HU228398B1 - Novel nucleosides and oligonucleotide analogues - Google Patents

Novel nucleosides and oligonucleotide analogues Download PDF

Info

Publication number
HU228398B1
HU228398B1 HU0105367A HUP0105367A HU228398B1 HU 228398 B1 HU228398 B1 HU 228398B1 HU 0105367 A HU0105367 A HU 0105367A HU P0105367 A HUP0105367 A HU P0105367A HU 228398 B1 HU228398 B1 HU 228398B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
protected
amino
oxo
methyl
Prior art date
Application number
HU0105367A
Other languages
English (en)
Inventor
Masakatsu Kaneko
Koji Morita
Takeshi Imanishi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Mitsubishi Kagaku Foods Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=12398349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228398(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Mitsubishi Kagaku Foods Corp filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of HUP0105367A2 publication Critical patent/HUP0105367A2/hu
Publication of HUP0105367A3 publication Critical patent/HUP0105367A3/hu
Publication of HU228398B1 publication Critical patent/HU228398B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

............A jelen találmány új ollgoaukleotid. analógokra vonatkozik, melyek antiszensz vagy antigén hatásúak és kiváló stabilitással retídelteaek, vagy egy adott gén -detektálására alkalmas szerként (szonda), vagy a felszaporírast (aínpliftkáctót) beindító prímerként mutatnak kiváló barast; a találmány vonatkozik továbbá az ezek előállításához intermedierként szolgáló áj ríákíenzid analógokra is.
Az olyan oligouuldeoti-d analógok, amelyek kitűnő asíiszensz vagy antigén aktivitással rendelkeznek és amelyek a szervezetben stabilak, várhatólag, gyógyszerként is alkalmazhatók. Ezen kívül azok az oligomtkleotid analógok, amelyek stabil DNS vagy osRNS komplementer lánc 'kialakítására nagy mértékben képesek, egy adott gén detektálására -alkalmas szerként vagy a-z atsplilskációt beindító primőrként alkalmazhatók.
Ezzel szemben a természetes előfordulású -otigoaukteötsdo'kről tudjuk, hogy a vérben és a sejtekben jelén lévő különböző otíkíeozidok hatására gyorsan elbomlanak. Bizonyos esetekben a természetes oligotnikíeoóóok o.em elég érzékenyek ahbox, hogy .adott gének kimutatására vagy az atnpiiíikáctót raeg indító primőrként használhatók legyenek, a komplementer bázis szekvenciákkal szemben mutatott sSktitásuk ugyanis behatárolt.
Ezeknek a hiányosságoknak a leküzdése érdekében: különböző nem természetes előfordulású oligormkleotidokat állítottak, elő és próbálkoztak ezek gyógyszerként vagy specifikus gének kimutatására alkalmas szerként történő- használatával. A nem természetes előfordulású oiigonukleöiitiök ismert példái például azok, amelyekben valamely obgonúkleotid foszfodiészter kötésében a foszforhoz kapcsolódó oxigénatomot kénatomra, me-tiléncsoportna vagy bréroatoíran cserélték ki, valamin; azok, amelyekben valamely oll-gonu-kleotid cukor-részét vagy bázis-részét kémiailag módosították. Például az ISIS Corp. kifejlesztett egy üeát-típusá o'ligonukleotidöi (1SIS.2922, vagy Vhxavene), mely a humán ohoínegalovims retinitís ellenszere, s mellyel piacra is lépett az Amerikai Egyesüli Államokban.
A fonti nem természetes előfordulása oligoankieotid analógok. esetében azonban az antiszetjsz vagy antigén hatás erőssége, nevezetesen az a késesség, ho-gy stabil-, a DNS-se; vagy az mRNS-se-1 komplementer láncot alakítsanak ki (a stabilitás a különböző nskleoztdokkal. szemben értendő), valamint az a körülmény, hogy a szervezetben lévő különböző íéhéijékbcz való nem specifikus kötődés miatt káros mellékhatások jelentkeznek, arra utal, hogy szükség, volna olyan nem 'természetes előfordulású őlígoúúkleotid analógokra, melyeknek a szervezetben még jobb a stabilitása, esetükben a káros mellékhatások előfordulási gyakorisága kisebb és komplementer láncok kialakítási képességük erősebb.
A jelet; találmány feltalálói hosszú időn át intenzív kutatási folytattak, hogy olyat- neta természetes előfordulású otigonakle-otíd analógokat találjanak, amelyek aatlszensz vagy antigén aktivitása kitűnő, amelyek a szervezetben kiváló stabilitást mutatnak és amelyeknél a káros mellékhatások -előfordulási gyakorisága kicsi. A kiíratás eredményeként azt találtuk, hogy a molekulába» éter-kötést iartair-razó oligoou-kleotid analógok és nukleotid analógok kitűnő stabilhású .antlszeasz vagy -antigén gyógyszerként, egy adott geo detektálására alkalmas sasiként (szonda), az mnpHhkáraó megindítására alkalmas printerként vagy az ezek előállítására alkalmas miennedierként használhatok, és kidolgozták a jelen találmányt.
A. köveíkezökheo a találmányt részletesen lettjük.
A jelen találmány szerinti üj nutdeo-ztd-saalógok (I) általános képletü vegyületek, ahol
Aktaszátnank: 95041 -3öőb A-MR/JG
Χ· φ « « » «4 4 4 4 * «X 4 *«*4 #44 4*
R' és R·'· jelentése azonos vagy különbözik és jelentésük hidrogénaiotn,· a hidroxilcsoport megvédésére alkalmas csoport foszforsavesoport, védett foszforsavcsopott vagy egy -J?.(R'’)R·* képlető csoport (ahol R ’ és R* azonos vagy különböző és jelentésük·. hiárox besöpört, védett kidrexilesoport, merfcaptocsoport, védett merkaptoosoport, aminocsoport, 1-4 .széaatomos alkoxxcsoport, 1-4 szénatomé* alkiRiocsoport, 1-5 szénatom»» ciaHO-alkoxjcscport vagy 1-4 szénatomos alfólesoportta! -szubsziitnált a»úiiocsoportj;
A jelentése 1 -4 szénatom»» alldléncsoport; és
B jelentése parin-9-il-esoport, i-oxo-plrin-iáin-l-sl-osoptíri,. vagy helyettesített pttrin-9-il-csoport, vagy helyettesített 2-oxo-pirsrntála-1 -ll-csoport, melyek legalább egy szsíbszümenssel rendelkeznek az a csoportból választva;
vagy ezek sói,
A jelen találmány szerinti «lígonukiéotid analógok olyan oligonakleotid analógok, amelyek egy vagy két vagy több i 2) általános képlete struktúrát tartalmaznak, .ahol A jelentése I -4 szémtomos alküéncsoport; és
S jelentése paria-^-d-esopott, 2-ox©-piriítwdm’l-ü-csoport, vagy helyettesített pim«-9-ii-c8operí, vagy helyettesített 2.-oxo-pirimid|a-l-».l--csöpo«,. melyek legalább egy szuhsztítuenssel rendelkeznek az alábbi
«. csoportból választva; vagy ezek gyógyászatiig ellbgadlraíó sói, ahol az « csoportok a következők: hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport,
1-4 szénatomos sikcxíosopo-rt, merkaptoesoport, védett merkaptoesoport,
1-4 szénatomos alkáltioesoport, amiimcsopört, védett gnúnocsopon,
1-4 szénatomos .alkilcsöportiai helyettesített aímnocsoport,
1-4 szénatomos alkílesoport és balogónatotn.
Az (!) vagy (2) általános képlet A sznbsztiíöensébes sz 1-4 szénatomos alkjléncsoport'*' metiién-, etilén-, irimetílén- vagy teímmetöénesoport lehet, előnyösen metlíéacsoport.
Az R1 és R~ jelentésében szereplő hidroxilcsoport megvédésére alkalmas- csoport az R és R4 jelentésében, valamint az «-csoportban szereplő “védett hidroxilcsoport (lásd fenti (1} vagy (2) általános képletet) védócsoportja alatt olyan védöesoportőt értünk, amely kémiai, módszerrel, például hidrogésezéssel, lebontással, Iridrobzíssei, elektrolízissel vagy fotolízissel, vagy valamely biológiai módszerrel (például az emberi szervezetben végbemenő hidrolízissel)· íebasíthatő. Az ilyen védócsoportok közé tartozik az ''alifás aclicsoport” vagyis valamely aiidl-karborüícsepört, így például a példán! forrni!-, acelií-, propiomh, bníiril-, 'izobatsrii-, pentánod·, pivaioiK valeril-, izoválerii-, oktanoíl-, nonanoil-. dekanml-, 3-meüfeosanoíi-, 8-metiloommoii-, 3'-etilokta.noii-, 3,7-dimedlőlttassoil-, unáekanosl-, dodekaaoil-, ttidekanoil-, leíradekaaoil-, peníadekatxnl-, hexadekanoil-, 1 -meölpestadekanoii-, 14.-métilpentadekaooiK !.?,.l3-dimetihetradékmoíl-,. heptadeRanon-,
-Λ Φ Φ * » » * ’ *· Λ ·· * * ♦ * ♦·** ♦ * »«♦» * » * * «« φ ♦»·»·♦ *·♦♦ »*·
15-snetilhexadekanod-, okíadekaaosl·, I-imUheptadekaBoif, íronadekartod-, eikozaaoil és heaeíkozaaoil-csoport; valamely kathoxílezett alkílteWoilcsoport,· például szukcmoil-, gíutaroii- és adipodcsoport, valamely halogénezett l-δ szénstotnos alkükarixmlkst^art,. például klór-acetlk dsklór-socítl·. ttifctór-acetit- és iriömr-acetil-^sopon:; valamely 1-4 szénalotnos iukoxs-íl-ő szénatomé» alkíll-karhoadcsopon, példává metoxí-aeettlcsoport; és valamely telítetlen slkil-kashemlc.aoport, például (E)-2-metd-2-b»tenoilcsoport·; valamely aromás aciksopon”, vagyis valamely aHl-karíxmilcsoport, például hertzoll-, α-naftoíl·· és p-naftoílcsoport; egy halogén-ml-karbomlcsoporí,. például 2-lxóm-börzöll· és 4-klór-benzollcsoport;. 1-6 széaatotnos atkdesoporttal helyettesített anl-karbotttl-csoport, ;>éídáuí 2,4,6-írimeíil-feenzöil- ás - 4-toluoilosoport; 1-4 szénatomos alkoxicsopotttal helyettesített aríl-karboaiksoport. például anízoilcsoport; karboxüezeit arílkarbonilcsoport, például 2-karboxi-beazoíl-, d-karboxi-benzosl· és 4-karboxi-benzoilcs<;porb, a ábráit aríí-karbonilcsopon, például 4-txhro-benzoll··, 3-kaibexi-benzoil- és 2-stfre-benzoilcsoport; 1-4 szénatomos .alkoxs-karboxilcsoporttd helyettesített ankkarboniiosoport, például 2-<.5aetoxi-kathond)-henzoilcsoport és árucsoporttá! helyettesített aril-karbomlcscport, például d-fesil-henzoslcsoperg a védécsopotíok további példái a tetrahldropiranil- vagy teúahídroiiopiraml-ssoíxjrí, például a teiratódropüa»-2-d~, o-bróm-tctrabidropsrán-d-ii-, 4~metoxi~ietm&idíopírán-4-il-, tetrahíámtiepirán-2-il- és 4-metoxt-íetrahidrotiopitán-4-Ü-csoport; a teáraíddroforaod- vagy tettulndrotioüosil-csepoít, például a t&tt&bkiro&rsn-2-il- ás tetmhidrotiefurán-2-il-csoporp a szililcsopott”, például tőt 1-6 széaatotnos alküj-szffiksotxsn, például írimetíl-szilíi-, -kíedl-szilíl-, áxjptopá-ditnetil-szll'il-, t-butil-dlmetil-szillb, metíí-díizopropd-sziíil-, meül-th-t-huül-szilil- és írazoprepil-szilil-esoport; és az egy vagy két .árucsoporttal sznbsztttuák triíl-6 szénatomé» alkUj-szílilesöpört, példán! .drfeaií-tBetil-szililesoport, dífend-htttü-szilílesopsörh dííssíl-izops-opil-szilU-csoport és íemMnzopropil-szili!-csoport;
az ”1-4 szénatomos· aikoxi-metilesoport, mint amilyen a metoxs-metil-. 1 J-fetetiM-metoxi-metíl· csoport, az eloxi-metíl-, propözi-medl-, izopropoxi-metíl-, butoxt-medl- és nbutcíd-metítesoport;
az *’5-4 szénatomé» alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-metiícsopön”, például
2-metöxí-etoxi-mőtilesoport;
a í!haliogénezett 1-4 ssémtosjos afexi-metilesoporí, például 2,2.2-ttíklór-efcoxí-metdcsopott és bisz(2^kíér-etoxi)-metilcsoport;
•az ”1-4 szénatomos alhoxicsoporttal helyettesített etilosopon”, például 1 -etoxl-etií- és 1 -.{izopropoxi}-etilcsoport;
a halogénezett «alcsoport, például 2,2,2-ttikíőr-etiicsopork az 1-3 arílcsopssttial helyettesített metdcsopon”, például benzeii-, a-aafttl-metüs β-naftil-meíi!-, difenií-mettl-, írífenil-mettl-, •«-na&íi-difeníi-metil- és 9-antraníl-metd-esoport;
az ”1-3 arilcsoporttal helyettesített medlesoport melyek aní-györöje 1-6 szésxattsmos aikiScsoportial, 1-4 szénatomos aikoxícsoportta!·, halogéaatommal vagy ciasoesoporttó szubsztíiuáít, például 4-mett!«fee»zii··, 2,4,6-U'imetibbeHsil·, .3,4,$-tónetil-feenzil~, d-usPosj-benzil-. 4-metoxi-fenil-di£eníi-metil-, 4,4’-^metoxí-triteml-meül-, 2-mtro-beuzil-, 4-möe-ljmzü-, d-hrbíB-herudl·, 4-kíóf-feenzil- és 4-ciane-henziíesopört;
az 1-4 széttatomas aíkoxí-kadsonilcsoport, például metoxi-karfeoml-, etoxí-karboaíl-, t-hutoxi-karfeoníl- és izobutoxi-kaíhouiicsopoít;
a halogénnel vagy tri{l -6 szésatomos aíkil)-sziltkwporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxí-karbotüícsöport, példán! 2,2,2-ttíklér-etoxj-ikarh(míl- és 2-(trimetiíksziljl)-etoxí-karbonilcs<ax)rt;
« ♦ az aikenl&ai-kuámtutesöport'', például vihiloxi-karhonil·· és alliloxi-karbonilcsoport; és az 'aralkiioxi-k&rböniíesopon, melyben az a'rilgyörá egy-kettő· 1-4 szésatotnos alfcoxi- vagy nirrocsoportíal helyettesített”, például betiziloxí-karboítil-, 4'S-aeíoxi-benziloxi-karbend-. 3,4-dimetoxhbenziloxi-karbonil-, 2-Jiitro-benziloxi-.kaífcenU- és 4-niö-o-benziR»xi-kMbmlles<spost.
Az R! és R Jelentésében szereplő, a hidroxilesopott megvédésére alkalmas csoport” előnyösen abfas acilcsoport, aromás ac-ílcsoport, *1-3 élcsoporttal helyettesített metllcsoport”, ”1 -3 élcsoporttal helyettesített metilcsopcírt, melyek aríl-gyiirtlje 1-6 szénatomé» alkllcsoportlal, i-4 szénatomos alkoxiesopoírttal, haíogenatommal vagy elasmcsoporttal szubsztituáit vagy szilücsopors”; előnyösebben acetilcsoport, benzoilesoport, benzlicsoport, p-metoxi-benzilcseport, dimeloxi-tritdosoport, monometoxi-tntilcseport vagy r-butlí• d i fen i 1- sz i 11 lesöpört.
AzR' és R4 vagy az a -csoportban szereplő védett nídíozilesoporf’ előnyösen alifás-acilcsoport’·’, vagy ”3mmás a-cí-lcsoport, előnyösebben benzn-ilesoport.
Az (1) képlet R? és R szuhsztiatensének védett fósafersavcscspen -deanleiőja alatt olyan védőesöportót értünk, amely kémiai módszerrel, például tndégénexé-ssel, lebontással. hidrolízissel, elektrolízissel vagy fotolizissel, vagy valamely biológiai módszerrel (például az emberi szervezetben végbemenő hidrolízissel) lehasöhaid.. Az ilyen védocsoportek közé tartóik az l-ő szénatomos· aikiteseport például a tnetil-, ebi-, η-propil-, izopropil-, η-butsl-, izebutií-, s-butíl-, tete-bni-ík ο-peadl-, izopentd-, 2-metiÍbutil-, neopeítbi-,
1- etíÁprepd-, n-bexil-·, lékéé-, 4-metilpentif-, 3-metilpetttí.í-;, 2-metjípentH-, Ί-metilpentii-, 3,3-dimeblbntll-,
2.2- dimetiihu-il-, 1 .i-dknebibutd-, 1.2-dimetilbutií-, IJ-dhnetilbutil·, 2,3-di.metilbuíÜ és 2-etilbutil~csoport;
.a cíanocsoporttid helyettesített 1-6 szénatomos aíkilesoport”, például ciano-etil- és cíano-l,l-dísteiil~ -ehicsoport:
a sziliicsoportíaí helyettesített et&soport”, például 2-metil-difemÍ-szilií-ettí-, 2-trimetO-szilü-etil- és
2- trifénií-szibl-eS:dvs<ypoi'í; a 'halogénezett 1-6 szénatomos alkílcsopert·”, például 2,2,2-ttiklór-etíl-,
2.2.2- tribrónvétil-, 2,2,2-trtíluor-^il· és 22,2-tnkiőr-I.I-diraetilvetllcsopmt;
a ”2-ő szénatomé» alkexúlcsoport, például etenil-, í-propeail-, 2-propenil-, l-tnetü-2-pröpeníl-, l-metil-l-propetó-, 2-metil-l-propenil-, 2-metil-2-propesil-, 2-etil-2-propethl-, 1-buteaü-. 2-buíenik. 1-metil-2-feutenil-, l-metil-l-lmíenil.··-, 3-metsl-2-b«enií-, I-eíií-2-bntejttl-, 3-butenll-, I-metíl-3-butenil-, .2-ntetií-3-buten-il-, i-etli-3-btttearl-, l-penteniik 2-pentensl-, l-metil-2-pentenil-, 2-aaenÍ-2-peníen.ti-, 3-peatenii-,
1- metü-3--pentenS-, 2’m.eul-3-pent&uil-, 4-peníeé-, l-medl-4-peníeoil·-, 2-rneiil-4-penteniK l-hexe&íí-,
2- hexenil··, 3-hexesll-, 4-hexeatl és S-hexen.il-csoport, a ’clkloalki-lcsoport, például -ciklopropll··, cikfobwl-,; sikiopstkik cikfohexil-, cikíoheptil-, .norbonsil és aáamantilesoport;.
a éianoosoporttaí helyettesített aikensksoporí, például 2-ci-ano~botenílcsoport;
az aralkifcseport, példáid betml-, a-mftil-metll-, B-nafbl-msíii-, iadeníluxetil^ femmetrenitoe-til-, anttscenllntetil-, difenilmedl-, ttifenilmetil-, 1-fenéül-, 2-fenetü-, i-naftileiíi-, 2:-nafHletií-, I-íéailprepií-,
2- ieriipropii-, 3-feailpröpíl-, l.-tssfhlpr-öpil··, 2-naRilpropil-, 3-aafhlprepil-, í-feniihatll-. 2-feniibutll-, 3-íéniI~ buti!-, 4~feíbibutil~, l -naiíőhubl-, 2-nalWbutil-, 3-naftílbuiií-, 4-nafeilbutii-, i-fenilpenttl-, 2-fenílpentíl-,
3- ténilpentil-, é-femlpesstíl-·, S-femlpeatil-, l-nalhlpentii-, 2-nafeilpennl-. 3-nafülpentil-, 4-nahíipesttíl-, 5-nafeüpentil-, 1 -feuiíhexil-, 2-fenilhexil-, 3-fenilhextl·, 4-iénilhexil-, 5-femlbexil-, ő-fenilhexil-, 1-aafíilhexil-, 2-naihlhexií-, 3-aaRkhexii-, 4-nafelihexil··, S-nsaftílhexil és b-naítílhexil-csoport;· * ♦ ··' Λ Λ 9 Κ **
X * *·** * * » . ♦ « « ♦ ♦ ♦ ♦ X > *- * * * az aFaíkslesoport, melyben az anigyürü nítrftesoporita! vagy baiogénatomma! helyettesített, például 4~klór-benzb~, 2~(4~níííO-íéuill-etd-, o-nitro-beíizib, 4-nttrö-benzsb, 24-diuitto-bettzil- és 4-kiór-2~ttttro~ -benztt-esoport;
az arilesoport”, például fend-, mdenil-, nabd-, ienaattentl- és as-tr&cemlcsoport; és az ariksoport, mely 1-6 szénatomos nlkílcsoporttal, halogénatornrnai vagy niiroesoporttaí szubsztittiál·”, például a 2-meti!-lend-, 2,6-dsmeítt-lbníi-, 2-kiór-iéni!-, 4-klór-ibni!-, 2,4-diklór-fenrl-, 2,5-díkló··-feniis 2-bróm-feml-, d-nitro-ténil- és 4-ldóü-«ttro-íeRsl-csöp<!tt;
.a fenti YédŐesopottok előnyős jelstttése 1-6 szénalmnos: alkilcsoperí, “ciaöoesoporttal helyettesített 1-6szénatomos alkilosoport, ara&dcsoport”, aralkílcsopctt, melyben az aril-gySrő.niiroesoporttaí vagy halogénatommal helyettesíted”, elönyősébbea d-elanö-efilcsöpors, 2,2,2•-rsklór-eíilcsoport vagy benzílesöpört.
Az R. és R jelentésében vagy az α-csoport deSniciójában az (í) és (2) általános képlettel összefüggésben szereplő 1-4 szénaimnos aífcoxiesopert például snetoxí-, etoxl-, n-propoxí-, izopropoxi-, n-buíoxi-, szék-butoxb vagy terc-btttoxresoport, előnyösen nmtoxi- vagy eteiesopert.
Az R’ és S jelentésében. vagy az .«-csoportdefiníciójában az (1 s és (21 általános képlettel összefüggésben szereplő védett ntcrkaptoosoport védöcsoporíja. - azon kívül, amelyeket a lentiekben a ludroxilcsoport megvédésére alkalmas csoportként elölhettünk - lehet “dimífid kialakítására alkalmas csoport, mixtt amilyen az alkii-üo-csoport (például metíl-tío-, etií-tlo- és terc-bttttlklioesoport}, vagy az sralkí!-iio-esoport (például benzíl-hecseportn előnyösen azonban áldás scí lesöpört1’ vagy aromás acilcsoport, előnyösebben benzeile söpört.
Az R’ és R4 jelentésében vagy az «-csoport definíciójában az (1) és (2) általános képlettel összefüggésheti szereplő 1-4 széaatomos· aikiitiocsoport például a tnetil-do-, edi-do-, propb-iio-, butd-tto-, izobntrí-üo-,. szek-hidd-iio- és te-e-butü-tic-csoporí; az előnyös jelentés a metíl-tío-- vagy etd-tto-cscporí.
Az «-csoport. detmleiojábaa az (1)· és (2) általános képlettel összefüggésben a védett aminocsoport védöesoporlja például áldás aeiksoport, vagyis valamely aikil-karbomlcsoport, például fbxmil-, acetíl-, ptopionil-, butinl-, izobutini-, pentánod-, pivaloil-, vaíedl-, ixovaieríl-, okianou-, nonanoíl-, dékánod-, 3-meuinonanoii-. 8-metönoaaaoil-y 3-ettloktood-, íkf-dúnetiSoksatioil-, nndekanoíb, dodekanoü-, ttidekanoii·-, tetradekaoeíb, pentadekanoiK hexadekanoil-, 1-metílpeatadekanod-., 14-metilpenfadekanoiI-, 13,13-dhnetiítetradekauesl-, heptadekauoil-, 1 S-ntetlihexadekanoil-, oktadekanoil-, l-mediheptadekasjoíl-, nortadekanoil·, .eikoza&otí és honeikozsooil-csoport; valamely karboxiíezeti slkilkarbonilcsoport,· például szűke irtó 11-, gttnaroií- és adiporlcsoport, valamely halogénezett 1-6 szésatomos alkdkatbonlfcsoport, például kidf-acedl-, díklór-acetil-, triklér-aeelil- ós intluomacetil-csoport; valamely 1-4 szenatotnos alkoxi-jl-b -szénatoxnos alkilj-karbomlcsoport, például tnetexi-scetticsoporí; és valamely telítetlen alkü-karboníiesoport, például (E)-2-nieiil-d-butönoilcsöpott; valamely aromás· acilcsoport, vagyis valamely aril-karbonilcsoport, például benzol!-, α-naRoil- és p-mtofaoport; egy haioges-aríl-karbOKtlcsopott, például- 2-bröns-beszoil- és 4-kló!-beszoilcsoport; 1-6 szénatoméi sftdcsoporttaJ helyettesített aril-karboníl-esoport, például 2,4,6-tn.nretilbeazoil- és 4-ioi'uoiksopört; 1-4 szémttonros alkoxtesoportnd helyettesített aril-karbonilcsopott, például anizoilesoport; katboxilozett artScarboailcsoport, például 2-karboxi-benzoil-, 3-karboxi-benzoil- és 4-karboxi-beuzoilcsoporí; a nittált ani-karbomlcsoport, például d-sítto-benzoil- és 2-míro-beszoilcso|X>rt; 1-4 szénatomos ídkoxi-karbmhksoporíaí helyettes ttett adl-karhosttesopört, például 2-(ittetoxi-karbomlj-be>)zotte80p<>rt és sriicsoporttal helyettesített mi-katbondcsoport, például d-fesll-beuzoitesoport;
*«« ♦ ♦ * ♦ ♦ * * ♦ *
V « *»*♦ * ♦ » * »♦♦ ·* az ”3-4 széuattunos alkoxj-kaiAvmitesoport'’, például metoxí-fauboníl-, etoxi-karho-rd-, t-buioxi-karhonál- és izotatoxí-karbonilcsoport;
a ''halogérntel vagy töl-6 szésammos alkdj-sziiilesopörttal helyettesített M szénaíotttos- alkoxikárixsntfesopoff’, például 2,2,2-tridőr-etoxi-karixtml- és 2-{töas3j|-stö31}-eiöxi-kadxiHílcsop<!n;
az '’alke-uloxi-kÍírfcoriítesoport'', például vtmloxl-tebonll- és all?sox!--líarboníicsr?poít; és az “aralkiloxf-karboniJcsoport, melyben az arílgyörö egy-kettő M széaafomos alkoxi- vagy nittrocsoporttal helyettesített, például benzdoxf-lsarbonil-, 4-metoxí-benzj.loxí-kaíhoail·, 3,4-dí»5etexí~beKzüoxí-ka5honil·, 2-nitro-benzüoxi-karbonil- és 4-Pitro-heszsbxí-kajhon-tlesöpört; előnyöse® alifás. scilcsoport” vagy aromás aciícsoport, előnyösebben benzoitcsoport
Az R5 és R* jelentésében vagy az. «-csoport: definíciójában az (1) és (2) általános képlettel, összefüggésbe» szereplő ”1-4 szénatomos alkdesoporttal .helyettesített aamxtcsopött péklál a metíl-amino, efii-amino, ptopil-amiuo, -izopropií-amino, butií-a-mmo, Izohníd-araino, s-batü-snüno, terc-butíl-amiao, dimetfl-amino, dietíkanri-K?, dipnopil-axtuno, d&opropíl-amrno, dibutá-ammo, duztíbatíl-suiiao, ditszek-butfij-aKiino és di(terc-bntil)anílao, előnyösen metil-amino, etil-ammo·, d3met&-amsao, dfetfi-amino vagy díizopíopil-atssno-e söpör:.
Az R' és R* jelentésében sz (1) általános, képlettel összefüggésben -szereplő ”1-5 szénatomos cianoalkoxicssoport megegyezik a fenti ctanoeseporttsl szubsztltuált 1-4 .szénaíomos· alkoxicsoporí-ial; ennek példái a dano-metexi-, a 2-eiano-etoxi-, 3-ciano-pmpoxl-, 4-cjano-butoxí-, 3-.ciaiu>-2-taetjl-prepoxí- és az l-(cj3í!í>-£nei).l)-L, Í-íknistíl -n!otox íesi>p<srí. Az előnyös jelentése a 2<-iaao~etoxíesopcrt.
Az «-csoport definíciójába®· az ·{!} és (2) általános képlettel Összefüggésben az 'Ί-4 szénatomos alkstesepott példát a tneii-1etil-, propil-, -izopropil-, búid-, izobuUl-, szek-butíi- és terc-butilcsöport; az előnyős jelentés a raetil- vagy etilcsoport.
Áz «-csoport definíciójában az (i) vagy (2) általános képlettel összefüggésben a haiogénatota fiuer-, klór-, feróm- vagy jődatotn; az előnyös jelentése a fluor- vagy klóra:»®,
B jelentésében az (l). vagy (2) általános képlettel összefüggésben szereplő purin-9-il-csopert” és helyettesített porm-ÍMl-csoport példái a ő-amíno-pörís^-il-csopoft (azaz adentnil), ő-aíuirso-p-tös-ű-il-osOport, melynek anslrsoesoportja védett, 2,ő-diánüno-purín-9-il-,. 2-an«30-ö-klőr-pnrkí-9-d-, 2~auiino-6-kiőr-punn-9-d-csopori, melynek amimesopottjá védett, 2-aofeio-ő-fiuor-puri«e9-ll-, l-amisKi-ö-fiuor-pmáu-^il-csoport, melynek amsinocsopertja védett,. 2-ammo-ó-bróm-pu«a-í>-rl·, 2-amino-ő’bróm-purÍH-9-íí-esoport, melynek amlaoesoportja védett, é-amisKi-ő-hklroxi-puíür-^-if-csoporl: (azaz gaamail), 2-amtno-6-hidroxi-pnrín-9-il-csopört, melynek ammocseportjá védett, z-a-rnrio-ő-iíkkosí-pörin-ű-d-osoporl:, melynek amino- és hídroxil.csoportia védett, 6-ammo-2-j»etoxi-purio-9’íl-, 6-Í®®jo-2--klőr-p»ri®941-, ő-amino-2-fiuor-purin-9-il-, .2,ó-dűaetosi-purth-9--tl·, 2,b-dtklór-p8ím-9-íl- vagy f>~iuerkapto-purín-9-!.kcsöport, előnyösebben ó-benzoil-armatt-purtn-íMl·, adentnil·, 2-β«όίίΙίπΙ-&ηύηο-»45:0:ΌΧ!-ρ®·:η-9-11- vagy gtíanaiiksoport.
B jelentésében az ( i s vagy (2) általános képlettel összegzésben szereplő “2-oxc-pirimiöia-l-il· -csoport” és- 'helyettesített 2-oso-pinmidín-l-íl-csopon példái a 2Oxo-4-anti«o-piri-mídí«-l-il- (azaz cítoziaiik é-oxo-d-sumuo-pirksskkn-l-il-csoport, melynek mmnocsoportja védett, 2-oxo-4-att«no-5-ílaor-pksmsátn-l-il-, 2-oxo-4-amí®o-5-fiaor-pinmidm-í-ií-csop<srt, melynek amiaocsoportja védett, 4~malno-2-oxo-S-kiór-pirknjdsu-l-il-, 2-οχθ’-4-ζβ»ίοχϊ-ρήηη^ίη.-1-11-, 2-oxo-4-merkapte-pi«miditt-i-il-< 2-oxo-4-hídroxi-ptnmidm-l-il-cseport (azaz uraciiil), 2-oxo~4-hklrnxs-5-!ocíií-pirmiidin-l-ikesoport (azaz tfraíníl} vagy 4-amino-5-metil-2-oxo-ptrím«1ia-l -d-csoporí iazaz S-metil-citoziml), előnyösebben 2-oxo-4-benzoii-ammo-pirimidm-l-ii-, ísndníl-, umeini!-, 2-oso-4-beuzoö-amitto-S-metil-pirimidin-l-ll- vagy 5-metil-cítozinií-csoport.
A nukleozid analóg olyan nem természetes aukleozid”, melyben a cukorhoz parin- vagy pirimídiocsofxsa kapcsolódik.
Az oligoaukleobd analóg’' olyan természetes· típusa- oligonukleotid-származék, amelyben 2-50 nukleozid. (melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) föszíorsav-diészter kötésen át kapcsolódik, és mely analóg előnyösen olyan eukor-szárasazékot tartalmaz, amelynek cukor-része módosított; ezek közöd, lehetnek óoát-származékok, melyekben a íWzfomv diészíer-kötés tioátíá alakított; észter-szánnazéfcok, melyekben a terminális tbszxbrsav-rész észteiezsít; és srmd-származékok, melyekben a parin bázison lévő amiocsoport anbdátíá .alakított; előnyösebb esetben, ezek cukor-származékok, melyek cukor-része módosított és tloát-származékok, melyekben a íószforsav díészter-rász boádé alakított.
Az ezek sói kifejezés a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek sóira vonatkozik, ezek ugyanis sóvá alakíthatók, melyek közé tartoznak előnyösen -a szervetlen- sók, így például lem sók, mint amilyenek az alkálifeínsók (például nátrium-, kálium- és Kiutasok), alkálifőldíemsók (például- kalcium- és magnézium sók), alumínium-sók, cink-sók, réz-sók, nikkel-sók és kobalt-sók; az amín-sök, adat amilyenek a szervetlen sók közül például az ammónítao-sók, a szerves sók közül például a t-oktii-amin-sók, dihenzií-amimsók, moríolin-sók, glükóz-amin-sók, a iesilglícm alkd-észter sok, az ettlén-dtatms-sök, az N-metsi-glukamínsók, a guanidin-sők, a dieíll-asnín-sók, tnetil-aannsók, dieikkámxil-nmin-sók, az KN’-tfibeazü-édlón-diamjasók, s klór-prokam-sók, a prokaln-sók, a diet&nol-amm-sók, az N-benzii-fenetS-sók, a píperazín-sók, & teírsHiotii-ammösiusn-sók és a ttiaz(feiároxs-metál).-am-í«o-rtn;tá«-sők; a szervetlen savakkal alkotott sók, mint amilyenek a iudrogén-halogenidekkei alkotott sók. (például tóátogén-fluom-, hidrogön-klorid, hidrogóa-bromád- és índrogétt-godid-sók, a salétromsavval, perklómvvál, kénsavvaí és foszfersavval alkotott sók; a szerves savaikkal alkotott sók, mint amilyenek a 1-6 szénatomos alkán-szul-fonsavakkal (például metáa-sztdfonsav, öifliKn-tnetáa-szulfousav- és eián-szuliómav-sók), anhszulfonsavakkal (pékiául. benzoi-szulfonsav- és p-U’iuoi-szui&nsav-sók:) alkotott sók, az ecetsav-, almasav·., fonxársav-, borostyánkősav-, citmmsav-, borkősav. oxálsav- és maleinsav-sók; és az amiuosavakkal (például gkámxö,. lizinaei, .arginmael, ornttmael, glutaminsavval és ítszpísragiasavval) alkotott sók.
Minthogy a jelen íalálmátry szerinti módosított oligonukleoddok vagy esek poimukieotid analógjai sóvá alakíthatók, .az ezek. gyógyászatil-ag elfogadható sói kifejezés ezek sóira vonatkozik, melyek közé tartoznak előnyösen a szervetlen sók, így például fomsók, mint amilyenek az alkálrfémsók. (például nátrium-., kálium- és lífjumsók), Aáliföldfémsók (például kalcium- és magnézium sók), ulnminiom-sök, cink-sók,· réz-sók, nikkel-sók és tebaiít-sók; az emiu-sok, sülni amilyenek a szervetlen sók közöl például az ammómum-sók, a szerves sók közűi például a t-oktíl-amin-sók, áibetmi-amm-sók, morfolin-sók, glűkőz-axnin-sók, a íénilghela aüdl-észter sók, az eftléo-di&tníH-sök, az NAmetií-gh&arsia-sófc, a guanidtn-sók, a dietii-umin-sdk, irietd-smíasok, diciklohexíl-amin-si^k, az N,Ni-dihem:il-eíife>díanáa-.sők, a klór-prokam-sók, a prokain-sók, a djetaaol-amia-sók, az .N-bettzil-lesetíl-sők, a píperazm-sók, a teíramettl-anmmniata-sók és a trisz{mdroxi~ -metítj-ataino-raetán-sók; a szervetlen savakkal alkotott sók, mint amilyenek. a Imirogén-halogenidekkel alkotott sók (például indrogén-fluorid-, kidrogéü-kíönd, hí.drogéa-bromiá- és hidíogén-joáki-sók, a salétromsavval, pcrklőrssvval, kőnsavval és iószforsevval a&otott sók; a szerves savakkal alkotott sók, mint amilyenek a
.. W·' X # Φ * » * » « « > « »K * « ««««» * * ·>
» « * * * # « ♦:♦·« · ♦ l~ó szésatomós alkán-szul&nsavakkal (például aretáa-szoliuasav, tonoor-metán-szaífoasav- és etán-szuiföasav-sók), sril-sznlfónsavakkal (például benaokszulfonsav- és p-tolttoí-szwlfoosav-sók) alkotott sók, az ecetsav-, aimasav-, &márs&v~, borosiyánkösav-, citromsav-, borkosav, oxátsav- és maleiasav-sók; és az aminosa vakkal (példán! glteinnel, üzámel, argmitmel, ortütinnel, glníanunsavva! és aszparaginsavvnl) alkotott sók.
A jelen találmány szerinti (1 ) képletö vegyületek és ezek sói kéizüi .a következők az előnyösek:
(Is azok a vegyületek, amelyekben R: jelentése hidrogéaatoat, alifás acilcsoport, aromás aciksoport, 1-3 arilcsoporttal szubsztlíuáit metücsopost, 1-3 arik-soporttal szübsztitaáh meúíesoport, ahol az arii-gyürű 1-6 széaatoasos aikilesoporttal, 1 -4s széaatoms átexicsopottíal, haicgénatowmai vagy cianoesoporttal helyettesített, és szilifesoporí, valamint ezen vegyületek sói;
(2) azok a vegyületek, amelyekben g? jelentése hidrogénatom, aceütcsoport, benzoilcsoport, beszilesoport, p-metoxi-benzilesoport, diníetoxí-triíiicsoport, monotaetoxt-tritiksoport vagy terc-batil-áifenil-sziíilcsoport, valamint ezen vegyületek sói;
(3) azok a vegyületek, amelyekben E“ jelentése hidrogénatom, alifás aciíesoport, aromás aciksoport,
1- 3 arilcsoporttal szübsztítuált metílcsoport, 1-3 anksoporttai szofesztítuált meníesoport, ahol az aril-gyürű 1-6 szénatomos aikikspporíial, 1 -4 szénaíomos alhoxksoporttal, halogéaatomrnai vagy cianocsoporttaí helyettesített. sziiücsoport, t'oszibramídítesopoiít, foszfouilcsoport, bszi'orsavesepori vagy védeti foszíbrsavesoport, valamint ezen vegyületek sói;
(4) azok a vegyületek, amelyekben Rz jelentése hidrogénatom, aeetilesoport, benzoilcsoport, henziksoport, p-rnetoxi-beszilesoport, tere-btitikdífonil-sziiilesopmt, -P(OC2H4CN)(NCH(CH;)?j, ~P(0C1'1;)(NCH(CH:í}í), foszíbnilesopert vagy 2-klór-ténil- vagy 4-klór-fenií-foszforsavcsoport és ezek sói;
(5) azok a vegyületek, amelyekben A jelentése meiiténesoport, és ezek sói:
(ói azok a vegyületek, amelyekben B jelentése ó-amino-pafiu-í-il-csopott (azaz: adeninil), 6-anüno-pöria-9-ii-esoport, melynek aminoesoportja védett, 2,6-d!amino-piij’is-9-il-, 2-amtKO-6-klór-porin-9-tí-,
2- ;i.tn.inc-6--kiór-pttrin-9-il-esop>orí, melynek aminocsoportja védett, 2-amtao-6-ílue>r-puria-§-ií-, .2-amino-ó-Suor-parín-ü-il-csoport, melynek aminocsoportja védett, 2-amíno-é-hróm-pmí«-9-íl^ 2-mnino--ó-brőm-pnrin-9-il-esoport, melynek aminocsoportja védett, d-ammo-ó-ltidroxí-purín-Q-ll-esoport (azaz. gnanmil), 2-ansmo•^-mdroxi-pann-S-ü-cs^oft, melynek atmaossoportja védett, 2-a3nöto6-hídroxí-purí®-9-rí-csopo«, melynek amíno- és hidrosiksoportja védett, é-amino-ü-metoxi-ptirin-ü-il-, 6-amino-2-kíór-purm-9-íl-, ő-amino~2-naor-pnrin-9-il-, 2,6-dhnetoxi-purm-$-i1-, 2,ó-dikiör-pnrin~9-il~, ó-merkapto-punn-ÍMÍ-, 2-oxb-4-amiao-ptrímtáin-1-1! (azaz ciíoziníl), S-ox-o-d-anáno-pirimidin-1 -il-csoport, melynek amisoesoportia védett, 2-oxo-4:-axntno-5-iluor-pirimidin-l -1.1-, 2-oxo-4-amino-5-íkiOF-pirimidiml-ii-esöport, melynek andaocsoportja védeti, 4-aaiino-2-oxo-5-k!őr--pirtnsdin-1-il-., 2-os.o-4-metoxi-pirlmjdm-l-d-, 2-oxo-4-taericaple.-pmastdia-1 -ií-, 2-oxo-4-hidraxbpinmidm-l-il-csopori (azaz nradlil);, 2-oxo-4-:hidrosi-5-metil-ptrimídín-í-ii-«S0port (azaz tímiaií),
4-anönorS~mesiI-2-öxo-pirimidm-1 -il-csoport (azaz 5-metíl-dioziiúÍ} vagy 4-ammo-5-meiíl-2-ex<>~pirímldin-l-íi-esoport, mélyítek amxaoesoportja védett, vaíásaiM ezen. vegyületek sói; és (?) azok a vegyületek, amelyekben B jelentése ó--(beözoii-ammo)-pür(s-9-il-, adeoínü-, 2-iizobutiri.l-andrtoj-S-hidroxi-paria-íMI-, guamnü-, 2-oxo-4-(benzoii-aatmo)-pittaaídhi-1 -ii-, citoziml-, '2-oxo~5-ntetií-4-(henzoii-amiaoj-pirimirha-1 -11-, 5 -menl-cstozmil-, nracilii-- vagy tisaimlcsoport, valamim, ezen vegyületek sói.
* χ « ♦ *** « 9 Χ»9» « * » * »9 * »·'♦'** «'** ♦·*
A fenti (1} -ős (2), (2) és (4), vagy (6) és (7) csoportokon betel mindig a nagyobb szám jelzi az előnyösebb vegyületeket és az (t) általános képlete vegyítetek vonatkozásában azok a vegyítetek előnyösek, melyeket ágy 'kapunk, hogy adott esetben fe; jelentését (1 j és (2) közül választjuk, adott esetben R? jelentését (3) és (4) közül választjuk, adott esetben A jelentését (5)-ből választjuk és adok esetben δ jelentését (6) és (7) közül választjuk, vagy adott esetben ezeket kombináljuk, vteamini ezen vegyületek sói. Azok a vegyületek és sóik, melyeket a következő csoportokból választónk, különösen előnyösek;
2. *-0,4’-C-ettlén~.gu.stooa:in.
2'-O,4’-C-etlléa-:adenozín,.
3',S’-dÍ(0-benzil!-2'-0,4'-C-etiléo-ö*N-beozoibade»oz!n,
3',S’-dií'O-feeíszil)-2'-O,4'-C-(jtnén-2-'.N-izobüí:ril-gu;a3ozít!,
5'-'O-dróetoxi-triril-2'O,4,-C-etilén-Ó-N-benzoii-aden.ozín·,.
5i:-0-dkoetosi-teiíil-2'-{3,4'C-eííten-2--M-izobtíöril-gs£moztn,
2‘'-O,4'-C-eóten-2-N-ízobotlril-gu;: Rozin, g'-Ozk-C-eiiteö-ő-N-benzoil-adenozÍR,
5‘-O-d!meíösi-trklÍ-2'-O,4‘-C -«titéaa-ő-N-be«2<úl-ad«SK»zla-3!'-Oi2eían<setíl.-N,N-<l«z<spfopil)fosafor&tnidit,
5AO-dbnetox'l-trítil-2,'-0,4,-C-etilén-2-N’izobuttril-g5xa}soz{n’3,’ö-{2-cíaooetU-N,N’düzoprop3l)'R»8zíbfainidit,
2r-O,4'-C-etitéR-5sidls3,
T-OAC-ettfe-S-nsí-tibüridin, z’-Cl^’-C-etiiéü-eitsdíR,
2'-O.A’C-eíileR-5:Retd--eóidtR,
3’,5'-d!(O-benzih-2í--O.4,-C-etiléR-aridÍR,
5-CMnnetoxi-trit3l~2,O,4!-C-etiiéa-urldln,.
3',5’'-dkÖ-be«zil)'2~Ö,4'-C-etiteR~S-'Siettl-tíndÍR,
S'-Orditsetoxl-íritllC-OA'-C-ebiéR-S-sieítktfridiR,
3',5'-di{Ö-beaziik2:-O,4'-C-eRÍén-4-N'-benzoil-citidÍR,
5'-tMtmet«XHJÖ:til2’-O,4''-C-s«!ÓR-4-N-l)enzollC-itldin,
3, „'?~di(0~ben?.í'll-2ö>4,C-eiíléií~4~N-ben2O}l-5-metS-citldin,
5'O-dlfRetoxi-bidl-2’-O,4í-é'-etiten-4-N-;bet!zoil-5-R!etíl-<;íti<ön,
S’-O^'-C-etiiéo-^-N-beazoil-ctddln,
2’-O,4’-C-etdéa-4-N-feoíi2on-5-Rietil-dbdio,
5’-0-dso3etoxi-trtöl-2'-0,4’-C-etlléo-unálo-2!-0-(2-cia£söeül-N,N-dözí3poop(lyibszldraRÓdlt,
5’-0-dimetexi-tdöl-2'-0,4’-0-etnéR-5-mobl-(íridtR-3'-0-{2-dasoetd-N,N-dil2opog>il)íöszfora«íidik 5’--<>-dir!íeíí5?;i'-i!'iíÍÍ-2t-0,4’-C-eíiléR-4-N--beKZi>il-citídín-3:-0-{2-;:i.aR<?eíR-A:,N-diizoí>ropü)lbszfoj'amídií, és 5’-0-din5eU5.vi-tritík2,'Ö,4’-C-ebiŐR-4-N'-benzoil-5--íRí5til.-eÍ!Író!~3’-0--(2-ei:u:oe!.d-N',N:-d!.lz<ípropil)fesrioranudit.
A jelem találmány szerinti, egy vagy két vagy több (2) általános képlete struktúrát tartalmazó- ólig»· oíikleotsd analógok és ezek sói közül a következők, tehetnek előnyösek;
(8) azok az oligonukleobd analógok, amelyekben A jelentése toeblescsoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói;
ν.
* » * * β 6, »»*· * * » V * (9) azok az okgonnkleotid analógok, axnelvekben 3 jelentése 6-maino-purin-IMl-csopori: (azaz adentBtl), 6-aininc-p«ria-9-iEcsoport, melynek ammecsoportja védett, 2,.ó~díaöüao-porm-9-il-, 2-atatno-6-klór-purin-9-tl-, 2.-a}n«K>-ó-kíóf-pnrin-9-5s-csopor5, melynek amlnocsoportja védett, 2--anüntW>~flwr-puriit-9-41-, z-anano-é-Ouar-^am-Ö-il'Cstjport, melynek mmocseponja védeti, 2-amlno-6-bróm-pnrin-9-ií-, S-asreino-6bróES'puí5J:-9-!.i”üsy>ort, súeíynek ammocsoptntja védett,. 2.-ammo*ó4!)droxi-purin9-il-esoport (azaz guaniml). 2-aan!K)é-bi<kos.t-{ntrin-9~il-c:«^ori, melynek amlncesopor^a védett, 2am!no-óliidfpzi-pwrin-9-tl--csoport, melynek atntno- és bidroxilcss>pertja- védett, é-amn«>-2-metoxi’PBrín-9-il-, 6-aroinö-2-kiór-parís-9~ -il~. '§-stat)iO2*ö«or-ptón9-íl~, 2,Ó-d5metox}~puri3HMl’, 2ő-diklőr-pn«a-94.k ó~merkáptt>-pijris-9-xi·· -csoport, 2-oxe~4'-asita{>-páÓHtidie-l 41- (azaz diódái!}, 2-oxo'4-aminö-pírim-ídíxtl-il-esppori·, melynek atntnecsöpörtja védés, 2-oxo-4-atnino-$-Suor-pirimídm-í-ö-, 2-oxo-4-amjno-5-flnor“pirim-jdm-:i-il-c-so{xm. melynek axninocsoporija védett, 4-smdiö~2-íixo~5-Rlórpiris:íúÍMsIdi-, 2'-oxo-4-metoxíptrímidb--1-)1-, 2-oxo4-Hjerfe;pto-pirÍ!fiidás-l--d··, 2-oxo-4-bídroxt-pjri-m«lin-l-il-esopoít {azaz oraeílil), 2-oxo~4-^sidro-xi-5-metií-pái«ridm-l-il-csoport (azaz ttomul), 4--amm»-5-!taetíl-2-o;xií>-pinmidín-l~il-cwpor!, (azaz 5-meti-l-eitozxml) vagy 4-amtno-5-xö«t3l-2-oxo-p£r«m^a-'l-U4csppori, amelynek a-tnmoesöppríjti védeti, valamint ezen vegynletek gyógyászatiéig elfogadható sós; és (10) azok az ol-jgmmkleeod analógok, amelyekben B jelentése ó-lbenzoí-l-aminoj-parín-^-il-, adenini!-. 2-(i-zobttűri{-atnino)-ó-btdtxss.t-pmín-9-il-, gnarnml-, 2-oxo-4-(bmzoil'<amlno)-piri«it<bn-l-il-, citoziml-, 2-oxo-ó-ntetlM-íheítzoll-aminoj-pirinit^a-l 41-, S-meiíl-eiíoztntl-, uredti!' vagy «minílcsoport, valatnini ezen vegyületek gyógyászaiiíag -elfogatható sói.
A testi (9) és (ló) csoportok közül a nagyobb .szára jelölt az előnyösebb vegyületeket; és · & {2) általános képiéi vonatkozásában azok az pltgoaukleetid analógok és győgyászatílag -el fogadható sóik az előnyösek, amelyeket ügy kapuját, hegy adott esetben A jelentését (8)-ból, és adott esetheti 8 jelentését (9) és- í i.0}-böl választjuk, vagy adott esetben -ezeket kombináljak.
A fenti <1} általános képistö vegyületek konkrét képviselőit az 1, és 2, táblázat mutatja, azonban -a jelen találmány szerinti vegyületek oetn korlátozódnak ezekre.
Az 1. és 2, táblázatban Exe.co-in.nuui a példázott vegyület száma, Me jelentése merilosoport, 3» jelentése IxíüzdosoporS, Hz jelentése benzoifosttport, PMS jelesíére jy-metoxi-besztlcsopotí, ír jelentése trifetril-meti (csoport, MMTr jelentése 4rtnetoxlAritenlEmettl.cs(^>ott (tnonometoxi-trixilcsoport), OMTr jelentése 4,4'-dimetoxirinienii-iosetilosopott {dűnstoxi-iridíesoport}, TMTr jelentése 4,4!,4”-tritnefoxt-tri.feísti-ineril.est^ort itrimetoxi-tritilcsopmt), IMS jelentése Írinseíil-szililosopon, T8DMS jelentése terc-boril-díxnetii-szüílcsoport, T8DPS jelentése forc-batll-ririteii-stzffiksopori: és UPS jelentése .íriizzipropitetltksopótt. Az 1, táblázatban szereplő vegyületek az ·{!’)-, a 2, táblázatban szereplő vegyületek (1) képletnek.
L táblázat (I'} képleté vegyületek
Példa Vegyület száma- r R' k:; R:- R'!
M H H H H
i-2 CH; H H B. NlE
i'3 Cí-L B H H OH
Példa Vegyiét szánja A SL IP R5 R4
1-4 ÖL H 11 OH H
1-5 ÖL H H OH ÖL
1-6 H 11 OH OH
1-7 ÖL H H ÖL H
i-R ClL H H ÖL ÖL
1-9 ÖL H H ÖL 01
1-10 OH, H. H ÖL F
i-n ÖL H H ÖL Br
1-12 ÖL H H ÖL OH
1-13 ÖL 11 H OMe H
1-14 O1L H H OMe OMe
i-n ÖL :H H ÖMe ÖL
1-18 ÖL H H ö H
1-17 ÖL M H 3r H
1-18 ÖO H H E H
1-19 öl H H ö Cl
( 1-20 ÖL H H SH H
1-21 ÖL Ba H NHBz H
( 1-22 ÖL Híj H OH NHCOCH(ÖL):;
( 1-23 ; ÖL 13» Bn ÖíBz H
i 1-24 ÖL Bí? Ba OH LHCOöLöLL
( 1-25 i ÖL RMB H öiBz H
1-26 ÖL öi H OH NHCOCH(CHj),
: 1-27 ( ÖL RMB PMB Öllb H
1-28 ÖL l'MB P.M13 OH NHCOCHÍCHj),
1-29 i ÖL Tr H ÖíBz H
1-30 ; ÖL MMTr H Níffiz H
1-31 : ÖL DMH- H ÖÍBz H
1-32 : CH > TMTr 11 ÖHL: H
1-33 ÖL 'L- H OH öíCOCH(öLL
1-34 ÖL MMTr 11 OH NHCOÖLCíLh
1-35 ÖL DMTr H OH ö1COCH(ÖL)2
1-3« ÖL TMTr H OH NHCOÖLÖLh
1-37 ÖL TMS H Ö18z H
1-38 ÖL TBDMS H ölik H
1-39 ÖL T3D0S H NHBz H.
1-40 öl TIPS H ölBz H
1-41 ÖL TMS H OH : Ö1COÖLÖLL
1-42 ÖL TBDMS H OH HHCOCHíCHjL
1.-43 ÖL THOPS 1-1 OH ÖICOÖLÖLL
« »Jt · »
Példa Vegyüld száma A iC E? R- R4
1-44 CH> TIPS H OH NHCOCHíOHj);
5-45 (ClLh H 1-1 H H
1-46 (CIL); B 1-1 13 NIC
3-47 (C%.fe 11 H H OH
1-48 (CAO; B 11 OH H
3-49 oi-Á 11 1-3 033 N'H;
1-50 (CHj- H 11 01(1 OH
3-5 3 (CHU 13 13 N13; H
1-52 (CIC); H 11 NIC. NH?
1-53 (Clld:; H II NIC Cl
í -54 (CH0 H H NIC 3-
1-55 (CH>);. H H Nfí; Br
1-56 <au> H 1-1 NH, OH
i 3 -57 (CHj;· H 11 OMe 11
: 1-58 (CH.T H H ORfe ÖM-e
1-59 CO B 11 OMe NIC
1-60 OC- 11 H a H
3-63 (CB;k 13 31. Bt H
1-62 (CH4; í-í 1-1 P 13
3-63 <CI1;C H 13 Cl C3
1-64 {CHal H H SH H
3-65 (CB;):; Sa 13 NIIBz .11
1-66 1 OC; Bn H OH NHCOCH(CIC);
1-67 1 (Cl 3 >);; Bs «η NHBz 11
1-68 : (CILI Bs Bn OH NHEOCH/CHC;
1 3-69 (Cl 10- PMB H NHBz 11
: 1-7(1 (CIO); PN1B H OH NHCOCHiCHO;
3-71 (CH;h PMB PMB NHBz H
1-72 (CHB PMB PMB OI-í NHGOC11(CH;;);
3-73 Tr K NHBz ; H
1-74 (Cll.í; MMTr H Nl-IBz 13
3-75 (CH;h BMTr 13 NHBz H
1-76 (CHC TMTr 11 NTIBz H
3 -77 iCB;}; Tr 13 OH NHCÖCBí033-.),
1-78 (CHp; ilXÍTc 1-1 OH NHCOCH(CH:s);
3-79 (CB;), DiMTr 13 OH NI-ICÖCI1(C13;};
1-80 (CHj); WTr H OH NHCOCH(CH3);
3 -81 (CB;), TMS 11 NHBz H
1-82 (€10); TBWS 13 1 NHBz 13
; 3 -83 (CB;); TBDPS 11 NUBz II
V *♦ * * X ο ♦ v v * χ ♦ « « ♦ # < χ *♦» Λ« χ « «»»« χ « « * » X > ♦ »♦» * X * ♦ »
; Példa j A ϊ Vegvölet { száma i lV 1 ív R;í R4 j
j 1 -84 ) ÍCHB UPS 1 H \HBz H
j 1-8S ) (CH2), VMS j H OH NHCOCH(CH;)2
i 1 -86 í (CH-ih WÍS ( H OH NHCOCH(CH;b
[ 1 -87 | (CKV j'BDPS | H OH NHCOCH(CHA2
1 1-88 i (CH2)j nos | h OH NBCOCHÍCíHb
| 1-89 J ÍCHjh Η 1 H H H
í 1-90 ) (CWs II H H NHj
| 1-93 | (CH2H i H | H H OH
i 1-92 í ICHjí H j H OH H
ΐ 1.-93 | (CH3>5 H 5 t'S OH NH;;
I 1 -94 1 sCHHj H H OH OH
j 1-95 1 {CIO}; H 11 NIC H
1 1-96 ) (CHC H 1 H NS? nh2
1 1-97 | CCHí..fe H I H NH, Cl
| 1-9S i (CHO; ; H 5 H NHj F
j 1-99 1 ÍCH >}? H ; H NIC Bi·
1 1 - 300 1 w, H ί H NIC OH
| 1-191 ί (CHA? í t i'i 1 H ÜMe H
|1~1Ö2 pCi-Ch H j H OMe: O.Me
1 M03 ! (CH2)5 H. 3 H OMs 'NIC
1 1-104 | (CH2)j H H a H
j 1-305 1 H 1 H Sr H
j 1-106 ? (€H>\ i Λ.......... H > H F H
| 1-197 P............. ...... 1 ÍCH2}5 H í H Cl Cl
1 1-108 1 (CH>h V* ti [ H SH II
1 1-109 .1«....... Bn ps NKBx H
) 1-119 | <C%b Brs ί ·-; OH KHCOCHCCHjh
i 1-111 ! (CH;;}; Síi | Br NHBz H
LUl2 } ÍCHíb Bn 1 Ba OH HHCOCHÍCHó;
| 1413 j (CH·!; PMB 1 v MHBz H
i 1-114 i {Cíhl; 7MB 1 H OH NHCOCH(CH3};
1 i-i is i (CB>h PMS | 7MB NHBz H
1 1-116 I (CHA, PMB | PMB OH: NHCOCH(CHj}2
ΐ 1-117 5 (CH2}> Tr pl NHBz H
j i-118 | CCHAj MM'H | H NHBz H
j 1-119 1 (CH4 DMTr ; II NHBz H
i 1-120 | (CH2}5 TMTr ( H NHBz H
1 1-121 i (CiCo Tr 1 H OH NHOOCH(CHAi
1-122 i: (CÍH)', ; MMT r j H OH NBCÖCBlQHh
1 1-123 | ÍCH:-0 í DMÍr • J'í OH NHCOCH(CH;h
Példa Vegyüfeí szállta .A Rl B? R iV
1-1.24 (CHO, 1 TMTí H OH NHCOCH(CH:<),
1-125 (C-Hzb IMS H NHBí: H
i 1-126 (cnb H3OMS H NHBz H
: 1-127 (CU-); TBDPS H NHBz H
1-126 (CH,b ’ÍIFS H NBBz H
1-129 <cu2h IMS H OH NHCOCH(CH;i)í.
1-130 (CB,)-. ÍBDMS B OH NHCGCHICH;},
1-131 ÍCÍ-L); Í8DPS H OH NHCOCH{CH;í),
1-132 ICPlg-f T1PS H OH NHCOCH(CHS),
1-133 (CH,), H H H H
1-134 ÍCPÓb H H H NH-
1 -135 (CH2), H H H OH
1-136 (CK2)-t H H OH H
1-137 (CH,), H H OH NH,
1-1.19 iClld, 1-1 11 01-1 OH
1-139 iáid H. H NH, H
i-140 {CHA H H NH, N'B,
: 1-14 i <ch>;u H H NH, Cl
( 1-142 (CH,), H H NH, F
í 1-143 iCHíb B H NIC Br
1-144 (CHO, H 1-1 NH, OH
1-145 (CBn, H H 030 H
1-146 (CFH), H 11 OMe 0.30
1-147 IC-H,), H B 030 NH,
1-148 } (CH A 11 H Cl H
1-149 (€H2N H H Br H
1-1:50 (CH.;).: H H F H
1-151 SLICC H H Cl Cl
1-152 (CH,), : 11 1-1 SH H
1-153 (CH,h 8 a B NHBz H
1 -154 (CH,), Ba H OH NHCOCHÍCH,),
1-155 (ClC), Ba Bn NHBz H
1-156 (CB,!, Ba 1-h; OH NHCOCBlClHfe
i-157 (Cii2),: PMB K NHBz B
1-158 iCBSh PMB B OH NBCOCH(CH,),
: 1-159 (CHB, PM8 PMB i NHBz H
1-160 <CH>}< PMB PMH OH NBCOCH(CIH),
1-161 (CHO, Tr H NIHM H
1-162 (CB,), MMTr B NHIte H
1-163 : (CHÜ4 HMTr K NHBz 11
« «
Példa Vegyölet szásna A. <V R* RÍ’ R4
4164 444.4 Ί'Μ'1'r H NHBz H
4165 (044 Tr H OH NHCOCHíOR),
4466 «444 MMTr H OH NHC00H(O44
4167 (046 DMTr R OH NR0001(CH2)2
4168 (<44,6 TMTr H OH NHCOOHíOHR
1-169 (C644 TMS H NHBz H
4170 <044 TBDM5 11 NHBz H
1-171 (C644 TBOPS 11 NHBz H
4172 (O4r TIPS II NHBz H
4173 (04), IMS R OH NH COO.{(C64)?.
4174 4444 TBPMS H OH NHCOCHíCH3.í2
4175 ; (CHO TBDPS R OH NHCOCH(CH34
4176 : 4714ο TiPS H OH NKCOCffiCH,);;
1-177 04 H R OH NRCOCH(CH:í)>
1-178 04 H H NHBz H
1-179 (044 H R OH NH€0CH(O4)?
1 -180 (CHOo H R NHBz H
1-181 ; ÍO4):< H 61 OH NHCÖCHíCR?)?
1-182 (OH;:); H R NHBz H
1-183 ; 444.0 H H 0(1 NHC0CB(O4):.:
6-184 ((044 H R NHBz. R
4185 i 04 DMTr P(NRPr}2}(OC44CN) OH NHCOCH(OH5!2
1-186 04 DMTr PÍNÍiPRRéÖCjRsCR} NHBz. H
4187 ( (Oíjfe DMTr .P(N(iPr)2)(OCR4CN) OR NHCOOH(OHj}2
1-188 (04) j DMTr F<N(iPrb)fOC2H2CN} NHBz H
1-189 : (CHjR DMTr P(N(iPr)2)(OCj.R4CN) OH NHCOCHíCHjb
1-190 (046 DM'lr P(N( (PRO Ö€;64CM) NHBz H
1-191 (ί.-Η;; ..Μ DMTr P(M(!Pr4XOC2R.}CN) OH NI-ICOCH(Ü64}2
1-192 (044 DMTr P{NRF4:í)(ÖO64CN} NHBz 66
6-193 04 DM17 POOPrOMOOTO OH NHCOCH(€Hj)j
1-194 (44 DMTr PÍNRProXOOR) NHBz H
4195 (044 DMTr P(^(íPr)4(0Q4) OH NHCOCHíCHjh
1-196 (044 DMTr P(NRPn2)(0O4) NHBz H
6-197 (O4)j DMTr ΡίΝΟΡΟχΟΟ-Ο OH NRC00404}?
1.-198 (CH,):« DMTr P(NRPr)2)(0O4) NHBz H
6-199 (044 DMTr PiR(TR4{0Ol.il OH ΝΗ0001(044
1.-260 444.0 DM!: P(N(lPrí2)(0O4) NHBz H
: 6-201 04 DMTr P(O)(OR)6I OH NHCOOÍ{04}?.
: 1-262 <44 DMTr PiOWiRR NHBz H
( 1-205 <044 DMTr Pi-4)(OR u· OH ΝΗΟΟΟΙ(04}?
X <β « ο
- lő -
Példa Vegyület száma A 0/ R: R’ R4
1-204 (üííjh DMTr Ρ(ΟΧΟΗ)Η NHBz H
1-205 (CH,), DMTr Ρ(ΌΧ0Κ)Η OH nhcoch<ch3)?;
1-20« (CH.M DMTr P(O)(OH>fí MHBz H
1-207 íCH;:0 DMTr PiUROHíH OH NHCOCHÍCHx),
1-208 (CHG DMTr Ρ(Ο}!ΟΗ.;11 NHBz H
2, íábkwjíí:
(Η'> általános képlető vegyükHek
Példa Vegyület száma A R4 R;: R5 R
2-1 M 11 H OH H
?/> 011, H H 01-1 CH,
2-3 €10 11 H MIT H
2-4 OH, H H NH, CH;
2-5 €H2 11 l-l vív F
2-6 CH, H H Cl H
2-7 €H2 H 1-1 OMe i H
2-6 CHj H H SH : H
2-9 CH3 13® H OH H
2-10 ch. ÍM Ba OH H
2-11 OH, PM8 H OH : H
2-12 ch. FMB PMB OH H
2-12 OH;, Tr H OH H
2-14 a-i. MMTr H OH H
i 2-15 ch2 DMTr H OH H
2-1« ao TMTr 1-1 OH H
: 2-1? OH, IMS H OH H
2- IS ch. TBOMS H OH 1-1
2-19 O X >·, TBDPS H OH H
2-20 CH, TIPR H OH H
χ·~ ί OH- Bn H OH ch.
2-22 CH, Bn B® OH CHj
2-22 CB, 9MB H : OH C1H
2-24 CH, PMB l'MB ' OH CHj
2-2:5 ex Tr H OH CIO
2-26 CH, MMTr H OH ch5
·*-> ·>·*? »1. *,;· ·.· : OH, DMTr H OH CIO
2-28 1 OH;; TMTr 11 OH CB;
.*Μ« 4 4 4 * 4 «
1? - * :»:» .·
Példa : Vegyötet várna A R! Rs R6
^-29 CH, TMS B OH CB,
2-30 CB, ÍBDMS B OH CB,
2-3 5 CB, THOPS B OH CB,
2-32 CH, TIPS B OH CB;
2-33 CB, Ba H NHBz B
2-34 CB, Bit Bit NHBz a
2-35 cn, PMB B NHBz h:
2-36 CB, PViB PMB NHBz h
2-37 C3L Tr B NHSz H
2-33 CB, MMTf H NHBz a
2-39 CH, OMTr H NHBz H
2-40 CB, '1'víi'r H NHBz H
2-41 CH, PMS H NliBz H
2-42 CB, •ÍBiiMS· B NHBz B
2-43 CH, TBDPS B NHBz H
2-44 CB, UPS H NHBz H
2-45 CH, Ba K NHBz CB,
2.-46 CB, Bit Bk NHBz CB;
2-47 CH, FMB B NHBz CB,
2-48 CB, PMB PMB NHBz CB?
2-49 CH, Tr B NHBz CB,
2-50 CB, MMTr B NHBz CB;
2-51 CB, ÖMTr H NHBz OH,
2-52 CB, IMIT B NHBz CH;
2-53 CB, IMS B NHBz CB,
2-54 CB, TBOMS H NHBz CH?
2-55 CB, TBDPS H NHBz 1 CB,
2-56 CB, TIPS H NHBz : CH;
2-57 (CB,), B K OH i H
2-53 (CB,), B H OH : CH;
2-59 B H NH, a
2-60 (CB,), B H NH, ca?
2-6 j (CB,), B H NH, F
2-62 (CB,), B B Cl B
2-63 (CB,), B H OMe H
2-64 : (CB,), B B SB a
2-65 (CB,), 8a B OH H
2-66 (CB,), Bn Brt OH a
2-67 (CB,), PMB a OH H
2-63 (CH,), PMB PMB OH a
♦ '«♦♦·* » » X * ΦΦ φ X w ♦ Φ X X φ * γ ·> Φ Φ φ « *«»·« ·· i <y ~ * ♦ ·♦♦♦·« χ « ♦ * *χ ♦ ΦΦΦΧ » χ ♦ φφ
Félét Vsgyüleí száma A r! rr R3 R
2-69 íCH:;b Tr H 01-1 H
2-70 hbü- MM'lr H OH H
2-71 (CHÜ: OMTr B OH H
2-72 iClKfe TMTr H OH B
2-73 (Clbb VMS B OH H
2-74 ÍCHA: 1 líUMS H OH H
2-75 (CHÜ ΓΒΌΡ8 H OH H
2-76 ICHOd TIPS H OH H
2-77 (Cí-iü ön H OH CB?
2-78 (CB,), Btt Bn OH OH.·:
2-79 (Clbb PMB 11 OH Oh
2-80 (CHjE FMÖ PMB OH C1R
2-81 (CHÜ Tr 11 OH CB,
2-82 íCB>h MMTr 11 OH ch5
2-83 (CHÖj OMTr H OH CB.-,
2-84 (CHy, TMTr H OH OH?.
2-85 (Clbb TMS H OH Clb
2-86 ÍCHjh TBDMS H OH CHj
2-87 TBDPS H OH CIO
2-38 iClhl, TIPS H OH OH?
2-89 Bn B NHBz H
2-90 tcihh 3n Öt; NHÖz, B
2-91 {Qí2h PMB H NHBz H
?-<>/ (CHój PMB PMB NHBz H
2-93 Tr H NHBz H
2-94 {CHO; MMTr H NBSz: B
2-95 (C.%b BMTr H NHBz H
2-96 (ClLb TMTr H NBSz H
2-97 <eífc)2 TMS B NBBz H
2-98 (CH-b TBHMS B NHBz B.
2-99 (CHj):; TBOPS B NHBz H
2-100 ! íCihb TIPS H NHBz B
2-101 : íCHÜ Bs H BBBz OH;
2-102 ! (öbb ön ön NHBz OH,
2-103 : O >)- PMÖ H NH3;s : CB,
2-104 (ühb PMB P.MB NHBz ( CHj
2-105 (CB?):; Tr B NHBz : CH,
2-106 íClbb MMTr H NHBz CHj
2-10? (Óbb DMFr H NKBz Clh
2-108 (CHO? TMTr H HHBz CHj
» Κ ♦♦ * ♦ ♦· * * 4» ♦
X * « « ♦
X »·*'· »« * * * φ * ** ♦ ♦♦♦ X «
Példa Vegyület száma A IC R2 FÓ FÓ
.2-1-09 (Cil:;}2 TMS ii NBBz CHj
2-HO (CHO:. I'HDMS B NHBz CB,
2-11 1 (CHO, TBDPS ti NBBz Ciij
2-112 (CH2)z ΌΡ8 B NiiBz CB,
2-113 H ii OH B
2-U4 (CB,), H H OH CB,
2-115 iCnjh H H nb2 B
2-116 (CH-), H B NHj CB,
2-117 iCB-k H H nh, F
2-US (CH2}?, H B Cl H
2-119 (CHO, H H OMe H
2-120 <CH2}j B H $H H
2-121 <cbu 8a H OH H
{CH2}, B« ,8a OH H
2-123 (Ci-Lte PMB H OB H
2-1.24 (CU2)? PMB PMB OH H
2-125 ÍCKjÓ 13: 1-1 OB H
2-126 (CHO, MMTr B OH H
2-127 íClhh D23 H OB H
2-128 •CHA l'MTr B OH H
2-129 ÍCl-bh ΓΜ5 H OB B
2-130 ícho. TBDMS B OH i-1
2-:31 (CH;;); IÖDPS ü OH B
2-132 (C-Hrb T1PS : b OH ii
2-133 (CRB, öa ii OH Ciij
2-134 (CB-):, Bn Ba OH CIO
2-135 <Cil2), PMB ii OH CH,
2-13« <€Ή>)3 PMB PMB OH CB,
2-137 (CiB), Tr B OH CB,
2-138 íCHj>·! MMTr H OH CB,
2-139 <CH,}5 DMTr H OB CiH
2-140 (CHih TMTr H OH CB,
2-141 (OH,), TMS 1-1 OB OH,
2-142 <C%h TBOM'S H OH CB,
2-143 <CH2), TBDPS 1-1 OH CHj
2-144 iCHíb TIPS H OH CB,
2-145 Be 1-1 NHBz H
2-146 (CH2)j Ba íte NHBz H
2-147 <CH2), PMB H NHBz H
2-148 iCl-Ch PMB PMB BHBz 1-1
flf X
- 20 «44» .4 Í»-V * * 4 X * » * * * * * *44 * *
4 44XX X « « „ *4 * 444 X 4· XX 4«
Példa Vegyük* száma A Rl (C R5 R6
2-140 (CH,); Tr H NHBz H
2-150 (CB;); MAIT;· H NHBz H
2.-151 (CH,); DMTr 1-1 NHBz H
2-152 (CH;);; TMTr H NHBz H
2-153 (CH,)? IMS 1-1 NHBz H
2-154 (CH,);; TBDMS K NHBz H
2.-155 (CH,); TBDPS 1-1 NHBz H
2056 (CH;);; TIPS H NHBz H
2-15? (CH,);; Ba 1-1 NHBz CH?
2-158 (CH,); Bt· Bs- NHBz CH;
2-159 (CH;); PMB H NHBz CB;
2-160 (CH,)? PM.B FMB NHBz CH?
2-161 (CH;); Tr H NHBz a X 0; ,_s
2-1.62 ,( 110- MMTr 1-1 NHBz CH,
2-163 O'ÍCí. DMTr H NHBz CH;
2-164 !<: iio· TMTr H NHBz CH?
2-165 (CH,)? IMS 1-1 NHBz CH;
2-166 i.CH;);; TBDMS H NHBz CH;;
2-1.6? (CH,)? TBDPS 1-1 NHBz CH;
2-168 (CHO; TIPS H NHBz CH;
2-169 ;Csl.O? H H OH H
2-170 (CH,T H H OH CH;
2-i Z A ft rí NH? ri
7^.? 77 (CH,); H H NH, CH;
2-173 H H NH, F
2-174 ÍCHO; H H Cl H
2-175 <CH,R H H OMe H
2-176 (CH;), íi H SH H
2-1.7? (CH,); Bt; 1-1 OH H
2-173 (CH;;), Ba Ba OH H
2-1.70 (CH,}.? PMB H OH H
2-180 (CH:;C PMB PMB OH H
2-181 (CH,), Tr H OH H
2-182 (CH,X MMTr H OH 1-1
2-183 (CH.;); DMTr H OH H
2-184 Ml·)·: TMTr H OH H
2-185 <CH,Í, IMS H OH H
2-186 iClH): TBDMS H OH H
2-187 (CH;T TBDPS H OH H
2-188 ÍCHO·; OS’S H OH H
n 99 ♦ 9 »«♦* X 99 X
9 * 9 99 X 9 Χ» 9χ>
Példa VegySlet száma A R1 8/ R$ R~
2-189 (ΟΙΛ 55*: H 015 CB;
2-190 ön Öi3 OH CHS
2-191 sCHjA PMB H 051 cb5
2- 192 ícbo; PMB PMB OB cb5
2-193 ÍCB>A Tr B 051 CB:
2-194 (CHA, MMTr B OB CB,
2-195 <CH0.< DMTr B OB CB;
2-196 (CHB; TMTr H 053 CB;
2-197 <<w< 1AÍS B OB CB;
2-198 {CB;;B TBOMS 1-1 OR CB,
2-199 T8DPS R OB CB;
2-200 (CH2h TTPS 11 OB CB:
2-201 íOL).: Sn R MBöz B
2-202 Ön ön NBBz 51
: 2-203 ÍCHjA PMB B NHÖz B
i 2-204 (CB:A: -02 PMB NBÖz 55
2-205 ÍCH-g Tr H NBBz H
: 2-206 (CB. A; MM Γ·· B NBBz. 55'
2-207 ICBjA DMXr Ή NBBz H
1 2-298 (CB A: XM'lr H NBBz: B
2-209 ÍCiLA IMS B NBBz H
2-210 (CiiA TBÖMS H NHBz B
2-211 (CÍ-LA TBDPS H NBÖz B
2-212 (CH.A UPS 55 NHBz B
2-213 •CH/a Bs B NBBz CB;
2-214 GB;}: ön 53 s NHBz CB;
2-215 iCH.-A PMB H NBBz CB;
2-216 PMB PMB NBBz i CB;
2-217 (CWa Tr B N.HBz CB;
2-218: íCBjA MMTr B NBBz CB,
2-219 (CH,), DMTr B NRBz ; CB;
2-220 íCíLO TMTr H M-ÍKte CB;
2-221 (CH-A, IMS B NHBz CB;
2-222 í CB?}, TBOMS H NHHz Ci-C
2-225 (CBS a TBDPS H NBBz CB;
2-224 (CB?A TIPS H BRR;; CIO
s í €H.> 5-1 H NHBz B
2-22.6 CB, H R NHRz CIC
1 5-1 H N558z H
2-228 : ÍCH>):; B H NHBz CB;
♦ «* ♦ ·'» · '«««'· »·.«
Példa Vegyölet száma A Rl B? R5 R1
2-229 (CILA H H NHBz H
2-236 (ClL), H H NHBz CH,
2-231 OÓ4 H H NHBz H
(CIL)4 H H NHBz CH?
2-233 CH> DMTr P(N(1Pr),XOC;;H4CN) OH H
2-234 ClL DMTr P(\HPD::)!OCX1,CN) OH CH,
2-235 CH, DMTr P(N(Tr),XOCÖ^CN): NHBz H
2-236 CIL DMT; PÍNísPrXXCKVHXN) NHBz CH,
2-237 (Cl LL DMTr P(N(iPr),)(OC»H4CN) OH H
2-238 (ÖL), DMT; ÍTNOPO.XCXMLCÖ OH CH,
2-239 (ClL), DMTr P(N(íPr)2)(OCTLCN) NHBz H
2-240 (C-Hüé DMTr P(N(1Pí)O(OC,ILCN) NHBz öl,
2-241 (ClL), DMTr ÍTN(iPs),)iOöH,CN> OH H
2-242 (ÖL), DM ír P(N(!pr)ó(OC,H4CN) 011 öl,
: 2-243 (ClL), DMTr P(N(iPr),)(OC2H4CN) NHBz 11
; .2-244 (ÖL), DMTr P(N(Ípr),XOC2ILCN) NHBz CH,
t 2-245 (CH,),, DMTr PlMiPrLXOCjibCN) OH H
í 2-246 : (CH,)4 DMTr P(N(iPrhX<X:H,íCN) OH ÖL
: 2-24? (C1LL DMTr P(N(iPrLXOÖlLCN> NHBz H
2-24ÍÍ ÍOL), DMTr P1N4PL '(OÖtLCN) NHBz CH,
2-249 : ÖL DMTr F(N(íPsh)(t5öL) OH H
2-250 CSC DMTr P(N(iRrX)(OClL) OH CH,
2-251 ÖL DMTr PÍN(íPr),}<OÖL) NHBz H
cil DMTr Ρ(Ν6Ρ;)Ο(<)<?ΗΟ NHBz ÖL,
2-253 ÖL DMTr PiXUPrOiOöh) OH H
2-254 (ÖL), DM Ír P(N(rPí)4(0CHj) OH öl,
2-255 (CH-), DMTr P(N(iPrL)(0C1L) NHBz H
2-256 (ÖL): DM ír P(N(íPr),)(OCH,) NHBz ÖL
.2-257 ÖO DMTr PiN(iPrLXOCIL) OH H
2-25 § (ÖL), DMTr P(NüPr),)íOCH:) OH ÖL
2-259 (CIL), DMTr t Ρ(Ν{1Ργ),)(Ο€Η,) NHBz 11
2-260 (ÖL)-, DMTr ' P(LLPrX)í(X4Ö NHBz Öl,
2-261 (CH,), DMTr PÍN(IPr),XOCH,) OH H
2-262 (CH,)4 DMTr iTNöÖ-XCXXÖ OH CHj
2-263 (ÖL), DMTr P(N((Pr),)(OöL) NHBz H
2-264· ÍCK-L DMTr P(X(íPrL)(OCH;() NHBz CH;,
.4 fenti L és 2, táblázatban az előnyős vegyültetek példái a következők: (1-5), (1-7), (1-23), (1-24), (L 31), 0-35). (1-39), (1-45), (1-49). (1-51), (1-67), (D6S), (1-75), (1-79), (1-43), (1-87), (1-93), (1-95), (1-1 U), (1-02), í 1-119), (1-123), (1-127), (1-(31), (1-137), (1-139), (1-155), (1-156), (1-163), (1-167). (1-171), (H * *
175), (1-177), (1-178), (1-185), (Μ86), (1-193), (1-194), (1-261), (1-202), (2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-10), (215), (2-19), (2-22), (2-27), (2-31), (2-34), (2-39), (2-43), (2-46), (2-51), (2-55), (2-57), (2-58), (2-59), (2-60), (2-66), (2-71), (2-75), (2-78), (2-83), (2-87), (2-90), (2-95), (2-99),, (2-192), (2-107), (2-111), (2-113), (2-1 (2-115), (2-116), (2-122), (2-127), (2-131), (2-134), (2-139), (2-143), (2-146), (2-151), (2-155), (2-158), (2163), (2-167), (2-169), (2-170), (2-ΠΙ), (2-172), (2-178), (2-183), (2-187), (2-190), (2-195), (2-199), (2-202), (2-207), (2-211), (2-214), (2-219), (2-223), (2-225), (2-226), (2-233), (2-234), (2-235) vagy (2-236)
Az előnyösebb vegyűletek példái a köveskez&k;
2'-O,4:-C-etíléa-gvax!öz6í (1-5),
2!-O,4'-C-eülé8-ade'íoxm (1 -7),
3’,5'-ί1(Ο“1>ίΒΖί1)-2-Ο,4:-€-06ΐ6!:-6-N-benzoíl-adenozm ·( 1 -23),
3:,5’-ds(ö-ö«!zll)-2;-0,4'-C-edl&í-2-Ndzobüdrd-gíjairazjn (1 -24),
5‘-O-ddi3etc>xj~tdd3-2‘-O,4:-C-edléxí-ö-N-benzc>il-aí<)enoKjri(l -31),
5<-0-d6t3eíox;-índl-2'-0,9'-<leidéa-2-N:-izebi;ddl-gti3xso;:ln(l-35 ·,
2‘-O,4'-C-eí iiéa-2~N~íxo6«dnl-gua!X3zhi (1 -177),
2'-O,4’-C-edléí3-6~6i-beí!zojl-adei3<íZÍíi (1 -178),
5'-0-íiimet<)xs-tritíj-2í-ö,4?-C-etíléa--2-N-izobutij:}l--g»{saom-3-!:-Ö42-ciaaoeíil-N>N“dii20propil)fo8zfora{aidít (1-185),
S’-O-dxmei-oxi-ftitií-Si-O^’-C-etiléa-b-M'-feemoji-adeaozia-S^-O-fl'-eiatusetil-NíN-dazopropiRfbszfoíatnidlt (1-186),
2!-ö,4:-€-eíüé»~»sidin (2-1),
2'-O,4;'C-ff0'!6?','5-ir:e- d -iiridí.n (2-2).
2'-O,4’-C-öílléíj-eiddlö. (2-3),
2’-O,4’-C-etiléa-5-ínetil“eöj:ém (2-4),
3‘,5,-dí(0-benzil.)-2’'O;4,-C:-etHén-«ridia (2-1Ö),
S’-O-dimetoxi-l.rs.Ol-d'-OA’-tO-edlés-őridhx (2- i 5),
5’,5'-d!(O-beixz!l)-2’-Ö,4'-C-e6Íén-5-mffdl-m3í)m (2-22), .S'-O-dlmeloxl-íriíll-z'-ö^'-C-sdlén-d-mffdl-üj'Klm (2-27),
3;,$'-di(O-bei3xil)-2‘-O,9,-C-e!:d«n-4-H-6eKxsdl-ciddí-r (2-34),
5'-ö-dttneto.xi-tri-til-2'-<X4'-C-ettí'én-4-Nd3e»z6Ö-c-itid'm(2-3:9),
3,,5'-d8O-be:n2d)-2‘-O,4,-C-e!í)éxi-4-N-beaKísil-5-medl-cid<íM3 (2-46),
--O-djc3etoxí-tó6i-2‘-O,4'-C-edl«34-N-beSKöíl-5-tseŐ-citídHí (2-51),
2'-O,4'-C-eídéí3-4-N-be8Xojl-c66:diö (2-225),
2’--<),4'X)-rtiíéö-4-N-őeaz<dl-5-s:eedl-dddlu (2-226),
5’-ö-dii®etoxÍ-’írdíl-2’-Ö,4'-C~eí!léB-Xíridíu-3'-O-(2'-ciasoedl-N,N-düzt'jprí!pjl)S!szlbfaö3ldl!. (2--233), 5'-O-düKetoxj-(!’!íil-2’-ö,4'-C-etlléíx-5-raedl-íjrKlH3-3 -(3-(2 -eíaatx:{il-N,N-d»zopropií)fbszfonKn3diS. (2-234), 5'-Ö-díiríe)»xl-8‘iíil-2'-í3,4'-C~eídé:3:-9-'N-be8xcid-crddH;-3-ö-(2-eÚ85oe01-N,N-dxszöpropll)i<»zi<íriiK!Jd0 (2-235), és
5‘-(>-dime;oxl-íí'Í!Íi-2''0,4>-C-eSilén-4-N-bexí;:o!l-5-i!.iedl-csddií:-3’-0-(2-cÍÍ!»oetÍ2~:N,N-dlix<íprepd)fdsxforaíaidít (2-236), » * * ·>»'*♦·· /» A » » > * * »
- 24 ~ ··* * »««« »»x »«
A jelen találmány szerinti (1) -általános: képletíi vegyü leteket az alábbiakban ismertetésre kerülő Aeljárássa! állíthatjuk elő (reakclóvszlaton hcmutetva).
Az A-eijárás reakoíóvszlatán X jelentése vevőcsoport;, Y jelentése védőcsoport; A jelentése a fent megadottal egyező; öl jelentése ptHrn-ái-ii-csopori, helyettesített purin-§-il-csoport vagy helyettesített 2-oxo-pirimldín-l-d-esoport, melyek szabszötuessel a fentiekben az α-csoportban felsoroltak közül. választhatók, kizárva azonban a védette aminoesoportot az amiaocsoporl, amely védett lehet” definícióból; B2 jelentése pórin--9-il-csoport, helyettesített purit>9~$~csoport vagy itelyeííesiteít 2-öxo-pírimíáin-l-ü-csoport, melyek szAjhaztifetenseí a fentiekben az α-esopörtban felsoroltak közül választhatók, kizárva azonban a védett aoűnoesoportokat az ammocsopert, amely védett lehel’' definícióból; R7 olyan csoport, mely fcilépőcsoportot alkot’ és R8 jelentése I -4 .szénatomok alifás acbcsoport.
Az X védöesoport azonos a fenti R' definíciójában· megadott hidrcwtilcsoport megvédésre alkalmas csoport” jeientésévei.
Az Y védöesoport azonos a fenti R~ definíciójában megadott tódroxílcsoport megvédésre alkalmas csoport jelentésével.
A kilépőcsoportot alkotó R1 csoport példái az 1 -6 .szénatomos alkii-szíufenil-csoport, például metán-smlfonií- vagy etáa-szui&mlcsoport; a italogeustiommal helyettesített. I -6 szénatomos ai-kii-szuífenUesoporí, példán! a trífiuor-n^táa-szulfbmlcsoport; és: az aril-saulfoniícsoport, például, prtoíooi-szultbnilcsoport; az előnyős jelentések: a rneíáíi-sznllőtút- vagy .a p-tolaol-szalfoutiesoport.
,r8 jeteíésében a 2-4 szénatomos alifás acifesoporf példái az aeetil-, propioml-, batiril- és hasonló csoportok; az előnyős az acet'i lesöpört.
A továbbiakban az A-eijárás egyes lépéseit ltjuk le részletesen,
Á-k lépés
Ez a lépés a (4) képleté vegyület előáll kására irányul : egy (3) képíetű vegyületet - melyet a későbbiekben ismertetésre kerülő S-D módszerekkel lehet előállítani - kilépocxoporí bevitelére alkalmas reagenssel hozunk reakcióba bázis katalizátor és inért oldószer jelenlétében.
Az alkalmazható- -oldószer példái az alifás szénhidrogének (például hexán, heptán, Ugróm és petrotéter), az aromás szénhidrogének (például benzol, misei és xll©l), a halogénezett szénhidrogének (például a metilén-klorid, kloroform, szántelrafcloríd, difclór-eíás, klór-benzol és-diklór-benzo-l), az észterek (például etil-fortsiát, etil-acetát, propil-aceíát, butil-acetát .és dieíti-fcarbonát), az éterek (például díetil-éter, díizopropll-éter, tefe&híároferan, dioxán, dimeíoxl-etán és dietilén-gíitel-dimetil-é-ter), a ketonok (például acélon, metji-eiilketon, metil-izobutil-tetöR, tzoferott és cíklohexaaon), mtiwegyőletek (például nitro-etáo és nitro-benzol), nihilek (például aeeíonitril és Izobutinmitríl), antidok (például fórmamíd, N,N-dhnetil-fonnsm-id, N,N-dixnetilaeetamtd, N-tnetil-S-pirrolidon, N-metil-pítrobdo» és tecstimúl-fosz&r-tti-antid), szalfoxidok (például szulfólán), és piridin-származékok; ezek közül a píridm az előnyős.
Az alkalmazható bázis katalizátor előnyösen például ttietsl-amia, pítidm vagy ditneíil-ammo-piridin lel'cí♦ ♦ :««·>
- 25 *::
* <
:« Λ· «
A kilépőcsopprt bevitelére alkalmas reagens példái az. alktl-szulfoml-halogenidek (például metán-szulfönjl-klorid, etán-sztdfonil-liiorjd), és az aribsznlfouii-bslogenídek (például toluol-szulfouil-Wmid), melyek közül a iríeíán-szdrend-kloríd és a p-lpluol-sztrifboíl-ktaid az előnyös.
A reakelőbömérséklet a kiindulási anyagtól, az. oldószertől, a .kilépöcsoport. bevitelére alkalmas reagenstöi -és a bázis katalizátortól függően változhat,. rendszerint azonban Ö !!C - 50 eC, előnyösen 1Θ ®C - 40 *€.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertők a kilépöcsoport bevitelére alkalmas reagenstől és: a bázis katalizátortól, valamint .a reafceióhőnt érsek lettől fttggóen változhat, rendszerint-azonban 10 perc - 24.őre,, előnyösen 1 - 19 óra.
A reakció lejátszódása átan a reakció (4) képiető termékét például a következőképpen nyerjük ki; a reakcióelegy'eí semlegesítjük,. feetöményitjők, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-aeefátot adunk hozzá, az eiegyet' vízzel nrossuk, -a kívánt vegyűietet tartalmazó szerves fázist elválasztják, magnézium.szulfáttal vízmeotesítjük és az oldószert ledesztíi-laljok.
A kívánt termékei - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átfcrisíá1 yosőássa! és szibkagélen végzett oszlopkromatografálással és· hasonlóval.
A-2, lépés
Ez a lépes az (5) képlet;! vegyidet előállítására szolgál: az: A-l. lépésben kapott (4) képied! vegyüíetet sav katalizátor és oldószer jclesléiébes valamely savauhldriddel reagéltafjuk.
Az alkalmazható· oldószerek példái az éterek (például íhetíl-éter, dioxán és tctíahídrotüráu), nihilek (például acetonitril és izobuürts-nttí), amidok (például fotmatnid, N,N-.dimetiI~lbrtnami.d, N,N~dimetílscetauíld, 'N-metil-2-pInoÍidím, N-meítí-pirrolídoí! és teautetil-foszfor-triatnidX és szerves savak (például eeetsav) ezek közöl az eceísav az előnyős.
Az aikalmazlsatő sav katalizátorok szervetlen savak lehetnek, például, sósav, kénsav .és salétromsav, előnyösen kénsav (különösen a tömény fcéssav).
Az alkalmazható savanhiáridek példái: a 1-6 szénatomos alifás karboxií-savak anhidridjei, például eeeísav-anhidrid és propiojrsavanaidrtd, melyek közül az ecetsav-anóidríd az előnyös,
A reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagtól, az: oldószertől, a sav katalizátortól és a. s-avanhidődtől függően változhat, rendszerint, azöítbau 9 C - 59 °C, előnyösen 10 “C - 4ö °C,
A. reakcióidő a kiindaSási anyagtól, az oldószertől, a sav katalizátortól és a savanhidridt&J, valamint a reakcióhőmérséklettóí függően változhat, rendszerint azonban lő perc- 12 óra, előnyösen 39 perc - 3 őre.
A reakció- lejátszódása után s reakció (5) kép W termékét például a következőképpen nyerjük. ki; a reakcióelegyet betöínényítiók, vízzel nem elegyedő szerves .oldószert, például etil-acetátót adunk hozzá, az ékgyet vízzel mossuk, a kívánt vegyuleíet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, maguézíum-sziűfadal vízmentesítjük és az oldószert leáeszhUáljuk.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például áttaistáiyosítássai és sziiikagéien végzett osztópkroimiogtatalással és hasonlóval.
A-3. lépés
Ez a lépés a (6) képletá vegyület előállítására szolgál: az A-2. lépésben kapott.(5} képletü vegyüleíet a megfelelő portó vagy pirimidtó-szártnazék trimedi-szililezstt formájával [melyet H. Vo&ríggen, K. Krolikiewicz és 8. Betmua, üfeetn. Ser,, 114, 1234-1255 (1981) szerint állítunk: elő] sav katalizátor és inért oldószer jelenlétében reagáltahuk.
♦ *:·χ * ♦ ♦ ·♦ χ χ·:** ♦ Ί» * «ι 6> » « * » * X * * « φ * ♦ ♦ ♦ X *
Az alkalmazható oldószerek példái az aromás szénhidrogének (például beszól, tokád, silói.), a halogénezett szénhidrogének (példáid metílén-klorid, kloroform, széntetmklorid, 1 ,2~tiikiőr-e!án, klór-benzol és diklór-benzol), nihilek (például acetonitdl és izobutirsnhrih, atxtiáők (például fcnnamiá, HN-dimebi-lormamid, Ν,Ν-dimetikieetamid, N-jnetil-S-piíroildon, N-jnetü-plrrolldon és hexametd-íbszfor-triamid), szérídiszulíid. az előnyös oldószer s:z 1,2-dlklór-eíán.
Az alkalmazható sav katalizátorok például & Lewls sav-katalizátorok (pl. A1C!;., SnCU, TiCl, ZaClj, ©Fj) és a frianstibazilil-trifiuor-metári-szulfonát, melyek közül a tdmetti-sézdd-tdnuor-mstaa-szulfooát az előnyős.
A reakcíőltőmérséklet a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a sav katalizátortól függően változhat, rendszerint azonban 0 'C - 100 ”C, előnyösen 50 C - 80 ’C.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a sav katalizátortól, valamint a teakciőhömérséktetíöl íuggöen változhat általában azonban 1-24 óra, előnyösen 1 - 8 óta.
A reakció lejátszódása. után 3 (ót képletű reakciötcrméket például a kővetkezőképpen nyerjük ki; a reakcióelegyet betoményüjük, vízzé! nem elegyedő szerves oldószert, például eilí-aeetáto? adunk hozzá, az elegye! vízzel mossuk, a kíván!, vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, -magnézium-szulfáttal vízmente·sftjök és az oldószert IcdesztdláljíA.
A kívánt tetméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkrístályosítással és szílikagéien végzett osziopkromaíograialással és hasonlóval
Á-4. lépés
Ez a lépés a jelen találmány szerinti (la) képletű. vegyület előállítására irányul: Az A-3. lépésben előállítót! (6) képleté vegyüietet bázis katalizátor és mert oldószerjelenlétében cikfoáljuk.
Az alkalmazható oldószerek példái a viz, a piődin-szárroazékok. a aitrilek (például acetoaiiiil és izobutítoinhti), amidok (például formámul HN-dhttotií-fermamld, N,N-di;netilace!amid, N-roeúl-2pjrroüdon, N-fnetil-ptrtotidon és hexamedi-toszlőr-triamídü, és ezek keveréket, előnyösen viz: és pírídih «legyét alkalmazzak.
Ac alkalmazható bázis katalizátorok példái az alkálifém hídroxidok (például nátriuts-hidíid és káliumhkiroxid), az aikálifém-kathonátok (például nátrium-karbonát és káham-karhonáí), az alkálifém-alkoxidok (például nátriam-metoxíd és nátriam-etoxíd) és a vizes ammónia. Előnyösei! alkáliföm-hidroxidoksl (főkén: nátrimn-hídroxidö:) alkalmazunk,
A renkoíóhömérsékie': a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a bázis katalizátortól függően 'változhat, rendszerint: azonban Ö-SO °C, előnyösen lö-óö eC,
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől, a katalizátortól és a reakctöhőmérséklettől faggöen változhat, rendszerint azonban 1 perc - 5 óra, előnyösen 1 - 30 pem.
A reakció lejátszódása után a reakció (la) képtető terméket például agy nyersük ki, hogy a reakciódégyet betöménylpök, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, példán·: etií-acetáiot adunk hozzá, az elegyül vízzel mossuk, a kívánt vegyületo: s&rtalraazó szerves fázis! elválasztjuk, magsézium-szulfutal vlzineníesítiűk és az oldószert ledeszülláljuk.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valmnely szokásos mödszenel, például áfkrisíályosítással és szdíkagélen végzett osziopkromaíegrafálással és hasonlóval
A-5, lépés
A jelen lépésben ( tb) képletű vegyidéiül: áíliitínk eíö, oly módon, hogy az A-4, lépésben kapott (la) képleté vegyütetet ínért oldószerben a védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltaíjuk,
A védőesopori eltávolítást módja a védőcsoport ingájától lugg, s egyébként, csak az jelent behatároló köniimétsyt, hogy xte okozzon msllékreakcíókal, Á reakciót a Proteotive Groups ia Orgsme Sytttbesls” (Theodora W. Greenj es PeterG. M. W«s, 1999, kiadó: A. sViley, fn terse ienoe Pubüeatiou) valamely módszere szerire folytathatjuk le.
Nevezetesen a következő védőcsc^sört-típmokFÓl van sző: (!) A védőcsoport áldás aeifosopon” vagy aromás aciicsopcrt, (2) a védóesoport 1,3-arilesoporttai szubsztituáli metdesoport1' vagy *1-3 anlcsoportfol helyettesített metifosoport, melyek, anl-györdjo 1-6 szénafomos alkiiesoporttal, 1-4 szénatomos aikísvicsoporttal, hafogénatomnud vagy cíanocsoporöal szubsztituáh; vagy (3) a véöőcsoport sz-íHl-csoport”.
t i ) Ha. a yédőosopon alifás vagy aromás aoüesoport, akkor a védöcsoport eltávolítást reakefoban bázist alkalmaznak valamely írtért oldószerben.
Az alkalmazható oldószerek köre nem kulőnősefebsu korlátozott, ba az vízzel kóunyers elegyedik, nem gátolja a reakciót és valamilyen mórfokíg: oldja a kiindulási anyagot Alkalmazhatunk: példás! vizes vagy vízmentes mordokat (például dlmetd-fonuamíd, dimetd-aeetamíd), halogéoozctt szénhidrogéneket (például melllén-klorid, kloroform, 1,2-díkIóf-eián vagy széntetraklodd) és. étereket (például tstrahidrofoíán, dmtíl-éter vagy diósán). Előnyösen étereket, előnyösebben íetfalndröforáni alkalmazónk.
Az alkalmazható bázisok példái az alkálifom-ibihcxidek (példáid lltíum-hidroxiá, kálinm-lddroxid és ttáiríum-hídroxid), alibi11 fém-karbonátok (például nádiurn-karbenát és kálium-karbonát), aikáiifom-aikoxidok (példán! nátriom-metoxíd. és nátriam-etaxid); és valamilyen <oumőids-oldaí (például vizes ammónia, és am.mó•ua/meizooi oldat).
A reakcióhőmérsékfet Ö X - -60 X, előnyöseit 2Ö X - 4ö X.
A reakcióidő lö pere - 24 óra, előnyösen 1-3 óm.
A reakció lejátszódása ötén a reakció (1b) képied! termékei például ügy nyerjük ki, hogy a reakciódégyet imlömény írjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, példán! eíii-aeetátoi adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűletet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, ínagnézium-szulíadal víztnenlevitjük és az oldószert ledeszhiláljnk,
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például áttóstályositássai és szikhagéien végzett oszlopkromatografálással és hasonlóval, (2) Ha a védóesoport*1 -3 arilesoporttai szubsztituált ineiilcsoport vagy ” 1.-3 arilesoporttsl helyettes heti metilcseport, melyek anl-gyűruje í-ő szésaíomos aildksoporttal, 1 -4 szénatomos ölkoxicsoporttak halogénalommal vagy eianoesoporaal szűbsztidíúit, akkor a reakciót inért oklószerben, valamely redukálószett alkalmazva folytatjuk le.
Az alkalmazható oldószerek példái előnyösen alkoholok (például metánok etanol és izopropanol), éterek (például dietíl-éter, teirahídrofotán és diósán), aromás szénbidrogéitek. (példáid toltad, benzol és xikílj, alifás szénbidrogéuek (például hexán és clkfohexánf, észterek (például etíl-aeetát és propii-aeeiát), szerves savak ípéldául eceisav), vagy a felsorolt szerves oldószerek és: víz elegye.
- 28 » «χ ««»+ • ·χ ♦ * * ♦ ♦ * * ♦♦♦ * ♦ ♦ «.· « « χ »·♦ ♦ ♦ ♦.♦-» ·««»' ♦*
Az alkalmazható mdukálósaesek köre sem· különösebben korlátozott, amennyiben ezek katalitikus redukcióra alkalmasak, és előnyösen paltádiöm/Szén, Raney-nikket, pladna-oxtd, platina korom, ródtum-alumínium-oxid, tófenjt-foszfín-ródium-kiorid és paítádíum-báxium-szulfáf lehet.
Az alkalmazott nyomás s« kölönősebben korlátozott, rendszerint -azonban l-ld atmoszféra,
A resfccióöómérsékíet 9 - 6Ö CC, előnyösen 2Ö ’C - 4Θ C.
A reakcióidő lö pere - 24 éra, előnyösen l - 3 óra.
A reakció lejátszódása ntán a reakció (Ibi képiem terméket például úgy nyerjük ki, .hogy a tedukálészert a reakciókeverékböl eltávolítjuk, az elegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk. hozzá, -az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyüleíet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal vteeatesstjűk és .az: oldószert ledeszölláljuk.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkristályosítással és sziiifcagéfen végzett oszlopkrematogrelalással és hasonlóval.
Ha a védöesoport bárom árucsoporttal szabsztituáát iseíilcsoport” (vagyis: tritilssoport), akkor a véddcsoport eltávolítást reakciót sav alkalmazásával is végezhetjük.
Ebben az esetben az alkalmazható oldószerek példás az aromás szénhidrogének (például benzol, tolaol, xilol), a halogénezett' szénhidrogének (inetiiéu-kíorid, kloroform, szénteiraklond, l,2-diklór-e;áí!, klór-benzol és dikiór-henzol), az aikokoiek: (például metanol, etaaol izoprepaaol és lerc-butanol), nhniék (acetonitrii és izohufeonitálX aniidok· (példád tonnásod, Ν,Ν-dmrehMörmamid, Ν,Ν-drmeti-lacetaarid, N-metil-2-pirroliáon, N-metil-púrotKlon. és taarnetilkfoszfor-triámid), és szerves savak (példázd eeetsav), Előnyösen szerves savakat (lóként ecetsavat} vagy alkoholokat (főként tere-butano.lt) alkalmazunk.
Az alkalmazható savak előnyösen az ecetsav vagy g tríiluer-eeetsav,
A reakciöhőtnérsékiet 0 oC - óó ’C, előnyösen '20 C - 4ö €,
A reakcióidő 10 perc - 24 óra, előnyösen1 - 3 óra,
A reakció lejátszódása «tán a reakció (l:b) képletö termékét például ügy nyerjük ki, hogy a reakcíóelegyet neutralízáljuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk,, magnézium-szulfáttal vízmentesltjüfc és az oldószert iedsszuíláljak.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például áikrssíályoshással és szilikagélen- végzett osziópkromaíogralálássai és hasonlóval.
(3) Ha a vódocsopon valamely ^ssálilcsoport, ezt rendszerint úgy távolltjuk el, hogy a vegy'üietet fluoraniont leadó vegyülettel (ilyen vegyuletek például a iétmbafil-amtnőmian--fl«orid, a hidrogén-fluoríd, a hidrogés-iiuorid/pirídm és a káímm-ftuoríd). vagy szerves savakkal (például eeetsav, metán-szuífonsav, p-toluol-szultónsav, írífluor-eccisav és hüSuor-metán-szulfermv) vagy szervetlen savakkal (például sósav) kezeljük.
Ha a védőcsöpoFí eltávolítást óuor-asioonal végezzük, a reakció lefutását időnként szerves sav (például hangyasav, ecetsav és propimtsav) hozzáadásával segítjük elő.
Az alkalmazható oldószerek köre nem. különösebben korlátozott, amennyiben az oldószer nem gátolja a reakciót és valamelyest oldja a kiindulási: anyagot.. Az ilysa oldószerek példái előnyösen az éterek (például díetil-éter, áiizopropil-éter, tetramdro&rán, dioxán, dimetexi-etan és dieti-léa-glíkol-dimetil-éter), a nitrilek (például acetonitrii és i-zobutiranm.il}, a vsz, a szerves savak (például ecetsav) és -ezek elegyet.
A reakeióöómérsékfot Ö “C 100 ®C, előnyösen 2ő *€ - 70 C.
A reakcióidő 5 perc - 48 óra, előnyösen I - 24 ára.
A reakció lejátszódása után a reakció (Ib) képföiü termékét .pékiául ógy nyerjük ki, hogy -a reakeiőelegyet betóményitjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például eiif-aeetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűletei tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, ínagí-éziuis-szulláttal vízmentesitjök és az oldószert'iedemilláljuk.
A kiváró, terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például áíkristátyositással és szilikagélen végzett aszlopkromatografáláss&l és. hasonlóval, ,V6, tépés
A jelen.'lépésben (le) képlehl vegyűletei állítunk elő, oly módon, hogy az A-5. lépésben kapott (ib) képlett! vegyülcíet Inért oldószerben & védöesoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatjuk.
A védöesoport eltávolítást módja a védőosopmt (agájától iűgg, s egyébként csak az jelent behatároló körülményt, hogy ne okozzcm meilékreakcíékau A reakciói a ’Trotective Oroups in örgarne Synthesis·* (Theodora W, öreen), (1981), kiadó: A. Wiley-íutersebnce Pubfation) valamely módszere szerint folytatjuk
Nevezetesen: ha a védöesoport alifás vagy aromás ací lesöpört, akkor a védöesoport eltávolítását valamely bázissal, inért oldószerbet; végezzük.
Az alkalmazható oldószerek köre nem különösebben korlátozott, ha az vízzel könnyen elegyedik, nem gátolja a reakciót és valamelyest oldja a kiindulási anyagot Az alkalmazható- oldószerek példái a vizes vagy vízmentes alkoholok (például metanol és etanol), arnídók (például dimetti-formamid és dimetií-acetamid), halogénezett szénhidrogének (például mettlés-klortd, kloroform, 1,2-áiklór-etán vagy széntetraklorld) és éterek (például tetrahtdrolurán, diefii-éter és dfoxán). Előnyösen alkoholokat, előnyösebben 'metanolt alkalmazunk.
Az alkalmazható bázisok példái .az aikálifoní-hidroxkiok (például Jllfom-haboxlá, kálium-hidroxid és .nátriam-hidroxtd), alkáli (em-karfocnátok (például nátrium-karbonát és kálium-kaxbonát), alkáljfom-alkoxidok (például oátrium-metoxid és uáuúun-etoxiö);. és ammónia. Előnyösen ammóniát alkalmazunk.
A reakeiőhőmérséklet ö X - 59 X, előnyösen. 10 X - 40 X.
A reakcióidő 10 pere - 24 óra, előnyösen 10 perc - 15 óra.
A reakció- lejátszódása után a reakció (le) képletű termékét például úgy rsyeHük ki, hogy a reakcióelegyc; 'betöményttjők, vízzel «« elegyedő szerves oldószert, például ettl-aeelátot adunk hozzá, .az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűletei tartalmazó szerves taxist elválasztják, magnéziam-szotíáttal vízmentesítjük és az oldószert ledesztilláljuk,
A kívánt terméket-'ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkristályositással és szilifcagélen végzett osziopkromatografalással és hasonlóval.
A fent említett (Ö) képletű intermediert -a kővetkezőkben Ismertetésre kerülő S-D eljárásokkal (lásd a megfelelő 8. C és D reakelőváz'latokal)· állíthatjuk elő,
A 8-D eljárások reakefovázfotán X. és ¥ jelentése a fontiekben mar megadott; R9 olyan csoport, mely védócsoportot alkot; E jelentése etilén-, trimetilén- vagy tetmmetiléncsoport; és 2 jelentése egyes kötés, metilén- vagy eíiléncsoport.
Az R9 helyén álló kilépöcsoportot alkotó csoport jelentése megegyezhet a lem R?-nél megadottal, és elönyősen trifiuor-metán-szulfomlcseport.
R” és Ró azonosan hidrogénatomot vagy a ketté együtt .oxigénatomot, jelent.
.Ha R*‘ és R! együtt oxigénatomot alkot,, akkor Rl“ jelentére 1-4· szextatoaros alkilcsoport (például meál··, «isi-, proprl-, izopropil-, bto.il-, Izobutib, szek-butif- vagy tere-featilcsopori), előnyösen meúlcsoport. Ha R1 és Ró azonosan hidrogénatomot jelent, akkor Kijelentése leke t aralktíesoport (például benzílcsoportj, alkoxiaikilesopofi (például metoxi-methcsoportk ard-kanjonil-osimetilesepori (például benzíi-oxiroeriicsoport), amlkll-eximetilcsopcrt (például benzíl-oxíofólilcsoporí):, a&oxi-alkoxí-alkáletoport (például metoxi-etóxímetücsopori) és sziliicsoporí (például trimetd-szllll-, í-htoil-dfefóíil-szinl-. (hfenll-metil-szihl-, dlfemlizopropil-szitíl-- vagy .feml-díizoptupd-szihlcsoport),
A B- vagy C-eljárás (7) képiéül kiindulási anyagát a következőképpen állíthatjuk elő.
Az X helyén hidregénaiomot tartalmazó (7) képtó vegyületet a kereskedelmi forgalomban kapható 1,1,5.6-dnzopropibdéa-D-^lükózböl R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden, J.ö. Moffatt. (J. Org. Chem., 44,. 1301 · 13ö9 (I979)j állíthatjuk elő, majd ebből T, Waga, T, Kisbtzaká, I. Miyakawa, H. Ohrui, H. Meguro módszerével [Biosei, Biotechnol. ötóchem., 57, 1433-1438 (1993}} kapjak az X helyén benzitesoportot tartalmazó (7) képiéül vegyületet.
8-eljárás
B-l, lépés
Ez a lépés a (8> képiéül vegyidet «lőállítására irányai: a fenti módon előállított (7) képtó vegyületet kílépőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel hozzuk reakcióba bázis katalizátor és mart oldószer jelenlétében.
Az alkalmazható oldószerek példái az amldok (például dhaetil-formamid és álmetü-acetamid), a halogénezett -szénhidrogének (például mettlén-klorkl, kloroform, I ,2-diklór-etán vagy széntetraklorid} és éterek (például díeül-éter, íeírahidroüírán és diósán), Előnyösen methén-kíoridist használunk.
Az- alkalmazható bázisok, példái a trietil-amia,. píridin év rhmetil-atntno-ptridin,
A kilépőcsoport bevitelére alkalmas reagensek példát előnyösen a riitluor-metán-szulfonsav-którid és a üiSuor-metán-szuífosmv-anhidrid.
A reakctóhőmérséklet a kiindulási anyagtól., az. oldószertől és a katalizátortól függően változhat, rendszerint azonban -lOt) ’C és -50 ’C, előnyösest -íöő °C és -70 ':C közötti.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az: oldószertől, a katalizátortól és a teakeíóhőroétsékíetlől íhggően változhat, de rendszerint 39 pert - 1.2 őr»,, előnyösen 38 perc - 3 óra..
A reakció feíétózótfása után a (8) képletes terméket például úgy nyerjük ki, hogy a re&keióelegyet hetőmónyítjük, vízzel ne-nt elegyedő- szerves oldószert, például etü-acetatot adunk hozzá, az eiegyet vízzel mossak, a kívánt vegyületet -tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, ínngriézium-szuiiáttal vfententósítjük és az oldószert ledesztilláljuk,
A kívánt tonnákét - ha szükséges tovább üsztithstjuk valamely szokásos módszerrel, például átkrisiályosítással és szílíkagéfen végzett oszfopkrom&togmfálással és hasonlóval.
B-2. lépés
Ez a lépés (9) képtó vegyületek előállítására szolgál. A vegyületeket a 8-t Iqtóshen kapott (R) képleté vegyületnek cianoesoportní tartalmazó reagenssel inért oldószerben történő reagákatásával álbijuk elő.
Az alkalmazható reagörtssk példás az amidok (például dímettl-iormamid és dhnetil-aeetamid), a halogénezett szénhidrogének (például metílán-klorid, kloroform, 1,2-dtklór-etáa vagy széatetmldoridj, az é-erek « ♦
- 31 * « k » »«.* «ν ** ♦ f« (például ietrahidrofután, diedl-éter és dioxán), a dlmetíiszulloxíd és hasonlók. Előnyösen mnidokat (dlixietí.lfo.rmaoddots alkalmazunk,
A eianocsoportot adó reagens példái a kálium-eiasdd, aálrium-ciaaid és a írisnetd-szilán-ciamd:, ezek közűi a nátrium-eiasríd az előnyös.
A reakáőhőméi'séklst a kíluduhisi anyagiét az oldószertől és a reagenstől függően változhat, rendszerint .azonban 0 X - 1ÖÖ '4, előnyösen 36 X - 70 X.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől, a reagenstől és a retskeiőhőmérsékledői Bggöen változhat, de rendszerint 3ö pere - 12 éra, előnyösen I - 3 óra.
A reakció lejátszódása ötén a (Őt képiéin terméket például úgy nyerjük. ki, hogy a reakcióelegyét betőmányitjílk, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etíl-acetátot adunk hozzá, az: elegyet vízzel mossuk, a kfváitt vegy&letet tartataaző szerves fázist elválasztjuk, ma^uózitun-sznlfárial vizmentesőjük ás az oldószert ^desztilláljak.
.A kívánt terméket · ha szükséges - tovább tisztíthatjuk vakumely szokásos módszerrel, például átkristá·· lyositássai és szilikagéleo végzett oszlopMorumosraíalással és hasonlóval.
B-3. lépés
Ebben a lépésben flö) képlete vegyüleíet állítunk elő a 8-2. lépésben kapott (9) képletü vegyidéinek valamely redukálószetrel inért oldószerben való reagáltatása útján.
.Az alkalmazható oldószerek példái a halogénezett szénhidrogének (például merilán-ktorid, kloroform, 1,2-dtklőr-etán vagy széníeíraklorid), az alifás szénhidrogének (például hexán, heptán, Ugróin és petroléíer), aromás szénhidrogének (például benzol, toláol, xílol), éterek (például dietií-éier, diizopreptl-éter, tetrahidrouráu, diósán, dimetoxi-etás έ» .dietilén-glífcöWimetiil-éter) és -ketonok (például aceton. rneíd-etil-ketoo, metsiizobiiíil-keton, izoferon és eikíohexanon):. Előnyösen klórozott szénhidrogéneket (lóként íneíilén-kloridot) alkslnrazunk.
Az itt alkalmazható reáukálőszerek példái a áiizeőthil-alutuiniunohídrid, és a trietoxí-alnmmiumr -hidrid; ezek közül a dözetetíl-aluminiurn-hidrid az előnyös.
A reakejóhőmérsékfet a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a redukálószertől függően változhat rendszerint azonban -1.0(1 °C és -5ö X közötti·, előnyösen -90 X és -70 X közötti.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől, a .rednkálószertől és a reakcfóhőnsérsékiettől függően változhat, rendszerint azonban 30 perc - 12 óra, előnyösen í - 5 óra.
A reakció lejátszódása után a (10) képiéin: reakcióterméhet például úgy nyerjük ki, hogy & reakcióé legyet betőméityítjök, vízzel nett) elegyedő szerves oldószert, például etil-aeeiáao; adunk.hozzá, az: elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűletot tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal víz.mernesitjük: és az oldószert leáesziilkdjnk,
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább íixzbíhafjok valamely szokásos módszerre·’, például áikristályositással és szilikagélen végzett oszk^kromatograíálással és hasonlóval,
S-4. tépés
Ez a lépés (3 a) képleíű vegyületek előállítására szolgái, melyek az A-eljárás kiindulási anyagai. A (3a) képletü vegyületeket úgy áilípak elő, hogy a 8-3. lépésben kapott (10) képletü vegyűletot valamely redukálószerrel inért oldőszethes reagáltatjuk.
- 32 X ««
Az ót aikaltnazhaíő oldószerek példái as alkoholok (például metanol, etanol, u-propanol, izopropanol, n-butanol, izobtstanol, t-butanel, izoatnil-alkohol, dietilén-glikoi, .glicerin, oteool, eiklohexanol és metíl-ceiloszolvi, és az-ecetsav, Előnyösen alkoholokat, lóként etauolt használunk.
Az itt alkalmazható redukálóazerek éldát az alkáliféin-höddándfik (például nátdimr-bórftidrid és lltiumbór-lndrid), az a3öjnlniam-hld«d*szártrtazétek (például Ktíutn-alamiaiam-tntídd és a lítitan-ínetoxld-ahtmtajam-hfdnd), valamint a borán., Eíöoyösen nátriam-börhidridet alkahnazunk.
A reakeiohőmérséklet a kiindalási anyagtól, az. oldószertől és a redukálőszertöl függően változhat, rendszerint asoaban ö “C SS *€, előnyösen 5 ö T - 40 °C
A reakcióidő a kiindulási anyagtól az oldószertől, a redukálőszertő! és a reakcióhőmérséklettöl függően változhat, rendszerint azonban lö pere - 12 óra, előnyösen 3ö perc - 5 óra.
A reakció lezajlása aláo a (3a) képiéin terméket például ágy nyerjük ki, hogy a reönkálószert elbontjuk, a reakcióelegyet bettöményfijük, vízzel sem elegyedő szerves oldószert, például etsl-acetátot adunk hozzá, az elegye! vízzel mossuk, a kívánt vegyületet kirlalraazó szerves fázist elválasztják, magnézium-szuilátíal vízmentesít lök és az oldószert ledesztilláljnk:,
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például áttósiályosítással és szilíkagélen végzet! oszlopkroKtaiograiálással és hasonlóval.
C-eljárás
C- L lépés
Ebben a lépésben (11) képtető vegyületeket állítunk -elő (?) képietü vegyületekoek. ox iöálöszerre! inért oldószerben történő reagá Itatásával.
Az. itt alkalmazható oklószerek példái az alifás szénhidrogének (például hexán, képtárt, Ugróin és petroíéter), az aromás szénhidrogének (példán! benzol, toluoí és xílol), a halogénezett szénhidrogének (például medién-kiorid, kloroform, széufetcákbrid, diklór-eíán, klór-benzol és diklör-benzoi). az észterek (például etil-Ibnrnág etil-acetár, propíl-acetát, butibacetát és ilieíH-karbonaí), éterek (például dietd-éter, diizopropii-éteu fötrahidroiurán, dioxám dímetoxl-efán és dícnlért-glikoí-dimeril-éter) és ketonok (például aceton, meűl-etil* -keton, nteiii-izobutil-keton, Izoioron és ciklöhexanoti). Előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, főként ntetdén-kloridot alkalmazunk.
Az itt alkalmazható oxídaiöszerek példái a S.wens-oxidációa reagens, a Dess-Martin oxidációs reagens, egy krómtrioxid komplex, például pirtdin-lndrokloriíi (króm-tnoxid komplex (píridi-niitn-klör-itroraát és ptridimum-dilirensáí); előnyösön Swern oxidációs reagenst {azaz díuieiíl-szulfoxid/oxalíl-klorid reagenst) ab kahmtzuok.
A reakcióhőmérsékiet a kiindulási anyagtól, oldószertől és oxidáioszertői függően változhat, rendszerint azonban-100 4C és -50 °C közötti, előnyösen - lOö “C és -70 ’Cközötti,
A reakcióidő a kiindulási anyagtól oldószertől, oxídálöszertoi és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, rendszerint azonban 30 pere - 12 óra, előnyösen i - 5 éra,
A reakció fezig láss uíárt a reakció (11) képietü termékét például úgy nyerjük ki, hogy az oxidálószert elbontjuk, a reakcióelegyet betöményftjdk, vízzel uetrt elegyedő szerves oldószert, például etll-acetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a .kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, tnagnéxmmSzulíáfíal vizmenfesíriük és az oldószert leáeszíilláijuk.
* φ'« X φ.
- 33 » * * Φ Φ ♦ ♦
X Λ φ V »*♦ ** ♦ ν Φ»«Φ Φ Φ * *
Φ φ Φ «ΦΦφΦΑΦ * *
A. kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthutjuk valamely szokásos módszerrel, például átkrisiáíyosítással és szilikagéles! végzett oszlopkromgtögrafáSássítl ésltesottlőval.
C-2. lépés
Ebben a lépésben (12) képleté vsgyü-ietekst állítunk elő, ofy módon, hogy a C-I, lépésben kapott (1) képietű vegyületöket a széttaiem-szám növelésére alkalmas reagenssel ötért oldószerben reagálmüuk.
Az irt alkalmazható oldószerek példás az alifás, szénhidrogének (például hexán, heptán, Ugróin és petreléter), az aromás szénhidrogének (például benzol, tolod és silói), a halogénezett szénhidrogének (például stetüéu-klorid, klorofotsnu széntetakferid, dikiőr-eíán, klór-benzol és áiklőr-benzol), az észterek (például etil-lőrndát, etil-aeetát, propil-aeetáí. bntll-;teeíát és dlehl-kstbosát), éterek (például dieó.í-éíer, diizopropil-éter, leoahldre&rám diósán, ánaetoxi-etán. és dieiiién-gokol-dimetií-eter) és ketonok (;>éldáol acélon, metií-eúf-keton, metíl-ízobuüi4te.o»., izoforon és c.ikiöhsxsmon), előnyösen halogénezett szénhidrogének, lóként medléfi-kloríd.
Az afkalámtóő reagensek példás, a Witbg-resgens, a Horser-Btsrnom reagens, a Peterson-reagens, TíCU-CHZClj-Zn reagens-rendszer és lebbe-reagens. Előnyősén Wntjg-reagenst, Horner-Emmoss-reagenst és Tebhe-reageast alkalmazhatunk.
A reakeióhómérsékiet a kiindulási anyagtól, az oldószertől, a szénatom-számot növelő reagenstől függően változhat, rendszerint azonban -20 X és 20 X közötti, előnyösen 0- X,
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az: oldószertől, a szénatom-számot növelő- reagenstől és a teakciőbőmérséklettöl íuggöen változhat, rendszerint azonban 30 pere - 12 óra, előnyösért 1-5 óra,
A reakció lezajlása után a (12) képietű terméket példád ágy nyerjük ki, hogy a reakcioeíegyet betörnényltjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert például etil-acetátoí adunk hozzá» az «legyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűtetet tartalmazó szerves (ázást elválasztjuk, magnézatm-szidfáítal vízntentes-üjük és az oldószert tedeszóliáUuk,
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tiszthbatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkristályositással és szítikagélea végzett oszlopkromatogralálással és hasonlóval.
C-3. lépés
Ebben a lépésben (3a) képietű vssyületekeí áítonkeiő: a €-2. lépésben kapott (12) képleté vegyület oiefet-részéaek tertsisális szénaíomiám szetetöven hidroxkfcsop>rtot viszünk be ínért oldószer jelenlétében.
Az Itt alkalmazható oldószerek példái az ahiás szénhidrogének (például hexán, képtárt, ligroia és pettoléter), az aromás- szénhidrogének (például benzol, törnél és silói), a halogénezett szénhidrogének (például rnetiléu-klortd, kloretóírtt, széntetesklorid, diklór-etán, klór-benzol és dddór-benzoí), az észterek (példáttl etii-lőrrniát, eírl-acetát, propd-acetát, butil-acetát és dteól-karbofiáí), éterek (például dietll-éter, ditzopropil-éter, tetrahidrofurán, diósán, dimeíoxá-ssán és dietllén-giíkol-dimeiil-étet) és ketonok (például ácsion, ínetil-etil-keíort, msíil-izobruil-keton, izoforon és eikiohexanon). Előnyösen étereket, tőként tettahidrorttrául alkalmazunk.
Az alkalmazható reagens példái a borán, a biss( Lé-dimetil-propiD-borán, a texil-beráa és a 9-B8N (9-borabteiklo(3.3,l]nooán).. Előnyösen 9-B.BbM alkalmazunk.
A reskciőhömérsélílet a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reagenstől függően változhat, rendszerint azonban 0 X - 5ó “C, előnyöseit 11) X - 40 X, ♦ » ♦♦ «
-- 34 * * « * V «
A A * « *** «« « *««* * x x
X « X A « « « ♦♦* «A
A reakcióidő a kiindulási anyagtól:, az oldószerről, a reagenstől és a reakcióbótnérséklettöí filggéen változhat, rendszerűd -azonban 6-43: óra, előnyösen 12-24 óra.
A reakció lezajlása után a (3a) képíetíl terméket például úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet beíöményítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etíl-acetátot adatik hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyiíletet tttn&tazö szerves iázlst elválasztjuk, maguézi&rn-szuiíátfal vtzmenfösűjük és az oldószert ledesztilláijuk.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatják valamely szokásos mód-szerrel, például áskristályosllássat és szilikagélen végzett oszlopkrornaíogfufálással és hasonlóval.
D-eijárás
I)-h lépés
Ebben a lépesben (13) képlet;) vegyíileteket állítunk elő: AC-1. lépésben kapott (11) képletö vegyületeket kiér- oldószerben a szénatom-szám növelésére alkalmas reagenssel .hozzuk reakcióba.
Az ití alkalmazható oldószerek példái az. alifás szénhidrogének (például hexán, heptán, Ugróin és petroléter), az aromás szénhidrogének (például benzol, íoluol és xilol), a halogésezett szénhidrogének (például mell lén-klórul, kloroform, széntettakloríd, diklór-etán, klór-benzol és díklór-bsnzoí), az észterek (például etíl-foranáí. etil-acetát, propll-aeetáí, hutd-acetát és dsetil-karbonát), éterek (például díeot-éter, dhzopropil-éter, ieírahidroforán, diósán, dinsrtoxi-etán és dledfe-glikol-dimetil-éter) és ketonok (például acetoa, metil-eiil-keton, meíil-IzobnEl-kelon, izoíóron és ciklohexanou). Előnyösen étereket (lóként teirahidrefuráttt), előnyösebben halogénezett szénhidrogéneket (toként metjién-klorldot! alkalmazunk.
A szénstomszám növelésére alkalmas reagensként például Wiítig-reagensí vagy Honter-Emmons-reageust alkalmazunk,
A reakdóbőmérsékle· a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reagenstől függően változhat, rendszerűit azonban -20 ’C és 40 °C közötti, előnyösen 0 - 20 C.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől, a reagenstől és a reakeióhőmérsékleítő! függően változhat, rendszerű;!: azonban 30' perc - 12 óra, előnyösen 1-5 óm.
A reakció lejátszódása után a (13) képlett! vegyüietef például úgy nyersük ki, hogy reakcióelegyet betöményífjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátnl adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyűleteí nutahnazó szerves fázist elválasztjuk, magnézsum-szulfátíai vizmeotesítjük ás az oldószert ^desztilláljuk.
A kívánt fenéket - ba szükséges - tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkríxtáiyosítássai es szílikagélea végzett osziopl<ro?uatograíálással és hasonlóval.
D-2. lépés
Ebben a lépésben (14) képiéin vegyüietef állítunk elő, oly módon., hogy a D-3. lépésben kapott (13) fcépieíö vegyüietef ínért oldószerben redakáiőszerrel reagáltatjuk.
Ezt a lépést az A-5, lépés (2) változata szerűit folytai jak le. Abban az esetben, ha R’11 jelentése adott esetben szubszfituált benzücsoport, és R:í és Ru hidrogérmtomof jelent, akkor ebben a lépésben közvetlenül (3b) képiek! vegyíileteket állíthatunk elő.
15-3. lépés
Ebben a lépésben (3b) .képletö vegyöfeteket állítunk elő (ezek az A-eljárás egyik kiindulási anyagai) oly módon, hogy a D-2. lépésben kapott (14) képiéin vegyüleíefceí tedakálőszenrel reagáíiatjuk.
«ΦΦ» ΦΦ
- 35 * * X Φ ΦΦ* ΦΦ • X ΦΦΧΦ Φ Φ Ή φ
ΦΦ X «Γ«φφ ΦΦφ φ.χ
Αχ itt alkalmazható oldószerek példái az alkoholok (például metanol, etaaol, n-propanol, ízopropaool, .«-bataaol, sxobutaaol, 5-butanol, izoamíl-alkohol, dletilén-glíkol, glicerin, oktaaoh cíklohexaaol és metil•celloszoly), és az.-eeetsav, Előnyösen alkoholokat, főként etaaolt használunk.
(a) Az az eset, amikor R'1 és. R’ együtt oxigénatomot alkot.
Az itt alkalmazható redakálőszerek példás az alkáldem-bórhídriéek (például Ktium-hér-hidrid), .az alamioium-hidrid-származékok (példáid a lttmm-al«míniom-hkMd. és a lítium-triétnxid-almninmm-hkhid), és a bórád. Elöityösec bórám és lídum-ahtmímam-hidiidet alkalmazunk.
A reskeióhőmérséklei a krittóu-lási anyagtól, az oldószertől és a redukálószertőf függően változhat, •rendszerint azonban ö “C - 50 X, előnyösen lő - 40 X,
A reakcióidő a kiiudulásí anyagtól, -az oldószertől, a reáukálöszertő! és a makdőhörnérsék lettől íuggően változhat, rendszerint azonban 1 <3 perc - 13 óra, előnyösen 30 perc - 5 óm.
A reakció lez;plása rosti a (3b) képiéül terméket például úgy nyerjük ki, hogy a redukálószeri. elbontjuk, a reakcióelegyet betöményitjsüh, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-aeeiátoi adnak hozzá, az «.legyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, magstézium-szulfáttal vixmeutesítjuk és az erdészért ledeszttlláljak.
A kívánt terméket - ha szükséges ·«: tovább bszbíhspak valamely szokásos módszerrel, például áikristályosítással és szilik&géksn végzett osziopkroffiasosralálásss! és hasonlóval.
(b) . Az az -eset, ha R: 1 és Ru azonosan hidrogénatomot és Rn’ benzilesoporttóil eltérő csoportot jelent
Ha R'u jelentése sztlilcsopott. akkor ezt a lépési az Á-5.. lépés (3) változata szerint hajtjuk végre.
Ha S.” jelentése araik; lesöpört (például benzllesoport), tékoxi-aíkilcsoport (például metoxí-metilcsoport), aril-karbontl-oxitneíilesojxsrt (például benzoil-oximetlicsoport), aralkil-oximetilcsoport (például beuzíl-oximerilesoport) vagy tékext-alkoxt-alkílesoport (például tnetóxi-etóxi-mehlcsoport), akkor .sav katalizátort: alkalmazunk, mely savkatahzátor példái a szerves- savak (például p-tóhtol-szalfonsav, trifiuor-ecetsav vagy dlklór-eeeísav) és a Lervís savak (például bór-trifluoriíl vagy ahtmímum-idörid).
Az itt alkalmazható oldószerek példái az aromás szeténdrogének (például benzol, tolaol és xilol), a halogénezett szénhidrogének (például mctdén-kioríd, kloroform, széntettaklorid, 1,2-diklór-etsn, klór-benzol és díklór-benzol), nihilek (például acélomból és ízebuihoniml}:, -aandok (például formamid, N,N~dánetü-fotmamid, N,N-d«netilaeetsmid, H-meül-2-pnroliáou, N-tneiil-pirroíidön és hexámetil-fószför-trimmd), és a széndiszulíici,
A reakeiőhömérséklet a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a redukálöszertől függően változhat, rendszerint azonban d X - 50 X, előnyösen ló - 4Q X,
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől,, aredakálószertől és a maketóhömérsékiettől függően változnak rendszerint azonban, 10 perc - 12 óra, előnyösen 3·δ perc - 5 éra.
A reakció lezajlása után a (3b) képlett! terméket például úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acelálol adunk hozzá. az elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves íázisí elválasztjuk, magtézsum-sztdíattai vizmctóeÁyyk és az oldószert ledeszttlláijnk.
A kívánt terméket - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk. valamely szokásos módszerrel, például, áikristályosítással és szilikagélen végzet* oszlopkromalograiöiássa! ős. hasonlóval.
♦ '.♦♦*·«· X * «««X «X
Módosított «ukteozidoí tartalmazóoisgonpkteotkiokgí, vagy-ezek íioát-szártnazcknit az E-eljárassal állíthatjuk elő (lásd E-eljáras reakelővázlataX a jelen találmány szerinti (1) képlett; vegyüleiekhől kiindulva.
megvédésére alkalmas csoport (lóként trltilcsoposá. mely metoxicsoporttaí lehel helyettesített; R*4 jelentése foszfonilcsoport, vagy a seakeióhan alkalmazott monoszubsztitriált k!ór(;slkoxi)(o8:-b)nak. vagy dfszubsztituált aikexi-fószilnok által kialakított csoport (ezeket a későbbiekben ismertetjük).
E-eljárás
E-l, lépés
Ebben a lépésben (15) képletü vegyntetekei állítunk elő, oly módon, hogy az Á-eljárásh&n kapott (ti képletö vegy illetet védöcsoport bevitelére alkalmas; reagenssel inért oldószerben reagáltalak.
Az alkalmazható oldószerek előnyös: iteldái az aromás szénhidrogének (példást! benzol, toínol -és xüol), a halogénezett szénhidrogének (például raetiléu-klörtd, kloroform, szén-tetraklond, diklör-eíás, klór-benzol és áödór-benzol), az észterek (például etil-íörstiát, eíit-aeeiái, propil-aeetát, buíil-aeetát és dietil-karbonát), éterek (például uieíil-éter, ddzopropil-éter, teirahídrofurán, diósán, dímetoxi-etán és dieíiléo-glskól-dintetll-éter), a ketonok (például aceton, «retil-etii-keton, metil-izobutil-keion, izoforon és ciklohexaaon), a «líráit vegyületek (például mtro-eíáo és «üto-benzolí, a nstrilek (például uceionítri! és ízohatíromtril), az amidok (például formamtd, dimetíl-formamid, dimettl-aeotamíd és· hexaruetiHószlbrtriamid), a smslfoxidok (például dimcínszuífoxid és szulfolán), alifás tercier amisok (például trimetil-amin, trielii-andn és N-metÜ-morfclin) és aromás aromok (például pirtdln és pikolsn); előnyösebb esetben halogénezett szénhidrogéneket (lóként raeíüén•kloridot) és aromás aminokat (főként piridInt) alkalmazunk.
A védöcsoport bevitelére alkalmas reagenssel szembeni követélmény, hogy szelektíven csak az 5-helyzetet védje és savas vagy neutrális körülmények között eliávoikható legyen. A reagens előnyösen valamely Irtani-metil-halogenid, például trtíil-klorid, moaometoxs-trittl.-kltmd vagy dimeíexi-tr«ii-kloriö lehet.
Ha védőcsopert bevitelére alkalmas reagensként íríaribroeíil-halogemdeí alkalmazunk, rendszerint bázist is teisznáiunk.
Az ilyenkor alkalmazható bázisok példái a heterociklusos amisok (például ptrídm, dimení-amitsö-pirídin és pirrolídino-pindin) és az alifás tereier-saninok (irírnedl-amm és trtetil-amm)., melyek közül a prridin, a dimetil-tunino-pirídin és a pírrolidino-piridin az előnyős.
Ha oldószerként folyékony bázist használunk, nincs szükség más bázis alkalmazására; ez esetben ugyanis a bázis a savkotö funkciói is ellátja.
A reakcsöhőmérséklst a kiindulási anyagtól, a reagestsíöl és· az oldószertől föggben változhat, rendszerint azonban Ö C - 150 SC, előnyösen 20 ’C - 100 ’€.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakníóhőmérséklettöi függően változhat, rendszerint azonban 1 - löl) óra, előnyösen 2 - 24 óra.
A reakció lezajlása után a reakció (15) képletö termékét például úgy «vetjük ki, hogy a rcskeiöelégyeí bepároljuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etlf-aoslátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossak, a kívánt vngyüictet tartalmazó szerves lazisi elválasztjuk, magnezinm-szulláttal vlzmemesitjük és az oldószert Icííssztdláhtik.
A kívánt termékei - ha szükséges - tovább tisztíthatjuk .valamely szokásos módszerrel, például aíkrisíályosítással és szibkagélen végzett oszlopkroroatogralálással és hasonlóval.
**** « ««·« ♦ · * « « *· - K •Y .7 * « « « * »* » «
- Y ! ~ « ♦ :*·* * * x Φ v * * X »»«« «♦* ««
E-2. lépés
Ebben s lépésben (16) képietü vegy öklét állittmk elő, cíy utőtfou, hogy az E-L lépésben kapott (IS) képietö vegyületet mottoszubsztltoáit k.lór-(alkoxt)-fc)szimnai vagy díszubsztttuáli alkoxi-íbszfinnal (melyek rendszerint sniidií-képzésnél használatosak) inért oldöszerbeo .íestgákatgtk.
.Az Itt h&szsí&l&tos oldószerekkel kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, ha ezek a reakciót nem befolyásolják. Előnyösen ezek élesek (például tetrabidrofortuü dietli-éier és diósán), és halogénezett szénhidrogének (például xneülén-ldond, kloroform, széntetraldoriő, diklór-etán, klór-benzol és dlklór-benzol).
Az alkalmazható monosznfesztttuálí kiősvalkcxl-Sszőnok. példás a kiór-(ínmS>llno)-metox}-íőszfírt, klór-(mosfol.itto)-cin«o-«tosi-foszfin, klór-(dimetli-ambto>meiosi-f<s8zEH, klór-jdüöetil-anónoj-ciaao-eíuxi-iöszfin, fe!ór-(dnzopsopiÍ-atnísxs)-snefoxi-foszEn és ld&r-(dnzoprt»pil~ammoj-ciano-etoxi- fosxius, előnyösen kiór-fatorfoliftoj-tnetost-foszfiin, sdór-Csstortólisoi-cíasjo-efoxi-fosziln, kiór-ádüzopropii-ansiíííij-metoxl-föszliu és: klőr-íduzopropli-aminoj-cia-no-etoxí-foszfin.
Ha momszabszituált klór-alkost-foszfinokat· használunk, akkor savsoegköiöszert is alkalmazunk.. Az alkalmazható savkötő példái a heterociklusos aminek (például a pirldln és a áimetil-smitto-ptrldm). és .asz alifás aminek (példád ttimetil-amiu, tnetii-amin és dözopropil-anstíh). Előnyősén alifás· am htokat, tőként díizopropil-aminí használunk.
Az alkalmazható diszubsztituált alkoxl-foszbnok példái a bisz(diiz<ípsr>srd-;srí!Ísso)-eiano-efoxi-fi.>szfín, bixz(diebl-asnÍnS))-ineiánsz;dford!-eíöxi~fos2ÍiG, biüz(dilzöpfepil-mnibóX2,2,2-tsikl'ór~étoxj)fószfin és bisz(duzopropil~anrino)i4-k.lőr-tésrli'n!e£oxj)-íbszfin, előnyösen abtsz(ditz^tt^i'l-mnino)-cfa«o-etoxf-foszfitt,
Ha diszshszdtuált dkoxi-foszflnokat alkalmazunk, síkkor valamely savat, például ieírazob. ecetsavat vagy p-tolpol-szidfonsavat is használunk,
A reakciébömérséklct nem különösebben korlátozott, tendszwdt azonban ö X - 80 X, előnyösen szobahőmérséklet
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, a reagenstől és a reakclöhösnérséklebö) függően változhat, rendszerűn azonban 5 pere - 30 óra, előnyösen 30 perc - lö óra, haa-rcakctőt szobahőmérsékleten hajtjuk végre,
A reakció lezajlása után a reakció (16) képlehi termékét például úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet .neatrahzáljuk, az esetleges oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szőriéihez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etíl-acetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossak, a kivár» vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal vizmeniealíjuk és az oldószert isdeszülláljuk.
.A .kívánt terméket - ha szükséges -- tovább tisztíthatjuk valamely szokásos módszerrel, például átkrisíályosiíássa) és szilikagslen végzett oszlopkrontatograíalsssal és hasonlóval.
A jelen lépést alternatív megoldásként úgy is lefolytathatjuk, hogy a (16) képietü vegyületet az E-í lépésben elöáildoit (15) képleté vegyületból trisz(í,2,4~»jazotllHbszffttal való reagálíatással állítjuk elő. A reakciói mert oldószerben (előnyösen- klórozott szénhidrogénben, például metiléu-kloridban) végezzük, melyhez később a H-foszfonálás elősegítésére vizet adunk.
A reakciőhömérsékíel nem különösebben korlátozott de rendszerint -20 °C és 100 ”C közötti, előnyösen 10-40 X.
A reakcióidő a kiindulási anyagtól, a. reagenstől és g rcakclóhötnérsékieüől függően változhat, de mndszeóstt 5 pere 30 óra, előnyösért 30 pere, ba a reakciói szobahőmérsékleten hasijuk végre.
38' * ·*··♦ ♦·*'*· <♦ » * * ♦ · * * * * » * »♦* ♦* « « «9 *« * ♦ * » ·»*« Λ*
A reakció lezajlása utáu a reakció (16) képfetü -termékét például úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyeí netárakzáljuk. az esetleges oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szőriéihez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-aoetátet adunk. Az elegyet vízzel mossak, a kívánt vegyüfetet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal vízmentes és az oldószert ieáesztilláljuk. A termékei szükség esetén szokásos módszerrel, például áíkrístáfyoaítássjtí, újbóli tricsapással, kromatograíálással vagy hasonlóval - tisztíthatjuk.
E-3. tépés
Ebben a iópósbtaj az oiigonukleotid analóg eélvegyaletst .automata DNS-szintetizálő készülék segítségévet állítjuk elő. oly módon, hogy az E-2, lépésben elöáSisiolí (16) képiéül vegyületek közöl legalább egyet a kereskedelemben kapható olyan fo«zfor-a«»dtt reagenssel hozunk reakcióba, mely & kívánt nukleoridszekvenciát tartalmazó ebgomkleotrá analóg előállítására alkalmas. A reakciót szokásos médszetrei hajtjuk végre,
A kívánt nukfeotíd .szekvenciát tartalmazó oilgonn&leotjd analóg! például Pertdn-Ehner 392 DN8sziate.tisáló modell alkalmazásával, az irodalomból ismert, foszfor-amiéit nrödszenel (N-ueleic .Aclds Research,
12, 4539 (í9S4)j állíthatjuk elő.
Abban az esetben, ha az anyagot íioáttá kívánjuk alakítani, a tioátíá alakítást a következő cikkek szerint végezhetjük: Tetrafeedron Lettem, 311, 3Ö05 (1991), J. Ara, Cher», 8oc., 112,. 1253 (1990), Kénen kívül a boát kiaíakhásálm. reagensként három vegyértékű foszforsayval reagálni képes vegyületet, például tetraetil-trurám-disznl-fidot (TETD, Applied Rfosystems Inc.) vagy Beaucags-reageart (Af ildpore Corp.) használunk.
A kapott nyers okgonökleotid analóg! OlígoPak fordított fázisú kromatográfiás oszlopon tisztíthatjuk, és a termék tisztaságát HFLC-vel ellenőrizhetjük,
A kapott oiigonukleotid artalóg lánc rendszerint 2-50, előnyösen 1Ö-3Ö nafcieozid egységből épül fel,
A kapott oKgonakleotíd analóg komplementét: lánc kialakítási képességét és a nakléáz enzimmel szembeni slíenállóképességet az Máfobi tesztekkel vizsgálhatjuk:
1. Teszt módszer
A jelen találmány szerinti oligomikieohd -analógoknak a komplementer DNS-sel vagy RNS-sel hibrid kialakítására való képességét úgy határozzuk meg, hogy a kapott különböző oiigonukleotid analógokat olyan, természetes előfordulású DNS vagy RNS oltgoaukfeotidokksal együtt olvasztjuk ki (annealing), melyek komp.fementer szekvenciát tartalmaznak, majd a kiölvadást hőmérsékletet (T,a érték) mérjük.
A jelen oiigonukleotid analógokból és -a természetes előfordulású komplementer ol'igoaukleotldbó! azonos mesnyi-séget nátrium-foszfát pufterben oldunk, az oldatot forró vizfitrdőre tesszük, majd lassan szobahőmérsékletre hűljük. Az oldat hőmérsékletét s spektrofotojnéter (például Skimadzu UV-2IDOPC) sejtkaxnrájábsn lassacskán-20 ”C-ről 9ö X-ra emeljük és 26Ö nm-néí mésjük az UV abszorpciót.
2. Teszi-niődszer: Nukleázzíil szembeni ellenáilóképesség mérése
Az olígofíukfeotíd puffom?! készült oldatához aukfeázt adunk és az oldatot melegítjük. Az alkalmazóit uuldeázok példái a kígyóméreg foszfodiészteráz, a Pl eadőnskleáz és az SÍ endonakleáz. Az alkalmazott-puffetrel szemben egyedüli követelmény, hogy eszim-kompstibilís fegyen, Kigyóniéreg foszfodiószíeráz esetében Tnsz-HCl pufiért, Pl endonakleáz esetében sártium-acetát pafféri alkalmaztunk. Az oldathoz szükség szerűit fémionokat. így kígyóméreg foszfodiészteraz esetében például Mg’ ionokat, endonukleáz esetében pedig például Ztf íonoktst adtunk. A makclöhömérsékloí előnyösen 0-iöö °C, előnyösebben. 36-50 *€.
·♦♦«·* 4' « 4 * 4 4 ♦ 4 * » ♦ * «·»* 44 ·> A * * «**<· 4 t » ♦
-· ? 4« 4 4*44 44» XX
Előre meghatározott idő elteltével az oldalhoz eíilén-tbamin-tetraeceísavat adunk, majd az oldatos 2 percig Elő “C-or tartjuk a reakció leállítása céljából.
A visszamaradó anyag oligonukleotid mennyiségének meghatározására szolgáló módszerek példái az ehgpoukleödd tsdiőizotőpos jelzése, majd a hasitási reakció terafekének. elemzése mintázat -(Image} alapján; a hasítási reakció termékének elenrzése HPLC-vel, és a hasítási reakció termékének festése példáid etidmra-hromíddal, majd a mintázat számítógépes értékelése.
Az egy, kél vagy több találmány -szerinti (21 képletű struktúrát tartalmazó oligonukleoiid analógok dózis tormi tabletták, kapszulák., granulátumok, porok vagy szirupok lehetnek orális beadás céljára, vagy fejek·· dók vagy kúpok parenteráife beadásra. Ezek a dózUfermák ismert módszerekkel, például a következő adalékanyagok alkalmazásával készülhetnek: excípiensek (például szerves excipiessek, mint amilyenek a cukor.•szánnazékok, például láktóz, szacharóz, glukóz, mamiit vagy szőttét; ketnényítöszártnazékok, például kukortcakeroényilő, burgonyákeményltó, «-keményítő és dextrin; cellulóz-származékok, például kristályos cellulóz; arab ruézga; és· Polkdam és szervetlen excrpfessek, .mini amilyenek a szüikát-származékok, petééül kovasav-anhidrid, szintetikus afemfemm-szdikáí, kaleiüm-szíiikát és magnézlam-ahtmlnium-snetaszdíkát; .foszfátok, például kaieium-hidmgén-foszfát; karbonátok (petééül kalcium-katbonát; és szulfátok, például kalcíum-S2ölíát), kenőanyagok (például sztearsusav. a szteartéssv fém-sói, példán! kafeium-sztearát és magnézium-aztsarét; talkntn; kolltédáiis szílícima-dioxid; viaszok, például méhviasz és cetaceum; bórsav; adipinsav; szulfátok, például nátrium-szulfát; glikol; fomársav: náirlum-benzoái; DL-leucia; zsúsa-v-náfeum-sok; lauril-szulfátok, például náírium-lauril-szulfát és magnéaium-lauri'l-sznlfát, kovasavak, például kovasav-anhidrid és kovasav-htérté; és a fenti keményítő-származékok),. kötőanyagok (például hidroxs-prepil-cellulóz, hidtoxl-profMkstetil-eelWóz, priliviud-pjrroitéoo, Macrogoi és a fenti estépiensekhez hasonló vegyületek), szétesést elősegítő anyagok (például cellulóz-származékok, mint amilyenek a kevéssé szubszfhuák hidroxi-propil-celluléz, a karboxi-metil-cellulóz, a kalcimmkarboxs-metil-celialóz és a belső áthidalást tartalmazó uáfeium•karboxi-medl-cellulóz; és a kémiailag módosított keményiíőfeelltéóz, például a karboxi-metil-keményltö, a nátrium kaiboxí-meti-i-keményítő és az áthidalást tartalmazó polivitél-plrroltéor), stahílizátcrok (p-oxi-beozoáiok, például metilparabea és propilparaben; alktérolok, például klór-hutanol, benzil-alkohoi és (fecil-etil)-alkohol; a benzalkónium-klond; fenolszanrazékok, például fenol és koszol; timerosal;' dihiáro-ecetsav; és szorbinsavj, korrigáló segédanyagok (pékiául édesítő, savanyító és. firás szokásos ízesítőszerek), hígitószerek: db.
A -dózis a betegség súlyosságától, a beteg életkorától, a beadás «fedjátol, stb. függően változhat; orális beadás esetén a. célszerű hatóanyag mennyiség δ,.1'2 mgdestsűly kg~tóí (előnyösen 0,12 mgÁestsúly kg-tól) 1ÖOO mg,'testsúly kg-lg (eiönyösen 100 mgZtestsúly kg-ig) terjed, intravénás beadás esetén a célszerű hatóanyag mennyiség ö,ööl mgAestsuly kg-tól (előnyösen Ö.Öi mgr'testsóiy kg-sói) 100 mg/testsüiy kg-ig (előnyösen lő mg,(testsúly kg-ig) terjed, -sapema egyszer beadva, vagy sápi több részadasra bontva,
I. példa .5',S’-dl(0-benzil.í-2'-0,4''-Cl-eiíléss-4-<N-be»zosI)~eÍtidin (A vegyidet száma: 2-34)
6,80 g (2.86 nmrol), a I), referencia példa szerinti vegyületet idő ml piridirtben oldunk, és az oldathoz 0 C,C hőm érsek leien ó8 irt! 2 n vizes fiáírfem-hidroxid-oidaíot adunk, A reakciőelegyes I órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd eseppenként adagolt 20 %-os vizes-ecets&wal neutmkzálj.uk.. Ezótán az- elegyet Időre- 40 ί·»** > ·»* '**·'·* * «4 * 9 » 9 »
-Jt « v 9 »'♦» *-♦:
♦ -♦ 9*#* * * * * «· » »**« '**>· «« lonxuxtai extraháltak, a klorofonaos fázist telített vizes koayíxasóoldattál mossuk és vákuumban betároljuk,. A maradékot szibk&gél oszlopon kromaíográftával (ehseas: diklór-nsttán/metool ~ 100:3} tiszíítRik. 3,3 g (6,02 mmol, 68 %} cínx szerinti vegyűiétet kapunk, ' H-NMR (4Ö0M Hz, CDC10 : 8,64 (2H, széles s), 7,89 (2H, d, 7,6 Hz), 7,64-7,60 (1H, m), 7,54-7,51 (2H, m), 7,48-7,37 (354, í< 7,36-7,26 (SH, m), 6,18 0H, s), 4,70 (Hl d, Π Hz)., 4,60 (1H, d, 11 Hz), 4.,55 (IH, d, 11 Hz), 4,46 (IK, d, 2,9 Hz), 4,42 (1H, d, 11 Hz), 4,10-4,02 (2H. ni), 3,8.9 (; H, d, 2,9 Hz), 3,75 (Hl, d, 1 1 Hz), 3,62 (1H, d, 11 Hz), 2,34-2.26 (1H, mi, 1,39-1,36 (Hí. m),
FAB-MAS (mNBA);:554 (M-Hlf,
2. példa
2*-f.),4'-C-eiílén-4-(N -bcozoíij-citidin (A vegySlet száma: 2-225)
2,06 g :(3,72 mmol), az 1. példa szériád vegyületet 51? tál -tnetiién-kloridban olduak, Az oldathoz -78 °€-on-eseppenként tnkfof-boráít-oldütoí {3,17 ml, 1,0 M, diklör-meiáttban) adisafc, és a reakcióelégyet 1 órán át -78 “C-or keverjük. A makcíóelegyet lassan -20 “C-ra melegítjük, a xeakciöedényt jégdtonyhasó íkr-dlke tesszük, és az elegye- 2 órán át -20 *C és -10 C közötti hőmérsékleten keverjük, Az elegyhez ezután lassan 12 ml metánok adunk, és további 10 percig keverjük. A msketóeleay pH-értékét cseppex-ként adagok telített vizes !Hd-;um-hidr<igéo-karbotiát-oldatíal 7-8-rs álHOtik be, ssebahömérsékieü-e melegítjük, majd az eiegyet vákuumban 'bepároljtik. A maradékot szilikaséi oszlopos kroasatografálva (eluens: díklóx-metánöuetanol ~ 100:5) tisztítjuk. 1,25 g (3,24 mmol, 87'%)· cím szerinti vegyületet; kapunk fehér szilárd .anyag formájába».
'H-NMR (500M Hz, DMSO-fo): 11,23 {IH, széles s), 8,70 (Hl. d, 7,2 Hz). 8,00 (251 d, 7,5 Hz), 7,3-6 (4H, m), 5,97 (Ili. s), 5,25 (1H, dd, 5 és 10 Hz), A10 (HL dd, 5 és 10 Hz), 4,03 (554, d, 3,2 Hz), 3,95-3,85 (2H, m) 3,83 <ÍH, d, 3,2 Hz), 3,65-3,51 (2H. xn), 2,06-5,98 i 111, m), 1,26 (1.), FAB-MAS- (mNöA}:374 (M-íHf..
.3. példa '-ö,4’-etílén-dddtn (A vegyidet száma: 2-3)
A 2. példa szerinti vegyü-letbőí 0,1 g -ot (0,268 motel) ammóniával telített metanolban (12 ml) oldunk, és az oldatot egy· éjszakán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljak. 0,054 g (75 %) Hm szerinti vegyületet kapunk fehér .szilárd anyag formájában.
; H-NMR(5ÓÖM Hz. HMSO-d6) : 8,18(Hí, d, 7,4 Hz}, 7,10(211,. bt), 5,84(1H, s), 5,69(111, d, 7,6 Hz), 5,27-5,24(21-1, m), 3,86(1H, d, 3,2 Hz), 3,90-3,76(211 rs), 2,76(1H, d, 3,2 Hz), 3,56(111, dd, 5,5 és 12 Hz), 3»49(1H, dd, 5,5 és 12 Hz), 2,01-1,93(111, <7,5 és 12 Hz), 1,22(111» dd, 3,6 és 13 Hz),
FÁB-MAS(mNBA);27ő(MAH):.
4. példa
5'-Ö-öímetoxi-tntíl-2’-Ö,4'-C-eíÍ5én-4-H-benzoll-eitid!a (A vegyidet száma: 2-39}
A 2. példa szerinti vegyüfetbol 1,29 g-ot (3,46 mmol) vízmentes ptridinhen oldunk, és az oldatból a vizet azeoixop desztílláolóvaí eltávolítjuk. A terméket 26 ml vízmentes piridinbea oldjak nitrogéngáz atmoszférában, és az oldathoz 1,76 g (54 , mmoi) 4,4Mümetíl-tndl-kforidot adunk. A reakciőelegyet egy éjszakán, át szobahőmérsékleten keverjük, majd kevés metánok adunk hozzá. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a ma«·♦*
.. 41 ..
< V »·*·« »
mdékot. vízzel és kloroformmal Összerázzuk. A szerves fázist telített vizes náíriüm-hidrogémkarbonát-o.idattai és telített vizes konybasóoldatiai mossuk, majd vákuumban betoményítjük. A. maradékot, szilikagei oszlopon kromatografálva (eluens: diklór-metánrinetaaoi ~ 105):5) tlszíiOak. 2,10 g (3,.11 mmol, 90 %) eim szerint: vegyületet kapunk színtelen amorf szilárd anyag formájában.
m;. FAB-MAS (suNBA): 676 ( SMH-H))
5. példa
S!-ö-©£meíosí~trifil~2!-ö,'í’-C-eísfé«”4“N-:b«azod-eíriáÍH-34>-0-(2-dano-etíl-N,N-díizepropíri-foszfnraríúdit (A vegyidet száma: 2-235)
A 4. példa szerinti yegyíífé-bö! 6,53 g-ot (9,66 mmol) vízmentes píridiahen oldunk, és az oldatból a vizet: azeotrop desztdlációval eltávolítjuk. A terméket nitrogén atmoszférában 142 ml vízmentes diklórmeténbsu oldjuk, az oldathoz e iőször 2,80 mI (16J mmol) XN-drizopropil-amifé, majd jégl&rdőt: alkalmazva cseppehként 2,16 ml (9,66 mmol) 2-(cimio-edl)-iN,.N-áiizoprepd~k!ór-ihszforasféd:tet ;fom;k. A reakcióé legyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcíóeiegyet ieitet vizes «átrium-feídrogén-ksiboHát-oídatttÍl és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vákuumban, betöményiíjufc. A maradékot szflikagéi oszlopon kromaíogralálvs (efoens: drklór-metatt/tóstil-amisn ~ 50:1 dikltkrmefon,'étil.-acetávtnet5l-amin -· 60:30:1) tisztítjuk. 7,1 Ö g (8,11 mmol. 84 %) cím szerinti vegyületet kapunk hamafohér anyag formájában.
6. példa
3\5M)i~ö-be8zil-2í-0,4'~€-eüfoa»5“me01~oridm {A vegyuíet száma: 2-22)
A IŐ, referencia példa szerinti vegyüsetböl 418 mg-ot (0.,62 mmol), és píridtn/metamVvíz - 65:30:5 elegyedi 5 ml-í -elegyítünk.
Ehhez az elegyhez- 0 eC-on 2 n vizes «átriaur-hldmaid-oldatot és 5 ml elegy-oldatot (píridlnónetanoí/viz ~ 65:39:5) adunk és a reakeioeiegyeí 15 percig szobnhonférsék letett keverjük. A reakciódégyet 1 n sósavval semlegesítjük és körülbelül 30 mii etii-aeetátíal extraháltak. A szerves fázist kb. 30 mi telített vizes ná:toam-hídíogéo-knrbonát-ö.ldatta! és-körülbelül 30 ml telített vizes konyhasóoldattál mossak, magnézium-szulfáttal vizmentesítjük és vákuumban bepároijuk. A. maradékot sziltkagél oszlopon foromafögralálva (eluess; hexWetíi-acetát -= 1:1) tisztítjuk. 228 mg (0,49 mmol, 379 %) színtelen amorf szilárd anyagot- kapunk
Έ-NMR (400M Hz, CDCk) : 1,35 (1H, d, 13 ifo), 1,41 (3H, s), 2,28 (111 dt, 9,4 és 13 Hz), 3,60 (Π1
FAS-MAS {mNBÁ):465 (MMÍf.
-ϊ
2'-ö,4’-C-etílén-5-metil-nritiín (A vegySlet száma: 2-2)
A 6. példa szerinti vegyü létből 1:95 mg-eí (0,42 mmol) 19 ml metanolban oldunk. Az oldatot hidrogén atmoszférában, légköri nyomáson, hidrogénező katalizátor jelenlétében 5 mán át keverjük. A teakelékeverékből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szín seréi vákuumban bepótoljuk, A maradékot szí.llkagél .oszlopon, kromatogmfálva (eluensí áiklór-metán/metanoi ~ Kh 1) tisztítjuk. 76 mg (0,263 ws»l, 64 73) szántóién pori kapnck.
’lí-RMR (490M Hz, CD50D) : 1,33 (1H, dd, 3,8 és 13 Hz), 1,86 (3H, d, 8,9 Hz), 1,94 (ΊΗ, rídd, 7,5,
11.7 és 13 Hz), 4,68 (ÍH, d, 12 Hz), 3.75 (IH, ti, 12 Hz), 3,9-4,8 (2H, ns),.4,85 (ÍR, d, 3.2 Hz), 4,09 (1H, d, 3,2 Hz), 6,09 (ÍR, sí, 8,28 (1H, d, 1,5 Hz),
FAB-MAS (roNBA>;285 · H) .
S’-O-Dhxteío’d-trtid-S'-tXf-etilés-S-metn-nndin (Á vegyük;!: számat 2-27)
A 7. példa szerinti vegyidéiből 1,45 g-oi (5,1.9 mmol) vízmentes piridínben oldunk, és az oldatból a vizet axeo&op desztiliációval eltávolítjuk. A terméket nitrogén atmoszférában 44 ml vízmentes piridinben oldjuk, az oldathoz 2,59 g í 7,65 mmel) 4,4Mínietoxí-tritií-kioridet adunk és a reakeioelégyet egy éjszakán át szobabőmérsékleten keverjük. Az elégyhez kevés metanolt adunk, mufti az elegyből az oldószert vákuumban lédesztilláljuk. A maradéko· vízzel és Idoretermmaí összerázzuk és a szerves fázist telített vizes nátriamlüdrögén-karboö&t-oidatial és telített vizes konybasőddattal mossuk, majd vákuumban 'betőmésyítjíik. A maradékot szihksgél oszlopon krcjmato-g-rafálva (éluenst dikíórmeíén/metanol -- 190:10) tisztítjuk. 2,42 g (4,13 mmoí, 81 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf szilárd anyag formájában.
'H-N-MR 627CM Hz, ÖMSO-éU) ; 11,36 (ÍR, s), 7,68- (ÍR, s), 6,90-7,44 (13H, m), 5,89 (1H, s), 5,55 (1H, d), 4.09 (íH, m), 4,04 (ÍH, dl. 3,82 (2H, m), 3,74 (6H, s), 3,19 (2R, ml, i,99 (IH,m), 1,36 (1H, m), í,17 (3H,s).
FAB-MA:S(tnXBA):58?(M+H)7
9. példa
S’-Ö-Dímetoxí-tritil-X'-O^’-C-etílén-S-metti-uridía-S’-ÖAÍ-eiaísa-eíilkS.A-düzoprepii)-fosíforamídít (A vegyidé; -száma; 2-234)
A 8. példa vegyáíetéböí 4,72 g-ot (8,05 unnol) vízmentes ptridínhen oldunk és az oldatból a vizet, azeobop desztiliációval .eltávolítjuk,. A. terméket nitrogén sönoázféráhan 142 mi vízmentes díklór-metáabau oldjuk. Az oldathoz, először 2,80 ml (16,1 m-nrnt) N-N-diizopropd-asnim, majd jégfürdőt alkalmazva cseppentem 2,16 ml (9,66 mme-l) 24(cía»o-etiÍ)-H,N-díizot»opii-4dér-fosz-foramiditet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakái? át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet tellleit vizes nááríam-bidrogén-karijonát-oidattaí és telített vizes konyhasóoldatta-1 mossuk, majd vákuumban betőméayítjük. A maradékot sxiiikagél oszlopon kromatografélva (eiuens; hexWetil-acetát/trietil-amía - 50:50:1 hextetetll-aeetáVínetil-amm - 39:60:1) tisztiünk. 5,64 g (7,1? mmol, 89 %) cím szerinti vegyületet kapuak szántóién amorf szilárd anyag formájában.
♦ » » X
- 43 5 H-NMR (400M Hz, CDCL) :5,1-1,2 (Ϊ5Η, m), 1,4 (lH,m), 2,03 <1H, ;n), 2,4 (2H, m), 5,2-4,0 (Í4H, m), 4,38 (2.11, m), 4,47 (1H, tn), 6,06 (5H, sí, 6,8-6,9 <4H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 7,9i (1H, .m),
6AB-MAS (mNBA)::787 (M · 11} . lö. példa
3*,S*-Di-Obea?iL2'-O54’„c-«tí3éíi-ü-N-beszöa-a«íesezsa (A példa száma: 1-23)
A 12, referencia példa szerinti vegyüietböl 238 mg-oí (8,30 mától) és egy píridin/metanol/víz -- 65:36:5 elegyból 5 mi-t elegyítünk.
Ehhez az «Jegyhez 0 ’C-on 2 n vizes aaöimn-hidroaid-oJdatot és 5 mi elegy-ddatoí fpíridiAinetönol/viz « 65:30a) adunk és a reakdésiegyet 15 percig. szobahőmérsékleten keverjük. A reakcsőeiegye: 1 n sósavval semlegesítjük és körülbelül, 30 m) etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kfe. 30 ml telített vizes náttium-hidrogén-katbijnát-ótaüal ás körülbelül 30 áll télitett· vizes konyhasói>idat5st mossuk, magsézinm-szudáttal vlzmutesítjük és vákuumban bepótoljuk, A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva {eíaens: dMbnxtettametool ~ 56:1) színtelen amorf szilárd anyagot képünk (133 n:íg, 023 mrnol, 78 %>, ’ H-NMR (406M Hz. CDOj :: 1,44 OH, d, 13 Hz), 2,31 OH, dd, U és 19 Hz), 3,56 (Hl, d, Π Hz), 3,70 f 1H, d, i 1 Hz). 4,10 <2H,:m>, 4,24 < j.H, s), 4,45 <1H, d, 12 Hz), 4,53-4,67 (4H, tn), 6,52 <1H, s), 7,3 (1ÖH, m), 7,53 Í2H, m), 7,62 (IH, ntj, 8,63 (2H, d, 7,6 Hz), 8,66 (ÍR, s). 8,73 (111, s), 9,60 (1H, szeles s).
FAB-MAS <mNBA):578 (MHH2
Fi. példa l’-Ojd’-C-Eidés-d-N-henzoil-ssdeaozin (A példa száma; 1-178)
A 10. példa szerinti vegyidéiből i 16 tng-o; (870 -mmel) 5 ml .vízmentes · metdén-klorKlfean oldunk. Az oldathoz -78 C hőmérsékleten eseppenként 1. M bór-tókíond-oldatei. (1,5 ml, 1,5 mmok diklór-metános óidat) adunk. A resfccióelegyei -78 ’C-on 3 órát; át követjük,. majd éjabb 1,5 ml 1 M bór-lriklond-oidatot <1,5 tnmoi, diklör-metános· oldat) adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át keverjük. A reafccióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegitídk, majd gyorsan -78 eC<ra sültjük., s ezután 5 ml metanolt adtaik az eiegyhez. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumba», bepároljuk. A maradékot szilikagéi oszlopon krorsatografálással (sluens: düdár-ntetán/metmsoi ·- 9:1) dsAsliuk. 49 mg (0,17 mmol, 84 '%) fehér port kapunk,
Ή-NMR (400M Hz, CDjOD) ; M$ <ÍH, dd, 4,3 és 13 Hz), 2,12 (1H, m), 3,72 (1H, d, 12 Hz), 3,79 (1H, d, 12 Hz),4,64 0H, dd, 7,3 és 12 Hz), 4,15 (Hí, ál, 4,3 és 9,4 Hz), 4,36 (1H, d, 3,2 Hz), 4,43 (ÍR, d, 3,2 Hz), 6,57 OH, s), 7,57 <2H, m), 7,66 (1H, m), 8,09 12H, d, 8,0 Hz), 8,72 fiH, s), 8,85 (1H, s).
FAB-MAS (®NBA}:398 (M Hl)'.
12. példa l'-ÖH’-C-EHién-adenözm (A vegyidet száma; 1-7)
All. példa szerinti vegyü.letből 14 mg-ol (Ö,Ö35 mmoí) 1 mi, ammóniával telített metanolban oldunk, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjak. Az elegyet beíőményísjük és a maradékot, szilikagéi oszlopon kromatcgraSalássai (elaens: dikiómsesán/mettmol ~ 18:1) tisztítjuk, 10 mg. (0,034 mrnol, 98 %) fehér port kar púnk.
. 44 -
!'H-NMR (40084 Hz, CD?OD): 1,32 OH, dd, 4 és 13 Hz), 2,04 OH, < 7,4 és 12 Hz), 3.,5.3- (ÍH, dd, 5 és 12 Hz), 3,61 (ÍH, dd, .5,2 és 12 Hz), 3,90 (IH, dd, 7,4 és 12 Hz), 3,97 (IH, 4t. 4 és 12 Hz), -4,15 -OH, 4, 3,'í Hz). .4,21 (1H, 4, 34 Hz), 5,27 (IH,t,5,2 Hz), 5,39 (1H, 4, 3,1 Hz), 6,33 (IH, s), 7,29 (2H, s), 7,66 (lH,.m), 8,14 (IH. s), 8,42 (1H, s), FAB-MA8 (nsNBA):294 (M 01)'
VV (λ max); 260 (pH7), 260 (pHl)-, 258 (pHÍ3),
13. példa
S'-O-Öóneíoxí-íritií-S’-OH’-C-efilén-é-N-betszosi-zdeöozín (A vegyidet szstrua: 1-31)
A II, példa vegyStetéböl 14 rag-ot (0,035 mmol) vízmentes pírídntben oldunk, és az oldatból a vizel azeotrop deszdllácsövsd eltávolítjuk. A terméket -nitrogéngáz atmoszférában ; ml vízmentes· piridisben oldjak, az oldatóoz 18 mg (0,053 mmol) 4,4*-dis5etexi-tFitil-klori4ot adgíík és az eiegyet 5 órán át vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel és kloroformmal ősszerászuk, a szerves fázist telített vizes· nátrium-hidrogén-ksrbonát-oldattal és· telített vizes kon-yhasőoklattal mossak, majd vákuumban betőmányitjök. A maradékot sziiíkagél oszlopon kromatográíáiw teluens: dildór-metánínsetanol - 190:5} tisztítóik. 18 mg (0,025 rámol, 73 %)· cím szeri-níí vegyűletet kapunk színtelen amorf szilárd anyag formájában.
'H-WR(400M Hz, 0X30 :1,63 OH, tn), 2,14 OH, 7,5. 12 és 13 Hz), 3,37 (Hl, d, 11 Hz), 3,41 (1H, 4, 11 Hz), 3,79 (OH, s), 4,10 (2H, m), 4,48 (IH, 4, 3,3 Hz)-, 4,59 (IH, -4, 3,3 Hz), 6.54 (Hl, s), 6,85 (4H, m), 7,2-7,6 (12H, m), 8,02 (2:H, m), 8,45 (IH, s), 8.82 (ÍH, s), 9,02 (1H. széles s}. FA8-MAS (mNBA>:700 (Μ+η'Λ
14. példa
5’-0-öimetosí-5ritil-2'!~0,4,-Ci-etílén~6-;4-beHZOÍI-a<fem>Km-3’-0“(2“riíníoetil-M,N-díizopröpsl}~ íoszforamidit (A vagyaiét száma; í-186)
A 13. példa szerinti vegy ülésből 16 mg-oí (0,023 rtnael} vízmentes piridiuhen oldunk, és az oldatból a vizet azeotrop desztíllációval eltávolítjuk. A terméket nitrogén atmoszférában 0,5 ml vízmentes dskíÓÍ-metáa-ban oldjuk és az oldathoz először 10 mg tetrazohN,N-4üzopropíi-antia-söt, majd jégfűrdöt alkalmazva cseppeaként 2-íc)aee-cti})-N,bí,N’,Ni-telraizc!pKípil-tí>szlr)r3mtd!tet (kb. 20 μί) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeiöeíegyet telített vizes nátrium-hidrogén-katbonát-oidattalés telített vizes konyhasóeldatí&l mossuk, majd vákuumban betörnényítjűk. A maradékot sziiíkagél -oszlopon kromatograiálva (elueus: diklőr-metámletíl-aeetát -- 2:1} tisztítjuk:. 29 mg (0,92 nanol, 97 %i csm szerinti vegyülhet kapunk fehér szilárd asyag fetmájshan.
‘ H-NMR (400M Hz, CHCl,)- :1,0-1,2 O2H, m), 1,54 (IH, m), 2,15 (Hí, m), 2,33 (2.H., m), 3,3-3,6 (6H, m), 3,80 (6H, s), 4,08 Í2H, m), 4,65 (IH. :íu), 4,75 (1.H, m), 6,53 UH, s), 6,84 (4H, tn), 7,2-7,6 (12H, m>, 8,01 (2H, m), 8,53 (IH, s), 8,83 (Hí, s). 9,01 (Hí, széles-s).
F AB-MAS (mNS-A.):900- <mW15. példa
3’^’-0i-O-ÍKínzil-2’-O,4’-C-etíi«n-uridís (A. vegyülik: szánta: 2-10)
A 13. referencia példa szerinti vegyűlelböl 194 mg-or (0,292 tntnol)· 3 ml piridinhen.otdintk, az oldathoz 0 C-or· 2 ml vizes In .nát-rlnm-bídroxíd-nldatot adunk és a rcakclóeiegyel 30 percig szobahőmérsékleten * * «
- 45 keverjük, Az elegyes ezután in sósavval semlegesítjük, majd 19 ml etií-aoetáttaí extraháljuk, A szerves fázist telített vizes nátriusn-bidrogén-karbonát-okisttal és telített vizes konynaséoidastal mossuk, magnézíum-szuiláton vizroeatesítjüfc és vákau;«bu;i betöményüjiik, A maradékot szilikagéi oszlopon krom-atognifálva (elueus: diklor-mefon/metanol ~ 100:3) tisztítjuk. 15 mg (9,233 romol, 80 %) színiden olajat kapunk, !H-NMR (409M Hz, CDCl,) : 1,36 (IH, ro), 2,29 (Hl, m), 3,63 0H, d, 11 Hz), 3,74 (Ί.Η, d, 11 Hz), 3,8? (1H, d. 2,9 Hz), 4,03 (2H, m), 4,29 (1H, <1, 2,0 Hz), 4,40 (1H, d, 12 Hz), 4,59 0H, d, 11 Hz), 4,53 ÜH, d,
Hz), 4,73 (IH, d, 12 Hz), 5,20 (ΓΗ, dd, 2 és 8 Hz), 6,04 (IH, s), 7,2-7,4 (19R, m), 8,13 (IH, d, 8,2 Hz), 8,57 (1H, széles a). FAB-MAS ítnNBA):45l {M'-Rií.
Ϊ6. példa
2'-ö,4’~€-íStiién-Ííí-!dí5i t A vegyidet szánta; 2-1}
A 15. példa szerinti vegyületböl 100 tng-ot (0,222 mmol) 4 mi metanolban oldunk. Az oldatot hidrogén atmoszférában, légköri nyomáson,, hidrogénezd katalizátor jelenlétében 5 órán ás keverjük. A teák u tóké verékböl a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűriéteí vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéi oszlopon, fcromatografáiva (eluens: diklör-roeián/nxetsno) - 10:1} tisztítjuk. 45 mg (9,167 mattol, 75 %} színtelen olajéi kúpunk.
SH-NMR (400M Hz, CÍM®) : 1,35 (IH, dd, 4 és 13 Hz), 2,13 0H, ddd, 7,11 és 13 Hz), 3,66 (IH, d,
Hz), 3,73 (lH,d. 12 Hz), 3,91-4,08 (2H, mj-Aöl (ÍH, d, 3,2 Hz), 4,12 (IH, d, 3,2Hz), 5,66 (Í.H, d, 8,2 Hz), 6,09 (10, s). 8,37 (IH, d, 8,2 Hz).
FAB-MAS (mNB.A):27í (MHí)?
17. példa
S'-O-Hituetaxi-trtdí-l’-O^’-C-etsíés-nfidíB
Ok vegyület számts; 2-15}
A 16, példa szerinti vegyidéiből 28 sug-oi. (0,194 romot) vízmentes-piridinbea oldunk és az oldatból a vizet azeotrop dssztílláeíóval. eltávolítók. A terméket nitrogén atmoszférában 3 ml vízmentes pltidiaben oldjuk, es az oldathoz 50 mg (0,1.5 sraol} 4,4’-dimeíősr-triói--idondet adunk. A reekctóslegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kevés- metanolt adunk hozzá és az -eíegyből az oldószert vákuumban lepárohuk. A maradékot vízzel és kloroformmal összcrázzak és a szerves iázisí isiitek vizes nátrlum-hidrogénkarbonát-oldattal és telkeit vizes konylxasöoídatta} mossuk, majd vákuumban betőményhjűk, Á maradékot szilikagéi oszlopon fcromatogtafalva -(etess: dlklór-metáuí'tnetanol 100:3) ásztkjak. 2,5 mg <0,044 romol, 42 73) cím .szerinti vegyületes kapunk színtelen olaj formájában.· ’H-NMR(49ÖM Hz, -CDjOD) : 1,35 (IH, dd, 3 és Í4 Hz), 2,03 (1H, ddd, 8,11 és 14 Hz), 2,46 0H, d, 8Hz), 3,36 (IFI, d, 11 Hz), 3,4) (IFI, d, 11 Hz},: 3,89 (3H, s), 3,8: i3H, s), 3,9? (2H, m), 4,21 0), 4,33 (1H, brro), 5,31 (1H, m), 6,10 (IFI, s), 6,86 (4H, m), 7,2-7,5 (9H, ro), 8,27 (1H, d, 8,2 Hz), 8,43 (IH, széles s).
FAB-MAS -<-mNHA):.S73 ;Aí Ή)'.
18. példa
5’-0-ölsnetoxi-írtf8l-2,-ö,4’-C-et8lén-öríáfo~3'-f>~(2-eismoetll-N,N-dlböpropíi)foszforaroid5t (A vegyület száma: 2-233)
A 17. példa szerinti vegyülétbői 6 mg-oí (0,0.195 romol) vízmentes píridmben okiunk és az oldatból a vizet azeotrop desztnláclóval eltávolítjuk, A terméket mtrogéngás atmoszférában 0,5 ml vízmentes dlklór-
metánban oldjuk és az oldalhoz először 3 mg t^szöi-N,N-dtízpproptí-anxm-sék, majd jégfhrdőt alkalmazva csepperikétst 2-fdano-e:il)-H,N,N',N'-tetraizopropiI-föszforan!idItm (kb. 5 ul) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleteit keverjük. A reakcióelegye; telíted vizes náírítmt-hiiirogéö-kítrbonffit-oldariai és· telitett vizes kmxyhassSoldaital mossuk, majd vákuexahan beSömésyítjök. A maradékot szílikagél oszlopon kronwografálvn (eluens; díklój-nxeto/ettbaoetát2:1 j tisztítjuk. 3 mg cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
’ H-NMH<409M Hz, CDCljj : 1,1-1.2 (13H. m), 2,09 (Hl, m), 2,4 (2H, »0, 3,3-3,6 (ÓH, m), 3,81 (ÓH,, m), 3,94 (2H, m), 4,35 <111, hí), 4,47 (IH, m). 5,18 1 Hí, d, 8,2 Hz), 6,08 {1H, s), 6.86 (4H, m), 7,2-7,4 <9H, un. 8.31 (Hí, d, 8,2 Hz).
FAB-MAb <mN3Á):?73 (AHH ·'.
19. példa
3’,5’-Hí-O-(senzll~2’-ö,4'-C~etslén-4-N-benzod-5-medi-eítidis (A vegyidet száma: 2-46)
A 14. referencia példa szerinti vegyidéiből 3 lö mg-ot (0,396 mmoi) 5 ml piridxnben oldn-ik, az oldathoz Ö oC-on 5 ml 1 n-nátrinxn-hiároxid-oldatot adunk és a reakciöelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet eseppenként adagolt 20 %-os vizes eeeísav-okikttal semlegesítjük:, majd diklór-metánnai extraháljak. A dlklór-metsnos fázist telített vizes konyhasóoklattai mossuk, és vákuumban betöménykjük. A maradékot szilskagél oszlopon kromstögrafalva (élném: dlklör-mdáu/moíauoi ~ IÖ:2) tisztiíjuk. 190 mg (0,334 mól, 84 %) dm szerimi vegyűleíet kapunk.
’ H-NMK ÍŐfitiAI Hz. CDCh) : 1,37'<112,. m), 1.5« (3H, s), 2,30 (IH, dtlü és 13 Hz), 3,64 (SH, d, 11 Hz), 3,79 (l.H, d. 1.1 Hz), 3,95 (Hl, d, 3,0 Hz), 4,.04 (2H, dd, 2,3 és 19 Hz), 4,37 (IH, d, 3,fi Hz), 4,50 (IH. d, 12 Hz), 4,56 (IH,d, 11 Hz), 4,61 GH,d, II Hz),. 4,.70 (IH,d, 12 Hz), 6,1! (íH,s), 7,2-7,5 Ü3H,m), 8,O9(1H, s), 8.29 (2H, m), FAB-MAS <xnHBA):5ő8 (M+H),
20. példa
2-O,4’~C-Eí5Km-4-N-benzod-5-snetd-cdsdl!X (A vegyüld: száma: 2-226)
A 19. példa szerinti vegyidéiből 120 mg-ot (0,211 naml) 5 ml vízmentes diklór-meiánfean.oldunk, és az oldathoz -78 “C hőmérsékletencseppetikéd: diklór-metános I M bőr-lriklorid oldatot (1,6 ml) adunk. A reafceióelegyet 4 órán át -78 X hőmérsékleten keverjük, eseppettetf, lassan I ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük. A reakctéelegy pH-értékét cssppeukém adagolt telített vizes nátrium-hiörogéa-karboííát-eídaitai ?-S-ra álHtjuk be, majd az elegyes szobahémérsékleire melegítjük, és vákuumban bstöméuyttjük. A maradékot szidkagél oszlopon kromatograf'á'tva (duens: dikiÓÍ-metámmetanol - I0Ö:6> tisztítjuk. 29 tug (9.075 mmoi, 36 %> dm szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
’ H-NMR<4O0M Hz, d-DMSO) : 1,24 (ÍH, m), 2,01 (3H, d, 2,9 (IH, m), 3,54 (IH, dd, 5,4 és 12 Hz), 3.64 (IH, dd, 5,4 és 12 Hz). 3,88 (3H, m), 4,10 (IH, m), 5,36 (IH, d, 5,4 Hz), 5,49 (IH, t,5,0 Hz), 5,95 (1H. s), 7.4-7.6 (3H, mi, 8,21 (2H, m), 8,49 (IH, s), 13,17 (IH,széles s)..FAÖ-MAS lmN8Á):388 (Mi-H)7
21. példa
5’-O-Dimet»xMrifíl-2’-O4’X-etdén-4-N-&e«sE0ü-5-B»etíí-cÍdd^ (A vegyüle? száma; 2-5 í)
- 47 A 20. példa-szeriot-i vegyüíetből 44 m.g~et (OÁ 14 mmol) vízmentes piíidinben oldunk, és az oldatból a vizet azeoöop desztílíáeióval eltávolítjuk. A terméket n-itrogéngáz atmoszférában 1 ml vízmentes piridi-hhen oldjuk. és az oldathoz 60 mg <0,177 matol) 4,4’-dlmeto-xt-t-riíikkí<5rldot adunk. A reakctóelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, kevés metanolt adunk hozzá, majd az elegyből az oldószert vákuumban lapátoljuk. A maradókot vízzel és kloroformmal összetűzzek. A. szerves fiizist telített vizes nátrium-hidrogén·· -karbonát-oldattal és telített vizes konybasóoldatial mossuk, majd vákuumban beteínényhjük. A maradékot szlíikagél oszlopon krmmiografélva (eluens: diklór-metán/aretauol =- 100:4) tisztítjuk. 73 mg (ÖÁ06 mmol, 93 %> cím szerinti vegyűletei: kapunk -színtelen olaj. formájában.
' H-WR (40084 Hz, CDC%) : 1,40 (1H, mj, 1,49 (3.H, s>, 2,06 (1H, tn), 2,50 ΠΗ, d, 8,6 Hz), 3,36- OH, d. 1 i Hz), 3,39 (IH, d, 11 Hz), 3,80 <3H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, m), 4,30 (1H, á, 3,3 Hz), 4,39 (ÍH, m), 6.12 (: H. s), 6,85 (4H, m), 7,2-7,5 (12H. m), 8,03 (M s),8.,2.8 {2.H.m).
FAB-MAS (mNBA):57.3 i.M-Hí.
22, példa
5',-0-Himetoxt-tefoI-2,-ö,4’-C-etííé«-4Al-benzoil~5-OteS:d-riridm-3'’-0-(2-cians>etd-N,N-dí!Zopropü)foszforaniitití (A vegyölet száma: 2-236)
A 20, példa szerinti vegyidéiből .35 tng-ot (0,0507 mmol) vízmentes piridioben oldunk, és az oldatból a vizet azeoöep desztílláeiövaí eltávolítjuk. Á terméket nitrogén atmoszférában' 1 ml vízmentes dlklór-metánhan oldjak, Az oldathoz először 1 ? mg 'tettazol-N,N-diizs>pm>pit-tOíla-sót, suajd jégfordőt alkalmazva, eseppenként 2-(ciaao-etí!>N,Nd9,,N,-letraizopK^Jt:í-íöszfbraR)idtlet (32 pl, ö, l mmöl) adónk. A reakcióelegvet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, tetijd az elegyet telített vizes n-átrium-hidrogért-katbottát-oidatíaí és telített •vizes konyhasóöldaítat tnossufc, majd vákuumban betöstényítjők, A -maradékot szilikagél oszlopon kromat-ografélva (eluens·: dikléu-metán/etíí-aectát:::: 2:1) tisztítják. 40 mg <0,0445 mmol, 89 %) cím szerinti vegyület-et kapunk fehér szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (400M Hz, CDCtA :1,)-1,2 (12H, m),. 1,36 (321. s), 1,37 (1H, m), 2,10 (IH, m), 2,36 (2H, m), 3,3-1,6 (6H, m), 3,81 (ÓH, tn), 3,98 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,49 (1H, m), 6,11 (ΊΗ, s), 6,88 (4H, ny, 7.2-7,5 02H. ny, 8,14 (1H, s), 8,28 (2H, m),
F AB-MAS {ínl9S.Á);890 íMs-B) .
23. példa
2’-O,4’-C-Etílén~5-met8l-eitidin (A vegyidet számat 2-220)
A 20. példa szerinti vegyületből 1 1,6 mg-ot (0,030 mmol) ammóniával telített metanolban (2 ml) oldunk, és -az oldatot egy éjszakán át állni hagyjak. A reakcíÓelegyet bepárolva 8,5 ntg (0,63() mmol) fehér -szilárd anyagot kapunk.
’ H-NMR (40őMHz, d-DMSO) : 1,20 (1H, mk 1,82 (3H, s), 1,97 (1H, m), 3,49 <ÍH,.dd. 5 és 12 Hz), 3,58 (!H, dd, 5 és 1 2 Hz), 3,35 (2H. m), 5,23 (ÍH, d, 5 Hz), 5,32 (1H, 1,5 Hz), 5,84 (1H, s>, 6,7 -(1H, széles s). 7,2 ί ü l. széles s), 8,08 (1H. s),
FAB-.MAS (mNBA):.284-(Mt-H) .
UVÍImax}: 279(pH7}, 289(pK I;. 279(pH13).
« *
- 48 24. példa
325^-)3)-0-04::1^:1-2--0,4'-C-etilén-2-N-izobntiríl“gtianozin (Λ vegygfoí száma: 1-24}
A 15,. referencia példa .szerinti vegyülelet (kb. 200 mg) 2 mi piridiabes oldjak. Az oldathoz 2 mi vizesin . nátrium-hidroxíd-oidat-ot adunk, és a reakcioelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet i « sósavval semlegesig és etil-aeetáttai extraháltak. A szerves test telíted vizes· ná-tritsn-hidrogéa-karixmtoldaital és telített vizes kooyhasooldattal mossuk, magttóum-szuifáton vízmetueshjük és vákuumban betőményídük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatogratálva (eluens: di-ki-ár-metánZmetaaoi ~ 50:I) tisztítjuk. 20 mg (0,036 mmol, 6 %, 2 lépés) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
SH-NMR (400M Hz, CDCb): !,2?'(3H,s), 1,29 (3H, s), ! ,43 Η H, dd, 3 és 13 Hz), 2.28 HH, m), 2,59 (Hí, gtd.6.9 Hz), 3,54 (Hí, d, 1 í fiz), 168 (Hí, .d, 11 Hz), 4,03 (2H, m), 4,15 ( 111 d. .3,0 Hz?, 4,31 (IH. d, 3,0 Hz), 4,45 (IH, d, 12), 4,56 (IH, d, 12 Hz), 4,61 (IH, d, 12 Hz), 4,63 (1H, d, 12 Hz), 6.18 (1H, sí, 7,2-7,4 0OH, m), 8,19 (IH, ss, I í ,93 (IH, széles s),
FAfJ-MAS- (mNÖA):5óO (MHi)A
25. példa
2^-0,4*-C-Etöé«-2-N-ízo&at»rd:-gua»e3da (A vegyidet száma: 1-177}
A 24. példa szerinti vegyidéiből 10 mg-ot (0,018 mmol) 2 tol metanolban oldunk. Az oldatot hidrogén atmoszférában, légkör: nyomáson, hidrogénező katalizátor jelenlétében 5 órán át keverjük. A reafeciékeverékbői a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szörieteí vákuumban bepároijuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromtografálva (etess: dtklor-metámmetanol ~ 10:1) tisztítjuk. 5 mg (0,013 mmol, 72 %) színtelen olajat kapunk, ’H-N'MR (400M Hz, CDjOD) :1,21 (3H, s), 1,22 <3H, s), 1,41 (IH, dd, 4 és 13 Hz). 2,IS (IH, m), 2,69 (Hl, quíAO Hz), 3,69 (Hl, d, 12 Hz), 3,76 (IH, -d, 12 Hz), 4,0 (2H, m), 4,26 (IH, d, 3,2 Hz?. 4,30 -(1H, -d, 3,2 Hz). 6,30 t ? H, s), 8,40 (IH, s).
HAB-MÁS (ώϊΝΗΑ):38Ο (M+H)2
26. példa
S’~Ö-0imeí«x!-trittí-2’-O,4’~O-e£ífon-2-N-izobutírh-g«Sj5Ozin (A vegyület száma: I-3-S)
A 25, példa szerinti vegytílethöl 5 tng-ot <0,013 mmol) vízmentes.pmdteben oldunk. Az oldatból a vizet azeotrop desztilteövat eltávolítjuk. Á terméket nitrogén atmoszférában I ml vízmentes piridfohen oldjuk, és az oldathoz 14 mg (0,-04 mától) 4,4’--<iimetoxi-íritd-klori<íoí adunk. A reakcioelegyeí 3 órán át 40 °'C hőmérsékleten keverjük, majd kevés- metanolt adunk hozzá, és az elegyből az oldószert vákuumban iepároijuk. A maradékot szilikagél oszlopon krom&tografálva (eluens: díklór-m.etáaZmetaao-1 ~ 100:6) íjsztítjuk. 4 mg (0,0059 mmol, 45 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400MHz, ClX)Í:í) ;í,2ő(3H,d,1,4Hz), i,28 (3H,d, 1,4 Hz), l,66(lH,m), 2,15(lH,t< 2,59(IH,Cjus<6,9Hz), 3.65 1 !B,m), 3,78 (lH,m), 4,06(2H,m)-, 4,35(-iK,m}:, 4,33(HL<L3,2Hx), 6.23 (IH, s), 6,8(411.::::. 7.2-7,5(911,00. 8,0I(lH,s), 8,IO(lH,széles s).
FAB-MAS(mNB A): 682(M+Hf ♦ * #» „ ♦ » · X ... 'χ,· ** * ΦΦΜ
27. példa
5*-0-Dtmet«3öl4)rity-2*-0,i,-C-etaéa-2-N-feob8tlr»l~ga8«<í»ia-3’-0-(2-da«oetíl-N,N-dik»»|>r»pil)foszióramídit (A vegyöfot szánra: t-tS5)
A 26. példa szerinti vegyidéiből 4 mg-öt (Ö,öO58 tnmoí) vízmentes piridinben oldunk. Az oldatból a vizet azeolrop· deszttlláeióvaJ -eltávolítják. A terméket mtrogén atmoszférában 0,5 mi vízmentes diklór-metánbms oldjuk. Az oldathoz $ mg tettazol-KN-ddzopropil-am-jít-sót, majd jégítírdöí alkalmazva, cseppenként 2-(ei3n;>etít)-N,N,NI,N’-tek:nzoiao5dÍ-;mHdílei- (9 pl, 0,03 mmolt adunk. A reaksióeiegyet 1 ófán át szobabőméfsékleten keverjük, majd az elegyet telített vizes tótríum-bidrogms-kaíbonát-oldaltal és- telitett vizes konyhasóöldat'tal mossuk, majd vákuumban betöntén-yítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva (eineos: átklór-metántetii-aceteí 2:1} tisztítjuk. 4 mg cím szériád vegyületeí kapunk fehér szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400M Hz, CDCb) :1,Μ,4 (19ri, m), 2,1 (Hí, m), 2.4 {211 m), 2,6 (Ili. m), 3,3-3,6<6H, raj, 3,8 (ÓH, s). 4,0-4,6 (4H, m), 6,2 (Rí, s), 6,8 (4ÍÍ, m), 7,2-7,5 (9H, m), 8,1 (1H. s>.
26, példa
2’-ö,4’~€-Eriién-gtsa»oztn (A vegy&teí számat Ί-S)
A 25. példa szsrittíi vegyaletbői 0,5 g-ot ammóniával telített metanolban (0,5 ml) oldunk, és az oldatot > órán át 60 °C' hőmérsékleten állni hagyjuk, Az elegye t bepárolva 0,4 mg feltér port kapunk.
FAB-MAS imN8A):3IO <MHí}\ W ( (maxi: 25S (pH?), 256 (pH;), 258-266 (pH 13).
29. példa
Oiígonnkleotld-szsrssazék szintézise
Az ollgonnkleotid-származékok szintézisét mechanikus ntiklemsav szintetizátorban (a Perkin-Eimer ÁBI 392. modell-számú DHS/SNS szintetizátorát. alkalmazva) 1,0 pmoi méretben végeztük. Az oldószerek, reagensek: és a foszforsmidit koncentrációk minden szintézis-ciklusban ugyanazok, mint a természetes oligonukleoiidok szintézise esetében, A természetes nukleezídofc esetében használatos oldószerek, reagensek. és foszforamiditek a ΡΕ Biosystem Corp, terméket, Minden módosított oligonakleotid-származék szekvenciát úgy szintetizálunk, hogy á 9. példa szerinti vegyöleteí valamely amsditet - mély· azon 4 nufclelnsavbáós valamelyikét tartalmazza, melyek a nukleoítd-szintézisben szerepet játszanak - ismételten S’-hidroxi-tlmidiímel kondesizaitatank. .Az .S’-hidre-al-dariámi az, S!-O-DMTr4imidíhböí (1,0 pmol)· a DM Tr védőcsoport trikiőr-ecetsavas eltávolításával ábítjok elő, mely íisfoditt c’-bidrexiksoporíja a CGP hordozóhoz van· kapcsolva,
A sziíttetikns ciklus a következő;
Íj íritilcsoport lehasitása: íriklőr-eceísav/dikiórmetám 35 see.
2) kapcsolás: toszfomtnidit (kb. 20 ekvivalens), tetrazol/aeetoaítril; 25 see. vagy 20 pere.
3) cégcsoport ktehtkitás (cappteg):: l-metil-haidiazol/'tetcahidrofúrás/eeeisavanlsidríd/jjiridin/teöahidrofnrán; IS sec.
4) oxidáció: jód/víz;'pi:rídi«/teírahidroíhrán; 15 sec:.
A fenti ciklus 2. műveletében ha a 9, példa szerinti vegyűleíte! dolgozunk, a reakcióidő 20 perc volt; ha foszíoramíditet használunk, a reakcióidő 25 sec.
- 59 ·
A kívánt olígoaakieotld-származék szekvencia előállítása után az 5’-DTMr védöesopenot eltávolítjuk, majd a kívánt terméket tartalmazó hordozót a szokásos -nődön tömény vizes ammóniával kezeljük; ekkor az oligomer lehasad a hordozóról; a tbszförtartahná csoportot védő ciatto-etilcsoport pedig kitép a molekulából. Az ademn, goa-rra és enoziu annooesoportján lévő vódóosoportot az oiígotncrböi. eltávolitjuL Az ofigonaktesítid-szárínazékot fordított fázisú KPLC-vel tisztítva (az 1..Ü-VE a Shimaza Corp. gyártmánya, az oszlopkVakopak WS-DNS, mely a W&ko Porc Chemical Indnsíry Líd. terméke) kapjuk a kíván- ohgonukleoiidof.
Ezzel a szintézis módszerrel a következő oUgonokleofid-szekvetieláf állítjuk elő:
5’··· gcgttmtgct -3'.
Ezt a szekvenciát a továbbiakban oligounkleotíd: Γ'-nek nevezzük, és a szefcvenoia-lisíá® 2. sz. szekvencia-ként szerepei. A k;termelés 9,23 gmoí (23 %). Ebben az oligomjkleoíidban a 4-3. bázisoknál a tímidin ctskor-rásze 2'-O,4'-C-eiilén.
1, referencia példa
33öí”Ö~^f‘HZsM-fr5fi®oraietáaszalfonil<mmeítt--1,2-0“izopr«pdiáén-o-D-erítropeaiofn ranőz
299 mg (5,9 rámol) 3,5-dl(O~benzil)-4-l«droxl-«xod--í,2-Cfozopropihdén-a-i3-eriiro-penioluran6z 50 úti vízmentes diklór-nietármal készült oldatához nitrögéogáz atmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten 9,69 ml (7,5 mmol) vízmentes pírídrnt és 1019 mg (6,9 tmtsol! trifhtor-fetáa-szulfoasavaóhláritfet adunk, es a reakcióeiegyet 49 porcig keverjük. A. teakcióelegyet metilén-kloriddal és telített vizes náfomn-híílrogén-karbonátoldattaí tkb. 199 mi) összerázzak. A szerves fázist telheti vizes náfoum-sidrogémkarbonáí-tddatíal (kb, 100 ml) és telített vizes kosyhasóoldadal (kb. 109 -ni) n)ossak,. magnézium-szullaiíal vízmeatcsítjük és vákuumban bepótoljuk, 2529 mg (4,73 -mmol, 95 %) fehér port kapónk, melyet további tisztítás nélkül használónk a következő reakeiólépésben.
'H-KM'R (499M Hz, CDClj) : 1,34 (3H, s), 1,63 (3H, s):, 3,43 (1H, d, 19 Hz), 3,53 (HE d. Ki Hz),4,21 (IH, d, 5,9 Hz), 4,5 <4H, m), 4,74 (1H, d, 12 Hz), 4,30 (HE á, 12 Hz), 5,91 0H, d, 12 Hz), 5,73 (IH, d, 4,6 Hz), 7,3 (19H,m).
2, referencia példa
3,5-Ö3~0-feeazil~4-eíanoomfü- Ll-O-jzííprtspHidéts-a-H-eri íropestoíursmóz
2529 mg (4,73 mmo!) 1. referencia példa szerinti vegyűletet 99 ’C-on 59 ml dímeítfszniíbxrdban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékletén 463 mg: (9,46 mmol) rtáírsam-ciasddot adnak, és a .reakcióelegyet 50 “C-on 3 órán át keverjük, A reakcióelegyet vízzel (kb. 199 ml) és etii-aeeíáífsl (kb. 19(1 ml) összerázzak. A szerves fázist telített vizes konyhasóoldaíta) (kb, 199 ml) xaossak, magnézium-szulfáttal vízmentesitjük és vákuumban bepároljak. A maradékot szdskagéien kíorössogralájva (hexárí/esd-aceíát - 4:1) 1599 mg (3,89 mmol, 82 %) szinteleu olajat kapuok, 'H-NMR (499M Hz, COCE) ; 1,34 (3H, s), E62 (3H, s), 2,88 <IH, d, 17 Hz), 3,15 (1H, d, 17 Hz). 5,59 •UK, d, 19 Hz), 3,58 (IH, d, KI Hz), 4,08' (HE á, .5,1 Hz), 4,52 ( HE d, 12 Hz), 4,56 (IH, d, 12 Hz), 4,57 .(1IE m), 4,58 (HE d, 12 Hz), 4,76 t HE d, 12 Hz), 5,73 (IH, d, 3,7 Hz), 7,3 (19H, m).
3, referencia példa '3,S-D5-0-beazn-4-formiltneid-E2-0-tzop3-opsbdéo-a.-i>--erifeopenfoftírasóz
Á 2. reföre-mia példa szerinti vegyületből 619 mg-ot (f ,-49 mmol) 19 ml diklór-r-scíánbar· oldunk. Az oldathoz mbogéngáz aítnoszíéfában -73 ’C-on lassan, eseppenként 1,5 M-os toluölos· izobutil-atominium·-hidridet (2 ml, 3,9-nmrol) adunk, és a reakcióelegyet -78 ’C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre
- Μ - ·„♦* ♦·♦♦♦ .· ' **♦*♦♦♦ melegítjük, A reakcióelegybez 5 mi metanolt és ieiüet; vizes ama-iénröro-klotid-oiáatot (kb. 20 ml) adnak, és az elegyet 30 percig keverjük, majd etil-scetátial (kb, 30 ml) extrsháijuk. A szerves fázist telített vizes nátriunt-hídrogén-karbonát-oldaife) (kb. 30 ad) és telített· vizes konyn&sótddaítsl (kb, 30 -ml) mossuk, magneziumszuliatt&l vimentesíijuk, és vákuumban bepároljuk, A kapott terméket további trszütss nélkül használjuk fel a következő reakcíólépésben.
4. referencia példa
3!5-DSO-feenzd~4”hidrosíettM52-O-ízöpFepaídén-<x-í>-edtröpesmfsr&uez
154 nrg (0,377 .txanoi) 3. refsrencia .példa szerinti vegyűietei 5 tol etaaolbauoldunk. Az oldathoz 7,6 nag (0,2 mmol) aátrinas-lxir-hidtidél adunk, és a keveréket I órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etilaceiátial (kb, 10 mii és vízzel (kb. 1b mi) összerázzuk, a szerves fázist telített vizes konyhasóoldatral (kb. 10 rali mossuk, magnézium-szsümifai vízsnemeaiijök és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílíkagelen krematosrafáiva (hexán/etil-acetát ·- 2:1) tisztítjuk. II? mg (9,284 mmol, 75 %) színtelen olajat kapuok,
Ή-KMR (409M Hz, CDCk): .1,33 (3H,«), 1,66 Í3H.< 1,78 (Ifi, rídd, 4,0, 8.5. 12 Hz), 2,51 (Hl, ddd,
3,4. 6,4, 15 Hz), 331 (1H, á, 10 Hz), 3,54 (IH, d, 10 Hz), 3,80 (2H. raj, 4,13 <' 1H, d, 2,3 Hz), 4,45 (IH, d, 12 Hz), 4,52 (Hl, d, 12 Hz)., 4.52t i H. d, 12 Hz), 4,65 (Hí. dd, 4.0. 5,3 Hz), 4,77 (IH, d, 12 Hz), 5,77 (1H, d, 4,0 Hz), 7,3 (10(1, ra).
FABMS <niN8A):415 (bí-f-H)’, [rzlo-rS?,4 ((0,01, roeumol).
5. reiemrda példa
O.S-Hi-Ö-hcsrzíM-ferrail-in-O-izopropílldiÍn-a-H-crífropentoRirsraóz
6,02 ad- (69,0 mmol) oxalil-kioridot 200 nd metilén-kloriddal elegyítünk, és az elegyet -78 “C'-ra bű;jak, majd eseppenkéní hozzáadjuk 7,87 ral (110 mmol) ditnetiteuifbxíd. IbO ml vízmentes roetüés-kloriádal' készüli oldatát. 2 b pere keverés után az Hegyhezcsempénként 9210 mg <23,02 romol) 3,5~di.-O-benzsl-l,2-ö-izopiOpiljdén-a-D-eriiro-pentobmmóz 100 ml vízmentes diklór-mcíánna) készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig, keverjük, 28 ml (200 mmol) trietil-amioí adunk hozzá és lassan .szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezótán dikiör-rooiármal és vízzel (kb. 300 ml) összetűzzük, a szerves fázist vízzel (kb, 300 ml) és telíted vizes konybasőcddatlal (kb. 300 ml) mossuk, magsézium-szmíáfial vizsnetifesitjük és vákuumban betöményitjük. A maradékot sziliksgéleu kromamgrafaljuk (élném: hcxámem-acetát 5:1). 8310 mg (20,88 mmol, 91 %) színtelen olajat kapunk, ’H-NMR (400M Hz, CDCh): 1,35 <3H, s), 1,60 (3H, s). 5,61 (IH, d, 11 Hz), 3,68 (ÍR, d, i 1 Hz), 4,3? (iH, d, 4,4 Hz), 4,46 (Hl, d, 12 Hz), 4,52 (IH, d, 12 Hz), 4,59 (!H, <1,12 Hz), 4,29 (IH, dd. 3,4, 4,4 Hz), 4,71 (IH, á, 12 Hz), 5,84 (IH, d, 3,4 Hz), 7,3 (Í0H, m),9,91 (Hl,s),.FASMS (mNBA):397 (M-H)\42í (M-tRa)', í<xj;> ·ί·27,4':ι|0,51, metanol),
ő. referencia példa d,5-lM-0-b«nzÍI-4-vhíll-ín-0-sz:opíOpiIid«n-oí-Í3-erifrepentofayanóz
Az 5, referencia példa szerinti vegyület (8310 rag, 1,088 romol) 300 snl vízmentes teimhidrvlurármai készült oldatához mirogér.gáz atmoszférában, 0 “C hőmérsékleten bozzáísduiik 44 »>j (222 mmol) Tebbereagenst (0,5 M-os toloolos oldat) és a reakcióelegyet. 1 órán át 0 9C-on keverjük. Ezután az elegyhez 50b ml dletd-éíeit és lassan 0.1 n vizes nátónm-'hídroxid-oldatot (2b ml) adunk. A reakcióelegyet Cebfen át színjük,, a. csapadékot kb, lÖOml diefü-éterrel mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízroentesíijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot először bázikus- aiuminium-oxídon kromatografaljuk ídiklórmefán), és az így * * * «
- 52 kapott nyers -terméket sztlikageleo kromatografálva (hexáfeetil-acetát - 8:1 —> 5::1) tovább tisztítjuk. 5600 ing (14,14 mt»ei,-68 %)-színtelen olajat kapunk.
H-NMR (40OM Hz, CDCl5) ; 1,28 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,31 (1 R d, I1 Hz), 3,34 (ÍR d, 11 Hz), 4,25 (Hl. d, 4,9 Hz),4,49 (ÍR d, 12 Hz), 4,52 (ÍH, d, 12 Hz), 4,57 (ÍR dd, 3,9, 4,9 Hz), 4,59 (ÍR d, 12 Hz), 4,76(IRd, 12 Hz),.5,2.5 (IRdd, 1,8, 11 Hz), 5,52(ÍRdd, 1.3,18 Hz), 5,76 (IH, d, 3,9 Hz), 6,20 (IH, dd, O, 18 Hz), 7,3 (19H, ®).
PABMS <®NBA):419 (Μ-FNaf.
7, referencia példa
3,5~Os-O-feenz5l-4-híárosíetil~l,2-0-üopföp!Írdé!ii-<s.-H-str5trepesitoftir5ísdz
A 6. referencia példa szerinti vegyidéiből 5500 reg-nt (13,39 tantól) 200 ml vízmentes teírítiHdrosífeabati oldunk. Az oldathoz nltrogéngáz atmoszférában cseppenkést 9-8BN (9-borabiclldo(3.3.lb aonáa) 0,5 M-os teixalúdtofurános oldatából 80 rul-s (40 gáttól) adunk. A reaketnelegyes egy éjszakán.-át szobabőmérsekietea keverjük, majd először vizet adunk hozzá, tóig a gázfejlödés megszűnik, ezután 30 ml 3 n vizes eátdusn-bidroxid-oldaíot, -végül lassan, 30-50 ’C hőmérsékleten 30 %-o-s vizes hidrogén-peroxidOklatot adunk az elegyhez. A reafccióelegyet 30 .percig keverjük, majd telített vizes konybasőoldattaí. (kő.. 200 tol) és etil-acetátíttí (kb. 200 ml.) összefázzuk. A szerves fázist ttetdrális foszforsav-pafíérrel (kb, 200 ml) és telített vizes konyimőokktttal (kb, 200 ml) mossuk, magtjézium-szulfetal vlzmenfesiílük és vákuumban hetoményíljük, A maradékot sziltkagélen kromatograíálvs (hexásvetil-acetát ~ 2:1— H?:í) 5370 rag- (12,97 mmol, 93 %) színtelen olajat kapunk.
H-NW (400M Hz, CHCR) : 1,33 (3R s), 1,66 (3H, s), 1,78 (ÍR ddd, 4,0, 8,5, 15 Hz), 2,51 (IH, ddá,
3,4,6,4, 15 Hz), 3,31 (IH, d, 11) Hz), 3,54 (ÍH, d, W Hz), 3,89 (2R m), 4,13 (ÍR d, 5,5 Hz), 4,43 (ÍH, d, 12 Hz), 4,52 (IH, d, 12 Hz), 4,55 (Hl, d. 12 Hz), 4,65 (ÍR dd, 4,0, 5,3 Hz), 4,77 (ÍR d, 12 Hz), 5,77 (ÍR á,.4,0 Hz), 7,3 (ÍÖR m).
b ABMSÍmHBA}-415(HHH);, (α]:;ν57,4Ω(9,9i, metanol).8. referencia példa
A 4. referencia példa szerinti vegyületböl - melyet előzetesen toluoflai uzeotrop desztillációnak vetettünk alá - 1035 mg-oí (2,5 mmol) 35 ml diklér-metánhan okiunk. Az oldathoz nitrogén atmoszférában, l) !:C hőmérsékleten 1,8 ml (13 romol) trietil-aínint, 30 mg (0,25 .mmol) .ái-meíil-amino-piridint és 858 mg (4,5 mmol) p-toiul-szultbml-kloridót .adunk, és a reakciéelegyet egy élssstkán át .szobahőmérsékleten keverjük. A reakctóelegyét dtklőr-metánstal és telített vizes nátrium-hidrogémkarbonát-oMa-ttaí (kb. 100 ml) összetűzzük. A szerves fázist telített vizes nátóim-hidrogén-karbonát-oidattal (kb, 100 ml) és telheti: vtz.es- konybasőoldattaí (kb. 1:00 ml> mossuk, magnézáum-szttlfattal vízmenteshjük és vákuumba® betőtnényítjük. A maradékot szilskagéba krontafögí-sSbiva (hexáívetil-acetái - 3:1) tisztítjuk 1340 mg (2,6 mmol, 94 %) színtelen olajat kapualt, !H-HMR(400M- Hz, OCR) : 1,33 Í3H, s), 1,49 (3R s), 1,99 (IH, dt, 7,6 és 15 Hz), 2,47 (3H, s). 2,69 (IH, ddd, 5,7, 7,6. 15 Hz), 3,2S (ÍR d, 10 Hz), 3,45(IRd, 19 Hz), 4,11 OH, d, 5,3 Hz), 4,32 (2H, m), 4,42 ( IH, d. 12 Hz), 4,50 (ÍH, d, 12 Hz), 4,54 (IH, d, 12 Hz), 4,62 (IH, dd. 4,0, 5,2 Hz), 4,76 (Í R d, 12 Hz), 5,74 ( ÍR, d. 4.0 Hz), 7,3 (I2R m), 7.78 (2R d, 8,3 Hz).
FAB-MAS <roNSA):569 (M-W * * * « «
9, referencia példa l,2-BLÖ-í!eettl-3,S-di-f>-be»zÍt-4-(p-(oluol-s2»lfo$űlox3etil>cí-D-eritropestofu:raöóz
A <8. referencia példa szerinti vegyüfetét (1340 rog, 2,36 mami) 15 ml eeetsavban oldjuk, az oldatta: 1,88 ml (26 tatnol) ecetsav-anhidridet és 6,61 mi tömény kénsavat attak, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet - iégibióot alkalmazva - 60 ml vízre öntjük, 36 percig keverjük, majd telített vizes konyhasóoidsttal (kb. 100 ml) és edi-acetáttal (kb. 100 ml) összerázzuk. A szerves fázist sierorólls feszfomavas puf&roUíattal, telített vizes liátriuro-lHárogés-karbosát-oldattal és· telített vizes kouybasóoidattál mossuk, magtamm-szuifáttal vizmentesöjSk és ©epáreljidc. A maradékot szilikagélea kromatografáljnk (hexátJ/etü-acetót ~ 2; I). 1290 mg (2,1: nuuol, 89 %) színtelen olajat kapunk (az «. és β izomerek aránya 1:5).
Hl-NMR (406M Hz, CDC1?) : (β származék) 1,86 (3H, s), 2,05 (3H, st, 2,08 (Hí in?, 2,18 (HL mi, 2,42 (3H, s), 3,30 (Hl, d, 10 Hz), 3,33 (HL d> 10 Hz),.4,23 (HL d, 5,1 Hz), 4,24 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,45 í IH. d, 1.2 Hz), 4,55 (IH, d, 12 Hz), 5,28 (IH, d, 5,i Hz), 6,61 (IH, s). 7,3 (I2H, ni), 7,73 (2H, d, 8,3 Hz). FAB-MAS (mHBA);613 (MXi)L
Hí refereuets példa
S’-O-íkcetsf-SkS'-di-O-bestzil-A'-pAölwoi-sznifosdkíxietiLS-jnetiLundnj
Trimetil-srihlezett timint állítunk -elő H. Vórhrggen, K, Kiobktewíez és 13. Benaua módszerével [ebest. Bér., 114, 1234-1255 (1981)1, melyből 500 mg-ot (kb, 2 mmoi) szobsböroérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 650 mg. (1,66 romol) 9. referencia példa szeriun vegyuletet 15 mi 'vízmentes 1,2-dikíór-etáunai készüli oldatához, Az elegyhez .eseppeufcént 0,36 ml (2 tnmöí) trimetü-szüü-<triSuor-nietánszulfenát)-ot adunk és az «legyet 1 órán át '50 X hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez lehteít vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (kb. 50 rol) adunk, majd az «legyet Celites átszűrjük és a szőriéihez kb. 50 tnl díkíór-tuotáat attak. A szerves fázist telített vizes nátrium-lridregén-tabonát-tiidaítal (kb. 56 ml) és telitett vizes konyhasóoldattal (kb. 50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal vizmeatesitjük és vákuumban beiörnényltjük. .A maradékot szilikagélen kromatografélva (hexéntetil-acetát -= 1,2:1? 432 mg (0,69 romol, -60 %} színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
!H-NMR (460M Hz, CDCL); 1,52 (3H, d, 0,9 Hz), 1,94 (IH,át, 7,5 és 15 Hz), 2,06 (3H, s), 2,23 (IH, át, 6,0 és 15 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (IH, d, 10 Hz), 3,67 (Hl, d, 16 Hz), 4,1? (2H, ro), 4.36 (IH, d, 6,0 Hz), 4,41 í HL d, 12 Hz), 4,44 (HL d, 12 Hz), 4,48 (1H, d, 12 Hz), 4,58 (HL d, 12 Hz), 5,39 í IH, dd, 5,1 és 6,0 Hz), 6,04 (HL d, 5,1 Hz), 7.3 (1213, m), 7,73 (2H, dt, 1,8 és 8,3 Hz) 8,18 (1H, s).
FAB-MAS (EiNBA):679 ;M Hl) .
1L referencia példa
2!-O-A.cet8S-3',5!-d3-O-b«uzn-4,-(p-tein«bsziíIfísuiHoxietíí)-4-N-henznrl-eií3d38í
I'rbnetil-szililezeb bensoil-citozíut állittroL elő H. Vorbrggea, K. Krobkíewez és B. Beunua módszerével [Chern. Bér., 114, 1234-1255 (1981)], melyből .300 ing-ot (kb, 1,0 ironol) hozzáadunk 380 mg (6,626 romol) 9. referencia példa szerinti vegyület 4 mi vízmentes 1 · ,2-diklór-etánnal készült oldatához. Az elegyhez 0 X-oa 6,18 ml (0.995 romol) triroe:il-sziLí-(íri6ttor-ntetáH-sz5.ilfbsát)-ot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át 50 X-os keverjük, majd telített vizes uárrium-hidrogén-kaibtat-oidatot (kb. 10 ml) és kb. 20 ml tnetílén-kíoridot adnak bozzá. Az ©legyet keverjük, a kivált fehér csapadékot Celtien kiszűrjük. A szőriéiből a szerves
- 54 4
X«-<r fázist telned vizes keayhasóohbfíal mossuk (Rfe. 2ö ml). magnézmas-szalládal vízroeutesdlök és vákuumban bepároljnk. 39? mg. (83 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Ϊί-NMR (400M Hz, CDCfe): 8,70 (ifi, széles). 8,18 (1H, d, 7,4 Hz). 7,87 (2H, d, 7,5 Hz), 7.72 (21-1, d, 8,3 Hz), 7,61-7,57 (Hí, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,43-7,21 (13H, m), 6,02 (iH,.d. 2,9 Hz), 5,40 ί IH, dd, 5,8, 2,9Ife), 4,57 (1H, d, 11 Hz), 4,39 (IH. d, 1I Hz), 4,32-4,28 (3K. m), 4.19-4,16 (2H, ro), 3,69 (IH, d, 11 Hz), 3,31 (IH, d, 11 Hz), 2,40 (3H, s), 2,30-2.23 (I H, m), 2,06 (3H, s), 1,95-1,89 (Hl, m),
FAB-MAS· (mNBA);76S (M-í-H).
Π. referencia példa
2'-0-Acet!l-3',5'-ál-Ö-benz5l-4‘-(p-tohiobszuifötsíl-9s:ietil)-é-N~b«azoÍl-atíenozin
Trrmebl-szilifezed b«uzöii-adeaozim állítunk elő fi, Vorhrggen, K,. Krolikiewicz és B. Bennua módszerével [Chem, Bér., 114, 1234-1255 (1981)), melyből 500 mg-ot (kb. 2,0· rámol) szerves oldószerben, nísregéngáz atmoszférában hozzáadunk. 600 mg (0,98 romol) 9. referencia példa szerinti -vegyölet 15 -ml vízmentes 1.2-diidér-etárroal készült oldatához. Az eíegyhez cseppeaként 0,36 ml (2 romol) írimeril-sziUKtrilluor-metánszulíbaát)-ot adunk, és az elegyet 4 órán át 50 “C-on keverjük. Az elegyte telített vizes nátrium-hidrogén·· karbonát-oldatot (kb. 59 ml) és dildór-tne-táat (50 ml) adunk, és -az -elegyet ősszerázzak. A szerves fázist te-líiett vizes aátrium-lndpogéa-karfoonát-ískiabai (kb. 59 mi) és íeliferí vizes konyhaséoidattal (kb. 50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal vizmenteskjüfc és vákuumban betöményi-tjdk, A maradékot sziiífcagéien kromatografáíva (.díklér-metán/meianoi - 50; I) 405 mg (0,51 romok 52 %) szintesen amorfszilárd anyagot kapunk.
'H-HMR (40W Hz, CDCk) ; 2,0 (IH, ro), 2,06 (3H, s), 2,32 (Hí, dt, 6,0 és 15 Hz), 2,40 (3H, s), 3.36 (ll-í, d, 10 Hz), 3,58 (IH, d, 10 Hz), 4,22 (2H, ml, 4,39 (IH, d, 12 Hz). 4,45 (IH, d, 12 Hz), 4,47 (1H, d, 12 Hz), 4,59 (IH, d, 12 Hz), 4,62 (1H. d, 5,6 Hz), 5,94 (IH, dd, 4,5 és 5,6 Hz), 6,21 (iH, á, 4,5 Hz), 7,2-7.3 (12H, aO, 7,54 (2H, m), 7,62 (1.H, dt, 1,2 és 6.2 Hz), 7,72' (2H, d, 8,3 Hz), 8,02 (2tí, m), 8,2 Π Hí, s), 8,75 (IH, s), 8,97 {IH, széles s),
FAB-MAS (m'NBAt;?92 (.M+H)7
13, referencia példa
S'-O-Acedl-SkS'-ds-ö-beözíl-d’-Cp-tolaol-szalföníi-osietíO-arisíiK
Trimeúl-szdilezett aradit állítunk elő H. Votbrggen, K, Kroii-kíesvícz és B. Bennua módszerével [Chem. Bér., 114, 1234-1255 (1981)1, melyből 200 mg-öt (0,8 rámol) hozzáadunk: 200 mg (0,327 romol) 9. referencia példa szerinti vegyulet 8 ml vízmentes 1,2-diklóf-etánnal készült oldatához. Az: eíegyhez csépienként- 0,145 ml (0,8 romol) triroetil-ssilil-fuiíluor-meíánszulióoátl-ot adunk és az elegyet 1 órán át 70 °C-on .keverjük Az Hegyhez telített vizes náhiunv’hídrogén-.karbmtát-oldatot adatát, (kb, 10 mi), majd az elegyet. Celiien átszűrjük. A szőriéihez kb, 10 mi diklér-metánt .adunk, A szőriéi szerves fázisát .telített vizes uátríarobidrogén-karbonát-oldahai és telített vizes koRyhasóoldaííal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmeníesítjük és vákuumban bepároljyk. A maradékot szllikagéleu kronmtogrfííjuk (diklórroetáro'rodanol ·-· 100:2). 199 rog (0.299 mmol, 02 %) .színtelen olajai kapunk.
- H-HMR (400M Hz, CDCIj) : 1,94 (IH, d,?,4 és 15 Hz), 2,07 (3H, s). 2,23 (IH, dt,5,0 és 15 Hz), 2,43 (3H, s), 3,36 (IH, d, 10 Hz), 3,65 (IH. d, 10 Hz), 4,1? (2H, dd, 6 és 7 Hz), 4,31 (1H, <1, 5,9 Hz). 4,384111, d, 11 Hz), 4,39 (IH, -d, H Hz), 4,40 (ΊΗ, d, 11 Hz). 4,5-8 (1.H, d, 11 Hz), 5,29 (IH, dd, 2,4 és 8,2 Hz),5,33 (1H, Oá, 4,5 és 6 Hz), 6,00 (IH, d, 4.5 Hz), 7,2-7,4 (12H, ro),7,61 Í1H, d, 8,2 Hz), 7,74 (I.H, d. 8,3 Hz), 8,14 (1H, széles s).
· 55 »*.** ...
FAB-MAS (mNBAjAOS ίλΑΒ: .
14. referencia példa
X^-O-xáeetti-lESMi-O^ben^-éMp-tntnof-^tnlteM-o^etilj-ő^N-henzoU'-S-meril-ciridin
Trimötil-sziíUezett ben2oii4:5-t33Kíöl-citozi8)-t álltttmk elő H. Vorbtggen, K. Kroiikiewlcz és H. Sennua módszerével (Cfcem. Bér.. 114, 1234-1-255 (1081)1:, melyből 400 mg-ot (kb. 1,2 mmol) hozzáadunk 400 mg (ö,653 mmol) 9. referencia példa szerinti vegyidet 6 mi vízmentes 1,2-düklór-etártml készüli okkttáhez. Az Hegyhez 0 X-es 0,180 pl ( l,ö mmol) trimetí|:-szö’(ttifitior-ntetá}xszulfoaáí)-ot adunk, és az elegyet 1 órán át 50 X-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, kb. 5 mi telített vizes nátrium-hídrogenkstboaát-oldatot és kb. 10 ml rntttiléndtloridot adunk hozzá és összekeverjük. Az elegyböl a fehér csapadékot Célkén kiszűrjük, a szőrlet .szerves fázisát telített vizes konytasóoklattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és vákuumban bepárríljuk. 320 mg (0,400 mmol, 63 %}· színtelen amorf szilárd anyagót kapunk.
X-NMR (40ÖM Hz, CDCk) : 1,68 (3H, s>, 1,95 (IB, <7,3 és 15 Hz), 2,07 (3H, s), 2,25 (1H, d< és 15 Hz). 2,43 Í3H, s), 3,40 (1H, d, 10 Hz), 3,71 (1H, d, 10Hz), 4,18 (2K, m). 4,3? (1H, d, 5,8 Hz), 4,42 OH,d, 12 Hz), 4,46 (1H, d, 12 Hz), 4,51 (1H, d, 12 Hz), 4,61 (1H,d, 12 Hz), 5,42 (1H, dd, 4,9 és 5,8 Hz), 6,07 (IH, d, 4,9 Hz), 7,2-7,6 (Ι7Η, m), 7,74 (2H, d, 8,3 Hz), 8,28 <2H, d, 7,0 Hz).
FAB-MAS <mNBA):782 ÍHHHf.
15, referencia példa
2’-O-Aeetjl-3’,5’-di-ö-benzíl-4’-(p-teluol“SV,wlfen0-oxieril)-2-N-ízobutirtl-guano?iíi
TrimedbszíKzed izobuthif-guanozint álltok elő H. Vorbrggen, K. Kroitktewtcz és B. Bennua módszerével ÍChem. Bér., 114, 1234-1255 (1981)]:, melyből 650 mg-et (kb. 1,5 mmol) szobahőmérsékleten, nítrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 400 mg (0,65 mmol) 9. referencia példa szerinti vegyület 10 ml vízmentes
l.-dildór-eíáiinal készük oldatához. Az «légyhez 0,2 mi (1,2 nttnol) trimetH-szilíH'tri8uo-r-meiánszulfotiát)-Gt adunk, és sz Hegyet 4 órán át 50 X-on keverjük, Az Hegyhez telitett vizes nátrismi-hidtogén-karbonát-oldatot adunk (kb. .5 mi), a szerves fázist telken vizes nátrium-hídrogén-karixfirétroídattal és telített vizes kortyhasóofdattal ttwssnk, magnézium-szulfáttal vizmeutesOjüik és vákuumban hepárolmk. A terméket további riszttíás nélkül használjuk (el a követted lépésben.
1. teszt példa (Trsí mérési teszt)
1000 μί. miau-oldatot'készítünk a következő végkonceatrációkkak 100 «Μ nátrium-klerid, lö mM tsátriam-szulfát puFfereldaí (pH ~ 7,2), 4 μΜ oligonukléottd 1 és 4 μΜ komplementer DNS (melyei: a továbbiakban öligonakleoíid 2”~«ek nevezünk), melynek kompletpeater lánca a kővetkező szekvenciának (étel meg: S-’-agcaaaaaacgo-3’ (mely a szekvencia-listán 1 sz. szekvenciaként szerepel); vagy 4 μΜ komplementer RNS (melyet a továbbiakban Migonukleotid 3”-pafc nevezünk), melynek szekvenciája- a kővetkező: 5’agcaaaaaacgc-3* (mely a szefcveoeía-Kán 1 sz. .szekvenciaként szerepel), A mmta-oldatöt forró vizfórdőn melegidők, m&ld lassan, k.b. 2 éra álad szobahőmérsékletté: hatjííli A minta-oldatot ezután megmelegitjük és spektrofotometráljak (készülék: HV-3t-ÖÖPC, Shimadzu Corp,), A melegítés cellában (vastagság: 1 ,0 c»b hengeres köpenyű típus) történik,, inknbátotban melegített (Haafce PB2-, gyártó: EK.Ö Corp.) víz cirfculáltatásával és a hőmérsékletet digitális hőmérővel (SATÖ SK1258MC)-eflénőrizzük. A hőmérsékletet 2Ö X-ról 95 X-ra emeljük, és I X-onként mérjük sz ultraibolya abszorpciót 260 sst-nél. Kontroliként természetes előfordulású DNS-t (a továbbiakban oiigonukteottd 4”) alkalmazunk, melynek szekvenciája 5’-gcgttttttgct-3', mely a székX ·««* vescra-listán 2. sz. szekvenciaként szerepet és amelynek szekvenciája. azonos az oiigonukleodd l”-ével (vagyis a 29.. példa szerinti vegyületévd), A kaníroH spékirofotometriilásít a minta-oldatával azonos körülmények között történik,.
Azt a hőmérsékletet, amelynél az 1 T-raeső változás mértéke maximális, T-m-nek f'kso'lvadási hősnérsékletnek) xtevezzuk, és az oligonukleotiá. analóg komplementer lánc kialakítási képességét ezen a hőmérsékleten értékeltük.
A mért 'Tm értékeket az alábbi táblázat mutatja. Ebben az oligonukleotid 4 (természetes előfordulásé DNS), és az oligoná&otid Γ (29, példa szer tói vegyüíet) oligonukleotid 2”-böz (komplementer DNS) és oligonukleotid 3”-hoz -(komplementer RNS) viszonyított Tm-értékei szerepelnek.
3. iáblázat
: Tm f C)
: Vegyölet oligonukleotid 2“ oligonukleotid 3
; oligonukleotid 4” 43 44
: oligonukleotid I” 61 75
A táblázatból látható, hogy a jelen találmány szerinti: oligonukleotid analóg Tm értéke - és- komplementer lánc kialakítási képessége - lényegesen nagyobb, mint a ten«észe:es előfordulásé DNS-é,
2. teszt példa (Nukieáz enzim mel szent bent elfenállóképmég mérése)
Az oligonukleotid 37 ’C hömérsékfctő puffores oldatához, exonakleázt vagy endonuöeázl keverünk, és a keveréket i 5' percig 37 *€-oa tartjuk, A keverék egy részletéhez eulén-djamia-tetraecetsavat (EDTA) .adunk, és a. keveréket 2 percig 10Ö *€ hőmérsékleten tartjuk a reakció leállítása céljából, A keverékben maradt o-ligonukleotid mennyiségét HPLC-ysí határozzuk meg, és az ollgomikleotid mennyiségében a nokleáz hatására adott idő alatt bekövetkezett változási értékeljük.
A. jelen, találmány szerintii oligonukleotid analógok jelentős elfonálióképességet mutatnak a nukleázzal szemben.
Ipari alkalmazhatóság
A. jelen találmány szerinti új oligonukleotid analógok és. nnkleozid -analógok anriszensz. és antigén hatású, kiváló stabilitású gyógyszerként, egy adott gén detektálására alkalmas szerként (szonda) és az sfüpbíikéciöt beindító primetkém, vagy ilyen analógok előállításáig alkalmas iríeratedierRéni használhatók.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, Az (1) képlett! vegyűletek, ahol
    R.' és R': jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, a· hidroxilcsoport megvédésére alkalmas csoport, foszforsavcsoport, védett foszfersavcsopwt vagy egy -PiíClRi’ k-épletö csoport (ahol R! és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, métkaptocsoport, vé***« áeií merkaptocwport, aminocsoport, 5 -4 szénatomos alkotócsoport, 1 -4 szénatomos alktltíocsoport, 1 -$· szénatomos eiano-tdkoxiesoport vagy 1 -4 szénatomos alküesoporttal szubsztitttáH aminocsoport];
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és
    B jelentése purin-SEil-cseport, 2-oxo-pirtmkhn- l.-ü-esnpert, vagy helyettesített purÍB-9-ü-csopo.rt, vagy helyettesi isit '2-oxo-pirismdin-l-fl-c80port, melyek legalább egy szubsztitnenssel rendelkeznek az alábbi α csoportból választva;
    vagy ezek sói;
    ahol az « csoport a kővetkező; hidroxilcseport, védett hidroxücsoport,
    1 -4 -szénatomos alfcoxicsoport, mexkaptoeseport, védett nserkaptocsoport,
    1 -4 szénatomos aMtiocsoport, aminocsoport, védett aminocsoport,
    1-4 szénatomos alküesoporttal belyetteaítetí aminocsoport,
    1-4 szénatomos alkilcsopcrt és halogénaíom.
  2. 2. Az 1- igénypont szerinti vegyületek vagy ezek sói, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, 1-3 artlcsöpodía-l szubsztittísii mettlesoport, 1-3 árucsoporttal szabsztituált •metilcsoport, ahol az artl-gyürő 1-6 szénatomos- alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporti-ai helyettesített, vagy sziliiesopert.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek sőt, amelyekben S’ jelentése- hidrogénatom, acerilcsoport, benzoileseport, benzilcsoport, p-metoxí-benziteseport, dsmetoxi-tritilesoport, monometoxitritílosoport vagy tere^butíl-dtlmril-szililesoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike -szerinti, vegyületek vagy ezek sói; amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, alifás acilcsoport, aromás acilcsoport. 1-3· árucsoporttá! szubsztítuált mettlesoport, 1-3 .arilcsoporttal szubsztiiuáh mettlesoport, ahol. az sril-gyürö í-Ő szénatonms-alkiícsoporttál, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatómmal vagy cisnocsoporttal helyettesített, szríilcsopor·, foszforamidiíesoport, foszfonilcsoport. toszforsavesoport vagy védett feszfbrsavcsoport.
  5. 5. .Az 1-3'. igénypontok bármelyike szerimí vegyületek vagy ezek sói, amelyekben K? jelentése hidrogénatom, acettlcsoport, benzoikseport, benztlesoport, p-metoxi-dxinztlcsoport, terc-buti'l-difenii-szüiicsoport, -P(OCjíhCN)(NC.H(Cl-l;!)2}, -biOClbXNCHfCHfi^}, tbszfomlcsoport vagy 2-klér-fénil- vagy 4-klőr-fonilfoszietsavesoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy ezek sói, amelyekben A. jelentése metiléncsoport.
  7. 7. .Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy ezek sói, amelyekben B jelentése ő-aminopiitim9--il-cso{X)rt {azaz adeninSh ó-amiao-pwm-9-íl-csoport, melynek amícöcsoportja védett, 2,ö-diaminopyrin-9-i!-, 2-amino-ő-klór-ptnm-%ii-, d-amiíKs-b-fclór-parm-il-il'Csopürt, melynek -amioocsoportja védett,
    - 58 2-atntno-6-llaor-p«ri8-9-s?-, 2-aadao-6-ntw-p«ri-n-9-il-esopott, melynek amlnocsoportja védett, 2-snrino-óbtóm-purin-9-tl-, 2-am3no-6-brém-5}urin-9ll-«st^o«, melynek aniiaocsoportja védett, 2-atntno-é-hidroxipurímü-íkcsopori (azaz gttaoiml), 2-anbno-ö~hferöxi~pm-!m9-íi-esopörü melynek amisocsoportja védeti, 2-atnÍ!m-6-hid:oxi-p«rin-9-iÍ-osoport, melynek amint!- és bldroxilcsoportja védett, 6'mntno-2-metoxi-purin-9-11-, 6-a«tmo--2-ldót-purm-9~í1-, ó-aml»o-2-Sm»-puria--9:-il-, lyó-dimetoxt-parm-Ú-ík, 2,6-diklór-pttrjö-9-i3-, 6-ni&tkt3pto-pörin-9’ít-csopojt, 2-oxo-4-amáte-pírimiáin- l-il- (azaz ci-ozmilj, 2-oxo-4-amjno-pi0dmiátn-i-tl· csoport, melynek amaocsoporija védett, 2-oxo-4'--ai8jsto-5-fíaor-ptrtmjdín-l-il·, 2-oxo-4-amino-5-Öaorpirimidm-l-jl-osofort, melynek amlxtocsoportja védett, 4-afajBo-2-oxo-5-klör-ptrtimdiS‘l-i3~,. 2-oxo-4-metoxípmnnid-n-l-ii-, 2-ox.©-4-metkapto-pt«mídin-l-tl-, 2-oxo-4’fe{dmxj-ptrimidiö-.l'íl-csopott (azaz muciid), 2-oxo-4-hidroxi-5-mettl-p}xünidm-í-il-esoport (azaz titntail), 4-ammo-5-metil-2~oxo-pirimidin-l -ii-osijpott (száz ó-medl-eltoztatí) vagy 4-a3xim>-5-3xsetd-2'Oxo-pirttntdtn-l-ti-csopott, melynek aminocsoportja védett.
  8. 8, Az 3-6. igénypontok bármelyike szériád vegyületek vagy ezek sói, amelyekben B jelentése 6-(beazo3l-ammc)~pmm-9-il-, sdesiraii-, 2-rizobudril»atnino)-6-bidroxi-pBria-9-il-, .guaniml·, 2-oxo-4(benzoii-aminoj-pirimidia-! -ii~, cltözmll-, 2-oxo~5-xaeril-4~(beözoiÍ-aHmso) -pirioHtlin - i -Ü-, .5-medi-eii.ozöJt!-, uraeilil- vagy nmteiksopori.
  9. 9. 'Valamely vegyibet vagy sója a következők közül választva·: l'-öjó'-C-eüléa-guaaoxia,
    2'-O,4’-€-eíilén-a«feao2áti, öbS'-ájfO-benzllj-S’-Ö^-C-ediéa-é-N-bemoll-adeaomn,
    3k5'-áií0-bsnzd}-2’~0,4-C-eíiién-2-N-jxobu£Íril-gnaöez:i»,
    5'-0~íkmefoxi~:ritn~2'-Ö,4'-C~edj£ö-6~N-beözoil-<idenoz;in,
    5'-0-ditnetoxí-tridl-2’-0,4’-C-etüéa-2-N-izobatiríl-guanozm,
    2-0,4‘'-C'-€Ülén-2-N-tzobtitíril-goasozt5s,
    2‘-O,4'-C'-etilén-6-'N-beozoil-adenozin,
    5fe>~dÍmetoxí-!ritil-2’~0,4'-C-eíilén“6-N-ben2öil-adenozis~3'-0-(2~cíanoeííl-N,N~áimoprapil)foszfenmüdí£, 5'-ö-djmetoxí-íritll-2,-0,4,-C-etilés-2-N-izobudríl-guaaozt»’3'*O-(2-cia«oetíl-N,'N-dtízopropil)toszforamtdit, 2‘--O,4'-€-etilén-áriáin, z'-OA'-C-etilén-ó-meisi-ondim o'-OA'-C-etílén-cindin,
    2'-O,4'-C'-eí:ilét)-5-meíÍi-i;ií!íbn, .3(,5-dl(C}-benzi.l)-2'!-0,4’-’C-:etilé«-m«Sa,
    5'--O-disnetoxj--rldí-2’-0,4'-C-eiilén-nfiám,
    325’áí(0--benzil}-2XM'-C-eislén-5-metÜ-aridim
    S'-O-dünetoxi-tri.td^’-O^'-C-etiléo-S'meril-tsitStt,
    3*,5*~di.(0-benzil)-2'!-O,4-C-etí:lén-4-N-feettzoil-ciridm,
    5,-O-ditReüiXí-;rít:l-:2’-0,4'-C'-eiiÍén-4-N“bení:oíi-oitiám,
    V.5’áí{0--ben2Íl)-2:-0,4'-€9£6ién-4-N~fe£n2od-5-s«£tsÍ-Cíöíiin,
    5-O-<bmeKJxi-;ritll-2'-0,4,-C-edlén0-'N-ben2OÍl-5-n5eúi-oítidin,
    2'-O,4'-C-eíilén-4~N-ben2etÍ-eíddm,
    2’-O,4'-C“erilén-4-N-beazoilr5-nsetíl-cíttdút, • * * * **·0 «0 0
    5-O-dlmeiűs.s-6itil-2’-O,4'-C-etiléö—tiriclín-3‘-Ö-(2-eiaooeíll-N,N-dtiz<)pí-()pil}foszk)r;Rí)jdtt,
    5'-0-dlmtóos.i-0'itil-2’-OA'~C-etiléö-5-melíl-uridírt-7t-0-(2-ek!noeíiÍ-N,N-d«z()pÍopilsibsKforaí5xliíií, 5'-0-ötmeí<5xi-:r!í!l-2'-0,4'-C-etílén-4-bí-beozx)ii-eiti<iis-3'-0-(2-cianoetil-N,N-diizopropH)foszforaodd!t, és 5-!-0-dsmeto-xi-trítil-2'-0»4,-C-etnén-4-N~benzoi:l-5-nietil-eitidÍ3-3'-Ö-(2-cianoetii-NJ?il-dlízöpropiljIbszíorastidiL
  10. 10. obgooukleotlá analógok, melyek egy vagy kél vagy több (2.) általános képletű stnxktórát tartalmaznak, ahol
    A jelentése 1-4 szénatotn.os slküénosoport; és
    B jelentése puTin-9-i'l-csopo«, 2-oxo-pitínxíáia-í-íl-esoport, vagy helyettesített puna-9-ii-csoport, vagy helyettesíted 2-ox<)-plfhxbdio~l-il-esoport, melyek legalább egy szafosztititesssel rendelkeznek az alábbi « csoportból választva, vagy ezek gyógyászatiig elfogadható Ad;
    ahol az a csoport a kö vetkező: hsdroxiicsopert, védett bidroxilcsopoít,
    1-4 szénatonxos -alk-oxiicsoport, merksptoesoport.
    védett nxerkapteeseport,
    1-4 szénateosps alkhtiocsopori, ammoesoport, védett amínocsoport,
    1-4 szénatomé* alkilcsoporttal helyettesített aminecsoport·»
    1-4 széttatonsos alkílcsoport és halogénatom.
  11. 11. A 10, igénypont .szerinti- otigonukleotid-analógok vagy ezek gyógyászatiig elfogadható- sói, ahol A jelentése metiléncsoport.
  12. 12. A tő. vagy 11. Igénypont szerinti olígomldeotid-amlógok vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sói, .amelyekben ö jelentése ti-annnö^purxn-SMl-csopert (azaz adenixál), ó-arnám-parin-S-il-csoport, melynek amlnocsopertja védett, 2,ó-dian«m>-p«rín-9-il-, 2-anxiöo-ó-klór-pnii»~9-il·-, 2-aminO“6-kl.őr-pxtrin-9-tl-csoport, mélynek amlnocsoponja védett, 2-í«»mo~6-fiuor-pRna-9-ll-, 2-antino-6-f!wr-punn-9“íl-csoport, melynek anifooesoportjs. védeti, 2--ajjthsö-6-brőiS“ptsr!R-9-íí-, z-aotino-ó-btóiXs-purln-fo-ií-csoport, melynek, aminocsopertja védett, 2-;miino-6-hKoxi-pojí)x-9-Íl-csopí>Ít (assz guanlniljí, 2-ammo-ó-hidrox'í-purin-9-tlesoptxt, melynek antinoosopor^a védett, 2^míao-6-bidroxi~p!«i«-9~íl-csi->poft, melynek .amino- és hidroxilcsoportja védett, 6-Í:minö-2-metoxi-p«tiö-9~íl-, 6-smi»0-2.-kiőr-punn-9~lí-, ő-{nmno-:2-fí«ör-pafm-9-il-, .2,6-dimetoxi-ptHÍn-9-rl-, 2,ó-dlklór-putin-9-il-, ő-axefkapto^jxann-^-il-csoport, 2-oxo-4—amino-pirimidin1- íi- (azaz citozinil), 2^ox.-o-4-amino-ptrimidm-l-ikcsoport, melynek anxmoesoportja védett, 2-oxo-4-amino-5fluor-pinímdm-l-.ü-, 2-o.xo-4-amtne~5-daor-íárimldm-l--íl-<:sa)pott, melynek aminocsoportjs védeti, 4-anxino2- ox-o-5-kiór-pirintiáin-l-sl-, 2-oxo-4-metexi~pirimidÍB.··141-, 2-oxo-4-tnerkapto-pirlmidin-l -11-, 2-oxo-4hidíoxi-ptónsjditt-l-il-csopott (azaz oraeilxl), 2-oxo-4-ltidmxi-5-metil-pirtmjdin-l-JÍ-csopoít (azaz timísil),
    - 60 4-amiso-'5-tnetli-2-oKO-pirimidm-l-il-csopott (azaz S-raedl-cítoziníl} vagy 4-amxno-5-me«l-ptrimtdm-l-tlcsoporí, melynek, ammocsoport» védett.
  13. 13. A 10, vagy 11. igénypont szerinti oligonukleoííd-asalőgofe vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. amelyekben B jelentése 6~(beöZí»i--aínin<j}-purín-9~ii-, adenhril-, 2-(izx^ntÍni-t}mino>ó-hiároxl-pi»tn-911-, gaanini!-, 2-oxo-4-(benzoil-animo)-pirimídm-l-li-, ciíozibil-, 2-οχο-5-ίηβίίΜ-{1>©ϊζοΐ1-»{ηΐηο)-ρΐΓΐϊηί<ίΐηΙ-ü-, 5-meril-citőziniI-, nraciKh vagy rinmiilcsopört.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, amely valamely gyógyászatiig aktív vegyidet hatásos mennyiségét íartabnazza valamely vivő- vagy higitóaayaggal együtt, mely gyógyászatiig aktív vegyület a 10-13, igénypontok feáraieíyike szerinti olígonnhleotiá analóg vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
  15. 15. Gén-szonda, mely a lő-1.3- igénypontok bármelyike szerinti obgmakleottd analógt tartalmazza.
  16. 16. Primer amplíSkáei.ó beindítására, mely a 10-13. Igénypontok bármelyike szerinti oligonakleotíd analógt tartalmazza.
  17. 17. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti olígonakleotid analóg vagy győgyászaíilag elfogadható sója alkalmazása ezek aaöszensz. hatásával Összefüggésben kezelhető vagy megelőzhető betegségek esetért használható gyógyszer előállítására.
    IS. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti oiígonokleotid analóg vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása ezek antigén-hatásával összefüggésben kezelhető vagy megelőzhető betegségek esetén használható gyógyszer előállítására19. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti obgonukk-otid analóg vagy győgyászztil-ag elfogadható sója gyógyszerként való alkalmazásra.
HU0105367A 1999-02-12 2000-02-10 Novel nucleosides and oligonucleotide analogues HU228398B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3386399 1999-02-12
PCT/JP2000/000725 WO2000047599A1 (fr) 1999-02-12 2000-02-10 Nouveaux analogues de nucleosides et d'oligonucleotides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0105367A2 HUP0105367A2 (hu) 2002-05-29
HUP0105367A3 HUP0105367A3 (en) 2005-10-28
HU228398B1 true HU228398B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=12398349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0105367A HU228398B1 (en) 1999-02-12 2000-02-10 Novel nucleosides and oligonucleotide analogues

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7335765B2 (hu)
EP (1) EP1152009B2 (hu)
JP (1) JP3420984B2 (hu)
KR (1) KR100573231B1 (hu)
CN (1) CN1273478C (hu)
AT (1) ATE287897T2 (hu)
AU (1) AU758956B2 (hu)
BR (1) BRPI0008131B8 (hu)
CA (1) CA2361318C (hu)
CZ (1) CZ296576B6 (hu)
DE (1) DE60017711T3 (hu)
DK (1) DK1152009T4 (hu)
ES (1) ES2234563T5 (hu)
HK (1) HK1040084B (hu)
HU (1) HU228398B1 (hu)
ID (1) ID30093A (hu)
IL (2) IL144338A0 (hu)
NO (1) NO320441B1 (hu)
NZ (1) NZ513402A (hu)
PL (1) PL208245B1 (hu)
PT (1) PT1152009E (hu)
RU (1) RU2233844C2 (hu)
TR (2) TR200102328T2 (hu)
TW (1) TW513438B (hu)
WO (1) WO2000047599A1 (hu)
ZA (1) ZA200106544B (hu)

Families Citing this family (440)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119184B2 (en) * 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
JP4148662B2 (ja) * 2000-08-10 2008-09-10 第一三共株式会社 ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬
JP4151751B2 (ja) * 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DE60119562T2 (de) 2000-10-04 2007-05-10 Santaris Pharma A/S Verbesserte synthese von purin-blockierten nukleinsäure-analoga
GB0114719D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Glaxo Group Ltd Compound
WO2003033696A1 (fr) * 2001-10-18 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Compose antisens vegf
DK2354148T3 (da) * 2002-02-13 2013-10-14 Takeshi Imanishi Nukleosidanaloger og oligonukleotiderivate omfattende nukleotidanalog deraf
US20040219565A1 (en) 2002-10-21 2004-11-04 Sakari Kauppinen Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003290596B2 (en) 2002-11-05 2011-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
DK1569661T3 (da) * 2002-11-18 2010-01-11 Santaris Pharma As Antisense design
AU2013201786B2 (en) * 2002-11-18 2015-04-02 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Amino-LNA, thio-LNA and alpha-L-oxy-LN
JP5132025B2 (ja) * 2002-11-19 2013-01-30 第一三共株式会社 新規２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体
TWI347948B (en) 2002-11-19 2011-09-01 Sankyo Co Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions
US7902160B2 (en) 2002-11-25 2011-03-08 Masafumi Matsuo ENA nucleic acid drugs modifying splicing in mRNA precursor
US20050089889A1 (en) 2003-06-20 2005-04-28 Ramsing Niels B. Probes, libraries and kits for analysis of mixtures of nucleic acids and methods for constructing the same
EP2530157B1 (en) 2003-07-31 2016-09-28 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of miRNAs
EP1661905B9 (en) * 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US7480382B2 (en) * 2003-09-30 2009-01-20 Microsoft Corporation Image file container
GB0324854D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Expresson Biosystems Ltd App/ena antisense
EP1688493B1 (en) * 2003-11-07 2008-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method of detecting genetic polymorphism
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005116207A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Sankyo Company, Limited テロメラーゼ阻害ｅｎａオリゴヌクレオチド
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006059507A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Sankyo Company, Limited 11β-HSD1アンチセンス化合物
US20090264635A1 (en) * 2005-03-25 2009-10-22 Applera Corporation Methods and compositions for depleting abundant rna transcripts
DK1931780T3 (en) 2005-08-29 2016-01-25 Regulus Therapeutics Inc Antisense-forbindelser med forøget anti-microrna-aktivitet
US9862770B2 (en) 2005-10-19 2018-01-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
US20100226884A1 (en) 2009-01-20 2010-09-09 Immunomedics, Inc. Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R)
US8883162B2 (en) * 2005-10-19 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
EP3000480A1 (en) 2005-12-01 2016-03-30 ProNAi Therapeutics, Inc. Cancer therapies and pharmaceutical compositions used therein
KR101404374B1 (ko) * 2005-12-09 2014-06-09 도꾸리쯔교세이호징 리가가쿠 겐큐소 핵산의 복제방법 및 신규한 인공 염기쌍
CN103301475B (zh) * 2005-12-28 2016-08-03 斯克里普斯研究所 药物组合物和表达载体以及调节基因表达的方法和核酸分子的应用
DK1984381T3 (da) 2006-01-27 2010-11-01 Isis Pharmaceuticals Inc 6-modificerede bicycliske nukleinsyreanaloger
EP2388328A1 (en) 2006-01-27 2011-11-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas
WO2007143315A2 (en) 2006-05-05 2007-12-13 Isis Pharmaceutical, Inc. Compounds and methods for modulating expression of pcsk9
EP2505648A1 (en) 2006-05-05 2012-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of PTP1B
CA2651453C (en) 2006-05-11 2014-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5665317B2 (ja) 2006-10-18 2015-02-04 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド アンチセンス化合物
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CA2670563A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2008104978A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Quark Pharmaceuticals, Inc. Novel sirna structures
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
EP2173358B1 (en) * 2007-06-22 2015-10-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
US8278283B2 (en) 2007-07-05 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs
CA2700953A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
AU2008306455C1 (en) 2007-10-03 2014-04-17 Quark Pharmaceuticals, Inc. Novel siRNA structures
US8546556B2 (en) * 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
US20110105584A1 (en) * 2007-12-12 2011-05-05 Elena Feinstein Rtp80il sirna compounds and methods of use thereof
US8614311B2 (en) 2007-12-12 2013-12-24 Quark Pharmaceuticals, Inc. RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof
WO2009090639A2 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Quark Pharmaceuticals, Inc. Sirna compounds and methods of use thereof
WO2009100320A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US10131904B2 (en) 2008-02-11 2018-11-20 Rxi Pharmaceuticals Corporation Modified RNAi polynucleotides and uses thereof
EP2268316A4 (en) * 2008-03-20 2011-05-25 Quark Pharmaceuticals Inc NEW SIRNA COMPOUNDS FOR INHIBITING RTP801
DK2285819T3 (da) 2008-04-04 2013-12-02 Isis Pharmaceuticals Inc Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider
WO2009144704A2 (en) * 2008-04-15 2009-12-03 Quark Pharmaceuticals, Inc. siRNA COMPOUNDS FOR INHIBITING NRF2
WO2009149182A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters
EP2293800B1 (en) 2008-06-06 2016-10-05 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of ear disorders
TWI455944B (zh) 2008-07-01 2014-10-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 雙股多核苷酸
WO2010008582A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell drug delivery system
JP2011529686A (ja) 2008-07-29 2011-12-15 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム ポリグルタミンタンパク質発現の選択的阻害
AU2009275387B2 (en) * 2008-08-25 2010-07-08 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
AU2009293658A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 James Cardia Reduced size self-delivering RNAi compounds
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
JP6128732B2 (ja) * 2008-10-03 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド アポリポタンパク質−ａ１に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−ａ１関連疾患の治療
WO2010059226A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of map4k4 through rnai
KR101761424B1 (ko) * 2008-12-04 2017-07-26 큐알엔에이, 인크. Ｖｅｇｆ에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 맥관 내피 성장 인자(ｖｅｇｆ) 관련된 질환의 치료
RU2620970C2 (ru) 2008-12-04 2017-05-30 КьюРНА,Инк., Лечение связанных с эритропоэтином (еро) заболеваний путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к еро
CN102361985B (zh) 2008-12-04 2017-06-20 库尔纳公司 通过抑制肿瘤抑制基因的天然反义转录物治疗肿瘤抑制基因相关性疾病
WO2010080554A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
WO2010080452A2 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Quark Pharmaceuticals, Inc. siRNA COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
ES2560107T3 (es) 2009-02-12 2016-02-17 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CA2755409C (en) 2009-03-16 2019-04-30 Joseph Collard Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2
CA2755404C (en) 2009-03-17 2020-03-24 Joseph Collard Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
WO2010124231A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions
DE102009019476A1 (de) * 2009-05-04 2010-11-11 Biametrics Marken Und Rechte Gmbh Wiedererkennbarer Träger für optische Meßverfahren
CN106237345A (zh) 2009-05-06 2016-12-21 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
US20120046236A1 (en) 2009-05-06 2012-02-23 Opko Curna Llc Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp
CA3185821A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Curna, Inc. Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dmd family
CA2762369C (en) 2009-05-18 2021-12-28 Joseph Collard Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor
WO2010135695A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Curna, Inc. TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3
ES2618576T3 (es) 2009-05-28 2017-06-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen antivírico mediante la inhibición de una transcripción antisentido natural a un gen antivírico
JP2012529430A (ja) 2009-06-08 2012-11-22 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 慢性腎臓疾患の治療方法
CN102612560B (zh) 2009-06-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制针对对氧磷酶1(pon1)的天然反义转录物来治疗pon1相关的疾病
EP2443237B1 (en) 2009-06-16 2017-02-22 CuRNA, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
US8859515B2 (en) 2009-06-24 2014-10-14 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TNFR2
CN102482672B (zh) 2009-06-26 2016-11-09 库尔纳公司 通过抑制唐氏综合征基因的天然反义转录物治疗唐氏综合征基因相关疾病
KR101801407B1 (ko) 2009-07-24 2017-11-24 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (ｓｉｒｔ)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 시르투인 관련된 질환의 치료
CA2769665A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Opko Curna, Llc Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins)
EP2462153B1 (en) 2009-08-06 2015-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US9044493B2 (en) 2009-08-11 2015-06-02 Curna, Inc. Treatment of Adiponectin related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an Adiponectin
KR101805213B1 (ko) 2009-08-21 2017-12-06 큐알엔에이, 인크. Ｃｈｉｐ에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 “ｈｓｐ70-상호작용 단백질(ｃｈｉｐ)의 ｃ-말단” 관련된 질환의 치료
JP5964232B2 (ja) 2009-08-25 2016-08-03 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド ‘ｉｑモチーフ含有ｇｔｐアーゼ活性化タンパク質’（ｉｑｇａｐ）に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるｉｑｇａｐ関連疾患の治療
CA2775111C (en) 2009-09-25 2019-12-31 Opko Curna, Llc Treatment of filaggrin (flg) related diseases by modulation of flg expression and activity
US20120220649A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Modified double-stranded polynucleotide
WO2011053994A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter
WO2011072091A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the cns
EP3012324A3 (en) 2009-12-09 2016-07-06 Nitto Denko Corporation Modulation of hsp47 expression
KR101823702B1 (ko) 2009-12-16 2018-01-30 큐알엔에이, 인크. 막 결합 전사 인자 펩티다제, 부위 １(ｍｂｔｐｓ１)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 ｍｂｔｐｓ１ 관련 질환의 치료
RU2609631C2 (ru) 2009-12-23 2017-02-02 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с фактором роста гепатоцитов (фрг), посредством ингибирования природного антисмыслового транскрипта к фрг
KR101793753B1 (ko) 2009-12-23 2017-11-03 큐알엔에이, 인크. 커플링방지 단백질 ２(ｕｃｐ２)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ｕｃｐ２ 관련 질환의 치료
RU2611186C2 (ru) 2009-12-29 2017-02-21 Курна, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОПУХОЛЕВЫМ БЕЛКОМ 63 (р63), ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРИРОДНОГО АНТИСМЫСЛОВОГО ТРАНСКРИПТА К р63
US8921334B2 (en) 2009-12-29 2014-12-30 Curna, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (NRF1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NRF1
JP6083735B2 (ja) 2009-12-31 2017-02-22 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド インスリン受容体基質２（ｉｒｓ２）および転写因子３（ｔｆｅ３）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインスリン受容体基質２（ｉｒｓ２）関連疾患の治療
JP5886757B2 (ja) 2010-01-04 2016-03-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド インターフェロン調節因子８（ｉｒｆ８）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインターフェロン調節因子８（ｉｒｆ８）関連疾患の治療
RU2612161C2 (ru) 2010-01-06 2017-03-02 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с геном развития поджелудочной железы, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к гену развития поджелудочной железы
WO2011084193A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
KR101854926B1 (ko) 2010-01-11 2018-05-04 큐알엔에이, 인크. 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ) 관련된 질환의 치료
CA2786568A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Curna, Inc. Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
WO2011097388A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Selective inhibition of polyglutamine protein expression
CA2790506A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Curna, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
EP2842577A1 (en) 2010-03-12 2015-03-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for proliferating cardiomyocytes using micro-RNA
US9193752B2 (en) 2010-03-17 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN105131067B (zh) 2010-03-24 2019-02-19 雷克西制药公司 皮肤与纤维化症候中的rna干扰
US9080171B2 (en) 2010-03-24 2015-07-14 RXi Parmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering RNAi compounds
CN106074591B (zh) 2010-03-24 2020-01-14 菲奥医药公司 眼部症候中的rna干扰
CA2795145C (en) 2010-04-02 2019-01-22 Curna, Inc. Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3
WO2011127337A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Opko Curna Llc Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
JP2013525483A (ja) 2010-05-03 2013-06-20 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド サーチュイン（ｓｉｒｔ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン（ｓｉｒｔ）関連疾患の治療
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
RU2620978C2 (ru) 2010-05-26 2017-05-30 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с метионинсульфоксидредуктазой а (msra), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена msra
EP2576783B1 (en) 2010-05-26 2017-11-29 CuRNA, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1
US8957200B2 (en) 2010-06-07 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2585596B1 (en) 2010-06-23 2020-12-30 CuRNA, Inc. Treatment of sodium channel, voltage-gated, alpha subunit (scna) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to scna
RU2611190C2 (ru) 2010-07-14 2017-02-21 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с геном dlg, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена dlg
EP2412724A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Regulation of Glypican 4 activity to modulate the fate of stem cells and uses thereof
EP2625274B1 (en) 2010-10-06 2017-07-19 CuRNA, Inc. Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4
EP2630241B1 (en) 2010-10-22 2018-10-17 CuRNA, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
US10000752B2 (en) 2010-11-18 2018-06-19 Curna, Inc. Antagonat compositions and methods of use
WO2012071238A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Opko Curna Llc Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
US8987226B2 (en) 2010-12-02 2015-03-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Modified single-stranded polynucleotides
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012118910A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lung disease and injury
US9796979B2 (en) 2011-03-03 2017-10-24 Quark Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
CA2828544A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
CA2838588C (en) 2011-06-09 2021-09-14 Curna, Inc. Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn
BR112013032223A2 (pt) * 2011-06-15 2016-12-20 Grifols Therapeutics Inc molécula de ácido nucleico isolada, e, composição
WO2013022966A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified gapped oligomeric compounds and uses thereof
WO2013036403A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Curna, Inc. TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALPHA SUBUNITS OF SODIUM CHANNELS, VOLTAGE-GATED (SCNxA) WITH SMALL MOLECULES
WO2013040429A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Rana Therapeutics Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
MX356814B (es) 2011-11-03 2018-06-13 Quark Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para neuroprotección.
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
US9737480B2 (en) 2012-02-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs) and uses thereof
US20150031750A1 (en) 2012-03-15 2015-01-29 The Scripps Research Institute Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
WO2013148283A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome
US9221864B2 (en) 2012-04-09 2015-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
CA2873809A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
US10837014B2 (en) 2012-05-16 2020-11-17 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
EA201492116A1 (ru) 2012-05-16 2015-05-29 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2
JP2015523854A (ja) 2012-05-16 2015-08-20 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｍｎ遺伝子ファミリー発現を調節するための組成物及び方法
JP2013256452A (ja) * 2012-06-11 2013-12-26 Kawaken Fine Chem Co Ltd メラニン産生抑制剤とその組成物
US9738681B2 (en) 2012-06-18 2017-08-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediate for production of nucleoside analog and method for producing the same
EP2897633B1 (en) 2012-09-18 2020-01-01 UTI Limited Partnership Treatment of pain by inhibition of usp5 de-ubiquitinase
WO2014059353A2 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2014071406A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Pronai Therapeutics, Inc. Methods of using biomarkers for the treatment of cancer by modulation of bcl2|expression
CN105143470B (zh) 2013-02-28 2020-06-09 德克萨斯大学系统董事会 用于将癌症分类为易感于tmepai定向疗法以及治疗所述癌症的方法
WO2014143158A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for labeling of agents
US9273349B2 (en) 2013-03-14 2016-03-01 Affymetrix, Inc. Detection of nucleic acids
MX2015012621A (es) 2013-03-14 2016-05-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de tau.
US9822418B2 (en) 2013-04-22 2017-11-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mutations in PDGFRB and NOTCH3 as causes of autosomal dominant infantile myofibromatosis
JP6995478B2 (ja) 2013-05-01 2022-01-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法
TWI702046B (zh) 2013-07-19 2020-08-21 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
US10174328B2 (en) 2013-10-04 2019-01-08 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2015075166A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of a bacterial infection
US10934550B2 (en) 2013-12-02 2021-03-02 Phio Pharmaceuticals Corp. Immunotherapy of cancer
EP3099798B1 (en) 2014-01-29 2018-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Oligonucleotides and methods for inhibiting or reducing bacterial biofilms
EP3126499B1 (en) 2014-04-01 2020-06-24 Biogen MA Inc. Compositions for modulating sod-1 expression
EP3137476B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
US11279934B2 (en) 2014-04-28 2022-03-22 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using nucleic acids targeting MDM2 or MYCN
SG11201608502TA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulating complement factor b expression
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
TW201620526A (zh) 2014-06-17 2016-06-16 愛羅海德研究公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法
JP6562517B2 (ja) * 2014-07-31 2019-08-21 国立大学法人大阪大学 架橋型ヌクレオシドおよびヌクレオチド
IL234246A0 (en) 2014-08-21 2014-11-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Stabilized thrombin
EP3188799B1 (en) 2014-09-05 2022-07-06 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1
AU2015327836B2 (en) 2014-10-03 2021-07-01 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
AU2015364508A1 (en) 2014-12-18 2017-07-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ReversirTM compounds
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2016112132A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2017007825A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
JP6983752B2 (ja) 2015-07-06 2021-12-17 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションPhio Pharmaceuticals Corp. スーパーオキシドディスムターゼ１（ｓｏｄ１）を標的とする核酸分子
WO2017015109A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
US20190055550A1 (en) 2015-08-24 2019-02-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S LNA-G Process
KR20220105174A (ko) 2015-10-09 2022-07-26 유니버시티 오브 사우스앰톤 유전자 발현의 조절 및 탈조절된 단백질 발현의 스크리닝
JP2018531037A (ja) 2015-10-19 2018-10-25 アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション 長い非コードｒｎａを標的とする減少したサイズの自己送達型核酸化合物
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
WO2017079442A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods of treating tumors and cancer, and identifying candidate subjects for such treatment
BR112018007633A2 (pt) 2015-11-12 2018-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag oligonucleotídeos para indução de expressão de ube3a paterna
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
EP3933041B1 (en) 2015-12-14 2024-01-31 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant retardation
TWI794662B (zh) 2016-03-14 2023-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於降低pd-l1表現之寡核苷酸
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
CA3013799A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating keap1
WO2017178656A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE
US11246868B2 (en) 2016-04-26 2022-02-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Treatment of hippo pathway mutant tumors and methods of identifying subjects as candidates for treatment
EP3471781A4 (en) 2016-06-17 2020-05-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATING THE GYS1 EXPRESSION
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
WO2018002105A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018013525A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
BR112019004911A2 (pt) 2016-09-14 2019-06-25 Janssen Biopharma Inc oligonucleotídeos modificados e métodos de uso
JOP20190065A1 (ar) 2016-09-29 2019-03-28 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau
WO2018067546A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 President And Fellows Of Harvard College Delivery of therapeutic rnas via arrdc1-mediated microvesicles
JP7033591B2 (ja) 2016-11-11 2022-03-10 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス 治療用オリゴヌクレオチドの捕捉および検出
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
WO2018123925A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 第一三共株式会社 アルポート症候群治療薬
US10450565B2 (en) 2017-01-10 2019-10-22 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Alpha-1 antitrypsin (AAT) RNAi agents, compositions including AAT RNAi agents, and methods of use
US20200216845A1 (en) 2017-01-13 2020-07-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rela expression
US20190345496A1 (en) 2017-01-13 2019-11-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating relb expression
US20190338286A1 (en) 2017-01-13 2019-11-07 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rel expression
WO2018130584A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
EP3568479A1 (en) 2017-01-13 2019-11-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
US11963974B2 (en) 2017-03-10 2024-04-23 National Center For Child Health And Development Antisense oligonucleotide and composition for prevention or treatment of glycogen storage disease type Ia
US11377468B2 (en) 2017-03-10 2022-07-05 Lakewood Amedex, Inc. Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
US11795192B2 (en) 2017-03-10 2023-10-24 Lakewood Amedex, Inc. Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
CN110612143B (zh) * 2017-03-10 2021-07-02 莱克伍德阿美达克斯股份有限公司 抗微生物化合物、组合物及其用途
CN110650742A (zh) 2017-03-17 2020-01-03 国立大学法人千叶大学 使用经结构强化的S-TuD的新的癌症治疗方法
WO2018212271A1 (ja) 2017-05-18 2018-11-22 国立大学法人京都大学 脊髄小脳変性症３６型の予防又は治療用組成物
US20190055564A1 (en) 2017-06-01 2019-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression
US20200172903A1 (en) 2017-07-05 2020-06-04 Osaka University ENA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE FOR INHIBITION OF alpha-SYNUCLEIN EXPRESSION
US11028390B2 (en) 2017-07-10 2021-06-08 Osaka University Antisense oligonucleotide controlling expression amount of TDP-43 and use thereof
WO2019030313A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION
AU2018318231A1 (en) 2017-08-18 2020-02-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders
WO2019038228A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION
CN111278991B (zh) 2017-08-25 2022-04-01 斯托克制药公司 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
CN111527207B (zh) 2017-09-14 2024-04-26 詹森生物制药有限公司 GalNAc衍生物
JP2021502059A (ja) 2017-10-13 2021-01-28 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス 部分的に立体定義されたオリゴヌクレオチドのサブライブラリーを使用することによる、アンチセンスオリゴヌクレオチドの、改良された立体定義されたホスホロチオエートオリゴヌクレオチド変異体を同定するための方法
EP3645723A1 (en) 2017-10-16 2020-05-06 H. Hoffnabb-La Roche Ag NUCLEIC ACID MOLECULE FOR REDUCTION OF PAPD5 AND PAPD7 mRNA FOR TREATING HEPATITIS B INFECTION
EP3697904A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination treatment for cystic fibrosis
WO2019111791A1 (ja) * 2017-12-07 2019-06-13 第一三共株式会社 ジストロフィン遺伝子のイントロンリテンションを解消するアンチセンスオリゴヌクレオチド
US20200385714A1 (en) 2017-12-11 2020-12-10 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating fndc3b expression
WO2019115417A2 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating rb1 expression
CN111512160B (zh) 2017-12-21 2024-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 Htra1 rna拮抗剂的伴随诊断
US20200339982A1 (en) 2017-12-22 2020-10-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage
JP7476101B2 (ja) 2017-12-22 2024-04-30 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むギャップマーオリゴヌクレオチド
CN111448316A (zh) 2017-12-22 2020-07-24 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 新的硫代亚磷酰胺
WO2019137883A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating pias4 expression
EP3737759A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof
CA3087966A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
WO2019137974A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating gsk3b expression
WO2019140231A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
WO2019141656A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating erc1 expression
JP2021511029A (ja) 2018-01-18 2021-05-06 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｓｒｅｂｐ１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
WO2019145386A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating csnk1d expression
MX2020008290A (es) 2018-02-09 2020-09-25 Genentech Inc Oligonucleotidos para modular la expresion de tmem106b.
SG11202007652UA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Bristol Myers Squibb Co Camk2d antisense oligonucleotides and uses thereof
JP6884268B2 (ja) 2018-03-09 2021-06-09 第一三共株式会社 糖原病Ｉａ型治療薬
AU2019233612A1 (en) 2018-03-13 2020-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Modified oligonucleotides for use in treatment of tauopathies
EP3775208A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Use of fubp1 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2019215066A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Quality control of lna oligonucleotide therapeutics using massively parallel sequencing
US20220125823A1 (en) 2018-05-07 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
WO2019215175A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating myh7 expression
EP3793685A1 (en) 2018-05-18 2021-03-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
WO2019224172A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel process for making allofuranose from glucofuranose
EP3802824A1 (en) 2018-06-05 2021-04-14 F. Hoffmann-La Roche AG Oligonucleotides for modulating atxn2 expression
AU2019285147A1 (en) 2018-06-13 2020-12-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Myocardial dysfunction therapeutic agent
US20210260002A1 (en) 2018-06-18 2021-08-26 University Of Rochester Methods of treating schizophrenia and other neuropsychiatric disorders
US20220062378A1 (en) 2018-06-21 2022-03-03 University Of Rochester Methods of treating or inhibiting onset of huntington's disease
WO2020007700A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting spi1
WO2020007772A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting gbp-1
WO2020007702A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting bcl2l11
PE20220013A1 (es) 2018-07-03 2022-01-11 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de tau
EP3819378A4 (en) 2018-07-04 2022-09-14 Aichi Medical University OLIGONUCLEOTIDES FOR CONTROL OF TAU SPLICING AND THEIR USES
WO2020007826A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mbtps1
WO2020007889A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting stat1
WO2020011653A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting kynu
WO2020011743A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mafb
WO2020011744A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers5
WO2020011745A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers6
WO2020011869A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting tlr2
MX2021000404A (es) 2018-07-13 2021-03-25 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de rtel1.
CA3105705A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage
EP3830101A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage
US11911484B2 (en) 2018-08-02 2024-02-27 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US12018087B2 (en) 2018-08-02 2024-06-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject
WO2020038976A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting usp8
WO2020038968A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Microrna-134 biomarker
WO2020038973A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting sptlc1
WO2020038971A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting vcan
US20220160870A1 (en) 2018-08-28 2022-05-26 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Neoantigen engineering using splice modulating compounds
EP3620519A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Use of isolated milk extracellular vesicles for delivering oligonucleotides orally
TW202028465A (zh) 2018-09-28 2020-08-01 美商阿尼拉製藥公司 甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及其治療或預防ＴＴＲ相關眼部疾病之使用方法
JP2022503733A (ja) 2018-10-17 2022-01-12 レイクウッド アメディックス、インコーポレイテッド 口腔粘膜炎を治療するための方法および組成物
WO2020089260A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting tia1
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
EA202191342A1 (ru) 2018-11-15 2021-08-10 Айонис Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы экспрессии irf5
JP7467457B2 (ja) 2018-11-22 2024-04-15 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス 立体的に規定されたオリゴヌクレオチドの合成における活性化物質としてのピリジニウム塩
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
WO2020109344A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Occular administration device for antisense oligonucleotides
AU2019396450A1 (en) 2018-12-11 2021-06-24 University Of Rochester Methods of treating schizophrenia and other neuropsychiatric disorders
JP2022514648A (ja) 2018-12-21 2022-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃａｒｄ９を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
WO2020152303A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Lipid vesicle for oral drug delivery
SG11202107399WA (en) 2019-01-31 2021-08-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of yap1 expression
EP3923962A2 (en) 2019-02-13 2021-12-22 University of Rochester Gene networks that mediate remyelination of the human brain
JP2022521512A (ja) 2019-02-20 2022-04-08 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス 新規ホスホルアミダイト
EP3927826A1 (en) 2019-02-20 2021-12-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Phosphonoacetate gapmer oligonucleotides
CN113474633A (zh) 2019-02-26 2021-10-01 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 寡核苷酸配制方法
US11279932B2 (en) 2019-02-27 2022-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of MALAT1 expression
WO2020178258A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Intracellular targeting of molecules
KR20210141554A (ko) 2019-03-21 2021-11-23 코디악 바이오사이언시즈, 인크. 세포외 소포 접합체 및 이의 용도
EP3967328A4 (en) 2019-03-29 2022-12-28 Sysmex Corporation NEW ARTIFICIAL NUCLEIC ACID, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ITS USE
EA202192733A1 (ru) 2019-04-03 2022-03-14 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антисмысловые олигонуклеотиды angptl2 и их применения
US11286485B2 (en) 2019-04-04 2022-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Oligonucleotides for modulating ATXN2 expression
WO2020201339A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating atxn2 expression
CN113661168A (zh) 2019-04-16 2021-11-16 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 用于制备核苷酸p(v)单体的新方法
EP3962918A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel process for preparing rhenium chelated mag3 oligonucleotides
MX2021013418A (es) 2019-05-03 2021-12-10 Dicerna Pharmaceuticals Inc Moleculas inhibidoras de acido nucleico bicatenario con cadenas de sentido acortadas.
US20220211743A1 (en) 2019-05-17 2022-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
EP3980539A1 (en) 2019-06-06 2022-04-13 F. Hoffmann-La Roche AG Antisense oligonucleotides targeting atxn3
WO2020256084A1 (ja) * 2019-06-19 2020-12-24 ヤマサ醤油株式会社 架橋型ヌクレオシド中間体の結晶及びその製造方法、並びに架橋型ヌクレオシドアミダイトの製造方法
WO2020262184A1 (ja) 2019-06-26 2020-12-30 神戸天然物化学株式会社 ミオスタチン遺伝子のｍＲＮＡの産生を抑制する核酸医薬
EP3997225A1 (en) 2019-07-10 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of epilepsy
WO2021010301A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 第一三共株式会社 ＤＵＸ４ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチド
CA3144687A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Steven A. Goldman Cell-type selective immunoprotection of cells
WO2021021673A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
CA3147701A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles with antisense oligonucleotides targeting kras
WO2021030780A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting cebp/beta
EP4013876A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist
WO2021030768A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides
CA3145924A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Yi Zhang Extracellular vesicle linked to molecules and uses thereof
AU2020328611A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle-aso constructs targeting STAT6
CN114555621A (zh) 2019-08-15 2022-05-27 Ionis制药公司 键修饰的寡聚化合物及其用途
EP4029520A4 (en) 2019-09-10 2024-05-29 Daiichi Sankyo Company, Limited GALNAC-OLIGONUCLEOTIDE CONJUGATE FOR TARGETED DELIVERY TO THE LIVER AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
EP4034247A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
WO2021074657A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination treatment for cystic fibrosis
TW202128704A (zh) 2019-10-18 2021-08-01 日商第一三共股份有限公司 雙環亞磷醯胺之製造方法
CN111109591A (zh) 2019-10-25 2020-05-08 新疆红旗坡农业发展集团有限公司 肠道微生态高效重建型苹果酵素及加工技术
WO2021092145A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
CA3160329A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
US20230016983A1 (en) 2019-11-19 2023-01-19 lNSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE) Antisense oligonucleotides and thier use for the treatment of cancer
JP2023506550A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｂｄｓ阻害剤の使用
CN114829599A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
EP4077671A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
JP2023506546A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｅｐｔ９阻害剤の使用
CN115516091A (zh) 2019-12-19 2022-12-23 豪夫迈·罗氏有限公司 Cops3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
EP4077672A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Enhanced oligonucleotides for inhibiting scn9a expression
AU2020415322A1 (en) 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV
EP4081639A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv
WO2021158810A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Oligonucleotides for splice modulation of camk2d
CN115176010A (zh) 2020-02-28 2022-10-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节cd73外显子7剪接的寡核苷酸
EP4119167A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 BioComber Co. Ltd Single-stranded nucleic acid molecule for inducing -1 frame shift and composition
WO2021184021A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting pmp22
WO2021184020A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Methods of treating neuroinflammation
BR112022019752A2 (pt) 2020-03-31 2022-11-16 Janssen Biopharma Inc Síntese de oligonucleotídeos e compostos relacionados
EP4150084A1 (en) 2020-05-11 2023-03-22 Genentech, Inc. Complement component 4 inhibitors for treating neurological diseases, and related compositons, systems and methods of using same
CA3173647A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Isabel AZNAREZ Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
JP2023527684A (ja) 2020-05-11 2023-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 神経疾患を治療するための補体成分ｃ１ｓ阻害剤、並びにそれを使用する関連組成物、システム及び方法
EP4150085A1 (en) 2020-05-11 2023-03-22 Genentech, Inc. Complement component c1r inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same
EP4150083A1 (en) 2020-05-13 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Oligonucleotide agonists targeting progranulin
US20230193269A1 (en) 2020-05-22 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oligonucleotides for splice modulation of card9
EP4162047A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Guanosine analogues for use in therapeutic polynucleotides
AR122731A1 (es) 2020-06-26 2022-10-05 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1
WO2022011262A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating epilepsy
WO2022018155A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotides for splice modulation of stmn2
JP2023534557A (ja) 2020-07-23 2023-08-09 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｒｎａ結合タンパク質部位を標的とするオリゴヌクレオチド
CA3187977A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Knc Laboratories Co., Ltd. Antisense oligonucleotide inducing exon skipping of angiotensin converting enzyme 2 gene
JP2023538630A (ja) 2020-08-21 2023-09-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのａ１ｃｆ阻害剤の使用
WO2022043531A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 7'-substituted 2'-o-4'-c-ethylene-bridged nucleic acid (ena) monomers and uses thereof
EP4219517A1 (en) 2020-09-25 2023-08-02 Riken Genesis Co., Ltd. Novel artificial nucleic acid, method for producing same, and use thereof
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
WO2022117747A2 (en) 2020-12-03 2022-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting atxn3
WO2022117745A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting atxn3
WO2022122613A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel synthesis of phosphorodithioate oligonucleotides
EP4263831A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Antisense oligonucleotides for targeting progranulin
JP2024501662A (ja) 2020-12-22 2024-01-15 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｘｂｐ１を標的とするオリゴヌクレオチド
WO2022147223A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
JP2024501857A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
KR20230128050A (ko) * 2020-12-31 2023-09-01 다인 세라퓨틱스, 인크. 근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기위한 그의 용도
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
CA3207944A1 (en) 2021-02-17 2022-08-25 Ajay Verma Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist
EP4294456A1 (en) 2021-02-17 2023-12-27 Lonza Sales AG Extracellular vesicle linked to a biologically active molecule via an optimized linker and an anchoring moiety
JPWO2022181532A1 (hu) 2021-02-26 2022-09-01
EP4314016A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Entrada Therapeutics, Inc. Cyclic cell penetrating peptides
KR20230166101A (ko) 2021-04-01 2023-12-06 론자 세일즈 아게 세포외 소포 조성물
KR20240012425A (ko) 2021-05-10 2024-01-29 엔트라다 테라퓨틱스, 인크. 세포내 치료제를 위한 조성물 및 방법
WO2022240721A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity
EP4337261A2 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating mrna splicing
CN117441018A (zh) 2021-06-08 2024-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂
KR20240038967A (ko) 2021-06-23 2024-03-26 엔트라다 테라퓨틱스, 인크. Cug 반복을 표적화하기 위한 안티센스 화합물 및 방법
EP4367237A2 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
US11633498B2 (en) 2021-07-09 2023-04-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
CA3226887A1 (en) 2021-07-21 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof
CA3229305A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Vib Vzw Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression
EP4389893A1 (en) 2021-08-21 2024-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Human transferrin receptor binding peptide-drug conjugate
AU2022339769A1 (en) 2021-09-01 2024-03-28 Entrada Therapeutics, Inc. Compounds and methods for skipping exon 44 in duchenne muscular dystrophy
AR127158A1 (es) 2021-09-29 2023-12-27 Hoffmann La Roche Oligonucléotido antisentido para la edición de arn asociado a enfermedades de poliglutamina
IL311864A (en) 2021-10-15 2024-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc IRNA compositions for extrahepatic administration and methods of using them
WO2023078883A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating apolipoprotein e4 expression
AU2022384619A1 (en) 2021-11-11 2024-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combinations for treatment of hbv
WO2023104693A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting actl6b
WO2023111210A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
WO2023111336A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotide gba agonists
WO2023117738A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof
WO2023122762A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2023141507A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Genentech, Inc. Antisense oligonucleotides for modulating tmem106b expression
WO2023150553A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 University Of Rochester Gpr17 promoter-based targeting and transduction of glial progenitor cells
WO2023152369A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nucleic acid mir-9 inhibitor for the treatment of cystic fibrosis
AR128558A1 (es) 2022-02-21 2024-05-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótido antisentido
US11931421B2 (en) 2022-04-15 2024-03-19 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy
WO2023217890A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting cfp-elk1 intergene region
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
TW202409276A (zh) 2022-05-18 2024-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 改良之靶向ｒｎａ結合蛋白位點的寡核苷酸
WO2023240277A2 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Camp4 Therapeutics Corporation Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2023242324A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for targeting progranulin
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024017990A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating chronic pain disorders
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
WO2024040041A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Regulation of activity of rnai molecules
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4332221A1 (en) 2022-08-29 2024-03-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof
WO2024052403A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Double-stranded rna molecule for administration to the eye
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
US20240182561A1 (en) 2022-11-04 2024-06-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
WO2024098061A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Genkardia Inc. Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure
WO2024107765A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
WO2024119145A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2024126654A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting actl6b
CN117510564B (zh) * 2024-01-08 2024-03-08 苏州诺维康生物科技有限公司 一种医药中间体N2-Ac-5'-O-DMT-2'-O-炔丙基鸟苷的合成方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
NZ209840A (en) 1983-10-17 1988-11-29 Kaji Akira A method of inhibiting viral propagation by hybridising dna with the viral rna thus blocking its action
US5194428A (en) 1986-05-23 1993-03-16 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US4806463A (en) 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
US5004810A (en) 1988-09-30 1991-04-02 Schering Corporation Antiviral oligomers
US5457189A (en) 1989-12-04 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus
US5591623A (en) 1990-08-14 1997-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5514788A (en) 1993-05-17 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5514577A (en) 1990-02-26 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide therapies for modulating the effects of herpes viruses
US5248670A (en) 1990-02-26 1993-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses
US5166195A (en) 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
US6111094A (en) 1990-08-14 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals Inc. Enhanced antisense modulation of ICAM-1
JPH06501843A (ja) 1990-08-14 1994-03-03 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド アンチセンスオリゴヌクレオチドによるインフルエンザａ型ウイルス，アン・アーバｈ２ｎ２株の阻害
US5442049A (en) 1992-11-19 1995-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections
US5691461A (en) 1990-08-16 1997-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides inhibiting candida germ tube formation
KR970005273B1 (ko) 1990-08-16 1997-04-15 아이시스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 거대세포 바이러스 감염의 효과를 완화시키기 위한 올리고뉴클레오티드
JP2515230Y2 (ja) * 1990-08-31 1996-10-30 徹 松井 道糸通し糸付き浮子
US5242906A (en) 1991-04-22 1993-09-07 University Of North Carolina At Chapel Hill Antisense oligonucleotides against Epstein-Barr virus
WO1994008003A1 (en) 1991-06-14 1994-04-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE INHIBITION OF THE ras GENE
BR9206156A (pt) 1991-06-14 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc Oligonucleotídeo ou análogo de aligonucleotídeo processo de modular a expressão do gene H-RAS humano processo de detectar a presença do gene H-RAS em células ou em tecidos processo de detectar H-RAS ativado baseado na afinidade diferencial de oligonucleotídeos particulares por H-RAS ativado VS,tipo,processo de tratar condicões que surgem da ativacão do oncogene H-RAS
US5582986A (en) 1991-06-14 1996-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5681747A (en) 1992-03-16 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid sequences encoding protein kinase C and antisense inhibition of expression thereof
US5523389A (en) 1992-09-29 1996-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus
US5985558A (en) 1997-04-14 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos
DE69611235T2 (de) 1995-04-07 2001-04-05 Mogens Havsteen Jacobsen Verfahren zur photochemischen immobilisierung von liganden unter verwendung von chinonen
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
AU6425098A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Kvaerner Oilfield Products A.S Termination of a tension member, for use as a tendon for a tension leg platform
JP3756313B2 (ja) * 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US5877309A (en) 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
US7572582B2 (en) * 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP1557424A1 (en) * 1997-09-12 2005-07-27 Exiqon A/S Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
US5955443A (en) 1998-03-19 1999-09-21 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of PECAM-1
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
NZ514348A (en) 1999-05-04 2004-05-28 Exiqon As L-ribo-LNA analogues
JP4151751B2 (ja) 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
WO2001018015A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Geron Corporation Oligonucleotide n3'→p5' thiophosphoramidates: their synthesis and use
WO2005116207A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Sankyo Company, Limited テロメラーゼ阻害ｅｎａオリゴヌクレオチド

Also Published As

Publication number Publication date
TR200604211T1 (tr) 2007-02-21
US20110009471A1 (en) 2011-01-13
NO320441B1 (no) 2005-12-05
HK1040084B (zh) 2005-04-22
NO20013899L (no) 2001-10-10
US7816333B2 (en) 2010-10-19
ZA200106544B (en) 2002-11-08
BRPI0008131B8 (pt) 2021-05-25
RU2233844C2 (ru) 2004-08-10
US8957201B2 (en) 2015-02-17
DK1152009T4 (en) 2017-12-11
US7335765B2 (en) 2008-02-26
US20020147332A1 (en) 2002-10-10
EP1152009B1 (en) 2005-01-26
NO20013899D0 (no) 2001-08-10
EP1152009A4 (en) 2002-06-05
US20090149404A1 (en) 2009-06-11
EP1152009B2 (en) 2017-09-06
NZ513402A (en) 2003-06-30
US20030207841A1 (en) 2003-11-06
HK1040084A1 (en) 2002-05-24
DE60017711T3 (de) 2018-01-11
DK1152009T3 (da) 2005-03-07
IL144338A0 (en) 2002-05-23
CN1347418A (zh) 2002-05-01
PT1152009E (pt) 2005-03-31
US7314923B2 (en) 2008-01-01
HUP0105367A2 (hu) 2002-05-29
AU2459800A (en) 2000-08-29
HUP0105367A3 (en) 2005-10-28
ES2234563T3 (es) 2005-07-01
JP3420984B2 (ja) 2003-06-30
JP2000297097A (ja) 2000-10-24
WO2000047599A1 (fr) 2000-08-17
TW513438B (en) 2002-12-11
BR0008131A (pt) 2002-04-09
CA2361318C (en) 2008-11-25
KR20020013498A (ko) 2002-02-20
BRPI0008131B1 (pt) 2016-12-27
CN1273478C (zh) 2006-09-06
TR200102328T2 (tr) 2002-01-21
ID30093A (id) 2001-11-01
KR100573231B1 (ko) 2006-04-24
CZ296576B6 (cs) 2006-04-12
CZ20012574A3 (cs) 2002-02-13
DE60017711D1 (de) 2005-03-03
AU758956B2 (en) 2003-04-03
IL144338A (en) 2013-11-28
PL208245B1 (pl) 2011-04-29
CA2361318A1 (en) 2000-08-17
DE60017711T2 (de) 2005-11-17
EP1152009A1 (en) 2001-11-07
ATE287897T2 (de) 2005-02-15
ES2234563T5 (es) 2018-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228398B1 (en) Novel nucleosides and oligonucleotide analogues
EP3372606B1 (en) Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound
US7217805B2 (en) Bicyclonucleoside analogues
KR101369872B1 (ko) Ｈｃｖ 억제제
MXPA92005623A (es) Derivados de nucleosido de pirimidina que tienen actividad antitumoral su preparacion y su uso.
TW201136919A (en) Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
WO2007129646A1 (ja) マクロライド誘導体
CN100480234C (zh) N-(n-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途
KR20110053234A (ko) 아실 설폰아미드의 다형체
JP4148662B2 (ja) ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬
EP1879884B1 (en) Azole-based phosphodiesterase inhibitors
PL215006B1 (pl) Krystaliczna postac pochodnej piperydyny oraz jej zastosowanie
JP4245837B2 (ja) ２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体
WO2000078775A1 (fr) Nouveaux nucleosides pontes en 3&#39;-4&#39; et analogues d&#39;oligonucleotides
CZ285658B6 (cs) Hexahydronaftalenové esterové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP3849966B1 (en) Flavone compounds for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
JP2002265489A (ja) 新規３’‐４’架橋ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬
TWI449711B (zh) Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
JP2001064296A (ja) 新規３’‐４’架橋ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
JP2002255990A (ja) Ｎ３’−ｐ５’結合を有する２’，４’−ｂｎａオリゴヌクレオチド
CN107089936A (zh) 新型小分子化合物、其制备方法、以及使用所述化合物治疗/预防hiv-1感染艾滋病的方法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MITSUBISHI-KAGAKU FOODS CORPORATION, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY, LIMITED, JP; SANKYO COMPANY LIMITED, JP; SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY, LIMITED, JP; SANKYO COMPANY LIMITED, JP; SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP

GB9A Succession in title

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY,LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY, LIMITED, JP; DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP; MITSUBISHI-KAGAKU FOODS CORPORATION, JP; SANKYO COMPANY LIMITED, JP; SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP