NO320441B1 - Nukleosider, oligonukleotidanaloger, farmasoytiske preparater, prober for gener, primere for amplifikasjon og anvendelse av oligonukleotidanaloger til fremstilling av medikamenter - Google Patents
Nukleosider, oligonukleotidanaloger, farmasoytiske preparater, prober for gener, primere for amplifikasjon og anvendelse av oligonukleotidanaloger til fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO320441B1 NO320441B1 NO20013899A NO20013899A NO320441B1 NO 320441 B1 NO320441 B1 NO 320441B1 NO 20013899 A NO20013899 A NO 20013899A NO 20013899 A NO20013899 A NO 20013899A NO 320441 B1 NO320441 B1 NO 320441B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- ethylene
- compound
- dimethoxytrityl
- salts
- Prior art date
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003321 amplification Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- -1 2-oxo-pyrimidin-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 70
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 38
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 38
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 33
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 21
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 12
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 11
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 7
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- CIXHNHBHWVDBGQ-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-2-amine;2h-tetrazole Chemical compound C1=NN=NN1.CC(C)NC(C)C CIXHNHBHWVDBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 108010062513 snake venom phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJSALCRAULVQSC-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro(morpholin-4-yl)phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound N#CCCOP(Cl)N1CCOCC1 UJSALCRAULVQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001139139 Penicillium citrinum Nuclease P1 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M carbanide;cyclopenta-1,3-diene;dimethylaluminum;titanium(4+);chloride Chemical compound [CH3-].[Ti+3]Cl.C[Al]C.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- QRZIAPZXZKAHMT-UHFFFAOYSA-N chloro(morpholin-4-ylmethoxy)phosphane Chemical compound ClPOCN1CCOCC1 QRZIAPZXZKAHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 2
- DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N isis 2922 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(O)=S)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- CXLVBVPYZYXEFY-UHFFFAOYSA-N n-(chlorophosphanyloxymethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)COPCl CXLVBVPYZYXEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- JUDOLRSMWHVKGX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzodithiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SS(=O)(=O)C2=C1 JUDOLRSMWHVKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLINASJLIKIMM-XVMARJQXSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-(dihydroxymethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)O)[C@@H](O)C1 BJLINASJLIKIMM-XVMARJQXSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAKSJFGTUYKFI-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophosphanyloxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)COPCl ARAKSJFGTUYKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylboron Chemical compound [B]C(C)(C)C(C)C AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLACWHPRWNAHR-FATASBFNSA-N 2-amino-9-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(2-methylpropanoyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@]1(C(=O)C(C)C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XSLACWHPRWNAHR-FATASBFNSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWDZSHXZYWCKL-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro(dimethylamino)phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CN(C)P(Cl)OCCC#N DNWDZSHXZYWCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRXFCGYDLPIDD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzoylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZTRXFCGYDLPIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUTUPWSNNOZOF-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one;3,5,5-trimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 RKUTUPWSNNOZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VTAPXODOLMOLNK-PCYKNENESA-N [(2s,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C(=O)C=2C=CC=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VTAPXODOLMOLNK-PCYKNENESA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N aluminum oxygen(2-) rhodium(3+) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[Al+3].[Rh+3] VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- SBBFZWWBMFILKH-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl bromide Chemical compound CCS(Br)(=O)=O SBBFZWWBMFILKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A fomivirsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([S-])(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXPRAMDDLELPW-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 BZXPRAMDDLELPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJWFQQZVNADDHW-UHFFFAOYSA-N n-[[di(propan-2-yl)amino]-(2,2,2-trichloroethoxy)phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCC(Cl)(Cl)Cl UJWFQQZVNADDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Chemical class 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Chemical class 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
- Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oligonukleotidanaloger som utviser antisense- eller antigenaktivitet med utmerket stabilitet, eller utviser utmerket aktivitet som et påvisningsmiddel (en probe) for et bestemt gen, eller som en primer for å starte amplifikasjon, og nye nukleosidanaloger som er mellomprodukter for deres fremstilling. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater og anvendelse av oligonukleotidanaloger til fremstilling av medikamenter.
Teknikkens stand
Oligonukleotidanaloger som har utmerket antisense-eller antigenaktivitet og som er stabile i kroppen, forventes å være nyttige farmasøytika. I tillegg er oligonukleotidanaloger som har en høy grad av stabil komplementær kjededannelsesevne med DNA eller mRNA, anvendbare som påvisningsmidler for et bestemt gen, eller som primere for å starte amplifikasjon.
I motsetning til dette er naturlig forekommende oligonukleotider kjent for å bli hurtig dekomponert av forskjellige nukleaser som er til stede i blodet og cellene. I noen tilfeller kan naturlig forekommende oligonukleotider ikke ha tilstrekkelig følsomhet for anvendelse som påvisningsmidler for bestemte gener, eller som primere for å starte amplifikasjon, på grunn av begrensninger på deres affinitet med komplementære basesek-venser.
For å overvinne disse manglene, er det blitt fremstilt forskjellige ikke-naturlig forekommende oligonukleotidanaloger, og de er blitt forsøkt utviklet for anvendelse som farmasøytika eller påvisningsmidler for bestemte gener. Således omfatter kjente eksempler på slike ikke-naturlig forekommende oligonukleotidanaloger de hvor et oksygenatom bundet til et fosfor-atom i en fosfodiesterbinding i et oligonukleotid er erstattet med et svovelatom, de hvor oksygenatomet er erstattet med en metylengruppe, de hvor oksygenatomet er erstattet med et bor-atom, og de hvor en sukkerrest eller baserest i et oligonukleotid er modifisert kjemisk. For eksempel har ISIS Corp. utviklet tioat-type oligonukleotid ISIS2922 (Vitravene) som et terapeut-isk middel for human cytomegalovirus-retinitt, og ISIS2922 har kommet i handelen i USA.
Ved vurdering av styrken på antisense- eller antigenaktivitet i de ovenfor nevnte, ikke-naturlig forekommende oligonukleotidanaloger, nemlig evnen til å danne en stabil komplementær kjede med DNA eller mRNA, stabilitet med hensyn til forskjellige nukleaser, og manifestasjonen av ugunstige bivirkninger på grunn av ikke-spesifikk binding med forskjellige proteiner i kroppen, har det imidlertid vært et behov for en ikke-naturlig forekommende oligonukleotidanalog som har bedre stabilitet i kroppen, en lav forekomst av ugunstige bivirkninger og en høy evne til å danne komplementære kjeder.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse utførte intensiv forskning over et langt tidsrom på ikke-naturlig forekommende oligonukleotidanaloger som har utmerket antisense-eller antigenaktivitet, utmerket stabilitet i kroppen og en lav forekomst av ugunstige bivirkninger. Som et resultat av denne forskningen fant de at oligonukleotidanaloger eller nukleosidanaloger som har en eterbinding i molekylene, kan anvendes som et antisense- eller antigenfarmasøytikum med utmerket stabilitet, et påvisningsmiddel (en probe) for et bestemt gen, en primer for å starte amplifikasjon, eller som mellomprodukter for deres fremstilling, og utførte foreliggende oppfinnelse.
I det etterfølgende vil foreliggende oppfinnelse bli nærmere beskrevet.
De nye nukleosidanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (1) :
hvor:
R<1> og R2 er et hydrogenatom, benzyl, 4,4'-dimetoksytrityl eller
-P(R<3>)R<4>, hvor R3 og R<4> er diisopropylamino eller 2-cyanetyloksy, A er metylen og
B er 2-okso-pyrimidin-l-yl eller purin-9-yl substituert med substituenter valgt fra hydroksylgruppe, aminogruppe, benzoylamino, isobutyrylamino og metyl,
eller salter derav.
Oligonukleotidanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse er oligonukleotidanaloger som har én eller to eller flere strukturer med formel (2):
hvor:
A er metylen og
B er en purin-9-yl-gruppe, en 2-okso-pyrimidin-l-yl-gruppe eller en substituert purin-9-yl-gruppe eller en substituert 2-okso-pyrimidin-l-yl-gruppe med minst én substituent valgt fra hydroksylgruppe, aminogruppe, benzoylamino, isobutyrylamino og metyl, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
"Nukleosidanalogen" henviser til en ikke-naturlig type av "nukleosid" hvor en purin- eller pyrimidingruppe er bundet til sukker.
"Oligonukleotidanalogen" henviser til en ikke-naturlig type av "oligonukleotid"-derivat hvor 2-50 "nukleosider" som kan være like eller forskjellige, er bundet gjennom en fosforsyre-diesterbinding, og slike analoger kan fortrinnsvis omfatte sukkerderivater hvor sukkerresten er modifisert; tioatderivater
hvor fosforsyrediesterbindingsresten er tioert; esterprodukter hvor en terminal fosforsyrerest er forestret; og amidprodukter hvor en aminogruppe på en purinbase er amidert, mest foretrukket sukkerderivatene hvor sukkerresten er modifisert og tioatderi-vatene hvor fosforsyrediesterresten er tioert.
"Saltet derav" henviser til salter av forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse ettersom de kan omdannes til salter, og slike salter kan fortrinnsvis omfatte uorganiske salter, f.eks. metallsalter, slik som alkalimetallsalter, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter, jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsiumsalter og magnesiumsalter, aluminiumsalter, jernsalter, sinksalter, koppersalter, nikkelsalter og koboltsalter; slike aminsalter som uorganiske salter, f.eks. ammoniumsalter, organiske salter, f.eks. t-oktylaminsalter, dibenzylaminsalter, morfolinsalter, glukosaminsalter, fenylglysinalkylestersalter, etylendiaminsalter, N-metylglukamin-salter, guanidinsalter, dietylaminsalter, trietylaminsalter, disykloheksylaminsalter, N,N'-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanolaminsalter, N-benzylfenetylaminsalter, piperazinsalter, tetrametylammoniumsalter og tris(hydroksymetyl)aminometansalter; slike uorganiske salter som hydrohalogensyresalter, f.eks. flussyresalter, saltsyresalter, hydrobromsyresalter og hydrojodsyresalter, salpetersyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter og fosforsyresalter; slike organiske syresalter som lavere alkan-sul f ons<y>resalterf.eks. metansulfonsyresalter, trifluormetansulfonsyresalter og etansulfonsyresalter, arylsulfonylsyre-salter, f.eks. benzensulfonsyresalter og p-toluensulfonsyresalter, eddiksyresalter, eplesyresalter, fumarsyresalter, ravsyresalter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter og maleinsyresalter; og slike aminosyresalter som glysinsalter, lysinsalter, argininsalter, ornitinsalter, glutaminsyresalter og asparaginsyresalter.
Ettersom de modifiserte oligonukleotidene eller poly-nukleotidanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til et salt, henviser "de farmakologisk akseptable salter derav" til et salt derav, og slike salter kan fortrinnsvis omfatte uorganiske salter, f.eks. metallsalter, slik som alkalimetallsalter, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter, jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsiumsalter og magnesiumsalter, aluminiumsalter, jernsalter, sinksalter, kobbersalter, nikkelsalter og koboltsalter; slike aminsalter som uorganiske salter, f.eks. ammoniumsalter, organiske salter, f.eks. t-oktylaminsalter, dibenzylaminsalter, morfolinsalter, glukosaminsalter, fenylglysinalkylestersalter, etylendiaminsalter, N-metylgluk-aminsalter, guanidinsalter, dietylaminsalter, trietylaminsalter, disykloheksylaminsalter, N,N'-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanolaminsalter, N-benzylfen-etylaminsalter, piperazinsalter, tetrametylammoniumsalter og tris(hydroksymetyl)aminometansalter; uorganiske syresalter, slik som hydrohalogensyresalter, f.eks. flussyresalter, saltsyresalter, hydrobromsyresalter og hydrojodsalter, salpetersyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter og fosforsyresalter; slike organiske syresalter som lavere alkansulfonsyresalter, f.eks. metansulfonsyresalter, trifluormetansulfonsyresalter og etansulfonsyresalter, arylsulfonsyresalter, f.eks. benzensulfonsyresalter og p-toluensulfonsyresalter, eddiksyresalter, eplesyresalter, fumarsyresalter, ravsyresalter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter og maleinsyresalter; og slike aminosyresalter som glysinsalter, lysinsalter, argininsalter, ornitinsalter, glutaminsyresalter og asparaginsyresalter.
Av forbindelsene (1) og saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene valgt fra den følgende gruppe særlig foretrukket:
2'-0,4'-C-etylenguanosin,
2'-0,4'-C-etylenadenosin,
3',5<1->di-0-benzyl-2'-0,4<1->C-etylen-6-N-benzoyladenosin, 3',5'-di-0-benzyl-2'-0,4 *-C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin, 5<1->0-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin, 5'-0-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin, 2'-0,4'-C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin,
21-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin,
5<1->0-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin-3<1->0-(2-cyanetyl-N,N-di i sopropyl)fos foramidi11,
5<1->0-dimetoksytrityl-2<1->0,4'-C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin-3'-0-(2-cyanety1-N,N-diisopropyl)fosforamiditt,
2•-0,4'-C-etylenuridin,
2 ' -0,41-C-etylen-5-metyluridin,
2 «-o,4'-C-etylencytidin,
2'-0,4<1->C-etylen-5-metylcytidin,
3',5'-di-0-benzyl-2'-0,4'-C-etylenuridin,
5<1->0-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylenuridin,
3',5<1->di-0-benzyl-2'-0,4'-C-etylen-5-metyluridin, 5<1->0-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylen-5-metyluridin, 3',5<1->di-0-benzyl-2'-0,4<1->C-etylen-4-N-benzoylcytidin, 5'-0-dimetoksytrityl-2<1->0,4'-C-etylen-4-N-benzoylcytidin, 31,5'-di-0-benzyl-2'-O,4'-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin, 5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin,
21-0,4<1->C-etylen-4-N-benzoylcytidin,
21-0,41-C-etylen-4-N-benzoyl-5-raetylcytidin,
5<1->O-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylenuridin-3'-O-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt,
5<1->O-dimetoksytrityl-2<1->0,4'-C-etylen-5-metyluridin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt,
5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4<1->C-etylen-4-N-benzoylcytidin-3<1->0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt og
5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt.
Bestemte forbindelser som er inkludert i forbindelsen med formel (1) ovenfor ifølge foreliggende oppfinnelse, er illustrert i tabellene 1 og 2.
I tabell 1 og tabell 2 er Eks.-num. eksemplifiserings-forbindelsesnummer, Bn er en benzylgruppe, Bz er en benzoyl-gruppe og DMTr er en 4,4<1->dimetoksytrifenylmetyl- (dimetoksytrityl) gruppe.
Forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåte A beskrevet nedenunder.
Fremgangsmåte A
i
I fremgangsmåte A er X en beskyttelsesgruppe, Y er en beskyttelsesgruppe, A har den samme betydning som definert ovenfor, mens B<1> er en purin-9-yl-gruppe, en substituert purin-9-yl-gruppe eller en substituert 2-okso-pyrimidin-l-yl-gruppe, hvor substituentene er valgt fra de ovenfor nevnte substituenter a, men med utelukkelse av en ubeskyttet aminogruppe i "en aminogruppe som kan være beskyttet", mens B<2> er en purin-9-yl-gruppe, en substituert purin-9-yl-gruppe eller en substituert 2-okso-pyrimidin-1-yl-gruppe, hvor substituentene er valgt fra de ovenfor nevnte substituenter a, men med utelukkelse av de beskyttede aminogruppene i "en aminogruppe som kan være beskyttet", R<7> er en gruppe som danner en uttredende gruppe, og R<8 >er en alifatisk acylgruppe med 1-4 karbonatomer.
Beskyttelsesgruppen X er den samme gruppe som "hydroks-ylbeskyttelsesgruppen" i R<1> ovenfor.
Beskyttelsesgruppen Y er den samme gruppe som "hydroks-ylbeskyttelsesgruppen" i R<2> ovenfor.
"Gruppen som danner en uttredende gruppe" R<7>, kan omfatte en lavere alkylsulfonylgruppe, slik som metansulfonyl og etansulfonyl; en halogensubstituert lavere alkylsulfonylgruppe, slik som trifluormetansulfonyl; og en arylsulfonylgruppe, slik som p-toluensulfonyl; fortrinnsvis en metansulfonylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe.
"Den alifatiske acylgruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer" hvor R<8> kan omfatte acetyl-, propionyl-, butyrylgrupper og lignende, fortrinnsvis en acetylgruppe.
I det etterfølgende vil hvert trinn i fremgangsmåte A bli beskrevet nærmere.
Trinn A- I
Det foreliggende trinn er å fremstille en forbindelse (4) ved å omsette en forbindelse (3) som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene B-D beskrevet senere, med et reagens for å innføre en uttredende gruppe, i nærvær av en basekatalysator i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan og nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som sulfolan; og pyridinderivater; fortrinnsvis pyridin.
Basekatalysatoren som kan anvendes her, kan fortrinnsvis omfatte en slik base som trietylamin, pyridin og dimetylaminopyridin.
Reagenset for innføring av en uttredende gruppe kan omfatte alkylsulfonylhalogenider, slik som metansulfonylklorid og etansulfonylbromid; og arylsulfonylhalogenider, slik som p-toluensulfonylklorid, fortrinnsvis metansulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reagenset for innføring av en uttredende gruppe og basekatalysatoren, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reagenset for innføring av en uttredende gruppe, basekatalysatoren og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 til 10 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (4) ifølge foreliggende omsetning f.eks. ved å nøytralisere reaksjonsopp-løsningen, konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon og silikagelkolonnekromatografi.
Trinn A- 2
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (5) ved å omsette forbindelsen (4) fremstilt i trinn A-I, med et syreanhydrid i nærvær av en syrekatalysator i et oppløsnings-middel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte etere, slik som dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og organiske syrer, slik som eddiksyre; fortrinnsvis eddiksyre.
Syrekatalysatoren som kan anvendes her, kan omfatte uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre, fortrinnsvis svovelsyre (særlig konsentrert svovelsyre).
Syreanhydridet som kan anvendes her, kan omfatte et anhydrid av en lavere alifatisk karboksylsyre, slik som eddiksyreanhydrid og propionsyreanhydrid, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysatoren og syreanhydridet, og er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysatoren, syreanhydridet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 10 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (5) ifølge foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløs-ningsmidlet .
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn A- 3
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (6) ved å omsette forbindelsen (5) fremstilt i trinn A-2, med en trimetylsilylert forbindelse som tilsvarer purinet eller pyri-midinet som kan ha en ønsket substituent fremstilt i henhold til en litteraturhenvisning (H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua, Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)) i nærvær av en sur katalysator i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; slike amider som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; karbonsulfid; fortrinnsvis 1,2-dikloretan.
Den sure katalysatoren som kan anvendes her', kan omfatte Lewis-syrekatalysatorer, slik som A1C13, SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3, trimetylsilyltrifluormetansulfonat; fortrinnsvis trimetylsily.lt rif luormetansulf onat.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og den sure katalysatoren, men er vanligvis fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 50 til 80 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysatoren og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 1 time til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 8 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (6) ifølge foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløs-ningsmidlet .
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn A- 4
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (la) ifølge foreliggende oppfinnelse ved ringslutning av forbindelsen (6) fremstilt ved hjelp av trinn A-3 i nærvær av en basekatalysator i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte vann; pyridinderivater; acetonitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon
og heksametylfosforsyretriamid; og en blanding derav, fortrinnsvis en blanding av vann og pyridin.
Basekatalysatoren som kan anvendes her, kan omfatte slike alkalimetallhydroksider som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; slike alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; slike alkalimetallalkoksider som natriummetoksid og natriumetoksid; og vandig ammoniakk; fortrinnsvis alkalimetallhydroksider (særlig natriumhydroksid).
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og basekatalysatoren, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysatoren og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 1 minutt til 5 timer, fortrinnsvis fra 1 minutt til 30 minutter.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (la)
ifølge foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn A- 5
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen
(lb) ved å omsette forbindelsen (la) erholdt ved hjelp av trinn A-4 med et avbeskyttelsesreagens i et inert oppløsningsmiddel.
Avbeskyttelsesmetoden varierer avhengig av typen av beskyttelsesgruppe og er ikke spesielt begrenset med mindre den forårsaker andre bireaksjoner og kan utføres f.eks. ved hjelp av en metode beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis"
(Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts, 1999, publisert av A. Wiley-Interscience Publication).
Avbeskyttelsesmetoden kan særlig utføres ved hjelp av de følgende fremgangsmåter i tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er (1) "en alifatisk acylgruppe eller en aromatisk acylgruppe", (2) "en metylgruppe substituert med fra 1 til 3 arylgrupper" eller "en metylgruppe substituert med 1 til 3 arylgrupper, hvor arylringen er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller cyangruppe" eller (3) "en silylgruppe". (1) I tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er en alifatisk acylgruppe eller en aromatisk acylgruppe, utføres avbeskyttelsesreaksjonen vanligvis ved å behandle den med en base i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som det blandes lett med vann, ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning, og kan omfatte vandige eller vannfrie amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; og etere, slik som tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan; fortrinnsvis etere, mest foretrukket tetrahydrofuran.
Basen som kan anvendes her, kan omfatte alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, kaliumhydroksid og natriumhydroksid; alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid og natriumetoksid; og en ammoniakkoppløsning, slik som vandig ammoniakk og en oppløsning og ammoniakk og metanol.
Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 60 °C, fortrinnsvis
fra 20 til 40 °C.
Reaksjonstiden er fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 3 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (lb) ifølge foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende. (2) I det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er "en metylgruppe substituert med fra 1 til 3 arylgrupper" eller "en metylgruppe substituert med fra 1 til 3 arylgrupper, hvor arylringen er substituert med en lavere alkyl., lavere alkoksy, halogen eller cyangruppe", utføres reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel under anvendelse av et reduksjonsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan fortrinnsvis omfatte slike alkoholer som metanol, etanol og isopropanol; slike etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; slike aromatiske hydrokarboner som toluen, benzen og xylen; slike alifatiske hydrokarboner som heksan og sykloheksan; slike estere som etylacetat og propylacetat; slike organiske syrer som eddiksyre; eller en blanding av disse organiske oppløsnings-midlene og vann.
Reduksjonsmidlet som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som det er vanlig brukt for en katalytisk reduksjon, og kan fortrinnsvis omfatte palladium-på-karbon, Raney-nikkel, platinaoksid, platina-sort, rhodium-aluminium-oksid, trifenylfosfin-rhodiumklorid og palladium-bariumsulfat.
Trykket er ikke spesielt begrenset, men er vanligvis fra 1 til 10 atm.
Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 60 °C, fortrinnsvis fra 20 til 40 °C.
Reaksjonstiden er fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 3 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (lb) av den foreliggende omsetning f.eks. ved å fjerne reduksjonsmidlet fra reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vasking med vann, fraskillelse av et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av oppløsningsmidlet. Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
I det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er "en metylgruppe substituert med tre arylgrupper", dvs. en tritylgruppe, kan avbeskyttelsesreaksjonen også utføres ved å anvende en syre.
I dette tilfellet kan oppløsningsmidlet som kan anvendes her, omfatte slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike alkoholer som metanol, etanol, isopropanol og tert.-butanol; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; slike amider som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og slike organiske syrer som eddiksyre; fortrinnsvis organiske syrer (særlig eddiksyre) eller alkoholer (særlig tert.-butanol).
Syren som kan anvendes her, kan fortrinnsvis omfatte eddiksyre eller trifluoreddiksyre.
Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 60 °C, fortrinnsvis fra 20 til 40 °C.
Reaksjonstiden er fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 til 3 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (lb) av den foreliggende reaksjon f.eks. ved å nøytralisere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vasking med vann, fraskillelse av et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
(3) I det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er "en silylgruppe", kan den vanligvis fjernes ved å behandle med en forbindelse som gir et fluoranion, slik som tetrabutylammonium-fluorid, flussyre, flussyre-pyridin og kaliumfluorid, eller organiske syrer, slik som eddiksyre, metansulfonsyre, para-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre, eller slike uorganiske syrer som saltsyre.
I det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen fjernes ved hjelp av et fluoranion, fremmes reaksjonen noen ganger ved å tilsette slike organiske syrer som maursyre, eddiksyre og propionsyre.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning, og kan fortrinnsvis omfatte slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; vann; slike organiske syrer som eddiksyre; og en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 20 til 70 °C.
Reaksjonstiden er fra 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 24 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (lb) av den foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløs-ningsmidlet. Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn A- 6
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (lc) ifølge foreliggende oppfinnelse ved å omsette forbindelsen (lb) erholdt i trinn A-5 med et avbeskyttelsesreagens i et inert oppløsningsmiddel.
Avbeskyttelsesmetoden varierer avhengig av typen av beskyttelsesgruppe og er ikke spesielt begrenset så lenge som den ikke forårsaker andre bireaksjoner, og kan f.eks. utføres ved hjelp av en metode beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" (av Theodora W. Greene, 1981, publisert av A, Wiley-Interscience Publication).
Avbeskyttelsesmetoden kan særlig utføres ved hjelp av den følgende metode i det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er en alifatisk acylgruppe eller en aromatisk acylgruppe.
Avbeskyttelsesmetoden utføres således vanligvis ved å omsette med en base i et inert oppløsningsmiddel i det tilfellet hvor beskyttelsesgruppen er en alifatisk acylgruppe eller en aromatisk acylgruppe.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som det blandes lett med vann, ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning, og kan omfatte vandige og vannfrie alkoholer, slik som metanol og etanol; slike amider som dimetylformamid og dimetylacetamid; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; og slike etere som tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan; fortrinnsvis alkoholer, mest foretrukket metanol.
Basen som kan anvendes her, kan omfatte alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, kaliumhydroksid og natriumhydroksid; slike alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; slike alkalimetallalkoksider som natriummetoksid og natriumetoksid; og ammoniakk; fortrinnsvis ammoniakk.
Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden er fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 15 timer. Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (lc) av den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblåndingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Mellomproduktet (3) beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene B-D beskrevet nedenunder.
I fremgangsmåtene B-D har X og Y de samme betydningene som definert ovenfor; R<9> er en gruppe som danner en uttredende gruppe; E er en etylen-, trimetylen- eller tetrametylengruppe; og Z er en enkeltbinding, en metylen- eller etylengruppe.
Gruppen som danner en uttredende gruppe R<9>, kan omfatte gruppen beskrevet under R<7> ovenfor, fortrinnsvis en trifluor-metansulfonylgruppe.
R11 og R1<2> er like og er et hydrogenatom eller danner til sammen et oksygenatom.
I det tilfellet hvor R<11> og R12 til sammen danner oksygenatomet, er R<10> en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl og tert.-butyl, fortrinnsvis en metylgruppe. I det tilfellet hvor R<1>1 og R1<2> er like og er et hydrogenatom, kan R<10> omfatte en aralkylgruppe, slik som en benzylgruppe; en alkoksyalkylgruppe, slik som en metoksymetylgruppe; en arylkarbonyloksymetylgruppe, slik som en benzoyloksymetylgruppe, en aralkyloksymetylgruppe, slik som en benzyloksymetylgruppe; en alkoksyalkoksyalkylgruppe, slik som en metoksyetoksymetylgruppe; en silylgruppe, slik som trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, difenylmetylsilyl, difenyl-butylsilyl, difenylisopropylsilyl og fenyldiisopropylsilyl.
Forbindelsen (7), dvs. utgangsmaterialet brukt i fremgangsmåte B eller fremgangsmåte C, kan fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte.
En forbindelse som tilsvarer forbindelsen (6), hvor "X"-resten er et hydrogenatom, fremstilles således fra kommersi-elt tilgjengelig 1,1,5,6-diisopropyliden-D-glukose ifølge fremgangsmåten i litteraturen (R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden, J.G. Moffatt, J. Org. Chem., 44, 1301-1309 (1979)), og deretter kan forbindelsen (6) fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge litteraturen (T. Waga, T. Nishizaki, I. Miyakawa, H. Ohrui, H. Meguro, Biosci. Biotechnol. Biochem., 57, 1433-1438
(1993)) (i tilfellet med X = Bn).
Fremgangsmåte B
Trinn B- l
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (8) ved å omsette forbindelsen (7) fremstilt ved hjelp av den ovenfor nevnte fremgangsmåte med et reagens for innføring av en uttredende gruppe i nærvær av en basekatalysator i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike amider som dimetylformamid og dimetylacetamid; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; og slike etere som tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan; fortrinnsvis metylenklorid.
Basekatalysatoren som kan anvendes her, kan fortrinnsvis omfatte en slik base som trietylamin, pyridin og dimetylaminopyridin.
Reagenset som kan anvendes for innføring av en uttredende gruppe, kan fortrinnsvis omfatte trifluormetan-sulf onsyreklorid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og den sure katalysatoren, men er vanligvis fra -100 til -50 °C, fortrinnsvis fra -100 til -70 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysatoren og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (8) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn B- 2
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (9) ved å omsette forbindelsen (8) fremstilt ved hjelp av trinn B-l, med et cyaneringsreagens i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike amider som dimetylformamid og dimetylacetamid; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; slike etere som tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan; acetonitril; dimetylsulfoksid og lignende; fortrinnsvis amider (dimetylformamid).
Cyaneringsreagenser som kan anvendes her, kan omfatte KCN, NaCN og trimetylsilancyanid, fortrinnsvis NaCN.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og cyaneringsreagenset, men er vanligvis fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 30 til 70 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, cyaneringsreagenset og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 til 3 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (9) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn B- 3
Det foreliggende trinn er å fremstille forbindelsen (10) ved å omsette forbindelsen (9) fremstilt i trinn B-2 med et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketonisoforon og sykloheksanon; fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid).
Reduksjonsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte diisobutylaluminiumhydrid og trietoksyaluminiumhydrid, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reduksjonsmidlet, men er vanligvis fra -100 til -50 °C, fortrinnsvis fra -90 til -70 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reduksjonsmidlet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (10) fra foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn B- 4
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (3a), et av utgangpmaterialene for fremgangsmåte A, ved å omsette forbindelsen (10) fremstilt i trinn B-3 med et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; og eddiksyre; fortrinnsvis alkoholer (særlig etanol).
Reduksjonsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte alkalimetallborhydrider, slik som natriumborhydrid og iitium-borhydrid; aluminiumhydridforbindelser, slik som litiumaluminiumhydrid og litiumtrietoksidaluminiumhydrid; og boran; fortrinnsvis natriumborhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reduksjonsmidlet, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reduksjonsmidlet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 10 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (3a) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å dekomponere reduksjonsmidlet, konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Fremgangsmåte C
Trinn C- l
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (11) ved å omsette forbindelsen (7) fremstilt i fremgangsmåten ovenfor med et oksidasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og
petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike estere som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter; og slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid).
Oksidasjonsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte Swern-reagenset for oksidasjon, Dess-Martin-reagenset for oksidasjon, et kromtrioksidkompleks, slik som pyridinhydro-klorid/kromtrioksid-kompleks (pyridiniumklorkromat og pyri-diniumdikromat), fortrinnsvis Swern-reagenset for oksidasjon (nemlig dimetylsulfoksid-oksalylklorid).
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og oksidasjonsmidlet, men er vanligvis fra -100 til -50 °C, fortrinnsvis fra -100 til -70 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, oksidasjonsmidlet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (11) fra foreliggende reaksjon f.eks. ved å dekomponere oksidasjonsmidlet, konsentrere reaksjonsblåndingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn C- 2
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (12) ved å omsette forbindelsen (11) fremstilt i trinn C-l med et karbonøkende reagens i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike estere som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter; og slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid).
Reagenset som kan anvendes her, kan omfatte Wittig-reagenset, Homer-Emmons-reagenset, Peterson-reaksj onsreagenset, TiCl4-CH2Cl2-Zn-system-reaksjonsmidlet og Tebbe-reagenset, fortrinnsvis Wittig-reagenset, Horner-Emmons-reagenset og Tebbe-reagenset.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og det karbonøkende reagens, men er vanligvis fra -20 til 20 °C, fortrinnsvis 0 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, det karbonøkende reagens og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (12) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn C- 3
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (3a) ved selektivt å innføre en hydroksylgruppe på et terminalt olefinkarbonatom i forbindelsen (12) fremstilt i trinn C-2, i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike estere som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; fortrinnsvis etere (særlig tetrahydrofuran).
Reaksjonsreagenset som kan anvendes her, kan omfatte boran, disiamylboran, theksylboran, 9-BBN (9-borabisyklo[3.3.1]-nonan), fortrinnsvis 9-BBN.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reagenset, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reagenset og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 6 timer til 48 timer, fortrinnsvis fra 12 timer til 24 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (3a) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløs-ningsmidlet .
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Fremgangsmåte D
Trinn D- l
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (13) ved å omsette forbindelsen (11) fremstilt i trinn C-l med et karbonøkende reagens i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike estere som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; fortrinnsvis etere (særlig tetrahydrofuran), mer foretrukket halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid).
Det karbonøkende reagens som kan anvendes her, kan omfatte Wittig-reagenset og Homer-Emmons-reagenset.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reagenset, men er vanligvis fra
-20 til 40 °C, fortrinnsvis fra 0 til 20 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reagenset og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer.
Etter reaksjonen fås den ønskede forbindelse (13) fra den foreliggende omsetning f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn D- 2
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (14) ved å omsette forbindelsen (13) fremstilt i trinn D-l, med et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.
Det foreliggende trinn kan utføres i henhold til (2) i trinn A-5. I det tilfellet hvor R<10> er en eventuelt substituert benzylgruppe og R11 og R1<2> er h<y>drogenatomer, kan forbindelsen (3b) fremstilles direkte i det neste trinn.
Trinn D- 3
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (3b) , et av utgangsmaterialene for fremgangsmåte A, ved å omsette forbindelsen (14) fremstilt i trinn D-2 med et reduksjonsmiddel . (a) I det tilfellet hvor R11 og R1<2> til sammen danner et oksygenatom.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; og eddiksyre; fortrinnsvis alkoholer (særlig etanol).
Reduksjonsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike alkalimetallborhydrider som litiumborhydrid; slike aluminiumhydridforbindelser som litiumaluminiumhydrid og litiumtrietoksidaluminiumhydrid; og boran; fortrinnsvis boran og litiumaluminiumhydrid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reduksjonsmidlet, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reduksjonsmidlet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 10 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (3b) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å dekomponere reduksjonsmidlet, konsentrere reaksjonsblåndingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende. (b) I det tilfellet hvor R11 og R1<2> er h<y>drogenatomer og R<10> er en annen gruppe enn en benzylgruppe.
I det tilfellet hvor R<10> er en silylgruppe, kan det foreliggende trinn utføres ifølge fremgangsmåte (3) i trinn A-5.
I det tilfellet hvor R<10> er en slik aralkylgruppe som en benzylgruppe; en slik alkoksyalkylgruppe som en metoksymetylgruppe; en slik arylkarbonyloksymetylgruppe som en benzoyloksymetylgruppe; eller en slik aralkyloksymetylgruppe som en benzyloksymetylgruppe; og en slik alkoksyalkoksyalkylgruppe som en metoksyetoksymetylgruppe, anvendes en sur katalysator, og den sure katalysator anvendt i dette tilfellet, kan omfatte en slik organisk syre som p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og dikloreddiksyre, og en slik Lewis-syre som BF3 og A1C13.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan omfatte slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; slike amider som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og karbonsulfid.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og den sure katalysator, men er vanligvis fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, den sure katalysator og reaksjonstemperaturen, og er vanligvis fra 10 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (3b) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å nøytralisere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløsningsmidlet.
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Oligonukleotider som inneholder et modifisert nukleosid eller et tioatderivat derav, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte E beskrevet nedenunder under anvendelse av forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
I fremgangsmåte E har A og B den samme betydning som definert ovenfor; R<13> er en hydroksylbeskyttelsesgruppe (særlig en tritylgruppe som kan være substituert med en metoksygruppe); R<14> er en fosfonylgruppe eller en gruppe dannet ved å omsette monosubstituerte klor(alkoksy)fosfiner eller disubstituerte alkoksyfosfiner beskrevet senere.
Fremgangsmåte E
Trinn E- I
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (15) ved å omse'tte forbindelsen (1) fremstilt i fremgangsmåte A med et beskyttelsesreagens i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, kan fortrinnsvis omfatte slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; slike estere som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; slike ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; slike nitrerte forbindelser som nitroetan og nitrobenzen; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; slike amider som formamid, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; slike sulfoksider som dimetylsulfoksid og sulfolan; slike alifatiske tertiære aminer som trimetylamin, trietylamin og N-metylmorfolin; og slike aromatiske aminer som pyridin og pikolin; mest foretrukket halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid) og aromatiske aminer (særlig pyridin).
Beskyttelsesreagenset som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som bare 5'-stillingen kan beskyttes selektivt, og det kan fjernes under sure eller nøytrale beting-elser, men kan fortrinnsvis omfatte triarylmetylhalogenider, slik som tritylklorid, monometoksytritylklorid og dimetoksy-tritylklorid.
I det tilfellet hvor triarylmetylhalogenider anvendes som beskyttelsesreagenset, anvendes det vanligvis en base.
I et slikt tilfelle kan basen som kan anvendes her, omfatte slike heterosykliske aminer som pyridin, dimetylaminopyridin og pyrrolidinopyridin; og slike alifatiske, tertiære aminer som trimetylamin og trietylamin; fortrinnsvis pyridin, dimetylaminopyridin og pyrrolidinopyridin.
I det tilfellet hvor en flytende base brukes som oppløsningsmiddel, er det, ettersom basen selv virker som en syrefelle, ikke nødvendig å tilsette en annen base.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenset og oppløsningsmidlet, men er vanligvis fra 0 til 150 °C, fortrinnsvis fra 20 til 100 °C. Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 1 time til 100 timer, fortrinnsvis fra 2 timer til 24 timer.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (15) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved å konsentrere reaksjonsblandingen, tilsette et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vaske med vann, fraskille et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørke over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillere oppløs-ningsmidlet .
Det således erholdte, ønskede produkt kan, om nød-vendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode,, f.eks. rekrystallisasjon, silikagelkolonnekromatografi og lignende.
Trinn E- 2
Det foreliggende trinn er for å fremstille forbindelsen (16) ved å omsette forbindelsen (15) fremstilt i trinn E-I med monosubstituerte klor(alkoksy)fosfiner eller disubstituerte alkoksyfosfiner som vanligvis anvendes til amidering i et inert oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet som kan anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke påvirker reaksjonen, og kan fortrinnsvis omfatte slike etere som tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan; og slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen.
De monosubstituerte klor(alkoksy)fosfiner som kan anvendes her, kan omfatte slike fosfinderivater som klor(morfo-lino)metoksyfosfin, klor(morfolino)cyanetoksyfosfin, klor-(dimetylamino)metoksyfosfin, klor(dimetylamino)cyanetoksyfosfin, klor(diisopropylamino)metoksyfosfin og klor(diisopropylamino)-cyanetoksyfosfin, fortrinnsvis klor(morfolino)metoksyfosfin, klor(morfolino)cyanetoksyfosfin, klor(diisopropylamino)metoksy-fosfin og klor(diisopropylamino)cyanetoksyfosfin.
I det tilfellet hvor de monosubstituerte klor(alkoksy)-fosfiner anvendes, brukes en syrefelle, og i et slikt tilfelle kan syrefellen som kan anvendes her, omfatte slike heterosykliske aminer som pyridin og dimetylaminopyridin; og slike alifatiske aminer som trimetylamin, trietylamin og diisopropylamin; fortrinnsvis alifatiske aminer (særlig diisopropylamin).
De disubstituerte alkoksyfosfiner som kan anvendes her, kan omfatte slike fosfinderivater som bis(diisopropylamino)-cyanetoksyfosfin, bis(dietylamino)metansulfonyletoksyfosfin, bis(diisopropylamino)(2,2,2-trikloretoksy)fosfin og bis(diisopropylamino) (4-klorfenylmetoksy)fosfin, fortrinnsvis bis(diisopropylamino) cyanetoksyfosfin.
I det tilfellet hvor de disubstituerte alkoksyfosfiner anvendes, brukes det en syre, og i slike tilfeller kan syren som kan anvendes, fortrinnsvis omfatte tetrazol, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er vanligvis fra 0 til 80 °C, fortrinnsvis romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenset og reaksjonstemperaturen, men er vanligvis fra 5 minutter til 30 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer i det tilfellet hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (16) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved hjelp av passende nøytral-isering av reaksjonsblåndingen, fjerning av oppløselige stoffer ved filtrering i det tilfellet hvor slike foreligger, tilsetning av et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vasking med vann, fraskillelse av et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av oppløsnings-midlet. Det derved erholdte, ønskede produkt kan om nødvendig renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi og lignende.
Alternativt er det foreliggende trinn for å fremstille forbindelsen (16) ved å omsette forbindelsen (15) fremstilt i trinn E-I med tris-(1,2,4-triazolyl)fosfitt i et inert oppløs-ningsmiddel (fortrinnsvis slike halogenerte hydrokarboner som metylenklorid), etterfulgt av tilsetning av vann for å bevirke H-fosfonering.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er vanligvis fra -20 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenset og reaksjonstemperaturen, og er vanligvis fra 5 minutter til 30 timer, fortrinnsvis 30 minutter i det tilfellet hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur.
Etter omsetningen fås den ønskede forbindelse (16) fra den foreliggende reaksjon f.eks. ved passende nøytralisering av reaksjonsblandingen, fjerning av uoppløselige stoffer ved filtrering i slike tilfeller hvor de foreligger, tilsetning av et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som etylacetat, vasking med vann, fraskillelse av et organisk lag som inneholder den ønskede forbindelse, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av oppløsningsmidlet. Det derved erholdte, ønskede produkt kan, om nødvendig, renses videre ved hjelp av en vanlig metode, f.eks. rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi og lignende.
Trinn E- 3
I dette trinnet fremstilles måloligonukleotidanalogen ved hjelp av et automatisert DNA-synteseapparat under anvendelse av minst én forbindelse (16) fremstilt i trinn E-2 og kommersi-elt tilgjengelige fosforamidittreagenser som trengs for å fremstille en oligonukleotidanalog til en ønsket nukleotidsekvens i overensstemmelse med vanlige metoder.
En oligonukleotidanalog som har en ønsket nukleotidsekvens, kan syntetiseres ved hjelp av et DNA-synteseapparat, slik som Perkin-Elmer modell 392, under anvendelse av fosfor-amidittmetoden i overensstemmelse med metoden beskrevet i litteraturen (Nucleic Acids Research, 12, 4539 (1984)).
I tilfellet med omdannelse til et tioat etter ønske, kan i tillegg et tioatderivat erholdes i overensstemmelse med metoden beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Letters, 32, 3005
(1991), J. Am. Chem. Soc., 112, 1253 (1990)) under anvendelse av, ved siden av svovel, et reagens som danner et tioat ved å omsette med treverdig fosforsyre, slik som tetraetyltiuram-disulfid (TETD, Applied Biosystems Inc.) eller Beaucage-reagens (Millipore Corp.).
Den resulterende, urensede oligonukleotidanalog kan renses ved hjelp av OligoPak (reversfase-kromatokolonne), og renheten til produktet kan bekreftes ved hjelp av HPLC-analyse.
Kjedelengden til den resulterende oligonukleotidanalog er normalt 2-50 enheter, og fortrinnsvis 10-30 enheter, i nukleosidenheter.
Evnen til komplementær kjededannelse og nukleaseenzymresistens til den resulterende oligonukleotidanalog kan bestemmes ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet nedenunder.
Testmetode 1
Evnen til hybriddannelse hos oligonukleotidanalogen ifølge foreliggende oppfinnelse når det gjelder komplementær DNA og RNA, kan bestemmes ved å annealere de forskjellige resulterende oligonukleotidanaloger med en oligonukleotidanalog sammen-satt av naturlig forekommende DNA eller RNA, som har en komplementær sekvens, og måle smeltetemperaturen (Tm-verdi).
En prøveoppløsning som inneholder like mengder oligonukleotidanalog og naturlig forekommende komplementært oligonukleotid i natriumfosfatbufferoppløsning, ble plassert i et kokende vannbad og så sakte avkjølt til romtemperatur over tid (annealering). Temperaturen i oppløsningen ble så økt litt etter litt fra 20 til 90 °C i cellekammeret til et spektrofotometer (f.eks. Shimadzu UV-2100PC), etterfulgt av måling av ultrafiolett absorpsjon ved 260 nm.
Testmetode 2 Måling av nukleaseenzymresistens
Til oligonukleotidet i en bufferoppløsning ble det tilsatt en nuklease, og blandingen ble varmet opp. Eksempler på nukleaser som anvendes, omfatter slangegift-fosfodiesterase, endonuklease Pl og endonuklease Sl. Selv om det ikke er noen bestemte restriksjoner på bufferoppløsningen, forutsatt at det er en bufferoppløsning som er egnet for enzymer, anvendes Tris-HCl-buffer i tilfellet med slangegift-fosfodiesterase, mens natriumacetatbuffer brukes i tilfellet med endonuklease Pl. I tillegg tilsettes om nødvendig metallioner til bufferoppløs-ningen. Eksempler på metallioner som anvendes, omfatter Mg<2+> i tilfellet med slangegift-fosfodiesterase, og Zn<2+> i tilfellet med endonuklease. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 0-100 °C, og mest foretrukket 30-50 °C.
Etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) tilsettes etter et forutbestemt tidsforløp, etterfulgt av oppvarming ved 100 °C i 2 minutter for å stanse reaksjonen.
Eksempler på metoder brukt til å analysere mengden av oligonukleotid som er tilbake, omfatter en metode hvor oligonukleotidet merkes med en radioisotop, etc, etterfulgt av analysering av spaltingsreaksjonsproduktet med et bildeanalyse-apparat osv., en fremgangsmåte hvor spaltingsreaksjonsproduktet analyseres ved hjelp av reversfase-væskekromatografi med høy yteevne (HPLC), og en fremgangsmåte hvor spaltingsreaksjonsproduktet farges med et fargestoff (slik som etidiumbromid) og analyseres ved hjelp av billedprosessering under anvendelse av en datamaskin.
Doseringsformer for oligonukleotidanalogen som har én, eller to eller flere strukturer med formel (2) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller sirup for oral administrering, eller injeksjoner eller suppositorier for parenteral administrering. Disse doser-ingsformene fremstilles ved hjelp av velkjente metoder under anvendelse av slike additiver som eksipienser (f.eks. slike organiske eksipienser som sukkerderivater, f.eks. laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, f.eks. maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse og dekstrin; cellulosederivater, f.eks. krystallinsk cellulose; gummi arabicum; dekstran; og "Pullulan"; og slike uorganiske eksipienser som silikatderivater, f.eks. lett kiselsyreanhydrid, syntetisert aluminiumsilikat, kalsiumsilikat og magnesium-aluminatmetasilikat; fosfater, f.eks. kalsiumhydrogenfosfat; karbonater, f.eks. kalsiumkarbonat; og sulfater, f.eks. kalsium-sulfat), smøremidler (f.eks. stearinsyre, stearinsyremetall-salter, slik som kalsiumstearat og magnesiumstearat; talkum; kolloidal silika; slike vokser som bigummi og spermasett; borsyre; adipinsyre; sulfater, f.eks. natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; fettsyrenatriumsalt; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlauryl-sulfat; slike kiselsyrer som kiselsyreanhydrid og kiselsyre-hydrat; og de ovenfor nevnte stivelsesderivater), bindemidler (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, "Macrogol" og lignende forbindelser som de ovenfor nevnte eksipienser), desintegrasjonsstoffer (f.eks. cellulosederivater, slik som lavsubstituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose og internt brodannet natriumkarboksymetylcellulose; og kjemisk modifiserte stivelsescelluloser, slik som karboksymetylstivelse, natriumkarboksymetylstivelse og brodannet polyvinylpyrrolidon), stabiliseringsmidler (paraoksybenzoater, slik som metylparaben og propylparaben; slike alkoholer som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletylalkohol; benzalkoniumklorid; fenolderivater, slik som fenol og kresol; thimerosal; dehydroeddiksyre; og sorbin-syre), forbedringsmidler (f.eks. søtningsstoffer, syrnings-midler, smaksstoffer, etc. som vanligvis anvendes), fortynnings-midler, etc.
Selv om dosen vil variere avhengig av sykdomstil-standen, pasientens alder, administreringsmetoder, etc, er det for eksempel i tilfellet med oral administrering ønskelig å administrere en aktiv bestanddel i en mengde fra 0,01 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,1 mg/kg kroppsvekt) til 1 000 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 100 mg/kg kroppsvekt), og i tilfellet med intravenøs administrering er det ønskelig å administrere en aktiv bestanddel i en mengde fra 0,001 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,01 mg/kg kroppsvekt) til 100 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 10 mg/kg kroppsvekt), hhv. som en enkeltdose pr. dag eller i oppdelt dose flere ganger for dagen.
Eksempel
Eksempel 1 3', 5'- di- 0- benzyl- 21- 0, 4'- C- etylen- 4- N- benzoylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 34)
En vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning (68 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 11 (6,80 g, 8,86 mmol) i pyridin (136 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved dråpevis tilsetning av vandig 20% eddiksyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:3 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,3 g, 6,02 mmol, 68%).
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8,64 (2H, brs) , 7,89 (2H, d, 7,6Hz), 7,64-7,60 (1H, m) , 7,54-7,51 (2H, m), 7,48-7,37 (3H, m), 7,36-7,26 (8H, m), 6,18 (1H, s), 4,70 (1H, d, 11Hz), 4,60 (1H, d, 11Hz), 4,55 (1H, d, 11Hz), 4,46 (1H, d, 2,9Hz), 4,42 (1H, d, 11Hz), 4,10-4,02 (2H, m), 3,89 (1H, d, 2,9Hz), 3,75 (1H, d, 11Hz), 3,62 (1H, d, 11Hz), 2,34-2,26 (1H, m) , 1,39-1,36 (1H, m) . FAB-MAS (mNBA): 554 (M+H)<+>.
Eksempel 2
2'- 0, 4'- C- etylen- 4- N- benzoylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 225)
En oppløsning (31,7 ml) av 1,0 M triklorboran i diklormetan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 1 (2,06 g, 3,72 mmol) i vannfritt metylenklorid (317 ml) ved -78 °C, og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Reaksjonsblåndingen ble sakte varmet opp til -20 °C, og reaksjonsbeholderen ble plassert i et is-natriumkloridbad, og blandingen ble omrørt ved mellom -20 °C og -10 °C i 2 timer. Metanol (12 ml) ble sakte tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble regulert til 7-8 ved dråpevis tilsetning av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:5 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,21 g, 3,24 mmol, 87%) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 11,23 (1H, brs), 8,70 (1H, d, 7,2Hz), 8,00 (2H, d, 7,5Hz), 7,3-6 (4H, m), 5,97 (1H, s), 5,35 (1H, dd, 5 og 10Hz), 4,10 (1H, dd, 5 og 10Hz), 4,03 (1H, d, 3,2Hz), 3,95-3,85 (2H, m), 3,83 (1H, d, 3,2Hz), 3,65-3,51 (2H, m) , 2,06-1,98 (1H, m), 1,26 (1).
FAB-MAS (mNBA): 374 (M+H)<+>.
Eksempel 3
2 ' - 0, 41- C- etylen- cytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 3)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 2 (0,1 g, 0,268 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (12 ml), fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,054 g, 75%) som et hvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 8,18 (1H, d, 7,4Hz), 7,10 (2H, br), 5,84 (1H, s), 5,69 (1H, d, 7,6Hz), 5,27-5,24 (2H, m), 3,86 (1H, d, 3,2Hz), 3,90-3,78 (2H, m), 3,76 (1H, d, 3,2Hz), 3,56 (1H, dd, 5,5 og 12Hz), 3,49 (1H, dd, 5,5 og 12Hz), 2,01-1,93 (1H, dt, 7,5 og 12Hz), 1,22 (1H, dd, 3,6 og 13Hz).
FAB-MAS (mNBA): 270 (M+H)<+>.
Eksempel 4
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- O, 4'- C- etylen- 4- N- benzoylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 39)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 2 (1,29 g, 3,46 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (26 ml) under nitrogenatmosfære, og 4,4'-dimet-oksytritylklorid (1,76 g, 5,18 mmol) ble tilsatt til oppløs-ningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og kloroform, og det organiske lag ble. vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:5 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,10 g, 3,11 mmol, 90%) som et fargeløst, amorft, fast stoff.
■"■H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : 11,27 (1H, brs) , 8,59 (1H, m) , 6,92-8,01 (19H, m), 6,03 (1H, s), 5,56 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,86 (2H, m), 3,77 (6H, s), 3,24 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,24 (1H, m).
FAB-MAS (mNBA): 676 (M+H)<+>.
Eksempel 5
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 4- N- benzoylcytidin- 3'-0-( 2- cyanetyl- N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 235)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 4 (6,53 g, 9,66 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfære i vannfritt diklormetan (142 ml). N,N-diisopropylamin (2,80 ml, 16,1 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og så ble 2-cyanetyl-N,N-diisopropylklorfosforamiditt (2,16 ml, 9,66 mmol) tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:trietylamin = 50:1 - diklormetan:etylacetat:trietylamin = 60:30:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,10 g,
8,11 mmol, 84%) som en blekhvit forbindelse.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,1-1,2 (12H, m), 1,35 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,3 (2H, m), 3,35-3,7 (6H, m), 3,8 (6H, m), 3,9-4,1
(2H, m), 4,33 (1H, m), 4,45 (1H, m), 6,23 (1H, s), 6,9 (4H, m), 7,3-7,9 (15H, m) , 8,7-8,8 (1H, m) .
Eksempel 6
3', 5'- di- O- benzyl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 5- metyluridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 22)
En vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning og blandings-oppløsning (5 ml), hvor blandingsoppløsningen besto av pyridin:metanol:vann = 65:30:5, ble tilsatt til forbindelsen erholdt i referanseeksempel 10 (418 mg, 0,62 mmol) i pyridinmetan-ol :vann =65:30:5 (5 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytral-isert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (ca. 30 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning (ca. 30 ml) og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning (ca. 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulf at og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av heksan:etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (228 mg, 0,49 mmol, 79%). ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,35 (1H, d, 13Hz), 1,41 (3H, s) , 2,28 (1H, dt, 9,4 og 13Hz), 3,60 (1H, d, 11Hz), 3,76 (1H, d, 11Hz), 3,94 (1H, d, 3,0Hz), 4,10 (1H, d, 7,0Hz), 4,14 (1H, d, 7,0Hz), 4,31 (1H, d, 3,0Hz), 4,51 (1H, d, 12Hz), 4,54 (1H, d, 12Hz), 4,58 (1H, d, 12Hz), 4,75 (1H, d, 12Hz), 6,06 (1H, s), 7,3 (10H, m) , 7,91 (1H, s) , 8,42 (1H, brs) .
FAB-MAS (mNBA): 465 (M+H)<+>.
Eksempel 7
2'- 0, 4'- C- etylen- 5- metyluridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 2)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 6 (195 mg, 0,42 mmol) i metanol (10 ml), ble omrørt under hydro-genatmosfære ved atmosfæretrykk i nærvær av en hydrogener-ingskatalysator i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 10:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et fargeløst pulver (76 mg, 0,268 mmol, 64%).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,33 (1H, dd, 3,8 og 13Hz) , 1,86 (3H, d, 0,9Hz), 1,94 (1H, ddd, 7,5, 11,7 og 13Hz), 3,68 (1H, d, 12Hz), 3,75 (1H, d, 12Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,05 (1H, d, 3,2Hz), 4,09 (1H, d, 3,2Hz), 6,00 (1H, s), 8,28 (1H, d, 1,1Hz).
FAB-MAS (mNBA): 285 (M+H)<+>.
Eksempel 8
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 5- metyluridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 27)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 7 (1,45 g, 5,10 mmol) i vannfritt pyridin, ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (44 ml) under nitrogenatmosfaere, og 4,4'-dimet-oksytritylklorid (2,59 g, 7,65 mmol) ble tilsatt til oppløs-ningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og kloroform, og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:10 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,42 g, 4,13 mmol, 81%) som fargeløst, amorft, fast stoff. ^-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : 11,36 (1H, s) , 7,68 (1H, s) , 6,90-7,44 (13H, m), 5,89 (1H, s), 5,55 (1H, d), 4,09 (1H, m), 4,04 (1H, d), 3,82 (2H, m), 3,74 (6H, s), 3,19 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,17 (3H, s) .
FAB-MAS (mNBA): 587 (M+H)<+>.
Eksempel 9
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 5- metyluridin- 31- O-( 2-cyanetyl- N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 234)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 8 (4,72 g, 8,05 mmol) i vannfritt pyridin, ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfære i vannfritt diklormetan (142 ml). N,N-diisopropylamin (2,80 ml, 16,1 mmol) ble tilsatt til oppløs-ningen, og så ble 2-cyanetyl-N,N-diisopropylklorfosforamiditt (2,16 ml, 9,66 mmol) tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av heksan:etylacetat:trietylamin = 50:50:1 - heksan:etylacetat:trietylamin = 30:60:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,64 g, 7,17 mmol, 89%) som et fargeløst,- amorft, fast stoff.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,1-1,2 (15H, m) , 1,4 (1H, m) , 2,08 (1H, m), 2,4 (2H, m), 3,2-4,0 (14H, m), 4,38 (2H, m) , 4,47 (1H, m) , 6,06 (1H, s), 6,8-6,9 (4H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 7,91 (1H, m) . FAB-MAS (mNBA): 787 (M+H)<+>.
Eksempel 10
3', 5'- di- O- benzyl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 6- N- benzoyladenosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 23)
En vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning og blandings-oppløsning (5 ml), hvor blandingsoppløsningen besto av pyridin :metanol:vann = 65:30:5, ble tilsatt til forbindelse erholdt i referanseeksempel 12 (238 mg, 0,30 mmol) i pyridinmetan-ol: vann = 65:30:5 (5 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytral-isert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (ca. 30 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning (ca. 30 ml) og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning (ca. 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulf at og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 50:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (133 mg, 0,23 mmol, 78%). ""H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,44 (1H, d, 13Hz) , 2,31 (1H, dd, 13 og 19Hz), 3,56 (1H, d, 11Hz), 3,70 (1H, d, 11Hz), 4,10 (2H, m), 4,24 (1H, s), 4,45 (1H, d, 12Hz), 4,53-4,67 (4H, m), 6,52 (1H, s), 7,3 (10H, m), 7,53 (2H, m), 7,62 (1H, m), 8,03 (2H, d, 7,6Hz), 8,66 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,00 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 578 (M+H)<+>.
Eksempel 11
2'- O, 4'- C- etylen- 6- N- benzoyladenosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 178)
En 1 M bortrikloridoppløsning (1,5 ml, 1,5 mmol) i diklormetan ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 10 (116 mg, 0,20 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) ved -78 °C, og.blandingen ble omrørt ved -78 °C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 1 M bortrikloridoppløsning (1,5 ml, 1,5 mmol) i diklormetan, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur og så hurtig avkjølt til -78 °C, og så ble metanol (5 ml) tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 9:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et hvitt pulver (49 mg, 0,17 mmol, 84%).
<X>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1,45 (1H, dd, 4,3 og 13Hz), 2,12 (1H, m), 3,72 (1H, d, 12Hz), 3,79 (1H, d, 12Hz), 4,04 (1H, dd, 7,3 og 12Hz), 4,15 (1H, dt, 4,3 og 9,4Hz), 4,36 (1H, d, 3,2Hz), 4,43 (1H, d, 3,2Hz), 6,57 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,09 (2H, d, 8,0Hz), 8,72 (1H, s), 8,85 (1H, s).
FAB-MAS (mNBA): 398 (M+H)<+>.
Eksempel 12
2'- 0, 4'- C- etylenadenosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 7)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 11 (14 mg, 0,035 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (1 ml), fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 10:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et hvitt pulver (10 mg, 0,034 mmol, 98%). <X>H-NMR (400 MHz, CD30D): 1,32 (1H, dd, 4 og 13Hz), 2,04 (1H, dt, 7,4 og 12Hz), 3,53 (1H, dd, 5 og 12Hz), 3,61 (1H, dd, 5,2 og 12Hz), 3,90 (1H, dd, 7,4 og 12Hz), 3,97 (1H, dt, 4 og 12Hz), 4,15 (1H, d, 3,1Hz), 4,21 (1H, d, 3,1Hz), 5,27 (1H, t, 5,2Hz), 5,39 (1H, d, 3,1Hz), 6,33 (1H, s), 7,29 (2H, s), 7,66 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,42 (1H, s) .
FAB-MAS (mNBA): 294 (M+H)<+>.
UV (Amaks.): 260 (pH7), 260 (pHl), 258 (pH13).
Eksempel 13
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 6- N- benzoyladenosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 31)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 11
(14 mg, 0,035 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (1 ml) under nitrogenatmosfaere, og 4,4<1->dimetoksy-tritylklorid (18 mg, 0,053 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 5 timer. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløs-ningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og kloroform, og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:5 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (18 mg, 0,026 mmol, 73%) som et fargeløst, fast stoff.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,63 (1H, m) , 2,14 (1H, 7,5, 12 og 13Hz), 3,37 (1H, d, 11Hz), 3,41 (1H, d, 11Hz), 3,79 (6H, s), 4,10 (2H, m), 4,48 (1H, d, 3,3Hz), 4,59 (1H, d, 3,3Hz), 6,54 (1H, s), 6,85 (4H, m), 7,2-7,6 (12H, m), 8,02 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,02 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 700 (M+H)<+.>
Eksempel 14
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- O, 4'- C- etylen- 6- N- benzoyladenosin- 3'- O-( 2- cyanetyl- N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 186)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 13 (16 mg, 0,023 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfaere i vannfritt diklormetan (0,5 ml). Tetrazol-N,N-diisopropyiaminsalt (10 mg) ble tilsatt til oppløsningen, og
så ble 2-cyanetyl-N,N,N',N'-tetraisopropylfosforamiditt (ca.
20 ul) ble tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (20 mg, 0,022 mmol, 97%) som et hvitt, fast stoff. •""H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,0-1,2 (12H, m) , 1,54 (1H, m) , 2,15 (1H, m), 2,33 (2H, m), 3,3-3,6 (6H, m), 3,80 (6H, s), 4,08 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,75 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,84 (4H, m), 7,2-7,6 (12H, m), 8,01 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 900 (M+H)<+>.
Eksempel 15
3', 5'- di- O- benzyl- 2'- O, 4'- C- etylenuridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 10)
En vandig 1 N natriumhydroksidoppløsning (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 13 (194 mg, 0,292 mmol) i pyridin (3 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (10 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:3 som elueringsmiddel), hvorved man fikk en fargeløs olje (105 mg, 0,233 mmol, 80%).
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,36 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,63 (1H, d, 11Hz), 3,74 (1H, d, 11Hz), 3,87 (1H, d, 2,9Hz), 4,03 (2H, m) , 4,29 (1H, d, 2,9Hz), 4,49 (1H, d, 12Hz), 4,50 (1H, d, 11Hz), 4,53 (1H, d, 11Hz), 4,73 (1H, d, 12Hz), 5,20 (1H, dd, 2 og 8Hz), 6,04 (1H, s), 7,2-7,4 (10H, m), 8,13 (1H, d, 8,2Hz), 8,57 (1H, brs) .
FAB-MAS (mNBA): 451 (M+H)<+>.
Eksempel 16
2'- 0, 4'- C- etylenuridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 1)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 15 (100 mg, 0,222 mmol) i metanol (4 ml), ble omrørt under hydro-gena tmos f ære ved atmosfæretrykk i nærvær av en hydrogenerings-katalysator i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysator, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 10:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk en fargeløs olje (45 mg, 0,167 mmol, 75%).
■""H-NMR (400 MHz, CD30D) : 1,35 (1H, dd, 4 og 13Hz) , 2,13 (1H, ddd, 7,11 og 13Hz), 3,66 (1H, d, 12Hz), 3,73 (1H, d, 12Hz), 3,91-4,08 (2H, m), 4,01 (1H, d, 3,2Hz), 4,12 (1H, d, 3,2Hz), 5,66 (1H, d, 8,2Hz), 6,00 (1H, s), 8,37 (1H, d, 8,2Hz).
FAB-MAS (mNBA): 271 (M+H)<+>.
Eksempel 17
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylenuridin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 15)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 16 (28 mg, 0,104 mmol) i vannfritt pyridin, ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (3 ml) under nitrogenatmosfære, og 4,4<1->dimetoksy-tritylklorid (50 mg, 0,15 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og kloroform, og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:3 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (25 mg, 0,044 mmol, 42%) som en fargeløs olje.
<X>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1,35 (1H, dd, 3 og 14Hz), 2,03 (1H, ddd, 8,11 og 14Hz), 2,46 (1H, d, 8Hz), 3,36 (1H, d, 11Hz), 3,41 (1H, d, 11Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, m), 4,21 (1), 4,33 (1H, brm), 5,31 (1H, m), 6,10 (1H, s), 6,86 (4H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 8,27 (1H, d, 8,2Hz), 8,43 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 573 (M+H)<+.>
Eksempel 18
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- O, 4'- C- etylenuridin- 3'- O-( 2- cyanetyl-N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 233)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 17
(6 mg, 0,0105 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfaere i vannfritt diklormetan (0,5 ml). Tetrazol-N,N-diisopropylaminsalt (3 mg) ble tilsatt til oppløsningen, og så ble 2-cyanetyl-N,N,N',N'-tetraisopropylfosforamiditt (ca.
5 ul) tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen
(8 mg) som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,1-1,2 (13H, m) , 2,09 (1H, m) , 2,4 (2H, m), 3,3-3,6 (6H, m), 3,81 (6H, m), 3,94 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,47 (1H, m), 5,18 (1H, d, 8,2Hz), 6,08 (1H, s), 6,86 (4H, m), 7,2-7,4 (9H, m), 8,31 (1H, d, 8,2Hz).
FAB-MAS (mNBA): 773 (M+H)<+>.
Eksempel 19
3', 5'- di- O- benzyl- 2'- O, 4'- C- etylen- 4- N- benzoyl- 5- metylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 46)
En vandig 1 N natriumhydroksidoppløsning (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 14 (310 mg, 0,396 mmol) i pyridin (5 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved hjelp av dråpevis tilsetning av vandig 20% eddiksyre, og det ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:2 som elueringsmiddel),' hvorved man fikk tittelforbindelsen (190 mg, 0,334 mmol, 84%).
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,37 (1H, m) , 1,58 (3H, s) , 2,30 (1H, dt, 10 og 13Hz), 3,64 (1H, d, 11Hz), 3,79 (1H, d, 11Hz), 3,95 (1H, d, 3,0Hz), 4,04 (2H, dd, 2,3 og 10Hz), 4,37 (1H, d, 3,0Hz), 4,50 (1H, d, 12Hz), 4,56 (1H, d, 11Hz), 4,61 (1H, d, 11Hz), 4,76 (1H, d, 12Hz), 6,11 (1H, s), 7,2-7,5 (13H, m), 8,09 (1H, s), 8,29 (2H, m) .
FAB-MAS (mNBA): 568 (M+H)<+>.
Eksempel 20
2'- O, 4'- C- etylen- 4- N- benzoyl- 5- metylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 226)
En 1 M bortrikloridoppløsning (1,6 ml) i diklormetan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 19 (120 mg, 0,211 mmol) i vannfritt diklormetan (5 ml) ved -78 °C, og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 4 timer. Metanol (1 ml) ble sakte tilsatt dråpevis til blandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble regulert til 7-8 ved hjelp av dråpevis tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:6 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (29 mg, 0,075 mmol, 36%) som et hvitt, fast stoff.
hl-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1,24 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,0 (1H,
m), 3,54 (1H, dd, 5,4 og 12Hz), 3,64 (1H, dd, 5,4 og 12Hz), 3,88 (3H, m), 4,10 (1H, m), 5,36 (1H, d, 5,4Hz), 5,49 (1H, t, 5,0Hz), 5,95 (1H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 8,21 (2H, m), 8,49 (1H, s), 13,17 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 388 (M+H)<+>.
Eksempel 21
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 4- N- benzoyl- 5- metylcytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 51)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 20 (44 mg, 0,114 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (1 ml) under nitrogenatmosfære, og 4,4'-dimetoksy-tritylklorid (60 mg, 0,177 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:4 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (73 mg, 0,106 mmol, 93%) som en fargeløs olje.
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,46 (1H, m) , 1,49 (3H, s) , 2,06 (1H, m), 2,59 (1H, d, 8,6Hz), 3,36 (1H, d, 11Hz), 3,39 (1H, d, 11Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, m), 4,30 (1H, d, 3,3Hz), 4,39 (1H, m), 6,12 (1H, s), 6,85 (4H, m), 7,2-7,5 (12H, m), 8,03 (1H, s), 8,28 (2H, m).
FAB-MAS (mNBA): 573 (M+H)<+.>
Eksempel 22
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 4- N- benzoyl- 5- metylcytidin- 3'- 0-( 2- cyanetyl- N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 236)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 21 (35 mg, 0,0507 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfære i vannfritt diklormetan (1 ml). Tetrazol-N,N-diisopropylaminsalt (17 mg) ble tilsatt til oppløsningen, og så ble 2-cyanetyl-N,N,N',N'-tetraisopropylfosforamiditt (32 ul,
0,1 mmol) tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (40 mg, 0,0445 mmol, 89%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,1-1,2 (12H, m), 1,36 (3H, s), 1,37 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,36 (2H, ra), 3,3-3,6 (6H, m), 3,81 (6H, m), 3,98 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,49 (1H, ra), 6,11 (1H, s), 6,88 (4H, m) , 7,2-7,5 (12H, m), 8,14 (1H, s) , 8,28 (2H, m) .
FAB-MAS (mNBA): 890 (M+H)<+>.
Eksempel 23
2'- 0, 4'- C- etylen- 5- metylencytidin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 2- 4)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 20 (11,6 mg, 0,030 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (2 ml), fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (8,5 mg, 0,030 mmol).
<*>H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1,20 (1H, m), 1,82 (3H, s), 1,97 (1H, m), 3,49 (1H, dd, 5 og 12Hz), 3,58 (1H, dd, 5 og 12Hz), 3,85 (2H, m), 5,23 (1H, d, 5Hz), 5,32 (1H, t, 5Hz), 5,84 (1H, s),'6,7 (1H, brs), 7,2 (1H, brs), 8,08 (1H, s).
FAB-MAS (mNBA): 284 (M+H)<+>.
UV (Amaks.): 279 (pH7), 289 (pHl), 279 (pH13).
Eksempel 24
3', 5'- di- O- benzyl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 2- N- isobutyrylguanosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 24)
En vandig 1 N natriumhydroksidoppløsning (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 15 (ca. 200 mg) i pyridin (2 ml), og blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan .-metanol = 50:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (20 mg, 0,036 mmol, 6%, 2 trinn).
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,27 (3H, s) , 1,29 (3H, s), 1,43 (1H, dd, 3 og 13Hz), 2,28 (1H, m), 2,59 (1H, kvi, 6,9Hz), 3,54 (1H, d, 11Hz), 3,68 (1H, d, 11Hz), 4,03 (2H, m), 4,15 (1H, d, 3,0Hz), 4,31 (1H, d, 3,0Hz), 4,45 (1H, d, 12), 4,56 (1H, d, 12Hz), 4,61
(1H, d, 12Hz), 4,63 (1H, d, 12Hz), 6,18 (1H, s), 7,2-7,4 (10H, m), 8,19 (1H, s), 11,93 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 560 (M+H)<+>.
Eksempel 25
2'- 0, 4'- C- etylen- 2- N- isobutyrylguanosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 177)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 24
(10 mg, 0,018 mmol) i metanol (2 ml), ble omrørt under hydro-gena t mos f ære ved atmosfæretrykk i nærvær av en hydrogenerings-katalysator i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysator, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 10:2 som elueringsmiddel), hvorved man fikk en fargeløs olje (5 mg, 0,013 mmol, 72%).
hl-NMR (400 MHz, CD30D) : 1,21 (3H, s) , 1,22 (3H, s) , 1,41 (1H, dd, 4 og 13Hz), 2,18 (1H, m), 2,69 (1H, kvi, 6,9Hz), 3,69 (1H, d, 12Hz), 3,76 (1H, d, 12Hz), 4,0 (2H, m), 4,26 (1H, d, 3,2Hz), 4,30 (1H, d, 3,2Hz), 6,30 (1H, s), 8,40 (1H, s).
FAB-MAS (mNBA): 380 (M+H)<+>.
Eksempel 26
51- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 2- N- isobutyrylguanosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 35)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 25
(5 mg, 0,013 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst i vannfritt pyridin (1 ml) under nitrogenatmosfære, og 4,4<1->dimetoksy-tritylklorid (14 mg, 0,04 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 3 timer. En liten mengde metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble oppløs-ningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:6 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen (4 mg, 0,0059 mmol, 45%) som fargeløst, fast stoff.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,26 (3H, d, 1,4Hz), 1,28 (3H, d, 1,4Hz), 1,66 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,59 (1H, kvi, 6,9Hz), 3,65
(1H, m), 3,78 (1H, m), 4,06 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, d, 3,2Hz), 6,23 (1H, s), 6,8 (4H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, brs).
FAB-MAS (mNBA): 682 (M+H)<+>.
Eksempel 27
5'- O- dimetoksytrityl- 2'- 0, 4'- C- etylen- 2- N- isobutyrylguanosin- 3'-O-( 2- cyanetyl- N, N- diisopropyl) fosforamiditt
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 185)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 26
(4 mg, 0,0058 mmol) i vannfritt pyridin ble azeotropdestillert under refluks for å fjerne vann. Produktet ble oppløst under nitrogenatmosfære i vannfritt diklormetan (0,5 ml). Tetrazol-N,N-diisopropylaminsalt (5 mg) ble tilsatt til oppløsningen, og så ble 2-cyanetyl-N,N,N',N<*->tetraisopropylfosforamiditt (9 ul, 0,03 mmol) tilsatt dråpevis i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (under anvendelse av diklormetan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelforbindelsen
(4 mg) som et hvitt, fast stoff.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 1, '1-1,4 (19H, m) , 2,1 (1H, m) , 2,4 (2H, m), 2,6 (1H, m), 3,3-3,6 (6H, m), 3,8 (6H, s), 4,0-4,6 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,8 (4H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 8,1 (1H, s).
Eksempel 28
2'- 0, 4'- C- etylenguanosin
( eksemplifiseringsforbindelse nr. 1- 5)
En oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 25 (0,5 mg) i metanol mettet med ammoniakk (0,5 ml), fikk stå ved 60 °C i 5 timer. Blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk et hvitt pulver (0,4 mg).
FAB-MAS (mNBA): 310 (M+H)<+>.
UV (Amaks.): 255 (pH7), 256 (pHl), 258-266 (pH13).
Eksempel 29
Syntese av oligonukleotidderivat
Syntese av et oligonukleotidderivat ble utført ved å bruke et mekanisk nukleinsyresynteseapparat (ABI modell 392 DNA/RNA-synteseapparat: et produkt fra Perkin-Elmer Corporation) på en skala på 1,0 umol. Oppløsningsmidlene, reagensene og konsentrasjonene av fosforamiditt i hver syntesesyklus er de samme som de i syntesen av naturlige oligonukleotider. Oppløs-ningsmidler, reagenser og fosforamiditter av.den naturlige type nukleosider er produkter fra PE Biosystems Corporation. Hver modifisert oligonukleotidderivatsekvens ble syntetisert ved gjentakelse av kondensasjon av forbindelsen erholdt i eksempel 9 eller amiditter som inneholder de 4 typene nukleinsyrebase, for nukleotidsyntese med 5'-hydroksythymidin fremstilt ved avbe-skyttelse av DMTr-gruppen i 5'-O-DMTr-thymidin (1,0 umol) under anvendelse av trikloreddiksyre, idet 3'-hydroksygruppen i thymidinet er bundet til en CGP-bærer. Syntesesyklusen er som følger:
1) detritylering av trikloreddiksyre/diklormetan: 35 sekunder
2) kobling av fosforamiditt (ca. 20 ekv.), tetrazol/acetonitril:
25 sekunder eller 10 minutter
3) "capping" med 1-metylimidazol/tetrahydrofuran, eddiksyreanhydrid/pyridin/tetrahydrofuran: 15 sekunder 4) oksidasjon med jod/vann/pyridin/tetrahydrofuran: 15 sekunder
I syklus 2) ovenfor var, når forbindelsen erholdt i eksempel 9 ble brukt, reaksjonstiden 10 minutter, og når fosforamiditter ble brukt, var reaksjonstiden 25 sekunder.
Etter syntese av en ønsket oligonukleotidderivatsekvens ble 5<1->DTMr-gruppen fjernet, og så ble bæreren som inneholder det ønskede produkt, behandlet på vanlig måte med konsentrert, vandig ammoniakkoppløsning for å løsne oligomeren fra bæreren, og for å avbeskytte cyanetylgruppen som beskytter fosforsyre-gruppen. Aminobeskyttelsesgruppen i adenin, guanin og cytosin ble fjernet fra oligomeren. Oligonukleotidderivatet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC (HPLC: LC-VP: et produkt fra Shimazu Corp.; kolonne: Wakopak WS-DNA: et produkt fra Wako Pure Chemical Industry Ltd.), hvorved man fikk det ønskede oligonukleotid.
Ifølge denne syntesemetoden ble den følgende oligo-nukleotidsekvens (hvor oligonukleotidet heretter er henvist til som "oligonukleotid 1") erholdt (0,23 umol, utbytte 23%). 5'-gcgttttttgct-3<1> (eksemplifisering av sekvens nr. 2 i sekvenslisten), hvor sukkerresten i thymidinene i basenumrene 4-8 er 2'-0,4'-C-etylen.
Referanseeksempel 1
3, 5- di- 0- benzyl- 4- trifluormetansulfonyloksymetyl- 1, 2- 0-isopropyliden- g- D- erytropentofuranose
Vannfritt pyridin (0,60 ml, 7,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3,5-di-0-benzyl-4-hydroksymetyl-l,2-0-isopropyliden-a-D-erytropentofuranose (2 000 mg, 5,0 mmol) i vannfritt diklormetan (50 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid
(1 010 mg, 6,0 mmol) under nitrogenatmosfære ved -78 °C, og blandingen ble omrørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenkloridet og oppløsningen av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (ca. 100 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 100 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et hvitt pulver (2 520 mg, 4,73 mmol, 95%) som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,34 (3H, s) , 1,63 (3H, s) , 3,48 (1H, d, 10Hz), 3,53 (1H, d, 10Hz), 4,21 (1H, d, 5,0Hz), 4,5 (4H, m), 4,74 (1H, d, 12Hz), 4,80 (1H, d, 12Hz), 5,01 (1H, d, 12Hz), 5,73 (1H, d, 4,6Hz), 7,3 (10H, m).
Referanseeksempel 2
3, 5- di- 0- benzyl- 4- cyanmetyl- l, 2- O- isopropyliden- g- D- erytro-pentofuranose
Forbindelsen erholdt i referanseeksempel 1 (2 520 mg, 4,73 mmol), ble oppløst i dimetylsulfoksid (50 ml) ved 90 °C. Til oppløsningen ble det tilsatt natriumcyanid (463 mg, 9,46 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (ca. 100 ml) og etylacetat (ca. 100 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 4:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (1 590 mg, 3,89 mmol, 82%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,34 (3H, s), 1,62 (3H, s) , 2,88 (1H, d, 17Hz), 3,15 (1H, d, 17Hz), 3,50 (1H, d, 10Hz), 3,58 (1H, d, 10Hz), 4,08 (1H, d, 5,1Hz), 4,52 (1H, d, 12Hz), 4,56 (1H, d, 12Hz), 4,57 (1H, m), 4,58 (1H, d, 12Hz), 4,76 (1H, d, 12Hz), 5,73 (1H, d, 3,7Hz), 7,3 (10H, m).
Referanseeksempel 3
3, 5- di- 0- benzyl- 4- formylmetyl- 1, 2 - 0- i sopropyliden- a- D- eryt ro-pentofuranose
En 1,5 M toluenoppløsning av isobutylaluminiumhydrid
(2 ml, 3,0 mmol) ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 2 (610 mg, 1,49 mmol) i diklormetan (10 ml) under nitrogenatmosfære ved -78 °C, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C og så varmet opp til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol (5 ml) og mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning (ca. 2 0 ml), og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (ca. 3 0 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning (ca. 30 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca.
30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et produkt som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing. Referanseeksempel 4 3, 5- di- 0- benzyl- 4- hydroksyetyl- l, 2- O- isopropyliden- g- D- erytro-pentofuranose NaBH4 (7,6 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 3 (154 mg, 0,377 mmol) i etanol (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (ca. 10 ml) og vann (ca. 10 ml), og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 10 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under-anvendelse av heksan:etylacetat = 2:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (117 mg, 0,284 mmol, 75%).
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,33 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,78 (1H, ddd, 4,0, 8,5, 15Hz), 2,51 (1H, ddd, 3,4, 6,4, 15Hz), 3,31 (1H, d, 10Hz), 3,54 (1H, d, 10Hz), 3,80 (2H, m), 4,13 (1H, d, 5,3Hz), 4,43 (1H, d, 12Hz), 4,52 (1H, d, 12Hz), 4,55 (1H, d, 12Hz), 4,65 (1H, dd, 4,0, 5,3Hz), 4,77 (1H, d, 12Hz), 5,77 (1H, d, 4,0Hz), 7,3 (10H, m).
FABMS (mNBA): 415 (M+H)<+>, [a] „ +57,4° (0,91, metanol).
Referanseeksempel 5
3, 5- di- Q- benzyl- 4- formyl- l, 2- O- isopropyliden- a- D- erytropento-furanose
Oksalylklorid (6,02 ml, 69,0 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (200 ml) avkjølt ved -78 °C. En oppløsning av dimetylsulfoksid (7,87 ml, 110 mmol) i vannfritt metylenklorid (100 ml) ble dråpevis tilsatt til denne oppløsning. Etter omrøring i 20 minutter ble en oppløsning av 3,5-di-O-benzyl-l,2-O-isopropyliden-a-D-erytropentofuranose (9 210 mg, 23,02 mmol) i vannfritt diklormetan (100 ml) tilsatt dråpevis til denne
blandingen, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Trietylamin (28 ml, 200 mmol) ble tilsatt til denne reaksjonsblandingen, og blandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann (ca. 300 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (ca. 300 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulf at- og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 5:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (8 310 mg, 20,88 mmol, 91%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,35 (3H, s) , 1,60 (3H, s) , 3,61 (1H, d, 11Hz), 3,68 (1H, d, 11Hz), 4,37 (1H, d, 4,4Hz), 4,46 (1H, d, 12Hz), 4,52 (1H, d, 12Hz), 4,59 (1H, d, 12Hz), 4,59 (1H, dd, 3,4, 4,4Hz), 4,71 (1H, d, 12Hz), 5,84 (1H, d, 3,4Hz), 7,3 (10H, m) , 9,91 (1H, s) .
FABMS (mNBA): 397 (M-H)<+>, 421 (M+Na)<+>, [a] D +27,4° (0,51, metanol).
Referanseeksempel 6
3, 5- di- 0- benzyl- 4- vinyl- l, 2- 0- isopropyliden- ot- D- erytropento-furanose
En 0,5 M toluenoppløsning av Tebbe-reagens (44 ml,
22 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 5 (8 310 mg, 20,88 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Dietyleter (300 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og så ble det sakte tilsatt 0,1 N vandig natriumhydroksidoppløsning (20 ml). Blandingen ble filtrert gjennom celitt for å fjerne utfellinger, og utfell-ingene ble vasket med dietyleter (ca. 100 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på basisk alumina under anvendelse av diklormetan, hvorved man fikk råprodukt som ble renset videre ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 8:1 - 5:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (5 600 mg, 14,14 mmol, 68%).
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,28 (3H, s) , 1,52 (3H, s) , 3,31 (1H, d, 11Hz), 3,34 (1H, d, 11Hz), 4,25 (1H, d, 4,9Hz), 4,40 (1H, d, 12Hz), 4,52 (1H, d, 12Hz), 4,57 (1H, dd, 3,9, 4,9Hz), 4,59 (1H, d, 12Hz), 4,76 (1H, d, 12Hz), 5,25 (1H, dd, 1,8, 11Hz), 5,52 (1H, dd, 1,8, 18Hz), 5,76 (1H, d, 3,9Hz), 6,20 (1H, dd, 11, 18Hz), 7,3 (10H, m).
FABMS (mNBA): 419 (M+Na)<+>.
Referanseeksempel 7
3, 5- di- 0- benzyl- 4- hydroksyety1- 1, 2 - 0- i sopropyliden- a- D-eryt ro-pentofuranose
En 0,5 M tetrahydrofuranoppløsning av 9-BBN (9-bora-bisyklo[3.3.1]nonan) (80 ml, 40 mmol) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 6
(5 500 mg, 13,89 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil utvikling av gass stanset, 3 N vandig natriumhydroksid-oppløsning (30 ml) ble tilsatt, og så ble det sakte tilsatt 3 0% vandig hydrogenperoksidoppløsning mens temperaturen ble holdt mellom 30 og 50 °C. Denne blanding ble omrørt i 3.0 minutter og
fordelt mellom mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca.
200 ml) og etylacetat (200 ml). Det organiske lag ble vasket med nøytral fosforsyrebufferoppløsning (ca. 200 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 200 ml), og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 2:1 - 1:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (5 370 mg, 12,97 mmol, 93%).
<l>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,33 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,78 (1H, ddd, 4,0, 8,5, 15Hz), 2,51 (1H, ddd, 3,4, 6,4, 15Hz), 3,31 (1H, d, 10Hz), 3,54 (1H, d, 10Hz), 3,80 (2H, m), 4,13 (1H, d, 5,3Hz), 4,43 (1H, d, 12Hz), 4,52 (1H, d, 12Hz), 4,55 (1H, d, 12Hz), 4,65 (1H, dd, 4,0, 5,3Hz), 4,77 (1H, d, 12Hz), 5,77 (1H, d, 4,0Hz), 7,3 (10H, m).
FABMS (mNBA): 415 (M+H)<+>, [a]D+57,4° (0,91, metanol).
Referanseeksempel 8
3, 5- di- O- benzyl- 4-( p- 1oluensulfonyloksyetyl)- 1, 2 - O- isopropyliden- g- D- erytropentofuranose
Trietylamin (1,8 ml, 13 mmol), dimetylaminopyridin
(3 0 mg, 0,25 mmol) og p-toluensulfonylklorid (858 mg, 4,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 4 som var azeotropdestillert under refluks med toluen (1 035 mg, 2,5 mmol) i vannfritt diklormetan (35 ml) under nitrogenatmosfære ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetanet og den mettede, vandige natriumhydrogen-karbonatoppløsning (ca. 100 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca.
100 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 100 ml), og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (1 340 mg, 2,6 mmol, 94%). ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,33 (3H, s) , 1,49 (3H, s) , 1,99 (1H, dt, 7,6 og 15Hz), 2,47 (3H, s), 2,60 (1H, ddd, 5,7, 7,6, 15Hz), 3,28 (1H, d, 10Hz), 3,45 (1H, d, 10Hz), 4,11 (1H, d, 5,3Hz), 4,32 (2H, m), 4,42 (1H, d, 12Hz), 4,50 (1H, d, 12Hz), 4,54 (1H,
d, 12Hz), 4,62 (1H, dd, 4,0, 5,2Hz), 4,76 (1H, d, 12Hz), 5,74 (1H, d, 4,0Hz), 7,3 (12H, m), 7,78 (2H, d, 8,3Hz).
FAB-MAS (mNBA): 569 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 9
1, 2- di- 0- acetyl- 3, 5- di- 0- benzyl- 4-( p- toluensulfonyloksyetyl)-a-D- erytropentofuranose
Eddiksyreanhydrid (1,88 ml, 20 mmol) og konsentrert svovelsyre (0,01 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 8 (1 340 mg, 2,36 mmol) i eddiksyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (60 ml) i et isbad, og det ble omrørt i 30 minutter og så fordelt mellom mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 100 ml) og etylacetat (ca. 100 ml). Det organiske lag ble vasket med nøytral fosforsyrebufferoppløsning, mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 2:1), hvorved man fikk en fargeløs olje (1 290 mg, 2,11 mmol, 89%, a:£ = 1:5).
<2>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : (p-derivat) 1,86 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 (1H, d, 10Hz), 3,33 (1H, d, 10Hz), 4,23 (1H, d, 5,1Hz), 4,24 (2H, m), 4,42 (2H, S), 4,45 (1H, d, 12Hz), 4,55 (1H, d, 12Hz), 5,28 (1H, d, 5,1Hz), 6,01 (1H, s), 7,3 (12H, m), 7,73 (2H, d, 8,3Hz).
FAB-MAS (mNBA): 613 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 10
2'- O- acetyl- 3', 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyl- 5-metyluridin
Trimetylsilylert thymin (500 mg, ca. 2 mmol), som ble fremstilt i henhold til en metode til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (650 mg, 1,06 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan
(15 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,36 ml, 2 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time.
Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble filtrert gjennom celitt. Diklormetan (ca. 50 ml) ble tilsatt til filtratet. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (ca. 50 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 50 ml), og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av heksan:etylacetat = 1,2:1), hvorved man fikk et fargeløst, fast stoff (432 mg, 0,64 mmol, 60%).
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,52 (3H, d, 0,9Hz), 1,94 (1H, dt, 7,5 og 15Hz), 2,06 (3H, s), 2,23 (1H, dt, 6,0 og 15Hz), 2,42 (3H,
s), 3,38 (1H, d, 10Hz), 3,67 (1H, d, 10Hz), 4,17 (2H, m), 4,36 (1H, d, 6,0Hz), 4,41 (1H, d, 12Hz), 4,44 (1H, d, 12Hz), 4,48
(1H, d, 12Hz), 4,58 (1H, d, 12Hz), 5,39 (1H, dd, 5,1 og 6,0Hz), 6,04 (1H, d, 5,1Hz), 7,3 (12H, m), 7,73 (2H, dt, 1,8 og 8,3Hz), 8,18 (1H, s) .
FAB-MAS (mNBA): 679 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 11
2'- O- acetyl- 3', 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyl- 4- N-benzoylcytidin
Trimetylsilylert benzoylcytosin (300 mg, ca. 1,0 mmol), som ble fremstilt i henhold til en metode til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (383 mg, 0,626 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan
(4 ml). Trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,18 ml, 0,995 mmol) ved 0 °C ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 10 ml) og metylenklorid (ca. 20 ml) ble tilsatt til blandingen, og så ble blandingen omrørt. De resulterende hvite utfellinger ble frafiltrert gjennom celitt. Det organiske lag i filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 20 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og så ble det konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (397 mg, 83%).
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,70 (1H, br), 8,18 (1H, d, 7,4Hz), 7,87 (2H, d, 7,5Hz), 7,72 (2H, d, 8,3Hz), 7,61-7,57 (1H, m), 7,51-
7,48 (2H, m), 7,43-7,21 (13H, m), 6,02 (1H, d, 2,9Hz), 5,40 (1H, dd, 5,8, 2,9Hz), 4,57 (1H, d, 11Hz), 4,39 (1H, d, 11Hz), 4,32-4,28 (3H, m), 4,19-4,16 (2H, m), 3,69 (1H, d, 11Hz), 3,31 (1H,
d, 11Hz), 2,40 (3H, s), 2,30-2,23 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,95-1,89 (1H, m) .
FAB-MAS (mNBA): 768 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 12
2'- O- acetyl- 3', 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyl- 6- N-benzoyladenosin
Trimetylsilylert benzoyladenosin (500 mg, ca. 2,0 mmol) som ble fremstilt i henhold til en metode til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (600 mg, 0,98 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan (15 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter dråpevis tilsetning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,36 ml, 2 mmol) til blandingen ble blandingen omrørt ved 50 °C i 4 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 50 ml) og diklormetan (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble fordelt mellom disse to lagene. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 50 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (ca. 50 ml), og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av diklormetan:metanol = 50:1), hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (405 mg, 0,51 mmol, 52%).
■"■H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 2,0 (1H, m) , 2,06 (3H, s) , 2,32 (1H, dt, 6,0 og 15Hz), 2,40 (3H, s), 3,36 (1H, d, 10Hz), 3,58 (1H, d, 10Hz), 4,22 (2H, m), 4,39 (1H, d, 12Hz), 4,45 (1H, d, 12Hz), 4,47 (1H, d, 12Hz), 4,59 (1H, d, 12Hz), 4,62 (1H, d, 5,6Hz), 5,94 (1H, dd, 4,5 og 5,6Hz), 6,21 (1H, d, 4,5Hz), 7,2-7,3 (12H, m), 7,54 (2H, m), 7,62 (1H, dt, 1,2 og 6,2Hz), 7,72 (2H, d, 8,3Hz), 8,02 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,97 (1H, brs) .
FAB-MAS (mNBA): 792 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 13
2'- O- acetyl- 3' , 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyluridin
Trimetylsilylert uracil (200 mg, ca. 0,8 mmol), som ble fremstilt ifølge en fremgangsmåte til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (200 mg, 0,327 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan
(8 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter dråpevis tilsetning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,145 ml,
0,8 mmol) til blandingen ble blandingen omrørt ved 70 °C i 1 time. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, blandingen ble filtrert gjennom celitt, og diklormetan (ca. 10 ml) ble tilsatt til filtratet. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (under anvendelse av diklormetan:metanol = 100:2), hvorved man fikk en fargeløs olje (199 mg, 0,299 mmol, 92%) .
■""H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,94 (1H, dt, 7,4 og 15Hz), 2,07 (3H, s), 2,23 (1H, dt, 5,9 og 15Hz), 2,43 (3H, s), 3,36 (1H, d, 10Hz), 3,65 (1H, d, 10Hz), 4,17 (2H, dd, 6 og 7Hz), 4,31 (1H, d, 5,9Hz), 4,38 (1H, d, 11Hz), 4,39 (1H, d, 11Hz), 4,40 (1H, d, 11Hz), 4,58 (1H, d, 11Hz), 5,29 (1H, dd, 2,4 og 8,2Hz), 5,33 (1H, dd, 4,5 og 6Hz), 6,00 (1H, d, 4,5Hz), 7,2-7,4 (12H, m), 7,61 (1H, d, 8,2Hz), 7,74 (1H, d, 8,3Hz), 8,14 (1H, brs). FAB-MAS (mNBA): 665 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 14
2'- O- acetyl- 3', 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyl- 4- N-benzoyl- 5- metylcytidin
Trimetylsilylert benzoyl-5-metylcytosin (400 mg, ca. 1,2 mmol), som ble fremstilt ifølge en fremgangsmåte til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (400 mg, 0,653 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan (6 ml). Etter tilsetning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,180 ul, 1,0 mmol) til blandingen ved 0 °C ble blandingen omrørt ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning (ca. 5 ml) og metylenklorid (ca. 10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble filtrert gjennom celitt for å fjerne hvite utfellinger. Det organiske lag i filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et fargeløst, amorft, fast stoff (320 mg, 0,4.09 mmol, 63%) .
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,68 (3H, s) , 1,95 (1H, dt, 7,3 og 15Hz), 2,07 (3H, s), 2,25 (1H, dt, 6 og 15Hz), 2,43 (3H, s), 3,40 (1H, d, 10Hz), 3,71 (1H, d, 10Hz), 4,18 (2H, m), 4,37 (1H, d, 5,8Hz), 4,42 (1H, d, 12Hz), 4,46 (1H, d, 12Hz), 4,51 (1H, d, 12Hz), 4,61 (1H, d, 12Hz), 5,42 (1H, dd, 4,9 og 5,8Hz), 6,07
(1H, d, 4,9Hz), 7,2-7,6 (17H, m), 7,74 (2H, d, 8,3Hz), 8,28 (2H, d, 7,0Hz).
FAB-MAS (mNBA): 782 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 15
2'- O- acetyl- 3', 5'- di- O- benzyl- 4'- p- toluensulfonyloksyetyl- 2- N-isobutyrylguanosin
Trimetylsilylert isobutyrylguanosin (650 mg, ca.
1,5 mmol), som ble fremstilt ifølge en fremgangsmåte til H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz og B. Bennua (Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)), ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 9 (400 mg, 0,65 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan (10 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,2 ml, 1,2 mmol) til blandingen ble blandingen omrørt ved 50 °C i 4 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et produkt som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Testeksempel 1
Tm- målingstest
En prøveoppløsning (1 000 ul) med en sluttkonsentrasjon av NaCl på 100 mM, natriumfosfatbufferoppløsning (pH 7,2) på 10 mM, oligonukleotid (1) på 4 uM, og komplementært DNA (heretter henvist til som oligonukleotid (2)), som har en sekvens som indikert ved dens komplementære kjede (sekvens: 5'-agcaaaaaacgc-3<1> (sekvens nr. 1 i sekvenslisten) eller komplementært RNA (heretter henvist til som oligonukleotid (3)) som har en sekvens indikert ved sekvensen 5'-agcaaaaaacgc-3'
(sekvens nr. 1 i sekvenslisten), på 4 uM, ble varmet opp i et kokende vannbad og sakte avkjølt til romtemperatur i løpet av ca. 2 timer. Prøveoppløsningen ble så varmet opp og målt ved å anvende et spektrofotometer (UV-3100PC: et produkt fra Shimadzu Corp.). Prøven ble varmet opp i en celle (celletykkelse: 1,0 cm, sylindrisk kappetype) ved å sirkulere vann varmet opp med en inkubator (Haake FE2: et produkt fra EKO Corp.), og temperaturen ble overvåket ved å anvende et digitalt termometer (SATO SK1250MC) . Temperaturen ble økt fra 20 °C til 95 °C, og styrken på ultrafiolett absorbans ved den maksimale absorpsjonsbølge-lengde i nærheten av 260 nm ble målt for hver 1 °C økning i temperatur. Naturlig forekommende DNA (heretter henvist til som oligonukleotid (4)) som har sekvensen indikert ved hjelp av sekvensen 5<1->gcgttttttgct-3<1> (sekvens nr. 2 i sekvenslisten), som er den samme sekvens som oligonukleotid (1) (forbindelse ifølge eksempel 29), ble brukt som kontroll, og den samme fremgangsmåten ble utført.
Den temperaturen hvor endringsmengden pr. 1 °C nådde et maksimum, ble regnet for å være Tm (smeltepunkt), og evnen til komplementær kjededannelse for oligonukleotidanalogen ble evalu-ert ved denne temperatur.
Det etterfølgende viser resultatene av måling av Tm-verdiene for oligonukleotid (4) (naturlig forekommende DNA) og oligonukleotid (1) (forbindelse ifølge eksempel 29) i forhold til oligonukleotid (2) (komplementært DNA) og oligonukleotid (3)
(komplementært RNA).
Som det klart fremgår av tabellen ovenfor, oppviste oligonukleotidanalogen ifølge foreliggende oppfinnelse et bemerkelsesverdig høyere Tm samt bemerkelsesverdig høyere komplementær kjededannelsesevne sammenlignet med naturlig forekommende DNA.
Testeksempel 2
Måling av nukleaseenzymresistens
Eksonuklease eller endonuklease ble blandet i en bufferoppløsning av oligonukleotid holdt ved 37 °C i 15 minutter. Den blandede oppløsning ble så holdt ved 37 °C i et forutbestemt tidsrom. Etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) ble tilsatt til en porsjon av den blandede oppløsning, og blandingen ble varmet opp ved 100 °C i 2 minutter for å stanse reaksjonen. Mengden av oligonukleotid som er tilbake i blandingen, ble bestemt ved hjelp av reversfase-væskekolonnekromatografi med høy yteevne, og de tidsbaserte endringene i oligonukleotidmengden i nærvær av nuklease ble målt.
Oligonukleotidanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser bemerkelsesverdig nukleaseresistens.
Industriell anvendbarhet
Den nye oligonukleotidanalog og nukleosidanalog ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som antisense- eller antigenfarmasøytika med utmerket stabilitet, som påvisningsmidler (prober) for et spesifikt gen, som primere for å starte amplifikasjon, eller som mellomprodukter for deres fremstilling.
Claims (9)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (1):
hvor:
R1 og R<2> er et hydrogenatom, benzyl, 4,4'-dimetoksytrityl eller -P(R<3>)R<4>, hvor R3 og R4 er diisopropylamino eller 2-cyanetyloksy, A er metylen og
B er 2-okso-pyrimidin-l-yl eller purin-9-yl substituert med substituenter valgt fra hydroksylgruppe, aminogruppe, benzoylamino, isobutyrylamino og metyl,
eller et salt derav.
2. Forbindelse eller et salt derav, karakterisert ved at den er valgt fra den følgende gruppe: 2<1->0,4'-C-etylenguanosin, 2'-0,4<1->C-etylenadenosin, 3',5'-di-0-benzyl-2'-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin, 3',5'-di-0-benzyl-2<1->0,4<1->C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin, 5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin, 5'-O-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin, 2'-0,4<1->C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin, 2<1->0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin, 5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-6-N-benzoyladenosin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt, 5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-2-N-isobutyrylguanosin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt,21-0,4'-C-etylenuridin, 2'-0,4'-C-etylen-5-metyluridin,
2 ' -0, 4 ' -C-etylencytidiri,
2<1->0,4'-C-etylen-5-metylcytidin, 3',5<1->di-O-benzyl-2'-0,4'-C-etylenuridin, 5<1->O-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylenuridin, 3',5'-di-O-benzyl-2<1->0,4'-C-etylen-5-metyluridin, 5'-O-dimetoksytrityl-2<1->0,4<1->C-etylen-5-metyluridin, 3<1>,5'-di-O-benzyl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoylcytidin, 5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoylcytidin, 3<1>,5<1->di-O-benzyl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin, 5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin,
2'-0,4'-C-etylen-4-N-benzoylcytidin, 21-0,41-C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin, 5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-uridin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt, 5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4'-C-etylen-5-metyluridin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt, 5<1->O-dimetoksytrityl-2'-0,4<1->C-etylen-4-N-benzoylcytidin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt og 5'-O-dimetoksytrityl-2'-0,4<1->C-etylen-4-N-benzoyl-5-metylcytidin-3'-0-(2-cyanetyl-N,N-diisopropyl)fosforamiditt.
3. Oligonukleotidanalog,
karakterisert ved at den har én eller to eller flere strukturer med formel (2):
hvor:
A er metylen og
B er en purin-9-yl-gruppe, en 2-okso-pyrimidin-l-yl-gruppe eller en substituert purin-9-yl-gruppe eller en substituert 2-okso-pyrimidin-1-yl-gruppe med minst én substituent valgt fra hydroksylgruppe, aminogruppe, benzoylamino, isobutyrylamino og metyl, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse sammen med en bærer eller fortynner, hvor den farmakologisk aktive forbindelse er en oligonukleotidanalog ifølge krav 3 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
5. Probe for et gen,
karakterisert ved at den omfatter en oligonukleotidanalog ifølge krav 3.
6. Primer for starting av amplifikasjon, karakterisert ved at den omfatter en oligonukleotidanalog ifølge krav 3.
7. Anvendelse av en oligonukleotidanalog ifølge krav 3 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av sykdommer som lar seg forhindre eller behandle gjennom evnen til oligonukleotidanalogen når det gjelder å utvise farmakologisk anvendbar antisense-aktivitet i kroppen til pasienten etter administrering derav.
8. Anvendelse av en oligonukleotidanalog ifølge krav 3 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for forhindring eller behandling av sykdommer som lar seg forhindre eller behandle gjennom evnen til oligonukleotidanalogen når det gjelder å utvise farmakologisk, anvendbar antigenaktivitet i kroppen til pasienten etter administrering derav.
9. Oligonukleotidanalog ifølge krav 3 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3386399 | 1999-02-12 | ||
PCT/JP2000/000725 WO2000047599A1 (fr) | 1999-02-12 | 2000-02-10 | Nouveaux analogues de nucleosides et d'oligonucleotides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20013899D0 NO20013899D0 (no) | 2001-08-10 |
NO20013899L NO20013899L (no) | 2001-10-10 |
NO320441B1 true NO320441B1 (no) | 2005-12-05 |
Family
ID=12398349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20013899A NO320441B1 (no) | 1999-02-12 | 2001-08-10 | Nukleosider, oligonukleotidanaloger, farmasoytiske preparater, prober for gener, primere for amplifikasjon og anvendelse av oligonukleotidanaloger til fremstilling av medikamenter |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7335765B2 (no) |
EP (1) | EP1152009B2 (no) |
JP (1) | JP3420984B2 (no) |
KR (1) | KR100573231B1 (no) |
CN (1) | CN1273478C (no) |
AT (1) | ATE287897T2 (no) |
AU (1) | AU758956B2 (no) |
BR (1) | BRPI0008131B8 (no) |
CA (1) | CA2361318C (no) |
CZ (1) | CZ296576B6 (no) |
DE (1) | DE60017711T3 (no) |
DK (1) | DK1152009T4 (no) |
ES (1) | ES2234563T5 (no) |
HK (1) | HK1040084B (no) |
HU (1) | HU228398B1 (no) |
ID (1) | ID30093A (no) |
IL (2) | IL144338A0 (no) |
NO (1) | NO320441B1 (no) |
NZ (1) | NZ513402A (no) |
PL (1) | PL208245B1 (no) |
PT (1) | PT1152009E (no) |
RU (1) | RU2233844C2 (no) |
TR (2) | TR200604211T1 (no) |
TW (1) | TW513438B (no) |
WO (1) | WO2000047599A1 (no) |
ZA (1) | ZA200106544B (no) |
Families Citing this family (451)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7119184B2 (en) * | 1991-08-12 | 2006-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
JP4148662B2 (ja) * | 2000-08-10 | 2008-09-10 | 第一三共株式会社 | ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬 |
JP4151751B2 (ja) * | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
DK1334109T3 (da) | 2000-10-04 | 2006-10-09 | Santaris Pharma As | Forbedret syntese af purin-blokerede nukleinsyre-analoger |
GB0114719D0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Glaxo Group Ltd | Compound |
WO2003033696A1 (fr) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Sankyo Company, Limited | Compose antisens vegf |
EP2354148B1 (en) | 2002-02-13 | 2013-09-04 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogues and oligonucleotide derivative comprising nucleotide analogue thereof |
US20040219565A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-11-04 | Sakari Kauppinen | Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest |
WO2004042029A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2013201786B2 (en) * | 2002-11-18 | 2015-04-02 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Amino-LNA, thio-LNA and alpha-L-oxy-LN |
EP2141233B1 (en) | 2002-11-18 | 2016-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense design |
JP5132025B2 (ja) * | 2002-11-19 | 2013-01-30 | 第一三共株式会社 | 新規2’,5’−オリゴアデニル酸類縁体 |
TWI347948B (en) | 2002-11-19 | 2011-09-01 | Sankyo Co | Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions |
EP2386636B1 (en) * | 2002-11-25 | 2016-01-27 | Masafumi Matsuo | Ena nucleic acid drugs modifying splicing in mrna precursor |
US20050089889A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-04-28 | Ramsing Niels B. | Probes, libraries and kits for analysis of mixtures of nucleic acids and methods for constructing the same |
EP2530157B1 (en) | 2003-07-31 | 2016-09-28 | Regulus Therapeutics Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of miRNAs |
ATE555118T1 (de) * | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
US20050053981A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
US7480382B2 (en) * | 2003-09-30 | 2009-01-20 | Microsoft Corporation | Image file container |
GB0324854D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Expresson Biosystems Ltd | App/ena antisense |
DE602004015832D1 (de) * | 2003-11-07 | 2008-09-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Verfahren zum nachweis von genetischem polymorphismus |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
WO2005116207A1 (ja) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Sankyo Company, Limited | テロメラーゼ阻害enaオリゴヌクレオチド |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
WO2006059507A1 (ja) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Sankyo Company, Limited | 11β-HSD1アンチセンス化合物 |
WO2006110314A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-19 | Ambion, Inc. | Methods and compositions for depleting abundant rna transcripts |
US20090203893A1 (en) | 2005-08-29 | 2009-08-13 | Regulus Therapeutics, Llc | Antisense compounds having enhanced anti-microrna activity |
US8883162B2 (en) * | 2005-10-19 | 2014-11-11 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors |
US20100226884A1 (en) | 2009-01-20 | 2010-09-09 | Immunomedics, Inc. | Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R) |
US9862770B2 (en) | 2005-10-19 | 2018-01-09 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors |
ES2548240T3 (es) | 2005-12-01 | 2015-10-15 | Pronai Therapeutics, Inc. | Terapias para el cáncer y composiciones farmacéuticas usadas en las mismas |
EP1970445B1 (en) * | 2005-12-09 | 2012-09-26 | Riken | Method for nucleic acid replication and novel artificial base pairs |
JP5713377B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2015-05-07 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 薬物標的としての天然アンチセンスおよび非コードrna転写物 |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
JP5213723B2 (ja) | 2006-01-27 | 2013-06-19 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | マイクロrnaの調節に使用するためのオリゴマー化合物及び組成物 |
EP2527442A3 (en) | 2006-05-05 | 2013-03-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gene expression |
WO2007131237A2 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of ptp1b |
ES2389737T3 (es) | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US9550988B2 (en) | 2006-10-18 | 2017-01-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
TW200838551A (en) * | 2006-11-27 | 2008-10-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Methods for treating hypercholesterolemia |
WO2009045469A2 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Amgen Inc. | Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof |
WO2008104978A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Novel sirna structures |
AU2008260277C1 (en) | 2007-05-30 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
US8278426B2 (en) | 2007-06-08 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
WO2009002944A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
DK2176280T4 (en) | 2007-07-05 | 2015-07-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge |
RU2487716C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-07-20 | Кварк Фармасьютикалс, Инк. | Новые структуры малых интерферирующих рнк (sirna) |
WO2009067647A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
WO2009074990A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Rtp801l sirna compounds and methods of use thereof |
US8614311B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-12-24 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof |
EP2242854A4 (en) * | 2008-01-15 | 2012-08-15 | Quark Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US8530640B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
JP5697993B2 (ja) | 2008-02-11 | 2015-04-08 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 修飾RNAiポリヌクレオチドおよびその使用 |
US20110028531A1 (en) * | 2008-03-20 | 2011-02-03 | Elena Feinstein | Novel sirna compounds for inhibiting rtp801 |
US9290534B2 (en) | 2008-04-04 | 2016-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside |
EP2285385A4 (en) * | 2008-04-15 | 2013-01-16 | Quark Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS BASED ON RNSI TO INHIBIT NRF2 |
WO2009149182A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters |
EP2293800B1 (en) | 2008-06-06 | 2016-10-05 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of ear disorders |
TWI455944B (zh) | 2008-07-01 | 2014-10-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 雙股多核苷酸 |
US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
CA2732343C (en) | 2008-07-29 | 2017-05-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
KR101762734B1 (ko) * | 2008-08-25 | 2017-07-28 | 엑스칼리아드 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 결합 조직 성장 인자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 그의 용도 |
US8664189B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-03-04 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in skin indications |
US8501805B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides |
ES2727549T3 (es) * | 2008-10-03 | 2019-10-17 | Curna Inc | Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la apolipoproteína a1 por inhibición del transcrito antisentido natural a la apolipoproteína a1 |
US9074211B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-07 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of MAP4K4 through RNAI |
MX2011005912A (es) * | 2008-12-04 | 2011-06-17 | Opko Curna Llc | Tratamiento de enfermedades relacionadas con factor de crecimiento endotelial vascular por inhibicion de transcrito antisentido natural para factor de crecimiento endotelial vascular. |
EP2370579B1 (en) | 2008-12-04 | 2017-03-29 | CuRNA, Inc. | Treatment of erythropoietin (epo) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to epo |
RU2746478C2 (ru) | 2008-12-04 | 2021-04-14 | КьюРНА, Инк. | Лечение связанных с геном-супрессором опухолей заболеваний посредством ингибирования природного транскрипта в антисмысловой ориентации относительно этого гена |
EP2376633A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-10-19 | AVI BioPharma, Inc. | Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis |
US20110288155A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-11-24 | Elena Feinstein | Sirna compounds and methods of use thereof |
US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
US9074210B2 (en) | 2009-02-12 | 2015-07-07 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (BDNF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to BDNF |
CN102482677B (zh) | 2009-03-16 | 2017-10-17 | 库尔纳公司 | 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病 |
ES2627763T3 (es) | 2009-03-17 | 2017-07-31 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el homólogo tipo delta 1 (dlk1) por inhibición de transcrito antisentido natural a dlk1 |
EP2421972A2 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | The Board of Regents of The University of Texas System | Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions |
DE102009019476A1 (de) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Biametrics Marken Und Rechte Gmbh | Wiedererkennbarer Träger für optische Meßverfahren |
US9155754B2 (en) | 2009-05-06 | 2015-10-13 | Curna, Inc. | Treatment of ABCA1 gene related diseases by inhibition of a natural antisense transcript to ABCA1 |
EP2427552B1 (en) | 2009-05-06 | 2016-11-16 | CuRNA, Inc. | Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp |
US9012139B2 (en) | 2009-05-08 | 2015-04-21 | Curna, Inc. | Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DMD family |
US8957037B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-02-17 | Curna, Inc. | Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor |
US8895527B2 (en) | 2009-05-22 | 2014-11-25 | Curna, Inc. | Treatment of transcription factor E3 (TFE3) and insulin receptor substrate 2(IRS2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TFE3 |
US8791085B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-07-29 | Curna, Inc. | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
WO2010144336A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating chronic kidney disease |
WO2010148050A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Curna, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
US8951981B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-02-10 | Curna, Inc. | Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1 |
WO2010151671A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Curna, Inc. | Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2 |
EP2446037B1 (en) | 2009-06-26 | 2016-04-20 | CuRNA, Inc. | Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene |
CN102712925B (zh) | 2009-07-24 | 2017-10-27 | 库尔纳公司 | 通过抑制sirtuin(sirt)的天然反义转录物来治疗sirtuin(sirt)相关性疾病 |
ES2585360T3 (es) | 2009-08-05 | 2016-10-05 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de la insulina (INS) por inhibición de la transcripción antisentido natural en un gen de la insulina (INS) |
US9012421B2 (en) | 2009-08-06 | 2015-04-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
CN102625841A (zh) | 2009-08-11 | 2012-08-01 | 欧科库尔纳有限责任公司 | 通过抑制脂连蛋白(adipoq)的天然反义转录物治疗脂连蛋白(adipoq)相关疾病 |
EP2982755B1 (en) | 2009-08-21 | 2020-10-07 | CuRNA, Inc. | Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip |
CN102482671B (zh) | 2009-08-25 | 2017-12-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制‘含有iq模体的gtp酶激活蛋白’(iqgap)的天然反义转录物而治疗iqgap相关疾病 |
ES2664591T3 (es) | 2009-09-25 | 2018-04-20 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la filagrina (flg) mediante la modulación de la expresión y actividad del gen FLG |
TW201120055A (en) | 2009-10-30 | 2011-06-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Modified double strand polynucleotides |
WO2011053994A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter |
EP3434773A3 (en) | 2009-12-09 | 2019-04-17 | Nitto Denko Corporation | Modulation of hsp47 expression |
EP2510098B1 (en) | 2009-12-09 | 2015-02-11 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the cns |
CN102712927B (zh) | 2009-12-16 | 2017-12-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制膜结合转录因子肽酶,位点1(mbtps1)的天然反义转录物来治疗mbtps1相关疾病 |
RU2609631C2 (ru) | 2009-12-23 | 2017-02-02 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с фактором роста гепатоцитов (фрг), посредством ингибирования природного антисмыслового транскрипта к фрг |
RU2619185C2 (ru) | 2009-12-23 | 2017-05-12 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2 |
ES2585829T3 (es) | 2009-12-29 | 2016-10-10 | Curna, Inc. | Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63 |
EP2519633B1 (en) | 2009-12-29 | 2017-10-25 | CuRNA, Inc. | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1 |
EP2519632B1 (en) | 2009-12-31 | 2018-04-11 | CuRNA, Inc. | Treatment of insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irs2 and transcription factor e3 (tfe3) |
DK2521784T3 (en) | 2010-01-04 | 2018-03-12 | Curna Inc | TREATMENT OF INTERFERON REGULATORY FACTOR 8- (IRF8) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IRF8 |
JP5963680B2 (ja) | 2010-01-06 | 2016-08-03 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | 膵臓発生遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の阻害による膵臓発生遺伝子疾患の治療 |
WO2011084193A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs |
WO2011085102A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2011085347A2 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Opko Curna, Llc | Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg |
CA2786568A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Curna, Inc. | Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1 |
US9574191B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-21 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
EP2539452B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-07-27 | CuRNA, Inc. | Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1 |
EP2545941A4 (en) | 2010-03-12 | 2013-10-23 | Daiichi Sankyo Co Ltd | METHOD FOR THE PROLIFERATION OF CARDIOMYOCYTES USING A MICRO-RNA |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
CN103108642B (zh) | 2010-03-24 | 2015-09-23 | 雷克西制药公司 | 皮肤与纤维化症候中的rna干扰 |
EP2550000A4 (en) | 2010-03-24 | 2014-03-26 | Advirna Inc | RNAI COMPOUNDS OF REDUCED SIZE ADMINISTERING |
CN103200945B (zh) | 2010-03-24 | 2016-07-06 | 雷克西制药公司 | 眼部症候中的rna干扰 |
WO2011123745A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Opko Curna Llc | Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3 |
US9044494B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-06-02 | Curna, Inc. | Treatment of fibroblast growth factor 21 (FGF21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to FGF21 |
EP2601204B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-09-07 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
RU2693462C2 (ru) | 2010-05-03 | 2019-07-03 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с сиртуином (sirt), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к сиртуину (sirt) |
TWI586356B (zh) | 2010-05-14 | 2017-06-11 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
JP5917497B2 (ja) | 2010-05-26 | 2016-05-18 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | メチオニンスルホキシドレダクターゼa(msra)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるmsra関連疾患の治療 |
CN107412251A (zh) | 2010-05-26 | 2017-12-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制无调同源物1(atoh1)的天然反义转录物而治疗atoh1相关疾病 |
WO2011156278A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
JP6023705B2 (ja) | 2010-06-23 | 2016-11-09 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル、電位依存性、αサブユニット(SCNA)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるSCNA関連疾患の治療 |
WO2012009402A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Opko Curna Llc | Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg |
EP2412724A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) | Regulation of Glypican 4 activity to modulate the fate of stem cells and uses thereof |
KR101886457B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-08-07 | 큐알엔에이, 인크. | 시알리다아제 4 (neu4)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 neu4 관련된 질환의 치료 |
CA2815212A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Curna, Inc. | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
US10000752B2 (en) | 2010-11-18 | 2018-06-19 | Curna, Inc. | Antagonat compositions and methods of use |
EP2643463B1 (en) | 2010-11-23 | 2017-09-27 | CuRNA, Inc. | Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog |
TW201307376A (zh) | 2010-12-02 | 2013-02-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 經修飾之單股多核苷酸 |
WO2012109395A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
US9796979B2 (en) | 2011-03-03 | 2017-10-24 | Quark Pharmaceuticals Inc. | Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway |
AU2012223365B2 (en) | 2011-03-03 | 2016-11-10 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lung disease and injury |
CA2828544A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway |
US10196637B2 (en) | 2011-06-08 | 2019-02-05 | Nitto Denko Corporation | Retinoid-lipid drug carrier |
TWI658830B (zh) | 2011-06-08 | 2019-05-11 | 日東電工股份有限公司 | Hsp47表現調控強化用類視色素脂質體 |
JP6188686B2 (ja) | 2011-06-09 | 2017-08-30 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | フラタキシン(fxn)への天然アンチセンス転写物の阻害によるfxn関連疾患の治療 |
CN103635575B (zh) * | 2011-06-15 | 2019-03-01 | 盖立复治疗公司 | 用于测定人免疫缺陷病毒(hiv)的方法、组合物和试剂盒 |
EP2742056B2 (en) | 2011-08-11 | 2020-06-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Selective antisense compounds and uses thereof |
MX365525B (es) | 2011-09-06 | 2019-06-06 | Curna Inc | Compuestos que regulan la expresión de subunidades alfa de canales de sodio regulados por voltaje en enfermedades relacionadas con epilepsia mioclónica severa de la infancia. |
CA2848753C (en) | 2011-09-14 | 2022-07-26 | Rana Therapeutics, Inc. | Multimeric oligonucleotide compounds |
US9422560B2 (en) | 2011-11-03 | 2016-08-23 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for neuroprotection |
JP2015502365A (ja) | 2011-12-12 | 2015-01-22 | オンコイミューニン,インコーポレイティド | オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達 |
WO2013119602A1 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-15 | President And Fellows Of Harvard College | Arrdc1-mediated microvesicles (armms) and uses thereof |
WO2013138374A2 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
EP2831232A4 (en) | 2012-03-30 | 2015-11-04 | Univ Washington | METHODS OF MODULATING THE EXPRESSION OF TAU TO REDUCE THE STROKE AND MODIFY A NEURODEGENERATIVE SYMPTOM |
WO2013154799A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2013154798A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
EP2850189B8 (en) | 2012-05-16 | 2019-01-23 | Translate Bio MA, Inc. | Compositions and methods for modulating gene expression |
CA2873794A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics Inc. | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
US10837014B2 (en) | 2012-05-16 | 2020-11-17 | Translate Bio Ma, Inc. | Compositions and methods for modulating SMN gene family expression |
US20150152410A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-06-04 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating mecp2 expression |
JP2013256452A (ja) * | 2012-06-11 | 2013-12-26 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | メラニン産生抑制剤とその組成物 |
EP2862868B1 (en) * | 2012-06-18 | 2020-04-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediate for production of nucleoside analogue, and method for producing same |
US9993522B2 (en) | 2012-09-18 | 2018-06-12 | Uti Limited Partnership | Treatment of pain by inhibition of USP5 de-ubiquitinase |
WO2014059353A2 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2014071406A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Pronai Therapeutics, Inc. | Methods of using biomarkers for the treatment of cancer by modulation of bcl2|expression |
US10398661B2 (en) | 2013-02-28 | 2019-09-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for classifying a cancer as susceptible to TMEPAI-directed therapies and treating such cancers |
WO2014143158A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for labeling of agents |
MX2015012621A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para modular la expresion de tau. |
US9273349B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-01 | Affymetrix, Inc. | Detection of nucleic acids |
US9822418B2 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-21 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Mutations in PDGFRB and NOTCH3 as causes of autosomal dominant infantile myofibromatosis |
KR20200090966A (ko) | 2013-05-01 | 2020-07-29 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 아포지질단백질 c-iii 발현을 조절하는 조성물 및 방법 |
TW202246503A (zh) | 2013-07-19 | 2022-12-01 | 美商百健Ma公司 | 用於調節τ蛋白表現之組合物 |
EP3052632A4 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-29 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
WO2015075166A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of a bacterial infection |
RU2744194C2 (ru) | 2013-12-02 | 2021-03-03 | Фио Фармасьютикалс Корп | Иммунотерапия рака |
US9765332B2 (en) | 2014-01-29 | 2017-09-19 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Oligonucleotides and methods for inhibiting or reducing bacterial biofilms |
PT3757214T (pt) | 2014-04-01 | 2022-08-26 | Biogen Ma Inc | Composições para modulação da expressão de sod-1 |
EP3137119B1 (en) | 2014-04-28 | 2020-07-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2 |
WO2015168172A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
HUE046272T2 (hu) | 2014-05-01 | 2020-02-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Készítmények és eljárások a komplement B-faktor expressziójának modulálására |
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
TW201620526A (zh) | 2014-06-17 | 2016-06-16 | 愛羅海德研究公司 | 用於抑制α-1抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法 |
JP6562517B2 (ja) * | 2014-07-31 | 2019-08-21 | 国立大学法人大阪大学 | 架橋型ヌクレオシドおよびヌクレオチド |
IL234246A0 (en) | 2014-08-21 | 2014-11-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stabilized thrombin |
KR102689262B1 (ko) | 2014-09-05 | 2024-07-30 | 피오 파마슈티칼스 코프. | Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법 |
EP3201339A4 (en) | 2014-10-03 | 2018-09-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Targeted augmentation of nuclear gene output |
US9816080B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-11-14 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs) |
US20170369872A1 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir tm compounds |
US9688707B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2016112132A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
US10407678B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-09-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
WO2017007825A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
WO2017007813A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1) |
EP3324980B1 (en) | 2015-07-17 | 2021-11-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multi-targeted single entity conjugates |
JP6835826B2 (ja) | 2015-08-24 | 2021-02-24 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | Lna−gプロセス |
US10196639B2 (en) | 2015-10-09 | 2019-02-05 | University Of Southampton | Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression |
CN109563509B (zh) | 2015-10-19 | 2022-08-09 | 菲奥医药公司 | 靶向长非编码rna的减小尺寸的自递送核酸化合物 |
WO2017068087A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide detection method |
EP3371211A4 (en) | 2015-11-04 | 2019-08-21 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | METHOD FOR THE TREATMENT OF TUMORS AND CANCER AND IDENTIFICATION OF CANDIDATE PATIENTS FOR SUCH TREATMENT |
RS61529B9 (sr) | 2015-11-12 | 2024-04-30 | Hoffmann La Roche | Oligonukleotidi za indukovanje ekspresije paternalnog ube3a |
WO2017096395A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating breast cancer |
WO2017106377A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
JOP20200228A1 (ar) | 2015-12-21 | 2017-06-16 | Novartis Ag | تركيبات وطرق لخفض تعبير البروتين tau |
RS61528B1 (sr) | 2016-03-14 | 2021-04-29 | Hoffmann La Roche | Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
CA3013799A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating keap1 |
CN109153697A (zh) | 2016-04-14 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 三苯甲基-单-GalNAc化合物及其用途 |
WO2017189730A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Treatment of hippo pathway mutant tumors and methods of identifying subjects as candidates for treatment |
CA3023514A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of gys1 expression |
MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
CA3026855A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
EP3481430A4 (en) | 2016-07-11 | 2020-04-01 | Translate Bio Ma, Inc. | NUCLEIC ACID CONJUGATES AND USES THEREOF |
US10793859B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-10-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Modified oligonucleotides and methods of use |
JOP20190065A1 (ar) | 2016-09-29 | 2019-03-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau |
US11730823B2 (en) | 2016-10-03 | 2023-08-22 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery of therapeutic RNAs via ARRDC1-mediated microvesicles |
WO2018087200A1 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Therapeutic oligonucleotides capture and detection |
US11033570B2 (en) | 2016-12-02 | 2021-06-15 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of Lnc05 expression |
JP7072748B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-05-23 | 国立大学法人神戸大学 | アルポート症候群治療薬 |
UY37565A (es) | 2017-01-10 | 2018-07-31 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Agentes de iarn alfa-1 antitripsina (aat), composiciones que incluyen agentes de iarn aat y métodos de uso |
WO2018130584A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression |
US20190338286A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rel expression |
WO2018130585A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating relb expression |
US20190367920A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-12-05 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression |
WO2018130581A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rela expression |
US11180756B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-11-23 | Ionis Pharmaceuticals | Morpholino modified oligomeric compounds |
US11377468B2 (en) | 2017-03-10 | 2022-07-05 | Lakewood Amedex, Inc. | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof |
JP7048574B2 (ja) | 2017-03-10 | 2022-04-05 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター | アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび糖原病Ia型予防または治療用組成物 |
US12030908B2 (en) | 2017-03-10 | 2024-07-09 | Lakewood Amedex, Inc. | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof |
US11795192B2 (en) | 2017-03-10 | 2023-10-24 | Lakewood Amedex, Inc. | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof |
KR102684529B1 (ko) | 2017-03-10 | 2024-07-12 | 레이크우드 아메덱스, 인크. | 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도 |
JP7306653B2 (ja) | 2017-03-17 | 2023-07-11 | 国立大学法人千葉大学 | 構造強化されたS-TuDを用いた新規がん治療法 |
US11179411B2 (en) | 2017-05-18 | 2021-11-23 | Kyoto University | Composition for prevention or treatment of spinocerebellar ataxia type 36 |
US20190055564A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression |
WO2019009299A1 (ja) | 2017-07-05 | 2019-01-10 | 国立大学法人大阪大学 | α-シヌクレイン発現抑制するENAアンチセンスオリゴヌクレオチド |
WO2019013141A1 (ja) | 2017-07-10 | 2019-01-17 | 国立大学法人大阪大学 | Tdp-43の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 |
WO2019030313A2 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION |
EP3668984A4 (en) | 2017-08-18 | 2021-09-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATH FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS |
WO2019038228A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION |
PL3673080T3 (pl) | 2017-08-25 | 2024-03-11 | Stoke Therapeutics, Inc. | Oligomery antysensowne do leczenia stanów i chorób |
US10517889B2 (en) | 2017-09-08 | 2019-12-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of SMAD7 expression |
JP2020533009A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | ヤンセン バイオファーマ インク. | GalNAc誘導体 |
JP2021502059A (ja) | 2017-10-13 | 2021-01-28 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 部分的に立体定義されたオリゴヌクレオチドのサブライブラリーを使用することによる、アンチセンスオリゴヌクレオチドの、改良された立体定義されたホスホロチオエートオリゴヌクレオチド変異体を同定するための方法 |
TWI762732B (zh) | 2017-10-16 | 2022-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於降低PAPD5及PAPD7 mRNA以治療B型肝炎感染之核酸分子 |
WO2019076919A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | COMBINED TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS |
WO2019111791A1 (ja) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 第一三共株式会社 | ジストロフィン遺伝子のイントロンリテンションを解消するアンチセンスオリゴヌクレオチド |
EP3724333A2 (en) | 2017-12-11 | 2020-10-21 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating fndc3b expression |
WO2019115417A2 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating rb1 expression |
JP2021507253A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Htra1 rnaアンタゴニストについてのコンパニオン診断 |
WO2019122277A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel thiophosphoramidites |
EP3728591A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Gapmer oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage |
CN111757936A (zh) | 2017-12-22 | 2020-10-09 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 包含二硫代磷酸酯核苷间连接的寡核苷酸 |
EP3737758A1 (en) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating pias4 expression |
EP3737761A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
US20220119811A1 (en) | 2018-01-12 | 2022-04-21 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof |
CA3088112A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
EP3737760A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating gsk3b expression |
CN111615558A (zh) | 2018-01-17 | 2020-09-01 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 用于调节erc1表达的寡核苷酸 |
CN111655851A (zh) | 2018-01-18 | 2020-09-11 | 哥本哈根罗氏创新中心 | 靶向srebp1的反义寡核苷酸 |
WO2019145386A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating csnk1d expression |
MA51795A (fr) | 2018-02-09 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Oligonucléotides pour moduler l'expression de tmem106b |
BR112020016347A2 (pt) | 2018-02-21 | 2021-01-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligonucleotídeos antisense de camk2d e seus usos |
JP6884268B2 (ja) | 2018-03-09 | 2021-06-09 | 第一三共株式会社 | 糖原病Ia型治療薬 |
AU2019233612A1 (en) | 2018-03-13 | 2020-09-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Modified oligonucleotides for use in treatment of tauopathies |
MA52661A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Centre Leon Berard | Utilisation d'inhibiteurs de fubp1 dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b |
BR112020022512A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-05-04 | Stoke Therapeutics, Inc. | métodos e composições para tratamento de doença de armazenamento de éster de colesteril |
WO2019217459A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Extrahepatic delivery |
US20210071247A1 (en) | 2018-05-07 | 2021-03-11 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Massively parallel discovery methods for oligonucleotide therapeutics |
WO2019215175A1 (en) | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating myh7 expression |
US20210220387A1 (en) | 2018-05-18 | 2021-07-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases |
WO2019224172A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel process for making allofuranose from glucofuranose |
CN112912500A (zh) | 2018-06-05 | 2021-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于调节atxn2表达的寡核苷酸 |
KR20210019498A (ko) | 2018-06-13 | 2021-02-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 심근 장해 치료약 |
CA3103663A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | University Of Rochester | Inhibition of re1-silencing transcription factor in the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric disorders |
CN112654366A (zh) | 2018-06-21 | 2021-04-13 | 罗切斯特大学 | 治疗或抑制亨廷顿病发作的方法 |
WO2020007702A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting bcl2l11 |
WO2020007700A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting spi1 |
WO2020007772A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting gbp-1 |
CA3103054A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides for modulating tau expression |
EP3819378A4 (en) | 2018-07-04 | 2022-09-14 | Aichi Medical University | OLIGONUCLEOTIDES FOR CONTROL OF TAU SPLICING AND THEIR USES |
WO2020007889A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting stat1 |
WO2020007826A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mbtps1 |
WO2020011653A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting kynu |
WO2020011743A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mafb |
WO2020011745A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers6 |
WO2020011744A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers5 |
WO2020011869A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting tlr2 |
WO2020011902A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides for modulating rtel1 expression |
CN112236439A (zh) | 2018-07-31 | 2021-01-15 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 包含三硫代磷酸酯核苷间键的寡核苷酸 |
EP3830102B1 (en) | 2018-07-31 | 2022-06-08 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage |
US12018087B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-06-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject |
US11911484B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-02-27 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US12097263B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-09-24 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
WO2020038971A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting vcan |
WO2020038973A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting sptlc1 |
JP7499754B2 (ja) | 2018-08-23 | 2024-06-14 | ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブ | Microrna-134バイオマーカー |
WO2020038976A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting usp8 |
US20220160870A1 (en) | 2018-08-28 | 2022-05-26 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Neoantigen engineering using splice modulating compounds |
EP3620519A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of isolated milk extracellular vesicles for delivering oligonucleotides orally |
JP7470107B2 (ja) | 2018-09-28 | 2024-04-17 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | トランスサイレチン(TTR)iRNA組成物及びTTR関連眼疾患を治療又は予防するためのその使用方法 |
EP3866810A4 (en) | 2018-10-17 | 2022-07-27 | Lakewood Amedex, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ORAL MUCOSITIS |
CN112969709A (zh) | 2018-11-01 | 2021-06-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 靶向tia1的反义寡核苷酸 |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
CR20210311A (es) | 2018-11-15 | 2021-07-22 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresión de irf5 |
EP3883941A1 (en) | 2018-11-22 | 2021-09-29 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Pyridinium salts as activators in the synthesis of stereodefined oligonucleotides |
WO2020109343A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for treatment of macular degeneration |
WO2020109344A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Occular administration device for antisense oligonucleotides |
AU2019396450A1 (en) | 2018-12-11 | 2021-06-24 | University Of Rochester | Methods of treating schizophrenia and other neuropsychiatric disorders |
EP3898975A2 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antisense oligonucleotides targeting card9 |
CN113365607A (zh) | 2019-01-25 | 2021-09-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于口服药物递送的脂质囊泡 |
US11214803B2 (en) | 2019-01-31 | 2022-01-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of YAP1 expression |
US20230057355A1 (en) | 2019-02-13 | 2023-02-23 | University Of Rochester | Gene networks that mediate remyelination of the human brain |
EP3927716A1 (en) | 2019-02-20 | 2021-12-29 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel phosphoramidites |
JP2022521510A (ja) | 2019-02-20 | 2022-04-08 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホノアセテートギャップマー型オリゴヌクレオチド |
JP7503072B2 (ja) | 2019-02-26 | 2024-06-19 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | オリゴヌクレオチドの製剤化方法 |
MX2021010152A (es) | 2019-02-27 | 2021-09-14 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresion de malat1. |
WO2020178258A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intracellular targeting of molecules |
SG11202109587TA (en) | 2019-03-21 | 2021-10-28 | Codiak Biosciences Inc | Extracellular vesicle conjugates and uses thereof |
JP7413362B2 (ja) | 2019-03-29 | 2024-01-15 | シスメックス株式会社 | 新規人工核酸、その製造方法及び用途 |
MX2021012098A (es) | 2019-04-03 | 2021-11-03 | Bristol Myers Squibb Co | Oligonucleotidos antisentido del transcrito tipo 2 de angiopoyetina (angptl2) y sus usos. |
CN113785060A (zh) | 2019-04-04 | 2021-12-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于调节atxn2表达的寡核苷酸 |
US11286485B2 (en) | 2019-04-04 | 2022-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oligonucleotides for modulating ATXN2 expression |
WO2020212301A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel process for preparing nucleotide p(v) monomers |
JP2022530537A (ja) | 2019-04-30 | 2022-06-29 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | レニウムキレート化mag3オリゴヌクレオチドを調製するための新規の方法 |
JP2022530678A (ja) | 2019-05-03 | 2022-06-30 | ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 短縮センス鎖を有する二本鎖核酸阻害剤分子 |
CA3138915A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oral delivery of oligonucleotides |
CN113950529A (zh) | 2019-06-06 | 2022-01-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 靶向atxn3的反义寡核苷酸 |
JPWO2020256084A1 (no) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | ||
CN114080238A (zh) | 2019-06-26 | 2022-02-22 | 神户天然物化学株式会社 | 抑制肌肉生长抑制素基因的mRNA的产生的核酸药物 |
EP3997225A1 (en) | 2019-07-10 | 2022-05-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of epilepsy |
JPWO2021010301A1 (no) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | ||
CN114787358A (zh) | 2019-07-18 | 2022-07-22 | 罗切斯特大学 | 细胞的细胞类型选择性免疫保护 |
US11786546B2 (en) | 2019-07-26 | 2023-10-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating GFAP |
CA3147365A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Joanne LIM | Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist |
US20230193274A1 (en) | 2019-08-14 | 2023-06-22 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides |
EP4013878A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting cebp/beta |
US20220354963A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-11-10 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle linked to molecules and uses thereof |
MX2022001767A (es) | 2019-08-14 | 2022-06-09 | Codiak Biosciences Inc | Construcciones de vesículas-oligonucleótidos antisentido (aso) extracelulares que se dirigen a transductor de señal y activador de la transcripción 6 (stat6). |
EP4013872A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicles with antisense oligonucleotides targeting kras |
KR20220062517A (ko) | 2019-08-15 | 2022-05-17 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 결합 변형된 올리고머 화합물 및 이의 용도 |
TW202123973A (zh) | 2019-09-10 | 2021-07-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 用於肝臟遞送之GalNAc-寡核苷酸結合物及製造方法 |
US20230241089A1 (en) | 2019-09-25 | 2023-08-03 | Codiak Biosciences, Inc. | Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders |
WO2021074657A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination treatment for cystic fibrosis |
US20230348522A1 (en) | 2019-10-18 | 2023-11-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing bicyclic phosphoramidite |
CN111109591A (zh) | 2019-10-25 | 2020-05-08 | 新疆红旗坡农业发展集团有限公司 | 肠道微生态高效重建型苹果酵素及加工技术 |
CN114945669A (zh) | 2019-11-06 | 2022-08-26 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 肝外递送 |
EP4055165A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-09-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases |
WO2021099394A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antisense oligonucleotides and their use for the treatment of cancer |
JP2023506540A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染を処置するためのscamp3阻害剤の使用 |
WO2021122735A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of sept9 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP2023506547A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染を処置するためのcops3阻害剤の使用 |
WO2021122993A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
CN114829601A (zh) | 2019-12-19 | 2022-07-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Sbds抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
JP7288052B2 (ja) | 2019-12-20 | 2023-06-06 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Scn9a発現を阻害するための増強されたオリゴヌクレオチド |
EP4081217A1 (en) | 2019-12-24 | 2022-11-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv |
JP2023509870A (ja) | 2019-12-24 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Hbvの処置のためのhbvを標的とする治療用オリゴヌクレオチドとtlr7アゴニストとの医薬組合せ |
WO2021158810A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligonucleotides for splice modulation of camk2d |
WO2021170697A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides for modulating cd73 exon 7 splicing |
JP6953053B1 (ja) | 2020-03-11 | 2021-10-27 | 隆光 矢野 | −1フレームシフトを誘導するための1本鎖核酸分子及び組成物 |
WO2021184021A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting pmp22 |
WO2021184020A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of treating neuroinflammation |
JP2023520201A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-16 | ヤンセン バイオファーマ インク. | オリゴヌクレオチド及び関連化合物の合成 |
JP2023525799A (ja) | 2020-05-11 | 2023-06-19 | ストーク セラピューティクス,インク. | 状態及び疾患の治療のためのopa1アンチセンスオリゴマー |
WO2021231204A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Genentech, Inc. | Complement component 4 inhibitors for treating neurological diseases, and related compositons, systems and methods of using same |
WO2021231210A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Genentech, Inc. | Complement component c1r inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same |
EP4149486A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-03-22 | Genentech, Inc. | Complement component c1s inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same |
US20210388357A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-12-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oligonucleotide agonists targeting progranulin |
US20230193269A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oligonucleotides for splice modulation of card9 |
US20230212572A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-07-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Guanosine Analogues for Use in Therapeutics Polynucleotides |
AR122731A1 (es) | 2020-06-26 | 2022-10-05 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1 |
CN116113697A (zh) | 2020-07-10 | 2023-05-12 | 国家健康与医学研究院 | 用于治疗癫痫的方法和组合物 |
WO2022018155A1 (en) | 2020-07-23 | 2022-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotides for splice modulation of stmn2 |
CN116209761A (zh) | 2020-07-23 | 2023-06-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 靶向rna结合蛋白位点的寡核苷酸 |
CN115916976A (zh) | 2020-07-28 | 2023-04-04 | 神户天然物化学株式会社 | 诱导血管紧张素转换酶2基因外显子跳跃的反义核酸 |
EP4200419A2 (en) | 2020-08-21 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
WO2022043531A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | 7'-substituted 2'-o-4'-c-ethylene-bridged nucleic acid (ena) monomers and uses thereof |
EP4219517A4 (en) | 2020-09-25 | 2024-09-25 | Riken Genesis Co Ltd | NOVEL ARTIFICIAL NUCLEIC ACID, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF |
US20230364127A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
TW202237843A (zh) | 2020-12-03 | 2022-10-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 靶向atxn3之反義寡核苷酸 |
AR124229A1 (es) | 2020-12-03 | 2023-03-01 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos antisentido que actúan sobre atxn3 |
CN116568696A (zh) | 2020-12-08 | 2023-08-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二硫代磷酸酯寡核苷酸的新颖合成 |
WO2022129320A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for targeting progranulin |
JP2024501662A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-15 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Xbp1を標的とするオリゴヌクレオチド |
KR20230136130A (ko) | 2020-12-31 | 2023-09-26 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시클릭-디설파이드 개질된 인산염 기반 올리고뉴클레오티드전구약물 |
AU2021414227A1 (en) * | 2020-12-31 | 2023-07-06 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US20240336914A1 (en) | 2020-12-31 | 2024-10-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs |
TW202246500A (zh) | 2021-02-02 | 2022-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於抑制 rtel1 表現之增強型寡核苷酸 |
IL305171A (en) | 2021-02-17 | 2023-10-01 | Lonza Sales Ag | EXTRACELLULAR VESILE-NLRP3 antagonist |
US20240189430A1 (en) | 2021-02-17 | 2024-06-13 | Lonza Sales Ag | Extracellular vesicle linked to a biologically active molecule via an optimized linker and an anchoring moiety |
EP4299743A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | KNC Laboratories Co., Ltd. | Nucleic acid medicine expressing splicing variant of myostatin |
AU2022249318A1 (en) | 2021-03-31 | 2023-10-12 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cyclic cell penetrating peptides |
US20240209368A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-06-27 | Lonza Sales Ag | Extracellular vesicle compositions |
JP2024518476A (ja) | 2021-05-10 | 2024-05-01 | エントラーダ セラピューティクス,インコーポレイティド | mRNAスプライシングを調節するための組成物及び方法 |
CA3218805A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Ziqing QIAN | Compositions and methods for intracellular therapeutics |
WO2022240721A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Entrada Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity |
US20220403388A1 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oligonucleotide Progranulin Agonists |
IL309001A (en) | 2021-06-23 | 2024-02-01 | Entrada Therapeutics Inc | Antisense compounds and methods for targeting CUG repeats |
US11969475B2 (en) | 2021-07-09 | 2024-04-30 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11633498B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-04-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
WO2023283403A2 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bis-rnai compounds for cns delivery |
EP4373937A1 (en) | 2021-07-21 | 2024-05-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof |
WO2023021046A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Vib Vzw | Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression |
JPWO2023026994A1 (no) | 2021-08-21 | 2023-03-02 | ||
CA3229661A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Xiang Li | Compounds and methods for skipping exon 44 in duchenne muscular dystrophy |
AR127158A1 (es) | 2021-09-29 | 2023-12-27 | Hoffmann La Roche | Oligonucléotido antisentido para la edición de arn asociado a enfermedades de poliglutamina |
EP4416284A1 (en) | 2021-10-15 | 2024-08-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof |
EP4426833A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-09-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Oligonucleotides for modulating apolipoprotein e4 expression |
KR20240101580A (ko) | 2021-11-11 | 2024-07-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hbv 치료를 위한 약학 조합물 |
CN118434858A (zh) | 2021-12-07 | 2024-08-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 靶向actl6b的反义寡核苷酸 |
CN118489009A (zh) | 2021-12-17 | 2024-08-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 寡核苷酸gba激动剂 |
WO2023111210A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1 |
CN118434860A (zh) | 2021-12-20 | 2024-08-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苏糖核酸反义寡核苷酸及其方法 |
AU2022421244A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-07-11 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2023127857A1 (ja) | 2021-12-27 | 2023-07-06 | 株式会社理研ジェネシス | 新規人工核酸、その製造方法及び用途 |
WO2023141507A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Genentech, Inc. | Antisense oligonucleotides for modulating tmem106b expression |
WO2023150553A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | University Of Rochester | Gpr17 promoter-based targeting and transduction of glial progenitor cells |
WO2023152369A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Nucleic acid mir-9 inhibitor for the treatment of cystic fibrosis |
US20240167040A1 (en) | 2022-02-21 | 2024-05-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antisense oligonucleotide |
AU2023254846A1 (en) | 2022-04-15 | 2024-10-10 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy |
WO2023217890A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting cfp-elk1 intergene region |
WO2023220744A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded loop oligonucleotides |
TW202409276A (zh) | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 改良之靶向rna結合蛋白位點的寡核苷酸 |
WO2023240277A2 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Camp4 Therapeutics Corporation | Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2023242324A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for targeting progranulin |
WO2024006999A2 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
WO2024017990A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and compositions for treating chronic pain disorders |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024040041A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of activity of rnai molecules |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
EP4332221A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof |
TW202421206A (zh) | 2022-09-06 | 2024-06-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於投予至眼睛之雙股rna分子 |
WO2024073732A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified double-stranded rna agents |
WO2024098061A2 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Genkardia Inc. | Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure |
WO2024098002A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
WO2024119145A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2024126654A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting actl6b |
WO2024146935A1 (en) | 2023-01-06 | 2024-07-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Intravenous administration of antisense oligonucleotides for the treatment of pain |
WO2024160756A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Vib Vzw | Suppressors of tauopathies |
WO2024168010A2 (en) | 2023-02-09 | 2024-08-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir molecules and methods of use thereof |
WO2024175588A1 (en) | 2023-02-21 | 2024-08-29 | Vib Vzw | Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression |
WO2024175586A2 (en) | 2023-02-21 | 2024-08-29 | Vib Vzw | Inhibitors of synaptogyrin-3 expression |
CN117510564B (zh) * | 2024-01-08 | 2024-03-08 | 苏州诺维康生物科技有限公司 | 一种医药中间体N2-Ac-5'-O-DMT-2'-O-炔丙基鸟苷的合成方法 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
NZ209840A (en) | 1983-10-17 | 1988-11-29 | Kaji Akira | A method of inhibiting viral propagation by hybridising dna with the viral rna thus blocking its action |
US5194428A (en) | 1986-05-23 | 1993-03-16 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates |
US4806463A (en) | 1986-05-23 | 1989-02-21 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides |
US5004810A (en) | 1988-09-30 | 1991-04-02 | Schering Corporation | Antiviral oligomers |
US5457189A (en) | 1989-12-04 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals | Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus |
US5591623A (en) | 1990-08-14 | 1997-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of cell adhesion |
US5620963A (en) | 1991-10-15 | 1997-04-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5514788A (en) | 1993-05-17 | 1996-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of cell adhesion |
US5248670A (en) | 1990-02-26 | 1993-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses |
US5514577A (en) | 1990-02-26 | 1996-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide therapies for modulating the effects of herpes viruses |
US5166195A (en) | 1990-05-11 | 1992-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides |
AU652577B2 (en) | 1990-08-14 | 1994-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of influenza virus type A, Ann Arbor strain H2N2 by antisense oligonucleotides |
US6111094A (en) | 1990-08-14 | 2000-08-29 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Enhanced antisense modulation of ICAM-1 |
CA2089666C (en) | 1990-08-16 | 2003-01-07 | Kevin P. Anderson | Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections |
US5442049A (en) | 1992-11-19 | 1995-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections |
US5691461A (en) | 1990-08-16 | 1997-11-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides inhibiting candida germ tube formation |
JP2515230Y2 (ja) * | 1990-08-31 | 1996-10-30 | 徹 松井 | 道糸通し糸付き浮子 |
US5242906A (en) | 1991-04-22 | 1993-09-07 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Antisense oligonucleotides against Epstein-Barr virus |
WO1994008003A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-04-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE INHIBITION OF THE ras GENE |
US5582986A (en) | 1991-06-14 | 1996-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene |
ATE186072T1 (de) | 1991-06-14 | 1999-11-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense-oligonukleotid-inhibition des ras-gen |
US5607923A (en) | 1991-10-15 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5661134A (en) | 1991-10-15 | 1997-08-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5681747A (en) | 1992-03-16 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid sequences encoding protein kinase C and antisense inhibition of expression thereof |
IL107150A0 (en) | 1992-09-29 | 1993-12-28 | Isis Pharmaceuticals Inc | Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence |
US5985558A (en) | 1997-04-14 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos |
CA2217053C (en) | 1995-04-07 | 2010-11-30 | Mogens Havsteen Jacobsen | Method of photochemical immobilization of ligands using quinones |
US6127533A (en) | 1997-02-14 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides |
WO1998039532A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Kværner Oilfield Products A.S | Termination of a tension member, for use as a tendon for a tension leg platform |
JP3756313B2 (ja) * | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US5877309A (en) | 1997-08-13 | 1999-03-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against JNK |
AU9063398A (en) * | 1997-09-12 | 1999-04-05 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) * | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US7572582B2 (en) * | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US5955443A (en) | 1998-03-19 | 1999-09-21 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of PECAM-1 |
US7084125B2 (en) * | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
US7053207B2 (en) * | 1999-05-04 | 2006-05-30 | Exiqon A/S | L-ribo-LNA analogues |
JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
DK1210357T3 (da) | 1999-09-10 | 2008-07-21 | Geron Corp | Oligonukleotid-N3' -P5' -thiophosphoramidater: syntese og anvendelse deraf |
WO2005116207A1 (ja) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Sankyo Company, Limited | テロメラーゼ阻害enaオリゴヌクレオチド |
-
2000
- 2000-02-10 RU RU2001124910/04A patent/RU2233844C2/ru active
- 2000-02-10 ES ES00902887.9T patent/ES2234563T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 WO PCT/JP2000/000725 patent/WO2000047599A1/ja active Application Filing
- 2000-02-10 KR KR1020017009992A patent/KR100573231B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-10 ID IDW00200101604A patent/ID30093A/id unknown
- 2000-02-10 CN CNB008056277A patent/CN1273478C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 DE DE60017711.4T patent/DE60017711T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 BR BRPI0008131A patent/BRPI0008131B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 PL PL349570A patent/PL208245B1/pl unknown
- 2000-02-10 NZ NZ513402A patent/NZ513402A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 EP EP00902887.9A patent/EP1152009B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 AT AT00902887T patent/ATE287897T2/de active
- 2000-02-10 DK DK00902887.9T patent/DK1152009T4/en active
- 2000-02-10 TR TR2006/042112006/04211T patent/TR200604211T1/xx unknown
- 2000-02-10 HU HU0105367A patent/HU228398B1/hu unknown
- 2000-02-10 IL IL14433800A patent/IL144338A0/xx unknown
- 2000-02-10 CZ CZ20012574A patent/CZ296576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 CA CA002361318A patent/CA2361318C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 TR TR2001/02328T patent/TR200102328T2/xx unknown
- 2000-02-10 AU AU24598/00A patent/AU758956B2/en not_active Expired
- 2000-02-10 PT PT00902887T patent/PT1152009E/pt unknown
- 2000-02-11 TW TW089102314A patent/TW513438B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 JP JP2000034560A patent/JP3420984B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-16 IL IL144338A patent/IL144338A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 ZA ZA200106544A patent/ZA200106544B/en unknown
- 2001-08-09 US US09/925,673 patent/US7335765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-10 NO NO20013899A patent/NO320441B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 HK HK02101460.7A patent/HK1040084B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-05 US US10/430,705 patent/US7314923B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-27 US US11/881,775 patent/US7816333B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-22 US US12/804,500 patent/US8957201B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO320441B1 (no) | Nukleosider, oligonukleotidanaloger, farmasoytiske preparater, prober for gener, primere for amplifikasjon og anvendelse av oligonukleotidanaloger til fremstilling av medikamenter | |
EP1218391B1 (en) | Compounds for protecting hydroxyls and methods for their use | |
JP3756313B2 (ja) | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 | |
US20040143114A1 (en) | Novel bicyclonucleoside analogues | |
US20040132684A1 (en) | Polymeric nucleoside prodrugs | |
US7982030B2 (en) | Synthesis of selenium-derivatized nucleosides, nucleotides, phosphoramidites, triphosphates and nucleic acids | |
JP2002543215A (ja) | A−dna型およびb−dna型立体配座幾何学形状を有するオリゴヌクレオチド | |
WO2010064146A2 (en) | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids | |
US11919922B2 (en) | Bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom | |
JP2002520420A (ja) | 部位特異的キラルホスホロチオエート・ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチド | |
EP0948514B1 (en) | Method for the synthesis of nucleotide or oligonucleotide phosphoramidites | |
JP2024534871A (ja) | mRNAキャップ類似体及びその用途 | |
EP2053054B1 (en) | Method for introducing nucleic-acid-protecting group | |
WO2000068241A1 (en) | Processes for the synthesis of oligomers using phusphoramidite compositions | |
JP2013531665A (ja) | オリゴヌクレオチド合成のためにn−チオ化合物を用いる新規な方法 | |
US6914052B2 (en) | Selective anti-viral nucleoside chain terminators | |
Filichev et al. | Synthesis of a Thymidine Dimer Containing a Tetrazole‐2, 5‐diyl Internucleosidic Linkage and Its Insertion into Oligodeoxynucleotides | |
US20240343752A1 (en) | Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom | |
RU2824141C2 (ru) | Новые бициклические нуклеозиды и олигомеры, полученные из них | |
Lin | Oligodeoxynucleotide synthesis using protecting groups and a linker cleavable under non-nucleophilic conditions | |
US20150361124A1 (en) | Method for the solid-phase based synthesis of phosphate-bridged nucleoside conjugates | |
Läppchen | Synthesis of GTP analogues and evaluation of their effect on the antibiotic target FtsZ and its | |
MXPA01008145A (en) | Novel nucleosides and oligonucleotide analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DAIICHI SANKYO CO LTD, JP |
|
MK1K | Patent expired |