KR20180095824A - 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180095824A
KR20180095824A KR1020187017417A KR20187017417A KR20180095824A KR 20180095824 A KR20180095824 A KR 20180095824A KR 1020187017417 A KR1020187017417 A KR 1020187017417A KR 20187017417 A KR20187017417 A KR 20187017417A KR 20180095824 A KR20180095824 A KR 20180095824A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
membered heterocycloalkyl
membered heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020187017417A
Other languages
English (en)
Inventor
징웨이 리
량싱 우
원칭 야오
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20180095824A publication Critical patent/KR20180095824A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

화학식 (I')의 화합물, 상기 화합물을 면역조절제로서 이용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 화합물은 암 또는 감염과 같은 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용하다.

Description

면역조절제로서의 복소환식 화합물
본 출원은 약제학적으로 활성인 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 화합물뿐만 아니라 이의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 조절하고 감염성 질환 및 암을 비롯한 각종 질환의 치료에 유용하다.
면역 체계는 암과 같은 질병을 통제하고 근절시키는 데 중요한 역할을 한다. 그러나 암세포는 종종 이의 성장을 촉진시키기 위해 면역 체계를 회피하거나 억제하는 전략을 개발시킨다. 이러한 메커니즘 중 하나는 면역 세포 상에 발현되는 동시 자극 및 동시 저해 분자의 발현을 변화시키는 것이다(Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). PD-1과 같은 저해성 면역 관문의 신호전달을 차단하는 것은 유망하고 효과적인 치료 방법인 것으로 입증되었다.
CD279라고도 알려진 프로그램된 세포 사멸-1(Programmed cell death-1: PD-1)은 활성화된 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포 및 대식세포 상에 발현되는 세포 표면 수용체이다(Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). 이것은 T-세포의 활성화를 방지하는 고유한 부정적 피드백 시스템으로서 기능하며, 이어서 자가 면역을 감소시키고 자기 내성을 촉진시킨다. 나아가, PD-1은 또한 암 및 바이러스 감염과 같은 질환에서 항원-특이적 T 세포 반응의 억제에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
PD-1의 구조는 세포 외 면역글로불린 가변-유사 도메인에 이어서 막 관통 영역 및 세포내 도메인으로 구성된다(Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). 세포내 도메인은 면역수용체 타이로신-기반 저해 모티프 및 면역수용체 타이로신-기반 스위치 모티프에 위치된 두 개의 인산화 부위를 포함하는데, 이는 PD-1이 T 세포 수용체-매개 신호를 부정적으로 조절함을 시사한다. PD-1은 두 개의 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 갖고(Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), 그리고 이들은 발현 패턴이 상이하다. PD-L1 단백질은 지질다당류 및 GM-CSF 치료에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포에 대해, 그리고 T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 신호 전달 시에는 T 세포 및 B 세포에 대해 상향조절된다. PD-L1은 또한 거의 모든 종양 세포에서 고도로 발현되며, 그 발현은 IFN-γ 치료 후에 더 증가된다(Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). 사실상, 종양 PD-L1 발현 상태는 다수의 종양 유형에서 예후가 되는 것으로 나타났다(Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). 이와 대조적으로, PD-L2 발현은, 보다 제한적이고 주로 수지상 세포에 의해 발현된다(Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). T 세포 상에서 PD-1와 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2와의 결찰은 T 세포 수용체의 활성화 시 유도된 세포 증식뿐만 아니라, IL-2 및 IFN-γ 생산을 저해하는 신호를 전달한다(Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). 이 메커니즘은 Syk 및 Lck 인산화와 같은 T 세포 수용체 신호 전달을 저해하는 SHP-2 또는 SHP-1 포스파타제의 동원을 수반한다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). PD-1 신호 전달 축의 활성화는 또한 NF-κB 및 AP1 경로의 활성화 그리고 IL-2, IFN-γ 및 TNF와 같은 사이토카인 생산에 필요한 PKC-θ 활성화 루프 인산화를 감쇠시킨다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
전임상 동물 연구로부터의 몇 가지 라인은 PD-1과 그 리간드가 면역 반응을 부정적으로 조절한다는 것을 나타낸다. PD-1-결핍 마우스는 루푸스-유사 사구체신염 및 확장성 심근병증을 발생시키는 것으로 밝혀졌다(Nishimura et al, 면역력 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). 만성 감염의 LCMV 모델을 사용하여, PD-1/PD-L1 상호 작용은 바이러스-특이적 CD8 T 세포의 효과기 기능의 활성화, 확장 및 획득을 저해하는 것으로 밝혀졌다(Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). 종합해서, 이들 데이터는 T 세포 반응을 증가시키거나 "구출"하기 위하여 PD-1-매개된 저해 신호전달 캐스케이드를 차단하는 치료적 접근법의 개발을 뒷받침한다. 따라서, PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 차단하는 신규한 화합물에 대한 요구가 있다.
본 개시내용은, 특히, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
식 중, 구성 변수는 본 명세서에 정의되어 있다.
본 개시내용은, 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00002
식 중, 구성 변수는 본 명세서에 정의되어 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 개체에서 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 조절 또는 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
I. 화합물
본 개시내용은, 특히, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이며;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
Y1은 N 또는 CR8a이며;
Y2는 N 또는 CR8b이고;
Y3은 N 또는 CR8c이며;
Cy는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이되, 이들의 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 임의로 치환되고;
R1, R2, R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1- 4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OR10, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NHR10, -NR10R10, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1-4알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, R1, R2, R8a, R8b, R10 및 R8c 중의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 각각 임의로 치환되며;
R9는 Cl, Br, I, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, OR11a, SR11, NH2, -NHR11, -NR11R11, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, 여기서 R9 중의 C1 -6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 R11의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 각각 임의로 치환되며;
R11a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 이들의 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, 여기서 R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
또는 Cy 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리를 형성하되, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 각각 임의로 치환되며;
각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Ra 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6- 10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, 여기서 Rd 중의 C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, C6- 10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되; 여기서 Rb 중의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 더 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rc 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되고, Rf 중 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rg 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 및 S(O)2NRrRr로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Rp 치환기로 임의로 치환되고, Rp 중의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1- 4알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Rh 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1- 4알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되고, 그리고 Rj 중의 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, C3-6 사이클로알킬 또는 O, N 및 S으로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, 여기서 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중의 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1- 6할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, 여기서 Rq 중의 C1-6 알킬, 페닐, C3- 6사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 할로, OH, CN, -COOH, NH2, C1- 4알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, C3-10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
Figure pct00004
은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고;
화학식 (I') 중의 모이어티
Figure pct00005
가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, Cl, Br 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥사졸릴인 경우, Cy는 -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1 -2 알킬 또는 -C(O)Cl로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니며; 그리고
상기 화합물은 1-[3-(6-클로로-2-벤즈옥사졸릴)-5-(3,5-다이메틸페닐)-4-피리딘릴]-4-피페리딘아민이 아니다.
본 개시내용은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하되, 여기서
X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이며;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
Y1은 N 또는 CR8a이며;
Y2는 N 또는 CR8b이고;
Y3은 N 또는 CR8c이며;
Cy는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이되, 이들의 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 임의로 치환되고;
R1, R2, R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고 R1, R2 R8a, R8b 또는 R8c 중의 C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 할로, OH, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 C1-4 알킬, Cl, Br, CN, 사이클로프로필, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, 여기서 R9 중의 C1-4 알킬, 사이클로프로필, C2-4 알킨일 및 C1-4 알콕시는 각각 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3로 임의로 치환된 C1-4 알킬이며;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, 여기서 R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
또는 Cy 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리를 형성하되, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기; 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Ra 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, 여기서 Rd 중의 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 더 임의로 치환되며;
각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되; 여기서 Rb 중의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 더 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rc 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되되, 여기서 Rf 중의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rg 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rp 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Rh 중의 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되거나 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, N, O 또는 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, 여기서 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중의 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3- 6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, 여기서 Rq 중의 C1-4 알킬, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
Figure pct00006
은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고; 그리고
화학식 (I') 중의 모이어티
Figure pct00007
가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, Cl, Br 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥사졸릴인 경우, Cy는 -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1 -2 알킬 또는 -C(O)Cl로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니다.
화학식 (I')의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I') 중의 모이어티
Figure pct00008
가 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥사졸릴인 경우, Cy는 -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1 -2 알킬 또는 -C(O)Cl로 임의로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니다.
화학식 (I')의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I') 중의 모이어티
Figure pct00009
가 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥사졸릴인 경우, Cy는 R7기로 임의로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니다.
화학식 (I')의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I') 중의 모이어티
Figure pct00010
가 2-벤즈옥사졸릴인 경우(이때 X3은 CR3이고, X4는 CR4이며, X5는 CR5이고, 그리고 X6은 CR6임), Cy는 R7기로 임의로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는, 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 비치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는, 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일이다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는, 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이며, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 퓨린일, 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬. 소정의 실시형태에 있어서, Cy는 아제티딘일, 아제판일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피린일, 몰폴리노, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 피린일, 피롤리딘일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 트로판일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일, 또는 티오몰폴리노이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일이다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Cy는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 치환된 R7 치환기로 임의로 치환된다. 소정의 경우에, Cy는 페닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C3-6 사이클로알킬 또는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일이며, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I')의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y1, Y2 및 Y3은 각각 CH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00011
식 중,
X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이며;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
R1, R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고 R1, R2 또는 R8 중의 C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 할로, OH, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9는 C1-4 알킬, Cl, Br, CN, 사이클로프로필, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, 여기서 각각의 R11 은 독립적으로 H, 또는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, 여기서 R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리를 형성하되, 여기서 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Ra 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, 여기서 Rd 중의 상기 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 더 임의로 치환되며;
각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되; 여기서 Rb 중의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 더 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rc 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되고, Rf 중의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 여기서 Rg 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rp 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Rh 중의 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되거나 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, N, O 또는 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, 여기서 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3- 6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, 여기서 Rq 중의 C1-4 알킬, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은각각 OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고 그리고 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
Figure pct00012
은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고;
아래첨자 n은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며; 그리고 아래첨자 m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다. 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 아래첨자 m은 1, 2 또는 3의 정수이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는, PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 저해제로서 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 PD-1 경로에서 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 붕괴시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00013
식 중, R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa이되, 여기서 R1 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 (II)의 기타 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다. 화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R9는 CN 또는 Rq로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R9는 CH3 또는 CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIa)를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00014
식 중, R5는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa이되, 여기서 R1 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 (IIa)의 기타 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다. 화학식 (IIa)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R9는 CN 또는 Rq로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R9는 CH3 또는 CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은하기 화학식 (III)을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00015
여기서, 화학식 (III)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00016
여기서, 화학식 (IV)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00017
여기서, 화학식 (V)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VI)을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00018
여기서, 화학식 (VI)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VII)을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00019
여기서, 화학식 (VII)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VIII)을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00020
여기서, 화학식 (VIII)의 변수는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IX)를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00021
여기서, 화학식 (IX)의 변수 R4, R5, X3, X6, R7, R9 및 n 는 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (I'), (I), (II), (IIa), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 몇몇 실시형태에 있어서, 모이어티:
Figure pct00022
는
Figure pct00023
로부터 선택되되, 여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 모이어티:
Figure pct00024
는
Figure pct00025
로부터 선택되되, 여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 (I'), 화학식 (I), 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, 각 경우에, R1, R2, R3 및 R5는 각각 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3 및 R5 는 각각 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R3은 각각 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2 및 R5는 각각 H이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 CH이고, X2는 O이며, X3은 N이고, 그리고 X5　및 X6은 각각 CH이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 N이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 N이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 N이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 N이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 S이고, X2는 N이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 N이고, X2는 S이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 N이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 N이고, X2는 O이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 CH이고, X2는 O이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O 또는 S이고 그리고 X2는 N 또는 CR2이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X2는 O 또는 S이고 그리고 X1은 N 또는 CR1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 C1-4 알킬, F, Cl, Br, CN, OH, 사이클로프로필, C2-4 알킨일, C1- 4알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이며, 단 R9가 F, OH 또는 C1- 4알콕시이면, R4는 CN, C(=NR11)NR11R11, 또는 1 또는 2개의 Rq 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 F, OH 또는 C1- 4알콕시인 경우, R4는 CN, C(=NH)NH2, 또는 1 또는 2개의 Rq 치환기로 임의로 치환된 C1- 6알킬 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 F, OH 또는 OCH3인 경우, R4는 CN, C(=NH)NH2, t-부틸 또는 -CH(Rq)2 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 F, OH 또는 OCH3인 경우, R4는 CN, C(=NH)NH2, t-부틸 또는 -CH(COOH)(OC(CH3)3) 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 F인 경우, R4는 -CH(COOH)(OC(CH3)3) 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 OH인 경우, R4는 CN, C(=NH)NH2 또는 C1-6 알킬 이외의 것이다. 몇몇 경우에, R9가 OH인 경우, R4는 CN, C(=NH)NH2 또는 t-부틸 이외의 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 CN, 또는 Rq로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 Rq로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 CH3 또는 CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 CH3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7 및 R8은 각각 H이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3, X5 및 X6은 각각 CH이다. 화학식 IIa의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, X3, X4 및 X6은 각각 CH이다. 화학식 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X6은 각각 CH이고 그리고 R5는 H이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X5 및 X6은 각각 CH이고 그리고 X3은 N이다. 화학식 IIa의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X4 및 X6은 각각 CH이고 그리고 X3은 N이다. 화학식 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X6은 CH이고, R5는 H이며, 그리고 X3은 N이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 N이고, X5는 CH이며 그리고 X6은 CR6이다. 화학식 IIa 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 N이고, R5는 H이며, 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CH이고, X5는 N이며, 그리고 X6은 CR6이다. 화학식 IIa 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CH이고 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X5는 각각 CH이고 그리고 X6은 N이다. 화학식 IIa의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X4는 각각 CH이고 그리고 X6은 N이다. 화학식 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CH이고, R5는 H이며, 그리고 X6은 N이다. 다른 실시형태에 있어서, X3 및 X4는 각각 CH이고 그리고 X6은 N이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X5는 각각 CH이고 그리고 X6은 CR6이다. 화학식 IIa 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CH이고, R5는 H이며, 그리고 X6은 CR6이다. 다른 실시형태에 있어서, X3 및 X4는 각각 CH이고 그리고 X6은 CR6이다. 일 실시형태에 있어서, R6은 H, 또는 1 또는 2개의 Rq로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X6은 각각 N이고 그리고 X5는 CH이다. 화학식 IIa 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X6은 각각 N이고 그리고 R5는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X3 및 X6은 각각 N이고 그리고 X4는 CH이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X3 및 X5는 각각 N이고 그리고 X6은 CR6이다. 다른 실시형태에 있어서, X4 및 X6은 각각 N이고 그리고 X2는 CR2이다.
화학식 I', I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, X5 및 X6은 각각 N이고 그리고 X2는 CR2이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 Rb로 치환된 C1-4 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, Rb는NHRc 또는 NRcRc이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 NHRc이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 NRcRc이다. 다른 실시형태에 있어서, Rb는 2-하이드록시에틸아미노, 2-하이드록시에틸(메틸)아미노, 2-카복시피페리딘-1-일, (사이아노메틸)아미노, (S)-2-카복시피페리딘-1-일, (R)-2-카복시피페리딘-1-일 또는 2-카복시피페리딘-1-일이다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 Rd로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 Rf로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 Rh로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 Rj로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 Rn으로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 Rq로 치환된 C1-4 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -CH2Rb이다. 소정의 실시형태에 있어서, Rb는 NHRc 또는 NRcRc이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 NHRc이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rc는 1개의 Rd 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 NRcRc이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1개의 Rh 치환기로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, Rb는 2-하이드록시에틸아미노, 2-하이드록시에틸(메틸)아미노, 2-카복시피페리딘-1-일, (사이아노메틸)아미노, (S)-2-카복시피페리딘-1-일, (R)-2-카복시피페리딘-1-일 또는 2-카복시피페리딘-1-일이다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rd이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rf이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rh이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rj이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rn이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 -CH2-Rq이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-하이드록시에틸(메틸)아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (사이아노메틸)아미노메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸 또는 2-카복시피페리딘-1-일메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸 또는 (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸 또는 (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (3-사이아노페닐)메톡시, 사이아노메톡시, 2-사이아노에톡시, 3-사이아노프로폭시, 2-몰폴리노-4-일에톡시 또는 피리딘-2-일메톡시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (3-사이아노페닐)메톡시, 사이아노메톡시, 2-사이아노에톡시, 3-사이아노프로폭시, 2-몰폴리노-4-일에톡시 또는 피리딘-2-일메톡시이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H, 할로, 또는 1 내지 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H, 할로 또는 CH3이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H 또는 CH3이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H이다.
화학식 I', I, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 CH3이다.
또한, 명확성을 위해서, 개별 실시형태의 맥락에서 기술된, 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다(그 실시형태는 마치 다수의 의존적 형태로 쓰여진 것처럼 조합되도록 의도된다). 역으로, 간략화를 위해서, 단일 실시형태의 맥락에서 기술된, 본 발명의 다양한 특징부는 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물의 실시형태로서 기술된 특징부가 임의의 적헙한 조합으로 조합될 수 있는 것이 상정된다.
본 명세서 내 각종 개소에서, 화합물의 소정의 특징부가 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로는, 이러한 개시내용은 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 그리고 모든 개체 하위조합을 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 (제한 없이) 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
용어 "n-원(n-membered)"(여기서 n은 정수임)은, 전형적으로 고리-형성 원자의 개수가 n인 모이어티 중의 고리-형성 원자의 개수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 일례이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 일례이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 일례이고, 그리고 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 일례이다.
본 명세서 내 각종 개소에서, 2가의 연결기를 정의하는 변수가 기술될 수 있다. 구체적으로는, 각 연결 치환기는 그 연결 치환기의 순방향 형태 및 역방향 형태 둘 다를 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')n-은 -NR(CR'R'')n- 및 -(CR'R'')nNR- 둘 다를 포함하고, 그 형태 각각을 개별적으로 개시하도록 의도된다. 구조가 연결기를 요구할 경우, 그 그룹에 대해서 열거된 마쿠시 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결기를 요구하고 그 변수에 대한 마쿠시 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거한다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결용 알킬렌기 또는 아릴렌기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 부착된 "치환기"로서 수소를 정식으로 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 표시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예컨대, 치환이 허용되는 경우 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 주어된 원자에서의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 가져오는 것이 이해되어야 한다. 어구 "임의로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체된 것을 의미한다. 단일 2가의 치환기, 예컨대, 옥소는, 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
용어 "Cn -m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 알킬"은, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 정식으로 화합물의 나머지에 알킬기의 부착점에 의해 교체된 1개의 C-H 결합을 갖는 알칸에 대응한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 화학기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert -부틸, iso부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알켄일"은, 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알켄일기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알켄일기의 부착점에 의해 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알켄에 대응한다. 용어 "Cn -m 알켄일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알켄일기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일기의 예는, 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킨일"은, 1개 이상의 다중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알킬기의 부착점에 의해 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알킨에 대응한다. 용어 "Cn -m 알킨일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킨일기를 지칭한다. 예시적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킬렌"은, 2가 알킬 연결기. 알킬렌기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알킬렌기의 부착점에 의해 대체된 2개의 C-H 결합을 가진 알칸에 대응한다. 용어 "Cn -m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬렌기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는, 에탄-1,2-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn -m 알콕시"는, 알킬기가 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "카보닐"은, -C(=O)-를 지칭하며, 또한 C(O)로 표기될 수 있다.
용어 "사이아노" 또는 "나이트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하며, 또한 -CN으로서 표기될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로기는 F이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체되는 알킬기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 할로알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자 및 적어도 1개에서부터 최대 {2(n 내지 m)+1}까지의 할로겐 원자(동일 또는 상이할 수 있음)를 갖는 Cn -m 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 플루오로알킬기이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "할로알콕시"는, 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn -m 할로알콕시"는 할로알콕시기이며, 이의 할로알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 예시적인 할로알콕시기는 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알콕시기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "옥소"는 2가 치환기로서의 산소 원자를 지칭하며, 탄소에 부착된 경우 카보닐을 형성하거나, 또는 헤테로원자에 부착된 경우 설폭사이드 또는 설폰기, 또는 N-옥사이드기를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 복소환식 기는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "설파이도"는 2가 치환기로서의 황 원자를 지칭하며, 탄소에 부착된 경우 티오카보닐기(C=S)를 형성한다.
용어 "방향족"은 방향족 특성(즉, (4n + 2)개의 비편재화된 (파이) 전자(여기서 n은 정수임)를 지님)을 갖는 1개 이상의 다중불포화 고리를 갖는 복소환 또는 탄소환을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "아릴"은, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2개의 융합된 고리를 지님)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 인단일, 인덴일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 나프틸이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식 방향족 복소환을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 모이어티 중의 임의의 고리-형성용 N은 N-옥사이드일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5 내지 14개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원 융합된 이환식 헤테로아릴 고리이다. 예시적인 헤테로아릴기는, 피리딘릴(피리딜), 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일(1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- 및 2,6-나프티리딘을 포함), 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 퓨린일, 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
5-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리계(단환식, 이환식 또는 다환식)를 지칭한다. 용어 "Cn -m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬기는 모노- 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지님) 기 및 스피로환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7 고리-형성용 탄소(C3-7)를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 6 고리 구성원, 3 내지 5 고리 구성원, 또는 3 내지 4 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 C3-6 단환식 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기의 고리-형성용 탄소 원자는 옥소 또는 설파이도기를 형성하도록 임의로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리를 갖는(이와 공통으로 결합을 갖는) 모이어티, 예컨대, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티엔일 유도체가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기 함유 융합된 방향족 고리는 융합된 방향족 고리의 고리-형성용 원자를 포함하는 임의의 고리-형성용 원자를 통해서 부착될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.1.1]헥산일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 임의로 1개 이상의 알켄일렌기를 고리 구조의 일부로서 함유할 수 있고, 질소, 황 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 그리고 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원, 또는 4-6 고리 구성원을 갖는, 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기가 용어 "헤테로사이클로알킬" 내에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 모노- 또는 이환식 (예컨대, 2개의 융합된 또는 가교된 고리를 갖는) 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 단환식 기이다. 헤테로사이클로알킬기 중의 고리-형성용 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 옥소 또는 설파이도기 또는 다른 산화된 연결부(예컨대, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2, N-옥사이드 등)를 형성하기 위하여 산화될 수 있거나 또는 질소 원자가 4차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성용 탄소 원자 또는 고리-형성용 헤테로원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 갖는 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예컨대, 피페리딘, 몰폴린, 아제핀의 벤조 또는 티엔일 유도체 등이 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기 함유 융합된 방향족 고리는 융합된 방향족 고리의 고리-형성용 원자를 포함하는 임의의 고리-형성용 원자를 통해서 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티딘일, 아제판일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피린일, 몰폴리노, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 피린일, 피롤리딘일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 트로판일, 및 티오몰폴리노를 포함한다.
소정의 개소에서, 정의 또는 실시형태는 특정 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는 조건으로 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3번 위치에 부착된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예컨대, 1개 이상의 입체 중심을 지님)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체가 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 랜덤인 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 물질로부터 광학적으로 활성인 물질을 제조하는 방법, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, 예컨대, C=N 이중 결합 등이 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 수많은 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학적으로 활성인 염-형성용 유기 산인 카이럴 분할 산을 이용한 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할제는, 예컨대, 광학적 활성 산, 예컨대, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 및 β-캄퍼설폰산과 같은 각종 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 기타 분할제는 α-메틸-벤질-아민(예컨대, S 및 R 형태 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼 상에 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 (R)-입체배치를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-입체배치를 갖는다. 1개 초과의 카이럴 중심을 갖는 화합물에서, 그 화합물 중의 카이럴 중심의 각각은, 달리 표시되지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 인접한 이중 결합을 갖는 단일 결합의 스와핑으로부터 유발된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자 부가 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-에놀쌍, 아마이드-이미드 산쌍, 락탐-락탐쌍, 엔아민-이민쌍, 및 양성자가 복수환식 계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금되거나 평형 상태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 포함한다.　 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 이들이 어떻게 제조되는지에, 예컨대, 예컨대, 합성적으로, 생물학적 과정(예컨대, 대사 또는 효소 전환) 또는 이들의 조합을 통해서 제조되는지와 무관하게, 본 발명의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.
모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 물 또는 용매와 같은 다른 물질과 함께(예컨대, 수화물 및 용매화물) 발견될 수 있거나, 단리될 수 있다. 고체 상태로 있는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염은 각종 형태로 존재할 수 있고, 예컨대, 수화물을 비롯하여 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은, 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 본 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물 또는 염이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예컨대, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭하도록 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현, "주위 온도" 및 "실온"은, 당해 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도, 예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변경된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 광산염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염 형태를 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, iso-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 리스트는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th　Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 발견된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
II. 합성
본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은, 공지된 유기 합성 수법을 이용해서 제조될 수 있고, 이하의 반응식에 있는 것들과 같은 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 하나에 따라서 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 적합한 용매 또는 특정 반응 단계가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 내포할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예컨대, 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기재되어 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 또는 질량 분광분석법에 의해서, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해서 모니터링될 수 있다.
이하의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자라면, 반응식에 나타낸 제제가 본 발명의 각종 화합물을 제조하기 위하여 유기 화학의 일반적인 지식을 이용해서 변경될 수 있거나 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물은, 예컨대, 반응식 1 내지 9에 예시된 바와 같은 공정을 이용해서 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00026
화학식 4의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 바이페닐 화합물 1의 할로기(예컨대, Hal1 = Cl, Br 또는 I)는 표준 조건 하에 대응하는 보론산 에스터 2[예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II)의 존재 하에 비스(피나콜라토)다이보론]으로 전환될 수 있다. 보로네이트 2와 할로겐화된 복소환 3(Hal2 = I, Br 또는 Cl)의 표준 스즈키 커플링 조건(Suzuki coupling condition) 하의(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하의) 커플링은 헤테로-이환식 화합물 4를 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00027
할로겐화된 이환식 화합물 3(Hal2 = I, Br 또는 Cl)은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 이환식 화합물 5(예컨대, R = SiR'3, NH2 등)는 적합한 조건(예컨대, R이 SiR'3인 경우 N-아이오도숙신이미드와 같은 할로겐 공급원과 플루오라이드 공급원의 조합 또는 R이 NH2인 경우 요오드와 같은 할로겐 공급원과 알킬 나이트라이트의 조합) 하에 적절한 친전자체로 처리되어 화합물 3을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00028
화학식 9의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 치환된 바이페닐 화합물 6의 메틸렌 하이드록실기는 데스-마틴(Dess-Martin) 산화, 스웬-형(Swern-type) 산화를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 표준 산화 조건을 이용해서 대응하는 알데하이드 7로 산화될 수 있다. 적합한 온도 하에 그리고 임의로 루이스산(예컨대, Zn(OTf)2)의 존재 하에 알데하이드 7의 복소환식 아민 8(예컨대, X1 = O 또는 S)에 의한 고리화에 의해 고리화된 중간체를 형성하는데, 이것은 이어서 산화(예컨대, 산화제로서 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논)되어 방향족 이환식 화합물 9를 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00029
화학식 12의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 치환된 바이페닐 화합물 7의 알데하이드기는 염기성 조건(예컨대, MeOH 중 K2CO3)에서 다이메틸 다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(베스트만-오히로 시약(Bestmann-Ohiro reagent)으로도 공지됨)를 이용해서 세이페르쓰-길버트 동족체화 조건(Seyferth-Gilbert homologation condition) 하에 대응하는 말단 알킨 10으로 전환될 수 있다. 말단 알킨 10은 표준 소노가시하라 커플링 조건(Sonogashira coupling condition) 하에(예컨대, 팔라듐 촉매, 구리(I)염 및 적합한 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에) 복소환식 할라이드 11(예컨대, Hal3 = Cl, Br, I; X1 = O 또는 S)와 반응하여 알킨 중간체를 형성하고, 이어서 동소 분자내 고리화를 행하여 헤테로-이환식 화합물 12를 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00030
화학식 7의 알데하이드는 또한 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 치환된 벤젠 13 중의 Hal4기(예컨대, Hal4 = I 또는 Br)는 표준 스즈키 커플링 하에(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에) 치환된 페닐 보론산 에스터 14와 선택적으로 커플링되어 바이아릴 화합물 1을 생성할 수 있다. 바이아릴 화합물 1은 표준 스즈키 커플링 조건 하에 비닐 치환된 바이아릴 화합물 15로 전환될 수 있다. 바이아릴 화합물 15 중의 비닐기는 다이하이드록실화에 이어서 동소 절단 조건 하에(촉매량의 OsO4 중 NaIO4) 산화적으로 절단되어 알데하이드 7을 형성할 수 있다. 대안적으로, 바이아릴 화합물 1은 금속-할로겐 교환에 이어서 저온에서 다이메틸폼아마이드(DMF)에 의해 반응 중지(quenching)됨으로써 유기금속 중간체로 전환되어 알데하이드 7을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00031
화학식 18의 헤테로아릴 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 헤테로아릴 에스터 16은 일련의 환원(예컨대, 환원제로서의 LiAlH4 또는 LiBH4)에 이은 산화(예컨대, 산화제로서의 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane))를 통해서 알데하이드 17로 환원될 수 있다. 이어서 알데하이드 17은 표준 환원성 아민화 조건(예컨대, 환원제로서의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 사이아노보로하이드라이드) 하에 각종 아민과 반응하여 화학식 18의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00032
대안적으로, 알데하이드 17은 또한 반응식 7에 요약된 바와 같이 헤테로아릴 할라이드 19(예컨대, Hal5 = Cl, Br 또는 I)로부터 제조될 수 있다. 화합물 19 중의 할로기는 표준 스즈키 커플링 조건 하에(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에 비닐보론산 피나코 에스터) 비닐기로 전환되어 올레핀 20을 형성할 수 있다. 화합물 20 중의 비닐기는 촉매량의 OsO4의 존재 하에 NaIO4에 의해 산화적으로 절단되어 알데하이드 17을 형성할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00033
화학식 25의 화합물은 반응식 8에 요약된 바와 같은 절차를 이용해서 제조될 수 있다. 헤테로아릴 화합물 3 중의 할로기(예컨대, Hal2 = Cl, Br, I)는 표준 조건 하에[예컨대, 비스(피나콜라토)다이보론 및 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II)의 존재 하에] 보론산 에스터 21로 전환될 수 있다. 적합한 스즈키 커플링 조건 하에(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에) 보로네이트 21의 아릴 할라이드 22(예컨대, Hal6 = Cl, Br, I)와의 선택적 커플링에 의해 이환식 화합물 23을 제공할 수 있다. 화합물 23 중의 할라이드(예컨대, Hal7 = Cl, Br, I)는 스즈키 커플링 조건(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에) 또는 스틸 커플링 조건(Stille coupling condition)(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하에), 또는 네기시 커플링 조건(Negishi coupling condition)(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하에) 하에 화학식 24의 화합물(여기서 M은 보론산, 보론산 에스터 또는 적절하게 치환된 금속임[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)4, 또는 Zn-Hal임])에 커플링되어 화학식 25의 유도체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 24는 환식 아민일 수 있고(여기서 M은 H이고 고리 Cy 중 아민 질소에 부착됨), 아릴 할라이드 23의 환식 아민 24와의 커플링은 부흐발트 아민화 조건(Buchwald amination condition) 하에(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대, 나트륨 tert-부톡사이드의 존재 하에) 수행될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00034
화학식 28의 화합물은 반응식 9에 요약된 바와 같은 절차를 이용해서 제조될 수 있다. 알데하이드 26의 복소환식 아민 8(예컨대, X1 = O 또는 S)과의 고리화에 이어서 반응식 3에 기재된 바와 같은 유사한 조건 하의 산화에 의해 방향족 이환식 화합물 27을 제공할 수 있다. 아릴 할라이드 27과 화합물 24의 커플링은 반응식 8에 기재된 바와 같은 유사한 조건 하에 달성되어 화학식 28의 화합물을 제공할 수 있다.
III. 화합물의 용도
본 개시내용의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 저해할 수 있고, 따라서 PD-1의 활성과 연관된 질환 및 장애, 그리고 PD-1 및 B7-1(CD80)과 같은 다른 단백질과 이의 상호작용을 포함하는 PD-L1과 연관된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는, 백신 접종에 대한 반응의 증대를 비롯하여 암 또는 만성 감염에서의 면역력을 증대, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 또는 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 다른 제제 또는 치료제와 조합하여 또는 암 또는 감염 질환을 비롯하여 질환 또는 장애의 치료를 위한 애주번트 또는 네오애주번트(neoadjuvant)로서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 저해하여 PD-1 경로 차단을 유발시킨다. PD-1의 차단은 인간을 비롯하여 포유동물에서 암 세포 및 감염성 질환에 대한 면역 반응을 증대시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 저해되도록 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 이의 염 또는 입체이성질체를 이용해서 생체내 개체 또는 환자의 치료를 제공한다. 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 또는 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체는, 암성 종양의 성장을 저해하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 또는 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체는, 이하에 기재된 바와 같이, 기타 제제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 시험관내 종양 세포의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 시험관내에서 종양 세포를 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 또는 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 개체 또는 환자의 종양 세포의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 또는 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 암의 예는 본 개시내용의 화합물을 이용해서 성장이 저해될 수 있는 것, 및 면역요법에 전형적으로 반응성인 암을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 환자의 면역 반을 증대, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구범위 중 어느 하나에 기재되고 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 또는 이의 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암의 예는, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 고환, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁 경부암, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 백혈병을 비롯한 만성 또는 급성 백혈병, 신장암 또는 요도암, 신우암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 비롯하여 환경적으로 유발된 암 및 상기 암들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 화합물은 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종(예컨대, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예컨대, 투명 세포 암종), 전립선암(예컨대, 호르몬 난치성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암(예컨대, 비소세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 그 성장이 저해될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성 종양을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암은, 고형 종양(예컨대, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 직장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아세포종, 육종, 방광암 등), 혈액학적 암(예컨대, 림프종, 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 또는 닌치성 NHL 및 재발 여포성을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종), 및 상기 암의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물에 의한 PD-1 경로 차단은 또한 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염과 같은 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 감염, 예컨대, 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 바이러스의 예는, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노 바이러스, 폭스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 사이토메갈로 바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 바이러스는, 간염(A, B, 또는 C형), 헤르페스 바이러스(예컨대, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus)), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스(flavivirus), 에코바이러스, 리노바이러스, 콕삭키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기세포융합바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 댕기열 바이러스, 유두종 바이러스, 연속증 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용은 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 비제한적인 예는 클라미디아(chlamydia), 리케차 박테리아, 마이코박테리아, 포도상구균(staphylococci), 연쇄구균(streptococci), 폐렴구균, 수막염균 및 코노코시(conococci), 클렙시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 셀라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라균, 디프테리아균, 살모넬라균, 간균, 콜레라, 파상풍, 보튤리늄독소증(botulism), 탄저병(anthrax), 흑사병(plague), 렙토스피라증(leptospirosis), 및 라임병 박테리아(Lyme's disease bacteria)를 포함한다.
본 개시내용은 진균 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 비제한적인 예는 칸디다(Candida)(알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스(Aspergillus)(푸미가투스(fumigatus), 니게르(niger) 등), 제누스 뮤코라레스(Genus Mucorales)(뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 센키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라코시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 호스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본 개시내용은 기생충 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 해당 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 비제한적인 예는 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티다윰 콜라이(Balantidium coli), 내글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸타모에바속(Acanthamoeba sp.), 기아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리듐속(Cryptosporidium sp.), 뉴모사이스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소파 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 니포스트롱길러스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상호 호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의료인 또는 다른 임상의에 의해 연구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해하는 것; 예컨대, 질환의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태, 또는 질환을 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 지칭되는 질환 중 어느 것인가를 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있지만 질환의 병리 또는 동반 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.
병용 요법
암 세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호를 나타내는, 상이한 효소/단백질/수용체 저해제를 조합하는 것이 유용하다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 관련된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 감소시키고/감소시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 질환, 예컨대, 암 또는 감염의 치료를 위하여 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 암의 예는 고형 종양 및 액체 종양, 예컨대, 혈액 암을 포함한다. 감염의 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료를 위하여 이하의 키나제의 1종 이상의 저해제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 암 또는 감염의 치료를 위하여 이하의 저해제 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 비제한적인 예는 FGFR 저해제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4), JAK 저해제(JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 저해제(예를 들어, 에파카도스타트 및 NLG919), TDO 저해제, PI3K-델타 저해제, PI3K-감마 저해제, Pim 저해제, CSF1R 저해제, TAM 수용체 타이로신 키나제(Tyro-3, Axl, 및 Mer), 혈관신생 저해제, 인터류킨 수용체 저해제 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 추가로, 예를 들어, 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 수술에 의해서 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료(예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단클론성 항체, 입양 T 세포 전달, 종양세포붕괴성 바이로테라피(oncolytic virotherapy) 및 탈리도마이드를 비롯한 면역조절 소분자 또는 JAK1/2 저해제 등을 포함한다. 화합물은 1종 이상의 항암 약물, 예컨대, 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 비소 트라이옥사이드, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 다크티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐루킨, 데닐루킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론, 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에르로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스톨락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트.
기타 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대, 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)), 공자극 분자, 예컨대, CTLA-4(예컨대, 이필리무맙), 4-1BB, PD-1 및 PD-L1에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다. 암 또는 감염, 예컨대, 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1에 대한 항체의 예는, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물은 질환, 예컨대, 암 또는 감염의 치료를 위하여 1종 이상의 면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor)와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자에 대한 저해제, 예컨대, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(또한 4-1BB라고도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극성 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 및 VISTA로부터 선택된 저해성 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475라고도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001 또는 AMP-224이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446이라고도 공지됨), 또는 MSB0010718C이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다.
본 개시내용의 화합물은 추가로 1종 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I'), 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 다른 면역원성 제제, 예컨대, 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자를 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시나제, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 임의 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시의 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)와 같은 인간 암에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위하여 수지상 세포 면역화와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 종양 세포에 표적화시키는 이중특이적 대환식 펩타이드와 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 숙주 면역 반응성을 활성화시키는 대환식 펩타이드와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 각종 종양의 치료를 위하여 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은, 병원균, 독소 및 자체 항원에 대한 면역 반응을 자극시키기 위하여 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이 치료적 접근이 특히 유용할 수 있는 병원균의 예는, 현재는 유효 백신이 없는 병원균, 또는 통상의 백신이 결코 완전하게 효과적이지 않은 병원균을 포함한다. 이들은, HIV, 간염(A, B 및 C형), 인플루엔자, 헤르페스, 지알디아, 말라리아, 리슈마니아, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 바이러스는, 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노 바이러스, 폭스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 사이토메갈로 바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스 및 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스(예컨대, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 플라비바이러스(flavivirus), 에코바이러스, 리노바이러스, 콕삭키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기세포융합바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 댕기열 바이러스, 유두종 바이러스, 연속증 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아는 클라미디아, 리케차 박테리아, 마이코박테리아, 포도상구균, 연쇄구균, 폐렴구균, 수막염균 및 코노코시, 클렙시엘라, 프로테우스,, 셀라티아, 슈도모나스, 레지오넬라균, 디프테리아균, 살모넬라균, 간균, 콜레라, 파상풍, 보튤리늄독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증, 및 라임병 박테리아를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 진균은 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스) 등), 크립토코커스 네오포만스, 아스퍼질러스(푸미가투스, 니게르 등), 제누스 뮤코라레스(뮤코르, 압시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 센키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 더마티티디스, 파라코시디오데스 브라실리엔시스, 코시디오이데스 이미티스 및 호스토플라스마 캡슐라툼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 엔타모에바 히스톨리티카, 발란티다윰 콜라이, 내글레리아포울레리, 아칸타모에바속, 기아르디아 람비아, 크립토스포리듐속, 뉴모사이스티스 카리니이, 플라스모듐 비박스, 바베시아 미크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소파 크루지, 리슈마니아 도노바니, 톡소플라스마 곤디 및 니포스트롱길러스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
1종 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이것은 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여(예를 들어, 2종 초과의 제제의 경우) 투여될 수 있다.
IV. 제형, 투여 형태 및 투여
약제로서 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 개시내용은 화학식 (I')의 화합물, 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약제학적 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는 지의 여부 및 치료될 면적에 따라서, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안구 및 비내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막으로를 포함함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 비롯한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)에 의해서; 기관내 또는 비내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스(bolus) 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 살포 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌제, 스프레이, 액체 또는 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등이 필수적이거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 약제 학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조 시에, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 이러한 담체 내에, 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 둘러 싸여진다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있는데, 이는 활성 성분에 대한 비히 클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카시에제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조 시에, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해서 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 200메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기, 예를 들어, 약 40메시는 제형에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해서 밀링에 의해서 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해서 그리고 다른 제형 유형을 위해서 적절한 입자 크기를 얻기 위해서 공지된 밀링 절차, 예를 들어 습식 밀링을 이용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 관련 기술 분야, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO 2002/000196호에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀션 및 현탁화 제제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향료를 포함한다. 본 발명의 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC) 및 본원에 기술된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98%의 미정질 셀룰로스 및 약 2%의 이산화규소(w/w)를 포함한다
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰오스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 미정질 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102(상표명)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락토스 일수화물은 패스트-플로(Fast-flo) 316(상표명)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예를 들어, 메토셀 K4 M 프리미어(Methocel K4 M Premier)(상표명) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예를 들어, 메토셀 K00LV(상표명))이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예를 들어, 폴리옥스(Polyox) WSR 1105(상표명))이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 습식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다.
조성물은 단위 투여형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 보다 통상적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위해서 단일 투여량에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여, 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.
약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 성분은 고순도를 갖고, 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 존재하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히, 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게 미국 식품의약국의 적용 가능한 규제에 규정된 바와 같이 우수 제조 실무 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품의약국의 모든 우수 제조 실무 규제를 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라서, 의료진에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10%w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
예컨대 정제, 캡슐, 환제 또는 다른 경구 투여형을 위한 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 지칭하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 그 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 이러한 고체 예비제형은 이후에 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기에 기술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 장점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상의 엔벨로프(envelope)의 형태를 갖는다. 두 성분은 위에서의 분해를 방지하는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장으로 온전히 통과하거나 지연 방출되도록 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위해서 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셀락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유를 갖는 가향된 에멀전, 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네뷸라이징 디바이스로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네뷸라이징 디바이스는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종의 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연고는 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린(등록상표) 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여, 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택된 적응증, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 설명서와 임의로 연관된, 예를 들어 100g의 튜브에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 응용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 일부 저지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료하고자 하는 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 참여하는 임상의의 판단에 좌우될 것이다.
환자에 투여되는 조성물은 상기에 기술된 약제학적 조성물의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균화 기술에 의해서 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위해서 패키징될 수 있거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 이전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 유발할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10%w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
V. 표지된 화합물 및 검정 방법
본 개시내용의 화합물은 또한 정상 조직 및 비정상 조직에서 생물학적 과정의 연구에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은, 인간을 비롯한 조직 샘플에서, PD-1 또는 PD-L1 단백질을 국소화하고 정량하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 결합을 저해함으로써 PD-L1 리간드를 식별하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 영상화 수법에서뿐만 아니라 검정법에서도 유용한 표지화된 본 발명의 화합물(방사성-표지된, 형광-표지된 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지화된 화합물을 함유하는 PD-1/PD-L1 결합 검정을 포함한다.
본 발명은 또한 본 개시내용의 동위원소-치환된 화합물을 포함한다. "동위원소-치환된" 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서(즉, 자연 발생형) 전형적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. "방사성-표지된" 화합물은 방사성인 적어도 하나의 1종의 동위원소(예컨대, 방사성 핵종)를 내포하는 화합물인 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물에 내포될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 3H(또한 삼중수소에 대해서 T로서 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 방사성-표지된 화합물에 내포되는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 PD-L1 단백질 표지화 및 경쟁 검정을 위하여, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 내포하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 용도를 위하여, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 내포시키는 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.
구체적으로, 본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 식별 및/또는 평가하기 위하여 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지되는 새롭게 합성되거나 식별된 화합물(즉, 시험 화합물)은, 표지화의 추적을 통해서, PD-L1 단백질과 접촉될 경우 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 PD-L1 단백질에 결합하는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 예를 들어, (표지된) 시험 화합물은 PD-L1 단백질에 결합하는 것으로 공지된 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 저감시키는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 따라서, PD-L1 단백질에 결합하기 위하여 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 상관이 있다. 역으로, 몇몇 다른 스크리닝 검정법에 있어서, 표준 화합물은 표지화되고, 시험 화합물은 표지화되어 있지 않다. 따라서, 표지화된 표준 화합물의 농도가 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위하여 모니터링되고, 따라서 이 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.
VI. 키트
본 개시내용은 또한, 예컨대, PD-1 및 B7-1(CD80)과 같은 기타 단백질과의 상호작용을 포함하는 PD-L1의 활성과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, 암 또는 감염의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 각종 종래의 약제학적 키트 구성요소 중 하나 이상, 예컨대, 당업자에게 용이하게 명백한 바와 ?이, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 구비한 용기, 추가의 용기 등을 더 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침서 및/또는 성분의 혼합을 위한 지침서를 나타내는 삽입물로서 또는 표지로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적을 위해서 제공되며, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업계의 통상의 기술자는 다양한 비-임계 파라미터를 쉽게 인식할 것이고, 이것은 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화 또는 개질될 수 있다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 검정법에 따라서 PD-1/PD-L1 단백질의 활성도/단백질 상호작용을 저해하는 것으로 판명되었다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험적 절차는 이하에 제공된다. 제조된 화합물의 일부의 개방 접근 분취 LCMS 정제는 워터스 매스 다이렉티드 프랙셔네이션 시스템즈(Waters mass directed fractionation systems) 상에서 수행되었다. 이들 시스템의 작동에 대한 기본 장비 셋업, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기술되어 있다. 예컨대, 문헌[Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi . Chem., 2003, 5, 670-83; 및 Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883] 참조.
실시예 1
2-({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00035
단계 1: 2 - 메틸바이페닐 -3- 카브알데하이드
Figure pct00036
염화메틸렌(15㎖)　중 (2-메틸바이페닐-3-일)메탄올(TCI , 카탈로그 번호 H0777: 1.45g, 7.31 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3.26g, 7.68 m㏖)을 실온에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-5% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H13O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 197.1; 확인치 197.1.
단계 2: 3 - 에틴일 -2- 메틸바이페닐
Figure pct00037
메탄올(10㎖) 중 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드(589㎎, 3.00 m㏖)　and　다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(650㎎, 4.00 m㏖)의 용액에　탄산칼륨(830㎎, 6.00 m㏖)을　실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
단계 3: 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00038
건식 1, 4-다이옥산(1㎖) 중 메틸 5-브로모-6-하이드록시피리딘-2-카복실레이트(아크 팜사(Ark Pharm ), 카탈로그 번호 AK100454: 99㎎, 0.42 m㏖)의 용액에　3-에틴일-2-메틸바이페닐(90㎎, 0.47 m㏖), 다이클로로[비스(트라이페닐포스포란일)]팔라듐(10㎎, 0.02 m㏖), 요오드화구리(I)(4㎎, 0.02 m㏖) 및 트라이에틸아민(200㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 이어서 7시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 이어서 셀라이트(Celite)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 344.1; 확인치 344.1.
단계 4: 2 - (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드
Figure pct00039
테트라하이드로퓨란(3㎖)　중 메틸 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트(144㎎, 0.42 m㏖)의 용액에 0℃에서 THF 중 리튬 테트라하이드로알루미네이트(1.0M, 300㎕, 0.3 m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 최대 실온까지 서서히 가온시켰다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 이어서 물 및 수산화나트륨 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다. C21H18NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 316.1; 확인치 316.0.
상기 잔사를 염화메틸렌(1㎖)에 용해시키고, 이어서 데스-마틴 페리오디난(180㎎, 0.42 m㏖)을　실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서 NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 0 내지 25% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H16NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 확인치 314.1.
단계 5: 2 -({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6-일] 메틸 }아미노)에탄올
염화메틸렌(0.4㎖)　중 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드(10㎎, 0.03 m㏖) 및 에탄올아민(5.5㎕, 0.092 m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서,　나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(19㎎, 0.092 m㏖)　및　아세트산(3.5㎕, 0.061 m㏖)을 첨가하고 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C23H23N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 359.2; 확인치 359.2.
실시예 2
(2S)-1-{[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00040
이 화합물은 단계 5에서의 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H27N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 427.2; 확인치 427.2.
실시예 3
2-({[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00041
단계 1: 6 - 클로로 -2- 아이오도 -4- 메틸피리딘 -3-올
Figure pct00042
물(5㎖)　and 테트라하이드로퓨란 (5㎖)　중 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올(아스타테크사 (AstaTech), 카탈로그 번호 BL009435: 200.㎎, 1.39 m㏖)　및 탄산나트륨(440㎎, 4.2 m㏖)의 용액에 요오드(530㎎, 2.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C6H6ClINO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 269.9; 확인치 269.9.
단계 2: 5 - 클로로 -7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘
Figure pct00043
이 화합물은 5-브로모-6-하이드록시피리딘-2-카복실레이트를 6-클로로-2-아이오도-4-메틸피리딘-3-올로 교체하여 실시예 1, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C21H17ClNO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 334.1; 확인치 334.1.
단계 3: 7 - 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-5- 비닐퓨로[3,2-b]피리딘
Figure pct00044
1,4-다이옥산(3㎖)　및 물(0.6㎖)　중 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (89㎕, 0.52 m㏖), 5-클로로-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 (120㎎, 0.35 m㏖), 인산칼륨(186㎎, 0.875 m㏖)　및 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)(10㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C23H20NO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 326.2; 확인치 326.2.
단계 4: 7 - 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5- 카브알데하이드
Figure pct00045
테트라하이드로퓨란(3㎖)　및 물(0.4㎖)　중 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-5-비닐퓨로[3,2-b]피리딘(110㎎, 0.34 m㏖), 메타과요오드산나트륨(400㎎, 2 m㏖)의 혼합물에 수중 사산화오스뮴(0.16M, 200㎕, 0.03 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서,　염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 328.1; 확인치 328.1.
단계 5: 2 -({[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
이 화합물은 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-카브알데하이드(단계 4로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C24H25N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 373.2; 확인치 373.2.
실시예 4
(2S)-1-{[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00046
이 화합물은 단계 5에서의 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 441.2; 확인치 441.1.
실시예 5
2-({[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00047
단계 1: 메틸 5- 하이드록시 -6- 메틸피리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00048
1,4-다이옥산(8㎖)　중 메틸 6-브로모-5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트(아크 팜사, 카탈로그 번호 AK25486: 205㎎, 0.884 m㏖), 탄산칼륨(300㎎, 2.2 m㏖),　다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(67㎎, 0.088 m㏖)　및 트라이메틸보록신(140㎕, 0.97 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고 나서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-15% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C8H10NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 168.1; 확인치 168.1.
단계 2: 메틸 4- 브로모 -5- 하이드록시 -6- 메틸피리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00049
메탄올(550㎕)　중메틸 5-하이드록시-6-메틸피리딘-2-카복실레이트(35.0㎎, 0.209 m㏖)의 용액에 0℃에서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드(4.89M, 43㎕, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, N-브로모숙신이미드(37.3㎎, 0.209 m㏖)를 이 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 아세트산에 의해 반응 중지시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-25% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C8H9BrNO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 246.0; 확인치 246.0.
단계 3: 메틸 7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure pct00050
이 화합물은 5-브로모-6-하이드록시피리딘-2-카복실레이트를 메틸 4-브로모-5-하이드록시-6-메틸피리딘-2-카복실레이트로 교체하여 실시예 1, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C23H20NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 358.1; 확인치 358.1.
단계 4: 7 - 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5- 카브알데하이드
Figure pct00051
이 화합물은 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카복실레이트를 메틸 7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트(단계 3으로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 생성물을 0 내지 35% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C22H18NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 328.1; 확인치 328.1.
단계 5: 2 -({[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(단계 4로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 메탄올로 희석시키고 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H25N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 373.2; 확인치 373.2.
실시예 6
(2S)-1-{[7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00052
이 화합물은 단계 5에서의 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 얻어진 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 441.2; 확인치 441.1.
실시예 7
(2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00053
단계 1: 메틸 2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트
Figure pct00054
에탄올(1.5㎖) 중 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(아크 팜사, 카탈로그 번호 AK- 76584: 49㎎, 0.29 m㏖), 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드(69㎎, 0.35 m㏖)　및 아연 트라이플레이트(10㎎, 0.03 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌(1.5㎖)에 용해시키고 나서, 다이클로로다이사이아노퀴논(100㎎, 0.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3 용액, Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 344.1; 확인치 344.1.
단계 2: 2 -(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카브알데하이드
Figure pct00055
이 화합물은 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카복실레이트를 메틸 2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H16NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 확인치 314.1.
단계 3: (2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카브알데하이드(단계 2로부터의 생성물)로 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C27H27N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 427.2; 확인치 427.2.
실시예 8
2-({[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00056
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카브알데하이드(실시예 7, 단계 2)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C23H23N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 359.2; 확인치 359.2.
실시예 9
(2S)-1-{[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00057
단계 1: 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure pct00058
이 화합물은 5- 브로모 -6- 하이드록시피리딘 -2- 카복실레이트를 메틸 5- 브로모 -6-하이드록시니코티네이트(아크 팜사, 카탈로그 번호 AK- 25063)로 교체하여 실시예 1, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 344.1; 확인치 344.1.
단계 2: 2 - (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -5- 카브알데하이드
Figure pct00059
이 화합물은 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카복실레이트를 메틸 2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H16NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 확인치 314.1.
단계 3: (2S)-1-{[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드(단계 2로부터의 생성물)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단 계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C27H27N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 427.2; 확인치 427.2.
실시예 10
2-({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00060
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드(실시예 9, 단계 2)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C23H23N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 359.2; 확인치 359.2.
실시예 11
(2S)-1-{[7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00061
단계 1: 5 - 브로모 -7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
Figure pct00062
이 화합물은 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(아크 팜사, 카탈로그 번호 AK- 76584)룰 2-아미노-4-브로모-6-메틸페놀(콤비블록스사 ( Combi -Blocks), 카탈로그 번호 AN- 2889)로 교체하여 실시예 7, 단계 1에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C21H17BrNO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 378.0; 확인치 378.0.
단계 2: 7 - 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-5-비닐-1,3- 벤즈옥사졸
Figure pct00063
이 화합물은 5- 클로로 -7- 메틸 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘을 5-브로모-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 3, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C23H20NO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 326.2; 확인치 326.2.
단계 3: 7 - 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카브알데하이드
Figure pct00064
이 화합물은 7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-5- 비닐퓨로[3,2-b]피리딘을 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-5-비닐-1,3-벤즈옥사졸(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 3, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 328.1; 확인치 328.1.
단계 4: (2S)-1-{[7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카브알데하이드(단계 3으로부터의 생성물)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 분취-HPLC(pH =10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)을 통해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 441.2; 확인치 441.2.
실시예 12
2-({[7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00065
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카브알데하이드(실시예 11, 단계 3)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C24H25N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 373.2; 확인치 373.2.
실시예 13
(2S)-1-{[2-(2- 사이아노바이페닐 -3-일)-7- 메틸 -1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00066
단계 1: 3 - 브로모바이페닐 -2- 카보나이트릴
Figure pct00067
1,4-다이옥산(10㎖)　및 물(3㎖)　중 2-브로모-6-아이오도벤조나이트릴(콤비블록스사 , 카탈로그 번호 QA - 5802: 1.51g, 4.90 m㏖), 페닐보론산(0.627g, 5.14 m㏖), 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로 헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.2g, 0.05 m㏖)　및 인산칼륨(2.6g, 12 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고 나서 80℃에서　2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C13H9BrN에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 258.0; 확인치 257.9.
단계 2: 3 - 폼일바이페닐 -2- 카보나이트릴
Figure pct00068
테트라하이드로퓨란(1㎖)　중 3-브로모바이페닐-2-카보나이트릴(222㎎, 0.86 m㏖)의 용액에 -30℃에서 테트라하이드로퓨란　중 아이소프로필 마그네슘 클로라이드(2.0M, 520㎕, 1.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, N,N-다이메틸폼아마이드(200㎕, 2.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 인산이수소나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C14H10NO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 208.1; 확인치 208.0.
단계 3: (2S)-1-{[2-(2- 사이아노바이페닐 -3-일)-7- 메틸 -1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 단계 1에서의 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드를 3-폼일바이페닐-2-카보나이트릴(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 11에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H26N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 452.2; 확인치 452.2.
실시예 14
3-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-7- 메틸 -1,3- 벤즈옥사졸 -2-일) 바이페닐 -2-카보나이트릴
Figure pct00069
이 화합물은 마지막 단계에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 13에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 384.2; 확인치 384.2.
실시예 15
(2S)-1-({2-[3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2- 메틸페닐 ]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00070
단계 1: [3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2- 메틸페닐 ]메탄올
Figure pct00071
1,4-다이옥산(2㎖)　및 물(0.5㎖)　중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(139㎎, 0.69 m㏖),　인산칼륨(360㎎, 1.7 m㏖), 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일보론산(0.130g, 0.724 m㏖)　및 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.03g, 0.03 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고 나서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 물로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C16H15O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H-H2O)+: m/z = 239.1; 확인치 239.1.
단계 2: 3 -(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2- 메틸벤즈알데하이드
Figure pct00072
염화메틸렌(3.4㎖)　중 [3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸페닐]메탄올(171㎎, 0.667 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(280㎎, 0.67 m㏖)을　실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, NaHCO3　용액과 Na2S2O3 용액의 혼합물로 반응 중지시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C16H15O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 255.1; 확인치 255.1.
단계 3: (2S)-1-({2-[3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2- 메틸페닐 ]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 단계 1에서의 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드를 3-(2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸벤즈알데하이드(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실 시예 11에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 얻어진 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C30H31N2O5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 499.2; 확인치 499.2.
실시예 16
2-[({2-[3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2- 메틸페닐 ]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)아미노]에탄올
Figure pct00073
이 화합물은 마지막 단계에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 15에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H27N2O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 431.2; 확인치 431.2.
실시예 17
(2S)-1-({2-[2- 사이아노 -3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)페닐]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00074
단계 1: 2 - 브로모 -6-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일) 벤조나이트릴
Figure pct00075
1,4-다이옥산(2㎖)　및 물(0.4㎖) 중 2-브로모-6-아이오도벤조나이트릴(콤비블록스사 , 카탈로그 번호 QA - 5802: 198㎎, 0.64 m㏖), 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일보론산(110㎎, 0.61 m㏖), 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.02g, 0.03 m㏖)　및 인산칼륨(340㎎, 1.6 m㏖)의 혼합물을　N2로 퍼지시키고 나서,　80℃에서　2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-30%EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H11BrNO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 316.0; 확인치 316.0.
단계 2: 2 -(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-6- 비닐벤조나이트릴
Figure pct00076
1,4-다이옥산(3㎖)　및 물(0.8㎖) 중　4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (110㎕, 0.66 m㏖), 2-브로모-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴(140㎎, 0.44 m㏖), 인산칼륨(235㎎, 1.11 m㏖)　및 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(20㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고 나서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C17H14NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 264.1; 확인치 264.1.
단계 3: 2 -(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-6- 폼일벤조나이트릴
Figure pct00077
테트라하이드로퓨란(3㎖)　및 물(0.5㎖)　중 2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-6-비닐벤조나이트릴(100㎎, 0.40 m㏖), 메타과요오드산나트륨(400㎎, 2 m㏖)의 혼합물에 수중 사산화오스뮴(0.16M, 200㎕, 0.04 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C16H12NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z 266.1; 확인치 266.1.
단계 4: (2S)-1-({2-[2- 사이아노 -3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)페닐]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 단계 1에서의 2- 메틸바이페닐 -3- 카브알데하이드를 3-(2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸벤즈알데하이드(단계 3으로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 11에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C30H28N3O5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 510.2; 확인치 510.2.
실시예 18
2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-6-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조나이트릴
Figure pct00078
이 화합물은 마지막 단계에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 17에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H24N3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 442.2; 확인치 442.2.
실시예 19
(2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00079
단계 1: 2 - 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -5- 카브알데하이드
Figure pct00080
톨루엔(1㎖)과 염화메틸렌(1㎖)의 혼합물 중 2-클로로-1,3-벤조티아졸-5-카보나이트릴(아크 팜사, 카탈로그 번호 AK- 80680: 48㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 -78℃에서 THF(100.㎕, 0.10 m㏖)　중 1.0M 다이아이소부틸 알루미늄 수소화물을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, -10℃까지 서서히 가온시키고, 이어서 로첼염(Rochells' salt) 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리시키고, MgSO4 위에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C8H5ClNOS에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 198.0; 확인치 198.0.
단계 2: 메틸 (2S)-1-[(2- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -5-일) 메틸 ]피페리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00081
염화메틸렌(0.4㎖) 중 2-클로로-1,3-벤조티아졸-5-카브알데하이드(18㎎, 0.091 m㏖), 메틸 (2S)-피페리딘-2-카복실레이트 염화수소(30㎎, 0.2 m㏖)　및　다이아이소프로필에틸아민(30㎕, 0.2 m㏖)의 용액에 아세트산(5㎕)을 첨가하였다. 이 혼을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(80㎎, 0.4 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄 용액으로 반응 중지시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C15H18ClN2O2S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 325.1; 확인치 325.1.　
단계 3: 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3,2- 다이옥사보롤란
Figure pct00082
1,4-다이옥산(10㎖) 중 3-클로로-2-메틸바이페닐(0.440㎖, 2.47 m㏖)(알드리치사 (Aldrich), 카탈로그 번호 361623), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](1.88g, 7.40 m㏖), 아세트산팔라듐(22.2㎎, 0.0987 m㏖), K3PO4(1.57g, 7.40 m㏖) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(101㎎, 0.247 m㏖)의 혼합물을 질소로 퍼지시키고 나서, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(DCM)으로 희석시키고, 이어서 물 및 염수 위에서 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 0 내지 5% EtOAc/DCM으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물(656㎎, 90%)을 제공하였다. C19H24BO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 295.2; 확인치 295.2.
단계 4: 메틸 (2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실레이트
Figure pct00083
1,4-다이옥산(0.5㎖)　및 물(0.1㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (17㎎, 0.058 m㏖), 인산칼륨(18.0㎎, 0.0847 m㏖),　다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(2.6㎎, 0.0034 m㏖)　및 메틸 (2S)-1-[(2-클로로-1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]피페리딘-2-카복실레이트(11㎎, 0.034 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N2O2S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 457.2; 확인치 457.2.
단계 5: (2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(0.1㎖)　및 메탄올(0.1㎖) 중 메틸 (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실레이트(7.0㎎, 0.015 m㏖)의 혼합물에 수산화리튬 수화물(8㎎, 0.2 m㏖)　및 물(0.1㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C27H27N2O2S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 443.2; 확인치 443.2.
실시예 20
(2S)-1-{[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2- 카복실산
Figure pct00084
단계 1: [2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일]메탄올
Figure pct00085
이 화합물은 5- 브로모 -6- 하이드록시피리딘 -2- 카복실레이트를 2- 브로모 -6-( 하 이드록시메틸)피리딘-3-올(오크우드사(Oakwood), 카탈로그 번호 047047)로 교체하여 실시예 1, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C21H18NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 316.1; 확인치 316.1.
단계 2: 2 - (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5- 카브알데하이드
Figure pct00086
염화메틸렌(1.4㎖)　중 [2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-일]메탄올(87㎎, 0.28 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(120㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서, NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H16NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 확인치 314.1.
단계 3: (2S)-1-{[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-카브알데하이드(단계 2로부터의 생성물)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단 계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C27H27N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 427.2; 확인치 427.2.
실시예 21
2-({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00087
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-카브알데하이드(실시예 20, 단계 2)로 교체하여 실시예 1, 단계 5 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C23H23N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 359.2; 확인치 359.2.
실시예 22
(2S)-1-{[4- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -6-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
Figure pct00088
단계 1: 6 - 브로모 -2- 아이오도 -4- 메틸 -1,3- 벤조티아졸
Figure pct00089
아세토나이트릴(11.3㎖)　중 6-브로모-4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민(켐브리지사 (ChemBridge), 카탈로그 번호 4029174: 284㎎, 1.17 m㏖) 및 요오드(590㎎, 2.3 m㏖)의 현탁액에 tert-부틸 나이트라이트(0.33㎖, 2.8 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C8H6BrINS에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 353.8; 확인치 353.8.
단계 2: 4 - 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-6-비닐-1,3- 벤조티아졸
Figure pct00090
1,4-다이옥산(2㎖)　및 물(0.5㎖)　중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(실시예 19, 단계 3: 88㎎, 0.30 m㏖), 인산칼륨(159㎎, 0.748 m㏖),　다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로 헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(10㎎, 0.01 m㏖)　및 6- 브로모 -2- 아이오도 -4- 메틸 -1,3- 벤조티아졸(60㎎, 0.2 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로 헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(10㎎, 0.01 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (76㎕, 0.45 m㏖) 및 인산칼륨(159㎎, 0.748 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지시키고 이어서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C23H20NS에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 342.1; 확인치 342.1.
단계 3: 4 - 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -6- 카브알데하이드
Figure pct00091
이 화합물은 7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-5- 비닐퓨로[3,2-b]피리딘을 4-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-6-비닐-1,3-벤조티아졸(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 3, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H18NOS에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 344.1; 확인치 344.1.
단계 4: (2S)-1-{[4- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -6-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 4 -메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카브알데하이드(단계 3으로부터의 생성물)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H29N2O2S에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 457.2; 확인치 457.2.
실시예 23
2-({[4- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤조티아졸 -6-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00092
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 4-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카브알데하이드(실시예 22, 단계 3)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H25N2OS에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 389.2; 확인치 389.2.
실시예 24
2-({[6- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00093
단계 1: 메틸 6- 브로모 -5- 하이드록시피라진 -2- 카복실레이트
Figure pct00094
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 메틸 5-하이드록시피라진-2 카복실레이트(아크 팜사, 카탈로그 번호 24812: 145 mg,　0.94　m㏖)의 용액에 N-브로모 숙신이미드(200　mg,　1.13　m㏖)를　0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서 NaHCO3 용액에 의해 반응 중지시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배, DCM 중 0-80% MeOH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C6H6BrN2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 233.0; 확인치 232.9.
단계 2: 메틸 6- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2- 카복실레이트
Figure pct00095
이 화합물은 5- 브로모 -6- 하이드록시피리딘 -2- 카복실레이트를 메틸 6-브로모-5-하이드록시피라진-2-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실 시예 1, 단계 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C21H17N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 345.1; 확인치 345.1.
단계 3: 6 - (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2- 카브알데하이드
Figure pct00096
이 화합물은 메틸 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카복실레이트를 메틸 6- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2- 카복실레이트(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 4에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(구배, 헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C20H15N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 315.1; 확인치 315.1.
단계 4: 2 -({[6- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2-일] 메틸 }아미노)에탄올
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 6-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진-2-카브알데하이드(단계 3으로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C22H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 360.2; 확인치 360.2.
실시예 25
(2S)-1-{[6- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진 -2-일] 메틸 }피페리딘-2- 카복실산
Figure pct00097
이 화합물은 2- (2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘 -6- 카브알데하이드를 6-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진-2-카브알데하이드(실시예 24, 단계 3)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1, 단계 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C26H26N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 428.2; 확인치 428.2.
실시예 26
(2 S )-1-{[6-( 사이아노메톡시 )-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸} 피페리딘-2- 카복실산
Figure pct00098
단계 1: 메틸 2,4- 다이하이드록시 -5- 나이트로벤조에이트
Figure pct00099
무수 아세트산(34㎖)　및 아세트산(66㎖) 중 메틸 2,4-다이하이드록시벤조에이트(알드리치사, 카탈로그 번호 M42505: 9.15g, 54.4 m㏖)의 용액에 0℃에서 아세트산(30㎖) 중 질산(3.82㎖, 63.8 m㏖)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 밝은 갈색 용액이 형성되었다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 그 후 현탁액이 형성되었다. 물(130㎖)을 첨가하였으며, 이때 혼합물을 교반 없이 더욱 30분 동안 숙성시켰다. 석출물을 여과하고, 소량의 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였음, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C8H8NO6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 214.0; 확인치 214.0.
단계 2: 메틸 5-아미노-2,4- 다이하이드록시벤조에이트
Figure pct00100
메틸 2,4-다이하이드록시-5-나이트로벤조에이트(592㎎, 2.78 m㏖)를 에틸 아세테이트(30㎖) 중 탄소 상의 팔라듐(10 wt%, 300㎎, 0.28 m㏖)을 이용해서 수소의 대기압 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 얻어진 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압하여 제거하여 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. C8H10NO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 184.1; 확인치 184.0.
단계 3: 메틸 6- 하이드록시 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트
Figure pct00101
에탄올(23㎖) 중 메틸 5-아미노-2, 4-다이하이드록시벤조에이트(660㎎, 3.60 m㏖), 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드(777.8㎎, 3.96 m㏖)의 혼합물을　바이알에 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. C22H20NO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 362.1; 확인치 362.1. 이어서, 이 혼합물을 농축시켰다.　잔사를 염화메틸렌(20㎖)에 재용해시키고,　다이클로로다이사이아노퀴논(981㎎, 4.32 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔사를 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.　C22H18NO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 360.1; 확인치 360.1.
단계 4: 5 -( 하이드록시메틸 )-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-올
Figure pct00102
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 메틸 6-하이드록시-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트(845.3㎎, 2.35 m㏖)의 용액에 THF 중 리튬 테트라하이드로알루미네이트(1.0M, 1600㎕)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼을 실온까지 서서히 가온시켰다. 그 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 이어서 물 및 수산화나트륨 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세트산으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C21H18NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 332.1; 확인치 332.1.
단계 5: {[5-( 하이드록시메틸 )-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]옥시}아세토나이트릴
Figure pct00103
N,N-다이메틸폼아마이드(0.64㎖)　중 5-(하이드록시메틸)-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-올에 탄산칼륨(34.1㎎, 0.247 m㏖)　및 브로모아세토나이트릴(17.2㎕, 0.247 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 반응 중지시켰다. 추출 후에, 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. C23H19N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 371.1; 확인치 371.1.
단계 6: {[5-폼일-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]옥시} 아세토나이트릴
Figure pct00104
{[5-(하이드록시메틸)-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴(52㎎, 0.14 m㏖)을 염화메틸렌(0.4㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (60.1㎎, 0.142 m㏖)으로　실온에서 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서, NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 0 내지 45% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C23H17N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 369.1; 확인치 369.2.
단계 7: (2S)-1-{[6-( 사이아노메톡시 )-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸} 피페리딘-2- 카복실산
이 화합물은 단계 5에서의 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 {[5-폼일-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴(단계 6으로부터의 생성물)로, 그리고 에탄올아민을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 교체하여 실시예 1에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C29H28N3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 482.2; 확인치 482.2.
실시예 27
{[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-2-(2- 메틸바이페닐 -3- 일 )-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴
Figure pct00105
이 화합물은 단계 7에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올으로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C25H24N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 414.2; 확인치 414.2.
실시예 28
(2S)-1-{[6-(3- 사이아노프로폭시 )-2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸} 피페리딘-2- 카복실산
Figure pct00106
이 화합물은 단계 5에서의 브로모아세토나이트릴을 4-브로모부탄나이트릴(알 드리치사, 카탈로그 번호 B59802)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올으로 희석시키고 나서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물 +NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C31H32N3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 510.2; 확인치 510.3.
실시예 29
3-({[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-2-(2- 메틸바이페닐 -3- 일 )-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]옥시}메틸)벤조나이트릴
Figure pct00107
이 화합물은 단계 5에서의 브로모아세토나이트릴을 m-사이아노벤질 브로마이드(알드리치사, 카탈로그 번호 145610)로, 그리고 단계 7에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C31H28N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 490.2; 확인치 490.2.
실시예 30
2-({[2-(2- 메틸바이페닐 -3- 일 )-6-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 일 ] 메틸 } 아미노)에탄올
Figure pct00108
이 화합물은 단계 5에서의 브로모아세토나이트릴을 2-(브로모메틸)피리딘으로, 그리고 단계 7에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실 시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C29H28N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 466.2; 확인치 466.3.
실시예 31
2-({[6- 메톡시 -2-(2- 메틸바이페닐 -3- 일 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 일 ] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00109
이 화합물은 단계 5에서의 브로모아세토나이트릴을 요오드화메틸로, 그리고 단계 7에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C24H25N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 389.2; 확인치 389.2.
실시예 32
2-({[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-6-(2- 몰폴린 -4- 일에톡시 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸} 아미노)에탄올
Figure pct00110
이 화합물은 단계 5에서의 브로모아세토나이트릴을 4-(2-브로모에틸)몰폴린 염화수소로, 그리고 단계 7에서의 (S)-피페리딘-2-카복실산을 에탄올아민으로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C29H34N3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 488.2; 확인치 488.2.
실시예 33
2-({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로 [5,4-c]피리딘-6-일] 메틸 }아미노)에탄올
Figure pct00111
단계 1: 6 - 클로로 -2- (2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로 [5,4-c]피리딘
Figure pct00112
이 화합물은 단계 1에서의 메틸 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트를 4-아미노-6-클로로피리딘-3-올 염산염(애니켐사 ( Anichem ), 카탈로그 번호 K10684)으로 교체하여 실시예 7에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C19H14ClN2O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 321.1; 확인치 321.1.
단계 2: 2 -(2- 메틸바이페닐 -3-일)-6- 비닐[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00113
이 화합물은 단계 3에서의 5-클로로-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘을 6-클로로-2-(2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘으로 교체하여 실시예 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 잔사는 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. C21H17N2O에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 313.1; 확인치 313.1. 　
단계 3: 2 - (2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로 [5,4-c]피리딘-6- 카브알데하이드
Figure pct00114
이 화합물은 단계 4에서의 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-5-비닐퓨로[3,2-b]피리딘을 2-(2-메틸바이페닐-3-일)-6-비닐[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘으로 교체하여 실시예 7에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C20H15N2O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 315.1; 확인치 315.0.
단계 4: 2 -({[2- (2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로 [5,4-c]피리딘-6-일] 메틸 }아미노)에탄올
이 화합물은 단계 5에서의 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-카브알데하이드(단계 3으로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C22H22N3O2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 360.2; 확인치 360.1.
실시예 34
4-{[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]옥시}부탄나이트릴
Figure pct00115
단계 1: 메틸 7- 브로모 -6- 하이드록시 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-카복실레이트
Figure pct00116
아세토나이트릴(4㎖)　및 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 메틸 6-하이드록시-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트(실시예 26의 단계 3의 생성물: 223.1㎎, 0.621 m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(122㎎, 0.683 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. N-브로모숙신이미드(122㎎, 0.683 m㏖)의 다른 배취를 첨가하고 얻어진 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 반응 중지시켰다.　혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. C22H17BrNO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 438.0, 440.0; 확인치 438.0, 440.0
단계 2: 메틸 6- 하이드록시 -7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트
Figure pct00117
이 화합물은 단계 1에서의 메틸 6-브로모-5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트를 메틸 7-브로모-6-하이드록시-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 5에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 20% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C23H20NO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 374.1; 확인치 374.1.
단계 3: 4 -{[5-폼일-7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]옥시} 부탄나이트릴
Figure pct00118
이 화합물은 단계 4-6에서의 메틸 6-하이드록시-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트를 메틸 6-하이드록시-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C26H23N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 411.2; 확인치 411.1.
단계 4: 4 -{[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-7- 메틸 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}부탄나이트릴
이 화합물은 단계 5에서의 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 4-{[5-폼일-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}부탄나이트릴(단계 3으로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 1에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C28H30N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 456.2; 확인치 456.2.
실시예 35
(2S)-1-({6-( 사이아노메톡시 )-2-[4-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-3-메틸피리딘-2-일]-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00119
단계 1: 4 -(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-3- 메틸피리딘 -2- 카브알데하이드
Figure pct00120
이 화합물은 단계 1-3에서의 2-브로모-6-아이오도벤조나이트릴을 2-클로로-4-아이오도-3-메틸피리딘(알드리치사, 카탈로그 번호 724092)으로 교체하여 실시예 17에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C15H14NO3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 256.1; 확인치 256.1.
단계 2: ({2-[4-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-3- 메틸피리딘 -2-일]-5-폼일-1,3-벤즈옥사졸-6-일}옥시)아세토나이트릴
Figure pct00121
이 화합물은 단계 3-6에서의 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드를 4-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-3-메틸피리딘-2-카브알데하이드(단계 1로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C24H18N3O5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 428.1; 확인치 428.1.
단계 3: (2S)-1-({6-( 사이아노메톡시 )-2-[4-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-3-메틸피리딘-2-일]-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 마지막 단계에서의 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 ({2-[4-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-3-메틸피리딘-2-일]-5-폼일-1,3-벤즈옥사졸-6-일}옥시)아세토나이트릴(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 2에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C30H29N4O6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 541.2; 확인치 541.3.
실시예 36
(2S)-1-({6-( 사이아노메톡시 )-2-[3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-2-메틸페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00122
이 화합물은 단계 3에서의 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드를 3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸벤즈알데하이드(실시예 15 중의 단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C31H30N3O6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 540.2; 확인치 540.2.
실시예 37
(2S)-1-{[2-[2- 사이아노 -3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)페닐]-6-( 사이아노메톡시 )-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산
Figure pct00123
단계 1: 1 ,5- 비스 ( 벤질옥시) -2- 클로로 -4- 나이트로벤젠
Figure pct00124
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖)　및 아세토나이트릴(6㎖)　중 　5-브로모-4-클로로-2-나이트로페놀(콤비블록스사, 카탈로그 번호 LD- 1305: 1603㎎, 6.352 m㏖) 및 벤질 브로마이드(831㎕, 7.00 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1050㎎, 7.62 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 이 용액을 농축시키고 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
N,N-다이메틸폼아마이드(12㎖) 중 벤질 알코올(3200㎕, 31 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 324㎎, 8.10 m㏖)을　0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 N,N-다이메틸폼아마이드(6㎖) 중 조질의 1-(벤질옥시)-5-브로모-4-클로로-2-나이트로벤젠의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응을 물로 반응 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. C20H17ClNaNO4에 대해서 계산된 LC-MS (M+Na)+: m/z = 392.1; 확인치 392.1.
단계 2: 4 -아미노-6-클로로벤젠-1,3-다이올
Figure pct00125
메탄올(3.0㎖)　중 조질의 1,5-비스(벤질옥시)-2-클로로-4-나이트로벤젠(319.1㎎, 0.8629 m㏖)　및 탄소 상의 팔라듐(10wt%, 63㎎, 0.059 m㏖)의 혼합물에 트라이에틸실란(1380㎕, 8.63 m㏖)을　0℃에서　첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과시키고; 여과액을 농축시키고 직접 사용하였다. C6H7ClNO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 160.0; 확인치 160.0.
단계 3: 2 -(5- 클로로 -6- 하이드록시 -1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-6-(2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴
Figure pct00126
이 화합물은 단계 3에서의 메틸 5-아미노-2,4- 다이하이드록시벤조에이트를 4-아미노-6-클로로벤젠-1,3- 다이올(단계 2로부터의 생성물)로 그리고 2- 메틸바이페닐 -3-카브알데하이드를 2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-6- 폼일벤조나이트릴으로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C22H14ClN2O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 405.1; 확인치 405.0.
단계 4: 2 -[6-( 사이아노메톡시 )-5-비닐-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일]-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴
Figure pct00127
물(0.5㎖)과 tert-부탄올(0.5㎖)의 혼합 용매 중 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(22.7㎎, 0.169 m㏖), 2-[5-클로로-6-(사이아노메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴(50.1㎎, 0.113 m㏖), 인산칼륨(71.9㎎, 0.339 m㏖)　및 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)(10㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 진공 하 농축시켰다. 조질의 물질은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. C26H18N3O4에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 436.1; 확인치 436.1.
단계 5: 2 -[6-( 사이아노메톡시 )-5-폼일-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일]-6-(2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴
Figure pct00128
이 화합물은 단계 4에서의 7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-5-비닐퓨로[3,2-b]피리딘을 2-[6-(사이아노메톡시)-5-비닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일]-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴(단계 4로부터의 생성물)로 교체하여 실 시예 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C25H16N3O5에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 438.1; 확인치 438.1.
단계 6: (2S)-1-{[2-[2- 사이아노 -3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)페닐]-6-(사이아노메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 최종 단계에서 {[5-폼일-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴을 2-[6-(사이아노메톡시)-5-폼일-1,3-벤즈옥사졸-2-일]-6-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)벤조나이트릴(단계 5로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C31H27N4O6에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 551.2; 확인치 551.2.
실시예 38
(2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일] 메틸 }피페리딘-2- 카복실산
Figure pct00129
단계 1: 6 - 브로모 -2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
Figure pct00130
이 화합물은 단계 3에서의 메틸 5-아미노-2,4-다이하이드록시벤조에이트를 2-아미노-5-브로모페놀(콤비블록스사, 카탈로그 번호 SS- 6172)로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. C20H15BrNO에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 364.0; 확인치 364.0.
단계 2: 2 -(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6- 카브알데하이드
Figure pct00131
이 화합물은 단계 3-4에서의 5-클로로-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘을 6-브로모-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸로 교체하여 실시예 3에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C21H16NO2에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 314.1; 확인치 314.1.
단계 3: (2S)-1-{[2-(2- 메틸바이페닐 -3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일] 메틸 }피페리딘-2-카복실산
이 화합물은 단계 5에서의 2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-카브알데하이드를 2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-카브알데하이드(단계 2로부터의 생성물)로 교체하여 실시예 2에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C27H27N2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 427.2; 확인치 427.1.
실시예 39
[(2-(2'- 플루오로 -2- 메틸바이페닐 -3-일)-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴
Figure pct00132
단계 1: 3 - 브로모 -2- 메틸벤즈알데하이드
Figure pct00133
이 화합물은 단계 1에서의 (2-메틸바이페닐-3-일)메탄올을 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(아우럼 파마테크사(Aurum Pharmatech ), 카탈로그 번호 q- 7366)로 교체하여 실시예 1 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
단계 2: {[2-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-5-폼일-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일] 옥시 } 아세토나이트릴
Figure pct00134
이 화합물은 단계 3-6에서의 2-메틸바이페닐-3-카브알데하이드를 3-브로모-2-메틸벤즈알데하이드로 교체하여 실시예 26에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C17H12BrN2O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 371.0, 373.0; 확인치 371.0, 373.0.
단계 3: [(2-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 }-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴
Figure pct00135
이 화합물은 최종 단계에서의 {[5-폼일-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴을 {[2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-폼일-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴로 교체하여 실시예 27에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 조질의 물질을 0 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C19H19BrN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 416.1, 418.1; 확인치 416.1, 418.1.
단계 4: [(2-(2'- 플루오로 -2- 메틸바이페닐 -3-일)-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴
tert-부틸 알코올(0.1㎖)과 물(0.05㎖)의 혼합 용매 중 [(2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-{[(2-하이드록시에틸) 아미노]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴(10.7㎎, 0.0257 m㏖), (2-플루오로페닐) 보론산(4.32㎎, 0.0308 m㏖), 다이클로로[1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)(0.97㎎, 0.0013 m㏖)　및 탄산나트륨(6.81㎎, 0.0643 m㏖)의 N2 탈기된 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C25H23FN3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 432.2; 확인치 432.2.
실시예 40
[(2-(3- 사이클로헥스 -1-엔-1-일-2- 메틸페닐 )-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴
Figure pct00136
이 화합물은 단계 4에서의 (2-플루오로페닐)보론산을 2-사이클로헥스-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(알드리치사, 카탈로그 번호 650277)으로 교체하여 실시예 39에 대해서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 이어서 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 TFA염으로서 제공하였다. C25H28N3O3에 대해서 계산된 LC-MS (M+H)+: m/z = 418.2; 확인치 418.2.
실시예 A. PD-1/PD- L1 균질한 시간-분해 형광(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: HTRF) 결합 검정
검정은 표준 블랙 384-웰 폴리스타이렌 플레이트에서 20㎕의 최종 용적으로 수행하였다. 저해제를 먼저 DMSO에 연속 희석시키고, 이어서 다른 반응 성분의 첨가 전에 플레이트 웰에 첨가하였다. 이 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 검정은 0.05%의 트윈-20(Tween-20) 및 0.1%의 BSA를 구비한 PBS 완충액(pH 7.4) 중에서 25℃에서 수행하였다. C-말단에 His-태그를 갖는 재조합 인간 PD-L1 단백질(19-238)은 아크로바이오시스템즈사(AcroBiosystems)(PD1-H5229)로부터 구입하였다. C-말단에 Fc 태그를 갖는 재조합 인간 PD-1 단백질(25-167)은 또한 아크로바이오시스템즈사(PD1-H5257)로부터 구입하였다. PD-L1 및 PD-1 단백질은 검정 완충액에 희석시키고, 플레이트 웰에 10㎕를 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고 단백질을 저해제로 40분 동안 사전 항온처리(incubate)하였다. 항온처리에 이어서 슈어라이트(SureLight)(등록상표)-알로피코사이아닌(Allophycocyanin)(APC, 퍼킨엘머(PerkinElmer)-AD0059H)에 접합된 Fc 및 항-His 항체에 특이적인 유로퓸 크립테이트-표지된 항-인간 IgG(퍼킨엘머-AD0212)가 보충된 HTRF 검출 완충액 10㎕를 첨가하였다. 원심 분리 후에, PHERAstar FS 플레이트 판독기(665nm/620nm 비)에서 판독하기 전에, 플레이트를 25℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 이 검정에서의 최종 농도는 - 3nM PD1, 10nM PD-L1, 1nM 유로퓸 항-인간 IgG 및 20nM 항-His-알로피코사이아인이었다. IC50 결정은 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0 소프트웨어를 이용해서 퍼센트 대조 활성도 대 저해제 농도의 대수의 곡선을 적합화시킴으로써 수행되었다.
실시예 1 내지 40에 예시된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은, 이하의 범위 내에 IC50 값을 나타내었다: + = IC50 = 10 nM; ++ = 10 nM < IC50 = 100 nM; +++ = 100 nM < IC50 = 1000 nM
실시예 A에서 기재된 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광(HTRF) 결합 검정을 이용한 실시예 화합물에 대해서 얻어진 데이터는 표 1에 제공된다.
Figure pct00137
Figure pct00138
본 명세서에 기술된 것에 부가하여, 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 본 출원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는(이에 제한되지 않음) 각각의 참고 문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00139

    식 중,
    X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이며;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
    Y1은 N 또는 CR8a이며;
    Y2는 N 또는 CR8b이고;
    Y3은 N 또는 CR8c이며;
    Cy는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이되, 이들의 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 임의로 치환되고;
    R1, R2, R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1- 4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OR10, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NHR10, -NR10R10, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 각각의 R10은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1- 4알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, R1, R2, R8a, R8b, R10 및 R8c 중의 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1- 4알킬-, C6- 10아릴, C6- 10아릴-C1-4알킬-, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 각각 임의로 치환되며;
    R9는 Cl, Br, I, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, OR11a, SR11, NH2, -NHR11, -NR11R11, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, R9 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, R11 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되며;
    R11a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, 이들의 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
    또는 Cy 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리를 형성하되, 상기 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 각각 임의로 치환되며;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Ra 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6- 10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, Rd 중의 상기 C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, C6- 10아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되; Rb 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 더 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rc 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되고, Rf 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 독립적으로 치환된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rg 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 임의로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 및 S(O)2NRrRr로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Rp 치환기로 임의로 치환되고, Rp 중의 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1- 4알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Rh 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1- 4알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되고, Rj 중의 상기 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 상기 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, C3-6 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S으로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중의 상기 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1- 6할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, Rq 중의 상기 C1-6 알킬, 페닐, C3- 6사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 할로, OH, CN, -COOH, NH2, C1- 4알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, C3-10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    Figure pct00140
    은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    화학식 (I') 중의 모이어티
    Figure pct00141
    가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, Cl, Br 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥사졸릴인 경우, Cy는 -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1 -2 알킬 또는 -C(O)Cl로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아니며; 그리고
    상기 화합물은 1-[3-(6-클로로-2-벤즈옥사졸릴)-5-(3,5-다이메틸페닐)-4-피리딘릴]-4-피페리딘아민이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이며;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
    Y1은 N 또는 CR8a이며;
    Y2는 N 또는 CR8b이고;
    Y3은 N 또는 CR8c이며;
    Cy는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이되, 이들의 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 임의로 치환되고;
    R1, R2, R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 각각의 R10은 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, R1, R2, R8a, R8b, 또는 R8c 중의 상기 C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 할로, OH, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R9는 C1-4 알킬, Cl, Br, CN, 사이클로프로필, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, R9 중의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, C2-4 알킨일 및 C1-4 알콕시는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
    또는 Cy 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리를 형성하되, 상기 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Ra 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, Rd 중의 상기 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 더 임의로 치환되며;
    각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, Rb 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 더 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rc 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되고, Rf 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo;로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rg 중의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rp 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi,로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Rh 중의 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되거나 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, C3-6 사이클로알킬 또는 O, N 및 S으로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중의 상기 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3- 6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, Rq 중의 상기 C1-4 알킬, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    Figure pct00142
    은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고; 그리고
    화학식 (I') 중의 모이어티
    Figure pct00143
    은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, Cl, Br 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-벤즈옥살릴이고, Cy는 -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1 -2 알킬 또는 -C(O)Cl로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 5-메틸-2-벤즈옥사졸릴 또는 2-옥소피롤리딘일이 아닌, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, Cy는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R7 치환기로 임의로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00144

    식 중,
    X1 및 X2 중 하나는 O 또는 S이고 X1 및 X2 중 다른 하나는 N, CR1 또는 CR2이며;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이며;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고;
    R1, R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, CN, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, 및 S(O)2NR10R10으로부터 선택되되, 각각의 R10은 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고 R1, R2 또는 R8 중의 상기 C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 할로, OH, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R9는 C1-4 알킬, Cl, Br, CN, 사이클로프로필, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, 및 S(O)2NR11R11이되, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 또는 2개의 할로, OH, CN 또는 OCH3로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되되, R3, R4, R5, R6 및 R7 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되고, 단 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 H 이외의 것이거나;
    또는 페닐 고리 상의 2개의 인접한 R7 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 합쳐져서, 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리을 형성하되, 상기 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 페닐 고리, 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 융합된 C5-6 사이클로알킬 고리는 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Ra 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되되, Rd 중의 상기 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환기로 더 임의로 치환되며;
    각각의 Rb 치환기는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, Rb 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 더 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rc 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되고 Rf 중의 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rn 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, Rg 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rp 치환기로 임의로 치환되며;
    또는 임의의 2개의 Ra 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 할로, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Rh 중의 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 Rj 치환기로 더 임의로 치환되거나 또는 상기 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rh기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 합쳐져서, C3-6 사이클로알킬 또는 O, N 및 S으로부터 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Re 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rg 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ri 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Rk 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 2개의 Ro 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
    각각의 Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 선택되되, Re, Ri, Rk, Ro 또는 Rp 중의 상기 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 또는 6-원 헤테로아릴, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 각각 1, 2 또는 3개의 Rq 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Rq는 독립적으로 OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3- 6사이클로알킬, NHR12, NR12R12, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, Rq 중의 상기 C1-4 알킬, 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    Figure pct00145
    은 고리 A가 방향족을 유지하도록 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    아래첨자 n은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며; 그리고
    아래첨자 m은 1, 2 또는 3의 정수이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00146

    식 중, R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa이되, R1 중의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-14 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00147
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00148
    .
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V)를 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00149
    .
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)을 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00150
    .
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)을 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00151
    .
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)을 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00152
    .
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IX)를 갖는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00153

    식 중, R9는 CH3 또는 CN이다.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티:
    Figure pct00154
    는
    Figure pct00155
    로부터 선택되는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R5는, 존재할 경우, 각각 H인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5는 각각 H인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6은 각각 H인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH이고, X2는 O이며, X3은 N이고, 그리고 X5　및 X6은 각각 CH인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 N이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 N이며, 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 N이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 N인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 S이고, X2는 N이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 S이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 CH이며, X3은 CH이고, X5는 CH이며, 그리고 X6은 N인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 N이고, X3은 CH이며 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 O이고, X1은 N이며, X3은 CH이고 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 N이며, X3은 CH이고, X5는 N이며 그리고 X6은 CR6인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O 또는 S이고 그리고 X2는 N 또는 CR2인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  29. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 O 또는 S이고 그리고 X1은 N 또는 CR1인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  30. 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2-Rb인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  31. 제1항 내지 제13항, 제16항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -CH2-Rb인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, Rb는 -NHRc인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  33. 제32항에 있어서, Rc는 Rd 치환기로 임의로 치환된 C1- 4알킬인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  34. 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  35. 제30항 또는 제31항에 있어서, Rb는 -NRcRc인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  36. 제35항에 있어서, 2개의 Rc 치환기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  37. 제36항에 있어서, 2개의 Rc 치환기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1개의 Rh 치환기로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  38. 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸 또는 (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  39. 제1항 내지 제13항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 2-하이드록시에틸아미노메틸, 2-카복시피페리딘-1-일메틸, (S)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (R)-2-카복시피페리딘-1-일메틸, (3-사이아노페닐)메톡시, 사이아노메톡시, 2-사이아노에톡시, 3-사이아노프로폭시, 2-몰폴리노-4-일에톡시 및 피리딘-2-일메톡시로부터 선택되는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  40. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[2-(2-사이아노바이페닐-3-일)-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    3-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)바이페닐-2-카보나이트릴;
    (2S)-1-({2-[3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸페닐]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산;
    2-[({2-[3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸페닐]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)아미노]에탄올;
    (2S)-1-({2-[2-사이아노-3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)페닐]-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산;
    2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-6-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조나이트릴;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    (2S)-1-{[4-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    2-({[4-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메틸}아미노)에탄올;
    2-({[6-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진-2-일]메틸}아미노)에탄올; 및
    (2S)-1-{[6-(2-메틸바이페닐-3-일)퓨로[2,3-b]피라진-2-일]메틸}피페리딘-2-카복실산으로부터 선택되는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  41. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,
    (2S)-1-{[6-(사이아노메톡시)-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸} 피페리딘-2-카복실산;
    {[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}아세토나이트릴;
    (2S)-1-{[6-(3-사이아노프로폭시)-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸} 피페리딘-2-카복실산;
    3-({[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}메틸)벤조나이트릴;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸} 아미노)에탄올;
    2-({[6-메톡시-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-6-(2-몰폴린-4-일에톡시)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}아미노)에탄올;
    2-({[2-(2-메틸바이페닐-3-일)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-일]메틸}아미노)에탄올;
    4-{[5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-7-메틸-2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]옥시}부탄나이트릴;
    (2S)-1-({6-(사이아노메톡시)-2-[4-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-3-메틸피리딘-2-일]-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산;
    (2S)-1-({6-(사이아노메톡시)-2-[3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-2-메틸페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일}메틸)피페리딘-2-카복실산;
    (2S)-1-{[2-[2-사이아노-3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)페닐]-6-(사이아노메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    (2S)-1-{[2-(2-메틸바이페닐-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]메틸}피페리딘-2-카복실산;
    [(2-(2'-플루오로-2-메틸바이페닐-3-일)-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴; 및
    [(2-(3-사이클로헥스-1-엔-1-일-2-메틸페닐)-5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-6-일)옥시]아세토나이트릴로부터 선택되는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 개체에서 PD-1/PD-L1 상호작용을 저해시키는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. PD-1/PD-L1 상호작용의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체 또는 제42항의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염 또는 암인, 방법.
  46. 환자에서 면역 반응을 증대, 자극 및/또는 증가시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체 또는 제42항의 조성물을 면역 반응의 증대, 자극 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020187017417A 2015-11-19 2016-11-18 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물 KR20180095824A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257342P 2015-11-19 2015-11-19
US62/257,342 2015-11-19
US201662332632P 2016-05-06 2016-05-06
US62/332,632 2016-05-06
US201662385099P 2016-09-08 2016-09-08
US62/385,099 2016-09-08
PCT/US2016/062730 WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2016-11-18 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180095824A true KR20180095824A (ko) 2018-08-28

Family

ID=57472102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187017417A KR20180095824A (ko) 2015-11-19 2016-11-18 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20170145025A1 (ko)
EP (2) EP3377488B1 (ko)
JP (1) JP7148401B2 (ko)
KR (1) KR20180095824A (ko)
CN (1) CN109641885B (ko)
AU (2) AU2016358100B2 (ko)
CA (1) CA3005727A1 (ko)
DK (1) DK3377488T3 (ko)
EA (1) EA201891203A1 (ko)
ES (1) ES2928856T3 (ko)
HR (1) HRP20221035T1 (ko)
HU (1) HUE060680T2 (ko)
IL (2) IL259406B (ko)
LT (1) LT3377488T (ko)
MD (1) MD3377488T2 (ko)
MX (1) MX2018006207A (ko)
PH (1) PH12018501084A1 (ko)
PL (1) PL3377488T3 (ko)
PT (1) PT3377488T (ko)
RS (1) RS63762B1 (ko)
SG (2) SG11201804152RA (ko)
SI (1) SI3377488T1 (ko)
TW (1) TWI763641B (ko)
WO (1) WO2017087777A1 (ko)
ZA (1) ZA201803958B (ko)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3377488B1 (en) 2015-11-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20180100585A (ko) 2015-12-22 2018-09-11 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
PE20190731A1 (es) 2016-06-20 2019-05-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
US10639284B2 (en) 2016-06-27 2020-05-05 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019004349A (es) 2016-10-14 2019-09-26 Prec Biosciences Inc Meganucleasas manipuladas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
ES2926540T3 (es) 2017-08-08 2022-10-26 Chemocentryx Inc Inmunomoduladores macrocíclicos
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
CN110092799B (zh) * 2018-01-29 2021-11-12 广州丹康医药生物有限公司 一种环状化合物、其制备方法和应用
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
EP3759112A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
JP2021519775A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤を用いる化膿性汗腺炎の治療
AU2019245288C1 (en) * 2018-03-30 2024-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
CN108409686A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 青岛康庆和医药科技有限责任公司 一种可用于制备治疗呼吸道合胞体病毒感染的药物及其制备方法
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
AU2019267824B2 (en) 2018-05-11 2023-10-05 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo(4,5-C)pyridine derivatives as PD-L1 immunomodulators
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
BR112020024404A2 (pt) 2018-05-31 2021-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores de checkpoint imunológico
MA53097A (fr) 2018-07-05 2021-05-12 Incyte Corp Dérivés de pyrazine fusionnés en tant qu'inhibiteurs d'a2a/a2b
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US20210300909A1 (en) * 2018-07-19 2021-09-30 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20220041583A1 (en) * 2018-09-13 2022-02-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods there of
US11111247B2 (en) 2018-09-25 2021-09-07 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CR20210215A (es) 2018-10-31 2021-06-17 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
JP7273172B2 (ja) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害活性を有する置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
JP7414827B2 (ja) 2018-12-20 2024-01-16 インサイト・コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼ－２の阻害剤としてのイミダゾピリダジン及びイミダゾピリジン化合物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
BR112021015131A2 (pt) * 2019-01-31 2021-09-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos
AU2020221293A1 (en) 2019-02-15 2021-09-02 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
JP7350871B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ２’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3943083A4 (en) 2019-03-22 2023-06-07 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. SMALL MOLECULE PD-1/PD-L1 INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF WITH PD-L1 ANTIBODY, AND USES THEREOF
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CN111793077B (zh) * 2019-04-01 2023-08-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其在药物中的应用
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US11485708B2 (en) 2019-06-20 2022-11-01 Chemocentryx, Inc. Compounds for treatment of PD-L1 diseases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AU2020327251A1 (en) 2019-08-05 2022-03-03 National Cancer Center Japan Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CR20220066A (es) 2019-08-14 2022-11-28 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11497808B2 (en) 2019-09-30 2022-11-15 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
PE20221038A1 (es) 2019-09-30 2022-06-17 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores
KR20220059517A (ko) * 2019-09-30 2022-05-10 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 소분자 pd-1/pd-l1 억제제로서의 화합물 및 이의 용도
US20210094935A1 (en) 2019-10-01 2021-04-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023500395A (ja) 2019-11-11 2023-01-05 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩及び結晶形態
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
TW202135824A (zh) 2020-01-03 2021-10-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ及ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑之組合療法
EP4087843A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
CN114650993A (zh) * 2020-01-21 2022-06-21 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
TW202140027A (zh) 2020-03-06 2021-11-01 美商英塞特公司 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS
AU2021254794A1 (en) 2020-04-16 2022-12-15 Incyte Corporation Fused tricyclic KRAS inhibitors
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
WO2021233454A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 上海长森药业有限公司 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
JP2023530088A (ja) 2020-06-12 2023-07-13 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２阻害剤としての活性を有するイミダゾピリダジン化合物
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
US11767321B2 (en) 2020-10-05 2023-09-26 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022147092A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US20220306633A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
AU2022291381A1 (en) 2021-06-11 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
WO2022261310A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202317565A (zh) 2021-07-07 2023-05-01 美商英塞特公司 作為kras抑制劑的三環化合物
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023034290A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
AU2022367432A1 (en) 2021-10-14 2024-05-02 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US20230295124A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
WO2024108100A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors

Family Cites Families (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co Ltd Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999044992A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes d'anilide et herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
BR9916363A (pt) 1998-12-18 2001-12-11 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica e método paratratar ou prevenir um distúrbio tromboembólico
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
RU2223761C2 (ru) 1999-12-27 2004-02-20 Джапан Тобакко Инк. Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств
AU2001240542A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001249679A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
CA2405170A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
AU2001294515A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA03007779A (es) 2001-03-14 2004-11-12 Lilly Co Eli Moduladores de los receptores de retinoides x.
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
EP1377575B1 (en) 2001-04-10 2006-07-05 SmithKline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
US6962914B2 (en) 2001-04-27 2005-11-08 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
DE60220525T2 (de) 2001-09-07 2008-02-07 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes-ansteckungen
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20030143199A1 (en) 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
CA2461369A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl-substituted tetrahydro-and-hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
CN100343255C (zh) 2002-04-23 2007-10-17 盐野义制药株式会社 吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物和含有该衍生物的NAD(P)H氧化酶抑制剂
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
AU2003261834A1 (en) 2002-08-30 2004-05-04 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
EP1551842A1 (en) 2002-10-15 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
KR20060017494A (ko) 2003-04-11 2006-02-23 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증 및 알레르기성 질환 치료용으로 유용한 신규 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7691870B2 (en) 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
WO2005007628A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
EP1673343A4 (en) 2003-10-08 2008-09-10 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
EP1699763A1 (de) 2003-12-23 2006-09-13 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolins ureanilide und ihre verwendung als fungizide
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20070191395A1 (en) 2004-02-16 2007-08-16 Katsuhiro Kawakami Heterocyclic compounds having antifungal activity
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1937994A (zh) 2004-04-06 2007-03-28 宝洁公司 角蛋白染色化合物、包含它们的角蛋白染色组合物以及它们的应用
NZ550114A (en) 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1745036A2 (en) 2004-05-03 2007-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2005286727A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
KR20070119606A (ko) 2004-11-10 2007-12-20 씨지아이 파마슈티칼스, 인크. 특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법및 용도
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
CN101263142A (zh) 2005-05-20 2008-09-10 阿雷生物药品公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2612854B1 (en) 2005-10-25 2015-04-29 Shionogi&Co., Ltd. Aminothiazolidine and aminotetrahydrothiazepine derivatives as BACE 1 inhibitors
JP5249772B2 (ja) 2005-11-22 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
US20090281120A1 (en) 2005-12-12 2009-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2645018A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical combination
CA2644963A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP2023919A4 (en) 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CN101790527A (zh) 2006-07-20 2010-07-28 凯利普西斯公司 Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
EP2074106B1 (en) 2006-09-11 2013-04-17 Mylan Laboratories Limited Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2667644A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2669266C (en) 2006-11-08 2014-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
EP2102177A1 (en) * 2006-12-14 2009-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
AU2008228067B2 (en) 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
CN101687827B (zh) 2007-04-24 2014-04-23 盐野义制药株式会社 环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE602008006209D1 (de) 2007-09-20 2011-05-26 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3-carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
CN101910158A (zh) * 2007-10-25 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
AU2008335761B2 (en) 2007-12-13 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
JP2011506514A (ja) 2007-12-19 2011-03-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫性化合物
EP2231659A4 (en) 2007-12-21 2011-10-26 Univ Sydney LIGANDS OF THE TRANSLOCATION PROTEIN
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
HUE026064T2 (en) 2008-01-18 2016-05-30 Eisai R&D Man Co Ltd Condensed aminodihydrothiazine derivatives
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
CA2714500A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5432982B2 (ja) 2008-03-31 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
US8497278B2 (en) 2008-05-19 2013-07-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
AU2009251324A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
JP2011529073A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US20120010188A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
WO2010080474A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
EA019041B1 (ru) 2008-12-19 2013-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010115736A2 (en) 2009-04-02 2010-10-14 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
BRPI1014572B8 (pt) 2009-04-16 2022-07-19 Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2448410A4 (en) 2009-06-30 2013-12-18 Siga Technologies Inc TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE DENGUE VIRUS
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
KR101972992B1 (ko) 2009-10-16 2019-04-29 멜린타 서브시디어리 코프. 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
AU2011223969B2 (en) 2010-03-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
US20140243324A1 (en) 2010-11-18 2014-08-28 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
EP2651921A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
US9085555B2 (en) 2011-01-04 2015-07-21 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CA2832473A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) * 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
US9284284B2 (en) 2011-10-13 2016-03-15 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2852939A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
BR112014009114A2 (pt) 2011-10-21 2017-04-11 Torrent Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, métodos de tratamento, usos de um composto e processo de preparação de polimorfo
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
IN2014MN01897A (ko) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
MX2014005002A (es) 2012-04-20 2014-07-09 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih.
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
US9271500B2 (en) 2012-06-18 2016-03-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP2892899B1 (en) 2012-09-06 2018-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
RS60202B1 (sr) 2012-09-26 2020-06-30 Hoffmann La Roche Jedinjenja cikličnog etra pirazol-4-il-heterociklil-karboksamida i postupci primene
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9657024B2 (en) 2012-11-21 2017-05-23 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation, differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
SI2945939T1 (sl) 2013-01-15 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Spojine tiazolkarboksamidov in piridinkarboksamida uporabne kot zaviralci PIM kinaze
RU2015132181A (ru) 2013-01-22 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фтор-[1,3]-оксазины в качестве ингибиторов васе1
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
KR102169426B1 (ko) 2013-02-27 2020-10-23 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 피라졸 유도체
PE20151794A1 (es) 2013-03-08 2015-12-03 Amgen Inc Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso
CN105283552A (zh) 2013-03-13 2016-01-27 澳大利亚核科学和技术组织 具有非功能性tspo基因的转基因非人类生物体
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
JP2016512558A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
WO2014186035A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Curadev Pharma Private Ltd. Inhibitors of the kynurenine pathway
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3483167A1 (en) 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
BR112016000059B1 (pt) 2013-07-02 2020-12-29 Syngenta Participations Ag compostos heterociclos bi ou tricíclicos, composição compreendendo os referidos compostos, método para combater e controlar pragas, método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por pragas e material de propagação vegetal revestido com a referida composição
MX2016000654A (es) 2013-07-17 2016-05-26 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos de cianotriazol.
AU2014292888B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
US20160194295A1 (en) 2013-09-06 2016-07-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-Oxadiazole and 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Immunomodulators
MY186438A (en) 2013-09-06 2021-07-22 Aurigene Discovery Tech Ltd 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
CA2935646A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Bayer Animal Health Gmbh Novel pyrazolyl-heteroarylamides as pesticides
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
CA2940777A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of complement mediated disorders
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
AU2015239886B2 (en) 2014-04-04 2018-02-01 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106065009B (zh) * 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
JP2017530959A (ja) 2014-09-17 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｃａｒｍ１阻害剤およびその使用
TW201625527A (zh) 2014-09-19 2016-07-16 財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院 苯并雜環化合物及其應用
SG11201701573QA (en) 2014-10-06 2017-03-30 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
JP2017537940A (ja) 2014-12-10 2017-12-21 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 増殖性疾患の処置に有用な融合１，３−アゾール誘導体
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016116525A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3377488B1 (en) 2015-11-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
KR20180100585A (ko) 2015-12-22 2018-09-11 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
CN108463109B (zh) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
PE20190731A1 (es) 2016-06-20 2019-05-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
PL3471755T3 (pl) 2016-06-20 2020-10-19 Elanco Us Inc. Pegylowany interferon świni i sposoby jego stosowania
MX2018016331A (es) 2016-06-20 2019-05-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2018026971A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018045084A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds and methods of treatment
KR102559851B1 (ko) 2016-12-21 2023-07-25 아세르타 파마. 비.브이. 브루톤 티로신 키나제의 이미다조피라진 저해제
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
ES2926540T3 (es) 2017-08-08 2022-10-26 Chemocentryx Inc Inmunomoduladores macrocíclicos
WO2019034172A1 (zh) 2017-08-18 2019-02-21 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
AU2019245288C1 (en) 2018-03-30 2024-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2021520342A (ja) 2018-04-03 2021-08-19 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 免疫調節物質、組成物及びそれらの方法
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
AU2019267824B2 (en) 2018-05-11 2023-10-05 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo(4,5-C)pyridine derivatives as PD-L1 immunomodulators
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
BR112021015131A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
PE20221038A1 (es) 2019-09-30 2022-06-17 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores
JP2023500395A (ja) 2019-11-11 2023-01-05 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩及び結晶形態
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022133176A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891203A1 (ru) 2018-12-28
CA3005727A1 (en) 2017-05-26
JP7148401B2 (ja) 2022-10-05
HRP20221035T1 (hr) 2022-11-11
TWI763641B (zh) 2022-05-11
HUE060680T2 (hu) 2023-04-28
PH12018501084A1 (en) 2019-01-28
US20210221819A1 (en) 2021-07-22
IL259406B (en) 2021-10-31
IL259406A (en) 2018-07-31
US11572366B2 (en) 2023-02-07
EP3377488B1 (en) 2022-08-10
CN109641885A (zh) 2019-04-16
WO2017087777A1 (en) 2017-05-26
AU2016358100A1 (en) 2018-07-05
CN109641885B (zh) 2022-09-30
EP3377488A1 (en) 2018-09-26
MD3377488T2 (ro) 2023-02-28
PT3377488T (pt) 2022-11-21
MX2018006207A (es) 2018-09-05
SG11201804152RA (en) 2018-06-28
RS63762B1 (sr) 2022-12-30
TW201726635A (zh) 2017-08-01
JP2018538269A (ja) 2018-12-27
AU2016358100B2 (en) 2021-05-27
DK3377488T3 (da) 2022-10-03
US20170145025A1 (en) 2017-05-25
ES2928856T3 (es) 2022-11-23
SG10202004618TA (en) 2020-06-29
IL287267A (en) 2021-12-01
AU2021221887A1 (en) 2021-09-23
SI3377488T1 (sl) 2022-11-30
EP4141002A1 (en) 2023-03-01
PL3377488T3 (pl) 2022-12-19
ZA201803958B (en) 2023-03-29
LT3377488T (lt) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11572366B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11608337B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11866435B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11873309B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11407749B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EA040988B1 (ru) Гетероциклические соединения в качестве иммуномодуляторов

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal