JP7019639B2 - 修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本開示はとりわけ、in vivoおよびex vivoのいずれにおいても細胞集団に導入された時に先天性免疫応答の低減を示すことができる、修飾ヌクレオシド、修飾ヌクレオチド、および修飾核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドはプソイドウリジン(Ψ)でも5‐メチル‐シチジン(m5C)でもない。
前記およびその他の目的、特徴および利点は、添付図面に例証されるように、本発明の特定の実施形態についての以降の説明から明白となるが、添付図面においては同様の参照符号は様々な図の全体を通じて同一の部分を指している。図面は必ずしも原寸に比例せず、むしろ本発明の様々な実施形態の原則を例証することに重点が置かれている。
本開示は、とりわけ、治療的特性、例えば、限定されるものではないが細胞集団に導入された時に先天性免疫応答の低減を示す、修飾ヌクレオシド、修飾ヌクレオチド、および修飾核酸を提供する。
1つの実施形態では、該修飾ヌクレオシド、修飾ヌクレオチドおよび修飾核酸は、主溝面が化学修飾されることにより、先天性免疫応答を引き起こす可能性のある主溝結合パートナーの相互作用を妨害することができる。さらに、これらの修飾ヌクレオシド、修飾ヌクレオチドおよび修飾核酸は、生物学的標的に対してペイロード(例えば検出可能な作用薬または治療薬)を送達するために使用することができる。例えば、核酸は、ペイロード(例えば検出可能な作用薬または治療薬)に、核酸塩基または糖部分に取り付けられたリンカーによって共有結合されうる。本明細書中に記載された組成物および方法は、in vivoおよびin vitroにおいて、細胞外(extracellarly)または細胞内のいずれにおいても、また無細胞アッセイのようなアッセイにおいても、使用することができる。
いくつかの実施形態では、化学修飾は核酸塩基の主溝面上に位置し、該化学修飾は、ピリミジン核酸塩基の原子を、アミン、SH、アルキル(例えばメチルまたはエチル)、またはハロ(例えばクロロまたはフルオロ)に置き換えまたは置換をなすことを含みうる。
別の態様では、本開示は、核酸のリン酸バックボーンに位置する化学修飾を提供する。
いくつかの実施形態では、化学修飾は、核酸の主溝面上の電気化学的性質を変化させる。
いくつかの実施形態では、分泌タンパク質は顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)である。
ある種の実施形態では、本明細書中に提供されるのは、哺乳動物の対象者の免疫をブーストする1または複数のタンパク質に加えて抗体依存性の細胞毒性(cellular toxitity)を誘導するタンパク質をコードする翻訳可能な領域を含んでいる1つ以上の修飾核酸を含有する、組み合わせ治療薬である。例えば、提供されるのは、トラスツズマブおよび顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)をコードする1つ以上の核酸を含有する治療薬である。特に、そのような組み合わせ治療薬はトラスツズマブに対する誘導抵抗性を獲得したHer2+乳がん患者において有用である。(例えば、アルブレヒト(Albrecht)、イムノセラピー(Immunotherapy)、2010年、第2巻、第6号、p.795-8を参照されたい)。
本明細書中では、ヌクレオチド、ヌクレオシドまたはポリヌクレオチド(本発明の核酸、例えばmRNA分子など)において、「修飾」、または必要に応じて「修飾された、修飾型の」という用語は、A、G、UまたはCリボヌクレオチドに関する修飾を指す。一般に、本明細書中では、これらの用語は、天然に存在する5’末端のmRNAキャップ部分におけるリボヌクレオチド修飾を指すようには意図されない。ポリペプチドでは、「修飾」という用語は、正統的な20アミノ酸のセット、構成部分(moiety))と比較した場合の修飾を指す。
本発明のポリヌクレオチドは、対象とするポリペプチドをコードする連結したヌクレオシドの第1の領域、第1の領域の5’末端に位置する第1のフランキング領域、および第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域を含む。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、UはO、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立にH、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり;
は単結合であるかまたは存在せず;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ、存在する場合、独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド(azido)、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず;R3とR1’、R1”、R2’、R2”、またはR5のうち1つ以上との組み合わせ(例えばR1’およびR3の組み合わせ、R1”およびR3の組み合わせ、R2’およびR3の組み合わせ、R2”およびR3の組み合わせ、またはR5およびR3の組み合わせ)は、ともに合わさって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成することが可能であり、かつ、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば二環、三環、もしくは四環のヘテロシクリル)を提供することが可能であり;R5とR1’、R1”、R2’、またはR2”のうち1つ以上との組み合わせ(例えばR1’およびR5の組み合わせ、R1”およびR5の組み合わせ、R2’およびR5の組み合わせ、またはR2”およびR5の組み合わせ)は、ともに合わさって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成することが可能であり、かつ、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば二環、三環、もしくは四環のヘテロシクリル)を提供することが可能であり;R4とR1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5のうち1つ以上との組み合わせは、ともに合わさって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成することが可能であり、かつ、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば二環、三環、もしくは四環のヘテロシクリル)を提供することが可能であり;
m’およびm”はそれぞれ独立に0~3(例えば0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、O、S、Se、‐NRN1‐、任意選択で置換されたアルキレン、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり、前記式中のRN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアリールであるか、または存在せず;
Y4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
Y5はそれぞれ独立に、O、S、Se、任意選択で置換されたアルキレン(例えばメチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Bは核酸塩基(例えばプリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体)であり、BおよびR1’の組み合わせ、BおよびR2’の組み合わせ、BおよびR1”の組み合わせ、もしくはBおよびR2”の組み合わせは、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択で二環基(例えば二環のヘテロシクリル)を形成しうるか、または、B、R1”、およびR3の組み合わせもしくはB、R2”、およびR3の組み合わせは、任意選択で三環基もしくは四環基(例えば、本明細書中の式(IIo)‐(IIp)のような三環もしくは四環のヘテロシクリル)を形成することができる。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、
UはO、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立にH、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり;
は単結合であるかまたは存在せず;
R1、R3’、R3”、およびR4はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず;R1およびR3’の組み合わせまたはR1およびR3”の組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成する(例えばロックド核酸を生じる)ことが可能であり;
R5はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシであるか、または存在せず;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、O、S、Se、NRN1‐、任意選択で置換されたアルキレン、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、または任意選択で置換されたアリールであり;
Y4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Bは核酸塩基である。
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、
UはO、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立にH、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり;
は単結合であるかまたは存在せず;
B1、B2およびB3はそれぞれ独立に、核酸塩基(例えば本明細書中に記載されるようなプリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体)、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであって、B1、B2およびB3のうち1つだけが核酸塩基であり;
Rb1、Rb2、Rb3、R3、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;
Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、S、Se、‐NRN1‐、任意選択で置換されたアルキレン、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであって、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、または任意選択で置換されたアリールであり;
Y4はそれぞれ、独立に、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
Y5はそれぞれ、独立に、O、S、Se、任意選択で置換されたアルキレン(例えばメチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Uを含む環は1つ以上の二重結合を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド(例えば第1の領域、第1のフランキング領域、または第2のフランキング領域)は、式(Id):
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、UはO、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立にH、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり;
R3はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、O、S、Se、‐NRN1‐、任意選択で置換されたアルキレン、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、または任意選択で置換されたアリールであり;
Y4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
Y5はそれぞれ独立に、O、S、任意選択で置換されたアルキレン(例えばメチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Bは核酸塩基(例えばプリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体)である。
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、
上記式中、U’およびU”はそれぞれ独立に、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立にH、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり;
R6はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;
Y5’はそれぞれ独立に、O、S、任意選択で置換されたアルキレン(例えば、メチレンもしくはエチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Bは核酸塩基(例えばプリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体)である。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、
上記式中、U’およびU”はそれぞれ独立に、O、S、N、N(RU)nu、またはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、RUはそれぞれ独立に、H、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルであり(例えばU’はOでありかつU”はNであり);
は単結合であるかまたは存在せず;
R1’、R2’、R1”、R2”、R3、およびR4はそれぞれ、独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず;R1’およびR3の組み合わせ、R1”およびR3の組み合わせ、R2’およびR3の組み合わせ、またはR2”およびR3の組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成する(例えばロックド核酸を生じる)ことが可能であり;m’およびm”はそれぞれ独立に0~3(例えば0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、O、S、Se、‐NRN1‐、任意選択で置換されたアルキレン、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアリールであるか、または存在せず;
Y4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
Y5はそれぞれ独立に、O、S、Se、任意選択で置換されたアルキレン(例えばメチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり;
nは1~100,000の整数であり;かつ
Bは核酸塩基(例えばプリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体)である。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、UはOまたはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、かつRUはそれぞれ独立に、H、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルである(例えば、Uは‐CH2‐または‐CH‐である)。他の実施形態では、R1、R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず(例えば、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり;R3およびR4はそれぞれ独立に、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり;R5はHまたはヒドロキシであり)、かつ
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、UはOまたはC(RU)nuであって、nuは0~2の整数であり、かつRUはそれぞれ独立に、H、ハロ、または任意選択で置換されたアルキルである(例えば、Uは‐CH2‐または‐CH‐である)。他の実施形態では、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニルであるか、または存在しない(例えば、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシ、例えばH、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシである)。特定の実施形態では、R2はヒドロキシまたは任意選択で置換されたアルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、または本明細書中に記載された任意のもの)である。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、R1’、R1”、R2’、およびR2”はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシであるか、または存在せず;R2’およびR3の組み合わせまたはR2”およびR3の組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたアルキレンまたは任意選択で置換されたヘテロアルキレンを形成することができる。
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、R3’はO、S、または‐NRN1‐であって、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、または任意選択で置換されたアリールであり、R3”は、任意選択で置換されたアルキレン(例えば、‐CH2‐、‐CH2CH2‐、もしくは‐CH2CH2CH2‐)または任意選択で置換されたヘテロアルキレン(例えば、‐CH2NH‐、‐CH2CH2NH‐、‐CH2OCH2‐、もしくは‐CH2CH2OCH2‐)である(例えば、R3’はOであり、R3”は任意選択で置換されたアルキレン(例えば、‐CH2‐、‐CH2CH2‐、もしくは‐CH2CH2CH2‐)である)。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、R3’はO、S、または‐NRN1‐であって、RN1は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、または任意選択で置換されたアリールであり、R3”は、任意選択で置換されたアルキレン(例えば、‐CH2‐、‐CH2CH2‐、もしくは‐CH2CH2CH2‐)または任意選択で置換されたヘテロアルキレン(例えば、‐CH2NH‐、‐CH2CH2NH‐、‐CH2OCH2‐、もしくは‐CH2CH2OCH2‐)である(例えば、R3’はOであり、R3”は任意選択で置換されたアルキレン(例えば、‐CH2‐、‐CH2CH2‐、もしくは‐CH2CH2CH2‐)である)。
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有するn個の連結したヌクレオシドを含み、上記式中、R12a、R12c、T1’、T1”、T2’、T2”、V1およびV3は本明細書中に記載されたとおりである。
1つの実施形態では、本発明は、ポリヌクレオチドであって主溝と相互作用するパートナーが該核酸と結合するのを妨害する少なくとも1つのヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチドを、調製する方法であって、該ポリヌクレオチドは、本明細書中に定義されるような式(Ia):
ポリヌクレオチドは、任意選択で、本明細書中に記載されている、5’フランキング領域および3’フランキング領域のうち少なくともいずれかを含むことができる。
本発明はさらに、該ポリヌクレオチド(例えば修飾RNA(またはmRNA)分子)の構成単位、例えば修飾リボヌクレオシド、修飾リボヌクレオチドも含む。例えば、これらの構成単位は本発明のポリヌクレオチドを調製するために有用となりうる。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有し、上記式中、置換基は本明細書中に(例えば、式(Ia)および(Ia‐1について))記載されたとおりであり、Bがシトシン、グアニン、ウラシルおよびアデニンから選択された未修飾の核酸塩基である場合、Y1、Y2、またはY3のうち少なくとも1つはOではない。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有し、上記式中、Bは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、(b1)‐(b43)のうちいずれかである)。特定の実施形態では、式(IXh)‐(IXk)のうちの1つは、修飾ウラシル(例えば、式(b1)‐(b9)、(b21)‐(b23)、および(b28)‐(b31)のうちいずれか1つ、例えば式(b1)、(b8)、(b28)、(b29)、または(b30))と組み合わされる。特定の実施形態では、式(IXh)‐(IXk)のうちの1つは、修飾シトシン(例えば、式(b10)‐(b14)、(b24)、(b25)、および(b32)‐(b36)のうちのいずれか1つ、例えば式(b10)または(b32))と組み合わされる。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有し、上記式中、r1およびr2はそれぞれ独立に、0~5(例えば0~3、1~3、または1~5)の整数であり、Bは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、(b1)‐(b43)のうちいずれかである)。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体で構成されている群から選択可能であり、上記式中、rはそれぞれ独立に、0~5(例えば0~3、1~3、または1~5)の整数であり、s1は本明細書中に記載されたとおりである。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体で構成されている群から選択され、上記式中、Y1、Y3、Y4、Y6およびrは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、rはそれぞれ独立に、0~5、例えば0~3、1~3、または1~5の整数である))。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体で構成されている群から選択され、上記式中、Y1、Y3、Y4、Y6およびrは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、rはそれぞれ独立に、0~5、例えば0~3、1~3、または1~5の整数である))。例えば、ポリヌクレオチドに組み入れ可能な構成単位分子は、
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体で構成されている群から選択され、上記式中、Y1、Y3、Y4、Y6およびrは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、rはそれぞれ独立に、0~5、例えば0~3、1~3、または1~5の整数である))。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体で構成されている群から選択され、上記式中、Y1、Y3、Y4、Y6およびrは本明細書中に記載されたとおりである(例えば、rはそれぞれ独立に、0~5、例えば0~3、1~3、または1~5の整数である))。
ポリヌクレオチド(例えば本明細書中に記載されるようなRNAまたはmRNA)に組み入れ可能な修飾型のヌクレオシドおよびヌクレオチド(例えば構成単位分子)は、リボ核酸の糖に対して修飾がなされてもよい。例えば、2’水酸基(OH)は、いくつかの異なる置換基を用いて修飾または置き換えがなされうる。2’位における典型的な置換には、限定するものではないが、H、ハロ、任意選択で置換されたC1‐6アルキル、任意選択で置換されたC1‐6アルコキシ、任意選択で置換されたC6‐10アリールオキシ;任意選択で置換されたC3‐8シクロアルキル;任意選択で置換されたC3‐8シクロアルコキシ;任意選択で置換されたC6‐10アリールオキシ;任意選択で置換されたC6‐10アリール‐C1‐6アルコキシ、任意選択で置換されたC1‐12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えばリボース、ペントース、または本明細書中に記載された任意のもの);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2ORであって式中のRはHまたは任意選択で置換されたアルキルであり、nは0~20(例えば0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、および4~20)の整数であるもの;「施錠型(ロックド:locked)」核酸(LNA)であって2’‐水酸基が同じリボース糖の4’‐炭素へのC1‐6アルキレンまたはC1‐6ヘテロアルキレン架橋によって接続されているもの(例示の架橋にはメチレン架橋、プロピレン架橋、エーテル架橋、またはアミノ架橋が挙げられる);本明細書中に定義されるようなアミノアルキル;本明細書中に定義されるようなアミノアルコキシ;本明細書中に定義されるようなアミノ;ならびに、本明細書中に定義されるようなアミノ酸、が挙げられる。
本開示は修飾型のヌクレオシドおよびヌクレオチドを提供する。本明細書中に記載されるように、「ヌクレオシド」とは、糖分子(例えばペントースもしくはリボース)またはその誘導体を有機塩基(例えばプリンもしくはピリミジン)またはその誘導体(本明細書中では「核酸塩基」とも呼ばれる)とともに組み合わせて含んでいる化合物として定義される。本明細書中に記載されるように、「ヌクレオチド」とは、リン酸基を含んでいるヌクレオシドとして定義される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるヌクレオシドおよびヌクレオチドは、一般に主溝面において化学修飾されている。典型的な非限定的修飾には、アミノ基、チオール基、アルキル基、ハロ基、または本明細書中に記載された任意のものが含まれる。修飾ヌクレオチドは、本明細書中に記載されるように、任意の有用な方法によって(例えば、1つ以上の修飾型または非天然型のヌクレオシドを含めるために、化学的に、酵素的に、または組換えにより)合成されうる(may by synthesized)。
は単結合または二重結合であり;
T1’、T1”、T2’、およびT2”はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、もしくは任意選択で置換されたチオアルコキシであるか、またはT1’およびT1”の組み合わせもしくはT2’およびT2”の組み合わせがともに合わさって(例えばT2となって)、O(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)を形成し;
V1およびV2はそれぞれ独立に、O、S、N(RVb)nv、またはC(RVb)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVbはそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアシルアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、または任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについて(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)であり;
R10は、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであり;
R11はHまたは任意選択で置換されたアルキルであり;
R12aは、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたカルボキシアルキル(例えば、ヒドロキシを用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであり;
かつ
R12cは、H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルである。
は単結合または二重結合であり;
T1’、T1”、T2’、およびT2”はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、もしくは任意選択で置換されたチオアルコキシであるか、またはT1’およびT1”の組み合わせがともに合わさって(例えばT1となって)、もしくはT2’およびT2”の組み合わせがともに合わさって(例えばT2となって)、O(オキソ)、S(チオ)、もしくはSe(セレノ)を形成するか、またはT1およびT2はそれぞれ独立に、O(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、N(RWa)nwまたはC(RWa)nwであって、nwは0~2の整数であり、RWaはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり;
V3はそれぞれ独立に、O、S、N(RVa)nv、またはC(RVa)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVaはそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、または任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアシルアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル(例えば、ヒドロキシおよびO‐保護基のうち少なくともいずれかを用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)であり、かつ、RVaおよびR12cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば5員環または6員環)を形成することが可能であり;
R12aは、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたカルボキシアルキル(例えば、ヒドロキシおよびO‐保護基のうち少なくともいずれかを用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであるか、または存在せず;
R12bは、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアルカリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、
任意選択で置換されたカルボキシアルキル(例えば、ヒドロキシおよびO‐保護基のうち少なくともいずれかを用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであり、
R12bおよびT1’の組み合わせまたはR12bおよびR12cの組み合わせはともに合わさって任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成することが可能であり;かつ
R12cは、H、ハロ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルである。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有する修飾ウラシルが含まれ、上記式中、
T1およびT2はそれぞれ独立に、O(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)であり;
RVb’およびRVb”はそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアシルアミノアルキル(例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル(例えば、ヒドロキシおよびO‐保護基のうち少なくともいずれかを用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)であり(例えば、RVb’は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキル、例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたものであり);
R12aは、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルキル(例えば、例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;かつ、
R12bは、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル(例えば、例えば、本明細書中に記載されたいずれかのようなN‐保護基、例えばトリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの)、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルである。
特定の実施形態では、R12a、R12b、R12c、またはRVaのための任意選択の置換基は、ポリエチレングリコール基(例えば、‐(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’であって、式中のs1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、かつR’はHもしくはC1‐20アルキルであるもの);
または、アミノ‐ポリエチレングリコール基(例えば、‐NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1であって、式中のs1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、かつRN1はそれぞれ独立に、水素または任意選択で置換されたC1‐6アルキルであるもの)である。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の化合物を含み、上記式中、
T3’およびT3”はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、もしくは任意選択で置換されたチオアルコキシであるか、またはT3’およびT3”の組み合わせがともに合わさって(例えばT3となって)、O(オキソ)、S(チオ)、もしくはSe(セレノ)を形成し;
V4はそれぞれ独立に、O、S、N(RVc)nv、またはC(RVc)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVcはそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、または任意選択で置換されたアルキニルオキシ(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)であって、R13bおよびRVcの組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成することが可能であり;
V5はそれぞれ独立に、N(RVd)nv、またはC(RVd)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVdはそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、または任意選択で置換されたアルキニルオキシ(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)(例えば、V5は‐CHまたはN)であり;
R13aおよびR13bはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであって、R13bおよびR14の組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成することが可能であり;
R14はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル(例えば、O‐保護基で置換されたもの)、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアミノ(例えば、‐NHRであってRがH、アルキル、アリール、もしくはホスホリルであるもの)、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;かつ
R15およびR16はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、または任意選択で置換されたアルキニルである。
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を有する修飾シトシンが含まれ、上記式中、
T1およびT3はそれぞれ独立に、O(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)であり;
R13aおよびR13bはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり、R13bおよびR14の組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成することが可能であり;
R14はそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル(例えば、O‐保護基で置換されたもの)、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアミノ(例えば、‐NHRであってRがH、アルキル、アリール、もしくはホスホリルであるもの)、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノアルキル(例えば、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;かつ
R15およびR16はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、または任意選択で置換されたアルキニルである(例えば、R15はHであり、R16はHまたは任意選択で置換されたアルキルである)。
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が含まれ、上記式中、
R13bはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり、R13bおよびR14bの組み合わせは、一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成することが可能であり;
R14aおよびR14bはそれぞれ独立に、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル(例えば、O‐保護基で置換されたもの)、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアミノアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシアルコキシ、任意選択で置換されたアシルオキシアルキル、任意選択で置換されたアミノ(例えば、‐NHRであってRがH、アルキル、アリール、ホスホリル、任意選択で置換されたアミノアルキル、もしくは任意選択で置換されたカルボキシアミノアルキルであるもの)、アジド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、または任意選択で置換されたアミノアルキニルであり;かつ
R15はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、または任意選択で置換されたアルキニルである。
いくつかの実施形態では、Bは修飾グアニンである。典型的な修飾グアニンには、式(b15)‐(b17):
の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が含まれ、上記式中、
T4’、T4”、T5’、T5”、T6’、およびT6”はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり、T4’およびT4”の組み合わせ(例えばT4として)またはT5’およびT5”の組み合わせ(例えばT5として)またはT6’およびT6”の組み合わせ(例えばT6として)は、ともに合わさってO(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)を形成し;
V5およびV6はそれぞれ独立に、O、S、N(RVd)nv、またはC(RVd)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVdはそれぞれ独立に、H、ハロ、チオール、任意選択で置換されたアミノ酸、シアノ、アミジン、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;かつ
R17、R18、R19a、R19b、R21、R22、R23、およびR24はそれぞれ独立に、H、ハロ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、または任意選択で置換されたアミノ酸である。
の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が含まれ、上記式中、
T4’はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアルコキシであり、T4はそれぞれ独立に、O(オキソ)、S(チオ)、またはSe(セレノ)であり;
R18、R19a、R19b、およびR21はそれぞれ独立に、H、ハロ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、または任意選択で置換されたアミノ酸である。
の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が含まれ、上記式中、
V7はそれぞれ独立に、O、S、N(RVe)nv、またはC(RVe)nvであって、nvは0~2の整数であり、RVeはそれぞれ独立に、H、ハロ、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、または任意選択で置換されたアルキニルオキシ(例えば、本明細書中に記載された任意の置換基、例えばアルキルについての(1)‐(21)から選択された置換基を用いて任意選択で置換されたもの)であり;
R25はそれぞれ独立に、H、ハロ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
R26aおよびR26bはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたカルバモイルアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、またはポリエチレングリコール基(例えば、‐(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’であって、s1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、R’はHまたはC1‐20アルキルであるもの);またはアミノ-ポリエチレングリコール基(例えば、‐NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1であって、s1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、RN1はそれぞれ独立に、水素または任意選択で置換されたC1‐6アルキルであるもの)であり;
R27はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
R28はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、または任意選択で置換されたアルキニルであり;かつ
R29はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたカルバモイルアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノである。
の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が含まれ、上記式中、
R25はそれぞれ独立に、H、ハロ、チオール、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノであり;
R26aおよびR26bはそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミノ酸、任意選択で置換されたカルバモイルアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたヒドロキシアルケニル、任意選択で置換されたヒドロキシアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、
またはポリエチレングリコール基(例えば、‐(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’であって、s1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、R’はHまたはC1‐20アルキルであるもの);またはアミノ-ポリエチレングリコール基(例えば、‐NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1であって、s1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、RN1はそれぞれ独立に、水素または任意選択で置換されたC1‐6アルキルであるもの)であり;かつ
R27はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノである。
を有してもよく、上記式中、X12は、独立に、O、S、任意選択で置換されたアルキレン(例えばメチレン)、または任意選択で置換されたヘテロアルキレンであり、xaは0~3の整数であり、R12aおよびT2は本明細書中に記載されたとおりである。
を有してもよく、上記式中、R10’は、独立に、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであり、R11、R12a、T1、およびT2は本明細書中に記載されたとおりである。
を有してもよく、上記式中、R10は、任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば任意選択で置換されたフリル、任意選択で置換されたチエニル、もしくは任意選択で置換されたピロリル)、任意選択で置換されたアリール(例えば任意選択で置換されたフェニルもしくは任意選択で置換されたナフチル)、または本明細書中に(例えばR10について)記載された任意の置換基であり;R11(例えば、Hまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、R12a(例えば、Hまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、T1(例えば、オキソまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、およびT2(例えば、オキソまたは本明細書中に記載された任意の置換基)は、本明細書中に記載されたとおりである。
を有してもよく、上記式中、R14’は、独立に、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルカリール、任意選択で置換されたアルクヘテロシクリル、任意選択で置換されたアミノアルキル、任意選択で置換されたアミノアルケニル、任意選択で置換されたアミノアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルコキシ、任意選択で置換されたカルボキシアルキル、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキルであり、R13a、R13b、R15、およびT3は本明細書中に記載されたとおりである。
を有してもよく、上記式中、R14’は、任意選択で置換されたヘテロシクリル(例えば、任意選択で置換されたフリル、任意選択で置換されたチエニル、または任意選択で置換されたピロリル)、任意選択で置換されたアリール(例えば、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたナフチル)、または本明細書中に(例えばR14またはR14’について)記載された任意の置換基であり;R13a(例えば、Hまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、R13b(例えば、Hまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、R15(例えば、Hまたは本明細書中に記載された任意の置換基)、およびT3(例えば、オキソまたは本明細書中に記載された任意の置換基)は、本明細書中に記載されたとおりである。
ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン、5‐メチルシトシン(5‐me‐C)、5‐ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2‐アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6‐メチルおよびその他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2‐プロピルおよびその他のアルキル誘導体、2‐チオウラシル、2‐チオチミンおよび2‐チオシトシン、5‐プロピニルウラシルおよび5‐プロピニルシトシン、6‐アゾウラシル、6‐アゾシトシンおよび6‐アゾチミン、5‐ウラシル(プソイドウラシル)、4‐チオウラシル、8‐ハロ(例えば8‐ブロモ)、8‐アミノ、8‐チオール、8‐チオアルキル、8‐ヒドロキシルおよびその他の8‐置換型アデニンおよびグアニン、5‐ハロ、特に5‐ブロモ、5‐トリフルオロメチルおよびその他の5‐置換型ウラシルおよびシトシン、7‐メチルグアニンおよび7‐メチルアデニン、8‐アザグアニンおよび8‐アザアデニン、デアザグアニン、7‐デアザグアニン、3‐デアザグアニン、デアザアデニン、7‐デアザアデニン、3‐デアザアデニン、ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン、イミダゾ[1,5‐a]1,3,5トリアジノン、9‐デアザプリン、イミダゾ[4,5‐d]ピラジン、チアゾロ[4,5‐d]ピリミジン、ピラジン‐2‐オン、1,2,4‐トリアジン、ピリダジン、および1,3,5トリアジンが含まれる。ヌクレオチドが簡略表記A、G、C、TまたはUを使用して示される場合、各文字は代表的な塩基およびその誘導体のうち少なくともいずれかを指し、例えばAには、アデニンまたはアデニンアナログ、例えば7‐デアザ‐アデニンが含まれる。
が二重結合であるときZは存在せず;かつ、
Zは‐CRaRb‐であってAとともに結合を形成してもよく;
Aは、H、OH、NHR(R=アルキルもしくはアリールもしくはホスホリル)、スルファート、‐NH2、N3、アジド、‐SH、N アミノ酸、もしくは1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
Dは、H、OH、NHR(R=アルキルもしくはアリールもしくはホスホリル)、‐NH2、‐SH、アミノ酸、1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチド、もしくは式XII:
の基であるか、
または、AおよびDはそれらが結合している炭素原子と一緒になって5員環を形成し;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SもしくはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
nは0、1、2、もしくは3であり;
mは0、1、2、もしくは3であり;
Bは核酸塩基であり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、もしくはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hもしくはカウンターイオンであり;かつ
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的pHにおいてO-であり;
ただし、可変部A、B、D、U、Z、Y2およびY3を包含する環はリボースにはなりえないものとする。
いくつかの実施形態では、核酸塩基はピリミジンまたはその誘導体である。
が二重結合であるとき、Zは存在せず;かつ
Zは‐CRaRb‐であってAとともに結合を形成してもよく;
Aは、H、OH、スルファート、‐NH2、‐SH、アミノ酸、または1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
Dは、H、OH、‐NH2、‐SH、アミノ酸、1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチド、もしくは式XII:
の基であるか、
または、AおよびDはそれらが結合している炭素原子と一緒になって5員環を形成し;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SもしくはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3であり;
Bは式XIII:
の核酸塩基であって、上記式中、
VはNまたは正に荷電したNRcであり;
R3はNRcRd、‐ORa、または‐SRaであり;
R4はHであるか、または任意選択でY3とともに結合を形成してもよく;
R5はH、‐NRcRd、または‐ORaであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hまたはカウンターイオンであり;かつ
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的pHにおいてO-である。
ポリヌクレオチド分子に組み入れ可能な修飾ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えばリン酸バックボーン)について修飾されてもよい。本明細書中、ポリヌクレオチドのバックボーンに関して、「リン酸(ホスファート)」および「ホスホジエステル」という語は互換的に使用される。バックボーンのリン酸基は酸素原子のうち1つ以上を異なる置換基に置き換えることにより修飾されうる。さらに、修飾型のヌクレオシドおよびヌクレオチドは、非修飾型のリン酸部分を本明細書中に記載されるような別のヌクレオシド間結合で大規模に置き換えることを含みうる。修飾リン酸基の例には、限定するものではないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレナート、ボラノホスファート、ボラノホスファートエステル、水素ホスホナート、ホスホロアミダート、ホスホロジアミダート、アルキルホスホナートまたはアリールホスホナート、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは結合に関与していない酸素がいずれも硫黄によって置き換えられている。リン酸リンカーは、結合に関与している酸素を、窒素(架橋ホスホロアミダート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)、および炭素(架橋メチレン‐ホスホナート)で置き換えることによっても修飾されうる。
[修飾型の糖、核酸塩基、およびヌクレオシド間結合の組み合わせ]
本発明のポリヌクレオチドは、糖、核酸塩基、およびヌクレオシド間結合に対する修飾の組み合わせを含むことができる。これらの組み合わせは、本明細書中に記載された任意の1つ以上の修飾を含むことができる。例を挙げると、本明細書中で式(Ia)、(Ia‐1)‐(Ia‐3)、(Ib)‐(If)、(Ila)‐(IIp)、(IIb‐1)、(IIb‐2)、(IIc‐1)‐(IIc‐2)、(IIn‐1)、(IIn‐2)、(IVa)‐(IVl)、および(IXa)‐(IXr)に記載されたヌクレオチドのうち任意のものは、本明細書中に記載された核酸塩基(例えば式(b1)‐(b43)、または本明細書中に記載された任意のその他のもの)のうちいずれとも組み合わせることができる。
本発明に従って使用するためのポリヌクレオチド分子は、本明細書中に記載されるように、任意の有用な技法によって調製されうる。本明細書中に開示されたポリヌクレオチド分子の合成において使用される修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製可能である。典型的または好ましい工程条件(例えば反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が提供されれば、当業者はさらなる工程条件を最適化かつ開発することができるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に応じて様々となり得るが、そのような条件は当業者によって日常的な最適化手順により決定可能である。
のホスホアミダイト化合物と反応させて(上記式中、
Y9は、H、ヒドロキシ、ホスホリル、ピロホスファート、スルファート、アミノ、チオール、任意選択で置換されたアミノ酸、またはペプチド(例えば、2~12個のアミノ酸を含んでいるペプチド)であり;P1、P2、およびP3はそれぞれ独立に適切な保護基であり;
修飾ヌクレオチドおよび修飾ヌクレオチドの組み合わせのさらなる実施例は以下の表2に提示されている。これら修飾ヌクレオチドの組み合わせは本発明のポリヌクレオチドを形成するために使用されうる。特に注記のないかぎり、修飾ヌクレオチドは本発明のポリヌクレオチドの天然型ヌクレオチドと完全に置き換わっていてもよい。非限定的な実施例として、天然型ヌクレオチドのウリジンが本明細書中に記載された修飾ヌクレオシドで置換されてもよい。別の非限定的な実施例では、天然型ヌクレオチドのウリジンは、本明細書中に開示された修飾ヌクレオシドのうち少なくとも1つを用いて部分的に(例えば約0.1%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または99.9%)置換されてもよい。
ある種の修飾型のヌクレオチドおよびヌクレオチドの組み合わせについて、本発明者らによる調査が行われた。これらの知見は、「人為設計された核酸およびその使用方法(Engineered Nucleic Acids and Methods of Use Thereof)」という表題の2010年10月1日に出願された米国仮特許出願第61/404,413号明細書、「修飾されたヌクレオチド、および核酸、ならびにこれらの使用(Modified Nucleotides, and Nucleic
Acids, and Uses Thereof)」という表題の2011年10月3日に出願された米国特許出願第13/251,840号明細書(現在は放棄されている)、「修飾されたヌクレオチド、および核酸、ならびにこれらの使用(Modified
Nucleotides, and Nucleic Acids, and Uses Thereof)」という表題の2012年5月25日に出願された米国特許出願第13/481,127号明細書、「修飾されたヌクレオシド、ヌクレオチド、および核酸、ならびにこれらの使用(Modified Nucleosides, Nucleotides, And Nucleic Acids, and Uses Thereof)」という表題の2011年10月3日に出願された国際公開第2012045075号、「人為設計された核酸およびその使用方法(Engineered Nucleic Acids and Method of Use Thereof)」という表題の2011年10月3日に出願された米国特許出願公開第20120237975号明細書、および国際公開第2012045082号(これらは参照により全体が援用される)に記載されている。
いくつかの実施形態では、シトシンのうち少なくとも25%は式(b10)‐(b14)、(b24)、(b25)、または(b32)‐(b35)の化合物によって置き換えられる(例えば、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%の、例えば式(b10)または(b32)の化合物)。
ヌクレオチドの核酸塩基は、任意の化学的に適切な部位において、ペイロード、例えば検出可能な作用薬または治療薬に、共有結合により連結されうる。例えば、核酸塩基はデアザ‐アデノシンまたはデアザ‐グアノシンであってよく、リンカーは該デアザ‐アデノシンまたはデアザ‐グアノシンのC‐7位またはC‐8位に取り付け可能である。他の実施形態では、核酸塩基はシトシンまたはウラシルであってよく、リンカーは該シトシンまたはウラシルのN‐3位またはC‐5位に取り付け可能である。下記のスキーム1は、核酸塩基(アデニン)が7‐デアザ‐アデニンのC‐7の炭素においてリンカーに取り付けられている実例の修飾ヌクレオチドを示している。加えて、スキーム1は、mRNAの3’末端に組込まれたリンカーおよびペイロード(例えば検出可能な作用薬)を備えた修飾ヌクレオチドを示している。ジスルフィドの切断およびプロパルギルエステル上へのチオール基の1,2付加により検出可能な作用薬が放出される。残りの構造物(例えばスキーム1ではpApC5Pargとして示されている)は阻害剤である。該修飾ヌクレオチドの構造の原理は、係留された阻害剤により、ポリメラーゼが第2の塩基を組込む能力が立体的に妨害されるということである。したがって、該係留部はこの機能に影響を及ぼす(affect)のに十分な長さであること、および、阻害剤は伸長しているポリヌクレオチド鎖の中への第2かつ後続のヌクレオチドを阻害または禁止する立体化学的配向をとっていること、が重要である。
[リンカー]
本明細書中で使用されるような用語「リンカー」は、原子団、例えば原子10~1,000個の原子団を指し、原子または基、例えば、限定するものではないが、炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、およびイミンなどで構成されうる。リンカーは、第1端において修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドの核酸塩基部分または糖部分に、また第2端においてペイロード、例えば検出可能な作用薬または治療薬に、結合せしめることが可能である。リンカーは、核酸配列中への組み入れを妨げない程度に十分な長さである。
本明細書中に記載された方法および組成物は、生物学的標的にペイロードを送達するのに有用である。ペイロードは、例えば、標識を付与するために(例えば発蛍光団のような検出可能な作用薬)、または治療目的で(例えば細胞毒素またはその他の治療薬)、使用されうる。
いくつかの実施形態では、ペイロードは、細胞毒素、放射性イオン、化学療法薬、またはその他の治療薬のような治療薬である。細胞毒素すなわち細胞毒性作用薬には、細胞に有害な任意の作用薬が含まれる。例としては、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド(tenoposide)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン(colchicin)、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン(dihydroxy anthracin dione)、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1‐デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド類、例えばメイタンシノール(米国特許第5,208,020号明細書を参照)、CC‐1065(米国特許第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号明細書を参照)、およびこれらのアナログ体またはホモログが挙げられる。放射性イオンには、限定するものではないが、ヨウ素(例えばヨウ素125またはヨウ素131)、ストロンチウム89、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、ホスファート、コバルト、イットリウム90、サマリウム153およびプラセオジミウムが挙げられる。その他の治療薬には、限定するものではないが、代謝拮抗物質(例えばメトトレキセート、6‐メルカプトプリン、6‐チオグアニン、シタラビン、5‐フルオロウラシル デカルバジン(decarbazine))、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオエパ(thioepa) クロラムブシル、CC‐1065、メルファラン、カルマスティン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス‐ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン類(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびメイタンシノイド類)が挙げられる。
検出可能な物質の例には、様々な有機小分子、無機化合物、ナノ粒子、酵素または酵素基質、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、化学発光材料、放射性物質、および造影剤が挙げられる。そのような光学的に検出可能な標識には、例えば、限定するものではないが、4‐アセトアミド‐4’‐イソチオシアナトスチルベン‐2,2’ジスルホン酸;アクリジンおよび誘導体:アクリジン、アクリジンイソチオシアナート;5‐(2’‐アミノエチル)アミノナフタレン‐1‐スルホン酸(EDANS);4‐アミノ‐N‐[3‐ビニルスルホニル)フェニル]ナフタルイミド‐3,5ジスルホナート;N‐(4‐アニリノ‐1‐ナフチル)マレイミド;アントラニルアミド;BODIPY;ブリリアントイエロー;クマリンおよび誘導体;クマリン、7‐アミノ‐4‐メチルクマリン(AMC、クマリン120)、7‐アミノ‐4‐トリフルオロメチルクルアリン(trifluoromethylcouluarin)(クマラン(Coumaran)151);シアニン色素;シアノシン;4’,6‐ジアミニジノ(diaminidino)‐2‐フェニルインドール(DAPI);5’5”‐ジブロモピロガロール‐スルホナフタレイン(sulfonaphthalein)(ブロモピロガロールレッド);7‐ジエチルアミノ‐3‐(4’‐イソチオシアナトフェニル)‐4‐メチルクマリン;ジエチレントリアミン五酢酸;4,4’‐ジイソチオシアナトジヒドロ‐スチルベン‐2,2’‐ジスルホン酸;4,4’‐ジイソチオシアナトスチルベン‐2,2’‐ジスルホン酸;5‐[ジメチルアミノ]‐ナフタレン‐1‐スルホニルクロリド(DNS、塩化ダンシル);4‐ジメチルアミノフェニルアゾフェニル‐4’‐イソチオシアナート(DABITC);エオシンおよび誘導体;エオシン、エオシンイソチオシアナート、エリトロシンおよび誘導体;エリトロシンB、エリトロシン、イソチオシアナート;エチジウム;フルオレセインおよび誘導体;5‐カルボキシフルオレセイン(FAM)、5‐(4,6‐ジクロロトリアジン‐2‐イル)アミノフルオレセイン(DTAF)、2’,7’‐ジメトキシ‐4’5’‐ジクロロ‐6‐カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、QFITC、(XRITC);フルオレサミン;IR144;IR1446;マラカイトグリーンイソチオシアナート;4‐メチルウンベリフェロンオルトクレゾールフタレイン;ニトロチロシン;パラローズアニリン;フェノールレッド;B‐フィコエリトリン;o‐フタルジアルデヒド;ピレンおよび誘導体:ピレン、ピレンブチラート、スクシンイミジル1‐ピレン;ブチラート量子ドット;リアクティブレッド4(Cibacron(商標)ブリリアントレッド3B‐A)ローダミンおよび誘導体:6‐カルボキシ‐X‐ローダミン(ROX)、6‐カルボキシローダミン(R6G)、リサミンローダミンBスルホニルクロリドローダミン(Rhod)、ローダミンB、ローダミン123、ローダミンXイソチオシアナート、スルホローダミンB、スルホローダミン101、スルホローダミン101のスルホニルクロリド誘導体(テキサスレッド);N,N,N’,N’テトラメチル‐6‐カルボキシローダミン(TAMRA);テトラメチルローダミン;テトラメチルローダミンイソチオシアナート(TRITC);リボフラビン;ロゾール酸;テルビウムキレート誘導体;シアニン‐3(Cy3);シアニン‐5(Cy5);シアニン‐5.5(Cy5.5)、シアニン‐7(Cy7);IRD700;IRD800;アレクサ(Alexa)647;ラジョルタブルー(La Jolta Blue);フタロシアニン;ならびにナフタロシアニン、が挙げられる。いくつかの実施形態では、検出可能な標識はCy5およびCy3のような蛍光色素である。
適切な放射性物質の例には、18F、67Ga、81mKr、82Rb、111In、123I、133Xe、201Tl、125I、35S、14C、もしくは3H、直接間接を問わず99mTc(例えば、過テクネチウム酸塩(テクネタート(VII)、TcO4 -として)、または、放射線放射(radioemission)の直接計数またはシンチレーション計数によって検出可能な他の放射性同位体、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドおよび修飾核酸は、組成物の細胞内送達を増強する細胞膜透過性の構成部分(moiety)または作用薬となりうるペイロードを備えることもできる。例えば、組成物は、細胞内空間への送達を促進する細胞膜透過性ペプチド配列、例えばHlV由来TATペプチド、ペネトラチン、トランスポータン、またはhCT由来細胞透過性ペプチドを含むことが可能であり、例えば、キャロン(Caron)ら、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2001年、第3巻、第3号、p.310-8;
ランゲル(Langel)、「細胞膜透過性ペプチド:プロセスと応用(Cell-Penetrating Peptides: Processes and Applications)」、米国フロリダ州ボカラトン、CRCプレス、2002年;エル‐アンダロッシ(El-Andaloussi)ら、カレント・ファーマシューティカル・デザイン(Curr Pharm Des.)、2005年、第11巻、第28号、p.3597-611;およびデエー(Deshayes)ら、セルラー・アンド・モレキュラー・ライフ・サイエンシズ(Cell Mol Life Sci.)、2005年、第62巻、第16号、p.1839-49を参照されたい。組成物は、細胞内空間への組成物の送達を増強する細胞膜透過剤、例えばリポソームを含むように調合されることも可能である。
本明細書中に記載された修飾ヌクレオチドおよび修飾核酸は、任意の生物学的標的であって該標的に対する特異的リガンドが存在するかまたは特異的リガンドを生成せしめることが可能な生物学的標的に、ペイロードを送達するために使用されうる。該リガンドは該生物学的標的に共有結合または非共有結合のいずれかにより結合することができる。
本明細書中に開示された修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、次の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。当然ながら、典型的または好ましい工程条件(すなわち反応温度、回数、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合でも;特に断りのない限りその他の工程条件も使用されうる。最適の反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に応じて変化しうるが、そのような条件は、日常作業的な最適化手順により当業者が決定可能である。
and Sons)、1991年に見出すことが可能であり、前記文献は参照により全体が本明細書中に組込まれる。
修飾ヌクレオチドは任意の有用な方法で合成されうる。スキーム4、5および8は、修飾型のプリン核酸塩基を有する修飾ヌクレオチドを合成するための典型的な方法を提供し;スキーム6および7は、それぞれ修飾型のプソイドウリジンまたはプソイドイソシチジンを有する修飾ヌクレオチドを合成するための典型的な方法を提供している。
スキーム12は、主溝面上のN1位が他所で提示されるようにR12bで修飾され、かつリボースの5’位がリン酸化される、修飾ウラシルの典型的な合成を提供している。T1、T2、R12a、R12b、およびrは本明細書中に提供される通りである。この合成、およびこれを最適化したものは、他のピリミジン核酸塩基およびプリン核酸塩基(例えば、式(b1)‐(b43)を参照)の主溝面の修飾、および1つ以上のリン酸基の(例えば糖の5’位への)取り付け、のうち少なくともいずれかのために使用されうる。このアルキル化反応は、本明細書中に記載された任意の核酸塩基の任意の反応性基(例えばアミノ基)(例えばシトシン、ウラシル、アデニンおよびグアニンのワトソン‐クリック型塩基対の面におけるアミノ基)に1つ以上の任意選択で置換されたアルキル基を含めるためにも使用されうる。
修飾型のヌクレオシドおよびヌクレオチドは、オガタ(Ogata)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、2009年、第74巻、p.2585-2588;パーマル(Purmal)ら、ヌクレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acids Research)、1994年、第22巻、第1号、p.72-78;フクハラ(Fukuhara)ら、バイオケミストリー(Biochemistry)、1962年、第1巻、第4号、p.563-568;およびシュー(Xu)ら、テトラヘドロン(Tetrahedron)、1992年、第48巻、第9号、p.1729-1740、に記載された合成法によって調製可能であり、前記文献はそれぞれその全体が参照により援用される。
本開示は、本明細書中に記載されるような1つ以上の修飾ヌクレオシド(「修飾核酸」と呼ばれる)またはヌクレオチドを含有するmRNAのようなRNAを含む核酸(またはポリヌクレオチド)であって、該mRNAが導入される細胞の先天性免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む有用な特性を有する、核酸を提供する。これらの修飾核酸は、タンパク質産生の効率、核酸の細胞内保持、および接触を受けた細胞の生存度を高めるうえに、低い免疫原性を有するので、これらの特性を有する上記核酸は本明細書中では「増強核酸」とも呼ばれる。
さらに、提供されるのは、内部リボソーム導入部位(IRES)を含んでいる核酸である。IRESは唯一のリボソーム結合部位として作用してもよいし、mRNAの複数のリボソーム結合部位のうちの1つとしての役割を果たしてもよい。2以上の機能的なリボソーム結合部位を含むmRNAは、リボソームによって独立に翻訳される数個のペプチドまたはポリペプチドをコードすることができる(「マルチシストロン性mRNA」)。核酸がIRESとともに提供される場合、さらに任意選択で提供されるのは第2の翻訳可能な領域である。本開示に従って使用されうるIRES配列の例には、限定するものではないが、ピコルナウイルス(例えばFMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス、豚コレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)由来のものが挙げられる。
が二重結合を表すとき、Uは‐CRa‐であり;
AはH、OH、ホスホリル、ピロホスファート、スルファート、‐NH2、‐SH、アミノ酸、2~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SまたはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hまたはカウンターイオンであり;
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的なpHにおいてO-であり;かつ
Bは核酸塩基であり;
ただし、可変部A、B、D、U、Z、Y2およびY3を包含する環はリボースにはなりえないものとする。
は単結合または二重結合を表し;
XはOまたはSであり;
UおよびWはそれぞれ独立にCまたはNであり;
VはO、S、CまたはNであり;
VがCである場合、R1は、H、C1‐6アルキル、C1‐6アルケニル、C1‐6アルキニル、ハロ、または‐ORcであって、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニルはそれぞれ任意選択で‐OH、‐NRaRb、‐SH、‐C(O)Rc、‐C(O)ORc、‐NHC(O)Rc、または‐NHC(O)ORcで置換されており;
かつ、VがO、S、またはNである場合、R1は存在せず;
R2は、H、‐ORc、‐SRc、‐NRaRb、もしくはハロであるか;
または、VがCである場合、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、‐OH、‐SH、‐NRaRb、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、C1‐20アルコキシ、もしくはC1‐20チオアルキルから選択された1~4個の置換基で任意選択で置換された、5員環または6員環を形成してもよく;
R3はHまたはC1‐20アルキルであり;
R4はHまたはC1‐20アルキルであって;
が二重結合を表す場合、R4は存在しないか、またはN‐R4が一緒になって、C1‐20アルキルで置換された正電荷のNを形成し;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、またはC6‐20アリールであり;かつ
Rcは、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基である。
いくつかの実施形態では、核酸は、複数の構造的に特有な式XI‐aの化合物を含んでいる。
いくつかの実施形態では、核酸が、例えば本明細書中に記載されるようにして、リンカーおよびペイロードで修飾されたヌクレオチドを備える場合、リンカーおよびペイロードで修飾されたヌクレオチドは該核酸の3’末端上にある。
本明細書中に記載されるように、「主溝と相互作用するパートナー」という言葉は、ヌクレオチドまたは核酸の主溝面との相互作用(例えば結合)を通じてRNAリガンドを検出し、かつ該RNAリガンドに応答するRNA認識受容体を指す。そのため、本明細書中に記載されるような修飾ヌクレオチドまたは核酸を含んでなるRNAリガンドは、主溝と結合するパートナーとの相互作用を低下せしめ、したがって、先天性免疫応答、もしくは炎症誘発性サイトカインの発現および分泌、または両方を低下せしめる。
用語「先天性免疫応答」には、一般にはウイルスまたは細菌を起源とする外因性の一本鎖核酸に対する細胞の応答であってサイトカインの発現および放出(特にインターフェロン)ならびに細胞死の誘導を伴う応答が含まれる。タンパク質合成も先天性細胞性免疫応答の間に低減される。外因性の核酸の導入が引き金となって起きる細胞内の先天性免疫応答を排除することは好都合であるが、本開示は、そのような応答を完全に排除することなくインターフェロンシグナル伝達を含む免疫応答を十分に低減する、mRNAのような修飾核酸を提供する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、対応する未修飾核酸によって誘発される免疫応答と比較して10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、または99.9%を越えて低減される。そのような低減は、1型インターフェロンの発現もしくは活性のレベル、またはトール様受容体(例えばTLR7およびTLR8)のようなインターフェロン調節を受ける遺伝子の発現によって、測定されうる。先天性免疫応答の誘導の低減または欠如は、細胞集団に修飾RNAを1回以上投与した後の細胞死の減少によっても測定可能であり;例えば、細胞死は、対応する未修飾核酸を用いて観察される細胞死の頻度よりも、10%、25%、50%、75%、85%、90%、95%、または95%以上少ない。さらに、細胞死は、修飾核酸と接触せしめられた細胞の50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%または0.01%未満に生じうる。
基準のポリペプチド配列との一定の同一性を有するバリアントのポリペプチドをコードする核酸が提供される。用語「同一性」は、当分野で知られているように、配列の比較により判定されるような2以上のペプチドの配列間の関係を指す。当分野では、「同一性」はさらに、2以上のアミノ酸残基の連なりの間の一致の数によって決定されるような、ペプチド間の配列関連性の程度をも意味する。「同一性」は、特定の数理モデルまたはコンピュータプログラム(すなわち「アルゴリズム」)によってアドレス指定されたギャップアラインメント(もしあれば)を備えた2以上の配列の小さなほうの完全一致の比率(%)を尺度とする。関連するペプチドの同一性は、既知の方法によって容易に計算されうる。そのような方法には、限定するものではないが、レスク(Lesk)、A.M.編、「分子計算生物学(Computational Molecular Biology)」、米国ニューヨーク、オックスフォード大学出版局(Oxford University Press)、1988年;スミス(Smith)、D.W.編、「バイオコンピューティング:インフォマティクスおよびゲノムプロジェクト(Biocomputing: Informatics and Genome Projects)」、米国ニューヨーク、アカデミックプレス(Academic Press)、1993年;グリフィン(Griffin)、A.M.およびグリフィン(Griffin)、H.G.編、「配列データのコンピュータ解析、パート1(Computer Analysis of Sequence Data, Part 1)」、米国ニュージャージー州、ヒューマナプレス(Humana Press)、1994年;フォン・ハイネ(von Heinje)、G.、「分子生物学における配列解析(Sequence Analysis in Molecular Biology)」、アカデミックプレス(Academic Press)、1987年;グリプスコウ(Gribskov)、M.およびデヴェルー(Devereux)、J.編、「配列解析プライマー(Sequence
Analysis Primer)」、米国ニューヨーク、M.ストックトンプレス(M. Stockton Press)、1991年;ならびにカリージョ(Carillo)ら、SIAMジャーナル・オン・アプライド・マスマティックス(SIAM J.
Applied Math.)、1988年、第48巻、p.1073、に記載されているものが挙げられる。
さらに提供されるのは、ヌクレオシド修飾を含んでいるポリヌクレオチドライブラリであって、該ポリヌクレオチドは、抗体、タンパク質結合パートナー、スカフォールドタンパク質、および当分野で既知の他のポリペプチドのようなポリペプチドをコードする第1の核酸配列を個々に含んでいる。好ましくは、該ポリヌクレオチドは、標的細胞宿主の中に直接導入するのに適した形態のmRNAであって、該宿主は次にコードされたポリペプチドを合成する。
適切なタンパク質翻訳には、そのmRNAに関連したいくつかのポリペプチドおよび核酸の物理的な凝集を伴う。本開示によって提供されるのは、1以上のヌクレオシド修飾(例えば少なくとも2個の異なるヌクレオシド修飾)を有する翻訳可能なmRNAと、該mRNAに結合した1以上のポリペプチドとを包含しているタンパク質‐核酸複合体である。一般に、タンパク質は、該複合体が導入される細胞の先天性免疫応答を予防または低減するのに有効な量で提供される。
本明細書中に記載されるように、ほぼ翻訳不可能な配列を有するmRNAが提供される。そのようなmRNAは、哺乳動物の対象者に投与された時にワクチンとして効果的である。
本開示に従って使用される核酸は、任意の利用可能な技法、例えば、限定するものではないが、化学合成、一般にはin vitro転写と呼ばれる酵素的合成、より長い先駆物質の酵素的開裂または化学的開裂などによって調製されうる。RNAを合成する方法は当分野において既知である(例えば、ゲイト(Gait)、MJ編、「オリゴヌクレオチド合成:実践的アプローチ(Oligonucleotide synthesis: a practical approach)」、オックスフォード[オックスフォードシャー州]、米国ワシントンDC:IRLプレス(IRL Press)、1984年;およびヘルデワイン(Herdewijn)、P.編、「オリゴヌクレオチド合成:方法および応用(Oligonucleotide synthesis: methods
and applications)」、メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー(Methods in Molecular Biology)、第288巻、(米国ニュージャージー州クリフトン)米国ニュージャージー州トトワ、ヒューマナプレス(Humana Press)、2005年を参照されたい。これらの文献はいずれも参照により本願に組込まれる)。
さらなる実施形態では、mRNAは長さが30ヌクレオチドより長い。別の実施形態では、RNA分子は長さが35ヌクレオチドより長い。別の実施形態では、長さは少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは少なくとも5000ヌクレオチド、または5000を越えるヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、本開示は、核酸配列であって主溝と結合するパートナーが該核酸配列と結合するのを妨害するヌクレオチドを含んでなる核酸配列を調製する方法、例えば酵素的方法を提供し、該核酸配列は、式XI‐a:
が二重結合を表すとき、Uは‐CRa‐であり、
AはH、OH、ホスホリル、ピロホスファート、スルファート、‐NH2、‐SH、アミノ酸、2~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SまたはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hまたはカウンターイオンであり;
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的なpHにおいてO-であり;かつ
Bは核酸塩基であり;
ただし可変部A、B、D、U、Z、Y2およびY3を包含する環はリボースになりえないという条件であって該方法は、式XIII:
いくつかの実施形態では、Bは、式XII‐a、XII‐b、またはXII‐c:
は単結合または二重結合を表し;
XはOまたはSであり;
UおよびWはそれぞれ独立にCまたはNであり;
VはO、S、CまたはNであり;
VがCである場合、R1は、H、C1‐6アルキル、C1‐6アルケニル、C1‐6アルキニル、ハロ、もしくは‐ORcであって、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニルはそれぞれ任意選択で‐OH、‐NRaRb、‐SH、‐C(O)Rc、‐C(O)ORc、‐NHC(O)Rc、または‐NHC(O)ORcで置換されており;
VがO、S、もしくはNである場合、R1は存在せず;
R2は、H、‐ORc、‐SRc、‐NRaRb、もしくはハロであり;
または、VがCである場合、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、‐OH、‐SH、‐NRaRb、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、C1‐20アルコキシ、もしくはC1‐20チオアルキルから選択された1~4個の置換基で任意選択で置換された、5員環または6員環を形成してもよく;
R3はHまたはC1‐20アルキルであり;
R4はHまたはC1‐20アルキルであって;
が二重結合を表すとき、R4は存在しないか、またはN‐R4が一緒になって、C1‐20アルキルで置換された正電荷のNを形成し;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、またはC6‐20アリールであり;かつ
Rcは、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基はピリミジンまたはその誘導体である。
式XI‐d:
が二重結合を表すとき、Zは存在せず;かつ
Zは‐CRaRb‐であってAとともに結合を形成してもよく;
Aは、H、OH、ホスホリル、ピロホスファート、スルファート、‐NH2、‐SH、アミノ酸、または1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SまたはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3であり;
Bは核酸塩基であり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hまたはカウンターイオンであり;かつ
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的なpHにおいてO-であり;
ただし可変部A、B、D、U、Z、Y2およびY3を包含する環はリボースになりえないという条件である、化合物を、プライマー、cDNAテンプレート、およびRNAポリメラーゼと反応させるステップを含んでなる。
は単結合または二重結合を表し;
XはOまたはSであり;
UおよびWはそれぞれ独立にCまたはNであり;
VはO、S、CまたはNであり;
VがCである場合、R1は、H、C1‐6アルキル、C1‐6アルケニル、C1‐6アルキニル、ハロ、もしくは‐ORcであって、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニルはそれぞれ任意選択で‐OH、‐NRaRb、‐SH、‐C(O)Rc、‐C(O)ORc、‐NHC(O)Rc、もしくは‐NHC(O)ORcで置換されており;
VがO、S、もしくはNである場合、R1は存在せず;
R2は、H、‐ORc、‐SRc、‐NRaRb、またはハロであり;
または、VがCである場合、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、‐OH、‐SH、‐NRaRb、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、C1‐20アルコキシ、もしくはC1‐20チオアルキルから選択された1~4個の置換基で任意選択で置換された、5員環または6員環を形成してもよく;
R3はHまたはC1‐20アルキルであり;
R4はHまたはC1‐20アルキルであって;
が二重結合を表すとき、R4は存在しないか、またはN‐R4が一緒になって、C1‐20アルキルで置換された正電荷のNを形成し;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、C2‐20アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
かつ
Rcは、H、C1‐20アルキル、C2‐20アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基はピリミジンまたはその誘導体である。
a)対象とする医薬用タンパク質をコードする相補的デオキシリボ核酸(cDNA)を提供するステップと;
b)主溝と結合するパートナーが核酸と結合するのを妨害することが知られているヌクレオチドを選択するステップであって、該ヌクレオチドは、主溝と結合するパートナーに対して低い結合親和性を有する、ステップと;
c)提供されたcDNAおよび選択されたヌクレオチドを、医薬用の核酸が合成される条件下で、RNAポリメラーゼと接触させるステップと、を含んでなる方法を提供する。
本開示のさらに別の態様では、修飾核酸は固相合成方法を使用して調製されうる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式XI‐a:
が二重結合を表すとき、Uは‐CRa‐であり;
Aは、H、OH、ホスホリル、ピロホスファート、スルファート、‐NH2、‐SH、アミノ酸、または1~12個のアミノ酸を含んでなるペプチドであり;
XはOまたはSであり;
Y1はそれぞれ独立に、‐ORa1、‐NRa1Rb1、および‐SRa1から選択され;
Y2およびY3はそれぞれ独立に、O、‐CRaRb‐、NRc、SまたはリンカーであってC、O、NおよびSで構成されている群から選択された1つ以上の原子を含んでなるリンカーであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり;
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基であり;
Ra1およびRb1はそれぞれ独立に、Hまたはカウンターイオンであり;
‐ORc1は約1のpHにおいてOHであるか、または‐ORc1は生理的なpHにおいてO-であり;かつ
Bは核酸塩基であり;
ただし、A、B、U、Z、Y2およびY3を包含する環はリボースにはなりえないことを条件とする化合物、を含んでなる核酸を合成する方法であって、
a)式XIII‐a:
いくつかの実施形態では、Bは式XIII:
の核酸塩基であって、
上記式中、
VはNまたは正電荷のNRcであり;
R3は、NRcRd、‐ORa、または‐SRaであり;
R4はHであるか、または任意選択でY3とともに結合を形成することが可能であり;
R5は、H、‐NRcRd、または‐ORaであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、C2‐12アルキニル、またはC6‐20アリールであり、かつ、
Rcは、H、C1‐12アルキル、C2‐12アルケニル、フェニル、ベンジル、ポリエチレングリコール基、またはアミノ‐ポリエチレングリコール基である。
[修飾核酸の使用]
治療薬
本明細書中に記載された修飾核酸は、治療薬として使用することができる。例えば、本明細書中に記載された修飾核酸は動物または対象者に投与されうるが、その場合該修飾核酸はin vivoで翻訳されて該動物または対象者において治療用ペプチドが産生される。従って、本明細書において提供されるのは、ヒトおよびその他の哺乳動物における疾患または病的状態の治療または予防のための、組成物、方法、キットおよび試薬である。本開示の活性治療薬には、修飾核酸、修飾核酸または該修飾核酸から翻訳されたポリペプチドを含んでいる細胞、修飾核酸から翻訳されたポリペプチド、修飾核酸または該修飾核酸から翻訳されたポリペプチドを含んでいる細胞と接触せしめられた細胞、修飾核酸を含んでいる細胞を含んでいる組織、および修飾核酸を含んでいる細胞を含んでいる組織を含んでいる臓器が挙げられる。
タンパク質活性が欠けているかまたは異常であることを特徴とする疾患の症候を、その欠けているタンパク質活性の補充または異常なタンパク質活性の克服によって、治療または予防するための方法が提供される。修飾mRNAの導入に続くタンパク質産生の開始がウイルスDNAベクターと比較して迅速であることから、本開示の化合物は、敗血症、卒中、および心筋梗塞のような急性疾患の治療において特に有利である。さらに、本開示の修飾mRNAについて転写調節が無いということは、タンパク質産生の正確な量的調整(titration)が達成可能であるという点において有利である。多数の疾患は、タンパク質活性の欠落(または適切なタンパク質機能が生じないような実質的減弱)を特徴とする。そのようなタンパク質は、存在しない可能性もあり、非常に低量で存在するか、または根本的に機能しない。本開示は、対象者のそのような病的状態または疾患を、本明細書中に提供された修飾核酸を含んでいる核酸または細胞系治療薬を導入することにより治療する方法であって、該修飾核酸は対象者の標的細胞から失われているタンパク質活性を補充するタンパク質をコードする、方法を提供する。
本開示の方法は、in vivo、ex vivo、または培養物中での細胞集団への核酸送達を増強する。例えば、複数の宿主細胞(例えば酵母または哺乳動物細胞のような真核細胞)を含んでいる細胞培養物は、少なくとも1つのヌクレオシド修飾、および任意選択で翻訳可能領域を有している増強核酸を含有する組成物と接触せしめられる。該組成物は一般に、トランスフェクション試薬、または宿主細胞の中への増強核酸の取込み効率を高めるその他の化合物も含んでいる。増強核酸は、対応する未修飾核酸に比べ、細胞集団において増強された保持率を示す。増強核酸の保持率は、未修飾核酸の保持率より大きい。いくつかの実施形態では、該保持率は、未修飾核酸の保持率より少なくとも約50%、75%、90%、95%、100%、150%、200%、または200%を越えて大きい。そのような保持率の利点は、増強核酸を用いた1回のトランスフェクションによって達成される場合もあれば、度重なるトランスフェクションの後に得られる場合もある。
本開示の実施形態では、修飾核酸は、タンパク質結合パートナーまたは細胞表面上のレセプターであって、in vivoまたはin vitroにおいて、該細胞を特定の組織空間に対して標的化するか、または特異的な構成部分と相互作用する機能を果たすものを発現するために提供される。適切なタンパク質結合パートナーには、抗体およびその機能性フラグメント、スカフォールドタンパク質、またはペプチドが含まれる。加えて、修飾核酸は、脂質、炭水化物、またはその他の生物学的構成部分の合成および細胞外局在化を導くためにも使用されうる。
哺乳動物の対象者において遺伝子発現をエピジェネティックにサイレンシングする方法であって、核酸を含んでなり、該核酸において翻訳可能領域は、配列特異的なヒストンH3のメチル化を導いてヘテロクロマチン形成を開始させ、かつ特定の遺伝子のサイレンシングを目的として該遺伝子周辺の遺伝子転写を低減することができる、1または複数のポリペプチドをコードする、方法。例えば、ヤーヌスキナーゼ2遺伝子における機能獲得型突然変異は、骨髄増殖性疾患群の原因である。
本明細書中に記載された修飾ヌクレオシド、修飾ヌクレオチド、および修飾核酸は、生物学的標的への物質(「ペイロード」)の送達、例えば、該標的の検出用の検出可能な物質の送達、または治療薬の送達が望まれる、いくつかの異なる状況において使用されうる。検出方法には、in vitroでの画像化およびin vivoの画像化法の両方、例えば免疫組織化学法、バイオルミネセンスイメージング(BLI)、磁気共鳴撮像法(MRI)、陽電子放射形断層撮影法(PET)、電子顕微鏡法、X線断層撮影法、ラマンイメージング、光干渉断層撮影法、吸収イメージング、熱感知イメージング、蛍光反射率イメージング、蛍光顕微鏡法、蛍光分子断層撮影法、核磁気共鳴撮像法、X線イメージング、超音波イメージング、光音響イメージング、実験室でのアッセイ、またはタグ付け/染色/画像化が必要な任意の状況におけるものが挙げられる。
本開示は、修飾mRNAから生成されたタンパク質を提供する。医薬組成物は、任意選択で、1つ以上の追加の治療的活性を有する物質を含んでなることができる。いくつかの実施形態によれば、1以上のタンパク質であって該タンパク質を必要とする対象者に送達されるべきタンパク質をコードする修飾核酸を含んでなる医薬組成物を投与する方法が提供される。いくつかの実施形態では、組成物はヒトに投与される。本開示の目的に関しては、「活性成分」という言葉は一般に、本明細書中に記載されるようなタンパク質、タンパク質をコードするかまたはタンパク質を含んでいる複合体を指す。
本開示は、本開示によるタンパク質または複合体を、該タンパク質または複合体を必要とする対象者に投与することを含んでなる方法を提供する。タンパク質もしくは複合体、またはその医薬組成物、造影用組成物、診断用組成物、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、および病的状態のうち少なくともいずれか(例えば作業記憶障害に関する疾患、障害、および病的状態のうち少なくともいずれか)の予防、治療、診断、画像化に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して対象者に投与されうる。正確な必要量は、対象者の生物種、年齢、および全体的な病状、その疾患の重症度、特定の組成物、該組成物の投与様式、該組成物の活性様式などに応じて、対象者ごとに変わることになろう。本開示による組成物は、投与が容易でありかつ用量を均一とするために、典型的には投薬単位形態に調合される。しかしながら、当然であるが、本開示の組成物の1日あたりの総使用量は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内において決定されることになる。任意の特定の患者のための、治療的に有効、予防的に有効、または適切な画像化用の、具体的な用量レベルは、様々な要因、例えば治療される障害および該障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;治療の期間;使用される具体的な化合物とともに併用または同時使用される薬物;ならびに、医学分野において良く知られた同様の要因に応じて変化することになろう
送達されるタンパク質、および該タンパク質の医薬組成物、予防用組成物、診断用組成物、もしくは造影用組成物、のうち少なくともいずれかは、動物、例えば哺乳動物(例えばヒト、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラットなど)に投与されうる。いくつかの実施形態では、その医薬組成物、予防用組成物、診断用組成物、または造影用組成物は、ヒトに投与される。
utilized)と予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは個別に利用されるレベルより低くなる。
本開示は、本開示の方法を好都合かつ/または有効に実行するための様々なキットを提供する。典型的には、キットは、ユーザが対象者の複数回の治療を実施すること、および複数回の実験を実施することのうち少なくともいずれかを可能にするために十分な量および/または数の構成要素を含んでなることになる。
1つの態様では、本開示は、翻訳可能な領域およびヌクレオシド修飾を含んでなる第1の単離核酸であって、細胞内ヌクレアーゼによる分解の低下を示す、単離核酸と、包装および説明書と、を含んでなるタンパク質産生のためのキットを提供する。
本明細書中の随所に、本開示の化合物の置換基が、群として、または範囲として開示されている。明確に意図されるのは、本開示がそのような群および範囲に属する構成要因のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことである。例えば、「C1‐6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを個々に開示するように明確に意図されている。
「組み合わせて投与された(administered in combination)」:本明細書中で使用されるように、「組み合わせて投与された」または「併用投与」という用語は、2つ以上の作用薬が、同時に、または患者に対して各作用薬の効果の重なり合いがありうるような間隔以内で、対象者に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、該作用薬は互いに約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。いくつかの実施形態では、作用薬の投与は、組み合わせの(例えば、相乗的な)効果が達成されるように、互いに十分に接近した間隔でなされる。
「アシル」という用語は、本明細書中で使用されるように、本明細書中に定義されるようなカルボニル基によって親分子群に取り付けられた、本明細書中に定義されるような水素またはアルキル基(例えばハロアルキル基)を表わし、ホルミル(すなわちカルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどにより例証される。典型的な非置換のアシル基は、1~7個、1~11個、または1~21個の炭素を含んでいる。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、本明細書中に記載されるような1、2、3、または4個の置換基でさらに置換される。
「アミノ」という用語は、本明細書中で使用されるように、-N(RN1)2を表し、式中のRN1はそれぞれ独立に、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N‐保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、カルボキシアルキル(例えば、任意選択で、O‐保護基、例えば任意選択で置換されたアリールアルコキシカルボニル基または本明細書中に記載された任意のもの、で置換されたもの)、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書中に記載されたその他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、任意選択で、O‐保護基、例えば任意選択で置換されたアリールアルコキシカルボニル基または本明細書中に記載された任意のもの、で置換されたもの)、ヘテロシクリル(例えばヘテロアリール)、またはアルクヘテロシクリル(例えばアルクヘテロアリール)であり、上記の列挙されたRN1基はそれぞれ、各基について本明細書中に定義されるように、任意選択で置換されうるか;または2つのRN1が組み合わさってヘテロシクリルもしくはN‐保護基を形成し、かつRN2はそれぞれ独立に、H、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換のアミノ(すなわち‐NH2)であってもよいし、置換されたアミノ(すなわち‐N(RN1)2)であってもよい。好ましい実施形態では、アミノは‐NH2または‐NHRN1であって、式中のRN1は、独立に、OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、もしくは本明細書中に記載されたその他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、t‐ブトキシカルボニルアルキル)もしくはアリールであり、RN2はそれぞれ、H、C1‐20アルキル(例えばC1‐6アルキル)、またはC6‐10アリールであってよい。
(g2)‐(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコールであって、式中のs1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、R’はHまたはC1‐20アルキルであるもの、ならびに、(h2)‐NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノポリエチレングリコールであって、式中のs1は1~10(例えば1~6または1~4)の整数であり、s2およびs3はそれぞれ独立に、0~10(例えば0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)の整数であり、かつRN1はそれぞれ独立に水素または任意選択で置換されたC1‐6アルキルであるもの;ならびに、(21)アミジン;で構成されている群から独立に選択された置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、これらの基はそれぞれ、本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい。
「二環式」という用語は、本明細書中で使用されるように、2つの環を有する構造を指し、該環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい。二環式構造は、本明細書中に定義されるようなスピロシクリル基と、1つ以上の架橋部を共有する2つの環とを備え、そのような架橋部は、1個の原子、または2、3個もしくはそれ以上の原子を含む鎖を含みうる。典型的な二環式基には、本明細書中に定義されるような、第1および第2の環がカルボシクリル基である二環式カルボシクリル基;本明細書中に定義されるような、第1および第2の環がアリール基である二環式アリール基;第1の環はヘテロシクリル基であり、第2の環はカルボシクリル(例えばアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロアリール)基である二環式ヘテロシクリル基;ならびに、第1の環はヘテロアリール基であり、第2の環はカルボシクリル(例えばアリール)またはヘテロシクリル(例えばヘテロアリール)基である二環式ヘテロアリール基、が挙げられる。いくつかの実施形態では、二環式基は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリール基について本明細書中に定義されるような1、2、3、または4個の置換基で置換されうる。
「カルボキシアルデヒド」という用語は、構造‐CHOを有するアシル基を表わす。
「カルボキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で使用されるように、本明細書中に定義されるようなカルボキシ基によって置換された、本明細書中に定義されるようなアルコキシ基を表わす。該アルコキシ基は、1、2、3、または4個の、アルキル基について本明細書中に記載されるような置換基でさらに置換可能であり、かつカルボキシ基は、任意選択で、1つ以上のO‐保護基で置換されうる。
「シクロアルコキシ」という用語は、式‐ORの化学置換基であって、式中のRは、別段の定めがない限り本明細書中に定義されるようなC3‐8シクロアルキル基である、置換基を表わす。該シクロアルキル基は、1、2、3、または4個の本明細書中に記載されるような置換基でさらに置換されうる。典型的な非置換のシクロアルコキシ基は炭素数3~8個である。いくつかの実施形態では、該シクロアルキル基は、1、2、3、または4個の本明細書中に記載されるような置換基でさらに置換されうる。
作用薬の「有効な量」という用語は、本明細書中で使用されるように、有益な結果または所望の結果、例えば臨床結果を達成するのに十分な量であり、それゆえ「有効な量」とは、該用語が適用されている状況に応じて変化する。例えば、がんを治療する作用薬を投与する状況においては、有効な量の作用薬は、例えば、該作用薬の投与を伴わずに得られた応答と比較して、がんの、本明細書中に定義されるような治療を達成するのに十分な量である。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で使用されるように、ハロゲン基(すなわちF、Cl、Br、またはI)によって置換された、本明細書中に定義されるようなアルコキシ基を表わす。ハロアルコキシは、1、2、3個、または炭素数2以上のアルキル基の場合には4個のハロゲンで、置換されうる。ハロアルコキシ基には、ペルフルオロアルコキシ(例えば‐OCF3)、‐OCHF2、‐OCH2F、‐OCCl3、‐OCH2CH2Br、‐OCH2CH(CH2CH2Br)CH3、および‐OCHICH3が含まれる。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、1、2、3、または4個の、アルキル基について本明細書中に記載されるような置換基でさらに置換されうる。
の基であって、上記式中、
E’は‐N‐および‐CH‐で構成されている群から選択され;F’は、‐N=CH‐、‐NH‐CH2‐、‐NH‐C(O)‐、‐NH‐、‐CH=N‐、‐CH2‐NH‐、‐C(O)‐NH‐、‐CH=CH‐、‐CH2‐、‐CH2CH2‐、‐CH2O‐、‐OCH2‐、‐O‐、および‐S‐で構成されている群から選択され;G’は‐CH‐および‐N‐で構成されている群から選択される基も含まれる。本明細書中で言及されるヘテロシクリル基はいずれも、任意選択で、1、2、3、4個または5個の、以下すなわち:(1)C1‐7アシル(例えばカルボキシアルデヒド);(2)C1‐20アルキル(例えば、C1‐6アルキル、C1‐6アルコキシ‐C1‐6アルキル、C1‐6アルキルスルフィニル‐C1‐6アルキル、アミノ‐C1‐6アルキル、アジド‐C1‐6アルキル、(カルボキシアルデヒド)‐C1‐6アルキル、ハロ‐C1‐6アルキル(例えばペルフルオロアルキル)、ヒドロキシ‐C1‐6アルキル、ニトロ‐C1‐6アルキル、またはC1‐6チオアルコキシ‐C1‐6アルキル);(3)C1‐20アルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシのようなC1‐6アルコキシ);(4)C1‐6アルキルスルフィニル;(5)C6‐10アリール;(6)アミノ;(7)C1‐6アルク‐C6‐10アリール;(8)アジド;(9)C3‐8シクロアルキル;(10)C1‐6アルク‐C3‐8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1‐12ヘテロシクリル(例えばC2‐12ヘテロアリール);(13)(C1‐12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1‐20チオアルコキシ(例えばC1‐6チオアルコキシ);(17)‐(CH2)qCO2RA’であって、式中のqはゼロ~4の整数であり、RA’は、(a)C1‐6アルキル、(b)C6‐10アリール、(c)水素、および(d)C1‐6アルク‐C6‐10アリール、で構成されている群から選択されるもの;(18)‐(CH2)qCONRB’RC’であって、式中のqはゼロ~4の整数であり、RB’およびRC’は独立に、(a)水素、(b)C1‐6アルキル、(c)C6‐10アリール、および(d)C1‐6アルク‐C6‐10アリール、で構成されている群から選択されるもの;(19)‐(CH2)qSO2RD’であって、式中のqはゼロ~4の整数であり、RD’は、(a)C1‐6アルキル、(b)C6‐10アリール、および(c)C1‐6アルク‐C6‐10アリール、で構成されている群から選択されるもの;(20)‐(CH2)qSO2NRE’RF’であって、式中のqはゼロ~4の整数であり、RE’およびRF’はそれぞれ独立に、(a)水素、(b)C1‐6アルキル、(c)C6‐10アリール、および(d)C1‐6アルク‐C6‐10アリール、で構成されている群から選択されるもの;(21)チオール;(22)C6‐10アリールオキシ;(23)C3‐8シクロアルコキシ;(24)アリールアルコキシ;(25)C1‐6アルク‐C1‐12ヘテロシクリル(例えばC1‐6アルク‐C1‐12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)(C1‐12ヘテロシクリル)イミノ;(28)C2‐20アルケニル;ならびに(29)C2‐20アルキニル、で構成されている群から独立に選択された置換基で置換されうる。いくつかの実施形態では、これらの基はそれぞれ、本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい。例えば、C1‐アルカリールまたはC1‐アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されてそれぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を生じることができる。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で使用されるように、‐OH基を表わす。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基(水酸基)は、1、2、3、または4個の、アルキルについて本明細書中に定義されるような置換基(例えばO‐保護基)で置換されうる。
「O‐保護基」という用語は、本明細書中で使用されるように、酸素を含有する(例えばフェノール、ヒドロキシル、またはカルボニル)基を合成手順の際に望ましからぬ反応から保護するように意図された基を表わす。一般に用いられるO‐保護基は、グリーン(Greene)、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版、米国ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)、1999年に開示されており、前記文献は参照により本願に組込まれる。典型的なO‐保護基には、アシル、アリールオイル、またはカルバミル基であって例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t‐ブチルアセチル、2‐クロロアセチル、2‐ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o‐ニトロフェノキシアセチル、α‐クロロブチリル、ベンゾイル、4‐クロロベンゾイル、4‐ブロモベンゾイル、t‐ブチルジメチルシリル、トリ‐イソ‐プロピルシリルオキシメチル、4,4’‐ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、4‐イソプロピルペヘノキシアセチル(4-isopropylpehenoxyacetyl)、ジメチルホルムアミジノ、および4‐ニトロベンゾイル;アルキルカルボニル基、例えばアシル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど;任意選択で置換されたアリールカルボニル基、例えばベンゾイル;シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)、tert‐ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリ‐イソ‐プロピルシリルオキシメチル(TOM)、トリイソプロピルシリル(TIPS)など;ヒドロキシルとともにエーテルを形成する基、そのような(such)メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、p‐メトキシベンジル、トリチルなど;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n‐イソプロポキシカルボニル、n‐ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec‐ブチルオキシカルボニル、t‐ブチルオキシカルボニル、2‐エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど;アルコキシアルコキシカルボニル基、例えばメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、2‐メトキシエトキシカルボニル、2‐エトキシエトキシカルボニル、2‐ブトキシエトキシカルボニル、2‐メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、2‐ブテンオキシカルボニル、3‐メチル‐2‐ブテンオキシカルボニルなど;ハロアルコキシカルボニル、例えば2‐クロロエトキシカルボニル、2‐クロロエトキシカルボニル、2,2,2‐トリクロロエトキシカルボニルなど;任意選択で置換されたアリールアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p‐メチルベンジルオキシカルボニル、p‐メトキシベンジルオキシカルボニル、p‐ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4‐ジニトロベンジルオキシカルボニル、3,5‐ジメチルベンジルオキシカルボニル、p‐クロロベンジルオキシカルボニル、p‐ブロモベンジルオキシ‐カルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルなど;ならびに任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、p‐ニトロフェノキシカルボニル、o‐ニトロフェノキシカルボニル、2,4‐ジニトロフェノキシカルボニル、p‐メチル‐フェノキシカルボニル、m‐メチルフェノキシカルボニル、o‐ブロモフェノキシカルボニル、3,5‐ジメチルフェノキシカルボニル、p‐クロロフェノキシカルボニル、2‐クロロ‐4‐ニトロフェノキシ‐カルボニルなど;置換されたアルキル、アリール、およびアルカリールのエーテル(例えばトリチル;メチルチオメチル;メトキシメチル;ベンジルオキシメチル;シロキシメチル;2,2,2,‐トリクロロエトキシメチル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;エトキシエチル;1‐[2‐(トリメチルシリル)エトキシ]エチル;2‐トリメチルシリルエチル;t‐ブチルエーテル;p‐クロロフェニル、p‐メトキシフェニル、p‐ニトロフェニル、ベンジル、p‐メトキシベンジル、およびニトロベンジル);シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル;トリエチルシリル;トリイソプロピルシリル;ジメチルイソプロピルシリル;t‐ブチルジメチルシリル;t‐ブチルジフェニルシリル;トリベンジルシリル;トリフェニルシリル;およびジフェニメチルシリル(diphenymethylsilyl));カルボナート(例えば、メチル、メトキシメチル、9‐フルオレニルメチル;エチル;2,2,2‐トリクロロエチル;2‐(トリメチルシリル)エチル;ビニル、アリル、ニトロフェニル;ベンジル;メトキシベンジル;3,4‐ジメトキシベンジル;およびニトロベンジル);カルボニル保護基(例えば、アセタール基およびケタール基であって例えばジメチルアセタール、1,3‐ジオキソランなど;アシラール基;およびジチアン基、例えば1,3‐ジチアン、1,3‐ジチオランなど);カルボン酸保護基(例えばエステル基、例えばメチルエステル、ベンジルエステル、t‐ブチルエステル、オルトエステルなど;ならびにオキサゾリン基、が挙げられる。
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書中で使用されるように、本明細書中に定義されるようなアルキル基であって該アルキル基に結合した各水素ラジカルがフルオリドラジカルによって置き換えられているものを表わす。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどにより例証される。
「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、本明細書中で使用されるように、本明細書中に定義されるようなアルコキシ基であって該アルコキシ基に結合した各水素ラジカルがフルオリドラジカルによって置き換えられているものを表わす。ペルフルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどにより例証される。
「チオアルカリール」という用語は、本明細書中で使用されるように、式‐SRの化学置換基であって式中のRはアルカリール基であるものを表わす。いくつかの実施形態では、該アルカリール基は、1、2、3、または4個の本明細書中に記載されるような置換基でさらに置換されうる。
本明細書中に記載された化合物は(例えば、1つ以上の立体中心を有して)非対称となりうる。別段の指定のない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーのような全ての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離されうる。光学活性な出発物質からいかにして光学活性体を調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成によるなど、当分野で周知である。オレフィン、C=N二重結合など数多くの幾何異性体も本明細書中に記載された化合物中に存在しうるが、そのような安定な異性体はすべて本開示において企図されている。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体について説明されており、かつ該異性体は、異性体の混合物として単離されてもよいし、分離された異性体として単離されてもよい。
「保存された」:本明細書中で使用されるように、「保存された」という用語は、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の、それぞれヌクレオチドまたはアミノ酸残基であって、比較されている2以上の配列の同じ部位において変更なく存在するヌクレオチドまたはアミノ酸残基であるものを指す。相対的に保存されたヌクレオチドまたはアミノ酸とは、配列中の他所に出現するヌクレオチドまたはアミノ酸よりも、より多くの関連配列において保存されているものである。
「送達作用薬」:本明細書中で使用されるように、「送達作用薬」とは、標的細胞へのポリヌクレオチドのin vivoにおける送達を少なくとも部分的に促進する任意の物質を指す。
「調合物」:本明細書中で使用されるように、「調合物」は、少なくともポリヌクレオチドおよび送達作用薬を含む。
「ヒト以外の脊椎動物」:本明細書中で使用されるように、「ヒト以外の脊椎動物」には、野生生物種および家畜生物種など、ホモ・サピエンスを除く全ての脊椎動物が含まれる。ヒト以外の脊椎動物の例には、限定するものではないが、哺乳動物、例えばアルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤール、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ミュール、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ 水牛、およびヤクなどが挙げられる。
「患者」:本明細書中で使用されるように、「患者」とは、治療を求めているかもしくは治療の必要がある可能性があるか、治療を必要としているか、治療を受けているか、治療を受ける予定である対象者、または、特定の疾患もしくは病状について熟練した専門家によるケアを受けている対象者を指す。
and Use)」、ワイリー‐VCH(Wiley-VCH)、2008年、ならびにベルゲ(Berge)ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Journal of Pharmaceutical Science)、1977年、第66巻、p.1-19に見られ、前記文献はそれぞれ全体が参照により本願に組込まれる。
「精製された」:本明細書中で使用されるように、「精製する」、「精製された」、「精製」とは、不要成分、材料汚染、混成物または不完全体から、ほぼ純粋または清澄にすることを意味する。
「顕著な、顕著に」:本明細書中で使用されるように、「顕著な」または「顕著に」という用語は、「ほぼ、ほとんど」という用語と同義的に使用される。
「安定な」:本明細書中で使用されるように、「安定な」とは、反応混合物から有用な程度の純度とする単離に耐えるのに十分に強健であり、かつ好ましくは効果的な治療薬への調合が可能な化合物を指す。
「対象者」:本明細書中で使用されるように、「対象者」または「患者」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験、診断、予防、および治療のうち少なくともいずれかの目的で投与される可能性のある任意の生物体を指す。典型的な対象者には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類およびヒトのような哺乳動物)および植物のうち少なくともいずれかが挙げられる。
「ほぼ同時に」:本明細書中で使用されるように、かつ複数回の投薬に関するとき、該用語は2秒以内を意味する。
当業者は、型通りの実験作業しか使用せずとも、本明細書中に記載された本発明による特定の実施形態の数多くの等価物を認識するであろうし、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるようには意図されておらず、添付の特許請求の範囲に述べられた通りである。
本開示は以降の実施例においてさらに説明されるが、該実施例は特許請求の範囲に記載された開示内容の範囲を限定するものではない。
A. 材料および方法
本発明の修飾mRNAは、ヌクレオチド混合物が修飾ヌクレオチドを含んでいるということを除いて、in vitro転写のための標準的な実験室的方法および材料を使用して作製される。対象とする遺伝子のオープンリーディングフレーム(ORF)は、強力なコザック翻訳開始シグナルを含んでいる5’非翻訳領域(UTR)と、アデノシンアナログ体を組み入れていないmRNAのための鋳型に基づいた(templated)polyAテールの付加を行うためのオリゴ(dT)配列を終端とするα‐グロビンの3’UTRとによって、両端が隣接せしめられる。アデノシンを含んでいるmRNAは、転写後のポリ(A)ポリメラーゼによるポリ(A)テーリングを可能にするためにオリゴ(dT)配列なしで合成される。
NEBの5αコンピテント大腸菌細胞のチューブを氷中で10分間融解させる。
42℃で正確に30秒間の熱ショックを加える。混合しないこと。
氷中に5分間置く。混合しないこと。
37℃に60分間置く。激しく(250rpm)震とうまたは回転させる。
選択用プレートを37℃に温める。
選択用プレート上に各希釈物50~100μlを広げ、37℃で一晩インキュベートする。別例として、30℃で24~36時間または25℃で48時間インキュベートする。
個々の修飾mRNA(20μl体積中に200~400ng)は、1.2%の非変性アガロースE‐Gel(登録商標)(インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバード)のウェルに装荷され、製造業者のプロトコールに従って12~15分間泳動せしめられる。
個々の逆転写PCR生成物(200~400ng)は1.2%の非変性アガロースE‐Gel(インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバード)のウェルに装荷され、製造業者のプロトコールに従って12~15分間泳動せしめられる。
TEバッファー(1μl)中の修飾mRNAが、in vitro転写反応からの各修飾mRNAの収量を定量するためにNanodropのUV吸光度の読み取りに使用される(UV吸光度のトレースは示されない)。
A. リバーストランスフェクション
24ウェルのコラーゲンコーティングされた組織培養プレートで行なわれる実験については、ケラチノサイトは1×105の細胞密度で播種される。96ウェルのコラーゲンコーティングされた組織培養プレートで行なわれる実験については、ケラチノサイトは0.5×105の細胞密度で播種される。トランスフェクションされるべき各修飾mRNAについて、修飾mRNA:RNAIMAX(商標)は記載のように調製され、細胞が組織培養プレートに付着してしまう前の細胞の播種から6時間以内にマルチウェルプレート中の細胞と混合せしめられる。
24ウェルのコラーゲンコーティングされた組織培養プレートでは、ケラチノサイトは0.7×105の細胞密度で播種される。96ウェルのコラーゲンコーティングされた組織培養プレートで行なわれる実験については、ケラチノサイトは0.3×105の細胞密度で播種される。その後、ケラチノサイトは>70%コンフルエントになるまで24時間以上成長せしめられる。トランスフェクションされるべき各修飾mRNAについて、修飾mRNA:RNAIMAX(商標)は記載のように調製され、細胞の播種および組織培養プレートへの付着から24時間以上経た後のマルチウェルプレート中の細胞についてトランスフェクションされる。
ケラチノサイトは、インビトロジェン製のサプリメントS7(Supplement S7)を含んだEpiLife培地で>70%コンフルエントに成長せしめられる。ケラチノサイトは、インビトロジェンのRNAIMAX(商標)と複合体化された表示の化学修飾mRNAを300ng用いてリバーストランスフェクションされる。別例として、ケラチノサイトは、インビトロジェンのRNAIMAX(商標)と複合体化された修飾mRNAを300ng用いてフォワードトランスフェクションされる。RNA:RNAIMAX(商標)複合体は、最初に、サプリメントを含まないEPILIFE(登録商標)培地とともにRNAを容積で5×希釈として室温で10分間インキュベートすることにより、形成される。
ケラチノサイトは、インビトロジェン製のサプリメントS7を含んだEPILIFE(登録商標)培地で>70%コンフルエントに成長せしめられる。ケラチノサイトは、0ng、46.875ng、93.75ng、187.5ng、375ng、750ng、または1500ngの、インビトロジェンのRNAIMAX(商標)と複合体化された修飾mRNAを用いて、リバーストランスフェクションされる。修飾mRNA:RNAIMAX(商標)複合体は記載されたようにして形成される。培地中の分泌huG‐CSF濃度は、トランスフェクション後0、6、12、24および48時間においてそれぞれの修飾mRNAの各濃度について3連として測定される。トランスフェクションされたヒトのケラチノサイトからのヒト顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)の分泌は、インビトロジェンまたはアール・アンド・ディー・システムズのELISAキットを使用して、製造業者の推奨する指示書に従って定量される。
in vitroでトランスフェクションされたヒトケラチノサイト細胞から分泌されるヒト腫瘍壊死因子‐α(TNF‐α)、ヒトインターフェロン‐β(IFN‐β)およびヒト顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)についての酸素結合免疫吸着検査法(ELISA)は、細胞の先天性免疫応答の検出に関して試験される。
ヒトケラチノサイトは、24ウェルのコラーゲンコーティングされたTRANSWELL(登録商標)(コーニング(Corning)、米国マサチューセッツ州ローウェル)共培養組織培養プレートで、インビトロジェンのサプリメントS7を備えたEPILIFE(登録商標)培地において、>70%コンフルエントに成長せしめられる。ケラチノサイトは、750ngの、記載されるようにしてインビトロジェンのRNAIMAX(商標)と複合体化された表示の化学修飾mRNAを用いて、3連でリバーストランスフェクションされる。修飾mRNA:RNAIMAX(商標)の複合体は記載されたようにして形成される。ケラチノサイト培地はトランスフェクション後6~8時間で交換される。トランスフェクション後42時間に、孔径0.4μmの半浸透性ポリエステルメンブレンを備えた24ウェルTRANSWELL(R)プレートインサートが、hu‐G‐CSFの修飾mRNAでトランスフェクションされたケラチノサイトを含んでいる培養プレート内に設置された。
この実験は、異なる修飾mRNAでin vitroトランスフェクションされたヒトケラチノサイト細胞についての、細胞生存率、細胞毒性(cytotoxity)およびアポトーシスを実証する。ケラチノサイトは、ヒトケラチノサイト増殖サプリメントを含んだEPILIFE(登録商標)培地において、インビトロジェンのヒドロコルチゾンの非存在下で>70%コンフルエントに成長せしめられる。ケラチノサイトは、0ng、46.875ng、93.75ng、187.5ng、375ng、750ng、1500ng、3000ng、または6000ngの、インビトロジェンのRNAIMAX(商標)と複合体化された修飾mRNAを用いてリバーストランスフェクションされる。修飾mRNA:RNAIMAX(商標)の複合体が形成される。培地中の分泌huG‐CSF濃度は、トランスフェクション後0、6、12、24および48時間においてそれぞれの修飾mRNAの各濃度について3連として測定される。トランスフェクションされたヒトのケラチノサイトからのヒト顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)の分泌は、インビトロジェンまたはアール・アンド・ディー・システムズのELISAキットを使用して、製造業者の推奨する指示書に従って定量される。細胞生存率、細胞毒性およびアポトーシスは、トランスフェクション後0、12、48、96、および192時間において、プロメガ(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)のAPOTOX‐GLO(商標)キットを使用して製造業者の指示書に従って測定される。
ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)をコードする化学的に異なる修飾ヌクレオチドで構成された修飾mRNAは、共培養環境においてトランスフェクション能力のない細胞の細胞増殖を刺激する可能性がある。該共培養物は、ヒトケラチノサイトのようなトランスフェクション能力の高い種類の細胞と、白血球(WBC)のようなトランスフェクション能力のない種類の細胞とを含む。G‐CSFをコードする修飾mRNAは、トランスフェクション能力の高い細胞にトランスフェクションされて細胞外環境へのG‐CSFタンパク質の産生および分泌を可能とし、該細胞外環境においてG‐CSFはパラクリン様の方式で作用してG‐CSFレセプターを発現する白血球が増殖するように刺激する。増殖したWBC集団は、免疫力が低下した患者を治療するために、または、免疫抑制患者のWBC集団を部分的に再構成し、その結果日和見感染のリスクを低減するために、使用されうる。
A. 材料および方法
クローニング、遺伝子合成およびベクターの塩基配列決定は、DNA2.0社(DNA2.0 Inc.、米国カリフォルニア州メンローパーク)によって実施された。ORFは、XbaIを使用して制限酵素消化され、テール付き(tailed)またはテール無し(tail-less)PCRを用いるcDNA合成に使用された。テール付きPCRのcDNA生成物は、それぞれ25mMの修飾ヌクレオチド混合物(修飾ヌクレオチドはすべて米国カリフォルニア州サンディエゴのトリリンク・バイオテク(TriLink Biotech)からカスタム合成または購入され、ただし例外としてピロロ‐C三リン酸は米国バージニア州スターリングのグレン・リサーチ(Glen Research)から購入され;非修飾ヌクレオチドは米国ウィスコンシン州マディソンのエピセンター・バイオテクノロジー(Epicenter Biotechnologies)から購入された)およびCellScript(商標)MEGASCRIPT(商標)(エピセンター・バイオテクノロジー、米国ウィスコンシン州マディソン)完全mRNA合成キットを使用する修飾mRNAの合成反応のための、テンプレートとして使用された。in vitroの転写反応は37℃で4時間実行された。アデノシンアナログ体を組み入れている修飾mRNAは、酵母ポリ(A)ポリメラーゼ(アフィメトリックス(Affymetrix)、米国カリフォルニア州サンタクララ)を使用してポリ(A)テールが付された。PCR反応には、HiFi PCR 2×MASTER MIX(商標)(カパ・バイオシステムズ(Kapa Biosystems)、米国マサチューセッツ州ウォーバーン)が使用された。修飾mRNAは、組換えワクシニアウイルスキャッピング酵素(ニュー・イングランド・バイオラボ(New England BioLabs)、米国マサチューセッツ州イプスウィッチ)および組換え2’‐o‐メチルトランスフェラーゼ(エピセンター・バイオテクノロジー、米国ウィスコンシン州マディソン)を使用して転写後にキャッピングされ、5’‐グアノシンCap1構造が生成された。1または複数のキャップ2構造が、さらなる2’‐o‐メチルトランスフェラーゼを使用して生成されてもよい。in vitro転写された該mRNA生成物は、アガロースゲルで泳動かつ視覚化された。修飾mRNAは、アンビオン/アプライド・バイオシステムズ(Ambion/Applied Biosystems、米国テキサス州オースティン)のMEGAClear RNA(商標)精製キットで精製された。PCRにはPURELINK(商標)PCR精製キット(インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバード)が使用された。生成物はNANODROP(商標)UV吸光度計(UV Absorbance)(サーモフィッシャー(ThermoFisher)、米国マサチューセッツ州ウォルサム)で定量された。生成物の品質、UV吸光度品質(UV absorbance quality)および視覚化は1.2%アガロースゲル上で実施された。生成物はTEバッファー中に再懸濁された。
修飾mRNAの5’キャッピングは、5’‐グアノシンキャップ構造を生成するための以下の化学的RNAキャップアナログ:3’‐O‐Me‐m7G(5’)ppp(5’)G(ARCAキャップ);G(5’)ppp(5’)A;G(5’)ppp(5’)G;m7G(5’)ppp(5’)A;m7G(5’)ppp(5’)G(ニュー・イングランド・バイオラボ、米国マサチューセッツ州イプスウィッチ)を使用して、製造業者のプロトコールに従ってin vitro転写反応の際に付随的に完成されてもよい。修飾mRNAの5’キャッピングは、「キャップ0」構造すなわち:m7G(5’)ppp(5’)G(ニュー・イングランド・バイオラボ、米国マサチューセッツ州イプスウィッチ)を生成するためのワクシニアウイルスキャッピング酵素を使用して転写後に完成されてもよい。キャップ1構造は、m7G(5’)ppp(5’)G‐2’‐O‐メチルを生成するためにワクシニアウイルスキャッピング酵素および2’‐Oメチルトランスフェラーゼの両方を使用して生成されうる。キャップ2構造は、キャップ1構造から、その後の2’‐Oメチルトランスフェラーゼを使用した5’‐末端から3番目のヌクレオチドの2’‐o‐メチル化により生成されうる。キャップ3構造は、キャップ2構造から、その後の2’-Oメチルトランスフェラーゼを使用した5’‐末端から4番目のヌクレオチドの2’‐o‐メチル化により生成されうる。酵素は、組換え体供給源に由来することが好ましい。
ウリジンはシリル化されてトリシリル化化合物が提供され、該化合物はカラムにより精製され、無水条件下にて再蒸留POCl3/トリアゾールで活性化され、次いで40%メチルアミン水溶液を用いた求核置換が行われた。このようにN4‐メチル‐2’,3’,5’‐トリ‐O‐TBDMS‐シチジンがクロマトグラフィ精製の後に得られた。該生成物はTBAFで脱保護され、次いでエタノール‐酢酸エチル(3:1)溶剤系で精製されて化合物1が得られた。最終生産物の特徴解析が行われ、NMR(DMSO中);MS:258(M+H)+、280(M+Na)+、および296(M+K)+;ならびにHPLC:純度、99.35%であった(図1A~1D)。HPLC、純度98%(図2)。
2’‐O‐メチルウリジンはシリル化されてジシリル化化合物が得られた。精製された2’‐O‐メチル‐3’,5’‐ジ‐O‐TBDMSウリジンは無水条件下にて再蒸留POCl3およびイミダゾールを用いて活性化され、その後、HClを捕捉するためのトリエチルアミン環境下にてジメチルアミン塩酸塩を用いた求核置換が行われた。中間化合物N4,N4,2’‐トリ‐O‐メチル‐3’,5’‐ビス‐O‐TBDMSウリジンはフラッシュクロマトグラフィによって精製され、白色の泡状物として得られた。得られた化合物はTBAFで脱保護され、次いで精製されて、~400mgの最終生成物である化合物2が白色の泡状物として提供された。ES MS:m/z 308(M+Na)+、386(M+H)+;HPLC:純度、99.49%(図3A~3C)。
ウリジン3‐aの水溶液は過剰量の臭素で処理され、次いで臭素を除去するために空気で洗い流された。該反応混合物は制御された速度および温度にてピリジンで処理された。該反応中、不安定な臭素中間物3‐bは徐々にジヒドロキシル中間物3‐cへと変換し、3‐cは恐らく脱水されて安定な5‐ヒドロキシウリジン3‐dとなった。その後、その5‐ヒドロキシウリジンは2’,3’‐イソプロピリデン基で保護されて化合物3gが提供された。化合物3‐fとの反応により化合物3が提供された。
プソイドウリジン4‐aはAc2Oと反応せしめられ、アセチルで保護されたプソイドウリジン4‐bが得られた。次いで、N1がPOMで選択的に防護されて化合物4‐cが得られた。N3のメチル化、その後の脱保護から、化合物4(~400mg)が得られた。分子式:C10H14N2O6、分子量:258.23g/mol;外観:白色固形物;保存条件:25℃で保存;HPLC:純度、98.51%;1H NMR(DMSO‐d6):δ11.17(d、1H、J=3.0Hz)、7.56(d、1H、J=3.6Hz)、4.91(d、1H、J=3.6Hz)、4.79(t、1H、J=4.2Hz)、4.70(d、1H、J=4.2Hz)、4.49(d、1H、J=3.0Hz)、3.82‐3.88(m、2H)、3.66‐3.67(m、1H)、3.57‐3.61(m、1H)、3.40‐3.47(m、1H)、3.09(s、3H);MS:281(M+Na)+)(図6Aおよび6B)。
ウリジン5‐aは保護されてイソプロピリデン化合物5‐bが得られ、化合物5‐bは(CHCO)nと反応せしめられた。酢酸が触媒量のTFAとともに使用されて、所望の選択的にアシル化された化合物5‐fが得られた(収率30%)。5’‐OH基のさらなるトリチル化により、所望の直交保護された化合物5‐gが得られた。
5‐ヒドロキシウラシル化合物’‐bはグリコシル化されて化合物6’‐dが得られ(収率28%)、化合物6’‐dはシリル化されて化合物6’‐eが得られた。保護されたウリジンの活性化により、さらなるアミノ化および脱保護の後に所望の化合物6が得られた(800mgの最終化合物)。分子式:C16H29N3O6Si;分子量:387.50g/mol;外観:白色固形物;保存条件:25℃で保存;HPLC:純度、97.57%;1H NMR(CDCl3):d 7.81(s、1H)、7.40(bs、1H)、6.49(bs、1H)、5.79(d、1H、J=2.4Hz)、5.3-5.32(m、1H)、5.00-5.07(m、2H)、4.30-4.45(m、2H)、3.90-3.94(m、2H)、3.80-3.83(m、1H)、3.50-3.70(m、2H)、0.87(s、9H)、0.05(S、6H);MS:388(M+H)+、410(M+Na)+)(図7A~7C)。
化合物7‐Aはグリコシル化されて化合物7‐Bが得られ、化合物7‐Bは2,4,6‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(TPSCl)で処理されて、カルボニル基が活性化され、かつ還元的アミノ化が促進された。脱保護により化合物7が得られた。TPSClの代わりに、2,4,6‐トリメチルベンゼンスルホニルクロリドのような代替活性化剤を使用することも考えられる。
5‐トリフルオロメチルウラシル8‐Aはテトラ‐O‐アセチルリボースを用いてグリコシル化され、所望の三官能基保護型の5‐トリフルオロメチルウリジン8‐Bが好収率で得られた。さらなる脱保護により所望の化合物8が得られ、NMR、MSおよびHPLCの結果で特徴解析がなされた。MS:313(M+H)+、335(M+Na)+;
HPLC:純度、98.87%、(図8A~8C)。
ウリジン9‐aは保護されて化合物9‐bが得られた(収率98%)。この化合物は、無水酢酸および酢酸の存在下で過剰量の臭素を用いて臭素化された。5‐ブロモアナログ体9‐cが得られ(収率60%)、さらにベンゾイル化されて所望の化合物9‐dが得られた(収率64%)。5‐ブロモ化合物9‐dは塩基性条件下でマロン酸ジメチルとともに縮合され、アリール化されたマロナートおよび完全に保護されたジエステル9‐eが得られた(収率50%)。脱カルボキシル化および脱保護の後、化合物9が得られてNMRにより確認された(図9)。
上記の化合物9の合成と同様の方策で、2’‐O‐メチルウリジン10‐aはアシル化および臭素化されて化合物10‐cが得られた。さらなるベンゾイル化により5‐ブロモアナログ体10‐dが得られ、これはマロン酸ジメチルとともに縮合されて所望の生成物10‐eが得られた(収率45%)。脱カルボキシル化および脱保護により化合物10が得られた。
2‐チオウラシル11‐aのグリコシル化によって化合物11‐cが得られ、化合物11‐cは任意の有用な脱保護試薬で脱保護されうる。具体的には、LiOHによって所望の生成物11‐dが得られた(収率80~90%)。イソプロピリデン保護により化合物11‐eが得られた(収率90%)。さらなる5‐ヒドロキシメチル化により化合物11‐fが得られた。塩素化、アジ化、およびさらなる還元によってメチルアミン化合物11‐iが得られ、該化合物はアセチル化されて提示の化合物11となされた。
化合物12は任意の有用な方法によって得ることができる(例えば、上記スキーム(i)および(ii)を参照)。例えば、化合物12を提供するために、保護されたウラシルがグリコシル化され、続いてアミノ化されてもよい。追加の保護、脱保護、および活性化ステップが必要に応じて行われてもよい。対応するNTPを得るために、三リン酸反応を行なうことができる(例えば本明細書中に記載される任意のもの)。任意選択で、該NTPは精製され(例えば、Sephadex DEAE‐A25カラムを使用)、凍結乾燥され、または蒸発乾固(例えばEtOHから)されてもよい。
ウリジン13‐aはイソプロピリデンで保護されて化合物13‐bが得られ、次いで5‐ヒドロキシメチル化されて化合物13‐cが得られた。塩素化およびその後のアミノ化により化合物13‐eが得られ、化合物13‐eの保護により13‐fを得ることができる。その後の脱保護により化合物13が得られた。
ウリジン14‐aはイソプロピリデンで保護されて化合物14‐bが得られ、次いでマンニッヒ反応を用いた5‐アミノアルキル化により化合物14‐cが得られた。メチル化により第四級アミン14‐dが得られた。その後のアミノ化および脱保護のステップは化合物14を提供するために使用することができる。対応するNTPを得るために、三リン酸反応を行なうことができる(例えば本明細書中に記載される任意のもの)。任意選択で、該NTPは精製され(例えば、Sephadex DEAE‐A25カラムを使用)、凍結乾燥され、または蒸発乾固(例えばEtOHから)されてもよい。
化合物12および14について上記に提供された方策に加えて、次の方策も実践されうる。5‐メチルウリジンAはシリル化されて化合物Bが提供されうる。ラジカルモノ臭素化の後、得られた中間臭化物Cは、化合物12および化合物14のアナログ体の調製に使用されうる。臭化化合物Cを続いてアルキルアミノ化して、脱保護によりそれぞれ化合物14および12を提供しうる化合物DおよびEを得ることも考えられる。対応するNTPを得るために、三リン酸反応を行なうことができる(例えば本明細書中に記載される任意のもの)。任意選択で、該NTPは精製され(例えば、Sephadex DEAE‐A25カラムを使用)、凍結乾燥され、または蒸発乾固(例えばEtOHから)されてもよい。
ヌクレオシドは任意の有用な方法によってリン酸化されうる。例えば、上記に示されるように、ヌクレオシドをオキシ塩化リンと反応させ、続いてモノリン酸中間物を用いてビス(トリブチルアンモニウム)ピロリン酸(TBAPP)で処理することにより三リン酸塩が得られる。
約5gの化合物16‐2は、5gの化合物16‐1からデス・マーチン・ペルヨーダン(Dess-Martin periodane)反応によって調製された。化合物16‐2はMeMgI/TiCl4/-78℃と反応せしめられて化合物16‐3が得られ、粗製化合物16‐3(6g)は塩化ベンジルと直接反応せしめられて化合物16‐4が調製された。核酸塩基との反応および脱保護により化合物16(0.56g)が得られた。
約17.4gの化合物17‐3は20gの化合物17‐1から調製された。次いで、2’‐酸化およびMeMgIを用いたアルキル化により300mgの化合物17‐5aおよび80mgの化合物17‐5bが得られた。約9gの化合物17‐5a(純度約90%)および2.1gの化合物17‐5b(純粋)が、17.4gの化合物17‐3から2バッチで調製された。N‐脱保護およびO‐脱保護により化合物17および18が得られた。
保護されたリボース19‐1の2’‐酸化およびその後のMeMgClを用いたアルキル化により、化合物19‐3が得られた。得られた化合物はさらに保護されて化合物19‐4が得られ、3.1gの化合物19‐4から1.56gの化合物19‐5aが調製された。その後のオイデーション(oidation)および脱保護から化合物19(純度約90%、50mg)が得られた。
保護されたリボース20‐1の2’‐酸化およびその後のMeMgClを用いたアルキル化により、化合物20‐3が得られた。生じた化合物はさらに保護されて化合物20‐4が得られた。ウラシルとの反応および脱保護から純粋な化合物20(50mg)が得られた。
化合物21‐1(5g)は保護されて化合物21‐2aが形成され、クロム酸化により化合物21‐3aが得られた。経路[i]を介したアルキル化(エーテル中の5等量(eq.)のMeMgI、-50℃)により化合物21‐4が得られた。任意選択で、アミノ基を保護して化合物21‐3bを得て、次いで2’‐C位のアルキル化により化合物21‐4aを得ることにより、経路[ii]を介して収率を改善することも考えられる。化合物21‐3aはアルキル化されて粗製化合物21‐4(3g、この粗製生成物中で化合物3aの20%)が得られ、該生成物は任意選択で精製されてもよい。化合物21‐4の脱保護から化合物21が得られた(収率50%)。
約30gの化合物22‐1はシリル化されて3ステップで化合物22‐2が得られた。さらなる保護により化合物22‐3が得られ、デス・マーチン・ペルヨーダン(Dess-Martin periodane)酸化により2バッチの化合物22‐4(1.6g)が得られた。2’‐Cアルキル化(エーテル中の5等量のMeMgI、-50℃~RT)により化合物22‐5が得られ、さらなる脱保護ステップにより化合物22が得られた。
ウリジン23‐1(2.0g)はTIPDSCl2(1,3‐ジクロロ‐1,1,3,3‐テトライソプロピルジシロキサン)を用いて保護され、化合物23‐2が得られた。酸化により化合物23‐3が得られ、2’‐Cアルキル化により化合物23‐4が得られたが、該化合物は、任意選択で次のステップに先立って分取HPLCで精製されてもよい。その後、脱保護により所望の化合物23が得られた。
1,2:5,6‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐α‐D‐グルコフラノース24‐1は、連続的な酸化、還元および保護のステップを介して変換され、化合物24‐4が得られた。化合物24‐2を提供する第1の酸化ステップは、任意の有用な試薬、例えば0.75等量の二クロム酸ピリジニウム(PDC)を1等量のAc2Oまたは1.2等量のデス・マーチン・ペルヨーダン(Dess-Martin periodane)とともに用いて実践されうる。その後の脱保護、ホルミル化、および還元により化合物24‐7が得られ、該化合物は続いて保護および脱酸素のステップが行われて化合物24‐10が得られた。約0.4gの化合物24‐14が、1gの化合物24‐10から連続する保護および脱保護のステップによって調製された。N6‐ベンゾイルアデニンの付加およびその後の脱保護により化合物24が得られた。
化合物24について上記に提示された方策と同様に、化合物28‐7が化合物28‐1を用いて生成された。続くメシル化、脱保護、およびアセチル化により化合物28‐10が得られ、該化合物は続いてN6‐ベンゾイルアデニンの付加およびその後に分子内環化が行われた。様々な保護および脱保護のステップにより化合物28が得られた。
アルドフラノース化合物29‐1は様々な保護ステップを介して反応せしめられ、次いで5‐メチルウラシルが付加されて化合物29‐5が得られた。続く分子内環化、脱保護、保護、およびアミノ化のステップにより化合物29が得られた。
化合物29について上記に提示された方策と同様に、アルドフラノース化合物30‐1は様々な保護ステップを介して反応せしめられ、次いで2‐アミノ‐6‐クロロプリンが付加されて化合物30‐5が得られた。続く分子内環化、アミノ化、および脱保護のステップにより化合物30が得られた。
化合物24について上記に提示された方策と同様に、化合物31‐7が化合物31‐1を用いて生成された。続くメシル化、脱保護、およびアセチル化により化合物30‐10が得られた。ウラシルの付加およびその後の分子内環化により化合物31‐12が得られ、様々な保護および脱保護のステップにより化合物31が得られた。その後の三リン酸反応(例えば本明細書中に記載されたようなもの)により、化合物31のNTPが得られ、これは任意選択で精製されてもよい(例えばHPLCを用いる)。
アラビノアデノシン33‐1はステップ1および2によって保護され、次いでヨウ素化されて化合物33‐4が得られた。続く脱保護により化合物33が得られ、DMF中の三リン酸反応により化合物33のNTPが得られた。
アラビノシチジン34‐1は様々な条件下で保護され、次いで臭素化されて化合物34‐4が得られた。任意選択で、該反応は、化合物34‐3aを介して任意の有用な保護反応の下、例えば(i)1.5等量のEt3N、1等量のDMAP、1.2等量のTfCl、DCM中(10mL);(ii)3等量のDMAP、1.2等量のTfCl、DCM中(15mL);または(iii)15等量のDMAP、1.5等量のTf2O、DCM中(15mL)、-10℃~0℃で2時間の反応で化合物34‐4を提供することもできる。具体的には、55mgの化合物34‐3aが反応条件(iii)から得られた。続く脱保護により化合物34が得られ、DMF中の三リン酸反応により化合物34のNTPが得られた。粗製生成物34が任意選択でリン酸化の前に精製されることも考えられる。
グアノシン35‐1は様々な条件下で保護され、次いでアセチル化されて化合物35‐4が得られた。化合物35‐2から化合物35‐3への反応は、2等量のDMAP、2等量のEt3N、3等量のTf2Oを用いて1,2‐ジクロロエタン(10mL)中にて40℃で4時間行われた。約55mgの化合物35‐3が精製後に得られた。
O2,2’‐シクロウリジン36‐1は保護されて化合物36‐2が得られた。続くヨウ素化(任意選択で、セレンで仲介される)により、化合物36が得られた。三リン酸反応が行われて化合物36のNTPが得られた。任意選択で、該NTPは精製され(例えば、Sephadex DEAE‐A25カラムを使用)、凍結乾燥され、または蒸発乾固(例えばEtOHから)されてもよい。
化合物24について上記に提示された方策と同様に、化合物37‐7が化合物37‐1を用いて生成された。続くメシル化、脱保護、およびアセチル化により化合物37‐10が得られた。ウラシルの付加および続く分子内環化により化合物37‐12が得られた。様々な保護および脱保護のステップにより化合物37が得られた。
D‐リボースは保護された後にアリル化されて化合物38‐4が得られ、該化合物は次に環化および還元されて化合物38‐7が得られた。オレフィンメタセシスおよびその後の酸化により化合物38‐9が得られ、さらなる還元反応およびN‐ベンゾイルウラシルの付加により化合物38‐14が得られた。さらなる脱保護反応および保護反応により化合物38が得られ、三リン酸反応(例えば、本明細書中、または参照により本願に組込まれる米国特許第7,893,227号明細書中に記載されたもののような、任意の有用な反応条件を用いる)により、化合物38のNTPが得られた。
ウリジン39‐1は保護され、次いで2等量のデス・マーチン・ペルヨーダン(Dess-Martin periodane)を用いて酸化されて化合物39‐3が得られた。続くウィッティヒ反応、水素化、および脱保護のステップにより化合物39が得られた。
N‐アセチル‐シチジン(化合物41)(103.0mg、0.36mmol)の溶液は、1.0mLのリン酸トリメチル(TMP)および1.0mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に含めたプロトンスポンジ(115.72mg、0.54mmol、1.50等量)に添加された。該溶液は0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(67.2ul、0.72mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、2.5mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(1.28g、2.34mmol、6.5等量)およびトリブチルアミン(350.0ul、1.45mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は24.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクス(Phenomenex)C18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:16.81~17.80分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物41のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
5‐メトキシウリジン(化合物42)(69.0mg、0.25mmol、+可溶化するための熱)の溶液は、0.7mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(80.36mg、0.375mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(46.7ul、0.50mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、2.0mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(894.60mg、1.63mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(243.0ul、1.00mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は17.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:16.57~17.51分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物42のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
5‐ホルミルシチジン(化合物43)(48.4mg、0.18mmol、+可溶化するための熱)の溶液は、0.7mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(57.86mg、0.27mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(33.6ul、0.36mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.7mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(642.0mg、1.17mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(175.0ul、0.72mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は12.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:17.04~17.87分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物43のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
3‐メチルウリジン(化合物44)(45.80mg、0.18mmol)の溶液は、0.5mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(57.86mg、0.27mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(33.6ul、0.36mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.3mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(652.0mg、1.19mmol、6.60等量)およびトリブチルアミン(175.0ul、0.72mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は12.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:18.52~19.57分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物44のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
N1‐メチルプソイドウリジン(化合物45)(96.6mg、0.374mmol、+可溶化するための熱)の溶液は、0.8mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(120.0mg、0.56mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(70.0ul、0.75mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、2.5mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(1.36g、2.47mmol、6.60等量)およびトリブチルアミン(362.0ul、1.5mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は17.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:15.91~17.01分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされて凍結乾燥され、三リン酸化反応に供されて化合物45のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
5‐メトキシカルボニルエテニルウリジン(化合物46)(102.0mg、0.31mmol)の溶液は、0.8mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(99.65mg、0.46mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(57.8ul、0.62mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、2.5mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(1.12g、2.05mmol、6.60等量)およびトリブチルアミン(300.0ul、1.24mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は20.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:21.56~23.21分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物46のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
5‐アミノプロペニルウリジン47は保護され、保護された化合物47(86.0mg、0.22mmol)の溶液は、0.7mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(70.7mg、0.33mmol、1.50等量)に添加されて0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(41.4ul、0.44mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.6mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(784.6mg、1.43mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(213.0ul、0.88mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は15.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。18.0mlの濃縮水酸化アンモニウムが反応混合物に添加されてトリフルオロアセチル基が除去された。次いで撹拌しながら終夜保存された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:16.14~17.02分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物47のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
N‐PEGアデノシン48は保護され、保護された化合物48(100.0mg、0.15mmol)の溶液は、0.65mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(49.3mg、0.23mmol、1.50等量)に添加されて0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(28.0ul、0.3mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.2mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(537.7mg、0.98mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(146.0ul、0.6mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は10.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。18.0mlの濃縮水酸化アンモニウムが反応混合物に添加されてトリフルオロアセチル基が除去された。次いで撹拌しながら終夜保存された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:24.5~25.5分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物48のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
N‐メチルアデノシン(化合物49)(70.0mg、0.25mmol)の溶液は、0.7mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(79.29mg、0.37mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(46.66ul、0.50mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.3mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)(888.85mg、1.62mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(241.0ul、1.0mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は16.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:19.62~20.14分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物49のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
N,N‐ジメチルグアノシン(化合物50)(65.8mg、0.21mmol)の溶液は、0.7mLのリン酸トリメチル(TMP)に含めたプロトンスポンジ(68.58mg、0.32mmol、1.50等量)に添加され、0℃で10分間撹拌された。オキシ塩化リン(POCl3)(39.20ul、0.42mmol、2.0等量)が該溶液に滴下された後、N2雰囲気下で2時間撹拌され続けた。2時間後、該溶液は、1.5mlのジメチルホルムアミド中のビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n-Bu3NH)2H2P2O7)(751.67mg、1.37mmol、6.50等量)およびトリブチルアミン(204.0ul、0.84mmol、4.0等量)の混合物と反応せしめられた。およそ15分後、反応は14.0mlの0.2M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で停止され、透明な該溶液は室温で1時間撹拌された。反応混合物は一晩凍結乾燥され、該粗製反応混合物はHPLC(日本国京都の島津製作所、フェノメネクスC18分取用カラム、250×21.20mm、10.0μm(ミクロン);グラジエント:100%のAで3.0分、その後1%B/分、A=100mM TEABバッファー、B=ACN;流量:10.0mL/分;保持時間:19.27~19.95分)によって精製された。所望の化合物を含んでいる画分が集め合わされ、凍結乾燥されて化合物50のNTPが得られた。三リン酸化反応は、フレームドライ処理された二つ口フラスコ中でN2雰囲気下にて行なわれた。ヌクレオシドおよびプロテインスポンジ(protein sponge)は、使用前に真空下にて一晩、P2O5で脱水された。一リン酸塩の形成はLCMSによってモニタリングされた。
ヌクレオシドiは、三リン酸塩である化合物iiを提供するために任意の有用な方法でリン酸化されうる。例えば、ヌクレオシドはプロトンスポンジおよびリン酸トリメチル(TMP)に添加されて冷却されうる(例えば-40℃に)。オキシ塩化リン(POCl3)が滴下された後、ビストリブチルアンモニウムピロリン酸(TBAPPまたは(n‐Bu3NH)2H2P2O7)およびトリブチルアミンと反応させることができる。該反応はその後、重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)で急速に停止させることができる。典型的な条件は、米国特許第7,893,227号明細書に提示されており、前記文献は参照により本願に組込まれる。
cDNAの調製のためのPCR手法は、カパ・バイオシステムズ(Kapa Biosystems、米国マサチューセッツ州ウォーバーン)の2×KAPA HIFI(商標)HotStart ReadyMixを使用して行なわれる。このシステムは、2×KAPA ReadyMix12.5μl;順方向プライマー(10uM)0.75μl;逆方向プライマー(10uM)0.75μl;テンプレートcDNA 100ng;およびdH2Oを含んで25.0μlとなっている。反応条件は、95℃で5分、および25サイクルの、98℃で20秒、次に58℃で15秒、次に72℃で45秒、次に72℃で5分、その後4℃で停止、である。
in vitro転写反応により、修飾ヌクレオチドを含んでいるmRNAすなわち修飾RNAが生成される。投入されるヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物は、天然および非天然のNTPを使用して自家作製される。
mRNAのキャッピングは以下のようにして実施されるが、該キャッピングにおいて混合物は:IVT RNA 60μg~180μgを含み、dH2Oで72μlとされている。該混合物は、RNAを変性されるために65℃で5分間インキュベーションされ、次いで直ちに氷中に移される。
cDNA中にポリTがなければ、最終生産物の精製前にポリAテーリング反応が実施されなければならない。これは、キャップ付きIVT RNA(100μl);RNアーゼ阻害剤(20U);10×テーリングバッファー(0.5Mトリス‐HCl(pH8.0)、2.5M NaCl、100mM MgCl2)(12.0μl);20mM ATP(6.0μl);ポリAポリメラーゼ(20U);dH2O(123.5μlとなるまで);を混合することと、37℃で30分間のインキュベーションとにより行われる。ポリAテールが既に転写物中にある場合、テーリング反応はスキップされ、アンビオン(Ambion)のMEGACLEAR(商標)キット(米国テキサス州オースティン)(最大500μgまで)を使用した精製へと直接進めることができる。ポリAポリメラーゼは好ましくは酵母で発現された組換え酵素である。
A. エレクトロスプレーイオン化
対象者に投与された修飾RNAによってコードされたタンパク質を含有する可能性のある生物学的試料が調製されて、1、2、3または4台の質量分析装置を使用したエレクトロスプレーイオン化(ESI)のための製造業者のプロトコールに従って解析される。生物学的試料はタンデム型ESI質量分析システムを使用して解析されてもよい。
B. マトリックス支援レーザー脱離イオン化法
対象者に投与された修飾RNAによってコードされたタンパク質を含有する可能性のある生物学的試料が調製されて、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化法(MALDI)のための製造業者のプロトコールに従って解析される。
C. 液体クロマトグラフィ‐タンデム型質量分析法
修飾RNAによってコードされたタンパク質を含んでいる可能性のある生物学的試料は、その中に含まれたタンパク質を消化するためにトリプシン酵素で処理されうる。得られたペプチドは、液体クロマトグラフィ‐タンデム型質量分析法(LC/MS/MS)によって解析される。該ペプチドは質量分析計においてフラグメント化されて診断用パターンを生じ、該パターンはコンピュータアルゴリズムによってタンパク質配列データベースにマッチングさせることが可能である。消化された試料は、所与のタンパク質について1ng以下の出発物質とするために希釈されうる。単純なバッファーのバックグラウンド(例えば水または揮発性の塩)を含有している生物学的試料は、直接的な溶液中での消化に適しており;より複雑なバックグラウンド(例えば洗浄剤、不揮発性の塩、グリセリン)は、試料の解析を促進するための付加的な精製ステップを必要とする。
実施例64. サイトカイン研究:PBMC
A. PBMCの単離および培養
2名のドナー由来のヒト血液50mLは、ヘパリンナトリウム・チューブに入ってリサーチ・ブラッド・コンポーネンツ(Research Blood Components)から受け取られた(ロットKP30928およびKP30931)。各ドナーについて、血液が集め合わされてDPBS(SAFCバイオサイエンシズ(SAFC Bioscience)の59331C、ロット番号071M8408)で70mLに希釈され、2本の50mLコニカルチューブに均等に分けられた。10mLのFicoll‐Paque(登録商標)(GEヘルスケア(GE Healthcare)の17‐5442‐03、ロット番号10074400)が血液層の下に穏やかに入れられた。該チューブは、加速および制動を低くして2000rpmで30分間遠心分離処理された。チューブが取り出され、軟膜状のPBMC層が新しい50mL容コニカルチューブに穏やかに移されてDPBSで洗浄された。該チューブは1450rpmで10分間遠心分離処理された。
ヒトのG‐CSFをコードしている修飾mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;
配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)((1)天然のNTP、(2)5‐メチルシチジンおよびプソイドウリジンでの100%置換、または(3)5‐メチルシチジンおよびN1‐メチルプソイドウリジンでの100%置換、のうちいずれかを含有している);ルシフェラーゼをコードしているmRNA(配列番号2に示されるIVTのcDNA配列;配列番号3に示されるmRNA配列、配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール、5’キャップ、キャップ1であって、各シトシンにおいて5‐メチルシトシンで、かつ各ウリジン部位においてプソイドウリジン置換で完全に修飾されているもの)((1)天然のNTP、または(2)5‐メチルシチジンおよびプソイドウリジンでの100%置換のうちいずれかを含有している)、ならびにTLRアゴニストR848(インビトロジェン tlrl‐r848)は、最終体積2500uLのOptimem Iの中に38.4ng/uLとなるように希釈された。
未修飾mRNAおよび修飾mRNAがコードされたタンパク質を産生する能力(G‐CSF産生)は、該mRNAの先天性免疫認識を誘発する能力をインターフェロンα産生によって測定しながら、経時的に評価された。in vitroのPBMC培養物の使用は、オリゴヌクレオチドの免疫刺激能を測定するために容認された方法である(ロビンズ(Robbins)ら、オリゴヌクレオチド(Oligonucleotides)、2009年、第19巻、p.89-102)。
実施例65. 修飾mRNAの化学修飾範囲
修飾ヌクレオシド、例えば、限定するものではないが、化学修飾物5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンは、哺乳動物細胞において先天性免疫応答を低下させ、かつRNAの発現を増大させることが示された。驚くべきことに、かつこれまで知られていなかったが、これらの化学修飾によって明らかとなった影響は、特定のヌクレオチドの化学修飾の量が100%未満であるときに量的調整がなされうる。かつて、化学修飾の有益性は、完全には置き換えることなく修飾ヌクレオシドを使用して引き出されうるものと考えられており、かつ、公開された報告は、修飾ヌクレオシドによる置換のレベルが50%未満までは有益性の損失がないことを示唆している(カリコ(Kariko)ら、イミュニティ(Immunity)、2005年、第23巻、p.165-175)。
480ngの、5‐メチルシトシン(5mC)およびプソイドウリジン(プソイドU)で修飾されたG‐CSF mRNAまたは未修飾のG‐CSF mRNAは、0.4uLのLipofectamine2000を用いて、3名の健康な血液ドナー(D1、D2およびD3)からの末梢血単核細胞(PBMC)にトランスフェクションされた。G‐CSF mRNA(配列番号1;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、5mCおよびプソイドで完全に修飾されるか(100%修飾)、5mCおよびプソイドで修飾されていないか(0%修飾)、または5mCおよびプソイドUで部分的に修飾されて該mRNAが75%修飾、50%修飾もしくは25%修飾を含有するようになされた。対照試料のルシフェラーゼ(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;完全に修飾された5meCおよびプソイドU)も、G‐CSF発現について解析された。TNF‐αおよびIFN‐αについて、Lipofectamine2000、LPS、R‐848、ルシフェラーゼ(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;完全に修飾された5mCおよびプソイド)、ならびにP(I)P(C)の対照試料も解析された。上清が採取され、タンパク質発現を判定するためにトランスフェクションの22時間後にELISAが実行された。G‐CSFの発現は表7に示され、IFN‐αおよびTNF‐αの発現は表8に示されている。IFN‐αおよびTNF‐αの発現は、G‐CSF mRNAのトランスフェクションからの二次的影響である可能性がある。表7、8および図10は、G‐CSF、インターフェロンα(IFN‐α)および腫瘍壊死因子α(TNF‐α)の化学修飾の量はmRNAが完全には修飾されていない場合は量的調整が可能であることを示し、その量的調整が可能な傾向は各標的について同じであることを示している。
実施例66. PBMCにトランスフェクションされた修飾RNA
5‐メチルシトシン(5mC)およびプソイドウリジン(プソイドU)で修飾された500ngのG‐CSF mRNAまたは未修飾のG‐CSF mRNAは、0.4uLのLipofectamine2000を用いて、3名の健康な血液ドナー(D1、D2およびD3)由来の末梢血単核細胞(PBMC)にトランスフェクションされた。G‐CSF mRNA(配列番号1;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、5mCおよびプソイドで完全に修飾されるか(100%修飾)、5mCおよびプソイドで修飾されていないか(0%修飾)、または5mCおよびプソイドUで部分的に修飾されて該mRNAが50%修飾、25%修飾、10%修飾、5%修飾、1%修飾もしくは0.1%修飾を含有するようになされた。対照試料のmCherry(配列番号6に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;完全に修飾された5meCおよびプソイドウリジン)、ならびに5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF(対照G‐CSF)も、G‐CSF発現について解析された。腫瘍壊死因子‐α(TNF‐α)およびインターフェロン‐α(IFN‐α)について、Lipofectamine2000、LPS、R‐848、ルシフェラーゼ(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;完全に修飾された5mCおよびプソイド)、ならびにP(I)P(C)の対照試料も解析された。上清はトランスフェクション後6時間および18時間に採取され、タンパク質発現を決定するためにELISAが実行された。ドナー1についてのG‐CSF、IFN‐αおよびTNF‐αの発現は表10に示され、ドナー2については表11に示され、ドナー3については表12に示されている。
実施例67. 修飾物のマイクロエイムス復帰突然変異スクリーニング
背景および方法
マイクロエイムススクリーニングは正式なエイムス・プレインキュベーション・アッセイの変法である。該方法は、4つのサルモネラ試験株(TA97a、TA98、TA100およびTA1535)および1つの大腸菌株(WP2 uvrA pKM101)を使用して、フレームシフト変異および塩基対置換変異の両方を検出する。菌株TA97aおよびTA98はフレームシフト突然変異を検出し、TA100、TA1535およびWP2 uvrA pKM101は塩基対置換変異を検出する。このスケールダウンされたエイムス試験法は、最小限の化合物を使用し、代謝活性化(S9分画)の有り無し両方で行なわれ、マルチウェルプレートを使用する。この試験(teste)は、試験化合物の変異原性潜在力を検出する微生物学的アッセイである。
5‐メチルシトシンについては、沈殿は、代謝活性化の有無にかかわらずいずれの試験株でも観察されなかった。細胞毒性(バックグラウンドローンおよび復帰突然変異体の数のうち少なくともいずれかの低減)は、代謝活性化の有無にかかわらずいずれの菌株でも観察されなかった。復帰突然変異体のコロニーの数は、代謝活性化の有無にかかわらずいずれの菌株においてもビヒクル対照と比較して増加はなかった。したがって、5‐メチルシチジンは、マイクロエイムススクリーニングの条件下において、代謝活性化の有無にかかわらず、菌株TA97a、TA98、TA100、TA1535およびWP2 uvrA pKM101において最大250ug/ウェルまで変異原性ではなかった。
天然型および修飾型のヌクレオシド三リン酸(NTP)単独の、または他の塩基と組み合わせての細胞毒性は、ヒト胎児腎臓293(HEK293)細胞においてトランスフェクション試薬の非存在下で解析された。HEK293細胞は、1ウェルあたり0.75ulのRNAiMAX(商標)(インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバード)が入っている96ウェルプレートに、細胞密度を1ウェルあたり30,000個として、ウェル内の合計体積が100ulとなるように播種された。10ulの、表12に略記されたNTPは、10ulの脂質希釈物と組み合わされて30分間インキュベーションされて複合体を形成し、その後80ulのHEK293細胞懸濁液が該NTP複合体に添加された。
mRNA(配列番号1;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;完全に修飾された5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジン)は、8.4nMの濃度でHEK293細胞にトランスフェクションされた。NTPおよび修飾G‐CSF mRNAの細胞毒性は、プロメガ(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)のCYTO TOX-GLO(商標)アッセイを使用して、細胞の溶解のためにプレートを振とうする代わりにピペッティングが使用された以外は製造業者のプロトコールに従って、HEK293細胞への添加後4、24、48および72時間においてアッセイされた。
実施例69. BJ繊維芽細胞における先天性免疫応答の研究
ヒトの初代包皮線維芽細胞(BJ繊維芽細胞)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手され(カタログ番号CRL‐2522)、10%ウシ胎児血清が補足されたイーグルの最少必須培地(ATCC、カタログ番号30‐2003)にて37℃、5%CO2で成長せしめられた。BJ繊維芽細胞は、24ウェルプレートに細胞密度を0.5mlの培地中で1ウェルあたり300,000個として播種された。250ngの修飾G‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)であって、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen1)または5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen2)であり、Cap0もしくはCap1を有するかまたはキャップを持たないものが、Lipofectamine2000(インビトロジェン、カタログ番号11668‐019)を使用して製造業者のプロトコールに従ってトランスフェクションされた。対照試料の、ポリI:C(PIC)、Lipofectamine2000(Lipo)、天然のルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)および天然のG‐CSF mRNAも、トランスフェクションされた。細胞は18時間後に採取され、全RNAが単離されて、RNeasy(登録商標)マイクロキット(カタログ番号74004)を使用して製造業者のプロトコールに従ってDNASE(登録商標)による処理が行われた。100ngの全RNAは、高容量cDNA逆転写キット(カタログ番号4368814)を使用して製造業者のプロトコールに従うcDNA合成に使用された。次いで該cDNAは、バイオラッド(Biorad)のCFX384(商標)機器で製造業者のプロトコールに従ってサイバーグリーンを使用する定量的リアルタイムPCRによって、先天性免疫応答遺伝子の発現について解析された。表15は、先天性免疫応答転写物の発現レベルをハウスキーピング遺伝子HPRT(ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hypoxanthine phosphoribosytransferase))と比較して示しており、HPRTに対しての誘導倍率として表現されている。同表では、一連の標準的な指標物には以下が含まれる、すなわち:RIG‐Iはレチノイン酸誘導性遺伝子1であり、IL6はインターロイキン6であり、OAS‐1はオリゴアデニル酸シンセターゼ1であり、IFNbはインターフェロンβであり、AIM2はアブセント・イン・メラノーマ‐2(absent in melanoma-2)であり、IFIT‐1はインターフェロン‐インデュースト・プロテイン・ウィズ・テトラトリコペプチドリピーツ1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1)であり、PKRはプロテインキナーゼRであり、TNFaは腫瘍壊死因子αであり、IFNaはインターフェロンαである。
実施例70. 先天性免疫応答のin vivoにおける検出
in vivoでのタンパク質産生およびin vivoでのサイトカイン応答に対するmRNAの様々な化学修飾の重要性を識別するための取り組みにおいて、メスのBALB/Cマウス(n=5)に、表16に記載されているような、G‐CSF mRNA(GCSF mRNA unmod)(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;)キャップ1の5’キャップを備えたもの、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF
mRNA(GCSF mRNA 5mc/pU)、5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNAであって5’キャップを備えたもの(GCSF mRNA 5mc/N1pU)もしくは5’キャップを備えていないもの(GCSF mRNA 5mc/N1pU キャップなし)、またはR848もしくは5%スクロースのいずれかの対照が、筋肉内注射される。
血液は投薬後8時間に収集される。ELISAを使用して、G‐CSF、TNF‐αおよびIFN‐αのタンパク質レベルがELISAによって決定される。投薬の8時間後、注射部位から筋肉が収集されて、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(QPCR)を使用して該筋肉中のRIG‐I、PKR、AIM‐2、IFIT‐1、OAS‐2、MDA‐5、IFN‐β、TNF‐α、IL‐6、G‐CSF、CD45のmRNAレベルが決定される。
メスのBALB/Cマウス(n=5)に、表17に記載されているような、G‐CSF
mRNA(GCSF mRNA unmod)(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;)キャップ1の5’キャップを備えたもの、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNA(GCSF mRNA 5mc/pU)、5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNAであって5’キャップを備えたもの(GCSF mRNA 5mc/N1pU)もしくは5’キャップを備えていないもの(GCSF mRNA 5mc/N1pU キャップなし)、またはR848もしくは5%スクロースのいずれかの対照が、筋肉内注射された。血液は投薬の8時間後に収集され、ELISAを使用してG‐CSFおよびインターフェロン‐α(IFN‐α)のタンパク質レベルがELISAによって決定されて表17に示されている
表17に示されるように、未修飾、5mc/pU修飾型、および5mc/N1pU修飾型のG‐CSF mRNAは、マウス血清中においてヒトG‐CSFの発現をもたらした。キャップを備えていない5mC/N1pU修飾型G‐CSF mRNAは血清中でヒトG‐CSFの発現を示さず、タンパク質翻訳のために5’キャップ構造を有することの重要性が明らかとなった。
実施例72:リポプレックスを使用するin vivo送達
A. ヒトG‐CSFの修飾RNA
2種類の修飾型ヒトG‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)(5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF(G‐CSF)または5‐メチルシトシンおよびN1‐メチル‐プソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF(G‐CSF‐N1))のうちの1つを100μg含有している調合物は、体積比30%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化され、C57/BL6マウスに150uLとして筋肉内(I.M.)送達および225uLとして静脈内(I.V.)送達された。
B. ヒトG‐CSF修飾RNAの比較
100μgの修飾RNAを含有している調合物であって、修飾RNAは、5‐メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(Ψ)修飾を有する体積比30%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化された修飾ヒトG‐CSF mRNA(G‐CSF‐Gen1‐リポプレックス)、5mcおよびΨ修飾を有する生理食塩水中の修飾ヒトG‐CSF mRNA(G‐CSF‐Gen1‐生理食塩水)、N1‐5‐メチルシトシン(N1‐5mc)およびΨ修飾を有する体積比30%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化された修飾ヒトG‐CSF mRNA(G‐CSF‐Gen2‐リポプレックス)、N1‐5mcおよびΨ修飾を有する生理食塩水中の修飾ヒトG‐CSF mRNA(G‐CSF‐Gen2‐生理食塩水)、5mcおよびΨ修飾を有する体積比30%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化された修飾ルシフェラーゼ(Luc‐リポプレックス)、または5mcおよびΨ修飾で完全に修飾された生理食塩水中のルシフェラーゼmRNA(Luc‐生理食塩水)、のいずれかである調合物が、筋肉内(I.M.)送達または皮下(S.C.)送達され、また各投与方法の対照群には、C57/BL6マウスに調合用バッファー(F.バッファー)80uLの用量が与えられた。
実施例73. 複数部位投与:筋肉内および皮下
Gen1またはGen2(5‐メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(Ψ)修飾、G‐CSF‐Gen1;またはN1‐5‐メチルシトシン(N1‐5mc)およびΨ修飾、G‐CSF‐Gen2)のいずれかとして修飾されて生理食塩水中に調合されたヒトG‐CSFの修飾mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、筋肉内(IM)注射または皮下(SC)注射によってマウスに送達された。4回分用量または1日あたり2×50ug(2部位)で3日間(24時間間隔)の注射が実施された。4回目の用量は血液採取およびCBC解析の6時間前に投与された。対照には、ルシフェラーゼ(配列番号2に示されるIVT用のcDNA配列;配列番号3に示されるmRNA配列、配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール、5’キャップ、キャップ1、各シトシン部位について5‐メチルシトシンおよび各ウリジン部位についてプソイドウリジンの置き換えで完全に修飾されたもの)または調合用バッファー(F.バッファー)が含められた。マウスは、mRNAにコードされたヒトG‐CSFの好中球数に対する作用を判定するため、最初のmRNA注射の72時間後(最後のmRNA投薬の6時間後)に採血された。投薬レジメンは、結果の好中球数(千個/uL)とともに表20に示されている。表20では、アステリスク(*)は、p<0.05における統計的有意差を示している。
実施例74. 静脈内投与
5‐メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(Ψ)修飾で修飾されている(Gen1)か;または修飾されていない、10%リポプレックス(RNAIMAX(商標))中で調合されたヒトG‐CSFの修飾mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、50ugのRNAおよび体積100ulの用量として第0日、第2日および第4日に静脈内(IV)注射によりマウスに送達された。好中球は第1日、第5日および第8日に測定された。対照には、非特異的な哺乳類RNAまたは調合用バッファーのみ(F.バッファー)を含めた。マウスは、mRNAにコードされたヒトG‐CSFが好中球数を増大させる作用を判定するために、第1、5および8日に採血された。投薬レジメンは、結果の好中球数(千個/uL;K/uL)とともに表21に示されている。
これらのデータは、リポプレックスで調合された5‐メチルシチジン/プソイドウリジン修飾型mRNAが、I.V.投与経路で送達された時、血中好中球数の特異的増大によって証拠づけられるように、生物学的に活性となりうることを実証している。他の細胞サブセットに有意な変化はなかった。同様に投与された未修飾のG‐CSF mRNAは、好中球数に対する薬理作用を示さなかった。
実施例75:投与経路
様々な投与経路を使用する分割投薬(split dosing)について調査するための研究が実施された。修飾mRNA薬物の曝露を増大させ、かつタンパク質産生を改善する方法を調べるために、複数の皮下または筋肉内注射部位を一度に利用する研究が設計かつ実施された。発現されるタンパク質生成物の検出に加えて、タンパク質の生理機能の評価も、被験動物由来の試料を解析することによって判定された。
分割投薬実験の設計には、ヒトエリスロポエチン(EPO)の修飾mRNA(配列番号5に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)またはルシフェラーゼ修飾mRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)が、単独でバッファーに含めて投与されるかまたは30%リポプレックス(RNAIMAX(商標))を用いて調合されて使用することを伴った。投薬ビヒクル(バッファー)は、150mM NaCl、2mM CaCl2、2mM Na+‐リン酸塩(1.4mMリン酸一ナトリウム;0.6mM第二リン酸ナトリウム)、および0.5mM EDTA、pH6.5、で構成された。pHは水酸化ナトリウムを使用して調整され、最終溶液はフィルタ濾過滅菌された。mRNAは、各シトシンを5メチルC(5meC)で、また各ウリジン部位をプソイドウリジンで置き換えることにより修飾された。
実施例76:様々な脂質比率を使用するin vivo送達
修飾mRNAは、様々な脂質比率およびその結果生じるタンパク質発現を評価するために、C57/BL6マウスに送達された。100μgの修飾ヒトEPO mRNA(配列番号5に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されている)が10%、30%もしくは50%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化された調合物、100μgの修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号2に示されるIVT cDNA配列;配列番号3に示されるmRNA配列、配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール、5’キャップ、キャップ1、各シトシンについて5‐メチルシトシンおよび各ウリジン部位についてプソイドウリジンへの置き換えで完全に修飾されている)が10%、30%もしくは50%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化された調合物、または調合用バッファーは、単回の70μl用量としてマウスに筋肉内投与された。注射の13時間後に血清が収集され、各マウスにおけるヒトEPOタンパク質レベルを決定するためにヒトEPO ELISAが行われた。ヒトEPO ELISAの結果は、表24に示されるように、筋肉で発現された修飾ヒトEPOが、様々な比率(%)のRNAIMAX(商標)それぞれについて血清中へ分泌されることを示している。
実施例77:ラットにおける修飾RNAのin vivo送達
修飾mRNAのタンパク質産生は、メスのスプラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラット(n=6)に修飾G‐CSF mRNAまたは修飾第IX因子mRNAを送達することにより評価された。ラットは、100ul中に400ugの、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)(G‐CSF Gen1)、5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNA(G‐CSF Gen2)、または5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾された第IX因子mRNA(配列番号6に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)(第IX因子 Gen1)であって、凍結乾燥形態から5%スクロース中に再構成されたものを注射された。血液は注射の8時間後に収集されて、血清中のG‐CSFタンパク質レベルはELISAによって測定された。表25は8時間後の血清中のG‐CSFタンパク質レベルを示している。
実施例78. 化学修飾:in vitroでの研究
A. PBMCにおけるin vitroスクリーニング
表26および27に略述された化学修飾で完全に修飾された500ngのG‐CSF(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)mRNAは、0.4uLのLipofectamine2000を用いて3名の健康な血液ドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)にトランスフェクションされた。LPS、R848、P(I)P(C)、およびmCherry(配列番号4に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されている)の対照試料も解析された。上清が採取され、G‐CSFタンパク質の発現、ならびにサイトカインのインターフェロン‐α(IFN‐α)および腫瘍壊死因子α(TNF‐α)の誘導を判定するためにELISAによって解析されるまで、凍結保存された。G‐CSFのタンパク質発現は表26に示され、IFN‐αおよびTNF‐αの発現は表27に示されている。
B. HeLa細胞におけるin vitroスクリーニング
トランスフェクションの前日、20,000個のHeLa細胞(ATCC番号CCL‐2;米国バージニア州マナッサス)がトリプシン‐EDTA溶液(ライフテクノロジーズ(LifeTechnologies)、米国ニューヨーク州グランドアイランド)を用いた処理によって採取され、96ウェル細胞培養プレート(コーニング(Corning)、米国バージニア州マナッサス)に1ウェルあたりの総体積100ulのEMEM培地(10%FCSおよび1×Glutamax(商標)を補足)に含めて播種された。該細胞は、5%CO2雰囲気中37oGで一晩成長せしめられた。翌日、表28に記載された化学修飾を備えた83ngのルシフェラーゼ修飾RNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、最終体積10ulのOPTI‐MEM(ライフテクノロジーズ、米国ニューヨーク州グランドアイランド)中で希釈された。Lipofectamine2000(ライフテクノロジーズ、米国ニューヨーク州グランドアイランド)がトランスフェクション試薬として使用されて、0.2ulが最終体積10ulのOPTI‐MEMに希釈された。室温で5分間のインキュベーションの後、両溶液は組み合わされて室温でさらに15分インキュベーションされた。その後、組み合わされた20ulの該溶液は、HeLa細胞を含有する100ulの細胞培養培地に添加されて室温でインキュベーションされた。
C. ウサギ網状赤血球抽出液におけるin vitroスクリーニング
ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、表29に列挙された化学修飾で修飾され、ヌクレアーゼを含まない滅菌水中で10ul中に最終量250ngまで希釈された。該希釈ルシフェラーゼは新たに調製されたばかりのウサギ網状赤血球抽出液40ulに添加され、in vitro翻訳反応は、標準的な1.5mLポリプロピレン製反応チューブ(サーモフィッシャー、米国マサチューセッツ州ウォルサム)の中で、ドライヒートブロックにて30℃で行われた。該翻訳アッセイは、ウサギ網状赤血球抽出液(ヌクレアーゼ処理済)キット(プロメガ、米国ウィスコンシン州マディソン)を用いて製造業者の指示書に従って行われた。反応バッファーに、ロイシンまたはメチオニンのいずれかを欠く添付のアミノ酸ストック溶液の1対1混成物が加えられて、有効なin vitro翻訳を可能にするのに十分な量の両アミノ酸を含有する反応混合物が得られた。
実施例79. 化学修飾:in vivoでの研究
A. G‐CSF修飾mRNAのin vivoスクリーニング
Balb‐Cマウス(n=4)は、表30に略述された化学修飾で完全に修飾され、1×PBS中で調合された修飾G‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)を、それぞれの脚に筋肉内注射される。対照のルシフェラーゼ修飾mRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1;プソイドウリジンおよび5‐メチルシトシンで完全に修飾されている)ならびに対照のPBSについても試験が行われる。8時間後、ELISAによってG‐CSFタンパク質レベル サイトカインレベルを判定するために血清が収集される。
B. ルシフェラーゼ修飾mRNAのin vivoスクリーニング
Balb‐Cマウス(n=4)は、表31に略述された化学修飾で完全に修飾され、1×PBS中で調合された修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)を42~103ug含んでいる200ulを、皮下注射された。対照のPBSについても試験が行われた。修飾ルシフェラーゼmRNAの用量は表31にも略述されている。投薬の8時間後、マウスはルシフェラーゼ発現を判定するために撮像された。撮像の20分前に、マウスはD‐ルシフェリン溶液を150mg/kgとして腹腔内注射された。その後、動物は麻酔され、画像はIVIS(登録商標)Lumina II画像化システム(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))を用いて得られた。生物発光はマウス全体の全光束(光子/秒)として測定された。
実施例80. 組み合わせルシフェラーゼ修飾mRNAのin vivoスクリーニング
Balb‐Cマウス(n=4)は、表32に略述された化学修飾で完全に修飾され、1×PBS中で調合された修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)を100ug含んでいる200ulを、皮下注射された。対照のPBSについても試験が行われた。修飾ルシフェラーゼmRNAの用量は表29にも略述されている。投薬の8時間後、マウスはルシフェラーゼ発現を判定するために撮像された。撮像の20分前に、マウスはD‐ルシフェリン溶液を150mg/kgとして腹腔内注射された。その後、動物は麻酔され、画像はIVIS Lumina II画像化システム(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))を用いて得られた。生物発光はマウス全体の全光束(光子/秒)として測定された。
実施例81. 修飾RNAの安定性
A. 修飾RNAの保存
修飾RNAの完全性を保持する保存条件についてのよりよい理解を得るために、安定性実験が行なわれた。未修飾のG‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNA、ならびに5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG‐CSF mRNAであって体積比0.75%のRNAIMAX(商標)を用いてリポプレックス化されたものが、50℃、40℃、37℃、25℃、4℃または-20℃で保存された。該mRNAが0時間、2時間、6時間、24時間、48時間、5日間および14日間保存された後、該mRNAはバイオ‐ラッド(Bio-Rad)のEXPERION(商標)システムを使用してゲル電気泳動により解析された。上記の修飾、未修飾およびリポプレックス化されたG‐CSF mRNAはさらに、40℃のRNASTABLE(登録商標)(バイオマトリカ社(Biomatrica, Inc.)、米国カリフォルニア州サンディエゴ)の中または水中で-80℃もしくは40℃にて35日間保存されてからゲル電気泳動によって解析された。
ヒトの初代包皮線維芽細胞(BJ繊維芽細胞)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手され(カタログ番号CRL‐2522)、10%ウシ胎児血清が補足されたイーグルの最少必須培地(ATCC、カタログ番号30‐2003)にて37℃、5%CO2で成長せしめられた。BJ繊維芽細胞は、24ウェルプレートに細胞密度を0.5mlの培地中で1ウェルあたり130,000個として播種された。250ngの修飾G‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)であって、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen1)、または5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen2)が、Lipofectamine2000(インビトロジェン、カタログ番号11668‐019)を使用して製造業者のプロトコールに従ってトランスフェクションされた。対照試料のLipofectamine2000(LF2000)および未修飾G‐CSF mRNAもトランスフェクションされた。修飾mRNAまたは対照試料は4日間毎日トランスフェクションされた。トランスフェクション後の細胞の生存率は、最初のトランスフェクションの6時間後および24時間後(T1、6時間またはT1、24時間)、ならびに2回目のトランスフェクションの24時間後(T2、24時間)および4回目のトランスフェクションの24時間後(T4、24時間)に評価された。
実施例83. BJ繊維芽細胞における先天性免疫応答
ヒトの初代包皮線維芽細胞(BJ繊維芽細胞)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手され(カタログ番号CRL‐2522)、10%ウシ胎児血清が補足されたイーグルの最少必須培地(ATCC、カタログ番号30‐2003)にて37℃、5%CO2で成長せしめられる。BJ繊維芽細胞は、24ウェルプレートに細胞密度を0.5mlの培地中で1ウェルあたり130,000個として播種された。250ngの修飾G‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)であって、5‐メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen1)、または5‐メチルシトシンおよびN1‐メチルプソイドウリジンで完全に修飾されたもの(Gen2)は、Lipofectamine2000(インビトロジェン、カタログ番号11668‐019)を使用して製造業者のプロトコールに従ってトランスフェクションされる。対照試料のLipofectamine2000および未修飾G‐CSF mRNA(天然のG‐CSF)もトランスフェクションされる。細胞は5日間連続してトランスフェクションされる。トランスフェクション複合体は各回のトランスフェクションの4時間後に除去される。
ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)、およびG‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、これまでに記載されたような野生型T7ポリメラーゼを使用して、表34~37に列挙された様々な化学構造物および化学構造物の組み合わせを用いて完全に修飾された。
実施例85. 突然変異体T7ポリメラーゼを用いたin vitro転写
ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)およびG‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、突然変異体T7ポリメラーゼ(Durascribe(登録商標)T7転写キット(カタログ番号DS010925)(Epicentre(登録商標)、米国ウィスコンシン州マディソン)を使用して表38~41に列挙された様々な化学構造物および化学構造物の組み合わせを用いて完全に修飾された。
実施例86. 2’O‐メチルおよび2’フルオロ化合物
ルシフェラーゼmRNA(配列番号3に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、表42の化学構造物を用いて完全に修飾されたものとして生産され、かつ突然変異体T7ポリメラーゼ(Durascribe(登録商標)T7転写キット(カタログ番号DS010925)(Epicentre(登録商標)、米国ウィスコンシン州マディソン)を使用して転写された。2’フルオロを含有するmRNAはDurascribe T7を使用して作製されたが、2’Oメチルを含有するmRNAはDurascribe T7を使用して転写することができなかった。
実施例87. 修飾の組み合わせを使用したHeLa細胞におけるルシフェラーゼ
2’フルオロで修飾されたmRNAを他の修飾と組み合わせて使用することについて評価するために、一連のmRNAが、野生型T7ポリメラーゼ(フルオロを含有しない化合物)または実施例86に記載されたような突然変異体T7ポリメラーゼ(フルヨロ(fluyoro)を含有する化合物)のいずれかを使用して転写された。すべての修飾mRNAはHeLa細胞におけるin vitroトランスフェクションによって試験された。
実施例88. G‐CSFのin vitro転写
別のオープンリーディングフレームに関して本発明者らのすべての様々な化学修飾の活性を評価するために、本発明者らは、ルシフェラーゼmRNAをヒトG‐CSF mRNAとともに使用して、先に行なわれた実験を繰り返した。G‐CSF mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)は、野生型T7ポリメラーゼ(フルオロを含有しないすべての化合物用)または突然変異体T7ポリメラーゼ(フルオロを含有するすべての化合物用)を使用して表45および46の化学構造物で完全に修飾された。突然変異体T7ポリメラーゼは市販のものを入手した(Durascribe(登録商標)T7転写キット(カタログ番号DS010925)(Epicentre(登録商標)、米国ウィスコンシン州マディソン)。
実施例89. 化学構造物のスクリーニング
以下に挙げた表(表47~49)は、先の実施例において示された様々な化合物を用いたin vitroおよびin vitroスクリーニングデータの大半を概括している。細胞を用いる翻訳アッセイと無細胞翻訳アッセイとの間には良好な相関が存在する。同じ化学構造物の置換は一般にルシフェラーゼまたはG‐CSFのmRNAのいずれに関して試験されても良好な一致を示す。最後に、N1‐メチルプソイドウリジンを含有するmRNAは、in vitroおよびin vivoにおいて検出可能なサイトカイン刺激をほとんどまたは全く伴わずに極めて高レベルのタンパク質発現を示し、かつin vitroおよびin vivoのいずれにおいてもプソイドウリジンを含有するmRNAより優れている。
表49では、HeLaのタンパク質産生は「+」、「+/-」および「-」で判断され;G‐CSF PBMCを参照すると、「++++」は6,000pg/mlを超えるG‐CSFを意味し、「+++」は3,000pg/mlを超えるG‐CSFを意味し、「++」は1,500pg/mlを超えるG‐CSFを意味し、「+」は300pg/mlを超えるG‐CSFを意味し、「+/-」は150~300pg/mlのG‐CSFを意味し、バックグラウンドは約110pg/mlであり;サイトカイン PBMCを参照すると、「++++」は1,000pg/mlを超えるインターフェロン‐α(IFN‐α)を意味し、「+++」は600pg/mlを超えるIFN‐αを意味し、「++」は300pg/mlを超えるIFN‐αを意味し、「+」は100pg/mlを超えるIFN‐αを意味し、「-」は100pg/ml未満を意味し、バックグラウンドは約70pg/mlであり;「WT」は野生型T7ポリメラーゼを指し、「MT」は突然変異体T7ポリメラーゼ(Durascribe(登録商標)T7転写キット(カタログ番号DS010925)(Epicentre(登録商標)、米国ウィスコンシン州マディソン)を指し、「NT」は試験されていないことを意味する。
実施例90. PBMCにおける2’フルオロ化学構造物
G‐CSF修飾mRNA(配列番号1に示されるmRNA配列;配列中に示されていないおよそ160ヌクレオチドのpolyAテール;5’キャップ、キャップ1)が先天性免疫応答を誘発する能力は、インターフェロン‐α(IFN‐α)および腫瘍壊死因子‐α(TNF‐α)産生を測定することにより判定された。in vitroのPBMC培養物の使用は、オリゴヌクレオチドの免疫刺激能を測定するための一般的な方法であり(ロビンズ(Robbins)ら、オリゴヌクレオチド(Oligonucleotides)、2009年、第19巻、p.89-102)、トランスフェクションの方法は本明細書中に記載されている。表50に示すのは、特異的ELISAによって測定された経時的なインターフェロン‐α(IFN‐α)および腫瘍壊死因子‐α(TNF‐α)産生についての2名または3名の別個のPBMCドナーの平均である。対照のR848、P(I)P(C)、LPSおよびLipofectamine2000(L2000)についても解析された。
Claims (2)
- 対象とするポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチドであって、
(a)前記ポリペプチドをコードするとともに、1-メチル-プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなる、オープンリーディングフレームと、
(b)5’UTRと、
(c)3’UTRと、
(d)少なくとも1つの5’キャップ構造と、
(e)ポリAテールと
を含み、
哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドが前記哺乳動物細胞に投与される場合と比較して、前記ポリペプチドの翻訳量の増加をもたらす、単離ポリヌクレオチド。 - 前記少なくとも1つの5’キャップ構造は、Cap0、Cap1、ARCA、イノシン、N1-メチル-グアノシン、2’フルオロ-グアノシン、7-デアザ-グアノシン、8-オキソ-グアノシン、2-アミノ-グアノシン、LNA-グアノシン、および2-アジド-グアノシンからなる群から選択される、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド。
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