고 항체를 HL 반-분자로 분리하고 재조립 및 재산화를 허용하여 고순도 bsAb를 형성하도록 하는 시험관 내 제어된 환원 조건에 적용된다. 따라서, 본 발명의 항체는 이중특이적 항체 생산 방법을 특징짓는 임의의 관련 불변 도메인 변형을 포함할 수 있다. 예컨대 항체는 CH1 및 CL 도메인이 TCR α/β 이종이량체로 대체된 분자를 포함한다. 본원에 주어진 불변 도메인 서열은 EU 번호매김 방식에 따른다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 임의의 적절한 번호매김 방식이 채택될 수 있다.
이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 내에 포함된 VH/VL 서열(또는 팔)의 쌍이 본원에 특정되어 있는 경우, 이는 달리 지시되지 않는 한 서로에 대한 서열의 순서를 의미하지 않는다는 점에서 유의해야 한다. 다수의 이중특이적 생산 기술은 비대칭 구조를 생성할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 항체 또는 이의 기능적 단편의 두 형태 모두가 포함되도록 의도된다. 예컨대, VH/VL A(팔 A) 및 VH/VL B(팔 B)가 노브-인투-홀(knob-into-hole) 구조와 관련하여 이중특이적 항체를 형성하는 경우, 팔 A는 Fc 노브를 포함하는 사슬을 형성할 수 있고 팔 B는 Fc 홀을 포함하는 사슬을 형성할 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 발명은 추가로 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제조 방법을 추가로 제공하며, 이러한 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 본 발명의 이중파라토프 결합 분자, 특히 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자의 발현을 가능케 하는 조건 하에서 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및,
- 배양으로부터 숙주 세포에 의해 발현된 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 회수, 정제 또는 단리하는 단계; 및
- 선택적으로 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 추가로 변형 및/또는 제형화하는 단계.
본 발명은 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제조 방법을 추가로 제공하며, 이러한 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 본 발명의 이중파라토프 결합 분자, 특히 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자의 발현을 가능케 하는 조건 하에 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 무세포(cell-free) 발현 시스템을 배양하는 단계; 및,
- 배양으로부터 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 회수, 정제 또는 단리하는 단계; 및
- 선택적으로 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 추가로 변형 및/또는 제형화하는 단계.
본 발명은 추가로 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제조 방법을 제공하며, 이러한 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 결합 부위의 발현을 가능케 하는 조건 하에 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 결합 부위를 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및,
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제2 결합 부위의 발현을 가능케 하는 조건 하에 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제2 결합 부위를 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및,
- 각각의 배양으로부터 각각의 숙주 세포에 의해 발현된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 결합 부위 각각을 회수, 정제 또는 단리하는 단계; 및
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 2개의 결합 부위를 시험관 내에서 결합하여 이중파라토프 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 형성하는 단계;
- 선택적으로 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편를 추가로 정제, 변형 및/또는 제형화하는 단계.
본 발명은 추가로 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 제조하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 결합 부위의 발현을 가능케 하는 조건 하에 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 결합 부위를 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 무세포 발현 시스템을 배양하는 단계; 및,
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제2 결합 부위의 발현을 가능케 하는 조건 하에 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 제2 결합 부위를 코딩할 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자(이하 "본 발명의 핵산"으로 지칭됨)를 포함하는 무세포 발현 시스템을 배양하는 단계; 및,
- 각각의 배양으로부터 각각의 숙주 세포에 의해 발현된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 결합 부위 각각을 회수, 정제 또는 단리하는 단계; 및
- CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 2개의 결합 부위를 시험관 내에서 결합하여 이중파라토프 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 형성하는 단계;
- 선택적으로 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 추가로 정제, 변형 및/또는 제형화하는 단계.
일부 실시형태에서, 단리된 핵산이 제공되며, 여기서 상기 단리된 핵산은 본원에 기술된 이중파라토프 항체를 코딩한다.
본 발명은 이중파라토프 항체 또는 이중파라토프 결합 항원 단편 항체를 코딩하는 적어도 하나의 상이한 핵산 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이중파라토프 결합 항원 단편 항체를 코딩하는 적어도 4개의 상이한 핵산 분자를 포함하는 세포를 추가로 제공한다. 본 발명은 이중파라토프 항체 또는 이중파라토프 결합 항원 단편 항체를 코딩하는 적어도 하나의 상이한 핵산 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이중파라토프 결합 항원 단편 항체를 코딩하는 적어도 4개의 상이한 핵산 분자를 포함하는 무세포 발현 시스템을 추가로 제공한다.
본 발명의 핵산은, 본원에 주어진 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자에 대한 아미노산 서열에 대한 정보에 기초하여, 그 자체로 공지된 방식으로(예컨대, 자동화된 DNA 합성 및/또는 재조합 DNA 기술에 의해) 제조 또는 수득될 수 있다.
본 발명의 핵산은 본 발명의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자에 대한 아미노산 서열에 대한 정보에 기초하여, 그 자체로 공지된 방식으로(예컨대, 자동화된 DNA 합성 및/또는 재조합 DNA 기술) 제조 또는 수득될 수 있고/있거나, 적합한 천연 공급원으로부터 단리될 수 있다.
CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편의 재조합 생산을 위해, 예컨대, 상기된 바와 같은 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 핵산은 단리되고 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위한 하나 이상의 벡터 내로 삽입된다.
항체-코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 본원에 기술된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 비제한적으로 중국 햄스터 난소(CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 진핵세포, 효모, 또는 고등 진핵 세포, 특히 포유류 세포일 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포 계통의 예는 SV40으로 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통(현탁 배양에서 성장시키기 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌[Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)]); 아기 햄스터 신장 세포(BHK: baby hamster kidney cell, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, 문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 마우스 세르톨리 세포(TM4, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 마우스 골수종 세포 SP2/0-AG14(ATCC CRL 1581; ATCC CRL 8287) 또는 NS0(HPA 배양 컬렉션 번호 85110503); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(문헌[Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 계통(Hep G2), 및 DSM의 PERC-6 세포주이다. 이들 숙주 세포 각각에 사용하기에 적합한 발현 벡터는 또한 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 용어 "숙주 세포"는 일반적으로 배양된 세포주를 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따른 항원 결합 폴리펩티드를 코딩하는 발현 벡터가 도입된 전체 인간은 "숙주 세포"의 정의에서 명시적으로 제외된다. 무세포 발현 시스템은 CHO 세포 용해물과 같은 세포 용해물 또는 추출물의 사용을 기반으로 할 수 있다(문헌[Stech, M., Nikolaeva, O., Thoring, L.　et al.　Cell-free synthesis of functional antibodies using a coupled　in vitro　transcription-translation system based on CHO cell lysates.　Sci Rep　7,　12030 (2017)]).
벡터의 예는 M13 시리즈 벡터, pcDNA3 시리즈 벡터, pUC 시리즈 벡터, pBR322, pBluescript, 및 pCR-Script를 포함한다. 이러한 벡터 외에, 예를 들어 pGEM-T, pDIRECT 또는 pT7도 또한 cDNA 서브클로닝 및 절단 목적으로 사용될 수 있다.
특히, 발현 벡터는 항체 또는 이의 기능적 단편을 생산할 목적으로 벡터를 사용하는데 유용하다. 예를 들어, 숙주가 JM109, DH5α, HB101 또는 XL1-Blue와 같은 대장균(E. coli)인 경우, 발현 벡터는 필수적으로 대장균에서 효율적인 발현을 허용하는 프로모터, 예를 들어 lacZ 프로모터(문헌[Ward et al., Nature (1989) 341, 544-546]; 및 문헌[FASEB J (1992) 6, 2422-2427]), araB 프로모터(문헌[Better et al., Science (1988) 240, 1041-1043]), 또는 T7 프로모터를 갖는다. 이러한 벡터의 예는 상기 언급된 벡터뿐만 아니라 pGEX-5X-1(Pharmacia 제조), "QIAexpress 시스템"(QIAGEN 제조), pEGFP, 및 pET(이 경우, 숙주는 바람직하게는 T7 RNA 폴리머라제를 발현하는 BL21임)를 포함한다.
벡터는 폴리펩티드 분비를 위한 신호 서열을 포함할 수 있다. 대장균의 주변 세포질에서 생산하는 경우, pelB 신호 서열(문헌[Lei, S. P. et al., J. Bacteriol. (1987) 169, 4397])이 폴리펩티드 분비를 위한 신호 서열로서 사용될 수 있다. 벡터는 예를 들어 염화 칼슘 방법 또는 전기천공 방법을 사용하여 숙주 세포로 전달될 수 있다.
대장균 발현 벡터 외에, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 생산하기 위한 벡터의 예는 포유류-유래 발현 벡터(예컨대, pcDNA3(Invitrogen Corp. 제조), pEGF-BOS(문헌[Nucleic Acids. Res. 1990, 18(17)], p5322), pEF, 및 pCDM8), 곤충 세포-유래 발현 벡터(예컨대, "Bac-to-BAC 배큘로바이러스 발현 시스템"(GIBCO BRL 제조), 및 pBacPAK8), 식물-유래 발현 벡터(예컨대, pMH1 및 pMH2), 동물 바이러스-유래 발현 벡터(예컨대, pHSV, pMV, 및 pAdexLcw), 레트로바이러스-유래 발현 벡터(예컨대, pZIPneo), 효모-유래 발현 벡터(예컨대, "피키아 발현 키트(Pichia Expression Kit)"(Invitrogen Corp. 제조), pNV11, 및 SP-Q01), 및 바실러스-섭틸리스(Bacillus subtilis)-유래 발현 벡터(예컨대, pPL608 및 pKTH50)를 포함한다.
동물 세포, 예컨대 CHO 세포, HEK 세포, COS 세포, 또는 NIH3T3 세포에서 발현을 목적으로 하는 경우, 벡터는 필수적으로 발현에 필요한 프로모터, 예컨대, SV40 프로모터(문헌[Mulligan et al., Nature (1979) 277, 108]), MMTV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(문헌[Mizushima et al., Nucleic Acids Res (1990) 18, 5322]), CAG 프로모터(문헌[Gene (1991) 108, 193]), 또는 CMV 프로모터를 가지며, 보다 특히, 형질전환된 세포를 선별하기 위한 유전자(예컨대, 약물(네오마이신, G418, 등)에 의한 마커로서 작동할 수 있는 약물 내성 유전자)를 갖는다. 이러한 특성을 갖는 벡터의 예는 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, 및 pOP13을 포함한다.
유전자를 안정적으로 발현하고 세포 내 유전자 카피 수를 증가시키기 위한 예시적인 방법은 핵산 합성 경로가 결핍된 CHO 세포를 이에 대한 보체 역할을 하는 DHFR 유전자(예컨대, pCHOI)를 갖는 벡터로 형질감염시키고 유전자 증폭에서 메토트렉세이트(MTX)를 사용하는 것을 포함한다. 유전자를 일시적으로 발현시키기 위한 예시적인 방법은 염색체 상에 SV40 T 항원을 발현하는 유전자를 갖는 COS 세포를 사용하여 SV40(pcD 등)의 복제 기원을 갖는 벡터로 세포를 형질전환시키는 것을 포함한다. 또한, 폴리오마바이러스(polyomavirus), 아데노바이러스(adenovirus), 소 유두종 바이러스(BPV: bovine papillomavirus) 등에서 유래된 복제 기원을 사용될 수 있다. 숙주 세포 시스템에서 유전자 카피 수를 증가시키기 위한 발현 벡터는 아미노글리코시드 트랜스퍼라제(APH: aminoglycoside transferase) 유전자, 티미딘 키나제(TK: thymidine kinase) 유전자, 대장균 잔틴 구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Ecogpt: E. coli xanthine guanine phosphoribosyl transferase), 또는 디히드로폴레이트 환원효소(dhfr: dihydrofolate reductase) 유전자와 같은 선별 마커를 추가로 함유할 수 있다.
상기 설명한 방법에 의해 수득되는 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 숙주 세포 내부 또는 세포 외부(배지 등)에서 단리되어, 실질적으로 순수하고 균질한 항체로 정제될 수 있다. 항체 또는 이의 기능적 단편은 항체의 분리 및 정제에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 방법의 유형은 제한되지 않는다. 예를 들어, 항체 또는 이의 기능적 단편은 컬럼 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역침전, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 등전초점조절, 투석, 재결정화 등을 적절하게 선택하고 조합함으로써 분리되고 정제될 수 있다.
크로마토그래피는 예컨대 친화도 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 및 흡착 크로마토그래피를 포함한다(문헌[Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996]). 상기 크로마토그래피 방법은 액체-크로마토그래피, 예컨대, HPLC 및 FPLC를 사용하여 수행될 수 있다. 친화도 크로마토그래피를 위해 사용되는 수지는 단백질 A 수지 및 단백질 G 수지를 포함한다. 단백질 A 기반 수지는 예컨대 Hyper D, POROS, 및 세파로스 FF(GE Amersham Biosciences)를 포함한다. 본 발명은 이러한 정제 방법을 사용하여 고도로 정제된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
수득된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 균질하게 정제될 수 있다. 항체의 분리 및 정제는 단백질 분리 및 정제에 일반적으로 사용되는 정제 및 분리 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 항체 또는 이의 기능적 단편은 제한 없이 컬럼 크로마토그래피 예컨대 친화도 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 투석, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 등전 초점 조절, 등을 적절하게 선택하고 조합하여 분리 및 정제될 수 있다(문헌[Antibodies: A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]). 친화도 크로마토그래피를 위해 사용되는 수지는 예컨대 단백질 A 수지 및 단백질 G 수지를 포함한다.
혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로질러 분자를 전달하기 위한 몇 가지 알려진 접근법이 존재하며 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 투여 경로의 변경, BBB 파괴 및 투과성 변경, 나노입자 전달, 트로이 목마 접근법, 수용체-매개 수송, 및 세포 및 유전자 요법을 포함한다.
투여 경로의 변경은 뇌로의 직접 주사(예컨대, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406(2002)] 참조), 뇌에 전달 장치 이식(예컨대, 문헌[Gillet al., Nature Med. 9: 589-595 (2003)]; 및 문헌[Gliadel WafersTM, Guildford Pharmaceutical] 참조), 및 BBB를 우회하기 위한 비강 내 투여(문헌[Mittal et al, Drug Deliv.21(2):75-86. (2014)])에 의해 달성될 수 있다.
장벽 파괴 방법은 비제한적으로 초음파(예컨대, 미국 특허 공개 제2002/0038086호 참조), 삼투압에 의해(예컨대, 고장성 만니톨 투여(문헌[Neuwelt, E.A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y.(1989))]), 예컨대 브래디키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과성(예컨대 미국 특허 제5,112,596호, 제5,268,164호, 제5,506,206호, 및 제 5,686,416호 참조)을 포함한다.
BBB 투과성을 변경하는 방법은 비제한적으로 혈액-뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하는 것(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2002/0065259호, 제2003/0162695호, 및 제2005/0124533호 참조); 칼슘 채널 활성화(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2005/0089473호 참조), 및 ABC 약물 수송체의 억제(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2003/0073713호 참조)를 포함한다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 인간화된 항체 또는 이의 인간화된 항체 단편을 전달하기 위한 트로이 목마 전달 방법은 비제한적으로 항체를 양이온화 하는 것(예컨대, 미국특허 제5,004,697호 참조), 및 CNS로의 진입을 얻기 위해 Tat 펩티드와 같은 세포-투과 펩티드의 사용(예컨대, 문헌[Dietz et al., J. Neurochem. 104:757-765 (2008)] 참조)을 포함한다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 전달하는 나노입자 전달 방법은 비제한적으로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 대안적으로 혈액-뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 펩티드에 커플링된(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제20020025313호 참조), 리포솜, 또는 세포외 소포체 또는 엑소좀과 같은 전달 비히클에 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 캡슐화하는 것, 및 저밀도 지질단백질 입자(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제20040204354호 참조) 또는 아포지질단백질 E(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제20040131692호 참조)에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 코팅하는 것을 포함한다.
본 발명의 알파-시누클레인 항체는 혈액 뇌 장벽 투과를 향상시키기 위해 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 혈액-뇌 장벽 수용체에 결합하는 폴리펩티드에 융합될 수 있다. BBB 수용체는 비제한적으로 수용체 전달 단위, 트랜스페린 수용체, 인슐린 수용체 또는 저밀도 지질단백질 수용체를 포함한다. 폴리펩티드는 임의의 적합한 폴리펩티드일 수 있다. 이는, 예컨대 펩티드, 수용체 리간드, 단일 도메인 항체(VHH), scFv 또는 Fab 단편을 포함할 수 있다.
본 발명의 알파-시누클레인 항체는 또한 알파-시누클레인 항체를 코딩하는 상응하는 핵산으로서 전달될 수 있다. 이러한 핵산 분자는 혈액 뇌 장벽 또는 CNS의 임의의 다른 세포 유형으로 표적화된 전달을 위한 바이러스 벡터의 일부일 수 있다. 바이러스 벡터는 비제한적으로 알파-시누클레인 항체 또는 알파-시누클레인 항체 단편 또는 알파-시누클레인 항체 유도체가 뇌 실질로 세포 내로 또는 뇌 실질 내로 발현될 수 있도록 하는 AAV1 내지 AAV12를 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 AAV 혈청형으로부터 선택되는 재조합 아데노-관련 바이러스 벡터(rAAV)일 수 있다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 본 발명의 알파-시누클레인 항체 또는 알파-시누클레인 항체 단편 또는 알파-시누클레인 항체 유도체를 전달하기 위한 세포 치료 방법은 비제한적으로 적합한 벡터로 생체 외 형질감염된 내피 전구 세포(EPC: Endothelial Progenitor Cell)의 귀소 능력의 사용 및 이들 세포에 의한 항체 또는 항체 단편의 뇌로의 분비 및 전달(예컨대, 문헌[Heller et al., J Cell Mol Med. 00:1-7 (2020)] 참조), 또는 항체 또는 항체 단편을 분비하기 위한, 유전적으로 조작된 세포가 탑재된 중합체 세포 이식 장치의 사용(예컨대, 문헌[Marroquin Belaunzaran et al. PLoS ONE 6(4): e18268 (2011)] 참조)을 포함한다.
CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 본원에 제공된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 당업계에 공지된 다양한 분석법에 의해 이의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 식별, 선별, 또는 특성분석될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 이중파라토프 항체 또는 기능적 단편은 분석 기준, 분석 표준, 도구 화합물 또는 시험관 내 선별 도구로서 사용된다.
일 양태에서, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 예컨대 공지된 방법 예컨대 ELISA, BIACore®, FACS, 면역형광 또는 면역조직화학에 의해 이의 항원 결합 활성에 대해 시험된다.
또 다른 양태에서, 경쟁 분석은 응집된 또는 병리학적 알파-시누클레인에 대한 결합에 대해 본원에 기술된 조성물의 이중파라토프 항체 또는 단일특이적 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 이중파라토프 항체 또는 항체 또는 이의 기능적 단편을 식별하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 기술된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편에 의해 결합된 동일하거나 유사한 에피토프(예컨대, 전체 또는 부분 중첩이 있는 선형 또는 입체형태 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 상세한 예시적인 방법이 문헌[Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)]에 제공되어 있다.
본 발명은 또한 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 하나 이상의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예컨대, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이의 단편), 방사성 동위원소(즉, 방사성접합체), 혈액 뇌 장벽 침투 모이어티 또는 검출 가능한 표지에 접합된 본원에 제공된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 면역접합체를 제공한다. 본 발명의 혼합물을 포함하는 면역접합체가 또한 제공된다. 이러한 면역접합체에서 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편(바람직하게는 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편 둘 모두) 중 하나 이상은 하나 이상의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예컨대, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이의 단편), 방사성 동위원소(즉, 방사성접합체), 혈액 뇌 장벽 침투 모이어티 또는 검출 가능한 표지에 접합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 검출 가능한 표지를 포함하는, 표지된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자는 검출 가능한 표지에 연결되어 있다.
일부 실시형태에서, 면역접합체가 제공되며, 여기서 상기 면역접합체는 본원에 기술된 단리된 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자는 면역접합체의 일부이며 여기서 상기 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자는 또 다른 적합한 치료제에 공유적으로 연결되어 있다.
일부 실시형태에서, 이중파라토프 결합 분자, 특히 본원에 기술된 이중파라토프 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 접합된 분자를 포함하는, 접합된 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 본 발명의 접합체는 면역접합체로 지칭될 수 있다. 임의의 적합한 접합된 분자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 예는 비제한적으로 효소(예컨대, 알칼리성 포스파타제 또는 양고추냉이 과산화효소), 아비딘, 스트렙타비딘, 비오틴, 단백질 A/G, 자기 비드, 형광단, 방사성 동위원소(즉, 방사성접합체), 핵산 분자, 검출 가능한 표지, 치료제, 독소 및 혈액 뇌 장벽 침투 모이어티를 포함한다. 접합 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 항체를 표지 또는 다른 분자에 접합시키기 위한 몇몇 기술은 상업적으로 이용 가능하다. 접합은 전형적으로 본 발명의 결합 분자 내에 함유된 아미노산 잔기(예컨대 리신, 히스티딘 또는 시스테인)를 통해 이루어진다. NHS(숙신이미딜) 에스터 방법, 이소티오시아네이트 방법, 카보디이미드 방법 및 페리오데이트 방법과 같은 방법에 의존할 수 있다. 접합은 예를 들어 융합 단백질의 생성을 통해 달성될 수 있다. 이는 결합 분자가 다른 단백질 분자와 접합된 경우에 적합하다. 따라서, 본 발명의 결합 분자와 표지 또는 다른 분자의 융합체의 발현을 허용하는 적합한 유전적 작제물이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 핵산 분자는 적절한 실시형태에서 면역접합체를 코딩할 수 있다. 접합은 항체 및 접합된 분자, 예를 들어 검출 가능한 표지의 적절한 공간적 분리를 보장하기 위해 적합한 링커 모이어티를 통해 이루어질 수 있다. 그러나, 모든 경우에 링커가 필요한 것은 아니다.
본원에서 논의된 바와 같이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 약물 전달을 개선하기 위한 다양한 기술이 존재하며, 이 논의는 필요한 부분만 수정을 가하여 적용된다. 비-침습적 기술은 접합된 분자가 BBB 수용체에 결합하고 수송을 매개함으로써 본 발명의 결합 분자를 전달하는 소위 "트로이 목마 접근법"을 포함한다. 적합한 분자는 BBB 수용체 상의 특이적 에피토프에 결합하는 내인성 리간드 또는 항체, 특히 모노클로날 항체를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개인의 자연적 경과를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 비제한적으로 질병 또는 장애 또는 이상의 발생 또는 재발 방지, 증상 완화, 질병의 임의의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 예방, 질병 진행 속도 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 질환의 발달을 지연시키거나 질환, 장애 또는 이상의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 시누클레오병증을 앓고 있는 대상체의 운동 능력 또는 운동 결손, 인지 능력 또는 인지 결손, 또는 행동 장애를 예방, 감속, 정지, 유지 및/또는 개선하기 위한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 운동 능력, 특히 얼굴 표정, 언어, 안구 운동 기능장애, 안정 시 떨림, 떨림 작용, 톤 증가, 손의 빠른 교대 움직임, 손가락 두드리기, 다리 민첩성, Heel-Shin 검사, 의자에서 일어나기, 자세, 몸의 흔들림 및/또는 보행을 개선하기 위한 것이며; MoCA(Montreal Cognitive Assessment, 몬트리올 인지 평가) 또는 아덴브룩스 인지 조사(Addenbrookes Cognitive Examination)에 의해 츨정되는 바와 같은 인지 결핍을 개선하기 위한 것; 및/또는 특히 NPI 척도를 사용하여 행동 장애를 개선하기 위한 것이며, 여기서 시누클레오병증은 다계통 위축(MSA)이다.
추가 실시형태에서, 시누클레오병증이 파킨슨병, 다계통 위축, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병인 경우, 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 (i) 운동 능력, 특히 일상 생활의 활동(말하기, 침 흘리기, 삼키기, 필기하기, 음식 자르기 및 식기 다루기, 옷입기, 위생, 침대에서 돌아눕기 및 침구 조정, 넘어짐, 보행 시 멈추기, 보행, 떨림, 파킨슨병과 관련된 감각 장애), 운동 검사(말하기, 표정, 안정 시 떨림, 손의 동작 또는 자세 떨림, 강직, 손가락 두드리기, 손 움직임, 손의 빠른 교대 움직임, 다리 민첩성, 의자에서 일어나기, 자세, 보행, 자세 안정성, 신체 운동완화증 및 운동저하증, 운동이상증, 임상적 변동), 증상성 기립염, 반복적인 낙상 및 실신, 및/또는 일시적인 설명할 수 없는 의식 상실의 개선; 및/또는 (ii) 인지 결핍 개선; 및/또는 (iii) 행동 장애, 특히 행동 및 기분(지적 장애, 사고 장애, 우울증, 동기부여/주도적), 망상, 환각, 동요/공격성, 우울증/위화감, 불안, 의기양양함/행복감, 냉담/무관심, 과민성/불안정, 운동 장애, 야간 행동, 및/또는 식욕/섭식, 주의력 결핍, 실행 기능, 시공간 능력, 시각적 환각 개선; 및/또는 (iv) 급속 안구 운동(REM) 수면 장애, 특히 불면증, 과수면 개선을 위한 것이다.
일 실시형태에서, 활성 성분으로서 적어도 하나의 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 활성 성분으로서 본원에 기술된 본 발명의 적어도 하나의 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 단일특이적 항체 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 활성 성분으로서 적어도 2개의 단일특이적 항체, 또는 이의 기능적 단편 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 예컨대, 이중파라토프 항체, 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체는 약학적으로 허용되는 담체 또는 매질 예컨대 멸균수 또는 생리 식염수, 식물유, 유화제, 현탁액, 계면활성제, 안정화제, 향미제, 부형제, 비히클, 보존제, 및 결합제와 적합하게 조합될 수 있으며, 예컨대, 약학 제제로 제형화될 수 있다.
담체의 예는 경질 무수 규산, 락토스, 결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분, 카넬로스 칼슘, 카멜로스 소듐, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 중간 사슬 지방산 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유 60, 수크로스, 카복시메틸 셀룰로스, 옥수수 전분, 및 무기염을 포함한다.
이러한 제제 중의 활성 성분의 양은 지정된 용량 범위 내에서 적합하게 설정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 적어도 (i) 용기(예컨대, 주사제); (ii) 용기 내에 활성 성분으로서 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물; 및 (iii) 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물이 바람직한 투여 요법에 따라 투여되어야 한다는 것을 지시하는 문서를 포함하는 제품을 제공한다. 또한, 라벨, 주사기, 주사 바늘, 약학적으로 허용되는 매질, 알콜 면직물, 석고 등이 이러한 제품과 함께 적절하게 추가로 포장될 수 있다. 용기는 병, 유리병, 또는 주사기일 수 있으며, 예컨대, 유리 또는 플라스틱과 같은 임의의 다양한 재료로 제조될 수 있다. 용기는 약학 조성물을 함유할 수 있으며, 예컨대, 고무 마개로 밀봉된 배출구가 있다. 용기에는 예컨대 약학 조성물이 선택된 병리학적 상태를 예방하거나 치료하는데 사용됨을 나타내는 라벨이 제공된다. 일부 경우에, 이러한 라벨은 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물이 추가 치료제와 조합되어 사용되는 실시형태를 설명할 수 있다.
본 발명의 이중파라토프 항체 또는 면역접합체, 혼합물은 단독으로 또는 다른 요법에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 이중파라토프 항체 또는 면역접합체 또는 적어도 하나의 이중파라토프 결합 분자 및 적어도 하나의 알파-시누클레인 단일특이적 결합 분자를 포함하는 혼합물, 또는 본 발명의 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물은 적어도 하나의 추가 치료제와 동시-투여될 수 있다. 이러한 추가 치료제는 바람직하게는 비제한적으로 신경학적 약물, 레보도파(예컨대 sinemet®), 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제(예컨대 에타카폰, 톨카폰), 도파민 작용제, 모노아민 옥시다제 B 억제제(예컨대 라사길린, 셀리길린), 아만타딘, 항콜린성 약제, 항-a베타 항체, 항-타우 항체, 타우 응집 억제제, 베타-아밀로이드 응집 억제제, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 억제제로부터 선택된다.
이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 면역접합체, 본 발명의 혼합물의 단일특이적 항체(및 임의의 추가 치료제) 또는 약학 조성물은 비경구, 폐 내, 및 비강 내, 및, 국소 치료가 바람직한 경우, 병변 내, 자궁 내 또는 방광 내 투여를 비롯하여, 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근욱 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는 임의의 적합한 경로에 의해, 예컨대, 주입에 의해, 예컨대 정맥 내 또는 피하 주사에 의한 것일 수 있으며, 부분적으로는 투여가 단기인지 만성인지에 따라 달라진다. 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여, 및 펄스 주입을 비롯한 다양한 투여 계획이 본원에서 고려된다.
본 발명의 방법은 적어도 하나의 추가 요법을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 여기서 추가 요법은 비제한적으로 신경학적 약물, 레보도파(예컨대, sinemet®), 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제(예컨대 에타카폰, 톨카폰), 도파민 작용제, 모노아민 옥시다제 B 억제제(예컨대 라사길린, 셀리길린), 아만타딘, 항콜린성 약제, 항-a베타 항체, 항-타우 항체, 타우 응집 억제제, 베타-아밀로이드 응집 억제제, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 억제제로부터 선택된다.
이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 면역접합체, 혼합물의 단일특이적 항체, 본 발명의 약학 조성물은 우수 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약, 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 요소는 치료중인 특정 질환 또는 장애 또는 이상, 치료 중인 특정 대상체, 개별적인 환자의 임상적인 상태, 질환 또는 장애 또는 이상의 원인, 치료제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 요인을 포함한다. 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 혼합물의 단일특이적 항체 또는 면역접합체는 반드시 그럴 필요는 없지만, 문제의 질환 또는 장애 또는 이상을 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 치료제와 함께 선택적으로 제형화된다. 이러한 다른 치료제의 유효량은 제형에 존재하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 혼합물의 단일특이적 항체 또는 면역접합체의 양, 질환, 또는 장애 또는 이상 또는 치료 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 따라 달라진다. 이는 일반적으로 본원에 기술된 것과 동일한 용량 및 투여 경로로, 또는 본원에 기술된 투여량의 약 1 내지 99%로, 또는 경험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 투여량 및 임의의 경로에 의해 사용된다.
임의의 상기 제형 또는 치료 방법은 본 발명의 면역접합체와 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및/또는 알파-시누클레인 단일특이적 항체의 혼합물 및/또는 본 발명의 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물 둘 모두를 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간 알파-시누클레인에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공되며, 여기서 상기 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 세포외 또는 세포질 알파-시누클레인에 결합한다. 일부 실시형태에서, 단량체 또는 응집된 알파-시누클레인에 결합하는 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제공된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 단량체, 올리고머 또는 응집된 알파-시누클레인은 번역 후 변형된다, 예컨대 인산화 또는 니트로실화된다. 본 발명은 또한 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편(이의 유도체 포함) 또는 본원에 기술된 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체(이의 기능적 단편 및 이의 유도체 포함)를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 및 시누클레오병증의 예방, 진단 또는 치료를 위해 이러한 조성물을 사용하는 치료 및 진단 방법에 관한 것이며, 여기서 유효량의 항체 또는 이의 기능적 단편은 이를 필요로 하는 환자에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기술된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 조성물 또는 혼합물은 생물학적 샘플에서 알파-시누클레인의 존재를 검출하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 조성물 또는 혼합물은 생물학적 샘플에서 비제한적으로 루이 소체, 루이 신경돌기 및/또는 교세포 세포질 포함체를 비롯하여, 응집된 및/또는 병리학적 알파-시누클레인의 존재를 검출하는데 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. 임의의 적합한 생물학적 샘플, 특히 알파-시누클레인을 함유할 수 있는 (인간) 대상체로부터의 생물학적 샘플이 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 타액, 소변, 비강 분비물, 혈액, 뇌 및/또는 CSF, 뇌 및/또는 간질액(ISF: interstitial fluid), 보다 특히, 혈액, 뇌 및/또는 CSF 또는 뇌 및/또는 ISF 샘플을 포함한다. 혈액 샘플은 예를 들어 전혈, 혈청 또는 혈장 샘플일 수 있지만. 바람직하게는 혈장 샘플이다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 뇌척수액(CSF: cerebrospinal fluid)과 같은 세포 또는 조직, 뇌의 세포 또는 조직(예를 들어, 뇌 피질 또는 해마), 또는 혈액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 뇌척수액이다.
일부 실시형태에서, CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 적어도 2개의 이중파라토프 항체를 포함하는 혼합물, 특히 진단 또는 검출 방법에서 사용하기 위한 알파-시누클레인 단일특이적 항체가 제공된다. 추가 양태에서, 생물학적 샘플에서 알파-시누클레인의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 혼합물의 알파-시누클레인 항체가 알파-시누클레인에 결합하는 것을 허용하는 조건 하에 생물학적 샘플을 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 본원에 기술된 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물과 접촉시키는 단계, 및 이중파라토프 알파-시누클레인 항체 또는 이의 기능적 단편과 알파-시누클레인 사이에, 또는 혼합물의 단일특이적 항체의 적어도 하나와 알파-시누클레인 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 시험관 내 또는 생체 내 방법일 수 있다. 추가로, 시험 생물학적 샘플에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편과 알파-시누클레인 사이에, 또는 혼합물의 단일특이적 항체의 적어도 하나와 알파-시누클레인 사이에 형성된 복합체는 대조군 생물학적 샘플(예컨대, 건강한 대상체 또는 대상체로부터의 생물학적 샘플)에서 형성된 복합체와 비교될 수 잇다. 시험 생물학적 샘플에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편과 알파-시누클레인 사이에, 또는 혼합물의 단일특이적 항체의 적어도 하나와 알파-시누클레인 사이에 형성된 복합체의 양은 또한 정량화되어 대조군 생물학적 샘플(예컨대, 건강한 대상체 또는 대상체로부터의 생물학적 샘플)에서 형성된 복합체의 양 또는 건강한 대상체에서 형성되는 것으로 알려진 복합체의 평균 양과 비교될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 본원에 제공된 알파-시누클레인 결합 분자, 특히 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생물학적 샘플에서 알파-시누클레인의 존재를 검출하는데 유용하다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체와 이의 단편 둘 모두, 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 본원에 제공된 알파-시누클레인 결합 분자, 특히 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 분석 시약, 양성 대조군, 바이오마커 검출 시약 및/또는 면역검정용 보정자(calibrator)로서 유용하다(비제한적으로 ELISA, MSD(Meso Scale Discovery Inc., 미국 소재), Luminex(Luminex Corp., 미국 소재), Alphalisa(PerkinElmer, Inc., 미국 소재), Gyrolab(Gyros Protein Technologies AB, 스웨덴 소재), Simoa(Quanterix Corp., 미국 소재), GyrosTM(문헌[Given et al., 2012]), Singulex Erenna(EMD Millipore, Corp., 미국 소재), iR-SENSE/Immuno-InfraRed 분석법(문헌[Nabers et al, 2016]), MITOMI(문헌[Piraino et al, 2016]), 액체 크로마토그래피 질량 분광법과 조합된 면역침강(IP LC-MS/MS; Shimadzu, 독일 소재), 표면 플라즈몬 공명(SPR; Cytiva Europe, 스위스 소재), 원자 힘 현미경(AFM: Atomic force microscope)(문헌[Kiio and Park, 2020]) 또는 표적 면역포획 및/또는 검출을 위한 항체에 의존하는 임의의 다른 분석 기술 또는 키트 포함). 이와 같이, 알파-시누클레인 결합 분자, 특히 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 알파-시누클레인 결합 분자, 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 검증/선별하기 위한 분석법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 알파-시누클레인 결합 분자, 특히 알파-시누클레인 항체 또는 항원-결합 단편은 이들이 선택적인 방식으로 샘플에서 모든 알파-시누클레인 종에 결합하기 때문에 검출 도구 및/또는 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 진단 조성물이 이러한 방법에서 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 대상체에서 수득된 샘플에서 알파-시누클레인을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 샘플을 본 발명의 결합 분자, 특히 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 샘플에서 알파-시누클레인을 검출하기 위해 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체와 단편 및 본원에 기술된 혼합물 둘 모두에 적용 가능하다. 본 발명의 방법은 본원에 기술된 임의의 유용한 형태의 알파-시누클레인을 검출할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 비제한적으로 루이 소체, 루이 신경돌기 및/또는 교세포 세포질 포함체를 포함하여, 응집된 및/또는 병리학적 알파-시누클레인의 검출을 허용할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 대상체에서 수득된 샘플에서 알파-시누클레인을 정량화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 샘플을 본 발명의 결합 분자, 특히 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 결합 분자가 알파-시누클레인에 결합하는 것에 기초하여 정량화를 수행하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체와 단편 및 본원에 기술된 혼합물 둘 모두에 적용 가능하다. 이러한 방법은 샘플 중의 알파-시누클레인 수준을 대조군 샘플 또는 샘플들 중의 수준과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 대조군 샘플 중의 수준은 시험 샘플 중의 수준을 결정할 수 있는 알려진 수준을 나타낸다. 따라서, 대조군 샘플은 정량화 방법을 수행할 때 반드시 동시에 테스트해야 하는 것은 아니다. 그러나, 일부 실시형태에서, 기준 수준은 시험 샘플과 병행하여 결정된다. 예컨대, 정량적 ELISA, ELISA, MSD(Meso Scale Discovery Inc., 미국 소재), Luminex(Luminex Corp., 미국 소재), Alphalisa(PerkinElmer, Inc., 미국 소재), Gyrolab(Gyros Protein Technologies AB, 스웨덴 소재), Simoa(Quanterix Corp., 미국 소재), GyrosTM(문헌[Given et al., 2012]), Singulex Erenna(EMD Millipore, Corp., 미국 소재), iR-SENSE/Immuno-InfraRed 분석(문헌[Nabers et al, 2016]), MITOMI(문헌[Piraino et al, 2016]), 액체 크로마토그래피 질량 분광법과 조합된 면역침강(IP LC-MS/MS; Shimadzu, 독일 소재), 표면 플라즈몬 공명(SPR; Cytiva Europe, 스위스 소재), 원자 힘 현미경(AFM)(문헌[Kiio and Park, 2020])이 수행될 수 있다. 알파-시누클레인의 희석 시리즈(연속 희석)를 기반으로 한 정량화를 허용하기 위해 표준 곡선이 생성될 수 있다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에 사용될 수 있다. 적절한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 샌드위치 면역분석은 대상체에서 수득한 샘플에서 알파-시누클레인을 정량화하는 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 샘플을 본 발명의 결합 분자, 특히 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 샘플 중의 알파-시누클레인 수준을 대조군 샘플 또는 샘플들 중의 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 진단하는 방법을 제공한다. 건강한 대상체를 기반으로 한 대조군 수준과 비교하여 샘플에서의 더 높은 수준의 알파-시누클레인은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 나타낸다. 추가로 또는 대안적으로 질병이 있는 대조군(즉, 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 갖는 대상체로부터의 하나 이상의 샘플)과 비교하여 샘플에서 유사하거나 더 높은 수준의 알파-시누클레인은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 나타낸다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 및 본원에 기술된 혼합물 모두에 적용 가능하다. 적절한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 샌드위치 면역분석은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 진단하는 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 결합 분자는 또한 예컨대, 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 상대적인 단계를 나타내기 위한 분류 방법에서 유용하다. 따라서 본 발명은 또한 대상체로부터의 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 샘플 중의 알파-시누클레인 수준을 대조군 샘플 또는 샘플들의 수준과 비교하여 질병을 분류하는 단계를 포함하는 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 분류하기 위한 방법을 제공한다. 샘플을 분류하기 위해 다양한 종류의 질환을 대표하는 다양한 대조군이 사용될 수 있다. 시험 샘플은 대조군 샘플과 가장 잘 일치하는 항목을 기준으로 분류될 수 있다. 건강한 대상체에 기반한 대조군 수준과 비교하여 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 나타낸다. 특정 병기에서 질환이 있는 대조군과 비교하여 샘플 중의 알파-시누클레인의 유사하거나 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 단계를 나타낸다. 이러한 방법은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태가 있는 것으로 알려진 대상체와 관련하여 및/또는 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태가 있는 것으로 아직 알려지지 않은 대상체와 관련하여 수행될 수 있다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 둘 모두, 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 적합한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 샌드위치 면역분석이 본 발명의 분류 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상체로부터의 샘플을 사용하여 2개 이상의 시점에서 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 모니터링하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 샘플 중의 알파-시누클레인 수준을 비교하는 단계를 포함하며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교된 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 진행을 나타낸다. 유사하게, 본 발명은 대상체로부터의 샘플을 사용하여 2개 이상의 시점에서 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 모니터링하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계 및 샘플 중의 알파-시누클레인 수준을 비교하는 단계를 포함하며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교하여 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 나타낸다. 이러한 방법은 또한 모니터링될 질환 진행의 결여를 허용하며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교하여 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 수준의 큰 변화는 없다. 이러한 방법은 전형적으로 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태가 있는 것으로 알려진 대상체와 관련하여 수행된다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 둘 모두 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 적합한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 샌드위치 면역분석이 본 발명의 모니터링 방법에서 사용될 수 있다.
모니터링 방법은 특정 치료법의 성공 여부를 결정하는데 유용하다. 따라서 본 발명은 대상체로부터의 샘플을 사용하여 2개 이상의 시점에서 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 상태를 모니터링하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교하여 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타낸다. 요법은 임의의 적합한 후보 치료제, 예컨대 항체 또는 소분자 치료제일 수 있다. 이러한 방법은 또한 모니터링될 질환 진행의 결여를 허용하며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교하여 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 수준의 큰 변화는 없다. 이는 또한 일부 상황에서 성공적인 치료로 간주될 수 있다. 실제로, 치료법 전 증가율과 비교하여, 샘플 간의 알파-시누클레인 수준의 증가율의 감소는 성공적인 치료를 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태가 있는 것으로 알려진 대상체와 관련하여 수행된다. 치료법 전의 증가율과 비교하여, 샘플 간의 알파-시누클레인 수준의 증가율의 감소가 없는 치료를 제공하는 경우 치료가 성공적이지 않은 것으로 판단될 수 있다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 둘 모두 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 적합한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 샌드위치 면역분석이 본 발명의 치료법 모니터링 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 결합 분자는 또한 치료법 선택을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 치료를 위한 치료법 선택 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 전후에 채취된 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하며, 여기서 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 후에 취해진 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타내며 따라서 치료법은 치료를 위해 선택된다. 치료법은 임의의 적합한 후보 치료제, 예컨대 항체 또는 소분자 치료제일 수 있다. 질환의 진행을 중단시키는 치료법도 또한 선택될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 초기 샘플과 비교하여 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 수준의 큰 변화는 없다. 이는 또한 일부 상황에서 성공적인 치료로 간주될 수 있다. 실제로, 치료법 전 증가율과 비교하여, 샘플 간의 알파-시누클레인 수준의 증가율의 감소는 성공적인 치료를 나타내는 것으로 간주될 수 있으며 따라서 특정 치료법의 선택으로 이어진다. 이러한 방법은 전형적으로 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태가 있는 것으로 알려진 대상체와 관련하여 수행된다. 치료법 전의 증가율과 비교하여, 샘플 간의 알파-시누클레인 수준의 증가율의 감소가 없는 치료를 제공하는 경우 치료가 성공적이지 않은 것으로 판단될 수 있다. 이러한 치료법은 치료를 위해 선택되지 않는다. 대안적으로, 이전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 후에 취해진 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 성공적이지 않은 치료를 나타낼 수 있으며 따라서 치료법은 치료를 위해 선택되지 않는다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 둘 모두 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 적합한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 샌드위치 면역분석이 본 발명의 치료법 선택 방법에서 사용될 수 있다(개별적인 대상체에 적용됨으로써).
본 발명의 방법은 또한 특정 치료법이 임상 시험과 같은 더 크고 통제된 연구와 관련하여 성공적인지 여부를 결정하는데 유용하다. 따라서, 이러한 방법은 전형적으로 치료법으로 치료되지 않은 대상체 군과 비교되는 대상체의 치료군에 적용된다. 이와 관련하여, 치료법으로 치료되지 않은 대조군 샘플도 또한 비교 목적으로 이용 가능하다(위약군). 따라서 본 발명은 또한 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태에 대한 후보 치료법을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 대상체의 치료 후에, 하나 이상의 치료된 대상체로부터의 샘플을 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하며, 여기서 치료법으로 치료되지 않은 대상체로부터의 상응하는 샘플 중의 수준과 비교하여 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타낸다. 상기 방법은 전형적으로 복수(즉, 적어도 2개)의 치료된 대상체 및 복수의 대조군 대상체와 관련하여 수행된다. 치료군 및 대조군은 동일한 크기일 수 있고 아닐 수 있다. 이는 일부 실시형태에서 각각 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 50개 이상의 대상체를 포함할 수 있다. 요법은 임의의 적합한 후보 치료제, 예컨대 생물학적제제, 특히 항체, 백신 또는 소분자 치료제일 수 있다. 상기 방법은 정의된 기간 동안 후보 치료법의 효과를 모니터링하기 위해 치료군과 위약군 사이의 일치된 샘플에서 여러 시점에서 수행될 수 있다. 초기 치료법 전 샘플도 전형적으로 취해진다. 따라서, 상기 방법은 알파-시누클레인의 기초 수준(base level)을 결정하기 위해 치료법으로 치료된 하나 이상의 대상체 및 치료법으로 치료되지 않은 대상체로부터의 샘플을 치료 전의 결합 분자, 특히 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. "치료 전"은 대상체 군에 따라 치료법 또는 위약을 투여하기 전을 의미한다. 따라서 본 발명의 결합 분자는 또한 임상 시험과 관련하여 후보 치료법의 평가를 보조하기 위해 사용될 수 있다. 성공적인 치료를 제공하는 후보 치료법이 선택될 수 있으며, 궁극적으로 마케팅을 위해 승인될 수 있다. 본 발명의 진단 조성물은 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이중파라토프 항체 및 단편 둘 모두 및 본원에 기술된 혼합물에 적용 가능하다. 적합한 포획 및 검출 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 샌드위치 면역분석이 본 발명의 치료법 선택 방법에서 사용될 수 있다(임상 시험에 적용됨으로써).
일부 실시형태에서, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 사용하는 치료법에 적합한 대상체를 선택하는데 사용되며, 예컨대, 여기서 알파-시누클레인은 환자의 선별을 위한 바이오마커이다. 예컨대, 일부 실시형태에서, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 대상체가 비제한적으로 루이 소체, 루이 신경돌기 및/또는 교세포 세포질 포함체를 비롯한 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상이 있는지 여부, 또는 대상체가 비제한적으로 루이 소체, 루이 신경돌기 및/또는 교세포 세포질 포함체를 비롯한 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상에 대한 고위험군인지(또는 소인이 있는지) 여부를 검출하는데 사용된다.
본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물 또는 본 발명의 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물을 사용하여 진단, 예방 또는 치료될 수 있는 예시적인 질환 또는 장애 또는 이상은 비제한적으로 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체 , 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크 병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경 퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애를 비롯하여, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환 또는 장애 또는 이상을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체가 제공되며, 여기서 면역접합체는 본원에 기술된 단리된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표지된 항체가 제공되며, 이는 본원에 기술된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 검출 가능한 표지를 포함한다.
일부 실시형태에서 본 발명의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 검출 가능한 표지에 연결되어 있다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 알파-시누클레인 결합 분자가 또 다른 적합한 치료제에 공유적으로 연결되어 있는 면역접합체의 일부이다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 약학 조성물, 또는 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 또 다른 적합한 치료제에 공유적으로 연결되어 있는 면역접합체, 또는 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 조합된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 특이적 결합 분자를 포함하는 조성물의 일부이다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 진단 키트, 또는 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 또 다른 적합한 치료제에 공유적으로 연결되어 있는 면역접합체, 또는 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 조성물의 일부이다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 비제한적으로 루이 소체, 루이 신경돌기, 및/또는 교세포 세포질 포함체를 비롯한 알파-시누클레인 응집체와 관련된 증상의 예방, 진단, 완화, 또는 이와 관련된 질환 또는 장애 또는 이상의 치료에 사용하기 위한 면역진단 방법에서 사용된다.
일부 실시형태에서, 진단 조성물이 제공되며, 이는 본원에 기술된 단리된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 본원에 기술된 진단 조성물의 약학 제형은 원하는 순도를 갖는 이러한 항체 또는 진단 조성물을 하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하여 제조된다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]). 전형적으로, 항체 또는 이의 단편은 동결건조된 제형 또는 수용액으로 제조된다. 약학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 비제한적으로 다음을 포함한다: 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤조토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; 킬레이팅제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대-이온 예컨대 소듐; 금속 착물(예컨대 Zn 단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 본원에서 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 간질세포(insterstitial) 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP: soluble neutral-active hyaluronidase glycoprotein), 예컨대, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 추가로 포함한다. rHuPH20을 비롯한 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법이 미국 특허 공개 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에 기술되어 있다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다. 조성물을 제형화하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 이온 교환자, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 단백질, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질(예컨대 소듐 카복시메틸셀룰로스), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌- 폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린. 희석제는 완충제일 수 있다. 이는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트 및 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염을 포함할 수 있고/있거나 완충제는 히스티딘, 글리신, TRIS 글리신, Tris, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 희석제가 포타슘 포스페이트, 아세트산/소듐 아세테이트, 시트르산/소듐 시트레이트, 숙신산/소듐 숙시네이트, 타타르산/소듐 타르트레이트, 및 히스티딘/히스티딘 HCl 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 완충제인 것이 본 발명과 관련하여 추가로 고려된다.
일부 실시형태에서 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 본원에 기술된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편인 면역접합체를 포함하는 진단 키트의 일부이다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 및 적어도 하나의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물은 시누클레인 병증과 관련된 증상의 예방, 완화, 또는 시누클레인 치료 방법의 일부이다.
일부 실시형태에서 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편은 전증상(presymptomatic) 질환 또는 장애 또는 이상의 진단, 또는 질환 또는 장애 또는 이상 진행 및 치료제의 치료 효능을 모니터링, 또는 반응성 예측, 또는 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 이중파라토프 항체, 특히 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴 또는 프리온 단백질에 결합하는 적어도 2개의 이중파라토프 항체를 포함하는 혼합물, 특히 본 발명의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편를 사용한 치료에 대해 반응할 가능성이 있는 환자의 선별 방법에서 사용된다. 상기 방법은 바람직하게는 인간 혈액 또는 소변 샘플을 사용하여 수행된다. 가장 바람직하게는 상기 방법은 ELISA-기반 또는 표면 적응 분석(surface adapted assay)을 수반한다.
본 발명은 또한 비제한적으로 루이 신경돌기, 루이 소체 및/또는 교세포 세포질 포함체를 비롯한 응집된 및/또는 병리학적 알파-시누클레인의 검출 방법에 관한 것으로서, 이는 샘플을 이중파라토프 결합 분자 또는 본 발명의 혼합물과 접촉하는 단계를 포함하며, 특히 여기서 상기 샘플은 뇌 샘플, 간질액(ISF), 뇌척수액 샘플, 소변 샘플 또는 혈액 샘플이다.
일부 실시형태에서 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물은
알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환 또는 장애 또는 이상, 예컨대 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 치매를 동반한 파킨슨병, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크 병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경 퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애, 보다 특히 파킨슨병, 다계통 위축, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB) ("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병을 검출, 진단하기 위해 항체 또는 이의 기능적 단편이 샘플(예컨대, 혈액, 간질액, 뇌척수액, 또는 뇌 조직)과 접촉되는 방법에서 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물은 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 치매를 동반한 파킨슨병, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크 병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽, 및 니만-피크 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애; 보다 특히 파킨슨병, 다계통 위축, 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이소체 병으로부터 선택되는 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애 또는 이상을 검출, 진단 또는 모니터링하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 약제로서 사용하기 위한 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 약제의 제조 또는 제제용 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 하나의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체, 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체를 포함하는 혼합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애 또는 이상의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 재료를 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상의 또는 용기에 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예컨대 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 그 자체로 또는 질환, 장애 또는 이상을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예컨대 용기는 정맥 내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있음). 조성물 중의 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 면역접합체 또는 적어도 2개의 알파-시누클레인 단일특이적 항체이다. 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 병태를 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 또한, 제조 물품은 (a) 그 안에 함유된 조성물이 있는 제1 용기로서, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 이중파라토프 항체 또는 면역접합체 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체를 포함하는 용기; 및 (b) 그 안에 함유된 조성물이 있는 제2 용기로서, 여기서 상기 조성물은 추가 치료제를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시형태의 제조 물품은 조성물이 특정 병태를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사 용수(BWFI: bacteriostatic water for injection), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액을 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기를 비롯하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
도 1: 인간 전장 재조합 알파-시누클레인에 결합하는 항체. 안정한 하이브리도마 클론으로부터 유도된 항체의 경우 재조합 전장 알파-시누클레인에 대한 결합을 간접 ELISA를 사용하여 측정하였다. 항체를 1μg/mL 내지 0.0005μg/mL로 희석하였다. 결과를 광학 밀도(O.D.: optical density), 2개의 기술적 복제의 평균 값 ± SEM으로 나타냈다. 상업적 항체 Syn1을 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 2. 알파-시누클레인에 대한 에피토프 맵핑. 안정한 하이브리도마 클론으로부터 유도된 항체에 대한 에피토프 맵핑을 1 내지 140aa의 인간 알파-시누클레인 전체 서열을 커버하는 15-량체 펩티드 라이브러리 상에서 간접 ELISA를 사용하여 결정하였다. (a) 1 내지 69aa의 펩티드 및 전장 알파-시누클레인에 대한 결과. (b) 64 내지 140aa의 펩티드 및 전장 알파-시누클레인에 대한 결과. 결과를 광학 밀도(O.D.)로 나타낸다. 각각의 막대는 개별적인 항체에 대한 데이터를 나타낸다. 알파-시누클레인의 아미노산 서열이 표 3에 제시된 바와 같이 표시된다.
도 3: 씨딩된 a-syn 응집에서 응집 반감기에 대한 mAb의 영향. (a) 3.28μM에서 표시된 mAb의 존재 하에 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터, mAb 대조군이 없는 경우에 비해 τ1/2 값의 변화. 오차 막대는 계산된 SEM을 나타낸다. 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 항체가 없는 응집(mAb 없음)을 사용하여 유의성을 결정하였다(n.s. 유의성 없음; (*) P<0.033; (***) P<0.001). (b) 항체 부재 시에 비해, τ1/2 값의 증가 퍼센트를 표시된 mAb의 존재 하에 씨딩된 응집체애 대해 플롯팅한다. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다(수학식 5). 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 IgG2a 대조군 Ab와의 응집을 사용하여 유의성을 결정하였다(n.s. 유의성 없음; (*) P<0.033; (***) P<0.001).
도 4: 단량체 또는 원섬유형 알파-시누클레인에 대한 알파-시누클레인 항체 반응의 단일-주기 동역학 센소그램. (a) ACI-7067-1101C8-Ab2의 단량체 알파-시누클레인의 단일-주기 동역학으로부터의 센소그램(흑색 궤적). (b) ACI-7067-1113D10-Ab1의 단량체 알파-시누클레인의 단일-주기 동역학의 센소그램(흑색 궤적). (c) ACI-7067-1101C8-Ab2의 원섬유형 알파-시누클레인의 단일-주기 동역학으로부터의 센소그램(흑색 궤적). (d) ACI-7067-1113D10-Ab1의 원섬유형 알파-시누클레인의 단일-주기 동역학으로부터의 센소그램(흑색 궤적). 균질한 랑뮈어(Langmuir) 모델을 사용한 1:1 결합 피팅이 겹쳐서 표시되어 있다(회색 궤적).
도 5: PD 및 MSA 사례의 조직에서 알파-시누클레인 항체의 표적 결합. (a) PD 편도체로부터의 뇌 조직에서 병리학적 알파-시누클레인 응집체의 검출을 위한 알파-시누클레인 항체를 사용한 면역염색 및 (b) MSA 사례의 연수(medula oblongata)의 대표적인 이미지. Ser129에서 인산화된 알파-시누클레인(pSyn)을 인식하는 항체를 병리학적 응집 및 인산화된 알파-시누클레인의 검출을 위한 대조군으로서 사용하였다.
도 6: 알파-시누클레인에 대한 에피토프 맵핑. 안정한 하이브리도마 클론으로부터 유도된 항체에 대한 에피토프 맵핑을 1 내지 140aa의 인간 알파-시누클레인 전체 서열을 커버하는 15-량체 펩티드의 라이브러리 상에서 간접 ELISA를 사용하여 결정하였다. (a) 1 내지 69aa의 펩티드 및 전장 알파-시누클레인에 대한 결과. (b) 64 내지 140aa의 펩티드 및 전장 알파-시누클레인에 대한 결과. 결과를 광학 밀도(O.D.)로 나타낸다. 각각의 막대는 개별적인 항체에 대한 데이터를 나타낸다. 알파-시누클레인의 아미노산 서열은 표 3에 제시된 바와 같이 표시된다.
도 7: 씨딩된 a-syn 응집에서 응집 반감기에 대한 mAb의 영향. (a) 3.28μM에서 표시된 mAb의 존재 하에 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터, mAb 대조군이 없는 경우에 비해 τ1/2 값의 변화. 오차 막대는 계산된 SEM을 나타낸다. 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 항체가 없는 응집(mAb 없음)을 사용하여 유의성을 결정하였다((****) P<0.0001). (b) 항체 부재 시에 비해, τ1/2 값의 증가 퍼센트를 표시된 mAb의 존재 하에 씨딩된 응집체애 대해 플롯팅한다. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다(수학식 5). 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 항체가 없는 대조군을 사용한 응집을 사용하여 유의성을 결정하였다(n.s. 유의성 없음; (**) P<0.01; (***) P<0.0008, (****) P<0.0001).
도 8: 조합/혼합물에서 시험된 모노클로날 항체에 의한 씨딩된 알파-시누클레인 응집의 억제 또는 지연. 시험관 내에서 씨딩된 알파-시누클레인 응집을 티오플라빈 T(ThT) 형광을 측정하여 모니터링하였다. 시간(h) 경과에 따른 3회중복 측정의 ThT 형광 신호로부터 유도된 응집 동력학의 평균 값을 도시하였다. 항체 부재 시의 알파-시누클레인의 응집(항체 없음, 흑색 실선)은 1.64 μM의 표시된 항체(점선) 또는 3.28 μM의 동일한 항체의 조합(회색 실선)의 존재 하에 알파-시누클레인의 응집의 동력학 궤적에 중첩된다. (a) 시험된 항체는 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 ACI-7067-1101C8-Ab2 및 또한 C-말단에서 에피토프 131 내지 140에 결합하는 ACI-7067-1108B11-Ab2였다. (b) 시험된 항체는 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 ACI-7067-1101C8-Ab2 및 또한 C-말단에서 에피토프 128 내지 135에 결합하는 ACI-7067-1113D10-Ab1이었다. (c) 시험된 항체는 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 ACI-7067-1101C8-Ab2 및 NAC 도메인에서 에피토프 65 내지 74에 결합하는 ACI-7067-1108H1-Ab1이었다. (d) 시험된 항체는 C-말단에서 에피토프 128 내지 135에 결합하는 ACI-7067-1113D10-Ab1 및 NAC 도메인에서 에피토프 65 내지 74에 결합하는 ACI-7067-1108H1-Ab1이었다.
도 9: 조합/혼합물에서 시험된 항체 결합 (Fab) 단편에 의한 씨딩된 알파-시누클레인 응집의 억제 또는 지연. 시험관 내에서 씨딩된 알파-시누클레인 응집을 티오플라빈 T(ThT) 형광을 측정하여 모니터링하였다. 시간(h) 경과에 따른 3회중복 측정의 ThT 형광 신호로부터 유도된 정규화된 응집 동력학의 평균 값을 도시하였다. Fab 단편 부재 시의 알파-시누클레인의 응집(항체 없음, 흑색 실선)은 1.64 μM의 표시된 Fab(점선) 또는 3.28μM의 동일한 Fab의 조합(회색 실선)의 존재 하에 알파-시누클레인의 응집의 동력학 궤적에 중첩된다. (a) 시험된 Fab은 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 및 또한 C-말단에서 에피토프 131 내지 140에 결합하는 Fab ACI-7067-1108B11-Ab2였다. (b) 시험된 Fab은 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 및 또한 C-말단에서 에피토프 128 내지 135에 결합하는 Fab ACI-7067-1113D10-Ab1였다. (c) 시험된 Fab은 C-말단에서 에피토프 124 내지 131에 결합하는 Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 및 NAC 도메인에서 에피토프 65 내지 74에 결합하는 Fab ACI-7067-1108H1-Ab1였다. (d) 시험된 Fab은 C-말단에서 에피토프 128 내지 135에 결합하는 Fab ACI-7067-1113D10-Ab1 및 NAC 도메인에서 에피토프 65 내지 74에 결합하는 Fab ACI-7067-1108H1-Ab1였다.
도 10 내지 13: 씨딩된 a-syn 응집에서 응집 반감기에 대한 알파-시누클레인 항체(mAb)의 영향. (a) 3.28 μM의 표시된 mAb의 존재 하에 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터, mAb 대조군이 없는 경우에 비해 τ1/2 값의 변화. 오차 막대는 계산된 SEM을 나타낸다. 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 항체가 없는 응집(mAb 없음)을 사용하여 유의성을 결정하였다((****) P<0.0001). (b) 항체 부재 시에 비해, τ1/2 값의 증가 퍼센트를 표시된 mAb의 존재 하에 씨딩된 응집체에 대해 플롯팅한다. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다(수학식 5). 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 항체가 없는 대조군을 사용한 응집을 사용하여 유의성을 결정하였다(n.s. 유의성 없음; P<0.01; (***) P<0.0008, (****) P<0.0001).
도 14: 씨딩된 a-syn 응집에서 응집 반감기에 대한 mAb의 영향. (a) mAb의 부재 시 대조군이 없는 경우에 비해 응집 반감기(τ1/2)의 변화. a-syn에 결합하지 않는 항체를 이소형 대조군으로서 사용하였다. (b) mAb의 부재 시 대조군이 없는 경우에 비해 τ1/2 값의 증가 퍼센트를 표시된 mAb의 존재 하에 씨딩된 응집체에 대해 플롯팅한다. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다(수학식 5). 일원 ANOVA(Dunnett의 다중 비교 시험) 대 mAb의 부재 시의 응집을 사용하여 유의성을 결정하였다((****) P<0.0001).
도 15: 씨딩된 a-syn 응집에서 응집 반감기에 대한 이중파라토프 항체(bAb)의 영향. (a) 표시된 bAb의 존재 하에 mAb 대조군이 없는 경우에 비해 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터의 τ1/2 값의 변화. 오차 막대는 계산된 SEM을 나타낸다. (b) 표시된 bAb의 존재 하에 항체의 부재 시에 비해 τ1/2 값의 증가 퍼센트를 표시된 bAb의 존재 하에 씨딩된 응집체에 대해 플롯팅한다. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다(수학식 5).
도 16: 세포 모델에서 알파-시누클레인 씨딩 용량 및 응집의 억제. 이소형 대조군 Ab의 존재 하에 조건에 대해, 형성된 신규한 알파-시누클레인 응집체의 퍼센트. 오차 막대는 오차의 전파를 나타낸다. 일원 ANOVA(보정되지 않은 Fisher의 LSD 시험) 대 이소형 대조군 Ab와의 응집을 사용하여 유의성을 결정하였다((*) P<0.033; (**) P<0.002).
도 17: 세포 모델에서 알파-시누클레인 씨딩 용량 및 응집의 억제. 항체 농도의 함수로서, 항체 부재 시의 조건에 대해, 형성된 신규한 알파-시누클레인 응집체의 퍼센트. 용량-반응 곡선을 플롯팅하고 18.0 nM(ACI-3112H1_1101C8), 21.6 nM(ACI-4301D5_3108C10), 8.6 nM(ACI-1108B11_27D8), 22.7 nM(ACI-5A12_3108C10), 및 15.2 nM(ACI-4F3_5A12)의 IC50 값을 수학식 8을 사용하여 수득하였다.
실시예
알파-시누클레인 리포좀 백신 조성물의 제조
리포좀-기반 항원 작제물을 국제 공개 WO2012/055933호에 공개된 프로토콜에 따라 제조하였다. 항원으로서 인간 전장 알파-시누클레인 단백질을 갖는 리포좀 백신을 항체 생성에 사용하거나(표 2, SEQ ID NO: 1) 항원으로서 알파-시누클레인 펩티드를 갖는 리포좀 백신을 항체 생성에 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00002
항원 설명
마우스 면역화
암컷 C57BL/6JOlaHsd 및 BALB/cOlaHsd 마우스(Envigo, 미국 소재)를 10주령에 백신 접종하였다. C57BL/6JOlaHsd 서브스트레인은 알파-시누클레인 유전자의 자발적 결실을 갖는 것으로 알려져 있다. 보조제로서 합성 모노포스포릴 헥사-아실 지질 A 3-데아실(3D-(6-아실) PHAD®)의 존재 하에 리포좀 표면에 존재하는 인간 전장 알파-시누클레인 단백질 또는 알파-시누클레인 펩티드를 함유하는 백신으로 마우스를 백신 접종하였다.
마우스에 0, 5, 8, 21, 35, 84일 및 일부 경우에는 14, 28, 63 및 398일에 피하 주사(s.c.)에 의해 백신 접종하였다. 면역화 7일 전(면역전 혈장) 및 처음 면역화 후 14, 28, 40, 84, 90일에 및 일부 경우에는 7, 21, 35 및 308일에 마우스를 채혈하고 헤파린 처리된 혈장을 제조하였다. 골수종 융합에 사용한 마우스를 보조제 없이 리포좀 백신의 복강내 주사(i.p.)에 의해 매일 3 또는 4회의 추가 주사로 추가로 백신접종하였다. 면역화된 모든 마우스에서 매우 높은 항원-특이적 IgG 반응이 수득되었다.
특이성 및 고친화성 모노클로날 항체를 생산하는 클론성 마우스 하이브리도마 세포주의 단리
마우스를 안락사시키고 면역화된 마우스의 비장세포를 사용하여 PAI 골수종 세포와의 융합을 수행하였다. 융합 생성물을 스크리닝하기 위해, 세포 배양 상등액을 1:50으로 희석하고 Luminex 비드-기반 다중 분석(Luminex, The Netherlands)을 사용하여 분석하였다. Luminex 비드를 전장 알파-시누클레인, 알파-시누클레인 펩티드 1 내지 60aa, 알파-시누클레인 펩티드 1 내지 95aa, 알파-시누클레인 펩티드 61 내지 140aa, 또는 전장 베타-시누클레인(관련 없는 표적)에 접합하고, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c 및 IgG3 하위 클래스에 특이적인 항-마우스 IgG-Fc 항체(Jackson Immunoresearch, 미국 소재)로 IgG를 포획하였다. Luminex 분석 결과 전장 알파-시누클레인에 대한 결합은 92개의 히트로 확인하였다. 면역화된 마우스 비장세포와 PAI 골수종 세포의 두 번째 융합에서 400개의 히트가 전장 알파-시누클레인에 결합하는 Luminex 분석에 의해 확인되었다. 생존가능한 하이브리도마를 혈청-함유 선택 배지를 사용하여 성장시켰고, 이어서 전장 알파-시누클레인에 결합하는 최상의 하이브리도마를 서브클로닝을 위해 선택하였다. 제한 희석 후, 클론 하이브리도마를 낮은 면역글로불린 함유 배지에서 성장시키고 항체 스크리닝 및 선택을 위해 안정한 콜로니를 선택하였다.
면역화된 마우스 비장세포 또는 림프절(슬와, 축, 상완 및 서혜부)과 X63/AG.8653 골수종 세포와의 또 다른 융합 라운드에서, 279개의 히트가 알파-시누클레인 펩티드 1 내지 120aa(SEQ ID NO: 863)에 결합하는 ELISA 분석에 의해 확인되었다. 생존가능한 하이브리도마를 혈청-함유 선택 배지를 사용하여 성장시켰고, 이어서 알파-시누클레인에 결합하는 최상의 하이브리도마를 서브클로닝을 위해 선택하였다. 제한 희석 후, 클론 하이브리도마를 낮은 면역글로불린 함유 배지에서 성장시키고 항체 스크리닝 및 선택을 위해 안정한 콜로니를 선택하였다.
파지 디스플레이에 의한 알파 시누클레인 항체의 단리
일부 항체를 또한 이전에 설명한 동일한 군의 면역화된 마우스를 사용하여 파지 디스플레이에 의해 생성하였다. 비장세포에서 단리된 mRNA에 대해 RT-PCR을 수행하였다. VH 및 VL 영역을 scFv로 조립하고 파지미드 벡터 내로 클로닝하여 1x107 클론의 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하였다. 전장 인간 알파 시누클레인 또는 알파 시누클레인 단편, 1 내지 60 aa(SEQ ID NO: 850), 61 내지 95 aa(SEQ ID NO: 851), 또는 96-140aa(SEQ ID NO: 147)에 대해 여러 라운드의 패닝을 수행하였다(표 3). 양성 클론을 서열 분석하고 특성분석을 위해 뮤린 IgG2a로서 재조합적으로 발현시켰다.
인간 전장 알파-시누클레인에 대한 항체 결합
인간 전장 알파-시누클레인에 대한 항체 결합을 간접 ELISA를 사용하여 결정하였다. 전장 알파-시누클레인을 카보네이트/바이카보네이트 완충액 pH 9.6(Sigma, C3041)에서 최종 농도 2.5 μg/ml로 희석하고 4℃에서 밤새 ELISA 플레이트 상에 코팅하였다. PBS/0.05% 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 모노라우레이트(Tween®20)로 세척하고 37℃(PBS/0.05% Tween®20 /1% BSA)에서 1시간 동안 차단한 후, 희석제로서 PBS/0.05% Tween®20 /1% BSA를 사용하여 1μg/mL 내지 0.0005 μg/mL의 알파-시누클레인 항체의 3배 희석 시리즈와 함께 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. Syn1 항체(BD Biosciences, 610787; 에피토프 91 내지 99aa)의 희석 시리즈(0.1 μg/mL 내지 0.0001μg/mL의 3배)를 적용 가능한 경우 양성 대조군으로서 사용하였다. 다음으로, 플레이트를 PBS/0.05% Tween®20으로 세척하고 37℃에서 2시간 동안 검출 항체인 1:1000 희석의 알칼리성 포스파타제에 접합된 항-마우스 IgG(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc., 115-055-164)와 함께 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 1mg/mL의 알칼리성 포스파타제 기질(p-니트로페닐 포스페이트 디소듐 헥사히드레이트; pNPP, S0942, Sigma)과 함께 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고 ELISA 플레이트 판독기(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 405nm에서 흡광도 광학 밀도(O.D.) 신호를 판독하였다. 생성된 모든 항체는 인간 전장 알파-시누클레인에 대한 매우 우수한 결합을 나타낸다(도 1).
알파-시누클레인에 대한 에피토프 맵핑
안정한 하이브리도마로부터 무혈청 상등액을 수확하였다. 이어서 관심 항체를 함유하는 상등액을 간접 ELISA 분석으로 스크리닝하여 에피토프를 결정하였다. 에피토프는 먼저 9aa 오프셋 및 6aa 중첩이 있는 아미노산(aa) 1 내지 140에 걸쳐 인간 알파-시누클레인 단백질의 전체 서열을 커버하는 15-량체 펩티드 라이브러리를 사용하여 결정하였다. C-말단에서 합성된 비오티닐화된 N-말단 펩티드 1 내지 14aa(SEQ ID NO: 120)를 제외하고 모든 펩티드는 아미노헥산산 스페이서로 N-말단에서 비오티닐화 합성하였다. 간단히 말해서, 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트를 4℃(PBS/0.05% Tween®20 /1% BSA)에서 밤새 차단한 다음 0.25μM의 비오티닐화된 전장 알파-시누클레인 단백질 또는 비오티닐화된 15-량체 펩티드와 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 유사한 방식으로 에피토프 맵핑에도 사용되는 더 긴 펩티드를 포함하는 펩티드 서열이 표 3에 제공되어 있다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween®20으로 세척한 다음 1/100 희석으로 하이브리도마 상등액과 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 플레이트를 PBS/0.05% Tween®20으로 세척하고 검출 항체인 1:1000 희석의 알칼리성 포스파타제에 접합된 항-마우스 IgG(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc., 115-055-164)와 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 알칼리성 포스파타제 기질(p-니트로페닐 포스페이트 디소듐 헥사히드레이트; pNPP, S0942, Sigma)과 함께 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고 ELISA 플레이트 판독기(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 405nm에서 흡광 광학 밀도(O.D.) 신호를 읽었다. 시험한 항체는 다음 펩티드 중 하나에 결합하는 것으로 밝혀졌다: 1 내지 14aa, 1 내지 15aa, 10 내지 24aa, 28 내지 42aa, 46 내지 60aa, 64 내지 78aa, 82 내지 96aa, 91 내지 105aa, 118 내지 132aa, 127 내지 140aa 또는 81 내지 120aa. 항체 ACI-7079-2601B6-Ab1의 경우, 선형 에피토프는 확인할 수 없었고, 항체는 전장 알파-시누클레인에 결합된 반면 15-량체 길이의 펩티드에는 결합이 관찰되지 않았다. 결과가 도 2 및 도 6에 제시되어 있다.
[표 3] 에피토프 맵핑을 위해 사용된 펩티드 라이브러리
Figure pct00003
*C-말단에서 비오티닐화된 펩티드
에피토프를 15-량체 펩티드 라이브러리에 대한 간접 ELISA에 의해 이전에 확인된 알파-시누클레인 서열을 커버하는 8-량체 펩티드 라이브러리를 사용하여 추가로 결정하였다. 8-량체 펩티드를 1aa 오프셋 및 7aa 중첩으로 설계하였다. 마지막으로, 항체 결합에 대한 중요한 잔기를 결정하기 위해 이전에 15-량체 펩티드 라이브러리로 확인된 알파-시누클레인 서열을 커버하는 펩티드의 알라닌 스캐닝 라이브러리를 사용하였다. 알라닌 스캐닝 라이브러리의 펩티드는 길이가 15 내지 30개의 잔기이고 서열의 천연 잔기를 치환하는 각 위치의 알라닌 잔기로 합성하였다(천연 잔기가 알라닌인 경우 제외). 모든 펩티드를 아미노헥산산 스페이서를 사용하여 N-말단에서 비오티닐화하여 합성하였다. 간접 ELISA의 경우, 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트를 4℃(PBS/0.05% Tween®20 /1% BSA)에서 밤새 차단한 다음 0.25 μM의 비오티닐화된 비오티닐화된 펩티드와 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween®20으로 세척한 다음 1/100 희석으로 하이브리도마 상등액과 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 플레이트를 PBS/0.05% Tween®20으로 세척하고 25℃에서 1시간 동안 검출 항체인, 1:1000 희석인 알칼리성 포스파타제에 접합된 항-마우스 IgG(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc., 115-055-164)와 함께 인큐베이션 하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 알칼리성 포스파타제 기질(p-니트로페닐 포스페이트 디소듐 헥사히드레이트; pNPP, S0942, Sigma)과 함께 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고 ELISA 플레이트 판독기(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 405 nm에서 흡광도 광학 밀도(O.D.) 신호를 판독하였다. 하이브리도마 상등액으로부터 수득한 항체에 대한 결합 에피토프를 표 4A에 나타내었다.
또한, 재조합적으로 생산된 항체를 사용하여 결합 에피토프를 확인하였다. 가변 도메인 서열을 포유류 세포 발현 벡터 내로 클로닝하고 CHO 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 항체를 표준 단백질 A 정제에 의해 세포 배양 상등액으로부터 정제하였고 결합에 대해 시험하기 전에 1X PBS에서 완충액을 교환하였다. 재조합적으로 생산된 항체에 대한 결합 에피토프를 표 4B에 나타내었다. 재조합 단백질을 사용하여 수득된 결과와 하이브리도마 상등액으로부터 수득된 결과가 일치하지 않는 경우 재조합 단백질 결과가 허용된다(하이브리도마 상등액을 희석할 때 약간의 오염 위험이 있기 때문임). 재조합적으로 생산된 항체에 대한 결합 에피토프를 표 4B에 나타내었다.
[표 4A] 항체 결합 에피토프
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
N.D.: 측정하지 않음
[표 4b] 재조합적으로 생성된 항체 결합 에피토프
Figure pct00008
N.D.　: 측정하지 않음, 그러나 잔기 100 내지 105가 임계 잔기를 정의하기에 충분하지 않고 따라서 임계 잔기가 ACI-8033-5A12-Ab1에 대해 결정된 것과 다른 것으로 결정되었음
씨딩된 알파-시누클레인 응집의 억제 또는 지연
모노클로날 항-알파-시누클레인 항체를 시험관 내에서 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 알파-시누클레인이 미리 형성된 응집체(씨드)의 존재는 단량체 α-시누클레인의 새로운 응집 경향을 증가시킨다. 알파-시누클레인 항체를 응집 분석을 위해 단량체 알파-시누클레인을 첨가하기 전에 알파-시누클레인 씨드와 함께 인큐베이션하였다. 알파-시누클레인 응집의 동역학을 티오플라빈 T(ThT) 형광에 의해 모니터링하였다. 씨딩된 응집을 억제하는 알파-시누클레인 항체의 능력은 응집 반감기(최대-절반 ThT 형광 신호에 도달하는 시간)의 백분율 변화에 의해 정량화하였다.
5 mg/mL 농도의 알파-시누클레인 재조합 단백질(rPeptide, S-1001-4)을 재현탁하고 DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO, ThermoScientific, 88404)에 대해 4℃에서 각각 60분씩 4회 투석하였다. 그런 다음 더 높은 분자량의 종을 원심분리 여과(Ultracel 멤브레인이 있는 Microcon DNA Fast Flow 원심 필터 장치, Sigma, MRCF0R100)에 의해 제거하였다. 초음파 처리된 알파-시누클레인 원섬유를 PBS로 최종 농도 1.0 mg/mL로 희석하였다. 응집체를 저-결합 96-웰 플레이트(ThermoScientific, 278752)에서 각 조건에 대해 3회 중복으로 조립하였다. 알파-시누클레인 씨드를 단량체 알파-시누클레인(14 μM)의 최종 농도 1%로 사용하였다.
알파-시누클레인 씨드(34.5 pmole)를 25℃에서 1시간 동안 알파-시누클레인 항체(787 pmole, 약 22.8당량)와 함께 인큐베이션하였다. 참조 대조군으로서, 알파-시누클레인 씨드를 알파-시누클레인 항체의 첨가 없이 인큐베이션하였다. Syn303 항체(BioLegend, 824301)를 참조 표준으로 사용하였다(문헌[Tran et al., Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65]). 항체로부터의 비-알파-시누클레인 특이적 효과를 제어하기 위해, 마우스 IgG2a 이소형 대조군(IgG2a)(ThermoFisher, 02-6200)을 음성 대조군으로 사용하였다.
단량체 aSyn 및 ThT(3mM 저장 용액, Sigma, D8537)를 각각 14μM 및 46μM의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다. 그런 다음 각 응집체를 96-웰 플레이트의 3개의 개별 웰(65 μL/웰)에 분주하였다. 동역학 측정을 M200 Infinite Pro Microplate Reader(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 수행하였다.
ThT 형광 측정을 각 응집 조건에 대해 3회 중복으로 수득하였고(기술적 반복) 독립적인 날에 2회 실행하였다(총 N=6의 경우). 초기 ThT 값(t=0)을 빼서 기준선 보정을 수행한 다음 데이터를 퍼센트 최대 ThT 신호로서 정규화하였다(수학식 1 참조). 응집 반감기(τ1/2)를 S자형 용량-반응(수학식 2 참조) 또는 1-상 연관(수학식 3 참조)(GraphPad Prism 7)을 사용하여 비선형 회귀로부터 계산하였으며 최대 ThT 신호의 절반에 도달하는 시간을 나타낸다.
수학식 1:
Figure pct00009
상기 식에서 %ThT(x)는 시간 t=x에서 ThT 신호의 퍼센트이고, ThT(x 0 )은 t=0에서 ThT 신호이고 ThT(x max )는 최대 ThT 신호이다.
수학식 2:
Figure pct00010
상기 식에서 Bottom은 최소 ThT 신호의 피팅이고, Top은 최대 ThT 신호의 피팅이고, EC50은 ThT 신호가 Bottom과 Top 사이의 중간일 때 x 값이고, HillSlope는 곡선의 기울기이다. 여기서, 응집 반감기(τ1/2)는 EC50로부터 직접 수득된다.
수학식 3:
Figure pct00011
상기 식에서 ThT(x 0 )는 초기 ThT 신호이고, Plateau는 최대 ThT 신호의 피팅이고, K는 속도 상수이다. 여기서, 응집 반감기(τ1/2)는 ln(2)/K로부터 계산된다.
수학식 4:
Figure pct00012
상기 식에서 τno mab은 항체(mAb)가 없을 때의 응집 반감기이고 τmab은 표시된 항체가 있을 때의 응집 반감기이다.
수학식 5:
Figure pct00013
여기서 τno mab은 mAb의 부재 시의 응집 반감기이고, τmab은 표시된 mAb의 존재 시의 응집 반감기이고, SEM은 표준 오차이다(수학식 2 및 3의 피팅으로 인한 계산).
응집 반감기(τ1/2)는 동역학 프로파일 및 최적 피팅에 따라 S자형 피팅(수학식 2) 또는 지수 피팅(수학식 3)을 사용하여 수득하였다. ThT 신호는 응집 완료 후 감소할 수 있으므로 최적의 피팅을 얻기 위해 다양한 시간 프레임을 사용하였다. 표시된 항체가 존재하는 경우 τ1/2 값의 변화는 항체 부재 시의 τ1/2 값에 대해 정규화하였다. 도 3a, 도 7a, 도 10a, 도 11a, 도 12a, 도 13a 및 도 14a는 항체 부재 시 응집에 대해 정규화된 τ1/2 값의 변화 비교를 나타낸다. 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적인 응집을 지연시키는 항체의 우수한 효능을 입증하는 모든 항체에 대해 τ1/2 값의 상당한 증가가 관찰되었다. Syn303 또는 IgG2a 대조군과의 사전 인큐베이션은 씨드 응집에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 3a).
τ1/2 값의 퍼센트 증가를 항체 부재 시 씨딩된 응집체에 대해 계산하였다(수학식 4 참조). 도 3b, 도 7b, 도 10b, 도 11b, 도 12b, 도 13b 및 도 14b는 표시된 항체와 함께 알파-시누클레인 씨드의 사전-인큐베이션 시 τ1/2 값의 계산된 퍼센트 증가를 나타내며 이는 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적 응집 지연에 대한 항체의 우수한 효능을 입증한다. IgG2a 대조군에 비해, 시판되는 Syn303 항체와의 사전-인큐베이션에 대해 τ1/2의 큰 변화 증가가 관찰되지 않았다(도 3b). 본 발명의 모든 항체와 함께 알파-시누클레인 씨드의 사전-인큐베이션은 τ1/2 값에서 상당한 퍼센트 증가를 나타냈다.
ACI-8032-6301A10-Ab2는 τ1/2 값에서 가장 큰 증가를 보였고, ACI-8033-6401F2-Ab1, ACI-7079-3108C10-Ab2 및 ACI-8032-6301G2-Ab2가 그 뒤를 이었다. ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1에서도 유사한 결과를 수득하였다(도 14). 대조군 조건에 비해, 항체 부재 시의 응집, 본 발명의 모든 항체와 알파-시누클레인 씨드의 사전-인큐베이션은 τ1/2 값의 상당한 퍼센트 증가를 나타냈다.
SPR에 의한 알파-시누클레인 단량체 및 알파-시누클레인 원섬유에 대한 친화도 측정
CM5 시리즈 S 센서 칩(GE Healthcare, BR-1005-30)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기기(Biacore T200, GE Healthcare Life Sciences)에서 친화도 측정을 수행하였다. 유동 채널(Fc) 1-4를 EDC/NHS(아민 커플링 키트, 두 시약 모두 1:1 비율, GE Healthcare, BR-1006-33)의 신선한 용액으로 활성화하였다. 염소 항-마우스 항체(GE Healthcare, BR-1008-38)를 10mM 소듐 아세테이트(pH 5.0)에 희석된 30μg/mL의 농도로 포획하였다. 다음으로, 모든 미반응 활성화된 에스터기를 1 M 에탄올아민(GE Healthcare, BR-1006-33)으로 캡핑하였다. 임의의 비-공유적으로 결합된 항체를 10 mM 글리신 pH 1.7(GE Healthcare, 28-9950-84)의 3회 연속 재생에 의해 제거하였다. 고정화 수준을 에탄올아민 캡핑(결합) 및 최종적으로 재생(최종) 후 평가하였다. 알파-시누클레인 항체의 비-공유 고정화를 2000 반응 단위(RU: response unit)의 표적 고정화 방법을 사용하여 수행하였다. 항체를 10mM 소듐 아세테이트 pH 5.5(GE Healthcare, BR-1003-52)에서 최종 농도 5 μg/mL로 희석하였다.
단일 주기 동역학 방법을 사용하여 단량체 또는 원섬유형 알파-시누클레인 종에 대한 알파-시누클레인 항체의 결합 친화도를 수행하였다. 기기를 1xHBS-P+ 완충액(GE Healthcare의 10X 저장, Milli-Q 물로 희석한 BR-1003-52)으로 프라이밍하였다. 연속 2배 희석으로 제조된 0.62 내지 50nM 농도로 증가하는 단량체 알파-시누클레인(aSyn)(Boston Biochem, SP-485)의 주입을 30 μL/분의 유속에서 300초/주입의 접촉 시간으로 수행하였다. 900초의 해리 단계 후 최종 50nM 주입이 이어졌다. 염소 항-마우스 항체 층에 대한 센서의 재생을 10mM 글리신 pH 1.7의 3회 재생을 사용하여 달성하였다. 연속 2배 희석으로 제조된 5.56 내지 450nM 농도로 증가하는 알파-시누클레인 원섬유의 주입을 30 μL/분의 유속에서 300 초/주입의 접촉 시간으로 수행하였다. 900초의 해리 단계 후 최종 450nM 주입이 이어졌다. 염소 항-마우스 항체 층에 대한 센서의 재생을 10 mM 글리신 pH 1.7의 3회 재생을 사용하여 달성하였다. 단일-주기 동역학으로부터 수득한 결과를 Biacore T200 평가 소프트웨어에 의해 1:1 결합 균질한 랑뮈어(Langmuir) 모델(전체 Rmax 포함)과 함께 주기 5를 공백 빼기로 평가하였다. 다음과 같은 동역학 매개변수를 수득하였다: 온-레이트(ka), 오프-레이트(kd), 친화도 상수(KD, kd 대 ka의 비율), 최대 반응(Rmax), 및 적합도(Chi2).
알파-시누클레인 항체의 비공유 포획을 3회의 개별 실행으로 수행하였다. 포획 수준 범위는 2000 RU의 목표 고정 수준을 기준으로 약 1800 내지 약 2100 RU이다. 단량체 및 원섬유형 알파-시누클레인에 대한 반응에 대한 센소그램을 수득하였으며, 두 항체의 대표적인 예가 도 4에 도시되어있다. 동역학 상수는 대부분의 경우에 대해 1:1 균질한 결합 모델로부터 결정하였다. ACI-7067-1101C8-Ab2 대 단량체 aSyn의 경우, 이종 리간드 모델을 사용하여 ka 및 kd 값을 수득하였고 정상-병태 모델을 사용하여 KD 및 Rmax를 결정하였다. SPR에 의한 단일-주기 동역학 친화도 측정의 동역학 피팅 매개변수는 표 5에 제시되어 있다. ACI-7067-1101C8-Ab2, ACI-7079-2503C6-Ab1, ACI-7079-2603F3-Ab1, ACI-7088-4303B6-Ab1, ACI-8033-4F3-Ab1, ACI-7067-1113D10-Ab1, ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1, ACI-7079-3101E3-Ab1, ACI-8032-6301A10-Ab2, ACI-7079-3106F2-Ab1, ACI-8033-6403A4-Ab1은 원섬유형 알파-시누클레인에 대한 결합 선호도를 보여주고 단량체 알파-시누클레인과 비교하여 원섬유형 알파-시누클레인으로부터 상당히 느린 해리 속도(Kd)를 표시한다(도 4). 또한 ACI-7079-3108C10-Ab2 및 ACI-8033-6401F2-Ab1은 원섬유형 알파-시누클레인에만 선택적으로 결합한다.
항체 코드 하이브리도마 코드 알파-시누클레인 단량체 알파-시누클레인 원섬유
ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 5.55E+04 2.65E-02 43.7 1.76E+05 2.83E-04 2.9
ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 1.29E+05 1.03E-03 8 4.60E+04 1.35E-03 30.6
ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 2.18E+05 5.00E-03 23.2 2.84E+05 7.21E-03 25
ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 1.58E+05 1.14E-03 7.2 3.45E+05 2.18E-03 16.1
ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 1.31E+05 5.65E-04 4.4 2.71E+05 1.18E-03 14.3
ACI-7067-1111B12-Ab2 1111B12H10 1.72E+05 1.40E-03 8.1 2.63E+04 1.01E-03 39.2
ACI-7067-1112H8-Ab2 1112H8C12 2.50E+05 1.58E-03 6.3 2.85E+05 2.45E-03 18.7
ACI-7067-1108B11-Ab2 1108B11D3 1.91E+05 1.54E-03 8.1 2.51E+05 2.05E-03 18.6
ACI-7067-1113D10-Ab1 1113D10E3D5 1.03E+04 2.26E-02 14 6.94E+03 4.16E-07 0.06
ACI-7067-1116F2-Ab1 1116F2A2 4.70E+04 2.32E-04 4.9 8.30E+03 4.58E-04 55.1
ACI-7067-1206E5-Ab1 1206E5D2 1.65E+05 6.36E-05 0.4 5.73E+04 4.05E-04 8.3
ACI-7079-2501B11-Ab3 2501B11C7 1.41E+05 3.35E-04 2.4 1.09E+04 3.47E-04 31.8
ACI-7079-2501D10-Ab1 2501D10C3 2.64E+05 4.30E-04 1.6 1.73E+04 4.27E-04 24.7
ACI-7079-2501G2-Ab2 2501G2E5 2.91E+05 8.40E-04 2.9 1.90E+04 5.28E-04 27.8
ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 4.05E+04 1.20E-04 3.0 9.45E+03 3.28E-07 0.004
ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 1.63E+05 2.36E-04 1.4 1.66E+04 1.92E-04 11.5
ACI-7079-2506E2-Ab2 2506E2G4 8.09E+04 6.15E-04 7.6 5.19E+03 4.76E-04 91.9
ACI-7079-2506F3-Ab1 2506F3E12 2.10E+05 5.10E-04 2.4 1.83E+04 1.61E-04 8.8
ACI-7079-2507B3-Ab1 2507B3G8 2.45E+05 6.42E-04 2.6 1.91E+04 6.68E-04 34.9
ACI-7079-2511B3-Ab3 2511B3B12 9.28E+04 5.83E-04 6.3 1.06E+04 3.12E-04 29.5
ACI-7079-2601B6-Ab1 2601B6D2 2.90E+05 2.38E-02 82.1 1.74E+04 3.82E-04 22.0
ACI-7079-2602G4-Ab4 2602G4H1 2.23E+05 8.67E-04 3.9 1.24E+04 2.34E-04 18.9
ACI-7079-2603C1-Ab3 2603C1H6 5.58E+08 6.06E+00 10.9 1.28E+09 5.17E+01 40.3
ACI-7079-2603F3-Ab1 2603F3H3 5.08E+04 1.49E-02 292.8 7.31E+03 1.60E-08 0.002
ACI-7079-2605B3-Ab2 2605B3D1 2.83E+05 1.09E-03 3.9 1.68E+04 2.94E-04 17.4
ACI-7079-2606A6-Ab2 2606A6D5 8.60E+05 4.12E-03 4.8 1.54E+04 8.62E-04 56.2
ACI-7087-4119E10-Ab2 4119E10D12 1.80E+04 1.88E-02 1042.5 2.80E+05 4.53E-03 16.2
ACI-7087-4125E6-Ab1 4125E6D5 5.91E+04 2.61E-02 442.1 1.12E+04 5.67E-04 50.7
ACI-7088-4301D5-Ab2 4301D5B10 5.69E+04 3.53E-02 619.8 1.08E+04 3.85E-04 35.8
ACI-7088-4301E12-Ab2 4301E12B9 1.98E+04 1.18E-04 6.0 4.25E+03 1.66E-04 39.0
ACI-7088-4301H3-Ab2 4301H3A5 2.76E+04 3.29E-03 119.0 1.04E+04 8.98E-04 86.5
ACI-7088-4303A1-Ab1 4303A1E7 1.70E+06 6.32E-02 37.1 1.81E+04 2.44E-04 13.5
ACI-7088-4303A3-Ab1 4303A3E4 1.04E+06 1.07E-03 1.0 6.47E+04 6.06E-04 9.4
ACI-7088-4303B6-Ab1 4303B6C11 1.35E+06 1.06E-01 78.5 1.37E+04 1.30E-04 9.5
ACI-7088-4303H6-Ab1 4303H6D7 3.44E+04 6.70E-03 194.8 1.46E+04 6.36E-04 43.7
ACI-7088-4305H7-Ab1 4305H7A4 2.73E+07 9.24E-02 3.4 2.42E+04 2.03E-04 8.4
ACI-7088-4317A4-Ab1 4317A4D2 3.28E+03 1.20E-02 3655.6 3.37E+05 9.98E-04 3.0
ACI-7089-4409F1-Ab1 4409F1A8 1.54E+05 9.92E-04 6.4 6.67E+05 5.87E-03 8.8
ACI-7089-4415G5-Ab1 4415G5A11 6.00E+04 1.41E-04 2.4 2.42E+05 3.10E-04 1.3
ACI-7089-4417G6-Ab1 4417G6B12 2.47E+08 5.58E+00 22.6 1.79E+05 8.74E-03 48.7
ACI-7089-4418C5-Ab1 4418C5G1 4.50E+04 1.41E-04 3.1 2.07E+05 9.40E-06 0.05
ACI-7089-4418F6-Ab1 4418F6G7 8.18E+04 9.25E-06 0.1 2.72E+05 1.14E-05 0.04
ACI-8033-5A12-Ab1 917.5A12A11C9 N.D. N.D. N.D. 3.06E+04 4.37E-06 0.1
ACI-8033-25A3-Ab1 917.25A3E9F6 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
ACI-8033-1G10-Ab1 917.1G10A10F6 N.D. N.D. N.D. 1.77E+04 6.54E-05 3.7
ACI-8033-19A2-Ab1 917.19A2E9E5 1.33E+07 8.28E-02 6.2 1.77E+04 1.19E-04 6.7
ACI-8033-8C10-Ab1 917.8C10C6G3 4.31E+04 1.14E-04 2.6 4.96E+03 5.59E-05 11.3
ACI-8033-7A2-Ab1 917.7A2B6A9 N.D. N.D. N.D. 8.81E+03 7.83E-05 8.9
ACI-8033-1A12-Ab1 917.1A12C1B4 1.02E+06 3.27E-02 31.9 6.66E+03 6.53E-05 9.8
ACI-8033-4F3-Ab1 917.4F3F4G6 9.70E+04 1.60E-04 1.7 4.50E+03 2.24E-07 0.05
ACI-8033-17F5-Ab1 917.17F5F5G9 9.66E+04 2.32E-04 2.4 1.37E+04 1.20E-04 8.7
ACI-8033-18C11-Ab1 917.18C11A11F10 1.43E+05 2.63E-04 1.8 8.27E+03 2.51E-04 30.4
ACI-8033-18D12-Ab1 917.18D12F10D6 8.25E+07 2.60E-01 3.2 3.50E+02 2.33E-03 570.9
ACI-8033-1F8-Ab1 917.1F8D8E4 3.04E+04 7.38E-04 24.3 9.83E+02 9.96E-04 1013.0
ACI-8033-22E5-Ab1 917.22E5C5F7 N.D. N.D. N.D. 1.80E+04 3.27E-05 1.8
ACI-8033-27D8-Ab1 917.27D8E1H10E10 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
ACI-8033-21C8-Ab1 917.21C8E4C8 3.01E+05 4.82E-04 1.6 8.81E+03 1.56E-04 17.7
ACI-7067-R4A-G7-Ab-1 ( ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1로도 지칭됨) 4813-R4A-G7 7.35E+05 7.37E-02 97.0 4760.667 1.34E-07 0.041
ACI-7079-3101E3-Ab1 3101E3C9 1.90E+05 5.69E-02 300 9.38E+03 1.29E-04 13.7
ACI-7079-3103D9-Ab1 3103D9C9 5.98E+05 4.37E-04 0.73 4.48E+04 4.13E-04 9.20
ACI-7079-3103G12-Ab2 3103G12D2B10 5.80E+05 1.40E-03 2.40 2.50E+04 5.63E-04 22.5
ACI-7079-3104F12-Ab2 3104F12F2H7 8.92E+05 4.52E-04 0.51 7.18E+04 2.68E-04 3.73
ACI-7079-3106C5-Ab1 3106C5B7 7.92E+05 3.25E-03 4.10 2.50E+04 2.37E-04 9.49
ACI-7079-3106F2-Ab1 3106F2C8 3.44E+05 1.35E-01 392 1.17E+04 3.67E-04 31.5
ACI-7079-3107E6-Ab1 3107E6A3 7.65E+05 8.59E-04 1.12 5.51E+04 1.46E-04 2.66
ACI-7079-3108C10-Ab2 3108C10G6 비-결합 비-결합 비-결합 9.84E+03 6.66E-05 6.77
ACI-7079-3112H1-Ab1 3112H1F3 2.14E+05 2.25E-03 10.5 1.12E+04 2.16E-04 19.3
ACI-8030-6106F5-Ab1 6106F5B10 1.18E+05 2.30E-04 1.95 1.39E+04 2.32E-04 16.7
ACI-8031-6207G10-Ab1 6207G10E6 8.53E+04 3.14E-04 3.67 1.13E+04 1.50E-04 13.3
ACI-8032-6301A10-Ab2 6301A10E12 4.50E+05 5.17E-03 11.5 7.18E+03 1.93E-04 2.69
ACI-8032-6301C8-Ab2 6301C8G12 3.76E+05 3.29E-03 8.76 8.30E+04 3.55E-03 42.8
ACI-8032-6301G2-Ab2 6301G2D11 3.90E+02 2.37E-04 606 1.05E+02 3.53E-04 3350
ACI-8032-6304F3-Ab1 6304F3D12 3.37E+06 1.60E-02 4.75 1.30E+04 5.27E-04 40.6
ACI-8032-6307F1-Ab2 6307F1H10 1.30E+06 2.48E-02 19.0 2.65E+04 6.91E-04 26.0
ACI-8032-6313G2-Ab1 6313G2A10 3.35E+04 5.41E-04 16.2 3.38E+02 8.29E-04 2460
ACI-8032-6314A3-Ab3 6314A3E4 2.28E+06 3.82E-02 16.7 7.83E+03 3.25E-04 41.5
ACI-8033-6401F2-Ab1 6401F2E3 비-결합 비-결합 비-결합 1.31E+04 1.60E-04 12.2
ACI-8033-6402E2-Ab2 6402E2E4 2.00E+05 6.51E-04 3.26 7.35E+03 9.87E-04 134
ACI-8033-6402E10-Ab1 6402E10B3 2.05E+04 5.80E-04 28.3 4.06E+03 1.52E-04 37.4
ACI-8033-6403A4-Ab1 6403A4A3 4.57E+05 4.40E-02 96.4 1.58E+04 5.99E-04 37.9
ACI-8033-6403E11-Ab2 6403E11B4 7.52E+04 2.93E-04 3.90 6.11E+03 2.73E-04 44.6
SPR에 의해 수득된 친화도 측정
N.D.: 측정하지 않음
인간 알파-시누클레인 응집체에 대한 표적 참여
표적 참여(target engagement)를 PD 및 다계통 위축(MSA) 기증자 뇌의 조직에 대한 면역조직화학 실험에서 평가하였다. 인간의 뇌 조직을 네덜란드 뇌 은행(Netherlands Brain Bank)에서 입수하였다. 모든 조직은 네덜란드 뇌 은행에서 뇌 부검 및 연구 목적을 위한 자료 및 임상 정보 사용에 대한 서면 동의서를 받은 기증자로부터 수집하였다. 면역조직화학을 형광 2차 항체 검출을 사용하여 10 μm 두께의 동결 절편에서 수행하였다. Ser129에서 인산화된 알파-시누클레인인인 [EP1536Y](pSyn)(Abcam ab51253)를 인식하는 항체를 병리학적으로 응집되고 인산화된 알파-시누클레인을 검출하기 위한 대조군으로서 사용하였다. 항체 ACI-7067-1101C8-Ab2, ACI-7067-1113D10-Ab1 및 ACI-7067-1108B11-Ab2는 PD 경우의 루이 소체 및 루이 신경돌기의 병리학적 알파-시누클레인 응집체에 결합하고(도 5a) MSA 경우 교세포 세포질 포함체에 결합한다(도 5b). 유사한 결과가 표 5에 나열된 다른 항체를 사용하여 수득되었다(데이터는 표시되지 않음).
항체 가변 영역 유전자 서열분석
클론 하이브리도마 세포 용해물을 가변 영역 유전자 서열분석에 사용하였다. 마우스 하이브리도마를 수확하고 RNase를 비활성화하는 구아니디늄 염을 함유하는 용해 완충액을 사용하여 용해시켰다. 그런 다음 RNase가 없는 DNase로 게놈 DNA를 제거하고, 다중 세척을 사용하여 실리카-기반 친화성 컬럼으로 RNA를 정제하고 RNase가 없는 물을 사용하여 컬럼에서 용출하였다. RNA가 추출되면, 분광광도법으로 순도와 농도를 측정하였다. RNA의 무결성을 변성 아가로스 겔에서 평가하였고 RNA는 역전사효소(RT)를 사용하여 cDNA로 역전사하였다. 반응 혼합물을 첨가하기 전에, RNA 2차 구조를 파괴하기 위해 RNA를 10분 동안 70℃로 가열하였다. RT 생성물을 PCR 증폭에 직접 사용하였다. cDNA의 고-충실도 PCR 증폭을 위해, 가변 중쇄 도메인(VH) 및 가변 경쇄 도메인(VL)에 대해 개별적으로, 항체를 코딩하는 상이한 유전자 패밀리에 상응하는 가변 영역 프라이머 각각을 불변 프라이머와 개별적으로 혼합하였다. 첫 번째 의도에서, 축퇴 프라이머 풀(VH의 경우 12개 및 VL의 경우 12개)을 사용하였으며, 결과에 따라, 두 번째 풀을 사용하여 PCR 산물을 수득하였다. PCR 반응 후, 생성물을 에티듐 브로마이드로 염색된 2% 아가로스 겔에서 겔 전기영동으로 분석하였다. VL 및 VH에 대한 PCR 생성물을 트리스-아세테이트-EDTA(TAE)를 사용하여 아가로스 겔에서 개별적으로 정제하였다. 그런 다음 겔에서 절제된 정제된 단편을 염료-종결자 서열분석 방법을 사용하여 서열분석하였다. PCR에 사용된 것과 동일한 프라이머를 서열분석 반응에 사용하였다. 서열분석을 양쪽 끝에서 중첩을 제공하기 위해 양방향으로 수행하였다. 서열분석 데이터를 Ig Blast/Kabat 데이터베이스에서 분석하였다. VH 및 VL에 대한 뉴클레오티드 서열을 표 6에 제시하였다. VH 및 VL에 대한 단백질 서열, 및 이들의 상보성-결정 영역(CDR)을 표 7에 제시하였다.
중쇄 및 경쇄 가변 도메인(VH 및 VL)의 뉴클레오티드 서열
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00022
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Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
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Figure pct00033
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Figure pct00035
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Figure pct00037
Figure pct00038
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Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
[표 7]
중쇄 및 경쇄 가변 도메인(VH 및 VL) 및 이의 CDR의 아미노산 서열
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
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Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
조합된 항체 및 Fab 단편의 씨딩된 알파-시누클레인 응집의 억제 또는 지연
모노클로날 항-알파-시누클레인 항체 및 Fab을 시험관 내에서 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 알파-시누클레인이 사전-형성된 응집체(씨드)의 존재는 단량체 α-시누클레인의 새로운 응집 경향을 증가시킨다. 알파-시누클레인 항체 및 Fab을 3.28 μM 또는 약 22.8 당량의 최종 농도로 혼합하고 응집 분석을 위해 단량체성 알파-시누클레인을 첨가하기 전에 알파-시누클레인 씨드와 함께 인큐베이션하였다. 실험의 목적을 위해 모노클로날 항체 또는 단편 항체 결합(Fab) 단편을 본 검정에서 개별적으로 및 또한 2개의 항체의 조합 또는 2개의 Fab 항체 단편의 조합으로 시험하였다. 알파-시누클레인 응집의 동역학을 티오플라빈 T(ThT) 형광에 의해 모니터링하였다. 씨딩된 응집을 억제하는 알파-시누클레인 항체의 능력을 응집 반감기, τ1/2(최대-절반 ThT 형광 신호에 도달하는 시간)의 퍼센트 변화에 의해 정량화하였다.
5mg/mL 농도의 알파-시누클레인 재조합 단백질(rPeptide, S-1001-4)을 재현탁하고 DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO, ThermoScientific, 88404)에 대해 4℃에서 각각 60분씩 4회 투석하였다. 그런 다음 더 높은 분자량의 종을 원심분리 여과(Ultracel 멤브레인이 있는 Microcon DNA Fast Flow 원심 필터 장치, Sigma, MRCF0R100)에 의해 제거하였다. 초음파 처리된 알파-시누클레인 원섬유를 PBS로 최종 농도 1.0 mg/mL로 희석하였다. 응집체를 저-결합 96-웰 플레이트(ThermoScientific, 278752)에서 각 조건에 대해 3회 중복으로 조립하였다. 알파-시누클레인 씨드를 단량체 알파-시누클레인(14 μM)의 최종 농도 1%로 사용하였다.
알파-시누클레인 씨드(34.5 pmole)를 25℃에서 1시간 동안 알파-시누클레인 항체 또는 개별적으로 시험된 이의 상응하는 Fab 항체 단편(1.64μM 또는, 약 11.4 당량)과 함께 또는 Fab의 2개의 항체의 조합(3.28μM 또는, 약 22.8 당량)으로 인큐베이션하였다. 참조 대조군으로서, 알파-시누클레인 씨드를 알파-시누클레인 항체 또는 Fab의 첨가 없이 인큐베이션하였다.
단량체 알파-시누클레인 및 ThT(3 mM 저장 용액, Sigma, D8537)를 각각 14 μM 및 46 μM의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다. 그런 다음 각 응집체를 96-웰 플레이트의 3개의 개별 웰(65 μL/웰)에 분주하였다. 동역학 측정을 M200 Infinite Pro Microplate Reader(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 수행하였다.
ThT 형광 측정을 각 응집 조건에 대해 3회 중복으로 수득하였고(기술적 반복) 독립적인 날에 2회 실행하였다(총 N=6의 경우). 응집 반감기(τ1/2)를 S자형 용량-반응(수학식 2 참조)(GraphPad Prism 7)을 사용하여 비선형 회귀로부터 계산하였으며 최대 ThT 신호의 절반에 도달하는 시간을 나타낸다.
수학식 2:
Figure pct00103
상기 식에서 Bottom은 최소 ThT 신호의 피팅이고, Top은 최대 ThT 신호의 피팅이고, EC50은 ThT 신호가 Bottom과 Top 사이의 중간일 때 x 값이고, HillSlope는 곡선의 기울기이다. 여기서, 응집 반감기(τ1/2)는 EC50로부터 직접 수득된다.
수학식 6:
Figure pct00104
상기 식에서 τno mAb은 항체 또는 Fab(mAb)이 없을 때의 응집 반감기이고 τmAb은 표시된 항체 또는 Fab이 있을 때의 응집 반감기이다.
수학식 7:
Figure pct00105
여기서 %Increase τ1/2(Ab1+Ab2)은 2개의 표시된 Ab 또는 Fab의 존재 시의 응집 반감기 증가 퍼센트이고 %Increase τ1/2(Ab1) 및 %Increase τ1/2(Ab2)는 오직 하나의 표시된 mAb 또는 Fab의 존재 시의 응집 반감기의 증가 퍼센트이다.
S자형 피팅(방정식 2)을 사용하여 응집 반감기(τ1/2)를 수득하였다. ThT 신호는 응집 완료 후 감소할 수 있으므로 최적의 피팅을 수득하기 위해 다양한 시간 프레임을 사용하였다. 표시된 항체의 존재하에, τ1/2 값의 변화를 항체 또는 Fab의 부재 시의 τ1/2 값에 대해 정규화하였다. τ1/2 값의 퍼센트 증가를 항체 또는 Fab의 부재 시의 씨딩된 응집체에 대해 계산하였다(수학식 6 참조). 그런 다음 씨딩된 응집을 억제하는 항체의 조합 효과를 평가하기 위해 시너지 점수를 계산하였다(수학식 7 참조). 1보다 큰 시너지 점수는 개별 항체 또는 Fab의 합으로부터 예측된 억제보다 더 큰 응집의 조합 억제를 나타낸다.
표 8에 나타낸 바와 같이 개별적으로 시험했을 때와 비교하여 조합 시험했을 때 모든 항체에 대해 τ1/2 값의 유의한 증가가 관찰되었으며 이는 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적인 응집을 지연시키는 시너지 효과를 나타낸다. C-말단 및 NAC 도메인 내의 에피토프가 있는 항체를 조합하거나 C-말단 내의 별개의 에피토프가 있는 항체를 조합할 때 가장 큰 시너지가 관찰된다. 개별적으로 시험했을 때와 비교하여 조합 시험했을 때 모든 항체에 대해 τ1/2 값의 상당한 증가가 관찰되었으며 이는 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적인 응집을 지연시키는 시너지 효과를 나타낸다.
도 8은 개별적으로 또는 2개의 조합으로 시험된 소수의 대표적인 항체의 존재 하에 또는 항체의 부재 하에 알파-시누클레인 응집의 동역학을 나타낸다.
씨딩된 알파-시누클레인 응집의 응집 반감기에 대한 조합으로 시험된 모노클로날 항체의 시너지 효과.
항체 에피토프 응집 반감기
(τ 1/2 )
(시간) 1 		시너지 2
항체 없음 n.a. 26.9 n.a.
ACI-7079-2506F3-Ab1 10-24 34.2 n.a.
ACI-7067-1108H1-Ab1 65-74 28 n.a.
ACI-7079-2503C6-Ab1 82-96 22.5 n.a.
ACI-7067-1101C8-Ab2 124-131 64.0 n.a.
ACI-7067-1113D10-Ab1 128-135 30.1 n.a.
ACI-7067-1108B11-Ab2 131-140 33.3 n.a.
ACI-7079-2506F3-Ab1 + ACI-7067-1101C8-Ab2 N-말단 + C-말단 89.2 1.4
ACI-7067-1108H1-Ab1 + ACI-7067-1101C8-Ab2 NAC + C-말단 187.8 4.2
ACI-7079-2503C6-Ab1 + ACI-7067-1101C8-Ab2 NAC + C-말단 82.5 1.7
ACI-7067-1113D10-Ab1 + ACI-7067-1101C8-Ab2 C-말단 + C-말단 139.5 2.8
ACI-7067-1108B11-Ab2 + ACI-7067-1101C8-Ab2 C-말단 + C-말단 388.0 8.3
ACI-7079-2506F3-Ab1 + ACI-7067-1113D10-Ab1 N-말단 + C-말단 46.1 1.8
ACI-7067-1108H1-Ab1 + ACI-7067-1113D10-Ab1 NAC + C-말단 66.8 9.3
ACI-7079-2503C6-Ab1 + ACI-7067-1113D10-Ab1 NAC + C-말단 42.7 13.0
1 최대 ThT 신호에 도달하기 위한 반감기, 임의의 항체의 부재 시 또는 1.64μM에서 표시된 mAb의 존재 하에 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터 응집 τ 1/2 값.
2 시너지는 수학식 7에 따라 계산됨.
조합으로 시험된 모노클로날 항체의 관찰된 시너지 효과와 유사한 결과를 씨딩된 알파-시누클레인 응집 검정에서 2개의 조합으로 Fab 항체 단편을 시험할 때 수득하였다(표 9). 개별적으로 또는 2개의 조합으로 시험된 소수의 대표적인 Fab 단편의 존재 하에 또는 Fab의 부재 하의 알파-시누클레인 응집의 동역학이 도 9에 도시되어 있다. 표 9에 나타낸 바와 같이 개별적으로 시험했을 때와 비교하여 조합 시험했을 때 모든 Fab 단편에 대해 τ1/2 값의 상당한 증가가 관찰되었으며 이는 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적인 응집을 지연시키는 시너지 효과를 나타낸다. Fab 항체 단편을 C-말단 및 NAC 도메인 내의 에피토프와 결합할 때 또는 C-말단 내의 별개의 에피토프가 있는 항체를 결합할 때 가장 큰 시너지 효과가 관찰된다.
씨딩된 알파-시누클레인 응집의 응집 반감기에 대한 조합으로 시험된 Fab 항체 단편의 시너지 효과.
Fab 항체 단편 에피토프 응집 반감기
(τ 1/2 )
(시간) 3 		시너지 4
항체 없음 n.a. 18.0 n.a.
Fab ACI-7067-1108H1-Ab1 65-74 19.4 n.a.
Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 124-131 26.3 n.a.
Fab ACI-7067-1113D10-Ab1 128-135 21.0 n.a.
Fab ACI-7067-1108B11-Ab2 131-140 22.3 n.a.
Fab ACI-7067-1108H1-Ab1 + Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 NAC + C-말단 27.1 0.8
Fab ACI-7067-1113D10-Ab1 + Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 C-말단 + C-말단 40.5 2.5
Fab ACI-7067-1108B11-Ab2 + Fab ACI-7067-1101C8-Ab2 C-말단 + C-말단 37.0 1.6
Fab ACI-7067-1108H1-Ab1 + Fab ACI-7067-1113D10-Ab1 NAC + C-말단 27.5 1.6
Fab ACI-7067-1108H1-Ab1 + Fab ACI-7067-1108B11-Ab2 NAC + C-말단 22.8 1.3
3 최대 ThT 신호에 도달하기 위한 반감기, 임의의 항체의 부재 시 또는 1.64μM에서 표시된 mAb의 존재 하에 시험관 내 알파-시누클레인 응집으로부터 응집 τ 1/2 값.
4 시너지는 수학식 7에 따라 계산됨.
이중파라토프 항체 생성
고순도 이중특이적 분자를 생성하기 위해 동족 중쇄 및 경쇄를 올바르게 짝지었다. 중쇄 및 경쇄를 합성하고(ThermoFisher Scientific) pCDNA 3.4 TOPO 발현 벡터(ThermoFischer scientific, A14697) 내로 클로닝하였다. 제조사 권장 사항에 따라 ExpiFectamine™ CHO 형질감염 키트(ThermoFischer Scientific, A29130)를 사용하여 4가지 상이한 사슬 모두의 등 몰비로 CHO 세포를 형질감염시켰다. 세포를 120rpm 교반 하에 37℃에서 7일 동안 성장시켰다. 상등액을 수확하고 단백질 A(Merck KGAa, GE17-5280-01)로 배치 정제하였다. 단백질 수지를 2X PBS로 세척하고 항체를 0.1M 글리신 pH 3.2로 용리시켰다. 정제된 항체를 1M 트리스 pH 7.6의 1/10(V/V)로 중화시켰다.
중쇄 및 경쇄 불변 도메인을 조작하기 위해 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 융합하는 적합한 방법은 문헌[Labrijn et al, PNAS, 2013 110 (13) 5145-5150(적합한 불변 도메인 서열의 경우 SEQ ID NO: 852 및 SEQ ID NO: 853 참조)], 문헌[Schaefer et al., PNAS, 2011, 108 (27) 11187-11192(적합한 불변 도메인 서열의 경우 SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: 856 참조)], 국제 공개 WO2019/057122A1호, 문헌[Wu et al., Mabs, 2015(적합한 불변 도메인 서열의 경우 SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: 859 참조)] 또는 문헌[Mazor et al, mAbs, 2015, 7(2): 377-389(적합한 불변 도메인 서열의 경우 SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: 862 참조)]에 따라 수행될 수 있다.
이중특이적 항체 생성 기술 중 일부는 단편 또는 원하지 않는 종을 제거하기 위해 부분 환원(문헌[Labrjin et al, PNAS, 2013 110 (13) 5145-5150]) 또는 표준 CEX 정제와 같은 추가 항체 정제 또는 조작이 필요할 수 있다.
정제 시, 항체를 Slide-A-Lyzer™ 투석 카세트(ThermoFischer Scientific, 66811)를 사용하여 1X PBS pH 7.4에 투석하고 2 내지 8℃에서 보관하였다.
생성된 알파-시누클레인 이중파라토프 항체:
팔 "A"에 대한 항체 명칭 팔 "B"에 대한 항체 명칭 이중파라토프 항체 코드
ACI-7067-1108B11-Ab2 ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-1108B11_3108C10
ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-7079-3112H1-Ab1 ACI-3108C10_3112H1
ACI-7088-4301D5-Ab2 ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-4301D5_3108C10
ACI-7079-3112H1-Ab1 ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-3112H1_3108C10
ACI-7067-1108H1-Ab1 ACI-7088-4303A3-Ab1 ACI-1108H1_4303A3
ACI-7088-4317A4-Ab1 ACI-7067-1113D10-Ab1 ACI-4317A4_1113D10
ACI-7067-1113D10-Ab1 ACI-7088-4317A4-Ab1 ACI-1113D10_4317A4
ACI-8033-4F3-Ab1 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-4F3_5A12
ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-8033-4F3-Ab1 ACI-1101C8_4F3
ACI-8033-4F3-Ab1 ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-4F3_1101C8
ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-7079-2503C6-Ab1 ACI-5A12_2503C6
ACI-7079-2503C6-Ab1 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-2503C6_5A12
ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-5A12_3108C10
ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-3108C10_5A12
ACI-8033-4F3-Ab1 ACI-7088-4317A4-Ab1 ACI-4F3_4317A4
ACI-7088-4301D5-Ab2 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-4301D5_5A12
ACI-7067-1108H1-Ab1 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-1108H1_5A12
ACI-7079-3112H1-Ab1 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-3112H1_5A12
ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-8033-5A12-Ab1 ACI-1101C8_5A12
ACI-7079-2503C6-Ab1 ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-2503C6_1101C8
ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-27D8_1101C8
ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-7088-4317A4-Ab1 ACI-27D8_4317A4
ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-7088-4301D5-Ab2 ACI-27D8_4301D5
ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-8033-1F8-Ab1 ACI-27D8_1F8
ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-7088-4301H3-Ab2 ACI-27D8_4301H3
ACI-7067-1108B11-Ab2 ACI-8033-27D8-Ab1 ACI-1108B11_27D8
ACI-7067-1108B11-Ab2 ACI-8033-7A2-Ab1 ACI-1108B11_7A2
ACI-7088-4301H3-Ab2 ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-4301H3_3108C10
ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-7088-4317A4-Ab1 ACI-1101C8_4317A4
ACI-7079-3108C10-Ab2 ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-3108C10_1101C8
ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-7088-4301E12-Ab2 ACI-1101C8_4301E12
ACI-7079-3112H1-Ab1 ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-3112H1_1101C8
ACI-7067-1101C8-Ab2 ACI-7079-3101E3-Ab1 ACI-1101C8_3101E3
SPR에 의한 알파-시누클레인 단량체 및 알파-시누클레인 원섬유에 대한 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 친화도 측정
CM5 시리즈 S 센서 칩(GE Healthcare, BR-1005-30)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기기(Biacore 8K, GE Healthcare Life Sciences)에서 친화도 측정을 수행하였다. 채널 1-8을 EDC/NHS(아민 커플링 키트, 두 시약 모두 1:1 비율, GE Healthcare, BR-1006-33)의 신선한 용액으로 활성화하였다. 염소 항-인간 항체(Jackson Immunology, 109-005-098)를 10mM 소듐 아세테이트(pH 5.0)에 희석된 30μg/mL의 농도로 포획하였다. 다음으로, 모든 미반응 활성화된 에스터기를 1M 에탄올아민(GE Healthcare, BR-1006-33)으로 캡핑하였다. 임의의 비-공유적으로 결합된 항체를 10mM 글리신 pH 1.7(GE Healthcare, 28-9950-84)의 3회 연속 재생에 의해 제거하였다. 고정화 수준을 에탄올아민 캡핑(결합) 및 최종적으로 재생(최종) 후 평가하였다. 채널 1-8의 유동 세포 2 상의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 비-공유 고정화를 10mM 소듐 아세테이트 pH 5.5(GE Healthcare, BR-1003-52)에서 희석된, 5μg/mL의 최종 농도로 수행하였다. 채널 1-8의 유동 세포 1 상 이소형 대조군 항체의 비-공유 고정화를 10 mM 소듐 아세테이트 pH 5.5(GE Healthcare, BR-1003-52)에서 희석된, 5 μg/mL의 최종 농도로 수행하였다.
단일 주기 동역학 방법을 사용하여 단량체 또는 원섬유형 알파-시누클레인 종에 대한 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 결합 친화도를 수행하였다. 기기를 1xHBS-P+ 완충액(GE Healthcare의 10X 저장, Milli-Q 물로 희석한 BR-1003-52)으로 프라이밍하였다. 연속 2배 희석으로 제조된 0.62 내지 50nM 농도로 증가하는 단량체 알파-시누클레인(Boston Biochem, SP-485)의 주입을 30 μL/분의 유속에서 300초/주입의 접촉 시간으로 수행하였다. 900초의 해리 단계 후 최종 50 nM 주입이 이어졌다. 염소 항-인간 항체 층에 대한 센서의 재생을 10mM 글리신 pH 1.7의 3회 재생을 사용하여 달성하였다. 연속 2배 희석으로 제조된 5.56 내지 450nM 농도로 증가하는 알파-시누클레인 원섬유의 주입을 30 μL/분의 유속에서 300 초/주입의 접촉 시간으로 수행하였다. 900초의 해리 단계 후 최종 450nM 주입이 이어졌다. 염소 항-마우스 항체 층에 대한 센서의 재생을 10 mM 글리신 pH 1.7의 3회 재생을 사용하여 달성하였다. 단일-주기 동역학으로부터 수득한 결과를 Biacore 8K 평가 소프트웨어에 의해 1:1 결합 균질한 랑뮈어(Langmuir) 모델과 함께 주기 진행 완충 주입을 공백 빼기로 평가하였다. 다음과 같은 동역학 매개변수를 수득하였다: 온-레이트(ka), 오프-레이트(kd), 친화도 상수(KD, kd 대 ka의 비율), 최대 반응(Rmax), 및 적합도(Chi2).
동역학 상수를 모든 경우에 대해 1:1 균질 결합 모델에서 결정하였다. SPR에 의한 단일-주기 동역학 친화도 측정의 동역학 피팅 매개변수가 표 11에 제시되어 있다. 대부분의 이중파라토프 항체, 예컨대 ACI-4F3_4317A4, ACI-2503C6_1101C8, ACI-3108C10_3112H1, ACI-3112H1_3108C10, 및 ACI-1101C8_4301E12는 원섬유형 알파-시누클레인에 대한 결합 선호도를 나타낸다. 또한, 일부 이중파라토프 항체, 예컨대 ACI-5A12_3108C10, ACI-4F3_4317A4, ACI-2503C6_1101C8, 및 ACI-1113D10_4317A4 는 단량체 알파-시누클레인과 비교하여 원섬유형 알파-시누클레인으로부터 적어도 100배 느린 분해 속도(Kd)를 나타낸다.
SPR에 의해 수득된 친화도 측정
알파-시누클레인 단량체 알파-시누클레인 원섬유
이중파라토프 항체 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
ACI-3108C10_3112H1 2.28E+03 2.30E-02 1.01E-05 1.35E+04 3.15E-04 2.34E-08
ACI- 3112H1_3108C10 5.54E+03 1.62E-02 2.92E-06 7.65E+03 4.72E-04 6.17E-08
ACI-1108H1_4303A3 1.43E+06 1.29E-03 9.03E-10 7.36E+04 1.49E-05 2.03E-10
ACI-4317A4_1113D10 1.39E+06 6.75E-04 4.86E-10 4.92E+04 7.77E-06 1.58E-10
ACI-1113D10_4317A4 1.23E+06 5.14E-04 4.16E-10 5.68E+04 3.48E-07 6.14E-12
ACI-5A12_3108C10 1.69E+09 5.83E+01 3.45E-08 1.12E+04 9.19E-05 8.21E-09
ACI-3108C10_5A12 9.13E+08 8.05E+00 8.82E-09 1.05E+04 1.13E-04 1.08E-08
ACI-4F3_4317A4 8.84E+05 1.03E-03 1.17E-09 5.17E+04 7.84E-08 1.52E-12
ACI-1101C8_5A12 1.10E+06 4.20E-03 3.82E-09 4.67E+04 6.13E-05 1.31E-09
ACI-2503C6_1101C8 2.20E+05 2.50E-04 1.14E-09 6.16E+04 1.53E-07 2.48E-12
ACI-27D8_4317A4 7.94E+06 2.83E-02 3.57E-09 6.54E+04 5.80E-05 8.87E-10
ACI-27D8_4301D5 1.37E+06 1.47E-01 1.07E-07 1.31E+04 2.19E-04 1.67E-08
ACI-4301H3_3108C10 1.04E+06 3.61E-02 3.48E-08 8.22E+03 4.18E-04 5.08E-08
ACI-1101C8_4317A4 2.35E+06 1.58E-03 6.71E-10 6.93E+04 3.00E-05 4.33E-10
ACI-1101C8_4301E12 2.24E+05 4.44E-04 1.98E-09 4.49E+04 9.65E-07 2.15E-11
알파-시누클레인 이중파라토프 항체에 의한 씨딩된 알파-시누클레인 응집의 억제 또는 지연
이중파라토프 항-알파-시누클레인 항체를 시험관 내 알파-시누클레인의 응집 억제 능력에 대해 평가하였다. 알파-시누클레인이 사전-형성된 응집체(씨드)의 존재는 단량체 α-시누클레인의 새로운 응집 경향을 증가시킨다. 응집 분석을 위해 단량체 알파-시누클레인을 첨가하기 전에 알파-시누클레인 이중파라토프 항체를 알파-시누클레인 씨드와 함께 인큐베이션하였다. 알파-시누클레인 응집의 동역학을 티오플라빈 T(ThT) 형광에 의해 모니터링하였다. 씨딩된 응집을 억제하는 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 능력을 응집 반감기(최대-절반 ThT 형광 신호에 도달하는 시간)의 퍼센트 변화에 의해 정량화하였다.
5 mg/mL 농도의 알파-시누클레인 재조합 단백질(rPeptide, S-1001-4)을 재현탁하고 DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO, ThermoScientific, 88404)에 대해 4℃에서 각각 60분씩 4회 투석하였다. 그런 다음 더 높은 분자량의 종을 원심분리 여과(Ultracel 멤브레인이 있는 Microcon DNA Fast Flow 원심 필터 장치, Sigma, MRCF0R100)에 의해 제거하였다. 초음파 처리된 알파-시누클레인 원섬유를 PBS로 최종 농도 1.0 mg/mL로 희석하였다. 응집체를 저-결합 96-웰 플레이트(ThermoScientific, 278752)에서 각 조건에 대해 3회 중복으로 조립하였다. 알파-시누클레인 씨드를 단량체 알파-시누클레인(14μM)의 최종 농도 1%로 사용하였다.
알파-시누클레인 씨드(34.5 pmole)를 25℃에서 1시간 동안 알파-시누클레인 이중파라토프 항체(787 pmoles, 약 22.8 당량)와 함께 인큐베이션하였다. 참조 대조군으로서, 알파-시누클레인 씨드를 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 첨가 없이 인큐베이션하였다. 항체로부터 임의의 비-알파-시누클레인 특이적 효과를 제어하기 위해, 마우스 IgG2a 이소형 대조군(IgG2a)(ThermoFisher, 02-6200)을 음성 대조군으로서 사용하였다.
단량체 알파-시누클레인 및 ThT(3mM 저장 용액, Sigma, D8537)를 각각 14 μM 및 46 μM의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다. 그런 다음 각 응집체를 96-웰 플레이트의 3개의 개별 웰(65 μL/웰)에 분주하였다. 동역학 측정을 M200 Infinite Pro Microplate Reader(Tecan, 스위스 소재)를 사용하여 수행하였다.
ThT 형광 측정을 각 응집 조건에 대해 3회 중복으로 수득하였다(기술적 반복). 응집 반감기(τ1/2)를 S자형 용량-반응(수학식 2 참조)(GraphPad Prism 7)을 사용하여 비선형 회귀로부터 계산하였으며 최대 ThT 신호의 절반에 도달하는 시간을 나타낸다. ThT 신호는 응집 완료 후 감소할 수 있으므로 최적의 피팅을 수득하기 위해 다양한 시간 프레임을 사용하였다. 표시된 항체의 존재하에, τ1/2 값의 변화를 항체의 부재 시의 τ1/2 값에 대해 정규화하였다. 도 15a는 항체의 부재 시의 응집에 대해 정규화된 τ1/2 값의 변화 비교를 나타낸다. τ1/2 값의 퍼센트 증가를 항체의 부재 시의 씨딩된 응집에 대해 계산하였다(수학식 4 참조). 도 15b는 지시된 항체와 알파-시누클레인 씨드와의 사전-인큐베이션 시 τ1/2 값의 계산된 퍼센트 증가를 나타내며 이는 알파-시누클레인의 씨딩 및/또는 자발적 응집의 지연에 대한 이중파라토프 항체의 우수한 효능을 입증한다. ACI-3108C10_5A12, ACI-3108C10_1101C8, 및 ACI-1101C8_5A12는 τ1/2 값의 가장 큰 증가를 나타내고, ACI-5A12_3108C10, ACI-2503C6_5A12, ACI-4301D5_5A12, 및 ACI-3112H1_5A12가 그 뒤에 바로 이어진다.
세포에서 알파-시누클레인 증식 억제
이중파라토프 항-알파-시누클레인 항체를 세포 모델에서 알파-시누클레인 응집을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 세포에 알파-시누클레인 씨드를 첨가하면 내인성 단량체 알파-시누클레인의 응집을 촉발시켜, 새로운 응집체를 형성한다. 알파-시누클레인의 병리학적 형태에 대해 결합하는 항체는 씨딩 능력이 있는 알파-시누클레인 종의 고갈을 초래하고 결과적으로 새로운 응집체의 수를 감소시킬 것이다. 이러한 세포 모델을 알파-시뉴클레인의 씨딩 능력 및 응집에 대한 항-알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 영향을 평가하기 위해 사용하였다. 이중파라토프 항-알파-시누클레인 항체를 a-syn 씨드와 함께 시험관 내에서 공동-인큐베이션하여 병리학적 알파-시누클레인 형태를 면역결핍시켰으며, 나머지 재료는 세포에 첨가하였다. 씨딩된 응집을 억제하는 항-알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 능력을 관찰된 알파-시누클레인 응집체의 수의 변화 퍼센트로서 정량화하였다.
이러한 세포 분석에서, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이소형 대조군 항체의 단일 농도 스크리닝을 수행하였다. Dynabeads™ Protein G 면역침전 키트(Thermoscientific, 10007D)를 사용하여 알파-시누클레인 씨드 또는 이소형 대조군 항체의 면역고갈을 수행하였다. 간단히 말해서, 0.4 mg의 Dynabeads™에 제조업체의 프로토콜에 따라 2.8 μg의 항체를 로딩하였다. 알파-시누클레인 씨드(0.05 μg/웰)를 실온에서 일정한 회전 및 진탕 하에 30분 동안 Opti-MEM™(Life Technologies, 31985070)에 재현탁시킨, DynabeadTM이 로딩된 0.5몰 당량의 항체와 함께 인큐베이션하였다. 알파-시누클레인 면역고갈된 분획을 수집한 다음 실온에서 20분 동안 200 ng/웰 Lipofectamine™ 2000 형질감염 시약(Life Technologies, 11668019)과 함께 인큐베이션하였다. 이어서 알파-시누클레인 씨드 면역고갈된 분획/리포펙타민 혼합물을 처리하기 24시간 전에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅된 세포에 첨가하였다. 세포를 인큐베이터에 다시 넣었다(37℃, 5% CO2와 함께). 형질도입 후 42시간에, 세포를 동일한 부피의 차가운 2% Triton X-100, PBS 중 8% PFA 및 Hoechst 33342(1:10,000)로 고정시켰다. 배지를 제거하고 PBS로 3회 세척하고, 고정된 세포를 PBS에 그대로 두고, 빛으로부터 보호하고, 고함량 이미징 분석을 수행하여 새로운 알파-시누클레인 응집체를 검출하고 정량화하였다. 본질적으로 형광성 리포터 단백질을 사용하면 새로운 알파-시누클레인 응집체의 검출이 가능하다. 이어서 형성된 응집체 퍼센트를 이소형 대조군 조건에 대해 계산하였다. 도 16은 형성된 응집체 퍼센트를 도시한다. 시험된 모든 항체는 이소형 대조군에 비해 새로운 응집체 형성을 상당히 감소시키는 능력을 입증하였다. ACI-3112H1_1101C8, ACI-4301D5_3108C10, ACI-27D8_4301D5, ACI-1108B11_27D8 및 ACI-4F3_5A12는 새로운 응집체 형성의 가장 큰 감소를 나타냈다.
용량 반응 곡선의 결정을 위해, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체의 몰 당량을 알파-시누클레인 씨드의 농도에 대해 연속 2배 희석을 사용하여 1.0에서 0.016까지 다양하게 하였다. 형성된 응집체 퍼센트를 항체 부재 시의 조건에 대해 계산하였다. IC50 값은 수학식 8(GraphPad Prism 7)을 사용하여 피팅으로부터 수득하였다. 도 17은 플롯팅된 용량-반응 곡선 및 계산된 IC50 값을 도시한다. 도 17은 이중파라토프 항체 ACI-3112H1_1101C8, ACI-4301D5_3108C10, ACI-1108B11_27D8, ACI-5A12_3108C10 및 ACI-4F3_5A12가 용량-독립적인 방식으로 알파-시누클레인 씨딩 능력을 감소시키는 능력이 있음을 보여준다.
수학식 8
Figure pct00106
수행한 다양한 실험에 대한 메타-분석에 따르면, 모든 항체가 매우 효과적이었다. 실시예에 제시된 데이터 세트에 따르면, 다음의 이중파라토프 항체가 특히 최고 성능을 나타내는 것으로 간주된다: ACI-4301D5_3108C10, ACI-5A12_3108C10, ACI-3108C10_5A12, ACI-4F3_4317A4, ACI-1101C8_5A12, ACI-2503C6_1101C8, ACI-27D8_4301D5, ACI-3108C10_1101C8 및 ACI-3112H1_1101C8. 이들 군 내에서, ACI-5A12_3108C10 및 ACI-2503C6_1101C8은 가장 우수한 성능의 항체이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 구체적으로 언급된 모든 간행물 및 특허는 본 발명과 관련된 모든 목적을 위해 그 전체가 인용되어 포함된다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 기술된 본 발명의 모든 양태 및 실시형태는 적절하게 본 발명의 다른 양태에서 취한 것들을 포함하여(분리된 것을 포함), 임의의 및 모든 다른 일관된 실시형태와 광범위하게 적용 가능하고 결합가능한 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> AC Immune SA <120> Novel molecules for therapy and diagnosis <130> AC2287 PCT <160> 863 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 140 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> FL-alpha-synuclein <400> 1 Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 1 5 10 15 Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys 20 25 30 Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val 35 40 45 Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr 50 55 60 Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 65 70 75 80 Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys 85 90 95 Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile 100 105 110 Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro 115 120 125 Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala 130 135 140 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 2 Gly Val Leu Tyr Val 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 3 Gly Val Ala Thr Val Ala Glu 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 4 Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 5 Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 1 5 10 15 Thr <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 7 Ala Tyr Glu Met Pro Ser Glu Glu 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 8 Pro Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp 1 5 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 9 Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala 1 5 10 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VH <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asp Ser Glu Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Val Gly Leu Arg Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VH CDR1 <400> 11 Ile Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 12 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VH CDR2 <400> 12 Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VH CDR3 <400> 13 Val Gly Leu Arg Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VL <400> 14 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser Gln Gly Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 15 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VL CDR1 <400> 15 Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu 1 5 10 15 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VL CDR2 <400> 16 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VL CDR3 <400> 17 Phe Gln Gly Ser Gln Gly Pro Leu Thr 1 5 <210> 18 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VH <400> 18 gaggtgcagc ttgttgagtc tggtggagga ttggtgcagc ctaaagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt cagcttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aaagtaataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacagattc accatctcca gagctgattc agaaagcatg 240 ctctatctgc aaatgaacaa cttgaaaact gaggacacag ccatgtatta ctgtgtaagg 300 gtgggcctac ggttctatgc tatggactac tggggtcaag gcacctcagt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 19 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 VL <400> 19 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacttgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acaaggtccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 20 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VH <400> 20 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala His Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ile Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 21 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VH CDR1 <400> 21 Asp Ala Trp Met 1 <210> 22 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VH CDR2 <400> 22 Glu Ile Arg Asn Lys Ala His Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VL <400> 24 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Thr Lys Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asn Thr Val Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ile Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VL CDR1 <400> 25 Lys Ala Ser Gln Ser Val Thr Lys Asp Val Ala 1 5 10 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VL CDR2 <400> 26 Ser Thr Ser Asn Arg Tyr Ser 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VL CDR3 <400> 27 Gln Gln Asp Tyr Arg Ile Pro Tyr Thr 1 5 <210> 28 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VH <400> 28 gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60 tcttgtgctg cctctggatt cacttttagt gacgcctgga tgaactgggt ccgccagtct 120 ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagaaaca aagctcataa tcatgcaaca 180 tactatgctg agtctgtgaa agggaggttc accatctcag gagatgattc caaaagtagt 240 gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccatt 300 tactcttatt ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342 <210> 29 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 VL <400> 29 agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60 ataacctgca aggccagtca gagtgtgact aaagatgtag cttggtacca acagaagcca 120 gggcagtctc ctaaactgct gatatactct acatccaatc gctacagtgg agtccctgat 180 cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcaatac tgtgcagact 240 gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattacagga ttccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 30 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VH <400> 30 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Gly Ser Asn Tyr Ala Thr Asn Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Gly His Gly Ser Ser Tyr Phe Ser Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VH CDR1 <400> 31 Thr Tyr Ala Met His 1 5 <210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VH CDR2 <400> 32 Arg Ile Arg Ser Lys Gly Ser Asn Tyr Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VH CDR3 <400> 33 Gly His Gly Ser Ser Tyr Phe Ser Tyr 1 5 <210> 34 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VL <400> 34 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser His Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VL CDR1 <400> 35 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VL CDR2 <400> 36 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VL CDR3 <400> 37 Gln Gln Trp Asn Ser His Pro Pro Thr 1 5 <210> 38 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VH <400> 38 gaggtgcagc ttgttgagtc tggtggagga ttggtgcagc ctaaaggatc attgaaactc 60 tcatgtgccg cctctggttt caccttcaat acctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aaggtagtaa ttatgcaaca 180 aattatgccg attcagtgaa agacagattc accatctcca gagatgattc gcaaagcatg 240 ctctatctgc aaatgaacaa cctgaaaact gaggacacag ccatgtatta ctgtgtgaga 300 ggacacggta gtagctactt ttcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 39 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 VL <400> 39 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaatctgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg aatagtcacc cacccacgtt cggtgctggg 300 accaagctgg aactgaaa 318 <210> 40 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VH <400> 40 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VH CDR1 <400> 41 Lys Tyr Trp Met His 1 5 <210> 42 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VH CDR2 <400> 42 Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Ser <210> 43 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VH CDR3 <400> 43 Ala Met Asp Tyr 1 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VL <400> 44 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Phe Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Glu Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Phe Gly Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 45 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Sequence <220> <223> ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 VL <400> 49 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ttctgggaga aagagtcagt 60 ctcacttgtc gggcaagtca ggacattggt aataacttaa actggtttca gcaggaacca 120 gatggaacta ttaaacgtct gatctacgcc acatccagtt tagattctgg tgtccccaaa 180 aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagaa tattctctca ccatcagcag ccttgagtct 240 gaagattttg tagactatta ctgtctacaa tttggtagtt ctccgctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 50 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 VH <400> 50 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala His Asn His Ala Thr Asn Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr 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tttccaggaa acaaactgga atggctgggc tacataaact acgatggtag caataacttc 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaaattga attctgtgac ttctgaggac acagccacat atttctgttt aagaggggac 300 tgggactggg gccaagggac tctggtcact gtctctgca 339 <210> 159 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 VL <400> 159 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60 atctcttgca agtcaagtca gagcctctta gatagtgatg gagagacata tttgaattgg 120 ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct gtctggtgtc taaactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300 cagacgttcg gtggaggcac caggctggaa atcaaa 336 <210> 160 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 VH <400> 160 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Val Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 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Ala Thr 20 25 30 Gly Phe Val 35 <210> 852 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Constant Region A_HC <400> 852 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 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Sequence <220> <223> Constant Region D_HC <400> 855 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 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Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asp Lys Thr His Thr 100 105 110 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 130 135 140 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 145 150 155 160 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 165 170 175 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 180 185 190 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 195 200 205 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 210 215 220 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 225 230 235 240 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 245 250 255 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 260 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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 858 <211> 358 <212> PRT 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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 195 200 205 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 210 215 220 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 225 230 235 240 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 245 250 255 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 260 265 270 Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 275 280 285 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 290 295 300 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 305 310 315 320 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 325 330 335 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 340 345 350 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 355 <210> 859 <211> 95 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Constant Region H_LC <400> 859 Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln 20 25 30 Thr Gln Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys 35 40 45 Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val 50 55 60 Ala Trp Ser Gln Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Gln Asn 65 70 75 80 Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser 85 90 95 <210> 860 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Constant Region I_HC <400> 860 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 861 <211> 330 <212> PRT 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Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Ser 100 105 <210> 863 <211> 120 <212> PRT <213> Mammalia <220> <223> Binding Epitope <400> 863 Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 1 5 10 15 Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys 20 25 30 Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val 35 40 45 Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr 50 55 60 Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 65 70 75 80 Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys 85 90 95 Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile 100 105 110 Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro 115 120

Claims (64)

  1. CNS 질환과 관련된 단백질, 예컨대 알파-시누클레인, 타우 TDP-43, ASC, NLRP3, C5a, C1q, C3, 헌팅틴, 또는 프리온 단백질의 적어도 2개의 별개의 에피토프에 결합하는, 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  2. 제1항에 있어서,
    알파-시누클레인의 적어도 2개의 별개의 에피토프, 바람직하게는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인에 결합하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    씨딩 및/또는 자발적 알파-시누클레인 응집을 억제하고/하거나 지연시키는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140 내의 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위, 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인 내의 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2 결합 부위를 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 96 내지 140 내의 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위, 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인 내의 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2 결합 부위를 포함하며, 상기 제2의 별개의 에피토프는 아미노산 잔기 60 내지 95 또는 96 내지 140 내에 위치하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 15 내지 45(SEQ ID NO: 138), 19 내지 33(SEQ ID NO: 123), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 28 내지 42(SEQ ID NO: 124), 31 내지 60(SEQ ID NO: 146), 36 내지 40(SEQ ID NO: 2), 37 내지 51(SEQ ID NO: 125), 51 내지 57(SEQ ID NO: 3), 51 내지 58(SEQ ID NO: 136), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 65 내지 81(SEQ ID NO: 5), 81 내지 120(SEQ ID NO: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 93 내지 95(GFV), 96 내지 140(SEQ ID NO: 147), 100 내지 114(SEQ ID NO: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO: 133), 118 내지 132(SEQ ID NO: 134), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 127 내지 140(SEQ ID NO: 135), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치한 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위, 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인 내의 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2 결합 부위를 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 15 내지 45(SEQ ID NO: 138), 19 내지 33(SEQ ID NO: 123), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 28 내지 42(SEQ ID NO　: 124), 31 내지 60(SEQ ID NO: 146), 36 내지 40(SEQ ID NO: 2), 37 내지 51(SEQ ID NO　: 125), 51 내지 57(SEQ ID NO: 3), 51 내지 58(SEQ ID NO: 136), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 65 내지 81(SEQ ID NO: 5), 81 내지 120(SEQ ID NO　: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 93 내지 95(GFV), 96 내지 140(SEQ ID NO: 147), 100 내지 114(SEQ ID NO　: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO　: 133), 118 내지 132(SEQ ID NO: 134), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 127 내지 140(SEQ ID NO: 135), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치한 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위, 및 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2 결합 부위를 포함하며, 상기 제2의 별개의 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121), 10 내지 24(SEQ ID NO: 122), 15 내지 45(SEQ ID NO: 138), 19 내지 33(SEQ ID NO: 123), 28 내지 50(SEQ ID NO: 139), 28 내지 42(SEQ ID NO　: 124), 31 내지 60(SEQ ID NO: 146), 36 내지 40(SEQ ID NO: 2), 37 내지 51(SEQ ID NO　: 125), 51 내지 57(SEQ ID NO: 3), 51 내지 58(SEQ ID NO: 136), 65 내지 74(SEQ ID NO: 4), 65 내지 81(SEQ ID NO: 5), 81 내지 120(SEQ ID NO　: 137), 82 내지 96(SEQ ID NO: 130), 91 내지 105(SEQ ID NO: 131), 93 내지 95(GFV), 96 내지 140(SEQ ID NO: 147), 100 내지 114(SEQ ID NO: 132), 109 내지 123(SEQ ID NO: 133), 118 내지 132(SEQ ID NO: 134), 124 내지 131(SEQ ID NO: 7), 127 내지 140(SEQ ID NO: 135), 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 또는 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2의 별개의 결합 부위를 포함하며:
    a. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    b. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    c. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    d. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 위치하거나;
    e. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하거나;
    f. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 10 내지 24(SEQ ID NO: 122) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    g. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    h. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 10 내지 24(SEQ ID NO: 122) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 위치하거나;
    i. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 위치하거나;
    j. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    k. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    l. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하거나;
    m. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    n. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    o. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    p. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    q. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74(SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하거나;
    r. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 128 내지 135(SEQ ID NO: 8) 내에 위치하거나;
    s. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    t. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    u. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    v. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하거나;
    w. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하거나;
    x. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하거나;
    y. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하거나;
    z. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    aa. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    bb. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    cc. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    dd. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    ee. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    ff. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 위치하거나;
    gg. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    hh. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    ii. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    jj. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    kk. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    ll. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74 (SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    mm. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74 (SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    nn. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 65 내지 74 (SEQ ID NO: 4) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    oo. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    pp. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    qq. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    rr. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131 (SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    ss. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131 (SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    tt. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    uu. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    vv. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 위치하거나;
    ww. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하거나;
    xx. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하거나;
    yy. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하거나;
    zz. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하거나;
    aaa. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하거나;
    bbb. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하거나;
    ccc. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 131 내지 140(SEQ ID NO: 9) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    ddd. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    eee. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131 (SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 위치하거나;
    fff. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    ggg. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하거나;
    hhh. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131 (SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나; 또는
    iii. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131 (SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2의 별개의 결합 부위를 포함하며:
    a. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    b. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    c. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    d. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    e. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    f. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    g. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    h. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    i. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하거나;
    j. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    k. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    l. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    m. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 1 내지 15(SEQ ID NO: 121) 내에 위치하거나;
    n. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하거나;
    o. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    p. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 및 109 내지 123(SEQ ID NO: 133) 내에 위치하거나;
    q. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    r. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 내에 위치하거나;
    s. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하거나;
    t. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 81 내지 120(SEQ ID NO: 137) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 42(SEQ ID NO: 124) 및 37 내지 51(SEQ ID NO: 125) 내에 위치하거나;
    u. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 28 내지 50(SEQ ID NO: 139) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나;
    v. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 91 내지 105(SEQ ID NO: 131) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나; 또는
    w. 제1 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제2 에피토프는 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 적어도 하나의 쌍을 포함하며:
    a. VH는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    b. VH는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    c. VH는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    d. VH는 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 44의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    e. VH는 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    f. VH는 SEQ ID NO: 60의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 64의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    g. VH는 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    h. VH는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    i. VH는 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    j. VH는 SEQ ID NO: 100의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    k. VH는 SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 114의 서열을 포함하거나;
    l. VH는 SEQ ID NO: 280의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 284의 서열을 포함하거나;
    m. VH는 SEQ ID NO: 290의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 194의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    n. VH는 SEQ ID NO: 140의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 144의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    o. VH는 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    p. VH는 SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 164의 서열을 포함하거나;
    q. VH는 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열과 적어도 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 174의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    r. VH는 SEQ ID NO: 180의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 184의 아미노산 서열을 포함하거나;
    s. VH는 SEQ ID NO: 190의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 194의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    t. VH는 SEQ ID NO: 200의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 204의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    u. VH는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    v. VH는 SEQ ID NO: 220의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 224의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    w. VH는 SEQ ID NO: 230의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 234의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    x. VH는 SEQ ID NO: 240의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 244의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    y. VH는 SEQ ID NO: 250의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 254의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    z. VH는 SEQ ID NO: 260의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 264의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    aa. VH는 SEQ ID NO: 270의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 274의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    bb. VH는 SEQ ID NO: 300의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 304의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    cc. VH는 SEQ ID NO: 310의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 314의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    dd. VH는 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ee. VH는 SEQ ID NO: 330의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 334의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ff. VH는 SEQ ID NO: 340의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 344의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    gg. VH는 SEQ ID NO: 350의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 354의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    hh. VH는 SEQ ID NO: 360의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 364의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ii. VH는 SEQ ID NO: 370의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 374의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    jj. VH는 SEQ ID NO: 380의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 384의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    kk. VH는 SEQ ID NO: 390의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 394의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ll. VH는 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    mm. VH는 SEQ ID NO: 410의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함하거나;
    nn. VH는 SEQ ID NO: 420의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 424의 아미노산 서열과 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    oo. VH는 SEQ ID NO: 430의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 434의 아미노산 서열과 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    pp. VH는 SEQ ID NO: 440의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함하거나;
    qq. VH는 SEQ ID NO: 450의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 424의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    rr. VH는 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ss. VH는 SEQ ID NO: 470의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    tt. VH는 SEQ ID NO: 480의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 484의 아미노산 서열을 포함하거나;
    uu. VH는 SEQ ID NO: 490의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 494의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    vv. VH는 SEQ ID NO: 500의 아미노산 서열과 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 504의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ww. VH는 SEQ ID NO: 510의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 514의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    xx. VH는 SEQ ID NO: 520의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 524의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    yy. VH는 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하거나;
    zz. VH는 SEQ ID NO: 540의 아미노산 서열과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 544의 아미노산 서열을 포함하거나;
    aaa. VH는 SEQ ID NO: 550의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 544의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    bbb. VH는 SEQ ID NO: 560의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 564의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ccc. VH는 SEQ ID NO: 570의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 574의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ddd. VH는 SEQ ID NO: 580의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 584의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    eee. VH는 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    fff. VH는 SEQ ID NO: 600의 아미노산 서열과 적어도 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 554의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ggg. VH는 SEQ ID NO: 610의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 614의 아미노산 서열을 포함하거나;
    hhh. VH는 SEQ ID NO: 620의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 624의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    iii. VH는 SEQ ID NO: 630의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 634의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    jjj. VH는 SEQ ID NO: 640의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 644의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    kkk. VH는 SEQ ID NO: 650의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 654의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    lll. VH는 SEQ ID NO: 660의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 664의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    mmm. VH는 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하거나;
    nnn. VH는 SEQ ID NO: 680의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 684의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ooo. VH는 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ppp. VH는 SEQ ID NO: 700의 아미노산 서열과 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 704의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    qqq. VH는 SEQ ID NO: 710의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 714의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    rrr. VH는 SEQ ID NO: 720의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 SEQ ID NO: 724의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    sss. VH는 SEQ ID NO: 730의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 734의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    ttt. VH는 SEQ ID NO: 740의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 744의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    uuu. VH는 SEQ ID NO: 750의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 754의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    vvv. VH는 SEQ ID NO: 760의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 764의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    www. VH는 SEQ ID NO: 770의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 774의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    xxx. VH는 SEQ ID NO: 750의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 784의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    yyy. VH는 SEQ ID NO: 790의 아미노산 서열과 적어도 83%, 84 %, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 794의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    zzz. VH는 SEQ ID NO: 800의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 804의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    aaaa. VH는 SEQ ID NO: 810의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 814의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    bbbb. VH는 SEQ ID NO: 820의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나;
    cccc. VH는 SEQ ID NO: 830의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 834의 아미노산 서열을 포함하거나;
    dddd. VH는 SEQ ID NO: 840의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고; VL은 SEQ ID NO: 844의 아미노산 서열을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 180의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 180의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 184의 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    i. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    j. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    k. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하거나;
    l. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    m. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    n. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 360의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 364의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    o. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    p. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    q. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하거나;
    r. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    s. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    t. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    u. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    v. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    w. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    x. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    y. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    z. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    aa. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    bb. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 570의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 574의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    cc. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 340의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 344의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    dd. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    ee. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 510의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 514의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    ff. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 340의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 344의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    gg. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    hh. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    ii. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 330의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 334의 아미노산 서열과 적어도 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    jj. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나; 또는
    kk. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열괴 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 610의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 614의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530의 아미노산 서열과 적어도 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 534의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열과 적어도 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 474의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 320의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 324의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나; 또는
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670의 아미노산 서열과 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 674의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 180 및 SEQ ID NO: 184로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    i. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    j. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    k. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    l. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    m. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    n. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 360 및 SEQ ID NO: 364로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    o. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 94로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    p. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    q. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    r. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    s. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    t. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    u. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    v. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 50 및 SEQ ID NO: 54로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    w. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    x. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    y. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    z. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    aa. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    bb. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 570 및 SEQ ID NO: 574로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    cc. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    dd. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    ee. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 84로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 510 및 SEQ ID NO: 514로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    ff. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 340 및 SEQ ID NO: 344로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    gg. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    hh. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    ii. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 330 및 SEQ ID NO: 334로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    jj. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나; 또는
    kk. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 610 및 SEQ ID NO: 614로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 530 및 SEQ ID NO: 534로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 400 및 SEQ ID NO: 404로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 590 및 SEQ ID NO: 474로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 324로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하거나; 또는
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 670 및 SEQ ID NO: 674로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL를 각각 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역인 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 적어도 하나의 쌍을 포함하며:
    a. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    b. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSY를 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    c. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    d. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    e. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    f. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 61의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 62의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 65의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 67의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    g. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 72의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSY를 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 75의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 76의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    h. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    i. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    j. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
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    m. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 193의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 195의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 197의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
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    o. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    p. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 163의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 165의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 167의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
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    u. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 223의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 227의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
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    w. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 242의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 243의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 247의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
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    uu. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 512의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 513의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 515의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    vv. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 521의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 522의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 525의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ww. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    xx. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 542의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 543의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    yy. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 551의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 552의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 553의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 555의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 557의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    zz. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 551의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 552의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 563의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 555의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 557의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    aaa. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 571의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    bbb. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 581의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 582의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 583의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 585의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 586의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 587의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ccc. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ddd. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 611의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 615의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 617의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    eee. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 622의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 623의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    fff. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 631의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 632의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 633의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 635의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ggg. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 641의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 643의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    hhh. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 653의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    iii. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 661의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 662의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 663의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 665의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 666의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 667의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    jjj. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    kkk. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 642의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 683의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 625의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 686의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 627의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    lll. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    mmm. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 701의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 702의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 703의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 705의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 706의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 707의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    nnn. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 711의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 712의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 713의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 715의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 716의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 717의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ooo. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 721의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 725의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ppp. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 721의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 725의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    qqq. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 731의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 736의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    rrr. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 742의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 743의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    sss. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 750의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ttt. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 761의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 765의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    uuu. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 771의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 772의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 773의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    vvv. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 751의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 722의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 723의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 735의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    www. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 791의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 792의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 793의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 795의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 797의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    xxx. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 771의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 802의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 803의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 805의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    yyy. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 811의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 812의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 813의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 815의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 817의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    zzz. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 821의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 823의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 825의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 827의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    aaaa. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 831의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 832의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 833의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 835의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 836의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 817의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
    bbbb. 중쇄 가변 영역(VH)은 SEQ ID NO: 841의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 842의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 843의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3을 포함하고; 경쇄 가변 영역(VL)은 SEQ ID NO: 845의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 846의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 847의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2의 별개의 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    i. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 181의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 187의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    j. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    k. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    l. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    m. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    n. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 361의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 362의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 363의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 365의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 367의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    o. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    p. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    q. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    r. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    s. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    t. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    u. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    v. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 아미노산 서열 YSF를 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    w. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    x. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    y. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    z. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    aa. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    bb. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 571의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    cc. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    dd. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ee. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 512의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 513의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 515의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ff. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 347의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    gg. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    hh. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    ii. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 332의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 333의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 335의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 336의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    jj. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
    kk. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 611의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 615의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 617의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    c. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 371의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 376의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 537의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 393의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    d. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    e. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    f. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 475의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 476의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 477의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 323의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 325의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나;
    g. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
    h. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 671의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 672의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 673의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 675의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  18. 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편과의 결합에 대해 경쟁하는, 전술하는 항들 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물과의 결합에 대해 경쟁하는, 전술하는 항들 중 어느 한 항에 따른 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편의 혼합물.
  19. 전술하는 항들 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 결합 분자를 포함하거나, 전술하는 항들 중 어느 한 항에 따른 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물을 포함하는, 면역접합체.
  20. 제19항에 있어서,
    면역접합체가 전달 비히클 또는 혈액 뇌 장벽 모이어티를 사용하여 혈액 뇌 장벽을 가로지르는, 면역접합체.
  21. 제20항에 있어서,
    전달 비히클이 리포좀 또는 세포외 소포체를 포함하는, 면역접합체.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    알파-시누클레인 결합 분자, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편이 혈액 뇌 장벽 모이어티에 연결된, 면역접합체.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액 뇌 장벽 모이어티가 폴리펩티드 또는 소분자, 바람직하게는 펩티드, 수용체 리간드, 단일 도메인 항체(VHH), scFv 또는 Fab 단편인, 면역접합체.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액 뇌 장벽 모이어티가 혈액 뇌 장벽 수용체에 결합하는, 면역접합체.
  25. 제24항에 있어서,
    혈액 뇌 장벽 수용체가 수용체 전달 단위, 트랜스페린 수용체, 인슐린 수용체 또는 저밀도 지질단백질 수용체를 포함하는, 면역접합체.
  26. 인간 또는 수의학 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  27. 알파-시누클레인 응집체 또는 병리학적 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 또는 이상의 진단, 예방, 완화, 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  28. 알파-시누클레인과 관련된, 특히 병리학적 알파-시누클레인 또는 응집된 알파-시누클레인질환과 관련된 질환, 장애, 및 이상의 예방, 완화, 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  29. 알파-시누클레인과 관련된, 특히 병리학적 알파-시누클레인 또는 응집된 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및 이상의 진단에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  30. 분석적 참조 또는 시험관 내 선별 도구로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  31. 진단에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 응집체가 루이 소체, 루이 신경돌기, 및/또는 교세포 세포질 포함체인, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 질환 또는 장애 또는 이상이 시누클레인병증인, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  34. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 알파-시누클레인 응집체 또는 병리학적 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 또는 이상이 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이 소체병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2, 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  35. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체를 코딩하는, 단리된 핵산.
  36. 핵산이 혈액 뇌 장벽 또는 CNS 중의 임의의 다른 세포 유형에 표적화된 전달을 위한 바이러스 벡터의 일부인, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체를 코딩하는, 핵산.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    핵산이 혈액 뇌 장벽 또는 CNS 중의 임의의 다른 세포 유형에 표적화된 전달을 위한 바이러스 벡터의 일부인, 핵산.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    바이러스 벡터가 재조합 아데노-관련 바이러스 벡터(rAAV), 바람직하게는 AAV1 내지 AAV12로부터 선택되는 재조합 아데노-관련 바이러스 벡터인, 핵산
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
  40. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항의 핵산 및/또는 제39항의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  41. 적어도 하나의 제1 핵산 분자가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 가변 도메인 VH 및 VL의 제1 쌍을 코딩하고 적어도 하나의 별개의 제2 핵산 분자가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 가변 도메인 VH 및 VL의 제2 쌍을 코딩하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는, 숙주 세포.
  42. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체를 발현하는, 단리된 숙주 세포.
  43. 제39항의 발현 벡터를 함유하는 무세포 발현 시스템.
  44. 적어도 하나의 제1 핵산 분자가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 가변 도메인 VH 및 VL의 제1 쌍을 코딩하고 적어도 하나의 별개의 제2 핵산 분자가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 가변 도메인 VH 및 VL의 제2 쌍을 코딩하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는, 무세포 발현 시스템.
  45. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 알파-시누클레인 이중파라토프 결합 분자, 특히 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체를 발현하는, 무세포 발현 시스템.
  46. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체를 생산하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    a. 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체 생산에 적합한 조건 하에 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 숙주 세포 또는 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항의 무세포 발현 시스템을 배양하는 단계, 및
    b. 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체를 단리하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항의 면역접합체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  48. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애, 또는 이상이 파킨슨병인 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  49. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환, 장애, 또는 이상이 다계통 위축인 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  50. 용도가 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물, 또는 면역접합체.
  51. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  52. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2의 별개의 결합 부위를 포함하며:
    a. 제1 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 제2 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하거나; 또는
    b. 제1 및 제2 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  53. 제1항 내지 제18항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 부위 및 제2의 별개의 에피토프에 결합하는 제2의 별개의 결합 부위를 포함하며:
    a. 제1 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 82 내지 96(SEQ ID NO: 130) 내에 위치하고 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기가 아미노산 잔기 92 내지 94 및 96을 포함하거나 이로 이루어져 있고 제2 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 124 내지 131(SEQ ID NO: 7) 내에 위치하고 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기가 아미노산 잔기 126 내지 127을 포함하거나 이로 이루어져 있거나; 또는
    b. 제1 및 제2 에피토프가 SEQ ID NO: 1의 인간 알파-시누클레인의 아미노산 잔기 100 내지 114(SEQ ID NO: 132) 내에 위치하고 제1 에피토프 내에 결합을 위한 중요한 아미노산 잔기가 아미노산 잔기 100 내지 105를 포함하거나 이로 이루어져 있는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  54. 제1항 내지 제18항 또는 제52항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460의 아미노산 서열과 적어도 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 464의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690의 아미노산 서열과 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 694의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하거나; 또는
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열과 적어도 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  55. 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 460 및 SEQ ID NO: 464로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 690 및 SEQ ID NO: 694로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하거나; 또는
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 154로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 14로 기재된 VH 및 VL을 각각 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  56. 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    가변 영역 VH 및 VL의 2개의 별개의 쌍을 포함하며:
    a. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 461의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 465의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 467의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 691의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 695의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 696의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 697의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
    b. 가변 영역 VH 및 VL의 제1 쌍은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 가변 영역 VH 및 VL의 제2 쌍은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는, 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물.
  57. 샘플을 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물과 접촉하는 단계를 포함하는, 대상체로부터의 샘플을 사용하여 2개 이상의 시점에서 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태를 모니터링하는 방법으로서:
    a. 하나 이상의 초기 샘플과 비교된 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 진행을 나타내고/내거나;
    b. 하나 이상의 초기 샘플과 비교된 후기 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 퇴행을 나타내고/내거나; 그리고/또는
    c. 하나 이상의 초기 샘플과 비교된 후기 샘플 중의 알파-시누클레인 수준의 큰 변화 없음은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 진행이 결여되었음을 나타내는, 방법.
  58. 치료 전후에 채취된, 대상체로부터의 샘플을 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물과 접촉하는 단계를 포함하는, 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료를 위한 치료법 선택 방법으로서:
    a. 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 후에 취해진 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타내며 따라서 상기 치료법은 치료를 위해 선택되거나;
    b. 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 후에 취해진 샘플 중의 알파-시누클레인 수준의 큰 변화 없음은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타내며 따라서 상기 치료법은 치료를 위해 선택되거나;
    c. 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 동안 채취된 샘플 간의 알파-시누클레인의 수준의 증가 속도의 감소는 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태 의 성공적인 치료를 나타내며 따라서 상기 치료법은 치료를 위해 선택되거나;
    d. 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 후 취해진 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 높은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 성공적이지 않은 치료를 나타내며 따라서 상기 치료법은 치료를 위해 선택되지 않거나; 또는
    e. 치료 전에 취해진 샘플과 비교하여 치료 동안 채취된 샘플 간의 알파-시누클레인의 수준의 증가 속도의 감소 없음은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 성공적이지 않은 치료를 나타내며 따라서 상기 치료법은 치료를 위해 선택되지 않는, 방법.
  59. 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 후보 치료법을 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 대상체의 치료 후에, 하나 이상의 치료된 대상체로부터의 샘플을 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물과 접촉하는 단계를 포함하며, 치료법으로 치료되지 않은 대상체로부터의 상응하는 샘플 중의 수준과 비교하여 샘플 중의 알파-시누클레인의 더 낮은 수준은 알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 성공적인 치료를 나타내는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    정의된 기간에 걸쳐 후보 치료법의 효능을 모니터링하기 위해 치료군과 위약군 간의 일치된 샘플에서 여러 시점에 수행되는, 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서,
    알파-시누클레인의 기초 수준(base level)을 결정하기 위해 하나 이상의 치료된 대상체 및 치료법으로 치료되지 않은 대상체로부터의 샘플을 치료법 또는 위약으로 각각 치료하기 전의 제1항 내지 제18항 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 알파-시누클레인 이중파라토프 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 적어도 2개의 단일특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 혼합물과 접촉하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    알파-시누클레인과 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태가 시누클레인병증인, 방법.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    알파-시누클레인(특히 응집체 또는 병리학적 알파-시누클레인)과 관련된 질환, 장애, 또는 병태가 파킨슨병(산발성, 알파-시누클레인 돌연변이가 있는 가족성, 알파-시누클레인 외 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경계 부전 및 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매(LBD; 루이 소체를 동반한 치매(DLB)("순수" 루이 소체 치매), 파킨슨병 치매(PDD) 포함), 또는 미만성 루이 소체병, 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 다른 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이체, 다계통 위축(샤이-드래거 증후군, 선조체 변성 및 척수소뇌 변성증), 봉입체 근염, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 권투선수 치매, 타우병증(피크병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매 및 니만-픽 유형 C1 질환), 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증(산발성, 가족성 및 괌의 ALS-치매 복합체), 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적 유형 1을 동반한 신경퇴화(할러보르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 게르슈트만-슈트라우슬러-사이커병, 모세혈관 확장성 운동실조, 메이지 증후군, 아급성 경화범뇌염, 고쉐병, 크라베병 및 다른 리소좀 저장 장애(쿠포-라케 증후군 및 산필리포 증후군 포함), 또는 급속 안구 운동(REM) 수면 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플 또는 샘플들이 타액, 소변, 비강 분비물, 혈액, 뇌 및/또는 CSF, 뇌 및/또는 간질액(ISF)으로부터 선택되는, 방법.
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