JP2018511797A - IL−13の検出方法及び定量方法並びにTh2関連疾患の診断及び治療における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年3月16日に出願された米国仮出願第62/133,693号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
分野
背景
本発明は、試験された試料の98%超でIL−13のフェムトグラム/mLレベルを検出する高感度であり、本明細書に記載のように高度に特異的であるIL−13イムノアッセイ法を少なくとも部分的に提供する。このような高感度かつ高度に特異的なイムノアッセイ法を用いて、Th2経路阻害剤(2型経路阻害剤としても知られている)である治療的処置に応答する可能性がより高い、血清IL−13レベルが上昇した患者を選択又は同定する方法並びに重度の増悪を被る可能性がより高い喘息患者を特定する方法も本明細書で提供される。
(2)血清試料中のIL−13レベルを測定するための説明書であって、IL−13の上昇した発現レベルが喘息サブタイプの指標である説明書を含む。
特定の定義
分数X/Yの100倍であって、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはB中の全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、ここで使用される全てのアミノ酸配列同一性%の値が、ALIGN−2コンピュータープログラムを使用し、直前の段落で説明したようにして得られる。
本発明は、試験された試料の98%超でIL−13のフェムトグラム/mLレベルを検出する高感度であり、本明細書に記載のように高度に特異的であるIL−13イムノアッセイ法を少なくとも部分的に提供する。このような高感度かつ高度に特異的なイムノアッセイ法を用いて、Th2経路阻害剤である治療的処置に応答する可能性がより高い、血清IL−13レベルが上昇した患者を選択又は同定する方法並びに重度の増悪を被る可能性がより高い喘息患者を特定する方法も本明細書で提供される。
抗IL13抗体
一態様において、本発明はヒトIL−13に結合する単離された抗体を提供する。
幾つかの実施態様では、本発明は、配列番号22のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域及び配列番号23のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む抗IgE抗体を提供する。一実施態様によれば、抗IgE抗体は、XOLAIR(登録商標)抗体である。
一態様では、本発明は、IL−4及びIL−13に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体を提供する。そのような抗IL−4/抗IL−13二重特異性抗体は、国際公開第2014/165771号に記載されている。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、解離定数(Kd)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば、10−8M以下、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)である。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されるものではないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、並びに下記の他の断片を含む。特定の抗体断片の総説については、 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において既知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性又は活性群を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004);及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に概説されている。
特定の実施態様では、本明細書において提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、結合特異性の1つはIL−13に対してであり、他は任意の他の抗原に対してである。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、IL−13の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた細胞に対して細胞傷害性薬物を局在化させるために用いることができる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれる場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成によって調製することができる。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合性を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるためになされ得る。
特定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1に「保存的置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1に「例示的な置換」の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスに関連して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を上昇又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、一又は複数のグリコシル化部位が作成され又は除かれるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
特定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾を、ここで提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、一又は複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の実施態様では、システイン操作抗体、例えば抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換される「thioMAbs」を作ることが望ましいことがある。特定の実施態様では、置換される残基が抗体の接近可能な部位で生じる。。これらの残基をシステインと置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能な部位に位置させられ、抗体を他の部分、例えば薬剤部分又はリンカー薬剤部分に結合させ、ここで更に記載されるように免疫コンジュゲートを作るために使用され得る。特定の実施態様では、以下の残基の任意の一又は複数がシステインと置換され得る:軽鎖のV205(カバット番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号に記載されるようにして、産生され得る。
特定の実施態様では、ここに提供される抗体は、当技術分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定しないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利であり得る。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか等を含む、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているように、組み換え法及び構成物を使用して製造することができる。一実施態様では、ここに記載される抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様では、そのような核酸を含む一又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様では、宿主細胞は、以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二ベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗体を作製する方法が提供され、その方法は、抗体の発現に適した条件下で、上で与えられたような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、かつ必要に応じて、宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収することを含む。
本発明は、試験された試料の98%超でIL−13のフェムトグラム/mLレベルを検出する高感度であり、本明細書に記載のように高度に特異的であるIL−13イムノアッセイ法に少なくとも部分的に基づいている。このような高感度かつ高度に特異的なイムノアッセイ法を用いて、Th2経路阻害剤である治療的処置に応答する可能性がより高い、血清IL−13レベルが上昇した患者を選択又は同定する方法並びに重度の増悪を被る可能性がより高い喘息患者を特定する方法も本明細書で提供される。
(a)放射性同位元素、例えば35S、14C、125I、3H、及び131I。抗体は例えばImmunology, 1及び2巻、Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs (1991)のCurrent Protocolsに記載された技術を使用して放射性同位元素で標識することができ、放射能はシンチレーション測定を使用して測定することができる。
(b)コロイド金粒子
(c)限定されないが、希土類キレート(ユーロピウムキレート)、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン(phycocrytherin)、フィコシアニン又はSPECTRUM ORANGE7及びSPECTRUM GREEN7などの市販のフルオロフォア及び/又は上記の何れか一又は複数の誘導体を含む蛍光標識。該蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示された技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を使用して定量することができる。
(d)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4275149号にはこれらの幾つかの概説がある。酵素は一般に様々な技術を使用して測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光光度的に測定することができる基質の色の変化を触媒し得る。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変え得る。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、(例えば化学発光計測器を使用して)測定できるか、又はエネルギーを蛍光アクセプターに与える光を発し得る。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4737456号)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環オキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivan et al., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed. J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを伴う西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)又は3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてパラ−ニトロフェニルホスフェートを伴うアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質(例えば4−メチルウンベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼ)を伴うβ−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)。
本明細書に記載された抗IL−13抗体又は他のTh2経路阻害剤の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体又は分子を一又は複数の任意成分の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに一般に非毒性であり、限定されないが、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International、Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。特定の例示的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの一又は複数の追加のグルコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
好酸球性炎症は、アレルギー性及び非アレルギー性の両方の様々な疾患に関連している(Gonlugur (2006) Immunol. Invest. 35(1):29-45)。炎症は怪我に対する生体組織の回復性応答である。炎症反応の特徴は、組織それ自体に産生される特定の化学物質に起因する損傷組織における白血球の蓄積である。好酸球白血球は、例えばアレルギー性疾患、蠕虫感染症及び腫瘍性疾患など広範な病態において蓄積する(Kudlacz et al., (2002) Inflammation 26: 111-119)。免疫系の成分である好酸球白血球は、粘膜表面の防御的な要素である。それらは、抗原だけでなく寄生虫、化学物質及び外傷にも応答する。
本発明の他の態様では、上述した疾患の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器と容器上の又は容器に付属するラベル又は添付文書を含む。好適な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成され得る。容器は、病態の治療、予防、及び/又は診断にそれ自体で又は他の組成物との併用で効果的である組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された病態を治療するために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物である組成物がそこに収容された第一の容器と;(b)更なる細胞傷害性又はその他の治療剤を含む組成物である組成物がそこに収容された第2の容器を備え得る。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を特定の病態を治療するために使用できることを示す添付文書を更に含んでいてもよい。あるいは、又は加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース液を含む第二(又は第三)の容器を更に備えていてもよい。それは、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の立場から望まれる他の材料を更に含んでいてもよい。
ヒト血清試料:実施例1〜3に記載の実験では、以下に示すように、市販のErenna(登録商標)IL−13イムノアッセイ又はIMPACT IL−13アッセイを特徴付けるために、健常ボランティア(HV)からの血清試料を使用した。これらの健常ボランティアの試料は、内部献血プログラムから得られたものである(Genentech、Inc.、South San Francisco、CA、USA;Roche Professional Diagnostics、Penzberg、Germany)。更に、以下に示すように、喘息、IPF、又はアトピー性皮膚炎患者の血清試料は、BioreclamationIVT(New York、USA)から購入した。
製造業者が推奨するアッセイ条件を用いて、我々は喘息患者からの10の血清試料を試験した。これらの10個の試料のうち9個(90%)は、製造業者により指定されたLLOQが0.39pg/mLを超える検出可能なレベルのIL−13を有する。定量されたIL−13レベルは0.64pg/mLから1.75pg/mLの範囲であった(図1)。過剰の捕捉抗体で試料をプレインキュベートすることにより、IL−13のアッセイ特異性を試験した。プレインキュベーションを室温で1時間行った。これは、特異性を評価するための競合法又は免疫枯渇法と呼ばれる。6つの喘息血清試料からのアッセイシグナルは、このアプローチを使用してLLOQより低いレベルに効果的に競合した(図1)。しかし、より高レベルのIL−13レベルを有する4つの喘息血清試料からのアッセイシグナルは効果的に競合せず、特異性の欠如を示している。これらの試料における明らかに非特異的なシグナルは有意に現れ、0.45pg/mLから1.28pg/mLの範囲のシグナルを生じた(図1)。
高感度かつ特異性の高い血清IL−13アッセイを開発するために、8種類のIL−13抗体(一部は商業的に入手可能なもの、一部はGenentechによって生成されたもの)のペアワイズの組み合わせを試験することから始めた。以下の表2に、抗体対の一覧を示す。56対の組み合わせのそれぞれについて、試料緩衝液中の100pg/mLの組み換えIL−13を用いた陰性(ブランク)シグナル及び陽性(特異的)シグナル及び陽性シグナル/陰性シグナルの比を決定した(試料緩衝液の組成については実施例1を参照のこと)。最良の陽性シグナル/陰性シグナルの比(すなわち、最高陽性シグナル[”Pos”]及び最低陰性シグナル[”Neg”]又はシグナル対ノイズ比)を提供する抗体対の組み合わせは、表2の灰色のボックスで識別され、更なるアッセイの最適化のために選択された。具体的には、この最適な抗体対の組み合わせは、捕捉抗体としてMILR1444A、及び検出抗体として11H4であった。
IMPACT IL−13アッセイを用いて、喘息又はIPF患者からの、及び健常ボランティアからの血清試料中のIL−13レベルを測定した(喘息 n=34、IPF n=32、及びHV n=10)。喘息及びIPF患者試料(これらはまたErenna(登録商標)IL−13イムノアッセイを使用して調べられた)に加えて、IMPACT IL−13アッセイにおいて、アトピー性皮膚炎患者(n=25)の血清も調べられた。試験した全ての試料は、Th2関連疾患を有する患者から得られたものであるか、又は0.11pg/mL〜4.22pg/mLの範囲のIL−13レベルを有する健常ボランティアから得られたかにかかわらず、検出可能なレベルのIL−13レベルを有していた(図4)。この試料のセットで検出された最低のIL−13レベルは0.11pg/mLであり、LLOQよりも9倍以上高かった。
Erenna(登録商標)IL−13イムノアッセイが、IMPACT IL−13アッセイで使用されるものとは異なる抗IL−13抗体を使用することを考慮すると、Erenna(登録商標)プラットフォームとIMPACTプラットフォームの分析特性を直接比較できなかった。例えば、Erenna(登録商標)IL−13イムノアッセイ(Fraser S, et al., Bioanalysis 6:1123-9 [2014])で観察される有意なマトリックス干渉は、捕捉及び検出に使用される抗体試薬の反映であり得る。IMPACT IL−13アッセイがErenna(登録商標)IL−13イムノアッセイと同じ分析試薬を使用した場合、同様の特異性の問題が観察された可能性がある。
異なるバイオマーカーである血清ペリオスチン、血中好酸球、FeNO、及び血清IgEは、喘息患者のTh2炎症の生物学を反映していることがよく報告されている。また、特定の臨床試験において、各バイオマーカーは、Th2経路における治療的介入からの臨床的利益のために濃縮され、更にある場合には、薬物有効性を反映する予後バイオマーカー又は薬力学バイオマーカーであったことが示されている(例えば、Arron JR, et al., AnnalsATS 2013;10 (補足):S206-13 [2013]; Nair et al., New Engl. J. Med. 360(10):985-93 [2009]; Pavord et al., Lancet 380(9842):651-9 [2012]; Bel et al., New Engl. J. Med. 371(13):1189-97 [2014]; Ortega et al., New Engl. J. Med. 371(13):1198-207 [2014]; Castro et al., Lancet Resp. Med. 2(11):879-90 [2014]を参照)。上記のIMPACT IL−13アッセイを用いて、末梢IL−13レベルと他のTh2喘息バイオマーカー(血清ペリオスチン、血中好酸球、FeNO、及び血清IgE)との関係を評価し、並びに末梢のIL−13レベルをレブリキズマブ予測及び疾患予後のバイオマーカーとして評価しようとした。
無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照試験である第2相IIb試験を実施した。患者は、1:1:1:1の比で無作為化され、レブリキズマブを37.5mg、125mg、250mg、又はプラセボを4週間毎に皮下投与された。無作為化は、ベースラインの血清ペリオスチン、過去12ヶ月以内の喘息増悪の病歴及びベースラインの喘息薬によって層別化された。全ての患者は、500〜2000μg/日のICS療法(プロピオン酸フルチカゾンDPI又は同等物)及び第2の適格な喘息コントローラー薬からなるケア療法の標準を維持しなければならなかった。この試験は、Hanania et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology , Volume 133 , Issue 2, AB402 (2014)(要旨)の結果とともに、更に詳細に記載される。
IMPACT IL−13アッセイを使用して、上記第IIb相試験からの合計329の患者の血清試料中のベースライン(0週目)における血清IL−13レベルを決定した。上記のIMPACT IL−13アッセイ法に従って、各血清試料を二重に測定した。各試料の最終IL−13レベルは、パーセント変動係数(%CV)≦15%を有する二重測定の平均濃度として報告された。%CV>15%の二重測定は無効とみなされ、分析から除外された。更に、各試料の添加回収率(spike recovery)を評価した。アッセイ手順の前に、組み換えヒトIL−13の30pg/mLを各内因性試料のアリコートに添加した。<80%の添加回収率を有する試料は測定無効と見なされ、分析から除外された。
上記のように、329例の患者試料の血清IL−13レベルを測定した。4つの試料は無効な測定値を有し、具体的には検出不能レベルを有するもの、二重測定の間に%CVが15%を超えるもの、及び添加回収率が80%未満の2つが更なる分析から除外された。従って、IL−13検出率は98.5%(329例のうち324例)と考えられた。これらの324例の患者試料の血清IL−13濃度は、0.053〜42.935pg/mLの範囲であり、中央値は0.785pg/mLであった。平均(95%CI)レベルは1.172pg/mL(0.898、1.446)であった。(表5)。
0.785pg/mLの血清IL−13中央値を用いて、患者を血清IL−13高(血清IL−13>0.785pg/mL)又は血清IL−13低(血清IL−13<0.785pg/mL)として層別化した。図7A(血清IL−13高)及び図7B(血清IL−13低)は、FEV1のベースラインと比較して第12週目でのFEV1の平均変化率を示す。第12週目で、37.5mg及び250mgのレブリキズマブ群におけるベースラインFEV1からのプラセボ標準化平均増加は、血清IL−13高群では血清IL−13低群よりも大きかった。37.5mgのレブリキズマブ治療群については、改善は、血清IL−13高群では3.51%(−4.98、12.00)に対して血清IL−13低群では−5.11%(−11.99、1.77)であった。250mgのレブリキズマブ治療群については、改善は、血清IL−13高群では9.04%(−0.54、18.62)に対して血清IL−13低群では1.05%(−7.00、9.11)であった。125mgのレブリキズマブ治療群におけるFEV1の改善は、血清IL−13高値群と血清IL−13低群とで同様であった。(図7A及び図7B、表6)。
Claims (85)
- IL−13を検出及び定量するためのイムノアッセイ法であって、試料中のIL−13を高感度かつ高特異性で検出及び定量することができる、方法。
- 感度が定量下限(LLOQ)として決定され、LLOQが0.1fg/mL〜35fg/mLの間、又は1fg/mL〜30fg/mLの間、又は5fg/mL〜25fg/mLの間、又は10fg/mL〜20fg/mLの間である、請求項1に記載の方法。
- LLOQが14fg/mLである、請求項2に記載の方法。
- 前記方法がサンドイッチイムノアッセイ法であり、IL−13に特異的に結合する第1のモノクローナル捕捉抗体及びIL−13に特異的に結合する第2のモノクローナル検出抗体を含み、ここで第1の抗体は第2の抗体とは異なるエピトープに結合する、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 特異性が抗原枯渇法によって決定され、該枯渇法はイムノアッセイ法を実施する前に過剰量の第1の抗体と試料をインキュベートすることを含む、請求項4に記載の方法。
- 試料中の抗原が完全に枯渇し、それによりイムノアッセイ法においてLLOQ未満のシグナルが生成される、請求項5に記載の方法。
- 試料が可溶性IL−13Rα2を含み、可溶性IL−13Rα2がイムノアッセイ法の感度又は特異性を妨害しない、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 第1の抗体が、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む可変重鎖領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む可変軽鎖領域とを含む可変領域を含む、請求項4から7の何れか一項に記載の方法。
- 第1の抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域及び配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む可変領域を含む、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗体が、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む可変重鎖領域と、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む可変軽鎖領域とを含む可変領域を含む、請求項4から9の何れか一項に記載の方法。
- 第2の抗体が、配列番号12のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域及び配列番号11のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む可変領域を含む、請求項10に記載の方法。
- 第1の抗体が抗体断片である、請求項4から11の何れか一項に記載の方法。
- 抗体断片が、Fab、F(ab’)2、Fab’、及びFvから選択される、請求項12に記載の方法。
- 第2の抗体に特異的に結合し、かつ検出可能に標識される第3の抗体を更に含む、請求項4から13の何れか一項に記載の方法。
- 第2の抗体がハプテンで標識され、第3の抗体が抗ハプテン抗体である、請求項14に記載の方法。
- ハプテンがジゴキシゲニンであり、抗ハプテン抗体が蛍光ラテックスとコンジュゲートした抗ジゴキシゲニンモノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法。
- 試料が血清である、請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
- 試料がヒト血清である、請求項17に記載の方法。
- 喘息又はTh2関連疾患に罹患している患者のTh2経路阻害剤を含む治療に対する応答を予測する方法であって、
患者から生物学的試料を得ること、
請求項1から18の何れか一項に記載の方法を用いてIL−13レベルを測定すること、
試料中で検出されたIL−13レベルを基準レベルと比較すること、
及び
試料中で測定されたIL−13レベルが基準レベルと比較して上昇したときに患者が治療に応答すると予測すること、又は試料中で測定されたIL−13レベルが基準レベルと比較して低下したときに患者が治療に応答しないと予測すること
を含む、方法。 - 喘息又はTh2関連疾患に罹患している患者のTh2経路阻害剤を含む治療に対する応答性を予測する方法であって、請求項1から18の何れか一項に記載の方法を用いて患者からの生物学的試料中のIL−13レベルを測定することを含み、基準レベルと比較して上昇したIL−13レベルが、患者をTh2経路阻害剤治療に応答する可能性のあるものとして同定する、方法。
- Th2経路阻害剤を含む治療に応答する可能性のある、喘息又はTh2関連疾患に罹患している患者を同定する方法であって、
(a)請求項1から18の何れか一項に記載の方法を用いて患者からの生物学的試料中のIL−13レベルを測定すること;
(b)(a)で測定されたIL−13レベルを基準レベルと比較すること;及び
(c)(a)で測定されたIL−13レベルが基準レベルを上回っている場合に、Th2経路阻害剤を含む治療に応答する可能性が高いとして患者を同定することを含む、
方法。 - Th2経路阻害剤が、ITK、BTK、IL−9の阻害剤(例えばMEDI−528)、IL−5の阻害剤(例えばメポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13の阻害剤(例えばIMA−026、IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN番号910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13トラップ)、トラロキヌマブ(CAT−354とも言う、CAS番号1044515−88−9);AER−001、ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う)、IL−4の阻害剤(例えばAER−001、IL4/IL13トラップ)、IL−17、OX40L、TSLP、IL−25、IL−33及びIgEの阻害剤(例えばXOLAIR(登録商標)、QGE−031;MEDI−4212;キリズマブ);及び受容体、例えばIL−9受容体、IL−5受容体の阻害剤(例えばMEDI−563(ベンラリズマブ、CAS番号1044511−01−4))、IL−4受容体アルファの阻害剤(例えばAMG−317、AIR−645、デュピルマブ)、IL−13受容体アルファ1の阻害剤(例えばR−1671)及びIL−13受容体アルファ2、OX40、TSLP−R、IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体)、IL17RB(IL−25の受容体)、ST2(IL−33の受容体)、CCR3、CCR4、CRTH2の阻害剤(例えばAMG−853、AP768、AP−761、MLN6095、ACT129968)、FcepsilonRI、FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体)の阻害剤、Flapの阻害剤(例えばGSK2190915)、Sykキナーゼの阻害剤(R−343、PF3526299);CCR4の阻害剤(AMG−761)、TLR9の阻害剤(QAX−935)であるか、又はCCR3、IL5、IL3、GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えばTPI ASM8)である、請求項19から21の何れか一項に記載の方法。
- Th2経路阻害剤がIL−13経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項19から22の何れか一項に記載の方法。
- Th2経路阻害剤が抗IL−13抗体又は抗IL−13二重特異性抗体である、請求項19から23の何れか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗体;HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13抗体;又はレブリキズマブである、請求項24に記載の方法。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;又はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニットを含む、請求項24に記載の方法。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、抗IL−4/抗IL−13二重特異性抗体又は抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体である、請求項24に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニット;及びHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、及び配列番号31のアミノ酸配列を有する抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項27に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択されるアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択されるアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;及び配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項28に記載の方法。
- Th2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項23に記載の方法。
- 抗IgE抗体が(i)XOLAIR(登録商標)抗体又は(ii)可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を含む抗IgE抗体であり、該可変重鎖領域は配列番号22であり、該可変軽鎖領域は配列番号23である、請求項30に記載の方法。
- 喘息又はTh2関連疾患に罹患している患者を治療する方法であって、
(a)請求項1から18の何れか一項に記載の方法を用いて患者からの生物学的試料中のIL−13のレベルを測定すること;
(b)(a)で測定されたIL−13レベルを基準レベルと比較すること;
(c)(a)で測定されたIL−13レベルが基準レベルを上回っている場合に、Th2経路阻害剤を含む治療に応答する可能性が高いとして患者を同定すること;
及び
(d)(a)で測定されたIL−13レベルが基準レベルを上回った場合に治療薬を投与し、それにより喘息又はTh2関連疾患を治療すること
を含む方法。 - 患者における喘息又はTh2関連疾患を治療する方法であって、治療的有効量のTh2経路阻害剤を患者に投与することを含み、患者から得られた生物学的試料が、基準集団におけるIL−13レベルと比較して上昇したIL−13レベルを有すると決定されており、IL−13レベルが請求項1から18の何れか一項に記載の方法によって決定されていた、方法。
- 患者における喘息又はTh2関連疾患を治療する方法であって、治療的有効量のTh2経路阻害剤を患者に投与することを含み、患者は、基準集団におけるIL−13レベルと比較して、IL−13の患者から得られた生物学的試料中の上昇したIL−13レベルに基づいて、治療のために選択されており、IL−13レベルが請求項1から18の何れか一項に記載の方法によって決定されていた、方法。
- 基準レベルが基準集団におけるIL−13の中央値レベルである、請求項19から34の何れか一項に記載の方法。
- Th2経路阻害剤が、ITK、BTK、IL−9の阻害剤(例えばMEDI−528)、IL−5の阻害剤(例えばメポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13の阻害剤(例えばIMA−026、IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN番号910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13トラップ)、トラロキヌマブ(CAT−354とも言う、CAS番号1044515−88−9);AER−001、ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う)、IL−4の阻害剤(例えばAER−001、IL4/IL13トラップ)、IL−17、OX40L、TSLP、IL−25、IL−33及びIgEの阻害剤(例えばXOLAIR(登録商標)、QGE−031;MEDI−4212;キリズマブ);及び受容体、例えばIL−9受容体、IL−5受容体の阻害剤(例えばMEDI−563(ベンラリズマブ、CAS番号1044511−01−4))、IL−4受容体アルファの阻害剤(例えばAMG−317、AIR−645、デュピルマブ)、IL−13受容体アルファ1の阻害剤(例えばR−1671)及びIL−13受容体アルファ2、OX40、TSLP−R、IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体)、IL17RB(IL−25の受容体)、ST2(IL−33の受容体)、CCR3、CCR4、CRTH2の阻害剤(例えばAMG−853、AP768、AP−761、MLN6095、ACT129968)、FcepsilonRI、FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体)の阻害剤、Flapの阻害剤(例えばGSK2190915)、Sykキナーゼの阻害剤(R−343、PF3526299);CCR4の阻害剤(AMG−761)、TLR9の阻害剤(QAX−935)であるか、又はCCR3、IL5、IL3、GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えばTPI ASM8)である、請求項32から35の何れか一項に記載の方法。
- Th2経路阻害剤がIL−13経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項32から35の何れか一項に記載の方法。
- Th2経路阻害剤が抗IL−13抗体又は抗IL−13二重特異性抗体である、請求項32から35の何れか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗体;HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13抗体;又はレブリキズマブである、請求項38に記載の方法。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;又はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニットを含む、請求項38に記載の方法。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、抗IL−4/抗IL−13二重特異性抗体又は抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体である、請求項38に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニット;及びHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、及び配列番号31のアミノ酸配列を有する抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項41に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択されるアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択されるアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;及び配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項42に記載の方法。
- Th2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項37に記載の方法。
- 抗IgE抗体が(i)XOLAIR(登録商標)抗体又は(ii)可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を含む抗IgE抗体であり、該可変重鎖領域は配列番号22であり、該可変軽鎖領域は配列番号23である、請求項44に記載の方法。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項19から45の何れか一項に記載の方法。
- 喘息又はTh2関連疾患がコルチコステロイドでコントロール不良である、請求項19から46の何れか一項に記載の方法。
- コルチコステロイドが吸入コルチコステロイドである、請求項47に記載の方法。
- 患者が第二のコントローラーで治療されている、請求項46から48の何れか一項に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項19から49の何れか一項に記載の方法。
- 試料が血清又は血漿である、請求項19から50の何れか一項に記載の方法。
- 患者をTh2経路阻害剤による治療的処置に対する可能性のある応答者及び非応答者へと層別化するための、喘息患者又はTh2関連疾患患者から得られた生物学的試料中のIL−13のレベルを測定するためのキットの使用であって、IL−13レベルが請求項1から18の何れか一項に記載の方法によって決定される、使用。
- キットの使用が、
a)患者から得られた試料中のIL−13レベルを測定すること;
b)工程(a)におけるIL−13のレベルを基準レベルと比較すること;及び
c)前記患者を工程(b)で得られた比較に基づいて応答者又は非応答者のカテゴリーに層別化すること
を含む、請求項52に記載の使用。 - 基準レベルが基準集団におけるIL−13の中央値レベルである、請求項53に記載の使用。
- 患者からの試料中のIL−13のレベルが中央値レベル以上である場合、使用が、Th2経路阻害剤を含む治療を選択することを含む、請求項54に記載の使用。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項52から55の何れか一項に記載の使用。
- 喘息又はTh2関連疾患がコルチコステロイドでコントロール不良である、請求項52から56の何れか一項に記載の使用。
- コルチコステロイドが吸入コルチコステロイドである、請求項57に記載の使用。
- 患者が第二のコントローラーでも治療されている、請求項52から58の何れか一項に記載の使用。
- Th2経路阻害剤が、ITK、BTK、IL−9の阻害剤(例えばMEDI−528)、IL−5の阻害剤(例えばメポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13の阻害剤(例えばIMA−026、IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN番号910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13トラップ)、トラロキヌマブ(CAT−354とも言う、CAS番号1044515−88−9);AER−001、ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う)、IL−4の阻害剤(例えばAER−001、IL4/IL13トラップ)、IL−17、OX40L、TSLP、IL−25、IL−33及びIgEの阻害剤(例えばXOLAIR(登録商標)、QGE−031;MEDI−4212;キリズマブ);及び受容体、例えばIL−9受容体、IL−5受容体の阻害剤(例えばMEDI−563(ベンラリズマブ、CAS番号1044511−01−4))、IL−4受容体アルファの阻害剤(例えばAMG−317、AIR−645、デュピルマブ)、IL−13受容体アルファ1の阻害剤(例えばR−1671)及びIL−13受容体アルファ2、OX40、TSLP−R、IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体)、IL17RB(IL−25の受容体)、ST2(IL−33の受容体)、CCR3、CCR4、CRTH2の阻害剤(例えばAMG−853、AP768、AP−761、MLN6095、ACT129968)、FcepsilonRI、FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体)の阻害剤、Flapの阻害剤(例えばGSK2190915)、Sykキナーゼの阻害剤(R−343、PF3526299);CCR4の阻害剤(AMG−761)、TLR9の阻害剤(QAX−935)であるか、又はCCR3、IL5、IL3、GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えばTPI ASM8)である、請求項52から59の何れか一項に記載の使用。
- Th2経路阻害剤がIL−13経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項60に記載の使用。
- Th2経路阻害剤が抗IL−13抗体又は抗IL−13二重特異性抗体である、請求項60に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗体;HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13抗体;又はレブリキズマブである、請求項62に記載の使用。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択される配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択される配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;又はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニットを含む、請求項62に記載の使用。
- 抗IL−13二重特異性抗体が、抗IL−4/抗IL−13二重特異性抗体又は抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体である、請求項62に記載の使用。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する抗IL−13 VH/VLユニット;及びHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、及び配列番号31のアミノ酸配列を有する抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項65に記載の使用。
- 抗IL−13/抗IL−17二重特異性抗体が、配列番号1、3、及び24から選択されるアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号2、4、及び25から選択されるアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−13 VH/VLユニット;及び配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−17 VH/VLユニットを含む、請求項66に記載の使用。
- Th2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項61に記載の使用。
- 抗IgE抗体が(i)XOLAIR(登録商標)抗体又は(ii)可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を含む抗IgE抗体であり、該可変重鎖領域は配列番号22であり、該可変軽鎖領域は配列番号23である、請求項68に記載の使用。
- 患者がヒトである、請求項52から69の何れか一項に記載の使用。
- 試料が血清又は血漿である、請求項52から70の何れか一項に記載の使用。
- 喘息患者又はTh2関連疾患患者を層別化するためのキットであって、
a)患者から得られた試料中のIL−13レベルを測定するための試薬;並びに
b)(i)請求項1から18の何れか一項に記載の方法に従ってIL−13レベルを測定し;(ii)測定されたIL−13レベルを基準レベルと比較し;及び(iii)比較に基づいて前記患者を応答者又は非応答者のカテゴリーに層別化するための説明書
を含む、キット。 - 患者がTh2経路阻害剤に応答する可能性があるかを決定するための添付文書を含む、請求項72に記載のキット。
- 請求項52から71の何れか一項に記載の使用を説明する情報を含んだ添付文書を更に含む、請求項72又は請求項73に記載のキット。
- 生物学的試料を保持するための空の容器を更に含む、請求項72から74の何れか一項に記載のキット。
- 重度の増悪を被る可能性があるとして喘息患者を同定する方法であって、
患者から試料を得ること、
請求項1から18の何れか一項に記載の方法に従って試料中のIL−13のレベルを測定し、試料中で検出されたIL−13レベルを基準レベルと比較すること、
及び
試料中で測定されたIL−13レベルが基準レベルと比較して上昇した場合、患者が重度の増悪を被る可能性があると予測すること
を含む、方法。 - 基準レベルが基準集団におけるIL−13の中央値レベルである、請求項76に記載の方法。
- ペリオスチン、FeNO、好酸球、及びIgEから選択される1つ又は複数のTh2関連バイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、請求項19から51若しくは76から77の何れか一項に記載の方法、又は請求項52から71の何れか一項に記載の使用、又は請求項72から75の何れか一項に記載のキット。
- 血中好酸球のレベルを測定することを更に含む、請求項19から51若しくは76から77の何れか一項に記載の方法、又は請求項52から71の何れか一項に記載の使用、又は請求項72から75の何れか一項に記載のキット。
- Th2関連疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、及び肝線維症から選択される、請求項19から45、47から51、若しくは78から79の何れか一項に記載の方法、又は請求項52から55若しくは57から71の何れか一項に記載の使用、又は請求項72から75の何れか一項に記載のキット。
- Th2関連疾患が特発性肺線維症又はアトピー性皮膚炎である、請求項80に記載の方法、使用、又はキット。
- 投与工程が、4週間ごとに37.5mgの抗IL−13抗体又は4週間ごとに125mgの抗IL−13抗体を投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- ペリオスチン、FeNO、好酸球、及びIgEから選択される1つ又は複数のTh2関連バイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、請求項82に記載の方法。
- Th2関連バイオマーカーが血中好酸球である、請求項83に記載の方法。
- 血中好酸球レベルが300細胞/マイクロリッター又はそれ以上と決定される、請求項84に記載の方法。
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