JPH083185A - ジヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド類似体 - Google Patents

ジヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド類似体

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JPH083185A
JPH083185A JP6058381A JP5838194A JPH083185A JP H083185 A JPH083185 A JP H083185A JP 6058381 A JP6058381 A JP 6058381A JP 5838194 A JP5838194 A JP 5838194A JP H083185 A JPH083185 A JP H083185A
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デービッド バクスター アンソニー
Eric Keith Baylis
キース ベイリス エリック
Stephen Paul Collingwood
ポール コーリングウッド ステファン
Roger John Taylor
ジョン テイラー ロジャー
Mesmaeker Alain De
ドゥ メスメーカー アラン
Chantal Schmit
シュミット ハンタル
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）： 【化１４０】 （式中、Ｂ1 及びＢ2 は、１価のヌクレオシド塩基の
基；Ｒ1 〜Ｒ5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシなど；
Ｒ6 〜Ｒ9 、Ｒx 及びＲy は、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキ
ル、Ｃ6 −Ｃ15アリールなど；又はＲ7 ＯとＲ8 は、一
緒になって、イソプロピリデンジオキシ基などを表す）
で示されるジヌクレオチド類似体、その製造方法及びそ
の用途。 【効果】 上記ジヌクレオチド類似体及びそれを含むオ
リゴヌクレオチドは、例えばタンパク質合成に起因する
疾患の治療、又はインフルエンザ、ヘルペス若しくはＨ
ＩＶのようなウイルスの治療、さらにウイルス感染の検
出や遺伝子に関連した疾患の検出の遺伝子プローブな
ど、に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジヌクレオチド類似
体、それらの製造、及びそれから誘導された単位を含む
オリゴヌクレオチドに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】数年
来、天然のオリゴヌクレオチドの構造的類似体である化
合物に関心が持たれているが、これは生物系での遺伝子
発現を阻止するためのアンチ−センスプローブ、並びに
インフルエンザ、ヘルペス及びＨＩＶのようなウイルス
の治療の薬剤並びに癌の治療での薬剤としての有用性の
ためである。最近、興味が持たれている類似体は、オリ
ゴヌクレオチドの糖部分を結合する基が他の結合基によ
る３’及び５’の酸素結合の置き換えにより改質されて
いるそれらである。
【０００３】WO91/15499には、下記式：
【化９】 （式中、Ｂは核酸塩基であり；Ａは−Ｏ−又は−ＣＨ2
−であり；Ｘ及びＺはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−又は−ＣＨ2 −（ここでＸ及びＺは同一又は異なって
いてもよい）であり；Ｖ及びＷは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓｅ、
−ＮＨ2 、アルコキシ、−ＯＨ又は−ＳＨ（ここで、Ｖ
及びＷは同一又は異なっていてもよい）であり；Ｌは−
Ｈ又は結合ペアーの一方であり；Ｃは−ＯＲ（ここで、
Ｒはアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基、
（これらは場合により、１又はそれ以上の、ハロゲン、
シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ及び／若しく
はメルカプト基で置換されていてもよい）であり；そし
て、ｎはいずれかの整数である）で示されるオリゴヌク
レオチドが記載されている。
【０００４】WO91/15499には、Ｘ及びＺがそれぞれ−Ｃ
Ｈ2 −である上記式の化合物は、記載されておらず、そ
のような化合物をどのようにしたら製造できるかについ
も示唆されていない。３’酸素結合及び５’酸素結合の
両方が、炭素結合により置き換えられているオリゴヌク
レオチド類似体の製造は、重要な問題として残ってい
る。そのようなオリゴヌクレオチド類似体を製造する方
法が、今や見出された。得られた新規な化合物は、ヌク
レーアゼの加水分解に対して良好な安定性、及び良好な
ハイブリダイゼイション特性を有し、アンチセンスプロ
ーブとして、インフルエンザ、ヘルペス及びＨＩＶのよ
うなウイルス治療のための薬剤としてのそれらの用途を
可能にする。
【０００５】
【課題を解決するための方法】従って、本発明は、式
（Ｉ）：
【０００６】
【化１０】
【０００７】（式中、Ｂ1 及びＢ2 は、それぞれ独立し
て、１価のヌクレオシド塩基の基であり；Ｒ1 は、Ｒ1 a
又はＺであり；Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ
独立して、水素、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｒ5
は、Ｒ5 a又はＺであり；Ｒ6 は、水素又はＲ6 aであり；
Ｒ7 は、水素、アルキル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホロ
アミジル又はＲ7 aであり、Ｒ8 は、Ｒ8 a又はＺである
か、又は表示の、Ｒ7 ＯとＲ8 は、一緒に、イソプロピ
リデンジオキシ基を表し；Ｒ5 a及びＲ8 aは、それぞれ独
立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ10、−Ｏ
ＣＯＲ10、又は３個のＣ1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置
換されたシリルオキシであり；Ｒ6 a及びＲ7 aは、それぞ
れ独立して、Ｃ1 −Ｃ10脂肪族基、Ｃ6 −Ｃ15芳香族
基、Ｃ7 −Ｃ30芳香脂肪族基、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2 Ｒ
11、又は３個のＣ1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置換され
たシリルであり；Ｒ9 は、水素、Ｃ1 −Ｃ8 脂肪族基、
Ｃ3 −Ｃ 8 環式脂肪族基、Ｃ6 −Ｃ15芳香族基、Ｃ7 −
Ｃ13芳香脂肪族基、又はアルカリ金属イオン若しくはア
ンモニウムイオンであり；Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独
立して、Ｃ1 −Ｃ10脂肪族基、Ｃ3 −Ｃ8 環式脂肪族
基、Ｃ6 −Ｃ15芳香族基又はＣ7 −Ｃ16芳香脂肪族基で
あり；Ｒx 及びＲy は、独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニ
ル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリール、
Ｃ7 −Ｃ16アラルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ2 −
Ｃ10アルケンオキシ、Ｃ6 −Ｃ10アリールオキシ又はＣ
7 −Ｃ16アラルキルオキシ基（ここで、これらは非置換
又は置換されている）又は−ＯＣＯＲz であり；Ｒz
は、置換若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2
−Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −
Ｃ15アリール又はＣ7 −Ｃ16アラルキル基であり；そし
てＺは、Ｃ6 −Ｃ10アリールオキシチオカルボニルオキ
シ（ここで、Ｃ6 −Ｃ10アリール基は置換又は非置換で
ある）である）で示されるジヌクレオチド類似体を提供
する。
【０００８】一般に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ5
及びＲ8 は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、
ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ10アルケ
ンオキシ、Ｃ6 −Ｃ15アリールオキシ、Ｃ7 −Ｃ16アラ
ルキルオキシ、−ＯＣＯＲ10、又は３個のＣ1 −Ｃ15ヒ
ドロカルビル基で置換されたシリルオキシであり；
【０００９】Ｒ6 a及びＲ7 aは、それぞれ独立して、置換
若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10ア
ルケニル、Ｃ6 −Ｃ15アリール若しくはＣ7 −Ｃ16アラ
ルキル基、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2 Ｒ11、又は３個のＣ1
−Ｃ15ヒドロカルビル基で置換されたシリルであり；
【００１０】Ｒ9 は、水素、或は置換若しくは非置換
の、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、
Ｃ6 −Ｃ15アリール、Ｃ7 −Ｃ13アラルキル、又はアル
カリ金属イオン若しくはアンモニウムイオンであり；そ
して
【００１１】Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、置換
若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10ア
ルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリ
ール又はＣ6 −Ｃ16アラルキルである。
【００１２】式（Ｉ）の化合物は異性体の可能な形態の
一つ、例えばジアステレオマー、光学活性体、ラセミ化
合物、又はそれの混合物であってよい。好ましい異性体
は式（ＩＡ）：
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中、Ｂ1 、Ｂ2 、Ｒx 、Ｒy 及びＲ1
〜Ｒ9 は、上記と同義である）で示されるそれらであ
る。
【００１５】式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物において、
Ｂ1 及びＢ2 は、同一又は異なっていてもよく、天然由
来のヌクレオシドに見出される塩基の基、例えばアデニ
ニル、シトシニル、グアニニル、チミニル又はウラシリ
ルであってよく、それらは非置換、又はアミノ窒素原子
上に保護基、例えばアセチルのようなアシル基、ベンゾ
イル若しくは４−ニトロベンゾイルのような芳香族アシ
ル基、又はベンジルオキシメチルのようなアラルキルオ
キシメチル基、又はそれの合成類似体により置換されて
いてもよい。天然ヌクレオシド塩基の適切な類似体は、
２−メチルチオアデニン、２−アミノアデニン、６−ヒ
ドロキシプリン及び２−アミノ−６−クロロプリンのよ
うなプリン類、５−フルオロウラシル、５−クロロウラ
シル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウラシル及び５−
メトキシシトシンのようなピリミジン類、並びに塩基窒
素原子上に保護基を有するその誘導体類である。好適に
は、Ｂ1 及びＢ2 はそれぞれピリミジン塩基の一価基で
あり、より好適にはチミン又はシトシン塩基であり、特
にＢ1 及びＢ2 がそれぞれ１−チミニルであるか、又は
Ｂ1 が１−チミニルであり、Ｂ2 がＮ−ベンジルオキシ
メチル−１−チミニル若しくはＮ−アセチル−１−シト
シニルであるものである。
【００１６】Ｚ、即ち置換又は非置換Ｃ6 −Ｃ10アリー
ルオキシチオカルボニルオキシとしての、Ｒ1 、Ｒ5 又
はＲ8 は、例えば置換又は非置換の、フェニルオキシチ
オカルボニルオキシ、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルキル−又
はハロゲン−置換の、フェニルチオカルボニルオキシ、
特にｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ又はペンタ
フルオロフェノキシチオカルボニルオキシであってよ
い。
【００１７】Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 がＣ1 −Ｃ10ア
ルコキシを表す場合には、それらは、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、２−
エチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ又はｎ−デシ
ルオキシであってよい。アルコキシとしての、Ｒx 、Ｒ
y 、Ｒ5 又はＲ8 は、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、
特にメトキシ又はエトキシである。
【００１８】Ｃ2 −Ｃ10アルケンオキシとしての、Ｒ
x 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 は、例えばビニルオキシ、アリ
ルオキシ、１−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキ
シ、メタリルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニ
ルオキシ、イソブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘ
キセニルオキシ、オクテニルオキシ又はデセニルオキシ
であってよい。アルケンオキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、
Ｒ5 又はＲ8 は、好適には、Ｃ3 又はＣ4 アルケンオキ
シ、特にアリルオキシ又はメタリルオキシである。
【００１９】Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 がＣ6 −Ｃ15ア
リールオキシを表す場合には、それらは、例えばフェノ
キシ、ｏ−トリルオキシ、ｍ−トリルオキシ、ｐ−トリ
ルオキシ、２，３−ジメチルフェノキシ、２，４−ジメ
チルフェノキシ、２，５−ジメチルフェノキシ、アルフ
ァ−ナフチルオキシ又はベータ−ナフチルオキシであっ
てよい。アリールオキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又
はＲ8 は、好適にはＣ6 −Ｃ8 アリールオキシ、特にフ
ェノキシである。
【００２０】アラルキルオキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、
Ｒ5 又はＲ8 は、例えばベンジルオキシ、４−メチルベ
ンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプ
ロポキシ、３−フェニルプロポキシ又はジフェニルメト
キシであってよい。アラルキルオキシとしての、Ｒx 、
Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 は、好適にはＣ7 −Ｃ9 アラルキル
オキシ、特にベンジルオキシである。
【００２１】トリ（Ｃ1 −Ｃ15ヒドロカルビル）置換シ
リルオキシとしての、Ｒ5 又はＲ8は、例えばトリアル
キルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシ、ト
リエチルシリルオキシ、トリ−ｎ−プロピルシリルオキ
シ、トリ−イソプロピルシリルオキシ、トリ−ｎ−ブチ
ルシリルオキシ、トリ−イソブチルシリルオキシ、トリ
−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ、イソプロピルジメチ
ルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ、又は１，１，２，２−テトラメチルエチルジメチル
シリルオキシ（テキシルジメチルシリルオキシ）、又は
アリールジアルキルシリルオキシ、例えばフェニルジメ
チルシリルオキシ、フェニルジエチルシリルオキシ、フ
ェニルジイソプロピルシリルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシであってよい。トリ（Ｃ1 −
Ｃ15ヒドロカルビル）置換シリルオキシとしての、Ｒ5
又はＲ8 は、好適にはＣ1 −Ｃ6 アルキルジ（Ｃ6 −Ｃ
8アリール）シリルオキシ、特にｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ、又はＣ2 −Ｃ10分岐アルキルジ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）シリルオキシ、特にテキシルジ
メチルシリルオキシである。
【００２２】非置換又は置換Ｃ1 −Ｃ10アルキルとして
の、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ10又はＲ11は、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２
−エチルヘキシル若しくはｎ−デシル、又はハロゲン、
ヒドロキシ若しくはニトロで置換されたそれらの基のい
ずれかであってよい。Ｃ1 −Ｃ10アルキルとしての、Ｒ
x 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11は、好適に
はＣ1 −Ｃ4 アルキル、特にメチル又はエチルである。
【００２３】Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又は
Ｒ11が、非置換又は置換Ｃ2 −Ｃ10アルケニルを表す場
合には、それは、例えばビニル、アリル、１−プロペニ
ル、イソプロペニル、メタリル、２−ブテニル、１−ブ
テニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オク
テニル若しくはデセニル、又はハロゲン、ヒドロキシ若
しくはニトロで置換されたそれらの基のいずれかであっ
てよい。Ｃ2 −Ｃ10アルケニルとしての、Ｒx 、Ｒy 、
Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11は、好適にはＣ3 又は
Ｃ4 アルケニル、特にアリル又はメタリルである。
【００２４】非置換又は置換Ｃ6 −Ｃ15アリールとして
の、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ10又はＲ11は、
例えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリ
ル、ｏ−キシリル、ｍ−キシリル、アルファ−ナフチル
若しくはベータ−ナフチル、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ若しくはニトロで置換された
それらの基のいずれかであってよい。Ｃ6 −Ｃ15アリー
ルとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 又はＲ7 は、好適
にはＣ6 −Ｃ8 アリール、特にフェニルであり、そして
Ｃ6 −Ｃ10アリールとしての、Ｒ10又はＲ11は、Ｃ6 −
Ｃ10アリール、特にフェニル、ニトロフェニル又はナフ
チルである。
【００２５】置換又は非置換Ｃ7 −Ｃ30アラルキルとし
ての、Ｒ6 又はＲ7 は、例えばベンジル、２−フェニル
エチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はＣ1
−Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、又
はヒドロキシで置換されたそれらの基のいずれか、例え
ば４−メチルベンジル、メトキシトリフェニルメチル又
はジメトキシトリフェニルメチルであってよい。Ｃ7 −
Ｃ30アラルキルとしてのＲ6 又はＲ7 は、好適には非置
換若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ−置換のＣ7 −Ｃ20ア
ラルキル、特にベンジル、トリフェニルメチル又はジメ
トキシトリフェニルメチルである。
【００２６】Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ10又はＲ11が、置換
又は非置換Ｃ7 −Ｃ16アラルキルを表す場合には、それ
は、例えばベンジル、４−メチルベンジル、２−フェニ
ルエチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピ
ル若しくはジフェニルメチル、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ若しくはニトロで置換された
それらの基のいずれかであってよい。好適には、それは
Ｃ7 −Ｃ9 アラルキル、特にベンジルである。
【００２７】トリ（Ｃ1 −Ｃ15ヒドロカルビル）置換シ
リルとしての、Ｒ6 又はＲ7 は、トリアルキルシリル、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ
−プロピルシリル、トリ−イソプロピルシリル、トリ−
ｎ−ブチルシリル、トリ−イソブチルシリル、トリ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、又はテキシルジメチ
ルシリル、又はアリールジアルキルシリル、例えばフェ
ニルジメチルシリル、フェニルジエチルシリル、フェニ
ルジイソプロピルシリル若しくはフェニルジ−ｔｅｒｔ
−ブチルシリル、又はアルキルジアリールシリル、例え
ばイソプロピルジフェニルシリル若しくはｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルであってよい。トリ（Ｃ1 −Ｃ15
ヒドロカルビル）置換シリルとしての、Ｒ6 又はＲ7
は、好適にはＣ1 −Ｃ6 アルキルジ（Ｃ6 −Ｃ8 アリー
ル）シリル、特にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、
又はＣ2 −Ｃ10分岐アルキル（ジＣ1 −Ｃ4 アルキル）
シリル、特にテキシルジメチルシリルである。
【００２８】アルキル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホルア
ミジルとしてのＲ7 は、オリゴヌクレオチド類似体の自
動合成での３’位での結合のために式（Ｉ）のジヌクレ
オチドの活性化に有用であるそのようなクラスのいかな
る基であってよい。その基は、例えばＣ1 −Ｃ8 アルキ
ル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホルアミジル（ここで、Ｃ
1 −Ｃ8 アルキル基は非置換又はシアノ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルスルホニル若しくはカルボキシルエステル基で置
換されている）であってよい。好都合には、この基はシ
アノ−Ｃ1 −Ｃ8 アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ8 ）
アルキルホスホルアミジル、好適にはシアノ−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルホスホ
ルアミジル、特に２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
ホスホルアミジルである。
【００２９】非置換又は置換Ｃ1 −Ｃ8 アルキルとして
のＲ9 は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチル又は２−エチルヘキシル、好適にはＣ1 −Ｃ6
アルキル、特にメチル、エチル若しくはイソブチル、又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルスルホニル若しくはシアノで置換されているそれらの
基のいずれか、例えばメトキシメチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、２−ブトキシエチル、３−
メトキシプロピル、４−メトキシブチル、２−メトキシ
−ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、２−クロロエチル、２−クロロ−ｎ−
プロピル、２−メタンスルホニルエチル、又は好適には
２−シアノエチルであってよい。非置換又は置換Ｃ7 −
Ｃ13アラルキルとしてのＲ9 は、例えばベンジル、４−
メチルベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、２−フェニルエチル、２
−フェニルプロピル又は３−フェニルプロピル、好適に
は、Ｃ7 −Ｃ9 アラルキル、特にベンジルであってよ
い。アルカリ金属イオンとしてのＲ9 は、好適にはナト
リウム又はカリウムイオンである。アンモニウムイオン
としてのＲ9 は、非置換アンモニウムイオン又は置換ア
ンモニウムイオン、例えばメチルアンモニウムイオン、
エチルアンモニウムイオン、ｎ−プロピルアンモニウム
イオン、イソプロピルアンモニウムイオン、ｎ−ブチル
アンモニウムイオン、イソブチルアンモニウムイオン、
ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムイオン、２−ヒドロキシ
エチルアンモニウムイオン若しくは３−ヒドロキシプロ
ピルアンモニウムイオンのようなアルキルアンモニウム
イオン、又はジメチルアンモニウムイオン、ジエチルア
ンモニウムイオン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウムイオン、メチル（２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウムイオン、ジ−ｎ−プロピルアンモニウムイオン若
しくはジ（イソプロピル）アンモニウムイオンのような
ジアルキルアンモニウムイオン、又はトリメチルアンモ
ニウムイオン、トリエチルアンモニウムイオン、メチル
ジエチルアンモニウムイオン、トリ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムイオン若しくはトリ（２−ヒドロキシエチル）ア
ンモニウムイオンのようなトリアルキルアンモニウムイ
オンであってよい。
【００３０】Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ9 、Ｒ10又はＲ
11が、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルを表す場合には、それ
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル
シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプ
チル又はシクロオクチルであってよい。シクロアルキル
としてのＲx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ9 、Ｒ10又はＲ11は、好
適にはＣ6 −Ｃ8 シクロアルキル、特にシクロヘキシル
である。
【００３１】本発明の好適なジヌクレオチド類似体は、
式（Ｉ）のそれら、特に、式（ＩＡ）において、Ｂ1 及
びＢ2 がそれぞれピリミジン塩基の一価基、好適にはチ
ミン又はシトシン塩基であり、特に好適にはＢ1 及びＢ
2 がそれぞれ１−チミニルであるか、又はＢ1 が１−チ
ミニルであり、そしてＢ2 がＮ−ベンジルオキシメチル
−１−チミニル若しくはＮ−アセチル−１−シトシニル
であり；
【００３２】Ｒ1 が水素、フッ素、ヒドロキシ又はＣ1
−Ｃ4 アルキル−若しくはハロゲン−置換フェニルオキ
シチオカルボニルオキシであり；
【００３３】Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれ水素であ
り；
【００３４】Ｒ5 が水素、ヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ10
（ここで、Ｒ10はＣ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ6 −Ｃ10ア
リールである）であり、特に好適にはＲ5 が水素又は−
ＯＣＯＣＨ3 であり；
【００３５】Ｒ6 が水素、−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ6 −Ｃ10アリールである）、
アルキルジアリールシリル、又は非置換若しくはＣ1 −
Ｃ4アルコキシ置換Ｃ7 −Ｃ20アラルキルであり、特に
好適にはＲ6 は水素、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル又は４，４’−ジメトキシトリフェニル
メチルであり；
【００３６】Ｒ7 が水素、ベンジル、シアノ−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）ホスホ
ルアミジルであり、特に２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルホスホルアミジル、又は−ＣＯＲ11（ここ
で、Ｒ11はＣ6 −Ｃ10アリールであり、特にＲ11はフェ
ニル、４−ニトロフェニル又はアルファ−ナフチルであ
る）であり；
【００３７】Ｒ8 が水素、ヒドロキシ、−ＯＲ10（ここ
で、Ｒ10はＣ1 −Ｃ4 アルキル、特にメチルである）、
若しくは−ＯＣＯＲ10（ここで、Ｒ10はＣ1 −Ｃ4 アル
キル、特にメチルである）、若しくはＣ6 −Ｃ10アリー
ル、特にフェニルであるか、又はＲ7 ＯとＲ8 は、一緒
に、イソプロピリデンジオキシ基を表し；
【００３８】Ｒ9 が水素、又は非置換若しくは置換Ｃ1
−Ｃ6 アルキル、特にメチル、エチル、イソブチル若し
くは２−シアノエチルであり；そして
【００３９】Ｒx 及びＲy が、独立して、水素、フッ
素、メチル、エチル若しくはフェニルであるか、又はＲ
y が水素、メチル、エチル若しくはフェニルであり、Ｒ
x がヒドロキシ、フッ素、メトキシ、エトキシ、ベンジ
ルオキシ、アセトキシ若しくはベンゾイルオキシであ
り、特に好適な化合物ではＲx 及びＲy がそれぞれ水素
であるステレオ異性体である。
【００４０】式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体は、式
（II）:
【化１２】
【００４１】で示される化合物を、式（III ）：
【化１３】
【００４２】（上記式中、Ｂ1 、Ｂ2 、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ
1 a、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 a、Ｒ6 、Ｒ8 a 及びＲ9
は、上記と同義であり、そしてＲ7 は水素又はＲ7 a（こ
こで、Ｒ7 aは上記と同義である）である）で示される化
合物と、遊離基開始剤の存在下に反応させることにより
製造することできる。適切な開始剤はアゾビス（イソブ
チロニトリル）のようなアゾ化合物類、ベンゾイルペル
オキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド又は２，２−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）プロパンのような
過酸化物類、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート又はｔ
ｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノエートのよう
な過酸エステル類、アセチルペルジカーボナート又はビ
ス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルジカー
ボナートのような過炭酸塩類又は過硫酸カリウムのよう
な過塩類を含む。開始剤は一般に式（III ）の化合物１
モルに対して０．１〜１００モル％、好適には５〜１５
モル％の量で用いられる。
【００４３】（II）と（ III）の反応は、溶媒なしで行
なうことできるが、好適には有機溶媒、通常はベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素中で
行なわれる。反応は温度範囲３０〜１５０℃、好適には
７０〜１００℃で行なってよい。
【００４４】式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体は、上記
に定義された式（II）の化合物を、式（IV）：
【化１４】
【００４５】（式中、Ｂ1 、Ｒ5 a及びＲ6 は、上記と同
義である）で示される化合物と、塩基、好適には非−親
核性塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン又は１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノネ−５−エンのような立体障害アミ
ン、又はナトリウム若しくはカリウムのメトキシド、エ
トキシド若しくはブトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、の存在下に反応させることにより製造するこ
とができる。
【００４６】反応は温度範囲−２０〜１００℃で行なう
ことができ、好適には周囲温度で行なわれる。反応は好
適には不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン若しくは
キシレンのような芳香族炭化水素、好適にはジエチルエ
ーテル、ジオキサン、若しくは特にテトラヒドロフラン
のようなエーテル、中で行なわれる。
【００４７】式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体は、上記
に定義した式（II）の化合物をシリル化剤と反応させ、
Ｐ（III ）シリル化合物を得て、次いでこの後者を上記
に定義した式（IV）の化合物と反応させることにより製
造することもできる。シリル化剤は、例えばトリメチル
クロロシラン若しくはトリエチルクロロシランのような
トリアルキルハロシランであってよく、式（II）の化合
物とピリジン若しくはトリエチルアミンのような三級塩
基の存在下に反応させる。式（II）の化合物とシランと
の反応は、温度範囲−２０〜１５０℃で行なうことがで
き、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン又はトルエンのような溶媒を用いて、又は用いずに行
なうことができる。別の方法として、過剰のシランを希
釈剤として用いることもできる。シリル化剤として、ヘ
キサメチルジシラジドを用いることもでき、溶媒の不存
在下に１００〜２００℃で式（II）の化合物と反応させ
ることができる。Ｐ（III ）シリル化合物と式（IV）の
化合物との反応は、Ｐ（III ）種での置換反応のための
慣用の条件下で行なうことができる。それは好適にはア
ルブゾフ法、即ち周囲温度と１６０℃のような上昇した
温度の間で行うことができ、続いて得られたシリルエー
テルの加水分解を行なう。
【００４８】式（IV）の化合物と、式（II）の化合物又
はＰ（III ）シリル化合物との上記の反応は、Ｒ1 がヒ
ドロキシであり、そしてＲ2 が水素である式（Ｉ）のジ
ヌクレオチド類似体を与え、そのものから式（Ｉ）の他
のジヌクレオチド類似体はさらなる反応（等）で製造す
ることができる。
【００４９】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ8 が水素（それは
ジ−２−デオキシリボ−ス類似体である）である式
（Ｉ）のジヌクレオチド類似体は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及
びＲ8 がそれぞれヒドロキシである類似体から慣用の脱
酸素法により、例えばＲ1 がヒドロキシであり、Ｒ2 が
水素であり、Ｒ3 とＲ4 が上記のように定義され、Ｒ5
が水素又はＲ7 aであり、Ｒ6 とＲ7 aが上記のように定義
され、Ｒ8 が水素であり、そしてＲ9 が上記のように定
義された式（Ｉ）の化合物を、適切に置換された試薬と
反応させて、遊離基仲介切断、例えばｐ−トリルクロロ
チオノホーマート又はペンタフルオロフェニルクロロチ
オノホーマートのような、置換又は非置換のＣ6 −Ｃ10
アリールオキシチオカルボニルクロリドと反応させてヒ
ドロキシ基Ｒ 1 を置換又は非置換Ｃ6 −Ｃ10アリールオ
キシチオカルボニルオキシ基に変換し、次いでアゾビス
（イソブチルニトリル）又は上記の遊離基開始剤のよう
な遊離基開始剤の存在下でのトリ−ｎ−ブチルスズのよ
うなトリアルキルスズとの反応によりこの基を脱離して
製造することができる。そのような脱酸素化は、慣用の
手順により行なうことができる。アルコール脱酸素化の
他の標準的方法は、Hartwig,Tetrahedron 39,2609(198
3) に記載されている。
【００５０】同様に、Ｒ5 及び／又はＲ8 がヒドロキシ
である式（Ｉ）の化合物は、上述したようにアリールチ
オカルボニルクロリドとの反応で、Ｒ5 及び／又はＲ8
がアリールチオカルボニルオキシである式（Ｉ）の化合
物に変換することができ、遊離基開始剤の存在下でのト
リアルキルスズと反応させてＲ5 及び／又はＲ8 が水素
である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００５１】Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素である式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ6 及び／又はＲ7 がそれぞれ上記に定義
されたＲ6 a及びＲ7 aである式（Ｉ）の類似体の加水分解
又は還元により、例えばエーテル、エステル又はシリル
エーテル基の加水分解によりヒドロキシ基を形成させる
公知の方法を用いて製造することができる。例えば、Ｒ
6 及び／又はＲ7 が上述したような置換シリル基である
式（Ｉ）の化合物は、塩酸のような強鉱酸又はフッ化セ
シウム若しくは４級フッ化アンモニウムのようなフッ化
物と、カルボン酸、通常は酢酸の存在下に反応させるこ
とができる。好適な方法において、Ｒ6 及び／又はＲ7
が置換シリル基である式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で
酢酸の存在下にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
と反応させて−ＯＲ6 及び／又は−ＯＲ7 基をヒドロキ
シル基へ加水分解させる。Ｒ6 及び／又はＲ7 がアシル
基−ＣＯＲ11である式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカ
リ金属アルコキシド若しくは水性アルカリとの反応によ
り加水分解、又はリチウムアルミニウムヒドリドとの反
応で還元することができる。エーテル、エステル及びシ
リルエーテル基のヒドロキシ基への変換のための他の適
切な方法は、T.W.Greene and P.G.Wuts,Protective Gro
ups in Organic Synthesis.Wiley Interscience 1991に
記載されている。
【００５２】Ｒ7 が置換又は非置換アルキル−Ｎ，Ｎ−
ジアルキルホスホルアミジルである式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ7 が水素である式（Ｉ）の化合物を２−シアノエ
チル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホ
ルアミダイトのような置換又は非置換アルキル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキルホスホルアミダイトと
反応させて製造することができる。この反応は好都合に
は不活性雰囲気下にメチレンクロリドのような溶媒中で
ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドのようなアン
モニウムテトラゾリドの存在下に行なわれる。それは周
囲温度又は穏やかに上昇した温度、例えば５０℃までの
温度で行なうことができる。
【００５３】Ｒ1 がハロゲンであり、そしてＲ2 が水素
である式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体は、Ｒ1 がヒド
ロキシであり、そしてＲ2 が水素である式（Ｉ）のそれ
らから慣用の方法を用いる親核置換反応により製造する
ことができる。
【００５４】例えば、Ｒ1 がフッ素であり、そしてＲ2
が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 がヒドロキシで
あり、そしてＲ2 が水素である式（Ｉ）の化合物をジア
ルキルアミノフルオロスルフラン又は四フッ化硫黄と反
応させることにより製造することができる。ジアルキル
アミノフルオロスルフランは、好適にはジエチルアミノ
三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）のようなジアルキルアミノ三
フッ化硫黄であり、一般に非−プロトン溶媒、好適には
ハロ炭化水素、芳香族炭化水素又はテトラヒドロフラ
ン、特にクロロホルム又はジクロロメタンのようなクロ
ロ−含有溶媒中で反応される。この反応は、好適には温
度範囲−７８〜３０℃で行なわれる。適切な反応方法
は、M.Hudlicky,OrganicReactions 35,513(1988)に記載
されている。四フッ化硫黄との反応の適切な方法は、C.
L.J.Wang,Organic Reactions,34,319(1988) に記載され
ている。
【００５５】Ｒ9 が置換若しくは非置換の、アルキル、
シクロアルキル又はアラルキル基である式（II）の化合
物は、式（Ｖ）：
【００５６】
【化１５】
【００５７】（式中、Ｂ2 、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ8 aは上記と同義であり、Ｒ7 は水素又はＲ7 aであ
り、Ｒ9 aは置換若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル又はＣ7 −Ｃ13アラルキ
ルであり、そしてＱは保護基である）で示される化合物
を加水分解して、水素原子によりＱを置き換えることに
より製造することができる。
【００５８】基ＱはＰ−Ｈ基を保護することにおいて効
果があると知られているどのような基であってよく、一
方反応はそのような結合に影響し、容易に脱離すること
ができ、そのような反応の後にＰ−Ｈを生成するように
行なわれる。そのような保護基は、例えばヨーロッパ特
許0009348 号の式（Ｉａ）の化合物のそれら、又はAus
t.J.Chem.33,292(1980)若しくは米国特許4933478 号に
記載された化合物のそれらであってよい。
【００５９】好適な保護基Ｑは、式（VI）：
【化１６】
【００６０】（式中、Ｒ12は水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール又
はＣ7 −Ｃ11アラルキルであり、そしてＲ13及びＲ14は
それぞれ独立してＣ1 −Ｃ10アルキルである）で示され
るそれらを含む。式（VI）の好適な基は、Ｒ12が水素又
はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、特に水素又はメチルであ
り、そしてＲ13及びＲ14がそれぞれＣ1 −Ｃ4 アルキル
であり、特にメチル又はエチルであるそれらである。
【００６１】他の好適な保護基Ｑは、式（VIＡ）：
【化１７】
【００６２】（式中、Ｒ15及びＲ16は独立してＣ1 −Ｃ
10アルキルであるか、又はＲ15はＣ1−Ｃ10アルキルで
あり、そしてＲ16はＣ6 −Ｃ10アリールである）で示さ
れるそれらである。式（VIＡ）の好適な基は、Ｒ15及び
Ｒ16がＣ1 −Ｃ4 アルキルであるそれらであり、特にＲ
15及びＲ16がそれぞれメチルであるそれらである。
【００６３】水素原子によりＱを置き換えるための式
（Ｖ）の化合物の加水分解は、Ｑが式（VI）の基である
場合に、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリル
ブロミド又はトリメチルシリルヨージドのようなトリア
ルキルシリルハライドとの反応により行なうことができ
る。反応は温度範囲−３０〜１００℃、好適には０〜４
０℃で、エタノールのようなアルコールの存在下に、有
機溶媒、例えばクロロホルム若しくはトリクロロエタン
のようなハロ炭化水素、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル、ベンゼン、トルエン若しくキシレンのような芳
香族炭化水素、又はそのような溶媒の二種以上の混合溶
媒中で行なうことができる。一般的に、所望の化合物が
Ｒ9 が水素である式（II）の化合物である場合には、ト
リアルキルシリルヨージドが用いられ、一方Ｒ9 が水素
以外である式（II）の化合物、即ちＲ9 がＲ9 aである化
合物を所望の場合には、トリアルキルシリルクロリドが
用いられる。トリアルキルシリルブロミドが用いられた
場合には、Ｒ9 が水素である式（II）の化合物と、Ｒ9
がＲ9 aである式（II）の化合物との混合物が一般的に得
られる。
【００６４】水素原子によりＱを置き換える式（Ｖ）の
化合物の加水分解は、加水分解条件下に酸で処理するこ
とにより行なうこともできる。それは塩酸のような鉱酸
で行なうことができ、その場合には、得られた化合物の
Ｒ9 は水素であり、又は酢酸のような有機酸で行なわれ
た場合には、得られた化合物はＲ9 がＲ9 aである化合
物、Ｒ9 が水素である化合物又はその混合物であってよ
い。
【００６５】Ｑが式（VIＡ）の基である場合には、加水
分解は塩基での処理、通常は穏和な条件下、例えば周囲
温度〜１００℃の温度、好適には７０〜９０℃で水性ア
ンモニアでの処理により行ない、Ｒ9 がアンモニアイオ
ンである式（II）の化合物、これは酸性化によりＲ9 が
水素である化合物を与える、を得ることができる。Ｒ9
がアルカリ金属又は置換のアンモニウムイオンである式
（II）の化合物は、アルカリで加水分解を行なうか、又
はＲ9 が水素である式（II）の化合物をアルカリ金属塩
基又はアミンと反応させて塩を形成させることにより製
造することができる。
【００６６】Ｒ7 がＲ7 aである式（Ｖ）の化合物は、Ｒ
7 が水素である式（Ｖ）の化合物、即ち式（VII ）：
【００６７】
【化１８】
【００６８】（式中、Ｂ2 、Ｑ、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ8 a及びＲ9 aは、上記と同義である）示される化合
物を、式（VIII）：
【００６９】
【化１９】
【００７０】（式中、Ｒ7 aは水素以外として上記と同義
であり、そしてＸはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、
ヨウ素、又はヒドロキシ基、又は式Ｒ11ＣＯＯＨ（ここ
で、Ｒ11は上記と同義である）で示される酸の無水物と
反応させることにより製造することができる。この反応
は、慣用の、エステル化又はエーテル化の方法を用いて
行なうことができる。従って、Ｒ7 が基−ＣＯＲ11（こ
こで、Ｒ11は上記と同義である）である場合には、エス
テル化は式（VII ）の化合物を、式：Ｒ11ＣＯＯＨの
酸、又はその酸クロリド若しくはその無水物と、エステ
ル化触媒の存在下に芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン又はその混合物のような不活性有機溶媒中での反応に
より行うことができる。本発明の好適な実施態様とし
て、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシ基の立体配向を変換
することが望ましい場合には、エステル化は、トリアリ
ールホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシラート
又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなア
ゾジカルボキシラートの存在下に、Mitsunobu の方法
（Synthesis, 1981,1 ）を用いてに行なうことができ
る。
【００７１】式（VIII）の化合物は、アルキルハライ
ド、アルケニルハライド、アリールハライド、カルボン
酸、カルボン酸ハライド、スルホン酸、スルホニルハラ
イド又はトリアルキルシリルハライドであり、これらは
商業的に入手できるか、又は公知の方法により製造する
ことができる。
【００７２】Ｑが式（VI）の基である式（VII ）の化合
物は、式（IX）：
【化２０】
【００７３】（式中、Ｂ2 及びＲ8 aは上記と同義であ
る）で示されるオキセタンを、式（Ｘ）：
【化２１】
【００７４】（式中、Ｑa は式（VI）の基であり、Ｒ
3 、Ｒ4 及びＲ9 aは上記と同義であり、そしてＭはリチ
ウム又はマグネシウムである）で示される有機金属化合
物と、ルイス酸、好適には三フッ化ホウ素錯体の存在下
に反応させることにより製造することができる。反応
は、通常は低温、好適には−１２０〜４０℃で、不活性
有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、又はヘキサンの
ような炭化水素、又はその混合溶媒中で、オキセタンの
当量当たり１〜１０、好適には４〜７当量の有機金属化
合物を用いて行なうことができる。式（Ｘ）の有機金属
化合物は、好適には、式（XI）：
【００７５】
【化２２】
【００７６】（式中、Ｑa 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ9 aは、上
記と同義である）で示される化合物と、有機リチウム、
好適にはアルキルリチウム、又は有機マグネシウムハラ
イド、好適にはアルキルマグネシウムハライドとの反応
により、その場所で形成される。ヌクレオシドオキセタ
ンと有機金属化合物との反応の適切な方法は、H.Tanaka
et al. Tetrahedron Lett.,30,2567(1989) に記載され
ている。
【００７７】式（IX）の化合物は、式（XII ）：
【化２３】
【００７８】（式中、Ｂ2 及びＲ8 aは上記と同義であ
る）で示される化合物を、ピリジン中メタンスルホニル
クロリドと反応させ、続いてJ.P.Horwitz et al. J.Or
g.Chem.,31,205(1966) による方法を用いて水性水酸化
ナトリウムで処理することにより製造することができ
る。
【００７９】式（XI）の化合物は、式（XIII）：
【化２４】
【００８０】（Ｑa 及びＲ9 aは上記と同義である）で示
される保護されたホスフィン酸エステルを、式（XIV
）：
【００８１】
【化２５】
【００８２】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は上記と同義であ
り、そしてＹは脱離原子又は脱離基である）で示される
化合物と反応させることにより得ることができる。
【００８３】式（XIII）のホスフィン酸エステルは、例
えばヨーロッパ特許0009348 号、Aust.J.Chem.,33,212
(1980) 又は米国特許4933478 号に記載されている公知
の方法により製造することができる。
【００８４】式（XIV ）の脱離原子又は脱離基Ｙは、例
えばハロゲン原子、又はそれからの酸性水素原子の脱離
のあとの有機酸の残基、例えば有機スルホン酸塩の基、
例えばｐ−トルエンスルホン酸塩の基又はトリフルオロ
メタンスルホン酸塩の基であってよい。好適には、Ｙは
ハロゲン原子又はアリールスルホン酸塩の基、特に塩素
若しくは臭素、又はｐ−トルエンスルホン酸塩の基であ
る。従って、式（XIV）の化合物は公知であり、公知の
方法により製造することができる。
【００８５】式（XIII）の保護されたホスフィン酸エス
テルと式（XIV ）の化合物との反応は、Ｐ−Ｈ結合での
置換反応の慣用の条件下で、例えばテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中でナトリウム、水素化ナトリ
ウム又はアルキルリチウムのような塩基を用いて、行な
うことができる。
【００８６】Ｒ8 aが水素又はヒドロキシである式（XII
）の化合物は、容易に入手できるヌクレオシドであ
る。Ｒ8 aが水素又はヒドロキシ以外のものである式（XI
I ）の化合物は、Ｒ8 aがヒドロキシである式（XII ）の
化合物への、慣用の、ハロゲン化、エーテル化、エステ
ル化又はシリル化反応により製造することができる。
【００８７】式（XI）の化合物は、別の方法として、式
（XIII）の保護されたホスフィン酸エステルをシリル化
剤と反応させて、Ｐ（III ）シリル化合物を得て、次い
で後者を式（XIV ）の化合物と反応させることにより製
造することができる。適切なシリル化剤は上述したもの
を含む。式（XIII）のエステルをビス（トリメチルシリ
ル）アミドとトルエンのような溶媒中で−８０〜４０℃
で反応させてＰ（III）シリル化合物を得て、次いでＲ3
及び／又はＲ4 がフッ素であり、Ｙが塩素原子、例え
ばクロロジフルオロエタンである式（XIV ）の化合物
と、好都合には、同様な溶媒中で−８０〜４０℃で反応
させる場合に、この方法はＲ3 及び／又はＲ4 がフッ素
である式（XI）の化合物の製造に好都合である。
【００８８】Ｑが式（IV）又は（VIＡ）の基であり、そ
してＲ3 及びＲ4 がそれぞれ水素である式（Ｖ）の化合
物は、式（XV）：
【００８９】
【化２６】
【００９０】（式中、Ｑ、Ｒ9 a及びＲ10は上記と同義で
ある）で示される化合物を、式（XVI）：
【化２７】
【００９１】（式中、Ｂ2 は上記と同義である）で示さ
れる塩基で、トリメチルシリルクロリド、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド又はヘキサメチルジシラザン
のようなシリル化剤及びフルオロアルカンスルホン酸塩
のような触媒の存在下にアセトニトリル又は１，２−ジ
クロロエタンのような不活性有機溶媒中で４０〜９０℃
でグリコシル化し、続いて水性の酸、通常は酢酸と反応
させて、グリコシル化反応の間にシリル化された第３級
ヒドロキシル基を再生させて、式（XVII）：
【００９２】
【化２８】
【００９３】（式中、Ｂ2 、Ｑ、Ｒ9 及びＲ10は上記と
同義である）で示される化合物を得ることにより製造す
ることができる。
【００９４】Ｒ7 が水素であり、そしてＲ8 aがヒドロキ
シである式（Ｖ）の化合物を製造することが所望なら
ば、式（XVII）の化合物を穏和な塩基加水分解条件に付
し、例えば周囲温度でメタノール中炭酸カリで処理し、
式（XVII）のＲ10ＣＯＯ−基を加水分解することができ
る。
【００９５】式（XVI ）の塩基はアデニン、シトシン、
グアニン、チミン若しくはウラシル、又は公知の方法で
製造されるそれらの置換誘導体類のような容易に入手で
きるヌクレオシド塩基である。
【００９６】式（XV）の化合物は、式（XVIII ）：
【化２９】
【００９７】のオレフィン性アセトナイドを、式（XIX
）：
【化３０】
【００９８】（式中、Ｑ及びＲ9 aは上記と同義である）
で示されるホスフィナートと、遊離基開始剤の存在下に
反応させて、式（XX）：
【化３１】
【００９９】（式中Ｒ9 aは上記と同義である）で示され
る化合物を得て、次いで式（XX）の化合物のアセトナイ
ド基を加水分解して、例えば酸性のイオン交換樹脂で処
理して、式（XXI ）：
【０１００】
【化３２】
【０１０１】（式中Ｒ9 aは上記と同義である）で示され
る化合物を得て、次いで式Ｒ10ＣＯＯＨ（Ｒ10は上記と
同義である）又はそれの無水物若しくは酸ハライドと反
応させて式（XV）の化合物を得ることにより製造するこ
とができる。
【０１０２】オレフィン性アセトナイドとホスフィナー
トとの反応は、有機溶媒、通常はベンゼン、トルエン又
はキシレンのような芳香族炭化水素中で遊離基開始剤の
存在下に行なうことができる。開始剤はベンゾイルペル
オキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド若しくは２，
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−プロパンの
ような過酸化物、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾアート若
しくはｔｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノアー
トのような過酸エステル、ジアセチルペルジカーボナー
ト若しくはビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）ペルジカーボナートのような過炭酸塩、又は過硫酸
ナトリウムのような過塩であってよい。反応は３０〜１
００℃、好適には７０〜９０℃で行なうことができる。
【０１０３】式（XVIII ）のオレフィン性アセトナイド
は、式（XXII）：
【化３３】
【０１０４】のジアセトナイド化合物、これ自体はCarb
ohyd.Res.24(1972)194-5に記載されたように製造するこ
とができる、から製造することができる。このジアセト
ナイドはカルボン酸無水物又は酸ハライド、通常は酢酸
無水物と反応させて、式（XXIII ）：
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】（式中、Ｒ11は上記と同義である）で示さ
れるモノアセトナイドを得て、次いでこのものをメタン
スルホニルクロリドと、塩基の存在下に反応させて表示
のヒドロキシ基をメタンスルホニル基で置き換えること
ができる。この生成物をメチルエチルケトン中で７０〜
９０℃でヨウ化ナトリウムと反応させて、式（XXIV）：
【０１０７】
【化３５】
【０１０８】（式中、Ｒ11は上記と同義である）で示さ
れるオレフィン性アセトナイドを得て、これを周囲温度
で水性メタノール中で炭酸カリと処理して式（XVIII ）
のオレフィン性アセトナイドを得る。
【０１０９】Ｑが式（VI）の基である式（XIX ）のホス
フィナートは、式（XIII）のホスフィナートであり、上
述のように製造することができる。
【０１１０】Ｑが式（VIＡ）の基である式（XIX ）のホ
スフィナートは、式（XXV ）：
【化３６】
【０１１１】（式中、Ｒ15及びＲ16は上記と同義であ
る）で示されるホスフィン酸を、式Ｒ9 aＯＨ（ここで、
Ｒ9 aは上記と同義である）のアルコールでエステル化す
ることにより製造することができる。
【０１１２】エステル化は−１０〜３０℃、好適には０
〜１０℃で行なうことができる。これは、好都合には溶
媒、好適にはテトラヒドロフランのようなエーテル中
で、好適には塩基、通常はジメチルアミノピリジンのよ
うな第３級アミン及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような脱水剤の存在下に行なわれる。
【０１１３】式（XXV ）のホスフィン酸は、ホスフィン
酸を、式（XXVI）：
【化３７】
【０１１４】（式中、Ｒ15及びＲ16は上記と同義であ
る）で示されるケトンと反応させるか、又はホスフィン
酸を、このケトンのケタールとS.J.Fitch, J.Amer.Che
m.Soc.,86,61(1964) に記載された方法を用いて反応さ
せ、続いて得られたホスフィン酸エステルを加水分解、
例えば水と加熱することにより製造することができる。
【０１１５】式（Ｖ）の化合物は、式（XXVII ）：
【化３８】
【０１１６】（式中、Ｂ2 及びＲ10は上記と同義であ
り、そしてＲ7 aは上記と同義である）で示されるオレフ
ィン性ヌクレオシドを、式（XIX ）のホスフィナートと
遊離基開始剤の存在下に、例えば上述したように式（XV
III ）のオレフィン性アセトナイドとホスフィナートと
の反応で用いたと同じ条件下に、反応させて製造するこ
とができる。
【０１１７】式（XXVII ）のオレフィン性ヌクレオシド
は、式（XXVIII）：
【化３９】
【０１１８】（式中、Ｒ10及びＲ7 aは上記と同義であ
る）で示される化合物を、式（XVI ）の塩基でのグリコ
シル化、例えば式（XV）の化合物のグリコシル化のため
に上述した条件を用いてのグリコシル化により製造する
ことができる。
【０１１９】式（XXVIII）の化合物は、式（XVIII ）の
オレフィン性アセトナイドを、式（XXIX）：
【化４０】
【０１２０】（式中、Ｒ7 aは上記と同義であり、そして
Ｘはハロゲン又はヒドロキシである）で示される化合物
か、又は式（XXX ）：
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】（式中、Ｒ11は上記と同義である）で示さ
れる無水物と反応させて、式（XXXI）：
【化４２】
【０１２３】（式中、Ｒ7 aは上記と同義である）で示さ
れる化合物を得て、式（XXXI）の化合物を酸性イオン交
換樹脂と６０〜７０℃で反応させて、アセトナイド基を
加水分解して、式（XXXII ）：
【０１２４】
【化４３】
【０１２５】（式中、Ｒ7 aは上記と同義である）で示さ
れる化合物を形成させて、次いでこの化合物のヒドロキ
シ基を式Ｒ10ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ10は上記と同義であ
る）の酸、又はその無水物若しくは酸ハライドと反応さ
せて、式（XXVIII）の化合物を得ることにより製造する
ことができる。
【０１２６】化合物Ｒ7 aＸは、アルキルハライド、アル
ケニルハライド、アリールハライド、アラルキルハライ
ド、カルボン酸、カルボン酸ハライド又はトリアルキル
シリルハライドであり、それらは商業的に入手できる
か、又は公知の方法で製造することができる。そのよう
な化合物と式（XVIII ）のオレフィン性アセトナイドと
の反応は、慣用のエーテル化又はエステル化の方法を用
いて行なうことができる。
【０１２７】Ｒ5 aが式−ＯＣＯＲ10（ここで、Ｒ10は上
記と同義である）の基であり、そのいくつかは新規な化
合物であり、Ｂ1 がチミニル残基であり、抗菌特性を有
し、Ｂ1 がチミニル基であり、そしてＲ6 がベンゾイル
であるそれらを含む式（III）の化合物は、式（XXXII
I）：
【０１２８】
【化４４】
【０１２９】（式中、Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ6 a及びＲ10は上記
と同義である）で示される化合物を、式（XXXIV ）：
【０１３０】
【化４５】
【０１３１】（式中、Ｂ1 は上記と同義である）で示さ
れる塩基でグリコシル化することにより製造することが
できる。この反応は公知のグリコシル化条件下、例えば
トリメチルシリルクロリド、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド又はヘキサメチルシラザンのようなシリル
化剤及びフルオロアルカンスルホナート塩のような適当
な触媒の存在下にアセトニトリル又は１，２−クロロエ
タンのような不活性有機溶媒中、温度範囲４０〜９０℃
で行なうことができる。
【０１３２】式（XXXIV ）の塩基は、アデニン、シトシ
ン、グアニン、チミン若しくはウラシル、又は公知の方
法で合成されるそれの置換誘導体のような容易に入手で
きるヌクレオシド塩基である。
【０１３３】式（XXXIII）の化合物は、式（XXXV）：
【化４６】
【０１３４】（式中、Ｒ1 a、Ｒ2 及びＲ6 は上記と同義
である）で示される化合物を、酸性イオン交換樹脂で処
理し、アセトナイド基を通常は水、又はジメチルホルム
アミド若しくはジクロロメタンのような極性溶媒中で４
０〜１００℃で加水分解し、続いて式Ｒ10ＣＯＯＨ（こ
こで、Ｒ10は上記と同義である）、又はそれの無水物若
しくは酸ハライドとの反応による加水分解で生成したヒ
ドロキシ基のエステル化により製造することができる。
【０１３５】Ｒ1 a及びＲ2 がそれぞれ水素である式（XX
XV）の化合物は、式（XXXVI ）：
【化４７】
【０１３６】（式中、Ｒ6 aは上記と同義である）で示さ
れるケトンと、第４級ホスホニウム塩及びアルキルリチ
ウムとの、通常は、−６０〜−８０℃ないし周囲温度の
範囲から上昇した温度でのウイティヒ反応により、通常
は酢酸で酸性化して反応混合物を得ることにより製造す
ることができる。この反応は有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ヘキサンのような炭化水素、又はそれらの
混合物中で行なわれる。
【０１３７】Ｒ1 a及びＲ2 の一つ又は両方がハロゲンで
ある式（XXXV）の化合物は、式（XXXVI ）の化合物から
得ることができる。
【０１３８】J.M.J.Trondiet et al,Eur.J.Med.ChemChi
m.Ther.11(6),489(1976)に記載された方法を用いるアセ
トニトリル中の四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの
反応は、Ｒ1 a及びＲ2 が塩素である式（XXXV）の化合物
を与える。テトラヒドロフラン中での式（XXXVI ）の化
合物と、ジブロモジフルオロメタン、ヘキサメチルホス
ホノトリアミド及び亜鉛との反応は、Ｒ1 a及びＲ2 がそ
れぞれフッ素である式（XXXV）の新規な化合物を与え
る。
【０１３９】式（XXXVI ）の化合物は、１，２−イソプ
ロピリデンキシロースから、第１級アルコール基と、Ｒ
6 aが上記と同義であり、Ｘがハロゲン原子又はヒドロキ
シ基である式Ｒ6 aＸの化合物との反応により、メチロー
ル基を−ＣＨ2 ＯＲ6 a基に変換し、次いで生成物をピリ
ジウムジクロマートのような酸化剤で、通常は３０〜４
０℃で酢酸無水物のような脱水剤の存在下にメチレンク
ロリドのような不活性溶媒中で反応して、３’−ヒドロ
キシ基をケト基へ変換することにより製造することがで
きる。式（XXXVI ）の化合物を製造するための適切な方
法は、H.S.Mosher et al,J.Org.Chem.,51,2702(1986)に
記載されている。
【０１４０】化合物Ｒ6 aＸは、上述したように式（VII
I）の化合物Ｒ7 aＸと同様の化合物範囲から選択するこ
とができ、キシロースアセトナイドとの反応は公知のエ
ステル化又はエーテル化の方法を用いて行なわれる。
【０１４１】Ｒ5 aがヒドロキシであり、及び／又はＲ6
が水素である式（III ）の化合物は、Ｒ5 aが基−ＯＣＯ
Ｒ10（ここで、Ｒ10は上記と同義である）であり、及び
／又はＲ6 が水素以外、例えばアルキル、−ＣＯＲ
11（ここで、Ｒ11はアルキル又はアリールである）又は
トリアルキルシリルである式（III ）の化合物の公知の
方法による加水分解により得ることができる。
【０１４２】Ｒ5 aがフッ素又は塩素である式（III ）の
化合物は、Ｒ5 aがヒドロキシである式（III ）の化合物
の、公知方法による親核置換反応により製造することが
できる。
【０１４３】Ｒ5 aがアルコキシ、アルケンオキシ、アリ
ールオキシ、アラルキルオキシ又は置換シリルオキシで
ある式（III ）の化合物は、Ｒ5 aがヒドロキシである式
（III ）の化合物の、公知方法によるエーテル化により
製造することができる。
【０１４４】式（IV）の化合物は、相当する３’−ヨー
ドヌクレオシドと、一酸化炭素及びトリス（トリメチル
シリル）シランとの、２，２’−アゾビス（イソブチロ
ニトリル）のような遊離基開始剤の存在下での反応、相
当する３’−シアノヌクレオシドを、ジイソブチルアル
ミニウムヒドリドでの還元、又はWO92/20823に記載され
た別な方法により製造することができる。
【０１４５】式（IV）の化合物は、S.Shuto et al,Nucl
eosides & Nucleotides,1(3),236-272(1982)に記載され
ているように、相当する３’−アミノヌクレオシドを亜
硝酸塩と処理するか、又はBamford et al,J.Med.Chem.,
33,2494(1990) に記載されているように、相当する３’
−Ｃ−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−１，３，５−
ジチアジン−２−イル）ヌクレオシドの加水分解により
製造することができる。
【０１４６】それ自体が新規である、本発明のジヌクレ
オチド類似体の中間体は、Ｒx 及びＲy が両方共水素で
はない式（II）及び（Ｖ）の化合物、即ち式（XXXXIII
）：
【０１４７】
【化４８】
【０１４８】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 、Ｒ8 a、Ｒ9 、
Ｒx 、Ｒy 及びＢ2 は、上記と同義であり、そしてＲm
は水素又は上記と同義であるＱであるが、但しＲx 及び
Ｒy は両方共水素ではない）で示される化合物を含む。
【０１４９】Ｒx が水素であり、そしてＲy がＲ17（こ
こで、Ｒ17はＣ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニ
ル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリール又
はＣ7 −Ｃ16アラルキルである）である式（Ｖ）の化合
物は、式（XXXVII）：
【０１５０】
【化４９】
【０１５１】（式中、Ｂ2 、Ｑ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 a、Ｒ
8 a、Ｒ9 a及びＲ17は、上記と同義である）で示される化
合物の脱酸素化により製造することができる。この脱酸
素化は上述のこの脱酸素化の方法を用いて行うことがで
きる。
【０１５２】式（XXXVII）の化合物は、上述した式
（Ｘ）の化合物を、式（XXXVIII ）：
【化５０】
【０１５３】（式中、Ｂ2 、Ｒ7 a、Ｒ8 a及びＲ17は、上
記と同義である）で示される化合物と、場合により三フ
ッ化ホウ素錯体のようなルイス酸の存在下に、例えば式
（IX）及び（Ｘ）の化合物の反応に用いた条件下に反応
させて得ることができる。
【０１５４】式（XXXVII）の化合物は、ナトリウム又は
水素化ナトリウムのような塩基での処理により生成した
イオン形態の式（XIII）の化合物を、三フッ化ホウ素錯
体のようなルイス酸の存在下に、式（XXIII ）のジオー
ルのエポキシド（エポキシドは、V.Zsoldos-Mady et a
l,Monatschifte feur Chemie,117,1325(1986)の方法に
従い製造することができる）と反応させることにより得
ることができる。
【０１５５】式（XXXVII）の化合物は、式（XXXIX ）：
【化５１】
【０１５６】（式中、Ｂ2 、Ｒ7 a及びＲ8 aは、上記と同
義である）で示されるアルデヒドを、式Ｒ17Ｌｉ又はＲ
17ＭｇＹ（ここで、Ｒ17は上記と同義であり、そしてＹ
はハロゲン、通常は塩素、臭素である）の有機金属化合
物と、一般的には有機溶媒、好適にはテトラヒドロフラ
ン又はジエチルエーテルのようなエーテル中で−１２０
〜０℃、好適には−１００〜−６０℃で反応させて、続
いて得られたアルコールの酸化、例えばSwern 酸化によ
り製造することができる。
【０１５７】式（XXXIX ）のアルデヒドは、公知の方法
を用いて相当する５’−ヒドロキシメチル化合物の酸
化、例えばJones and Moffat,J.Amer.Chem.Soc.90,5337
(1968) 又はRanganatham et al,J.Org.Chem.,39,290(19
74)の方法を用いてハロ酢酸、ジメチルスルホキシド及
びジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理により得る
ことができる。５’−ヒドロキシメチル化合物は、容易
に入手できる、ヌクレオシド又はその置換誘導体であ
る。
【０１５８】Ｒx が−ＯＲ17であり、そしてＲy がＲ17
（ここで、Ｒ17は上記と同義である）である式（Ｖ）の
化合物は、式Ｒ17Ｙ（ここでＲ17は上記と同義であり、
そしてＹはハロゲン、通常は臭素又はヨウ素である）の
ハライドとの反応による式（XXXVII）の化合物のヒドロ
キシ基のエーテル化により製造することができる。この
反応は、一般的に例えば水酸化ナトリウム、又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの
ような立体障害アミンの存在下に有機溶媒、通常はベン
ゼン又はトルエンのような炭化水素中で行なわれる。
【０１５９】同様のエーテル化の方法は、式（XXXX）：
【化５２】
【０１６０】（式中、Ｂ2 、Ｑ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 a、Ｒ
8 a及びＲ9 aは、上記と同義である）で示される化合物
を、Ｒx がＯＲ17であり、そしてＲy が水素である式
（Ｖ）の化合物へ変換するために用いてもよい。
【０１６１】Ｒx がハロゲンであり、そしてＲy が水素
又はＲ17（ここで、Ｒ17は上記と同義である）である式
（Ｖ）の化合物は、それぞれ式（XXXX）又は（XXXVII）
の化合物の親核置換反応、例えばメチレンクロリドのよ
うな有機溶媒中ジエチルアミノ三フッ化硫黄との、−１
００〜−３０℃での、場合によりピリジンの存在下での
反応により得ることができる。
【０１６２】Ｒx が−ＯＣＯＲ17であり、そしてＲy が
水素又はＲ17（ここで、Ｒ17は上記と同義である）であ
る式（Ｖ）の化合物は、それぞれ式（XXXX）又は（XXXV
II）の化合物に、式Ｒ17ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ17は上記
と同義である）の酸、又はその酸ハライド若しくはその
無水物を反応させて、ヒドロキシ基をエステル化して製
造することができる。この反応は、慣用のエステル化の
方法を用いて、例えば酸クロリド又は無水物が用いられ
る場合には、エステル化はピリジンのような有機塩基の
存在下にメチレンクロリド、トルエン又は酢酸エチルの
ような有機溶媒中で−７０〜３０℃、好適には−１５〜
−５℃で行なわれる。
【０１６３】式（XXXX）の化合物は、式（XXXIX ）のア
ルデヒドを式（Ｘ）の化合物と反応させて製造すること
ができる。この反応は一般的に−１００〜０℃、好適に
は−７０〜−８０℃で、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はトルエ
ンのような有機溶媒中で場合により三フッ化ホウ素錯体
のようなルイス酸の存在下に行なわれる。
【０１６４】Ｒ9 が水素である式（Ｉ）のジヌクレオチ
ド類似体は、Ｒ9 が上述したＲ9 aである式（Ｉ）のジヌ
クレオチド類似体から、加水分解、好適には塩基との処
理により得ることができる。そのような加水分解は、好
適にはアルカリ金属ヒドロキシド、特に水酸化ナトリウ
ム若しくは水酸化リチウム、又は水性若しくはエタノー
ル性の濃アンンモニアを用いて行なわれる。
【０１６５】式（Ｉ）のジヌクレオチドのジアステレオ
マー又は中間体の混合物が得られた場合には、それらは
公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化又はクロマトグラ
フィーにより分離することができる。
【０１６６】本発明は、式（Ｉ）のジヌクレオチド類似
体から誘導された単位の少なくとも一種を含むオリゴヌ
クレオチド、そのようなオリゴヌクレオチドの製造にお
いての式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体の用途をも提供
する。そのようなオリゴヌクレオチドは、式（Ｉ）、好
適には式（ＩＡ）の、同一又は異なるジヌクレオチド類
似体から誘導された単位の一種のみを含んでいてもよ
く、又は式（Ｉ）のジヌクレオチドから誘導された単位
の少なくとも一種及び他の天然又は合成のヌクレオシド
から誘導された他の単位の少なくとも一種を含むことも
できる。一般に、このオリゴヌクレオチドは、２〜２０
０ヌクレオシド−誘導体単位を含む。好適なオリゴヌク
レオチドは、２〜１００、より好適には２〜５０、特に
２〜２０のそのような単位を含む。好適には、このオリ
ゴヌクレオチドは、式（Ｉ）の同一又は異なるジヌクレ
オチド類似体の単位と一緒に、Ｄ−リボース又は２−デ
オキシリボースから誘導された天然又は合成のヌクレオ
シドの単位を含む。
【０１６７】本発明は、さらに式（XXXXI ）：
【化５３】
【０１６８】（式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、同一若しくは異
なる、天然又は合成のヌクレオシドの残基であり、Ｕ、
Ｖ及びＷの残基の少なくとも一つは、式（Ｉ）のジヌク
レオチド類似体から誘導され、かつ式（XXXXII）：
【０１６９】
【化５４】
【０１７０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒx 、
Ｒy 、Ｂ1 及びＢ2 は、上記と同義である）を有し、Ｌ
はヌクレオシド架橋基であり、そしてｎは０〜２００の
数、好適には０〜１００、さらに好適には０〜５０、特
に０〜３０である）で示されるオリゴヌクレオチドを提
供する。好適な架橋基Ｌは、天然のオリゴヌクレオシド
架橋基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −基である。さらなる架橋基の例
は、−Ｐ（Ｏ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｓ）Ｓ- −、−Ｐ（Ｏ）
Ｒ18−、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20−、又は−ＣＨ2−（こ
こで、Ｒ18は水素又はＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、そし
てＲ19及びＲ20は独立して水素又はＣ1 −Ｃ6 アルキル
である）である。
【０１７１】式（Ｉ）のジヌクレオチドの一種又はそれ
以上から誘導された残基は、末端又はヌクレオチド配列
中に結合することができ、それにより式（Ｉ）のジヌク
レオチド類似体の一種又はそれ以上から誘導された数
個、例えば２〜５個の残基は、天然又は合成のヌクレオ
シドの残基の間に結合することができるか、又はヌレオ
チド配列中に位置するこの分布の混合形態であることが
できる。好適には４〜３０個のヌクレオシド単位が存在
し、好適にはその１〜１２個、特に１〜６個、そしてよ
り特に１〜４個の単位が式（Ｉ）のジヌクレオチド類似
体から誘導された残基である。
【０１７２】特に好適な実施態様は、ｎが２〜５０、好
適には２〜３０であり、Ｌが基−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −であ
り、Ｕ、Ｖ及びＷが、天然又は合成ヌクレオシドの、同
一又は異なる残基であり、Ｕ、Ｖ及びＷの残基の少なく
とも一種が、式（XXXXII）のものである式（XXXXI ）の
オリゴヌクレオチドである。天然のヌクレオシドは、例
えばアデノシン、シトシン、グアノシン、ウリジン、２
−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２’−デオ
キシアデノシン、２’−デオキシシトシン、２’−デオ
キシグアノシン又はチミジンであってよい。式（XXXXI
）の残基は、末端又はヌクレオチド配列中に結合する
ことができ、それにより式（XXXXI ）の同一又は異なる
残基の数個、例えば２〜５個の残基は、前後に続くこと
ができるか、、又は式（XXXXI ）の同一又は異なる残基
が天然のヌクレオシドの残基の間に結合することができ
るか、又はそれらの分布の混合した形態がヌクレオチド
配列中に位置することができる。
【０１７３】式（XXXXI ）のオリゴヌクレオチドの特に
好適な別の実施態様において、Ｕ、Ｖ及びＷが、Ｂ1 及
びＢ2 が天然のヌクレオシドである式（XXXXII）の同一
又は異なる残基である。この実施態様において、ｎは好
適には２〜２０、特に１〜１２、さらに特に１〜６であ
り、そして最も特に１〜４である。
【０１７４】本発明のオリゴヌクレオチドの製造は、公
知の方法を用いて行なわれ、必要ならば、商業的な核酸
合成装置を用いて自動的に行なうことができる。架橋基
−Ｐ（Ｏ）Ｏ- −の場合には、例えばホスホトリエステ
ル法、ホスファイトトリエステル法又はＨ−ホスホナー
ト法を用いることができ、それらのすべては当業者には
よく知られている。多くの適切な方法がOligonucleotid
es and Analogues: APractical Approach,F.Eckstein,O
xford University Press,1991に記載されている。
【０１７５】典型的な方法において、Ｒ6 及びＲ7 がそ
れぞれ水素、即ち５’及び３’ヒドロキシが遊離である
式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体を、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチルクロリドと、塩基の存在下に、
例えばWO92/20822又はWO92/20823に記載された方法を用
いて反応させて、Ｒ6 がジメトキシ基である式（Ｉ）の
ジヌクレオチド類似体を得て、次いで２−シアノエチル
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホルジ
アミダイトを反応させて、３’−ヒドロキシを２−シア
ノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホ
スホルアミジル基で置き換え、それにより３’−位での
結合のためにジヌクレオチド類似体を活性化する。得ら
れた官能化されたジヌクレオチド類似体を、所望するど
のような配列にも、例えばＧＰＣ−固定支持体及び標準
の核酸合成装置、例えばBiosystems 380B,390 及び 394
並びにMilligen/Biosearch 7500 及び8800s を用いて、
挿入することができる。
【０１７６】本発明のオリゴヌクレオチドが、Ｒ9 が上
述のＲ9 aである式（XXXXII）の単位の一種又はそれ以上
を含む場合には、それはＲ9 が水素である相当するオリ
ゴヌクレオチドへ、加水分解により、好適にはＲ9 が上
述したＲ9 aである式（Ｉ）のジヌクレオチド類似体の加
水分解のために上述したような塩基加水分解により、変
換することができる。
【０１７７】本発明のジヌクレオチド類似体及びそれか
ら誘導された単位を組み入れられたオリゴヌクレオチド
は、治療、例えばタンパク質により調整される疾患に悩
む、ヒト又は他の動物の治療、又はインフルエンザ、ヘ
ルペス若しくはＨＩＶのようなウイルスによる疾患の治
療に用いることができる。従って、本発明は、活性成分
として本発明のジヌクレオチド類似体又はそれから誘導
された単位を組み入れられたオリゴヌクレオチドを含む
薬学的配合物をも提供する。最適投与量及び治療計画は
当業者により容易に決定することができる。約７０Kg重
量の哺乳動物への投薬の場合には、その投与量は、例え
ば１日当たり０．０１〜１０００mgでよい。一般に、本
発明の治療薬剤を内服的に、例えば経口で、吸入的に、
静脈注射若しくは筋肉注射により投与することが好まし
い。経皮的、局所的若しくは内部−局限的方法及び坐剤
に含有したような、他の投与方法も有効である。製薬学
的に許容しうる担体に組み合わせた使途は、いくつかの
治療方法に好適である。
【０１７８】本発明のオリゴヌクレオチドは、ヌクレア
ーセに対する驚くほど高い安定性を有している。相補の
核酸鎖との非常に良好なペアリング、特にＲＮＡ型との
ペアリング、も見出された。本発明のオリゴヌクレオチ
ドは、従って、特にアンチセンス技術、即ち核酸の適切
な相補の核酸配列に結合するために望ましくないタンパ
ク質生成物の発現を阻止する、のために適切である（ヨ
ーロッパ特許0266099号、WO87/07300及びWO89/08146号
参照）。それらは、例えば核酸段階（例えば、腫瘍遺伝
子）で生物活性タンパク質の発現を阻害することによ
り、感染又は治療に用いることができる。本発明のオリ
ゴヌクレオチドは診断薬としても適切であり、ウイルス
感染の検出、又は１本鎖若しくは２本鎖核酸段階での選
択的相互作用による遺伝的に関連した疾患の検出、の遺
伝子プローブとして用いることができる。特に、ヌクレ
ーゼに対する増大した安定性のために、診断的用途が生
体外のみでなく生体内（例えば、組織試料、血奬及び血
清）においても可能である。この種の用途の可能性は、
例えばWO91/066556 に記載されている。
【０１７９】本発明の製薬学的に活性なジヌクレオチド
及びオリゴヌクレオチドは、非経口的に投与しうる製剤
又は注入溶液の形態で用いることができる。この種の溶
液は、好適には等張の水性溶液又は懸濁液であり、それ
らを使用の前に、例えば活性物質を担体、例えばマンニ
トールそれ自体又は一緒に含む親液性製剤に調製するこ
とができる。この製薬学的製剤は、消毒することがで
き、及び／又は賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤
及び／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節する塩及び／
又は緩衝液を含むことができる。この製薬学的製剤は、
所望ならば、さらに製薬学的活性物質、例えば抗菌剤を
含むことができ、それ自体公知の方法、例えば慣用の溶
解又は親液化工程の手段により製造することができ、活
性物質の０．１〜９０％、特に約０．５〜３０％、例え
ば１〜５％を含む。
【０１８０】
【実施例】本発明を下記の実施例により説明する。
【０１８１】例１：この例は、化合物（１）の製造方法
を示した。
【化５５】
【０１８２】アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ｎ
ＢｕＬｉ（１７０ml、ヘキサン中の１．６mole溶液）
を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：５００ml）中のエチ
ルメチル（１，１−ジエトキシエチル）ホスフィナート
（５９．５g 、０．２６mole）に、２０分間かけてゆっ
くりと加えた。得られた溶液を、−７８℃において９０
分間攪拌した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート
（３９g 、０．２７mole）を、５分かけて加え、更にそ
の５分後に、ＴＨＦ（５００ml）中の、１−（３，５−
アンヒドロ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノジル）チミ
ン（１２g 、５３mmole ）を１時間以上かけて滴下によ
り加えた。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液（３
０ml）とＮａＨＣＯ3 （１０g ）を添加する前に、−７
８℃において１時間攪拌した。得られた混合物を、数時
間かけて室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。ジク
ロロメタン（４００ml）を加え、濾過し濃縮して、透明
黄色油状物を得た。減圧フラシュシリカクロマトグラフ
ィー傾斜溶離（クロロホルム−クロロホルム／エタノー
ル（１５：１））により精製し、吸湿性白色固体として
化合物（１）（融点２４〜５１℃）を得た。
【０１８３】実測値:C49.7%,H7.4%,N6.0%,P6.7%;計算値
（C19H33N2O8P.1/2H2O);C49.9%,H7.5%, N6.1%,P6.75%；
２つのジアステレオ異性体の混合物としてのＮＭＲ特
性:31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,36.4MHz): δ=50.
7,50.5ppm 。
【０１８４】例２：この例は、化合物（２）の製造方法
を示した。
【化５６】
【０１８５】アルゴン下に、ジエチルアゾカルボキシレ
ート（２．８ml、１８mmole ）を、０〜５℃に冷却した
トルエン（１００ml）とテトラヒドロフラン（３０ml）
の混合溶液中の、化合物（１）（７．３g 、１６．３mm
ole ）、トリフェニルフォスフィン（４．７g 、１８mm
ole ）及び安息香酸（２．１９g 、１８mmole ）の溶液
に、滴下により加えた。室温で６０分間放置した後、そ
の混合物を、濃縮し減圧フラシュクロマトグラフィ（傾
斜溶離液：ジクロロメタン／エタノール（１００：０な
いし１０：１））で精製し、得られた白色固体を、ジク
ロロメタン（２００ml）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液（５ｘ１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
そして濃縮し、白色泡状の化合物（２）を得た。
【０１８６】実測値:C55.9,H7.O,N4.8,P5.8%; 計算値
（C26H37N2O9P.1/2H2O):C55.6,H6.8,N5.0,P5.5%;リンに
おける２つのジアステレオ異性体の混合物としてのＮＭ
Ｒ特性:3 1Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,161.9MHz):δ
=49.1,49.2ppm 。
【０１８７】例３：この例は、化合物（３）の製造方法
を示した。
【化５７】
【０１８８】アルゴン下に、ジエチルアゾジカーボネー
ト（２．１ml、１３mmole ）を、０〜５℃に冷却し、か
つ攪拌したトルエン（６０ml）とテトラヒドロフラン
（１５ml）の混合溶液中の化合物（１）（５g 、１１mm
ole ）、トリフェニルフォスフィン（３．５g 、１３mm
ole ）及び１−ナフチオン酸（２．３g 、１３mmole ）
の溶液に、滴下（５分間）により加えた。得られた溶液
を、室温において４８時間放置した後、減圧下で濃縮し
た。フラシュシリカカラムクロマトグラフィ（溶離液：
クロロホルム／エタノール（５０：１））で精製し、白
色固体として化合物（３）を得た。
【０１８９】実測値:C59.5%,H6.8%,N4.6%,P5.3%;計算値
(C30H39N2O9P):C59.8%,H6.5%,N4.65%,P5.15%; リンにお
ける２つのジアステレオ異性体の１：１混合物としての
ＮＭＲ特性:31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,36.4MH
z): δ=48.3,48.2 ppm。
【０１９０】例４：この例は、化合物（４）の製造方法
を示した。
【化５８】
【０１９１】アルゴン下に、ジエチルアゾジカーボネー
ト（０．４２ml、２．７mmole ）を、攪拌したトルエン
（２０ml）とテトラヒドロフラン（５ml）の混合溶液中
の化合物（１）（１．０g 、２．２mmole ）、トリフェ
ニルホスフィン（０．７０g、２．７mmole ）及びｐ−
ニトロ安息香酸（０．４５g 、２．７mmole ）の溶液
に、滴下（５分間）により加えた。室温で一晩放置した
後に、混合溶液を、濃縮し、フラシュシリカカラムクロ
マトグラフィ（溶離液：クロロホルム／エタノール（５
０：１））で精製し、化合物（４）（融点６０〜６３
℃）を得た。
【０１９２】実測値:C52.3%,H6.1%,N6.8%,P5.2%;計算値
(C26H36N3O11P):C52.25%,H6.05%,N7.05%,P5.22%;リンに
おける２つのジアステレオ異性体の１：１混合物として
のＮＭＲ特性:31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,36.4MH
z): δ=47.9,47.2ppm 。
【０１９３】例５：この例は、化合物（５）の製造方法
を示した。
【化５９】
【０１９４】アルゴン下、０℃において、トリ−メチル
シリルクロライド（４．５６ml、３６mmole ）を、攪拌
したクロロホルム（２０ml）中の化合物（２）（２g 、
３．６mmole ）及びエタノール（１ml）の溶液に、滴下
（２分間）により加えた。得られた溶液を、室温で一晩
放置した後、減圧下で濃縮し、得られたオフホワイト色
泡状物質をフラシュシリカクロマトグラフィ（溶離液：
クロロホルム／エタノール（４０：１））で精製し、白
色固体として化合物（５）を得た。
【０１９５】実測値:C52.7%,H5.7%,N6.1%,P6.8%;計算値
(C20H25N2O7P.H2O):C52.85%,H6.0%,N6.15%,P6.8%; リン
における２つのジアステレオ異性体の１：１混合物とし
てのＮＭＲ特性:31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,162M
Hz):δ=37.4,37.1ppm 。
【０１９６】例６：この例は、化合物（６）の製造方法
を示した。
【化６０】
【０１９７】アルゴン下に、トリ−メチルシリルクロラ
イド（０．４２ml，３．３mmole ）を、攪拌したエタノ
ール（ピペット１０滴）を含むクロロホルム（５ml）中
の化合物３（１９９mg、０．３３mmole ）の溶液に加え
た。得られた溶液を、室温で一晩放置し、そして減圧下
で濃縮し、得られたオフホワイトの泡状物を、フラシュ
シリカカラムクロマトグラフィ（溶離液：クロロホルム
／エタノール（４０：１））で精製し、白色固体として
化合物（６）を得た。
【０１９８】実測値:C59.0%,H5.5%,N5.5%,P6.1%;計算値
(C24H27N2O7P)C59.25%,H5.6%,N5.75%,P6.35%; リンにお
ける２つのジアステレオ異性体の１：１混合物としての
ＮＭＲ特性:31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,162MHz):
δ=37.6,37.2ppm 。
【０１９９】例７：この例は、化合物（７）の製造方法
を示した。
【化６１】
【０２００】アルゴン下に、トリメチルシリルクロライ
ド（１４ml、０．１１mmole ）を、攪拌したクロロホル
ム（１５０ml）中の化合物（４）（７g 、１１．７mmol
e ）及びエタノール（１ml）の溶液に、滴下（２分間）
により加えた。得られた溶液を、室温で一晩放置し、そ
して減圧下で濃縮し、得られた淡黄色泡状物をフラシュ
シリカカラムクロマトグラフィ（傾斜溶離液：クロロホ
ルム／エタノール（４０：１ないし２０：１））で精製
し、白色固体として化合物（７）を得た。
【０２０１】実測値:C49.4%,H5.1%,N8.4%,P6.3%;計算値
(C20H24N3O9P.1/3H2O)C49.3%,H5.1%,N8.6%,P6.35%;リン
における２つのジアステレオ異性体の１：１混合物とし
てのＮＭＲ特性:31Pnmr(1Hデカップリング) (CDCl3,36.
4MHz):δ=36.3,35.9ppm 。
【０２０２】例８：この例は、化合物（８）の製造方法
を示した。
【化６２】
【０２０３】アルゴン下、−７０℃において、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．６m ：１４４ml，０．２３
１mol ）を、乾燥したテトラヒドロフラン（５００ml）
中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（８
２．５g 、０．２３１mole）懸濁液に約１０分間かけて
加えた。混合溶液を、１５℃まで加熱した（この間に、
橙色溶液が生成する）。この溶液を、−７０℃まで再冷
却し、さらにｎ−ブチルリチウム（６ml）を加え、更に
その１５分間後に、反応温度を−６６〜−７１℃に保ち
ながら、テトラヒドロフラン（１００ml）中の、５−Ｏ
−ベンゾイル−１，２−ジ−Ｏ−アセトナイド−３−ケ
トキシロース（H.S.MosherによりJ.Org.Chem.1986,51,2
702 中に記載されたと同様に調製した：５０．０g 、
０．１７１mole）を、５回に分けて、３５分間かけて加
えた。混合溶液を、２時間、−７０℃に保った後、１．
５時間かけて１０℃まで温め、同温度で３時間放置し
た。酢酸（３．５ml）を加えた後に、ヘキサン（５００
ml）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、そして溶液を
シリカゲルパッドを通した。このパッドを、エーテル
（１リットル）で洗浄し、濾液を留去し粗製油状物を得
た。生成物を、シリカゲル（Merck,Art15111,10cm Φ,5
cmL ）によるフラシュシリカカラムクロマトグラフィ
で、ヘキサン、次いでヘキサン：エタノール（３：１）
混合溶液で溶離して精製し、無色固体として化合物
（８）（融点６１〜６２℃）を得た。
【０２０４】δH(CDCl3):8.10(2H,d,Ph-H),7.55(1H,t,P
h-H),7.41(2H,t,Ph-H),5.95(1H,d,H-1),5.50(1H,s,C=C
H),5.35(1H,s,C=CH),5.10(1H,m,H=4),4.96(1H,d,H-2),
4.55(1H,dd,H-5),4.40(1H,dd,H-5),1.55(3H,s,CH3),1.4
0(3H,s,CH3)ppm。 δC(CDCl3):166.2(COPh),145.6,133.1,129.6,128.3,11
2.7,112.6,104.5,81.6,77.3,65.6,27.3,27.0ppm。 実測値:C66.5,H6.4%; 計算値(C16H18O5)C66.25,H6.25%
。
【０２０５】例９：この例は、化合物（９）の製造方法
を示した。
【化６３】
【０２０６】水（２０ml）及びテトラヒドロフラン（１
５０ml）中の化合物８（２０．０g、６８．９ mmole）
とＤＯＷＥＸイオン交換樹脂（５０Ｗ×２５０Ｗ−１０
０mesh：１００ml）を、５日間加熱還流した。混合物を
濾過し、樹脂をジクロロメタン（１００ml）で洗浄し
た。濾過物を、蒸留及びトルエン（３×１００ml）で共
沸蒸留し、粘稠橙色油状物を得た。０℃において、ジク
ロロメタン（１００ml）中の、この油状物の溶液に、ピ
リジン（２２ml、０．２７６mole）と酢酸無水物（１
９．３ml、０．２０７mole）を加え、その混合物を０℃
で３時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を
シリカゲル（Merck,Art7734,500g）をによるカラムクロ
マトグラフィ（エーテル：ヘキサン混合溶液（１：１０
ないし４：１０））で溶離して精製した。薄層クロマト
グラフィで純粋なものに適合した溜分を集め、溶媒を留
去して、無色油状物として化合物（９）を得た（１位に
おけるα：βアノマーの５：２混合物として）。
【０２０７】各精製アノマー標本の特性： α−アノマー：δH(CDCl3):8.03(2H,d,Ph-H),7.57 (1H,
m,Ph-H),7.44(2H,t,Ph-H),6.54 (1H,d,J=4.57Hz,H-1),
5.69(1H,m,H-2),5.36(2H,m,C=CH2),5.03(1H,m,H-4),4.5
4(1H,dd,J=12.0,3.3Hz,H-5),4.44(1H,dd,J=12.0,5.0Hz,
H-5),2.15(3H,s,COCH3);2.07(3H,s,COCH3)ppm。 δC(C1DCl3):169.86,169.62(CH3CO),166.10(PhCO),141.
01(C-3)133.17,129.55,129.45,128.39(Ph),110.26(C=CH
2),93.77(C-l),79.62(C-2),72.30(C-4),65.87(C-5),20.
91(CH3CO),20.42(CH3)ppm 。 β−アノマー: δH(CDCl3)8.07(2H,d,Ph-H),7.57(1H,m,
Ph-H),7.44 (2H,t,Ph-H),6.24(1H,s,H-1),5.73(1H,d,H-
2),5.56(1H,m,C=CH),5.49(1H,m,C=CH),5.10 (1H,m,H-
4),4.53(1H,dd,J=11.9,3.85Hz,H-5),4.44(1H,dd,J=11.
9,6.7Hz,H-5),2.11(3H,s,COCH3),2.01(3H,s,COCH3)pp
m。 δC(CDCl3):169.82,169.25(CH3CO),166.17(PhCO),142.5
6(C-3),138.14,129.66,128.32(Ph),116.17(C=CH2),99.0
7(C-1),79.62(C-2),77.62(C-4),66.68(C-5),21.01(CH3C
O),20.88(CH3)ppm。
【０２０８】例１０：この例は、化合物（１０）化合物
の製造方法を示した。
【化６４】
【０２０９】アルゴン下に、チミン（４．３８g 、３
４. ７mmole ）とビス（トリメチルシリール）アセトア
ミド（１４．１２g 、６９．４mmole ）の懸濁液を、攪
拌しながら７０℃まで加熱した。得られた溶液を、２時
間かけて２２℃まで冷却した。２２℃において、１，２
−ジクロロエタン（１５ml）中の化合物（９）の溶液
（１１．６g 、３４．７mmole ）を、上記反応物に攪拌
しながら加えた。次いでトリメチルシリル・トリフルオ
ロメタン・スルホナート（９．２５g 、４１．６mmole
）を１５分かけて滴下により加えた。反応混合溶液
を、３時間攪拌しながら５０℃まで加熱した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液（８０ml）を、混合物にゆっくりと加え、
泡立ちが止った時に、この混合物を分離漏斗に移した。
生成物をクロロホルム（４ｘ５０ml）中に抽出し、そし
てＭｇＳＯ4 で乾燥する前に、抽出物を塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られた粗生物（１５．０g ）を、
シリカゲルによるフラシュリシカクロマトグラフィ（ヘ
キサン、次いでヘキサン：エチルアセテート（１：１）
混合溶液）で溶離して精製した。薄層クロマトグラフィ
により純粋であると適合させた適切な画分から溶媒を留
去し、無色ガラス様固体として化合物（１０）（融点５
５〜５８℃）を得た。
【０２１０】1HNMR(CDCl3): δ=8.95(1H,bs,NH),8.04(2
H,m,Ph-H),7.61(1H,m,Ph-H),7.48(2H,m,Ph-H),7.17(1H,
d,J=1.3Hチミン-H),6.07(1H,d,J=5.7Hz,H-1),5.74 (1H,
m,H-2'),5.49(1H,m,C=CH),5.41 (1H,m,C=CH),5.03(1H,
m,H-4'),4.71(1H,dd,J,12.3,2.8Hz,H-5'),4.54 (1H,dd,
J=12.3,4.4Hz,H-5'),2.15 (3H,s,COCH3),1.65(3H,d,J=
1.0Hz,CH3)ppm 。13 CNMR(CDCl3):δ=170.29(CH3C(O)),166.04(PhC(O)),16
3.65(C-2)150.62(C-4),141.70(C-3'),134.56 (C-6),13
3.46,129.43,129.28,128.60, (Ph),112.76(C=CH2),111.
85(C-5),86.72(C-1'),78.20(C-2'),75.32(C-4'),65.42
(C-5'),20.65(CH3C(O)),12.15(CH3)PPM 。 実測値:C59.6,H5.25,N6.7%; 計算値(C20H20N2O7):C60.
0,H5.03,N7.00% 。
【０２１１】例１１：この例は、下記式：
【化６５】
【０２１２】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである) で示される化合物（１１）の
製造方法を示した。
【０２１３】アルゴン下、室温において、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）（０．６８ml、４．５５mmole ）を、乾燥ＴＨＦ
（３０ml）中の化合物（５）（２．０２g 、４．５６mm
ole ）と式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｂ1 は１−チ
ミニルであり、Ｒ5 はＨであり、そしてＲ6 はtert−ブ
チルジフェニルシリルである）（２．２５g 、４．５３
mmole ）に加えた。得られた溶液を、室温において２時
間攪拌した。濃縮し、フラシュリシカクロマトグラフィ
（傾斜溶離液：クロロホルム／エタノール（２０：１な
いし１０：１））により精製し、白色泡状物として化合
物（１１）を得た（４つのジアステレオマーの混合物と
して単離した）。
【０２１４】実測値:C.57.45%,H6.2%,N5.7%;計算値(C47
H57N4O12PSi.3H20):C57.4,H6.45,N 5.7%。31Pnmr(1H デ
カップリング)(CDCl3,162MHz):δ=54.3,53.5,53.3,52.7
ppm 。M/Z;(FAB+);951;(MNa+) 。
【０２１５】例１２：この例は、下記式：
【化６６】
【０２１６】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである) で示される化合物（１２）の
製造方法を示した。
【０２１７】アルゴン雰囲気下に、トリエチルアミン
（０．８６ml、６．１８mmole ）を、撹拌した乾燥ジク
ロロメタン（８０ml）中の化合物（１１）（５．７５g
、６．２２mmole ）及びジメチルアミノピリジン
（０．７６g 、６．２２mmole ）の溶液に加えた。得ら
れた溶液を、０℃まで冷却し、ｐ−トリルクロロチオノ
ホーマート（１．０５ml、６．８１mmole ）を５分間か
けて滴下により加えた。溶液を、周囲温度まで温め、１
８時間攪拌を持続した。得られた混合物を、ジクロロメ
タン（２００ml）で希釈し、ＮａＨ2 ＰＯ3 で（０．５
mole：２ｘ６０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
た。濃縮し、フラシュリシカクロマトグラフィ（溶離
液：クロロホルム／エタノール（３０：１）により精製
し、オフホワイト色泡状物として化合物（１２）を得た
（４つのジアステレオマーの混合物として）。
【０２１８】実測値:C59.3%,H6.0%,N5.0%,P2.5%;計算値
(C55H63N4O13PSSi.2H2O):C59.25%,H6.05%,N5.0%,P2.8%;
31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=47.9,4
7.6,47.3ppm。M/Z (FAB+)1101.6(MNa+)。
【０２１９】例１３：この例は、下記式：
【化６７】
【０２２０】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである) で示される化合物（１３）の
製造方法を示した。
【０２２１】アルゴン下、１００℃において、アゾビス
（イソブチリロニトリル）（５mg）を、脱気したトルエ
ン（１０ml）中の化合物（１２）（８００mg、０．７４
mmole ）及びトリブチルスズヒドリド（０．２８ml、
０．８９mmole ）の溶液に加えた。１００℃で５時間加
熱した後、粗製混合物を濃縮し、アセトニトリル（５０
ml）及びヘキサン（５０ml）に分配した。アセトニトリ
ル層を分離し、ヘキサン（８ｘ５０ml）で抽出した。濃
縮後に得られたオフホワイト色泡状物を、フラシュリシ
カクロマトグラフィ（溶離液：クロロホルム／エタノー
ル（３０：１ないし１８：１）で精製し、化合物（１
３）を得た（上記精製により部分的に分離した４つのジ
アステレオマーの混合物として）。
【０２２２】実測値:C61.1,H6.4,N6.0%;計算値(C47H57N
4O11PSi.1/2H2O):C61.2,H6.35,N6.1%。 第１のジアステレオ異性体:31Pnmr(162MHz,CDCl3):δ=5
4.8ppm。 第２のジアステレオ異性体:31Pnmr(162MHz,CDC13):δ=5
4.3ppm;M/Z (FAB+)935(MNa+) 。
【０２２３】例１４：この例は、下記式：
【化６８】
【０２２４】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである) で示される化合物（１４）の
製造方法を示した。
【０２２５】アルゴン下に、ナトリウム（１mg、０．０
４mmole ）を、乾燥したエタノール（１ml）中の化合物
（１３）（６０mg、０．０６６mmole ）の溶液に加え
た。室温で１８時間放置した後に、酢酸（６μl 、０．
１mmole ）を加えた。濃縮及び短いシリカプラグ（ジク
ロロメタン／エタノール（５：１）：１０ml）中を通過
させて得られた粗製油状物を、フラシュシリシカクロマ
トグラフィ（溶離液：ジクロロメタン／エタノール（１
８：１））で精製し、白色泡状物として化合物（１４）
を得た（上記精製により部分的に分離し得る、リンにお
けるジアステレオ異性体の混合物として単離した）。
【０２２６】実測値:C58.6,H7.0,N6.6,P3.5%; 計算値(C
40H53N4O10PSi.3/4H2O):C58.4,H6.7,N6.8,P3.75%;31Pnm
r (1H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=55.9,55.7pp
m 。M/Z(FAB+)831(MNa+)。
【０２２７】例１５：この例は、下記式：
【化６９】
【０２２８】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである) で示される化合物（１５）の
製造方法を示した。
【０２２９】周囲温度において、ＴＨＦ（２０８μl ）
中の、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
（０．２１mmole ）溶液を、乾燥したＴＨＦ（５ml）中
の化合物（１３）（１９０mg、０．２１mmole ）及び酢
酸（１２μl 、０．２１mmole）の溶液に加えた。得ら
れた溶液を、室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。フ
ラシュリシカクロマトグラフィ（溶離液：クロロホルム
／エタノール（１０：１））で精製し、白色泡状物の、
リンにおけるリンにおける２つのジアステレオ異性体の
混合物として化合物（１５）を得た。
【０２３０】実測値:C49.8,H5.6,N 7.1,P3.9%;計算値(C
13H39N4O11P.2/3H2O.1/2CHCl3):C49.7,H5.65,N7.35,P4.
05% 。31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=5
6.1,55.9ppm 。M/Z(FAB+)675(MH+) 。
【０２３１】例１６：この例は、下記式：
【化７０】
【０２３２】（式中、Ｔは、１−チミニルである) で示
される化合物（１６）の製造方法を示した。
【０２３３】アルゴン下に、ナトリウム（８mg、０．３
４mmole ）を、乾燥したエタノール（２ml）中の化合物
（１５）（１１６mg、０．１７mmole ）の溶液に加え
た。周囲温度において１８時間の後に、酢酸（３０μl
、０．５１mmole ）を加えた。濃縮、及び短いシリカ
プラグ（エチルアセテート：エタノール（２：１））中
を通過させ、得られた粗製油状物を、出発物質を回収し
ながら、フラシュリシカカラムクロマトグラフィ（溶離
液：エチルアセテート／エタノール（３：１））で精製
し、化合物（１６）を得た。単離した生成物は、リンに
おけるジアステレオ異性体の混合物としての特性を有し
ていた。
【０２３４】実測値:C48.1,H6.5,N9.1,P5.15%;計算値(C
24H35N4O10P.3/2H2O):C48.25,H6.4,N9.4,P5.2%。31Pnmr
(1Hデカップリング)(CDCl3,162Mz3):δ=57.9,57.7ppm
。M/Z (FAB+) 571(MH+) 。
【０２３５】例１７：この例は、下記式：
【化７１】
【０２３６】（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェ
ニルであり、そしてＴは、１−チミニルである) で示さ
れる化合物（１７）の製造方法を示した。
【０２３７】アルゴン下、室温において、１，８−ジア
ゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢ
Ｕ：０．１１ml、０．７４mmmole）を、乾燥したＴＨＦ
（３ml）中の化合物（７）（０．３８g 、０．７９mmol
e ）及び式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｂ1 は、１−
チミニルであり、Ｒ5 はＨであり、そしてＲ6 は、テト
ラ−ブチルジフェニルシリルである）（０．３０g 、
０．６１mmole ）の溶液に加えた。得られた溶液を、室
温で３時間攪拌した。濃縮し、フラシュシリカカラムク
ロマトグラフィ（傾斜溶離液：クロロホルム／エタノー
ル（２５：１ないし１２：１））で精製し、白色泡状物
としての化合物（１７）を得た（４つのジアステレオ異
性体の混合物として単離した）。
【０２３８】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=54.7,54.0,53.6,52.8ppm 。
【０２３９】例１８：この例は、下記式：
【化７２】
【０２４０】（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェ
ニルであり、そしてＴは、１−チミニルである) で示さ
れる化合物（１８）の製造方法を示した。
【０２４１】アルゴン雰囲気下、０℃において、ペンタ
フルオロフェニルクロロチオノホーマート（２０μl 、
０．１２mmole ）を、乾燥したジクロロメタン（１ml）
中の化合物（１７）（１０９mg、０．１１ mmole）及び
ジメチルアミノピリジン（１６．４mg、mmole ）の溶液
に加えた。得られた溶液を室温まで温めた。２４時間の
後、濃縮し、フラシュシリカカラムクロマトグラフィで
精製し、化合物（１８）を得た（４つのジアステレオ異
性体の混合物として単離した）。
【０２４２】31Pnmr (1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=47.3,47.2,46.6ppm。
【０２４３】例１９：例１３の製造方法により化合物
（１８）を処理することにより、下記式：
【０２４４】
【化７３】
【０２４５】（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェ
ニルであり、そしてＴは、１−チミニルである) で示さ
れる化合物（１９）を得た。
【０２４６】例２０：この例は、下記式：
【化７４】
【０２４７】（式中、Ｔは、１−チミニルである) で示
される化合物（２０）の製造方法を示した。
【０２４８】アルゴン下に、反応開始剤としてtert−ブ
チルシクロヘキシルペルジカーボネート（５mg）を、ト
ルエン（０．２５ml）中の化合物６（７２mg、０．１５
mmole ）及び化合物（１０）（５２mg、０．１３mmole
）の加熱溶液（９０℃）に加えた。開始剤の添加を、
３０分毎に繰り返した。３時間の後、濃縮し、フラシュ
シリカカラムクロマトグラフィ（エチルアセテート／メ
タノール混合溶液）で精製し、化合物（２０）を得た
（４つのジアステレオ異性体の混合物として）。
【０２４９】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=54.1,54.4,54.5,54.6ppm 。
【０２５０】例２１：この例は、化合物（２１）の製造
方法を示した。
【化７５】
【０２５１】室温において、１，２，５，６−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース（式（XXI
I）のジアセトニド：Carbohyd. Res. 24(1972)192によ
り調製した）（５５．７２g 、０．２１４M ）、酢酸無
水物（１００ml）及びピリジン（５０ml）の混合物を、
３時間攪拌した。溶液を蒸留し、次いでメタノールとで
共沸蒸留を３回行い、過剰の酢酸無水物とピリジンを留
去した。残渣を、ジクロロメタン（２００ml）に溶解
し、水で数回洗浄した後にＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
を留去して、白色固体（融点７５℃）を得た。〔α〕D
25 ＋109.4 o ,c1.03CHCl3 。
【０２５２】実測値:C55.5,H7.30; 計算値(C14H2207):C
55.6,H,7.3%
【０２５３】例２２：この例は、化合物（２２）の製造
方法を示した。
【化７６】
【０２５４】化合物（２１）（６５g 、０．２１５M ）
を、８０％：酢酸（２５０ml）に溶解し、６０時間放置
した。酢酸を、蒸留及びメタノールとの共沸蒸留により
留去し、淡黄色油状物を得た。この油状物を、シリカク
ロマトグラフィ（シリカ：７０g 、溶離液：エチルアセ
テート）で精製し、無色油状物として化合物（２２）を
得た。[ α]D 25+125.2o ,c1.15CHCl3 。
【０２５５】実測値:C50.1,H7.0;計算値(C11H18O7):C5
0.4,H6.9%。
【０２５６】例２３：この例は、化合物（２３）の製造
方法を示した。
【化７７】
【０２５７】アルゴン下に、ピリジン（１８０ml）中の
化合物（２２）（４５．９g 、０．１７５M ）を、５℃
まで冷却し、メタノールスルホニルクロライド（６０．
１g、０．５２５M ）を、１時間かけて加えた。温度
を、室温まで上昇させ、混合物を、更に２．５時間（薄
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により、反応の完了が観
察されるまで）攪拌した。クロロホルム（２００ml）及
び塩酸（２Ｎ、３００ml）を加え、その混合物を５分間
攪拌した。有機層を分け、炭酸水素ナトリウム溶液（２
５０ml）次いで塩水（２５０ml）で洗浄し、そしてＭｇ
ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸留し、得られた黄色油状物
（７０g ）を、フラシュクロマトグラフィ（溶離液：エ
タノール）で精製し、化合物（２３）（融点８４〜５
℃）を得た。[ α]D 25+109.6o,c0.75;
【０２５８】実測値:C37.3,H5.3;計算値(C13H22O11S2):
C37.3,H5.3% 。
【０２５９】例２４：この例は、化合物（２４）の製造
方法を示した。
【化７８】
【０２６０】ブタン−２−オン（１．５１）中の化合物
（２３）（６５g 、０．１５５M ）及びヨウ化ナトリウ
ム（９４g 、０．６２M ）の混合物を、５時間加熱還流
した。さらに１０％ヨウ化ナトリウムを加え、３時間加
熱した。溶媒を留去し、暗褐色の残渣を、クロロホルム
と水に分配した。溶液が無色になるまで、チオ硫酸ナト
リウムを分割して加えた。クロロホルム抽出液を分離
し、炭酸水素ナトリウム次いで塩水で洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ4 で乾燥した。蒸留により得られた淡黄色油状物
（３５g 、１００％）を、シリカクロマトグラフィ（溶
離液：ヘキサン／エチルアセテート（２：１））で精製
し、化合物（２４）を得た。分析標本を、クーゲルロー
ル蒸留（１００℃；０．１mmHg）により得た。[ α]D 25
+107.5o,c1.13CHCl3;
【０２６１】実測値:C58.0,H 7.0; 計算値(C11H16O5):C
57.9,H7.1%。
【０２６２】例２５：この例は、化合物（２５）の製造
方法を示した。
【化７９】
【０２６３】メタノール（１００ml）中の化合物（２
４）（１５g ０．０６６M ）を、水（１００ml）中の炭
酸カリウム（２２．７g ０．１６５M ）の溶液に溶解
した。１５分の後に、反応を終了させた（ＴＬＣ）。溶
媒の容量を、５０mlまで減らし、さらに水と共沸蒸溜し
た後に、残渣をクロロホルム（３ｘ１００ml）で洗浄し
た。クロロホルム抽出液を、塩水で洗浄し、そしてＭｇ
ＳＯ4 で乾燥した。蒸留により、白色固体（融点６７．
５〜６８℃）を得た。〔α〕D 25+38.2O,c0.95CHcl3。
【０２６４】実測値:C57.8,H8.0;計算値(C9H14O4C):C5
8.05,H7.6% 。
【０２６５】例２６：この例は、化合物（２６）の製造
方法を示した。
【化８０】
【０２６６】アルゴン下に、トルエン（１ml）中のイソ
ブチル（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ホスフィ
ナート（７．２２g 、０．０４０３M ）及びｔ−ブチル
シクロヘキシルペルジカーボネート（０．５g ）の溶液
を、８０℃まで加熱し攪拌した。トルエン（４ml）中の
化合物（２５）及びｔ−ブチルシクロヘキシルペルジカ
ーボネート（２g ）の溶液を、３０分かけてゆっくり加
え、その溶液を４時間攪拌した。反応完了時に（31Ｐｎ
ｍｒで観察）、溶媒を除去し、淡黄色油状物を得た。そ
の油状物を、シリカクロマトグラフィ（傾斜溶離液：エ
ーテルに次いでエチルアセテート、そして最後にエチル
アセテート中の５％メタノール）でで精製し、油状物
（部分的に固化）として化合物（２６）を得た。
【０２６７】６測値:C52.7,H8.5,P8.7; 計算値(C16H30O
7P):C52.6,H8.3,P8.5%。31 Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.85,57.2ppm。
【０２６８】例２７：この例は、化合物（２７）の製造
方法を示した。
【化８１】
【０２６９】ジメトキシエタン（２００ml）中の化合物
（２６）（８．２５g 、０．０２２６M ）を、水中のス
ラリー（Ｄｏｗｅｘ、５０Ｗ×２（１００）：Ｈ+ 型／
５０ml）に加え、混合物を、１２時間、８０℃まで加熱
し、そして冷却した。Ｄｏｗｅｘを、濾過して除去し、
淡黄色溶液を得た。溶媒を留去し、油状物として化合物
（２７）を得た（これ以上は精製しなかった）。
【０２７０】31Pnmr(CD3OD,162MHz): δ=63.2,63.4,64.
3 及び64.4ppm 。
【０２７１】例２８：この例は、化合物（２８）の製造
方法を示した。
【化８２】
【０２７２】化合物（２７）（２０g 、０．０６１３M
）を、ピリジン（４０ml）及び酢酸無水物（４０ml）
の混合溶液に冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら
加えた。反応を、２０分間で終了させた（ＴＬＣにより
観察）。過剰の酢酸無水物とピリジンを留去した。残渣
油状物をクロロホルム中に溶かし、希塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
した。蒸留により得られた黄色シロップを、シリカクロ
マトグラフィで精製し、化合物（２８）を得た。
【０２７３】実測値:C50.4;H7.15,P6.65; 計算値(C19H
32O10P):C50.55,H7.15,P6.9% 。31 Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=55.5,55.7,55.8ppm。
【０２７４】例２９：この例は、化合物（２９）の製造
方法を示した。
【化８３】
【０２７５】アルゴン下に、チミン（６．３１g 、０．
０５M ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
（２０．３４g 、０．１M ）及びジクロロエタン（１２
５ml）の混合物を、溶液が透明になるまで８０℃まで加
熱した。その溶液を、室温まで冷却し、ジクロロエタン
（７５ml）中の化合物（２８）（２２．５７g 、０．０
５M ）の溶液、次いでトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホナート（３２．９１g 、０．１２５M ）を加
えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、８時間反応が
完了するまで（ＴＬＣ）攪拌した。クロロホルム（３０
０ml）及び水（２００ml）、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を、水溶液層が中性になるまで加えた。混合物
を、クロロホルム（３ｘ１００ml）で洗浄し、抽出物を
水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。蒸留
により得られた粘稠液体を、シリカクロマトグラフィ
（溶離液：クロロホルム中の５％メタノール）で精製し
た。得られた無色油状物を、酢酸、水及びテトラヒドロ
フラン（１００ml；３：１：１）中に溶かし、蒸気浴槽
上で１５分間加熱した。溶媒を留去し、そしてメタノー
ル次いでクロロホルムと共に共沸蒸留し、白色吸湿性固
体として化合物（２９）を得た。
【０２７６】実測値:C50.9,H6.9,N5.2,P5.9;計算値(C22
H35O10N2P):C50.95,H6.8,N5.4,P5.9%。31Pnmr(1H デカ
ップリング)(CDCl3,162 MHz): δ=56.0,56.3ppm 。
【０２７７】例３０：この例は、化合物（３０）の製造
方法を示した。
【化８４】
【０２７８】メタノール（５ml）中に溶解した化合物
（２９）（４．４g 、０．００８５M）を、水（５ml）
中の炭酸カリウム（２．３４g ０．０１７M ）に加
え、この混合物を、１５分間攪拌した。混合物を、蒸留
乾固し、残渣をアセトンと共に攪拌した。無機質固体を
濾過で除去し、アセトンを蒸留し、油状物として化合物
（３０）を得た。
【０２７９】31Pnmr(C20,162MHz): δ=63.0ppm。
【０２８０】例３１：この例は、化合物（３１）の製造
方法を示した。
【化８５】
【０２８１】化合物（３０）（２．０g 、０．００４６
M ）、２，２−ジメトキシプロパン（２０ml）、ジメチ
ルホルムアミド（２０ml）及びｐ−トルエンスルホン酸
（０．１g ）の混合物を、１００℃で２．５時間加熱し
た。溶液を、１０mlまで濃縮し、水（５０ml）を加え、
生成物をエチルアセテート（３ｘ５０ml）で抽出した。
エチルアセテート層を濃縮して、得られた油状物を、シ
リカクロマトグラフィ（クロロホルム中の４％メタノー
ル）で精製し、化合物（３１）を得た。
【０２８２】31Pnmr(CDCl3,162MHZ): δ=56.05ppm,56.1
9ppm。
【０２８３】例３２：この例は、化合物（３２）の製造
方法を示した。
【化８６】
【０２８４】８０℃において、化合物（３１）（１．７
１g 、０．００３６M ）を、アンモニア溶液（１０％、
２０ml）中で、４時間加熱した。溶媒を留去して得られ
た油状物を、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ５×２（２g ）と共にメ
タノール（１０ml）中で攪拌した。溶媒を濾過及び留去
し、化合物（３２）を得た。
【０２８５】31Pnmr(CD3OD,162MHZ): δ=37.35ppm,JPH=
540Hz 。
【０２８６】例３３：この例は、化合物（３３）の製造
方法を示した。
【化８７】
【０２８７】テトラヒドロフラン（１０ml）中の化合物
（３２）（０．８g 、０．００２２M ）、２−メチルプ
ロパノール（０．２５ml、０．００２６M ）、ジメチル
アミノピリジン（０．１g ）を室温において攪拌した。
ジシクロヘキシルカルボジミド（０．５５g 、０．００
２６M ）を加え、攪拌を３時間持続した。沈殿物を、濾
過して除去し、濾液から溶媒を留去して得られた油状物
を、シリカクロマトグラフィ（エチルアセテート次いで
エチルアセテート中の５％メタノール傾斜溶離液）で精
製し、化合物（３３）を得た。
【０２８８】31Pnmr(CDC13,162MHz): δ=39.2ppm,JPH=5
40Hz。
【０２８９】例３４：この例は、下記式：
【化８８】
【０２９０】（式中、Ｐｈはフェニルであり、ｉＢｕは
イソブチルであり、そしてＴは、１−チミニルである)
で示される化合物（３４）の製造方法を示した。
【０２９１】アルゴン下、室温において、１，８−ジア
ザビシクロ−〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢ
Ｕ；０．０３ml、０．２mmole ）を、乾燥したＴＨＦ
（１ml）中の化合物（３３）（０．０８３３g 、０．２
mmole ）及び式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｂ1 は１
−チミニルであり、Ｒ5 はＨであり、そしてＲ6 はtert
−ブチルジフェニルシリルである）（０．０９８５g 、
０．２mmole ）の溶液に加えた。溶液を、室温で４時間
攪拌した。濃縮後、シリカクロマトグラフィにより精製
し、粘性油状物として化合物（３４）を得た（４つのジ
アステレオ異性体の混合物として単離した）。
【０２９２】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=54.8,53.9,53.
0 及び52.6ppm 。
【０２９３】例３５：この例は、下記式：
【化８９】
【０２９４】（式中、Ｔは、１−チミニルであり、Ｐｈ
はフェニルであり、そしてｉＢｕはイソブチルである）
で示される化合物（３５）の製造方法を示した。
【０２９５】５℃において、ｐ−トリクロロチオノホー
マート（０．２２g 、１．１９mmole ）を、ジクロロメ
タン（５０ml）中の化合物（３４）（１．０g 、１．０
８mmole ）、トリエチルアミン（０．１０９g 、１．０
８mmole ）、ジメチルアミノピリジン（０．２７mmole
）の混合物に加えた。溶液を、室温まで温め、２時間
攪拌した。さらに、ｐ−トリクロロチオノホーマート
（０．５５g 、０．３mmole ）及びジメチルアミノピリ
ジン（０．０７mmole ）を加え、混合物を、５日間攪拌
した。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ3 、希ＨＣｌ、水
及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
を除去し、残渣をシリカ上（溶離液：クロロホルム中の
５％メタノール）で精製し、オフホワイト色固体として
化合物（３５）を得た（４つのジアステレオ異性体の混
合物として）。
【０２９６】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=47.06,47.37,4
7.89,48.65ppm 。
【０２９７】例３６：この例は、下記式：
【化９０】
【０２９８】（式中、１−チミニルであり、Ｐｈはフェ
ニルであり、そしてｉＢｕはイソブチルである）で示さ
れる化合物（３６）の製造方法を示した。
【０２９９】アルゴン下、１００℃において、アゾビス
（イソブチロニトリル）（２．５mg）を、脱気したトル
エン（５ml）中の化合物（３５）（０．４８g 、０．４
５mmole ）、トリブチルスズヒドリド（０．１５８g 、
０．５４mmole ）の混合物に加え、その混合物を４時間
加熱した。得られた混合物を濃縮し、残渣をアセトニト
リル（２５ml）中に溶解し、ヘキサン（３ｘ２５ml）で
洗浄した。アセトニトリルを留去し、油状とし、その油
状物を、シリカ上（溶離液：クロロホルム中の５％メタ
ノール）で精製し、白色泡状固体として化合物（３６）
を得た（ジアステレオ異性体の混合物として）。
【０３００】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=54.61,54.67pp
m 。M/Z(FAB+)915(MNa+)。
【０３０１】例３７：この例は、下記式：
【化９１】
【０３０２】（式中、Ｔは、１−チミニルであり、そし
てｉＢｕはイソブチルである）で示される化合物（３
７）の製造方法を示した。
【０３０３】化合物（３６）（０．２６g 、０．２７９
mmole ）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中に溶解
し、希ＨＣｌ（２M 、１０ml）を加えた。乳白色溶液
を、７０℃に加熱し、得られた透明溶液を、２４時間攪
拌し加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（１０ml）中に
溶解した。次いで溶液をエーテル及びエチルアセテート
で洗浄し、そして溶媒を留去し乾固した。化合物（３
７）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３０４】31Pnmr(CD30D,162MHz): δ=59.61,59.96pp
m 。
【０３０５】例３８：この例は、下記式：
【化９２】
【０３０６】（式中、Ｔは、１−チミニルである) で示
される化合物（３８）の製造方法を示した。
【０３０７】化合物（３７）（０．１０４g 、０．１６
９mmole ）を、水酸化ナトリウム溶液（１M 、１０ml）
に溶解した。溶液を、４０℃まで３時間加熱し、次いで
室温で一晩放置した。31Ｐｎｍｒにより、ナトリウム塩
（δ=42.9ppm( 一重線））までの加水分解したことが分
った。Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２イオン交換樹脂を添加し、
混合物を５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を留去
し親液性の白色固体を得た。白色固体として化合物（３
８）を得た。
【０３０８】31Pnmr(D2O,162MHz): δ=48.81ppm 。1 H及び13Cnmrにより、化合物（３８）の構造を確認し
た。
【０３０９】例３９：この例は、化合物（３９）の製造
方法を示した。
【化９３】
【０３１０】アルゴン下に、水素化ナトリウム（４．０
g 、０．１M ；６０％油中分散）を、石油エーテル（４
０〜６０℃）で洗浄し、テトラヒドロフラン（７５ml）
に加えた。混合物を、−１０℃まで冷却し、温度を−５
℃に保ちながら、テトラヒドロフラン（５０ml）中の化
合物（２５）（１８．６２g 、０．１Ｍ）を、滴下によ
り加えた。溶液を、５℃まで温め、テトラヒドロフラン
（２５ml）中の臭化ベンジル（１１．９ml、０．１M ）
及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．３
７g 、０．００１M ）を、ゆっくりと加えた。混合物を
室温まで温め、さらに３時間攪拌し、そして反応を終了
した（ＴＬＣ（エーテル）による観察）。フロリシル
（Florisil）（５g ）を加え、溶媒を留去した。残渣
を、ヘキサン（５０mmole ）に移し、固体物を濾過して
除去した。濾液を留去し、得られた黄色油状物を、クー
ゲルロール蒸留（１５０℃、１mmHg）で精製し、油状物
（２．９g ）を得た。この油状物を、シリカクロマトグ
ラフィ（溶離液：石油エーテル（４０〜６０℃）中の１
０％エチルアセテート）で精製し、化合物（３９）を得
た。
【０３１１】実測値:C69.6,H7.5%; 計算値(C16H20O4):C
69.5,H7.2%。
【０３１２】例４０：この例は、化合物（４０）の製造
方法を示した。
【化９４】
【０３１３】アルゴン下、トルエン（２ml）中のイソブ
チル（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ホスフィナ
ート（１２．６g ，０．０７M ）及びテトラ−ブチルシ
クロヘキシルペルジカーボネート（０．５g ）の溶液
を、８０℃に加熱した。トルエン（２ml）中の化合物
（３９）（１９．３４g 、０．０７M ）を、２時間かけ
て分割して加えた。さらに、トルエン（６ml）中のペル
ジカーボネート（２．５g）を、２時間かけて加えた。
反応混合物を、ペルジカーボネートを２時間毎に添加し
ながら、反応が完了した（31Pnmr）と見えるまでさらに
１０時間攪拌した。混合物を冷却し、そして溶媒を留去
し、得られたゴム状物質を、シリカフラシュクロマトグ
ラフィ（溶離液：エチルアセテートに次いでエチルアセ
テート中の５％メタノール）により精製した。メタノー
ル性溶離画分を、再びシリカクロマトグラフィ（溶離
液：エチルアセテート中の５％メタノール）で精製し、
化合物（４０）を得た。
【０３１４】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.0,56.2ppm
。
【０３１５】例４１：この例は、化合物（４１）の製造
方法を示した。
【化９５】
【０３１６】化合物（４０）（１５．０７g 、０．０３
３M ）、テトラヒドロフラン（１５０ml）及び希塩酸
（１５０ml、１M ）を、室温において２４時間、次いで
４０℃において８時間攪拌した。得られた溶液を、固体
状の炭酸水素ナトリウムで中和し、そして蒸留した。残
渣を水に溶解し、エチルアセテート（３×５０ml）で洗
浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥
した。溶媒を蒸留し、得られた化合物（４１）を、さら
に、シリカクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテー
ト中の５％メタノール）で精製した。
【０３１７】実測値:C57.5,H8.4%; 計算値(C20H33O7P):
C57.68,H7.99% 。31 Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.7,56.9,57.3,57.8ppm 。
【０３１８】例４２：この例は、化合物（４２）の製造
方法を示した。
【化９６】
【０３１９】ピリジン（１００ml）中の、化合物（４
１）（１０．４１g 、０．０２５M ）及び酢酸無水物
（１００ml）を、室温において１８時間放置した。溶媒
を、蒸留乾固し、残渣を、クロロホルム中（１００ml）
に溶解し、次いで希塩酸（１００ml）、炭酸水素ナトリ
ウム（１００ml）そして塩水（１００ml）で洗浄し、最
後にＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去して化合物（４
２）を得た（そのまま化合物（４３）の製造に用い
た）。
【０３２０】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=55.5,55.7,55.
9ppm。
【０３２１】例４３：この例は、化合物（４３）の製造
方法を示した。
【化９７】
【０３２２】アルゴン下、８０℃において、チミン
（２．０２g 、０．００４M ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチ
ルシリルアセトアミド（１．６３g 、０．００８M ）及
びジクロロエタン（１０ml）を、２時間加熱し、無色の
溶液を得た。溶液を、室温まで冷却し、ジクロロエタン
（１５ml）中の化合物（４２）（２．０２g 、０．００
４M ）の溶液、次いでトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホナート（２．６５g 、０．０１２M ）を加え
た。混合物を、５０℃で３時間加熱した。得られた黄色
溶液を冷却し、水（２０ml）に加えた。炭酸水素ナトリ
ウムを、ｐＨが中性になるまで加えた。水性層を、ジク
ロロメタン（３×１０ml）で抽出し、有機層を塩水で洗
浄した後に、ＭｇＳ０４で乾燥した。蒸留することにに
より得られた白色固体を、シリカクロマトグラフィ（傾
斜溶離液：エチルアセテート中の２〜５％メタノール）
により精製し、吸湿性白色固体として化合物（４３）を
得た。
【０３２３】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.3 ppm 。
【０３２４】例４４：この例は、化合物（４４）の製造
方法を示した。
【化９８】
【０３２５】化合物（４３）（１．８０g 、０．００３
２M ）、炭酸カリウム（０．４３８g 、０．００３２M
）、メタノール（８ml）及び水（２ml）の混合物を、
室温で１５時間放置した。溶媒を留去して得られたゴム
状物質を、水及びエチルアセテート（１０ml）に分配し
た。エチルアセテート（３×１０ml）で抽出し、次いで
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去して白
色固体として化合物（４４）を得た。
【０３２６】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.3,56.4ppm
。
【０３２７】例４５：この例は、化合物（４５）の製造
方法を示した。
【化９９】
【０３２８】化合物（４４）（１６．７９g 、３２ mmo
le）を、ジクロロメタン（１００ml）中に溶解し、混合
物を５℃まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ；１０．７２g 、
７０．４mmole ）、次いでフェニルメトキシクロロメタ
ン（６．０２g 、３８．４mmole ）を加えた。反応混合
物を、室温まで温め３時間攪拌した。さらに、フェニル
メトキシクロロメタン（０．６g 、３．８mmole ）を加
え、この混合物を一晩放置した。希塩酸（１００ml）を
加え、そして有機層を、分離して、水次いで塩水で洗浄
した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去し得られた
油状物を、フラシュシリカクロマトグラフィ（溶離液：
ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製し、化
合物（４５）を得た。
【０３２９】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=55.87ppm 。
【０３３０】例４６：この例は、化合物（４６）の製造
方法を示した。
【化１００】
【０３３１】化合物（４５）（５．６g 、８．７mmole
）及びヨードメタン（２．４７g 、８．７mmole ）
を、アセトニトリル（５０ml）中で攪拌し、溶液を、５
℃まで冷却した。２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチ
ルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−
ジアザホスホリン（ＢＤＤＤＰ、例えばＦｕｌｋａ）；
２．３８g 、８．７mmole ）を加え、混合溶液を、５時
間攪拌した。さらにヨードメタン（１．２g ）及びＢＤ
ＤＤＰ（１．２g ）を、２４時間かけて分割し加えた。
溶媒を留去し、残渣を、エチルアセテートで洗浄し、次
いで水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗
浄した。溶媒を除去し、残渣をフラシュシリカクロマト
グラフィ（溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）
により精製し、化合物（４６）を得た。
【０３３２】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=55.78ppm
【０３３３】例４７；この例は、化合物（４７）の製造
方法を示した。
【０３３４】
【化１０１】
【０３３５】メタノール（１０ml）中の化合物（４６）
（１．３g 、１．９７mmole ）及びアンモニア溶液（５
０％、２５ml）を、８０℃において８時間加熱した。得
られた溶液から溶媒を留去し、残渣油状物を水（１０m
l）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ（５０ＷＸ２）イオン交換
樹脂を、溶液が酸性になるまで加えた。Ｄｏｗｅｘを、
濾過して除去し、水溶液を蒸留乾固させ、化合物（４
７）を得た。
【０３３６】31Pnmr(CD3OD,162MHz): δ=35.89ppm,JPH5
40Hz。
【０３３７】例４８：この例は、化合物（４８）の製造
方法を示した。
【化１０２】
【０３３８】化合物（４７）（０．４５g 、０．８３mm
ole ）を、テトラヒドロフラン（５ml）中に溶解し、２
−メチルプロパン−１−オール（０．０７g 、０．９９
mmole ）、ジメチルアミノピリジン（５０mg）及びジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０．２０５g 、０．９９
mmole ）を加えた。混合溶液を、３時間攪拌した。エー
テル（１５ml）及びヘキサン（５ml）を加え、形成され
たジシクロヘキシル尿素を濾過して除去し、溶媒を留去
した。残渣油状物を、シリカクロマトグラフィ（溶離
液：２％メタノール／エチルアセテート）で精製し、化
合物（４８）を得た。
【０３３９】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=38.29及び38.7
5ppm,JPH=540Hz。
【０３４０】例４９：この例は、化合物（４９）の製造
方法を示した。
【化１０３】
【０３４１】化合物（４７）（０．９g 、１．６５mmol
e ）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中に溶解し、エ
タノール（０．０７６g 、１．６５mmole ）、ジメチル
アミノピリジン（１０mg）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０．４０９g 、１．９８mmole ）を加え、混
合溶液を、３時間攪拌した。エーテル（３０ml）及びヘ
キサン（５ml）を加え、形成したジシクロヘキシル尿素
を、濾過し除去した。溶媒を留去し、そして得られた化
合物（４９）を、さらに精製することなく化合物（５
０）の製造に用いた。
【０３４２】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=37.65,38.09pp
m,JPH= 535Hz。
【０３４３】例５０：この例は、下記式：
【化１０４】
【０３４４】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、そして
Ｔは、１−チミニルである）で示される化合物（５０）
の製造方法を示した。
【０３４５】アルゴン下、室温において、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢ
Ｕ：１．３０g 、８．５６mmole ）を、乾燥したＴＨＦ
（５０ml）中の化合物（４９）（４．９g 、８．５６mm
ole ）及び式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｂ1 は、１
−チミニルであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 は、tert−ブ
チルジフェニルシリルである）（４．２２g 、８．５６
mmole ）の溶液に加えた。溶液を、４時間攪拌し、フラ
シュシリカクロマトグラフィ（傾斜溶離液：１０〜２０
％エタノール／クロロホルム）で精製した。更に、シリ
カクロマトグラフィ（溶離液：２〜５％エタノール／ク
ロロホルム）で精製し、化合物（５０）を得た（４つの
ジアステレオ異性体の混合物として）。
【０３４６】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=54.23,53.24,5
2.34及び52.10ppm。
【０３４７】例５１：この例は、下記式：
【化１０５】
【０３４８】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（５１）の製造方法を示した。
【０３４９】化合物（５０）（４．７g 、４．４１mmol
e ）、トリエチルアミン（１．６２ml、１３．２mmole
）及びジメチルアミノピリジン（０．５４g 、４．４m
mole）を、ジクロロメタン（５０ml）中に溶解した。溶
液を、５℃まで冷却した。ｐ−トリルクロロチオノホー
マート（１．５４g 、８．２mmole ）を加え、混合物を
８時間攪拌し、室温まで温め、そして４８時間放置し
た。溶媒を除去し、残渣を、まずフラシュシリカクロマ
トグラフィ（傾斜溶離液：〜１０％エタノール／ジシク
ロメタン）、次いでシリカクロマトグラフィ（溶離液：
２〜４％エタノール／ジシクロメタン）で精製し、化合
物（５１）を得た（４つのジアステレオ異性体の混合物
として）。
【０３５０】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=47.85,48.12,4
8.20,48.32ppm 。
【０３５１】例５２：この例は、下記式：
【化１０６】
【０３５２】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（５１）の製造方法を示した。
【０３５３】アルゴン下、脱気したトルエン（２５ml）
中で、化合物（５１）（３．２５g、２．６７mmole
）、トリブチルスズヒドリド（１．１２g 、３．８５m
mol）及びアゾビス（イソブチロニトリル）（０．０５
４g 、３．３mmole ）を、１００℃まで６時間加熱し
た。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解し、
ヘキサン（３×２５ml）で洗浄した。アセトニトリルを
留去することで、得られた白色泡状固体を、シリカクロ
マトグラフィ（溶離液：２〜５％エタノール／ジシクロ
メタン）で精製した。その後、カラムから単一の異性体
Ａ、異性体Ｂと別の異性体Ｃの混合物として化合物（５
２）を得た。
【０３５４】31Pnmr(CDCl3,162MHz)。Ａδ= 53.87ppm;
Ｂδ=54.14,53.87ppm;Ｃδ= 54.10ppm。
【０３５５】例５３：この例は、化合物（５３）の製造
方法を示した。
【化１０７】
【０３５６】テトラヒドロフラン中で、化合物（５２）
（単一異性体Ａ；０．５７g 、０．５４mmole ）を、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライド（；１．０m
、ＴＨＦ０．５３μl ）及び酢酸（０．０３３g ）と
共に混合した。混合物を、一晩放置し、次いで蒸留して
得られたゴム状物質を、シリカクロマトグラフィ（溶離
液：４〜７．５％エタノール／クロロホルム）により精
製し、単一異性体として化合物（５３）を得た。
【０３５７】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=55.86ppm 。
【０３５８】化合物（５２）（混合異性体Ｂ）において
同反応を繰り返し、化合物（５３）（31Pnmr: δ=55.78
及び56.14ppm）の混合異性体を得た。
【０３５９】例５４：この例は、化合物（５４）の製造
方法を示した。
【化１０８】
【０３６０】エタノール（１０ml）中で、化合物（５
３）（０．６６g ．０．８１mmole ）を、触媒として、
パラジウム／カーボンを使用して水素化した。反応は、
７２時間、室温において終了した。触媒を濾過して除去
し、溶媒を留去して、白色固体を得た。この固体を、エ
タノール（５ml）中に溶解し、ナトリウムエトキシド溶
液（１ml、０．１％）を添加し、混合物を室温で２時間
放置した。溶媒を留去し、エタノール（２×１０ml）を
添加し、それぞれ添加の後に、溶媒を留去した。残渣
を、エタノール（１０ml）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ
（５０ＷＸ２）イオン交換樹脂を、中性になるまで加え
た。Ｄｏｗｅｘを、濾過して除去し、溶媒を除去して、
化合物（５４）を得た（異性体の混合物として）。
【０３６１】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=62.09,62.16pp
m 。
【０３６２】例５５：この例は、下記式：
【化１０９】
【０３６３】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（５５）の製造方法を示した。
【０３６４】Ｎ−ベンゾイルシトシン（３．４g 、１
５．８８mmole ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセ
トアミド（９．６９g 、４７．６５mmole ）及びジクロ
ロエタン（４０ml）を、５０℃において、１時間攪拌し
た。得られた透明溶液を、室温まで冷却し、ジクロロエ
タン（４０ml）中の化合物（４２）（７．９５g 、１
５．８８mmole ）、次いでトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホナート（１０．６g 、４７．６５mmole
）を加えた。混合物を、５０℃において４時間攪拌
し、冷却の後に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
ｐＨ７以上に維持して注いだ。有機層を分離し、塩水で
洗浄後に乾燥した。溶媒を留去して、黄色泡状固体を得
た。これを、酢酸（６０ml）、ＴＨＦ（２０ml）及び水
（２０ml）中に溶解した。溶液を、４時間、５０℃まで
加熱した。得られた混合物を、半量まで留去し、次いで
メタノールと水の混合溶液と共に２度、共沸蒸留し、白
色固体として得られた化合物（５５）を、さらにシリカ
クロマトグラフィ（溶離液：１０％メタノール／クロロ
ホルム）で精製した。
【０３６５】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=54.7,54.8ppm
。
【０３６６】例５６：この例は、化合物（５６）の製造
方法を示した。
【化１１０】
【０３６７】化合物（５５）（２．０g 、３．０mmole
）、ナトリウムメトキシド（０．６５g 、２５％溶液
／メタノール）を混合した。混合物を、アルゴン下、室
温において一晩放置した。Ｄｏｗｅｘ（５０ＷＸ８Ｈ+
型）イオン交換樹脂を、溶液が酸性になるまで添加し
た。Ｄｏｗｅｘを、濾過して除去し、濾過物をメタノー
ル及び水で洗浄し、次いでアンモニア水（１％）で溶離
した。溶離液を留去することで化合物（５６）を得た。
【０３６８】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=27.5ppm。JPH=
500Hz 。
【０３６９】例５７：この例は、化合物（５７）の製造
方法を示した。
【化１１１】
【０３７０】化合物（５６）（０．０８g ）、酢酸無水
物（２ml）、ピリジン（２ml）及びテトラヒドロフラン
（５ml）を、５０℃において３時間加熱した。混合物
を、蒸留及びメタノール（３×１０ml）と共に共沸蒸留
した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（溶離液：５％
メタノール／クロロホルム）により精製し、無色油状物
として化合物（５７）を得た。
【０３７１】31Pnmr(CDCl3,160MHz): δ=40.84,41.16pp
m 。JPH=540Hz 。
【０３７２】例５８：この例は、下記式：
【化１１２】
【０３７３】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（５８）の製造方法を示した。
【０３７４】アルゴン下に、化合物（５７）（０．０９
g ）を、乾燥ＴＨＦ（５ml）中の、式（IV）のアルデヒ
ド（０．０９g ）（ここで、Ｂ1 は、１−チミニルであ
り、Ｒ5 はＨであり、そしてＲ6 は、tert−ブチルジフ
ェニルシリルである）に、加えた。１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ；０．
０３g ）を、加え、混合物を３時間攪拌した。溶媒を除
去して、得られた油状物を、乾燥したシリカカラム（溶
離液：１％メタノール／クロロホルム）中をすばやく通
過させて、化合物（５８）を得た（ジアステレオ異性体
の混合物として）。
【０３７５】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=56.47,56.51,5
6.58及び56.88ppm。
【０３７６】例５９：この例は、下記式：
【化１１３】
【０３７７】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（５９）の
製造方法を示した。
【０３７８】化合物（１３）を、例１３において得られ
た第１ジアステレオ異性体に代えて、例１５の方法に従
って化合物（５９）を単一異性体として得た。
【０３７９】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=55.95ppm 。
【０３８０】例６０：この例は、下記式：
【化１１４】
【０３８１】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６０）の
製造方法を示した。
【０３８２】例１５の工程に従って、しかし化合物（１
３）を、例１３において得られた第２のジアステレオ異
性体に代えて、化合物（６０）を単一異性体として得
た。
【０３８３】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=55.2ppm。
【０３８４】例６１：この例は、下記式：
【化１１５】
【０３８５】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（６１）の製造方法を示した。
【０３８６】ナトリウム（８１mg、３．６mmole ）を、
乾燥したメタノール（２０ml）中の化合物（５９）
（１．２０g 、１．７８mmole ）の溶液に加え、得られ
た溶液を、室温において１時間攪拌した。次いで酢酸
（２０３μl 、３．６mmole ）を加え、得られた混合物
を、濃縮し、そしてフラシュシリカカラムクロマトグラ
フィ（傾斜溶離液：クロロホルム／エタノール（４：１
ないし３：１）で溶離）で精製した。化合物（６１）
を、単一異性体として得た。
【０３８７】31Pnmr(1H デカップリング)(CD3OD,162MH
z):δ=63.3ppm。
【０３８８】例６２：この例は、下記式：
【化１１６】
【０３８９】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（６２）の製造方法を示した。
【０３９０】例６１の工程に従って、しかし化合物（５
９）を化合物（６０）に代えて、化合物（６２）を単一
異性体として得た。
【０３９１】31Pnmr(1H デカップリング)(CD3OD,162MH
z):δ=59.7ppm。
【０３９２】例６３：この例は、下記式：
【化１１７】
【０３９３】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６３）の
製造方法を示した。
【０３９４】ベンゾイルクロライド（１．８９１ml、１
６．３mmole ）を、乾燥したピリジン（５０ml）中の化
合物（１）（６．０８g 、１３．６mmole ）の溶液に加
えた。アルゴン下、室温で４８時間放置した後に、濃縮
することで黄色油状物を得た。ジクロロメタン（２００
ml）中に溶解し、０．５Ｎ：塩酸（２ｘ５０ml）及び飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液（２ｘ５０ml）で洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ4 で乾燥しすることで、得られた黄色泡状物を、
フラシュシリカカラムクロマトグラフィで繰り返して精
製して、白色固体としての化合物（６３）を得た。
【０３９５】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=48.3 及び48.2ppm;m/z (CI,NH3)553.3(MH+)507.3
(M+-OC2H5) 。
【０３９６】例６４：この例は、下記式：
【化１１８】
【０３９７】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６４）の
製造方法を示した。
【０３９８】アルゴン下に、トリメチルシリルクロライ
ド（１．６ml、１３mmole ）を、攪拌したエタノール
（０．２ml）を含むクロロホルム（１０ml）中の化合物
（６３）（７００mg、１．３mmole ）の溶液に加えた。
得られた溶液を、室温で２０時間放置し、次いで減圧下
で濃縮した。フラシュシリカカラムクロマトグラフィ
（溶離液：クロロホルム／エタノール（２０：１））で
精製することで、白色泡状の化合物（６４）を得た（２
つのジアステレオ異性体の混合物として）。
【０３９９】実測値:C52.4,H5.4,N6.2,P6.3%; 計算値(C
20H25N2O7P.1/4CHCl3):C52.15,H5.45,N6.0,P6.65% 。m/
z(CINH3)454(MNH4 +)437(MH+)。
【０４００】例６５：この例は、下記式：
【化１１９】
【０４０１】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６５）の
製造方法を示した。
【０４０２】アルゴン雰囲気下、０ないし５℃におい
て、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン
（０．１３ml、０．８８mmole ）を、乾燥したＴＨＦ
（１０ml）中の化合物（６４）（３９３mg、０．９mmol
e ）及び式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｒ6 は、tert
−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ5 はＨであり、そ
してＢ1 は、１−チミニルである）（４３３ml、０．８
７mmole ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で
２時間攪拌し、そして濃縮した。２ｃｍ厚シリカフリッ
ト（溶離液：クロロホルム及びエタノールの（５：１）
混合溶液；４００ml）中を通過させることで、濃縮の後
にオフホワイト色固体を得た。さらに、フラシュシリカ
クロマトグラフィ（傾斜溶離液：クロロホルム／エタノ
ール（２５：１ないし１３：１））で精製することで、
白色固体として化合物（６５）を得た（４つのジアステ
レオ異性体の混合物として）。
【０４０３】実測値:C58.7,H5.7,N5.6,P3.0%; 計算値(C
47H57N4O12PSi.1/3CHCl3):C58.7,H5.95,N5.8,P3.2%;31P
nmr(1Hデカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=53.9,53.8,5
3.6 及び53.1ppm;m/z(FAB+)929(MH+),803,(M-T) 。
【０４０４】例６６：この例は、下記式：
【化１２０】
【０４０５】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６６）の
製造方法を示した。
【０４０６】アルゴン下に、トリエチルアミン（９７μ
l 、０．７mmole ）を、乾燥したジクロロメタン（１５
ml）中の化合物（６５）（０．５０g 、０．５４mmole
）及びジメチルアミノピリジン（６５mg、０．５３mmo
le ）の溶液に加えた。得られた溶液を、０ないし５℃
まで冷却し、ｐ−トリルクロロチオノンホーマート（１
１７μl 、０．７６mmole ）を５分間かけて滴下により
加えた。室温で１８時間放置した後に、反応混合物を、
希釈し（５０ml：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）、０．１Ｎ：ＮａＨ2
ＰＯ4 （２×２５ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濃縮し、そしてフラシュシリカカラムクロマトグラ
フィ（溶離液：クロロホルム−エタノール（２５：
１））で精製することで、白色固体として化合物（６
６）を得た（４つのジアステレオ異性体の混合物として
単離した）。
【０４０７】実測値:C58.4,H5.7,N4.8,P 2.5%;計算値(C
55H63N4O13PSSi.3H20):C58.3,H6.15,N4.95,P2.75%;31Pn
mr(1H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=47.7,47.4,4
6.71ppm 。
【０４０８】例６７：この例は、下記式：
【化１２１】
【０４０９】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６７）製
造方法を示した。
【０４１０】アルゴン下、１００℃において、アゾビス
イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ：３mg）を、脱気したト
ルエン（３ml）中の化合物（６６）（３６５mg、０．３
４mmole ）及びトリブチルスズヒドリド（１０９μl 、
０．４１mmole ）の溶液に加えた。１００℃で３時間の
後に、濃縮することで得られたオフホワイト色泡状物
を、フラシュシリカカラムクロマトグラフィ（傾斜溶離
液：クロロホルム：エタノール（３０：１ないし２５：
１））によりで精製して、化合物（６７）を得た（２つ
のジアステレオ異性体の混合物として）。
【０４１１】実測値:C60.0,H6.3,N5.9%;計算値(C47H57N
4O11PSi.1/4CHCl3):C60.2,H6.1,N5.95%;31Pnmr(1H デカ
ップリング)(CDCl3,162MHz):δ=54.3,53.6ppm;m/z (A
B+)913(MH+),787(M-T)。
【０４１２】例６８：この例は、下記式：
【化１２２】
【０４１３】（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔは、１
−チミニルである）で示される化合物（６８）の製造方
法を示した。
【０４１４】アルゴン下に、ナトリウム（５mg）を、メ
タン（２ml）中の化合物（６７）（１００mg、０．１１
mmole ）の溶液に加えた。室温で１時間の攪拌の後に、
酢酸（３５μl ）を加えた。濃縮することで得られた白
色固体を、フラシュシリカカラムクロマトグラフィ（溶
離液：クロロホルム：エタノール（１５：１））により
精製して、白色固体として化合物（６８）を得た（２つ
のジアステレオ異性体の混合物として単離した）。
【０４１５】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=56.1,55.6ppm;m/z(AB+)809(MH+)683(M-T)。
【０４１６】例６９：この例は、下記式：
【化１２３】
【０４１７】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（６９）の
製造方法を示した。
【０４１８】アルゴン雰囲気下、０℃において、ジエチ
ルアミノスルフルトリフロライド（１．１３ml、８．６
mmole ）を、乾燥したクロロホルム（７０ml）中の化合
物（１１）（４つのジアステレオ異性体の混合物：４．
０g 、４．３mmole ）の溶液に加えた。１時間の後に、
トリエチルアミン（１．２ml、８．６mmole ）を加え
た。得られた混合物を、クロロホルム（１００ml）と共
に分離ロートに移し、飽和水性ＮａＨＣＯ3 溶液（２×
３０ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そ
してフラシュシリカカラムクロマトグラフィ（傾斜溶離
液：クロロホルム−エタノール（３５：１ないし２５：
１））により精製することで、白色固体として化合物
（６９）を得た（ジアステレオ生成物の混合物）。
【０４１９】実測値:C56.8%,H5.9%,F1.7%,N5.5%,P2.8%;
計算値(C47H56FN4O11PSi.2/3CHCl3):C56.65%,H 5.65%,F
1.9%,N5.55%,P3.05%;31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,
162MHz):δ=47.75 (d,JP-F67.4Hz),47.7(d,JP-F76.8H
z),47.2(d,JP-F69.3Hz),47.15 (d,JP-F67.1Hz)ppm;m/z
(AB+)931(MH+)。
【０４２０】さらに、この生成混合物を精製することに
より、純粋な形態ではじめに溶離されたジアステレオ異
性体の単離が可能となった: 化合物（６９Ａ）。31 Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=47.35
(d,JP-F64.4Hz)。
【０４２１】例７０：この例は、下記式：
【化１２４】
【０４２２】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（７０）化
合物の製造方法を示した。
【０４２３】ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニア
フロライドの１．０mole溶液（１０７μl 、０．１０７
mmole ）を、酢酸（６．２μl 、０．ｌmmole ）を含む
ＴＨＦ（２ml）中の化合物（６９）（１００mg、０．１
０７mmole ）の溶液に加えた。得られた溶液を、室温で
３時間攪拌した後に濃縮した。フラシュシリカカラムク
ロマトグラフィ（傾斜溶離液： クロロホルム−エタノ
ール（２０：１ないし１５：１）により精製し、濃縮し
て白色泡状物として化合物（７０）を得た（４つのジア
ステレオ異性体の混合物として）。
【０４２４】実測値:C:48.5%,H.5.1%,N7.0%;計算値(C31
H38FN4O11P.3/4CHCl3):C48.75%,H5.0%,N7.15%;31Pnmr(1
H デカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=49.1(d,JP-F74.7
Hz),48.2(d,JP-F77.9Hz),47.9(d,JP-F62.9Hz),47.6,(d,
JP-F65.8Hz)ppm;m/z (FAB+).715(MNa+),693(MH+)。
【０４２５】例７１：この例は、下記式：
【化１２５】
【０４２６】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（７１）の
製造方法を示した。
【０４２７】アルゴン雰囲気下に、ナトリウム（８mg、
０．３５mmole ）を、乾燥したメタノール（２ml）中の
化合物（６９）（１００mg、０．１０７mmole ）の溶液
に加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。酢
酸（６０μl 、１．０mmole）を加え、この混合物を減
圧下で濃縮した。フラシュシリカカラムクロマトグラフ
ィ（溶離液：クロロホルム−エタノール（１５：１））
により精製することで、化合物（７１）を得た（４つの
ジアステレオ異性体の混合物として）。
【０４２８】実測値:C54.0%,H5.8%,F2.0%,N6.1%,P3.0%;
計算値(C40H52FN4O10PSi.2/3CHCl3):C53.9%,H5.85%,F2.
1%,N6.2%,P3.4%;31Pnmr(1Hデカップリング)(CDCl3,162M
Hz):δ=49.2(d,JP-F67.8Hz),48.35(d,JP-F76.8Hz)48.3
(d,JP-F64.0Hz),48.25 (d,JP-F77.3Hz)ppm 。
【０４２９】例７２：この例は、下記式：
【化１２６】
【０４３０】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（７２）の製造方法を示した。
【０４３１】方法１：アルゴン雰囲気下に、ナトリウム
（５０mg、２．２mmole ）を、乾燥したエタノール（４
０ml）中の化合物（７０）（３７５mg、０．５４mmole
）の溶液に加えた。酢酸（０．５ml）を添加する前
に、得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。濃縮し、
そしてフラシュシリカカラムクロマトグラフィ（傾斜溶
離液：クロロホルム−エタノール（８：１））により精
製することで、白色泡状物及び４つのジアステレオ異性
体の混合物として化合物（７２）を得た。
【０４３２】31Pnmr(1H デカップリング)(CD3OD,162MH
z):δ=50.7(d,JP-F80.9Hz),50.6(d,JP- F67.1Hz) 50.4
(d,JP-F68.7Hz),50.2(d,JP-F57.0Hz)ppm 。
【０４３３】方法２：ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニ
アフロライドの１mole溶液（７８μl、０．０７８mmole
）を、酢酸（４．５μl 、０．０７９mmole ）を含む
ＴＨＦ（２ml）中の化合物（７１）（６５mg、０．０７
９mmole ）の溶液に加えた。３時間の後に、溶液を減圧
下で濃縮し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ml）と共に粉
砕した。残留した粗製固体をフラシュシリカカラムクロ
マトグラフィ（溶離液：クロロホルム−エタノール
（７：１））により精製し、白色泡状物として化合物
（７２）を得た（４つのジアステレオ異性体の混合物と
して得られた化合物（７２）は、方法１の生成物と同じ
31ＰＮＭＲスペクトルを有した。）
【０４３４】例７３：この例は、下記式：
【化１２７】
【０４３５】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（７３）の製造方法を示した。
【０４３６】方法Ａ：水酸化ナトリウム（１０mg）を、
水（５０μl ）を含む重メタノール（０．５ml）中の化
合物（７２）（１８mg、３０．６μmole）の溶液に加え
た。室温で１８時間放置した後に、化合物（７２）を全
て化合物（７３）に変換した（ここで、２種のジアステ
レオ異性体として存在する）。
【０４３７】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=34.2(d,JP-F67Hz),33.9(d,JP-F64.1Hz)。
【０４３８】方法Ｂ：化合物（７２）を、濃アンモニア
溶液に溶解し、７０℃において加熱した。７時間の後
に、混合物を濃縮し、そして短いシリカカラム（溶離
液：クロロホルム／エタノール（３：１））中を通過さ
せた；さらに、塩基性のアンバーライト（溶離液：酢酸
／水（１：１）混合溶液）を再び通過させた。凍結乾燥
することで、白色メレンゲ状生成物（２種のジアステレ
オ異性体として存在する）を得た（この生成物は、方法
Ａの生成物と同じ31Pnmrスペクトラムを有する）。
【０４３９】実測値:C47.3%,H5.7%,F3.1%,N9.8%,P5.1%;
計算値(C22H30FN4O10P):C47.15%,H5.4%,F3.4%,N10.0%,P
5.5%;m/z (FAB+)599 (MK+),583(MNa+),561(MH+) 。
【０４４０】例７４：この例は、下記式：
【化１２８】
【０４４１】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（７４）の製造方法を示した。
【０４４２】２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の化合物（１
６）（４７mg、８２．４μmole）の溶液を、４０℃で１
時間、超音波処理した。溶液が酸性になるまで、酸性の
Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂を加えた。濾過しそして凍結
乾燥することで、白色メレンゲ状として生成物を得た
（ナトリウム塩として単離）。
【０４４３】実測値:C42.8%,H5.3%,N9.3%,P4.9%;計算値
(C22H30N4O10PNa.3H2O):C42.7,H5.9%,N9.05%,P5.0%;31P
nmr(1Hデカップリング)(CDCl3,162MHz):δ=43.0ppm;m/z
(FAB+)543(MH+)。
【０４４４】例７５：化合物（１１）を、フラシュシリ
カカラムクロマトグラフィ（溶離液：クロロホルム／エ
タノール混合溶液）で精製した。得られたはじめの溶離
ジアステレオ異性体は、純粋な形態のジアステレオ異性
体であり、化合物（７５）であった。
【０４４５】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=53.7ppm。
【０４４６】例７６：この例は、下記式：
【化１２９】
【０４４７】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（７６）の
製造方法を示した。
【０４４８】化合物（７５）を、化合物（１１）に代え
て、例６９の工程を繰り返した。化合物（７６）を、単
一形態のジアステレオ異性体として得た。
【０４４９】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=47.3(d,JP-F79.1Hz)ppm。
【０４５０】例７７：この例は、下記式：
【化１２５】
【０４５１】（式中、Ｐｈはフェニルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（７７Ａ）
及び（７７Ｂ）の製造方法を示した。
【０４５２】（Ａ）化合物（６９Ａ）を、化合物（６
９）に代えて、例７０の工程を繰り返した。化合物（７
７Ａ）を、単一形態のジアステレオ異性体として得た。
【０４５３】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=48.65(d,JP-F64.2Hz)ppm 。
【０４５４】（Ｂ）化合物（６９）を、化合物（７６）
に代えて、例７０の工程を繰り返した。化合物（７７
Ｂ）を、単一形態のジアステレオ異性体として得た。
【０４５５】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=48.2(d,JP-F78.6Hz)ppm。
【０４５６】例７８：この例は、下記式：
【化１３１】
【０４５７】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（７８Ａ）及び化合物（７８Ｂ）の製造方
法を示した。
【０４５８】（Ａ）化合物（７７Ａ）を、化合物（７
０）に代えて、例７２の工程を繰り返した。化合物（７
８Ａ）を、リンにおける２つのジアステレオ異性体の混
合物として得た。
【０４５９】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=50.6(d,JP-F81Hz)ppm及び50.2(d,JP-F55Hz)ppm
。
【０４６０】（Ｂ）化合物（７７Ｂ）を、化合物（７
０）に代えて、例７２の工程を繰り返した。化合物（７
８Ｂ）を、リンにおける２つのジアステレオ異性体の混
合物として得た。
【０４６１】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=50.7(d,JP-F79.3Hz) 及び50.4(d,JP-F68.7Hz)ppm
。
【０４６２】例７９：この例は、下記式：
【化１３２】
【０４６３】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（７９Ａ）及び化合物（７９Ｂ）の製造方
法を示した。
【０４６４】（Ａ）化合物（７８Ａ）を、化合物（７
２）に代えて、例７３の工程を繰り返した。化合物（７
９Ａ）を、単一形態のジアステレオ異性体として得た。
【０４６５】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=34.2 (d,JP-F64.1Hz)ppm 。
【０４６６】（Ｂ）化合物（７８Ｂ）を、化合物（７
２）に代えて、例７３の工程を繰り返した。化合物（７
９Ｂ）を、化合物（７９Ａ）に対して逆のキラリティの
単一形態のジアステレオ異性体として得た。
【０４６７】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=34.5 (d,JP-F67.1Hz)ppm 。
【０４６８】例８０：この例は、下記式：
【化１３３】
【０４６９】（式中、ＤＭＴｒは、ジメトキシトリフェ
ニルメチルであり、そしてＴは、１−チミニルである）
で示される化合物（８０）、化合物（８０Ａ）及び化合
物（８０Ｂ）の製造方法を示した。
【０４７０】化合物（８０Ａ）：アルゴン下、室温にお
いて、トリメチルアミン（７８mg、０．７７mmole ）、
ジメチルアミノピリジン（３．５mg、０．０２８ mmol
e）及び４’４’−ジメチルトリフェニルメチルクロラ
イド（２２５mg、０．６６mmole ）を、乾燥したピリジ
ン（１２ml）中の化合物（６１）（４００g 、０．７mm
ole ）の溶液に加えた。
【０４７１】室温で４時間の後に、トリエチルアミン
（１９mg、０．１９mmole ）、ジメチルアミノピリジン
（１mg、０．００８mmole ）及びジメトキシトリフェニ
ルメチルクロライド（５６mg、０．１６mmole ）を再び
加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を、水
（１５ml）中に注いだ。水性層を、クロロホルム（３×
２０ml）で抽出し、合わせた有機画分をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。フラシュシリカクロ
マトグラフィ（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ
（９：１）及び１％：トリエチルアミン）により、黄色
泡状物として化合物（８０）を得た。
【０４７２】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,101MH
z):δ=54.3ppm。1 Hnmr(CDCl3,250MHz):δ=3.68(s2×OCH3),6.05ないし6.
15(m2,H1')ppm 。
【０４７３】化合物（８０）：化合物（６１）に代えて
化合物（１６）（３３５mg、０．５９mmole ）、及びト
リエチルアミン（１０４mg、１．０３mmole ）、ジメチ
ルアミノピリジン（４．６mg、０．００３８mmole ）、
ジメトキシトリフェニルメチルクロライド（３００mg、
０．８８mmole ）及びピリジン（１３ml）を用いて、化
合物（８０Ａ）の製造工程を繰り返し、化合物（８０）
を得た。
【０４７４】1Hnmr(CDCl3,500MHz):δ=3.79(s,2 ×OC
H3),6.06ないし6.11(m,H1'), 6.12 ないし6.14(m,H1')p
pm;FAB-MS:(M+H)+=873。
【０４７５】化合物（８０Ｂ）：化合物（６１）に代え
て化合物（６２）（１７５mg、０．３１mmole ）、及び
トリエチルアミン（５４mg、０．５４mmole ）、ジメチ
ルアミノピリジン（３mg、０．０２５mmole ）、ジメト
キシトリフェニルメチルクロライド（１３６mg、０．４
０mmole ）及びピリジン（７ml）を用いて、化合物（８
０Ａ）の製造工程を繰り返し、化合物（８０Ｂ）を得
た。
【０４７６】1Hnmr(CDCl3,250MHz):δ=3.75(s,2 ×OCH
3),5.95ないし6.12(m,HI',HI')ppm。
【０４７７】例８１：この例は、下記式：
【化１３４】
【０４７８】（式中、ＤＭＴｒは、ジメトキシトリフェ
ニルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、そしてＴ
は、１−チミニルである）で示される化合物（８１）、
化合物（８１Ａ）及び化合物（８１Ｂ）の製造方法を示
した。
【０４７９】化合物（８１Ａ）：アルゴン雰囲気下、室
温において、乾燥したジクロロメタン（１８ml）中の化
合物（８０Ａ）（４６０mg、０．５２７mmole ）の溶液
を、乾燥したジクロロメタン（１０ml）中のジイソプロ
ピルアンモニウムテトラゾリド（１０８mg、０．６３mm
ole ）及び２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トライソプロピルホスホルジアミダイド（１７４mg、
０．５８mmole ）の混合物に、滴下により加えた。反応
混合物を、４０℃において４時間攪拌し、冷却の後に、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ml）中に注いだ。水
性層をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。合わ
せた有機層を、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去し
た。フラシュシリカカラムクロマトグラフィ（溶離液：
エチルアセテート／メタノール（９：１）及び１％：ト
リメチルアミン）により、油状物を得た。残渣を、乾燥
したクロロホルム中に溶解し、ペンタンで沈殿させて、
純粋な化合物（８１Ａ）を得た。溶媒をベンゼンと共に
共沸蒸留した後に、白色泡状物として化合物（８１Ａ）
を単離した。
【０４８０】31Pnmr(CDCl3,101MHz): δ=148.55,148.6
9,53.35,53.75ppm 。
【０４８１】化合物（８１）：化合物（８０Ａ）に代え
て、化合物（８０）（３００mg、０．３４mmole ）、及
びジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１１３m
g、０．４１mmole ）、シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトライソプロピルホスホルジアミダイド（１１
３mg、０．３８mmole ）及びジクロロメタン（１９ml）
を用いて、化合物（８１Ａ）の製造工程を繰り返し、化
合物（８１）を得た。
【０４８２】31Pnmr(CDCl3,101MHz): δ=148.57,148.7
1,53.69,53.29ppm 。 Pd-MS:(M+K)+:1112 。
【０４８３】化合物（８１Ｂ）：化合物（８０Ａ）に代
えて化合物（８０Ｂ）（２３９mg、０．２７mmole ）、
及びジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（９１m
g、０．３０mmole ）、シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトライソプロピルホスホルジアミダイド（９１
mg、０．３０mmole ）及びジクロロメタン（１５ml）を
用いて、化合物（８１Ａ）の製造工程を繰り返し、化合
物（８１Ｂ）を得た。
【０４８４】31Pnmr(CDCl3,101MHz): δ=148.61,148.5
6,53.75,53.35ppm 。
【０４８５】例８２：この例は、下記式：
【化１３５】
【０４８６】（式中、ＤＭＴｒ及びＴは、例８１と同義
である）で示される化合物（８２）の製造方法を示し
た。
【０４８７】化合物（８０Ｂ）：化合物（６１）に代え
て、化合物（７２）（２４０mg、０．４１mmole ）、及
びトリメチルアミン（８０mg、０．７９mmole ）、ジメ
チルアミノピリジン（３mg、０．０２５mmole ）、ジメ
トキシトリフェニルメチルクロライド（２２８mg、０．
６７mmole ）及びピリジン（１０ml）を用いて、化合物
（８０Ａ）の製造工程を繰り返し、化合物（８２）を得
た。
【０４８８】31Pnmr(CDCl3,101MHz): δ=47 ないし48pp
m 。
【０４８９】例８３：この例は、下記式：
【化１３６】
【０４９０】（式中、ＤＭＴｒ、ｉＰｒ及びＴは、例８
１と同義である）で示される化合物（８３）の製造方法
を示した。
【０４９１】化合物（８０Ａ）に代えて、化合物（８
２）（３６５mg、０．４１mmole ）、及びジイソプロピ
ルアンモニウムテトラゾリド（１００mg、０．５８mmol
e ）、シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソ
プロピルホスホルジアミダイド（１１６mg、０．５３mm
ole ）及びジクロロメタン（１２ml）、及び溶離液とし
てＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ０Ｈ（２０／１）及び１％：ト
リメチルアミンを用いて、化合物（８１Ａ）の製造工程
を繰り返し、化合物（８３）を得た。
【０４９２】31Pnmr(CDCl3,101MHz): δ=148.60,47.2な
いし46.2ppm Pd-MS: (M+Na)+ :1115。
【０４９３】例８４：この例は、下記式：
【０４９４】
【化１３７】
【０４９５】で示される化合物（８５）の製造方法を示
した。
【０４９６】V.Zsoldos-Mady らによるMonatschifte fu
r Chemie117,1325 (1986)の方法に従って、化合物（２
２）を、５，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチ
ルエチルリデン）α−Ｄ−アロフラノース−３−０−ア
セテート（化合物（８４）に変換した。
【０４９７】トルエン（８ml）を、トルエン（８ml）で
洗浄した無含油水素化ナトリウム（６０％油中分散；６
６mg、１．６４mmole ）に加えた。懸濁液を、０℃まで
冷却し、トルエン（１ml）中のエチルジエトキシメチル
ホスフィナート（３２１mg、１．６４mmole ）の溶液
を、５分間かけて滴下により加えた。混合物を、０℃に
おいて３０分間激しく攪拌し、２０℃まで温め、次いで
再び０℃まで冷却した。ここで、トルエン（１ml）中の
化合物（８４）（２００mg、０．８２mmole ）を、滴下
により加え、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（０．
３０ml、２．４６mmole ）を加えた。溶液を、２０℃ま
で温め、３時間攪拌した。この混合物に、飽和炭酸水素
ナトリウム（４ml）を加えた。水性層を、エーテルで３
回抽出し、そしてその合わせたエーテル層を、塩水で洗
浄し、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥した後に、蒸留した。
【０４９８】粗製生成物を、フラシュシリカカラムクロ
マトグラフィ（傾斜溶離液：エチルアセテート／エタノ
ールによる溶離）で精製した。生成物は、２つのジアス
テレオ異性体の混合物であり、粘稠油状物として得た。
【０４９９】31Pnmr(1H デカップリング)(CDCl3,162MH
z):δ=44.9,5.9 ppm;m/z(CI,NH3)441(MH+). 103 (CH(OE
t)2,100%)。
【０５００】例８５：この例は、下記式：
【化１３８】
【０５０１】（Ｐｈは、フェニルであり、Ａは、９−ア
デニニルであり、そしてＴは、１−チミニルである）で
示される化合物（８６）の製造方法を示した。
【０５０２】２０℃において、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデシ−７−エン（０．０４ml、０．
２６mmole ）を、ジクロロメタン（５ml）中の、D.Yu a
nd M.d'Alarcao,J.Org.Chem.1989,54,3240の方法により
製造された化合物（５）（０．１２g 、０．２６mmole
）及び式（IV）のアルデヒド（ここで、Ｂ1 は、９−
アデニニルであり、Ｒ5 aはＨであり、そしてＲ6 はtert
−ブチルジフェニルシリルである）（０．１０g 、０．
２６mmole ）に加えた。混合物を、室温において１５時
間攪拌し、蒸留により濃縮し、そしてフラシュシリカカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、化合物（８６）
を得た（ジアステレオ異性体の混合物として）。
【０５０３】例８６：この例は、下記式：
【化１３９】
【０５０４】（式中、Ｐｈはフェニルである）で示され
る化合物（８７）の製造方法を示した。
【０５０５】ｎ−ブチルリチウム（１．６m ／ヘキサ
ン：３．９ml、６．２５mM）を、７８℃に保った乾燥し
たＴＨＦ（２０ml）中のエチル〔（メチル）１，１−ジ
エトキシエチル〕ホスフィナート（１．４g 、６．mM）
に加えた。１５分の後に、ＴＨＦ（５ml）中の、WO92/2
0822中の記載にあるように製造された、式（XXXXIX）の
アルデヒド（ここで、Ｂ2 は、１−チミニルであり、Ｒ
7 aは、tert−ブチルジフェニルシリルであり、そしてＲ
8 aはＨである）（１．２g 、２．５mM）の溶液を、滴下
により加え、そしてその溶液を、室温まで温めた。飽和
アンモニウムクロライド溶液（５０ml）及びエチルアセ
テート（１００ml）を、加えた。有機層を、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去し黄色油状物を得た。シリカカラ
ムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート／ヘキ
サン（１： １ないし２：１）混合溶液）により精製す
ることで、無色泡状物として化合物（８７）を得た。
【０５０６】31Pnmr(CDCl3,162MHz): δ=50.74,49.76,4
9.54,48.54ppm 。
【０５０７】例８７〜９９：オリゴヌクレオチドを、化
合物（８１）、（８１Ａ）及び（８１Ｂ）から製造し、
及びOligonucleotide Sunthesis （A Practical Approa
ch, M.J.Gait,IRL Press,Oxford 1984）に従って、標準
ホスホルアミダイド化学を用いて、ＡＢＩ３９０／自動
ＤＮＡ合成装置（Applied Biosystems Incから入手でき
る) 中で、ＤＭＴｒ−保護及びホスホロアミド−活性さ
れた、天然のヌクレオチド類−２’−デオキシアデノシ
ン（ｄＡ）、−２’−デオキシアデシチジン（ｄＣ）、
−２’−デオキシグアノシン（ｄＧ）及びチミジン（ｄ
Ｔ）−を、（しかし、カップリング回数（１０回）を増
さないで）同時に製造した。ＤＭＴｒオリゴヌクレオチ
ドを、逆層ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：トリエチルアンモニウ
ムアセテート（ＴＥＡＡ、５０mM、ｐＨ ７．０；溶離
液Ｂ：ＴＥＡＡ、５０mM、ｐＨ７／７０％アセトニトリ
ル；４５分間で１５％Ｂから４５％Ｂへ傾斜させた）
で、精製した。ＨＰＬＣによる精製の後に、ＤＭＴｒ保
護基を、酢酸溶液（８０％）で処理することにより除去
し、そのオリゴヌクレオチドを、エタノールで沈殿さ
せ、遠心分離により分離した。オリゴヌクレオチドの純
度を、毛細管ゲル電気泳動（ポリアクリルアミド；緩衝
液：Ｈ3 ＰＯ4 （１００mM）、トリス（１００mM）、エ
チレンジアミンテトラ酢酸（２mM）、尿素（７M ）、ｐ
Ｈ８．８）で、測定した。
【０５０８】室温において、上記で記載されたように製
造された化合物（８１）から誘導した各オリゴヌクレオ
チドの部分を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と反応させ、
化合物（８１）から誘導した単位中のＰ原子上のＣ2 Ｈ
5 Ｏ−基を加水分解し、水酸基とした。得られたオリゴ
ヌクレオチドは、下記表中において、（加水分解され
た）化合物（８１）から誘導した改質単位を有すること
を明示している。
【０５０９】製造されたオリゴヌクレオチド配列を、下
記に示した。
【０５１０】
【表１】
【０５１１】
【表２】
【０５１２】オリゴヌクレオチドの構造を、マトリック
ス援用レーザー脱離（matrix assisted laser-desrptio
n time-of-flight：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量スペクト
ル測定器を用い、マトリックスとして２，４，６−トリ
ヒドロキシアセトフェノン、添加剤としてジアンモニウ
ムハイドロゲンシトレート（U.Pieles,Nu=1. A=AidsRe
s.1993, 21,3191 ；最終濃度：２５mM）を用いて脱離さ
せるオリゴヌクレオチドを測定した。
【０５１３】オリゴヌクレオチドの、それらの相補的Ｄ
ＮＡ配列へのハイブリダイズする能力は、ＵＶ溶解曲線
を記録し、そこから溶解温度（Ｔｍ）値を測定すること
により評価した。方法は、例えば、S.M.Feier ら, Biop
olymers 1982,22,1107、に記載されている。ＤＮＡ／Ｒ
ＮＡハイブリッドの熱変性は、２６０nmにおいて、Gilf
ord Response II Spectrophotometer （Ciba-Corning D
iagnosticsより入手できる）を用いて行った。
【０５１４】吸収（対）温度曲線は、リン酸塩（１０m
M）、Ｎａ+ （１００mM）、ＥＤＴＡ（０．１mM）、Ｐ
ｈ７．０における、各ストランド４μM を、測定した。
Ｔｍ値は、得られた溶解曲線から決定した。オリゴヌク
レオチドと、対応する改質されていない天然のオリゴヌ
クレオチドと比較して、改質単位の数に対するＴｍの変
化（ΔＴｍ／ｍｏｄ）は、各オリゴヌクレオチドに対し
て記録した。その結果を第５表に示した。
【０５１５】
【表３】
【０５１６】例１００：先の、いくつかの例において製
造された化合物を、試験管内において、単純ヘルペス型
１（ＨＳＶ−１）（１７ｉ株）及びヒトのサイトメガロ
ウイルス（ＨＣＭＶ：ＡＤ菌株）に対しての抗ウイルス
活性を試験した。化合物の水溶液は、１０mMと５０mMの
間の濃度で調製した。調製の後に、それらの溶液を、−
７０℃において保管し、抗ウイルス測定に用いる前に溶
かした。溶かした後に、溶液を、細胞の培地（あらかじ
め濾過処理されていない）に適切な濃度に希釈した。
【０５１７】Tynhsら J.Antimicrob.Chemother.,8,65-7
2(1981)中に、そのように記載された同様の方法におい
て、細胞の単層を、２０〜２００プラーク形成単位に感
染させ、ウイルスが吸収された後に、接種材料を、試験
する化合物の種々の濃度を含む維持培地に移した。ウイ
ルスの増殖は、０．５％の低ゲル化温度の寒天を混合す
ることにより阻止された。固定期間（ＨＳＶについては
２ないし３日及びＨＣＭＶについては７ないし１０日）
の終了時において、単層を固定し、メチレンブルーで染
色し、そしてプラーク数を測定した。
【０５１８】本発明の各ジヌクレオチド類似化合物のプ
ラーク減少の結果を、第６表に示した。
【０５１９】
【表４】
【化１３０】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/665 31/70 ＡＤＹ Ｇ０１Ｎ 33/569 Ｇ (72)発明者 エリック キース ベイリス イギリス国 チェシャー ストックポート アビー グローブ 18 (72)発明者 ステファン ポール コーリングウッド イギリス国 ボルトン ウエストホートン ザ ホスカース ローズウッド 39 (72)発明者 ロジャー ジョン テイラー イギリス国 マンチェスター ストレット フォード スチュアート ロード 14 (72)発明者 アラン ドゥ メスメーカー スイス国 4447 カナーキンデン ユーリ ガッセ 31 (72)発明者 ハンタル シュミット スイス国 4059 バーゼル ハーゼンマッ トシュトラーセ ５

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｂ1 及びＢ2 は、それぞれ独立して、１価のヌ
    クレオシド塩基の基であり；Ｒ1 は、Ｒ1 a又はＺであ
    り；Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ独立して、
    水素、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｒ5 は、Ｒ5 a又
    はＺであり；Ｒ6 は、水素又はＲ6 aであり；Ｒ7 は、水
    素、アルキル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホルアミジル又
    はＲ7 aであり、Ｒ8 は、Ｒ8 a又はＺであるか、又は表示
    の、Ｒ7 ＯとＲ8 は、一緒に、イソプロピリデンジオキ
    シ基を表し；Ｒ5 a及びＲ8 aは、それぞれ独立して、水
    素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、
    又は３個のＣ1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置換されたシ
    リルオキシであり；Ｒ6 a及びＲ7 aは、それぞれ独立し
    て、Ｃ1 −Ｃ10脂肪族基、Ｃ6 −Ｃ15芳香族基、Ｃ7 −
    Ｃ30芳香脂肪族基、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2 Ｒ11、又は３
    個のＣ1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置換されたシリルで
    あり；Ｒ9 は、水素、Ｃ1 −Ｃ8 脂肪族基、Ｃ3 −Ｃ8
    環式脂肪族基、Ｃ6 −Ｃ15芳香族基、Ｃ7 −Ｃ13芳香脂
    肪族基、又はアルカリ金属イオン若しくはアンモニウム
    イオンであり；Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｃ
    1 −Ｃ10脂肪族基、Ｃ3 −Ｃ8 環式脂肪族基、Ｃ6 −Ｃ
    15芳香族基又はＣ7 −Ｃ16芳香脂肪族基であり；Ｒx 及
    びＲy は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
    1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ8
    シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリール、Ｃ7 −Ｃ16アラ
    ルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ10アルケンオ
    キシ、Ｃ6 −Ｃ10アリールオキシ、Ｃ7 −Ｃ16アラルキ
    ルオキシ基（ここで、これらは非置換又は置換されてい
    る）又は−ＯＣＯＲz であり；Ｒz は、置換若しくは非
    置換の、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、
    Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリール又はＣ
    7 −Ｃ16アラルキル基であり；そしてＺは、Ｃ6 −Ｃ10
    アリールオキシチオカルボニルオキシ（ここで、Ｃ6 −
    Ｃ10アリール基は置換又は非置換である）である）で示
    されるジヌクレオチド類似体。
  2. 【請求項２】 Ｒ5 a及びＲ8 aが、それぞれ独立して、水
    素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ10アルコキ
    シ、Ｃ2 −Ｃ10アルケンオキシ、Ｃ6 −Ｃ15アリールオ
    キシ、Ｃ7 −Ｃ16アラルキルオキシ、−ＯＣＯＲ10、又
    は３個のＣ1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置換されたシリ
    ルオキシであり；Ｒ6 a及びＲ7 aは、それぞれ独立して、
    置換若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ
    10アルケニル、Ｃ6 −Ｃ15アリール、又はＣ7 −Ｃ16ア
    ラルキル基、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2 Ｒ11、又は３個のＣ
    1 −Ｃ15ヒドロカルビル基で置換されたシリルであり；
    Ｒ9 は、水素、或は置換若しくは非置換の、Ｃ1 −Ｃ8
    アルキル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリ
    ール、Ｃ7 −Ｃ13アラルキル、又はアルカリ金属イオン
    若しくはアンモニウムイオンであり；そしてＲ10及びＲ
    11は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の、Ｃ1
    −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シ
    クロアルキル、Ｃ6 −Ｃ15アリール又はＣ6 −Ｃ16アラ
    ルキルである請求項１記載のジヌクレオチド類似体。
  3. 【請求項３】 式（ＩＡ）： 【化２】 （式中、Ｂ1 、Ｂ2 、Ｒx 、Ｒy 及びＲ1 〜Ｒ9 は、請
    求項１と同義である）で示されるステレオ異性体である
    請求項１記載のジヌクレオチド類似体。
  4. 【請求項４】 アルコキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5
    又はＲ8 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシであり、アルケンオ
    キシとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 が、Ｃ3 又は
    Ｃ4 アルケンオキシであり、アリールオキシとしての、
    Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 が、Ｃ6 −Ｃ8 アリールオキ
    シであり、Ｃ7 −Ｃ16アラルキルオキシとしての、Ｒ
    x 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 が、Ｃ7 −Ｃ9 アラルキルオキ
    シであり、そしてトリ（Ｃ1 −Ｃ15ヒドロカルビル）−
    置換シリルオキシとしての、Ｒ5又はＲ8 が、Ｃ1 −Ｃ6
    アルキルジ（Ｃ6 −Ｃ8 アリール）シリルオキシであ
    る請求項１、２又は３記載のジヌクレオチド類似体。
  5. 【請求項５】 Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシとしての、Ｒx 、
    Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8が、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｃ3 又はＣ4 アルケンオキシとしての、Ｒx、Ｒy 、Ｒ5
    又はＲ8 が、アリルオキシ又はメタリルオキシであ
    り、Ｃ6 −Ｃ8アリールオキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、
    Ｒ5 又はＲ8 が、フェノキシであり、Ｃ7 −Ｃ9 アラル
    キルオキシとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ5 又はＲ8 が、ベ
    ンジルオキシであり、そしてトリ（Ｃ1 −Ｃ15ヒドロカ
    ルビル）−置換シリルオキシとしての、Ｒ5 又はＲ8
    が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシである請
    求項４記載のジヌクレオチド類似体。
  6. 【請求項６】 Ｃ1 −Ｃ10アルキルとしての、Ｒx 、Ｒ
    y 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11が、Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルキルであり、Ｃ2 −Ｃ10アルケニルとしての、Ｒx 、
    Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11が、Ｃ3 −Ｃ4
    アルケニルであり、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルとして
    の、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ9 、Ｒ10又はＲ11が、Ｃ6 −
    Ｃ8 シクロアルキルであり、Ｃ6 −Ｃ15アリールとして
    の、Ｒx、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 又はＲ7 が、Ｃ6 −Ｃ8 ア
    リールであり、Ｃ6 −Ｃ15アリールとしての、Ｒ10又は
    Ｒ11が、Ｃ6 −Ｃ10アリールであり、Ｃ7 −Ｃ16アラル
    キルとしての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又
    はＲ11が、Ｃ7 −Ｃ9 アラルキルであり、そしてトリ
    （Ｃ1 −Ｃ15ヒドロカルビル）−置換シリルとしての、
    Ｒ6 又はＲ7 が、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルジ（Ｃ6 −Ｃ8 ア
    リール）シリルである請求項１〜５のいずれか１項記載
    のジヌクレオチド類似体。
  7. 【請求項７】 Ｃ1 −Ｃ4 アルキルとしての、Ｒx 、Ｒ
    y 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11が、メチル又はエ
    チルであり、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルとしての、Ｒx 、Ｒ
    y 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ11が、アリル又はメ
    タリルであり、Ｃ6 −Ｃ8 シクロアルキルとしての、Ｒ
    x 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ9 、Ｒ10又はＲ11が、シクロヘキシ
    ルであり、Ｃ6 −Ｃ8 アリールとしての、Ｒx 、Ｒy 、
    Ｒz 、Ｒ6 又はＲ7 が、フェニルであり、Ｃ6 −Ｃ10ア
    リールとしての、Ｒ10又はＲ11が、フェニル、ニトロフ
    ェニル又はナフチルであり、Ｃ7 −Ｃ16アラルキルとし
    ての、Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10又はＲ
    11が、ベンジルであり、そしてトリ（Ｃ1 −Ｃ15ヒドロ
    カルビル）−置換シリルとしての、Ｒ6 又はＲ7 が、ｔ
    ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである請求項６記載の
    ジヌクレオチド類似体。
  8. 【請求項８】 Ｃ1 −Ｃ8 アルキルとしてのＲ9 が、Ｃ
    1 −Ｃ6 アルキルであり、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルとして
    のＲ9 が、Ｃ7 −Ｃ9 アラルキルであり、そしてアルカ
    リ金属イオンとしてのＲ9 が、ナトリウム又はカリウム
    イオンである請求項１〜７のいずれか１項記載のジヌク
    レオチド類似体。
  9. 【請求項９】 Ｂ1 及びＢ2 が、それぞれ、ピリミジン
    塩基の一価基であり、Ｒ1 が、水素、フッ素、ヒドロキ
    シ、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル−、若しくはハロゲン−置
    換のフェニルオキシチオカルボニルオキシであり、Ｒ
    2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ、水素であり、Ｒ5 が、
    水素、ヒドロキシ、又は−ＯＣＯＲ10（ここで、Ｒ10は
    Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ6 −Ｃ10アリールである）で
    あり、Ｒ6 が、水素若しくは−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11
    はＣ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ6 −Ｃ10アリールである）
    又はアルキルジアリールシリルであるか、又はＲ6 が、
    非置換若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ置換のＣ7 −Ｃ20
    アラルキルであり、Ｒ7 が水素、ベンジル、シアノ−Ｃ
    1 −Ｃ4 アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル
    ホスホルアミジル又は−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11はＣ6
    −Ｃ10アリールである）であり、Ｒ8 が水素、ヒドロキ
    シ、−ＯＲ10（ここで、Ｒ10はＣ1 −Ｃ4 アルキルであ
    る）、又は−ＯＣＯＲ10（ここで、Ｒ10はＣ1 −Ｃ4 ア
    ルキル又はＣ6 −Ｃ10アリールである）であるか、又は
    Ｒ7 ＯとＲ8 が、一緒に、イソプロピリデンジオキシ基
    を表し、Ｒ9 が、水素、又は非置換若しくは置換のＣ1
    −Ｃ6アルキルであり、そしてＲx 及びＲy が、独立し
    て、水素、フッ素、メチル、エチル若しくはフェニルで
    あるか、又はＲy が、水素、メチル、エチル若しくはフ
    ェニルであり、そしてＲx がヒドロキシ、フッ素、メト
    キシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ若しくは
    ベンゾイルオキシである請求項１〜３のいずれか１項記
    載のジヌクレオチド類似体。
  10. 【請求項１０】Ｂ1 及びＢ2 が、それぞれ、１−チミニ
    ルであり、Ｒ5 が、水素又は−ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｒ
    6 が、水素、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
    シリル又は４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルで
    あり、Ｒ7 が水素、ベンジル、２−シアノエチル−Ｎ，
    Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジル、又は−ＣＯＲ11
    （ここで、Ｒ11はフェニル、４−ニトロフェニル又はア
    ルファ−ナフチルである）であり、Ｒ9 は、メチル、エ
    チル、イソブチル又は２−シアノエチルであり、そして
    ＲX 及びＲy が、それぞれ、水素である請求項９記載の
    ジヌクレオチド類似体。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載のジヌクレオチド類似体
    を製造する方法であって、式（II）： 【化３】 で示される化合物を、式（III ）： 【化４】 （上記式中、Ｂ1 、Ｂ2 、Ｒx 、Ｒy 、Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ
    3 、Ｒ4 、Ｒ5 a、Ｒ6 、Ｒ8 a 及びＲ9 は、請求項１と
    同義であり、そしてＲ7 は水素又はＲ7 a（ここで、Ｒ7 a
    は請求項１と同義である）である）で示される化合物と
    放離基開始剤の存在下に反応させることを特徴とする方
    法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載のジヌクレオチド類似体
    を製造する方法であって、請求項１１で定義された式
    （II）の化合物を、式（IV）： 【化５】 （式中、Ｂ1 、Ｒ5 a及びＲ6 は、請求項１と同義であ
    る）で示される化合物と塩基の存在下に反応させること
    を特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載のジヌクレオチド類似体
    を製造する方法であって、式（II）の化合物をシリル化
    剤と反応させ、次いで反応化Ｐ（III ）シリル化合物を
    請求項１２で定義された式（IV）の化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＲ8 が、水素で
    ある請求項１記載のジヌクレオチド類似体を製造する方
    法であって、Ｒ1 がヒドロキシであり、そしてＲ2 、Ｒ
    5 及びＲ8 が水素である請求項１記載のジヌクレオチド
    類似体を脱酸素することを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素である請求
    項１記載のジヌクレオチド類似体を製造する方法であっ
    て、Ｒ6 がＲ6 aであり、そして／又はＲ7 がＲ7 aである
    請求項１記載の類似体を加水分解又は還元することを特
    徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1 が、フッ素であり、そしてＲ2 が
    水素である請求項１記載のジヌクレオチド類似体を製造
    する方法であって、Ｒ1 がヒドロキシであり、そしてＲ
    2 が水素である請求項１記載の類似体を、ジアルキルア
    ミノフルオロスルフラン又は四フッ化硫黄と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ7 が、置換又は非置換のアルキル−
    Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホルアミジルである請求項１記
    載のジヌクレオチド類似体を製造する方法であって、Ｒ
    7 が水素である請求項１記載の類似体を、置換又は非置
    換のアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキルホ
    スホルジアミダイトと反応させることを特徴とする方
    法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ9 が、水素である請求項１記載のジ
    ヌクレオチド類似体を製造する方法であって、Ｒ9 がＲ
    9 a（ここで、Ｒ9 aは、置換又は非置換の、Ｃ1 −Ｃ8 ア
    ルキル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル又はＣ7 −Ｃ13アラ
    ルキルである）である請求項１記載の類似体を、塩基で
    処理して加水分解することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    ジヌクレオチド類似体から誘導された単位の少なくとも
    一つを含むオリゴヌクレオチド。
  20. 【請求項２０】 オリゴヌクレオチドの製造のための、
    請求項１〜１０のいずれか１項記載のジヌクレオチド類
    似体の用途。
  21. 【請求項２１】 式（XXXXI ）： 【化６】 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、天然又は合成ヌクレオシド
    の、同一又は異なる残基であり、Ｕ、Ｖ及びＷの残基の
    少なくとも一つは、請求項１〜１０のいずれか１項記載
    のジヌクレオチド類似体から誘導され、かつ式（XXXXI
    I）： 【化７】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ9 、Ｒx 、Ｒy 、Ｂ1 及びＢ2 は、請
    求項１〜１０のいずれか１項と同義である）を有し、Ｌ
    はヌクレオシド架橋基であり、そしてｎは０〜２００の
    数である）で示されるオリゴヌクレオチド。
  22. 【請求項２２】 ｎが０〜３０の数であり、そしてＬが
    −Ｐ（Ｏ）Ｏ- −基である請求項２１記載のオリゴヌク
    レオチド。
  23. 【請求項２３】 ｎが１〜６である請求項２１又は２２
    記載のオリゴヌクレオチド。
  24. 【請求項２４】 Ｕ、Ｖ及びＷが、天然又は合成ヌクレ
    オシドの、同一又は異なる残基であり、Ｕ、Ｖ及びＷの
    残基の少なくとも一つが、Ｂ1 及びＢ2 が天然のヌクレ
    オシド塩基の基である式（XXXXII）で示されるものであ
    る請求項２１〜２３のいずれか１項記載のオリゴヌクレ
    オチド。
  25. 【請求項２５】 活性成分として、請求項１〜１０のい
    ずれか１項記載のオリゴヌクレオチド、又はそれから誘
    導された単位の少なくとも一つを含むことを特徴とする
    薬学的製組成物。
  26. 【請求項２６】 式（XXXXIII ）： 【化８】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒx 、Ｒy 及
    びＢ2 は、請求項１と同義であり、そしてＲm は水素又
    は保護基であるが、但しＲx 及びＲy は同時に水素では
    ない）で示される化合物。
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