ES2234563T3 - Nuevos analogos de nucleosidos y de oligonucleotidos. - Google Patents
Nuevos analogos de nucleosidos y de oligonucleotidos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): en qué: R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protector, un grupo ácido fosfórico, un grupo ácido fosfórico protegido o -P(R3)R4 [en qué R3 y R4 son iguales o diferentes y representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo amino sustituido mediante un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono]; A representa un grupo aquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y B representa un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxo-pirimidin- 1-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido o un grupo 2-oxo- pirimidin-1-ilo sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona del siguiente grupo ; o su sal; Grupo un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, ungrupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido, un grupo amino sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.
Description
Nuevos análogos de nucleósidos y de
oligonucleótidos.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos de oligonucleótidos, que exhiben actividad antisentido o
antigénica con una estabilidad excelente, o que exhiben una
actividad excelente como agentes de detección (sonda) para genes
específicos o como iniciadores para empezar la amplificación, y a
nuevos análogos de nucleósido que son intermediarios para su
producción.
Se espera que los análogos de oligonucleótido,
que presentan una excelente actividad antisentido o antigénica y que
son estables en el cuerpo sean fármacos útiles. Además, los análogos
de oligonucleótidos, que tienen un alto nivel de habilidad para
formar cadenas complementarias estables con ADN o mARN, son útiles
como agentes de detección para un gen específico o como iniciadores
para empezar el proceso de amplificación.
En contraposición, se conoce que los
oligonucleótidos de origen natural se descomponen rápidamente por
varias nucleasas presentes en el cuerpo y en las células. En algunos
casos, oligonucleótidos de origen natural pueden no tener suficiente
sensibilidad para su uso como agentes de detección para genes
específicos o como iniciadores para empezar la amplificación debido
a las limitaciones de su afinidad con secuencias de bases
complementarias.
Para vencer estas limitaciones, se han producido
varios análogos de oligonucleótido de origen no natural, y se ha
probado de desarrollarlos para usarlos como agentes farmacéuticos o
de detección para genes específicos. Principalmente, los ejemplos
conocidos de estos análogos de oligonucleótido de origen no natural
incluyen aquellos en qué un átomo de oxígeno unido a un átomo de
fósforo por un enlace fosfodiester de un oligonucleótido se
sustituye por un átomo de azufre, aquéllos en qué dicho átomo de
oxígeno se sustituye por un grupo metileno, aquéllos en qué dicho
átomo de oxígeno se sustituye por un átomo de boro, y aquéllos en
qué un porción de azúcar o una porción de base de un
oligonucleótido se modifica químicamente. Por ejemplo, ISIS Corp.
ha desarrollado el oligonucleótido ISIS2922 de tipo tioato
(Vitravene) como un agente terapéutico para la renitis del
citomegalovirus en humano y se ha dispuesto ISIS2922 al
mercado abierto en los Estados Unidos.
La WO-A-9839352
divulga los análogos de nuecleósido que tienen un grupo
-O-CH_{2}- unido entre sus posiciones 2' y 4' y
los oligonucleótidos que contienen dichos nucleósidos que poseen un
poco de resistencia a la nucleasa. La WO 9914226 divulga nucleósidos
que contienen un grupo -(CH_{2})_{2}- unido entre sus
posiciones 2' y 3' y oligonucleótidos que contienen dichos
nucleósidos. Éstos se ha dicho que tienen un uso potencial para una
terapia antisentido pero no hay sugerencias que el uso de esta
unión pueda mejorar la estabilidad a las nucleasas.
Sin embargo, en consideración a la potencia de la
actividad antisentido o antigénica en los análogos de
oligonucleótido de origen no natural de más arriba, principalmente
la habilidad para formar una cadena complementaria estable con ADN o
mARN, la estabilidad con respecto a varias nucleasas, y la
manifestación de efectos secundarios adversos debido a la unión no
específica con varias proteínas en el cuerpo, hay la necesidad de
análogos de oligonucleótido de origen no natural que presenten
mejor estabilidad en el cuerpo, una baja incidencia de efectos
secundarios adversos y una alta habilidad para formar cadenas
complementarias.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo una investigación intensa durante un largo periodo
de tiempo sobre los análogos de oligonucleótido de origen no
natural que presentan una excelente actividad antisentido o
antigénica, una excelente estabilidad en el cuerpo y una baja
incidencia de efectos secundarios adversos. Como resultado de esta
investigación, han encontrado que los análogos de oligonucleótidos o
los análogos de nucleósidos que tienen un enlace éter en sus
moléculas son útiles como farmacéuticos antisentido o antigénicos
con una excelente estabilidad, han encontrado un agente de
detección (sonda) para un gen específico, han encontrado un
iniciador para empezar la amplificación o como intermediarios para
su producción, y han llevado a cabo la presente invención
A continuación, se describirá la presente
invención en detalle.
Los análogos de nucleósidos nuevos de la presente
invención son compuestos de fórmula (1):
[en qué R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo
protector hidroxilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo ácido
fosfórico protegido o -P(R^{3})R^{4} [en qué
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo
hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un
grupo mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5
átomos de carbono o un grupo amino sustituido por un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono];
A representa un grupo alquileno que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
y
B representa un grupo
purin-9-ilo, un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
o un grupo purin-9-ilo sustituido o
un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido que tiene un sustituyente que se elige entre el
siguiente grupo
\alpha];
o sus
sales.
Los análogos de oligonucleótido de la presente
invención son análogos de oligonucleótido que tiene una, dos o más
estructuras de fórmula (2):
[en qué A representa un grupo
alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y B representa un
grupo purin-9-ilo, un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
o un grupo purin-9-ilo sustituido o
un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido que tiene un sustituyente que se elige entre el
siguiente grupo
\alpha];
o su sal farmacológicamente
aceptable.
(grupo
\alpha)
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, y
un átomo de halógeno.
"El grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono" de A en la fórmula (1) o (2) de más arriba puede
incluir metileno, etileno, trimetileno y grupos tetrametileno, se
prefiere un grupo metileno.
El grupo protector de "el grupo protector
hidroxilo" de R^{1} y R^{2} y "el grupo hidroxilo
protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula
de más arriba (1) o (2) se refiere a un grupo protector que se
puede cortar mediante un método químico como la hidrogenólisis, la
descomposición, la hidrólisis, la electrólisis y la fotólisis o
mediante un método biológico como la hidrólisis en el cuerpo
humano, y estos grupos protectores pueden incluir "un grupo acilo
alifático" como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo,
valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo,
3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo,
3-etiloctanoilo,
3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo,
tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo,
1-metilpentadecanoilo,
14-metilpentadecanoilo,
13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo,
15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo,
1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y
heneicosanoilo, un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo,
succinoilo, glutaroilo y adipoilo, un grupo alquilcarbonilo
inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo y trifluoroacetilo, un grupo alquilcarbonilo
inferior de alcóxido inferior, por ejemplo, metoxiacetilo, y un
grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo,
(E)-2-metil-2-butenoilo;
"un grupo acilo aromático" como un grupo
arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo,
\alpha-naftoilo y
\beta-naftoilo, un grupo arilcarbonilo de
halógeno, por ejemplo, 2-bromobenzoilo y
4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alquilado,
por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y
4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxilado
inferior, por ejemplo, 4-anisoilo, un grupo
arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo,
2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo
y 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo
nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y
2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo carbonilado
de alcóxido inferior, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo
y un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo,
4-fenilbenzoilo;
"un grupo tetrahidropiranilo o a
tetrahidrotiopiranilo grupo" como
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
"un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo
tetrahidrotiofuranilo" como
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrotiofuran-2-ilo;
"un grupo sililo" como un grupo
tri-alquilsililo inferior, por ejemplo,
trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo,
t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
metil-di-t-butilsililo
y triisopropilsililo y un grupo tri-alquilsililo
inferior sustituido por uno o dos grupos arilo, por ejemplo,
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y
fenildiisopropilsililo;
"un grupo alcoximetilo inferior" como
metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
t-butoximetilo;
"un grupo alcoximetilo inferior de alcóxido
inferior" como 2-metoxietoximetilo;
"un grupo alcoximetilo inferior de halógeno"
como 2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo;
"un grupo etilo inferior alcoxilado" como
1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo;
"un grupo etilo halogenado" como
2,2,2-tricloroetilo;
"un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos
arilo" como benzilo, \alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo;
"un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos
arilo en qué dicho anillo de arilo se sustituye por un grupo
alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o un ciano"
como 4-metilbenzilo,
2,4,6-trimetilbenzilo,
3,4,5-trimetilbenzilo,
4-metoxibenzilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
4,4'-dimetoxitrifenilmetilo,
2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo,
4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y
4-cianobenzilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior" como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo
y isobutoxicarbonilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
por un halógeno o un grupo tri-alquilsililo
inferior" como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo;
"un grupo alqueniloxicarbonilo" como
viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y "un grupo
aralquiloxicarbonilo en qué dicho anillo de arilo se puede sustituir
por uno o dos grupos alcóxido o nitro inferiores" como
benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo,
2-nitrobenziloxicarbonilo y
4-nitrobenziloxicarbonilo.
"El grupo protector hidroxilo" de R^{1} y
R^{2} puede incluir preferentemente "el grupo acilo
alifático", "el grupo acilo aromático", "el grupo metilo
sustituido por de 1 a 3 grupos arilo", "el grupo metilo
sustituido por de 1 a 3 grupos arilo en qué dicho anillo de arilo se
sustituye por un grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un
halógeno o un ciano" o "el grupo sililo"; más
preferentemente un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo
benzilo, un grupo p-metoxibenzoilo, un grupo
dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo o un grupo
tert-butildifenilsililo.
El grupo protector de el "grupo hidroxilo
protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha
preferentemente incluyen "el grupo acilo alifático" o "el
grupo acilo aromático", más preferentemente un grupo
benzoilo.
El grupo protector de "el grupo ácido fosfórico
protegido" de R^{1} y R^{2} en la fórmula de más arriba (1)
representa un grupo protector que se puede cortar mediante un método
químico como la hidrogenólisis, la hidrólisis, la electrólisis y la
fotólisis y un método biológico como la hidrólisis en el cuerpo
humano y estos grupos protectores pueden incluir "un grupo alquilo
inferior" como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
s-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo;
"un grupo alquilo inferior cianado" como
2-cianoetilo y
2-ciano-1,1-dimetiletilo;
"un grupo etilo sustituido por un grupo sililo" como
2-metildifenilsililetilo,
2-trimetilsililetilo y
2-trifenilsililetilo;
"un grupo alquilo halogenado inferior" como
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-tribromoetilo,
2,2,2-trifluoroetilo y
2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo;
"un grupo alquenilo inferior" como etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo;
"un grupo cicloalquilo" como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y
adamantilo;
"un grupo alquenilo cianatado inferior" como
2-cianobutenilo;
"un grupo aralquilo" como benzilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, indenilmetilo,
fenanetrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
1-fenetilo, 2-fenetilo,
1-naftiletilo, 2-naftiletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilopropilo,
2-naftilopropilo, 3-naftilopropilo,
1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo,
1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo,
3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo,
1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo,
3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo,
5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo,
2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo,
4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo,
1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo,
3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo,
5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo,
1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo,
3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo,
5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo;
"un grupo aralquilo en que dicho anillo de
arilo se sustituye por un grupo nitro o un átomo de halógeno"
como 4-clorobenzilo,
2-(4-nitrofenil)etilo,
o-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo,
2,4-di-nitrobenzilo y
4-cloro-2-nitrobenzilo;
"un grupo arilo" como fenilo, indenilo,
naftilo, fenantrenilo y antracenilo; y
"un grupo arilo sustituido por un grupo alquilo
inferior, un átomo de halógeno o un grupo nitro" como
2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo,
4-nitrofenilo y
4-cloro-2-nitrofenilo;
se prefieren "el grupo alquilo inferior",
"el grupo alquilo inferior sustituido por un grupo ciano",
"el grupo aralquilo" o "el grupo aralquilo en qué dicho
anillo de arilo se sustituye por un grupo nitro o un átomo de
halógeno"; más preferentemente un grupo
2-cianoetilo, un grupo
2,2,2-tricloroetilo o un grupo benzilo.
"El grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la fórmula
de más arriba (1) o (2) puede incluir metóxido, etóxido,
n-propóxido, isopropóxido,
n-butóxido, isobutóxido, s-butóxido
o tert-butóxido, se prefiere un grupo metóxido o
etóxido.
El grupo protector de "el grupo mercapto
protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la
fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir, además del grupo
protector hidroxilo mencionado más arriba, "un grupo que forma un
disulfido" como un grupo alquiltio, por ejemplo, metiltio,
etiltio, tert-butiltio y un grupo ariltio como
benziltio, se prefiere "el grupo acilo alifático" o "el
grupo acilo aromático", se prefiere más un grupo benzoilo.
"El grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la
fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir metiltio, etiltio,
propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
s-butiltio y tert-butiltio, se
prefiere un grupo metiltio o etiltio.
El grupo protector de "el grupo amino
protegido" de R^{3} y R^{4} o el grupo \alpha en la
fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir
"un grupo acilo alifático" como un grupo
alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo,
octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo,
8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo,
3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo,
tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo,
1-metilpentadecanoilo,
14-metilpentadecanoilo,
13,13-dimetil-tetradecanoilo,
heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo,
octadecanoilo,
1-metil-heptadecanoilo,
nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo, un grupo
alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoilo, glutaroilo y
adipoilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de halógeno, por
ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y
trifluoroacetilo, un grupo alquilcarbonilo inferior de alcóxido
inferior, por ejemplo, metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo
insaturado, por ejemplo,
(E)-2-metil-2-butenoilo;
"un grupo acilo aromático" como un grupo
arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo,
\alpha-naftoilo y
\beta-naftoilo, un grupo halogenoarilcarbonilo,
por ejemplo, 2-bromobenzoilo y
4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo inferior
alquilado, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y
4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo inferior
alcoxilado, por ejemplo, 4-anisoilo, un grupo
arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo,
2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo
y 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo
nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y
2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo inferior de
alcóxido carbonilado, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo
y un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo,
4-fenilbenzoilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior" como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo
y isobutoxicarbonilo;
"un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
por un grupo halógeno o un grupo tri-alquilsililo
inferior" como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo;
"un grupo alqueniloxicarbonilo" como
viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y
"un grupo aralquiloxicarbonilo en qué dicho
anillo de arilo se puede sustituir por un grupo alcóxido o nitro
inferior" como benziloxicarbonilo,
4-metoxibenziloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo,
2-nitrobenziloxicarbonilo, y
4-nitrobenziloxicarbonilo, se prefieren ``el grupo
acilo alifático o "el grupo acilo aromático", se prefiere más
un grupo benzoilo.
"El grupo amino sustituido por un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} o el
grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
isobutilamino, s-butilamino,
tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino,
dipropiloamino, diisopropiloamino, dibutilamino, diisobutilamino,
di(s-butil)amino y
di(tert-butil)amino, se prefieren
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o
diisopropiloamino.
"El grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5
átomos de carbono" de R^{3} y R^{4} en la fórmula de más
arriba (1) representa un grupo en qué "el grupo alcóxido que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono" descrito más arriba se sustituye por
un grupo ciano, y este grupo ciano puede incluir cianometóxido,
2-cianoetóxido, 3-cianopropóxido,
4-cianobutóxido,
3-ciano-2-metilpropóxido
o
1-cianometil-1,1-dimetilmetóxido,
se prefiere un grupo 2-cianoetóxido.
"El grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono" del grupo \alpha en la fórmula de más arriba (1) o
(2) puede incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, s-butil y tert-butilo,
se prefiere un grupo metilo o un grupo etilo.
"El átomo de halógeno" del grupo \alpha en
la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, se prefiere
un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Los grupos preferidos de "el grupo
purin-9-ilo" y "el grupo
purin-9-ilo sustituido" de B en
la fórmula de más arriba (1) o (2) puede incluir, como un conjunto,
6-aminopurin-9-ilo
(es decir, adeninilo),
(6-aminopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido),
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo(el
grupo amino del cual está protegido),
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo
(el grupo amino del cual está protegido),
2-amino-6-bromopurin-9-ilo,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo
(el grupo amino del cual está protegido),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(es decir, guaninilo),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(el grupo amino del cual está protegido),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(los grupos amino y hidroxilo del cual están protegidos),
6-amino-2-metoxipurin-9-ilo,
6-amino-2-cloropurin-9-ilo,
6-amino-2-fluoropurin-9-ilo,
2,6-dimetoxipurin-9-ilo,
2,6-dicloropurin-9-ilo
o
6-mercaptopurin-9-ilo,
se prefieren más un grupo
6-benzoilaminopurin-9-ilo,
adeninilo,
2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo
o guaninilo.
Los grupos preferidos de "el grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo"
y "el grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido" de B en la fórmula de más arriba (1) o (2) puede
incluir, como un conjunto, el grupo
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(es decir, citosinilo),
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(el grupo amino del cual está protegido),
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo
(el grupo amino del cual está protegido),
4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo
(es decir, uracinilo),
2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo
(es decir, tiaminilo) o
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
(es decir, 5-metilcitosinilo), se prefieren más los
grupos
2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
citosinilo, timinilo, uracinilo,
2-oxo-4-benzoilamin-5-metil-pirimidin-1-ilo
o 5-metilcitosinilo.
"El análogo de nucleósido" se refiere a un
tipo de "nucleósido" no natural en el que un grupo purina o
pirimidina se une al azúcar.
"El análogo de oligonucleótido" se refiere a
un tipo de derivado de "oligonucleótido" no natural en el que
de 2 a 50 "nucleósidos", que pueden ser iguales o diferentes,
se encuentran enlazados a través de un enlace fosfodiester y estos
análogos preferentemente incluyen derivados de azúcar en los qué la
porción de azúcar se modifica; derivados de tioato en los que la
parte del enlace fosfodiester está tioado; productos de éster en los
que la parte de ácido fosfórico terminal está esterificado; y
productos de amida en los qué un grupo amino sobre una base purina
está amidado, se prefieren más los derivados de azúcar en los que la
parte de azúcar se modifica y los derivados de tioato en los qué la
parte del enlace fosfodiester está tioado.
"Su sal" se refiere a sales del compuesto
(1) de la presente invención puesto que se pueden convertir en
sales y estas sales preferentemente pueden incluir sales
inorgánicas por ejemplo sales de metales como sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio y sales de
litio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de
calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de hierro,
sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y sales de cobalto;
sales de amina como sales inorgánicas, por ejemplo, sales de amonio,
sales orgánicas, por ejemplo, sales de
t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de
morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de fenilglicina de
alquilo, sales de etilendiamina, sales de
N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de
dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina,
sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de
cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de
N-benzil-fenetilamina, sales de
piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano; sales de ácido
inorgánico como sales de ácido hidrohalogénico, por ejemplo, sales
de ácido fluorhídrico, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido
bromhídrico y sales de ácido yodhídrico, sales de ácido nítrico,
sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico y sales de
ácido fosfórico; sales de ácido orgánico como sales de ácido
alcansulfónico inferior, por ejemplo, metansulfónico, sales de ácido
trifluorometansulfónico y sales de ácido etansulfónico, sales de
ácido arilsulfónico, por ejemplo, sales de ácido benzensulfónico y
sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido
acético, sales de ácido málico, sales de ácido fumárico, sales de
ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico,
sales de ácido oxálico y sales de ácido maleico; y sales de
aminoácido como sales de glicina, sales de lisina, sales de
arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de
ácido aspártico.
Como los análogos de oligonucleótidos o
polinucleótidos modificados de la presente invención se pueden
convertir a sales, "el sus sales farmacológicamente aceptables"
se refiere a su sal, y estas sales preferentemente pueden incluir
sales inorgánicas por ejemplo sales de metales como sales de
metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio y
sales de litio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo,
sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de
hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y sales de
cobalto; sales de amina como sales inorgánicas, por ejemplo, sales
de amonio, sales orgánicas, por ejemplo, sales de
t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de
morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de fenilglicina de
alquilo, sales de etilendiamina, sales de
N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de
dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina,
sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de
cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de
N-benzil-fenetilamina, sales de
piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano; sales de ácido
inorgánico como sales de ácido hidrohalogénico, por ejemplo, sales
de ácido fluorhídrico, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido
bromhídrico y sales de ácido yodhídrico, sales de ácido nítrico,
sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico y sales de ácido
fosfórico; sales de ácido orgánico como sales de ácido
alcansulfónico inferior, por ejemplo, metansulfónico, sales de
ácido trifluorometansulfónico y sales de ácido etansulfónico, sales
de ácido arilsulfónico, por ejemplo, sales de ácido benzensulfónico
y sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido
acético, sales de ácido málico, sales de ácido fumárico, sales de
ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico,
sales de ácido oxálico y sales de ácido maleico; y sales de
aminoácido como sales de glicina, sales de lisina, sales de
arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de
ácido aspártico.
De los compuestos (1) y de sus sales de la
presente invención, los compuesto preferidos pueden incluir
(1) compuestos en los que R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un
grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos, un grupo metilo
sustituido por de 1 a 3 grupo arilos el anillo de arilo del cuál
está sustituido por un grupo alquilo inferior, alcóxido inferior,
halógeno o ciano, o un grupo sililo, y sus sales;
(2) compuestos en los que R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo,
un grupo p-metoxibenzilo, un grupo dimetoxitritilo,
un grupo mono-metoxitritilo o un grupo
tert-butildifenilsililo, y sus sales;
(3) compuestos en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un
grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo arilos, un grupo metilo
sustituido por de 1 a 3 grupo arilos el anillo de arilo del cuál
está sustituido por un grupo alquilo inferior, un alcóxido
inferior, un halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo
fosforamidita, un grupo fosfonilo, un grupo ácido fosfórico o un
grupo ácido fosfórico protegido, y sus sales;
(4) compuestos en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo,
un grupo p-metoxibenzilo, un grupo
tert-butildifenilsililo,
-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2),
-P(OCH3)(NCH(CH3)2), un grupo fosfonilo o un
grupo ácido fofórico de 2-clorofenilo o
4-clorofenilo, y sus sales;
(5) compuestos en los que A es un grupo metileno,
y sus sales;
(6) compuestos en los que B es un grupo
6-aminopurin-9-ilo
(es decir, adeninilo),
6-aminopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(es decir, guaninilo),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos,
6-amino-2-metoxipurin-9-ilo,
6-amino-2-cloropurin-9-ilo,
6-amino-2-fluoropurin-9-ilo,
2,6-dimetoxipurin-9-ilo,
2,6-dicloropurin-9-ilo,
6-mercaptopurin-9-ilo,
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(es decir, citosinilo),
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo
(es decir, uracinilo),
2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo
(es decir, timinilo),
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
(es decir, 5-metilcitosinilo) o
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido, y sus sales; y
(7) compuestos en los que B es un grupo
6-benzoilaminopurin-9-ilo,
adeninilo,
2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo,
guaninilo,
2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
citosinilo,
2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo, y sus
sales.
Los puntos (1) y (2), (3) y (4) o (6) y (7) de
más arriba indican a mayor número los compuestos más preferidos y
en la fórmula (1), se prefiere el compuesto obtenido mediante
opcionalmente seleccionando R^{1} de (1) y (2), opcionalmente
seleccionando R^{2} de (3) y (4), opcionalmente seleccionando A
de (5) y opcionalmente seleccionando B de (6) y (7) o mediante
opcionalmente combinándolos y combinando sus sales y se prefieren en
particular los compuestos y sus sales que se eligen entre los
siguientes grupos.
(Grupo de compuestos)
2'-O,4'-C-etilenguanosina,
2'-O,4'-C-etilenadenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
2'-O,4'-C-etilenuridina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
2'-O,4'-C-etilencitidina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita, y
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita.
De los análogos de oligonucleótido que contienen
una o dos o más estructuras de fórmula (2) y sus sales
farmacológicamente aceptables de la presente invención, los
compuestos preferidos pueden incluir
(8) análogos de oligonucleótido en los que A es
un grupo metileno, y sus sales farmacológicamente aceptables;
(9) análogos de oligonucleótido en los que B es
un grupo
6-aminopurin-9-ilo
(es decir, adeninilo),
6-aminopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(es decir, guaninilo),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos,
6-amino-2-metoxipurin-9-ilo,
6-amino-2-cloropurin-9-ilo,
6-amino-2-fluoropurin-9-ilo,
2,6-dimetoxipurin-9-ilo,
2,6-dicloropurin-9-ilo,
6-mercaptopurin-9-ilo,
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(es decir, citosinilo),
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo
(es decir, uracinilo),
2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo
(es decir, timinilo),
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
(es decir, 5-metilcitosinilo) o a
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido, y sus sales
farmacológicamente aceptables; y
(10) análogos de oligonucleótido en los que B es
un grupo
6-benzoilaminopurin-9-ilo,
adeninilo,
2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo,
guaninilo,
2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
citosinilo,
2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo, y sus
sales farmacológicamente aceptables.
Los puntos (9) y (10) de más arriba indican a
mayor número los análogos de oligonucleótido que más se prefieren,
y en la fórmula (2), se prefieren los análogos de oligonucleótido
obtenidos mediante opcionalmente seleccionando A de (8) y
opcionalmente seleccionando B de (9) y (10) u opcionalmente
combinándolos y sus sales farmacológicamente aceptables.
Se ilustran los compuestos específicos incluidos
en el compuesto de más arriba de fórmula (1) de la presente
invención en las Tablas 1 y 2. Sin embargo, los compuestos de la
presente invención no se limitan a éstos.
En la Tabla 1 y Tabla 2 Exe. com. num. significa
Ejemplificación del compuesto número, Me representa un grupo
metilo, Bn representa un grupo benzilo, Bz representa un grupo
benzoilo, PMB representa un grupo p-metoxibenzilo,
Tr representa un grupo trifenilmetilo, MMTr representa un grupo
4-metoxitrifenilmetilo (monometoxitritilo), DMTr
representa un grupo 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo
(dimetoxitritilo), TMTr representa un grupo
4,4',4''-trimetoxitrifenilmetilo (trimetoxitritilo),
TMS representa un grupo trimetilsililo, TBDMS representa un grupo
tert-butildimetilsililo, TBDPS representa un grupo
tert-butildifenilsililo y TIPS representa un grupo
triisopropilosililo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En la Tabla 1 y Tabla 2 de más arriba, los
compuestos preferidos incluyen los compuestos
(1-5), (1-7),
(1-23), (1-24),
(1-31), (1-35),
(1-39), (1-43),
(1-49), (1-51),
(1-67), (1-68),
(1-75), (1-79),
(1-83), (1-87),
(1-93), (1-95),
(1-111), (1-112),
(1-119), (1-123),
(1-127), (1-131),
(1-137), (1-139),
(1-155), (1-156),
(1-163), (1-167),
(1-171), (1-175),
(1-177), (1-178),
(1-185), (1-186),
(1-193), (1-194),
(1-201), (1-202),
(2-1), (2-2), (2-3),
(2-4), (2-10),
(2-15), (2-19),
(2-22), (2-27),
(2-31), (2-34),
(2-39), (2-43),
(2-46), (2-51),
(2-55), (2-57),
(2-58), (2-59),
(2-60), (2-66),
(2-71), (2-75),
(2-78), (2-83),
(2-87), (2-90),
(2-95), (2-99),
(2-102), (2-107),
(2-111), (2-113),
(2-114), (2-115),
(2-116), (2-122),
(2-127), (2-131),
(2-134), (2-139),
(2-143), (2-146),
(2-151), (2-155),
(2-158), (2-163),
(2-167), (2-169),
(2-170), (2-171),
(2-172), (2-178),
(2-183), (2-187),
(2-190), (2-195),
(2-199), (2-202),
(2-207), (2-211),
(2-214), (2-219),
(2-223), (2-225),
(2-226), (2-233),
(2-234), (2-235) o
(2-236), los compuestos que se prefieren más pueden
incluir
2'-O,4'-C-etilenguanosina
(1-5),
2'-O,4'-C-etilenadenosina
(1-7),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina
(1-23),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina
(1-24),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina
(1-31),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina
(1-35),
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina
(1-177),
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina
(1-178),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(1-185),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(1-186),
2'-O,4'-C-etilenuridina
(2-1),
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(2-2),
2'-O,4'-C-etilencitidina
(2-3),
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina
(2-4),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina
(2-10),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina
(2-15),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(2-22),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina
(2-27),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(2-34),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(2-39),
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(2-46),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(2-51),
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina
(2-225),
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina
(2-226),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(2-233),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(2-234),
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(2-235), y
(2-235), y
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita
(2-236).
Proceso
A
El compuesto (1) de la presente invención se
puede producir de acuerdo con el Proceso A descrito más abajo.
En el Proceso A, X representa un grupo protector;
Y representa un grupo protector; A tiene el mismo significado tal y
como se ha definido más arriba; mientras B^{1} representa un
grupo purin-9-ilo, un grupo
purin-9-ilo sustituido o un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido, dichos sustituyentes se eligen entre R^{3} y R^{4}
de más arriba pero con la exclusión de un grupo amino desprotegido
de "un grupo amino que se puede proteger"; mientras B^{2}
representa un grupo purin-9-ilo, un
grupo purin-9-ilo sustituido o un
grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido, dichos sustituyentes se eligen entre R^{3} y R^{4}
de más arriba pero con la exclusión de los grupos aminos protegidos
de "un grupo amino que se puede proteger"; R^{7} representa
un grupo que forma un grupo saliente; y R^{8} representa un grupo
acilo alifático que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo protector de X es el mismo grupo que
"el grupo protector hidroxilo" en R^{1} de más arriba.
El grupo protector de Y es el mismo grupo que
"el grupo protector hidroxilo" en R^{2} de más arriba.
"El grupo que forma un grupo saliente" de
R^{7} puede incluir un grupo alquilsulfonilo inferior como
metansulfonilo y etansulfonilo; un grupo alquilsulfonilo inferior
sustituido por halógeno como trifluorometansulfonilo; y un grupo
arilsulfonilo como p-toluensulfonilo; se prefiere
un grupo metansulfonilo o un grupo
p-toluensulfonilo.
"El grupo acilo alifático que tiene de 2 a 4
átomos de carbono" de R^{8} puede incluir grupos acetilo,
propionilo, butirilo y similares, se prefiere un grupo acetilo.
A continuación, cada uno de los pasos del Proceso
A se describirá en detalle.
Paso
A-1
Este paso consiste en preparar un compuesto (4)
mediante la reacción de un compuesto (3) que se puede preparar
mediante los Métodos del B al D que se describirán más adelante con
un reactivo para introducir un grupo saliente en presencia de un
catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como dietiléter, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilen glicol; cetonas como
acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y
ciclohexanona; compuestos nitros como nitroetano y nitrobenzeno;
nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
sulfóxidos como sulfolano; y derivados de piridina; se prefiere
piridina.
El catalizador base que se puede utilizar aquí
preferentemente puede incluir una base como trietilamina, piridina
y dimetilaminopiridina.
El reactivo para introducir un grupo saliente
puede incluir haluros de alquilsulfonilo como cloruro de
metansulfonilo y bromuro de etansulfonilo; y haluros de
arilsulfonilo como cloruro de p-toluensulfonilo, se
prefiere cloruro de metansulfonilo y cloruro de
p-toluensulfonilo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo para introducir a
grupo saliente y el catalizador base, pero usualmente es desde 0ºC
hasta 50ºC, se prefieren desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo para introducir a
grupo saliente, el catalizador base y el tiempo de reacción, pero
usualmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, se prefieren desde 1
hasta 10 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (4) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
neutralización de la solución de la reacción, la concentración de la
mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible
con agua como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación
de una capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado
sobre sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación
del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización y cromatografía de columna de gel de sílice.
Paso
A-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (5)
mediante la reacción del compuesto (4) preparado en el Paso
A-1 con anhídrido ácido en presencia de un
catalizador ácido en un solvente.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir éteres como éter de dietilo, dioxano y tetrahidrofurano;
nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórico;
y ácidos orgánicos como ácido acético; se prefiere ácido
acético.
El catalizador ácido que se puede utilizar aquí
puede incluir ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido nítrico, se prefiere ácido sulfúrico (en
particular ácido sulfúrico concentrado).
El anhídrido ácido que se puede utilizar aquí
puede incluir un anhídrido de un ácido carboxílico alifático
inferior como anhídrido acético y anhídrido del ácido propiónico, se
prefiere anhídrido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el
anhídrido ácido y es normalmente desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere
desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido, el
anhídrido ácido y el tiempo de reacción, pero usualmente es desde 10
minutos hasta 12 horas, se prefiere desde 30 minutos hasta 3
horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (5)
de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Paso
A-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (6)
mediante la reacción del compuesto (5) preparado en el Paso
A-2 con un compuesto trimetilsililado que
corresponde a la purina o pirimidina que puede tener un
sustituyente deseado preparado de acuerdo con la referencia (H.
Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua, Chem. Ber., 114,
1234-1255 (1981)) en presencia de un catalizador
ácido en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y
isobutironitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
sulfuro de carbono; se prefiere
1,2-dicloroetano.
El catalizador ácido que se puede utilizar aquí
puede incluir catalizadores ácidos Lewis como AlCl3, SnCl4, TiCl4,
ZnCl2, BF3, trifluorometansulfonato de trimetilsililo; se prefiere
trifluorometansulfonato de trimetilsililo.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el catalizador ácido pero
usualmente es desde 0ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 50ºC hasta
80ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo
de reacción pero usualmente es desde 1 hora hasta 24 horas, se
prefiere desde 1 hora hasta 8 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (6)
de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Paso
A-4
Este paso consiste en preparar el compuesto (1a)
de la presente invención mediante la ciclización del compuesto (6)
preparado mediante el Paso A-3 en presencia de un
catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir agua; derivados de piridina; acetonitrilos como
acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y su mezcla, se prefiere una mezcla de agua y piridina.
El catalizador base que se puede utilizar aquí
puede incluir hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de
sodio y hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metales
alcalinos como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y amoníaco
acuoso; se prefiere los hidróxidos de metales alcalinos (en
particular hidróxido de sodio).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el catalizador base pero
usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta
30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo
de reacción pero usualmente es desde 1 minuto hasta 5 horas, se
prefiere desde 1 minuto hasta 30 minutos.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (1a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Paso
A-5
Este paso consiste en preparar el compuesto (1b)
mediante la reacción del compuesto (1a) obtenido mediante el Paso
A-4 con un reactivo que desprotege en un solvente
inerte.
El método de desprotección varía dependiendo del
tipo de grupo protector y en particular no está limitado a no ser
que cause reacciones secundarias y se puede llevar a cabo, por
ejemplo, mediante un método que se describe en "Protective Groups
in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts,
1999, publicado por A Wiley-Interscience
Publication).
En particular, el método de desprotección se
puede llevar a cabo mediante los siguientes métodos en el caso que
el grupo protector sea (1) "un grupo acilo alifático o un grupo
acilo aromático", (2) "un grupo metilo sustituido por de 1 a 3
grupo arilos" o "un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupo
arilos el anillo de arilo del cual está sustituido por un grupo
alquilo inferior, alcóxido inferior, halógeno o ciano" o (3)
"un grupo sililo".
En el caso dónde el grupo protector es un grupo
acilo alifático o un grupo acilo aromático, la reacción de
desprotección normalmente se lleva a cabo mediante su tratamiento
con una base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí no está
particularmente limitado mientras se mezcle fácilmente con agua, no
inhiba la reacción y disuelva el material de partida y puede
incluir amidas acuosas o anhídricas como dimetilformamida y
dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o
tetracloruro de carbono; y éteres como tetrahidrofurano, éter de
dietilo y dioxano; se prefiere éteres, se prefiere más
tetrahidrofurano.
La base que se puede utilizar aquí puede incluir
hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de litio, hidróxido
de potasio y hidróxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos
como carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metales
alcalinos como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y una solución
de amoníaco como una solución de amoníaco acuso y
amoníaco/metanol.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se
prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta
24 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
(2) En el caso dónde el grupo protector es "un
grupo metilo sustituido por de uno a tres grupos arilo" o "un
grupo metilo sustituido por de uno a tres grupos arilo el anillo de
arilo del cual está sustituido por un grupo alquilo inferior,
alcóxido inferior, halógeno o ciano", la reacción se lleva a
cabo en un solvente inerte utilizando un agente reductor.
El solvente que se puede utilizar aquí
preferentemente puede incluir alcoholes como metanol, etanol y
isopropanol; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos como tolueno, benzeno y xileno;
hidrocarburos alifáticos como hexano y ciclohexano; ésteres como
acetato de etilo y acetato de propilo; ácidos orgánicos como ácido
acético; o una mezcla de estos solventes orgánicos y agua.
El agente reductor que se puede utilizar aquí no
está en particular limitado mientras sea usualmente utilizado para
una reducción catalítica y preferentemente puede incluir paladio
sobre carbono, Níquel de Raney, Óxido de platino, platino negro,
rodio-óxido de aluminio, trifenilfosfina-cloruro de
rodio y paladio -sulfato de bario.
La presión no está en particular limitada pero
usualmente es desde 1 hasta 10 atm.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se
prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta
24 horas, se prefiere desde una hora hasta tres horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
eliminación del agente reductor de la mezcla de reacción, la
adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de
etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que
contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio
anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El producto
deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante
un método convencional, por ejemplo, recristalización, y
cromatografía de columna de gel de sílice y similares.
En el caso en el que el grupo protector es "un
grupo metilo sustituido por tres grupo arilos", es decir, un
grupo tritilo, la reacción de desprotección también se puede llevar
a cabo utilizando un ácido.
En este caso, el solvente que se puede utilizar
aquí puede incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno;
alcoholes como metanol, etanol, isopropanol y
tert-butanol; nitrilos como acetonitrilo y
isobutironitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y ácidos orgánicos como ácido acético; se prefieren ácidos
orgánicos (en particular ácido acético) o alcoholes (en particular
tert-butanol).
El ácido que se puede utilizar aquí
preferentemente puede incluir ácido acético o ácido
trifluoroacético.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 60ºC, se
prefiere desde 20ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta
24 horas, se prefiere desde 1 hasta 3 horas.
Después de la reacción, el compuesto deseado (1b)
de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la
neutralización de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
(3) En el caso en el que el grupo protector es
"un grupo sililo", normalmente se puede eliminar mediante el
tratamiento con un compuesto que produce un anión de flúor como
floruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido
fluorhídrico-piridina y floruro de potasio, o
ácidos orgánicos como ácido acético, ácido metansulfónico, ácido
paratoluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido
trifluorometansulfónico, o ácidos inorgánicos como ácido
clorhídrico.
En el caso en el que el grupo protector se
elimina mediante un anión de flúor, la reacción a veces está
promovida mediante la adición de ácidos orgánicos como ácido
fórmico, ácido acético y ácido propiónico.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en
particular limitado mientras que no inhiba la reacción y disuelva
el material de partida y preferentemente puede incluir éteres como
éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; nitrilos como
acetonitrilo y isobutironitrilo; agua; ácidos orgánicos como ácido
acético; y su mezcla.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 100ºC,
se prefiere desde 20ºC hasta 70ºC.
El tiempo de reacción es desde 5 minutos hasta 48
horas, se prefiere desde una hora hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (1b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente. El producto deseado
obtenido se puede purificar más, si es necesario, mediante un método
convencional, por ejemplo, recristalización, y cromatografía de
columna de gel de sílice y similares.
Paso
A-6
Este paso consiste en preparar el compuesto (1c)
de la presente invención mediante la reacción del compuesto (1b)
obtenido en el Paso A-5 con un reactivo de
desprotección en un solvente inerte.
El método de desprotección varía dependiendo del
tipo de grupo protector y no está en particular limitado mientras
no cause reacciones secundarias y se puede llevar a cabo, por
ejemplo, mediante un método descrito en "Protective Groups in
Organic Synthesis" (por Theodora W. Greene, 1981, publicado por
A Wiley-Interscience Publication).
En particular, el método de desprotección se
puede llevar a cabo mediante el siguiente método en el caso que el
grupo protector sea un grupo acilo alifático o un grupo acilo
aromático.
Principalmente, el método de desprotección
normalmente se lleva a cabo mediante la reacción de una base en un
solvente inerte en el caso que el grupo protector sea un grupo
acilo alifático o un grupo acilo aromático.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en
particular limitado mientras se mezcle fácilmente con agua, no
inhiba la reacción y disuelva el material de partida y puede
incluir alcoholes acuosos o anhídricos como metanol y etanol; amidas
como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno, cloroformo,
1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; y éteres
como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; se prefieren los
alcoholes; se prefiere más el metanol.
La base que se puede utilizar aquí puede incluir
hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de litio, hidróxido de
potasio y hidróxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos de metal
alcalino como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y amoníaco; se
prefiere el amoníaco.
El tiempo de reacción es desde 0ºC hasta 50ºC, se
prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 10 minutos hasta
24 horas, se prefiere desde 10 minutos hasta 15 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (1c) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
El intermediario (3) descrito más arriba se puede
preparar mediante los Procesos del B al D que se describen más
abajo.
Proceso
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Proceso
D
En los Procesos del B al D, X y Y tienen el mismo
significado tal y como se ha definido más arriba;
R^{9} representa un grupo que forma un grupo
saliente; E representa un grupo etileno, trimetileno o
tetrametileno; y Z representa a enlace simple, un grupo metileno o
etileno.
El grupo que forma el grupo saliente de R^{9}
puede incluir el grupo descrito en R^{7} de más arriba, se
prefiere un grupo trifluorometansulfonilo.
R^{11} y R^{12} son iguales y representan un
átomo de hidrógeno o juntos forman un átomo de oxígeno.
En el caso en el que R^{11} y R^{12} juntos
forman el átomo de oxígeno, R^{10} representa un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y
tert-butilo, se prefiere un grupo metilo. En el
caso en el que R^{11} y R^{12} son iguales y representan un
átomo de hidrógeno, R^{10} puede incluir un grupo aralquilo como
un grupo benzilo; un grupo alcoxialquilo como un grupo metoximetilo;
un grupo benzoiloximetilo como un grupo benziloximetilo, un grupo
aralquiloximetilo como un grupo benziloximetilo; un grupo
alcoxialcoxialquilo como un grupo metoxietoximetilo; un grupo sililo
como trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilosililo y
fenildiisopropilosililo.
El compuesto (7), es decir, se puede preparar el
material de partida utilizado en el Proceso B o en el Proceso C
mediante el siguiente método.
Principalmente, se prepara un compuesto que
corresponda al compuesto (6) del cual la fracción "X" es un
átomo de hidrógeno de 1,1,5,6-diisopropiliden
D-glucosa de venta al público de acuerdo con el
método de la literatura (R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden, J.G.
Moffatt. J. Org. Chem., 44, 1301-1309 (1979)) y
posteriormente se puede preparar el compuesto (6) de acuerdo con el
método de la literatura (T. Waga, T. Nishizaki, I. Miyakawa, H.
Ohrui, H. Meguro, Biosci. Biotechnol. Biochem., 57,
1433-1438 (1993)) (en el caso de que X = Bn).
Proceso
B
Paso
B-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (8)
mediante la reacción del compuesto (7) preparado mediante el método
de más arriba con un reactivo para introducir un grupo saliente en
presencia de un catalizador base en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; y éteres
como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; se prefiere el
cloruro de metileno.
El catalizador base que se puede utilizar aquí
preferentemente puede incluir una base como trietilamina; piridina
y dimetilaminopiridina.
El reactivo que se puede utilizar para introducir
un grupo saliente preferentemente puede incluir cloruro del ácido
trifluorometansulfónico o trifluorometansulfónico anhídrico.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el catalizador ácido, pero
usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -100ºC
hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo
de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (8) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Paso
B-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (9)
mediante la reacción del compuesto (8) preparado mediante el Paso
B-1 con un reactivo cianador reactivo en un solvente
inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres
como tetrahidrofurano, éter de dietilo y dioxano; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido y similares; se prefieren las amidas
(dimetilformamida).
El reactivo cianador reactivo que se puede
utilizar aquí puede incluir KCN, NaCN y cianuro de trimetilsilano,
se prefiere NaCN.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el reactivo cianador pero
usualmente es desde 0ºC hasta 100ºC, se prefiere desde 30ºC hasta
70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo cianador y el tiempo
de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 1 hasta 3 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (9) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Paso
B-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (10)
mediante la reacción del compuesto (9) preparado en el Paso
B-2 con un agente reductor en un solvente
inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de
carbono; hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de
dietilenglicol; y cetonas como acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona isoforona y ciclohexanona; se prefieren los
hidrocarburos halogenados (en particular cloruro de metileno).
El agente reductor que se puede utilizar aquí
puede incluir hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de
trietoxialuminio, se prefiere el hidruro de diisobutilaluminio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el agente reductor pero
usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -90ºC
hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (10) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
\newpage
Paso
B-4
Este paso consiste en preparar el compuesto (3a),
uno de los materiales de partida del Proceso A mediante la reacción
del compuesto (10) preparado en el Paso B-3 con un
agente reductor en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir alcoholes como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol,
glicerina, octanol, ciclohexanol y etilglicol de metilo; y ácido
acético; se prefieren los alcoholes (en particular etanol).
El agente reductor que se puede utilizar aquí
puede incluir hidroboruros de metal alcalino como hidroboruro de
sodio y hidroboruro de litio; compuestos de hidruro de aluminio
como hidruro de aluminio litio y hidruro de trietóxido de aluminio
litio; y borano; se prefiere el hidroboruro de sodio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el agente reductor pero
usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta
40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (3a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
descomposición del agente reductor, la concentración de la mezcla
de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua
como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una
capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre
sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del
solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
recristalización, y cromatografía de columna de gel de sílice y
similares.
Proceso
C
Paso
C-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (11)
mediante la reacción del compuesto (7) preparado en el proceso de
más arriba con un agente oxidante en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano, dimetileter de dietilenglicol; y cetonas
como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y
ciclohexanona; se prefieren los hidrocarburos halogenados (en
particular el cloruro de metileno).
El agente oxidante que se puede utilizar aquí
puede incluir el reactivo de Swern para la oxidación, el reactivo
de Dess-Martin para la oxidación, un complejo de
trióxido de cromo como complejo trióxido de hidrocloruro de
piridina/cromo de piridina (clorocromato de piridina y dicromato de
piridina), se prefiere el reactivo de Swern para la oxidación
(principalmente, cloruro de sulfóxide-oxalilo de
dimetilo).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el agente oxidante pero
usualmente es desde -100ºC hasta -50ºC, se prefiere desde -100ºC
hasta -70ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el agente oxidante y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (11) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
descomposición del agente oxidante, la concentración de la mezcla
de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua
como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una
capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre
sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del
solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Paso
C-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (12)
mediante la reacción del compuesto (11) preparado en el Paso
C-1 con un reactivo aumentador de carbono en un
solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofuran,
dioxano, dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas
como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y
ciclohexanona; se prefieren los hidrocarburos halogenados (en
particular el cloruro de metileno).
El reactivo que se puede utilizar aquí puede
incluir el reactivo de Wittig, el reactivo de
Horner-Emmons, el reactivo de la reacción de
Peterson, el agente de reacción del sistema
TiCl_{4}-CH_{2}Cl_{2}-Zn y el
reactivo de Tebbe, se prefiere el reactivo de Wittig, el reactivo de
Horner-Emmons y el reactivo de Tebbe.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el reactivo aumentador de
carbono pero usualmente es desde -20ºC hasta 20ºC, se prefiere
0ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo aumentador de carbono
y el tiempo de reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta
12 horas, se prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (12) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Paso
C-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (3a)
mediante la introducción selectiva de un grupo hidroxilo a un
carbono terminal de un compuesto de olefina (12) preparado en el
Paso C-2 en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas
como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y
ciclohexanona; se prefieren los éteres (en particular
tetrahidrofurano).
El reactivo de la reacción que se puede utilizar
aquí puede incluir borano, disiamilo borano, texilo borano,
9-BBN
(9-borabiciclo[3.3.1]nonano), se
prefiere 9-BBN.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el reactivo pero usualmente es
desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 6 horas hasta 48 horas, se
prefiere desde 12 horas hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (3a) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Proceso
D
Paso
D-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (13)
mediante la reacción del compuesto (11) preparado en el Paso
C-1 con un reactivo aumentador de carbonos en un
solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y
éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y cetonas
como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona y
ciclohexanona; se prefieren éteres (en particular
tetrahidrofurano), se prefieren más los hidrocarburos halogenados
(en particular el cloruro de metileno).
El reactivo aumentador de carbonos que se puede
utilizar aquí puede incluir el reactivo de Wittig y el reactivo de
Horner-Emmons.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el reactivo pero usualmente es
desde -20ºC hasta 40ºC, se prefiere desde 0ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el reactivo y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 30 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 1 hora hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (13) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Paso
D-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (14)
mediante la reacción del compuesto (13) preparado en el Paso
D-1 con un agente reductor en un solvente
inerte.
Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con
(2) del Paso A-5. En el caso en el que R^{10} es
un grupo benzilo sustituido opcionalmente y R^{11} y R^{12} son
átomos de hidrógeno, se puede preparar el compuesto (3b)
directamente en este paso.
Paso
D-3
Este paso consiste en preparar el compuesto (3b),
uno de los materiales de partida del Proceso A mediante la reacción
del compuesto (14) preparado en el Paso D-2 con un
agente reductor.
(a) En el caso en el que R^{11} y R^{12}
juntos forman un átomo de oxígeno.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir alcoholes como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol,
glicerina, octanol, ciclohexanol y etilglicol de metilo; y ácido
acético; se prefieren los alcoholes (en particular etanol).
El agente reductor que se puede utilizar aquí
puede incluir hidroboruros de metal alcalino como hidroboruro de
litio; compuestos de hidruro de aluminio como hidruro de aluminio
litio y hidruro trietóxido de aluminio litio; y borano; se prefiere
el borano y el hidruro de aluminio litio.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el agente reductor pero
usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta
40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el agente reductor y el tiempo de
reacción pero usualmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (3b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
descomposición del agente reductor, la concentración de la mezcla
de reacción, la adición de un solvente orgánico inmiscible con agua
como acetato de etilo, el lavado con agua, la separación de una
capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado sobre
sulfato de magnesio anhídrido y la eliminación por destilación del
solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
(b) En el caso en el que R^{11} y R^{12} son
átomos de hidrógeno y R^{10} es un grupo diferente a un grupo
benzilo.
En el caso en el que R^{10} es un grupo sililo,
este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el método (3) del
Paso A-5.
En el caso en el que R^{10} es un grupo
aralquilo como un grupo benzilo; un grupo alcoxialquilo como un
grupo metoximetilo; un grupo arilcarboniloximetilo como un grupo
benziloximetilo o un grupo aralquiloximetilo como un grupo
benziloxi-metilo; y un grupo alcoxialcoxialquilo
como un grupo metoxietoximetilo, se utiliza un catalizador ácido y
el catalizador ácido utilizado en este caso puede incluir un ácido
orgánico como ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético y ácido dicloroacético y un ácido de Lewis como
BF_{3} y AlCl_{3}.
El solvente que se puede utilizar aquí puede
incluir hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y
isobutironitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y sulfuro de carbono.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente y el catalizador ácido pero
usualmente es desde 0ºC hasta 50ºC, se prefiere desde 10ºC hasta
40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el solvente, el catalizador ácido y el tiempo
de reacción y normalmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, se
prefiere desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (3b) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
neutralización de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Los oligonucleótidos que contienen un nucleósido
modificados o su derivado de tioato se pueden preparar mediante el
Proceso E que se describe más abajo utilizando el compuesto (1) de
la presente invención.
Proceso
E
\vskip1.000000\baselineskip
En el Proceso E, A y B tiene el mismo significado
tal y como se ha definido más arriba; R^{13} representa un grupo
hidroxilo protector (en particular un grupo tritilo que se puede
sustituir por un grupo metoxi); R^{14} representa un grupo
fosfonilo o un grupo formado mediante la reacción de
cloro(alcóxido)fosfinas
mono-sustituido o alcoxifosfinas
di-sustituidas que se describirán más adelante.
Proceso
E
Paso
E-1
Este paso consiste en preparar el compuesto (15)
mediante la reacción del compuesto (1) preparado en el Proceso A
con un reactivo protector en un solvente inerte.
El solvente que se preferentemente se puede
utilizar aquí incluye hidrocarburos aromáticos como benzeno,
tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato
de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de
dietilenglicol; cetonas como acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitrados
como nitroetano y nitrobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y
isobutironitrilo; amidas como formamida, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos como
sulfóxido y sulfolano de dimetilo y; aminas ternarias alifáticas
como trimetilamina, trietilamina y N-metilmorfolina;
y aminas aromáticas como piridina y picolina; prefieren más los
hidrocarburos halogenados (en particular el cloruro de metileno) y
las aminas aromáticas (en particular la piridina).
El reactivo protector que se puede utilizar aquí
no está en particular limitado mientras sólo la posición 5'se pueda
proteger selectivamente y se pueda eliminar bajo condiciones
acídicas o neutrales pero preferiblemente incluye haluros de
triarilmetilo como cloruro de tritilo, cloruro de monometoxitritilo
y cloruro de dimetoxitritilo.
En el caso en el que los haluros de triarilmetilo
se utilizan como reactivo protector, normalmente de utiliza una
base.
En este caso, la base que se puede utilizar aquí
puede incluir aminas heterocíclicas como piridina,
dimetilaminopiridina y pirrolidinpiridina; y aminas ternarias
alifáticas como trimetilamina y trietilamina; se prefiere piridina,
dimetilaminopiridina y pirrolidinpiridina.
En el caso en el que se utiliza una base líquida
como solvente, como la base por si misma funciona como un agente de
captura de ácido, no es necesario añadir otra base.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el reactivo y el solvente pero usualmente es
desde 0ºC hasta 150ºC, se prefiere desde 20ºC hasta 100ºC. El tiempo
de reacción varía dependiendo del material de partida, el solvente y
la temperatura de reacción pero usualmente es desde 1 hora hasta
100 horas, se prefiere desde 2 horas hasta 24 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto
deseado (15) de la presente reacción, por ejemplo, mediante la
concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente
orgánico inmiscible con agua como acetato de etilo, el lavado con
agua, la separación de una capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, el secado sobre sulfato de magnesio anhídrido y la
eliminación por destilación del solvente.
El producto deseado obtenido se puede purificar
más, si es necesario, mediante un método convencional, por ejemplo,
la recristalización, y la cromatografía de columna de gel de sílice
y similares.
Paso
E-2
Este paso consiste en preparar el compuesto (16)
mediante la reacción del compuesto (15) preparado en el Paso
E-1 con cloro(alcóxido)fosfinas
mono-sustituidas o alcoxifosfinas
di-sustituidas normalmente utilizadas para la
amidación en un solvente inerte.
El solvente que se puede utilizar aquí no está en
particular limitado mientras no afecte la reacción y puede incluir
preferentemente éteres como tetrahidrofurano, éter de dietilo y
dioxano; y hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno.
Las cloro(alcóxido)fosfinas
mono-sustituidas que se pueden utilizar aquí pueden
incluir derivados de fosfina como
cloro(morfolin)metoxifosfina,
cloro(morfolin)cianoetoxifosfina,
cloro(dimetilamino)metoxifosfina,
cloro(dimetilamino)cianoetoxifosfina,
cloro(diisopropilamino)metoxifosfina y
cloro(diisopropilamino)cianoetoxifosfina, se prefiere
cloro(morfolin)metoxifosfina,
cloro(morfolin)cianoetoxifosfina,
cloro(diisopropilamino)metoxifosfina y
cloro(diisopropilamino)cianoetoxifosfina.
En el caso en el que se utiliza las
cloro(alcóxido)fosfinas
mono-sustituidas, se utiliza un agente que captura
ácido y en este caso, el agente que captura ácido que se puede
utilizar aquí puede incluir aminas heterocíclicas como piridina y
dimetilaminopiridina; y aminas alifáticas como trimetilamina,
trietilamina y diisopropilamina; se prefieren las aminas alifáticas
(en particular diisopropilamina).
Las alcoxifosfinas di-sustituidas
que se pueden utilizar aquí pueden incluir derivados de fosfina
como bis(diisopropilamino)cianoetoxifosfina,
bis(dietilamino)metansulfoniletoxifosfina,
bis(diisopropilamino)(2,2,2-tricloroetoxi)fosfina
y bis(diisopropilamino)
(4-clorofenilmetoxi)fosfina, se prefiere la
bis(diisopropilamino)cianoetoxifosfina.
En el caso en el que se utiliza las
alcoxifosfinas di-sustituidas, se utiliza un ácido,
y en este caso, el ácido que se puede utilizar incluye
preferentemente tetrazol, ácido acético o ácido
p-toluensulfónico.
El tiempo de reacción no está en particular
limitado pero usualmente es desde 0ºC hasta 80ºC, se prefiere la
temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el reactivo y el tiempo de reacción, pero
usualmente es desde 5 minutos hasta 30 horas, se prefiere desde 30
minutos hasta 10 horas en el caso en el que la reacción se lleva a
cabo a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el compuesto deseado (16)
de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la
neutralización apropiada de la mezcla de reacción, la eliminación
de los insolubles mediante la filtración en el caso que existan, la
adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de
etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que
contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio
anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El
producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario,
mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización,
la reprecipitación o la cromatografía y similares.
Alternativamente, este paso consiste en preparar
el compuesto (16) mediante la reacción del compuesto (15) preparado
en el Paso E-1 con
tris-(1,2,4-triazolil)fosfito en un solvente
inerte (se prefieren los hidrocarburos halogenados como el cloruro
de metileno), seguido por la adición de agua para efectuar la
H-fosfonación.
El tiempo de reacción no está en particular
limitado, pero usualmente es desde - 20ºC hasta 100ºC, se prefiere
desde 10 hasta 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el reactivo y el tiempo de reacción y es
normalmente de 5 minutos hasta 30 horas, se prefieren 30 minutos en
el caso que la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el compuesto deseado (16)
de la presente reacción se obtiene, por ejemplo, mediante la
neutralización apropiada de la mezcla de reacción, la eliminación
de los insolubles mediante filtración en el caso que existan, la
adición de un solvente orgánico inmiscible con agua como acetato de
etilo, el lavado con agua, la separación de una capa orgánica que
contiene el compuesto deseado, el secado sobre sulfato de magnesio
anhídrido y la eliminación por destilación del solvente. El
producto deseado obtenido se puede purificar más, si es necesario,
mediante un método convencional, por ejemplo, la recristalización,
la reprecipitación o la cromatografía y similares.
Paso
E-3
En este paso, se produce el análogo de
oligonucleótido objetivo mediante un sintetizador de ADN automático
utilizando como mínimo un compuesto (16) preparado en el paso
E-2 y reactivos de fosforamidita disponibles
comercialmente que se requieren para producir un análogo de
oligonucleótido de una secuencia de nucleótido deseada de acuerdo
con métodos convencionales.
Se puede sintetizar un análogo de oligonucleótido
que tiene una secuencia de nucleótido deseada mediante un
sintetizador de ADN como el Pekín-Elmer Model 392
utilizando el método de fosforamidita de acuerdo con el método
descrito en la literatura (Nucleic Acids Research, 12, 4539
(1984)).
Además, en el caso de la conversión a un tioato
tal y como se desea, se puede obtener un derivado de tioato de
acuerdo con el método descrito en la literatura (Tetrahedron
Letters, 32, 3005 (1991), J. Am. Chem. Soc., 112, 1253
(1990)) utilizando, a parte de sulfuro, un reactivo que forme un
tioato mediante la reacción con ácido fosfórico trivalente como
disulfuro de tetraetiltiuramo (TETD, Applied Biosystems Inc.) o el
reactivo de Beaucage (Millipore Corp.).
El análogo de oligonucleótido resultante crudo se
puede purificar mediante OligoPak (cromatocolumna de fase reversa)
y se puede confirmar la pureza del producto mediante análisis por
HPLC.
La longitud de la cadena del análogo de
oligonucleótido resultante es normalmente de 2 hasta 50 unidades, y
se prefiere de 10 hasta 30 unidades, en las unidades de
nucleósido.
Se puede determinar la habilidad de formación de
la cadena complementaria y la resistencia enzimática nucleasa del
análogo de oligonucleótido resultante de acuerdo con los métodos
descritos más abajo.
Método del Test
1
Se puede determinar la habilidad de formación
híbrida del análogo de oligonucleótido de la presente invención con
respecto a ADN y ARN complementario mediante el recocido de varios
análogos de oligonucleótidos resultantes con un análogo de
oligonucleótido compuesto por ADN o ARN de origen natural que tenga
una secuencia complementaria y midiendo la temperatura de fusión
(valor de Tm).
Se colocó una solución muestra que contenía
cantidades equivalentes de análogo de oligonucleótido y
oligonucleótido complementario de origen natural en una solución
tampón de fosfato de sodio en un baño en ebullición de agua y
después se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente durante el
curso del tiempo (recocido). Se aumentó la temperatura de la
solución de 20ºC hasta 90ºC en la cámara de recuento de un
espectrofotómetro (por ejemplo, Shimadzu UV-2100PC)
seguido por la medida de la absorción ultraviolada a 260 nm.
Método del Test
2
Se añadió una nucleasa al oligonucleótido en una
solución tampón y se calentó la mezcla. Los ejemplos de nucleasas
que se utilizan incluyen fosfodiesterasa venom de serpiente,
endonucleasa P1 y endonucleasa S1. A pesar de que no hay
restricciones particulares en la solución tampón proporcionada,
ésta una solución tampón adecuada para enzimas; se utiliza el
tampón Tris-HCl en el caso de la fosfodiesterasa
venom de serpiente, mientras que se utiliza el tampón de acetato de
sodio en el caso de la endonucleasa P1. Además, se añaden los iones
metálicos a la solución tampón si es necesario. Los Ejemplos de
iones metálicos utilizados incluyen Mg^{2+} en el caso de
fosfodiesterasa venom de serpiente y Zn^{2+} en el caso de la
endonucleasa. La temperatura de reacción que se prefiere es de 0
hasta 100ºC, y se prefiere más de 30 a 50ºC.
Se añade ácido tetraacético de etilendiamina
(EDTA) después de una cantidad predeterminada de tiempo seguido por
el calentamiento a 100ºC durante 2 minutos para neutralizar la
reacción.
Los ejemplos de los métodos utilizados para
ensayar la cantidad de oligonucleótido que queda incluyen un método
en el que el oligonucleótido se marca con un radioisótopo, etc.
seguido por el ensayo del producto de reacción de corte con un
analizador de imagen y, un método en el que el producto de reacción
de corte se ensaya mediante cromatografía líquida de alta
resolución de fase reversa (HPLC), y un método en el que el producto
de reacción de corte se mancha con un tinte (como bromuro de
etidio) y se ensaya con un procesador de imagen utilizando un
ordenador.
Las formas de dosificación del análogo de
oligonucleótido que tiene una, o dos o más estructuras de fórmula
(2) de la presente invención pueden ser comprimidos, cápsulas,
gránulos, polvos o jarabe para la administración oral, o inyecciones
o supositorios para la administración parenteral. Estas formas de
dosificación se preparan por métodos conocidos utilizando aditivos
como excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos como derivados
del azúcar, por ejemplo lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y
sorbitol; derivados del almidón, por ejemplo almidón de maíz,
almidón de patata, \alpha-almidón y dextrina;
derivados de la celulosa, por ejemplo celulosa cristalina; goma
arábica; dextran; y Pululan; y excipientes inorgánicos como
derivados de silicato, por ejemplo anhídrido silícico ligero,
silicato de aluminio sintetizado, silicato de calcio y metasilicato
de aluminato de magnesio; fosfatos, por ejemplo hidrógenofosfato de
calcio; carbonatos, por ejemplo carbonato de calcio; y sulfatos,
por ejemplo sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido
esteárico, sales metales del ácido esteárico como estearato de
calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como
cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos,
por ejemplo sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de
sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos grasos;
laurilsulfatos como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de
magnesio; ácidos silícicos como anhídrido silícico y hidrato del
ácido silícico; y los derivados del almidón de más arriba),
aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, Macrogol y
compuestos similares a los excipientes de más arriba),
desintegrantes (por ejemplo, derivados de la celulosa, como
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio con
puentes internos; y almidón-celulosas modificadas
químicamente como almidón de carboximetilo, almidón de
carboximetilo de sodio y pirrolidona de polivinilo con puentes),
estabilizadores (paraoxibenzoatos como metilparabeno y
propilparabeno; alcoholes como clorobutanol, alcohol benzílico y
alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol
como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido
sórbico), corrigentes (por ejemplo, endulcorantes, agentes
acidificadores, aromas, etc. utilizados normalmente), diluentes,
etc.
Mientras que la dosis varía dependiendo de la
condición de la enfermedad, edad del paciente, métodos de
administración, etc., por ejemplo, en el caso de la administración
oral, se prefiere administrar un ingrediente activo en una cantidad
de 0.01 mg/kg de peso corporal (se prefieren 0.1 mg/kg de peso
corporal) hasta 1000 mg/kg de peso corporal (se prefieren 100 mg/kg
de peso corporal) y en el caso de la administración intravenosa, se
prefiere administrar un ingrediente activo en una cantidad de desde
0.001 mg/kg de peso corporal (se prefieren 0.01 mg/kg de peso
corporal) hasta 100 mg/kg de peso corporal (se prefieren 10 mg/kg de
peso corporal), como única dosis al día o en dosis divididas varias
veces al día respectivamente.
(Ejemplificación del compuesto
número
2-34)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio 2N (68 ml) a una solución del compuesto obtenido en el
ejemplo Referencial 11 (6.80 g, 8.86 mmol) en piridina (136 ml) a
0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición gota a gota de
ácido acético acuoso al 20% y se extrajo con cloroformo. Se lavó la
capa de cloroformo con una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 100 : 3 como eluyente) obteniéndose el
compuesto del título (3.3 g, 6.02 mmol, 68%).
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 8.64(2H, brs), 7.89(2H, d, 7.6Hz),
7.64-7.60(1H, m),
7.54-7.51(2H, m),
7.48-7.37(3H, m),
7.36-7.26(8H, m), 6.18(1H,s),
4.70(1H, d, 11Hz), 4.60(1H, d, 11Hz), 4.55(1H,
d, 11Hz), 4.46(1H, d, 2.9Hz), 4.42(1H, d, 11Hz),
4.10-4.02(2H,m), 3.89(1H, d, 2.9Hz),
3.75(1H, d, 11Hz), 3.62(1H, d, 11Hz),
2.34-2.26(1H, m),
1.39-1.36(1H, m).
FAB-MAS(mNBA):554(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-225)
Se añadió una solución (31.7 ml) de
tricloroborano 1.0 M en diclorometano gota a gota a una solución
del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (2.06 g, 3.72 mmol) en
cloruro de metileno anhídrico (317 ml) a -78ºC y se removió la
mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción
lentamente hasta -20ºC y se colocó el vaso de reacción en un baño
de hielo-cloruro de sodio y se removió la mezcla a
entre -20ºC y -10ºC durante 2 horas. Se añadió lentamente metanol
(12 ml) a la mezcla y se removió la mezcla durante 10 minutos. El
pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 mediante
la adición gota a gota de solución de hidrógenocarbonato de sodio
acuoso saturada. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
de columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano: metanol =
100 : 5 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (1.21
g, 3.24 mmol, 87%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(500MHz,
DMSO-d_{6}): 11.23(1H,brs),
8.70(1H,d,7.2Hz), 8.00(2H,d,7.5Hz),
7.3-6(4H,m), 5.97(1H,s),
5.35(1H,dd,5 y 10Hz), 4.10(1H,dd,5 y 10Hz),
4.03(1H,d,3.2Hz), 3.95-3.85(2H,m)
3.83(1H,d,3.2Hz), 3.65-3.51
(2H,m), 2.06-1.98(1H,m), 1.26(1).
(2H,m), 2.06-1.98(1H,m), 1.26(1).
FAB-MAS(mNBA):374(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-3)
Se dejó una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 2 (0.1 g, 0.268 mmol) en metanol saturado con amoníaco (12
ml) toda la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad
obteniéndose el compuesto del título (0.054 g, 75%) en forma de un
sólido blanco.
^{1}H-NMR(500MHz,
DMSO-d_{6}): 8.18(1H, d, 7.4Hz),
7.10(2H, br), 5.84(1H, s), 5.69(1H, d, 7.6Hz),
5.27-5.24(2H, m), 3.86(1H, d, 3.2Hz),
3.90-3.78(2H, m), 3.76(1H, d, 3.2Hz),
3.56(1H, dd, 5.5 y 12Hz), 3.49(1H, dd, 5.5 y 12Hz),
2.01-1.93(1H,dt, 7.5 y 12Hz), 1.22(1H,
dd, 3.6 y 13Hz).
FAB-MAS(mNBA):270(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-39)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (1.29 g, 3.46 mmol)
en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (26 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (1.76 g, 5.18
mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la
mezcla de reacción y después el solvente se evaporó al vacío. Se
dividió el residuo entre agua y cloroformo y se lavó la capa
orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano: metanol =
100 : 5 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (2.10
g, 3.11 mmol, 90%) en forma de un sólido amorfo sin color.
^{1}H-NMR(270MHz,
DMSO-d_{6}): 11.27(1H,brs),
8.59(1H,m), 6.92-8.01(19H,m),
6.03(1H,s), 5.56(1H,m), 4.17
(1H,m), 4.08(1H,m), 3.86(2H,m), 3.77(6H,s), 3.24(2H,m), 1.98(1H,m), 1.24(1H,m).
(1H,m), 4.08(1H,m), 3.86(2H,m), 3.77(6H,s), 3.24(2H,m), 1.98(1H,m), 1.24(1H,m).
FAB-MAS(mNBA):676(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-235)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (6.53 g, 9.66 mmol)
en piridina anhídrica para eliminar el agua. El producto se
disolvió bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (142
ml). Se añadió N,N-diisopropilamina (2.80 ml, 16.1
mmol) a la solución y después se añadió 2-cianoetil
N,N-diisopropilclorofoforamidita (2.16 ml, 9.66
mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y
una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : trietilamina = 50 :
1 - diclorometano : acetato de etilo : trietilamina = 60 : 30 : 1
como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (7.10 g, 8.11
mmol, 84%) en forma de un compuesto de color blanco pálido.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.1-1.2(12H,m),
1.35(1H,m), 2.11(1H,m), 2.3(2H,m),
3.35-3.7(6H,m), 3.8(6H,m),
3.9-4.1(2H,m), 4.33(1H,m),
4.45(1H,m), 6.23(1H,s), 6.9(4H,m),
7.3-7.9(15H,m),
8.7-8.8(1H,m).
(Ejemplificación del compuesto
número
2-22)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio 2N y una solución mezcla (5 ml), dicha solución mezcla
comprendía piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5, al compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 10 (418 mg, 0.62 mmol) en
piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5 (5 ml) a 0ºC y se removió
la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó
la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con
acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). Se lavó la capa orgánica
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 30 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
hexano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) obteniéndose un
sólido amorfo sin color (228 mg, 0.49 mmol, 79%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.35(1H, d, 13Hz), 1.41(3H, s), 2.28(1H, dt,
9.4 y 13Hz), 3.60(1H, d, 11Hz), 3.76(1H, d, 11Hz),
3.94(1H, d, 3.0Hz), 4.10(1H, d, 7.0Hz),
4.14(1H, d, 7.0Hz), 4.31(1H,d, 3.0Hz), 4.51(1H,
d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz), 4.58(1H, d, 12Hz),
4.75(1H, d, 12Hz), 6.06(1H, s), 7.3(10H, m),
7.91(1H, s), 8.42(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):465(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-2)
Se removió una solución del compuesto obtenido en
el Ejemplo 6 (195 mg, 0.42 mmol) en metanol (10 ml) bajo atmósfera
de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la
mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el
filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol =
10 : 1 como eluyente) obteniéndose un polvo incoloro (76 mg, 0.268
mmol, 64%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.33(1H, dd, 3.8 y 13Hz), 1.86(3H, d, 0.9Hz),
1.94(1H, ddd, 7.5, 11.7 y 13Hz), 3.68(1H, d, 12Hz),
3.75(1H, d, 12Hz), 3.9-4.0(2H, m),
4.05(1H, d, 3.2Hz), 4.09(1H, d, 3.2Hz),
6.00(1H, s), 8.28(1H, d, 1.1Hz).
FAB-MAS(mNBA):285(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-27)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (1.45 g, 5.10 mmol)
en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (44 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (2.59 g, 7.65
mmol) a una solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la
mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se
dividió el residuo entre agua y cloroformo y la capa orgánica se
lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol =
100 : 10 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (2.42
g, 4.13 mmol, 81%) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(270MHz,
DMSO-d_{6}): 11.36(1H,s),
7.68(1H,s), 6.90-7.44(13H,m),
5.89(1H,s), 5.55(1H,d), 4.09(1H,m),
4.04(1H,d), 3.82(2H,m), 3.74(6H,s),
3.19(2H,m), 1.99(1H,m), 1.36(1H,m),
1.17(3H,s).
FAB-MAS(mNBA):587(M+H)^{+}
\newpage
(Ejemplificación del compuesto
número
2-234)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (4.72 g, 8.05 mmol)
en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (142
ml). Se añadió N,N-diisopropilamina (2.80 ml, 16.1
mmol) a la solución y después se añadió gota a gota
2-cianoetil
N,N-diisopropilclorofoforamidita (2.16 ml, 9.66
mmol) en un baño de hielo. Se removió la mezcla a temperatura
ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción con una
solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una
solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo :
trietilamina = 50 : 50 : 1 - hexano : acetato de etilo :
trietilamina = 30 : 60 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto
del título (5.64 g, 7.17 mmol, 89%) en forma de un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.1-1.2(15H,m),
1.4(1H,m), 2.08(1H,m), 2.4(2H,m),
3.2-4.0(14H,m), 4.38(2H,m),
4.47(1H,m), 6.06(1H,s),
6.8-6.9(4H,m),
7.2-7.5(9H,m), 7.91(1H,m).
FAB-MAS(mNBA):787(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-23)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio 2N y una solución mezcla (5 ml), dicha solución mezcla estaba
compuesta por piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5, al compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 12 (238 mg, 0.30 mmol) en
piridina : metanol : agua = 65 : 30 : 5 (5 ml) a 0ºC y se removió
la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó
la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con
acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). La capa orgánica se lavó
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 30 ml) y la solución acuosa de cloruro de sodio
saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 50 : 1 como eluyente) obteniéndose un
sólido amorfo incoloro (133 mg, 0.23 mmol, 78%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.44(1H, d, 13Hz), 2.31(1H, dd, 13 y 19Hz),
3.56(1H, d, 11Hz), 3.70(1H, d, 11Hz), 4.10(2H,
m), 4.24(1H, s), 4.45(1H, d, 12Hz),
4.53-4.67(4H, m), 6.52(1H, s),
7.3(10H, m), 7.53(2H, m), 7.62(1H, m),
8.03(2H, d, 7.6Hz), 8.66(1H, s), 8.78(1H, s),
9.00(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):578(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-178)
Se añadió gota a gota una solución de tricloruro
de boro 1M (1.5 ml, 1.5 mmol) en diclorometano lentamente a una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (116 mg, 0.20
mmol) en cloruro de metileno anhídrico (5 ml) a -78ºC y se removió
la mezcla a -78ºC durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución de tricloruro de boro 1M (1.5 ml, 1.5 mmol)
en diclorometano y se removió la mezcla durante 2 horas. Se calentó
la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente y después se enfrió
rápidamente hasta -78ºC y después se añadió metanol (5 ml) a la
mezcla. Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta
temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 9 : 1 como eluyente) obteniéndose un polvo
blanco (49 mg, 0.17 mmol, 84%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.45(1H, dd, 4.3 y 13Hz), 2.12(1H, m),
3.72(1H, d, 12Hz), 3.79(1H, d, 12Hz), 4.04(1H,
dd, 7.3 y 12Hz), 4.15(1H, dt, 4.3 y 9.4Hz), 4.36(1H,
d, 3.2Hz), 4.43(1H, d, 3.2Hz), 6.57(1H, s),
7.57(2H, m), 7.66(1H, m), 8.09(2H, d, 8.0Hz),
8.72(1H, s), 8.85(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):398(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-7)
Se dejó una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 11 (14 mg, 0.035 mmol) en metanol saturado con amoníaco (1
ml) toda la noche. La mezcla se concentró y se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 10 : 1 como eluyente) obteniéndose un
polvo blanco (10 mg, 0.034 mmol, 98%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.32(1H, dd, 4 y 13Hz), 2.04(1H, dt, 7.4 y 12Hz),
3.53(1H, dd, 5 y 12Hz), 3.61(1H, dd, 5.2 y 12Hz),
3.90(1H, dd, 7.4 y 12Hz), 3.97(1H, dt, 4 y 12Hz),
4.15(1H, d, 3.1Hz), 4.21(1H, d, 3.1Hz),
5.27(1H, t, 5.2Hz), 5.39(1H, d, 3.1Hz),
6.33(1H, s), 7.29(2H, s), 7.66(1H, m),
8.14(1H, s), 8.42(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):294(M+H)^{+}
UV(\lambdamax) : 260(pH7),
260(pH1), 258(pH13)
(Ejemplificación del compuesto
número
1-31)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (14 mg, 0.035
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (18 mg, 0.053
mmol) a la solución y se removió la mezcla a 40ºC durante 5 horas.
Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y
después se evaporó el solvente al vacío. Se dividió el residuo
entre agua y cloroformo y se lavó la capa orgánica con una solución
de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una solución acuosa
de cloruro de sodio saturada y se concentró al vacío. Se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(utilizando diclorometano : metanol = 100 : 5 como eluyente)
obteniéndose el compuesto del título (18 mg, 0.026 mmol, 73%) en
forma de un sólido incoloro
amorfo.
amorfo.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.63(1H,m), 2.14(1H,7.5,12,y 13Hz),
3.37(1H,d,11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.79
(6H,s), 4.10(2H,m), 4.48(1H,d, 3.3Hz), 4.59(1H,d,3.3Hz), 6.54(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.6(12H,m), 8.02(2H,m), 8.45(1H,s), 8.82(1H,s), 9.02(1H,brs).
(6H,s), 4.10(2H,m), 4.48(1H,d, 3.3Hz), 4.59(1H,d,3.3Hz), 6.54(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.6(12H,m), 8.02(2H,m), 8.45(1H,s), 8.82(1H,s), 9.02(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):700(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-186)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (16 mg, 0.023
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5
ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina
(10 mg) a la solución y después se añadió gota a gota
2-cianoetil
N,N,N',N'-tetraisopropilofoforamidita
(aproximadamente 20 \mul) en un baño de hielo. Se removió la
mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se lavó la mezcla de
reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de
etilo = 2 : 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título
(20 mg, 0.022 mmol, 97%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.0-1.2(12H,m),
1.54(1H,m), 2.15(1H,m), 2.33(2H,m),
3.3-3.6(6H,m), 3.80(6H,s),
4.08(2H,m), 4.65(1H,m), 4.75(1H,m),
6.53(1H,s), 6.84(4H,m),
7.2-7.6(12H,m), 8.01(2H,m),
8.53(1H,s), 8.83(1H,s), 9.01(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):900(M+H)^{+}
\newpage
(Ejemplificación del compuesto
número
2-10)
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
acuoso 1N (2 ml) a una solución del compuesto obtenido en el
ejemplo Referencial 13 (194 mg, 0.292 mmol) en piridina (3 ml) a
0ºC y se removió la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico
1N y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se lavó la capa
orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 3
como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (105 mg, 0.233 mmol,
80%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.36(1H,m), 2.29(1H,m), 3.63(1H,d,11Hz),
3.74(1H,d, 11Hz), 3.87(1H,d, 2.9Hz),
4.03(2H,m), 4.29(1H,d,2.9Hz), 4.49(1H,d,12Hz),
4.50(1H,d,11Hz), 4.53(1H,d,11Hz),
4.73(1H,d,12Hz), 5.20(1H,dd, 2 y 8Hz),
6.04(1H,s), 7.2-7.4(10H,m),
8.13(1H,d,8.2Hz), 8.57(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):451(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-1)
Se removió una solución del compuesto obtenido en
el Ejemplo 15 (100 mg, 0.222 mmol) en metanol (4 ml) bajo atmósfera
de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la
mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el
filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol =
10 : 1 como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (45 mg, 0.167
mmol, 75%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.35(1H,dd,4 y 13Hz), 2.13(1H,ddd, 7,11 y 13Hz),
3.66(1H,d,12Hz), 3.73(1H,d,
12Hz), 3.91-4.08(2H,m),4.01(1H,d,3.2Hz), 4.12(1H,d,3.2Hz), 5.66(1H,d,8.2Hz), 6.00(1H,s), 8.37(1H,d,8.2Hz).
12Hz), 3.91-4.08(2H,m),4.01(1H,d,3.2Hz), 4.12(1H,d,3.2Hz), 5.66(1H,d,8.2Hz), 6.00(1H,s), 8.37(1H,d,8.2Hz).
FAB-MAS(mNBA):271(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-15)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 16 (28 mg, 0.104
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (50 mg, 0.15
mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la
mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. El
residuo se dividió entre agua y cloroformo y la capa orgánica se
lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol =
100 : 3 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (25 mg,
0.044 mmol, 42%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.35(1H,dd, 3 y 14Hz), 2.03(1H,ddd, 8,11 y 14Hz),
2.46(1H,d,8Hz), 3.36(1H,d,
11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.97(2H,m), 4.21(1), 4.33(1H,brm), 5.31(1H,m), 6.10(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.27(1H,d,8.2Hz), 8.43(1H,brs).
11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.97(2H,m), 4.21(1), 4.33(1H,brm), 5.31(1H,m), 6.10(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.27(1H,d,8.2Hz), 8.43(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):573(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-233)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (6 mg, 0.0105
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5
ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina
(3 mg) a la solución y después se añadió
2-cianoetil
N,N,N',N'-tetraisopropilofoforamidita
(aproximadamente 5 \mul) gota a gota en un baño de hielo. Se
removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio
acuoso saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada
y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente)
obteniéndose el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.1-1.2(13H,m),
2.09(1H,m), 2.4 (2H,m),
3.3-3.6(6H,m), 3.81(6H,m),
3.94(2H,m), 4.35(1H,m), 4.47(1H,m),
5.18(1H,d,8.2Hz), 6.08(1H,s), 6.86(4H,m),
7.2-7.4(9H,m), 8.31(1H,d,8.2Hz).
FAB-MAS(mNBA):773(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-46)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1N (5 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo
Referencial 14 (310 mg, 0.396 mmol) en piridina (5 ml) a 0ºC y se
removió la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se
neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición gota a gota de
ácido acético acuoso al 20% y se extrajo con diclorometano. Se lavó
la capa de diclorometano con una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 100 : 2 como eluyente) obteniéndose el
compuesto del título (190 mg, 0.334 mmol, 84%).
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.37(1H,m), 1.58(3H,s),
2.30(1H,dt,10 y 13Hz), 3.64(1H,d,11Hz),
3.7(1H,d,11Hz), 3.95(1H,d,3.0Hz),
4.04(2H,dd,2.3 y 10Hz), 4.37(1H,d,3.0Hz),
4.50(1H,d,12Hz), 4.56(1H,d,11Hz),
4.61(1H,d,11Hz), 4.76(1H,d,12Hz), 6.11(1H,s),
7.2-7.5(13H,m), 8.09(1H,s),
8.29(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):568(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-226)
Se añadió gota a gota una solución de tricloruro
de boro 1M (1.6 ml) en diclorometano a una solución del compuesto
obtenido en el Ejemplo 19 (120 mg, 0.211 mmol) en diclorometano
anhídrico (5 ml) a -78ºC y se removió la mezcla a -78ºC durante 4
horas. Se añadió metanol (1 ml) lentamente gota a gota a la mezcla
y se removió la mezcla durante 10 minutos. Se ajustó el pH de la
mezcla de reacción hasta 7-8 mediante la adición
gota a gota de una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 100 : 6 como eluyente) obteniéndose el
compuesto del título (29 mg, 0.075 mmol, 36%) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz,
d-DMSO): 1.24(1H,m), 2.01(3H,s),
2.0(1H,m), 3.54(1H,dd,5.4 y 12Hz),
3.64(1H,dd,5.4 y 12Hz), 3.88(3H,m), 4.10(1H,m),
5.36(1H,d,5.4Hz), 5.49(1H,t,5.0Hz),
5.95(1H,s), 7.4-7.6(3H,m),
8.21(2H,m), 8.49(1H,s), 13.17(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):388(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-51)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (44 mg, 0.114
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (60 mg, 0.177
mmol) a la solución y se removió la mezcla a temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la
mezcla de reacción y después se evaporó el solvente al vacío. Se
dividió el residuo entre agua y cloroformo. Se lavó la capa orgánica
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y
una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol = 100 : 4
como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (73 mg, 0.106
mmol, 93%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.46(1H,m), 1.49(3H,s),
2.06(1H,m), 2.59(1H,d, 8.6Hz),
3.36(1H,d,11Hz), 3.39(1H,
d,11Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.99(2H,m), 4.30(1H,d, 3.3Hz), 4.39(1H,m), 6.12(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.5
(12H,m), 8.03(1H,s), 8.28(2H,m).
d,11Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.99(2H,m), 4.30(1H,d, 3.3Hz), 4.39(1H,m), 6.12(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.5
(12H,m), 8.03(1H,s), 8.28(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):573(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-236)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 21 (35 mg, 0.0507
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (1
ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina
(17 mg) a la solución y después se añadió
2-cianoetil
N,N,N',N'-tetraisopropilfoforamidita (32 \mul, 0.1
mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a
temperatura ambiente toda la noche. Se lavó la mezcla de reacción
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y
una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2
: 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (40 mg,
0.0445 mmol, 89%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.1-1.2(12H,m),
1.36(3H,s), 1.37(1H,m), 2.10(1H,m),
2.36(2H,m), 3.3-3.6(6H,m),
3.81(6H,m), 3.98(2H,m), 4.42(1H,m),
4.49(1H,m), 6.11(1H,s), 6.88(4H,m),
7.2-7.5(12H,m), 8.14(1H,s),
8.28
(2H,m).
(2H,m).
FAB-MAS(mNBA):890(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
2-226)
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo
20 (11.6 mg, 0.030 mmol) en metanol saturada con amoníaco (2 ml) se
dejó toda la noche. La mezcla se concentró obteniéndose un sólido
blanco (8.5 mg, 0.030 mmol).
^{1}H-NMR(400MHz,
d-DMSO): 1.20(1H,m), 1.82(3H,s),
1.97(1H,m), 3.49(1H,dd,5 y 12Hz), 3.58(1H,dd,5
y 12Hz), 3.85(2H,m), 5.23(1H,d,5Hz),
5.32(1H,t,5Hz), 5.84(1H,s), 6.7(1H,brs),
7.2(1H,brs), 8.08(1H,s).
FAB-MAS(mNBA):284(M+H)^{+}
UV(\lambdamax): 279(pH7),
289(pH1), 279(pH13)
(Ejemplificación del compuesto
número
1-24)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1N (2 ml) a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo
Referencial 15 (aproximadamente 200 mg) en piridina (2 ml) y se
removió la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una
solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una
solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(utilizando diclorometano : metanol = 50 : 1 como eluyente)
obteniéndose un sólido amorfo incoloro (20 mg, 0.036 mmol, 6%, 2
pasos).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.27(3H,s), 1.29(3H,s), 1.43(1H,dd,3 y 13Hz),
2.28(1H,m), 2.59(1H,qui,6.9Hz),
3.54(1H,d,11Hz), 3.68(1H,d,11Hz), 4.03(2H,m),
4.15(1H,d,3.0Hz), 4.31(1H,d,3.0Hz),
4.45(1H,d,12), 4.56(1H,d,12Hz),
4.61(1H,d,12Hz), 4.63(1H,d,12Hz), 6.18(1H,s),
7.2-7.4(10H,m), 8.19(1H,s),
11.93(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):560(M+H)^{+}
\newpage
(Ejemplificación del compuesto
número
1-177)
Se removió una solución del compuesto obtenido en
el Ejemplo 24 (10 mg, 0.018 mmol) en metanol (2 ml) bajo atmósfera
de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 horas. Se filtró la
mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el
filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : metanol =
10 : 2 como eluyente) obteniéndose un aceite incoloro (5 mg, 0.013
mmol, 72%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}OD):
1.21(3H,s), 1.22(3H,s), 1.41(1H,dd, 4 y 13Hz),
2.18(1H,m), 2.69(1H,qui,6.9Hz),
3.69(1H,d,12Hz), 3.76(1H,d,12Hz), 4.0(2H,m),
4.26(1H,d,3.2Hz), 4.30(1H,d,3.2Hz), 6.30(1H,s),
8.40(1H,s).
FAB-MAS(mNBA):380(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-35)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (5 mg, 0.013 mmol)
en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto en piridina anhídrica (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y
se añadió 4,4'-dimetoxitritilcloruro (14 mg, 0.04
mmol) a la solución y se removió la mezcla a 40ºC durante 3 horas.
Se añadió una pequeña cantidad de metanol a la mezcla de reacción y
después se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 100 : 6 como eluyente) obteniéndose el
compuesto del título (4 mg, 0.0059 mmol, 45%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3})
:1.26(3H,d,1.4Hz), 1.28(3H,d,1.4Hz),
1.66(1H,m), 2.15(1H,m), 2.59(1H,qui,6.9Hz),
3.65(1H,m), 3.78(1H,m), 4.06(2H,m),
4.35(1H,m), 4.38(1H,d,3.2Hz), 6.23(1H,s),
6.8(4H,m), 7.2-7.5(9H,m),
8.01(1H,s), 8.19(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):682(M+H)^{+}
(Ejemplificación del compuesto
número
1-185)
Se sometió a reflujo azeotrópicamente una
solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 26 (4 mg, 0.0058
mmol) en piridina anhídrica para eliminar el agua. Se disolvió el
producto bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano anhídrico (0.5
ml). Se añadió sal de Tetrazol N,N-diisopropilamina
(5 mg) a la solución y después se añadió 2- cianoetil
N,N,N',N'-tetraisopropilfoforamidita (9 \mul, 0.03
mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se removió la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla de reacción
con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y
una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (utilizando diclorometano : acetato de etilo = 2
: 1 como eluyente) obteniéndose el compuesto del título (4 mg) en
forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.1-1.4(19H,m),
2.1(1H,m), 2.4(2H,m), 2.6(1H,m),
3.3-3.6(6H, m), 3.8(6H,s),
4.0-4.6(4H,m), 6.2(1H,s),
6.8(4H,m), 7.2-7.5(9H,m),
8.1(1H,s).
(Ejemplificación del compuesto
número
1-5)
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo
25 (0.5 mg) en metanol saturado con amoníaco (0.5 ml) se dejó a
60ºC durante 5 horas. Se concentró la mezcla obteniéndose un polvo
blanco (0.4 mg).
FAB-MAS(mNBA):310(M+H)^{+}
UV(\lambdamax): 255(pH7),
256(pH1), 258-266(pH13)
Se llevó a cabo la síntesis de un derivado de
oligonucleótido utilizando un sintetizador de ácido nucleico
mecánico (sintetizadorde ADN/ARN model392 ABI: un producto de
Perkin-Elmer Corporation) a una escala de 1.0
\mumol. Los solventes, reactivos y las concentraciones de
fosforamidita en cada ciclo sintético son los mismos que en la
síntesis natural de oligonucleótidos. Los solventes, los reactivos
y las fosforamiditas de los nucleósidos de tipo natural son
productos de PE Biosystems Corporation. Se sintetizó cada derivado
modificado de secuencia de oligonucleótido mediante la repetición
de la condensación del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 o las
amiditas que contenían las 4 especies de base de ácido nucleico para
la síntesis de nucleótido con 5'-hidroxitimidina
producida mediante la desprotección del grupo DMTr de
5'-O-DMTr-timidina
(1.0 \mumole) utilizando ácido tricloroacético y el grupo
3'-hidroxi de la timidina unida al transportador de
CGP. El ciclo sintético se muestra a continuación:
1) destritilación ácido
tricloroacético/diclorometano; 35 segundos
2) acoplamiento de la fosforamidita
(aproximadamente 20eq), tetrazol/acetonitrilo; 25 segundos o 10
minutos
3) caperuzación de
1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido
acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos
4) oxidación yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano;
15 segundos
en el ciclo de más arriba 2), cuando se utilizó
el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 el tiempo de reacción era de
10 minutos y cuando se utilizó fosforamiditas el tiempo de reacción
era de 25 segundos.
Después de la síntesis de la secuencia del
derivado de oligonucleótido deseada, se eliminó el grupo
5'-DTMr y después se trató el transportador que
contenía el producto deseado convencionalmente con una solución de
amoníaco acuosa concentrada para desatar el oligómero del
transportador y para desproteger el grupo cianoetilo que es el
protector del grupo fosfórico. Se eliminó el grupo amino protector
en adenina, guanina y citosina del oligómero. Se purificó el
derivado del oligonucleótido mediante HPLC de fase reversa (HPLC:
LC-VP: un producto de Shimazu Corp.; columna :
Wakopak WS-ADN: un producto de Wako Pure Chemical
Industry Ltd.) obteniéndose el oligonucleótido deseado.
De acuerdo con este método sintético se obtuvo la
siguiente oligosecuencia de nucleótido (en qué el oligonucleótido
se refiere aquí como el "oligonucleótido 1") (0.23 \mumol,
23% de rendimiento).
5'- gcgttttttgct -3' (ejemplificación del número
de secuencia 2 en la lista de secuencia) en qué el motivo azúcar de
las bases de timidinas a los números de base del 4 al 8 es de
2'-O,4'-C etileno.
Ejemplo referencial
1
Se añadió piridina anhídrica (0.60 ml, 7.5 mmol)
a una solución de
3,5-di-O-benzil-4-hidroximetil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
(2000 mg, 5.0 mmol) en diclorometano anhídrico (50 ml) y
trifluorometansulfónico anhídrido (1010 mg, 6.0 mmol) bajo
atmósfera de nitrógeno a -78ºC y se removió la mezcla durante 40
minutos. La mezcla de reacción se dividió entre el cloruro de
metileno y la solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada (aproximadamente 100 ml). La capa orgánica se lavó con una
solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 100 ml) y la solución acuosa de cloruro de sodio
saturada (aproximadamente 100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un
polvo blanco (2520 mg, 4.73 mmol, 95%) que se utilizó en la
siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.34(3H, s), 1.63(3H, s), 3.48(1H, d, 10Hz),
3.53(1H, d, 10Hz), 4.21(1H, d, 5.0Hz), 4.5(4H,
m), 4.74(1H, d, 12Hz), 4.80(1H, d, 12Hz),
5.01(1H, d, 12Hz), 5.73(1H, d, 4.6Hz),
7.3(10H, m).
Ejemplo referencial
2
Se disolvió el compuesto obtenido en el ejemplo
Referencial 1 (2520 mg, 4.73 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) a
90ºC. Se añadió cianuro de sodio a la solución (463 mg, 9.46 mmol)
a temperatura ambiente y se removió la mezcla a 50ºC durante 3
horas. Se dividió la mezcla de reacción entre agua (aproximadamente
100 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). Se lavó la
capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada
(aproximadamente 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano :
acetato de etilo = 4 : 1) obteniéndose un aceite incoloro (1590 mg,
3.89 mmol, 82%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.34(3H, s), 1.62(3H, s), 2.88(1H, d, 17Hz),
3.15(1H, d, 17Hz), 3.50(1H, d, 10Hz), 3.58(1H,
d, 10Hz), 4.08(1H, d, 5.1Hz), 4.52(1H, d, 12Hz),
4.56(1H, d, 12Hz), 4.57(1H, m), 4.58(1H, d,
12Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.73(1H, d, 3.7Hz),
7.3(10H, m).
Ejemplo referencial
3
Se añadió una solución de tolueno 1.5 M de
hidruro de isobutilaluminio (2 ml, 3.0 mmol) lentamente gota a gota
a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 2
(610 mg, 1.49 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno a -78ºC y se removió la mezcla durante 1 hora a -78ºC y
después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol a
la mezcla de reacción (5 ml) y una solución de cloruro de amonio
acuoso saturado (aproximadamente 20 ml) y se removió esta mezcla
durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de
etilo (aproximadamente 30 ml). Se lavó la capa orgánica con una
solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 30 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada (aproximadamente 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrico y después se concentró al vacío obteniéndose un producto
que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Ejemplo referencial
4
Se añadió NaBH_{4} (7.6 mg, 0.2 mmol) a una
solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 3 (154
mg, 0.377 mmol) en etanol (5 ml) y se removió la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se dividió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo (aproximadamente 10 ml) y agua
(aproximadamente 10 ml) y se lavó la capa orgánica con una solución
acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 10 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de
sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1) obteniéndose
un aceite incoloro (117 mg, 0.284 mmol, 75%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0,
8.5, 15Hz), 2.51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d,
10Hz), 3.54(1H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H,
d, 5.3Hz), 4.43(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz),
4.55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz),
4.77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H,
m).
FABMS(mNBA):415(M+H)^{+},
[\alpha]_{D}+57.4º(0.91, metanol).
Ejemplo referencial
5
Se añadió cloruro de oxalilo (6.02 ml, 69.0 mmol)
a cloruro de metileno (200 ml) enfriado a -78ºC. Se añadió una
solución de dimetilsulfóxido (7.87 ml, 110 mmol) en cloruro de
metileno anhídrico (100 ml) gota a gota a esta solución. Después de
remover durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de
3,5-di-O-benzil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-eritropentofuranosa
(9210 mg, 23.02 mmol) en diclorometano anhídrico (100 ml) a esta
mezcla y se removió la mezcla durante 30 minutos. Se añadió
trietilamina (28 ml, 200 mmol) a esta mezcla de reacción y se
calentó la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se dividió entre el diclorometano y agua
(aproximadamente 300 ml). La capa orgánica se lavó con agua
(aproximadamente 300 ml) y una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada (aproximadamente 300 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando
hexano : acetato de etilo = 5 : 1) obteniéndose un aceite incoloro
(8310 mg, 20.88 mmol, 91%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.35(3H, s), 1.60(3H, s), 3.61(1H, d, 11Hz),
3.68(1H, d, 11Hz), 4.37(1H, d, 4.4Hz), 4.46(1H,
d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz),
4.59(1H, dd, 3.4, 4.4Hz), 4.71(1H, d, 12Hz),
5.84(1H, d, 3.4Hz), 7.3 (10H, m), 9.91(1H, s).
FABMS(mNBA):397(M-H)^{+},
421(M+Na)^{+}, [\alpha]_{D}+27.4º(0.51,
metanol).
Ejemplo referencial
6
Se añadió una solución de tolueno 0.5 M del
reactivo de Tebbe (44 ml, 22 mmol) a una solución del compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 5 (8310 mg, 20.88 mmol) en
tetrahidrofurano anhídrico (300 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a
0ºC y se removió la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añadió éter de
dietilo(300 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió
lentamente una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1N (20 m). Se
filtró la mezcla a través de celite para eliminar los precipitados
y se lavaron los precipitados con éter de dietilo (aproximadamente
100 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre alúmina básica utilizando
diclorometano obteniéndose un producto crudo que después de purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando hexano:
acetato de etilo = 8 : 1 - 5 : 1) obteniéndose un aceite incoloro
(5600 mg, 14.14 mmol, 68%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.28(3H, s), 1.52(3H, s), 3.31(1H, d, 11Hz),
3.34(1H, d, 11Hz), 4.25(1H, d, 4.9Hz), 4.40(1H,
d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.57(1H, dd, 3.9,
4.9Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.76(1H, d, 12Hz),
5.25(1H, dd, 1.8, 11Hz), 5.52(1H, dd, 1.8, 18Hz),
5.76(1H, d, 3.9Hz), 6.20(1H, dd, 11, 18Hz), 7.3 (10H,
m).
FABMS(mNBA):419(M+Na)^{+}.
Ejemplo referencial
7
Se añadió una solución de tetrahidrofurano 0.5 M
de 9-BBN
(9-borabiciclo[3.3.1]nonano) (80 ml,
40 mmol) gota a gota a una solución del compuesto obtenido en el
ejemplo Referencial 6 (5500 mg, 13.89 mmol) en tetrahidrofurano
anhídrico (200 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se removió la
mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la
mezcla de reacción hasta que cesó la evolución de gas, se añadió
una solución de hidróxido de sodio acuoso 3N (30 ml) y después se
añadió lentamente una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al
30% manteniéndola entre 30 y 50ºC. Se removió esta mezcla durante
30 minutos y se dividió entre la solución acuosa de cloruro de
sodio saturada (aproximadamente 200 ml) y acetato de etilo (200
ml). Se lavó la capa orgánica con una solución tampón de ácido
fosfórico neutro (aproximadamente 200 ml) y una solución acuosa de
cloruro de sodio saturada (aproximadamente 200 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 1 : 1) obteniéndose
un aceite incoloro (5370 mg, 12.97 mmol, 93%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0,
8.5, 15Hz), 2.51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d,
10Hz), 3.54(1H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H,
d, 5.3Hz), 4.43(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz),
4.55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz),
4.77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H,
m).
FABMS(mNBA):415(M+H)^{+},
[\alpha]_{D}+57.4º(0.91, metanol).
Ejemplo referencial
8
Se añadieron trietilamina (1.8 ml, 13 mmol),
dimetilaminpiridina (30 mg, 0.25 mmol), y cloruro de
p-toluensulfonilo (858 mg, 4.5 mmol) a una solución
del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 4 que se sometió a
reflujo azeotrópicamente con tolueno (1035 mg, 2.5 mmol) en
diclorometano anhídrico (35 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y
se removió la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se
dividió la mezcla de reacción entre el diclorometano y la solución
de hidrógenocarbonato de sodio acuosa saturada (aproximadamente 100
ml). Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato
de sodio acuoso saturada (aproximadamente 100 ml) y una solución
acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 100 ml) y se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de
sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 3 : 1) obteniéndose
un aceite incoloro (1340 mg, 2.6 mmol, 94%).
^{1}H-NMR (400MHz, DCl_{3}):
1.33(3H, s), 1.49(3H, s), 1.99(1H, dt, 7.6 y 15
Hz), 2.47(3H, s), 2.60(1H, ddd, 5.7, 7.6, 15Hz),
3.28(1H, d, 10Hz), 3.45(1H, d, 10Hz), 4.11(1H,
d, 5.3Hz), 4.32(2H, m), 4.42(1H, d, 12Hz),
4.50(1H, d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz), 4.62(1H,
dd, 4.0, 5.2Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.74(1H, d, 4.0
Hz), 7.3 (12H, m), 7.78(2H, d, 8.3Hz).
FAB-MAS(mNBA):569(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
9
Se añadió anhídrido acético (1.88 ml, 20 mmol) y
ácido sulfúrico concentrado (0.01 ml) a una solución del compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 8 (1340 mg, 2.36 mmol) en ácido
acético (15 ml) y se removió la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (60 ml)
en un baño de hielo y se removió durante 30 minutos y después se
dividió entre la solución acuosa de cloruro de sodio saturada
(aproximadamente 100 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 100
ml). Se lavó la capa orgánica con una solución tampón de ácido
fosfórico neutro, una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(utilizando hexano : acetato de etilo = 2 : 1) obteniéndose un
aceite incoloro (1290 mg, 2.11 mmol, 89%, \alpha : \beta = 1 :
5).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
(derivado \beta) 1.86(3H, s), 2.05(3H, s),
2.08(1H, m), 2.18(1H, m), 2.42(3H, s),
3.30(1H, d, 10Hz), 3.33(1H, d, 10Hz), 4.23(1H,
d, 5.1Hz), 4.24(2H, m), 4.42(2H, s), 4.45(1H,
d, 12Hz), 4.55(1H, d, 12Hz), 5.28(1H, d, 5.1Hz),
6.01(1H, s), 7.3 (12H, m), 7.73(2H, d, 8.3Hz).
FAB-MAS(mNBA):613(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
10
Se añadió timina trimetilsililatada (500 mg,
aproximadamente 2 mmol), que se preparó de acuerdo con un método de
H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114,
1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 9 (650 mg, 1.06 mmol) en
1,2-dicloroetano anhídrico (15 ml) a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió
trifluorometanesulfonato de trimetilsililo (0.36 ml, 2 mmol) gota a
gota a la mezcla y se removió la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se
añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 50 ml) a la mezcla de reacción y se filtró la
mezcla a través de celite. Se añadió diclorometano (aproximadamente
50 ml) al filtrado. Se lavó la capa orgánica con una solución de
hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 50 ml)
y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente
50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice (utilizando hexano : acetato de etilo = 1.2 :
1) obteniéndose un sólido amorfo incoloro (432 mg, 0.64 mmol,
60%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.52(3H, d, 0.9Hz), 1.94(1H, dt, 7.5 y 15Hz),
2.06(3H, s), 2.23(1H, dt, 6.0 y 15Hz), 2.42(3H,
s), 3.38(1H, d, 10Hz), 3.67(1H, d, 10Hz),
4.17(2H, m), 4.36(1H, d, 6.0Hz), 4.41(1H, d,
12Hz), 4.44(1H, d, 12Hz), 4.48(1H, d, 12Hz),
4.58(1H, d, 12Hz), 5.39(1H, dd, 5.1 y 6.0Hz),
6.04(1H, d, 5.1Hz), 7.3 (12H, m), 7.73(2H, dt, 1.8 y
8.3Hz), 8.18(1H, s).
FAB-MAS(mNBA):679(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
11
Se añadió benzoilcitosina trimetilsililada (300
mg, aproximadamente 1.0 mmol), que se había preparado de acuerdo
con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua
(Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución
del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (383 mg, 0.626
mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (4 ml). Se
añadió trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.18 ml, 0.995
mmol) a 0ºC a la mezcla y se removió la mezcla a 50ºC durante 1
hora. Se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturada (aproximadamente 10 ml) y de cloruro de metileno
(aproximadamente 20 ml) a la mezcla y después se removió la mezcla.
Se eliminaron los precipitados blancos por filtraron a través de
celite. Se lavó la capa orgánica del filtrado con una solución
acuosa de cloruro de sodio saturada (aproximadamente 20 ml) y se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al
vacío obteniéndose un sólido amorfo incoloro (397 mg, 83%).
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 8.70(1H, br), 8.18(1H, d, 7.4Hz),
7.87(2H, d, 7.5Hz), 7.72(2H, d, 8.3Hz),
7.61-7.57(1H, m),
7.51-7.48(2H, m),
7.43-7.21(13H,m), 6.02(1H, d, 2.9Hz),
5.40(1H, dd, 5.8, 2.9Hz), 4.57(1H, d, 11Hz),
4.39(1H, d, 11Hz), 4.32-4.28(3H, m),
4.19-4.16(2H,m), 3.69(1H, d,11Hz),
3.31(1H, d, 11Hz), 2.40(3H, s),
2.30-2.23(1H, m), 2.06(3H, s),
1.95-1.89(1H, m)
FAB-MAS(mNBA):768(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
12
Se añadió benzoiladenosina trimetilsililada (500
mg, aproximadamente 2.0 mmol), que se preparó de acuerdo con un
método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114,
1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 9 (600 mg, 0.98 mmol) en
1,2-dicloroetano anhídrico (15 ml) a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición gota a
gota de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.36 ml, 2 mmol)
a la mezcla, se removió la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se añadió
una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 50 ml) y de diclorometano (50 ml) a la mezcla de
reacción y se dividió la mezcla entre estas dos capas. Se lavó la
capa orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa
saturada (aproximadamente 50 ml) y una solución acuosa de cloruro
de sodio saturada (aproximadamente 50 ml) y se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 50 : 1) obteniéndose un sólido amorfo
incoloro(405 mg, 0.51 mmol, 52%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
2.0(1H, m), 2.06(3H, s), 2.32(1H, dt, 6.0 y
15Hz), 2.40(3H, s), 3.36(1H, d, 10Hz), 3.58(1H,
d, 10Hz), 4.22(2H, m), 4.39(1H, d, 12Hz),
4.45(1H, d, 12Hz), 4.47(1H, d, 12Hz), 4.59(1H,
d, 12Hz), 4.62(1H, d, 5.6Hz), 5.94(1H, dd, 4.5 y
5.6Hz), 6.21(1H, d, 4.5Hz), 7.2-7.3 (12H, m),
7.54(2H, m), 7.62(1H, dt, 1.2 y 6.2Hz),
7.72(2H, d, 8.3Hz), 8.02(2H, m), 8.21(1H, s),
8.75(1H, s), 8.97(1H, brs).
FAB-MAS(mNBA):792(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo referencial
13
Se añadió uracil trimetilsililado (200 mg,
aproximadamente 0.8 mmol), que se preparó de acuerdo con un método
de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua (Chem.Ber., 114,
1234-1255 (1981)), a una solución del compuesto
obtenido en el ejemplo Referencial 9 (200 mg, 0.327 mmol) en
1,2-dicloroetano anhídrico (8 ml) a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición gota a
gota de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.145 ml, 0.8
mmol) a la mezcla, se removió la mezcla a 70ºC durante 1 hora. Se
añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada
(aproximadamente 10 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la
mezcla a través de celite y se añadió diclorometano
(aproximadamente 10 ml) al filtrado. Se lavó la capa orgánica con
una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada y una
solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrico y después se concentró al vacío. Se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando
diclorometano : metanol = 100 : 2) obteniéndose un aceite incoloro
(199 mg, 0.299 mmol, 92%).
^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}):
1.94(1H,dt,7.4 y 15Hz), 2.07(3H,s),
2.23(1H,dt,5.9 y 15Hz), 2.43(3H,s),
3.36(1H,d,
10Hz), 3.65(1H,d,10Hz), 4.17(2H,dd,6 y 7Hz), 4.31(1H,d, 5.9Hz), 4.38(1H,d,11Hz), 4.39(1H,d,11Hz), 4.40(1H,d,
11Hz), 4.58(1H,d, 11Hz), 5.29(1H,dd,2.4 y 8.2Hz),5.33(1H,dd,4.5 y 6Hz), 6.00(1H,d,4.5Hz), 7.2-7.4(12H,m), 7.61(1H,d,8.2Hz), 7.74(1H,d,8.3Hz), 8.14(1H,brs).
10Hz), 3.65(1H,d,10Hz), 4.17(2H,dd,6 y 7Hz), 4.31(1H,d, 5.9Hz), 4.38(1H,d,11Hz), 4.39(1H,d,11Hz), 4.40(1H,d,
11Hz), 4.58(1H,d, 11Hz), 5.29(1H,dd,2.4 y 8.2Hz),5.33(1H,dd,4.5 y 6Hz), 6.00(1H,d,4.5Hz), 7.2-7.4(12H,m), 7.61(1H,d,8.2Hz), 7.74(1H,d,8.3Hz), 8.14(1H,brs).
FAB-MAS(mNBA):665(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
14
Se añadió
benzoil-5-metilcitosina
trimetilsililada (400 mg, aproximadamente 1.2 mmol), que se había
preparado de acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y
B. Bennua (Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)) a una
solución del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (400
mg, 0.653 mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (6
ml). Después de la adición de trifluorometansulfonato de
trimetilsililo (0.180 \mul, 1.0 mmol) a la mezcla a 0ºC, se
removió la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se calentó la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución de
hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturada (aproximadamente 5 ml) y
de cloruro de metileno (aproximadamente 10 ml) a la mezcla de
reacción y se removió la mezcla. Se filtró la mezcla a través de
celite para eliminar los precipitados blancos. Se lavó la capa
orgánica del filtrado con una solución acuosa de cloruro de sodio
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se
concentró al vacío obteniéndose un sólido amorfo incoloro (320 mg,
0.409 mmol, 63%).
^{1}H-NMR(400MHz,
CDCl_{3}): 1.68(3H,s), 1.95(1H,dt,7.3 y 15Hz),
2.07(3H,s), 2.25(1H,dt,6 y 15Hz), 2.43(3H,s),
3.40(1H,d,10Hz), 3.71(1H,d,10Hz), 4.18(2H,m),
4.37(1H,d,5.8Hz), 4.42(1H,d,12Hz),
4.46(1H,d,12Hz), 4.51(1H,d,
12Hz), 4.61(1H,d, 12Hz), 5.42(1H,dd,4.9 y 5.8Hz), 6.07(1H,d,4.9Hz), 7.2-7.6(17H,m), 7.74(2H,d, 8.3Hz), 8.28(2H,d,
7.0Hz).
12Hz), 4.61(1H,d, 12Hz), 5.42(1H,dd,4.9 y 5.8Hz), 6.07(1H,d,4.9Hz), 7.2-7.6(17H,m), 7.74(2H,d, 8.3Hz), 8.28(2H,d,
7.0Hz).
FAB-MAS(mNBA):782(M+H)^{+}
Ejemplo referencial
15
Se añadió isobutirilguanosina trimetilsililada
(650 mg, aproximadamente 1.5 mmol), que se había preparado de
acuerdo con un método de H.Vorbrggen, K. Krolikiewicz y B. Bennua
(Chem.Ber., 114, 1234-1255 (1981)), a una solución
del compuesto obtenido en el ejemplo Referencial 9 (400 mg, 0.65
mmol) en 1,2-dicloroetano anhídrico (10 ml) a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la
adición de trifluorometanesulfonato de trimetilsililo (0.2 ml, 1.2
mmol) a la mezcla, se removió la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se
añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado
(aproximadamente 5 ml) a la mezcla de reacción y se lavó la capa
orgánica con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso
saturado y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y después se concentró al
vacío obteniéndose un producto que se utilizó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Ejemplo del test
1
Se calentó una solución muestra de 4 \muM (1000
\muL) que tiene una concentración final de NaCl de 100 mM, una
solución tampón de fosfato de sodio (pH 7.2) de 10 mM, un
oligonucleótido (1) de 4 \muM, y ADN complementario (referido aquí
como oligonucleótido (2)), que tiene una secuencia indicada
mediante su cadena complementaria (secuencia :
5'-agcaaaaaacgc-3' (secuencia No. 1
de la lista de secuencia) o ARN complementario (referido aquí como
oligonucleótido (3)) que tiene una secuencia indicada mediante la
secuencia 5'-agcaaaaaacgc-3'
(Secuencia No. 1 de la lista de Secuencia), en un baño de agua
hirviendo y lentamente se enfrió hasta temperatura ambiente durante
el curso de aproximadamente dos horas. Se calentó después la
solución muestra y se midió utilizando un espectrofotómetro
(UV-3100PC : un producto de Shimadzu Corp.). Se
calentó la muestra en una célula (grosor celular: 1.0 cm, tipo
cylindrical jacket) mediante agua circulando calentada con un
incubador (Haake FE2 : un producto de EKO Corp.), y se controló la
temperatura utilizando un termómetro digital (SATO SK1250MC). La
temperatura aumentó de 20ºC a 95ºC y se midió la intensidad de la
absorbancia ultraviolada a la longitud de onda máxima de absorción
alrededor de los 260 nm para cada aumento de 1ºC en temperatura. Se
utilizó el ADN de origen natural (aquí referido como oligonucleótido
(4)) que tiene la secuencia indicada mediante la secuencia
5'-gcgttttttgct-3' (Secuencia No. 2
de la lista de Secuencia), que es la misma secuencia que el
oligonucleótido (1) (compuesto del Ejemplo 29), como el control, y
se llevó a cabo el mismo procedimiento.
Se tomó como Tm la temperatura a la que la
cantidad de cambio por 1ºC alcanza un máximo (temperatura de
fusión), y se evaluó la habilidad de formación de la cadena
complementaria del análogo de oligonucleótido a esta
temperatura.
A continuación se muestran los resultados de
medir los valores de Tm del oligonucleótido (4) (ADN de origen
natural) y oligonucleótido (1) (Compuesto del Ejemplo 29) relativo
al oligonucleótido (2) (ADN complementario) y oligonucleótido (3)
(ARN complementario).
Tm (ºC) | ||
Compuesto | Oligonucleótido (2) | Oligonucleótido (3) |
Oligonucleótido (4) | 48 | 44 |
Oligonucleótido (1) | 61 | 75 |
Tal y como se muestra en la anterior tabla, el
análogo de oligonucleótido de la presente invención exhibió una Tm
más alta remarcablemente y también una habilidad de formación de la
cadena complementaria más alta remarcablemente comparado con el ADN
de origen natural.
Ejemplo del test
2
Se mezcló la exonucleasa o la endonucleasa en una
solución tampón de oligonucleótido calentada a 37ºC durante 15
minutos. La solución mezclada se calentó después a 37ºC para una
cantidad predeterminada de tiempo. Se añadió ácido tetraacético de
etilendiamina (EDTA) a una porción de la solución mezclada y se
calentó la mezcla a 100ºC durante 2 minutos para parar la reacción.
Se determinó la cantidad de oligonucleótido que quedaba en la
mezcla mediante cromatografía de columna de alta resolución de fase
reversa, y se midieron los cambios basados en el tiempo de la
cantidad de oligonucleótido en presencia de nucleasa.
Los análogos de oligonucleótido de la presente
invención mostraron una resistencia a la nucleasa remarcable.
El nuevo análogo de oligonucleótido y análogo de
nucleósido de la presente invención son útiles como farmacéuticos
antisentido o antigénicos y presentan una excelente estabilidad,
como agentes de detección (sondas) de un gen específico, como
iniciadores para empezar la amplificación o como intermediarios
para su producción.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en
qué:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protector, un
grupo ácido fosfórico, un grupo ácido fosfórico protegido o
-P(R^{3})R^{4} [en qué R^{3}
y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo
hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, un grupo mercapto, un grupo
mercapto protegido, un grupo amino, un grupo alcóxido que tiene de
1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo cianoalcóxido que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono o un grupo amino sustituido mediante un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono];
A representa un grupo aquileno que tiene de 1 a 4
átomos de carbono; y
B representa un grupo
purin-9-ilo, un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
o un grupo purin-9-ilo sustituido o
un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona del
siguiente grupo \alpha;
o su sal;
Grupo
\alpha
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, y
un átomo de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o su sal, en qué R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
alifático, un grupo acilo aromático, un grupo metilo sustituido por
de 1 a 3 grupos arilo, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3
grupos arilo el anillo de arilo se cuál está sustituido por un
grupo alquilo inferior, un alcóxido inferior, un halógeno o ciano,
o un grupo sililo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o su sal, en qué R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
acetilo, un grupo benzoilo, un grupo benzilo, un grupo
p-metoxibenzilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo
mono-metoxitritilo o un grupo
tert-butildifenilsililo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3 o su sal, en qué R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo
aromático, un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo, un
grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo el anillo de
arilo del cual está sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un grupo halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo
fosforamidita, un grupo fosfonilo, un grupo ácido fosfórico o un
grupo ácido fosfórico protegido.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3 o su sal, en qué R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo
benzilo, un grupo p-metoxi-benzilo,
un grupo tert-butildifenilsililo,
-P(OC_{2}H_{4}CN)(NCH(CH_{3})_{2}),
-P(OCH_{3})(NCH(CH_{3})_{2}),
un grupo fosfonilo o un grupo ácido fosfórico de
2-clorofenilo o 4-clorofenilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5 o su sal, en qué A es un grupo
metileno.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6 o su sal, en qué B es un grupo
6-aminopurin-9-ilo
(es decir, adeninilo),
6-aminopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(es decir, guaninilo),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos,
6-amino-2-metoxipurin-9-ilo,
6-amino-2-cloropurin-9-ilo,
6-amino-2-fluoropurin-9-ilo,
2,6-dimetoxipurin-9-ilo,
2,6-dicloropurin-9-ilo,
6-mercaptopurin-9-ilo,
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(es decir, citosinilo),
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo
(es decir, uracinilo),
2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo
(es decir, timinilo),
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
(es decir, metilcitosinilo) o el grupo
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones de la 1 a la 6 o su sal, en qué B es un grupo
6-benzoilaminopurin-9-ilo,
adeninilo,
2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo,
guaninilo,
2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
citosinilo,
2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo.
9. un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o su sal que se selecciona del siguiente grupo:
2'-O,4'-C-etilenguanosina,
2'-O,4'-C-etilenadenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina,
2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-6-N-benzoiladenosina-3'-O-(2-cianoetilN,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-2-N-isobutirilguanosina-3'-O-(2-cianoetilN,N
diisopropilo)fosforamidita,
2'-O,4'-C-etilenuridina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
2'-O,4'-C-etilencitidina,
2'-O,4'-C-etilen-5-metilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilenuridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
3',5'-di-O-benzil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina,
2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-uridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-5-metiluridina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,
5'-O-dimetoxitritil-2'-O,4'-C-etilen-4-N-benzoilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropilo)fosforamidita,y
5'-O-dimetoxitritil-2'O,4'-C-etilen-4-N-benzoil-5-metilcitidina-3'-O-(2-cianoetil
N,N-diisopropil)fosforamidita.
10. Un análogo de oligonucleótido que tiene una o
dos o más estructuras de formula (2):
en
qué:
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
4 átomos de carbono; y
B representa un grupo
purin-9-ilo, un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
o un grupo purin-9-ilo sustituido o
un grupo
2-oxo-pirimidin-1-ilo
sustituido que tiene al menos un sustituyente que se selecciona de
siguiente grupo \alpha;
o su sal farmacológicamente aceptable;
grupo \alpha
un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido,
un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo mercapto,
un grupo mercapto protegido,
un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
un grupo amino,
un grupo amino protegido,
un grupo amino sustituido por un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, y
un átomo de halógeno.
\newpage
11. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con
la reivindicación 10 o su sal farmacéuticamente aceptable, en qué A
es un grupo metileno.
12. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 o su sal
farmaceúticamente aceptables, en qué B es un grupo
6-aminopurin-9-ilo
(es decir, adeninilo),
6-aminopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2,6-diamino-purin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo,
2-amino-6-cloropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo,
2-amino-6-fluoropurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo,
2-amino-6-bromopurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
(es decir, guaninilo),
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo
el grupo amino y el grupo hidroxilo del cual están protegidos,
6-amino-2-metoxipurin-9-ilo,
6-amino-2-cloropurin-9-ilo,
6-amino-2-fluoropurin-9-ilo,
2,6-dimetoxipurin-9-ilo,
2,6-dicloro-purin-9-ilo,
6-mercaptopurin-9-ilo,
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
(es decir, citosinilo),
2-oxo-4-amino-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-amino-5-fluoro-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido,
4-amino-2-oxo-5-cloro-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-metoxi-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-mercapto-pirimidin-1-ilo,
2-oxo-4-hidroxi-pirimidin-1-ilo
(es decir, uracinilo),
2-oxo-4-hidroxi-5-metilpirimidin-1-ilo
(es decir, timinilo),
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
(es decir, metilcitosinilo) o el grupo
4-amino-5-metil-2-oxo-pirimidin-1-ilo
el grupo amino del cual está protegido.
13. El análogo de oligonucleótido de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 o su sal
farmacológicamente aceptables, en qué B es un grupo
6-benzoilaminopurin-9-ilo,
adeninilo,
2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo,
guaninilo,
2-oxo-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
citosinilo,
2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-pirimidin-1-ilo,
5-metilcitosinilo, uracinilo o timinilo.
14. Una composición farmacológicamente aceptable
que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto activo
farmacológicamente junto con un transportador o diluente, en qué
dicho compuesto activo farmacológicamente es un análogo de
oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
de la 10 a la 13 o su sal farmacológicamente aceptable.
15. Una sonda para un gen que comprende un
análogo de oligonucleótido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 10 a la 13.
16. Un iniciador para empezar la amplificación
que comprenda un análogo de oligonucleótido de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13.
17. El uso de un análogo de oligonucleótido de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su
sal farmacológicamente aceptable en la producción de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de enfermedades prevenibles o
tratables mediante la habilidad de dicho análogo de oligonucleótido
para exhibir actividad antisentido útil farmacológicamente en el
cuerpo de un paciente después de su administración.
18. El uso de un análogo de oligonucleótido de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su
sal farmacológicamente aceptable en la producción de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de enfermedades prevenibles o
tratables mediante la habilidad de dicho análogo de oligonucleótido
para exhibir actividad antigénica útil farmacológicamente en el
cuerpo de un paciente después de su administración.
19. Un análogo de oligonucleótido de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13 o su sal
farmacológicamente aceptable para su uso como medicamento.
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