TW202229347A

TW202229347A - 抗cd93之構築體及其用途

Info

Publication number: TW202229347A
Application number: TW110136120A
Authority: TW
Inventors: 陳梓榕; 羅克珊蓋雷特; 格雷戈里瓊斯; 駒場繁; 李健; 安吉拉諾頓; 吳黎華; 夏志南
Original assignee: 美商當康生物科技有限公司
Priority date: 2020-09-28
Filing date: 2021-09-28
Publication date: 2022-08-01
Also published as: CA3197179A1; JP2023543031A; AU2021349280A1; BR112023005674A2; US20230365705A1; AU2021349280A9; AR123628A1; CN116529260A; KR20230143604A; WO2022067262A1; CN116997569A; EP4217069A1

Abstract

本申請案提供結合於CD93之抗CD93構築體(例如抗CD93抗體)、編碼該抗CD93之胺基酸序列之核酸分子、包含該等核酸分子之載體、含有該等載體之宿主細胞、製備該抗CD93構築體之方法、含有該抗CD93構築體之醫藥組合物及使用該抗CD93構築體或該等組合物之方法。

Description

抗CD93之構築體及其用途

本發明係關於抗CD93構築體(諸如抗CD93抗體)及其用途。

CD93 (分化簇93)為人類中由CD93基因編碼之蛋白質。CD93為C型凝集素跨膜受體，其不僅在細胞-細胞黏附過程中而且亦在宿主防禦中起作用。最初認為CD93為C1q之受體，但現認為其實際上與細胞間黏附及凋亡細胞清除相關。此蛋白質之細胞內胞質尾區含有兩個可能與CD93功能有關之高度保守域。實際上，已發現高度帶電之近膜域與膜突蛋白(moesin)(已知在連接跨膜蛋白與細胞骨架中及在細胞骨架重塑中起作用的蛋白質)相互作用。此過程對黏附、遷移及噬菌作用似乎很關鍵。

本文所提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開之專利申請案的揭示內容特此以全文引用的方式併入本文中。

以下發明內容僅為說明性的，且不意欲以任何方式進行限制。亦即，提供以下發明內容以引入新穎分子之最突出部分、益處及優點以及其用途。因此，以下發明內容並不意欲鑑別所主張之主題之基本特徵，亦不意欲用於確定所主張之主題之範疇。

在一個態樣中，本申請案提供一種抗CD93構築體，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中： a)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3； b)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3； c)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3； d)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3； e)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3； f)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3； g)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3； h)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3； i)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3； j)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3； k)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3； l)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3； m)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3； n)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3；或 o)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3； p)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，V _H包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且V _L包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在另一態樣中本申請案包含一種抗CD93構築體，其包含特異性結合於CD93之抗體部分，該抗體部分包含： a)分別包含具有SEQ ID NO: 13中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 14中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； b)分別包含具有SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； c)分別包含具有SEQ ID NO: 45中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 46中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； d)分別包含具有SEQ ID NO: 61中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 62中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； e)分別包含具有SEQ ID NO: 77中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 78中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； f)分別包含具有SEQ ID NO: 93中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 94中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； g)分別包含具有SEQ ID NO: 109中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 110中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； h)分別包含具有SEQ ID NO: 125中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 126中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； i)分別包含具有SEQ ID NO: 141中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 142中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； j)分別包含具有SEQ ID NO: 157及360-362中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 158及363-365中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； k)分別包含具有SEQ ID NO: 173中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 174中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； l)分別包含具有SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； m)分別包含具有SEQ ID NO: 205中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 206中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； n)分別包含具有SEQ ID NO: 221中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 222中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； o)分別包含具有SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； p)分別包含具有SEQ ID NO: 307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3；或 q)分別包含具有SEQ ID NO: 319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在根據上述任一種抗CD93構築體之一些實施例中，其中該V _H包含SEQ ID NO: 13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、287、307-312及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該V _L包含SEQ ID NO: 14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、288、313-318及322-324中之任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。在一些實施例中，該抗體部分為全長抗體。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及雜混物的Fc片段。在一些實施例中，該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜混物的Fc片段。在一些實施例中，該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有降低之效應功能。在一些實施例中，該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有增強之效應功能。在一些實施例中，Fc片段具有延長之血清半衰期。在一些實施例中，Fc片段具有減少之血清半衰期。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，抗體部分阻斷CD93與IGFBP7 (諸如人類IGFBP7)之結合。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，抗體部分阻斷CD93與MMRN2 (諸如人類MMRN2)之結合。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，抗體部分阻斷a) CD93與IGFBP7之結合及/或b) CD93與MMRN2之結合。

在根據上述抗CD93構築體中之任一者之一些實施例中，CD93為人類CD93。

在一些實施例中，提供一種融合蛋白，其包含上述抗CD93構築體中之任一者。在一些實施例中，抗CD93構築體與一或多種細胞信號傳導肽或蛋白融合。在一些實施例中，抗CD93構築體與一或多個VEGF結合部分融合。在一些實施例中，抗CD93構築體與一或多個VEGF-A結合部分融合。在一些實施例中，VEGF-A結合部分為阿柏西普(Aflibercept)。在一個實施例中，融合蛋白包含重鏈融合多肽，該重鏈融合多肽包含SEQ ID NO: 366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及輕鏈多肽，該輕鏈多肽包含SEQ ID NO: 367中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在另一態樣中本申請案提供一種醫藥組合物，其包含上述抗CD93構築體中之任一者及醫藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中本申請案提供一種經分離之核酸，其編碼上述抗CD93構築體中之任一者。

在另一態樣中本申請案提供一種載體，該載體包含上述經分離之核酸中之任一者。

在另一態樣中本申請案提供一種經分離之宿主細胞，其包含上述經分離之核酸或載體中之任一者。

在另一態樣中本申請案提供一種免疫結合物，其包含連接於治療劑或標記的上述抗CD93構築體中之任一者。

在另一態樣中，本申請案提供一種產生抗CD93構築體之方法，其包含：a)在有效表現該抗CD93構築體之條件下培養如技術方案25之經分離之宿主細胞；及b)自宿主細胞獲得所表現之抗CD93構築體。

在另一態樣中，本申請案提供一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與有效量之上述抗CD93構築體或醫藥組合物中之任一者。在一些實施例中，疾病或病狀與異常血管結構相關聯。在一些實施例中，疾病或病狀為癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包含CD93+內皮細胞。在一些實施例中，癌症包含IGFBP7+血管。在一些實施例中，癌症之特徵在於腫瘤低氧。在一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性癌症。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、大腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、食道癌、前列腺癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤及胰臟癌。在一些實施例中，抗CD93構築體非經腸投與個體。在一些實施例中，方法進一步包含投與第二療法。在一些實施例中，第二療法係選自由以下組成之群：手術、放射線、基因療法、免疫療法、骨髓移植、幹細胞移植、激素療法、靶向療法、冷凍療法、超音波療法、光動力療法及化學療法。在一些實施例中，第二療法為免疫療法。在一些實施例中，免疫療法包含投與免疫調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。在一些實施例中，個體為人類。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年7月29日申請之美國臨時申請案63/058,359、2020年9月28申請之美國臨時申請案63/084,474、2021年6月2日申請之國家申請案第PCT/US2021/035542號及2021年7月29日申請之國家申請案第PCT/US2021/043784號的優先權，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中以達成所有目的。

本申請案提供特異性結合於CD93之新穎抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)、製備該等抗CD93構築體之方法、使用該等構築體之方法(例如治療疾病或病狀之方法)。

抗CD93抗體(例如阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用之抗CD93抗體)可有效地治療腫瘤或癌症，阻斷異常腫瘤血管生成，使不成熟及漏泄腫瘤血管正常，促進腫瘤中之功能血管網路，促進血管成熟，促進有利之腫瘤微環境，增加腫瘤中之免疫細胞浸潤，增加腫瘤灌注，減少腫瘤中之增生，使腫瘤對第二療法敏感，及/或促進第二藥劑之遞送。參見例如WO2021062128A1，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文所述之抗CD93構築體減少腫瘤之尺寸。在一些實施例中，本文所述之抗CD93構築體促進腫瘤中之免疫細胞浸潤。在一些實施例中，本文所述之抗CD93構築體促進腫瘤中之血管成熟。在一些實施例中，本文所述之抗CD93構築體使腫瘤對第二療法敏感或促進第二藥劑之遞送。 I. 定義

術語「抗體」係在其最廣泛意義上使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、全長抗體及其抗原結合片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。術語「抗體部分」係指全長抗體或其抗原結合片段。

全長抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈。輕鏈及重鏈之可變區負責抗原結合。重鏈及輕鏈之可變域可分別稱為「V _H」及「V _L」。兩種鏈中之可變區一般均含有三個高度可變環，稱為互補決定區(CDR)(包括LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3之輕鏈(LC) CDR、包括HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3之重鏈(HC) CDR)。本文所揭示之抗體及抗原結合片段的CDR邊界可根據Kabat、Chothia或Al-Lazikani公約(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia 1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)界定或鑑別。重鏈或輕鏈之三個CDR插入於稱為構架區(FR)之側接延伸段之間，該等側接延伸段的保守性比CDR高且形成支撐高變環之支架。重鏈及輕鏈之恆定區不參與抗原結合，但展現各種效應功能。抗體基於其重鏈恆定區之胺基酸序列分類。抗體之五種主要類別或同型為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其特徵為分別存在α、δ、ε、γ及μ重鏈。若干主要抗體類別分成子類，諸如lgG1 (γ1重鏈)、lgG2 (γ2重鏈)、lgG3 (γ3重鏈)、lgG4 (γ4重鏈)、lgA1 (α1重鏈)或lgA2 (α2重鏈)。

如本文所用，術語「抗原結合片段」係指包括例如以下之抗體片段：雙功能抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化之Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫鍵穩定化之雙功能抗體(ds雙功能抗體)、單鏈Fv (scFv)、scFv二聚體(二價雙功能抗體)、由包含一或多個CDR之抗體的一部分形成之多特異性抗體、駱駝單域抗體、奈米抗體、域抗體、二價域抗體或結合於抗原但不包含完整抗體結構之任何其他抗體片段。抗原結合片段能夠結合於與親本抗體或親本抗體片段(例如親本scFv)所結合相同之抗原。在一些實施例中，抗原結合片段可包含移植至來自一或多種不同人類抗體之構架區的來自特定人類抗體之一或多種CDR。

「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此片段由緊密、非共價締合之一個重鏈可變區之域與一個輕鏈可變區之域的二聚體組成。此兩個域摺疊得到六個高變環(重鏈及輕鏈各有3個環)，其貢獻出用於抗原結合之胺基酸殘基且賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使是單個可變域(或僅包含對抗原具有特異性之三個CDR的Fv之一半)亦能夠識別及結合抗原，但通常親和力比整個結合位點低。

「單鏈Fv」(亦縮寫為「sFv」或「scFv」)為包含連接成單一多肽鏈之V _H及V _L抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽進一步包含介於V _H與V _L域之間的多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合所需之結構。關於scFv之綜述，參見Plückthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編輯, Springer-Verlag, New York, 第269-315頁 (1994)。

如本文所用，術語「CDR」或「互補決定區」意欲意謂在重鏈與輕鏈多肽之可變區內發現的非鄰接抗原組合位點。此等特定區域已描述於以下中：Kabat等人, J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat等人, U.S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 (1991)；Chothia等人, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Al-Lazikani B.等人, J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)；MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)；Abhinandan及Martin, Mol. Immunol.,45: 3832-3839 (2008)；Lefranc M.P.等人, Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)；以及Honegger及Plückthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)，其中在彼此比較時該等定義包括重疊胺基酸殘基或胺基酸殘基子集。然而，應用任一定義來提及抗體或所移植抗體之CDR或其變異體均意欲在如本文所定義及使用之術語的範疇內。涵蓋如由上文引用之各參考文獻所定義之CDR的胺基酸殘基闡述於下表1中，作為比較。CDR預測演算法及界面係此項技術中已知的，包括例如Abhinandan及Martin, Mol. Immunol.,45: 3832-3839 (2008)；Ehrenmann F.等人, Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)；及Adolf-Bryfogle J.等人, Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)。此段落中所引用之參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中，用於本申請案中且可能包括於本文之一或多個技術方案中。在一些實施例中，本文提供之CDR序列係基於IMGT定義。舉例而言，CDR序列可藉由VBASE2工具(http://www.vbase2.org/vbase2.php，亦參見Retter I, Althaus HH, Münch R, Müller W: VBASE2, an integrative V gene database. Nucleic Acids Res. 2005年1月1日; 33 (數據庫專輯): D671-4，其以全文引用的方式併入本文中)測定。表 1 ： CDR 定義

	Kabat ¹	Chothia ²	MacCallum ³	IMGT ⁴	AHo ⁵
V _HCDR1	31-35	26-32	30-35	27-38	25-40
V _HCDR2	50-65	53-55	47-58	56-65	58-77
V _HCDR3	95-102	96-101	93-101	105-117	109-137
V _LCDR1	24-34	26-32	30-36	27-38	25-40
V _LCDR2	50-56	50-52	46-55	56-65	58-77
V _LCDR3	89-97	91-96	89-96	105-117	109-137

¹殘基編號遵循前述Kabat等人之命名法 ²殘基編號遵循上述Chothia等人之命名法 ³殘基編號遵循上述MacCallum等人之命名法 ⁴殘基編號遵循上述Lefranc等人之命名法 ⁵殘基編號遵循上述Honegger及Plückthun之命名法

表述「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指上述Kabat等人中用於抗體編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或高變區(HVR)之縮短或向其中之插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可在H2之殘基52後包括單個胺基酸插入物(根據Kabat，殘基52a)且在重鏈FR殘基82後包括插入之殘基(例如根據Kabat，殘基82a、82b及82c等)。對於給定抗體，可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定殘基之Kabat編號。

除非本文另外指示，否則免疫球蛋白重鏈中之殘基之編號係如上述Kabat等人中之EU索引之編號。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。

「構架」或「FR」殘基為除如本文所定義之CDR殘基以外的可變域殘基。

非人類(例如嚙齒動物)抗體之「人類化」形式為含有源自非人類抗體之最小序列之嵌合抗體。在很大程度上，人類化抗體為具有所期望抗體特異性、親和力及能力之人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之高變區(HVR)之殘基經來自非人類物種(供體抗體)之高變區之殘基(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基經對應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含在接受者抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步改進抗體效能。一般而言，人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域中的基本上全部，其中全部或基本上全部高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環且全部或基本上全部FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常，人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。關於進一步細節，參見Jones等人, Nature321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature332:323-329 (1988)；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol.2:593-596 (1992)。

「人類抗體」係胺基酸序列對應於由人類產生之抗體之胺基酸序列及/或已使用如本文所揭示之任一種人類抗體製備技術所製備的抗體。人類抗體之此定義特定排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術產生，包括噬菌體呈現文庫。Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol.,227:381 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol.,222:581 (1991)。以下中描述之方法亦可用於製備人類單株抗體：Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁 (1985)；Boerner等人, J. Immunol.,147(1):86-95 (1991)。亦參見van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol.,5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向轉殖基因動物投與抗原來製備，該轉殖基因動物已經修飾以對抗原攻擊起反應而產生此類抗體，但其內源性基因座已失能，例如經免疫接種之異種小鼠(xenomice) (關於XENOMOUSE™技術參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體，亦參見例如Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,103:3557-3562 (2006)。

關於本文中鑑別之多肽及抗體序列的「胺基酸序列一致性百分比(%)」或「同源性」定義為在將任何保守取代視為序列一致性之一部分的情況下進行序列比對後，候選序列中與所比較多肽中胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。用於達成測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)或MUSCLE軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數，包括達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式MUSCLE產生胺基酸序列一致性%值(Edgar, R.C., Nucleic Acids Research32(5):1792-1797, 2004；Edgar, R.C., BMC Bioinformatics5(1):113, 2004)。

「同源」係指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列一致性。當兩個比較序列兩者中之一個位置均由相同鹼基或胺基酸單體次單元佔據時，例如若兩個蛋白分子每一者中之一個位置均由離胺酸佔據或若兩個DNA分子每一者中之一個位置均由腺嘌呤佔據，則分子在該位置處係同源的。兩個序列之間的同源性%為兩個序列共用之匹配或同源位置之數目除以所比較位置之數目乘以100的函數。舉例而言，若兩個序列中之6/10個位置匹配或同源，則該兩個序列為60%同源。舉例而言，蛋白質序列SGTSTD (SEQ ID NO: 421)與TGTSDA (SEQ ID NO: 422)共用50%同源性。一般而言，在比對兩個序列以得到最大同源性時進行比較。

術語「恆定域」係指具有比含有抗原結合位點之免疫球蛋白之其他部分(亦即可變域)更保守的胺基酸序列之免疫球蛋白分子部分。恆定域含有重鏈之C _H1、C _H2及C _H3域(統稱為C _H)及輕鏈之CHL (或C _L)域。

來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而分配至稱為κ (「κ」)及λ (「λ」)的兩種明顯不同類型中之一者。

「CH1域」(亦稱作「H1」域之「C1」)通常自約胺基酸118延伸至約胺基酸215 (EU編號系統)。

「鉸鏈區」一般定義為IgG中對應於人類IgG1之Glu216延伸至Pro230之區域(Burton, Molec. Immunol.22:161-206 (1985))。其他IgG同型之鉸鏈區可藉由將形成重鏈間S-S鍵之第一個及最後一個半胱胺酸殘基置放在相同位置而與IgG1序列進行比對。

人類IgG Fc區之「CH2域」(亦稱為「C2」域)通常自約胺基酸231延伸至約胺基酸340。CH2域之獨特之處在於其不與另一域緊密配對。而是兩個N連接之分支碳水化合物鏈插入完整原生IgG分子之兩個CH2域之間。已推測碳水化合物可為域-域配對提供替代物且有助於穩定CH2域。Burton, Molec Immunol.22:161-206 (1985)。

「CH3域」(亦稱為「C2」域)包含C末端殘基至Fc區中之CH2域的延伸段(亦即，自抗體序列之約胺基酸殘基341至C末端，該C末端通常位於IgG之胺基酸殘基446或447)。

術語「Fc區」或「片段可結晶區」在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區，包括原生序列Fc區及變異Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。可例如在抗體產生或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體重鏈之核酸，移除Fc區之C端離胺酸(根據EU編號系統，殘基447)。因此，完整抗體之組合物可包含所有K447殘基均被移除之抗體群體、未有K447殘基被移除之抗體群體及具有含有及不含K447殘基之抗體之混合物的抗體群體。用於本文所述之抗體之適合原生序列Fc區包括人類IgG1、IgG2 (IgG2A、IgG2B)、IgG3及IgG4。

「Fc受體」或「FcR」描述結合抗體Fc區之受體。較佳FcR為原生序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII、FcRN及FcγRIII子類之受體，包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式，FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有類似胺基酸序列，主要在其細胞質域方面不同。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。(參見M. Daëron, Annu. Rev. Immunol.15:203-234 (1997)。FcRN對於抗體再循環至血液而言為關鍵的，使得抗體之血清半衰期延長。FcR評述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol.9: 457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods4: 25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med.126: 330-41 (1995)。其他FcR，包括將來鑑別之FcR，涵蓋於本文術語「FcR」中。

如本文所用，術語「抗原決定基」係指抗體或抗體部分所結合之抗原上之特定原子或胺基酸組。若兩個抗體或抗體部分對抗原展現競爭性結合，則其可能結合抗原內之相同抗原決定基。

如本文所用，當在等莫耳濃度之第一抗體或其片段存在下第一抗體或其片段抑制第二抗體或其片段之目標抗原結合至少約50% (諸如至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%中之任一者)時，第一抗體或其片段與第二抗體或其片段「競爭」結合至目標抗原，或反之亦然。基於交叉競爭對抗體「分組(binning)」之高通量方法描述於PCT公開案第WO 03/48731號中。

如本文所用，術語「特異性結合」、「特異性識別」或「對……具有特異性」係指可量測及可再現之相互作用(諸如目標與抗體或抗體部分之間的結合)，其決定在分子(包括生物分子)之非均勻群體存在下目標是否存在。舉例而言，特異性識別目標(其可為抗原決定基)之抗體或抗體部分為結合此目標之親和力、親合力、容易性及/或持續時間大於其結合至其他目標之抗體或抗體部分。在一些實施例中，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗體與不相關目標之結合程度比抗體與該目標之結合低約10%。在一些實施例中，特異性結合目標之抗體之解離常數(K _D)為≤10 ^-5M、≤10 ^-6M、≤10 ^-7M、≤10 ^-8M、≤10 ^-9M、≤10 ^-10M、≤10 ^-11M或≤10 ^-12M。在一些實施例中，抗體特異性結合於在來自不同物種之蛋白質當中保守的蛋白質上之抗原決定基。在一些實施例中，特異性結合可包括排他性結合，但並非必需。抗體或抗原結合域之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA-、BLI、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIACORE ^TM測試及肽掃描。

如本文所用，分子A (例如如本文所述之抗CD93構築體)「阻斷」分子B (例如CD93)與分子C (例如IGFBP7或MMRN2)之結合係指直接阻斷與間接阻斷。例如，代替藉由佔據CD93上負責結合IGFBP7或MMRN2之結合位點之至少一部分來直接阻斷CD93與IGFBP7或MMRN2之結合，如本文所述之抗CD93構築體可藉由改變CD93之結構以使得CD93與IGFBP7/MMRN2無法結合來阻斷CD93與IGFBP7或MMRN2之結合。

「經分離」或「經純化」之抗體(或構築體)為已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收之抗體(或構築體)(例如天然或重組)。較佳地，經分離之多肽與所有來自其產生環境之其他組分無關聯。

編碼本文所述之構築體、抗體或其抗原結合片段之「經分離」之核酸分子為自產生其之環境中通常與其相關聯之至少一種雜質核酸分子鑑別及分離的核酸分子。較佳地，經分離之核酸與所有與產生環境有關之組分無關聯。編碼本文所述之多肽及抗體的經分離之核酸分子呈除了其在自然界中所發現之形式或設定以外的形式。因此，經分離之核酸分子與天然存在於細胞中的編碼本文所述之多肽及抗體之核酸不同。經分離之核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置。

術語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作地連接之編碼序列所需之DNA序列。適合於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況選用之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、聚腺苷酸化信號及強化子。

當核酸置於與另一核酸序列之功能關係中時其為「可操作地連接」。舉例而言，若前序列或分泌前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便有助於轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。一般而言，「可操作地連接」意謂連接之DNA序列相鄰，且在分泌前導序列之情況下，相鄰且在閱讀框中。然而，強化子不必為相鄰的。連接藉由在便利限制性位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸接附子或連接子。

如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳送其所連接之另一核酸。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入已引入其之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠導引其可操作地連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。

如本文所用，術語「轉染」或「轉型」或「轉導」係指將外源性核酸轉移至或引入至宿主細胞中的一種方法。「轉染」或「轉型」或「轉導」細胞為已經外源核酸轉染、轉型或轉導之細胞。細胞包括初級個體細胞及其後代。

術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已向其中引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞可包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括初級轉型細胞及由其得到之子代，不考慮繼代次數。子代之核酸含量可與親本細胞不完全相同，且可能含有突變。本文包括與針對原始轉型細胞篩選或選擇具有相同功能或生物活性之突變型子代。

術語「免疫結合物」包括對治療劑或可偵測標記與抗體(諸如本文所述之抗體部分)之共價鍵聯的提及。鍵聯可為直接的或經由連接子(諸如肽連接子)間接的。

如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」為用於獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。出於本申請案之目的，有益或所需臨床結果可包括但不限於以下中之一或多者：緩解一或多種由疾病引起之症狀，降低疾病之程度，穩定疾病(例如阻止或延遲疾病之惡化)，阻止或延遲疾病之擴散(例如轉移)，阻止或延遲疾病之復發，延遲或減緩疾病之進展，改善疾病病況，提供疾病之緩解(部分或全部)，降低一或多種治療疾病所需之其他藥物之劑量，延遲疾病之進展，提高或改善生活品質，提高重量增加及/或延長存活期。「治療」亦涵蓋癌症之病理性結果(諸如腫瘤體積)之減少。本申請案之方法涵蓋此等治療態樣中之任一或多者。

在癌症之情況下，術語「治療」包括以下任一種或全部：抑制癌細胞生長、抑制癌細胞複製、減小整體腫瘤負荷及改善與疾病相關之一或多種症狀。

術語「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibit)」係指任何表型特徵之減少或停止，或彼特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「降低」或「抑制」係活性、功能及/或量與參考物相比減少、降低或停滯。在某些實施例中，「降低」或「抑制」意謂能夠引起總體減少20%或更大。在另一實施例中，「降低」或「抑制」意謂能夠引起總體減少50%或更大。在另一實施例中，「降低」或「抑制」意謂能夠引起總體減少75%、85%、90%、95%或更大。

如本文所用，「參考物」係指出於比較目的使用之任何樣品、標準或水準。參考物可自健康及/或無病樣品獲得。在一些實施例中，參考物可自未經處理之樣品獲得。在一些實例中，參考物係自個體之無病或未經處理之樣品獲得。在一些實施例中，參考物係自一或多個不為該個體或患者之健康個體獲得。

如本文所用，「延遲疾病發展」意謂延緩、阻礙、減緩、扼止、穩定、抑止及/或推遲疾病(諸如癌症)之發展。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不發展該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如轉移發展。

如本文所用，「預防」包括在個體疾病之發病或復發方面提供預防作用，該個體可能易患該疾病但尚未診斷患有該疾病。

如本文所用，「抑止」功能或活性係當與除相關條件或參數以外在其他方面相同之條件相比或者與另一條件相比時，減小功能或活性。舉例而言，抑止腫瘤生長之抗體使腫瘤生長速率相較於在無該抗體存在下的腫瘤生長速率減小。

術語「個體(subject)」、「個體(individual)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用以指哺乳動物，包括但不限於人類、牛類動物、馬、貓類動物、犬類動物、嚙齒類動物或靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。

藥劑之「有效量」係指在所需劑量及時間段下有效達成所需治療或預防結果之量。具體劑量將視以下中之一或多者而變化：所選特定化合物、所依循之給藥方案、是否與其他化合物組合投與、投藥時序、待成像之組織及載運其之實體遞送系統。

本申請案之物質/分子、促效劑或拮抗劑之「治療有效量」可根據諸如以下因素而變化：個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，以及該物質/分子、促效劑或拮抗劑在個體體內引發所需反應之能力。治療有效量亦係使治療之有利作用超過該物質/分子、促效劑或拮抗劑之任何有毒或有害作用的量。治療有效量可經一或多次投藥來傳遞。

「預防有效量」係指在必需劑量及時間段下有效達成所需預防結果之量。通常但不一定，由於個體在患病之前或在疾病早期使用預防劑量，故預防有效量將低於治療有效量。

術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指一種製劑，其呈准許活性成分之生物活性有效之形式，且不含對將投與調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分。此類調配物可為無菌的。

「醫藥學上可接受之載劑」係指與治療劑一起使用，一起構成用於向個體投與之「醫藥組合物」的此項技術中習知之無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適於所用之調配物。

「無菌」調配物係無菌的或基本上不含活微生物及其孢子。

與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)投藥及按任何次序連續或依次投藥。

術語「並行地」在本文中用以指這樣投與兩種或更多種治療劑，其中該投與之至少一部分在時間上重疊或其中一種治療劑之投與在相對於其他治療劑之投與的短時間段內。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與時間相隔不超過約60分鐘，諸如不超過約以下中之任一者：30、15、10、5或1分鐘。

術語「依次」在本文中用於指這樣投與兩種或更多種治療劑：其中一或多種藥劑之投與在中斷一或多種其他藥劑之投與之後繼續。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與係以大於約15分鐘，諸如約20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或60分鐘、1天、2天、3天、1週、2週、或1個月、或更長時間間隔投與。

如本文所用，「結合」係指除一種治療模式以外亦投與另一種治療模式。因此，「結合」係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。

如本文所用，術語「藥品說明書」用以指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或警告的資訊。

「製品」為包含至少一種試劑，例如用於治療疾病或病症(例如癌症)之藥劑，或用於特異性偵測本文所述之生物標記之探針的任何製造物(例如包裝或容器)或套組。在某些實施例中，製造物或套組係以用於執行本文所述之方法之單元的形式推銷、分銷或出售。

應瞭解，本文所述之本申請案之實施例包括「由」實施例「組成」及/或「基本上由」實施例「組成」。

本文中，對「約」一個值或參數之提及包括(且描述)針對該值或參數本身之變化。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。

如本文所用，提及「不為」一個值或參數一般意謂且描述「除一值或參數外」。舉例而言，方法不用於治療X型癌症意謂該方法用於治療除X型外的類型之癌症。

本文所用之術語「約X至Y」具有與「約X至約Y」相同之含義。

除非上下文另外明確指示，否則如在本文及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一種(a)」或「一種(an)」及「該」包括複數種指示物。 II. 抗CD93構築體

本申請案提供抗CD93構築體，其包含如本文所述之特異性結合於CD93之抗CD93抗體部分。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 13中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 14中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 45中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 46中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 61中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 62中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 77中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 78中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 93中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 94中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 109中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 110中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 125中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 126中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 141中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 142中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之LC-CDR2或356及包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 157及360-362中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 158及363-365中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 157及360-362中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 158及363-365中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 364之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 364之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 364之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 173中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 174中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列之LC-CDR1或353、包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 186之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 347中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 352中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 205中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 206中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 221中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 222中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1；ii)包含RIFPGDGDX ₁X ₂YX ₃GKFKG (SEQ ID NO: 233)之胺基酸序列之HC-CDR2，其中X ₁X ₂為AN或TD，及/或X ₃為N或D；及iii)包含TGAAYX ₁FDPFPY (SEQ ID NO: 234)之胺基酸序列之HC-CDR3，其中X ₁為D或E；且該V _L包含i)包含胺基酸序列SSX ₁KSLLHSX ₂GX ₃TYLY (SEQ ID NO: 235)之LC-CDR1，其中X ₁為S或T，X ₂為N或S，及/或X ₃為V或I；ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2；及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含胺基酸序列X ₁YWX ₂N (SEQ ID NO: 236)之HC-CDR1，其中X ₁為S或T，及/或X ₂為L或M；ii)包含RIX ₁PGDGDX ₂X ₃YX ₄GKFKG (SEQ ID NO: 237)之胺基酸序列之HC-CDR2，其中X ₁為Y或F，X ₂X ₃為TD或AN，及/或X ₄為N或D；及iii)包含選自由SEQ ID NO: 35、163及179組成之群之胺基酸序列之HC-CDR3；且該V _L包含i)包含X ₁X ₂X ₃KSLLHSX ₄GX ₅TYLY (SEQ ID NO: 238)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁X ₂X ₃為SSS、SST或RFS，X ₄為N或S，及/或X ₅=V或I；ii)包含胺基酸序列X ₁MSNLAS (SEQ ID NO: 239)之LC-CDR2，其中X ₁為R或Q；及iii)包含胺基酸序列AQX ₁LEX ₂PX ₃T (SEQ ID NO: 240)之LC-CDR3，其中X ₁為M或N，X ₂為R或L，及/或X ₃為F或W。在一些實施例中，LC-CDR3包括包含選自由SEQ ID NO: 38、166及182組成之群的胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含胺基酸序列X ₁YVX ₂H (SEQ ID NO: 241)之HC-CDR1，其中X ₁為A或S，及/或X ₂為M或I；ii)包含YIX ₁PYX ₂DX ₃TX ₄YNEKFKG (SEQ ID NO: 242)之胺基酸序列之HC-CDR2，其中X ₁為F或N，X ₂為N或S，X ₃為G或Y，及/或X ₄為E或Q；及iii)包含胺基酸序列RX ₁DGNPYX ₂MDY (SEQ ID NO: 243)之HC-CDR3，其中X ₁為T或A，及/或X ₂為T或A；且該V _L包含i)包含KASQDVSTAVX ₁(SEQ ID NO: 244)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為A或V；ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2；及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 115或221中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且其中V _L包含i)包含KASQX ₁VX ₂TX ₃VX ₄(SEQ ID NO: 245)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為N或D，X ₂為G或S，X ₃為N或A，及/或X ₄為A或V；ii)包含SASYRX ₁X ₂(SEQ ID NO: 246)之胺基酸序列之LC-CDR2，其中a) X ₁為F或Y，X ₂為I或T，或b) X ₁X ₂為FI或YT；及iii)包含胺基酸序列QQX ₁X ₂X ₃X ₄PX ₅T (SEQ ID NO: 247)之LC-CDR3，其中X ₁X ₂X ₃X ₄為YNRN或HYST，及/或X ₅及I或F。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 6、118或214中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之HC-CDR1之胺基酸序列、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且其中V _L包含i)包含KASQX ₁VX ₂TX ₃VX ₄(SEQ ID NO: 245)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為N或D，X ₂為G或S，X ₃為N或A，及/或X ₄為A或V；ii)包含SASYRX ₁X ₂(SEQ ID NO: 246)之胺基酸序列之LC-CDR2，其中a) X ₁為F或Y，X ₂為I或T，或b) X ₁X ₂為FI或YT；及iii)包含胺基酸序列QQX ₁X ₂X ₃X ₄PX ₅T (SEQ ID NO: 247)之LC-CDR3，其中X ₁X ₂X ₃X ₄為YNRN或HYST，及/或X ₅及I或F。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 6、118或214中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 118中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之HC-CDR1之胺基酸序列、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且其中V _L包含i)包含KASQX ₁VX ₂TX ₃VX ₄(SEQ ID NO: 245)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為N或D，X ₂為G或S，X ₃為N或A，及/或X ₄為A或V；ii)包含SASYRX ₁X ₂(SEQ ID NO: 246)之胺基酸序列之LC-CDR2，其中a) X ₁為F或Y，X ₂為I或T，或b) X ₁X ₂為FI或YT；及iii)包含胺基酸序列QQX ₁X ₂X ₃X ₄PX ₅T (SEQ ID NO: 247)之LC-CDR3，其中X ₁X ₂X ₃X ₄為YNRN或HYST，及/或X ₅及I或F。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 6、118或214中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 214中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之HC-CDR1之胺基酸序列、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且其中V _L包含i)包含X ₁ASQSVX ₂X ₃X ₄X ₅X ₆SYMX ₇(SEQ ID NO: 248)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為K或R，X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆為DYAGD或STSSY，及/或X ₇為N或H；ii)包含X ₁ASNLES (SEQ ID NO: 249)之胺基酸序列之LC-CDR2，其中X ₁為A或Y；及iii)包含胺基酸序列QX ₁X ₂X ₃X ₄X ₅PX ₆T (SEQ ID NO: 250)之LC-CDR3，其中X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅為QTNED或HSWEI，及/或X ₆為R或F。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 22或54中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 22中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體部分包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之HC-CDR1之胺基酸序列、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且其中V _L包含i)包含X ₁ASQSVX ₂X ₃X ₄X ₅X ₆SYMX ₇(SEQ ID NO: 248)之胺基酸序列之LC-CDR1，其中X ₁為K或R，X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆為DYAGD或STSSY，及/或X ₇為N或H；ii)包含X ₁ASNLES (SEQ ID NO: 249)之胺基酸序列之LC-CDR2，其中X ₁為A或Y；及iii)包含QX ₁X ₂X ₃X ₄X ₅PX ₆T (SEQ ID NO: 250)之胺基酸序列之LC-CDR3，其中X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅為QTNED或HSWEI，及/或X ₆為R或F。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 22或54中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，LC-CDR3包含SEQ ID NO: 54中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，構築體包含或為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv) ₂、V _HH、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為全長抗體。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為scFv。

在一些實施例中，上述抗CD93抗體部分包含選自由以下組成之群之免疫球蛋白的Fc片段：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及雜混物。在一些實施例中，上述抗CD93抗體部分或全長抗體包含選自由以下組成之群之免疫球蛋白的Fc片段：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜混物。在一些實施例中，Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有降低之效應功能。在一些實施例中，Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有增強之效應功能。在一些實施例中，Fc片段經改變以相較於相應野生型Fc片段延長血清半衰期。在一些實施例中，Fc片段經改變以相較於相應野生型Fc片段減小血清半衰期。

在一些實施例中，抗體部分包含任一本文所述之抗體部分之人類化抗體。

在一些實施例中，抗CD93構築體包含或為抗CD93融合蛋白。

在一些實施例中，抗CD93構築體包含或為多特異性抗CD93構築體(諸如雙特異性抗體)。

在一些實施例中，抗CD93構築體包含或為抗CD93免疫結合物。

在一些實施例中，抗CD93構築體阻斷CD93與IGFBP7之結合。在一些實施例中，IGFBP7為人類IGFBP7。在一些實施例中，在抗CD93抗體與CD93或表現CD93之細胞預培育之後，CD93與IGFBP7之結合至少阻斷10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一些實施例中，抗CD93抗體與CD93之劑量係以約1:10、1:6、1:3、1:1.5、1:1、4:3、2:1或5:1之比率。在一些實施例中，在濃度為約50 µg/ml、25 µg/ml、10 µg/ml、5 µg/ml、2 µg/ml、1 µg/ml、0.8 µg/ml、0.6 µg/ml或0.4 µg/ml之抗CD93抗體預培育之後，CD93與IGFBP7之結合至少阻斷10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。

在一些實施例中，抗CD93構築體阻斷CD93與MMRN2之結合。在一些實施例中，MMRN2為人類MMRN2。在一些實施例中，MMRN2為MMRN2 ^495-674片段。在一些實施例中，在抗CD93抗體與CD93或表現CD93之細胞預培育之後，CD93與MMRN2之結合至少阻斷10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一些實施例中，抗CD93構築體不阻斷CD93與MMRN2之結合。

在一些實施例中，抗CD93構築體阻斷CD93與IGFBP7及MMRN2兩者之結合。

在一些實施例中，抗CD93構築體不阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。在一些實施例中，抗CD93構築體不阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用。在一些實施例中，抗CD93構築體不阻斷IGFBP7或MMRN2之間的相互作用。

在一些實施例中，CD93為人類CD93。 a)抗體親和力

抗體部分之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BLI-、BIACORE ^TM測試、流動式細胞量測術及肽掃描。

在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _D係約10 ^-7M至約10 ^-12M、約10 ^-7M至約10 ^-8M、約10 ^-8M至約10 ^-9M、約10 ^-9M至約10 ^-10M、約10 ^-10M至約10 ^-11M、約10 ^-11M至約10 ^-12M、約10 ^-7M至約10 ^-12M、約10 ^-8M至約10 ^-12M、約10 ^-9M至約10 ^-12M、約10 ^-10M至約10 ^-12M、約10 ^-7M至約10 ^-11M、約10 ^-8M至約10 ^-11M、約10 ^-9M至約10 ^-11M、約10 ^-7M至約10 ^-10M、約10 ^-8M至約10 ^-10M或約10 ^-7M至約10 ^-9M。在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _D比約10 ^-7M、10 ^-8M、10 ^-9M、10 ^-10M、10 ^-11M或10 ^-12M中之任一者強。在一些實施例中，CD93為人類CD93。

在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _締合係約10 ³M ^-1s ^-1至約10 ⁸M ^-1s ^-1、約10 ³M ^-1s ^-1至約10 ⁴M ^-1s ^-1、約10 ⁴M ^-1s ^-1至約10 ⁵M ^-1s ^-1、約10 ⁵M ^-1s ^-1至約10 ⁶M ^-1s ^-1、約10 ⁶M ^-1s ^-1至約10 ⁷M ^-1s ^-1或約10 ⁷M ^-1s ^-1至約10 ⁸M ^-1s ^-1。在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _締合係約10 ³M ^-1s ^-1至約10 ⁵M ^-1s ^-1、約10 ⁴M ^-1s ^-1至約10 ⁶M ^-1s ^-1、約10 ⁵M ^-1s ^-1至約10 ⁷M ^-1s ^-1、約10 ⁶M ^-1s ^-1至約10 ⁸M ^-1s ^-1、約10 ⁴M ^-1s ^-1至約10 ⁷M ^-1s ^-1或約10 ⁵M ^-1s ^-1至約10 ⁸M ^-1s ^-1。在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _締合不超過約10 ³M ^-1s ^-1、10 ⁴M ^-1s ^-1、10 ⁵M ^-1s ^-1、10 ⁶M ^-1s ^-1、10 ⁷M ^-1s ^-1或10 ⁸M ^-1s ^-1中之任一者。在一些實施例中，CD93為人類CD93。

在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _解離係約1 s ^-1至約10 ^-6s ^-1、約1 s ^-1至約10 ^-2s ^-1、約10 ^-2s ^-1至約10 ^-3s ^-1、約10 ^-3s ^-1至約10 ^-4s ^-1、約10 ^-4s ^-1至約10 ^-5s ^-1、約10 ^-5s ^-1至約10 ^-6s ^-1、約1 s ^-1至約10 ^-5s ^-1、約10 ^-2s ^-1至約10 ^-6s ^-1、約10 ^-3s ^-1至約10 ^-6s ^-1、約10 ^-4s ^-1至約10 ^-6s ^-1、約10 ^-2s ^-1至約10 ^-5s ^-1或約10 ^-3s ^-1至約10 ^-5s ^-1。在一些實施例中，抗體部分與CD93之間之結合的K _解離為至少約1 s ^-1、10 ^-2s ^-1、10 ^-3s ^-1、10 ^-4s ^-1、10 ^-5s ^-1或10 ^-6s ^-1中之任一者。在一些實施例中，CD93為人類CD93。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分或抗CD93構築體之結合親和力高於(例如具有較小K _D值)現有抗CD93抗體(例如抗人類CD93抗體，例如MM01)。 b)嵌合或人類化抗體

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為嵌合抗體。某些嵌合抗體例如描述於美國專利第4,816,567號；及Morrison等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。在一些實施例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源於小鼠之可變區)及人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或亞類已自親本抗體之類別或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在一些實施例中，抗CD93抗體為人類化抗體。典型地，對非人類抗體進行人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中HVR (例如CDR) (或其部分)來源於非人類抗體，且FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所源自之抗體)之相應殘基取代以例如恢復或提高抗體特異性或親和力。

人類化抗體及其製造方法綜述於例如Almagro及Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008)，且進一步描述於例如Riechmann等人 , Nature332:323-329 (1988)；Queen等人, Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第5, 821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人, Methods36:25-34 (2005) (描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan, Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述「表面重塑」)；Dall'Acqua等人, Methods36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；以及Osbourn等人, Methods36:61-68 (2005)及Klimka等人, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (描述FR改組之「引導選擇」方法)。

可用於人類化之人類構架區包括(但不限於)：使用「最佳擬合」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於具有特定子群輕鏈或重鏈可變區之人類抗體之共同序列的構架區(參見例如Carter等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人 J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；及來源於篩選FR文庫之構架區(參見例如Baca等人, J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)及Rosok等人, J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。

應瞭解，小鼠來源之抗體之人類化係常見且常用之技術。因此應瞭解，序列表中所揭示之任何及所有抗CD93抗體之人類化格式可用於臨床前或臨床環境。在任何所提及之抗CD93抗體或其抗原結合區之人類化格式用於此類臨床前或臨床環境中的情況下，預期人類化格式具有與原始非人類化格式相同或類似的生物活性及概況。 c)人類抗體

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為人類抗體(稱為人類域抗體)或人類DAb)。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體通常描述於van Dijk及van de Winkel, Curr.Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001), Lonberg, Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008), 及Chen, Mol. Immunol.47(4):912-21 (2010)。此項技術中已知能夠產生完全人類單域抗體(或DAb)之轉殖基因小鼠或大鼠。參見例如US20090307787A1、美國專利第8,754,287號、US20150289489A1、US20100122358A1及WO2004049794。

人類抗體(人類DAb)可藉由向經修飾以回應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體之轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg, Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。亦參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號，其描述XENOMOUSE ^TM技術；美國專利第5,770,429號，其描述HUMAB ^®技術；美國專利第7,041,870號，其描述K-M MOUSE ^®技術；及美國專利申請公開案第US 2007/0061900號，其描述VELOCIMOUSE ^®技術)。由此類動物產生之完整抗體的人類可變區可例如藉由與不同人類恆定區組合而進一步加以修飾。

人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由基於融合瘤之方法製得。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株(參見例如Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人, J. Immunol., 147: 86 (1991))。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。額外方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類融合瘤)中所描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)及Vollmers及Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)。

人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由分離選自人類來源之噬菌體呈現文庫之Fv純系可變域序列來產生。此類可變域序列接著可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。 d)文庫來源之抗體

本文所述之抗CD93抗體部分可藉由針對具有所需活性之抗體篩選組合文庫來分離。舉例而言，用於產生噬菌體呈現文庫及針對具有所需結合特徵之抗體篩選此類文庫之各種方法為此項技術中已知的。此類方法綜述於例如Hoogenboom等人, Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編輯, Human Press, Totowa, NJ, 2001)且進一步描述於例如McCafferty等人, Nature348:552-554；Clackson等人, Nature352: 624-628 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury, Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo編輯, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人, J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee等人, J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人, J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)。已描述用於構築單域抗體文庫之方法，例如參見美國專利第7371849號。

在某些噬菌體呈現方法中，V _H及V _L基因之譜系分別藉由聚合酶鏈式反應(PCR)選殖且在噬菌體文庫中隨機重組，其接著可如Winter等人, Ann. Rev. Immunol.12:433-455 (1994)中所述，針對抗原結合噬菌體進行篩選。噬菌體通常以scFv片段或Fab片段形式呈現抗體片段。來自免疫來源之文庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可選殖原始譜系(例如自人類)以提供抗各種非自體抗原以及自體抗原之抗體之單一來源而無需任何免疫接種，如Griffiths等人, EMBO J, 12: 725-734 (1993)所述。最終，亦可以合成方式藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高度可變CDR3區及實現活體外重排來製備原始文庫，如Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。

自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。 e)取代、插入、缺失及變異體

在一些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。相關取代型突變誘發位點包括HVR (CDR)及FR。保守取代以標題「較佳取代」展示於表2中。更多實質性變化提供於表2中標題「示例性取代」下，且如下文提及胺基酸側鏈類別時進一步描述。胺基酸取代可引入相關抗體中，且針對如下所需活性篩選產物：例如保留/改善之抗原結合、降低之免疫原性或改善之ADCC或CDC。表 2. 胺基酸取代

初始殘基	示例性取代	較佳取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp, Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

胺基酸可根據共有側鏈特性來進行分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。

非保守取代將需要此等類別中之一者之成員換成另一個類別。

一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體之一或多個高變區殘基(例如人類化抗體或人類抗體)。一般而言，選用於進一步研究之所得變異體相對於親本抗體將在某些生物特性方面具有修飾(例如改善)(例如親和力提高、免疫原性降低)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所描述之技術)便利地產生。簡言之，使一或多個HVR殘基突變且在噬菌體上呈現變異抗體且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。

可在HVR中進行改變(例如取代)以例如改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即由在體細胞成熟過程期間經歷高頻率突變之密碼子所編碼之殘基)(參見例如Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008))及/或SDR (a-CDR)中進行此類改變，其中測試所得變異V _H或V _L之結合親和力。藉由構築二級文庫及自二級文庫再選擇來達成親和力成熟已描述於Hoogenboom等人, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編輯, Human Press, Totowa, NJ, (2001))。在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸引導之突變誘發)中之任一者將多樣性引入至選用於成熟之可變基因中。隨後產生二級文庫。隨後篩選該文庫以鑑別具有所需親和力或分子行為之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR引導方法，其中將若干HVR殘基(例如，一次4-6個殘基)隨機分組。可特異性地鑑別抗原結合所涉及之HVR殘基，例如使用丙胺酸或組胺酸掃描突變誘發或建立模型。常常尤其以HC-CDR3及LC-CDR3為目標。

在一些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此類改變實質上不降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行不實質上降低結合親和力之保守改變(例如如本文所提供之保守取代)。此類變化可在HVR「熱點」或CDR外。

一種適用於鑑別可靶向用於突變誘發之抗體之殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如由Cunningham及Wells (1989) Science, 244:1081-1085所描述。在此方法中，鑑別一個殘基或一組目標殘基(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)且經中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以判定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在對初始取代展現功能敏感性之胺基酸位置處引入進一步取代。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構用於鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及鄰近殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變異體以判定其是否含有抗體之所需特性。

胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基端融合物，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入型變異體包括抗體之N端或C端與酶(例如對於ADEPT而言)或延長抗體之血清半衰期之多肽的融合物。 f)糖基化變異體

在一些實施例中，抗CD93抗體部分經改變以增加或降低構築體糖基化之程度。向抗體中添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點宜藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來實現。

在抗體部分包含Fc區之情況下，可改變附接於其之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，其通常藉由N鍵連接至Fc區之C _H2域的Asn297。參見例如Wright等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及附接至雙觸角寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中，可對抗體部分中之寡醣進行修飾以便建立具有某些改良特性之抗體變異體。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分具有缺乏附接(直接或間接)於Fc區之岩藻糖之碳水化合物結構。舉例而言，此類抗體中之岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖之量係藉由相對於如藉由MALDI-TOF質譜分析量測之附接於Asn 297之所有糖結構(例如複合、混雜及高甘露糖結構)的總和，計算糖鏈內Asn297處之岩藻糖之平均量來確定，如例如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約位置297之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，歸因於抗體中微小序列變化，Asn297亦可位於位置297之上游或下游約±3個胺基酸處，亦即介於位置294與300之間。此類岩藻糖基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。關於「去岩藻糖基化」或「缺乏岩藻糖」之抗體變異體的公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人 J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人 Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號, Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其在實例11)及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因(FUT8)剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人 , Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分具有平分寡醣，例如其中附接於抗體之Fc區的雙觸角寡醣藉由GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻糖基化及/或經改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區附接之抗體變異體。此類抗體變異體可具有改良之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)。 g) Fc區變異體

在一些實施例中，抗CD93抗體部分包含Fc片段。

術語「Fc區」、「Fc域」、「Fc片段」或「Fc」係指含有恆定區至少一部分之免疫球蛋白重鏈之C端非抗原結合區。該術語包括原生Fc區及變異Fc區。在一些實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在，不影響Fc區之結構或穩定性。除非本文中另外說明，否則IgG或Fc區中之胺基酸殘基係根據抗體之EU編號系統(亦稱為EU索引)編號，如以下文獻中所述：Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991。

在一些實施例中，Fc片段來自選自由以下組成之群之免疫球蛋白：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及雜混物。在一些實施例中，Fc片段來自選自由以下組成之群之免疫球蛋白：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜混物。

在一些實施例中，Fc片段相較於相應野生型Fc片段效應功能降低(諸如如藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之水準所量測，效應功能降低至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%或95%)。

在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。

在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入至抗體部分之Fc區中，藉此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。

在一些實施例中，Fc片段具有一些而非所有效應功能，此使得其成為對於其中活體內抗體部分半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的應用而言理想之候選物。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/消耗。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(從而可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初級細胞(亦即，NK細胞)僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)之第464頁之表2中。評估相關分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於以下中：美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人 Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人, Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人, J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))。或者，可採用非放射性分析方法(參見例如用於流動式細胞量測術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96 ^®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI))。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，可例如在動物模型中，諸如Clynes等人 Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中活體內評估相關分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評估補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人, Blood101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法測定FcRn結合及活體內清除率/半衰期(參見例如Petkova, S.B.等人, Int'l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006))。

效應功能降低之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者之取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。

描述具有提高或降低之與FcR之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人 , J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)

在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L235A突變及/或G237A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。

在一些實施例中，抗體部分包含具有一或多個改善ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代的Fc區。

在一些實施例中，在Fc區中進行改變，引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即改善或減弱)，例如，如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000)中描述。

在一些實施例中，抗體部分變異體包含變異Fc區，該變體Fc區包含一或多個改變半衰期及/或改變與新生兒Fc受體(FcRn)之結合的胺基酸取代。半衰期增加且與負責母本IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)之結合改善的抗體(Guyer等人, J. Immunol.117:587 (1976)及Kim 等人, J. Immunol.24:249 (1994))描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)。彼等抗體包含其中具有一或多個改善Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。此類Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代，例如Fc區殘基434之取代的Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。

關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。 h)經半胱胺酸工程改造之抗體變異體

在一些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基存在於抗體之可近接位點。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基進而定位於抗體之可近接位點且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合以產生如本文中進一步描述之免疫結合物。在一些實施例中，以下殘基中之任一或多者可經半胱胺酸取代：重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所述產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分。 i)抗體衍生物

在一些實施例中，本文所述之抗體部分可經進一步修飾以含有此項技術中已知且可易於獲得之額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生作用之部分包括(但不限於)水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其於水中之穩定性而可在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支或未分支的。附接於抗體上之聚合物的數目可變化，且若附接超過一個聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生作用之聚合物之數目及/或類型可基於包括(但不限於)待改善之抗體之特殊特性或功能、抗體衍生物是否將用於指定病症下之診斷等考慮因素來確定。

在一些實施例中，抗體部分可經進一步修飾以包含一或多種生物活性蛋白、多肽或其片段。如本文可互換使用的「生物活性(Bioactive)」或「生物活性(biologically active)」意謂在體內展示進行特定功能之生物活性。舉例而言，其可意謂與特定生物分子(諸如蛋白質、DNA等)組合，且隨後促進或抑制此類生物分子之活性。在一些實施例中，生物活性蛋白質或其片段包括作為用於預防或治療疾病或病狀之活性藥物物質向患者投與的蛋白質及多肽，以及用於達成診斷目的之蛋白質及多肽，諸如用於診斷測試或活體外分析之酶，以及投與患者以預防疾病之蛋白質及多肽，諸如疫苗。多特異性抗CD93構築體

在一些實施例中，抗CD93構築體包含多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含根據本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者的抗CD93抗體部分，及特異性識別第二抗原之第二結合部分(諸如第二抗體部分)。

在一些實施例中，多特異性抗CD93分子包含抗CD93抗體部分及特異性識別第二抗原之第二部分(諸如第二抗體部分)。

在一些實施例中，第二抗原為免疫檢查點分子。在一些實施例中，第二抗原為PD-1或PD-L1。

在一些實施例中，第二部分為PD-1或PD-L1之細胞外域(ECD)。在一些實施例中，第二部分為PD-L1陷阱或PD-1陷阱。參見例如Nat Commun. 2018 Jun 8;9(1):2237。

在一些實施例中，第二抗原為腫瘤抗原。

在一些實施例中，第二抗原為血管生成劑。在一些實施例中，血管生成劑為VEGF (例如人類VEGF)抗體。在一些實施例中，血管生成劑為VEGF受體。在一些實施例中，血管生成劑為VEGFR1 (例如人類VEGFR1)。在一些實施例中，血管生成劑為VEGFR2 (例如人類VEGFR2)。

在一些實施例中，第二部分包含VEGF受體之細胞外域(ECD)。在一些實施例中，第二部分包含VEGFR1及/或VEGFR2之ECD。在一些實施例中，第二部分包含VEGF-陷阱。參見例如Proc Natl Acad Sci USA. 2002年8月20日;99(17):11393-8。

在一些實施例中，第二抗體部分及抗CD93抗體部分彼此經由連接子融合，該連接子諸如本文所述之具有允許結合部分之適當功能之任何可操作形式的任一連接子。在一些實施例中，連接子為GS連接子。在一些實施例中，連接子係選自由SEQ ID NO: 225-232及338組成之群。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)根據本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者的抗CD93抗體部分；b)特異性識別PD-L1之第二抗體部分(抗PD-L1抗體部分)。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的抗PD-L1抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗PD-L1抗體部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，抗PD-L1抗體部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗PD-L1抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗PD-L1全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的抗PD-L1抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗PD-L1抗體部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，抗PD-L1抗體部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗PD-L1抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗PD-L1全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)根據本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者的抗CD93抗體部分；b)特異性識別PD-1之第二抗體部分(抗PD-1抗體部分)。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的抗PD-1抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗PD-1抗體部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，抗PD-1抗體部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗PD-1抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗PD-1全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的抗PD-1抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗PD-1抗體部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，抗PD-1抗體部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗PD-1抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗PD-1全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)根據本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者的抗CD93抗體部分；b)特異性識別VEGF之第二結合部分。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的特異性識別VEGF之第二結合部分。在一些實施例中，第二結合部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，第二結合部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗VEGF抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗VEGF全長抗體之重鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗CD93抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條重鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗CD93全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的特異性識別VEGF之第二結合部分。在一些實施例中，第二結合部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，特異性識別VEGF之第二結合部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)抗VEGF抗體部分，其包括包含兩條重鏈及兩條輕鏈之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)；b)與抗VEGF全長抗體之輕鏈中之至少一者或兩者融合的抗CD93抗體部分(諸如本文所述之抗體部分中之任一者)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之N端融合。在一些實施例中，抗CD93抗體部分與兩條輕鏈之C端融合。

在一些實施例中，提供一種抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之特異性識別CD93之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)，該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且其中兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)，該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，及b)包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列之VEGF結合部分，其中VEGF結合部分與全長抗體之重鏈中之一者或兩者融合。在一些實施例中，VEGF結合部分與全長抗體之兩條重鏈之C端融合。在一些實施例中，VEGF結合部分在無連接子下與全長抗體融合。在一些實施例中，VEGF結合部分與全長抗體經由連接子融合。在一些實施例中，連接子為GS連接子或選自由SEQ ID NO: 225-232及338組成之群。在一些實施例中，連接子包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD93 V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，全長抗體具有IgG1同型(諸如人類IgG1同型)。在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，輕鏈包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，提供一種抗CD93構築體，其包含：重鏈融合多肽，該重鏈融合多肽包含SEQ ID NO: 366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 367中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。示例性抗PD-L1抗體部分

示例性抗PD-L1抗體部分包括但不限於WO2019228514A1、WO2019227490A1及WO2020019232A1中所述之彼等抗PD-L1抗體部分。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-L1抗體部分(諸如scFv)包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭PD-L1之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗PD-L1部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 281、282或283中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 284、285或286中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-L1抗體部分(諸如scFv)包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中：a) V _H包括包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；及b) V _L包括包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 255中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 256中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 281、282或283之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 284、285或286之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，第二抗體部分及抗CD93抗體部分彼此經由連接子融合，該連接子諸如本文所述之具有允許結合部分之適當功能之任何可操作形式的任一連接子。示例性抗PD-1抗體部分

示例性抗PD-1抗體部分包括但不限於WO2018133842及WO2018133837中所述之彼等抗PD-1抗體部分。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭PD-1之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗PD-1部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 275中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 276中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中：a)V _H包括包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；及b) V _L包括包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，第二抗體部分包含來源於鼠類抗體之人類化抗體部分，其包括包含SEQ ID NO: 275中所示之胺基酸序列之重鏈可變區(V _H)及包含SEQ ID NO: 276中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區(V _L)。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭PD-1之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗PD-1部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 277中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 278中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中：a)V _H包括包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；及b) V _L包括包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，抗PD-1抗體部分包含來源於鼠類抗體之人類化抗體部分，其包括包含SEQ ID NO: 277中所示之胺基酸序列之重鏈可變區(V _H)及包含SEQ ID NO: 278中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區(V _L)。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭PD-1之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，抗PD-1部分包含分別包含具有SEQ ID NO: 279中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；及分別包含具有SEQ ID NO: 280中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之抗PD-1抗體部分(諸如scFv)包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中：a)V _H包括包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；及b) V _L包括包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 273中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 274中之任一者之胺基酸序列的LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多總共約5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「示例性取代」。在一些實施例中，胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。

在一些實施例中，第二抗體部分包含來源於鼠類抗體之人類化抗體部分，其包括包含SEQ ID NO: 279中所示之胺基酸序列之重鏈可變區(V _H)及包含SEQ ID NO: 280中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區(V _L))。

在一些實施例中，第二抗體部分及抗CD93抗體部分彼此經由連接子融合，該連接子諸如本文所述之具有允許結合部分之適當功能之任何可操作形式的任一連接子。特異性識別VEGF之示例性結合部分

特異性識別VEGF之示例性結合部分包括但不限於阿瓦斯汀、雷莫蘆單抗(ramucirumab)或VEGF-陷阱(阿柏西普)或其變異體或功能部分。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之特異性識別VEGF之結合部分為抗體部分(諸如scFv)，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該V _H包括包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包括包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之特異性識別VEGF之結合部分為抗體部分(諸如scFv)，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該V _H包括包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包括包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之特異性識別VEGF之結合部分為抗體部分(諸如scFv)，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該V _H包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之特異性識別VEGF之結合部分包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗CD93構築體為多特異性(例如雙特異性)抗CD93構築體，其包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)且兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3；及b)特異性識別VEGF之結合部分，其與抗CD93全長抗體之兩條重鏈之C端融合。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體中所用之特異性識別VEGF之結合部分包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一個實施例中，提供一種抗CD93構築體，其包含：重鏈融合多肽，該重鏈融合多肽包含SEQ ID NO: 366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 367中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用達至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用達至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。

在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠以藉由生物層干涉法量測小於1 nM、約1 nM、約2 nM、約3 nM、約4 nM、約5 nM、約10 nM、約20 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM或高於約50 nM之解離常數結合於VEGFA。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠以藉由生物層干涉法量測約2 nM之解離常數結合於VEGFA。額外抗CD93融合蛋白

在一些實施例中，抗CD93構築體包含抗CD93抗體部分(例如抗CD93 scFv)及第二部分。

在一些實施例中，第二部分包含半衰期延長部分。在一些實施例中，半衰期延長部分為白蛋白結合部分(例如白蛋白結合抗體部分)。在一些實施例中，抗CD93抗體部分及半衰期延長部分經由連接子(諸如「連接子」部分中所描述之連接子中之任一者)連接。

在一些實施例中，第二部分包含受體之細胞外域。在一些實施例中，第二部分為PD-1或PD-L1之細胞外域(ECD)。在一些實施例中，第二部分為PD-L1陷阱或PD-1陷阱。參見例如Nat Commun. 2018年6月8日;9(1):2237。在一些實施例中，第二部分包含VEGF受體之細胞外域(ECD)。在一些實施例中，第二部分包含VEGFR1及/或VEGFR2之ECD。在一些實施例中，第二部分包含VEGF-陷阱。參見例如Proc Natl Acad Sci USA. 2002年8月20日;99(17):11393-8。抗CD93免疫結合物

本申請案亦提供抗CD93免疫結合物，其包含抗CD93抗體部分(諸如本文所述之CD93抗體部分中之任一者)及第二藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為治療劑。在一些實施例中，第二藥劑為標記。連接子

在一些實施例中，本文所述之抗CD93構築體在兩個部分(例如上述多特異性構築體中之抗CD93抗體部分與半衰期延長部分、抗CD93抗體部分與第二結合部分)之間包含一或多個連接子。抗CD93構築體中使用之連接子之長度、可撓性程度及/或其他特性可能對包括但不限於對一或多種特定抗原或抗原決定基之親和力、特異性或親合力的特性具有一些影響。舉例而言，可選擇較長連接子以確保兩個相鄰域在空間上彼此無干擾。在一些實施例中，連接子(諸如肽連接子)包含可撓性殘基(諸如甘胺酸及絲胺酸)以使得相鄰域相對於彼此自由移動。舉例而言，甘胺酸-絲胺酸二聯體可為適合的肽連接子。在一些實施例中，連接子為非肽連接子。在一些實施例中，連接子為肽連接子。在一些實施例中，連接子係不可裂解連接子。在一些實施例中，連接子為可裂解連接子。

其他連接子考慮因素包括對所得化合物之物理或藥物動力學特性的影響，諸如溶解度、親脂性、親水性、疏水性、穩定性(更穩定或更不穩定以及計劃降解)、剛性、可撓性、免疫原性、抗體結合調節、併入至微胞或脂質體中之能力及其類似特性。 肽連接子

肽連接子可具有天然存在之序列或非天然存在之序列。舉例而言，來源於僅重鏈抗體之鉸鏈區的序列可用作連接子。參見例如WO1996/34103。

肽連接子可具有任何適合之長度。在一些實施例中，肽連接子之長度為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、75、100個或更多個胺基酸中之任一者。在一些實施例中，肽連接子之長度不超過約100、75、50、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5個或更少個胺基酸中之任一者。在一些實施例中，肽連接子之長度為以下中之任一者：約1個胺基酸至約10個胺基酸、約1個胺基酸至約20個胺基酸、約1個胺基酸至約30個胺基酸、約5個胺基酸至約15個胺基酸、約10個胺基酸至約25個胺基酸、約5個胺基酸至約30個胺基酸、約10個胺基酸至約30個胺基酸長、約30個胺基酸至約50個胺基酸、約50個胺基酸至約100個胺基酸或約1個胺基酸至約100個胺基酸。

此類肽連接子之必需技術特徵為該肽連接子不包含任何聚合活性。肽連接子之特徵(包含二級結構之促進作用的缺乏)在此項技術中已知且描述於例如Dall'Acqua等人 (Biochem. (1998) 37, 9266-9273)、Cheadle等人 (Mol Immunol (1992) 29, 21-30)及Raag及Whitlow (FASEB (1995) 9(1), 73-80)。在「肽連接子」之情形下，尤佳胺基酸為Gly。此外，亦不促進任何二級結構之肽連接子為較佳。域彼此間的連接可藉由例如基因工程改造來提供。製備融合及可操作連接之雙特異性單鏈構築體及在哺乳動物細胞或細菌中表現其之方法為此項技術中熟知的(例如WO 99/54440, Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N. Y. 1989及1994或Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 2001)。

肽連接子可為蛋白酶，尤其基質金屬蛋白酶(MMP)不可裂解之穩定連接子。

連接子亦可為可撓性連接子。示例性可撓性連接子包括甘胺酸聚合物(G) _n(SEQ ID NO: 225)、甘胺酸-絲胺酸聚合物(包括例如(GS) _n(SEQ ID NO: 226)、(GSGGS) _n(SEQ ID NO: 227)、(GGGGS) _n(SEQ ID NO: 228)及(GGGS) _n(SEQ ID NO: 229)，其中n為至少為一之整數)、甘胺酸-丙胺酸聚合物、丙胺酸-絲胺酸聚合物及此項技術中已知之其他可撓性連接子。甘胺酸及甘胺酸-絲胺酸聚合物相對而言非結構化，且因此能夠充當各組分之間之中性繫鏈。甘胺酸甚至比丙胺酸更易進入φ-ψ間隙，且所受限制比具有較長側鏈之殘基要小得多(參見Scheraga, Rev. Computational Chem. 11 173-142 (1992))。一般技術者將認識到，抗體融合蛋白之設計可包括完全或部分可撓的連接子，使得連接子可包括可撓性連接子部分以及一或多個賦予較小可撓性之結構的部分，以得到所需抗體融合蛋白結構。

此外，示例性連接子亦包括胺基酸序列，諸如(GGGGS) _n(SEQ ID NO: 228)，其中n為1與8之間的整數，例如(GGGGS) ₃(SEQ ID NO: 230；下文稱作「(G4S)3」或「GS3」)或(GGGGS) ₆(SEQ ID NO: 231；下文稱作「(G4S)6」或「GS6」)。在一些實施例中，肽連接子包含胺基酸序列(GSTSGSGKPGSGEGS) _n(SEQ ID NO: 232)，其中n為1與3之間的整數。 非肽連接子

兩個部分之偶合可藉由將結合兩個分子之任何化學反應實現，只要兩個組分保留其相應活性，例如分別結合於CD93及抗CD93多特異性抗體中之第二藥劑即可。此連接可包括許多化學機制，例如共價結合、親和力結合、插入、配位結合及錯合。在一些實施例中，結合為共價結合。共價結合可藉由現有側鏈之直接縮合或藉由併入外部橋連分子來實現。在此情形中，許多二價或多價連接劑可適用於偶合蛋白質分子。舉例而言，代表性偶合劑可包括有機化合物，諸如硫酯、碳化二亞胺、丁二醯亞胺酯、二異氰酸酯、戊二醛、重氮苯及己二胺。並不意欲此清單為此項技術中已知之各類偶合劑的詳盡清單，而實際上為較常見之偶合劑的示例(參見Killen及Lindstrom, Jour. Immun. 133:1335-2549 (1984)；Jansen等人, Immunological Reviews 62:185-216 (1982)；及Vitetta等人, Science 238:1098 (1987))。

可適用於本申請案中之連接子描述於文獻中(參見例如Ramakrishnan, S.等人, Cancer Res. 44:201-208 (1984)，其描述MBS (M-順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)之使用)。在一些實施例中，本文所用之非肽連接子包括：(i) EDC (1-乙基-3-(3-二甲胺基-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；(ii) SMPT (4-丁二醯亞胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)-甲苯(Pierce Chem. Co.，目錄號(21558G)；(iii) SPDP (丁二醯亞胺基-6[3-(2-吡啶基二硫基)丙醯胺基]己酸酯(Pierce Chem. Co.，目錄號21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP (磺基丁二醯亞胺基6[3-(2-吡啶基二硫基)-丙醯胺]己酸酯(Pierce Chem. Co.，目錄號2165-G)；及(v)與EDC結合之磺基-NHS (N-羥基磺基-丁二醯亞胺：Pierce Chem. Co.，目錄號24510)。在一些實施例中，連接子為含有PEG之連接子。

上述連接子含有具有不同屬性之組分，從而可產生具有不同物理化學特性之雙特異性抗體。舉例而言，烷基羧酸之磺基-NHS酯的穩定性大於芳族羧酸之磺基-NHS酯。含有NHS-酯之連接子之溶解度低於磺基-NHS酯。此外，連接子SMPT含有位阻二硫鍵，且可形成穩定性增強之抗體融合蛋白。二硫鍵之穩定性通常小於其他鍵，因為二硫鍵在活體外裂解，此使得抗體融合蛋白之可用性較差。特定言之，磺基-NHS可增強碳化二亞胺偶合之穩定性。碳化二亞胺偶合(諸如EDC)在結合磺酸基-NHS使用時，形成的酯對水解之抗性大於單獨的碳化二亞胺偶合反應。 III. 製備方法

在一些實施例中，提供一種製備特異性結合於CD93之抗CD93構築體或抗體部分的方法及在抗CD93構築體或抗體部分製備期間產生之組合物，諸如聚核苷酸、核酸構築體、載體、宿主細胞或培養基。本文所述之抗CD93構築體或抗體部分或組合物可藉由如下概述且更具體而言實例中所述之大量方法製備。抗體表現及製造

本文所述之抗體(包括抗CD93單株抗體、抗CD93雙特異性抗體及抗CD93抗體部分)可使用此項技術中任何已知之方法，包括下文及實例中所述之方法製備。單株抗體

自實質上均質抗體之群體(亦即，除可能少量存在之有可能的天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)以外，組成該群體之個別抗體為相同的)獲得單株抗體。因此，修飾語「單株」表示抗體不為離散抗體混合物之特徵。舉例而言，單株抗體可藉由Kohler等人, Nature, 256:495 (1975)首次描述之融合瘤方法製造，或可藉由重組DNA方法(美國專利第4,816,567號)製造。在融合瘤方法中，如上文所描述對小鼠或其他適合的宿主動物(諸如倉鼠或駱馬)進行免疫接種以引起產生或能夠產生將特異性結合用於免疫接種之蛋白質之抗體的淋巴球。或者，淋巴球可在活體外進行免疫接種。接著使用合適融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第59-103頁 (Academic Press, 1986)。關於駱駝中之免疫接種，亦參見實例1。

免疫接種劑將通常包括抗原性蛋白質或其融合變異體。一般而言，若需要人類來源之細胞，則使用周邊血液淋巴球(「PBL」)，或若需要非人類哺乳動物來源，則使用脾細胞或淋巴結細胞。接著使用合適融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與永生化細胞株融合，以形成融合瘤細胞。Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), 第59-103頁。

永生化細胞株通常係經轉型之哺乳動物細胞，尤其是嚙齒動物、牛科動物及人類來源之骨髓瘤細胞。通常，使用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。由此製備之融合瘤細胞接種且生長於適合培養基中，該培養基較佳含有一或多種抑制未融合、親本骨髓瘤細胞生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞不含酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基蝶呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質阻止缺乏HGPRT之細胞生長。

較佳永生化骨髓瘤細胞為有效融合、支持由所選產抗體細胞穩定高水準產生抗體且對諸如HAT培養基之培養基敏感之永生化骨髓瘤細胞。在此等骨髓瘤細胞株中，較佳為鼠類骨髓瘤細胞株，諸如來源於MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之骨髓瘤細胞株，獲自Salk Institute Cell Distribution Center (San Diego, CA, USA)；及SP-2細胞(及其衍生物，例如X63-Ag8-653)，獲自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection), Manassas, Va. USA)。亦已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株(Kozbor, J. Immunol.,133:3001 (1984)；Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。

分析融合瘤細胞正生長於其中之培養基中針對抗原之單株抗體的產生情況。較佳地，融合瘤細胞所產生之單株抗體的結合特異性係藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如流動式細胞量測術、放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA))來測定。

可分析培養融合瘤細胞之培養基中針對抗原之單株抗體的存在情況。較佳地，可藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析法(諸如放射免疫分析法(RIA)、酶聯結分析法(ELISA)或BLI)來測定單株抗體之結合親和力及特異性。此類技術及分析為此項技術中已知的。舉例而言，可藉由Munson等人, Anal. Biochem.,107:220 (1980)之史卡查分析(Scatchard analysis)來測定結合親和力。

在鑑別產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後，可藉由限制稀釋程序次選殖純系且藉由標準方法(Goding, 見上文)使其生長。用於達成此目的之合適培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。另外，融合瘤細胞可呈哺乳動物中之腫瘤形式活體內生長。

由次純系分泌之單株抗體適宜藉由習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白A-瓊脂糖、羥磷灰石層析、離子交換層析法、凝膠電泳、滲析或親和層析法自培養基、腹水液或血清中分離。

單株抗體亦可藉由重組DNA方法，如美國專利第4,816,567號中所述及如上所述之彼等方法製得。編碼單株抗體之mRNA可使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈之cDNA的寡核苷酸探針)容易地分離及定序。融合瘤細胞充當此類mRNA之較佳來源。cDNA一旦分離，則可置放於表現載體中，隨後轉染至宿主細胞(諸如大腸桿菌細胞、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞(否則不產生免疫球蛋白))中，以在此類重組宿主細胞中產生單株抗體。關於編碼抗體之DNA在細菌中之重組表現的評論文章包括Skerra等人, Curr. Opinion in Immunol.,5:256-262 (1993)及Plückthun, Immunol. Revs.130:151-188 (1992)。

在另一實施例中，可自使用McCafferty等人, Nature, 348:552-554 (1990)中所描述之技術產生之抗體噬菌體文庫分離抗體。Clackson等人, Nature,352:624-628 (1991)及Marks等人, J. Mol. Biol.,222:581-597 (1991)分別描述使用噬菌體文庫分離鼠類及人類抗體。後續出版物描述藉由鏈改組來產生高親和力(nM範圍)人類抗體(Marks等人, Bio/Technology, 10:779-783 (1992))以及組合性感染與活體內重組作為用於構築極大型噬菌體文庫之策略(Waterhouse等人, Nucl. Acids Res., 21:2265-2266 (1993))。因此，此等技術為用於分離單株抗體之傳統單株抗體融合瘤技術的可行替代方案。

DNA亦可進行如下修飾，例如藉由用人類重鏈及輕鏈恆定域之編碼序列替代同源鼠類序列(美國專利第4,816,567號；Morrison等人, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984))或藉由使非免疫球蛋白多肽之編碼序列之全部或一部分共價接合於免疫球蛋白編碼序列。典型地，用此類非免疫球蛋白多肽取代抗體之恆定域，或用其取代抗體之一個抗原結合位點之可變域以產生嵌合二價抗體，該嵌合二價抗體包含一個對抗原具有特異性之抗原結合位點及另一個對不同抗原具有特異性之抗原結合位點。

本文所述之單株抗體可為單價的，其製備方法為此項技術中熟知的。舉例而言，一種方法涉及免疫球蛋白輕鏈及經修飾之重鏈之重組表現。通常在Fc區中之任一點處截短重鏈以防止重鏈交聯。或者，相關半胱胺酸殘基可經另一胺基酸殘基取代或缺失以防止交聯。活體外方法亦適用於製備單價抗體。可使用此項技術中已知之常規技術實現抗體之消化以產生其片段，特定言之，Fab片段。

亦可使用合成蛋白質化學之已知方法(包括涉及交聯劑之方法)活體外製備嵌合或雜交抗體。舉例而言，可使用二硫鍵交換反應或藉由形成硫醚鍵來構築免疫毒素。適用於達成此目的之試劑之實例包括亞胺基硫醇酯及甲基-4-巰基丁醯亞胺酯。編碼抗體部分之核酸分子

在一些實施例中，提供一種聚核苷酸，其編碼本文所述之抗CD93構築體或抗體部分中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用如本文所述之方法中之任一者製備的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗體部分(例如抗CD93抗體部分)之重鏈或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗體部分(例如抗CD93抗體部分)重鏈之聚核苷酸與編碼抗體部分輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈之第一聚核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二聚核苷酸。

在一些此類實施例中，重鏈及輕鏈由一個核酸分子表現，或以兩個單獨多肽形式由兩個單獨核酸分子表現。在一些實施例中，諸如當抗體為scFv時，單一聚核苷酸編碼包含連接在一起之重鏈及輕鏈兩者的單一多肽。

在一些實施例中，編碼抗體部分(例如抗CD93抗體部分)之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列，該序列在轉譯時位於重鏈或輕鏈之N端。如上文所論述，前導序列可為原生重鏈或輕鏈前導序列，或可為另一異源前導序列。

在一些實施例中，聚核苷酸為DNA。在一些實施例中，聚核苷酸為RNA。在一些實施例中，RNA為mRNA。

核酸分子可使用此項技術中習知之重組DNA技術構築。在一些實施例中，核酸分子為適於在所選宿主細胞中表現之表現載體。核酸構築體

在一些實施例中，提供一種核酸構築體，其包含本文所述之聚核苷酸中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用本文所述之任何方法製備的核酸構築體。

在一些實施例中，核酸構築體進一步包含可操作地連接至聚核苷酸之啟動子。在一些實施例中，聚核苷酸對應於基因，其中啟動子為該基因之野生型啟動子。載體

在一些實施例中，提供一種載體，其包含編碼本文所述之抗體部分(例如抗CD93抗體部分)中之任一者的重鏈及/或輕鏈之任何聚核苷酸或本文所述之核酸構築體。在一些實施例中，提供一種使用本文所述之任何方法製備的載體。亦提供包含編碼本文所述之抗CD93構築體中之任一者，諸如抗體、scFv、融合蛋白或構築體之其他形式(例如抗CD93 scFv)之聚核苷酸的載體。此類載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、逆轉錄病毒載體等。在一些實施例中，載體包含編碼重鏈之第一聚核苷酸序列及編碼輕鏈之第二聚核苷酸序列。在一些實施例中，重鏈及輕鏈自載體以兩個單獨多肽形式表現。在一些實施例中，重鏈及輕鏈係作為單個多肽之一部分表現，諸如當抗體為scFv時。

在一些實施例中，第一載體包含編碼重鏈之聚核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一載體及第二載體以類似量(諸如類似莫耳量或類似質量)轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，將莫耳比或質量比介於5:1與1:5之間的第一載體及第二載體轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，使用質量比介於1:1與1:5之間的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。在一些實施例中，使用質量比為1:2之編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。

在一些實施例中，選擇經優化以在CHO或CHO源性細胞中或在NSO細胞中表現多肽之載體。示例性此類載體描述於例如Running Deer等人, Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)。宿主細胞

在一些實施例中，提供一種宿主細胞，其包含本文所述之任何多肽、核酸構築體及/或載體。在一些實施例中，提供一種使用本文所述之任何方法製備的宿主細胞。在一些實施例中，宿主細胞能夠在醱酵條件下產生本文所述之抗體部分中之任一者。

在一些實施例中，本文所述之抗體部分(例如抗CD93抗體部分)可在原核細胞，諸如細菌細胞中表現；或在真核細胞，諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞中表現。此類表現可例如根據此項技術中已知之程序進行。可用於表現多肽之示例性真核細胞包括(但不限於) COS細胞，包括COS 7細胞；293細胞，包括293-6E細胞；CHO細胞，包括CHO-S、DG44. Lec13 CHO細胞CHOZN ^®及FUT8 CHO細胞；PER.C6 ^®細胞(Crucell)；及NSO細胞。在一些實施例中，本文所述之抗體部分(例如抗CD93抗體部分)可在酵母中表現。參見例如美國公開案第US 2006/0270045 A1號。在一些實施例中，特定真核宿主細胞係基於其對抗體部分之重鏈及/或輕鏈進行所需轉譯後修飾的能力而加以選擇。舉例而言，在一些實施例中，CHO細胞產生之多肽之唾液酸化程度高於293細胞中所產生之相同多肽。

向所需宿主細胞中引入一或多種核酸可藉由任何方法完成，包括但不限於磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、陽離子脂質介導之轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性示例性方法描述於例如Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第3版 Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)。核酸可根據任何適合方法短暫或穩定轉染於所需宿主細胞中。

本申請案亦提供包含本文所述之聚核苷酸或載體中之任一者的宿主細胞。在一些實施例中，本發明提供一種包含抗CD93抗體之宿主細胞。能夠過度表現異源DNA之任何宿主細胞可用於達成分離編碼相關抗體、多肽或蛋白質之基因的目的。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括(但不限於) COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO 87/04462號。適合的非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌或枯草芽胞桿菌( B. subtillis))及酵母(諸如釀酒酵母( S. cerevisae)、裂殖酵母( S. pombe)或乳酸克魯維酵母( K. lactis))。

在一些實施例中，抗體部分在無細胞系統中產生。非限制性示例性無細胞系統描述於例如Sitaraman等人, Methods Mol. Biol.498: 229-44 (2009)；Spirin, Trends Biotechnol.22: 538-45 (2004)；Endo等人, Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)。培養基

在一些實施例中，提供一種培養基，其包含本文所述之任何抗體部分、聚核苷酸、核酸構築體、載體及/或宿主細胞。在一些實施例中，提供一種使用本文所述之任何方法製備的培養基。

在一些實施例中，培養基包含次黃嘌呤、胺基喋呤及/或胸苷(例如HAT培養基)。在一些實施例中，培養基不包含血清。在一些實施例中，培養基包含血清。在一些實施例中，培養基為D-MEM或RPMI-1640培養基。在一些實施例中，培養基為化學成分確定之培養基。在一些實施例中，針對宿主細胞株優化化學成分確定之培養基。抗體部分之純化

抗CD93構築體(例如抗CD93單株抗體或多特異性抗體)可藉由任何適合之方法來純化。此類方法包括但不限於使用親和基質或疏水相互作用層析。適合之親和配位體包括ROR1 ECD及結合抗體恆定區之配位體。舉例而言，蛋白A、蛋白G、蛋白A/G或抗體親和管柱可用於結合恆定區及純化包含Fc片段之抗CD93構築體。疏水相互作用層析，例如丁基或苯基管柱，亦可適用於純化一些多肽，諸如抗體。離子交換層析(例如陰離子交換層析及/或陽離子交換層析)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。混合模式層析(例如逆相/陰離子交換、逆相/陽離子交換、親水相互作用/陰離子交換、親水相互作用/陽離子交換等)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。此項技術中已知多種用於純化多肽之方法。 V. 治療方法

本文亦提供治療個體之疾病或病狀或調節個體中之免疫反應的方法。該等方法包含將本文所述之抗CD93構築體投與個體(例如哺乳動物，諸如人類)。應瞭解在此部分中關於抗CD93構築體之論述適用於在本申請案中描述之任何抗CD93構築體，諸如多特異性抗CD93構築體，諸如抗CD93融合蛋白，諸如抗CD93/VEGFR融合蛋白，包括抗CD93/阿柏西普融合蛋白。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀或調節個體中之免疫反應的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之抗CD93構築體。示例性疾病或病狀包括(但不限於)年齡相關之黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、脈絡膜新生血管(CNV)及癌症。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，抗CD93 V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且抗CD93 V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。在一些實施例中，抗CD93抗體部分為來源於抗CD93抗體之人類化抗體，該抗CD93抗體包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。在一些實施例中，V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包含：a)包含兩條重鏈及兩條輕鏈之特異性識別CD93之全長抗體，其中兩條重鏈各包含重鏈可變區(V _H)，該V _H包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且其中兩條輕鏈各包含輕鏈可變區(V _L)，該V _L包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3；及b)包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列之VEGF結合部分，其中該VEGF結合部分與全長抗體之重鏈中之一或兩者融合。在一些實施例中，VEGF結合部分與全長抗體之兩條重鏈之C端融合。在一些實施例中，VEGF結合部分經由連接子與全長抗體融合。在一些實施例中，連接子為GS連接子或選自由SEQ ID NO: 225-232及338組成之群。在一些實施例中，連接子包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD93 V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，全長抗體具有IgG1同型(諸如人類IgG1同型)。在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，輕鏈包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病狀(諸如AMD、DME、CNV或癌症)之方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD93構築體，該抗CD93構築體包含：重鏈融合多肽，該重鏈融合多肽包含SEQ ID NO: 366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及輕鏈多肽，該輕鏈多肽包含SEQ ID NO: 367中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。

在一些實施例中，提供一種治療腫瘤之方法，其包含向個體投與本文所述之抗CD93構築體中之任一者。在一些實施例中，相較於在不存在抗CD93構築體之情況下的腫瘤生長，該方法延緩腫瘤生長至少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過90%。

在一些實施例中，提供一種降低個體之腫瘤之大小的方法，其包含向該個體投與本文所述之抗CD93構築體中之任一者。在一些實施例中，降低腫瘤之大小係指降低個體之腫瘤體積。在一些實施例中，降低腫瘤之大小係指降低個體之腫瘤尺寸(例如直徑)。在一些實施例中，相較於在未投與抗CD93構築體之情況下個體中對應腫瘤之大小，腫瘤大小降低至少約2%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過約90%。在一些實施例中，相較於在未投與抗CD93構築體之情況下個體中對應腫瘤之大小，腫瘤大小降低至約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約90%。

在一些實施例中，提供一種消除個體之一或多個腫瘤之方法，其包含向該個體投與本文所述之抗CD93構築體中之任一者。在一些實施例中，在抗CD93構築體之後約3天、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週或超過約8週出現腫瘤消除。

在一些實施例中，提供一種促進免疫細胞浸潤至個體腫瘤中之方法，其包含向該個體投與本文所述之抗CD93構築體中之任一者。在一些實施例中，相較於在未投與抗CD93構築體之情況下的個體，該方法增加免疫細胞至腫瘤中之滲透至少約2%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過約90%。

在一些實施例中，提供一種消除個體中之一或多個腫瘤、降低個體中之腫瘤之尺寸及/或促進腫瘤中之免疫細胞浸潤的方法，其包含投與抗CD93構築體，該抗CD93構築體包含：重鏈融合多肽，該重鏈融合多肽包含SEQ ID NO: 366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；及輕鏈多肽，該輕鏈多肽包含SEQ ID NO: 367中所示之胺基酸序列。

在一些實施例中，提供一種消除個體中之一或多個腫瘤、降低個體中之腫瘤之尺寸及/或促進腫瘤中之免疫細胞浸潤的方法，其包含投與抗CD93構築體(例如本文所述之多特異性抗CD93構築體中之任一者)，其中該抗CD93構築體能夠阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用達至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用達至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。

在一些實施例中，提供一種消除個體中之一或多個腫瘤、降低個體中之腫瘤之尺寸及/或促進腫瘤中之免疫細胞浸潤的方法，其包含投與本文所述之多特異性抗CD93構築體中之任一者，其中該多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用達至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。

在一些實施例中，提供一種消除個體中之一或多個腫瘤、降低個體中之腫瘤之尺寸及/或促進腫瘤中之免疫細胞浸潤的方法，其包含本文所述之多特異性抗CD93構築體中之任一者，其中該多特異性抗CD93構築體能夠以藉由生物層干涉法量測小於1 nM、約1 nM、約2 nM、約3 nM、約4 nM、約5 nM、約10 nM、約20 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM或高於約50 nM之解離常數結合於VEGFA。在一些實施例中，多特異性抗CD93構築體能夠以藉由生物層干涉法量測約2 nM之解離常數結合於VEGFA。疾病或病狀

本文所述之方法適用於與異常血管結構相關之任何疾病或病狀。在一些實施例中，疾病或病狀與新血管生成相關聯。在一些實施例中，疾病或病狀為皮膚牛皮癬。在一些實施例中，疾病或病狀為良性腫瘤。在一些實施例中，疾病或病狀為癌症。與新血管生成相關之疾病

在一些實施例中，疾病或病狀與新血管生成相關聯。本文所述之「新血管生成」係指新血管結構自現有血管結構發展而來之現象。

在一些實施例中，疾病或病狀與眼睛新血管生成相關聯。

在一些實施例中，疾病或病狀為脈絡膜新生血管(CNV)，亦稱為濕性AMD。脈絡膜新生血管可涉及來源於脈絡膜之新血管之生長破壞布魯赫膜(Bruch membrane)，進入視網膜色素上皮下(RPE下)或視網膜下腔，其可為視覺損失之主要原因。CNV可引起中心視覺之急劇退化，在幾週內即可顯而易見。可能出現之其他症狀包括色彩障礙及視物變形症(其中直線呈現為波浪狀之變形)。新血管之出血可加速CNV症狀之發作。CNV亦可包括眼睛後方之壓力感。在一些實施例中，如本文所揭示之方法及醫藥組合物用於治療CNV或與新血管生成相關之眼睛病狀。

AMD之晚期「濕性」形式(新生血管性或滲出性)不太常見，但通常可引起患者之中心視覺快速且通常顯著之損失。在AMD之濕性形式中，脈絡膜新生血管形成且發展成血管網，其可在視網膜色素上皮下生長且穿過視網膜色素上皮。因為此伴有血漿滲漏及/或出血至視網膜下腔，因此若其在黃斑中發生，則可出現中心視覺嚴重之急劇損失。若未另外指定，則術語「AMD」可為乾性AMD或濕性AMD。本發明涵蓋AMD、濕性AMD及/或乾性AMD之治療或預防。

在一些實施例中，疾病或病狀為視網膜靜脈阻塞(RVO)後之黃斑水腫。

在一些實施例中，疾病或病狀為糖尿病性黃斑水腫(DME)。糖尿病性黃斑水腫(DME)為由液體自黃斑內之血管滲漏而引起之糖尿病中之視網膜腫脹。黃斑為視網膜之中心部分，其為富含視錐之小型區域，視錐為偵測色彩且實現日間視覺之特殊神經末梢。隨著黃斑水腫發展，中心視場之中間或僅側面發生模糊。由糖尿病性黃斑水腫引起之視覺損失可發展若干個月時段且使得不能清楚地聚焦。DME之常見症狀為視覺模糊、飛蚊症、複視且若其始終未得到治療，則最終導致失明。在一些實施例中，如本文所揭示之方法及醫藥組合物用於治療DME。

在一些實施例中，疾病或病狀為視網膜靜脈阻塞。視網膜靜脈阻塞為將血液自視網膜運走之小靜脈之堵塞。視網膜為內眼背部處之組織層，其將光影像轉化成神經信號且將其傳送至腦部。視網膜靜脈阻塞最通常由動脈硬化(動脈粥樣硬化)及形成血凝塊引起。視網膜中之較小靜脈(分支靜脈或BRVO)之堵塞通常在由於動脈粥樣硬化而增厚或硬化之視網膜動脈跨越視網膜靜脈且對其施加壓力之位置處發生。視網膜靜脈阻塞之症狀可包括一隻眼睛之全部或一部分之突發模糊或視覺損失。在一些實施例中，如本文所揭示之方法及醫藥組合物用於治療視網膜靜脈阻塞。

在一些實施例中，疾病或病狀為DME患者中之糖尿病性視網膜病變(DR)。癌症

在一些實施例中，本文所述之疾病或病狀為癌症。可使用本文所述之任一方法治療的癌症包括任何類型之癌症。待用如本申請案中所述之藥劑治療的癌症類型包括但不限於癌瘤、母細胞瘤、肉瘤、良性及惡性腫瘤以及惡性病，例如肉瘤、癌瘤及黑色素瘤。成人腫瘤/癌症及兒科腫瘤/癌症亦包括在內。

在各種實施例中，癌症為早期癌症、非轉移癌、原發癌、晚期癌症、局部晚期癌症、轉移癌、緩解期癌症、復發性癌症、輔助情形下之癌症、新輔助情形下之癌症或實質上難以用療法治療之癌症。

在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。

在一些實施例中，癌症包含CD93+腫瘤內皮細胞。在一些實施例中，腫瘤中至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%內皮細胞為CD93陽性。在一些實施例中，癌症包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。在一些實施例中，癌症包含比未患癌症之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。

在一些實施例中，癌症包含IGFBP7+血管。在一些實施例中，癌症包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。在一些實施例中，癌症包含比未患癌症之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。

在一些實施例中，癌症(例如實體腫瘤)之特徵在於腫瘤低氧。在一些實施例中，癌症之特徵在於至少約1%、2%、3%、4%或5%之哌莫硝唑(pimonidazole)陽性百分比(亦即，哌莫硝唑陽性面積除以總腫瘤面積)。

可藉由本申請案之方法治療之癌症的實例包括但不限於肛門癌、星形細胞瘤(例如小腦及大腦星形細胞瘤)、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦腫瘤(例如神經膠質瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦或大腦星形細胞瘤(例如星形細胞瘤、惡性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤及神經膠母細胞瘤))、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腦癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌(例如子宮癌)、食道癌、眼癌(例如眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤)、胃(gastric/stomach)癌、胃腸基質瘤(GIST)、頭頸癌、肝細胞(肝)癌(例如肝癌瘤及肝腫瘤)、肝癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及鱗狀細胞肺癌)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤、骨髓發育不良症候群、鼻咽癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、腹膜癌、垂體瘤、直腸癌、腎癌、腎盂及輸尿管癌(移行細胞癌)、橫紋肌肉瘤、皮膚癌(例如非黑色素瘤(例如鱗狀細胞癌)、黑色素瘤及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、小腸癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、甲狀腺癌及結節性硬化症。癌症之其他實例可見於The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第19版, § on Hematology and Oncology, Merck Sharp & Dohme Corp.出版, 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3)；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第20版, § on Hematology and Oncology, Merck Sharp & Dohme Corp.出版, 2018 (ISBN 978-0-911-91042-1) (2018數位線上版本，Merck Manuals網際網路網站)；及SEER Program Coding and Staging Manual 2016，各以全文引用的方式併入本文中以達成所有目的。個體

在一些實施例中，個體為哺乳動物(諸如人類)。

在一些實施例中，個體具有包括包含CD93+內皮細胞之異常血管的組織。在一些實施例中，具有異常血管之組織中至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%內皮細胞為CD93陽性。在一些實施例中，具有異常血管之組織包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。在一些實施例中，具有異常血管之組織包含比不具有異常血管之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。

在一些實施例中，個體具有包括包含IGFBP7+血管之異常血管的組織。在一些實施例中，組織包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。在一些實施例中，組織包含比不具有異常血管之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。

在一些實施例中，基於異常血管結構選擇受試者進行治療。在一些實施例中，異常血管結構之特徵在於CD93+內皮細胞(例如，藉由量測CD93+ CD31+ 細胞)。在一些實施例中，具有異常血管之組織中至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%內皮細胞為CD93陽性。在一些實施例中，具有異常血管之組織包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。在一些實施例中，具有異常血管之組織包含比不具有異常血管之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之CD93+內皮細胞。

在一些實施例中，異常血管結構之特徵在於異常含量之IGFBP7+血管。在一些實施例中，組織包含比個體中正常組織多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。在一些實施例中，組織包含比不具有異常血管之個體或一組個體中之對應器官多至少20%、40%、60%、80%或100%之IGFBP7+血管。

在一些實施例中，個體具有至少一種先前療法。在一些實施例中，先前療法包含放射療法、化學療法及/或免疫療法。在一些實施例中，個體對先前療法具有抗性、難治性或復發性。投與抗CD93構築體之劑量及方法

用於治療如本文所述之疾病或病症的投與個體中之抗CD93構築體的給藥方案(諸如特定劑量及頻率)可隨特定抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體，諸如抗CD93融合蛋白)、投藥模式及進行治療之疾病或病狀之類型而變化。在一些實施例中，疾病或病狀之類型為癌症。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為有效引起客觀反應(諸如部分反應或完全反應)之量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠在個體中引起完全反應之量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠在個體中引起部分反應之量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠在用抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)治療之個體群體當中產生超過約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%中之任一者的整體反應率的量。個體對本文所述之方法之治療的反應可例如基於RECIST水準來確定。

在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠延長個體之無進展存活期之量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠延長個體之總存活期之量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為足夠在用抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)治療之個體群體當中產生超過約50%、60%、70%、80%或90%中之任一者的臨床益處的量。

在一些實施例中，單獨或與第二、第三及/或第四藥劑組合之抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)的有效量為與同一個體中在治療之前對應腫瘤大小、癌細胞數目或腫瘤生長率相比或與未接受治療(例如接受安慰劑治療)之其他個體中之對應活性相比，足夠減小腫瘤大小、減少癌細胞數目或降低腫瘤之生長速率至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者的量。標準方法可用於量測此作用之量級，諸如使用純化酶之活體外分析法、基於細胞之分析法、動物模型或人類測試。

在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為低於誘發毒理學作用(亦即，超過臨床上可接受之毒性水準之作用)之水準的量或處於當將組合物投與個體時可控制或耐受潛在副作用之水準。

在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為接近根據相同給藥方案之組合物之最大耐受劑量(MTD)的量。在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量超過MTD之約80%、90%、95%或98%中之任一者。

在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為與未接受治療之個體相比，減緩或抑制疾病或病狀進展(例如至少約5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%)之量。在一些實施例中，疾病或病狀為自體免疫性疾病。在一些實施例中，疾病或病狀為感染。

在一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量為與未接受治療之個體相比，減少病狀(例如移植)之副作用(自體免疫反應)(例如至少約5%、10%、15%、20%、30%、40%或50%)之量。

在以上態樣中之任一者之一些實施例中，抗CD93構築體(諸如抗CD93單株或多特異性抗體)之有效量介於約0.001 μg/kg至約100mg/kg總體重，例如約0.005 μg/kg至約50 mg/kg、約0.01 μg/kg至約10 mg/kg或約0.01 μg/kg至約1 mg/kg之範圍內。

在一些實施例中，治療包含抗CD93構築體投與超過一次(諸如投與抗CD93構築體約兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次)。在一些實施例中，在約一週內進行兩次投藥。在一些實施例中，第二次投藥在第一次投藥結束之後至少約1、2、3、4、5、6或7天進行。在一些實施例中，第二次投藥在第一次投藥結束之後約1-14天、1-10天、1-7天、2-6天或3-5天進行。在一些實施例中，抗CD93構築體一週投與約1-3次(諸如一週約一次、一週約兩次或一週約三次)。

抗CD93構築體可經由各種途徑向個體(諸如人類)投與，包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肺內、經口、吸入、囊泡內、肌肉內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、經黏膜及經皮。在一些實施例中，抗CD93構築體在投與個體時包括於醫藥組合物中。在一些實施例中，可使用組合物之持續連續釋放型調配物。在一些實施例中，組合物經靜脈內投與。在一些實施例中，組合物經腹膜內投與。在一些實施例中，組合物經靜脈內投與。在一些實施例中，組合物經腹膜內投與。在一些實施例中，組合物經肌肉內投與。在一些實施例中，組合物經皮下投與。在一些實施例中，組合物經靜脈內投與。在一些實施例中，組合物經口投與。組合療法

本申請案亦提供投與抗CD93構築體至個體中以治療疾病或病狀(諸如癌症)之方法，其中該方法進一步包含投與第二藥劑或療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法為用於治療疾病或病狀之標準或常用藥劑或療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含化學治療劑。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含手術。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含放射療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含免疫療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含細胞療法(諸如包含免疫細胞(例如CAR T細胞)之細胞療法)。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含血管生成抑制劑。

在一些實施例中，第二藥劑為化學治療劑。在一些實施例中，第二藥劑為抗代謝劑。在一些實施例中，抗代謝劑為5-FU。

在一些實施例中，第二藥劑為免疫檢查點調節劑。在一些實施例中，免疫檢查點調節劑為選自由以下組成之群之免疫檢查點蛋白之抑制劑：PD-L1、PD-L2、CTLA4、PD-L2、PD-1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4-1BB及B7H4。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白為PD-1。在一些實施例中，第二藥劑為抗PD-1抗體或其片段。

在一些實施例中，第二療法為免疫療法。在一些實施例中，免疫療法包含投與表現嵌合抗原受體之免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞(諸如CD4+ T細胞或CD8+ T細胞)。在一些實施例中，嵌合抗原受體結合於腫瘤抗原。

在一些實施例中，抗CD93構築體與第二藥劑或療法同時投與。在一些實施例中，抗CD93構築體與第二藥劑或療法並行投與。在一些實施例中，抗CD93構築體與第二藥劑或療法依序投與。在一些實施例中，抗CD93構築體在第二藥劑或療法之前投與。在一些實施例中，抗CD93構築體在第二藥劑或療法之後投與。在一些實施例中，抗CD93構築體以與第二藥劑或療法相同之單位劑型投與。在一些實施例中，抗CD93構築體以與第二藥劑或療法不同之單位劑型投與。在一些實施例中，抗CD93構築體以與第二藥劑或療法相同之單位劑型投與。在一些實施例中，抗CD93構築體以與第二藥劑或療法不同之單位劑型投與。 VI. 組合物、套組及製品

本文亦提供組合物(諸如調配物)，其包含本文所述之抗CD93構築體或抗CD93抗體部分中之任一者、編碼抗體部分之核酸、包含編碼抗體部分之核酸之載體或包含核酸或載體之宿主細胞。

本文所述之抗CD93構築體之適合調配物可藉由將具有所需純度之抗CD93構築體或抗CD93抗體部分與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑( Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編 (1980))混合成凍乾調配物或水溶液形式而獲得。在所採用之劑量及濃度下，可接受之載劑、賦形劑或穩定劑對接受者而言無毒，且其包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨；苄索氯銨；苯酚；丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN ^TM、PLURONICS ^TM或聚乙二醇(PEG)。適用於皮下投藥之凍乾調配物描述於WO97/04801中。此類凍乾調配物可藉由適合稀釋劑復原至高蛋白質濃度且經復原調配物可皮下投與至本文中之待成像、診斷或治療之個體。

用於活體內投藥之調配物必須為無菌的。此容易藉由例如經由無菌過濾膜過濾達成。

亦提供包含本文所述之抗CD93構築體或抗CD93抗體部分中之任一者的套組。套組可用於調節本文所述之細胞組成或治療之方法中的任一者。

在一些實施例中，提供一種套組，其包含特異性結合於CD93之抗CD93構築體。

在一些實施例中，套組進一步包含能夠遞送抗CD93構築體至個體中之裝置。對於諸如非經腸遞送之應用，一種類型裝置為用於注射組合物至個體體內之注射器。吸入裝置亦可用於某些應用。

在一些實施例中，套組進一步包含用於治療疾病或病狀，例如癌症、感染性疾病、自體免疫性疾病或移植之治療劑。

本申請案之套組係在適合包裝中。適合包裝包括(但不限於)小瓶、瓶子、罐、可撓性包裝(例如密封Mylar或塑膠袋)及其類似物。套組可視情況提供諸如緩衝液之額外組分及說明性資訊。

因此，本申請案亦提供製品。製品可包含容器及在容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。適合容器包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。一般而言，容器容納組合物，且可具有無菌進入孔(例如容器可為具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或小瓶)。標籤或藥品說明書指示組合物用於使個體成像、診斷或治療個體之特定症狀。標籤或藥品說明書將進一步包含向個體投與組合物及使個體成像之說明書。標籤可指示關於復原及/或使用之指導。容納組合物之容器可為多次使用之小瓶，其允許重複投與(例如，2-6次投與)復原調配物。藥品說明書係指診斷性產品之商業包裝中通常包括之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌及/或關於使用此類診斷性產品之警告的資訊。另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。

套組或製品亦可包括多個單位劑量之組合物以及使用說明書，以對於在藥房(例如醫院藥房及配藥房)中儲存及使用而言足夠之量包裝。

熟習此項技術者將認識到，在本發明之範疇及精神內，若干實施例為可能的。現將參照以下非限制性實例來更詳細地描述實施例。以下實例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。例示性實施例

實施例1. 一種抗CD93構築體，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中： a)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3； b)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3； c)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3； d)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3； e)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3； f)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3； g)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3； h)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3； i)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3； j)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3； k)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3； l)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3； m)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3； n)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3； o)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3；或 p)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。

實施例2. 實施例1之抗CD93構築體，其中： a)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， b)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， c)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， d)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， e)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， f)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， g)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， h)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， i)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， j)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， k)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， l)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， m)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， n)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， o)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，或 p)該V _H包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例3. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例4. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例5. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例6. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例7. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例8. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例9. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例10. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例11. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例12. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例13. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例14. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例15. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例16. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例17. 實施例2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。

實施例18. 一種抗CD93構築體，其包含特異性結合於CD93之抗體部分，該抗體部分包含： a)分別包含具有SEQ ID NO: 13中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 14中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； b)分別包含具有SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； c)分別包含具有SEQ ID NO: 45中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 46中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； d)分別包含具有SEQ ID NO: 61中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 62中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； e)分別包含具有SEQ ID NO: 77中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 78中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； f)分別包含具有SEQ ID NO: 93中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 94中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； g)分別包含具有SEQ ID NO: 109中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 110中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； h)分別包含具有SEQ ID NO: 125中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 126中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； i)分別包含具有SEQ ID NO: 141中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 142中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； j)分別包含具有SEQ ID NO: 157及360-362中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 158及363-365中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； k)分別包含具有SEQ ID NO: 173中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 174中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； l)分別包含具有SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； m)分別包含具有SEQ ID NO: 205中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 206中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； n)分別包含具有SEQ ID NO: 221中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 222中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； o)分別包含具有SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； p)分別包含具有SEQ ID NO: 307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3；或 q)分別包含具有SEQ ID NO: 319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。

實施例19. 實施例1至18中任一項之抗CD93構築體，其中該V _H包含SEQ ID NO: 13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、287、307-312及319-321中之任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該V _L包含SEQ ID NO: 14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、288、313-318及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。

實施例20. 實施例19之抗CD93構築體，其中： a)該V _H包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， b)該V _H包含SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， c)該V _H包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， d)該V _H包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， e)該V _H包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， f)該V _H包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， g)該V _H包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， h)該V _H包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， i)該V _H包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， j)該V _H包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， k)該V _H包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， l)該V _H包含SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， m)該V _H包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， n)該V _H包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， o)該V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， p)該V _H包含SEQ ID NO: 307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，或 q)該V _H包含SEQ ID NO: 319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。

實施例21. 實施例1至20中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。

實施例22. 實施例21之抗CD93構築體，其中該抗體部分為全長抗體。

實施例23. 實施例1至22中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及雜混物的Fc片段。

實施例24. 實施例23之抗CD93構築體，其中該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜混物的Fc片段。

實施例25. 實施例23或實施例24之抗CD93構築體，其中該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有降低之效應功能。

實施例26. 實施例23或實施例24之抗CD93構築體，其中該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有增強之效應功能。

實施例27. 實施例1至26中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分阻斷CD93與IGFBP7之結合。

實施例28 實施例1至26中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分阻斷CD93與MMRN2之結合。

實施例29. 實施例1至22中任一項之抗CD93構築體，其中該CD93為人類CD93。

實施例30. 一種醫藥組合物，其包含實施例1至29中任一項之抗CD93構築體及醫藥學上可接受之載劑。

實施例31. 一種經分離之核酸，其編碼實施例1至28中任一項之抗CD93構築體。

實施例32. 一種載體，其包含實施例31之經分離之核酸。

實施例33. 一種經分離之宿主細胞，其包含實施例31之經分離之核酸或實施例32之載體。

實施例34. 一種免疫結合物，其包含實施例1至29中任一項之連接於治療劑或標記的抗CD93構築體。

實施例35. 一種產生抗CD93構築體之方法，其包含： a)在有效表現該抗CD93構築體之條件下培養實施例33之經分離之宿主細胞；及 b)自該宿主細胞獲得該經表現之抗CD93構築體。

實施例36. 一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與有效量之實施例1至29中任一項之抗CD93構築體或實施例30之醫藥組合物。

實施例37. 實施例36之方法，其中該疾病或病狀與異常血管結構相關聯。

實施例38. 實施例36或實施例37之方法，其中該疾病或病狀為癌症。

實施例39. 實施例38之方法，其中該癌症為實體腫瘤。

實施例40. 實施例38或實施例39之方法，其中該癌症包含CD93+內皮細胞。

實施例41. 實施例38至40中任一項之方法，其中該癌症包含IGFBP7+血管。

實施例42. 實施例38至41中任一項之方法，其中該癌症包含MMRN2+血管。

實施例43. 實施例38至42中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於腫瘤低氧。

實施例44. 實施例38至43中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性癌症。

實施例45. 實施例38至44中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、大腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、食道癌、前列腺癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤及胰臟癌。

實施例46. 實施例36至45中任一項之方法，其中該抗CD93構築體非經腸投與該個體。

實施例47. 實施例36至46中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二療法。

實施例48. 實施例47之方法，其中該第二療法係選自由以下組成之群：手術、放射線、基因療法、免疫療法、骨髓移植、幹細胞移植、激素療法、靶向療法、冷凍療法、超音波療法、光動力療法及化學療法。

實施例49. 實施例48之方法，其中該第二療法為免疫療法。

實施例50. 實施例49之方法，其中該免疫療法包含投與免疫調節劑。

實施例51. 實施例50之方法，其中該免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。

實施例52. 實施例51之方法，其中該免疫檢查點抑制劑包含抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。

實施例53. 實施例36至52中任一項之方法，其中該個體為人類。實例

以下實例意欲僅例示本申請案且因此不應視為以任何方式限制本申請案。以下實例及詳細描述係以說明而非限制之方式提供。實例1. 小鼠抗人類CD93單株抗體之產生

四個NZBWF1小鼠經人類CD93重組蛋白(Sino Biologicals)免疫接種。小鼠接受一次腹膜內用100 μg抗原與100 µL完全弗氏佐劑(Complete Freund Adjuvant)之混合物進行的初次免疫，接著2次腹膜內用100 μg抗原與100 µL不完全弗氏佐劑混合進行的加強免疫。藉由ELISA及FACS分析測試及證實血清力價。在收穫脾臟之前的5天，80 μg抗原遞送至小鼠，進行最終IP加強。將來自經免疫接種之小鼠的脾臟細胞之單細胞懸浮液與小鼠骨髓瘤細胞株融合。藉由ELISA分析，針對與人類CD93蛋白之特異性結合來篩選融合之融合瘤上清液，隨後用表現CD93之CHO細胞進行FACS篩選。簡言之，對於FACS篩選，用PE標記之山羊抗小鼠多株抗體揭露融合瘤上清液中CD93結合抗體之存在。將FACS陽性CD93特異性融合瘤次選殖且進一步藉由ELISA及FACS分析證實。經純化之單株抗體藉由功能性IGFBP7/CD93阻斷及HUVEC管形成分析表徵。所得融合瘤16E4、17B10及7F3經鑑別為代表性抗體純系。實例2. CD93單株抗體之選殖及定序

樣本製備

自融合瘤細胞株培養物(2×10 ⁶個細胞)分離總RNA。處理RNA以移除異常轉錄物且使用寡聚(dT)引子反轉錄。使用對重鏈或輕鏈具有特異性之構架1及恆定區引子對在單獨PCR中擴增所得cDNA之樣品。在瓊脂糖凝膠上分離反應產物，評估大小且回收。在一些情況下，進行第二次巢式PCR以提高所需片段之產率。使用TA選殖策略將擴增子選殖至pCR®4-TOPO載體中。選擇十五個群落且使用對載體DNA序列具有特異性之引子擴增質體DNA。藉由凝膠電泳評估各選殖插入物之PCR產物大小，且準備六個反應，使用PCR清理套組及使用循環定序，利用螢光染料終止劑及基於毛細管之電泳進行定序。對PCR產物及TA選殖之多個質體DNA進行桑格定序(Sanger sequencing)。

序列分析

分析所有構築體之DNA序列資料且確定重鏈及輕鏈之共同序列。根據Kabat編號且基於VBASE2工具測定之V _H及V _LCDR之比對參見圖7A-圖7B及圖8A-圖8B。表3及4列出多種抗體之V _H及V _LCDR及共同序列。表3. 多種抗體之V _HCDR及共同序列

	CDRH1	CDRH2	CDRH3
10B1	SFGVN (SEQ ID NO: 1)	VIWSGGSTDYNVAFIS (SEQ ID NO: 2)	NWRYDGYFYAMDY (SEQ ID NO: 3)
19B5	NYYMS (SEQ ID NO: 193)	TISNNGDSTYYLDTVKG (SEQ ID NO: 194)	VGTGFTY (SEQ ID NO: 195)
16G9	DYYMN (SEQ ID NO: 49)	RVNPNNGGKTYNQKFKG (SEQ ID NO: 50)	WRLRP-VDYGMDY (SEQ ID NO: 51)
16A1	DHGIH (SEQ ID NO: 145)	NISPGNGDIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 146)	YFVD (SEQ ID NO: 147)
20C7	AYVMH (SEQ ID NO: 113)	YIFPYNDGTEYNEKFKG (SEQ ID NO: 114)	RTDGNPYTMDY (SEQ ID NO: 115)
17E6	SYVIH (SEQ ID NO: 209)	YINPYSDYTQYNEKFKG (SEQ ID NO: 210)	RADGNPYAMDY (SEQ ID NO: 211)
16E4	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)
12H4	DYYIH (SEQ ID NO: 129)	EIYPGSDDAYYNEKFKG (SEQ ID NO: 130)	ETTATAY (SEQ ID NO: 131)
5H9	TYWMN (SEQ ID NO: 33)	RIFPGDGDANYNGKFKG (SEQ ID NO: 34)	TGAAYDFDPFPY (SEQ ID NO: 35)
17A7	TYWMN (SEQ ID NO: 161)	RIFPGDGDTDYDGKFKG (SEQ ID NO: 162)	TGAAYEFDPFPY (SEQ ID NO: 163)
16B6	RSWMN (SEQ ID NO: 97)	WIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO: 98)	SATLPYWYFDV (SEQ ID NO: 99)
17B10	SYWLN (SEQ ID NO: 177)	RIYPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 178)	GDGYWAMDY (SEQ ID NO: 179)
19E12	DYEMH (SEQ ID NO: 65)	GIDPETGGTAYNQKFKG (SEQ ID NO: 66)	GAWFAY (SEQ ID NO: 67)
17G11	SYWMH (SEQ ID NO: 81)	AIYPGNSDTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 82)	GGFDYSNYWFAY (SEQ ID NO: 83)
7F3	DYEMH (SEQ ID NO: 289)	GIDPETGDTAYNQNFKG (SEQ ID NO: 290)	YGNLYYYAMDY (SEQ ID NO: 291)
基於5H9/17A7之共同序列	TYWMN (SEQ ID NO: 33)	RIFPGDGDX ₁X ₂YX ₃GKFKG X ₁X ₂= AN或TD，X ₃= N或D (SEQ ID NO: 233)	TGAAYX ₁FDPFPY X ₁= D或E (SEQ ID NO: 234)
基於5H9/17A7/17B10之共同序列	X ₁YWX ₂N X ₁=S或T，X ₂=L或M (SEQ ID NO: 236)	RIX ₁PGDGDX ₂X ₃YX ₄GKFKG X ₁=Y或F，X ₂X ₃=TD或AN，X ₄=N或D (SEQ ID NO: 237)
基於20C7/17E6之共同序列	X ₁YVX ₂H X ₁= A或S，X ₂= M或I (SEQ ID NO: 241)	YIX ₁PYX ₂DX ₃TX ₄YNEKFKG X ₁= F或N，X ₂= N或S，X ₃= G或Y，X ₄= E或Q (SEQ ID NO: 242)	RX ₁DGNPYX ₂MDY X ₁= T或A，X ₂= T或A (SEQ ID NO: 243)

表4. 多種抗體之V _LCDR及共同序列

	CDRL1	CDRL2	CDRL3
19E12	RSSTGAVTTSNSAN (SEQ ID NO: 68)	GTNNRAP (SEQ ID NO: 69)	ALWYNNHFV (SEQ ID NO: 70)
19B5	RASQSINNYLH (SEQ ID NO: 196)	FASQSIS (SEQ ID NO: 197)	QQSNSWPLT (SEQ ID NO: 198)
5H9	SSSKSLLHSNGVTYLY (SEQ ID NO: 36)	RMSNLAS (SEQ ID NO: 37)	AQMLERPFT (SEQ ID NO: 38)
17A7	SSTKSLLHSSGITYLY (SEQ ID NO: 164)	RMSNLAS (SEQ ID NO: 165)	AQMLERPFT (SEQ ID NO: 166)
17B10	RFSKSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 180)	QMSNLAS (SEQ ID NO: 181)	AQNLELPWT (SEQ ID NO: 182)
16A1	KSSQSLLNSNNQKNCLA (SEQ ID NO: 148)	FACTRES (SEQ ID NO: 149)	QQHCNTPLT (SEQ ID NO: 150)
17G11	KASQSVSNDVA (SEQ ID NO: 84)	YASNRYT (SEQ ID NO: 85)	QQDYSSYT (SEQ ID NO: 86)
10B1	KASQNVGTNVA (SEQ ID NO: 4)	SASYRFI (SEQ ID NO: 5)	QQYNRNPIT (SEQ ID NO: 6)
20C7	KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 116)	SASYRYT (SEQ ID NO: 117)	QQHYSTPFT (SEQ ID NO: 118)
17E6	KASQDVSTAVV (SEQ ID NO: 212)	SASYRYT (SEQ ID NO: 213)	QQHYSTPFT (SEQ ID NO: 214)
16B6	KASQDIKSYLS (SEQ ID NO: 100)	YATNLAD (SEQ ID NO: 101)	LQHVESPWT (SEQ ID NO: 102)
12H4	SASSSVSLIY (SEQ ID NO: 132)	STSNLAS (SEQ ID NO: 133)	QQRSGYPPT (SEQ ID NO: 134)
16E4	KASQSVDYAGDSYMN (SEQ ID NO: 20)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)
16G9	RASQSVSTSSYSYMH (SEQ ID NO: 52)	YASNLES (SEQ ID NO: 53)	QHSWEIPFT (SEQ ID NO: 54)
7F3	RASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 292)	STSNLAF (SEQ ID NO: 293)	QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 294)
基於5H9/17A7之共同序列	SSX ₁KSLLHSX ₂GX ₃TYLY X ₁= S或T，X ₂= N或S，X ₃= V或I (SEQ ID NO: 235)	RMSNLAS (SEQ ID NO: 37)	AQMLERPFT (SEQ ID NO: 38)
基於5H9/17A7/17B10之共同序列	X ₁X ₂X ₃KSLLHSX ₄GX ₅TYLY X ₁X ₂X ₃=SSS、SST或RFS，X ₄=N或S，X ₅=V或I (SEQ ID NO: 238)	X ₁MSNLAS X ₁=R或Q (SEQ ID NO: 239)	AQX ₁LEX ₂PX ₃T X ₁=M或N，X ₂=R或L，X ₃=F或W (SEQ ID NO: 240)
基於20C7/17E6之共同序列	KASQDVSTAVX ₁X ₁= A或V (SEQ ID NO: 244)	SASYRYT (SEQ ID NO: 117)	QQHYSTPFT (SEQ ID NO: 118)
基於10B1/20C7/17E6之共同序列	KASQX ₁VX ₂TX ₃VX ₄X ₁=N或D，X ₂=G或S，X ₃= N或A，X ₄=A或V (SEQ ID NO: 245)	SASYRX ₁X ₂X ₁=F或Y，X ₂=I或T X ₁X ₂=FI或YT (SEQ ID NO: 246)	QQX ₁X ₂X ₃X ₄PX ₅T X ₁X ₂X ₃X ₄=YNRN或HYST，X ₅=I或F (SEQ ID NO: 247)
基於16E4/16G9之共同序列	X ₁ASQSVX ₂X ₃X ₄X ₅X ₆SYMX ₇X ₁= K或R，X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆=DYAGD或STSSY，X ₇=N或H (SEQ ID NO: 248)	X ₁ASNLES X ₁=A或Y (SEQ ID NO: 249)	QX ₁X ₂X ₃X ₄X ₅PX ₆T X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅=QTNED或HSWEI, X ₆=R或F (SEQ ID NO: 250)

將共同序列與已知之可變區序列相比較以排除假像及/或製程污染。接著使用線上工具分析共同序列以驗證序列可編碼生產性免疫球蛋白。實例3. 藉由生物層干涉法(BLI)分析量測的抗CD93抗體對人類及食蟹獼猴CD93之結合親和力

利用生物層干涉法，使用Octet QKe (Fortebio)測定抗CD93抗體之結合親和力。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)或食蟹獼猴CD93蛋白(自製)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之抗CD93抗體與所捕捉蛋白質締合300秒。使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。

如圖1及圖9中所示，16E4、10B1、7F3及參考抗體MM01均有效地結合於人類CD93.16E4且MM01亦結合於食蟹獼猴CD93 (圖1)。10B1及7F3亦結合於食蟹獼猴CD93 (資料未示)。實例4. 藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定的抗CD93抗體與細胞表面表現人類CD93之CHO細胞的結合

表現人類CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermos Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。接著將細胞與抗CD93抗體及參考抗體MM01 (Sino Biological Inc，目錄號12589-MMO1)以10 µg/ml一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 488結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。類似地，測試抗體16E4、10B1及7F3與CHO-K1細胞之結合。

如圖2及圖10中所示，所有十五個融合瘤純系以及市售抗體MM01均結合於表現hCD93之CHO細胞(如藉由對應於抗CD93 mAb及對照之峰的分離所證明)，且CHO-K1細胞與16E4、10B1或7F3之間不存在結合(如藉由峰無分離所證明)。實例5. 抗CD93抗體處理對表現人類CD93之CHO細胞中之IGFBP7/CD93阻斷的分析

在4℃下，在連續濃度下用抗CD93抗體或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵個/孔) 30分鐘。隨後將細胞與經HIS標記之人類IGFBP7重組蛋白(0.1 µg/ml)一起在4℃下再培育30分鐘。隨後將細胞用FACS緩衝液洗滌且與兔抗IGFBP7抗體(Sino Biological Inc，目錄號13100-R003)在1 µg/ml下一起在4℃下培育30分鐘。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且與PE結合之抗兔IgG抗體(Biolegend)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。

如圖3A-圖3D中所示，在多種濃度下，包括在0.4 µg/ml之最低濃度下，16E4 mAb有效地阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用(如對應於抗CD93 mAb及陰性對照之峰之間的分離減少所證明)。圖14展示在50 µg/ml下7F3有效地阻斷CD 93與IGFBP7之間的相互作用(如對照峰之「肩峰」消失所證明)。實例6. 抗CD93抗體處理對表現人類CD93之CHO細胞中之MMRN2/CD93阻斷的分析

在4℃下，在50 µg/ml下用抗CD93抗體(16E4、10B1及7F3)或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵個/孔) 30分鐘。隨後將細胞與經His標記之MMRN2重組蛋白或生物素化MMRN2蛋白(0.1-0.5µg/ml)一起在4℃下再培育30分鐘。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且與抗His結合之APC或抗生蛋白鏈菌素結合之APC以1:500之比率一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。

如圖11A-圖11B中所示，7F3 mAb有效地阻斷MMRN2與CD93之間的相互作用(如對應於7F3 mAb及對照之峰之間的分離減少所證明；圖11A：0.5 µg/ml MMRN2；圖11B：0.1 µg/ml)。16E4及10B1未顯示顯著阻斷MMRN2與CD93之間的相互作用。

如上所述在0.1 µg/ml MMRN2 ^495-674及0.5 µg/ml MMRN2 ^495-674(自製)下進一步測試7F3 mIgG1、5H9 mIgG2a及16E4 mIgG2a對CD93/MMRN2之阻斷，其中IgG2a作為陰性對照。

如圖12所示，在0.1 µg/ml MMRN2 ^495-674及高達0.5 µg/ml MMRN2 ^495-674下7F3有效地阻斷CD93/MMRN2相互作用(如7F3峰向左移位所證明)。在0.1 µg/ml MMRN2下7F3亦有效地阻斷CD93/MMRN2相互作用，如圖13中所示(如7F3峰向左移位所證明)。實例7. HUVEC管形成抑制分析

在37℃與5% CO ₂下，在補充有低血清生長補充劑(LSGS, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)之培養基200中培養人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)。96孔盤塗佈有50 µl Geltrex減少之生長因子基底膜基質(Thermo Fisher Scientific)且在37℃下培育30分鐘。為研究融合瘤抗體對管形成之作用，將2×10 ⁴個HUVEC細胞接種至基質塗佈之培養盤上且在經純化之融合瘤抗體存在或不存在下在37℃與5% CO ₂下培育18小時。阿瓦斯汀-IL10融合蛋白用作對照。使用光學顯微鏡獲取影像。

如圖4A-圖4F及圖15A-圖15B中所示，在4 µg/ml及/或8 µg/ml之濃度下包括10B1、16E4、5H9、16G9、19E12及7F3之融合瘤抗體有效地抑制管形成。特定言之，用10B1或16E4處理之HUVEC之總管長度與陰性對照相比降低至45%及61.5%。與陰性對照相比，在8 µg/ml下用7F3處理之HUVEC之總管長度降低至71.7%，且在4 µg/ml下總管長度降低至73.5%。在相同劑量下10B1實現與阿瓦斯汀相當之抑制作用。實例8. 藉由Octet競爭對抗CD93抗體之抗原決定基分組分析

使用Octet QKe (Fortebio)測定抗CD93抗體抗原決定基組。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於捕捉生物素化人類CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使初級抗CD93抗體(10 µg/ml)與所捕捉蛋白質締合300秒。接著使一組二級抗CD93抗體(10 µg/ml)與抗原及初級抗體複合物再締合300秒。記錄各結合事件之信號且在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。

如圖5A-圖5B中所示，5H9、10B1、16E4、16G9、19E12、16B6及MM01在其之間用作結合對，指示其結合於CD93上之不同抗原決定基。實例9. 藉由生物層干涉法(BLI)分析量測的抗CD93抗體對人類及食蟹獼猴CD93抗原之交叉結合活性

利用生物層干涉法，使用Octet QKe (Fortebio)測定抗CD93抗體之結合親和力。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)或食蟹獼猴CD93蛋白(自製)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之抗CD93抗體與所捕捉蛋白質締合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。

如圖6A-圖6B中所示，5H9、12H4、16B6、16E4、16G9、17A7、17B10、17E6、19B5、19E12、20C7以及MM01與食蟹獼猴CD93交叉反應，而7C10、16A1及17G11未與食蟹獼猴CD93交叉反應。

表5為多種抗CD93抗體之特性之概述。表5. 多種抗CD93抗體之特性之概述

純系名稱	結合	CD93與IGFBP7之間的阻斷 (FACS)	CD93與MNRN2之間的阻斷 (FACS)	HUVEC 管抑制	食蟹獼猴交叉(ELISA)
10B1	+++	+	-	+++	+
16E4	+++	+++	-	+++	+
5H9	+++	+	N.D.	+	+
19E12	++	+	N.D.	+	+
16B6	+++	-	N.D.	+	+
17G11	+++	-	N.D.	++	+
20C7	+++	-	N.D.	++	+
16G9	++	+	N.D.	+	+
12H4	+++	+	N.D.	+	+
16A1	++	-	N.D.	+	+
17A7	+++	-	N.D.	-	+
17B10	+++	+	N.D.	+	+
17E6	+++	-	N.D.	++	+
19B5	++	-	N.D.	-	+
7F3	+++	+++	+++	+++	+

實例10. 抗CD93抗體之人類化及抑制VEGF之抗CD93構築體之產生

產生示例性人類化抗CD93重鏈可變序列及輕鏈可變序列。參見序列表中之SEQ ID NO: 307-324及347-365。分析16E4、17B10、16A1及7F3人類化重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列之CDR序列且展示在表6-7中。表6. 抗CD93抗體之重鏈CDR及人類化序列

	HC-CDR1	HC-CDR2	HC-CDR3	HC可變區序列
16E4 (親本)	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 29
16E4 VH1	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 307
16E4 VH2	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 308
16E4 VH3	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 309
16E4 VH4	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 310
16E4 VH5	SYWIH (SEQ ID NO: 304)	EIEPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 305)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 311
16E4 VH6	SYWMH (SEQ ID NO: 17)	EIDPSASYTYYNQKFKG (SEQ ID NO: 18)	SVYYGNKYFDV (SEQ ID NO: 19)	SEQ ID NO: 312
17B10 (親本)	SYWLN (SEQ ID NO: 177)	RIYPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 178)	GDGYWAMDY (SEQ ID NO: 179)	SEQ ID NO: 189
17B10 VH1	SYWLN (SEQ ID NO: 177)	RIYPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 178)	GDGYWAMDY (SEQ ID NO: 179)	SEQ ID NO: 347
17B10 VH2	SYWLN (SEQ ID NO: 177)	RIYPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 178)	GDGYWAMDY (SEQ ID NO: 179)	SEQ ID NO: 348
17B10 VH3	SYWLN (SEQ ID NO: 177)	RIYPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 178)	GDGYWAMDY (SEQ ID NO: 179)	SEQ ID NO: 349
16A1 (親本)	DHGIH (SEQ ID NO: 145)	NISPGNGDIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 146)	YFVD (SEQ ID NO: 147)	SEQ ID NO: 157
16A1 VH1	DHGIH (SEQ ID NO: 145)	NISPGNGDIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 146)	YFVD (SEQ ID NO: 147)	SEQ ID NO: 360
16A1 VH2	DHGIH (SEQ ID NO: 145)	NISPGNGDIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 146)	YFVD (SEQ ID NO: 147)	SEQ ID NO: 361
16A1 VH3	DHGIH (SEQ ID NO: 145)	NISPGNGDIKYNEKFKG (SEQ ID NO: 146)	YFVD (SEQ ID NO: 147)	SEQ ID NO: 362
7F3 (親本)	DYEMH (SEQ ID NO: 289)	GIDPETGDTAYNQNFKG (SEQ ID NO: 290)	YGNLYYYAMDY (SEQ ID NO: 291)	SEQ ID NO: 287
7F3 VH1	DYEMH (SEQ ID NO: 289)	GIDPETGDTAYNQNFKG (SEQ ID NO: 290)	YGNLYYYAMDY (SEQ ID NO: 291)	SEQ ID NO: 319
7F3 VH2	DYEMH (SEQ ID NO: 289)	GIDPETGDTAYNQNFKG (SEQ ID NO: 290)	YGNLYYYAMDY (SEQ ID NO: 291)	SEQ ID NO: 320
7F3 VH3	DYEMH (SEQ ID NO: 289)	GIDPETGDTAYNQNFKG (SEQ ID NO: 290)	YGNLYYYAMDY (SEQ ID NO: 291)	SEQ ID NO: 321

表7. 抗CD93抗體之輕鏈CDR及人類化序列

	LC-CDR1	LC-CDR2	LC-CDR3	LC可變區序列
16E4	KASQSVDYAGDSYMN (SEQ ID NO: 20)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 30
16E4 VL1	KASQSVDYAGDSYLN (SEQ ID NO: 301)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 313
16E4 VL2	RASQSVDYAGDSYMN (SEQ ID NO: 302)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 314
16E4 VL3	RASQSVDYAGDSYLA (SEQ ID NO: 303)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 315
16E4 VL4	RASQSVDYAGDSYMN (SEQ ID NO: 302)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 316
16E4 VL5	RASQSVDYAGDSYLN (SEQ ID NO: 306)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 317
16E4 VL6	KASQSVDYAGDSYMN (SEQ ID NO: 20)	AASNLES (SEQ ID NO: 21)	QQTNEDPRT (SEQ ID NO: 22)	SEQ ID NO: 318
17B10 (親本)	RFSKSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 180)	QMSNLAS (SEQ ID No:181)	AQNLELPWT (SEQ ID NO: 182)	SEQ ID NO: 190
17B10 VL1	RFSQSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 353)	QMSNLAS (SEQ ID No:181)	AQNLELPWT (SEQ ID NO: 182)	SEQ ID NO: 350
17B10 VL2	RFSQSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 353)	TMSNLAS (SEQ ID No:354)	AQNLELPWT (SEQ ID NO: 182)	SEQ ID NO: 351
17B10 VL3	RFSKSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 180)	QMSNLAS (SEQ ID No:181)	AQNLELPWT (SEQ ID NO: 182)	SEQ ID NO: 352
16A1 (親本)	KSSQSLLNSNNQKNCLA (SEQ ID NO: 148)	FACTRES (SEQ ID NO: 149)	QQHCNTPLT (SEQ ID NO: 150)	SEQ ID NO: 158
16A1 VL1	KSSQSLLNSNNQKNYLA (SEQ ID NO: 355)	FASTRES (SEQ ID NO: 356)	QQHYNTPLT (SEQ ID NO: 357)	SEQ ID NO: 363
16A1 VL2	KSSQSLLNSNNQKNSLA (SEQ ID NO: 358)	FASTRES (SEQ ID NO: 356)	QQHSNTPLT (SEQ ID NO: 359)	SEQ ID NO: 364
16A1 VL3	KSSQSLLNSNNQKNCLA (SEQ ID NO: 148)	FASTRES (SEQ ID NO: 356)	QQHCNTPLT (SEQ ID NO: 150)	SEQ ID NO: 365
7F3 (親本)	RASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 292)	STSNLAF (SEQ ID NO: 293)	QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 294)	SEQ ID NO: 288
7F3 VL1	RASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 292)	STSNLAF (SEQ ID NO: 293)	QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 294)	SEQ ID NO: 322
7F3 VL2	RASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 292)	STSNLAF (SEQ ID NO: 293)	QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 294)	SEQ ID NO: 323
7F3 VL3	RASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 292)	STSNLAF (SEQ ID NO: 293)	QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 294)	SEQ ID NO: 324

藉由將表6及7中所示之人類化重鏈可變區序列中之一者與人類化輕鏈可變區序列中之一者來產生多種人類化16E4、17B10、16A1及7F3。

圖29中展示人類化16E4及7F3之SDS-PAGE穩定性分析。在還原及非還原條件下進行SDS-PAGE以評估人類化16E4及7F3抗體之穩定性。在黑暗中在40℃下培育人類化16E4及7F3抗體兩週及四週。最終樣品在SDS-PAGE上操作且用考馬斯藍(Coomassie Blue)染色以評估在培育期間可能發生之抗體之任何目測變化。親本融合瘤16E4作為陽性對照操作。在培育之後第0天、2週或4週藉由此SDS-PAGE分析未觀測到重組人類化16E4及7F3之顯著變化。

設計及產生亦靶向VEGF之抗CD93構築體。參見圖16。舉例而言，VEGF-陷阱(阿柏西普，例如SEQ ID NO: 325)經由連接子GSDKTHT (SEQ ID NO: 338)與全長人類IgG1抗體之兩個重鏈之C端融合，該抗體包含7F3及其人類化序列(例如SEQ ID NO: 287、288及319-324)中之任一者的重鏈可變區及輕鏈可變區。關於示例性重鏈及輕鏈序列參見SEQ ID NO: 342及343。在一些實施例中，重鏈或輕鏈進一步具有與重鏈或輕鏈之N端融合之信號肽(諸如SEQ ID NO: 344、345或346)。實例11. 使用17B10抗體之動物研究 1. 同基因型 B16F10 模型

在Biocytogen之B16F10黑色素瘤之同基因型小鼠模型中評估抗CD93 17B10抗體之抗腫瘤作用。基於Octet及FACS分析，17B10抗體未與小鼠CD93強烈交叉反應，但在高蛋白質濃度下展示與CD93-HEK細胞之一些結合。

對於同基因型小鼠模型，將無血清培養基中B16F10腫瘤細胞之鼠類細胞株(0.2×10 ⁶)植入雌性C57BL/6J小鼠中。當腫瘤達到40-50 mm ³時，將小鼠(每個測試物品n=8)隨機分配於組。第0、3、7及10天以0.3 mg/小鼠腹膜內給與抗CD93抗體(及同型對照)。基於總體腫瘤體積評估功效。量測體重以確保動物之總體健康不受測試物品影響。此研究中所用之17B10在融合瘤細胞中表現且經蛋白G管柱純化。16G9及16A1用作比較。圖17中展示各組中之腫瘤體積。17B10及16G9組中之小鼠顯示與16A1組及IgG1對照組中之小鼠相比較小的腫瘤體積，此表明更佳之抗腫瘤作用。 2. 路易斯肺癌瘤

在路易斯肺癌瘤(LLC)之同基因型小鼠模型中評估人類化抗CD93 17B10抗體之抗腫瘤作用。含有小鼠IgG1 Fc之人類化17B10以重組方式在ExpiHEK細胞中產生。使用蛋白G管柱純化抗體，接著濃縮且緩衝液更換成1×PBS。基於Octet及FACS分析，人類化17B10抗體未與小鼠CD93強烈交叉反應，但在高蛋白質濃度下展示結合。

對於同基因型小鼠模型，將無血清培養基中LLC腫瘤細胞之鼠類細胞株(0.2×10 ⁶)植入雌性C57BL/6J小鼠中。當腫瘤達到40-50 mm ³時，將小鼠(每個測試物品n=7)隨機分配於組。第0、3、7及10天以0.3 mg/小鼠腹膜內給與抗CD93抗體(及同型對照)。基於總體腫瘤體積評估功效。量測體重以確保動物之總體健康不受測試物品影響。

圖18展示腫瘤體積+/-相對於基線之SEM。圖18證明與同型對照組中之小鼠相比17B10組中之小鼠顯示較低腫瘤體積。 3. 基因敲入小鼠模型研發

使用兩種方法研發出基因敲入小鼠模型。基因敲入模型經設計以用人類CD93蛋白置換小鼠CD93蛋白。

利用靶向接近小鼠CD93之5'UTR處之ATG多嚮導RNA #1及靶向接近3'UTR開始之嚮導RNA #2，CRISPR/Cas9用以進行兩次切割。同源定向修復使用供體將小鼠5'UTR與CD93人類cDNA同框融合且使得能夠自內源性CD93啟動子表現。終止密碼子下游之修復確保CD93雜交轉錄物含有小鼠3' UTR。純C57BL/6N小鼠用作基因敲入模型之背景。產生胚胎幹細胞純系且用基因敲入人類CD93基因擴增。在序列確認之後，進行囊胚注射以建立嵌合基礎。自此進行培育，利用基因分型鑑別異型合子及同型合子幼鼠。

或者，利用CRISPR/Cas9移除對應於CD93之細胞外域的CD93之小鼠外顯子1 (S25-N572)。在同源定向修復中，供體DNA含有來自T26-K580之人類CD93序列。所得構築體表現含有CD93之人類化細胞外域與小鼠跨膜域及細胞內域的蛋白質。在序列確認之後，C57BL/6小鼠胚胎幹細胞用於基因敲入模型。Ozgene將其專有Go-Germiline囊胚用於注射以建立嵌合基礎。進行基因分型及表型分型以確保異型合子及同型合子小鼠。實例12. 藉由流動式細胞量測術測定的抗CD93抗體與表現CD93之細胞之結合

評估重組親本抗CD93抗體在人類血清存在或不存在下結合於HUVEC細胞之能力。自融合瘤細胞獲得之16E4、7F3、16A1及17B10序列以重組方式與人類CH1域及小鼠IgG1 CH2及CH3 Fc域一起表現。抗體使用蛋白G瓊脂糖純化。測試所得抗體與表現CD93之多種細胞之結合能力。HUVEC細胞藉由與TrypLE試劑(Gibco目錄號12604-013)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。將細胞用培養基淬滅，隨後計數。使細胞再懸浮於FACS緩衝液(具有0.5% BSA之冰冷PBS)中且添加人類血清至20% (最終體積10%)中且置於冰上約20分鐘。在100 µL培養基中每孔接種5×10 ⁴個細胞，且與連續稀釋之抗CD93抗體一起以100 µL在冰上培育2小時。隨後藉由在1200 rpm下旋轉細胞5分鐘來洗滌細胞。丟棄培養基且使細胞再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。重複洗滌步驟且使細胞再懸浮於100 µL二級抗體AlexaFluor647結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)中，在FACS緩衝液中1:500稀釋。將培養盤避光阻斷且在4℃下培育1小時。接著再次洗滌細胞，接著再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。再次洗滌細胞且再懸浮於200 µL固定溶液(具有1%甲醛之PBS)中。樣品儲存於4℃下，以箔片覆蓋，接著在NovoCyte流式細胞儀中獲取且藉由NovoExpress軟體分析。用含有血清之樣品獲得的結果展示於圖19中。來自無血清樣品之結果展示於圖20中。

圖19及圖20展示16E4、7F3及17B10在實驗條件下成功結合於HUVEC細胞。含有血清之樣品(圖19)展示與無血清存在之彼等操作(圖20)類似的結合力，此表明此等抗體之Fc結合對HUVEC細胞幾乎無作用。

表現CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Gibco目錄號12604-013)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。將細胞用培養基淬滅，隨後計數。使細胞再懸浮於FACS緩衝液(具有0.5% BSA之冰冷PBS)中且添加人類血清至20% (最終體積10%)中且置於冰上約20分鐘。在100 µL中每孔接種5×10 ⁴個細胞，且與連續稀釋之抗CD93抗體一起以100 µL在冰上培育2小時。隨後藉由在1200 rpm下旋轉樣品5分鐘來洗滌樣品。丟棄培養基且使細胞再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。再次洗滌細胞且使細胞再懸浮於100 µL二級抗體AlexaFluor647結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)中，在FACS緩衝液中1:500稀釋。用箔片覆蓋培養盤以避光且在冰上培育1小時。再次洗滌細胞，再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。再次洗滌細胞且再懸浮於200 µL固定溶液(具有1%甲醛之PBS)中。樣品儲存於4℃下，以箔片覆蓋，接著在NovoCyte流式細胞儀中獲取且藉由NovoExpress軟體分析。結果展示於圖21中。

圖21展示16E4、7F3、16A1及17B10在實驗條件下成功結合於人類CD93 CHO細胞。16E4、7F3及17B10對hCD93 CHO細胞具有類似結合親和力，而與其他抗體相比，16A1對人類CD93之親和力相對降低。

U937細胞藉由與TrypLE試劑(Gibco目錄號12604-013)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。將細胞用培養基淬滅，隨後計數。使細胞再懸浮於FACS緩衝液(具有0.5% BSA之冰冷PBS)中且置於冰上約20分鐘。在100 µL中每孔接種5×10 ⁴個細胞，且與連續稀釋之抗CD93抗體一起以100 µL在冰上培育2小時。隨後藉由在1200 rpm下旋轉樣品5分鐘來洗滌樣品。丟棄培養基且使細胞再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。再次洗滌細胞且使細胞再懸浮於100 µL二級抗體AlexaFluor647結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)中，在FACS緩衝液中1:500稀釋。用箔片覆蓋培養盤以避光且在冰上培育1小時。隨後再次洗滌樣品，且再懸浮於200 µL冰冷FACS緩衝液中。再次洗滌細胞且再懸浮於200 µL固定溶液(具有1%甲醛之PBS)中。樣品儲存於4℃下，以箔片覆蓋，隨後在NovoCyte流式細胞儀中獲取且藉由NovoExpress軟體分析。

圖22展示16E4、7F3及17B10在實驗條件下成功結合於U937細胞。實例13. 基於細胞之分析對17B10抗體之分析 1. 人類化 17B10 與過度表現人類 CD93 之 CHO 細胞的結合

在ExpiHEK中藉由將三個人類化重鏈中之一者與三個人類化輕鏈中之一者組合來製備包含含有小鼠IgG1 CH2及CH3域及人類CH1域之嵌合Fc的多種人類化17B10抗體(參見實例10表6-7)。使用FACS分析測試所得抗體與過度表現人類CD93之CHO細胞的結合。結果展示於圖25A-圖25B中。如所示，所有測試抗體(亦即，H1L1、H1L2、H1L3、H2L1、H2L2、H2L3、H3L1、H3L2、H3L3)有效地結合於過度表現人類CD93之CHO細胞。 2. 人類化 17B10 與 KG1a 及 U937 細胞之結合

如實例12中所述測試人類化17B10 (VH3VL3，亦即H3L3)與KG1a及U937細胞之結合。使用兩批17B10抗體重複實驗。圖26A-圖26B展示17B10以高親和力結合於KG1a與U937。 3. 人類化 17B10 (VH3VL3) 與小鼠 CHO 細胞之結合

在ExpiHEK中製備親本17B10抗體及具有SEQ ID NO:349之VH序列及SEQ ID NO:352之VL序列及含有小鼠IgG1 CH2及CH3域及人類CH1域之嵌合Fc的人類化17B10。表現小鼠CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與親本17B10抗體或人類化17B10抗CD93抗體(50 µg/mL)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 488結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。

圖27展示在50 µg/mL下人類化17B10結合於表現小鼠CD93之細胞。 4. 人類化 17B10 (VH3VL3) 與 mCD93 HEK 之結合

表現小鼠CD93之HEK細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之親本17B10及人類化17B10 (H3L3)抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 488結合之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。

圖28展示在50 µg/mL下親本17B10與人類化17B10 (H3L3)均結合於表現小鼠CD93之HEK細胞。 4. HUVEC 管形成分析

在HUVEC管形成分析中測試人類化17B10抗CD93抗體(H3L3)對血管生成之抑制。在37℃與5% CO ₂下，在補充有低血清生長補充劑(LSGS, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)之培養基200中培養人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)。96孔盤塗佈有50 µl Geltrex減少之生長因子基底膜基質(Thermo Fisher Scientific)且在37℃下培育30分鐘。為研究人類化17B10抗體對管形成之作用，將1×10 ⁴個HUVEC細胞接種至基質塗佈之培養盤上且在多種濃度之經純化之抗體存在或不存在下在37℃與5% CO ₂下培育18小時。將細胞用鈣黃綠素AM染色，且收集影像。圖23-圖24顯示與對照相比，人類化17B10在某些濃度下抑制管形成。 4. 17B10 抗體之阻斷能力

在基於細胞之分析中測試17B10抗體(親本及人類化)。

親本及人類化17B10抗體不顯著阻斷IGFBP7與CD93之結合或MMRN2與CD93之結合(資料未示)。實例14. 抗CD93抗體之ELISA結合分析

將融合瘤產生之親本16E4及7F3與抗體之重組嵌合型式進行比較。將經His標記之人類CD93在4℃下於1×PBS中以1 µg/mL塗佈至96孔盤隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將經純化之抗體在ELISA阻斷緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)中連續稀釋且在37℃下在受體上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。將HRP結合之抗小鼠Fc在ELISA阻斷緩衝液中稀釋且添加至含有融合瘤產生之16E4及7F3 (圖30中之16E4-Hyb及7F3-Hyb)之孔中。將HRP結合之抗人類Fc添加至含有人類化16E4及7F3抗體(圖30中之16E4-hIgG1及7F3-hIgG1)之孔中，在37℃下持續一小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP受質以間接偵測抗體與CD93之結合。圖30顯示在此方法下重組嵌合抗體對CD93之親和力強於親本抗體。

人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。將經His標記之人類CD93在4℃下於1×PBS中以1 µg/mL塗佈至96孔盤隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將經純化之7F3抗體在ELISA阻斷緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)中連續稀釋且在37℃下在受體上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。將HRP結合之抗人類Fc抗體在37℃下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP受質以間接偵測抗體與CD93之結合。圖31顯示對於經處理或未經處理之樣品中之任一者，藉由ELISA未觀測到差異。

人類化16E4抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。將經His標記之人類CD93在4℃下於1×PBS中以1 µg/mL塗佈至96孔盤隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將經純化之16E4抗體在ELISA阻斷緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)中連續稀釋且在37℃下在受體上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。將HRP結合之抗人類Fc抗體在37℃下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP受質以間接偵測抗體與CD93之結合。圖32顯示對於經處理或未經處理之樣品中之任一者，藉由ELISA未觀測到差異。

將由融合瘤產生之17B10抗體(圖33中之17B10-Hyb)與重組親本17B10-hFc (圖33中之17B10-hIgG1)及人類化17B10-mFc (圖33中之h17B10-H3L3)進行比較以測定與人類CD93之結合。將經His標記之人類CD93在4℃下於1×PBS中以1 µg/mL塗佈至96孔盤隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將經純化之17B10抗體在ELISA阻斷緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)中連續稀釋且在37℃下在受體上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。將HRP結合之抗小鼠Fc在ELISA阻斷緩衝液中稀釋且添加至含有融合瘤產生之17B10之孔中。將HRP結合之抗人類Fc在37℃下添加至含有重組17B10抗體之孔中，持續1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP受質以間接偵測抗體與CD93之結合。圖33顯示含有小鼠Fc之分子與人類CD93之結合比重組親本17B10與人類Fc之結合弱。

用人類化CDR及人類CH1域，但小鼠IgG1 CH2及CH3域製備嵌合17B10分子。針對與人類CD93結合之能力，將此分子與小鼠MMRN2-mFc進行比較。將經His標記之人類CD93在4℃下於1×PBS中以1 µg/mL塗佈至96孔盤隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(具有tween之PBS；Boston Bioproduct目錄號BB-171)洗滌培養盤3次，隨後在室溫下用200 µL ELISA阻斷緩衝液(PBS中5% BSA (VWR目錄號0332))阻斷孔1小時。隨後用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤3次，隨後將經純化之17B10抗體及小鼠MMRN2-mFc在ELISA阻斷緩衝液(PBS中BSA 5%)中連續稀釋，且在室溫下在定軌震盪器上在100 rpm下在受體上培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤3次，接著在室溫下在定軌震盪器上在100 rpm下將HRP結合之抗小鼠Fc抗體(Jackson ImmunoResearch目錄號115-035-164)添加至17B10及小鼠MMRN2-mFc，持續1小時。在室溫下在定軌震盪器上在100 rpm下將HRP結合之抗小鼠Fc抗體(Jackson ImmunoResearch目錄號115-035-164)添加至孔中，持續1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤3次，隨後每孔添加100µL TMB (SeraCare目錄號5120-0077)且使其混合物1-5分鐘，隨後藉由添加100 µL硫酸1.0N (VWR目錄號BDH7232-1)中止。在450 nm下量測吸光度。藉由自僅含有二級HRP Ab之對照孔減去平均背景信號來校正吸光度信號。圖34展示藉由ELISA，17B10與人類CD93-his之結合比小鼠MMRN2-mFc更佳。實例15. 抗CD93抗體之基於細胞之FACS結合分析

藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定抗CD93抗體7F3及16E4與細胞表面表現人類CD93之CHO細胞的結合。表現人類CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。重組16E4以0.24 nM之EC50結合於細胞，而重組7F3抗體以0.4 nM之EC50結合(圖35)。

藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定人類化7F3抗CD93抗體與細胞表面表現人類CD93之CHO細胞的結合。人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。表現人類CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。歸因於高溫處理，7F3抗體對CD93之親和力無變化(圖36)。

人類化16E4抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。表現人類CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。在40℃下培育人類化16E4未減少抗體與表現CD93之細胞之結合(圖37)。

人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。HUVEC細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。在40℃下培育人類化7F3未減少抗體與HUVEC細胞之結合(圖38)。

藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定7F3抗CD93抗體與KG1a細胞之結合。人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。KG1a細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。在40℃下培育7F3未減少抗體與KG1a細胞之結合(圖39)。

人類化16E4抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。KG1a細胞藉由與TrypLE試劑(Thermo Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。隨後將細胞與連續稀釋之抗CD93抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與Alexa Fluor 647結合之抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。在40℃下培育16E4未減少抗體與KG1a細胞之結合(圖40)。實例16. 抗CD93抗體Octet結合分析

利用生物層干涉法，使用Octet QKe (Fortebio)測定抗CD93抗體之結合親和力。人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之抗CD93抗體與所捕捉蛋白質締合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。人類化7F3抗體針對CD93之結合親和力不受在40℃下培育影響(圖41)。

利用生物層干涉法，使用Octet QKe (Fortebio)測定抗CD93抗體之結合親和力。人類化16E4抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之抗CD93抗體與所捕捉蛋白質締合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。人類化16E4抗體針對CD93之結合親和力不受在40℃下培育影響(圖42)。

圖43中展示16E4及7F3之結合親和力之概述。實例17. 抗CD93抗體阻斷功能分析

藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定7F3抗CD93抗體對MMRN2與細胞表面表現人類CD93之CHO細胞之結合的阻斷。人類化7F3抗體在黑暗中在40℃下儲存2或4週。在4℃下，用連續稀釋之抗CD93 7F3抗體或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵個/孔) 30分鐘。隨後將細胞與0.1 µg/ml之hMMRN2 _495-674一起培育。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且在4℃下與APC結合之抗His標籤(BioLegend)一起培育30分鐘以偵測MMRN2結合。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。根據常規程序，在大腸桿菌中內部產生重組的his標記之hMMRN2 _495-674。7F3在40℃下之培育不影響7F3阻斷MMRN2與表現人類CD93之CHO細胞之結合的能力(圖44)。

藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定人類化7F3及16E4抗CD93抗體對MMRN2與細胞表面表現人類CD93之CHO細胞之結合的阻斷。在4℃下，用連續稀釋之抗CD93 7F3或16E4抗體或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵個/孔) 30分鐘。隨後將細胞與0.1 µg/ml之hMMRN2 _495-674一起培育。使用APC結合之抗His標籤(BioLegend)偵測MMRN2結合。接著，將細胞用FACS緩衝液洗滌且與1 µg/ml APC結合之抗His標籤抗體一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。根據常規程序，在Expi_HEK中內部產生重組的his標記之hMMRN2 _495-674。人類化7F3能夠阻斷MMRN2與表現人類CD93之CHO細胞的結合，但人類化16E4不能(圖45)。

藉由FACS測定人類化7F3抗CD93抗體對IGFBP7與HUVEC細胞之細胞表面之結合的阻斷。在4℃下，用連續稀釋之人類化抗CD93 7F3抗體或同型對照處理HUVEC細胞(1×10 ⁵個/孔) 30分鐘。隨後將細胞與經His標記之人類IGFBP7重組蛋白(0.1 µg/ml)一起在4℃下再培育30分鐘。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且在4℃下與APC結合之抗His標籤(BioLegend)一起培育30分鐘以偵測IGFBP7結合。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。如圖46中所示，7F3抗體阻斷IGFBP7與HUVEC細胞之結合。

使用生物層干擾法(BLI)測定7F3及16E4對IGFBP7與CD93之結合之阻斷。利用生物層干擾法，使用OctetQKe (Fortebio)測定抗CD93抗體7F3及16E4對IGFBP7與hCD93之結合之阻斷。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)將人類CD93重組蛋白(Sino Biological Inc，目錄號12589-H08H)生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化CD93蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使抗CD93抗體及陰性對照抗體(9F9) (90 µg/mL)與所捕捉蛋白質締合300秒。添加IGFBP7，使其締合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。融合瘤及人類化7F3及16E4抗體能夠阻斷IGFBP7與人類CD93聯合(圖47及圖48)。實例18. 抗CD93抗體管形成分析

在HUVEC管形成分析中測試人類化7F3及16E4抗CD93抗體對血管生成之抑制。在37℃與5% CO ₂下，在補充有低血清生長補充劑(LSGS, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)之培養基200中培養人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)。96孔盤塗佈有50 µl Geltrex減少之生長因子基底膜基質(Thermo Fisher Scientific)且在37℃下培育30分鐘。為研究人類化7F3及16E4抗體對管形成之作用，將2×10 ⁴個HUVEC細胞接種至基質塗佈之培養盤上且在經純化之抗體(40 µg/mL)存在或不存在下在37℃與5% CO ₂下培育18小時。將細胞用鈣黃綠素AM染色，且收集影像。圖49及圖50顯示，相較於對照，人類化16E4顯示92.5%管形成，而人類化7F3顯示72.5%管形成。實例19. KI小鼠模型中CD93抗體之抗腫瘤作用

在B16F10黑色素瘤同基因型hCD93 KI小鼠模型中使用此項技術中之習知技術評估抗CD93抗體之抗腫瘤作用。用於該研究之小鼠具有異型接合人類CD93基因敲入，使得小鼠中之一半鼠類CD93完全經人類CD93替換。

對於同基因型小鼠模型，將無血清培養基中B16F10腫瘤細胞之鼠類細胞株(0.2×10 ⁶)植入異型接合人類CD93 KI-C57BL/6J小鼠中。當腫瘤達到40-50 mm ³時，將小鼠(每個測試物品n=8)隨機分配於組。抗CD93抗體，包括h16E4 (人類化16E4，VH4+VL6)、h7F3 (人類化7F3，VH3+VL3)、17B10嵌合(m17B10-hIgG1)及同型對照抗體以15 mg/kg每兩週腹膜內給與小鼠，歷時4週。量測各小鼠之腫瘤體積及體重。研究結束時，以手術方式移除腫瘤，稱重，量測且速凍以用於細胞分析。基於總體腫瘤體積評估抗CD93抗體之抗腫瘤功效且在整個研究期間量測體重以確保動物之總體健康。表 8 ： 在注射之後第 5 天 CD93 抗體在人類化 CD93 基因敲入小鼠模型中之抗 B16 腫瘤作用

組平均值 +/- 平均值之標準誤差，腫瘤體積 ( mm ³ )
組	0天	5天
第01組：同型對照	50.96	405.55
StdErr	1.75	69.44
第02：組h16E4	50.94	183.21
StdErr	1.75	24.30
第03組：h7F3	50.93	173.51
StdErr	1.63	25.35
第04組17B10嵌合	50.92	187.43
StdErr	1.57	27.25

平均生長
	研究天數
組	0	5
第01組：同型對照	0.00%	687.41%
第02組：h16E4	0.00%	264.41%
第03組：h7F3	0.00%	244.59%
第04組17B10嵌合	0.00%	268.50%
平均生長 = 平均 (T/T0) × 100% T – 當前值 T0 – 初始值

如自表8可見，所有測試CD93抗體早在注射後5天便顯著阻斷腫瘤生長，使腫瘤生長減少2.6-2.8倍。未發現三種測試CD93抗體之抗腫瘤作用的顯著差異。

此研究證實本發明之CD93抗體可活體內抑制腫瘤。

關於16E4、7F3、16A1及17B10之特性之概述參見圖51。實例 20 使用 B16F10 模型之人類 CD93 KI 異型接合小鼠中的動物研究 1. 人類 CD93 基因敲入小鼠模型之開發

基因敲入模型經設計以用人類CD93蛋白置換小鼠CD93蛋白。使用如下所述之兩種方法研發出基因敲入小鼠模型。

利用靶向接近小鼠CD93之5'UTR處之ATG的嚮導RNA #1及靶向接近3'UTR開始之嚮導RNA #2，CRISPR/Cas9用以進行兩次切割。同源定向修復使用供體將小鼠5'UTR與CD93人類cDNA同框融合且使得能夠自內源性CD93啟動子表現。終止密碼子下游之修復確保CD93雜交轉錄物含有小鼠3'UTR。純C57BL/6N小鼠用作基因敲入模型之背景。產生胚胎幹細胞純系且用基因敲入人類CD93基因擴增。在序列確認之後，進行囊胚注射以建立嵌合基礎。自此進行培育，利用基因分型鑑別異型合子及同型合子幼鼠。

或者，利用CRISPR/Cas9移除對應於CD93之細胞外域的CD93之小鼠外顯子1 (S25-N572)。在同源定向修復中，供體DNA含有來自T26-K580之人類CD93序列。所得構築體表現含有CD93之人類化細胞外域與小鼠跨膜域及細胞內域的蛋白質。在序列確認之後，C57BL/6小鼠胚胎幹細胞用於基因敲入模型。Ozgene將其專有Go-Germiline囊胚用於注射以建立嵌合基礎。進行基因分型及表型分型以確保異型合子及同型合子小鼠。 2. B16F10 鼠類黑色素瘤

B16F10 (ATCC® CCL-6475™)係一種來自C57BL/6J小鼠之鼠類黑色素瘤細胞株。其為B16腫瘤株系之次純系。藉由以下步驟來產生B16F10：向小鼠注射B16腫瘤細胞，收集且培養繼發性腫瘤生長，且將其注射至新的小鼠中，共進行10次。細胞以上皮細胞形態附著。B16F10細胞為高度轉移性的且將在植入同基因型C57BL/6小鼠之後形成腫瘤及轉移。

在含濕氣培育箱中具有5% CO ₂之氛圍下在37℃下，B16F10細胞株在活體外呈單層培養物維持於具有GlutaMAX™補充劑及10%胎牛血清(FBS)之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)中。視生長速率及分離比率而定，腫瘤細胞通常藉由每週胰蛋白酶-EDTA處理2至3次進行繼代培養。為進行細胞接種，收穫處於指數生長期之細胞且在冷凍離心機中在335 g下離心且抽吸培養基。使細胞集結粒再懸浮於10×體積之無血清培養基中且計數。再次如上述來離心細胞懸浮液且再懸浮於無血清培養基中，至2.0×10 ⁶個細胞/毫升之最終細胞濃度(50%無血清培養基及50% GelTrex)，每0.1 mL遞送每次接種所需要之細胞數目。將細胞懸浮液保持在冰上直至接種。 3. 用於抗 CD93 抗體功效評估之人類 CD93 KI 異型接合 B16F10 小鼠模型

在B16F10黑色素瘤模型中在人類CD93 KI異型接合小鼠中評估人類化抗CD93 7F3、16E4及17B10抗體之抗腫瘤作用。實驗設計顯示於表9中。表 9 ：使用 B16F10 小鼠模型之抗體功效評估的實驗設計

G	處理	N	劑量 ( 毫克 / 小鼠 )	給藥體積 (mL)	ROA	頻率	給藥流程 ( 天數 )	存活抽血 ( 天數 )
1	同型對照	8	0.3	0.3	IP	兩週一次(BIW)×4	第0、5、8、11天	5、11
2	7F3	8	0.3	0.3	IP	BIW×4	第0、5、8、11天	5、11
3	16E4	8	0.3	0.3	IP	BIW×4	第0、5、8、11天	5、11
4	17B10嵌合	8	0.3	0.3	IP	BIW×4	第0、5、8、11天	5、11

17B10抗體與實例11 (動物研究使用17B10抗體)中所用相同。

當腫瘤達到50-60 mm ³時，將小鼠(n=8隻小鼠/組)隨機分配於組。第0、5、8及11天以0.3 mg/小鼠腹膜內給與抗CD93抗體(及同型對照)。基於總體腫瘤體積評估功效。量測體重以確保動物之總體健康不受測試影響。

圖52A展示與17B10嵌合組中之小鼠相比7F3及16E4組中之小鼠顯示較低腫瘤體積。7F3及16E4組中之平均腫瘤體積大約為對照組之平均腫瘤體積的50%，且大約為17B10嵌合組之平均腫瘤體積的60%。包括同型對照組之所有測試抗體組的小鼠體重不受測試物品影響。 4. 用於抗 CD93 分子功效評估之人類 CD93 KI 同型接合小鼠 B16F10 模型

在B16F10黑色素瘤模型中在人類CD93 KI同型接合小鼠中評估人類化抗CD93 7F3. 16E4及17B10抗體之抗腫瘤作用。表 11 ：使用 B16F10 小鼠模型之抗體至融合蛋白功效評估的實驗設計

G	處理	N	劑量 ( 毫克 / 小鼠 )	給藥體積 (mL)	ROA	頻率	給藥流程	存活抽血
1	同型對照	6	0.3	0.3	IP	BIW×4	0、3、6、11	3、11
2	7F4	6	0.3	0.3	IP	BIW×4	0、3、6、11	3、11
3	16E4	6	0.3	0.3	IP	BIW×4	0、3、6、11	3、11
4	17B10	6	0.3	0.3	IP	BIW×4	0、3、6、11	3、11
4	7F3/VEGFRFc	6	0.3	0.3	IP	BIW×4	0、3、6、11	3、11

17B10抗體為人類化治療抗體

當腫瘤達到50-60 mm ³時，將小鼠(每個測試物品n=8)隨機分配於組。第0、3、6、11天以0.3 mg/小鼠腹膜內給與抗CD93抗體(及同型對照)。基於總體腫瘤體積評估功效。量測體重以確保動物之總體健康不受測試影響。

藉由展示自同型對照基線之腫瘤體積+/-SEM，圖52B展示與IgG1同型對照組中之小鼠相比7F3、16E4、17B10及7F3/VEGFRFc中之小鼠顯示顯著腫瘤生長抑制(p＜0.05)，此表明優良的抗腫瘤作用。包括同型對照組之所有測試抗體組的小鼠體重不受測試影響。實例 21 . 雙特異性抗 CD93 抗體及 VEGFR 融合蛋白之產生及評估 1. 雙特異性抗 CD93 抗體及 VEGFR 融合蛋白設計

設計及產生亦靶向VEGF之抗CD93構築體。參見圖53A。舉例而言，VEGF-陷阱(阿柏西普，例如SEQ ID NO: 325)與全長人類IgG1抗體之兩條重鏈之C端融合，該全長人類IgG1抗體包含7F3及其人類化序列中之任一者的重鏈可變區及輕鏈可變區。具有SEQ ID NO: 366之重鏈-阿柏西普稠合及SEQ ID NO: 367之輕鏈的h7F3/VEGFR之示例性構築體表示為h7F3/VEGFRFc且用於進一步表徵。 2. 藉由螢光活化細胞分選 ( FACS ) 分析測定原始鼠類 7F3 、人類化 7F3 及人類化 7F3 / VEGFRFc 與細胞表面表現人類 CD93 之 CHO 細胞的結合

表現人類CD93之CHO細胞藉由與TrypLE試劑(Thermos Fisher)一起培育而分離，此保持CD93在細胞表面上之完整性。接著將細胞與10 µg/ml之原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌之後，將細胞與結合Alexa Fluor 488之抗人類IgG或抗小鼠IgG抗體(Jackson ImmunoResearch)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌兩次之後，在NovoCyte流式細胞儀中獲取樣品且藉由NovoExpress軟體分析。

如圖53B中所示，原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc雙特異性融合蛋白均展示強烈結合於表現hCD93之CHO細胞。在IgG同型對照中未觀測到結合。 3. 藉由原始鼠類 7F3 、人類化 7F3 及人類化 7F3 / VEGFRFc 處理之表現人類 CD93 之 CHO 細胞中的 IGFBP7 / CD93 阻斷分析

在4℃下用50 μg/ml之原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc雙特異性融合蛋白或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵/孔) 30分鐘。隨後將細胞與經HIS標記之人類IGFBP7重組蛋白(0.5 µg/ml)一起在4℃下再培育30分鐘。隨後將細胞用FACS緩衝液洗滌且與兔抗IGFBP7抗體(Sino Biological Inc，目錄號13100-R003)在1 µg/ml下一起在4℃下培育30分鐘。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且與PE結合之抗兔IgG抗體(Biolegend)一起在4℃下培育30分鐘。藉由FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。

如圖53C中所示，原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc能夠阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。同型對照抗體不能阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。 4. 藉由原始鼠類 7F3 、人類化 7F3 及人類化 7F3 / VEGFRFc 處理之表現人類 CD93 之 CHO 細胞中的 MMRN2 / CD93 阻斷分析

在4℃下用50 μg/ml之原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc雙特異性融合蛋白或同型對照處理表現人類CD93之CHO細胞(1×10 ⁵/孔) 30分鐘。接著將細胞與生物素化MMRN2蛋白(0.001 µg/ml)一起在4℃下再培育30分鐘。在培育之後，將細胞用FACS緩衝液洗滌且與抗生蛋白鏈菌素結合之APC以1:1000之比率一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，分析樣品且在NovoCyte Flow中獲取資料。

如圖53D中所示，原始鼠類7F3、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc有效地阻斷MMRN2與CD93之間的相互作用，但同型對照抗體展示未阻斷MMRN2與CD93之間的相互作用。 5. 原始鼠類 7F3 、人類化 7F3 及人類化 7F3 / VEGFRFc 之 ELISA 結合分析

將經His標記之人類CD93、rh VEGFA (重組人類VEGFA)或不相關His蛋白在4℃下以1×PBS中1 µg/mL塗佈至96孔盤上隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用3% BSA/PBS ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將阿瓦斯汀、人類化7F3及人類化7F3/VEGFRFc在冰上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP結合之抗人類Fc且在37℃下培育一小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤且在微定量盤式讀取器中在405 nm下讀取。

圖53E中所示之結果證明7F3/VEGFRFc及阿瓦斯汀強烈結合於rh VEGFA，而嵌合7F3及人類化7F3/VEGFRFc強烈結合於rh CD93。阿瓦斯汀、嵌合7F3及人類化7F3/VEGFRFc中無一者展示結合於不相關組氨酸蛋白。

將經His標記之人類CD93、食蟹獼猴CD93、人類VEGFA及小鼠VEGFA在4℃下以1×PBS中1 µg/mL塗佈至96孔盤上隔夜。用ELISA洗滌緩衝液(Boston BioProduct, Inc.)洗滌培養盤且在37℃下用3% BSA/PBS ELISA阻斷緩衝液阻斷孔1小時。將阿瓦斯汀、人類化7F3、嵌合7F3/VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc及對照人類IgG Fc在冰上培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤。添加HRP結合之抗人類Fc且在37℃下培育一小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌培養盤且在微定量盤式讀取器中在405 nm下讀取。

如圖53F中所示，嵌合7F3、嵌合7F3/VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc強烈結合於rh CD93 (重組人類CD93)、食蟹獼猴CD93、rh VEGFA (重組人類VEGFA)及rm VEGFA (重組VEGFA VEGFA)。嵌合7F3未展示結合於rh VEGFA。阿瓦斯汀未展示結合於rh CD93或rm VEGFA。阿瓦斯汀、嵌合7F3、嵌合7F3/VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc未顯示與對照hIgG Fc之結合活性。 6. 阿瓦斯汀、 VEGFRFc 及人類化 7F3 / VEGFRFc 之 Octet 結合親和力分析

使用Octet QKe (Fortebio)，藉由生物層干涉法確定阿瓦斯汀、VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc與rh VEGFA之結合親和力。自製rh VEGFA且使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)進行生物素化。抗生蛋白鏈菌素生物感測器(Fortebio)用於裝載生物素化VEGFA蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之阿瓦斯汀、VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc與所捕捉蛋白質締合300秒。接著使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。

圖53G展示VEGFRFc及人類化7F3/VEGFRFc與rh VEGFA蛋白之結合親和力係相似的(VEGFRFc陷阱為0.93 nM且7F3/VEGFRFc為2 nM)。序列表

SEQ ID NO.	描述	核苷酸或胺基酸序列
1.	10B1 HC-CDR1 (Kabat)	SFGVN
2.	10B1 HC-CDR2 (Kabat)	VIWSGGSTDYNVAFIS
3.	10B1 HC-CDR3 (Kabat)	NWRYDGYFYAMDY
4.	10B1 LC-CDR1 (Kabat)	KASQNVGTNVA
5.	10B1 LC-CDR2 (Kabat)	SASYRFI
6.	10B1 LC-CDR3 (Kabat)	QQYNRNPIT
7.	10B1 HC-CDR1 (Vbase2)	DFSLSSFG
8.	10B1 HC-CDR2 (Vbase2)	IWSGGST
9.	10B1 HC-CDR3 (Vbase2)	ARNWRYDGYFYAMDY
10.	10B1 LC-CDR1 (Vbase2)	QNVGTN
11.	10B1 LC-CDR2 (Vbase2)	SAS
12.	10B1 LC-CDR3 (Vbase2)	QQYNRNPIT
13.	10B1 VH 胺基酸序列	QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSDFSLSSFGVNWVRQPPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNVAFISRLSISKDNSKSQVFFKMNNLQADDTAIYYCARNWRYDGYFYAMDYWGQGTSVTVSS
14.	10B1 VL胺基酸序列	DIVMTQSQKFMSTSTGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRFIGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLAEYFCQQYNRNPITFGSGTKLEIK
15.	10B1 VH DNA序列	CAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGATTTCTCATTATCTAGCTTTGGTGTAAACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGGGTGATATGGAGTGGTGGAAGTACAGACTATAATGTAGCTTTCATATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAATCTGCAAGCTGATGACACAGCCATATACTACTGTGCCAGAAATTGGAGGTATGATGGTTACTTCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAG
16.	10B1 VL DNA序列	GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAACAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAGTCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCATACCGATTCATTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGAAATCCTATCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
17.	16E4 HC-CDR1 (Kabat)	SYWMH
18.	16E4 HC-CDR2 (Kabat)	EIDPSASYTYYNQKFKG
19.	16E4 HC-CDR3 (Kabat)	SVYYGNKYFDV
20.	16E4 LC-CDR1 (Kabat)	KASQSVDYAGDSYMN
21.	16E4 LC-CDR2 (Kabat)	AASNLES
22.	16E4 LC-CDR3 (Kabat)	QQTNEDPRT
23.	16E4 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTSYW
24.	16E4 HC-CDR2 (Vbase2)	IDPSASYT
25.	16E4 HC-CDR3 (Vbase2)	ARSVYYGNKYFDV
26.	16E4 LC-CDR1 (Vbase2)	QSVDYAGDSY
27.	16E4 LC-CDR2 (Vbase2)	AAS
28.	16E4 LC-CDR3 (Vbase2)	QQTNEDPRT
29.	16E4 VH胺基酸序列	QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSASYTYYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSVYYGNKYFDVWGAGTTVTVSS
30.	16E4 VL胺基酸序列	DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYAGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQTNEDPRTFGGGTKLEIK
31.	16E4 VH DNA序列	CAGGTCCAGCTTCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACTAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGCTAGTTATACTTACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCGGTCTACTATGGTAACAAGTATTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
32.	16E4 VL DNA序列	GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGCCGGTGATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAACTAATGAGGATCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAAC
33.	5H9 HC-CDR1 (Kabat)	TYWMN
34.	5H9 HC-CDR2 (Kabat)	RIFPGDGDANYNGKFKG
35.	5H9 HC-CDR3 (Kabat)	TGAAYDFDPFPY
36.	5H9 LC-CDR1 (Kabat)	SSSKSLLHSNGVTYLY
37.	5H9 LC-CDR2 (Kabat)	RMSNLAS
38.	5H9 LC-CDR3 (Kabat)	AQMLERPFT
39.	5H9 HC-CDR1 (Vbase2)	GYAFSTYW
40.	5H9 HC-CDR2 (Vbase2)	IFPGDGDA
41.	5H9 HC-CDR3 (Vbase2)	TRTGAAYDFDPFPY
42.	5H9 LC-CDR1 (Vbase2)	KSLLHSNGVTY
43.	5H9 LC-CDR2 (Vbase2)	RMS
44.	5H9 LC-CDR3 (Vbase2)	AQMLERPFT
45.	5H9 VH胺基酸序列	QVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYAFSTYWMNWVKQRPGKGLEWIGRIFPGDGDANYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCTRTGAAYDFDPFPYWGQGTLVTVSA
46.	5H9 VL胺基酸序列	DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCSSSKSLLHSNGVTYLYWYLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCAQMLERPFTFGSGTKLEIK
47.	5H9 VH DNA序列	CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGACCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAAGCTTCTGGCTACGCATTCAGTACCTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTTTCCTGGAGATGGAGATGCTAACTACAATGGGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTACTTCTGTACAAGAACTGGGGCCGCCTATGATTTCGACCCTTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
48.	5H9 VL DNA序列	GATATTGTGATGACGCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCTTGCAGTTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCGTCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTATTTATTACTGTGCTCAAATGCTAGAACGCCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
49.	16G9 HC-CDR1 (Kabat)	DYYMN
50.	16G9 HC-CDR2 (Kabat)	RVNPNNGGKTYNQKFKG
51.	16G9 HC-CDR3 (Kabat)	WRLRPVDYGMDY
52.	16G9 LC-CDR1 (Kabat)	RASQSVSTSSYSYMH
53.	16G9 LC-CDR2 (Kabat)	YASNLES
54.	16G9 LC-CDR3 (Kabat)	QHSWEIPFT
55.	16G9 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTDYY
56.	16G9 HC-CDR2 (Vbase2)	VNPNNGGK
57.	16G9 HC-CDR3 (Vbase2)	ARWRLRPVDYGMDY
58.	16G9 LC-CDR1 (Vbase2)	QSVSTSSYSY
59.	16G9 LC-CDR2 (Vbase2)	YAS
60.	16G9 LC-CDR3 (Vbase2)	QHSWEIPFT
61.	16G9 VH胺基酸序列	EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGRVNPNNGGKTYNQKFKGKATLTVDKSLSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARWRLRPVDYGMDYWGQGTSVTVSS
62.	16G9 VL胺基酸序列	DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYCQHSWEIPFTFGSGTKLEIK
63.	16G9 VH DNA序列	GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGTAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACTACTACATGAACTGGGTGAAGCAGAGTCATGGAAAGAGTCTTGAGTGGATTGGACGTGTTAATCCTAACAATGGTGGTAAAACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACAGTAGACAAATCCCTCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATGGAGGCTACGGCCCGTTGACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAG
64.	16G9 VL DNA序列	GACATTGTGCTGACACAGTCTCCTGCTTCCTTGGCTGTATCTCTGGGGCAGAGGGCCACCATCTCATGCAGGGCCAGCCAAAGTGTCAGTACATCTAGCTATAGTTATATGCACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCAAGTATGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATACTGCAACATATTACTGTCAGCACAGTTGGGAGATTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
65.	19E12 HC-CDR1 (Kabat)	DYEMH
66.	19E12 HC-CDR2 (Kabat)	GIDPETGGTAYNQKFKG
67.	19E12 HC-CDR3 (Kabat)	GAWFAY
68.	19E12 LC-CDR1 (Kabat)	RSSTGAVTTSNSAN
69.	19E12 LC-CDR2 (Kabat)	GTNNRAP
70.	19E12 LC-CDR3 (Kabat)	ALWYNNHFV
71.	19E12 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTDYE
72.	19E12 HC-CDR2 (Vbase2)	IDPETGGT
73.	19E12 HC-CDR3 (Vbase2)	TRGAWFAY
74.	19E12 LC-CDR1 (Vbase2)	TGAVTTSNS
75.	19E12 LC-CDR2 (Vbase2)	GTN
76.	19E12 LC-CDR3 (Vbase2)	ALWYNNHFV
77.	19E12 VH 胺基酸序列	QVQLQQSGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYEMHWVRQTPVHGLEWIGGIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRGAWFAYWGQGTLVTVSA
78.	19E12 VL胺基酸序列	QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNSANWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYNNHFVFGGGTKLTVL
79.	19E12 VH DNA序列	CAGGTTCAATTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTATACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAGGCAGACACCTGTGCATGGCCTGGAATGGATTGGAGGTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACACGAGGGGCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
80.	19E12 VL DNA序列	CAGGCTGTTGTGACTCAGGAATCTGCACTCACCACATCACCTGGTGAAACAGTCACACTCACTTGTCGCTCAAGTACTGGGGCTGTTACAACTAGTAACTCTGCCAACTGGGTCCAAGAAAAACCAGATCATTTATTCACTGGTCTAATCGGTGGTACCAACAACCGAGCTCCAGGTGTTCCTGCCAGATTCTCAGGCTCCCTGATTGGAGACAAGGCTGCCCTCACCATCACAGGGGCACAGACTGAGGATGAGGCAATATATTTCTGTGCTCTATGGTACAACAACCATTTCGTGTTCGGTGGAGGCACCAAACTGACTGTCCTAG
81.	17G11 HC-CDR1 (Kabat)	SYWMH
82.	17G11 HC-CDR2 (Kabat)	AIYPGNSDTSYNQKFKG
83.	17G11 HC-CDR3 (Kabat)	GGFDYSNYWFAY
84.	17G11 LC-CDR1 (Kabat)	KASQSVSNDVA
85.	17G11 LC-CDR2 (Kabat)	YASNRYT
86.	17G11 LC-CDR3 (Kabat)	QQDYSSYT
87.	17G11 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTSYW
88.	17G11 HC-CDR2 (Vbase2)	IYPGNSDT
89.	17G11 HC-CDR3 (Vbase2)	TRGGFDYSNYWFAY
90.	17G11 LC-CDR1 (Vbase2)	QSVSND
91.	17G11 LC-CDR2 (Vbase2)	YAS
92.	17G11 LC-CDR3 (Vbase2)	QQDYSSYT
93.	17G11 VH胺基酸序列	EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYNQKFKGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCTRGGFDYSNYWFAYWGQGTLVTVSA
94.	17G11 VL胺基酸序列	SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSYTFGGGTKLEIK
95.	17G11 VH DNA序列	GAGGTTCAGCTCCAGCAGTCTGGGACTGTGCTGGCAAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACCAGCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGCGCTATTTATCCTGGAAATAGTGATACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCAAACTGACTGCAGTCACATCTGCCAGCACTGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACAAATGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGAGGAGGATTTGACTATAGTAACTACTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
96.	17G11 VL DNA序列	AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAAC
97.	16B6 HC-CDR1 (Kabat)	RSWMN
98.	16B6 HC-CDR2 (Kabat)	WIYPGDGDTNYNGKFKG
99.	16B6 HC-CDR3 (Kabat)	SATLPYWYFDV
100.	16B6 LC-CDR1 (Kabat)	KASQDIKSYLS
101.	16B6 LC-CDR2 (Kabat)	YATNLAD
102.	16B6 LC-CDR3 (Kabat)	LQHVESPWT
103.	16B6 HC-CDR1 (Vbase2)	GYAFSRSW
104.	16B6 HC-CDR2 (Vbase2)	IYPGDGDT
105.	16B6 HC-CDR3 (Vbase2)	ARSATLPYWYFDV
106.	16B6 LC-CDR1 (Vbase2)	QDIKSY
107.	16B6 LC-CDR2 (Vbase2)	YAT
108.	16B6 LC-CDR3 (Vbase2)	LQHVESPWT
109.	16B6 VH胺基酸序列	QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFSRSWMNWVKQRPGKGLEWIGWIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAAYFCARSATLPYWYFDVWGAGTTVTVSS
110.	16B6 VL胺基酸序列	DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDIKSYLSWYQQKPWKSPKTLIYYATNLADGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLGSDDTATYYCLQHVESPWTFGGGTKLEIK
111.	16B6 VH DNA序列	CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAAGCTTCTGGCTATGCATTCAGTCGCTCCTGGATGAACTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGATTGGATGGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCAAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGCCTATTTCTGTGCAAGGTCGGCTACCCTACCTTACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG
112.	16B6 VL DNA序列	GACATCAAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCATGTATGCATCGCTGGGAGAGAGAGTCACTATCACTTGCAAGGCGAGTCAGGACATTAAAAGCTATTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCATGGAAATCTCCTAAGACCCTGATCTATTATGCAACAAACTTGGCAGATGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGGCAGGATTATTCTCTAACCATCAGCAGCCTGGGGTCTGACGATACAGCAACTTATTACTGTCTACAGCATGTTGAGAGCCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAAC
113.	20C7 HC-CDR1 (Kabat)	AYVMH
114.	20C7 HC-CDR2 (Kabat)	YIFPYNDGTEYNEKFKG
115.	20C7 HC-CDR3 (Kabat)	RTDGNPYTMDY
116.	20C7 LC-CDR1 (Kabat)	KASQDVSTAVA
117.	20C7 LC-CDR2 (Kabat)	SASYRYT
118.	20C7 LC-CDR3 (Kabat)	QQHYSTPFT
119.	20C7 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTAYV
120.	20C7 HC-CDR2 (Vbase2)	IFPYNDGT
121.	20C7 HC-CDR3 (Vbase2)	ARRTDGNPYTMDY
122.	20C7 LC-CDR1 (Vbase2)	QDVSTA
123.	20C7 LC-CDR2 (Vbase2)	SAS
124.	20C7 LC-CDR3 (Vbase2)	QQHYSSPFT
125.	20C7 VH胺基酸序列	EVQLQQSGPELVNPGASVKMSCKASGYTFTAYVMHWVKQKPGQGLEWIGYIFPYNDGTEYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARRTDGNPYTMDYWGQGTSVTVSS
126.	20C7 VL胺基酸序列	DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIHSASYRYTGVPDRFTGRGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPFTFGSGTKLEIK
127.	20C7 VH DNA序列	GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGTTGGTAAATCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGCCTATGTTATGCACTGGGTGAAACAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTTTTCCTTACAATGATGGTACTGAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGAGGACAGATGGTAACCCCTATACTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAG
128.	20C7 VL DNA序列	GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGAGTACTGCTGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTCATTCGGCATCCTACCGGTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGAGGATCTGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAACATTATAGTACTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
129.	12H4 HC-CDR1 (Kabat)	DYYIH
130.	12H4 HC-CDR2 (Kabat)	EIYPGSDDAYYNEKFKG
131.	12H4 HC-CDR3 (Kabat)	ETTATAY
132.	12H4 LC-CDR1 (Kabat)	SASSSVSLIY
133.	12H4 LC-CDR2 (Kabat)	STSNLAS
134.	12H4 LC-CDR3 (Kabat)	QQRSGYPPT
135.	12H4 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTDYY
136.	12H4 HC-CDR2 (Vbase2)	IYPGSDDA
137.	12H4 HC-CDR3 (Vbase2)	TRETTATAY
138.	12H4 LC-CDR1 (Vbase2)	SSVSL
139.	12H4 LC-CDR2 (Vbase2)	STS
140.	12H4 LC-CDR3 (Vbase2)	QQRSGYPPT
141.	12H4 VH胺基酸序列	EVQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYTFTDYYIHWVKQRPGQGLEWIGEIYPGSDDAYYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCTRETTATAYWGQGTLVTVSA
142.	12H4 VL胺基酸序列	QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSLIYWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSGYPPTFGGGTKLEIK
143.	12H4 VH DNA序列	CTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTTAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGGTATCCTGCAAGGCCTCTGGATACACATTCACTGACTACTATATACACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTATCCTGGAAGTGATGATGCTTACTACAATGAGAAATTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTTCTGTACAAGAGAGACTACGGCTACGGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
144.	12H4 VL DNA序列	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATAACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTCTCATTTACTGGTTCCAGCAGAAGCCAGGCACTTCTCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAAAGGAGTGGTTACCCACCCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAAC
145.	16A1 HC-CDR1 (Kabat)	DHGIH
146.	16A1 HC-CDR2 (Kabat)	NISPGNGDIKYNEKFKG
147.	16A1 HC-CDR3 (Kabat)	YFVD
148.	16A1 LC-CDR1 (Kabat)	KSSQSLLNSNNQKNCLA
149.	16A1 LC-CDR2 (Kabat)	FACTRES
150.	16A1 LC-CDR3 (Kabat)	QQHCNTPLT
151.	16A1 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTDHG
152.	16A1 HC-CDR2 (Vbase2)	ISPGNGDI
153.	16A1 HC-CDR3 (Vbase2)	TTYFVD
154.	16A1 LC-CDR1 (Vbase2)	QSLLNSNNQKNC
155.	16A1 LC-CDR2 (Vbase2)	FAC
156.	16A1 LC-CDR3 (Vbase2)	QQHCNTPLT
157.	16A1 VH胺基酸序列	QVQLQQSDAELVKPGTSVKISCKASGYTFTDHGIHWVKQRPERGLEWIGNISPGNGDIKYNEKFKGKATLTADKSSSTVYMQVNSLTSEDSAVYFCTTYFVDWGRGTLVTVSA
158.	16A1 VL胺基酸序列	DIVMTQSPSSLAMSIGQRVTMSCKSSQSLLNSNNQKNCLAWYQQKPGQSPRLLIYFACTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAYYFCQQHCNTPLTFGAGTKLELK
159.	16A1 VH DNA序列	CAGGTTCAGCTGCAACAGTCTGACGCTGAGTTGGTGAAACCTGGGACTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACTGACCATGGTATTCACTGGGTGAAACAGAGGCCTGAACGGGGCCTGGAATGGATTGGAAATATTTCTCCCGGAAATGGTGATATTAAGTATAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACGCTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACTGTCTACATGCAGGTCAACAGCCTGACATCTGAGGATTCTGCAGTGTATTTCTGTACAACCTATTTTGTTGACTGGGGCCGGGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
160.	16A1 VL DNA序列	GACATTGTGATGACACAGTCTCCATCCTCCCTGGCTATGTCAATTGGACAGAGGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTAAATAGTAACAATCAAAAGAACTGTTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGTCTCCTAGACTTCTGATTTACTTTGCATGTACTAGGGAATCGGGGGTCCCTGATCGCTTCATTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTTACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCATATTACTTCTGTCAGCAACATTGTAACACTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAAC
161.	17A7 HC-CDR1 (Kabat)	TYWMN
162.	17A7 HC-CDR2 (Kabat)	RIFPGDGDTDYDGKFKG
163.	17A7 HC-CDR3 (Kabat)	TGAAYEFDPFPY
164.	17A7 LC-CDR1 (Kabat)	SSTKSLLHSSGITYLY
165.	17A7 LC-CDR2 (Kabat)	RMSNLAS
166.	17A7 LC-CDR3 (Kabat)	AQMLERPFT
167.	17A7 HC-CDR1 (Vbase2)	GYAFSTYW
168.	17A7 HC-CDR2 (Vbase2)	IFPGDGDT
169.	17A7 HC-CDR3 (Vbase2)	ARTGAAYEFDPFPY
170.	17A7 LC-CDR1 (Vbase2)	KSLLHSSGITY
171.	17A7 LC-CDR2 (Vbase2)	RMS
172.	17A7 LC-CDR3 (Vbase2)	AQMLERPFT
173.	17A7 VH胺基酸序列	QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKGSGYAFSTYWMNWVKQRPGKGLEWIGRIFPGDGDTDYDGKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARTGAAYEFDPFPYWGQGTLVTVSA
174.	17A7 VL胺基酸序列	DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCSSTKSLLHSSGITYLYWYLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQMLERPFTFGSGTKLEIK
175.	17A7 VH DNA序列	CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAAGGTTCTGGCTACGCATTCAGTACCTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTTTCCTGGAGATGGAGATACAGATTACGATGGGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCGGTCTACTTCTGTGCAAGAACTGGGGCCGCCTATGAATTCGACCCTTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
176.	17A7 VL DNA序列	GATATTGTGATGACGCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCTTGCAGTTCTACTAAGAGTCTCCTACATAGTAGCGGCATCACTTATCTGTATTGGTATCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAATGCTAGAACGCCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
177.	17B10 HC-CDR1 (Kabat)	SYWLN
178.	17B10 HC-CDR2 (Kabat)	RIYPGDGDTDYNGKFKG
179.	17B10 HC-CDR3 (Kabat)	GDGYWAMDY
180.	17B10 LC-CDR1 (Kabat)	RFSKSLLHSNGITYLY
181.	17B10 LC-CDR2 (Kabat)	QMSNLAS
182.	17B10 LC-CDR3 (Kabat)	AQNLELPWT
183.	17B10 HC-CDR1 (Vbase2)	GYAFSSYW
184.	17B10 HC-CDR2 (Vbase2)	IYPGDGDT
185.	17B10 HC-CDR3 (Vbase2)	VRGDGYWAMDY
186.	17B10 LC-CDR1 (Vbase2)	KSLLHSNGITY
187.	17B10 LC-CDR2 (Vbase2)	QMS
188.	17B10 LC-CDR3 (Vbase2)	AQNLELPWT
189.	17B10 VH胺基酸序列	QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFSSYWLNWVKQRPGKGLEWFGRIYPGDGDTDYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLRSLTSEDSAVYFCVRGDGYWAMDYWGQGTSVTVSS
190.	17B10 VL胺基酸序列	DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRFSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPWTFGGGTKLEIK
191.	17B10 VH DNA序列	CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCGGTGAAGATTTCCTGCAAAGCTTCTGGCTACGCATTCAGTAGCTACTGGCTGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGTTTGGACGGATTTATCCTGGAGATGGAGATACTGACTACAATGGGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGAAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTACTTCTGTGTAAGAGGTGATGGTTACTGGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAG
192.	17B10 VL DNA序列	GATATTGTGATGACGCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTTTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTAGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAAATCTAGAACTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAAC
193.	19B5 HC-CDR1 (Kabat)	NYYMS
194.	19B5 HC-CDR2 (Kabat)	TISNNGDSTYYLDTVKG
195.	19B5 HC-CDR3 (Kabat)	VGTGFTY
196.	19B5 LC-CDR1 (Kabat)	RASQSINNYLH
197.	19B5 LC-CDR2 (Kabat)	FASQSIS
198.	19B5 LC-CDR3 (Kabat)	QQSNSWPLT
199.	19B5 HC-CDR1 (Vbase2)	GFTFSNYY
200.	19B5 HC-CDR2 (Vbase2)	ISNNGDST
201.	19B5 HC-CDR3 (Vbase2)	TRVGTGFTY
202.	19B5 LC-CDR1 (Vbase2)	QSINNY
203.	19B5 LC-CDR2 (Vbase2)	FAS
204.	19B5 LC-CDR3 (Vbase2)	QQSNSWPLT
205.	19B5 VH胺基酸序列	DVNLVESGGGLVKLGGSLKLSCAASGFTFSNYYMSWVRQSPEKRLEWVATISNNGDSTYYLDTVKGRFTISRDSAENTLYLQMSSLISEDTAVYYCTRVGTGFTYWGQGTLVTVSA
206.	19B5 VL胺基酸序列	DIVLTQSPATLSVTPGDSVSLSCRASQSINNYLHWYQQRSHESPRLLIKFASQSISDIPSRFSGSGSGTDFTLSINSIETEDFGMYFCQQSNSWPLTFGAGTKLELK
207.	19B5 VH DNA序列	GACGTGAACCTCGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCTTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTACTACATGTCTTGGGTTCGCCAGAGTCCGGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTAATAATGGTGATAGCACCTACTATCTAGACACTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAGTGCCGAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGATTTCTGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTACAAGAGTTGGGACGGGGTTTACTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAG
208.	19B5 VL DNA序列	GATATTGTGCTAACTCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGACTCCAGGAGATAGCGTCAGTCTTTCCTGCAGGGCCAGCCAAAGTATTAACAACTACCTACACTGGTATCAACAAAGATCACATGAGTCTCCAAGGCTTCTCATCAAGTTTGCTTCCCAGTCCATCTCTGACATCCCCTCCAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACTCTCAGTATCAACAGTATAGAGACTGAAGATTTTGGAATGTATTTCTGTCAACAGAGTAACAGCTGGCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAAC
209.	17E6 HC-CDR1 (Kabat)	SYVIH
210.	17E6 HC-CDR2 (Kabat)	YINPYSDYTQYNEKFKG
211.	17E6 HC-CDR3 (Kabat)	RADGNPYAMDY
212.	17E6 LC-CDR1 (Kabat)	KASQDVSTAVV
213.	17E6 LC-CDR2 (Kabat)	SASYRYT
214.	17E6 LC-CDR3 (Kabat)	QQHYSTPFT
215.	17E6 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTSYV
216.	17E6 HC-CDR2 (Vbase2)	INPYSDYT
217.	17E6 HC-CDR3 (Vbase2)	ARRADGNPYAMDY
218.	17E6 LC-CDR1 (Vbase2)	QDVSTA
219.	17E6 LC-CDR2 (Vbase2)	SAS
220.	17E6 LC-CDR3 (Vbase2)	QQHYSTPFT
221.	17E6 VH胺基酸序列	EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVKQKPGQGLEWIGYINPYSDYTQYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYSCARRADGNPYAMDYWGQGTSVTVSS
222.	17E6 VL胺基酸序列	DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSTTCKASQDVSTAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTITSVQAEDLAVYYCQQHYSTPFTFGSGTKLEIK
223.	17E6 VH DNA序列	GAGGTCCAGCTACAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTAGCTATGTTATTCACTGGGTAAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTTACAGTGATTATACTCAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTCCTGTGCAAGGAGGGCAGATGGTAACCCCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAG
224.	17E6 VL DNA序列	GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCACCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGAGTACTGCTGTAGTCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTTTCACCATCACCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAACATTATAGTACTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAAC
示例性連接子
225.	連接子	(G) _n，n＞=1
226.	連接子	(GS) _n，8＞=n＞=1
227.	連接子	(GSGGS) _n，8＞=n＞=1
228.	連接子	(GGGGS) _n，8＞=n＞=1
229.	連接子	(GGGS) _n，8＞=n＞=1
230.	連接子	(GGGGS) ₃
231.	連接子	(GGGGS) ₆
232.	連接子	(GSTSGSGKPGSGEGS) _n3＞=n＞=1
抗CD93 抗體之示例性共同序列
233.	CDRH2 (5H9/17A7)	RIFPGDGDX ₁X ₂YX ₃GKFKG X ₁X ₂= AN或TD，X ₃= N或D
234.	CDRH3 (5H9/17A7)	TGAAYX ₁FDPFPY X ₁= D或E
235.	CDRL1 (5H9/17A7)	SSX ₁KSLLHSX ₂GX ₃TYLY X ₁= S或T，X ₂= N或S，X ₃= V或I
236.	CDRH1 (5H9/17A7/17B10)	X ₁YWX ₂N X ₁=S或T，X ₂=L或M
237.	CDRH2 (5H9/17A7/17B10)	RIX ₁PGDGDX ₂X ₃YX ₄GKFKG X ₁=Y或F，X ₂X ₃=TD或AN，X ₄=N或D
238.	CDRL1 (5H9/17A7/17B10)	X ₁X ₂X ₃KSLLHSX ₄GX ₅TYLY X ₁X ₂X ₃=SSS、SST或RFS，X ₄=N或S，X ₅=V或I
239.	CDRL2 (5H9/17A7/17B10)	X ₁MSNLAS X ₁=R或Q
240.	CDRL3 (5H9/17A7/17B10)	AQX ₁LEX ₂PX ₃T X ₁=M或N，X ₂=R或L，X ₃=F或W
241.	CDRH1 (20C7/17E6)	X ₁YVX ₂H X ₁= A或S，X ₂= M或I
242.	CDRH2 (20C7/17E6)	YIX ₁PYX ₂DX ₃TX ₄YNEKFKG X ₁= F或N，X ₂= N或S，X ₃= G或Y，X ₄= E或Q
243.	CDRH3 (20C7/17E6)	RX ₁DGNPYX ₂MDY X ₁= T或A，X ₂= T或A
244.	CDRL1 (20C7/17E6)	KASQDVSTAVX ₁X ₁= A或V
245.	CDRL1 (10B1/20C7/17E6)	KASQX ₁VX ₂TX ₃VX ₄X ₁=N或D，X ₂=G或S，X ₃= N或A，X ₄=A或V
246.	CDRL2 (10B1/20C7/17E6)	SASYRX ₁X ₂X ₁X ₂=FI或YT
247.	CDRL3 (10B1/20C7/17E6)	QQX ₁X ₂X ₃X ₄PX ₅T X ₁X ₂X ₃X ₄=YNRN或HYST，X ₅=I或F
248.	CDRL1 (16E4/16G9)	X ₁ASQSVX ₂X ₃X ₄X ₅X ₆SYMX ₇X ₁= K或R，X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆=DYAGD或STSSY，X ₇=N或H
249.	CDRL2 (16E4/16G9)	X ₁ASNLES X ₁=A或Y
250.	CDRL3 (16E4/16G9)	QX ₁X ₂X ₃X ₄X ₅PX ₆T X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅=QTNED或HSWEI，X ₆=R或F
示例性抗PD-L1 抗體部分序列
251.	HC-CDR1	DTYMY
252.	HC-CDR2	RIDPANDNTKYAQKFQG
253.	HC-CDR3	AKNLLNYFDY
254.	LC-CDR1	RASQEISGYLS
255.	LC-CDR2	ATSTLQS
256.	LC-CDR3	LQYAIYPLT
示例性抗PD-1 抗體部分序列
257.	Ab1 HC-CDR1 (Vbase2)	GFTFSSYT
258.	Ab1 HC-CDR2 (Vbase2)	ISHGGGDT
259.	Ab1 HC-CDR3 (Vbase2)	ARHSGYERGYYYVMDY
260.	Ab1 LC-CDR1 (Vbase2)	ESVDYYGFSF
261.	Ab1 LC-CDR2 (Vbase2)	AAS
262.	Ab1 LC-CDR3 (Vbase2)	QQSKEVPW
263.	Ab2 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTSYT
264.	Ab2 HC-CDR2 (Vbase2)	INPTTGYT
265.	Ab2 HC-CDR3 (Vbase2)	ARDDAYYSGY
266.	Ab2 LC-CDR1 (Vbase2)	ENIYSNL
267.	Ab2 LC-CDR2 (Vbase2)	AAK
268.	Ab2 LC-CDR3 (Vbase2)	QHFWGTPWT
269.	Ab3 HC-CDR1 (Vbase2)	GFAFSSYD
270.	Ab3 HC-CDR2 (Vbase2)	ITIGGGTT
271.	Ab3 HC-CDR3 (Vbase2)	ARHRYDYFAMDN
272.	Ab3 LC-CDR1 (Vbase2)	ENVDNYGINF
273.	Ab3 LC-CDR2 (Vbase2)	VSS
274.	Ab3 LC-CDR3 (Vbase2)	QQSKDVPW
275.	鼠類Ab1 VH	SQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTSYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPTTGYTNYNQKFKDKANPTTGYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARDDAYYSGYWGQGTTLTVSS
276.	鼠類Ab1 VL	DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYRQKQGKSPQLLVYAAKNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPWTFGGGTKLEIKR
277.	鼠類Ab2 VH	VQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLVWVAYITIGGGTTYYSDTVKRLVWVAYITIGGGTTYYSDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHRYDYFAMDNWGHGTSVTVSS
278.	鼠類Ab2 VL	DIVLTQSPASLAVSLEHRATISCQASENVDNYGINFMNWFQHKPAQPPQLLIYVSSNLGSGVPAKFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKDVPWTFSGGTKLEIKR
279.	鼠類Ab3 VH	EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWIRQTPEKRLEWVAYISHGGGDTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHSGYERGYYYVMDYWGQGTSVTVSS
280.	鼠類Ab3 VL	DIVLTQFPTSLAVSLGQRATISCRASESVDYYGFSFINWFQQKPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFGGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPWTFGGGTKLEIK
額外示例性抗PD-L1 抗體部分序列
281.	人類化VH 1	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMYWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDNTKYAQKFQGRVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAKNLLNYFDYWGQGTLVTVSS
282.	人類化VH 2	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMYWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTKYAPKFQGRVTITADTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAKNLLNYFDYWGQGTLVTVSS
283.	人類化VH3	EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMYWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDNTKYAQKFQGRVTITADTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAKNLLNYFDYWGQGTLVTVSS
284.	人類化VL 1	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISGYLSWYQQKPGKAPKRLIYATSTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAIYPLTFGQGTKLEIKR
285.	人類化VL 2	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISGYLSWLQQKPGKAPKRLIYATSTLQSGVPSRFSGSRSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYAIYPLTFGQGTKLEIKR
286.	人類化VL 3	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISGYLSWYQQKPGKAPKRLIYATSTLDSGVPSRFSGSRSGSDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYAIYPLTFGQGTKLEIKR
額外示例性抗CD93 抗體序列
287.	7F3重鏈	QVQLQQSGADLVRPGASVKLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVYGLEWIGGIDPETGDTAYNQNFKGKATLTADKSSSAAYMELRSLTSEDSAVYYCTNYGNLYYYAMDYWGQGTSVTVSS
288.	7F3輕鏈	ENVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSSSYLHWYQQKSGASPKLWIYSTSNLAFGVPARFSGSGSGTSYSLTISSVEAEDAATYYCQQYSGYPLTFGSGTKLEIK
289.	7F3 HC-CDR1 (Kabat)	DYEMH
290.	7F3 HC-CDR2 (Kabat)	GIDPETGDTAYNQNFKG
291.	7F3 HC-CDR3 (Kabat)	YGNLYYYAMDY
292.	7F3 LC-CDR1 (Kabat)	RASSSVSSSYLH
293.	7F3 LC-CDR2 (Kabat)	STSNLAF
294.	7F3 LC-CDR3 (Kabat)	QQYSGYPLT
295.	7F3 HC-CDR1 (Vbase2)	GYTFTDYE
296.	7F3 HC-CDR2 (Vbase2)	IDPETGDT
297.	7F3 HC-CDR3 (Vbase2)	TNYGNLYYYAMDY
298.	7F3 LC-CDR1 (Vbase2)	SSVSSSY
299.	7F3 LC-CDR2 (Vbase2)	STS
300.	7F3 LC-CDR3 (Vbase2)	QQYSGYPLT
301.	16E4 VL1 LC-CDR1 (Kabat)	KASQSVDYAGDSYLN
302.	16E4 VL2/16E4 VL4 LC-CDR1 (Kabat)	RASQSVDYAGDSYMN
303.	16E4 VL3 LC-CDR1 (Kabat)	RASQSVDYAGDSYLA
304.	16E4 VH5 HC-CDR1 (Kabat)	SYWIH
305.	16E4 VH5 HC-CDR2 (Kabat)	EIEPSASYTYYNQKFKG
306.	16E4 VL5 LC-CDR1 (Kabat)	RASQSVDYAGDSYLN
307.	16E4 VH-1	QVQLVESGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFT SYWMHWVRQAPGQRLEWMG EIDPSASYTYYNQKFKGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR SVYYGNKYFDVWGPGTTVTVSS
308.	16E4 VH-2	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWMHWVRQAPGQGLEWMG EIDPSASYTYYNQKFKGRVTMTRDKSISTAYMELNSLTSDDSAVYYCAR SVYYGNKYFDVWGAGTTVTVSS
309.	16E4 VH-3	QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFT SYWMHWVRQAPGQGLEWVG EIDPSASYTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTDVYYCAR SVYYGNKYFDVWGQGTTVTVSS
310.	16E4 VH-4	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWMHWVRQAPGQGLEWMG EIDPSASYTYYNQKFKGRVTMTRDKSSSTVYMELSSLTSEDSAVYYCAR SVYYGNKYFDVWGAGTTVTVSS
311.	16E4 VH-5	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFT SYWIHWVRQAPGQGLEWIG EIEPSASYTYYNQKFKGRVTMTRDKSSSTVYMELSSLTSEDSAVYYCAR SVYYGNKYFDVWGAGTTVTVSS
312.	16E4 VH-6	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWMHWVRQAPGQGLEWIG EIDPSASYTYYNQKFKGRVTMTRDKSTSTVYMQLSSLTSEDTAVYYCAR SVYYGNKYFDVWGAGTTVTVSS
313.	16E4 VL-1	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KASQSVDYAGDSYLNWYQQKPGQPPKLLIY AASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQTNEDPRTFGGGTKVEIK
314.	16E4 VL-2	DIVLTQSPSSLSASVGQRVTITC RASQSVDYAGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIY AASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTVSSLEDEDFATYYC QQTNEDPRTFGGGTKVEIK
315.	16E4 VL-3	EIVLTQSPATLSLSPGQRATLSC RASQSVDYAGDSYLAWYQQKPGQAPRLLIY AASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTIRPLEEEDAAVYYC QQTNEDPRTFGGGTKLEIK
316.	16E4 VL-4	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSVDYAGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIY AASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEDEDFATYYC QQTNEDPRTFGGGTKLEIK
317.	16E4 VL-5	DIVLTQSPSSLSASVGQRVTITC RASQSVDYAGDSYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASNLESGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEDEDFATYYC QQTNEDPRTFGGGTKLEIK
318.	16E4 VL-6	DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC KASQSVDYAGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIY AASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQTNEDPRTFGGGTKLEIK
319.	7F3 VH-1	QVQLVQSGAEMVKPGASVKISCKASGYTFT DYEMHWVRQTPVYGLEWIG GIDPETGDTAYNQNFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLTSDDTAVYYCTN YGNLYYYAMDYWGQGTLVTVSS
320.	7F3 VH-2	QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFT DYEMHWVRQTPVYGLEWMG GIDPETGDTAYNQNFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTN YGNLYYYAMDYWGQGTTVTVSS
321.	7F3 VH-3	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT DYEMHWVRQAPGQGLEWMG GIDPETGDTAYNQNFKGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLTSDDTAVYYCTN YGNLYYYAMDYWGQGTSVTVSS
322.	7F3 VL-1	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASSSVSSSYLHWYQQKSGASPRLLIY STSNLAFGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEAEDVAVYYC QQYSGYPLTFGGGTKVEIK
323.	7F3 VL-2	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASSSVSSSYLHWYQQKSGASPRLWIY STSNLAFGIPARFSGSGSGTEYTLTISSLQSEDFAAYYC QQYSGYPLTFGGGTKVEIK
324.	7F3 VL-3	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLLIY STSNLAFGVPSRFSGSGSGTSYTFTISSLQPEDIATYYC QQYSGYPLTFGSGTKLEIK
示例性抗 VEGF 序列
325.	阿柏西普	SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVH
326.	阿瓦斯汀HC-CDR1 (Kabat)	GYTFTNYGMN
327.	阿瓦斯汀HC-CDR2 (Kabat)	WINTYTGEPTYAADFKR
328.	阿瓦斯汀HC-CDR3 (Kabat)	YPHYYGSSHWYFDV
329.	阿瓦斯汀LC-CDR1 (Kabat)	SASQDISNYLN
330.	阿瓦斯汀LC-CDR2 (Kabat)	FTSSLHS
331.	阿瓦斯汀LC-CDR3 (Kabat)	QQYSTVPWT
332.	雷莫蘆單抗HC-CDR1 (Kabat)	SYSMN
333.	雷莫蘆單抗HC-CDR2 (Kabat)	SISSSSSYIYYADSVKG
334.	雷莫蘆單抗HC-CDR3 (Kabat)	VTDAFDI
335.	雷莫蘆單抗LC-CDR1 (Kabat)	RASQGIDNWLG
336.	雷莫蘆單抗LC-CDR2 (Kabat)	DASNLDT
337.	雷莫蘆單抗LC-CDR3 (Kabat)	QQAKAFPPT
額外序列
338.	示例性連接子	GSDKTHT
339.	hIgG1 CH1	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
340.	hIgG1 Fc	EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
341.	人類κ CL	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
342.	7F3-HC-阿柏西普融合物(無信號肽)	QVQLQQSGADLVRPGASVKLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVYGLEWIGGIDPETGDTAYNQNFKGKATLTADKSSSAAYMELRSLTSEDSAVYYCTNYGNLYYYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDKTHTSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVH
343.	7F3 LC (無信號肽)	ENVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSSSYLHWYQQKSGASPKLWIYSTSNLAFGVPARFSGSGSGTSYSLTISSVEAEDAATYYCQQYSGYPLTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
示例性信號肽
344.	信號肽	MGWTLVFLFLLSVTAGVHS
345.	信號肽	MVSSAQFLGLLLLCFQGTRC
346.	信號肽	MGWSCIILFLVATATGVHS
額外人類化抗 CD93 抗體序列
347.	17B10 VH1	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFS SYWLNWVRQAPGQGLEWFG RIYPGDGDTDYNGKFKGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCVR GDGYWAMDYWGQGTTVTVSS
348.	17B10 VH2	QVQLVQSGAEVVKSGASVKVSCKASGYAFS SYWLNWVRQAPGQGLEWFG RIYPGDGDTDYNGKFKGRVTLIRDTSTSTVYMELTSLTSEDTAVYYCVR GDGYWAMDYWGQGTLVTVSS
349.	17B10 VH3	QVQLVQSGPEVKKPGESLKISCKASGYAFS SYWLNWVRQMPGKGLEWMG RIYPGDGDTDYNGKFKGQVTISADKSSGTAYLQLSSLKASDTAVYFCVR GDGYWAMDYWGQGTLVTVSS
350.	17B10 VL1	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RFSQSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIY QMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQNLELPWTFGGGTKLEIK
351.	17B10 VL2	DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC RFSQSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIY TMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQNLELPWTFGGGTKLEIK
352.	17B10 VL3	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC RFSKSLLHSNGITYLYWYQQKPGQPPKLLIY QMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC AQNLELPWTFGGGTKLEIK
353.	17B10 VL1及VL2 LC-CDR1 (Kabat)	RFSQSLLHSNGITYLY
354.	17B10及VL2 LC-CDR2 (Kabat)	TMSNLAS
355.	16A1 VL1 LC-CDR1 (Kabat)	KSSQSLLNSNNQKNYLA
356.	16A1 VL1 LC-CDR2 (Kabat)	FASTRES
357.	16A1 VL1 LC-CDR3 (Kabat)	QQHYNTPLT
358.	16A1 VL2 LC-CDR1 (Kabat)	KSSQSLLNSNNQKN SLA
359.	16A1 VL2 LC-CDR3 (Kabat)	QQH SNTPLT
360.	16A1_VH1	EVQLVQSGAEVKKPGTTVKIACKVSGYTFTDHGIHWVQQAPGKGLEWMGNISPGNGDIKYNEKFKGRVTLTADKSSDTAYMELNTLRSEDTAIYFCTTYFVDWGRGTLVTVSS
361.	16A1_VH2	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDHGIHWVRQAPGRGLEWLGNISPGNGDIKYNEKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLTSEDTAVYFCTTYFVDWGRGTLVTVSS
362.	16A1_VH3	QVQLLESGAEAKKPGASVKLSCKASGYTFTDHGIHWVHQAPGQRLEWIGNISPGNGDIKYNEKFKGRVTITVDKSASTAYMEVSSLRSEDTAVYFCTTYFVDWGRGTLVTVSS
363.	16A1_VL1	DIVMTQSPSSLAVSLGERATLNC KSSQSLLNSNNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAYYFCQQHYNTPLTFGQGTKLEIK
364.	16A1_VL2	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSNNQKNSLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAYYFCQQHSNTPLTFGGGTKVEIK
365.	16A1_VL3	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKSSQSLLNSNNQKNCLAWYQQKPGQAPRLLIYFASTRESGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAYYFCQQHCNTPLTFGGGTKVEIK
額外人類化抗 CD93 抗體融合蛋白序列
366.	h7F3-HC-阿柏西普稠合物(無信號肽)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYEMHWVRQAPGQGLEWMGGIDPETGDTAYNQNFKGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLTSDDTAVYYCTNYGNLYYYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDKTHTSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVH
367.	h7F3 LC(無信號肽)	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLAFGVPSRFSGSGSGTSYTFTISSLQPEDIATYYCQQYSGYPLTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

圖1展示16E4及MM01針對人類或食蟹獼猴CD93之結合親和力。

圖2展示多種抗CD93抗體與表現CD93之CHO細胞之結合。

圖3A-圖3D展示與mIgG同型相比，在多種濃度下16E4及MM01對CD93與IGFBP7之間的相互作用之抑制。

圖4A-圖4F展示與對照相比多種抗CD93抗體對HUVEC管形成之抑制。

圖5A-圖5B展示藉由Octet競爭之多種抗CD93抗體之抗原決定基分組結果。

圖6A-圖6B展示藉由生物層干涉法(BLI)分析量測的多種抗CD93抗體針對人類及食蟹獼猴CD93之交叉結合活性。

圖7A-圖7B展示根據Kabat編號之V _H及V _LCDR的比對。自上而下，圖7A中之序列為SEQ ID NO: 393-406，且圖7B中之序列為SEQ ID NO: 407-420。

圖8A-圖8B展示藉由VBASE2工具測定之V _H及V _LCDR之比對。自上而下，圖8A中之序列為SEQ ID NO: 393-406，且圖8B中之序列為SEQ ID NO: 407-420。

圖9展示10B1及7F3對人類CD93之結合親和力。

圖10展示16E4、10B1及7F3對表現人類CD93之CHO細胞之結合及與CHO-K1細胞之結合之缺乏。

圖11A-圖11B展示與mIgG同型相比，在50 μg/mL下16E4、10B1及7F3對CD93與MMRN2之間的相互作用之抑制。

圖12展示與對照(IgG2a)相比，在不同MMRN2濃度下7F3對CD93與MMRN2之間的相互作用之抑制。

圖13展示與對照(IgG1)相比，7F3對CD93與MMRN2之間的相互作用之抑制。

圖14展示與mIgG1同型相比，在多種濃度下7F3對CD93與IGFBP7之間的相互作用之抑制。

圖15A-圖15B展示與對照相比，在兩種濃度下16E4及7F3對HUVEC管形成之抑制。

圖16展示亦識別VEGF之示例性多特異性抗CD93構築體。

圖17展示用示例性抗CD93構築體處理之小鼠中的腫瘤體積。

圖18展示用人類化17B10抗CD93抗體處理之小鼠中的腫瘤體積。

圖19展示藉由流動式細胞量測術測定的在人類血清存在下抗CD93抗體與初級HUVEC細胞之結合。

圖20展示藉由流動式細胞量測術測定的在人類血清不存在下抗CD93抗體與初級HUVEC細胞之結合。

圖21展示藉由流動式細胞量測術測定的在人類血清存在下抗CD93抗體與hCD93 CHO細胞之結合。

圖22展示藉由流動式細胞量測術分析測定的抗CD93抗體與U937細胞之結合。

圖23-圖24展示示例性人類化17B10抗體對HUVEC管形成之抑制作用。

圖25A-圖25B展示示例性人類化17B10抗體與過度表現人類CD93之CHO細胞的結合。

圖26A-圖26B展示示例性人類化17B10抗體與KG1a及U937細胞之結合。

圖27展示藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定的人類化抗CD93抗體17B10與細胞表面表現小鼠CD93之CHO細胞的結合。

圖28展示藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定的示例性人類化17B10抗體與細胞表面表現小鼠CD93之HEK細胞的結合。

圖29展示示例性人類化16E4抗體及人類化7F3抗體之SDS-PAGE分析。

圖30展示示例性人類化16E4及7F3抗體與人類CD93 (hCD93)之結合的ELISA分析。

圖31展示示例性h7F3 (人類化7F3)抗體與人類CD93 (hCD93)之結合的ELISA分析。

圖32展示示例性融合瘤或人類化16E4抗體與hCD93之結合的ELISA分析。

圖33展示示例性融合瘤或人類化17B10抗體與hCD93之結合的ELISA分析。

圖34展示示例性人類化17B10與hCD93之結合的ELISA分析。

圖35展示16E4-hIgG1及7F3-hIgG1抗體與CHO-hCD93細胞之結合的FACS分析。

圖36展示人類化7F3與CHO-hCD93細胞之結合的FACS分析。

圖37展示h16E4 (人類化16E4)與CHO-hCD93細胞之結合的FACS分析。

圖38展示人類化7F3與HUVEC細胞之結合的FACS分析。

圖39展示人類化7F3與KG1a細胞之結合的FACS分析。

圖40展示人類化16E4與KG1a細胞之結合的FACS分析。

圖41展示示例性16E4及7F3抗體與hCD93之結合的動力學表徵。

圖42展示示例性人類化16E4抗體與hCD93之結合的動力學表徵。

圖43展示藉由octet的示例性16E4及7F3抗體對人類CD93之結合親和力，及藉由流動式細胞量測術量測之對表現人類CD93之CHO細胞、HUVEC細胞或KG1a細胞之結合親和力的概述。

圖44展示人類化7F3對人類MMRN2與CHO-hCD93細胞之結合之阻斷作用的FACS分析。

圖45展示人類化16E4及7F3抗體對MMRN2與CHO-hCD93細胞之結合之阻斷作用的FACS分析。

圖46展示示例性人類化7F3抗體對人類IGFBP7與HUVEC細胞之結合之阻斷作用的FACS分析。

圖47展示示例性7F3或16E4抗體對人類IGFBP7與人類CD93之結合之阻斷作用的Octet分析。

圖48展示示例性16E4抗體對人類IGFBP7與人類CD93之結合之阻斷作用的Octet分析。

圖49-圖50展示示例性人類化7F3及16E4抗體對HUVEC管形成之作用。

圖51展示示例性抗CD93抗體之特性之概述。

圖52A展示B16F10小鼠模型中7F3、16E4及17B10嵌合之活體內抗腫瘤功效的結果以及經處理之小鼠之體重變化。圖52B展示B16F10小鼠模型中7F3、16E4、17B10及7F3/VEGFRFc之活體內抗腫瘤功效的結果以及經處理之小鼠之體重變化。

圖53A展示h7F3/VEGFR構築體之示意性設計。

圖53B展示CD93與嵌合7F3-hIgG1或示例性嵌合7F3/VEGFR構築體(亦即，7F3-阿柏西普)之間的FACS結合分析之結果。

圖53C-53D展示FACS阻斷分析之結果。圖53C展示原始7F3-mIgG1、人類化7F3-hIgG1及示例性7F3/VEGFR構築體人類化7F3-阿柏西普均阻斷CD93與IGFBP7之間的相互作用。圖53D展示原始7F3-mIgG1、人類化7F3-hIgG1及示例性7F3/VEGFR構築體人類化7F3-阿柏西普均阻斷CD93與MMRN2之間的相互作用。

圖53E-F展示ELISA結合分析之結果。圖53E展示嵌合7F3-hIgG1及人類化7F3-阿柏西普均結合於人類CD93，而人類化7F3-阿柏西普及阿瓦斯汀(Avastin)均結合於VEGFA。圖53F展示嵌合7F3-hIgG1、嵌合7F3-阿柏西普及人類化7F3-阿柏西普結合於人類CD93與食蟹獼猴CD93二者。阿瓦斯汀、嵌合7F3-阿柏西普及人類化7F3-阿柏西普均結合於人類VEGFA，而僅嵌合7F3-阿柏西普及人類化7F3-阿柏西普結合於小鼠VEGFA。

圖53G展示測試VEGFA與hFc-VEGF陷阱、h7F3-VEGF陷阱或阿瓦斯汀之間的結合之Octet結合分析之結果。


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          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Ala Phe Ile
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
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          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
                      20                  25                  30          
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
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                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 364]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
          acctgcacag tctctgattt ctcattatct agctttggtg taaactgggt tcgccagcct 120
          ccaggaaagg gtctggagtg gctgggggtg atatggagtg gtggaagtac agactataat 180
          gtagctttca tatccagact gagcatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
          aaaatgaaca atctgcaagc tgatgacaca gccatatact actgtgccag aaattggagg 300
          tatgatggtt acttctatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
          tcag                                                              364
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 322]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat caacaggaga cagggtcagc 60
          gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca 120
          ggacagtctc ctaaagcact gatttactcg gcatcatacc gattcattgg agtccctgat 180
          cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccaa tgtgcagtct 240
          gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagaa atcctatcac gttcggctcg 300
          gggacaaagt tggaaataaa ac                                          322
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Ser Tyr Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Gln Thr Asn Glu Asp Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Ala Arg Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Ala Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gln Gln Thr Asn Glu Asp Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          caggtccagc ttcagcagcc tggggctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagctg 60
          tcctgcaagg cttctggata caccttcact agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
          cctggacaag gccttgagtg gatcggagag attgatcctt ctgctagtta tacttactac 180
          aatcaaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
          atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatcggtc 300
          tactatggta acaagtattt cgatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctcctca 360
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 334]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
          atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgccggtg atagttatat gaactggtac 120
          caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180
          gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
          cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaactaatga ggatcctcgg 300
          acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaac                             334
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Thr Tyr Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Ala Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Thr Gly Ala Ala Tyr Asp Phe Asp Pro Phe Pro Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 36]]>
          Ser Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Val Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          Ala Gln Met Leu Glu Arg Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Ala
           1               5              
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Thr Arg Thr Gly Ala Ala Tyr Asp Phe Asp Pro Phe Pro Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Val Thr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Arg Met Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Ala Gln Met Leu Glu Arg Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Ala Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Gly Ala Ala Tyr Asp Phe Asp Pro Phe Pro Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Ser Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Val Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Arg Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 364]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          caggttcagc tgcagcagtc tggacctgac ctggtgaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
          tcctgcaaag cttctggcta cgcattcagt acctactgga tgaactgggt gaagcagagg 120
          cctggaaagg gtcttgagtg gattggacgg atttttcctg gagatggaga tgctaactac 180
          aatgggaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
          atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct acttctgtac aagaactggg 300
          gccgcctatg atttcgaccc ttttccttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
          gcag                                                              364
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 337]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
          atctcttgca gttctagtaa gagtctccta catagtaatg gcgtcactta tttgtattgg 120
          tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
          tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
          agcagagtgg aggctgagga tgtgggtatt tattactgtg ctcaaatgct agaacgccca 300
          ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaac                          337
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Asp Tyr Tyr Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Lys Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Trp Arg Leu Arg Pro Val Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Lys
           1               5              
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Ala Arg Trp Arg Leu Arg Pro Val Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Tyr Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Lys Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Arg Leu Arg Pro Val Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
                          85                  90                  95      
          Glu Ile Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 364]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
          tcctgtaagg cttctggata cacattcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagt 120
          catggaaaga gtcttgagtg gattggacgt gttaatccta acaatggtgg taaaacctac 180
          aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg acagtagaca aatccctcag cacagcctac 240
          atgcagctca acagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatggagg 300
          ctacggcccg ttgactatgg tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
          tcag                                                              364
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 334]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttggctgtat ctctggggca gagggccacc 60
          atctcatgca gggccagcca aagtgtcagt acatctagct atagttatat gcactggtac 120
          caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct 180
          ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
          cctgtggagg aggaggatac tgcaacatat tactgtcagc acagttggga gattccattc 300
          acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaac                             334
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Asp Tyr Glu Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Ser Ala Asn
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro
           1               5          
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Ala Leu Trp Tyr Asn Asn His Phe Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu
           1               5              
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Thr Arg Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Ser
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Thr Asn
           1          
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ala Leu Trp Tyr Asn Asn His Phe Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ala
                  115 
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Asn Asn
                          85                  90                  95      
          His Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 346]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          caggttcaat tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60
          tcctgcaagg cttcgggcta tacatttact gactatgaaa tgcactgggt gaggcagaca 120
          cctgtgcatg gcctggaatg gattggaggt attgatcctg aaactggtgg tactgcctac 180
          aatcagaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
          atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtac acgaggggcc 300
          tggtttgctt actggggcca agggactctg gtcactgtct ctgcag                346
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 328]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
          acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact ctgccaactg ggtccaagaa 120
          aaaccagatc atttattcac tggtctaatc ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
          cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
          cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acaacaacca tttcgtgttc 300
          ggtggaggca ccaaactgac tgtcctag                                    328
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Ser Tyr Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gly Gly Phe Asp Tyr Ser Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Thr Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Ser Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Ser Val Ser Asn Asp
           1               5      
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Tyr Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Ser Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          gaggttcagc tccagcagtc tgggactgtg ctggcaaggc ctggggcttc agtgaagatg 60
          tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc agctactgga tgcactgggt aaaacagagg 120
          cctggacagg gtctggaatg gattggcgct atttatcctg gaaatagtga tactagctac 180
          aaccagaagt tcaagggcaa ggccaaactg actgcagtca catctgccag cactgcctac 240
          atggagctca gcagcctgac aaatgaggac tctgcggtct attactgtac aagaggagga 300
          tttgactata gtaactactg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
          gca                                                               363
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 319]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60
          ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtag cttggtacca acagaagcca 120
          gggcagtctc ctaaactgct gatatactat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
          cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcaggct 240
          gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattatagct cgtacacgtt cggagggggg 300
          accaagctgg aaataaaac                                              319
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Arg Ser Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Ser Ala Thr Leu Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Tyr Ala Thr Asn Leu Ala Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Leu Gln His Val Glu Ser Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Arg Ser Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Ala Arg Ser Ala Thr Leu Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gln Asp Ile Lys Ser Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Tyr Ala Thr
           1          
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Leu Gln His Val Glu Ser Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Arg Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ala Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Ala Thr Leu Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 110]]>
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          <![CDATA[<400> 110]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Trp Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gly Ser
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Val Glu Ser Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 111]]>
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          <![CDATA[<400> 111]]>
          caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
          tcctgcaaag cttctggcta tgcattcagt cgctcctgga tgaactgggt aaagcagagg 120
          cctggaaagg gtcttgagtg gattggatgg atttatcctg gagatggtga tactaactac 180
          aatggaaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctcaag cacagcctac 240
          atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggcct atttctgtgc aaggtcggct 300
          accctacctt actggtactt cgatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctcctca 360
          g                                                                 361
          <![CDATA[<210> 112]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          gacatcaaga tgacccagtc tccatcctcc atgtatgcat cgctgggaga gagagtcact 60
          atcacttgca aggcgagtca ggacattaaa agctatttaa gttggtacca gcagaaacca 120
          tggaaatctc ctaagaccct gatctattat gcaacaaact tggcagatgg ggtcccatca 180
          agattcagtg gcagtggatc tgggcaggat tattctctaa ccatcagcag cctggggtct 240
          gacgatacag caacttatta ctgtctacag catgttgaga gcccgtggac gttcggtgga 300
          ggcaccaagc tggaaatcaa ac                                          322
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Ala Tyr Val Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Tyr Ile Phe Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Arg Thr Asp Gly Asn Pro Tyr Thr Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 117]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Val
           1               5              
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Ile Phe Pro Tyr Asn Asp Gly Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Ala Arg Arg Thr Asp Gly Asn Pro Tyr Thr Met Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Gln Asp Val Ser Thr Ala
           1               5      
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          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Ser Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Asn Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Thr Asp Gly Asn Pro Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ttggtaaatc ctggggcttc agtgaagatg 60
          tcctgcaagg cttctggata cacattcact gcctatgtta tgcactgggt gaaacagaag 120
          cctgggcagg gccttgagtg gattggatat atttttcctt acaatgatgg tactgagtac 180
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          atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aaggaggaca 300
          gatggtaacc cctatactat ggactattgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
          g                                                                 361
          <![CDATA[<210> 128]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
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          gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
          atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120
          ggacaatctc ctaaactact gattcattcg gcatcctacc ggtacactgg agtccctgat 180
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          gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatagta ctccattcac gttcggctcg 300
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          <![CDATA[<210> 129]]>
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          Asp Tyr Tyr Ile His
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          Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Asp Ala Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Glu Thr Thr Ala Thr Ala Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Leu Ile Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Gln Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 136]]>
          Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Asp Ala
           1               5              
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 137]]>
          Thr Arg Glu Thr Thr Ala Thr Ala Tyr
           1               5                  
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          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ser Ser Val Ser Leu
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Ser Thr Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gln Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Asp Ala Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Glu Thr Thr Ala Thr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala
                  115     
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Leu Ile
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 143]]>
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          <![CDATA[<400> 143]]>
          ctgaggtcca gctgcagcag tctggacctg agctggttaa gcctggggct tcagtgaagg 60
          tatcctgcaa ggcctctgga tacacattca ctgactacta tatacactgg gtgaagcaga 120
          ggcctgggca gggccttgag tggattggag agatttatcc tggaagtgat gatgcttact 180
          acaatgagaa attcaagggc aaggccacac tgactgcaga caaatcctcc agcacagcct 240
          acatgcagct cagcagcctg acatctgagg actctgcagt ctatttctgt acaagagaga 300
          ctacggctac ggcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca g          351
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 319]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
          ataacctgca gtgccagctc aagtgtaagt ctcatttact ggttccagca gaagccaggc 120
          acttctccca aactctggat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180
          ttcagtggca gtggatctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
          gatgctgcca cttattactg ccagcaaagg agtggttacc cacccacgtt cggagggggg 300
          accaagctgg aaataaaac                                              319
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Asp His Gly Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Tyr Phe Val Asp
           1              
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Gln Lys Asn Cys Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Phe Ala Cys Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Gln His Cys Asn Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Gly
           1               5              
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile
           1               5              
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp
           1               5      
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Gln Lys Asn Cys
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Phe Ala Cys
           1          
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Gln Gln His Cys Asn Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Val Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ala
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Ile Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Gln Lys Asn Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Cys Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          His Cys Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 340]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          caggttcagc tgcaacagtc tgacgctgag ttggtgaaac ctgggacttc agtgaagata 60
          tcctgcaagg cttctggcta caccttcact gaccatggta ttcactgggt gaaacagagg 120
          cctgaacggg gcctggaatg gattggaaat atttctcccg gaaatggtga tattaagtat 180
          aatgagaagt tcaagggcaa ggccacgctg actgcagaca aatcctccag cactgtctac 240
          atgcaggtca acagcctgac atctgaggat tctgcagtgt atttctgtac aacctatttt 300
          gttgactggg gccgggggac tctggtcact gtctctgcag                       340
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 340]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt caattggaca gagggtcact 60
          atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtaaca atcaaaagaa ctgtttggcc 120
          tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct agacttctga tttactttgc atgtactagg 180
          gaatcggggg tccctgatcg cttcattggc agtggatctg ggacagattt cacccttacc 240
          atcagcagtg tgcaggctga agacctggca tattacttct gtcagcaaca ttgtaacact 300
          ccgctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gagctgaaac                       340
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Thr Tyr Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Thr Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asp Pro Phe Pro Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Ser Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Ala Gln Met Leu Glu Arg Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Ala Arg Thr Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asp Pro Phe Pro Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Arg Met Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Ala Gln Met Leu Glu Arg Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asp Pro Phe Pro Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Ser Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Arg Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 364]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          caggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
          tcctgcaaag gttctggcta cgcattcagt acctactgga tgaactgggt gaagcagagg 120
          cctggaaagg gtcttgagtg gattggacgg atttttcctg gagatggaga tacagattac 180
          gatgggaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccaa cacagcctac 240
          atgcaactca gcagcctgac atctgaagac tctgcggtct acttctgtgc aagaactggg 300
          gccgcctatg aattcgaccc ttttccttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
          gcag                                                              364
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 337]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
          atctcttgca gttctactaa gagtctccta catagtagcg gcatcactta tctgtattgg 120
          tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
          tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
          agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgct agaacgccca 300
          ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaac                          337
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Ser Tyr Trp Leu Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Arg Phe Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<400> 181]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 183]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 184]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 184]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Val Arg Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 187]]>
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          Gln Met Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 189]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Phe
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 190]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Phe Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 191]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          caggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcctc ggtgaagatt 60
          tcctgcaaag cttctggcta cgcattcagt agctactggc tgaactgggt gaagcagagg 120
          cctggaaagg gtcttgagtg gtttggacgg atttatcctg gagatggaga tactgactac 180
          aatgggaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
          atgcaactca gaagcctgac atctgaggac tctgcggtct acttctgtgt aagaggtgat 300
          ggttactggg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcag      355
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 337]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
          atctcctgca ggtttagtaa gagtctccta catagtaatg gcatcactta tttgtattgg 120
          tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180
          tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
          agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 300
          tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaac                          337
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Asn Tyr Tyr Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Thr Ile Ser Asn Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Thr Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Val Gly Thr Gly Phe Thr Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr Leu His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Ile Ser Asn Asn Gly Asp Ser Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Thr Arg Val Gly Thr Gly Phe Thr Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Gln Ser Ile Asn Asn Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Phe Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 204]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Asp Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Asn Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Gly Thr Gly Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala
                  115     
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Ile Glu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 349]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          gacgtgaacc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ttggagggtc cctgaaactc 60
          tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactactaca tgtcttgggt tcgccagagt 120
          ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtaata atggtgatag cacctactat 180
          ctagacactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gtgccgagaa caccctgtac 240
          ctgcaaatga gcagtctgat ttctgaggac acagccgtgt attactgtac aagagttggg 300
          acggggttta cttactgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgcag             349
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 322]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagcgtcagt 60
          ctttcctgca gggccagcca aagtattaac aactacctac actggtatca acaaagatca 120
          catgagtctc caaggcttct catcaagttt gcttcccagt ccatctctga catcccctcc 180
          aggttcagtg gcagtggatc agggacagat ttcactctca gtatcaacag tatagagact 240
          gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag agtaacagct ggccgctcac gttcggtgct 300
          gggaccaagc tggagctgaa ac                                          322
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Ser Tyr Val Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Ser Asp Tyr Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Arg Ala Asp Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val
           1               5              
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Ile Asn Pro Tyr Ser Asp Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Ala Arg Arg Ala Asp Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Gln Asp Val Ser Thr Ala
           1               5      
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Ser Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Ser Asp Tyr Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ala Asp Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Thr Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Thr Ser Val Gln Ala
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          gaggtccagc tacagcagtc tggacctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
          tcctgcaagg cttctggata cacattcact agctatgtta ttcactgggt aaagcagaag 120
          cctgggcagg gccttgagtg gattggatat attaatcctt acagtgatta tactcagtac 180
          aatgagaagt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatcctccag cacagcctac 240
          atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attcctgtgc aaggagggca 300
          gatggtaacc cctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
          g                                                                 361
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 322]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
          accacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag tctggtatca acagaaacca 120
          ggacaatctc ctaaactact gatttactcg gcatcctacc ggtacactgg agtccctgat 180
          cgcttcactg gcagtggatc tgggacggat ttcactttca ccatcaccag tgtgcaggct 240
          gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatagta ctccattcac gttcggctcg 300
          gggacaaagt tggaaataaa ac                                          322
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 1]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> 可存在於任何整數個重複序列中]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Gly
           1  
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(16)]]>
          <![CDATA[<223> 可存在或缺乏]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 40]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(40)]]>
          <![CDATA[<223> 可存在或缺乏]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser
                  35                  40  
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 40]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(40)]]>
          <![CDATA[<223> 可存在或缺乏]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
           1               5                  10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                  35                  40  
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(32)]]>
          <![CDATA[<223> 可存在或缺乏]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
           1               5                  10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> (16)..(60)]]>
          <![CDATA[<223> 可存在或缺乏]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Gly Ser
                      20                  25                  30          
          Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Gly Ser Thr
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
              50                  55                  60  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 9, 10]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = AN或TD]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 12]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或D]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 6]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = D或E]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Thr Gly Ala Ala Tyr Xaa Phe Asp Pro Phe Pro Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = S或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 10]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或S]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 12]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = V或I]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Ser Ser Xaa Lys Ser Leu Leu His Ser Xaa Gly Xaa Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = S或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 4]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = L或M]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Xaa Tyr Trp Xaa Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = Y或F]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 9, 10]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = AN或TD]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 12]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或D]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Arg Ile Xaa Pro Gly Asp Gly Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Gly Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1, 2, 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = SSS、SST或RFS]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 10]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或S]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 12]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = V或I]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Xaa Xaa Xaa Lys Ser Leu Leu His Ser Xaa Gly Xaa Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = R或Q]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Xaa Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = M或N]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 6]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = R或L]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 8]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = F或W]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Ala Gln Xaa Leu Glu Xaa Pro Xaa Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = A或S]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 4]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = M或I]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Xaa Tyr Val Xaa His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = F或N]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
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          Tyr Ile Xaa Pro Tyr Xaa Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<400> 243]]>
          Arg Xaa Asp Gly Asn Pro Tyr Xaa Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 244]]>
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          <![CDATA[<400> 244]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Xaa
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 245]]>
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          <![CDATA[<400> 245]]>
          Lys Ala Ser Gln Xaa Val Xaa Thr Xaa Val Xaa
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 246]]>
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          <![CDATA[<222> 6, 7]]>
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          <![CDATA[<400> 246]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Xaa Xaa
           1               5          
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<222> 8]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = I或F]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
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          <![CDATA[<222> 15]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或H]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Xaa Ala Ser Gln Ser Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Met Xaa
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = A或Y]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Xaa Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 8]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = R或F]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Asp Thr Tyr Met Tyr
           1               5  
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Ala Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 255]]>
          Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 256]]>
          Leu Gln Tyr Ala Ile Tyr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 257]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 257]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 258]]>
          Ile Ser His Gly Gly Gly Asp Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 259]]>
          Ala Arg His Ser Gly Tyr Glu Arg Gly Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Phe Ser Phe
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Ala Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp
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          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Ile Asn Pro Thr Thr Gly Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Ala Arg Asp Asp Ala Tyr Tyr Ser Gly Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu
           1               5          
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Ala Ala Lys
           1          
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 270]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Ile Thr Ile Gly Gly Gly Thr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Ala Arg His Arg Tyr Asp Tyr Phe Ala Met Asp Asn
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Glu Asn Val Asp Asn Tyr Gly Ile Asn Phe
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Val Ser Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 274]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Gln Gln Ser Lys Asp Val Pro Trp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys
              50                  55                  60                  
          Phe Lys Asp Lys Ala Asn Pro Thr Thr Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln
          65                  70                  75                  80  
          Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
                      100                 105                 110         
          Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Ala Tyr Tyr Ser Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
                  115                 120                 125             
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Lys Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Val Trp Val Ala
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Thr Ile Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val Lys
              50                  55                  60                  
          Arg Leu Val Trp Val Ala Tyr Ile Thr Ile Gly Gly Gly Thr Thr Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ser Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
                          85                  90                  95      
          Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr
                      100                 105                 110         
          Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Arg Tyr Asp Tyr Phe Ala Met Asp
                  115                 120                 125             
          Asn Trp Gly His Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          His Arg Ala Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser Glu Asn Val Asp Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Asn Phe Met Asn Trp Phe Gln His Lys Pro Ala Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Tyr Val Ser Ser Asn Leu Gly Ser Gly Val Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
                          85                  90                  95      
          Asp Val Pro Trp Thr Phe Ser Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser His Gly Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Ser Gly Tyr Glu Arg Gly Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Phe Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Phe Ser Phe Ile Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105             
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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                      100                 105             
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val Tyr Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Ala Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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          <![CDATA[<400> 288]]>
          Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Trp
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400> 289]]>
          Asp Tyr Glu Met His
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 290]]>
          Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
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          Gly
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          Tyr Gly Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
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          <![CDATA[<400> 292]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 293]]>
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe
           1               5          
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          <![CDATA[<400> 294]]>
          Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu
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          Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr
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          Thr Asn Tyr Gly Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10              
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          <![CDATA[<400> 298]]>
          Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr
           1               5          
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          Ser Thr Ser
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          Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
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          <![CDATA[<400> 301]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr Leu Asn
           1               5                  10                  15  
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          <![CDATA[<400> 302]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10                  15  
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          Ser Tyr Trp Ile His
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          Glu Ile Glu Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala Gly Asp Ser Tyr Leu Asn
           1               5                  10                  15  
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Asp Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
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          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Glu Pro Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
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          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Val Tyr Tyr Gly Asn Lys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
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          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110     
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
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          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Val Lys Pro Gly Ala
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          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
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          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe
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          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 321]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe
              50                  55                  60                  
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          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Tyr Gly Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Arg Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Arg Leu Trp
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
           1               5                  10                  15      
          Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
                      20                  25                  30          
          Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
              50                  55                  60                  
          Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
          65                  70                  75                  80  
          Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
                          85                  90                  95      
          Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
                  115                 120                 125             
          Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
              130                 135                 140                 
          His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
          145                 150                 155                 160 
          Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
                      180                 185                 190         
          Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His
                  195                 200             
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn
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          <![CDATA[<400> 327]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Arg
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          Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10                  
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 329]]>
          Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
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          Phe Thr Ser Ser Leu His Ser
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          Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr
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          Ser Tyr Ser Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 333]]>
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          Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Val Thr Asp Ala Phe Asp Ile
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Asn Trp Leu Gly
           1               5                  10      
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          Asp Ala Ser Asn Leu Asp Thr
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          Gln Gln Ala Lys Ala Phe Pro Pro Thr
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          Gly Ser Asp Lys Thr His Thr
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          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                          85                  90                  95      
          Lys Val
          <![CDATA[<210> 340]]>
          <![CDATA[<211> 232]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 340]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
           1               5                  10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
          225                 230         
          <![CDATA[<210> 341]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 341]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
           1               5                  10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 342]]>
          <![CDATA[<211> 660]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 342]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val Tyr Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Ala Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Tyr Gly Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly Lys Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe
              450                 455                 460                 
          Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu Gly
          465                 470                 475                 480 
          Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val
                          485                 490                 495     
          Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg
                      500                 505                 510         
          Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr
                  515                 520                 525             
          Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His Leu
              530                 535                 540                 
          Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp
          545                 550                 555                 560 
          Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys
                          565                 570                 575     
          Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp
                      580                 585                 590         
          Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu Val
                  595                 600                 605             
          Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu
              610                 615                 620                 
          Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr
          625                 630                 635                 640 
          Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe
                          645                 650                 655     
          Val Arg Val His
                      660 
          <![CDATA[<210> 343]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 343]]>
          Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Trp
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 344]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 344]]>
          Met Gly Trp Thr Leu Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Val His Ser
          <![CDATA[<210> 345]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 345]]>
          Met Val Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly Thr Arg Cys
                      20  
          <![CDATA[<210> 346]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 346]]>
          Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
           1               5                  10                  15      
          Val His Ser
          <![CDATA[<210> 347]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 347]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Phe
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 348]]>
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          <![CDATA[<400> 348]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Ser Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Phe
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Ile Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 349]]>
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          <![CDATA[<400> 349]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
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          <![CDATA[<400> 350]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Phe Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 351]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Phe Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 352]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 352]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Phe Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 353]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 353]]>
          Arg Phe Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 354]]>
          Thr Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 355]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 356]]>
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          <![CDATA[<400> 356]]>
          Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 357]]>
          Gln Gln His Tyr Asn Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 358]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 358]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Gln Lys Asn Ser Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 359]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 359]]>
          Gln Gln His Ser Asn Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 360]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 360]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ala Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asp Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Thr Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ser
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 361]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Leu
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ser
          <![CDATA[<210> 362]]>
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          <![CDATA[<400> 362]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val His Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ser
          <![CDATA[<210> 363]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 363]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          His Tyr Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 364]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
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          <![CDATA[<400> 364]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          His Ser Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 365]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Gln Lys Asn Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile
              50                  55                  60                  
          Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          His Cys Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 366]]>
          <![CDATA[<211> 660]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Tyr Gly Asn Leu Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly Lys Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe
              450                 455                 460                 
          Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu Gly
          465                 470                 475                 480 
          Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val
                          485                 490                 495     
          Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg
                      500                 505                 510         
          Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr
                  515                 520                 525             
          Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His Leu
              530                 535                 540                 
          Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp
          545                 550                 555                 560 
          Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys
                          565                 570                 575     
          Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp
                      580                 585                 590         
          Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu Val
                  595                 600                 605             
          Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu
              610                 615                 620                 
          Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr
          625                 630                 635                 640 
          Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe
                          645                 650                 655     
          Val Arg Val His
                      660 
          <![CDATA[<210> 367]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 367]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 368]]>
          <![CDATA[<400> 368]]>
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          <![CDATA[<400> 373]]>
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          <![CDATA[<400> 375]]>
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          <![CDATA[<400> 393]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Asp Phe Ser Leu Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Ala Phe Ile
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Trp Arg Tyr Asp Gly Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 394]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 394]]>
          Asp Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Asn Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Gly Thr Gly Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala
                  115     
          <![CDATA[<210> 395]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 395]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Lys Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Arg Leu Arg Pro Val Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Ile
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          Gly Asn Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Phe Val Asp Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ala
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          <![CDATA[<400> 397]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Asn Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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              50                  55                  60                  
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           1               5                  10                  15      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120     
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           1               5                  10                  15      
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          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Phe
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Asp Gly Tyr Trp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 405]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ala
                  115 
          <![CDATA[<210> 406]]>
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          <![CDATA[<400> 406]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Ser Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 407]]>
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          <![CDATA[<400> 407]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Asn Asn
                          85                  90                  95      
          His Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 
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          <![CDATA[<400> 408]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Ile Glu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400> 409]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Ser Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Val Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Arg Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Ser Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 411]]>
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          <![CDATA[<400> 411]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Phe Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> 412]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Ile Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Gln Lys Asn Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Cys Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          His Cys Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 413]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
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          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
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          <![CDATA[<400> 414]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Thr Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asn Pro Ile
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400> 415]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Thr Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Trp Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gly Ser
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Val Glu Ser Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Leu Ile
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
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          <![CDATA[<400> 419]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400> 421]]>
          Ser Gly Thr Ser Thr Asp
           1               5      
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          <![CDATA[<400> 422]]>
          Thr Gly Thr Ser Asp Ala
           1               5

Claims

一種抗CD93構築體，其包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗體部分，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V _H-2)及第二輕鏈可變區(V _L-2)之抗體或抗體片段競爭CD93之結合抗原決定基，其中： a)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3； b)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3； c)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3； d)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3； e)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3； f)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3； g)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3； h)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3； i)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3； j)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3； k)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3； l)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3； m)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3； n)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3； o)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3；或 p)該V _H-2包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L-2包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。
如請求項1之抗CD93構築體，其中： a)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， b)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， c)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， d)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， e)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， f)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， g)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， h)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， i)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， j)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， k)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， l)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， m)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，或 n)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體， o)該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，或 p)該V _H包括包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，且該V _L包括包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 17或304之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 18或305之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 20、301、302、303或306之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 148、355或358之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 149或356之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 150、357或359之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 180或353之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 181或354之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
如請求項2之抗CD93構築體，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體，且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代之變異體。
一種抗CD93構築體，其包含特異性結合於CD93之抗體部分，該抗體部分包含： a)分別包含具有SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； b)分別包含具有SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； c)分別包含具有SEQ ID NO: 45中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 46中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； d)分別包含具有SEQ ID NO: 61中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 62中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； e)分別包含具有SEQ ID NO: 77中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 78中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； f)分別包含具有SEQ ID NO: 93中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 94中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； g)分別包含具有SEQ ID NO: 109中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 110中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； h)分別包含具有SEQ ID NO: 125中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 126中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； i)分別包含具有SEQ ID NO: 141中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 142中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； j)分別包含具有SEQ ID NO: 157及360-362中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 158及363-365中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； k)分別包含具有SEQ ID NO: 173中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 174中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； l)分別包含具有SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； m)分別包含具有SEQ ID NO: 205中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 206中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； n)分別包含具有SEQ ID NO: 221中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 222中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； o)分別包含具有SEQ ID NO: 13中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 14中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3； p)分別包含具有SEQ ID NO: 307-312中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 313-318中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3；或 q)分別包含具有SEQ ID NO: 319-321中之任一者中所示之序列之V _H鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，及分別包含具有SEQ ID NO: 322-324中之任一者中所示之序列之V _L鏈區域內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
如請求項1至18中任一項之抗CD93構築體，其中該V _H包含SEQ ID NO: 13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、287、307-312及319-321中之任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該V _L包含SEQ ID NO: 14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、288、313-318及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
如請求項19之抗CD93構築體，其中： a)該V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， b)該V _H包含SEQ ID NO: 29及307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 30及313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， c)該V _H包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， d)該V _H包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， e)該V _H包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， f)該V _H包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， g)該V _H包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， h)該V _H包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， i)該V _H包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， j)該V _H包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， k)該V _H包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， l)該V _H包含SEQ ID NO: 189及347-349中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 190及350-352中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， m)該V _H包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， n)該V _H包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， o)該V _H包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， p)該V _H包含SEQ ID NO: 307-312中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 313-318中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，或 q)該V _H包含SEQ ID NO: 319-321中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V _L包含SEQ ID NO: 322-324中之任一者之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
如請求項1至20中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv) ₂、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。
如請求項21之抗CD93構築體，其中該抗體部分為全長抗體。
如請求項1至22中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及雜混物的Fc片段。
如請求項23之抗CD93構築體，其中該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜混物的Fc片段。
如請求項23或24之抗CD93構築體，其中該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有降低之效應功能。
如請求項23或24之抗CD93構築體，其中該Fc片段相較於相應野生型Fc片段具有增強之效應功能。
如請求項1至26中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分阻斷CD93與IGFBP7之結合。
如請求項1至27中任一項之抗CD93構築體，其中該抗體部分阻斷CD93與MMRN2之結合。
如請求項1至22中任一項之抗CD93構築體，其中該CD93為人類CD93。
一種抗CD93構築體，其包含結合於CD93之第一部分及結合於VEGF之第二部分，其中該第一部分包括包含重鏈可變區(V _H)及輕鏈可變區(V _L)之抗CD93抗體部分，其中該V _H包含i)包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之HC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之HC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之HC-CDR3；且該V _L包含i)包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之LC-CDR1、ii)包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之LC-CDR2及iii)包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之LC-CDR3。
如請求項30之抗CD93構築體，其中該V _H包含SEQ ID NO: 287及319-321中之任一者中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，且其中該V _L包含SEQ ID NO: 288及322-324中之任一者中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
如請求項30或31之抗CD93構築體，其中該抗CD93抗體部分為包含兩條重鏈及兩條輕鏈之抗CD93全長抗體，且其中該第二部分與該抗CD93全長抗體之該等重鏈之C端融合。
如請求項32之抗CD93構築體，其中與該第二部分融合之該兩條重鏈各包含SEQ ID NO: 342或366中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，且其中該兩條輕鏈各包含SEQ ID NO: 343或367中所示之胺基酸序列，或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之抗CD93構築體及醫藥學上可接受之載劑。
一種經分離之核酸，其編碼如請求項1至33中任一項之抗CD93構築體或其一部分。
一種載體，其包含如請求項35之經分離之核酸。
一種經分離之宿主細胞，其包含如請求項35之經分離之核酸或如請求項36之載體。
一種免疫結合物，其包含如請求項1至33中任一項之連接於治療劑或標記的抗CD93構築體。
一種產生抗CD93構築體之方法，其包含： a)在有效表現該抗CD93構築體之條件下培養如請求項37之經分離之宿主細胞；及 b)自該宿主細胞獲得該經表現之抗CD93構築體。
一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至33中任一項之抗CD93構築體或如請求項34之醫藥組合物。
如請求項40之方法，其中該疾病或病狀與異常血管結構相關聯。
如請求項40或41之方法，其中該疾病或病狀為癌症。
如請求項42之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
如請求項42或43之方法，其中該癌症包含CD93+內皮細胞。
如請求項42至44中任一項之方法，其中該癌症包含IGFBP7+血管。
如請求項42至45中任一項之方法，其中該癌症包含MMRN2+血管。
如請求項42至46中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於腫瘤低氧。
如請求項42至47中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性癌症。
如請求項42至48中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、大腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、食道癌、前列腺癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤及胰臟癌。
如請求項40至49中任一項之方法，其中該抗CD93構築體非經腸投與該個體。
如請求項40至50中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二療法。
如請求項51之方法，其中該第二療法係選自由以下組成之群：手術、放射線、基因療法、免疫療法、骨髓移植、幹細胞移植、激素療法、靶向療法、冷凍療法、超音波療法、光動力療法及化學療法。
如請求項52之方法，其中該第二療法為免疫療法。
如請求項53之方法，其中該免疫療法包含投與免疫調節劑。
如請求項54之方法，其中該免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。
如請求項55之方法，其中該免疫檢查點抑制劑包含抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。
如請求項40至56中任一項之方法，其中該個體為人類。