JP2016183160A - 抗Aβグロブロマー抗体、その抗原結合部分、対応するハイブリドーマ、核酸、ベクター、宿主細胞、前記抗体を作製する方法、前記抗体を含む組成物、前記抗体の使用及び前記抗体を使用する方法。 - Google Patents
抗Aβグロブロマー抗体、その抗原結合部分、対応するハイブリドーマ、核酸、ベクター、宿主細胞、前記抗体を作製する方法、前記抗体を含む組成物、前記抗体の使用及び前記抗体を使用する方法。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、基Rは、6から20個、好ましくは10から14個の炭素原子を有する未分岐もしくは分岐アルキルまたは6から20個、好ましくは10から14個の炭素原子を有する未分岐または分岐アルケニルであり、基Xは酸性基もしくはそれの塩であり、Xは好ましくは下記のもの:
−COO−M+、SO3M+、特には
−OSO3M+から選択され、M+は水素カチオンまたは好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンおよびアンモニウムカチオンから選択される無機もしくは有機カチオンである。
本発明の抗体の結合親和性は、ELISA、ドットブロット又はBIAcore分析(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)などの標準化されたインビトロイムノアッセイを使用することによって評価され得る。さらなる記載については、Jonsson, U., et al.(1993)Ann. Biol. Clin. 51:19−26;Jonsson, U., et al.(1991)Biotechniques 11:620−627;Johnsson, B., et al.(1995)J.Mol.Recognit.8:125−131;及びJohnnson, B., et al.(1991)Anal.Biochem. 198:268−277を参照されたい。
所望される抗体の種類に応じて、インビボ免疫化のために様々な宿主動物を使用し得る。それ自体、目的の抗原の内在性様式を発現している宿主が使用され得る。あるいは、目的の抗原の内在性様式が欠乏された宿主を使用することが可能である。例えば、対応する内在遺伝子における相同的組み換えを介して、特定の内在性タンパク質が欠乏されたマウス(すなわち、ノックアウトマウス)は、マウスを免疫化した当該タンパク質に対して液性応答を生成し、従って、該タンパク質に対する高親和性モノクローナル抗体の作製のために使用できることが示されている(例えば、Roes, J. et al.(1995)J.Immunol.Methods 183:231−237;Lunn, MP. et al.(2000)J. Neurochem.75:404−412を参照されたい)。
免疫化及び選択によって本発明の抗体を作製する別の方法として、Aβ(20−42)グロブロマー又はその誘導体で、組み換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリーをスクリーニングし、これにより、必要とされる結合親和性を有する免疫グロブリンライブラリーの要素を単離することによって、本発明の抗体を同定及び単離し得る。ディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングするためのキットは、市販されている(例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System、カタログ番号27−9400−01;及びStratagene SurfZAP(R)Phage Display Kit、カタログ番号240612)。多くの実施形態において、ディスプレイライブラリーは、scFvライブラリー又はFabライブラリーである。組み換え抗体ライブラリーをスクリーニングするためのファージディスプレイ技術は、十分に記載されている。抗体ディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングするために特に有利に使用することができる方法及び化合物の例は、例えば、McCaffertyらWO92/01047、US5,969,108及びEP 589 877(特に、scFvディスプレイを記載する。)、LadnerらUS5,223,409、US5,403,484、US5,571,698、US5,837,500及びEP436597(例えば、pIII融合を記載する。);DowerらWO91/17271、US5,427,908、US5,580,717及びEP527839(特に、Fabディスプレイを記載する。);WinterらInternational Publication WO92/20791及びEP368,684(特に、可変免疫グロブリンドメインに対する配列のクローニングを記載する。);GriffithsらのUS5,885,793及びEP589877(特に、組み換えライブラリーを使用することによる、ヒト抗原に対するヒト抗体の単離を記載する。);GarrardらWO92/09690(特に、ファージ発現技術を記載する。);KnappikらWO97/08320(ヒト組み換え抗体ライブラリーHuCaIを記載する。);SalfeldらWO97/29131(ヒト抗原(ヒト腫瘍壊死因子α)に対する組み換えヒト抗体の産生及び組み換え抗体のインビトロ親和性成熟を記載する。)及びSalfeldらのU.S.Provisional Application No.60/126,603及びこれらを基礎とする特許出願(同様に、ヒト抗原(ヒトインターロイキン−12に対する組み換えヒト抗体の作製及び組み換え抗体のインビトロ親和性成熟を記載する。)に見出すことができる。
同様に、Aβ(20−42)グロブロマー又はその誘導体を、まず、インビボで、宿主動物中の抗体レパートリーに対して作用させて、Aβ(20−42)グロブロマー又は誘導体結合抗体の産生を刺激した後、1つ又はそれ以上のインビトロ技術の補助を得て、さらなる抗体選択及び/又は抗体成熟(すなわち、最適化)が達成される方法など、インビボとインビトロアプローチの組み合わせを使用することによって、本発明の抗体を作製し得る。一実施形態によれば、この種の組み合わされた方法は、まず、抗原に対する抗体応答を刺激するために、前記Aβ(20−42)グロブロマー又はその誘導体でヒト以外の動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ラクダ科の動物、ヒツジ若しくはヤギ又はそのトランスジェニック様式又はキメラマウス)を免疫化し、次いで、前記Aβ(20−42)グロブロマー又は誘導体の作用によってインビボで刺激されたリンパ球の免疫グロブリン配列を使用することによって、ファージディスプレイ抗体ライブラリーを調製及びスクリーニングすることを含み得る。この組み合わされた操作の第一の工程は、インビボアプローチと組み合わせて上記の様式で実施し得るのに対して、この操作の第二の工程は、インビトロアプローチと組み合わせて上記の様式で実施し得る。前記刺激されたリンパ球から調製されたファージディスプレイライブラリーのその後のインビトロスクリーニングによって非ヒト動物を過免疫化する好ましい方法には、BioSite Incによって記載される方法が含まれ、例えば、BioSiteInc.,WO98/47343、WO91/17271、US5,427,908及びUS5,580,717を参照されたい。
Aβ(20−42)グロブロマーでの免疫化によって、上述されている比較ドットブロッティングによって測定されるように、異なるAβ(1−42)オリゴマー及びAβ(X−42)オリゴマーとは寛容性又は認識が異なる、別のモノクローナル抗体が取得され得る。これによって、認識増強効果の間の最適な関係、他のAβ形態に比べて所望される特異性及び最小の副作用特性を有するN末端切断されたAβオリゴマーに対して誘導された抗体の開発が可能となる。驚くべきことに、Aβ(1−42)及びAβ(12−42)グロブロマーは、構造的要素を含有するにも関わらず、末端切断されたさらなるAβ(20−42)グロブロマーを抗原として使用することによって得られる抗体によって、部分的に認識されるに過ぎない。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、その範囲を限定するものではない。
a)Aβ(1−42)グロブロマー
Aβ(1−42)合成ペプチド(H−1368、Bachem、Bubendorf、Switzerland)を6mg/mLで100%の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)中に懸濁し、完全な可溶化のために、37℃で1.5時間、振盪下で温置した。HFIPは、水素結合破壊剤として作用し、Aβペプチド中にあらかじめ存在する構造的な不均質性を排除するために使用する。SpeedVac中での蒸発によりHFIPを除去し、ジメチルスルホキシド中で5mM濃度で再懸濁し、20秒間超音波処理した。HFIPで前処理されたAβ(1−42)をリン酸緩衝塩類溶液(PBS)(20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4)中で400μMに希釈し、(H2O中の)1/10容積の2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を添加した(0.2%SDSの終濃度)。37℃で6時間温置すると、16/20kDaのAβ(1−42)グロブロマー(球状オリゴマーのための短い形態)の中間体が得られた。H2Oの3容積でさらに希釈し、37℃で18時間温置することによって、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーを生じた。3000gで20分間遠心分離した後、試料を限外濾過(30kDaカットオフ)により濃縮し、5mMNaH2PO4、35mMNaCl、pH7.4に対して透析し、10000gで10分間遠心分離し、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーを含む上清を回収した。透析に対する代替例として、氷冷メタノール/酢酸溶液(33%メタノール、4%酢酸)の9倍過剰量(v/v)によって、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーを4℃で1時間沈殿させることも可能である。次に、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーをペレットにし(16200gで10分間)、5mMNaH2PO4、35mMNaCl、pH7.4中で再懸濁し、pHを7.4に調整した。
Aβ(1−42)合成ペプチド(H−1368、Bachem、Bubendorf、Switzerland)を6mg/mLで100%の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)中に懸濁し、完全な可溶化のために、37℃で1.5時間、振盪下で温置した。HFIPは、水素結合破壊剤として作用し、Aβペプチド中にあらかじめ存在する構造的な不均質性を排除するために使用した。SpeedVac中での蒸発によりHFIPを除去し、ジメチルスルホキシド中で5mM濃度で再懸濁し、20秒間超音波処理した。HFIPで前処理されたAβ(1−42)をリン酸緩衝塩類溶液(PBS)(20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4)中で400μMに希釈し、(H2O中の)1/10容積の2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を添加した(0.2%SDSの終濃度)。37℃で6時間温置すると、16/20kDaのAβ(1−42)グロブロマー(球状オリゴマーのための短い形態)の中間体が得られた。H2Oの3容積でさらに希釈し、37℃で18時間温置することによって、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーを生じた。1mMグルタルアルデヒドとともに21℃の室温(RT)で2時間温置した後、RTで30分間エタノールアミン(5mM)処理することによって、38/48kDaのAβ(1−42)グロブロマーの架橋をここで実施した。
実施例1aに従って調製されたAβ(1−42)グロブロマー調製物1.59mLを、緩衝液(50mMMES/NaCl、pH7.4)38mL及び水中の1mg/mLサーモリシン溶液(Roche)200μLと混合した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。次に、水中の100mMEDTA溶液(pH7.4)80μLを添加し、1%強度のSDS溶液400μLで0.1%のSDS含有量へと混合物をさらに調整した。15mLの30kDa遠心沈殿チューブを介して、反応混合物を約1mLに濃縮した。濃縮物を緩衝液(50mMMES/NaOH、0.02%SDS、pH7.4)9mLと混合し、1mLに再度濃縮した。透析チューブ中で緩衝液(5mMリン酸ナトリウム、35mMNaCl)1Lに対して、濃縮物を6℃で16時間透析した。水中の2%強度のSDS溶液で、透析物を0.1%のSDS含有量に調整した。試料を10000gで10分間遠心分離し、Aβ(20−42)グロブロマー上清を回収した。
実施例1aに従って調製されたAβ(1−42)グロブロマー調製物2mLを、38mLの緩衝液(5mMリン酸ナトリウム、35mM塩化ナトリウム、pH7.4)及び水中の1mg/mL GluCエンドプロテアーゼ(Roche)150μLと混合した。反応混合物をRTで6時間撹拌し、その後、水中の1mg/mL GluCエンドプロテアーゼ(Roche)150μLをさらに添加した。反応混合物をRTでさらに16時間撹拌した後、5M DIFP溶液8μLを添加した。15mLの30kDa遠心沈殿チューブを介して、反応混合物を約1mLに濃縮した。濃縮物を緩衝液(5mMリン酸ナトリウム、35mM塩化ナトリウム、pH7.4)9mLと混合し、1mLに再度濃縮した。透析チューブ中で緩衝液(5mMリン酸ナトリウム、35mMNaCl)1Lに対して、濃縮物を6℃で16時間透析した。水中の1%強度のSDS溶液で、透析物を0.1%のSDS含有量に調整した。試料を10000gで10分間遠心分離し、Aβ(12−42)グロブロマー上清を回収した。
Aβ(1−42)、0.1%NH4OH:
Aβ(1−42)(Bachem、カタログ番号H−1368)1mLをH2O中の0.1%NH4OH500μL中に溶解し、大気温で1分間撹拌した。試料を10000gで5分間遠心分離した。上清を回収した。上清中のAβ(1−42)濃度を、Bradford法(BIO−RAD)に従って決定した。
上清を含有する0.1%NH4OH中のAβ(1−42)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で、0.2mg/mLのAβ(1−42)濃度に希釈した。試料を大気温で5分間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィー(SEC)によって、100μLを分析した。
上清を含有する0.1%NH4OH中のAβ(1−42)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で、0.2mg/mLのAβ(1−42)濃度に希釈した。試料を大気温で1時間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィー(SEC)によって、100μLを分析した。
Aβ(1−42)1mgをH2O中の50μLの70%HCOOH中に溶解し、大気温で1分間撹拌した。試料を10000gで5分間遠心分離した。上清を回収した。上清中のAβ(1−42)濃度を、Bradford法(BIO−RAD)に従って決定した。
70%HCOOH中のAβ(1−42)2μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−42)の濃度に希釈し、1M NaOHでpH7.4に調整した。試料を大気温で5分間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
70%HCOOH中のAβ(1−42)2μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−42)の濃度に希釈し、1M NaOHでpH7.4に調整した。試料を大気温で1時間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
Aβ(1−42)(Bachem、カタログ番号H−1368)1mLをH2O中の0.1%NaOHの500μL中に溶解し、大気温で1分間撹拌した。試料を10000gで5分間遠心分離した。上清を回収した。上清中のAβ(1−42)濃度を、Bradford法(BIO−RAD)に従って決定した。
0.1%NaOH中のAβ(1−42)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−42)の濃度に希釈した。試料を大気温で5分間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
0.1%NaOH中のAβ(1−42)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−42)の濃度に希釈した。試料を大気温で1時間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
Aβ(1−40)(Bachem、カタログ番号H−1194)1mgをH2O中の0.1%NaOHの500μL中に溶解し、大気温で1分間撹拌した。試料を10000gで5分間遠心分離した。上清を回収した。上清中のAβ(1−42)濃度を、Bradford法(BIO−RAD)に従って決定した。
0.1%NaOH中のAβ(1−40)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−40)の濃度に希釈した。試料を大気温で5分間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
0.1%NaOH中のAβ(1−40)20μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で0.2mg/mLのAβ(1−40)の濃度に希釈した。試料を大気温で1時間温置した。次に、分子ふるいクロマトグラフィーによって、100μLを分析した。
SECカラム:Superose 12HR 10/300GL(Amersham、カタログ番号17−5173−01)
流速:0.5mL/分
紙送り:0.2cm/分
214nmでの吸光度:0ないし0.2吸収単位
移動相:20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4
Aβペプチド、特にAβ(1−42)モノマーがフィブリルへ凝集する傾向が強いので、純粋にモノマーのAβ溶液の調製は、困難な課題である。それにもかかわらず、Aβ(1−42)モノマー及びAβ(1−40)モノマーを識別する抗Aβ(20−42)グロブロマーのスクリーニング及び性質決定のために、最もよく技術的に達成可能なAβモノマー調製物が使用されるべきである。本発明において、20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4中へさらに希釈した後の凝集効果に及ぼすAβペプチドの初期溶媒の効果を検査した。Aβペプチド供給元(Bachem)は、その技術情報において、Aβ(1−42)が0.1%NH4OH中で可溶化されるべきであると述べている。NH4OH中にAβ(1−42)を可溶化してすぐに20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4中に1:10にさらに希釈した後に、室温(RT)で5分間、分子ふるいクロマトグラフィーを行うと、74kDに小さなピークを有する繊維状前駆体に対するAβ(1−42)凝集の最初の兆候を示す。モノマーAβ(1−42)は、11kDで主要ピーク及び6kDでの肩部で流れる。室温(RT)で1時間の温置の後、NH4OH中のAβ(1−42)ペプチドは、既に、Aβ(1−42)フィブリルへとかなりの程度まで凝集し、分子ふるいクロマトグラフィーカラムに入らなかった検出可能な材料を喪失するに至る。Aβ(1−42)ペプチドのための初期溶媒として70%ギ酸を使用する場合、RTで1時間後の凝集のかなりの程度が生じるとともに、わずかな画分のAβ(1−42)モノマーが残る(ギ酸自体は、タンパク質検出波長において背景吸収が高くなることに留意されたい。)。凝集を防止するためのAβ(1−42)のための最良の初期溶媒は、0.1%NaOHであり、これは、可溶化の1時間の温置及びさらなる希釈後でさえ、凝集したAβ(1−42)のわずかな画分のみを示し、Aβ(1−42)の大部分はなおモノマーである。0.1%NaOH中に最初に可溶化されるAβ(1−40)は、RT温置の1時間後でさえ、凝集の全てにおいて兆候を示さない。
Aβ(1−42)フィブリル調製物:
Aβ(1−42)(Bachem、カタログ番号H−1368)1mgをH2O中の500μLの0.1%NH4OH中に溶解し、大気温で1分間撹拌した。試料を10000gで5分間遠心分離した。上清を回収した。上清中のAβ(1−42)濃度を、Bradford法(BIO−RAD)に従って決定した。
Aβ(1−42)フィブリル調製物40μLを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、0.05%Tween20、pH7.4の160μLで希釈した後、試料を10000gで10分間遠心分離した。上清を廃棄し、残留物を20mMNaH2PO4、140mMNaCl、0.05%Tween20、pH7.4の95μL中に再懸濁した。再懸濁は、激しい撹拌(「渦巻き撹拌」)によって促進された。
a)10μLの20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4
b)20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4中の5F7の0.5μg/μLの10μL
c)20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4中の6E10(Signet 9320番)の0.5μg/μLの10μL
と各々混合した。
SDS試料緩衝液:0.3g SDS
4mLの1Mトリス/HCl(pH6.8)
8mLグリセリン
エタノール中の1%ブロモフェノールブルー1mL
H2Oで適宜50mLに充填
4ないし20%トリス/グリシンゲル:(Invitrogenカタログ番号EC6025BOX)
電気泳動緩衝液:7.5gトリス
36gグリシン
2.5g SDS
H2Oで適宜2.5Lに充填
20mAの定常電流でゲルを泳動する。
結果を図2に示す。
2.Aβ(1−42)フィブリル調製物;対照
3.Aβ(1−42)フィブリル調製物;+mAb5F7;37℃、20時間;上清
4.Aβ(1−42)フィブリル調製物;+mAb5F7;37℃、20時間;ペレット
5.Aβ(1−42)フィブリル調製物;+mAb6E10;37℃、20時間;上清
6.Aβ(1−42)フィブリル調製物;+mAb6E10;37℃、20時間;ペレット
遠心分離後の繊維に結合した画分(ペレット画分)及び上清画分中の抗体の重鎖から光学密度(OD)値を測定することによって、Aβ型繊維に対する相対的な結合をSDS−PAGEから評価した。Aβフィブリルへ結合した抗体は、Aβフィブリルとともにペレットになり、従って、ペレット画分中に見出されるべきであるのに対し、Aβフィブリルへ結合していない(遊離の)抗体は、上清中に見出される。Aβフィブリルへ結合した抗体の割合を次式に従って算出した:
Aβフィブリルに結合した抗体の割合=ODフィブリル画分×100%/(ODフィブリル画分+OD上清画分)
これらの実験において、点変異を有するヒトAPPを過剰発現するマウスを使用した。点変異とは、アミノ酸717(イソロイシンのバリンとの置換)を指し、寿命が60歳になる前にADの開始に至るロンドンのある一家で発見されている(Mullan et al.,Nature Genetics 2(1992)340−342)。本明細書でAPP/Lと呼ばれる遺伝子導入マウスは、ルーバン(Leuven)(Moechars et al.,J.Biol.Chem.274(1999)6483−6492)によって作出され、ルーバンにおいて最初に記載された。6週齢で、雌APP/Lマウスを能動免疫へ供した。
Aβの異なる形態によるAPP/Lマウス(Moechars et al.,1999,J.Biol.Chem.274,6483−6492)のマウスの免疫化(実施例4と比較)の後、抗Aβ抗体に関して血漿試料を評価した。この目的のため、0.2mg/mL BSAを補充されたPBS中の100pmol/μLから0.01pmol/μLまでの範囲の個々のAβ(1−42)形態を連続的に希釈した。各試料1μLをニトロセルロースメンブレン上へブロットした。検出のため、(1:400に希釈された)対応するマウス血漿試料を使用した。アルカリホスファターゼ抱合型抗マウスIgG及び染色試薬NBT/BCIPを使用して、免疫染色を実施した。
1.Aβ(1−42)グロブロマー
Aβ(1−42)グロブロマーの調製を実施例1aに記載している。
Aβ(1−42)(Bachem Inc.;カタログ番号H−1368)3mgを1.7mLのエッペンドルフチューブ中の0.5mL HFIP(6mg/mL懸濁液)中に溶解し、透明な溶液が得られるまで、37℃で1.5時間振盪した(Eppendorff Thermoミキサー、1400rpm)、試料をSpeedVac濃縮器中で乾燥させ(1.5時間)、13.2μLのDMSO中に再懸濁し、10秒間振盪した後、超音波処理し(20秒間)、(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)10分間振盪した。20mMNaH2PO4;140mMNaCl;0.1%Pluronic F68;pH7.4の6mLを添加し、室温で1時間撹拌した。試料を3000gで20分間遠心分離した。上清を廃棄し、沈殿物を0.6mLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl;1%Pluronic F68、pH7.4中に溶解した。H2O3.4mLを添加し、室温で1時間撹拌した後、3000gで20分間遠心分離した。さらなる使用のため、上清各0.5mLの8個の一定分量を−20℃で保存した。
Aβ(20−42)グロブロマーの調製を実施例1cに記載している。
Aβ(12−42)グロブロマーの調製を実施例1dに記載している。
1mgのAβ(1−40)(Bachem Inc、カタログ番号H−1194)をエッペンドルフチューブ中の0.25mLのHFIP(4mg/mL懸濁液)中に懸濁した。(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)チューブを37℃で1.5時間振盪して透明な溶液を得た後、speed vac濃縮器中で乾燥させた(1.5時間)。試料を46μLのDMSO中で再度溶解し(21.7mg/mL溶液=5mM)、10秒間振盪した後、20秒間超音波処理した。(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)10分間の振盪後、さらなる使用のために試料を−20℃で保存する。
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH(=2mg/mL)0.5mL中に溶解し、室温で即時30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.カタログ番号H−1368)を500μLの0.1%NH4OH水溶液(エッペンドルフチューブ)中に溶解し、試料を室温で1分間撹拌した。この新鮮に調製されたAβ(1−42)溶液100μLを300μLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4で中和した。pHを1%HClでpH7.4に調整した。試料を37℃で24時間温置し、(10000gで10分間)遠心分離した。上清を廃棄し、フィブリルのペレットを20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4の400μLで、1分間の渦巻き撹拌により再懸濁した。
Sigmaから供給された(カタログ番号S9564;20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4中の25μg)。20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4、0.2mg/mL BSAでsAPPαを0.1mg/mL(=1pmol/μL)に希釈した。
Aβ標準物質:
20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4+0.2mg/mL BSA中のAβ抗原の連続希釈物
1)100pmol/μL
2)10pmol/μL
3)1pmol/μL
4)0.1pmol/μL
5)0.01pmol/μL
ニトロセルロース:
トランスブロットトランスファー媒体、ピュアニトロセルロースメンブレン(0.45μm);BIO−RAD
抗マウスAP:
AQ330A(Chemicon)
検出試薬:
NBT/BCIP錠剤(Roche)
ウシ血清アルブミン(BSA):
A−7888(SIGMA)
ブロッキング試薬:
TBS中の5%低脂肪乳
緩衝溶液:
TBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
TTBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
+0.05%Tween20
PBS+0.2mg/mL BSA
20mMNaH2PO4緩衝液(pH7.4)
+140mMNaCl
+0.2mg/mL BSA
抗体溶液I:
Aβ(20−42)グロブロマーによる能動免疫研究由来のマウス血漿試料(TBS中の1%低脂肪乳20mL中で1:400に希釈)
抗体溶液II:
1:5000希釈
TBS中の1%低脂肪乳中の抗マウスAP
1)(5個の連続希釈物中の)異なるAβ標準物質各1μLを、互いに約1cmの距離で、ニトロセルロースメンブレン上へ滴下した。
2)Aβ標準物質のドットをニトロセルロースメンブレン上で、室温(RT)で少なくとも10分間空気乾燥させた(=ドットブロット)。
3)ブロッキング:
ドットブロットをTBS中の5%低脂肪乳30mLとともに、RTで1.5時間温置した。
4)洗浄:
ブロッキング溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
5)抗体溶液I:
洗浄緩衝液を廃棄し、抗体溶液IとともにRTで一晩温置した。
6)洗浄:
抗体溶液Iを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
7)抗体溶液II:
洗浄緩衝液を廃棄し、抗体溶液IIとともにドットブロットをRTで1時間温置した。
8)洗浄:
抗体溶液IIを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
9)発色:
洗浄溶液を廃棄した。1個のNBT/BCIP錠剤を20mLのH2O中に溶解し、この溶液とともにドットブロットを5分間温置した。H2Oによる集中洗浄により、発色を停止させた。
2.HFIPで前処理された0.1%PluronicF68中のAβ(1−42)モノマー
3.Aβ(20−42)グロブロマー
4.Aβ(12−42)グロブロマー
5.HFIPで前処理されたDMSO中の5mMAβ(1−40)モノマー
6.Aβ(1−42)モノマー、0.1%NH4OH
7.Aβ(1−42)フィブリル調製物
8.sAPPα(Sigma);(第一ドット:1pmol)
4ヶ月齢でFVBxC57BI/6Jの背景にあるアルツハイマー病の二重遺伝子導入マウスモデル(APP/PS1 Tgマウス)の40匹の雌マウスを本研究に使用した。APP/PS1 Tgマウスは、V717I変異(最長のAPP分子種と呼ぶ位置)を有するヒトAPPの695個アミノ酸形態、及び、加えて、A264E変異を有するヒトプレセニリン1遺伝子を含有する。両遺伝子は、Thy1プロモーターの調節下にある。reMYND,the Experimental Genetics Group,Campus Gasthuisberg,Catholic University Leuvenの創立研究室のうちの1つにおいて、Fred Van Leuven教授らによって、マウスを作出し、特徴付けた。
一半球の可溶性画分中のAβ(1−40)及びAβ(1−42)をELISAによって測定した。さらに、一半球の不溶性膜画分中のAβ(1−40)及びAβ(1−42)をELISAによって測定した。
ポッター、ガラスチューブ(界面活性剤非含有、2cm3)及び機械的ホモジナイザーを使用して脳を均質化した(650rpm)。プロテアーゼ阻害剤(50mLトリス/HCl緩衝液当たり1錠剤、Complete(商標)、Roche、Mannheim、Germany)を有する新鮮に調製された20mMトリス/HCl緩衝液(pH8.5)の6.5×1/2脳重量の容積を、均質化緩衝液として使用した。
脳均質液の可溶性画分及び/又は脳脊髄液(CSF)中のヒトAβ(1−40)及びヒトAβ(1−42)の量を定量化するために、市販の酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キットを使用した(ヒトアミロイドβ40又はβ42ELISA高感度、The Genetics Company,Zurich,Switzerland)。製造元のプロトコールに従って、ELISAを実施した。簡潔には、標準物質(合成Aβ(1−40)又はAβ(1−42)の希釈物)及び試料を、タンパク質結合能を有さない96ウェルポリプロピレンプレート(Greiner bio−one,Frickenhausen,Germany)中に調製した。1000、500、250、125、62.5、31.3及び15.6pg/mLの終濃度を有する標準物質希釈物及び試料を、ELISAキットとともに備えられた試料希釈剤中で60μLの最終容積に調製した。アミロイドレベルがマウスの加齢とともに増大するので、及び実際の評価では、試料の読み取りが標準物質の曲線の直線部分内にあることが必要であるので、Aβ(1−40)分析のための試料を1:3に希釈し、Aβ(1−42)分析のための試料を1:6に希釈した。
脳均質液の不溶性膜画分中のヒトAβ(1−40)及びヒトAβ(1−42)の量を定量化するため、MFC試料をさらに処理し、80mMトリス/HCl中の8Mグアニジン中に溶解した。その後、25℃でサーモミキサー中で試料を3時間温置し、毎時間100μLピペットで上下にピペッティングし、グアニジン緩衝液中へMFCペレットを溶解した。最後に、試料を4000rpmで1分間だけ遠心分離し、細片を除去した。
Aβ(20−42)グロブロマーで能動免疫されたAPP/PS1Tgマウスの脳抽出物の可溶性及び不溶性画分中で、Aβ(1−40)ペプチド及びAβ(1−42)ペプチドのレベルは、媒体対照に対して有意に異ならない。対照的に、Aβ(1−42)グロブロマー及びAβ(1−42)モノマーによる免疫化によって、脳のAβ(1−40)レベル及びAβ(1−42)レベルが低下する。これは、Aβ(20−42)グロブロマー配向型免疫化アプローチが、Aβ脳中レベル全体を有意には変化させないが、それにもかかわらず、Aβペプチドと関連した認知障害を緩和する上で効果的であることを示す(実施例4参照)。
これらの実験において、点変異を有するヒトAPPを過剰発現するマウスを使用した。点変異とは、アミノ酸717(イソロイシンのバリンとの置換)を指し、寿命が60歳になる前にADの開始に至るロンドンのある一家で発見されている(Mullan et al.,Nature Genetics 2(1992)340−342)。本明細書でAPP/Lと呼ばれる遺伝子導入マウスは、ルーバン(Leuven)(Moechars et al.,J.Biol.Chem.274(1999)6483−6492)によって作出され、ルーバンにおいて最初に記載された。3ヶ月齢で、雌APP/Lマウスを受動免疫へ供した。マウスは、リン酸塩類緩衝液(PBS)100μL中のマウスモノクローナル抗体5F7、10F11又は7C6のいずれか250μgを受容した。実験の時間経過を通じて、逆転した昼/夜周期(午後7時に開始する明期14時間/暗期10時間)中の標準的な条件下で動物を維持した。前記マウスは、受動免疫に十分耐容し、副作用の何れの徴候も有さなかった。
無作為レベル(50%、すなわち既知の対象及び未知の対象に関してかかる等しい探索時間)との有意差を星印で示す。*=p<0.05(t検定)
b)抗体(5F7、10F11及び7C6)で処理したマウス全部(n=31)及びリン酸塩類緩衝溶液(PBS)で処理したマウス(n=6)。無作為レベルとは有意に異なる抗体処理群のRI(**=P<0.01;t検定)
モノクローナル抗Aβ(20−42)グロブロマー抗体の選択性を特徴付けるために、異なるAβ形態で認識するためのプローブを前記抗体につけた。この目的のため、0.2mg/mL BSAを補充されたPBS中の100pmol/μLから0.01pmol/μLまでの範囲の個々のAβ(1−42)形態の連続希釈を使用した。各試料1μLをニトロセルロースメンブレン上へブロットした。検出のため、対応する抗体を使用した(0.2μg/mL)。ペルオキシダーゼ抱合型抗マウスIgG及び染色試薬BM Blue POD基質(Roche)を使用して、免疫染色を実施した。
1.Aβ(1−42)モノマー、0.1%NH4OH
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH(=2mg/mL)0.5mL中に溶解し、室温で即時30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
1mgのAβ(1−40)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH(=2mg/mL)0.5mL中に溶解し、室温で即時30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
2.5mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH(=5mg/mL)0.5mL中に溶解し、室温で30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
2.5mgのAβ(1−40)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH(=5mg/mL)0.5mL中に溶解し、室温で即時30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
Aβ(1−42)グロブロマーの調製を実施例1aに記載している。
Aβ(12−42)グロブロマーの調製を実施例1dに記載している。
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.カタログ番号H−1368)を500μLの0.1%NH4OH水溶液(エッペンドルフチューブ)中に溶解し、試料を室温で1分間撹拌した。この新鮮に調製されたAβ(1−42)溶液100μLを300μLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4で中和した。pHを1%HClでpH7.4に調整した。試料を37℃で24時間温置し、(10000gで10分間)遠心分離した。上清を廃棄し、フィブリルのペレットを20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4の400μLで、1分間の渦巻き撹拌により再懸濁した。
Sigmaによって供給された(カタログ番号S9564;20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4中の25μg)。20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4、0.2mg/mL BSAでsAPPαを0.1mg/mL(=1pmol/μL)に希釈した。
Aβ標準物質:
20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4+0.2mg/mL BSA中のAβ抗原の連続希釈物
1)100pmol/μL
2)10pmol/μL
3)1pmol/μL
4)0.1pmol/μL
5)0.01pmol/μL
ニトロセルロース:
Trans−Blot Transfer媒体、Pure Nitrocellulose Membrane(0.45μm);BIO−RAD
抗マウスPOD:
カタログ番号715−035−150(Jackson Immuno Research)
検出試薬:
BM Blue POD基質、沈殿物(Roche)
ウシ血清アルブミン(BSA):
カタログ番号A−7888(SIGMA)
ブロッキング試薬:
TBS中の5%低脂肪乳
緩衝溶液:
TBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
TTBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
+0.05%Tween20
PBS+0.2mg/mL BSA
20mMNaH2PO4緩衝液(pH7.4)
+140mMNaCl
+0.2mg/mL BSA
抗体溶液I:
TBS中の1%低脂肪乳20mL中に希釈された0.2μg/mL抗体
抗体溶液II:
1:5000希釈
TBS中の1%低脂肪乳中の抗マウスPOD
1)(5個の連続希釈物中の)異なるAβ標準物質各1μLを、互いに約1cmの距離で、ニトロセルロースメンブレン上へ滴下した。
ドットブロットをTBS中の5%低脂肪乳30mLとともに、RTで1.5時間温置した。
ブロッキング溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
洗浄緩衝液を廃棄し、抗体溶液IとともにドットブロットをRTで2時間温置した。
抗体溶液Iを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
洗浄緩衝液を廃棄し、ドットブロットを抗体溶液IIとともにRTで一晩温置した。
抗体溶液IIを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置した。
洗浄溶液を廃棄した。ドットプロットを10mLのBM Blue POD基質で10分間発色させた。H2Oによるドットブロットの集中洗浄によって発色を停止させた。ドットの強度に関する濃度計分析(GS800濃度計(BioRad)及びソフトウェアパッケージであるQuantity one、第4.5.0版(BioRad))を使用して、定量的評価を実施した。Aβ(20−42)グロブロマーの最後の光学的に明確に同定されたドットの相対密度の20%を超える相対密度を有するドットのみを評価した。ドットブロットごとに独立して、この閾値を決定した。算出された値は、Aβ(20−42)グロブロマーの認識と付与された抗体に関する個々のAβ形態との間の関係を示す。
2.Aβ(1−40)モノマー、0.1%NH4OH
3.Aβ(1−42)モノマー、0.1%NaOH
4.Aβ(1−40)モノマー、0.1%NaOH
5.Aβ(1−42)グロブロマー
6.Aβ(12−42)グロブロマー
7.Aβ(20−42)グロブロマー
8.Aβ(1−42)フィブリル調製物
9.sAPPα(Sigma);(第一ドット:1pmol)
これらの実験のため、19ヶ月齢のTG2576マウス(Hsiao et al.,1996,Science;274(5284),99−102)若しくは9ヶ月齢のAPP/LxPS1マウス(上述の記載;ReMYND,Leuven,Belgium)の脳材料又は2名のアルツハイマー病患者の剖検材料(RZ16及びRZ55;BrainNet,Munichから入手)を使用した。マウスは、A264E変異を有するヒト1型プレセニリン遺伝子(APP/LxPS1)に加えて、いわゆるスウェーデン変異(K670N/M671L;Tg2576)又はいわゆるロンドン変異(V717I)を有するヒトAPPを過剰発現し、形成されるβアミロイドは、約7ないし11ヶ月齢で脳実質中に沈着し、βアミロイドは、約18ヶ月齢でより大きな脳血管中に沈着する(Tg2576)。動物を深麻酔し、0.1Mリン酸緩衝塩類溶液(PBS)で経心的に灌流して血液を流した。次に、脳を頭蓋から摘出し、長軸方向に分割した。脳の一半球をショック凍結させ、もう半分を4%パラホルムアルデヒド中への浸漬により固定した。浸漬により固定された半球を、PBS中の30%ショ糖中に浸漬することによって凍結保護し、凍結しているミクロトーム上に載せた。前脳全体を40μm切片に切り、PBS中に回収して、その後の染色手法のために使用した。ヒト脳材料は、新皮質の深さ約1cm3の凍結ブロックであった。ブロックのわずかな部分を4%パラホルムアルデヒド中に浸漬固定し、マウス脳材料と同様さらに処理した。
NaClアルコール溶液、NaOH溶液及びコンゴーレッド溶液からなるアミロイド色素コンゴーレッドキット(Sigma−Aldrich;HT−60)
染色キュベット
SuperfrostPlus顕微鏡スライド及びカバーガラス
エタノール、キシロール、包埋媒体
NaCl溶液で1:100に希釈されたNaOHは、アルカリ塩類溶液を生じる。
コンゴーレッド溶液で1:100に希釈されたアルカリ塩類溶液は、アルカリ性コンゴーレッド溶液を生じる。(使用前15分以内に調製、濾過)
スライド上に切片を載せ、乾燥させる。
TBST洗浄溶液(Tween20含有トリス緩衝塩類溶液;10倍濃縮物;DakoCytomation;S3306 Aqua bidest中の1:10)
メタノール中の0.3%H2O2
TBST中の5%ロバ血清(Serotec)
TBST中に希釈されたモノクローナルマウス抗グロブロマー抗体
二次抗体:ビオチン化ロバ抗マウス抗体(Jackson Immuno;715−065−150;TBST中に1:500で希釈)
StreptABComplex(DakoCytomation;K0377)
ペルオキシダーゼ基質キットジアミノベンジジン(=DAB;Vector Laboratories;SK−4100)
SuperFrost Plus顕微鏡スライド及びカバーガラス
キシロール非含有包埋媒体(Medite;X−tra Kitt)
氷冷0.3%H2O2中へ浮遊切片を転移させ、30分間温置する。
TBST緩衝液中で5分間洗浄する。
ロバ血清/TBSTとともに20分間温置する。
一次抗体とともに室温で24時間温置する。
TBST緩衝液中で5分間洗浄する。
Vectastain Elite ABCペルオキシダーゼキットからのブロッキング血清とともに20分間温置する。
TBST緩衝液中で5分間洗浄する。
二次抗体とともに大気温で60分間温置する。
TBST緩衝液中で5分間洗浄する。
StreptABComplexとともに大気温で60分間温置する。
TBST緩衝液中で5分間洗浄する。
Vectastain Elite ABCペルオキシダーゼキットからのDABとともに20分間温置する。
スライド上に切片を載せ、空気乾燥させ、アルコールで脱水し、包埋した。
C)実質性Aβ沈着物(アミロイドプラーク)は、6G1及び6E10によってのみ染色されたが、グロブロマー選択的抗体(すなわち、5F7、2F2、6A2、4D10、10F11、3B10、7C6、7E5及び10C1)によっては染色されなかった。
11ヶ月齢の遺伝子導入TG2576マウスの新皮質の横断切片中の0.7μg/mLの濃度での異なる抗体の結合:
B)実質性Aβ沈着物(アミロイドプラーク)は、6G1及び6E10によってのみ染色されたが、グロブロマー選択的抗体(すなわち、5F7、2F2、6A2、4D10、10F11、3B10、7C6、7E5及び10C1)によっては染色されなかった。
G)実質性Aβ沈着物(アミロイドプラーク)は、グロブロマー選択的抗体(すなわち、5F7、2F2、6A2、4D10、10F11、3B10、7C6、7E5及び10C1)よりも低い濃度で6G1、6E10及び4G8により有意により強く染色した。
(実施例9からの)Tg2576マウスの(Aβ(20−42)グロブロマー、Aβ(12−42)グロブロマー、Aβ(1−42)モノマー及び媒体による)最後の免疫化の約1年後、産生され、なおも存在する抗Aβ抗体に関して血漿試料を評価した。この目的のため、PBS+0.2mg/mL BSA中の100pmol/μLから0.01pmol/μLまでの範囲の濃度におけるAβ(1−42)の異なる形態を連続的に希釈した。各試料の1μLをニトロセルロースメンブレンへ適用した。(1:400に希釈された)適切なマウス血漿試料で検出を実施した。抗マウスIgG抱合型アルカリホスファターゼ及び染色試薬NBT/BCIPの添加によって、染色を実施した。
1.Aβ(1−42)グロブロマー
Aβ(1−42)グロブロマーの調製を実施例1aに記載している。
3mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.;カタログ番号H−1368)を1.7mLのエッペンドルフチューブ中の0.5mL HFIP(6mg/mL懸濁液)中に溶解し、透明な溶液が得られるまで、37℃で1.5時間振盪した(Eppendorff Thermoミキサー、1400rpm)、試料をSpeedVac濃縮器中で乾燥させ(1.5時間)、13.2μLのDMSO中に再懸濁し、10秒間振盪した後、超音波処理し(20秒間)、(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)10分間振盪した。6mLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl;0.1%Pluronic F68;pH7.4を添加し、室温で1時間撹拌した。試料を3000gで20分間遠心分離した。上清を廃棄し、沈殿物を0.6mLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl;1%Pluronic F68、pH7.4中に溶解した。3.4mLのH2Oを添加し、室温で1時間撹拌した後、3000gで20分間遠心分離した。さらなる使用のため、上清各0.5mLの8個の一定分量を−20℃で保存した。
Aβ(20−42)グロブロマーの調製を実施例1dに記載している。
Aβ(1−42)グロブロマーの調製を実施例1dに記載している。
1mgのAβ(1−40)(Bachem Inc、カタログ番号H−1194)をエッペンドルフチューブ中の0.25mLのHFIP(4mg/mL懸濁液)中に懸濁した。(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)チューブを37℃で1.5時間振盪して透明な溶液を得た後、SpeedVac濃縮器中で(1.5時間)乾燥させた。試料を46μLのDMSO中に再度溶解し(21.7mg/mL溶液=5mM)、10秒間振盪した後、20秒間超音波処理した。(例えば、Eppendorff Thermoミキサー中で、1400rpm)10分間振盪した後、さらなる使用のために、試料を−20℃で保存する。
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.、カタログ番号H−1368)を(新鮮に調製された)H2O中の0.1%NH4OH0.5mL中に溶解し(=2mg/mL)、即時、室温で30秒間振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のため、試料を−20℃で保存した。
1mgのAβ(1−42)(Bachem Inc.カタログ番号H−1368)を500μLの0.1%NH4OH水溶液(エッペンドルフチューブ)中に溶解し、試料を室温で1分間撹拌した。この新鮮に調製されたAβ(1−42)溶液100μLを300μLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4で中和した。pHを1%HClでpH7.4に調整した。試料を37℃で24時間温置し、(10000gで10分間)遠心分離した。上清を廃棄し、フィブリルのペレットを400μLの20mMNaH2PO4;140mMNaCl、pH7.4で、1分間の渦巻き撹拌により再懸濁した。
Sigmaから供給された(カタログ番号S9564;20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4中の25μg)。sAPPαを20mMNaH2PO4;140mMNaCl;pH7.4、0.2mg/mL BSAで0.1mg/mL(=1pmol/μL)に希釈した。
Aβ標準物質:
20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4+0.2mg/mL BSA中のAβ抗原の連続希釈物
1)100pmol/μL
2)10pmol/μL
3)1pmol/μL
4)0.1pmol/μL
5)0.01pmol/μL
ニトロセルロース:
Trans−Blot Transfer媒体、Pure Nitrocellulose Membrane(0.45μm);BIO−RAD
抗マウスAP:
AQ330A(Chemicon)
検出試薬:
NBT/BCIP錠剤(Roche)
ウシ血清アルブミン(BSA):
A−7888(Fa.SIGMA)
ブロッキング試薬:
TBS中の5%低脂肪乳
緩衝溶液:
TBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
TTBS
25mMトリス/HCl緩衝液(pH7.5)
+150mMNaCl
+0.05%Tween20
PBS+0.2mg/mL BSA
20mMNaH2PO4緩衝液(pH7.4)
+140mMNaCl
+0.2mg/mL BSA
抗体溶液I:
TBS中の20mLの1%低脂肪乳中に1:400で希釈された、能動免疫されたTG2576マウスの血漿
抗体溶液II:
1:5000希釈
TBS中の1%低脂肪乳中の抗マウスAP
1)(5個の連続希釈物中の)異なるAβ標準物質各1μLを、互いに約1cmの距離で、ニトロセルロースメンブレン上へ滴下した。
ドットブロットをTBS中の5%低脂肪乳30mLとともに、RTで1.5時間温置する。
ブロッキング溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。
洗浄緩衝液を廃棄し、ドットブロットを抗体溶液IとともにRTで一晩温置する。
抗体溶液Iを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。
洗浄緩衝液を廃棄し、ドットブロットを抗体溶液IIとともにRTで1時間温置する。
抗体溶液IIを廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。洗浄溶液を廃棄し、20mLのTBSとともにドットブロットをRTで10分間振盪しながら温置する。
洗浄溶液を廃棄する。1個のNBT/BCIP錠剤を20mLのH2O中に溶解し、この溶液とともにドットブロットを5分間温置する。H2Oによる集中洗浄により、発色を停止させる。
2.HFIPで前処理された0.1%Pluronic F68中のAβ(1−42)モノマー
3.Aβ(20−42)グロブロマー
4.Aβ(12−42)グロブロマー
5.HFIPで前処理されたDMSO中の5mMのAβ(1−40)モノマー
6.0.1%NH4OH中に溶解されたAβ(1−42)モノマー
7.Aβ(1−42)フィブリル調製物
8.sAPPα(Sigma);(第一ドット:1pmol)
SDS−DTT脳抽出物:
アルツハイマー病患者の脳試料:RZ16;RZ52及びRZ55(Brain Net,Munichから入手した。)
対照試料:RZ92(Brain Net,Munichから入手した。)
Complete Protease Inhibitor(Roche、カタログ番号1697498)1錠剤を1mLのH2O中に溶解する(=プロテアーゼ阻害剤溶液)。アルツハイマー病患者の脳試料100mgを2.5mLの(25μLのプロテアーゼ阻害剤溶液で補充された)NaH2PO4、140mMNaCl、0.05%Tween20、0.5%BSA中で、ガラスポッター中で20ストロークで均質化する。懸濁液を氷上で30秒間超音波処理した後、37℃で16時間温置する。懸濁液を100000g、8℃で1時間遠心分離した後、上清を回収する。残留物を5mMNaH2PO4、35mMNaCl、pH7.4中に溶解し、ガラスポッター中で10ストロークで均質化する。10%SDS75μL及び0.16mg/mL DTT125μLを添加し、大気温で20分間撹拌する。試料を10000gで10分間遠心分離した後、上清を−20℃で一晩保存する。使用前に、上清を解凍し、10000gでさらに10分間遠心分離する。上清(=SDS/DTT脳抽出物)をELISAに使用する。
試薬リスト:
1.F96 Cert.Maxisorp NUNC−Immuno Plate(カタログ番号439454)
2.結合抗体:5F7、7C6、10F11
3.共役緩衝液:
100mM炭酸水素ナトリウム、pH9.6
4.ELISAのためのブロッキング試薬(Roche Diagnostics GmbHカタログ番号1112589)
5.PBST緩衝液:
20mMNaH2PO4、140mMNaCl、0.05%Tween20、pH7.4
6.Aβ(20−42)較正標準物質
7.一次抗体:
抗AβpRAb BA199;(Aβ(1−42)グロブロマー−セファロースにより)アフィニティ精製されたPBS中のIgG溶液;Konz.:0.22mg/mL
8.二次抗体:
抗ウサギPOD抱合体;(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号111−036−045)
9.発色:
TMB;(Roche Diagnostics GmbHカタログ番号92817060)DMSO中の42mM
H2O中の3%H2O2
100mM酢酸ナトリウム、pH4.9
停止溶液:2M硫酸
1.結合抗体:
個々の結合抗体5F7、7C6及び10F11を共役緩衝液中で0.7μg/mLの終濃度に希釈する。
ブロッキングストック溶液の調製に関し、ブロッキング試薬を100mLのH2O中に溶解し、各10mLの一定分量で−20℃で保存する。
SDS−DTT脳抽出物=E#
(#は、4つのヒト脳試料(1)RZ16;(2)RZ52;(3)RZ55;(4)RZ92を表す。)
抗AβpRAbストック溶液をPBST+0.5%BSA中で0.05μg/mLに希釈する。抗体溶液を即時使用する。
凍結乾燥した抗ウサギPOD抱合体を0.5mLのH2O中に溶解し、500μLのグリセロールと混合する。次に、抗体濃縮物を100μLの一定分量で−20℃で保存する。濃縮物をPBST緩衝液中で1:10000に希釈する。抗体溶液を即時使用する。
100mM酢酸ナトリウム、pH4.9の20mLを200μLのTMB溶液及び3%過酸化水素29.5μLと混合する。この溶液を即時使用する。
較正標準物質(CS1.1ないしCS1.8)及び4つのヒト脳試料のSDS/DTT脳抽出物(1)RZ16;(2)RZ52;(3)RZ55;(4)RZ92(4つの連続希釈物E#.1ないしE#.4中のE1ないしE4)を二重に測定する。
1.ウェルあたり100μLのモノクローナル抗体溶液を添加する。+6℃(冷蔵庫)で一晩ELISAプレートを温置する。
サンドイッチELISAを使用して、脳抽出物を、切断型Aβ(20−42)グロブロマーエピトープ含有量に関して評価した。Aβ(20−42)グロブロマーに対する個々の抗体を使用するELISAを較正のために使用した。
ハイブリドーマ、組換え及びファージディスプレイ技術、又はそれらの組み合わせの使用を含む本分野で周知の広範な技術を使用して、モノクローナル抗体を調製することが可能である。例えば、モノクローナル抗体は、本分野で周知であり、例えばHarlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerling, et al.,in:Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)(該参考文献は、その全ての内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる。)において教示されるものを含むハイブリドーマ技術を使用して産生されることが可能である。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という語は、ハイブリドーマ技術を通じて産生された抗体に限定されるものではない。「モノクローナル抗体」という語は、真核クローン、原核クローン又はファージクローンのいずれかを含む単一のクローンに由来する抗体を指し、産生される方法を指すものではない。
委託のために使用されるAbbott Laboratoriesの内部設計
寄託された細胞系:
1)(本明細書では、「7C6」とも呼ばれる)ML13−7C6.1D4.4A9.5G8
2)(本明細書では、「5F7」とも呼ばれる)ML15−5F7.5B10
3)(本明細書では、「10F11」とも呼ばれる)ML15−10F11.3D9
4)(本明細書では、「4B7」とも呼ばれる)ML15−4B7.3A6
5)(本明細書では、「2F2」とも呼ばれる)ML15−2F2.3E12
6)(本明細書では、「6A2」とも呼ばれる)ML15−6A2.4B10
7)(本明細書では、「4D10」とも呼ばれる)ML13−4D10.3F3
8)(本明細書では、「7E5」とも呼ばれる)ML15−7E5.5E12
9)(本明細書では、「10C1」とも呼ばれる)ML15−10C1.5C6.3H4
10)(本明細書で「3B10」とも呼ばれる)ML15−3B10.2D5.3F1
Claims (116)
- Aβ(1−42)グロブロマーに対する結合親和性より大きい、Aβ(20−42)グロブロマーに対する結合親和性を有する抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項1の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項1又は2の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項1から3のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項1から4のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項1から5のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−6Mから1×10−12Mの範囲のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から6のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−7M又はそれ以上の親和性のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から7のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−8M又はそれ以上の親和性のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から8のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−9M又はそれ以上の親和性のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から9のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−10M又はそれ以上の親和性のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から10のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−11M又はそれ以上の親和性のKdで、Aβ(20−42)グロブロマーに結合する、請求項1から11のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より大きい、請求項1から12のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項13の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項13又は14の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項13から15のいずれかの抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項13から16のいずれかの抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(12−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項13から17のいずれかの抗体。
- 抗体が、1×10−6Mから1×10−12Mの範囲のKdでAβ(20−42)グロブロマーに、1×10−12M又はそれより小さい親和性のKdでAβ(1−42)グロブロマーに結合し、Aβ(20−42)グロブロマーに対する結合親和性がAβ(1−42)グロブロマーに対する結合親和性より大きい、請求項1から18のいずれかの抗体。
- 抗体が10−12M又はそれより小さい親和性のKdでAβ(12−42)グロブロマーに結合し、Aβ(20−42)グロブロマーへの結合親和性がAβ(12−42)グロブロマーへの結合親和性より大きい、請求項19の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項1から20のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項1から21のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項1から22のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項1から23のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項1から24のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−8M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)モノマーに結合する、請求項1から25のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−7M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)モノマーに結合する、請求項1から26のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−6M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)モノマーに結合する、請求項1から27のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−5M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)モノマーに結合する、請求項1から28のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項1から29のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項1から30のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項1から31のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項1から32のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)モノマーに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項1から33のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−8M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)モノマーに結合する、請求項1から34のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−7M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)モノマーに結合する、請求項1から35のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−6M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)モノマーに結合する、請求項1から36のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−5M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)モノマーに結合する、請求項1から37のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項1から38のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項1から39のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項1から40のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項1から41のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−42)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項1から42のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−8M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)フィブリルに結合する、請求項1から43のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−7M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)フィブリルに結合する、請求項1から44のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−6M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)フィブリルに結合する、請求項1から45のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−5M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−42)フィブリルに結合する、請求項1から46のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも10倍大きい、請求項1から47のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも100倍大きい、請求項1から48のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも1000倍大きい、請求項1から49のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも10000倍大きい、請求項1から50のいずれか一項の抗体。
- Aβ(20−42)グロブロマーに対する抗体の結合親和性が、Aβ(1−40)フィブリルに対する抗体の結合親和性より少なくとも100000倍大きい、請求項1から51のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−8M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)フィブリルに結合する、請求項1から52のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−7M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)フィブリルに結合する、請求項1から53のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−6M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)フィブリルに結合する、請求項1から54のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、1×10−5M又はそれより小さい親和性のKdで、Aβ(1−40)フィブリルに結合する、請求項1から55のいずれか一項の抗体。
- 抗体が単離された抗体である、請求項1から56のいずれか1項の抗体。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1から57のいずれか1項の抗体。
- 抗体が組み換え抗体である、請求項1から58のいずれか1項の抗体。
- 抗体がヒト又はヒト化されている、請求項1から59のいずれか1項の抗体。
- 抗体が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7241によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体5F7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7239によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10F11、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7240によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7C6、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7242によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4B7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7408によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体2F2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7409によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体6A2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7405によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4D10、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7809によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7E5、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7810によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10C1及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7851によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体3B10からなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに結合する、請求項1から60のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7241によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体5F7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7239によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10F11、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7240によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7C6、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA7242によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4B7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7408によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体2F2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7409によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体6A2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7405によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4D10、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7809によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7E5、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7810によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10C1及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7851によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体3B10からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR3のアミノ酸配列及び/又は軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1から61のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7241によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体5F7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7239によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10F11、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7240によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7C6、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7242によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4B7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7408によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体2F2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA7409によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体6A2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7405によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4D10、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7809によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7E5、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7810によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10C62及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7851によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体3B10からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR2のアミノ酸配列及び/又は軽鎖CDR2のアミノ酸配列を含む、請求項62の抗体。
- 抗体が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7241によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体5F7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7239によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10F11、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7240によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7C6、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7242によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4B7、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7408によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体2F2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA7409によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体6A2、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7405によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体4D10、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7809によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体7E5、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7810によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体10C62及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7851によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体3B10からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR1のアミノ酸配列及び/又は軽鎖CDR1のアミノ酸配列を含む、請求項62又は63の抗体。
- 配列番号3のアミノ酸残基31−35、配列番号3のアミノ酸残基50−66、配列番号3のアミノ酸残基99−109、配列番号4のアミノ酸残基24−39、配列番号4のアミノ酸残基55−61、配列番号4のアミノ酸残基94−102、配列番号7のアミノ酸残基31−35、配列番号7のアミノ酸残基50−66、配列番号7のアミノ酸残基97−109、配列番号8のアミノ酸残基24−39、配列番号8のアミノ酸残基55−61、配列番号8のアミノ酸残基94−102、配列番号11のアミノ酸残基31−35、配列番号11のアミノ酸残基50−65、配列番号11のアミノ酸残基98−107、配列番号12のアミノ酸残基24−39、配列番号12のアミノ酸残基55−61、配列番号12のアミノ酸残基94−102、配列番号15のアミノ酸残基31−35、配列番号15のアミノ酸残基50−66、配列番号15のアミノ酸残基99−107、配列番号16のアミノ酸残基24−40、配列番号16のアミノ酸残基56−62、配列番号16のアミノ酸残基95−103、配列番号19のアミノ酸残基31−35、配列番号19のアミノ酸残基50−66、配列番号19のアミノ酸残基99−109、配列番号20のアミノ酸残基24−39、配列番号20のアミノ酸残基55−61、配列番号20のアミノ酸残基94−102、配列番号23のアミノ酸残基31−35、配列番号23のアミノ酸残基50−66、配列番号23のアミノ酸残基99−109、配列番号24のアミノ酸残基24−39、配列番号24のアミノ酸残基55−61、配列番号24のアミノ酸残基94−102、配列番号27のアミノ酸残基31−35、配列番号27のアミノ酸残基50−65、配列番号27のアミノ酸残基98−101、配列番号28のアミノ酸残基24−39、配列番号28のアミノ酸残基55−61、配列番号28のアミノ酸残基94−102、配列番号31のアミノ酸残基31−35、配列番号31のアミノ酸残基50−66、配列番号31のアミノ酸残基99−107、配列番号32のアミノ酸残基24−40、配列番号32のアミノ酸残基56−62、配列番号32のアミノ酸残基95−103、配列番号35のアミノ酸残基31−35、配列番号35のアミノ酸残基50−66、配列番号35のアミノ酸残基99−107、配列番号36のアミノ酸残基24−40、配列番号36のアミノ酸残基56−62、配列番号36のアミノ酸残基95−103、配列番号38のアミノ酸残基31−35、配列番号38のアミノ酸残基50−66及び配列番号38のアミノ酸残基98−109からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、請求項1の抗体。
- 抗体が、少なくとも3つのCDRを含む、請求項65の抗体。
- 抗体が、少なくとも2つの可変ドメインCDRセットを含む、請求項67の抗体。
- 少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが、VH5F7CDRセット及びVL5F7CDRセット;VH10F11CDRセット及びVL10F11CDRセット;VH7C6CDRセット及びVL7C6CDRセット;VH4B7CDRセット及びVL4B7CDRセット;VH2F2CDRセット及びVL2F2CDRセット;VH6A2CDRセット及びVL6A2CDRセット;VH4D10CDRセット及びVL4D10CDRセット;VH7E5CDRセット及びVL7E5CDRセット;並びにVH10C1CDRセット及びVL10C1CDRセットからなる群から選択される、請求項68の抗体。
- 配列番号3、配列番号4、配列番号7、配列番号8、配列番号11、配列番号12、配列番号15、配列番号16、配列番号19、配列番号20、配列番号23、配列番号24、配列番号27、配列番号28、配列番号31、配列番号32、配列番号35、配列番号36及び配列番号38からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む抗体。
- 2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが、配列番号3及び配列番号4、配列番号7及び配列番号8及び配列番号11及び配列番号12、配列番号15及び配列番号16、配列番号19及び配列番号20、配列番号23及び配列番号24、配列番号27及び配列番号28、配列番号31及び配列番号32、並びに配列番号35及び配列番号36からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項70の抗体。
- 抗体が定常領域を含む、請求項1から71のいずれか一項の抗体。
- 抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD及びIgE定常領域からなる群から選択される重鎖定常領域を含む、請求項72の抗体。
- 抗体が、IgG1重鎖定常領域を含む、請求項73の抗体。
- 定常領域がヒト定常領域である、請求項72から74のいずれか一項の抗体。
- 定常領域が、配列番号39から42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項72の抗体。
- 抗体がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項1から76のいずれか一項の抗体。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7241によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(5F7)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7239によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(10F11)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7240によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(7C6)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7242によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(4B7)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7408によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(2F2)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7409によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(6A2)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7405によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(4D10)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7809によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(7E5)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7810によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(10C1)。
- アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号PTA−7851によって表記されるハイブリドーマから入手可能なモノクローナル抗体(3B10)。
- 請求項1から87のいずれか一項に定義されている抗体の抗原結合部分。
- 部分が、抗体のFab断片、F(ab’)2断片又は一本鎖Fv断片である、請求項88の抗原結合部分。
- PTA−7241、PTA−7239、PTA−7240、PTA−7242、PTA−7408、PTA−7409、PTA−7405、PTA−7809、PTA−7810及びPTA−7851からなる群から選択されるアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション寄託番号によって表記されるハイブリドーマ。
- 請求項1から89のいずれか1項の抗体アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項91の単離された核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV及びpBJからなる群から選択される、請求項92のベクター。
- 請求項92又は93に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項94の宿主細胞。
- 前記原核細胞がイー・コリ(E.coli)である、請求項95の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項94の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞からなる群から選択される、請求項97の宿主細胞。
- 前記動物細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される、請求項98の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、CHO細胞、COS細胞又は酵母細胞である、請求項97の宿主細胞。
- 前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項100の宿主細胞。
- 前記昆虫細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項99の宿主細胞。
- 抗体を作製するのに適した条件下で、請求項94から102のいずれか1項の宿主細胞又は請求項90のハイブリドーマを培地中において培養することを含む、抗体を作製する方法。
- 請求項103の方法によって取得可能な抗体。
- 請求項1から89のいずれか一項に定義される抗体又は抗原結合部分を含む組成物。
- 組成物が医薬組成物であり、及び医薬として許容される担体をさらに含む、請求項105の組成物。
- アミロイドーシスを治療又は予防するための医薬組成物を調製するための、請求項1から89のいずれか一項に定義される抗体又は抗原結合部分の使用。
- 医薬組成物が、受動免疫用である、請求項107の使用。
- アミロイドーシスを診断するための組成物を調製するための、請求項1から89のいずれか一項に定義される抗体又は抗原結合部分の使用。
- アミロイドーシスが、アルツハイマー病である、請求項107から109のいずれか一項の使用。
- アミロイドーシスが、ダウン症候群のアミロイドーシスである、請求項107から109のいずれか一項の使用。
- アミロイドーシスの治療又は予防を必要としている対象中のアミロイドーシスを治療又は予防する方法であり、請求項1から89のいずれか一項に定義される抗体又は抗原結合部分を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 抗体又は抗原結合部分の投与が受動免疫のためである、請求項112の方法。
- アミロイドーシスを診断する方法であり、アミロイドーシスを有すると疑われる対象から試料を準備すること、請求項1から89のいずれか一項に定義される抗体又は抗原結合部分と前記試料を接触すること、及び抗原とともに前記抗体又は抗原結合部分を含む複合体の形成を検出することを含み、前記複合体の前記存在が前記対象中のアミロイドーシスを示す、前記方法。
- アミロイドーシスが、アルツハイマー病である、請求項112から114のいずれかの方法。
- アミロイドーシスが、ダウン症候群のアミロイドーシスである、請求項112から114のいずれかの方法。
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