ES2234563T3 - Nuevos analogos de nucleosidos y de oligonucleotidos. - Google Patents

Nuevos analogos de nucleosidos y de oligonucleotidos.

Info

Publication number
ES2234563T3
ES2234563T3 ES00902887T ES00902887T ES2234563T3 ES 2234563 T3 ES2234563 T3 ES 2234563T3 ES 00902887 T ES00902887 T ES 00902887T ES 00902887 T ES00902887 T ES 00902887T ES 2234563 T3 ES2234563 T3 ES 2234563T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
amino
oxo
protected
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00902887T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2234563T5 (es
Inventor
Masakatsu Kaneko
Koji Morita
Takeshi Imanishi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Sankyo Lifetech Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Sankyo Lifetech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=12398349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2234563(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Co Ltd, Sankyo Lifetech Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of ES2234563T3 publication Critical patent/ES2234563T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2234563T5 publication Critical patent/ES2234563T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (1): en qué: R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protector, un grupo ácido fosfórico, un grupo ácido fosfórico protegido o -P(R3)R4 [en qué R3 y R4 son iguales o diferentes y representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo amino sustituido mediante un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono]; A representa un grupo aquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin- 1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo- pirimidin-1-ilo sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona del siguiente grupo ; o su sal; Grupo un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, ungrupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido, un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.

Description

Nuevos análogos de nucleósidos y de oligonucleótidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos análogos de oligonucleótidos, que exhiben actividad antisentido o antigénica con una estabilidad excelente, o que exhiben una actividad excelente como agentes de detección (sonda) para genes específicos o como iniciadores para empezar la amplificación, y a nuevos análogos de nucleósido que son intermediarios para su producción.
Antecedentes
Se espera que los análogos de oligonucleótido, que presentan una excelente actividad antisentido o antigénica y que son estables en el cuerpo sean fármacos útiles. Además, los análogos de oligonucleótidos, que tienen un alto nivel de habilidad para formar cadenas complementarias estables con ADN o mARN, son útiles como agentes de detección para un gen específico o como iniciadores para empezar el proceso de amplificación.
En contraposición, se conoce que los oligonucleótidos de origen natural se descomponen rápidamente por varias nucleasas presentes en el cuerpo y en las células. En algunos casos, oligonucleótidos de origen natural pueden no tener suficiente sensibilidad para su uso como agentes de detección para genes específicos o como iniciadores para empezar la amplificación debido a las limitaciones de su afinidad con secuencias de bases complementarias.
Para vencer estas limitaciones, se han producido varios análogos de oligonucleótido de origen no natural, y se ha probado de desarrollarlos para usarlos como agentes farmacéuticos o de detección para genes específicos. Principalmente, los ejemplos conocidos de estos análogos de oligonucleótido de origen no natural incluyen aquellos en qué un átomo de oxígeno unido a un átomo de fósforo por un enlace fosfodiester de un oligonucleótido se sustituye por un átomo de azufre, aquéllos en qué dicho átomo de oxígeno se sustituye por un grupo metileno, aquéllos en qué dicho átomo de oxígeno se sustituye por un átomo de boro, y aquéllos en qué un porción de azúcar o una porción de base de un oligonucleótido se modifica químicamente. Por ejemplo, ISIS Corp. ha desarrollado el oligonucleótido ISIS2922 de tipo tioato (Vitravene) como un agente terapéutico para la renitis del citomegalovirus en humano y se ha dispuesto ISIS2922 al mercado abierto en los Estados Unidos.
La WO-A-9839352 divulga los análogos de nuecleósido que tienen un grupo -O-CH_{2}- unido entre sus posiciones 2' y 4' y los oligonucleótidos que contienen dichos nucleósidos que poseen un poco de resistencia a la nucleasa. La WO 9914226 divulga nucleósidos que contienen un grupo -(CH_{2})_{2}- unido entre sus posiciones 2' y 3' y oligonucleótidos que contienen dichos nucleósidos. Éstos se ha dicho que tienen un uso potencial para una terapia antisentido pero no hay sugerencias que el uso de esta unión pueda mejorar la estabilidad a las nucleasas.
Sin embargo, en consideración a la potencia de la actividad antisentido o antigénica en los análogos de oligonucleótido de origen no natural de más arriba, principalmente la habilidad para formar una cadena complementaria estable con ADN o mARN, la estabilidad con respecto a varias nucleasas, y la manifestación de efectos secundarios adversos debido a la unión no específica con varias proteínas en el cuerpo, hay la necesidad de análogos de oligonucleótido de origen no natural que presenten mejor estabilidad en el cuerpo, una baja incidencia de efectos secundarios adversos y una alta habilidad para formar cadenas complementarias.
Divulgación de la invención
Los inventores de la presente invención han llevado a cabo una investigación intensa durante un largo periodo de tiempo sobre los análogos de oligonucleótido de origen no natural que presentan una excelente actividad antisentido o antigénica, una excelente estabilidad en el cuerpo y una baja incidencia de efectos secundarios adversos. Como resultado de esta investigación, han encontrado que los análogos de oligonucleótidos o los análogos de nucleósidos que tienen un enlace éter en sus moléculas son útiles como farmacéuticos antisentido o antigénicos con una excelente estabilidad, han encontrado un agente de detección (sonda) para un gen específico, han encontrado un iniciador para empezar la amplificación o como intermediarios para su producción, y han llevado a cabo la presente invención
A continuación, se describirá la presente invención en detalle.
Los análogos de nucleósidos nuevos de la presente invención son compuestos de fórmula (1):
1
[en qué R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo protector hidroxilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo ácido fosfórico protegido o -P(R^{3})R^{4} [en qué R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono];
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido que tiene un sustituyente que se elige entre el siguiente grupo \alpha];
o sus sales.
Los análogos de oligonucleótido de la presente invención son análogos de oligonucleótido que tiene una, dos o más estructuras de fórmula (2):
2
[en qué A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido que tiene un sustituyente que se elige entre el siguiente grupo \alpha];
o su sal farmacológicamente aceptable.
(grupo \alpha)
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
un átomo de halógeno.
"El grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de A en la fórmula (1) o (2) de más arriba puede incluir metileno, etileno, trimetileno y grupos tetrametileno, se prefiere un grupo metileno.
El grupo protector de "el grupo protector hidroxilo" de R^{1} y R^{2} y "el grupo hidroxilo protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) se refiere a un grupo protector que se puede cortar mediante un método químico como la hidrogenólisis, la descomposición, la hidrólisis, la electrólisis y la fotólisis o mediante un método biológico como la hidrólisis en el cuerpo humano, y estos grupos protectores pueden incluir "un grupo acilo alifático" como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo, un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoilo, glutaroilo y adipoilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de alcóxido inferior, por ejemplo, metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo, (E)-2-metil-2-butenoilo;
"un grupo acilo aromático" como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo, un grupo arilcarbonilo de halógeno, por ejemplo, 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alquilado, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior, por ejemplo, 4-anisoilo, un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo carbonilado de alcóxido inferior, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo y un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoilo;
"un grupo tetrahidropiranilo o a tetrahidrotiopiranilo grupo" como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
"un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidrotiofuranilo" como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo;
"un grupo sililo" como un grupo tri-alquilsililo inferior, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo y triisopropilsililo y un grupo tri-alquilsililo inferior sustituido por uno o dos grupos arilo, por ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
"un grupo alcoximetilo inferior" como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo;
"un grupo alcoximetilo inferior de alcóxido inferior" como 2-metoxietoximetilo;
"un grupo alcoximetilo inferior de halógeno" como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo;
"un grupo etilo inferior alcoxilado" como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo;
"un grupo etilo halogenado" como 2,2,2-tricloroetilo;
"un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo" como benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo;
"un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo en qué dicho anillo de arilo se sustituye por un grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o un ciano" como 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y 4-cianobenzilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior" como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y isobutoxicarbonilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por un halógeno o un grupo tri-alquilsililo inferior" como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo;
"un grupo alqueniloxicarbonilo" como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y "un grupo aralquiloxicarbonilo en qué dicho anillo de arilo se puede sustituir por uno o dos grupos alcóxido o nitro inferiores" como benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo y 4-nitrobenziloxicarbonilo.
"El grupo protector hidroxilo" de R^{1} y R^{2} puede incluir preferentemente "el grupo acilo alifático", "el grupo acilo aromático", "el grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo", "el grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo en qué dicho anillo de arilo se sustituye por un grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o un ciano" o "el grupo sililo"; más preferentemente un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo p-metoxibenzoilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo o un grupo tert-butildifenilsililo.
El grupo protector de el "grupo hidroxilo protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha preferentemente incluyen "el grupo acilo alifático" o "el grupo acilo aromático", más preferentemente un grupo benzoilo.
El grupo protector de "el grupo ácido fosfórico protegido" de R^{1} y R^{2} en la fórmula de más arriba (1) representa un grupo protector que se puede cortar mediante un método químico como la hidrogenólisis, la hidrólisis, la electrólisis y la fotólisis y un método biológico como la hidrólisis en el cuerpo humano y estos grupos protectores pueden incluir "un grupo alquilo inferior" como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo;
"un grupo alquilo inferior cianado" como 2-cianoetilo y 2-ciano-1,1-dimetiletilo; "un grupo etilo sustituido por un grupo sililo" como 2-metildifenilsililetilo, 2-trimetilsililetilo y 2-trifenilsililetilo;
"un grupo alquilo halogenado inferior" como 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo;
"un grupo alquenilo inferior" como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo;
"un grupo cicloalquilo" como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo;
"un grupo alquenilo cianatado inferior" como 2-cianobutenilo;
"un grupo aralquilo" como benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, indenilmetilo, fenanetrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilopropilo, 2-naftilopropilo, 3-naftilopropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo;
"un grupo aralquilo en que dicho anillo de arilo se sustituye por un grupo nitro o un átomo de halógeno" como 4-clorobenzilo, 2-(4-nitrofenil)etilo, o-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 2,4-di-nitrobenzilo y 4-cloro-2-nitrobenzilo;
"un grupo arilo" como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo; y
"un grupo arilo sustituido por un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo nitro" como 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-nitrofenilo y 4-cloro-2-nitrofenilo;
se prefieren "el grupo alquilo inferior", "el grupo alquilo inferior sustituido por un grupo ciano", "el grupo aralquilo" o "el grupo aralquilo en qué dicho anillo de arilo se sustituye por un grupo nitro o un átomo de halógeno"; más preferentemente un grupo 2-cianoetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo benzilo.
"El grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, n-butóxido, isobutóxido, s-butóxido o tert-butóxido, se prefiere un grupo metóxido o etóxido.
El grupo protector de "el grupo mercapto protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir, además del grupo protector hidroxilo mencionado más arriba, "un grupo que forma un disulfido" como un grupo alquiltio, por ejemplo, metiltio, etiltio, tert-butiltio y un grupo ariltio como benziltio, se prefiere "el grupo acilo alifático" o "el grupo acilo aromático", se prefiere más un grupo benzoilo.
"El grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio y tert-butiltio, se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
El grupo protector de "el grupo amino protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir
"un grupo acilo alifático" como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetil-tetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metil-heptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo, un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoilo, glutaroilo y adipoilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de alcóxido inferior, por ejemplo, metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo, (E)-2-metil-2-butenoilo;
"un grupo acilo aromático" como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo, un grupo halogenoarilcarbonilo, por ejemplo, 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo inferior alquilado, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo inferior alcoxilado, por ejemplo, 4-anisoilo, un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo inferior de alcóxido carbonilado, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo y un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior" como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y isobutoxicarbonilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por un grupo halógeno o un grupo tri-alquilsililo inferior" como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo;
"un grupo alqueniloxicarbonilo" como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y
"un grupo aralquiloxicarbonilo en qué dicho anillo de arilo se puede sustituir por un grupo alcóxido o nitro inferior" como benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, y 4-nitrobenziloxicarbonilo, se prefieren ``el grupo acilo alifático o "el grupo acilo aromático", se prefiere más un grupo benzoilo.
"El grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropiloamino, diisopropiloamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(s-butil)amino y di(tert-butil)amino, se prefieren metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o diisopropiloamino.
"El grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} en la fórmula de más arriba (1) representa un grupo en qué "el grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" descrito más arriba se sustituye por un grupo ciano, y este grupo ciano puede incluir cianometóxido, 2-cianoetóxido, 3-cianopropóxido, 4-cianobutóxido, 3-ciano-2-metilpropóxido o 1-cianometil-1,1-dimetilmetóxido, se prefiere un grupo 2-cianoetóxido.
"El grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" del grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butil y tert-butilo, se prefiere un grupo metilo o un grupo etilo.
"El átomo de halógeno" del grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, se prefiere un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Los grupos preferidos de "el grupo purin-9-ilo" y "el grupo purin-9-ilo sustituido" de B en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir, como un conjunto, 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), (6-aminopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido), 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo(el grupo amino del cual está protegido), 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo (el grupo amino del cual está protegido), 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo (el grupo amino del cual está protegido), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (el grupo amino del cual está protegido), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (los grupos amino y hidroxilo del cual están protegidos), 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo o 6-mercaptopurin-9-ilo, se prefieren más un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, adeninilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo o guaninilo.
Los grupos preferidos de "el grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo" y "el grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido" de B en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir, como un conjunto, el grupo 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (el grupo amino del cual está protegido), 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo (el grupo amino del cual está protegido), 4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo (es decir, uracinilo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo (es decir, tiaminilo) o 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), se prefieren más los grupos 2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, citosinilo, timinilo, uracinilo, 2-oxo-4-benzoilamin-5-metil-pirimidin-1-ilo o 5-metilcitosinilo.
"El análogo de nucleósido" se refiere a un tipo de "nucleósido" no natural en el que un grupo purina o pirimidina se une al azúcar.
"El análogo de oligonucleótido" se refiere a un tipo de derivado de "oligonucleótido" no natural en el que de 2 a 50 "nucleósidos", que pueden ser iguales o diferentes, se encuentran enlazados a través de un enlace fosfodiester y estos análogos preferentemente incluyen derivados de azúcar en los qué la porción de azúcar se modifica; derivados de tioato en los que la parte del enlace fosfodiester está tioado; productos de éster en los que la parte de ácido fosfórico terminal está esterificado; y productos de amida en los qué un grupo amino sobre una base purina está amidado, se prefieren más los derivados de azúcar en los que la parte de azúcar se modifica y los derivados de tioato en los qué la parte del enlace fosfodiester está tioado.
"Su sal" se refiere a sales del compuesto (1) de la presente invención puesto que se pueden convertir en sales y estas sales preferentemente pueden incluir sales inorgánicas por ejemplo sales de metales como sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y sales de cobalto; sales de amina como sales inorgánicas, por ejemplo, sales de amonio, sales orgánicas, por ejemplo, sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de fenilglicina de alquilo, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-benzil-fenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales de ácido inorgánico como sales de ácido hidrohalogénico, por ejemplo, sales de ácido fluorhídrico, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico y sales de ácido yodhídrico, sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico y sales de ácido fosfórico; sales de ácido orgánico como sales de ácido alcansulfónico inferior, por ejemplo, metansulfónico, sales de ácido trifluorometansulfónico y sales de ácido etansulfónico, sales de ácido arilsulfónico, por ejemplo, sales de ácido benzensulfónico y sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico y sales de ácido maleico; y sales de aminoácido como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico.
Como los análogos de oligonucleótidos o polinucleótidos modificados de la presente invención se pueden convertir a sales, "el sus sales farmacológicamente aceptables" se refiere a su sal, y estas sales preferentemente pueden incluir sales inorgánicas por ejemplo sales de metales como sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y sales de cobalto; sales de amina como sales inorgánicas, por ejemplo, sales de amonio, sales orgánicas, por ejemplo, sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de fenilglicina de alquilo, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-benzil-fenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales de ácido inorgánico como sales de ácido hidrohalogénico, por ejemplo, sales de ácido fluorhídrico, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico y sales de ácido yodhídrico, sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico y sales de ácido fosfórico; sales de ácido orgánico como sales de ácido alcansulfónico inferior, por ejemplo, metansulfónico, sales de ácido trifluorometansulfónico y sales de ácido etansulfónico, sales de ácido arilsulfónico, por ejemplo, sales de ácido benzensulfónico y sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico y sales de ácido maleico; y sales de aminoácido como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico.
De los compuestos (1) y de sus sales de la presente invención, los compuesto preferidos pueden incluir
(1) compuestos en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos el anillo de arilo del cuál está sustituido por un grupo alquilo inferior, alcóxido inferior, halógeno o ciano, o un grupo sililo, y sus sales;
(2) compuestos en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo p-metoxibenzilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo mono-metoxitritilo o un grupo tert-butildifenilsililo, y sus sales;
(3) compuestos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos el anillo de arilo del cuál está sustituido por un grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo fosforamidita, un grupo fosfonilo, un grupo ácido fosfórico o un grupo ácido fosfórico protegido, y sus sales;
(4) compuestos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo p-metoxibenzilo, un grupo tert-butildifenilsililo, -P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2), -P(OCH3)(NCH(CH3)2), un grupo fosfonilo o un grupo ácido fofórico de 2-clorofenilo o 4-clorofenilo, y sus sales;
(5) compuestos en los que A es un grupo metileno, y sus sales;
(6) compuestos en los que B es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo (es decir, uracinilo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo) o 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, y sus sales; y
(7) compuestos en los que B es un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, adeninilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, 5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo, y sus sales.
Los puntos (1) y (2), (3) y (4) o (6) y (7) de más arriba indican a mayor número los compuestos más preferidos y en la fórmula (1), se prefiere el compuesto obtenido mediante opcionalmente seleccionando R^{1} de (1) y (2), opcionalmente seleccionando R^{2} de (3) y (4), opcionalmente seleccionando A de (5) y opcionalmente seleccionando B de (6) y (7) o mediante opcionalmente combinándolos y combinando sus sales y se prefieren en particular los compuestos y sus sales que se eligen entre los siguientes grupos.
(Grupo de compuestos)
2'-O,4'-C-etilenguanosina,
2'-O,4'-C-etilenadenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
2'-O,4'-C-etilenuridina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
2'-O,4'-C-etilencitidina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita, y
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita.
De los análogos de oligonucleótido que contienen una o dos o más estructuras de fórmula (2) y sus sales farmacológicamente aceptables de la presente invención, los compuestos preferidos pueden incluir
(8) análogos de oligonucleótido en los que A es un grupo metileno, y sus sales farmacológicamente aceptables;
(9) análogos de oligonucleótido en los que B es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo (es decir, uracinilo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo) o a 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, y sus sales farmacológicamente aceptables; y
(10) análogos de oligonucleótido en los que B es un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, adeninilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, 5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo, y sus sales farmacológicamente aceptables.
Los puntos (9) y (10) de más arriba indican a mayor número los análogos de oligonucleótido que más se prefieren, y en la fórmula (2), se prefieren los análogos de oligonucleótido obtenidos mediante opcionalmente seleccionando A de (8) y opcionalmente seleccionando B de (9) y (10) u opcionalmente combinándolos y sus sales farmacológicamente aceptables.
Se ilustran los compuestos específicos incluidos en el compuesto de más arriba de fórmula (1) de la presente invención en las Tablas 1 y 2. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a éstos.
En la Tabla 1 y Tabla 2 Exe. com. num. significa Ejemplificación del compuesto número, Me representa un grupo metilo, Bn representa un grupo benzilo, Bz representa un grupo benzoilo, PMB representa un grupo p-metoxibenzilo, Tr representa un grupo trifenilmetilo, MMTr representa un grupo 4-metoxitrifenilmetilo (monometoxitritilo), DMTr representa un grupo 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo (dimetoxitritilo), TMTr representa un grupo 4,4',4''-trimetoxitrifenilmetilo (trimetoxitritilo), TMS representa un grupo trimetilsililo, TBDMS representa un grupo tert-butildimetilsililo, TBDPS representa un grupo tert-butildifenilsililo y TIPS representa un grupo triisopropilosililo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
En la Tabla 1 y Tabla 2 de más arriba, los compuestos preferidos incluyen los compuestos (1-5), (1-7), (1-23), (1-24), (1-31), (1-35), (1-39), (1-43), (1-49), (1-51), (1-67), (1-68), (1-75), (1-79), (1-83), (1-87), (1-93), (1-95), (1-111), (1-112), (1-119), (1-123), (1-127), (1-131), (1-137), (1-139), (1-155), (1-156), (1-163), (1-167), (1-171), (1-175), (1-177), (1-178), (1-185), (1-186), (1-193), (1-194), (1-201), (1-202), (2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-10), (2-15), (2-19), (2-22), (2-27), (2-31), (2-34), (2-39), (2-43), (2-46), (2-51), (2-55), (2-57), (2-58), (2-59), (2-60), (2-66), (2-71), (2-75), (2-78), (2-83), (2-87), (2-90), (2-95), (2-99), (2-102), (2-107), (2-111), (2-113), (2-114), (2-115), (2-116), (2-122), (2-127), (2-131), (2-134), (2-139), (2-143), (2-146), (2-151), (2-155), (2-158), (2-163), (2-167), (2-169), (2-170), (2-171), (2-172), (2-178), (2-183), (2-187), (2-190), (2-195), (2-199), (2-202), (2-207), (2-211), (2-214), (2-219), (2-223), (2-225), (2-226), (2-233), (2-234), (2-235) o (2-236), los compuestos que se prefieren más pueden incluir
2'-O,4'-C-etilenguanosina (1-5),
2'-O,4'-C-etilenadenosina (1-7),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina (1-23),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina (1-24),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina (1-31),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina (1-35),
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina (1-177),
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina (1-178),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita (1-185),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita (1-186),
2'-O,4'-C-etilenuridina (2-1),
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina (2-2),
2'-O,4'-C-etilencitidina (2-3),
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina (2-4),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina (2-10),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina (2-15),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina (2-22),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina (2-27),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina (2-34),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina (2-39),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina (2-46),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina (2-51),
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina (2-225),
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina (2-226),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita (2-233),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita (2-234),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita
(2-235), y
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita (2-236).
Proceso A
26
El compuesto (1) de la presente invención se puede producir de acuerdo con el Proceso A descrito más abajo.
En el Proceso A, X representa un grupo protector; Y representa un grupo protector; A tiene el mismo significado tal y como se ha definido más arriba; mientras B^{1} representa un grupo purin-9-ilo, un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido, dichos sustituyentes se eligen entre R^{3} y R^{4} de más arriba pero con la exclusión de un grupo amino desprotegido de "un grupo amino que se puede proteger"; mientras B^{2} representa un grupo purin-9-ilo, un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido, dichos sustituyentes se eligen entre R^{3} y R^{4} de más arriba pero con la exclusión de los grupos aminos protegidos de "un grupo amino que se puede proteger"; R^{7} representa un grupo que forma un grupo saliente; y R^{8} representa un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo protector de X es el mismo grupo que "el grupo protector hidroxilo" en R^{1} de más arriba.
El grupo protector de Y es el mismo grupo que "el grupo protector hidroxilo" en R^{2} de más arriba.
"El grupo que forma un grupo saliente" de R^{7} puede incluir un grupo alquilsulfonilo inferior como metansulfonilo y etansulfonilo; un grupo alquilsulfonilo inferior sustituido por halógeno como trifluorometansulfonilo; y un grupo arilsulfonilo como p-toluensulfonilo; se prefiere un grupo metansulfonilo o un grupo p-toluensulfonilo.
"El grupo acilo alifático que tiene de 2 a 4 átomos de carbono" de R^{8} puede incluir grupos acetilo, propionilo, butirilo y similares, se prefiere un grupo acetilo.
A continuación, cada uno de los pasos del Proceso A se describirá en detalle.
Paso A-1
Este paso consiste en preparar un compuesto (4) mediante la reacción de un compuesto (3) que se puede preparar mediante los Métodos del B al D que se describirán más adelante con un reactivo para introducir un grupo saliente en presencia de un catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como dietiléter, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilen glicol; cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitros como nitroetano y nitrobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos como sulfolano; y derivados de piridina; se prefiere piridina.
El catalizador base que se puede utilizar aquí preferentemente puede incluir una base como trietilamina, piridina y dimetilaminopiridina.
El reactivo para introducir un grupo saliente puede incluir haluros de alquilsulfonilo como cloruro de metansulfonilo y bromuro de etansulfonilo; y haluros de arilsulfonilo como cloruro de p-toluensulfonilo, se prefiere cloruro de metansulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo para introducir a grupo saliente y el catalizador base, pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefieren desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo para introducir a grupo saliente, el catalizador base y el tiempo de reacción, pero usualmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefieren desde 1 hasta 10 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (4) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la neutralización de la solución de la reacción, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización y cromatografía de columna de gel de sílice.
Paso A-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (5) mediante la reacción del compuesto (4) preparado en el Paso A-1 con anhídrido ácido en presencia de un catalizador ácido en un solvente.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir éteres como éter de dietilo, dioxano y tetrahidrofurano; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórico; y ácidos orgánicos como ácido acético; se prefiere ácido acético.
El catalizador ácido que se puede utilizar aquí puede incluir ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, se prefiere ácido sulfúrico (en particular ácido sulfúrico concentrado).
El anhídrido ácido que se puede utilizar aquí puede incluir un anhídrido de un ácido carboxílico alifático inferior como anhídrido acético y anhídrido del ácido propiónico, se prefiere anhídrido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el anhídrido ácido y es normalmente desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido, el anhídrido ácido y el tiempo de reacción, pero usualmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (5) de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso A-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (6) mediante la reacción del compuesto (5) preparado en el Paso A-2 con un compuesto trimetilsililado que corresponde a la purina o pirimidina que puede tener un sustituyente deseado preparado de acuerdo con la referencia (H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua, Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)) en presencia de un catalizador ácido en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; sulfuro de carbono; se prefiere 1,2-dicloroetano.
El catalizador ácido que se puede utilizar aquí puede incluir catalizadores ácidos Lewis como AlCl3, SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3, trifluorometansulfonato de trimetilsililo; se prefiere trifluorometansulfonato de trimetilsililo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el catalizador ácido pero usualmente es desde 0ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 50ºC hasta 80ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 1 hora hasta 24 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 8 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (6) de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso A-4
Este paso consiste en preparar el compuesto (1a) de la presente invención mediante la ciclización del compuesto (6) preparado mediante el Paso A-3 en presencia de un catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir agua; derivados de piridina; acetonitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y su mezcla, se prefiere una mezcla de agua y piridina.
El catalizador base que se puede utilizar aquí puede incluir hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y amoníaco acuoso; se prefiere los hidróxidos de metales alcalinos (en particular hidróxido de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el catalizador base pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 1 minuto hasta 5 horas, se prefiere desde 1 minuto hasta 30 minutos.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (1a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso A-5
Este paso consiste en preparar el compuesto (1b) mediante la reacción del compuesto (1a) obtenido mediante el Paso A-4 con un reactivo que desprotege en un solvente inerte.
El método de desprotección varía dependiendo del tipo de grupo protector y en particular no está limitado a no ser que cause reacciones secundarias y se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un método que se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1999, publicado por A Wiley-Interscience Publication).
En particular, el método de desprotección se puede llevar a cabo mediante los siguientes métodos en el caso que el grupo protector sea (1) "un grupo acilo alifático o un grupo acilo aromático", (2) "un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos" o "un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos el anillo de arilo del cual está sustituido por un grupo alquilo inferior, alcóxido inferior, halógeno o ciano" o (3) "un grupo sililo".
En el caso dónde el grupo protector es un grupo acilo alifático o un grupo acilo aromático, la reacción de desprotección normalmente se lleva a cabo mediante su tratamiento con una base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí no está particularmente limitado mientras se mezcle fácilmente con agua, no inhiba la reacción y disuelva el material de partida y puede incluir amidas acuosas o anhídricas como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; y éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; se prefiere éteres, se prefiere más tetrahidrofurano.
La base que se puede utilizar aquí puede incluir hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y una solución de amoníaco como una solución de amoníaco acuso y amoníaco/metanol.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
(2) En el caso dónde el grupo protector es "un grupo metilo sustituido por de uno a tres grupos arilo" o "un grupo metilo sustituido por de uno a tres grupos arilo el anillo de arilo del cual está sustituido por un grupo alquilo inferior, alcóxido inferior, halógeno o ciano", la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte utilizando un agente reductor.
El solvente que se puede utilizar aquí preferentemente puede incluir alcoholes como metanol, etanol y isopropanol; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos como tolueno, benzeno y xileno; hidrocarburos alifáticos como hexano y ciclohexano; ésteres como acetato de etilo y acetato de propilo; ácidos orgánicos como ácido acético; o una mezcla de estos solventes orgánicos y agua.
El agente reductor que se puede utilizar aquí no está en particular limitado mientras sea usualmente utilizado para una reducción catalítica y preferentemente puede incluir paladio sobre carbono, Níquel de Raney, Óxido de platino, platino negro, rodio-óxido de aluminio, trifenilfosfina-cloruro de rodio y paladio -sulfato de bario.
La presión no está en particular limitada pero usualmente es desde 1 hasta 10 atm.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefiere desde una hora hasta tres horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la eliminación del agente reductor de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
En el caso en el que el grupo protector es "un grupo metilo sustituido por tres grupo arilos", es decir, un grupo tritilo, la reacción de desprotección también se puede llevar a cabo utilizando un ácido.
En este caso, el solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol y tert-butanol; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y ácidos orgánicos como ácido acético; se prefieren ácidos orgánicos (en particular ácido acético) o alcoholes (en particular tert-butanol).
El ácido que se puede utilizar aquí preferentemente puede incluir ácido acético o ácido trifluoroacético.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefiere desde 1 hasta 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (1b) de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la neutralización de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
(3) En el caso en el que el grupo protector es "un grupo sililo", normalmente se puede eliminar mediante el tratamiento con un compuesto que produce un anión de flúor como floruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico-piridina y floruro de potasio, o ácidos orgánicos como ácido acético, ácido metansulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometansulfónico, o ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico.
En el caso en el que el grupo protector se elimina mediante un anión de flúor, la reacción a veces está promovida mediante la adición de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en particular limitado mientras que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida y preferentemente puede incluir éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; agua; ácidos orgánicos como ácido acético; y su mezcla.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 70ºC.
El tiempo de reacción es desde 5 minutos hasta 48 horas, se prefiere desde una hora hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso A-6
Este paso consiste en preparar el compuesto (1c) de la presente invención mediante la reacción del compuesto (1b) obtenido en el Paso A-5 con un reactivo de desprotección en un solvente inerte.
El método de desprotección varía dependiendo del tipo de grupo protector y no está en particular limitado mientras no cause reacciones secundarias y se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (por Theodora W. Greene, 1981, publicado por A Wiley-Interscience Publication).
En particular, el método de desprotección se puede llevar a cabo mediante el siguiente método en el caso que el grupo protector sea un grupo acilo alifático o un grupo acilo aromático.
Principalmente, el método de desprotección normalmente se lleva a cabo mediante la reacción de una base en un solvente inerte en el caso que el grupo protector sea un grupo acilo alifático o un grupo acilo aromático.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en particular limitado mientras se mezcle fácilmente con agua, no inhiba la reacción y disuelva el material de partida y puede incluir alcoholes acuosos o anhídricos como metanol y etanol; amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; y éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; se prefieren los alcoholes; se prefiere más el metanol.
La base que se puede utilizar aquí puede incluir hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y amoníaco; se prefiere el amoníaco.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefiere desde 10 minutos hasta 15 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (1c) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
El intermediario (3) descrito más arriba se puede preparar mediante los Procesos del B al D que se describen más abajo.
Proceso B
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso C
\vskip1.000000\baselineskip
270 
\newpage
Proceso D
271
En los Procesos del B al D, X y Y tienen el mismo significado tal y como se ha definido más arriba;
R^{9} representa un grupo que forma un grupo saliente; E representa un grupo etileno, trimetileno o tetrametileno; y Z representa a enlace simple, un grupo metileno o etileno.
El grupo que forma el grupo saliente de R^{9} puede incluir el grupo descrito en R^{7} de más arriba, se prefiere un grupo trifluorometansulfonilo.
R^{11} y R^{12} son iguales y representan un átomo de hidrógeno o juntos forman un átomo de oxígeno.
En el caso en el que R^{11} y R^{12} juntos forman el átomo de oxígeno, R^{10} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y tert-butilo, se prefiere un grupo metilo. En el caso en el que R^{11} y R^{12} son iguales y representan un átomo de hidrógeno, R^{10} puede incluir un grupo aralquilo como un grupo benzilo; un grupo alcoxialquilo como un grupo metoximetilo; un grupo benzoiloximetilo como un grupo benziloximetilo, un grupo aralquiloximetilo como un grupo benziloximetilo; un grupo alcoxialcoxialquilo como un grupo metoxietoximetilo; un grupo sililo como trimetilsililo, t-butildimetilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilosililo y fenildiisopropilosililo.
El compuesto (7), es decir, se puede preparar el material de partida utilizado en el Proceso B o en el Proceso C mediante el siguiente método.
Principalmente, se prepara un compuesto que corresponda al compuesto (6) del cual la fracción "X" es un átomo de hidrógeno de 1,1,5,6-diisopropiliden D-glucosa de venta al público de acuerdo con el método de la literatura (R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden, J.G. Moffatt. J. Org. Chem., 44, 1301-1309 (1979)) y posteriormente se puede preparar el compuesto (6) de acuerdo con el método de la literatura (T. Waga, T. Nishizaki, I. Miyakawa, H. Ohrui, H. Meguro, Biosci. Biotechnol. Biochem., 57, 1433-1438 (1993)) (en el caso de que X = Bn).
Proceso B
Paso B-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (8) mediante la reacción del compuesto (7) preparado mediante el método de más arriba con un reactivo para introducir un grupo saliente en presencia de un catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; y éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; se prefiere el cloruro de metileno.
El catalizador base que se puede utilizar aquí preferentemente puede incluir una base como trietilamina; piridina y dimetilaminopiridina.
El reactivo que se puede utilizar para introducir un grupo saliente preferentemente puede incluir cloruro del ácido trifluorometansulfónico o trifluorometansulfónico anhídrico.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el catalizador ácido, pero usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -100ºC hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (8) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso B-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (9) mediante la reacción del compuesto (8) preparado mediante el Paso B-1 con un reactivo cianador reactivo en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; acetonitrilo; dimetilsulfóxido y similares; se prefieren las amidas (dimetilformamida).
El reactivo cianador reactivo que se puede utilizar aquí puede incluir KCN, NaCN y cianuro de trimetilsilano, se prefiere NaCN.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el reactivo cianador pero usualmente es desde 0ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 30ºC hasta 70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo cianador y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 1 hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (9) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso B-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (10) mediante la reacción del compuesto (9) preparado en el Paso B-2 con un agente reductor en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona isoforona y ciclohexanona; se prefieren los hidrocarburos halogenados (en particular cloruro de metileno).
El agente reductor que se puede utilizar aquí puede incluir hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de trietoxialuminio, se prefiere el hidruro de diisobutilaluminio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el agente reductor pero usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -90ºC hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (10) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
\newpage
Paso B-4
Este paso consiste en preparar el compuesto (3a), uno de los materiales de partida del Proceso A mediante la reacción del compuesto (10) preparado en el Paso B-3 con un agente reductor en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y etilglicol de metilo; y ácido acético; se prefieren los alcoholes (en particular etanol).
El agente reductor que se puede utilizar aquí puede incluir hidroboruros de metal alcalino como hidroboruro de sodio y hidroboruro de litio; compuestos de hidruro de aluminio como hidruro de aluminio litio y hidruro de trietóxido de aluminio litio; y borano; se prefiere el hidroboruro de sodio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el agente reductor pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (3a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la descomposición del agente reductor, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Proceso C
Paso C-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (11) mediante la reacción del compuesto (7) preparado en el proceso de más arriba con un agente oxidante en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dimetileter de dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; se prefieren los hidrocarburos halogenados (en particular el cloruro de metileno).
El agente oxidante que se puede utilizar aquí puede incluir el reactivo de Swern para la oxidación, el reactivo de Dess-Martin para la oxidación, un complejo de trióxido de cromo como complejo trióxido de hidrocloruro de piridina/cromo de piridina (clorocromato de piridina y dicromato de piridina), se prefiere el reactivo de Swern para la oxidación (principalmente, cloruro de sulfóxide-oxalilo de dimetilo).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el agente oxidante pero usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -100ºC hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el agente oxidante y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (11) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la descomposición del agente oxidante, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso C-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (12) mediante la reacción del compuesto (11) preparado en el Paso C-1 con un reactivo aumentador de carbono en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofuran, dioxano, dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; se prefieren los hidrocarburos halogenados (en particular el cloruro de metileno).
El reactivo que se puede utilizar aquí puede incluir el reactivo de Wittig, el reactivo de Horner-Emmons, el reactivo de la reacción de Peterson, el agente de reacción del sistema TiCl_{4}-CH_{2}Cl_{2}-Zn y el reactivo de Tebbe, se prefiere el reactivo de Wittig, el reactivo de Horner-Emmons y el reactivo de Tebbe.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el reactivo aumentador de carbono pero usualmente es desde -20ºC hasta 20ºC, se prefiere 0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo aumentador de carbono y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (12) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso C-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (3a) mediante la introducción selectiva de un grupo hidroxilo a un carbono terminal de un compuesto de olefina (12) preparado en el Paso C-2 en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; se prefieren los éteres (en particular tetrahidrofurano).
El reactivo de la reacción que se puede utilizar aquí puede incluir borano, disiamilo borano, texilo borano, 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano), se prefiere 9-BBN.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el reactivo pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 6 horas hasta 48 horas, se prefiere desde 12 horas hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (3a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Proceso D
Paso D-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (13) mediante la reacción del compuesto (11) preparado en el Paso C-1 con un reactivo aumentador de carbonos en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; se prefieren éteres (en particular tetrahidrofurano), se prefieren más los hidrocarburos halogenados (en particular el cloruro de metileno).
El reactivo aumentador de carbonos que se puede utilizar aquí puede incluir el reactivo de Wittig y el reactivo de Horner-Emmons.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el reactivo pero usualmente es desde -20ºC hasta 40ºC, se prefiere desde 0ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el reactivo y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (13) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso D-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (14) mediante la reacción del compuesto (13) preparado en el Paso D-1 con un agente reductor en un solvente inerte.
Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con (2) del Paso A-5. En el caso en el que R^{10} es un grupo benzilo sustituido opcionalmente y R^{11} y R^{12} son átomos de hidrógeno, se puede preparar el compuesto (3b) directamente en este paso.
Paso D-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (3b), uno de los materiales de partida del Proceso A mediante la reacción del compuesto (14) preparado en el Paso D-2 con un agente reductor.
(a) En el caso en el que R^{11} y R^{12} juntos forman un átomo de oxígeno.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y etilglicol de metilo; y ácido acético; se prefieren los alcoholes (en particular etanol).
El agente reductor que se puede utilizar aquí puede incluir hidroboruros de metal alcalino como hidroboruro de litio; compuestos de hidruro de aluminio como hidruro de aluminio litio y hidruro trietóxido de aluminio litio; y borano; se prefiere el borano y el hidruro de aluminio litio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el agente reductor pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (3b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la descomposición del agente reductor, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
(b) En el caso en el que R^{11} y R^{12} son átomos de hidrógeno y R^{10} es un grupo diferente a un grupo benzilo.
En el caso en el que R^{10} es un grupo sililo, este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el método (3) del Paso A-5.
En el caso en el que R^{10} es un grupo aralquilo como un grupo benzilo; un grupo alcoxialquilo como un grupo metoximetilo; un grupo arilcarboniloximetilo como un grupo benziloximetilo o un grupo aralquiloximetilo como un grupo benziloxi-metilo; y un grupo alcoxialcoxialquilo como un grupo metoxietoximetilo, se utiliza un catalizador ácido y el catalizador ácido utilizado en este caso puede incluir un ácido orgánico como ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido dicloroacético y un ácido de Lewis como BF_{3} y AlCl_{3}.
El solvente que se puede utilizar aquí puede incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y sulfuro de carbono.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y el catalizador ácido pero usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo de reacción y normalmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (3b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la neutralización de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Los oligonucleótidos que contienen un nucleósido modificados o su derivado de tioato se pueden preparar mediante el Proceso E que se describe más abajo utilizando el compuesto (1) de la presente invención.
Proceso E
\vskip1.000000\baselineskip
28
En el Proceso E, A y B tiene el mismo significado tal y como se ha definido más arriba; R^{13} representa un grupo hidroxilo protector (en particular un grupo tritilo que se puede sustituir por un grupo metoxi); R^{14} representa un grupo fosfonilo o un grupo formado mediante la reacción de cloro(alcóxido)fosfinas mono-sustituido o alcoxifosfinas di-sustituidas que se describirán más adelante.
Proceso E
Paso E-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (15) mediante la reacción del compuesto (1) preparado en el Proceso A con un reactivo protector en un solvente inerte.
El solvente que se preferentemente se puede utilizar aquí incluye hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitrados como nitroetano y nitrobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos como sulfóxido y sulfolano de dimetilo y; aminas ternarias alifáticas como trimetilamina, trietilamina y N-metilmorfolina; y aminas aromáticas como piridina y picolina; prefieren más los hidrocarburos halogenados (en particular el cloruro de metileno) y las aminas aromáticas (en particular la piridina).
El reactivo protector que se puede utilizar aquí no está en particular limitado mientras sólo la posición 5'se pueda proteger selectivamente y se pueda eliminar bajo condiciones acídicas o neutrales pero preferiblemente incluye haluros de triarilmetilo como cloruro de tritilo, cloruro de monometoxitritilo y cloruro de dimetoxitritilo.
En el caso en el que los haluros de triarilmetilo se utilizan como reactivo protector, normalmente de utiliza una base.
En este caso, la base que se puede utilizar aquí puede incluir aminas heterocíclicas como piridina, dimetilaminopiridina y pirrolidinpiridina; y aminas ternarias alifáticas como trimetilamina y trietilamina; se prefiere piridina, dimetilaminopiridina y pirrolidinpiridina.
En el caso en el que se utiliza una base líquida como solvente, como la base por si misma funciona como un agente de captura de ácido, no es necesario añadir otra base.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el reactivo y el solvente pero usualmente es desde 0ºC hasta 150ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 100ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y la temperatura de reacción pero usualmente es desde 1 hora hasta 100 horas, se prefiere desde 2 horas hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (15) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
Paso E-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (16) mediante la reacción del compuesto (15) preparado en el Paso E-1 con cloro(alcóxido)fosfinas mono-sustituidas o alcoxifosfinas di-sustituidas normalmente utilizadas para la amidación en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en particular limitado mientras no afecte la reacción y puede incluir preferentemente éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; y hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno.
Las cloro(alcóxido)fosfinas mono-sustituidas que se pueden utilizar aquí pueden incluir derivados de fosfina como cloro(morfolin)metoxifosfina, cloro(morfolin)cianoetoxifosfina, cloro(dimetilamino)metoxifosfina, cloro(dimetilamino)cianoetoxifosfina, cloro(diisopropilamino)metoxifosfina y cloro(diisopropilamino)cianoetoxifosfina, se prefiere cloro(morfolin)metoxifosfina, cloro(morfolin)cianoetoxifosfina, cloro(diisopropilamino)metoxifosfina y cloro(diisopropilamino)cianoetoxifosfina.
En el caso en el que se utiliza las cloro(alcóxido)fosfinas mono-sustituidas, se utiliza un agente que captura ácido y en este caso, el agente que captura ácido que se puede utilizar aquí puede incluir aminas heterocíclicas como piridina y dimetilaminopiridina; y aminas alifáticas como trimetilamina, trietilamina y diisopropilamina; se prefieren las aminas alifáticas (en particular diisopropilamina).
Las alcoxifosfinas di-sustituidas que se pueden utilizar aquí pueden incluir derivados de fosfina como bis(diisopropilamino)cianoetoxifosfina, bis(dietilamino)metansulfoniletoxifosfina, bis(diisopropilamino)(2,2,2-tricloroetoxi)fosfina y bis(diisopropilamino) (4-clorofenilmetoxi)fosfina, se prefiere la bis(diisopropilamino)cianoetoxifosfina.
En el caso en el que se utiliza las alcoxifosfinas di-sustituidas, se utiliza un ácido, y en este caso, el ácido que se puede utilizar incluye preferentemente tetrazol, ácido acético o ácido p-toluensulfónico.
El tiempo de reacción no está en particular limitado pero usualmente es desde 0ºC hasta 80ºC, se prefiere la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el reactivo y el tiempo de reacción, pero usualmente es desde 5 minutos hasta 30 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 10 horas en el caso en el que la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el compuesto deseado (16) de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la neutralización apropiada de la mezcla de reacción, la eliminación de los insolubles mediante la filtración en el caso que existan, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía y similares.
Alternativamente, este paso consiste en preparar el compuesto (16) mediante la reacción del compuesto (15) preparado en el Paso E-1 con tris-(1,2,4-triazolil)fosfito en un solvente inerte (se prefieren los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno), seguido por la adición de agua para efectuar la H-fosfonación.
El tiempo de reacción no está en particular limitado, pero usualmente es desde - 20ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 10 hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el reactivo y el tiempo de reacción y es normalmente de 5 minutos hasta 30 horas, se prefieren 30 minutos en el caso que la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el compuesto deseado (16) de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la neutralización apropiada de la mezcla de reacción, la eliminación de los insolubles mediante filtración en el caso que existan, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía y similares.
Paso E-3
En este paso, se produce el análogo de oligonucleótido objetivo mediante un sintetizador de ADN automático utilizando como mínimo un compuesto (16) preparado en el paso E-2 y reactivos de fosforamidita disponibles comercialmente que se requieren para producir un análogo de oligonucleótido de una secuencia de nucleótido deseada de acuerdo con métodos convencionales.
Se puede sintetizar un análogo de oligonucleótido que tiene una secuencia de nucleótido deseada mediante un sintetizador de ADN como el Pekín-Elmer Model 392 utilizando el método de fosforamidita de acuerdo con el método descrito en la literatura (Nucleic Acids Research, 12, 4539 (1984)).
Además, en el caso de la conversión a un tioato tal y como se desea, se puede obtener un derivado de tioato de acuerdo con el método descrito en la literatura (Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991), J. Am. Chem. Soc., 112, 1253 (1990)) utilizando, a parte de sulfuro, un reactivo que forme un tioato mediante la reacción con ácido fosfórico trivalente como disulfuro de tetraetiltiuramo (TETD, Applied Biosystems Inc.) o el reactivo de Beaucage (Millipore Corp.).
El análogo de oligonucleótido resultante crudo se puede purificar mediante OligoPak (cromatocolumna de fase reversa) y se puede confirmar la pureza del producto mediante análisis por HPLC.
La longitud de la cadena del análogo de oligonucleótido resultante es normalmente de 2 hasta 50 unidades, y se prefiere de 10 hasta 30 unidades, en las unidades de nucleósido.
Se puede determinar la habilidad de formación de la cadena complementaria y la resistencia enzimática nucleasa del análogo de oligonucleótido resultante de acuerdo con los métodos descritos más abajo.
Método del Test 1
Se puede determinar la habilidad de formación híbrida del análogo de oligonucleótido de la presente invención con respecto a ADN y ARN complementario mediante el recocido de varios análogos de oligonucleótidos resultantes con un análogo de oligonucleótido compuesto por ADN o ARN de origen natural que tenga una secuencia complementaria y midiendo la temperatura de fusión (valor de Tm).
Se colocó una solución muestra que contenía cantidades equivalentes de análogo de oligonucleótido y oligonucleótido complementario de origen natural en una solución tampón de fosfato de sodio en un baño en ebullición de agua y después se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente durante el curso del tiempo (recocido). Se aumentó la temperatura de la solución de 20ºC hasta 90ºC en la cámara de recuento de un espectrofotómetro (por ejemplo, Shimadzu UV-2100PC) seguido por la medida de la absorción ultraviolada a 260 nm.
Método del Test 2
Medida de la resistencia enzimática nucleasa
Se añadió una nucleasa al oligonucleótido en una solución tampón y se calentó la mezcla. Los ejemplos de nucleasas que se utilizan incluyen fosfodiesterasa venom de serpiente, endonucleasa P1 y endonucleasa S1. A pesar de que no hay restricciones particulares en la solución tampón proporcionada, ésta una solución tampón adecuada para enzimas; se utiliza el tampón Tris-HCl en el caso de la fosfodiesterasa venom de serpiente, mientras que se utiliza el tampón de acetato de sodio en el caso de la endonucleasa P1. Además, se añaden los iones metálicos a la solución tampón si es necesario. Los Ejemplos de iones metálicos utilizados incluyen Mg^{2+} en el caso de fosfodiesterasa venom de serpiente y Zn^{2+} en el caso de la endonucleasa. La temperatura de reacción que se prefiere es de 0 hasta 100ºC, y se prefiere más de 30 a 50ºC.
Se añade ácido tetraacético de etilendiamina (EDTA) después de una cantidad predeterminada de tiempo seguido por el calentamiento a 100ºC durante 2 minutos para neutralizar la reacción.
Los ejemplos de los métodos utilizados para ensayar la cantidad de oligonucleótido que queda incluyen un método en el que el oligonucleótido se marca con un radioisótopo, etc. seguido por el ensayo del producto de reacción de corte con un analizador de imagen y, un método en el que el producto de reacción de corte se ensaya mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (HPLC), y un método en el que el producto de reacción de corte se mancha con un tinte (como bromuro de etidio) y se ensaya con un procesador de imagen utilizando un ordenador.
Las formas de dosificación del análogo de oligonucleótido que tiene una, o dos o más estructuras de fórmula (2) de la presente invención pueden ser comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabe para la administración oral, o inyecciones o supositorios para la administración parenteral. Estas formas de dosificación se preparan por métodos conocidos utilizando aditivos como excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos como derivados del azúcar, por ejemplo lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados del almidón, por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón y dextrina; derivados de la celulosa, por ejemplo celulosa cristalina; goma arábica; dextran; y Pululan; y excipientes inorgánicos como derivados de silicato, por ejemplo anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintetizado, silicato de calcio y metasilicato de aluminato de magnesio; fosfatos, por ejemplo hidrógenofosfato de calcio; carbonatos, por ejemplo carbonato de calcio; y sulfatos, por ejemplo sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metales del ácido esteárico como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, por ejemplo sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos grasos; laurilsulfatos como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos como anhídrido silícico y hidrato del ácido silícico; y los derivados del almidón de más arriba), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, Macrogol y compuestos similares a los excipientes de más arriba), desintegrantes (por ejemplo, derivados de la celulosa, como hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio con puentes internos; y almidón-celulosas modificadas químicamente como almidón de carboximetilo, almidón de carboximetilo de sodio y pirrolidona de polivinilo con puentes), estabilizadores (paraoxibenzoatos como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes como clorobutanol, alcohol benzílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico), corrigentes (por ejemplo, endulcorantes, agentes acidificadores, aromas, etc. utilizados normalmente), diluentes, etc.
Mientras que la dosis varía dependiendo de la condición de la enfermedad, edad del paciente, métodos de administración, etc., por ejemplo, en el caso de la administración oral, se prefiere administrar un ingrediente activo en una cantidad de 0.01 mg/kg de peso corporal (se prefieren 0.1 mg/kg de peso corporal) hasta 1000 mg/kg de peso corporal (se prefieren 100 mg/kg de peso corporal) y en el caso de la administración intravenosa, se prefiere administrar un ingrediente activo en una cantidad de desde 0.001 mg/kg de peso corporal (se prefieren 0.01 mg/kg de peso corporal) hasta 100 mg/kg de peso corporal (se prefieren 10 mg/kg de peso corporal), como única dosis al día o en dosis divididas varias veces al día respectivamente.
Ejemplo Ejemplo 1 3',5'-di-O-Benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-34)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (68 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 11 (6.80 g, 8.86 mmol) en piridina (136 ml) a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición gota a gota de ácido acético acuoso al 20% y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 3 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (3.3 g, 6.02 mmol, 68%).
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 8.64(2H, brs), 7.89(2H, d, 7.6Hz), 7.64-7.60(1H, m), 7.54-7.51(2H, m), 7.48-7.37(3H, m), 7.36-7.26(8H, m), 6.18(1H,s), 4.70(1H, d, 11Hz), 4.60(1H, d, 11Hz), 4.55(1H, d, 11Hz), 4.46(1H, d, 2.9Hz), 4.42(1H, d, 11Hz), 4.10-4.02(2H,m), 3.89(1H, d, 2.9Hz), 3.75(1H, d, 11Hz), 3.62(1H, d, 11Hz), 2.34-2.26(1H, m), 1.39-1.36(1H, m).
FAB-MAS(mNBA):554(M+H)^{+}
Ejemplo 2 2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-225)
Se añadió una solución (31.7 ml) de tricloroborano 1.0 M en diclorometano gota a gota a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (2.06 g, 3.72 mmol) en cloruro de metileno anhídrico (317 ml) a -78ºC y se removió la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta -20ºC y se colocó el vaso de reacción en un baño de hielo-cloruro de sodio y se removió la mezcla a entre -20ºC y -10ºC durante 2 horas. Se añadió lentamente metanol (12 ml) a la mezcla y se removió la mezcla durante 10 minutos. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 mediante la adición gota a gota de solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano: metanol = 100 : 5 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (1.21 g, 3.24 mmol, 87%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(500MHz, DMSO-d_{6}): 11.23(1H,brs), 8.70(1H,d,7.2Hz), 8.00(2H,d,7.5Hz), 7.3-6(4H,m), 5.97(1H,s), 5.35(1H,dd,5 y 10Hz), 4.10(1H,dd,5 y 10Hz), 4.03(1H,d,3.2Hz), 3.95-3.85(2H,m) 3.83(1H,d,3.2Hz), 3.65-3.51
(2H,m), 2.06-1.98(1H,m), 1.26(1).
FAB-MAS(mNBA):374(M+H)^{+}
Ejemplo 3 2'-O,4'-C-etilen-citidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-3)
Se dejó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (0.1 g, 0.268 mmol) en metanol saturado con amoníaco (12 ml) toda la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad obteniéndose el compuesto del título (0.054 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(500MHz, DMSO-d_{6}): 8.18(1H, d, 7.4Hz), 7.10(2H, br), 5.84(1H, s), 5.69(1H, d, 7.6Hz), 5.27-5.24(2H, m), 3.86(1H, d, 3.2Hz), 3.90-3.78(2H, m), 3.76(1H, d, 3.2Hz), 3.56(1H, dd, 5.5 y 12Hz), 3.49(1H, dd, 5.5 y 12Hz), 2.01-1.93(1H,dt, 7.5 y 12Hz), 1.22(1H, dd, 3.6 y 13Hz).
FAB-MAS(mNBA):270(M+H)^{+}
Ejemplo 4 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-39)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (1.29 g, 3.46 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (26 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (1.76 g, 5.18 mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después el solvente se evaporó al vacío. Se dividió el residuo entre agua y cloroformo y se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano: metanol = 100 : 5 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (2.10 g, 3.11 mmol, 90%) en forma de un sólido amorfo sin color.
^{1}H-NMR(270MHz, DMSO-d_{6}): 11.27(1H,brs), 8.59(1H,m), 6.92-8.01(19H,m), 6.03(1H,s), 5.56(1H,m), 4.17
(1H,m), 4.08(1H,m), 3.86(2H,m), 3.77(6H,s), 3.24(2H,m), 1.98(1H,m), 1.24(1H,m).
FAB-MAS(mNBA):676(M+H)^{+}
Ejemplo 5 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 2-235)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (6.53 g, 9.66 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. El producto se disolvió bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (142 ml). Se añadió N,N-diisopropilamina (2.80 ml, 16.1 mmol) a la solución y después se añadió 2-cianoetil N,N-diisopropilclorofoforamidita (2.16 ml, 9.66 mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : trietilamina = 50 : 1 - diclorometano : acetato de etilo : trietilamina = 60 : 30 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (7.10 g, 8.11 mmol, 84%) en forma de un compuesto de color blanco pálido.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.1-1.2(12H,m), 1.35(1H,m), 2.11(1H,m), 2.3(2H,m), 3.35-3.7(6H,m), 3.8(6H,m), 3.9-4.1(2H,m), 4.33(1H,m), 4.45(1H,m), 6.23(1H,s), 6.9(4H,m), 7.3-7.9(15H,m), 8.7-8.8(1H,m).
Ejemplo 6 3',5'-Di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-22)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y una solución mezcla (5 ml), dicha solución mezcla comprendía piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5, al compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 10 (418 mg, 0.62 mmol) en piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5 (5 ml) a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 30 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) obteniéndose un sólido amorfo sin color (228 mg, 0.49 mmol, 79%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.35(1H, d, 13Hz), 1.41(3H, s), 2.28(1H, dt, 9.4 y 13Hz), 3.60(1H, d, 11Hz), 3.76(1H, d, 11Hz), 3.94(1H, d, 3.0Hz), 4.10(1H, d, 7.0Hz), 4.14(1H, d, 7.0Hz), 4.31(1H,d, 3.0Hz), 4.51(1H, d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz), 4.58(1H, d, 12Hz), 4.75(1H, d, 12Hz), 6.06(1H, s), 7.3(10H, m), 7.91(1H, s), 8.42(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):465(M+H)^{+}
Ejemplo 7 2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-2)
Se removió una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (195 mg, 0.42 mmol) en metanol (10 ml) bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 10 : 1 como eluyente) obteniéndose un polvo incoloro (76 mg, 0.268 mmol, 64%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.33(1H, dd, 3.8 y 13Hz), 1.86(3H, d, 0.9Hz), 1.94(1H, ddd, 7.5, 11.7 y 13Hz), 3.68(1H, d, 12Hz), 3.75(1H, d, 12Hz), 3.9-4.0(2H, m), 4.05(1H, d, 3.2Hz), 4.09(1H, d, 3.2Hz), 6.00(1H, s), 8.28(1H, d, 1.1Hz).
FAB-MAS(mNBA):285(M+H)^{+}
Ejemplo 8 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-27)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (1.45 g, 5.10 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (44 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (2.59 g, 7.65 mmol) a una solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se dividió el residuo entre agua y cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 10 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (2.42 g, 4.13 mmol, 81%) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(270MHz, DMSO-d_{6}): 11.36(1H,s), 7.68(1H,s), 6.90-7.44(13H,m), 5.89(1H,s), 5.55(1H,d), 4.09(1H,m), 4.04(1H,d), 3.82(2H,m), 3.74(6H,s), 3.19(2H,m), 1.99(1H,m), 1.36(1H,m), 1.17(3H,s).
FAB-MAS(mNBA):587(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 9 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 2-234)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (4.72 g, 8.05 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (142 ml). Se añadió N,N-diisopropilamina (2.80 ml, 16.1 mmol) a la solución y después se añadió gota a gota 2-cianoetil N,N-diisopropilclorofoforamidita (2.16 ml, 9.66 mmol) en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo : trietilamina = 50 : 50 : 1 - hexano : acetato de etilo : trietilamina = 30 : 60 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (5.64 g, 7.17 mmol, 89%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.1-1.2(15H,m), 1.4(1H,m), 2.08(1H,m), 2.4(2H,m), 3.2-4.0(14H,m), 4.38(2H,m), 4.47(1H,m), 6.06(1H,s), 6.8-6.9(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 7.91(1H,m).
FAB-MAS(mNBA):787(M+H)^{+}
Ejemplo 10 3',5'-Di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-23)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y una solución mezcla (5 ml), dicha solución mezcla estaba compuesta por piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5, al compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 12 (238 mg, 0.30 mmol) en piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5 (5 ml) a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 30 ml) y la solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 50 : 1 como eluyente) obteniéndose un sólido amorfo incoloro (133 mg, 0.23 mmol, 78%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.44(1H, d, 13Hz), 2.31(1H, dd, 13 y 19Hz), 3.56(1H, d, 11Hz), 3.70(1H, d, 11Hz), 4.10(2H, m), 4.24(1H, s), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.53-4.67(4H, m), 6.52(1H, s), 7.3(10H, m), 7.53(2H, m), 7.62(1H, m), 8.03(2H, d, 7.6Hz), 8.66(1H, s), 8.78(1H, s), 9.00(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):578(M+H)^{+}
Ejemplo 11 2'-O,4'-C-Etilen-6-N-benzoiladenosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-178)
Se añadió gota a gota una solución de tricloruro de boro 1M (1.5 ml, 1.5 mmol) en diclorometano lentamente a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (116 mg, 0.20 mmol) en cloruro de metileno anhídrico (5 ml) a -78ºC y se removió la mezcla a -78ºC durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de tricloruro de boro 1M (1.5 ml, 1.5 mmol) en diclorometano y se removió la mezcla durante 2 horas. Se calentó la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente y después se enfrió rápidamente hasta -78ºC y después se añadió metanol (5 ml) a la mezcla. Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 9 : 1 como eluyente) obteniéndose un polvo blanco (49 mg, 0.17 mmol, 84%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.45(1H, dd, 4.3 y 13Hz), 2.12(1H, m), 3.72(1H, d, 12Hz), 3.79(1H, d, 12Hz), 4.04(1H, dd, 7.3 y 12Hz), 4.15(1H, dt, 4.3 y 9.4Hz), 4.36(1H, d, 3.2Hz), 4.43(1H, d, 3.2Hz), 6.57(1H, s), 7.57(2H, m), 7.66(1H, m), 8.09(2H, d, 8.0Hz), 8.72(1H, s), 8.85(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):398(M+H)^{+}
Ejemplo 12 2'-O,4'-C-Etilenadenosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-7)
Se dejó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (14 mg, 0.035 mmol) en metanol saturado con amoníaco (1 ml) toda la noche. La mezcla se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 10 : 1 como eluyente) obteniéndose un polvo blanco (10 mg, 0.034 mmol, 98%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.32(1H, dd, 4 y 13Hz), 2.04(1H, dt, 7.4 y 12Hz), 3.53(1H, dd, 5 y 12Hz), 3.61(1H, dd, 5.2 y 12Hz), 3.90(1H, dd, 7.4 y 12Hz), 3.97(1H, dt, 4 y 12Hz), 4.15(1H, d, 3.1Hz), 4.21(1H, d, 3.1Hz), 5.27(1H, t, 5.2Hz), 5.39(1H, d, 3.1Hz), 6.33(1H, s), 7.29(2H, s), 7.66(1H, m), 8.14(1H, s), 8.42(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):294(M+H)^{+}
UV(\lambdamax) : 260(pH7), 260(pH1), 258(pH13)
Ejemplo 13 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-31)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (14 mg, 0.035 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (18 mg, 0.053 mmol) a la solución y se removió la mezcla a 40ºC durante 5 horas. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se dividió el residuo entre agua y cloroformo y se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 5 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (18 mg, 0.026 mmol, 73%) en forma de un sólido incoloro
amorfo.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.63(1H,m), 2.14(1H,7.5,12,y 13Hz), 3.37(1H,d,11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.79
(6H,s), 4.10(2H,m), 4.48(1H,d, 3.3Hz), 4.59(1H,d,3.3Hz), 6.54(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.6(12H,m), 8.02(2H,m), 8.45(1H,s), 8.82(1H,s), 9.02(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):700(M+H)^{+}
Ejemplo 14 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropil)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 1-186)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (16 mg, 0.023 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5 ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina (10 mg) a la solución y después se añadió gota a gota 2-cianoetil N,N,N',N'-tetraisopropilofoforamidita (aproximadamente 20 \mul) en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se lavó la mezcla de reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (20 mg, 0.022 mmol, 97%) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.0-1.2(12H,m), 1.54(1H,m), 2.15(1H,m), 2.33(2H,m), 3.3-3.6(6H,m), 3.80(6H,s), 4.08(2H,m), 4.65(1H,m), 4.75(1H,m), 6.53(1H,s), 6.84(4H,m), 7.2-7.6(12H,m), 8.01(2H,m), 8.53(1H,s), 8.83(1H,s), 9.01(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):900(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 15 3',5'-Di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenouridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-10)
Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (2 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 13 (194 mg, 0.292 mmol) en piridina (3 ml) a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 3 como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (105 mg, 0.233 mmol, 80%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.36(1H,m), 2.29(1H,m), 3.63(1H,d,11Hz), 3.74(1H,d, 11Hz), 3.87(1H,d, 2.9Hz), 4.03(2H,m), 4.29(1H,d,2.9Hz), 4.49(1H,d,12Hz), 4.50(1H,d,11Hz), 4.53(1H,d,11Hz), 4.73(1H,d,12Hz), 5.20(1H,dd, 2 y 8Hz), 6.04(1H,s), 7.2-7.4(10H,m), 8.13(1H,d,8.2Hz), 8.57(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):451(M+H)^{+}
Ejemplo 16 2'-O,4'-C-Etilenuridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-1)
Se removió una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 15 (100 mg, 0.222 mmol) en metanol (4 ml) bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 10 : 1 como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (45 mg, 0.167 mmol, 75%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.35(1H,dd,4 y 13Hz), 2.13(1H,ddd, 7,11 y 13Hz), 3.66(1H,d,12Hz), 3.73(1H,d,
12Hz), 3.91-4.08(2H,m),4.01(1H,d,3.2Hz), 4.12(1H,d,3.2Hz), 5.66(1H,d,8.2Hz), 6.00(1H,s), 8.37(1H,d,8.2Hz).
FAB-MAS(mNBA):271(M+H)^{+}
Ejemplo 17 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina
(Ejemplificación del compuesto número 2-15)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 16 (28 mg, 0.104 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (50 mg, 0.15 mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. El residuo se dividió entre agua y cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 3 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (25 mg, 0.044 mmol, 42%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.35(1H,dd, 3 y 14Hz), 2.03(1H,ddd, 8,11 y 14Hz), 2.46(1H,d,8Hz), 3.36(1H,d,
11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.97(2H,m), 4.21(1), 4.33(1H,brm), 5.31(1H,m), 6.10(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.27(1H,d,8.2Hz), 8.43(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):573(M+H)^{+}
Ejemplo 18 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenouridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropil)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 2-233)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (6 mg, 0.0105 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5 ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina (3 mg) a la solución y después se añadió 2-cianoetil N,N,N',N'-tetraisopropilofoforamidita (aproximadamente 5 \mul) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.1-1.2(13H,m), 2.09(1H,m), 2.4 (2H,m), 3.3-3.6(6H,m), 3.81(6H,m), 3.94(2H,m), 4.35(1H,m), 4.47(1H,m), 5.18(1H,d,8.2Hz), 6.08(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.4(9H,m), 8.31(1H,d,8.2Hz).
FAB-MAS(mNBA):773(M+H)^{+}
Ejemplo 19 3',5'-Di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-46)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 14 (310 mg, 0.396 mmol) en piridina (5 ml) a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición gota a gota de ácido acético acuoso al 20% y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa de diclorometano con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 2 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (190 mg, 0.334 mmol, 84%).
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.37(1H,m), 1.58(3H,s), 2.30(1H,dt,10 y 13Hz), 3.64(1H,d,11Hz), 3.7(1H,d,11Hz), 3.95(1H,d,3.0Hz), 4.04(2H,dd,2.3 y 10Hz), 4.37(1H,d,3.0Hz), 4.50(1H,d,12Hz), 4.56(1H,d,11Hz), 4.61(1H,d,11Hz), 4.76(1H,d,12Hz), 6.11(1H,s), 7.2-7.5(13H,m), 8.09(1H,s), 8.29(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):568(M+H)^{+}
Ejemplo 20 2'-O,4'-C-Etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-226)
Se añadió gota a gota una solución de tricloruro de boro 1M (1.6 ml) en diclorometano a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (120 mg, 0.211 mmol) en diclorometano anhídrico (5 ml) a -78ºC y se removió la mezcla a -78ºC durante 4 horas. Se añadió metanol (1 ml) lentamente gota a gota a la mezcla y se removió la mezcla durante 10 minutos. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta 7-8 mediante la adición gota a gota de una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 6 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (29 mg, 0.075 mmol, 36%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(400MHz, d-DMSO): 1.24(1H,m), 2.01(3H,s), 2.0(1H,m), 3.54(1H,dd,5.4 y 12Hz), 3.64(1H,dd,5.4 y 12Hz), 3.88(3H,m), 4.10(1H,m), 5.36(1H,d,5.4Hz), 5.49(1H,t,5.0Hz), 5.95(1H,s), 7.4-7.6(3H,m), 8.21(2H,m), 8.49(1H,s), 13.17(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):388(M+H)^{+}
Ejemplo 21 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-51)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (44 mg, 0.114 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (60 mg, 0.177 mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se dividió el residuo entre agua y cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 4 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (73 mg, 0.106 mmol, 93%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.46(1H,m), 1.49(3H,s), 2.06(1H,m), 2.59(1H,d, 8.6Hz), 3.36(1H,d,11Hz), 3.39(1H,
d,11Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.99(2H,m), 4.30(1H,d, 3.3Hz), 4.39(1H,m), 6.12(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.5
(12H,m), 8.03(1H,s), 8.28(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):573(M+H)^{+}
Ejemplo 22 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2- cianoetil N,N-diisopropil)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 2-236)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 21 (35 mg, 0.0507 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (1 ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina (17 mg) a la solución y después se añadió 2-cianoetil N,N,N',N'-tetraisopropilfoforamidita (32 \mul, 0.1 mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se lavó la mezcla de reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (40 mg, 0.0445 mmol, 89%) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.1-1.2(12H,m), 1.36(3H,s), 1.37(1H,m), 2.10(1H,m), 2.36(2H,m), 3.3-3.6(6H,m), 3.81(6H,m), 3.98(2H,m), 4.42(1H,m), 4.49(1H,m), 6.11(1H,s), 6.88(4H,m), 7.2-7.5(12H,m), 8.14(1H,s), 8.28
(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):890(M+H)^{+}
Ejemplo 23 2'-O,4'-C-Etilen-5-metilcitidina
(Ejemplificación del compuesto número 2-226)
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (11.6 mg, 0.030 mmol) en metanol saturada con amoníaco (2 ml) se dejó toda la noche. La mezcla se concentró obteniéndose un sólido blanco (8.5 mg, 0.030 mmol).
^{1}H-NMR(400MHz, d-DMSO): 1.20(1H,m), 1.82(3H,s), 1.97(1H,m), 3.49(1H,dd,5 y 12Hz), 3.58(1H,dd,5 y 12Hz), 3.85(2H,m), 5.23(1H,d,5Hz), 5.32(1H,t,5Hz), 5.84(1H,s), 6.7(1H,brs), 7.2(1H,brs), 8.08(1H,s).
FAB-MAS(mNBA):284(M+H)^{+}
UV(\lambdamax): 279(pH7), 289(pH1), 279(pH13)
Ejemplo 24 3',5'-Di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-24)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 15 (aproximadamente 200 mg) en piridina (2 ml) y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 50 : 1 como eluyente) obteniéndose un sólido amorfo incoloro (20 mg, 0.036 mmol, 6%, 2 pasos).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.27(3H,s), 1.29(3H,s), 1.43(1H,dd,3 y 13Hz), 2.28(1H,m), 2.59(1H,qui,6.9Hz), 3.54(1H,d,11Hz), 3.68(1H,d,11Hz), 4.03(2H,m), 4.15(1H,d,3.0Hz), 4.31(1H,d,3.0Hz), 4.45(1H,d,12), 4.56(1H,d,12Hz), 4.61(1H,d,12Hz), 4.63(1H,d,12Hz), 6.18(1H,s), 7.2-7.4(10H,m), 8.19(1H,s), 11.93(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):560(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 25 2'-O,4'-C-Etilen-2-N-isobutirilguanosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-177)
Se removió una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 24 (10 mg, 0.018 mmol) en metanol (2 ml) bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 10 : 2 como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (5 mg, 0.013 mmol, 72%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD): 1.21(3H,s), 1.22(3H,s), 1.41(1H,dd, 4 y 13Hz), 2.18(1H,m), 2.69(1H,qui,6.9Hz), 3.69(1H,d,12Hz), 3.76(1H,d,12Hz), 4.0(2H,m), 4.26(1H,d,3.2Hz), 4.30(1H,d,3.2Hz), 6.30(1H,s), 8.40(1H,s).
FAB-MAS(mNBA):380(M+H)^{+}
Ejemplo 26 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-35)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (5 mg, 0.013 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (14 mg, 0.04 mmol) a la solución y se removió la mezcla a 40ºC durante 3 horas. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 6 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (4 mg, 0.0059 mmol, 45%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}) :1.26(3H,d,1.4Hz), 1.28(3H,d,1.4Hz), 1.66(1H,m), 2.15(1H,m), 2.59(1H,qui,6.9Hz), 3.65(1H,m), 3.78(1H,m), 4.06(2H,m), 4.35(1H,m), 4.38(1H,d,3.2Hz), 6.23(1H,s), 6.8(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.01(1H,s), 8.19(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):682(M+H)^{+}
Ejemplo 27 5'-O-Dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropil)fosforamidita
(Ejemplificación del compuesto número 1-185)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 26 (4 mg, 0.0058 mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5 ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina (5 mg) a la solución y después se añadió 2- cianoetil N,N,N',N'-tetraisopropilfoforamidita (9 \mul, 0.03 mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla de reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (4 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.1-1.4(19H,m), 2.1(1H,m), 2.4(2H,m), 2.6(1H,m), 3.3-3.6(6H, m), 3.8(6H,s), 4.0-4.6(4H,m), 6.2(1H,s), 6.8(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.1(1H,s).
Ejemplo 28 2'-O,4'-C-Etilenguanosina
(Ejemplificación del compuesto número 1-5)
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (0.5 mg) en metanol saturado con amoníaco (0.5 ml) se dejó a 60ºC durante 5 horas. Se concentró la mezcla obteniéndose un polvo blanco (0.4 mg).
FAB-MAS(mNBA):310(M+H)^{+}
UV(\lambdamax): 255(pH7), 256(pH1), 258-266(pH13)
Ejemplo 29 Síntesis de derivado de oligonucleótido
Se llevó a cabo la síntesis de un derivado de oligonucleótido utilizando un sintetizador de ácido nucleico mecánico (sintetizadorde ADN/ARN model392 ABI: un producto de Perkin-Elmer Corporation) a una escala de 1.0 \mumol. Los solventes, reactivos y las concentraciones de fosforamidita en cada ciclo sintético son los mismos que en la síntesis natural de oligonucleótidos. Los solventes, los reactivos y las fosforamiditas de los nucleósidos de tipo natural son productos de PE Biosystems Corporation. Se sintetizó cada derivado modificado de secuencia de oligonucleótido mediante la repetición de la condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 o las amiditas que contenían las 4 especies de base de ácido nucleico para la síntesis de nucleótido con 5'-hidroxitimidina producida mediante la desprotección del grupo DMTr de 5'-O-DMTr-timidina (1.0 \mumole) utilizando ácido tricloroacético y el grupo 3'-hidroxi de la timidina unida al transportador de CGP. El ciclo sintético se muestra a continuación:
1) destritilación ácido tricloroacético/diclorometano; 35 segundos
2) acoplamiento de la fosforamidita (aproximadamente 20eq), tetrazol/acetonitrilo; 25 segundos o 10 minutos
3) caperuzación de 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos
4) oxidación yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos
en el ciclo de más arriba 2), cuando se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 el tiempo de reacción era de 10 minutos y cuando se utilizó fosforamiditas el tiempo de reacción era de 25 segundos.
Después de la síntesis de la secuencia del derivado de oligonucleótido deseada, se eliminó el grupo 5'-DTMr y después se trató el transportador que contenía el producto deseado convencionalmente con una solución de amoníaco acuosa concentrada para desatar el oligómero del transportador y para desproteger el grupo cianoetilo que es el protector del grupo fosfórico. Se eliminó el grupo amino protector en adenina, guanina y citosina del oligómero. Se purificó el derivado del oligonucleótido mediante HPLC de fase reversa (HPLC: LC-VP: un producto de Shimazu Corp.; columna : Wakopak WS-ADN: un producto de Wako Pure Chemical Industry Ltd.) obteniéndose el oligonucleótido deseado.
De acuerdo con este método sintético se obtuvo la siguiente oligosecuencia de nucleótido (en qué el oligonucleótido se refiere aquí como el "oligonucleótido 1") (0.23 \mumol, 23% de rendimiento).
5'- gcgttttttgct -3' (ejemplificación del número de secuencia 2 en la lista de secuencia) en qué el motivo azúcar de las bases de timidinas a los números de base del 4 al 8 es de 2'-O,4'-C etileno.
Ejemplo referencial 1
3,5-Di-O-benzil-4-trifluorometansulfoniloximetil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió piridina anhídrica (0.60 ml, 7.5 mmol) a una solución de 3,5-di-O-benzil-4-hidroximetil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa (2000 mg, 5.0 mmol) en diclorometano anhídrico (50 ml) y trifluorometansulfónico anhídrido (1010 mg, 6.0 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a -78ºC y se removió la mezcla durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre el cloruro de metileno y la solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 100 ml) y la solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un polvo blanco (2520 mg, 4.73 mmol, 95%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.34(3H, s), 1.63(3H, s), 3.48(1H, d, 10Hz), 3.53(1H, d, 10Hz), 4.21(1H, d, 5.0Hz), 4.5(4H, m), 4.74(1H, d, 12Hz), 4.80(1H, d, 12Hz), 5.01(1H, d, 12Hz), 5.73(1H, d, 4.6Hz), 7.3(10H, m).
Ejemplo referencial 2
3,5-Di-O-benzil-4-cianometil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se disolvió el compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 1 (2520 mg, 4.73 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) a 90ºC. Se añadió cianuro de sodio a la solución (463 mg, 9.46 mmol) a temperatura ambiente y se removió la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre agua (aproximadamente 100 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 4 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (1590 mg, 3.89 mmol, 82%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.34(3H, s), 1.62(3H, s), 2.88(1H, d, 17Hz), 3.15(1H, d, 17Hz), 3.50(1H, d, 10Hz), 3.58(1H, d, 10Hz), 4.08(1H, d, 5.1Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.56(1H, d, 12Hz), 4.57(1H, m), 4.58(1H, d, 12Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.73(1H, d, 3.7Hz), 7.3(10H, m).
Ejemplo referencial 3
3,5-Di-O-benzil-4-formilmetil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió una solución de tolueno 1.5 M de hidruro de isobutilaluminio (2 ml, 3.0 mmol) lentamente gota a gota a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 2 (610 mg, 1.49 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -78ºC y se removió la mezcla durante 1 hora a -78ºC y después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol a la mezcla de reacción (5 ml) y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (aproximadamente 20 ml) y se removió esta mezcla durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 30 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un producto que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo referencial 4
3,5-Di-O-benzil-4-hidroxietil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió NaBH_{4} (7.6 mg, 0.2 mmol) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 3 (154 mg, 0.377 mmol) en etanol (5 ml) y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (aproximadamente 10 ml) y agua (aproximadamente 10 ml) y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (117 mg, 0.284 mmol, 75%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0, 8.5, 15Hz), 2.51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d, 10Hz), 3.54(1H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H, d, 5.3Hz), 4.43(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz), 4.77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m).
FABMS(mNBA):415(M+H)^{+}, [\alpha]_{D}+57.4º(0.91, metanol).
Ejemplo referencial 5
3,5-Di-O-benzil-4-formil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió cloruro de oxalilo (6.02 ml, 69.0 mmol) a cloruro de metileno (200 ml) enfriado a -78ºC. Se añadió una solución de dimetilsulfóxido (7.87 ml, 110 mmol) en cloruro de metileno anhídrico (100 ml) gota a gota a esta solución. Después de remover durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de 3,5-di-O-benzil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa (9210 mg, 23.02 mmol) en diclorometano anhídrico (100 ml) a esta mezcla y se removió la mezcla durante 30 minutos. Se añadió trietilamina (28 ml, 200 mmol) a esta mezcla de reacción y se calentó la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre el diclorometano y agua (aproximadamente 300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (aproximadamente 300 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 5 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (8310 mg, 20.88 mmol, 91%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.35(3H, s), 1.60(3H, s), 3.61(1H, d, 11Hz), 3.68(1H, d, 11Hz), 4.37(1H, d, 4.4Hz), 4.46(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, dd, 3.4, 4.4Hz), 4.71(1H, d, 12Hz), 5.84(1H, d, 3.4Hz), 7.3 (10H, m), 9.91(1H, s).
FABMS(mNBA):397(M-H)^{+}, 421(M+Na)^{+}, [\alpha]_{D}+27.4º(0.51, metanol).
Ejemplo referencial 6
3,5-Di-O-benzil-4-vinil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió una solución de tolueno 0.5 M del reactivo de Tebbe (44 ml, 22 mmol) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 5 (8310 mg, 20.88 mmol) en tetrahidrofurano anhídrico (300 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se removió la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añadió éter de dietilo(300 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1N (20 m). Se filtró la mezcla a través de celite para eliminar los precipitados y se lavaron los precipitados con éter de dietilo (aproximadamente 100 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre alúmina básica utilizando diclorometano obteniéndose un producto crudo que después de purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano: acetato de etilo = 8 : 1 - 5 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (5600 mg, 14.14 mmol, 68%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.28(3H, s), 1.52(3H, s), 3.31(1H, d, 11Hz), 3.34(1H, d, 11Hz), 4.25(1H, d, 4.9Hz), 4.40(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.57(1H, dd, 3.9, 4.9Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.25(1H, dd, 1.8, 11Hz), 5.52(1H, dd, 1.8, 18Hz), 5.76(1H, d, 3.9Hz), 6.20(1H, dd, 11, 18Hz), 7.3 (10H, m).
FABMS(mNBA):419(M+Na)^{+}.
Ejemplo referencial 7
3,5-Di-O-benzil-4-hidroxietil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió una solución de tetrahidrofurano 0.5 M de 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano) (80 ml, 40 mmol) gota a gota a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 6 (5500 mg, 13.89 mmol) en tetrahidrofurano anhídrico (200 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción hasta que cesó la evolución de gas, se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 3N (30 ml) y después se añadió lentamente una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% manteniéndola entre 30 y 50ºC. Se removió esta mezcla durante 30 minutos y se dividió entre la solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución tampón de ácido fosfórico neutro (aproximadamente 200 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 1 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (5370 mg, 12.97 mmol, 93%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0, 8.5, 15Hz), 2.51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d, 10Hz), 3.54(1H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H, d, 5.3Hz), 4.43(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz), 4.77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m).
FABMS(mNBA):415(M+H)^{+}, [\alpha]_{D}+57.4º(0.91, metanol).
Ejemplo referencial 8
3,5-Di-O-benzil-4-(p-toluensulfoniloxietil)-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadieron trietilamina (1.8 ml, 13 mmol), dimetilaminpiridina (30 mg, 0.25 mmol), y cloruro de p-toluensulfonilo (858 mg, 4.5 mmol) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 4 que se sometió a reflujo azeotrópicamente con tolueno (1035 mg, 2.5 mmol) en diclorometano anhídrico (35 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se dividió la mezcla de reacción entre el diclorometano y la solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa saturada (aproximadamente 100 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 100 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 3 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (1340 mg, 2.6 mmol, 94%).
^{1}H-NMR (400MHz, DCl_{3}): 1.33(3H, s), 1.49(3H, s), 1.99(1H, dt, 7.6 y 15 Hz), 2.47(3H, s), 2.60(1H, ddd, 5.7, 7.6, 15Hz), 3.28(1H, d, 10Hz), 3.45(1H, d, 10Hz), 4.11(1H, d, 5.3Hz), 4.32(2H, m), 4.42(1H, d, 12Hz), 4.50(1H, d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, dd, 4.0, 5.2Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.74(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (12H, m), 7.78(2H, d, 8.3Hz).
FAB-MAS(mNBA):569(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 9
1,2-Di-O-acetil-3,5-di-O-benzil-4-(p-toluensulfoniloxietil)-\alpha-D-eritropentofuranosa
Se añadió anhídrido acético (1.88 ml, 20 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (0.01 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 8 (1340 mg, 2.36 mmol) en ácido acético (15 ml) y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (60 ml) en un baño de hielo y se removió durante 30 minutos y después se dividió entre la solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 100 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución tampón de ácido fosfórico neutro, una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (1290 mg, 2.11 mmol, 89%, \alpha : \beta = 1 : 5).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): (derivado \beta) 1.86(3H, s), 2.05(3H, s), 2.08(1H, m), 2.18(1H, m), 2.42(3H, s), 3.30(1H, d, 10Hz), 3.33(1H, d, 10Hz), 4.23(1H, d, 5.1Hz), 4.24(2H, m), 4.42(2H, s), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.55(1H, d, 12Hz), 5.28(1H, d, 5.1Hz), 6.01(1H, s), 7.3 (12H, m), 7.73(2H, d, 8.3Hz).
FAB-MAS(mNBA):613(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 10
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-5-metiluridina
Se añadió timina trimetilsililatada (500 mg, aproximadamente 2 mmol), que se preparó de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (650 mg, 1.06 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (15 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió trifluorometanesulfonato de trimetilsililo (0.36 ml, 2 mmol) gota a gota a la mezcla y se removió la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 50 ml) a la mezcla de reacción y se filtró la mezcla a través de celite. Se añadió diclorometano (aproximadamente 50 ml) al filtrado. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 50 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 1.2 : 1) obteniéndose un sólido amorfo incoloro (432 mg, 0.64 mmol, 60%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.52(3H, d, 0.9Hz), 1.94(1H, dt, 7.5 y 15Hz), 2.06(3H, s), 2.23(1H, dt, 6.0 y 15Hz), 2.42(3H, s), 3.38(1H, d, 10Hz), 3.67(1H, d, 10Hz), 4.17(2H, m), 4.36(1H, d, 6.0Hz), 4.41(1H, d, 12Hz), 4.44(1H, d, 12Hz), 4.48(1H, d, 12Hz), 4.58(1H, d, 12Hz), 5.39(1H, dd, 5.1 y 6.0Hz), 6.04(1H, d, 5.1Hz), 7.3 (12H, m), 7.73(2H, dt, 1.8 y 8.3Hz), 8.18(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):679(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 11
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-4-N-benzoilcitidina
Se añadió benzoilcitosina trimetilsililada (300 mg, aproximadamente 1.0 mmol), que se había preparado de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (383 mg, 0.626 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (4 ml). Se añadió trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.18 ml, 0.995 mmol) a 0ºC a la mezcla y se removió la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 10 ml) y de cloruro de metileno (aproximadamente 20 ml) a la mezcla y después se removió la mezcla. Se eliminaron los precipitados blancos por filtraron a través de celite. Se lavó la capa orgánica del filtrado con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un sólido amorfo incoloro (397 mg, 83%).
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 8.70(1H, br), 8.18(1H, d, 7.4Hz), 7.87(2H, d, 7.5Hz), 7.72(2H, d, 8.3Hz), 7.61-7.57(1H, m), 7.51-7.48(2H, m), 7.43-7.21(13H,m), 6.02(1H, d, 2.9Hz), 5.40(1H, dd, 5.8, 2.9Hz), 4.57(1H, d, 11Hz), 4.39(1H, d, 11Hz), 4.32-4.28(3H, m), 4.19-4.16(2H,m), 3.69(1H, d,11Hz), 3.31(1H, d, 11Hz), 2.40(3H, s), 2.30-2.23(1H, m), 2.06(3H, s), 1.95-1.89(1H, m)
FAB-MAS(mNBA):768(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 12
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-6-N-benzoiladenosina
Se añadió benzoiladenosina trimetilsililada (500 mg, aproximadamente 2.0 mmol), que se preparó de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (600 mg, 0.98 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (15 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición gota a gota de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.36 ml, 2 mmol) a la mezcla, se removió la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 50 ml) y de diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción y se dividió la mezcla entre estas dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa saturada (aproximadamente 50 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 50 : 1) obteniéndose un sólido amorfo incoloro(405 mg, 0.51 mmol, 52%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 2.0(1H, m), 2.06(3H, s), 2.32(1H, dt, 6.0 y 15Hz), 2.40(3H, s), 3.36(1H, d, 10Hz), 3.58(1H, d, 10Hz), 4.22(2H, m), 4.39(1H, d, 12Hz), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.47(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, d, 5.6Hz), 5.94(1H, dd, 4.5 y 5.6Hz), 6.21(1H, d, 4.5Hz), 7.2-7.3 (12H, m), 7.54(2H, m), 7.62(1H, dt, 1.2 y 6.2Hz), 7.72(2H, d, 8.3Hz), 8.02(2H, m), 8.21(1H, s), 8.75(1H, s), 8.97(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):792(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo referencial 13
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-uridina
Se añadió uracil trimetilsililado (200 mg, aproximadamente 0.8 mmol), que se preparó de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (200 mg, 0.327 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (8 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición gota a gota de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.145 ml, 0.8 mmol) a la mezcla, se removió la mezcla a 70ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 10 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla a través de celite y se añadió diclorometano (aproximadamente 10 ml) al filtrado. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 2) obteniéndose un aceite incoloro (199 mg, 0.299 mmol, 92%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): 1.94(1H,dt,7.4 y 15Hz), 2.07(3H,s), 2.23(1H,dt,5.9 y 15Hz), 2.43(3H,s), 3.36(1H,d,
10Hz), 3.65(1H,d,10Hz), 4.17(2H,dd,6 y 7Hz), 4.31(1H,d, 5.9Hz), 4.38(1H,d,11Hz), 4.39(1H,d,11Hz), 4.40(1H,d,
11Hz), 4.58(1H,d, 11Hz), 5.29(1H,dd,2.4 y 8.2Hz),5.33(1H,dd,4.5 y 6Hz), 6.00(1H,d,4.5Hz), 7.2-7.4(12H,m), 7.61(1H,d,8.2Hz), 7.74(1H,d,8.3Hz), 8.14(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):665(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 14
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-4-N-benzoil-5-metilcitidina
Se añadió benzoil-5-metilcitosina trimetilsililada (400 mg, aproximadamente 1.2 mmol), que se había preparado de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (400 mg, 0.653 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (6 ml). Después de la adición de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.180 \mul, 1.0 mmol) a la mezcla a 0ºC, se removió la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 5 ml) y de cloruro de metileno (aproximadamente 10 ml) a la mezcla de reacción y se removió la mezcla. Se filtró la mezcla a través de celite para eliminar los precipitados blancos. Se lavó la capa orgánica del filtrado con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un sólido amorfo incoloro (320 mg, 0.409 mmol, 63%).
^{1}H-NMR(400MHz, CDCl_{3}): 1.68(3H,s), 1.95(1H,dt,7.3 y 15Hz), 2.07(3H,s), 2.25(1H,dt,6 y 15Hz), 2.43(3H,s), 3.40(1H,d,10Hz), 3.71(1H,d,10Hz), 4.18(2H,m), 4.37(1H,d,5.8Hz), 4.42(1H,d,12Hz), 4.46(1H,d,12Hz), 4.51(1H,d,
12Hz), 4.61(1H,d, 12Hz), 5.42(1H,dd,4.9 y 5.8Hz), 6.07(1H,d,4.9Hz), 7.2-7.6(17H,m), 7.74(2H,d, 8.3Hz), 8.28(2H,d,
7.0Hz).
FAB-MAS(mNBA):782(M+H)^{+}
Ejemplo referencial 15
2'-O-Acetil-3',5'-di-O-benzil-4'-p-toluensulfoniloxietil-2-N-isobutirilguanosina
Se añadió isobutirilguanosina trimetilsililada (650 mg, aproximadamente 1.5 mmol), que se había preparado de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (400 mg, 0.65 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de trifluorometanesulfonato de trimetilsililo (0.2 ml, 1.2 mmol) a la mezcla, se removió la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (aproximadamente 5 ml) a la mezcla de reacción y se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un producto que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo del test 1
Test de medición de Tm
Se calentó una solución muestra de 4 \muM (1000 \muL) que tiene una concentración final de NaCl de 100 mM, una solución tampón de fosfato de sodio (pH 7.2) de 10 mM, un oligonucleótido (1) de 4 \muM, y ADN complementario (referido aquí como oligonucleótido (2)), que tiene una secuencia indicada mediante su cadena complementaria (secuencia : 5'-agcaaaaaacgc-3' (secuencia No. 1 de la lista de secuencia) o ARN complementario (referido aquí como oligonucleótido (3)) que tiene una secuencia indicada mediante la secuencia 5'-agcaaaaaacgc-3' (Secuencia No. 1 de la lista de Secuencia), en un baño de agua hirviendo y lentamente se enfrió hasta temperatura ambiente durante el curso de aproximadamente dos horas. Se calentó después la solución muestra y se midió utilizando un espectrofotómetro (UV-3100PC : un producto de Shimadzu Corp.). Se calentó la muestra en una célula (grosor celular: 1.0 cm, tipo cylindrical jacket) mediante agua circulando calentada con un incubador (Haake FE2 : un producto de EKO Corp.), y se controló la temperatura utilizando un termómetro digital (SATO SK1250MC). La temperatura aumentó de 20ºC a 95ºC y se midió la intensidad de la absorbancia ultraviolada a la longitud de onda máxima de absorción alrededor de los 260 nm para cada aumento de 1ºC en temperatura. Se utilizó el ADN de origen natural (aquí referido como oligonucleótido (4)) que tiene la secuencia indicada mediante la secuencia 5'-gcgttttttgct-3' (Secuencia No. 2 de la lista de Secuencia), que es la misma secuencia que el oligonucleótido (1) (compuesto del Ejemplo 29), como el control, y se llevó a cabo el mismo procedimiento.
Se tomó como Tm la temperatura a la que la cantidad de cambio por 1ºC alcanza un máximo (temperatura de fusión), y se evaluó la habilidad de formación de la cadena complementaria del análogo de oligonucleótido a esta temperatura.
A continuación se muestran los resultados de medir los valores de Tm del oligonucleótido (4) (ADN de origen natural) y oligonucleótido (1) (Compuesto del Ejemplo 29) relativo al oligonucleótido (2) (ADN complementario) y oligonucleótido (3) (ARN complementario).
TABLA 3
Tm (ºC)
Compuesto Oligonucleótido (2) Oligonucleótido (3)
Oligonucleótido (4) 48 44
Oligonucleótido (1) 61 75
Tal y como se muestra en la anterior tabla, el análogo de oligonucleótido de la presente invención exhibió una Tm más alta remarcablemente y también una habilidad de formación de la cadena complementaria más alta remarcablemente comparado con el ADN de origen natural.
Ejemplo del test 2
Medida de la resistencia enzimática a la nucleasa
Se mezcló la exonucleasa o la endonucleasa en una solución tampón de oligonucleótido calentada a 37ºC durante 15 minutos. La solución mezclada se calentó después a 37ºC para una cantidad predeterminada de tiempo. Se añadió ácido tetraacético de etilendiamina (EDTA) a una porción de la solución mezclada y se calentó la mezcla a 100ºC durante 2 minutos para parar la reacción. Se determinó la cantidad de oligonucleótido que quedaba en la mezcla mediante cromatografía de columna de alta resolución de fase reversa, y se midieron los cambios basados en el tiempo de la cantidad de oligonucleótido en presencia de nucleasa.
Los análogos de oligonucleótido de la presente invención mostraron una resistencia a la nucleasa remarcable.
Aplicaciones industriales
El nuevo análogo de oligonucleótido y análogo de nucleósido de la presente invención son útiles como farmacéuticos antisentido o antigénicos y presentan una excelente estabilidad, como agentes de detección (sondas) de un gen específico, como iniciadores para empezar la amplificación o como intermediarios para su producción.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (1):
29
en qué:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protector, un grupo ácido fosfórico, un grupo ácido fosfórico protegido o
-P(R^{3})R^{4} [en qué R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo amino sustituido mediante un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono];
A representa un grupo aquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona del siguiente grupo \alpha;
o su sal;
Grupo \alpha
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
un átomo de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, en qué R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo el anillo de arilo se cuál está sustituido por un grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o ciano, o un grupo sililo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, en qué R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo p-metoxibenzilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo mono-metoxitritilo o un grupo tert-butildifenilsililo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 o su sal, en qué R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo el anillo de arilo del cual está sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo fosforamidita, un grupo fosfonilo, un grupo ácido fosfórico o un grupo ácido fosfórico protegido.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 o su sal, en qué R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo p-metoxi-benzilo, un grupo tert-butildifenilsililo, -P(OC_{2}H_{4}CN)(NCH(CH_{3})_{2}),
-P(OCH_{3})(NCH(CH_{3})_{2}), un grupo fosfonilo o un grupo ácido fosfórico de 2-clorofenilo o 4-clorofenilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5 o su sal, en qué A es un grupo metileno.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 o su sal, en qué B es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo (es decir, uracinilo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo (es decir, metilcitosinilo) o el grupo 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 6 o su sal, en qué B es un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, adeninilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, 5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo.
9. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal que se selecciona del siguiente grupo:
2'-O,4'-C-etilenguanosina,
2'-O,4'-C-etilenadenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetilN,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetilN,N diisopropilo)fosforamidita,
2'-O,4'-C-etilenuridina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
2'-O,4'-C-etilencitidina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropilo)fosforamidita,y
5'-O-dimetoxitritil-2'O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil N,N-diisopropil)fosforamidita.
10. Un análogo de oligonucleótido que tiene una o dos o más estructuras de formula (2):
30
en qué:
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo-pirimidin-1-ilo sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona de siguiente grupo \alpha;
o su sal farmacológicamente aceptable;
grupo \alpha
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
un átomo de halógeno.
\newpage
11. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con la reivindicación 10 o su sal farmacéuticamente aceptable, en qué A es un grupo metileno.
12. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 o su sal farmaceúticamente aceptables, en qué B es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2,6-diamino-purin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloro-purin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido, 4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo (es decir, uracinilo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo (es decir, metilcitosinilo) o el grupo 4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo el grupo amino del cual está protegido.
13. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 o su sal farmacológicamente aceptables, en qué B es un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, adeninilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo, 5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo.
14. Una composición farmacológicamente aceptable que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto activo farmacológicamente junto con un transportador o diluente, en qué dicho compuesto activo farmacológicamente es un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su sal farmacológicamente aceptable.
15. Una sonda para un gen que comprende un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13.
16. Un iniciador para empezar la amplificación que comprenda un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13.
17. El uso de un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su sal farmacológicamente aceptable en la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades prevenibles o tratables mediante la habilidad de dicho análogo de oligonucleótido para exhibir actividad antisentido útil farmacológicamente en el cuerpo de un paciente después de su administración.
18. El uso de un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su sal farmacológicamente aceptable en la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades prevenibles o tratables mediante la habilidad de dicho análogo de oligonucleótido para exhibir actividad antigénica útil farmacológicamente en el cuerpo de un paciente después de su administración.
19. Un análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su sal farmacológicamente aceptable para su uso como medicamento.
ES00902887.9T 1999-02-12 2000-02-10 Nuevos análogos de nucleósidos y oligonucleótidos Expired - Lifetime ES2234563T5 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3386399 1999-02-12
JP3386399 1999-02-12
PCT/JP2000/000725 WO2000047599A1 (fr) 1999-02-12 2000-02-10 Nouveaux analogues de nucleosides et d'oligonucleotides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2234563T3 true ES2234563T3 (es) 2005-07-01
ES2234563T5 ES2234563T5 (es) 2018-01-17

Family

ID=12398349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00902887.9T Expired - Lifetime ES2234563T5 (es) 1999-02-12 2000-02-10 Nuevos análogos de nucleósidos y oligonucleótidos

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7335765B2 (es)
EP (1) EP1152009B2 (es)
JP (1) JP3420984B2 (es)
KR (1) KR100573231B1 (es)
CN (1) CN1273478C (es)
AT (1) ATE287897T2 (es)
AU (1) AU758956B2 (es)
BR (1) BRPI0008131B8 (es)
CA (1) CA2361318C (es)
CZ (1) CZ296576B6 (es)
DE (1) DE60017711T3 (es)
DK (1) DK1152009T4 (es)
ES (1) ES2234563T5 (es)
HK (1) HK1040084B (es)
HU (1) HU228398B1 (es)
ID (1) ID30093A (es)
IL (2) IL144338A0 (es)
NO (1) NO320441B1 (es)
NZ (1) NZ513402A (es)
PL (1) PL208245B1 (es)
PT (1) PT1152009E (es)
RU (1) RU2233844C2 (es)
TR (2) TR200604211T1 (es)
TW (1) TW513438B (es)
WO (1) WO2000047599A1 (es)
ZA (1) ZA200106544B (es)

Families Citing this family (451)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119184B2 (en) * 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
JP4148662B2 (ja) * 2000-08-10 2008-09-10 第一三共株式会社 ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬
JP4151751B2 (ja) * 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DK1334109T3 (da) 2000-10-04 2006-10-09 Santaris Pharma As Forbedret syntese af purin-blokerede nukleinsyre-analoger
GB0114719D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Glaxo Group Ltd Compound
WO2003033696A1 (fr) * 2001-10-18 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Compose antisens vegf
EP2354148B1 (en) 2002-02-13 2013-09-04 Takeshi Imanishi Nucleoside analogues and oligonucleotide derivative comprising nucleotide analogue thereof
US20040219565A1 (en) 2002-10-21 2004-11-04 Sakari Kauppinen Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest
WO2004042029A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2013201786B2 (en) * 2002-11-18 2015-04-02 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Amino-LNA, thio-LNA and alpha-L-oxy-LN
EP2141233B1 (en) 2002-11-18 2016-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense design
JP5132025B2 (ja) * 2002-11-19 2013-01-30 第一三共株式会社 新規２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体
TWI347948B (en) 2002-11-19 2011-09-01 Sankyo Co Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions
EP2386636B1 (en) * 2002-11-25 2016-01-27 Masafumi Matsuo Ena nucleic acid drugs modifying splicing in mrna precursor
US20050089889A1 (en) 2003-06-20 2005-04-28 Ramsing Niels B. Probes, libraries and kits for analysis of mixtures of nucleic acids and methods for constructing the same
EP2530157B1 (en) 2003-07-31 2016-09-28 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of miRNAs
ATE555118T1 (de) * 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US7480382B2 (en) * 2003-09-30 2009-01-20 Microsoft Corporation Image file container
GB0324854D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Expresson Biosystems Ltd App/ena antisense
DE602004015832D1 (de) * 2003-11-07 2008-09-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Verfahren zum nachweis von genetischem polymorphismus
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005116207A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Sankyo Company, Limited テロメラーゼ阻害ｅｎａオリゴヌクレオチド
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006059507A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Sankyo Company, Limited 11β-HSD1アンチセンス化合物
WO2006110314A2 (en) 2005-03-25 2006-10-19 Ambion, Inc. Methods and compositions for depleting abundant rna transcripts
US20090203893A1 (en) 2005-08-29 2009-08-13 Regulus Therapeutics, Llc Antisense compounds having enhanced anti-microrna activity
US8883162B2 (en) * 2005-10-19 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
US20100226884A1 (en) 2009-01-20 2010-09-09 Immunomedics, Inc. Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R)
US9862770B2 (en) 2005-10-19 2018-01-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
ES2548240T3 (es) 2005-12-01 2015-10-15 Pronai Therapeutics, Inc. Terapias para el cáncer y composiciones farmacéuticas usadas en las mismas
EP1970445B1 (en) * 2005-12-09 2012-09-26 Riken Method for nucleic acid replication and novel artificial base pairs
JP5713377B2 (ja) * 2005-12-28 2015-05-07 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 薬物標的としての天然アンチセンスおよび非コードｒｎａ転写物
AU2007211080B9 (en) 2006-01-27 2012-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5213723B2 (ja) 2006-01-27 2013-06-19 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド マイクロｒｎａの調節に使用するためのオリゴマー化合物及び組成物
EP2527442A3 (en) 2006-05-05 2013-03-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gene expression
WO2007131237A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of ptp1b
ES2389737T3 (es) 2006-05-11 2012-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5'
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
US9550988B2 (en) 2006-10-18 2017-01-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
TW200838551A (en) * 2006-11-27 2008-10-01 Isis Pharmaceuticals Inc Methods for treating hypercholesterolemia
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
WO2008104978A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Quark Pharmaceuticals, Inc. Novel sirna structures
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
US8278426B2 (en) 2007-06-08 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009002944A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
DK2176280T4 (en) 2007-07-05 2015-07-20 Isis Pharmaceuticals Inc 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge
RU2487716C2 (ru) * 2007-10-03 2013-07-20 Кварк Фармасьютикалс, Инк. Новые структуры малых интерферирующих рнк (sirna)
WO2009067647A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
WO2009074990A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Quark Pharmaceuticals, Inc. Rtp801l sirna compounds and methods of use thereof
US8614311B2 (en) 2007-12-12 2013-12-24 Quark Pharmaceuticals, Inc. RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof
EP2242854A4 (en) * 2008-01-15 2012-08-15 Quark Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND USES THEREOF
US8530640B2 (en) 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
JP5697993B2 (ja) 2008-02-11 2015-04-08 アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション 修飾ＲＮＡｉポリヌクレオチドおよびその使用
US20110028531A1 (en) * 2008-03-20 2011-02-03 Elena Feinstein Novel sirna compounds for inhibiting rtp801
US9290534B2 (en) 2008-04-04 2016-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
EP2285385A4 (en) * 2008-04-15 2013-01-16 Quark Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS BASED ON RNSI TO INHIBIT NRF2
WO2009149182A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters
EP2293800B1 (en) 2008-06-06 2016-10-05 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of ear disorders
TWI455944B (zh) 2008-07-01 2014-10-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 雙股多核苷酸
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
CA2732343C (en) 2008-07-29 2017-05-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Selective inhibition of polyglutamine protein expression
KR101762734B1 (ko) * 2008-08-25 2017-07-28 엑스칼리아드 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 결합 조직 성장 인자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 그의 용도
US8664189B2 (en) 2008-09-22 2014-03-04 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA interference in skin indications
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
ES2727549T3 (es) * 2008-10-03 2019-10-17 Curna Inc Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la apolipoproteína a1 por inhibición del transcrito antisentido natural a la apolipoproteína a1
US9074211B2 (en) 2008-11-19 2015-07-07 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of MAP4K4 through RNAI
MX2011005912A (es) * 2008-12-04 2011-06-17 Opko Curna Llc Tratamiento de enfermedades relacionadas con factor de crecimiento endotelial vascular por inhibicion de transcrito antisentido natural para factor de crecimiento endotelial vascular.
EP2370579B1 (en) 2008-12-04 2017-03-29 CuRNA, Inc. Treatment of erythropoietin (epo) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to epo
RU2746478C2 (ru) 2008-12-04 2021-04-14 КьюРНА, Инк. Лечение связанных с геном-супрессором опухолей заболеваний посредством ингибирования природного транскрипта в антисмысловой ориентации относительно этого гена
EP2376633A1 (en) 2008-12-17 2011-10-19 AVI BioPharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
US20110288155A1 (en) 2008-12-18 2011-11-24 Elena Feinstein Sirna compounds and methods of use thereof
US9493774B2 (en) 2009-01-05 2016-11-15 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of PCSK9 through RNAi
WO2010090762A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
US9074210B2 (en) 2009-02-12 2015-07-07 Curna, Inc. Treatment of brain derived neurotrophic factor (BDNF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to BDNF
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
ES2627763T3 (es) 2009-03-17 2017-07-31 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el homólogo tipo delta 1 (dlk1) por inhibición de transcrito antisentido natural a dlk1
EP2421972A2 (en) 2009-04-24 2012-02-29 The Board of Regents of The University of Texas System Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions
DE102009019476A1 (de) * 2009-05-04 2010-11-11 Biametrics Marken Und Rechte Gmbh Wiedererkennbarer Träger für optische Meßverfahren
US9155754B2 (en) 2009-05-06 2015-10-13 Curna, Inc. Treatment of ABCA1 gene related diseases by inhibition of a natural antisense transcript to ABCA1
EP2427552B1 (en) 2009-05-06 2016-11-16 CuRNA, Inc. Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp
US9012139B2 (en) 2009-05-08 2015-04-21 Curna, Inc. Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DMD family
US8957037B2 (en) 2009-05-18 2015-02-17 Curna, Inc. Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor
US8895527B2 (en) 2009-05-22 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of transcription factor E3 (TFE3) and insulin receptor substrate 2(IRS2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TFE3
US8791085B2 (en) 2009-05-28 2014-07-29 Curna, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
WO2010144336A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic kidney disease
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
US8951981B2 (en) 2009-06-16 2015-02-10 Curna, Inc. Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1
WO2010151671A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
CN102712925B (zh) 2009-07-24 2017-10-27 库尔纳公司 通过抑制sirtuin(sirt)的天然反义转录物来治疗sirtuin(sirt)相关性疾病
ES2585360T3 (es) 2009-08-05 2016-10-05 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de la insulina (INS) por inhibición de la transcripción antisentido natural en un gen de la insulina (INS)
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
CN102625841A (zh) 2009-08-11 2012-08-01 欧科库尔纳有限责任公司 通过抑制脂连蛋白(adipoq)的天然反义转录物治疗脂连蛋白(adipoq)相关疾病
EP2982755B1 (en) 2009-08-21 2020-10-07 CuRNA, Inc. Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip
CN102482671B (zh) 2009-08-25 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制‘含有iq模体的gtp酶激活蛋白’(iqgap)的天然反义转录物而治疗iqgap相关疾病
ES2664591T3 (es) 2009-09-25 2018-04-20 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la filagrina (flg) mediante la modulación de la expresión y actividad del gen FLG
TW201120055A (en) 2009-10-30 2011-06-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Modified double strand polynucleotides
WO2011053994A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter
EP3434773A3 (en) 2009-12-09 2019-04-17 Nitto Denko Corporation Modulation of hsp47 expression
EP2510098B1 (en) 2009-12-09 2015-02-11 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the cns
CN102712927B (zh) 2009-12-16 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制膜结合转录因子肽酶，位点1(mbtps1)的天然反义转录物来治疗mbtps1相关疾病
RU2609631C2 (ru) 2009-12-23 2017-02-02 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с фактором роста гепатоцитов (фрг), посредством ингибирования природного антисмыслового транскрипта к фрг
RU2619185C2 (ru) 2009-12-23 2017-05-12 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
EP2519632B1 (en) 2009-12-31 2018-04-11 CuRNA, Inc. Treatment of insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irs2 and transcription factor e3 (tfe3)
DK2521784T3 (en) 2010-01-04 2018-03-12 Curna Inc TREATMENT OF INTERFERON REGULATORY FACTOR 8- (IRF8) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IRF8
JP5963680B2 (ja) 2010-01-06 2016-08-03 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膵臓発生遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の阻害による膵臓発生遺伝子疾患の治療
WO2011084193A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011085347A2 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Opko Curna, Llc Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg
CA2786568A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Curna, Inc. Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
US9574191B2 (en) 2010-02-03 2017-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Selective inhibition of polyglutamine protein expression
EP2539452B1 (en) 2010-02-22 2016-07-27 CuRNA, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
EP2545941A4 (en) 2010-03-12 2013-10-23 Daiichi Sankyo Co Ltd METHOD FOR THE PROLIFERATION OF CARDIOMYOCYTES USING A MICRO-RNA
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103108642B (zh) 2010-03-24 2015-09-23 雷克西制药公司 皮肤与纤维化症候中的rna干扰
EP2550000A4 (en) 2010-03-24 2014-03-26 Advirna Inc RNAI COMPOUNDS OF REDUCED SIZE ADMINISTERING
CN103200945B (zh) 2010-03-24 2016-07-06 雷克西制药公司 眼部症候中的rna干扰
WO2011123745A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Opko Curna Llc Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3
US9044494B2 (en) 2010-04-09 2015-06-02 Curna, Inc. Treatment of fibroblast growth factor 21 (FGF21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to FGF21
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
RU2693462C2 (ru) 2010-05-03 2019-07-03 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с сиртуином (sirt), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к сиртуину (sirt)
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
JP5917497B2 (ja) 2010-05-26 2016-05-18 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド メチオニンスルホキシドレダクターゼａ（ｍｓｒａ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｓｒａ関連疾患の治療
CN107412251A (zh) 2010-05-26 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制无调同源物1(atoh1)的天然反义转录物而治疗atoh1相关疾病
WO2011156278A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP6023705B2 (ja) 2010-06-23 2016-11-09 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド ナトリウムチャネル、電位依存性、αサブユニット（ＳＣＮＡ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるＳＣＮＡ関連疾患の治療
WO2012009402A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Opko Curna Llc Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg
EP2412724A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Regulation of Glypican 4 activity to modulate the fate of stem cells and uses thereof
KR101886457B1 (ko) 2010-10-06 2018-08-07 큐알엔에이, 인크. 시알리다아제 4 (neu4)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 neu4 관련된 질환의 치료
CA2815212A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Curna, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
US10000752B2 (en) 2010-11-18 2018-06-19 Curna, Inc. Antagonat compositions and methods of use
EP2643463B1 (en) 2010-11-23 2017-09-27 CuRNA, Inc. Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
TW201307376A (zh) 2010-12-02 2013-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 經修飾之單股多核苷酸
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9796979B2 (en) 2011-03-03 2017-10-24 Quark Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
AU2012223365B2 (en) 2011-03-03 2016-11-10 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lung disease and injury
CA2828544A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
JP6188686B2 (ja) 2011-06-09 2017-08-30 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド フラタキシン（ｆｘｎ）への天然アンチセンス転写物の阻害によるｆｘｎ関連疾患の治療
CN103635575B (zh) * 2011-06-15 2019-03-01 盖立复治疗公司 用于测定人免疫缺陷病毒（hiv）的方法、组合物和试剂盒
EP2742056B2 (en) 2011-08-11 2020-06-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
MX365525B (es) 2011-09-06 2019-06-06 Curna Inc Compuestos que regulan la expresión de subunidades alfa de canales de sodio regulados por voltaje en enfermedades relacionadas con epilepsia mioclónica severa de la infancia.
CA2848753C (en) 2011-09-14 2022-07-26 Rana Therapeutics, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
US9422560B2 (en) 2011-11-03 2016-08-23 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for neuroprotection
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
WO2013119602A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 President And Fellows Of Harvard College Arrdc1-mediated microvesicles (armms) and uses thereof
WO2013138374A2 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Curna, Inc. Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
EP2831232A4 (en) 2012-03-30 2015-11-04 Univ Washington METHODS OF MODULATING THE EXPRESSION OF TAU TO REDUCE THE STROKE AND MODIFY A NEURODEGENERATIVE SYMPTOM
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2013154798A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP2850189B8 (en) 2012-05-16 2019-01-23 Translate Bio MA, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
CA2873794A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics Inc. Compositions and methods for modulating smn gene family expression
US10837014B2 (en) 2012-05-16 2020-11-17 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
US20150152410A1 (en) 2012-05-16 2015-06-04 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating mecp2 expression
JP2013256452A (ja) * 2012-06-11 2013-12-26 Kawaken Fine Chem Co Ltd メラニン産生抑制剤とその組成物
EP2862868B1 (en) * 2012-06-18 2020-04-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediate for production of nucleoside analogue, and method for producing same
US9993522B2 (en) 2012-09-18 2018-06-12 Uti Limited Partnership Treatment of pain by inhibition of USP5 de-ubiquitinase
WO2014059353A2 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2014071406A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Pronai Therapeutics, Inc. Methods of using biomarkers for the treatment of cancer by modulation of bcl2|expression
US10398661B2 (en) 2013-02-28 2019-09-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for classifying a cancer as susceptible to TMEPAI-directed therapies and treating such cancers
WO2014143158A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for labeling of agents
MX2015012621A (es) 2013-03-14 2016-05-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de tau.
US9273349B2 (en) 2013-03-14 2016-03-01 Affymetrix, Inc. Detection of nucleic acids
US9822418B2 (en) 2013-04-22 2017-11-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mutations in PDGFRB and NOTCH3 as causes of autosomal dominant infantile myofibromatosis
KR20200090966A (ko) 2013-05-01 2020-07-29 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포지질단백질 c-iii 발현을 조절하는 조성물 및 방법
TW202246503A (zh) 2013-07-19 2022-12-01 美商百健Ｍａ公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
EP3052632A4 (en) 2013-10-04 2017-03-29 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2015075166A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of a bacterial infection
RU2744194C2 (ru) 2013-12-02 2021-03-03 Фио Фармасьютикалс Корп Иммунотерапия рака
US9765332B2 (en) 2014-01-29 2017-09-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Oligonucleotides and methods for inhibiting or reducing bacterial biofilms
PT3757214T (pt) 2014-04-01 2022-08-26 Biogen Ma Inc Composições para modulação da expressão de sod-1
EP3137119B1 (en) 2014-04-28 2020-07-01 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2
WO2015168172A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
HUE046272T2 (hu) 2014-05-01 2020-02-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Készítmények és eljárások a komplement B-faktor expressziójának modulálására
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
TW201620526A (zh) 2014-06-17 2016-06-16 愛羅海德研究公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法
JP6562517B2 (ja) * 2014-07-31 2019-08-21 国立大学法人大阪大学 架橋型ヌクレオシドおよびヌクレオチド
IL234246A0 (en) 2014-08-21 2014-11-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Stabilized thrombin
KR102689262B1 (ko) 2014-09-05 2024-07-30 피오 파마슈티칼스 코프. Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법
EP3201339A4 (en) 2014-10-03 2018-09-19 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
US20170369872A1 (en) 2014-12-18 2017-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2016112132A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2017007825A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
WO2017007813A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1)
EP3324980B1 (en) 2015-07-17 2021-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
JP6835826B2 (ja) 2015-08-24 2021-02-24 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｌｎａ−ｇプロセス
US10196639B2 (en) 2015-10-09 2019-02-05 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
CN109563509B (zh) 2015-10-19 2022-08-09 菲奥医药公司 靶向长非编码rna的减小尺寸的自递送核酸化合物
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
EP3371211A4 (en) 2015-11-04 2019-08-21 Icahn School of Medicine at Mount Sinai METHOD FOR THE TREATMENT OF TUMORS AND CANCER AND IDENTIFICATION OF CANDIDATE PATIENTS FOR SUCH TREATMENT
RS61529B9 (sr) 2015-11-12 2024-04-30 Hoffmann La Roche Oligonukleotidi za indukovanje ekspresije paternalnog ube3a
WO2017096395A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating breast cancer
WO2017106377A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
JOP20200228A1 (ar) 2015-12-21 2017-06-16 Novartis Ag تركيبات وطرق لخفض تعبير البروتين tau
RS61528B1 (sr) 2016-03-14 2021-04-29 Hoffmann La Roche Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
CA3013799A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating keap1
CN109153697A (zh) 2016-04-14 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 三苯甲基-单-GalNAc化合物及其用途
WO2017189730A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Treatment of hippo pathway mutant tumors and methods of identifying subjects as candidates for treatment
CA3023514A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
CA3026855A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
EP3481430A4 (en) 2016-07-11 2020-04-01 Translate Bio Ma, Inc. NUCLEIC ACID CONJUGATES AND USES THEREOF
US10793859B2 (en) 2016-09-14 2020-10-06 Janssen Biopharma, Inc. Modified oligonucleotides and methods of use
JOP20190065A1 (ar) 2016-09-29 2019-03-28 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau
US11730823B2 (en) 2016-10-03 2023-08-22 President And Fellows Of Harvard College Delivery of therapeutic RNAs via ARRDC1-mediated microvesicles
WO2018087200A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Therapeutic oligonucleotides capture and detection
US11033570B2 (en) 2016-12-02 2021-06-15 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of Lnc05 expression
JP7072748B2 (ja) 2016-12-28 2022-05-23 国立大学法人神戸大学 アルポート症候群治療薬
UY37565A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Agentes de iarn alfa-1 antitripsina (aat), composiciones que incluyen agentes de iarn aat y métodos de uso
WO2018130584A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
US20190338286A1 (en) 2017-01-13 2019-11-07 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rel expression
WO2018130585A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating relb expression
US20190367920A1 (en) 2017-01-13 2019-12-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression
WO2018130581A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rela expression
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
US11377468B2 (en) 2017-03-10 2022-07-05 Lakewood Amedex, Inc. Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
JP7048574B2 (ja) 2017-03-10 2022-04-05 国立研究開発法人国立成育医療研究センター アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび糖原病Ｉａ型予防または治療用組成物
US12030908B2 (en) 2017-03-10 2024-07-09 Lakewood Amedex, Inc. Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
US11795192B2 (en) 2017-03-10 2023-10-24 Lakewood Amedex, Inc. Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
KR102684529B1 (ko) 2017-03-10 2024-07-12 레이크우드 아메덱스, 인크. 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도
JP7306653B2 (ja) 2017-03-17 2023-07-11 国立大学法人千葉大学 構造強化されたＳ－ＴｕＤを用いた新規がん治療法
US11179411B2 (en) 2017-05-18 2021-11-23 Kyoto University Composition for prevention or treatment of spinocerebellar ataxia type 36
US20190055564A1 (en) 2017-06-01 2019-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression
WO2019009299A1 (ja) 2017-07-05 2019-01-10 国立大学法人大阪大学 α－シヌクレイン発現抑制するＥＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチド
WO2019013141A1 (ja) 2017-07-10 2019-01-17 国立大学法人大阪大学 Ｔｄｐ－４３の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途
WO2019030313A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION
EP3668984A4 (en) 2017-08-18 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATH FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
WO2019038228A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION
PL3673080T3 (pl) 2017-08-25 2024-03-11 Stoke Therapeutics, Inc. Oligomery antysensowne do leczenia stanów i chorób
US10517889B2 (en) 2017-09-08 2019-12-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of SMAD7 expression
JP2020533009A (ja) 2017-09-14 2020-11-19 ヤンセン バイオファーマ インク． ＧａｌＮＡｃ誘導体
JP2021502059A (ja) 2017-10-13 2021-01-28 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス 部分的に立体定義されたオリゴヌクレオチドのサブライブラリーを使用することによる、アンチセンスオリゴヌクレオチドの、改良された立体定義されたホスホロチオエートオリゴヌクレオチド変異体を同定するための方法
TWI762732B (zh) 2017-10-16 2022-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於降低PAPD5及PAPD7 mRNA以治療B型肝炎感染之核酸分子
WO2019076919A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) COMBINED TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2019111791A1 (ja) * 2017-12-07 2019-06-13 第一三共株式会社 ジストロフィン遺伝子のイントロンリテンションを解消するアンチセンスオリゴヌクレオチド
EP3724333A2 (en) 2017-12-11 2020-10-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating fndc3b expression
WO2019115417A2 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating rb1 expression
JP2021507253A (ja) 2017-12-21 2021-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１ ｒｎａアンタゴニストについてのコンパニオン診断
WO2019122277A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel thiophosphoramidites
EP3728591A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Gapmer oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage
CN111757936A (zh) 2017-12-22 2020-10-09 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 包含二硫代磷酸酯核苷间连接的寡核苷酸
EP3737758A1 (en) 2018-01-10 2020-11-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating pias4 expression
EP3737761A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
US20220119811A1 (en) 2018-01-12 2022-04-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof
CA3088112A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
EP3737760A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating gsk3b expression
CN111615558A (zh) 2018-01-17 2020-09-01 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 用于调节erc1表达的寡核苷酸
CN111655851A (zh) 2018-01-18 2020-09-11 哥本哈根罗氏创新中心 靶向srebp1的反义寡核苷酸
WO2019145386A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating csnk1d expression
MA51795A (fr) 2018-02-09 2020-12-16 Hoffmann La Roche Oligonucléotides pour moduler l'expression de tmem106b
BR112020016347A2 (pt) 2018-02-21 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Oligonucleotídeos antisense de camk2d e seus usos
JP6884268B2 (ja) 2018-03-09 2021-06-09 第一三共株式会社 糖原病Ｉａ型治療薬
AU2019233612A1 (en) 2018-03-13 2020-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Modified oligonucleotides for use in treatment of tauopathies
MA52661A (fr) 2018-04-05 2021-02-17 Centre Leon Berard Utilisation d'inhibiteurs de fubp1 dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
BR112020022512A2 (pt) 2018-05-04 2021-05-04 Stoke Therapeutics, Inc. métodos e composições para tratamento de doença de armazenamento de éster de colesteril
WO2019217459A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
US20210071247A1 (en) 2018-05-07 2021-03-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Massively parallel discovery methods for oligonucleotide therapeutics
WO2019215175A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating myh7 expression
US20210220387A1 (en) 2018-05-18 2021-07-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
WO2019224172A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel process for making allofuranose from glucofuranose
CN112912500A (zh) 2018-06-05 2021-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节atxn2表达的寡核苷酸
KR20210019498A (ko) 2018-06-13 2021-02-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 심근 장해 치료약
CA3103663A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 University Of Rochester Inhibition of re1-silencing transcription factor in the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric disorders
CN112654366A (zh) 2018-06-21 2021-04-13 罗切斯特大学 治疗或抑制亨廷顿病发作的方法
WO2020007702A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting bcl2l11
WO2020007700A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting spi1
WO2020007772A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting gbp-1
CA3103054A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating tau expression
EP3819378A4 (en) 2018-07-04 2022-09-14 Aichi Medical University OLIGONUCLEOTIDES FOR CONTROL OF TAU SPLICING AND THEIR USES
WO2020007889A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting stat1
WO2020007826A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mbtps1
WO2020011653A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting kynu
WO2020011743A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mafb
WO2020011745A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers6
WO2020011744A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers5
WO2020011869A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting tlr2
WO2020011902A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating rtel1 expression
CN112236439A (zh) 2018-07-31 2021-01-15 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 包含三硫代磷酸酯核苷间键的寡核苷酸
EP3830102B1 (en) 2018-07-31 2022-06-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage
US12018087B2 (en) 2018-08-02 2024-06-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject
US11911484B2 (en) 2018-08-02 2024-02-27 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US12097263B2 (en) 2018-08-02 2024-09-24 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
WO2020038971A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting vcan
WO2020038973A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting sptlc1
JP7499754B2 (ja) 2018-08-23 2024-06-14 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブ Ｍｉｃｒｏｒｎａ－１３４バイオマーカー
WO2020038976A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting usp8
US20220160870A1 (en) 2018-08-28 2022-05-26 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Neoantigen engineering using splice modulating compounds
EP3620519A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Use of isolated milk extracellular vesicles for delivering oligonucleotides orally
JP7470107B2 (ja) 2018-09-28 2024-04-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド トランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及びＴＴＲ関連眼疾患を治療又は予防するためのその使用方法
EP3866810A4 (en) 2018-10-17 2022-07-27 Lakewood Amedex, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ORAL MUCOSITIS
CN112969709A (zh) 2018-11-01 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向tia1的反义寡核苷酸
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CR20210311A (es) 2018-11-15 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresión de irf5
EP3883941A1 (en) 2018-11-22 2021-09-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pyridinium salts as activators in the synthesis of stereodefined oligonucleotides
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
WO2020109344A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Occular administration device for antisense oligonucleotides
AU2019396450A1 (en) 2018-12-11 2021-06-24 University Of Rochester Methods of treating schizophrenia and other neuropsychiatric disorders
EP3898975A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Antisense oligonucleotides targeting card9
CN113365607A (zh) 2019-01-25 2021-09-07 豪夫迈·罗氏有限公司 用于口服药物递送的脂质囊泡
US11214803B2 (en) 2019-01-31 2022-01-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of YAP1 expression
US20230057355A1 (en) 2019-02-13 2023-02-23 University Of Rochester Gene networks that mediate remyelination of the human brain
EP3927716A1 (en) 2019-02-20 2021-12-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel phosphoramidites
JP2022521510A (ja) 2019-02-20 2022-04-08 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス ホスホノアセテートギャップマー型オリゴヌクレオチド
JP7503072B2 (ja) 2019-02-26 2024-06-19 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス オリゴヌクレオチドの製剤化方法
MX2021010152A (es) 2019-02-27 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de malat1.
WO2020178258A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Intracellular targeting of molecules
SG11202109587TA (en) 2019-03-21 2021-10-28 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
JP7413362B2 (ja) 2019-03-29 2024-01-15 シスメックス株式会社 新規人工核酸、その製造方法及び用途
MX2021012098A (es) 2019-04-03 2021-11-03 Bristol Myers Squibb Co Oligonucleotidos antisentido del transcrito tipo 2 de angiopoyetina (angptl2) y sus usos.
CN113785060A (zh) 2019-04-04 2021-12-10 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节atxn2表达的寡核苷酸
US11286485B2 (en) 2019-04-04 2022-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Oligonucleotides for modulating ATXN2 expression
WO2020212301A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel process for preparing nucleotide p(v) monomers
JP2022530537A (ja) 2019-04-30 2022-06-29 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス レニウムキレート化ｍａｇ３オリゴヌクレオチドを調製するための新規の方法
JP2022530678A (ja) 2019-05-03 2022-06-30 ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 短縮センス鎖を有する二本鎖核酸阻害剤分子
CA3138915A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
CN113950529A (zh) 2019-06-06 2022-01-18 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向atxn3的反义寡核苷酸
JPWO2020256084A1 (es) * 2019-06-19 2020-12-24
CN114080238A (zh) 2019-06-26 2022-02-22 神户天然物化学株式会社 抑制肌肉生长抑制素基因的mRNA的产生的核酸药物
EP3997225A1 (en) 2019-07-10 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of epilepsy
JPWO2021010301A1 (es) 2019-07-12 2021-01-21
CN114787358A (zh) 2019-07-18 2022-07-22 罗切斯特大学 细胞的细胞类型选择性免疫保护
US11786546B2 (en) 2019-07-26 2023-10-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating GFAP
CA3147365A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Joanne LIM Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist
US20230193274A1 (en) 2019-08-14 2023-06-22 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides
EP4013878A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting cebp/beta
US20220354963A1 (en) 2019-08-14 2022-11-10 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle linked to molecules and uses thereof
MX2022001767A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Codiak Biosciences Inc Construcciones de vesículas-oligonucleótidos antisentido (aso) extracelulares que se dirigen a transductor de señal y activador de la transcripción 6 (stat6).
EP4013872A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles with antisense oligonucleotides targeting kras
KR20220062517A (ko) 2019-08-15 2022-05-17 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 결합 변형된 올리고머 화합물 및 이의 용도
TW202123973A (zh) 2019-09-10 2021-07-01 日商第一三共股份有限公司 用於肝臟遞送之GalNAc-寡核苷酸結合物及製造方法
US20230241089A1 (en) 2019-09-25 2023-08-03 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
WO2021074657A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination treatment for cystic fibrosis
US20230348522A1 (en) 2019-10-18 2023-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic phosphoramidite
CN111109591A (zh) 2019-10-25 2020-05-08 新疆红旗坡农业发展集团有限公司 肠道微生态高效重建型苹果酵素及加工技术
CN114945669A (zh) 2019-11-06 2022-08-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 肝外递送
EP4055165A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
WO2021099394A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antisense oligonucleotides and their use for the treatment of cancer
JP2023506540A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｓｃａｍｐ３阻害剤の使用
WO2021122735A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of sept9 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
JP2023506547A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｃｏｐｓ３阻害剤の使用
WO2021122993A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114829601A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Sbds抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
JP7288052B2 (ja) 2019-12-20 2023-06-06 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｓｃｎ９ａ発現を阻害するための増強されたオリゴヌクレオチド
EP4081217A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv
JP2023509870A (ja) 2019-12-24 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｈｂｖの処置のためのｈｂｖを標的とする治療用オリゴヌクレオチドとｔｌｒ７アゴニストとの医薬組合せ
WO2021158810A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Oligonucleotides for splice modulation of camk2d
WO2021170697A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating cd73 exon 7 splicing
JP6953053B1 (ja) 2020-03-11 2021-10-27 隆光 矢野 −１フレームシフトを誘導するための１本鎖核酸分子及び組成物
WO2021184021A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting pmp22
WO2021184020A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Methods of treating neuroinflammation
JP2023520201A (ja) 2020-03-31 2023-05-16 ヤンセン バイオファーマ インク． オリゴヌクレオチド及び関連化合物の合成
JP2023525799A (ja) 2020-05-11 2023-06-19 ストーク セラピューティクス，インク． 状態及び疾患の治療のためのｏｐａ１アンチセンスオリゴマー
WO2021231204A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Genentech, Inc. Complement component 4 inhibitors for treating neurological diseases, and related compositons, systems and methods of using same
WO2021231210A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Genentech, Inc. Complement component c1r inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same
EP4149486A1 (en) 2020-05-11 2023-03-22 Genentech, Inc. Complement component c1s inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same
US20210388357A1 (en) 2020-05-13 2021-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Oligonucleotide agonists targeting progranulin
US20230193269A1 (en) 2020-05-22 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oligonucleotides for splice modulation of card9
US20230212572A1 (en) 2020-06-09 2023-07-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Guanosine Analogues for Use in Therapeutics Polynucleotides
AR122731A1 (es) 2020-06-26 2022-10-05 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1
CN116113697A (zh) 2020-07-10 2023-05-12 国家健康与医学研究院 用于治疗癫痫的方法和组合物
WO2022018155A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotides for splice modulation of stmn2
CN116209761A (zh) 2020-07-23 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向rna结合蛋白位点的寡核苷酸
CN115916976A (zh) 2020-07-28 2023-04-04 神户天然物化学株式会社 诱导血管紧张素转换酶2基因外显子跳跃的反义核酸
EP4200419A2 (en) 2020-08-21 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2022043531A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 7'-substituted 2'-o-4'-c-ethylene-bridged nucleic acid (ena) monomers and uses thereof
EP4219517A4 (en) 2020-09-25 2024-09-25 Riken Genesis Co Ltd NOVEL ARTIFICIAL NUCLEIC ACID, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
TW202237843A (zh) 2020-12-03 2022-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 靶向ａｔｘｎ３之反義寡核苷酸
AR124229A1 (es) 2020-12-03 2023-03-01 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos antisentido que actúan sobre atxn3
CN116568696A (zh) 2020-12-08 2023-08-08 豪夫迈·罗氏有限公司 二硫代磷酸酯寡核苷酸的新颖合成
WO2022129320A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for targeting progranulin
JP2024501662A (ja) 2020-12-22 2024-01-15 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｘｂｐ１を標的とするオリゴヌクレオチド
KR20230136130A (ko) 2020-12-31 2023-09-26 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클릭-디설파이드 개질된 인산염 기반 올리고뉴클레오티드전구약물
AU2021414227A1 (en) * 2020-12-31 2023-07-06 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US20240336914A1 (en) 2020-12-31 2024-10-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
IL305171A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Lonza Sales Ag EXTRACELLULAR VESILE-NLRP3 antagonist
US20240189430A1 (en) 2021-02-17 2024-06-13 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle linked to a biologically active molecule via an optimized linker and an anchoring moiety
EP4299743A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 KNC Laboratories Co., Ltd. Nucleic acid medicine expressing splicing variant of myostatin
AU2022249318A1 (en) 2021-03-31 2023-10-12 Entrada Therapeutics, Inc. Cyclic cell penetrating peptides
US20240209368A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle compositions
JP2024518476A (ja) 2021-05-10 2024-05-01 エントラーダ セラピューティクス，インコーポレイティド ｍＲＮＡスプライシングを調節するための組成物及び方法
CA3218805A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Ziqing QIAN Compositions and methods for intracellular therapeutics
WO2022240721A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity
US20220403388A1 (en) 2021-06-08 2022-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Oligonucleotide Progranulin Agonists
IL309001A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Entrada Therapeutics Inc Antisense compounds and methods for targeting CUG repeats
US11969475B2 (en) 2021-07-09 2024-04-30 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11633498B2 (en) 2021-07-09 2023-04-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
WO2023283403A2 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
EP4373937A1 (en) 2021-07-21 2024-05-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof
WO2023021046A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Vib Vzw Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression
JPWO2023026994A1 (es) 2021-08-21 2023-03-02
CA3229661A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Xiang Li Compounds and methods for skipping exon 44 in duchenne muscular dystrophy
AR127158A1 (es) 2021-09-29 2023-12-27 Hoffmann La Roche Oligonucléotido antisentido para la edición de arn asociado a enfermedades de poliglutamina
EP4416284A1 (en) 2021-10-15 2024-08-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof
EP4426833A1 (en) 2021-11-03 2024-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Oligonucleotides for modulating apolipoprotein e4 expression
KR20240101580A (ko) 2021-11-11 2024-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hbv 치료를 위한 약학 조합물
CN118434858A (zh) 2021-12-07 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向actl6b的反义寡核苷酸
CN118489009A (zh) 2021-12-17 2024-08-13 豪夫迈·罗氏有限公司 寡核苷酸gba激动剂
WO2023111210A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
CN118434860A (zh) 2021-12-20 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 苏糖核酸反义寡核苷酸及其方法
AU2022421244A1 (en) 2021-12-22 2024-07-11 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2023127857A1 (ja) 2021-12-27 2023-07-06 株式会社理研ジェネシス 新規人工核酸、その製造方法及び用途
WO2023141507A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Genentech, Inc. Antisense oligonucleotides for modulating tmem106b expression
WO2023150553A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 University Of Rochester Gpr17 promoter-based targeting and transduction of glial progenitor cells
WO2023152369A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nucleic acid mir-9 inhibitor for the treatment of cystic fibrosis
US20240167040A1 (en) 2022-02-21 2024-05-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antisense oligonucleotide
AU2023254846A1 (en) 2022-04-15 2024-10-10 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy
WO2023217890A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting cfp-elk1 intergene region
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
TW202409276A (zh) 2022-05-18 2024-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 改良之靶向ｒｎａ結合蛋白位點的寡核苷酸
WO2023240277A2 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Camp4 Therapeutics Corporation Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2023242324A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for targeting progranulin
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024017990A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating chronic pain disorders
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
WO2024040041A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Regulation of activity of rnai molecules
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4332221A1 (en) 2022-08-29 2024-03-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof
TW202421206A (zh) 2022-09-06 2024-06-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於投予至眼睛之雙股ｒｎａ分子
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
WO2024098061A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Genkardia Inc. Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure
WO2024098002A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
WO2024107765A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
WO2024119145A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2024126654A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides targeting actl6b
WO2024146935A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Intravenous administration of antisense oligonucleotides for the treatment of pain
WO2024160756A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Vib Vzw Suppressors of tauopathies
WO2024168010A2 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
WO2024175588A1 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Vib Vzw Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression
WO2024175586A2 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Vib Vzw Inhibitors of synaptogyrin-3 expression
CN117510564B (zh) * 2024-01-08 2024-03-08 苏州诺维康生物科技有限公司 一种医药中间体N2-Ac-5'-O-DMT-2'-O-炔丙基鸟苷的合成方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
NZ209840A (en) 1983-10-17 1988-11-29 Kaji Akira A method of inhibiting viral propagation by hybridising dna with the viral rna thus blocking its action
US5194428A (en) 1986-05-23 1993-03-16 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US4806463A (en) 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
US5004810A (en) 1988-09-30 1991-04-02 Schering Corporation Antiviral oligomers
US5457189A (en) 1989-12-04 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus
US5591623A (en) 1990-08-14 1997-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5514788A (en) 1993-05-17 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5248670A (en) 1990-02-26 1993-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses
US5514577A (en) 1990-02-26 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide therapies for modulating the effects of herpes viruses
US5166195A (en) 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
AU652577B2 (en) 1990-08-14 1994-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of influenza virus type A, Ann Arbor strain H2N2 by antisense oligonucleotides
US6111094A (en) 1990-08-14 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals Inc. Enhanced antisense modulation of ICAM-1
CA2089666C (en) 1990-08-16 2003-01-07 Kevin P. Anderson Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections
US5442049A (en) 1992-11-19 1995-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections
US5691461A (en) 1990-08-16 1997-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides inhibiting candida germ tube formation
JP2515230Y2 (ja) * 1990-08-31 1996-10-30 徹 松井 道糸通し糸付き浮子
US5242906A (en) 1991-04-22 1993-09-07 University Of North Carolina At Chapel Hill Antisense oligonucleotides against Epstein-Barr virus
WO1994008003A1 (en) 1991-06-14 1994-04-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE INHIBITION OF THE ras GENE
US5582986A (en) 1991-06-14 1996-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene
ATE186072T1 (de) 1991-06-14 1999-11-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-oligonukleotid-inhibition des ras-gen
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5681747A (en) 1992-03-16 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid sequences encoding protein kinase C and antisense inhibition of expression thereof
IL107150A0 (en) 1992-09-29 1993-12-28 Isis Pharmaceuticals Inc Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence
US5985558A (en) 1997-04-14 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos
CA2217053C (en) 1995-04-07 2010-11-30 Mogens Havsteen Jacobsen Method of photochemical immobilization of ligands using quinones
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
WO1998039532A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Kværner Oilfield Products A.S Termination of a tension member, for use as a tendon for a tension leg platform
JP3756313B2 (ja) * 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US5877309A (en) 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
AU9063398A (en) * 1997-09-12 1999-04-05 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) * 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) * 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US5955443A (en) 1998-03-19 1999-09-21 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of PECAM-1
US7084125B2 (en) * 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
US7053207B2 (en) * 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
JP4151751B2 (ja) 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DK1210357T3 (da) 1999-09-10 2008-07-21 Geron Corp Oligonukleotid-N3' -P5' -thiophosphoramidater: syntese og anvendelse deraf
WO2005116207A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Sankyo Company, Limited テロメラーゼ阻害ｅｎａオリゴヌクレオチド

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0008131B8 (pt) 2021-05-25
DK1152009T3 (da) 2005-03-07
TW513438B (en) 2002-12-11
BRPI0008131B1 (pt) 2016-12-27
US20110009471A1 (en) 2011-01-13
KR20020013498A (ko) 2002-02-20
AU2459800A (en) 2000-08-29
DE60017711T2 (de) 2005-11-17
IL144338A0 (en) 2002-05-23
US20090149404A1 (en) 2009-06-11
CA2361318A1 (en) 2000-08-17
ID30093A (id) 2001-11-01
PL208245B1 (pl) 2011-04-29
HUP0105367A2 (hu) 2002-05-29
NO20013899L (no) 2001-10-10
US7816333B2 (en) 2010-10-19
JP2000297097A (ja) 2000-10-24
US20030207841A1 (en) 2003-11-06
EP1152009A4 (en) 2002-06-05
HK1040084A1 (en) 2002-05-24
HU228398B1 (en) 2013-03-28
ES2234563T5 (es) 2018-01-17
CA2361318C (en) 2008-11-25
CN1347418A (zh) 2002-05-01
ZA200106544B (en) 2002-11-08
DK1152009T4 (en) 2017-12-11
CZ20012574A3 (cs) 2002-02-13
DE60017711T3 (de) 2018-01-11
EP1152009B2 (en) 2017-09-06
EP1152009A1 (en) 2001-11-07
TR200102328T2 (tr) 2002-01-21
NO20013899D0 (no) 2001-08-10
US8957201B2 (en) 2015-02-17
HUP0105367A3 (en) 2005-10-28
DE60017711D1 (de) 2005-03-03
TR200604211T1 (tr) 2007-02-21
PT1152009E (pt) 2005-03-31
NZ513402A (en) 2003-06-30
RU2233844C2 (ru) 2004-08-10
US7335765B2 (en) 2008-02-26
CZ296576B6 (cs) 2006-04-12
NO320441B1 (no) 2005-12-05
WO2000047599A1 (fr) 2000-08-17
BR0008131A (pt) 2002-04-09
US7314923B2 (en) 2008-01-01
EP1152009B1 (en) 2005-01-26
JP3420984B2 (ja) 2003-06-30
AU758956B2 (en) 2003-04-03
US20020147332A1 (en) 2002-10-10
ATE287897T2 (de) 2005-02-15
IL144338A (en) 2013-11-28
KR100573231B1 (ko) 2006-04-24
CN1273478C (zh) 2006-09-06
HK1040084B (zh) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2234563T3 (es) Nuevos analogos de nucleosidos y de oligonucleotidos.
CA2380205C (en) Novel bicyclonucleoside analogues
US7427672B2 (en) Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
US7615619B2 (en) Nucleoside analogues and oligonucleotide derivative comprising nucleotide analogue thereof
JP4148662B2 (ja) ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬
MXPA01008145A (es) Nuevos analogos de nucleosido y oligonucleotido
JP4255227B2 (ja) Ｎ３’−ｐ５’結合を有する２’，４’−ｂｎａオリゴヌクレオチド
US20050176941A1 (en) Nucleoside analogues whose sugar moieties are bound in s-form and oligonucleotide derivatives comprising nucleotide analogues thereof
JP2004307464A (ja) 糖部ｓ型配座の新規人工核酸
JP2001064297A (ja) 新規ビシクロヌクレオシド誘導体
JP2002284793A (ja) 新規ビシクロヌクレオシド類縁体を含有する核酸試薬