JP5697847B2 - IgMを使用する治療方法および予防方法 - Google Patents
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Description
Dodel, R.ら, "Intravenous immunoglobulin containing antibodies against b-amyloid for the treatment of Alzheimer's disease," J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 75:1472-1474 (2004); Dodel, R.ら, "Human antibodies against amyloid beta peptide: A potential treatment for Alzheimer's disease," Ann. Neurol, 52:253-256 (2002)
本発明は、アミロイド関連疾患の治療または予防法(これらには、あらゆる臨床上有意な該疾患の症状の低減または該疾患の進行の遅延がそれぞれ含まれる)に関する。本発明はまた、かかる方法に有用な免疫グロブリン調製物に関する。
本発明は、プールされたヒト血漿由来のIgM-含有免疫グロブリン調製物が、βアミロイドペプチドに特異的に結合するIgMを含むという知見に関する。特定の態様において、本発明は、アルツハイマー病を含む、アミロイド症に関連する疾患および障害の治療および/または予防に有用な免疫グロブリン調製物および方法を提供する。
神経変性疾患または障害は、該疾患に冒された組織にまたはその近傍にアミロイド沈着またはアミロイドプラークが見られるか、または該疾患が不溶性であるまたは不溶性となりうるタンパク質(特にアミロイドタンパク質)の過剰産生を特徴とするとき、アミロイド症に関連するとされる。アミロイドプラークは、既知のまたは未知の機構により直接または間接的に病理学的影響を引き起こしうる。アミロイド疾患の例としては、限定するものではないが、全身性疾患、例えば慢性炎症性疾患、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、家族性アミロイドポリニューロパシー(ポルトガル)および心筋症(デンマーク)、全身性老人性アミロイド症、家族性アミロイドポリネフロパシー(アイオワ)、家族性アミロイド症(フィンランド)、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、じんま疹および難聴を伴う家族性アミロイド腎症(マックル-ウェルズ症候群)、甲状腺の髄様癌、孤立性心房性アミロイド、および血液透析関連アミロイド症(HAA)、ならびにアミロイド関連神経変性疾患などが挙げられる。
「アミロイド」、「アミロイドプラーク」および「アミロイド原線維」という用語は、一般的には、タンパク質またはその物質中に存在する他の分子の組成に独立な特定の物理的特性を有する不溶性タンパク質性物質をいう。アミロイドはそのアモルファス構造、好酸球染色、チオフラビン蛍光変化、および均一な概観から特定することができる。アミロイドのタンパク質またはペプチド成分を本明細書では「アミロイドポリペプチド」と呼び、これには限定するものではないが、Aβ最初の28、40、または42アミノ酸に対応する合成βAP(すなわち、それぞれAβ 1-28、Aβ 1-40、Aβ 1-42)、ならびにAβのアミノ酸25-35に対応する合成βAP(すなわち、Aβ 25-35)を含む、β-アミロイドペプチド(Aβ)などが挙げられる。他のアミロイドペプチドとしては、スクレーピータンパク質前駆体またはプリオンタンパク質(クロイツフェルト-ヤコブ病に関連する)、シヌクレイン(パーキンソン病に関連する)、ハンチントンのタンパク質(ハンチントン舞踏病と関連する)、骨髄腫により産生される免疫グロブリン(κもしくはλ軽鎖もしくは重鎖、またはその断片を含む)、血清アミロイドA、β2-ミクログロブリン、ApoA1; ゲルソリン、シスタチンC、(プロ)カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド(別名アミリン)(Westermarkら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3881-85, 1987; Westermarkら, Am. J. Physiol. 127:414-417, 1987; Cooperら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:8628-32、1987; Cooperら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:7763-66, 1988; Amiel, Lancet 341:1249-50, 1993を参照されたい)などが挙げられる。特定の態様では、「アミロイド」という用語は、本明細書においてAβを含む物質に言及するときに用いる。「アミロイド症」は、アミロイドプラークまたは原線維を形成するタンパク質の生体内沈着または凝集をいう。
本発明は、提供され、プールされたヒト供給源から精製されたIgMがAβ 1-42ペプチドに対する特異性を示すという知見に関する。ある態様では、IgM含有免疫グロブリン調製物は、Lebingらの米国特許第6,307,028号に従い調製することができ、その全内容を参照により本明細書に組み入れる。
IgMのAβペプチドへの結合を決定するために、IgMプール中の抗Aβ 1-42を定量するためのELISAアッセイを開発した。このアッセイにおいて、マイクロタイタープレートに、合成ペプチドAβ 1-42、その短縮版Aβ 22-35、ならびに無関係なタンパク質α1-プロテアーゼ阻害剤をコーティングし、次いで種々の濃度のプールされた血漿由来IgMをプレートに加えた。結合したIgMは、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲート化されたヤギ抗ヒトIgMを用いて検出した。IgMは、全長アミロイドペプチドに対して強くそして飽和した結合を示した(図2)が、トランケート化ペプチドまたはα1-プロテアーゼ阻害剤については、結合はごく僅かに検出されたかまたは全く検出されなかった。
正常なレベルの抗アミロイド抗体を有する個体は神経変性疾患から保護されるようである。しかしながら、Aβ 1-42ペプチドワクチンの臨床試験は、多くの患者において脳の炎症をもたらした。したがって、神経変性疾患(例えばAD)のリスクのあるまたはそれを患っている被験体への天然の抗アミロイド抗体の送達、すなわち受動免疫法は、安全性および効力についてより大きな可能性を秘めている。本発明の抗Aβ IgMを含む免疫グロブリン調製物は、アミロイド関連疾患を患っているまたはその発症のリスクのある者の受動免疫法に用いたときに、より安全な代替手段たりうる。
本発明の免疫グロブリン調製物由来の抗アミロイドペプチド抗体の一定した生体内供給は、治療上有効な用量(すなわち、被験体内で代謝変化を引き起こす効果のある用量)を、必要な間隔、例えば、毎日、12時間毎などにて、提供することにより保証することができる。こうしたパラメーターは、治療されている病状の重症度、他の活動、例えば実施されているダイエット変更、被験体の体重、年齢、および性別、ならびに他の基準によるものであり、これらは標準的で有効な医療行為にしたがい当業者が容易に決定することができる。抗アミロイドペプチド免疫グロブリン調製物は、少なくとも10日、少なくとも100日、または受容者の生涯にわたり投与される。
一般的に、受動免疫法をモニタリングするための手法は、能動免疫法をモニタリングするために使用することのできる手法と類似している。しかし、受動免疫後の抗体プロフィールは典型的には抗体濃度の即時のピークとそれに続く指数関数的な減衰を示す。追加の投与がないと、減衰は投与された抗体の半減期に応じて数日から数ヶ月の期間内に処置前のレベルに達する。例えば一部のヒト抗体の半減期は20日間程度である。
簡単に言うと、IgMは、IGIV調製法(Lebingらの米国特許第6,307,028号(Lebingら)に開示された方法の第2アニオン交換工程、その特許の全内容を参照により本明細書に組み入れる)からのANXカラム溶出液から精製し、その後SUPEROSE 6でゲル濾過し、これにより90%より高い純度のIgMを生じた。主な不純物はIgA (約6〜8%)およびIgG (<2%)である。同種凝集素を除去するために、IgMを固定化合成抗原AおよびBを含むカラムに通した。詳細は下に記載する。
下の実施例2〜10では、示された実験に従い、プレートを洗浄バッファー(0.1%ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよび0.01% アジ化ナトリウムを含むTris-緩衝化食塩水)で6回洗浄した。100μLのセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート型ヤギ抗ヒトIgM(Fc5μ領域に対する特異性を有する)を各ウェルに加え、プレートを穏やかに振とうしながら25℃にて1時間にわたりインキュベートした。次いでプレートを洗浄バッファーで3回洗浄し、100μLのTMBマイクロウェルペルオキシダーゼ基質(KPL カタログ番号50-76-00)を用いて室温で5分発色させた。次に100μLの1Mリン酸を用いて反応を停止させ、SOFTMAX PRO 4.0ソフトウェアを使用するコンピューターインタフェースを備えたSPECTRAMAX 190プレートリーダーを用いて450 nmにてプレートを読み取った。
96ウェルNunc MAXISORPマイクロタイタープレートを、100μLの2μg/mL Aβ 1-42、Aβ 22-35、および無関係のタンパク質(α-1 プロテアーゼ阻害剤、α1PI)を使用して1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら受動的にコーティングした。プレートの最後の2列を100μLのPIERCE SUPERBLOCKでコーティングして陰性(非特異的)対照とした。このコーティング工程に続き、プレートを300μLの洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートを100μLのSUPERBLOCKを用いて1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。SUPERBLOCK中で連続希釈した100μLのIgMをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。結果を図2に示す。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42およびα1PIを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用して、96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μL SUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて用いて穏やかに振とうしながらブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。先に0.2ミリグラムのIgMを、未カップリングのおよびAβ 1-42カップリング化アフィニティー精製カラムと共に4℃にて一晩穏やかに揺らしながらインキュベートした。枯渇化されたIgM材料 (フロースルー)をSUPERBLOCK中で連続希釈し、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。結果を図3に示す。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42を1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら用いて、2つの96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μL SUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて用いて穏やかに振とうしながらブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。100μLのAβペプチド(Aβ 1-28、Aβ 22-35、Aβ 25-35、Aβ 1-40、およびAβ 1-42)ならびにα1PIは、0.1 mg/mL IgMを含むSUPERBLOCKで連続希釈し、プレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。また、SUPERBLOCKに連続希釈した100μLのIgMを各プレートの最上2列に加えた。結果を図4Aおよび4Bに示す。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42を1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら用いて96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを使用して1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。0.1mg/mL IgMを含むSUPERBLOCKにて連続希釈した100μLのGAMUNEXをプレートに添加し、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。また、SUPERBLOCKに連続希釈した100μLのIgMおよびGAMUNEXをプレートに加え、これを陽性および陰性対照とした。結果を図5に示す。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42およびα1PIを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら用いて、96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用してブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。SUPERBLOCK中で連続希釈した100μLのIgMおよび2-メルカプトエチルアミン処理済みIgMをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。結果を図8に示す。
100μLの2 μg/mL Aβ 1-40、Aβ 1-42、Aβ 1-43およびα1PI (陰性対照)を用いて、1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら、96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用してブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。SUPERBLOCK 中で連続希釈した100μLのIgMをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42を使用し1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら、96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用してブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。Aβ 1-40、Aβ 1-42およびAβ 1-43の0.1 mg/mL溶液をそれぞれ7 mg/mL IgMでスパイクして最終濃度0.07 mg/mLのIgMを得た。次に、これらの溶液を0.07 mg/mL IgMで連続希釈し、100μLをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。次いでプレートを洗浄バッファーで6回洗浄した。100μLのセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート型ヤギ抗ヒトIgMを各ウェルに加え、プレートを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42を使用し1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用してブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。Aβ 37-42 の0.5 mg/mL溶液およびAβ 1-40、Aβ 1-42およびAβ 33-42の0.1mg/mL溶液をそれぞれ、7 mg/mL IgMでスパイクして最終濃度0.07 mg/mLのIgMを得た。次に、これらの溶液を0.07 mg/mL IgMで連続希釈し、100μLをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。
100μLの2μg/mL Aβ 1-42を使用し1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら、96ウェル NUNC MAXISORPマイクロタイタープレートを受動的にコーティングした。コーティング工程に続き、プレートを洗浄バッファーで2回洗浄した。プレートは、100μLのSUPERBLOCKを1時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながら使用してブロッキングし、洗浄バッファーで2回洗浄した。Aβ 1-42およびスクランブル化Aβ 1-42の0.1mg/mL溶液をそれぞれ7mg/mL IgMでスパイクして最終濃度0.07 mg/mLのIgMを得た。次に溶液を0.07mg/mL IgMで連続希釈し、100μLをプレートに加え、2時間にわたり25℃にて穏やかに振とうしながらインキュベートした。
OCTETシステム(ForteBio、Inc.、Menlo Park、CA)は、Bio-Layer Interferometry(BLI)を利用して、2つのタンパク質/ペプチド間の濃度、親和性、および速度論を測定する。BLIは、検出器の端から分子の数が増加または減少することによる干渉縞(反射光)の変化を検出する。
B6;SJL-Tg(APPSWE)2576Khaまたは「Tg2576」マウスは、ハムスタープリオンタンパク質遺伝子プロモーターにより駆動されるヒトAPP695遺伝子の突然変異型を発現する(米国特許第5,877,399号を参照されたい)。これらのマウスは3月齢では正常な空間参照記憶を有するが、9〜10月齢までには機能障害を示す(Hsiaoら, “Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice,” Science 274:99-102 (1996))。脳トランスジェニックAPP含量は内在性APPより5.6倍多い。この増大には、特定の行動欠陥の出現が伴う。多数のコンゴレッド陽性Aβプラークが、溶解性Aβのレベルの上昇と共に見られる。アミロイドプラークは細胞性炎症性応答を刺激するようである。異常肥大の星状細胞および活性化小膠細胞の両方がプラークを取り囲み(Irizarry、M.、“APPsw transgenic mice develop age-related Aβ deposits and neuropil abnormalities、but no neuronal loss in CA1,” J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56:965-73 (1997); Frautschy, S.A.ら, “The microglial response to amyloid plaques in APPsw transgenic mice,” Am. J. Pathol. 152: 307-17 (1998))、そしてアミロイド血管障害が一部の血管で出現する(Klunk, W., ら, “Staining of AD and Tg2576 mouse brain with X-34、a highly fluorescent derivative of chrysamine G and a potential in vivo probe for b-sheet fibrils,” Soc. Neurosci. Abstr 23:1638 (1997))。さらに、酸化的ストレスの鍵となるマーカーはTg2576マウス脳において誘導され (Pappolla, M.A.ら, “Evidence of oxidative stress and in vivo neurotoxicity of β-amyloid in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease,” Am. J. Pathol. 152:871-7 (1998))、これは死体解剖時にAD患者の脳にみられるものと類似している。
Claims (19)
- アミロイド関連神経変性疾患の治療または予防方法における使用のための、出発材料としてのプールされたヒト血漿サンプルから製造された免疫グロブリン調製物であって、免疫グロブリンM(IgM)が富化されており、そして、Aβ 1-42に特異的に結合するIgM抗体を含む、前記免疫グロブリン調製物。
- 免疫グロブリン調製物が少なくとも80%のIgMを含む、請求項1に記載の調製物。
- 免疫グロブリン調製物が少なくとも90%のIgMを含む、請求項1又は2に記載の調製物。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製物。
- 免疫グロブリン調製物が0.1μg/kg体重〜1000mg/kg体重の免疫グロブリンという用量で投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製物。
- 免疫グロブリン調製物が、0.5μg/kg体重〜500mg/kg体重という用量で投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物。
- 免疫グロブリン調製物が、0.5μg/kg体重〜100mg/kg体重という用量で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の調製物。
- 免疫グロブリン調製物が、5μg/kg体重〜50mg/kg体重という用量で投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の調製物。
- 免疫グロブリンM(IgM)が富化されており、そして、Aβ 1-42に特異的に結合するIgM抗体を含む、アミロイド関連神経変性疾患の治療または予防のための免疫グロブリン調製物の製造における、出発材料としてのプールされたヒト血漿サンプルの使用。
- 免疫グロブリン調製物が少なくとも80%のIgMを含む、請求項9に記載の使用。
- 免疫グロブリン調製物が少なくとも90%のIgMを含む、請求項9又は10に記載の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫グロブリン調製物が0.1μg/kg体重〜1000mg/kg体重の免疫グロブリンという用量で投与される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫グロブリン調製物が、0.5μg/kg体重〜500mg/kg体重という用量で投与される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫グロブリン調製物が、0.5μg/kg体重〜100mg/kg体重という用量で投与される、請求項9〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫グロブリン調製物が、5μg/kg体重〜50mg/kg体重という用量で投与される、請求項9〜15のいずれか1項に記載の使用。
- アミロイド関連神経変性疾患の治療または予防方法における使用のための、Aβ 1-42に特異的に結合する免疫グロブリンM (IgM)を含む医薬組成物であって、ここで該IgMが免疫グロブリンおよび他の物質を含む出発材料から以下の工程により調製される前記組成物:
a) 出発材料のpHを調整して、溶解した免疫グロブリンを含む中間溶液を形成する工程、
b) 工程a)の中間溶液を、免疫グロブリンを含む第1の上清および第1の沈殿物が形成されるようなpH、温度、およびカプリル酸濃度の条件に調整する工程、
c) 第1上清を第1沈殿物から分離する工程、
d) 免疫グロブリンを含む第2の上清および第2の沈殿物が形成されるような、時間、pH、温度およびカプリル酸濃度の条件下で前記第1上清をインキュベートする工程、
e) 第2の上清を第2の沈殿物から分離する工程、
f) 免疫グロブリンGもしくは免疫グロブリンMが第1のアニオン交換樹脂に実質的に全く結合しないが、免疫グロブリンAおよび他の物質が該第1樹脂に結合するようなpHおよびイオン強度の条件下で、第2の上清を該第1樹脂と接触させる工程、
g) 先の工程の結果物からの免疫グロブリンGおよび免疫グロブリンMを実質的に全て含む画分を分離する工程、
h) 免疫グロブリンGが第2のアニオン交換樹脂に実質的に全く結合しないが、免疫グロブリンMおよび他の物質が該第2樹脂に結合するようなpHおよびイオン強度の条件下で、免疫グロブリンGおよび免疫グロブリンMを該第2樹脂と接触させる工程、
i) 少なくとも100 mMの塩化ナトリウム水溶液が有する範囲の伝導度を有するバッファー溶液を用いて、IgMを第2アニオン交換樹脂カラムから溶出させる工程、
j) IgMをゲル濾過樹脂に適用し、IgMを回収する工程、
k) IgMを、固定化抗原AおよびBを含むアフィニティー樹脂に適用する工程、ならびに
l) IgMを回収する工程。 - 出発材料が、プールされたヒト血液産物由来である、請求項17に記載の医薬組成物。
- プールされたヒト血液産物が、その抗Aβ 免疫グロブリン力価を決定するためにスクリーニングされていないドナーから収集されたものである、請求項17又は18に記載の医薬組成物。
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