CN111529685A - 抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂 - Google Patents

抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其包括：脂质体负载的血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白、唾液酸、天然多糖和生理盐水。该鼻腔喷雾制剂以脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白(liposome‑ACE2)为主，可竞争性抑制病毒与宿主细胞的结合，预防和治疗多种病毒导致的呼吸道感染，增强抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂的抗病毒范围和临床适应症。另外，该鼻腔喷雾制剂可以将药物直接喷雾到病毒繁殖的部位，使用方便简单。

Description

抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂。
背景技术
呼吸道传染病是指由病毒、细菌、支原体和衣原体等病原体通过呼吸道感染侵入而引起的有传染性的疾病，常见的冬春季呼吸道传染病包括由流感病毒导致的流行性感冒、由冠状病毒、腺病毒等引起的普通感冒、急性肺炎等。
新型冠状病毒2019-nCov是一种以前尚未在人类中发现的冠状病毒，通过呼吸道入侵肺部并引发重症肺炎是其致病的最主要模式。新型冠状病毒2019-nCov在进化上与SARS病毒相近，同属冠状病毒β属，与SARS冠状病毒的基因序列相似性为82％。新型冠状病毒2019-nCov与宿主细胞结合方式也与SARS冠状病毒相似，当SARS-CoV进入人体后，它首先与人血管紧张素转换酶2(ACE2)蛋白结合，入侵宿主细胞，同时导致蛋白质降解，ACE2蛋白的数量减少，机体从而遭到破坏，肺部受到损伤，引起肺功能衰竭。2019-nCoV病毒S-蛋白与SARS-CoV的S-蛋白相比，5个关键氨基酸有4个发生了变化，但变化后的氨基酸，却整体性上非常完美的维持了SARS病毒S-蛋白与ACE2蛋白相互作用的结构构象，与人ACE2蛋白的亲和力还是很强。目前，针对2019-nCoV新型冠状病毒引起的急性肺炎，缺乏针对病原体的有效抗病毒药物，以隔离治疗、对症支持治疗为主。
血管紧张素转化酶2(ACE2)与血管紧张素转换酶(ACE)同属于庞大的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和激肽-缓激肽系统(KKS)家族。ACE2蛋白主要生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg缓激肽，促进Ang1-7生成，后者通过特异性Mas受体发挥舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用，达到拮抗AngⅡ的生物学作用。基于ACE2蛋白在2019-nCoV新型冠状病毒、SRAS病毒感染中的重要作用，ACE2成为抗病毒治疗的重要靶点，针对病毒S蛋白与人ACE2特异性结合的特点，选择性破坏两者结合，比如S蛋白的抗体、可溶性ACE2片段等；针对病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺损伤，可以通过外源性补充ACE2缓解肺部损伤。北美曾开展一项Ⅱ期临床研究，对10例确诊的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者应用人重组rACE2注射治疗后，发现AngⅡ水平快速下降，Ang1-7水平也得到回升，初步显示在人体补充外源性ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤具有良好的安全性和可行性。但根据在人和小鼠中的药代动力学研究结果表明，rACE2的清除率较高，半衰期仅为数小时，临床应用受到限制。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，可竞争性抑制病毒与宿主细胞的结合，预防和治疗多种病毒导致的呼吸道感染。
根据本发明实施例的一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其包括：脂质体负载的血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白、唾液酸、天然多糖和生理盐水。
根据本发明的一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，以脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白(liposome-ACE2)为主，竞争性抑制新型冠状病毒2019-nCov和SARS病毒通过与ACE2蛋白结合入侵宿主细胞，同时重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤。抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂的另一重要成分唾液酸，其可竞争性抑制流感和副流感病毒与宿主细胞的结合，增强抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂的抗病毒范围和临床适应症。另外，该鼻腔喷雾制剂可以将药物直接喷雾到病毒繁殖的部位，使用方便简单。
另外，根据本发明上述实施例提出的一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白为血管紧张素转换酶2(ACE2)胞外段重组蛋白。
可选地，所述血管紧张素转换酶2(ACE2)胞外段重组蛋白的浓度为0.5mg/mL。
具体地，脂质体为二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、胆固醇Chol、聚乙二醇磷脂DSPE-PEG2K和磷脂-聚乙二醇-马来酰亚胺DSPE-PEG-MAL的混合物，其中各成分按照DPPC:Chol:DSPE-PEG2K:DSPE-PEG-MAL为60:40:4:1的摩尔比混合。
具体地，所述唾液酸为N-乙酰神经氨酸。
进一步地，所述N-乙酰神经氨酸的浓度为1mg/mL～8mg/mL。
具体地，所述天然多糖为岩藻多糖、壳聚糖及其衍生物的一种或几种。
进一步地，所述岩藻多糖的浓度为0.6mg/mL；所述壳聚糖的浓度为0.4mg/mL。
可选地，将脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白、N-乙酰神经氨酸、岩藻多糖和壳聚糖溶于生理盐水，调节pH至6.5-7.0，即获得所述鼻腔喷雾制剂。
可选地，所述呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、2019新型冠状病毒和SRAS病毒、hCoV-NL63病毒。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为脂质体liposome的表征；
图2为脂质体负载ACE2胞外段重组蛋白liposome-ACE2的表征；
图3为脂质体负载ACE2胞外段重组蛋白liposome-ACE2的透射电镜；
图4为实施例3中鼻腔喷雾制剂对SARS CoV感染的细胞融合抑制影响；
图5为实施例3中鼻腔喷雾制剂对2019-nCoV感染的细胞融合抑制影响。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
为了更好的理解上述技术方案，下面更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1liposome-ACE2制备
按照脂质体混合物(lipid mixture)成份摩尔比为DPPC:Chol:DSPE-PEG2K:DSPE-PEG-MAL为60:40:4:1，依次称取脂质体各成份，总的摩尔数约为26μmol，然后加入5mLCHCl3溶解，旋蒸除去氯仿(CHCl3)，再使用真空泵抽取1小时以完全除去CHCl3，之后加入10mL PBS溶液，水浴超声约半小时，然后透析，挤压形成脂质体(liposome)，将经二硫苏糖醇DTT处理过后的ACE2胞外段重组蛋白(其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示)加入到上述脂质体悬液中，室温反应24小时后透析得到ACE2修饰的脂质体(liposome-ACE2)，采用BCA测定ACE2胞外段重组蛋白浓度。
脂质体负载的血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白liposome-ACE2的表征如图1和图2所示，相较图1的liposome平均粒径在194.4nm，在图2中，liposome负载ACE2胞外段重组蛋白后平均粒径为236.0nm，表明ACE2胞外段重组蛋白成功负载到liposome上。
liposome-ACE2电镜图如图3所示，从图3可知，负载蛋白后脂质体形貌依然呈球形，这表明采用蛋白修饰脂质体不影响脂质体的基本形貌。
实施例2抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂制备
将上述实施例1制得的脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白(liposome-ACE2)0.5mg/mL、N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)5mg/mL、岩藻多糖0.6mg/mL和壳聚糖0.4mg/mL溶于生理盐水，调节pH至6.5-7.0，即制得抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂。
实施例3细胞融合抑制实验
将分别转染SARS CoV和2019-nCoV S糖蛋白基因的293T细胞室温下与实施例2制得的抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾预孵育15分钟，然后分别与转染ACE2基因的293T细胞等比例混合，37℃孵育4h，孵育结束裂解细胞，测量β-gal活性，计算鼻腔喷雾对细胞融合的抑制作用，对照组用PBS替代鼻腔喷雾。
结果如图4和图5所示，结果表明本发明实施例制备的抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂对ACE2和冠状病毒S蛋白介导的细胞融合具有良好的抑制作用，与PBS对照组相比其对SARS CoV的最高抑制率为96％左右，其对SARS CoV的最高抑制率为91％左右。
实施例4抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾对小鼠的攻毒保护实验
取12g的雌性昆明小鼠48只，随机分为4组，12只/组，2组实验组，2组对照组。实验组1小鼠每天鼻腔滴入实施例2制得的抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾50ul，连续给药1周，实验组2小鼠每天鼻腔滴入实施例2制得的抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾50ul，连续给药2周。实验组1和2随后从鼻腔滴入50ul LD50剂量的A/PR/8/34病毒攻击，攻毒后再用50ul实施例2制得的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾，连续鼻腔给药3天，以上两组设置对照组，以生理盐水代替抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾。
结果如表1所示，表明本发明制备的抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂对流感病毒具有良好的预防和治疗作用，抗流感病毒作用随着给药时间的延长而提高。
表1小鼠存活率
分组 存活率
实验组1 75％
对照组1 41.66％
实验组2 83.33％
对照组2 50％
综上，本发明的实施例的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，以脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白(liposome-ACE2)为主，竞争性抑制新型冠状病毒2019-nCov和SARS病毒通过与ACE2蛋白结合入侵宿主细胞，同时重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤。抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂的另一重要成分唾液酸，其可竞争性抑制流感和副流感病毒与宿主细胞的结合，增强抗呼吸道病毒感染鼻腔喷雾制剂的抗病毒范围和临床适应症。另外，该鼻腔喷雾制剂可以将药物直接喷雾到病毒繁殖的部位，使用方便简单。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不应理解为必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
序列表
<110> 厦门诺康得生物科技有限公司，来复（厦门）基因科技有限公司司
<120> 抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂
<130> 无
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Ser Ser Ser Ser Trp Leu Leu Leu Ser Leu Val Ala Val Thr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Ser Thr Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe
20 25 30
Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp
35 40 45
Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn
50 55 60
Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala
65 70 75 80
Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Gln Asn Leu Thr Val Lys Leu Gln
85 90 95
Leu Gln Ala Leu Gln Gln Asn Gly Ser Ser Val Leu Ser Glu Asp Lys
100 105 110
Ser Lys Arg Leu Asn Thr Ile Leu Asn Thr Met Ser Thr Ile Tyr Ser
115 120 125
Thr Gly Lys Val Cys Asn Pro Asp Asn Pro Gln Glu Cys Leu Leu Leu
130 135 140
Glu Pro Gly Leu Asn Glu Ile Met Ala Asn Ser Leu Asp Tyr Asn Glu
145 150 155 160
Arg Leu Trp Ala Trp Glu Ser Trp Arg Ser Glu Val Gly Lys Gln Leu
165 170 175
Arg Pro Leu Tyr Glu Glu Tyr Val Val Leu Lys Asn Glu Met Ala Arg
180 185 190
Ala Asn His Tyr Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Trp Arg Gly Asp Tyr Glu
195 200 205
Val Asn Gly Val Asp Gly Tyr Asp Tyr Ser Arg Gly Gln Leu Ile Glu
210 215 220
Asp Val Glu His Thr Phe Glu Glu Ile Lys Pro Leu Tyr Glu His Leu
225 230 235 240
His Ala Tyr Val Arg Ala Lys Leu Met Asn Ala Tyr Pro Ser Tyr Ile
245 250 255
Ser Pro Ile Gly Cys Leu Pro Ala His Leu Leu Gly Asp Met Trp Gly
260 265 270
Arg Phe Trp Thr Asn Leu Tyr Ser Leu Thr Val Pro Phe Gly Gln Lys
275 280 285
Pro Asn Ile Asp Val Thr Asp Ala Met Val Asp Gln Ala Trp Asp Ala
290 295 300
Gln Arg Ile Phe Lys Glu Ala Glu Lys Phe Phe Val Ser Val Gly Leu
305 310 315 320
Pro Asn Met Thr Gln Gly Phe Trp Glu Asn Ser Met Leu Thr Asp Pro
325 330 335
Gly Asn Val Gln Lys Ala Val Cys His Pro Thr Ala Trp Asp Leu Gly
340 345 350
Lys Gly Asp Phe Arg Ile Leu Met Cys Thr Lys Val Thr Met Asp Asp
355 360 365
Phe Leu Thr Ala His His Glu Met Gly His Ile Gln Tyr Asp Met Ala
370 375 380
Tyr Ala Ala Gln Pro Phe Leu Leu Arg Asn Gly Ala Asn Glu Gly Phe
385 390 395 400
His Glu Ala Val Gly Glu Ile Met Ser Leu Ser Ala Ala Thr Pro Lys
405 410 415
His Leu Lys Ser Ile Gly Leu Leu Ser Pro Asp Phe Gln Glu Asp Asn
420 425 430
Glu Thr Glu Ile Asn Phe Leu Leu Lys Gln Ala Leu Thr Ile Val Gly
435 440 445
Thr Leu Pro Phe Thr Tyr Met Leu Glu Lys Trp Arg Trp Met Val Phe
450 455 460
Lys Gly Glu Ile Pro Lys Asp Gln Trp Met Lys Lys Trp Trp Glu Met
465 470 475 480
Lys Arg Glu Ile Val Gly Val Val Glu Pro Val Pro His Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Cys Asp Pro Ala Ser Leu Phe His Val Ser Asn Asp Tyr Ser Phe
500 505 510
Ile Arg Tyr Tyr Thr Arg Thr Leu Tyr Gln Phe Gln Phe Gln Glu Ala
515 520 525
Leu Cys Gln Ala Ala Lys His Glu Gly Pro Leu His Lys Cys Asp Ile
530 535 540
Ser Asn Ser Thr Glu Ala Gly Gln Lys Leu Phe Asn Met Leu Arg Leu
545 550 555 560
Gly Lys Ser Glu Pro Trp Thr Leu Ala Leu Glu Asn Val Val Gly Ala
565 570 575
Lys Asn Met Asn Val Arg Pro Leu Leu Asn Tyr Phe Glu Pro Leu Phe
580 585 590
Thr Trp Leu Lys Asp Gln Asn Lys Asn Ser Phe Val Gly Trp Ser Thr
595 600 605
Asp Trp Ser Pro Tyr Ala Asp Gln Ser Ile Lys Val Arg Ile Ser Leu
610 615 620
Lys Ser Ala Leu Gly Asp Arg Ala Tyr Glu Trp Asn Asp Asn Glu Met
625 630 635 640
Tyr Leu Phe Arg Ser Ser Val Ala Tyr Ala Met Arg Gln Tyr Phe Leu
645 650 655
Lys Val Lys Asn Gln Met Ile Leu Phe Gly Glu Glu Asp Val Arg Val
660 665 670
Ala Asn Leu Lys Pro Arg Ile Ser Phe Asn Phe Phe Val Thr Ala Pro
675 680 685
Lys Asn Val Ser Asp Ile Ile Pro Arg Thr Glu Val Glu Lys Ala Ile
690 695 700
Arg Met Ser Arg Ser Arg Ile Asn Asp Ala Phe Arg Leu Asn Asp Asn
705 710 715 720

Claims (10)

1.一种抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，包括：
脂质体负载的血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白、唾液酸、天然多糖和生理盐水。
2.如权利要求1所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，血管紧张素转换酶2(ACE2)重组蛋白为血管紧张素转换酶2(ACE2)胞外段重组蛋白。
3.如权利要求2所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶2(ACE2)胞外段重组蛋白的浓度为0.5mg/mL。
4.如权利要求1所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，脂质体为二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、胆固醇Chol、聚乙二醇磷脂DSPE-PEG2K和磷脂-聚乙二醇-马来酰亚胺DSPE-PEG-MAL的混合物，其中各成分按照DPPC:Chol:DSPE-PEG2K:DSPE-PEG-MAL为60:40:4:1的摩尔比混合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述唾液酸为N-乙酰神经氨酸。
6.如权利要求5所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述N-乙酰神经氨酸的浓度为1mg/mL～8mg/mL。
7.如权利要求1-4中任一项所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述天然多糖为岩藻多糖、壳聚糖及其衍生物的一种或几种。
8.如权利要求7所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述岩藻多糖的浓度为0.6mg/mL；所述壳聚糖的浓度为0.4mg/mL。
9.如权利要求1-4中任一项所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，将脂质体负载的ACE2胞外段重组蛋白、N-乙酰神经氨酸、岩藻多糖和壳聚糖溶于生理盐水，调节pH至6.5-7.0，即获得所述鼻腔喷雾制剂。
10.如权利要求1-4中任一项所述的抗呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾制剂，其特征在于，所述呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、2019新型冠状病毒和SRAS病毒、hCoV-NL63病毒。
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