TW513438B - Novel nucleoside and oligonucleotide analog - Google Patents

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TW513438B
TW513438B TW089102314A TW89102314A TW513438B TW 513438 B TW513438 B TW 513438B TW 089102314 A TW089102314 A TW 089102314A TW 89102314 A TW89102314 A TW 89102314A TW 513438 B TW513438 B TW 513438B
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TW
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nucleoside
nhbz
compound
reaction
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TW089102314A
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Masakatsu Kaneko
Koji Morita
Takeshi Imanishi
Original Assignee
Sankyo Co
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Publication date
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ( ·ι A7 _B7_ 五、發明說明（1 ) [發明之詳細説明] [發明所屬之技術領域】 本發明為關於具有安定且優良之反意義或反基因活性 、或具有作為持定基因檢測藥劑（探測藥）或用以開始增 幅之引子之優良活性的新穎寡核苜酸類似物，及其製造 用中間産物之新穎核甘類似物。 [先前之技術】 ' 具有優良之反意義或反基因活性、且於生體内安定之 寡核甘酸類似物，被期待作為有用的醫藥，又，與D N A 或mRH A之安定的互補鏈形成能力高之寡核甘酸類似物， 可用於作為特定基因之檢測藥劑或作為用以開始增幅的 引子。 相對地，已知天然型寡核甘酸為經由血液中和細胞内 存在的各種核酸酶，而被迅速地分解。又，天然型寡核 苜酸在與互補性鹼基序列之親和性所造成的限制下，亦 有不具有可作為特定基因之檢測藥劑或用以開始增幅之 引子之充分感度之情況。 為了克服此些缺點，乃製造各種非天然型的寡核甘酸 類似物，並且嘗試將其開發作為醫藥或特定基因的檢測 藥劑。即，已知例如將寡核甘酸之磷酸二酯鍵内之磷原 子所結合的氧原子，以硫原子予以取代，或令該氧原子 以甲基取代，或令該氣原子以硼原子取代，或令寡核甘 酸之糖部分和鹼部分予以化學修飾等。例如，I S I S公司 已開發出硫代酸酯型寡核苜酸I S I S 2 9 2 2 ( V i t r a v e n e )作 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5ι13438 • ，1 A7 ___B7_ 五、發明說明（2 ) 為人類巨细胞病毒性網膜炎之治療藥，並已於美國紙售。 但是，若考慮上述非天然型寡核甘酸類似物中之反意 義或反基因活性之強度，即與DN A與mRN A之安定互補鏈 的形成能力、及對於各種核酸酶的安定性、與生體內之 各種蛋白質非專一性結合所表現的副作用等，則期望在 生體内具有更優良之安定性、且副作用之表現少、並且 互補鏈形成能力高的非天然型寡核甘酸類似物。 [發明所欲解決之課題] 本發明者等人，長年持績對於具有優良之反意義或反 基因活性、於生體~為安定、且副作用之表規少之非天 然型寡核甘酸類似物進行致力研究。其結果，發現分子 內具有醚鍵之寡核甘酸類似物及核甘類似物，可用於作 為安定且優良之反意義或反基因翳藥、特定基因之檢測 藥劑（探測藥）或用Μ開始增幅之引子及其製造用中間產 物，並且完成本發明。 [用Μ解決課題之手段] 本發明之新穎核r酸類似物為一般式⑴所示之化合物及 其鹽
R10 D
⑴ 〔式中R1及R2為相同或相異表示氫原子、羥基之保護 基、磷酸基、經保護之磷酸基或-P(R3 )R4 [式中，R3 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 -1 A7 _ _B7_；_五、發明說明（3 ) 及R4為相同或相異表示羥基、經保護之羥基、氫硫基 、經保護之氫硫基、胺基、碳數1至4個之烷氧基、碳 數1至4個之烷硫基、碳數1至5個之氰烷氧基或碳數 1至4個之烷基所取代之胺基], A為表示碳數1至4個之伸烷基， B為表示嘌呤-9-基、2-氧基-嘧啶-1-基或具有選自下 述α群取代基之經取代嘌呤-9-基或經取代之2-氧基-嘧 啶-1 -基]。 本發明之核甘酸類似物為具有一或二個Μ上一般式 ⑵所示構造之寡核甘酸類似物及其藥理容許鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
0 (2) 4 至 1 數 碳 呤 嘌 7代 基取 一不-a經 表-9之 為呤基 A 嘌代 ,示取 中表群 式為α 基 氧 基 烷 伸Τ 之啶 個嘧 下f 自基 選氧 有2-具之 或代 基取 1-經 -或 基 -----------------^ I^w— r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 群 基 氧 烷 、 之 基個 羥 4 之至 、護1 基保數 羥經碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ， 丨· A7 B7 五、發明說明（4) 氫硫基、 經保護之氫硫基、 碳數1至4個之烷硫基、 胺基、 經保護之胺基、 經碳數1至4個之烷基所取代之胺基、 碳數1至4個之烷基、及 鹵素原子。 上述一般式0)或⑵中，A之「碳數1至4個之伸烷基」 可列舉如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基，且較佳為 亞甲基。 上述一般式W或②中，R 1及R 2之「羥基之保護基」 、及R3及R4或oc群之「經保護之羥基」中所謂的保護 基係指可經由氫化分解、水解、電解及光分解等化學方 法、或於人體內之水解等生物學方法而裂開之保護基， 且此類保護基可列舉例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、異戊醯基、辛醯 基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、 3-乙基辛醯基、3,7-二甲基辛醢基、Η--烷醯基、十二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，(锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷醯基、十三烷醯基、十四烷醯基、十五烷醯基、十六 烷醯基、1-甲基十五烷醯基、14-甲基十五烷醯基、13, 13-二甲基十四烷醯基、十七烷醢基、15-甲基十六烷醯 基、十八烷醯基、1-甲基十七烷醯基、十九烷醯基、二 十烷醯基及二十一烷醯基等烷羰基、琥珀醯基、戊二醯 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財J.局員工消費合作社印製 513438 . A7 _B7__ 五、發明說明（5 ) 基、己二醯基等羧基化烷羰基、氯乙醯基、二氛乙醯基 、三氯乙醯基、三氟乙醯基等之鹵低烷羰基、甲氧乙醯 基等低烷氧基低烷羰基、（E)-2 -甲基-2 -丁烯醯基等不 飽和烷羰基等之「脂族醯基」，· <1 苯甲醯基、σ-萘醯基、冷-蔡醯基等芳羰基、2 -溴苯甲 醯基、4-氯苯甲醯基等鹵芳羰基、2,4, 6-三甲基苯甲醯 基、4-甲苯醯基等之低烷基化芳羰基、4-茴香醯基等低 烷氧基化芳羰基、2-羧基苯甲醯基、3-羧基苯甲醯基、 4-羧基苯甲醯基等羧基化芳羰基、4-硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基等硝基化芳羰基；2-(甲氧羰基）苯甲醯基 等低烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苯甲醯基等芳基化芳羰 基等之「芳香族醯基」； 四氫吡喃-2 -基、3 -溴四氫吡喃-2 -基、4 -甲氧基四氫吡 喃-4-基、四氫if喃-2-基、4-甲氧基四氫喧喃-4-基等 之「四氫吡喃基或四氫瞎喃基」；四氫呋喃-2-基、四 氫卩塞盼-2-基等之「四氫呋喃基或四氫晴盼基」； 三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽 烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷 基、甲基-二-第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基等 之三低烷基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、二苯基丁基 甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基、苯基二異丙基甲矽 烷基等之經一至二個芳基所取代之三低烷基甲矽烷基等 之「甲矽烷基」； 甲氧甲基、1，卜二甲基-1-甲氣甲基、乙氧甲基、丙氧 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------^^衣--------訂---------線 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 513438 • ， A7 _B7_ 五、發明說明（6 ) 甲基、異丙氧甲基、丁氣甲基、第三丁氧甲基等之「低 烷氧甲基」； 2-甲氧乙氧甲基等之「低烷氣基低烷氧甲基」； 2, 2,2-三氯乙氧甲基、雙（2-氯乙氧基）甲基等之「鹵低 烷氧甲基」； 1-乙氧乙基、（1-異丙氧基）乙基等之「低烷氧基化乙基」； 2, 2 ,2 -三氯乙基等之「_化乙基」； 苄基、α-萘甲基、/?-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、 α-萘基二苯基甲基、9 -憩甲基等之「經一至三個芳基 所取代之甲基」，· 4-甲基苄基、2, 4, 6-三甲基苄基、3, 4, 5-三甲基苄基、 4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、4,4’-二甲 氧基三苯基甲基、2 -硝苄基、4 -硝苄基、4 -氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基等之「經低烷基、低烷氣基、鹵素、 氰基取代芳基璟一至三個芳基之經取代甲基」； 甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基等之 「低烷氣羰基」； 2, 2 ,2 -三氛乙氧羧基、2 -三甲基甲矽烷基乙氧羰基等之 「經鹵素或三低烷基甲矽烷基所取代之低烷氧羰基」； 乙烯氧羰基、芳氧羰基等之「烯氧羰基」； 苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3 ,4-二甲氧基苄氧羰基 、2-硝苄氣羰基、4-硝苄氧羰基等之一至二個之「亦可 經低烷氧基或硝基取代芳基環之芳烷氧羰基」， 於R1及R2之「羥基之保護基」中，較佳為「脂族醯基」 、「芳香族醯基」、「經一至三個芳基取代之甲基」、 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------衣--------訂---------線 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 (‘ A7 ___B7_ 五、發明說明（7 ) 「經低烷基、低烷氧基、鹵素、氰基取代芳基環之一至 三個芳基所取代之甲基」或「甲矽烷基」，更且，較佳 為乙醯基、苄醯基、苄基、對-甲氧基苯甲醯基、三甲 氧基三苯甲基、單甲氧基三苯甲基或第三丁基二苯基甲 矽烷基， 於R3及R4或〇(群之「經保護之羥基」中，較佳為「脂 族醯基」或「芳香族醯基」，更佳為苄醯基。 上述一般式⑴中，R1及R2之「經保護之磷酸基」中 所謂的保護基係指可經由氫化分解、水解、電解及光分 解等化學方法、或於人體内之水解等生物學方法而裂開 之保護基，且此類保護基可列舉例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、 正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊 基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等之「低烷基」； 2-氰乙基、2-氰基-1,1-二甲基乙基等之「氰基化低烷 基」； 2 -甲基二苯基甲矽烷基乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、 2-三苯基甲矽烷基乙基等之「經甲矽烷基所取代之乙基」； 2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、2,2,2-三氟乙基、 2, 2, 2-三氯基-1,1-二甲基乙基等之「_化低烷基」； 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1- 一 9一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------^ i^wi ,(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 __B7_ 五、發明說明（8 ) 甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基 、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基 - 2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3 -丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基 -3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等之「低烯基」； 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、冰片烯基 、金剛烷基等之「環烷基」； 2- 氰丁烯基等之「氰基低烯基」； 苄基、ct-莆甲基、/8-萘甲基、茚甲基、菲甲基、憩甲 基、二苯甲基、三苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘 乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-莆丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、卜苯丁基、2-苯丁基、 3- 苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基 、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊 基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘 戊基、5-黎戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-莆己基、 3- 萘己基、4-萦己基、5-莆己基、6-萘己基等之「芳烷 基」； 4- 氯苄基、2-U-硝苯基）乙基、鄰-硝苄基、4-硝苄基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 、2,4-二硝苄基、4-氯基-2-硝苄基等之「經硝基、鹵 原子取代芳基環之芳烷基」； 苯基、茚基、萘基、菲基、憩基等之「芳基」； 2-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、 2,4-二氣苯基、2,5-二氯苯基、2-溴苯基、2-硝苯基、 4 -氯基硝苯基等之「經低院基、鹵原子、硝基所取 代之芳基」，較佳為「低烷基」、「經氡基所取代之低院 基」、「芳烷基」或「經硝基、鹵原子取代芳基璟之芳 烷基」，更佳為2-氰乙基、2,2,2-三氛乙基或苄基。 上述一般式⑴或⑵中，R 3及ϋ 4或α群之「磺數1至 4個之烷氧基」可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基 、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三 丁氧基，且較佳為甲氧基或乙氣基。 上述一般式⑴或⑵中，ϋ3及R4或α群之「經保護之 氫硫基」的保護基除了可列舉例如上述羥基之保護基以 外，可為甲硫基、乙硫基、第三丁硫基等之烷硫基、苄 硫基等之芳硫基等之「形成二硫化物之基」，較佳為「脂 族醯基」或「芳香族醯基」，更且，較佳為苯甲醯基。 上述一般式⑴或⑵中，R 3及R 4或α群之「磺數1至 4個之烷硫基」可列舉例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、 異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫 基，且較佳為甲硫基或乙硫基。 上逑一般式⑴或⑵中，R 3及R 4或α群之「經保護之 胺基」的保護基可列舉例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ，< A7 ___B7_ 五、發明說明（Μ) 醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、異戊醯基、辛醯 基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、 3- 乙基辛醯基、3,7-二甲基辛醯基、十一烷醯基、十二 烷醯基、十三烷醯基、十四烷醯基、十五烷醯基、十六 烷醯基、1-甲基十五烷醯基、14-甲基十五烷醯基、13, 13-二甲基十四烷醯基、十七烷醯基、15-甲基十六烷醯 基、十八烷醯基、1-甲基十七烷醯基、十九烷醯基、二 十烷醯基及二十一烷醯基等烷羰基、琥珀醯基、戊二醯 基、己二醯基等羧基化烷羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基 、三氯乙醯基、三氟乙醯基等之鹵低烷羰基、甲氧乙醯 基等低烷氧基低烷羰基、（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不 飽和烷羰基等之「脂族醯基」； 苯甲醯基、α-萘醯基、/3-萘醯基等芳羰基、2-溴苯甲 醯基、4-氯笨甲醯基等齒芳羰基、2,4,6-三甲基苯甲醯 基、4-甲笨醯基等之低烷基化芳羰基、4-茴香醢基等低 烷氧基化芳羰基、2-羧基苯甲醯基、3-狻基苯甲醯基、 4- 羧基苯甲醯基等羧基化芳羰基、4-硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基等硝基化芳羰基；2-(甲氧羰基）苯甲醯基 等低烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苯甲醯基等芳基化芳羰 基等之「芳香族醯基」； 甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基等之 「低烷氧羰基」； 2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲矽烷基乙氧羰基等之 「經鹵素或三低烷基甲矽烷基所取代之低烷氧羰基」； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 ' A7 ___B7_ 五、發明說明（U) 乙烯氧羰基、芳氧羰基等之「烯氧羰基」； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,3-二甲氧基苄氧羰基 、2-硝苄氧羰基、4-硝苄氧羰基等之一至二個之「亦可 經低烷氧基或硝基取代芳基環之芳烷氧羰基」，且較佳 為「脂族醯基」或「芳香族醯基」，更佳為苯甲醯基。 上述一般式⑴或②中，R 3及R 4或cx群之Γ經碳數1至 4個烷基所取代之胺基」可列舉例如甲胺基、乙胺基、 丙胺基、異丙胺基、丁硫基、異丁胺基、第二丁胺基、 第三丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙 胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二（第二丁基）胺基、二 (第三丁基）胺基，且較佳為甲胺基、乙胺基、二甲胺基 、二乙胺基或二異丙胺基。 上述一般式⑴中，所謂R3及R4之「碳數1至5個之 氟烷氧基」為意指上述「碳數1至4個之烷氧基」，Μ 氰基所取代之基，且此類基可列舉例如氰甲氧基、2-氰 乙氧基、3-氟丙氧基、4-氰丁氧基、3-氰基-2-甲基丙 氧基、或1-氰甲基-1,1-二甲基甲氧基，且較佳為2-氰 乙氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 上述一般式⑴或②中，cx群之「碳數1至4個之烷基」 可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基，且較佳為甲基或乙基。 上述一般式⑴或⑵中，α群之「鹵原子」可列舉例如 氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且較佳為氟原子或 氯原子。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 • . A7 _B7_ 12 五、發明說明（） 上述一般式⑴或⑵中，B之「嘌昤-9 -基」及「經取 代之嘌昤-9-基」全體中，較佳之基為6-胺基嘌昤-9-基 (即，腺嘌昤基）、胺基為被保護之6-胺基嘌昤-9-基 、2,6-二胺基嘌昤-9-基、2-胺基-6-氯嘌昤-9-基、胺 基為被保護之2 -胺基-6-氯嘌昤-9-基、2 -胺基-6-氟嘌 昤-9-基、胺基為被保護之2-胺基氟嘌昤-9-基、2-胺基-6-溴嘌呤-9-基、胺基為被保護之2-胺基-6-溴嘌 昤-9-基、2-胺基-6-羥基嘌昤-9-基、（即，鳥嘌昤基） 、胺基為被保護之2-胺基-6-羥基嘌昤-9-基、胺基及羥 基為被保護之2-胺基-6-羥基嘌昤-9-基、6-胺基-2-甲氧基嘌昤-9-基、6 -胺基-2-氯嘌昤-9_基、6 -胺基-2 -氟嘌昤-9-基、2,6-二甲氧基嘌昤-9-基、2 ,6-二氯嘌昤 -9-基或6-氫硫基嘌昤-9-基、更佳為6-苄醯胺基嘌昤-9-基、腺嘌昤基、2-異丁醯胺基-6_羥基嘌呤-9-基或鳥 嘌昤基。 上述一般式⑴或⑵中，B之「2 -氧基-嘧啶-卜基」及 「經取代2-氣基-嘧啶-1-基」全體中，較佳之基為 2-氧基-4-胺基-嘧啶-1-基」（即，胞嘧啶基）、胺基 為被保護之2 -氣基-4-胺基-嘧啶-卜基、2 -氣基-4-胺基 -5-氟嘧啶-1-基、胺基為被保護之2-氧基-4-胺基-5 -氟嘧啶-卜基、4-胺基-2-氧基-5-氯基-嘧啶-1-基、2-氧 基-4-甲氧基-嘧啶基-卜基、2-氧基-4-氫硫基-嘧啶-1-基、2 -氧基-4-羥基-嘧啶-1-基（即，尿嘧啶基）、2-氧基-4-羥基-5-甲基嘧啶-1-基（即，胸腺嘧啶基）或 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------—--------訂-----—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 _;_B7_ 13 五、發明說明（） 4-胺基-5-甲基-2-氧基-嘧啶-1-基（即，5-甲基胞嘧 啶基），更佳為2-氧基-4-苯甲醯胺基-嘧啶-1-基、胞 嘧啶基、胸腺嘧啶基、尿嘧啶基、2-氧基-4-苯甲醯胺 基一 5-甲基-嘧啶-1-基、或5-甲基胞嘧啶基。 所諝「核甘類似物」係指嘌呤或嘧啶鹼基與糖結合之 「核甘」中之非天然型者。 所謂「寡核甘酸類似物」係指相同或相異之上逑「核 甘」為K磷酸二酯鐽結合2至50個之「寡核甘酸」的非 天然型衍生物，此類類似物可列舉糖部分為被修飾的糖 衍生物；磷酸二酯鍵部分為被硫代酸酯化之硫代酸酯衍 生物；終端之磷酸部分為被酯化之酯體；嘌呤鹼基上之 胺基為被醯胺化之醯胺體，且更佳為糖部分為被修飾的 糖衍生物及磷酸二酯鍵部分為被硫代酸酯化之硫代酸酯 衍生物。 所謂「其鹽」，係因本發明之化合物⑴可作成鹽，故 稱為其鹽，此類鹽較佳可列舉納鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金 靨鹽、鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽 、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽、第 三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺 酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二 乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、Ν,Ν-二苄基乙二胺鹽 、氯基普卡因鹽、普卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν-苄基-苯 乙胺鹽、哌阱鹽、四甲基銨鹽、三（羥甲基）胺基甲烷鹽 等之有機鹽等之胺鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 513438 * A7 __B7_ 14 五、發明說明（） 氫碘酸鹽等之鹵原子化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫 酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺 酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁 烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、 順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、 精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基 酸鹽。 所謂「其藥理容許鹽」，係因本發明之修飾的寡核甘 酸或寡核甘酸類似物可作成鹽，故稱其鹽為藥理容許鹽 ,此類鹽較佳可列擧鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽等之鹼土金鼷鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽 、鎳鹽、鈷鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽、第三辛胺 鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基 酯鹽、乙二胺鹽、甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽 、三乙胺鹽、二環己胺鹽、Ν,Ν-二苄基乙二胺雜、氯基 普卡因鹽、普卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν-苄基-苯乙胺鹽 、哌畊鹽、四甲基銨鹽、三（羥甲基）胺基甲烷鹽等之有 機鹽等之胺鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽等之鹵原子化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、 乙烷磺酸鹽等之低鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺 酸鹽等之芳基磺酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸 鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 1 A7 _;_B7_ 15 五、發明說明（） 二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸 鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。 本發明之化合物⑴及其鹽中，較佳之化合物可列舉 ⑴R1為氫原子、脂族醢基、芳香族醯基、一至三個之 芳基所取代之甲基、經低烷基、低烷氧基、鹵素或氰基 取代芳基環之一至三個芳基之經取代甲基、或甲矽烷基 之化合物及其鹽、 ⑵R1為氫原子、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對-甲氧节 基、二甲氧基三苯甲基、單甲氧基三苯甲基或第三丁基 二苯基甲矽烷基之化合物及其鹽、 (3) R2為氫原子、脂族醯基、芳香族醯基、一至三個之 芳基所取代之甲基、經低烷基、低烷氧基、鹵素或氰基 取代芳基環之一至三個芳基之經取代甲基、甲矽烷基、 胺基磷酸酯基、膦醯基、磷酸基或經保護之磷酸基之化 合物及其鹽、 ⑷R2為氫原子、乙醯基、苯甲醢基、苄基、對-甲氧苄 基、第三丁基二苯基甲矽烷基、-P(OC2 H4 CN)(NH(CH3 )2 ) 、-P(OCH3 )(NCH(CH3 )2 )、膦醯基、或 2-氯苯基或 4-氯苯基磷酸基之化合物及其鹽、 (5) A為亞甲基之化合物及其鹽、 (6) B為6-胺基嘌呤-9-基（即，腺嘌呤基）、胺基為被 保護之6-胺基嘌呤-9-基、2,6-二胺基嘌呤-9-基、2-胺 基-6-氯嘌呤-9-基、胺基為被保護之2-胺基-6-氯嘌呤-9-基、2-胺基-6-氟嘌呤-9-基、胺基為被保護之2-胺基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------一-線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（） -6-氟嘌昤-9-基、2-胺基-6-溴嘌昤-9-基、、胺基為被保 護之2-胺基-6-溴嘌昤-9-基、.2-胺基-6-羥基嘌昤-9-基 、（即，鳥嘌昤基）、胺基為被保護之2 -胺基-6-羥基 嘌昤-9-基、胺基及羥基為被保護之2-胺基-6-羥基嘌 昤-9-基、6-胺基-2-甲氣基嘌昤-9-基、6-胺基-2-氯嘌 昤-9-基、6-胺基-2-氟嘌昤-9-基、2,6-二甲氧基嘌昤-9 -基、2,6 -二氯嘌昤-9-基或6 -氫硫基噁昤-9-基、2 -氧 基-4-胺基-嘧啶-1-基（即，胞嘧啶基）、胺基為被 保護之2 -氧基-4-胺基-嘧陡-1-基、2 -氧基-4-胺基- 5-氟嘧啶-1-基、胺基為被保護之2-氣基-4-胺基-5-氟嘧 旋-1-基、4 -胺基-2-氧基-5-氯基-喃陡-1-基、2 -氧基-4-甲氣基-嘧啶基-1-基、2-氣基-4-氫硫基-嘧啶-1-基、 2-氧基-4-羥基-嘧啶-卜基（即，尿嘧啶基）、2-氧基-4-羥基-5-甲基嘧啶-卜基（即，胸腺嘧啶基）或4-胺基 -5 -甲基-2-氣基-嘧啶-1-基（gp，5 -甲基胞嘧啶基） 或胺基為被保護之4 -胺基-5-甲基-2-氧基-嘧啶-卜基之 化合物及其鹽， ⑺B為6-苯甲醯胺基嘌昤-9-基、腺嘌昤基、2-異丁醯 胺基-6-羥基嘌昤-9-基、鳥嘌昤基、2-氧基-4-苯甲醯 9女基-¾淀基、胞喃旋基、2-氧基-5-甲基-4-苯甲酿 胺基-嘧啶-1-基、5 -甲基胞嘧啶基、尿嘧啶基或胸腺嘧 啶基之化合物及其鹽。 又，上逑⑴至⑵、⑶至⑷或⑹至⑺為依據編號之大小 顯示更佳之化合物，且於一般式（1 )中，R 1為由⑴至⑵中 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^.^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 ' A7 __B7_ 17 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 任意選擇，R 2為由（3)至⑷中任意選擇，A為由⑤中任 意選擇，B為由（6)至⑺中任意選擇，又，將其任意組合 所得之化合物及其鹽亦為較佳，且特佳為由下述群中選 出的化合物及其鹽。 (化合物群） 2’_0,4’-C-伸乙基鳥嘌呤核甘、 2’-0, 4’伸乙基腺嘌呤核甘、 3、5’-二-0-苄基-2f-0,4f-C -伸乙基苯甲醯基腺 嘌呤核甘、 3’，5’-二-0-苄基-2’-0,4’-(：-伸乙基-2-卜異丁醯基鳥 嘌呤核甘、 5’-0 -二甲氧基三苯甲基-2’-0,4*-C -伸乙基-6-N -苯甲 醯基腺嘌呤核甘、 5f-0 -二甲氧基三苯甲基-2f-0,4· - C -伸乙基-2-N-異丁 醯基烏嘌呤核甘、 2’-0,4’-〇伸乙基-2-卜異丁醯基鳥嘌呤核甘、 2’-0,4’-Ο伸乙基苯甲醯基腺嘌呤核甘、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5’-0_二甲氧基三苯甲基伸乙基-6-N-苯甲 醯基腺嘌呤核甘-3’- 0-(2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷 酸酯、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’- 0,4*_〇伸乙基異丁 醯基鳥嘌呤核甘-3’- 0-(2-氰乙基N,H-二異丙基）胺基磷 酸酯、 2夂0,4夂C-伸乙基尿嘧啶核苷、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 ___B7_ 五、發明說明（18) 2 ’-0 , 4 ’-C-伸乙基-5-甲基尿嘧啶核苜、 2’-0,4夂C-伸乙基胞嘧啶核甘、 2’-0,4’-〇伸乙基_5_甲基胞嘧啶,核甘、 3、5’-二-0-苄基-2’-0,4’- 伸乙基尿嘧啶核甘、 5’-0-二甲氧基三苯甲基伸乙基尿嘧啶核甘、 3’，5’-二-0-苄基-2’-0,4* - C-伸乙基-5 -甲基尿嘧啶核 甘、 5二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-C-伸乙基-5-甲基尿 嘧啶核甘、 3'5f-二-0-苄基-2’- 0,4*-C-伸乙基-4-N-苯甲醯基胞 嘧啶核甘、 5’-0 -二甲氧基三苯甲基-2’-0,U -伸乙基- 4- N-苯甲 醯基胞嘧啶核甘、 3’，5’-二-0 -苄基-2’-0,4’- C -伸乙基-4 - N -苯甲醯基-5-甲基嘧啶核甘、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-C-伸乙基- 4-N-苯甲 醯基-5-甲基胞嘧啶核甘、 2夂0,4f-C-伸乙基-4-N-苯甲醯基胞嘧啶核甘、 2’-0,4’- C-伸乙基-4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶核甘、 5二甲氧基三苯甲基-2’-0,4* - C-伸乙基-尿嘧啶核 甘-3’-0-(2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷酸酯、 5’- 0-二甲氧基三苯甲基- 2’-0,4*-C-伸乙基一5-甲基尿 嘧啶核甘-3’-0-(2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷酸酯、 5二甲氧基三苯甲基-2’- 0,4’- Ο伸乙基-4 - Ν-苯甲 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr---------ii· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 . L， . A7 _^_B7_ 19 五、發明說明（） 醯基胞嘧啶核甘-3’ - 0- (2 -氡乙基Ν,Ν -二異丙基）胺基磷 酸酯、及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5*-0-二甲氧基三苯甲基- 2^-0,4*~C-伸乙基- 4- Ν-苯甲 醯基-5-甲基胞嘧啶核甘- 3^0-(2 -氰乙基Ν,Ν -二異丙基） 胺基磷酸酯。 本發明之含有一或二個以上一般式⑵所示構造之寡核 甘酸類似物及其藥、理容許鹽中，較佳者為 ⑻Α為亞甲基之寡核甘酸類似物及其藥理容許鹽， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑼B為6-胺基嘌昤-9-基（即，腺嘌昤基）、胺基為被 保護之6 -胺基嘌昤-9-基、2,6 -二胺基嘌昤-9-基、2 -胺 基-6-氯嘌昤-9-基、胺基為被保護之2-胺基-6-氯嘌呤-9-基、2-胺基-6-氟嘌昤-9-基、胺基為被保護之2-胺基 -6-氟嘌呤-9-基、2-胺基-6-溴嘌昤-9-基、胺基為被保 護之卜胺基-6-溴嘌昤-9-基、2-胺基-6-羥基嘌昤-9-基 、（即，鳥嘌呤基）、胺基為被保護之2-胺基-6-羥基 嘌昤-9-基、胺基及羥基為被保護之2-胺基-6-羥基嘌 昤-9 -基、6 -胺基-2-甲氧基嘌昤-9-基、6 -胺基-2-氯嘌 昤-9-基、6 -胺基-2-氟嘌昤-9-基、2, 6 -二甲氣基嘌昤-9 -基、2, 6 -二氯嘌昤-9-基或6 -氫硫基嘌呤-9-基、2 -氧 基-4-胺基-嘧啶-卜基（即，胞嘧啶基）、胺基為被 保護之2_氧基-4-胺基-嘧啶-1-基、2 -氧基-4-胺基_5 -氟嘧啶-1-基、胺基為被保護之2 -氧基-4-胺基-5-氟嘧 啶-卜基、4_胺基-2-氧基-5-氯基-嘧啶-1-基、2-氧基-4-甲氧基-嘧啶基-卜基、2-氧基-4-氫硫基-嘧啶-1-基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 1 A7 __B7__ 2 0 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-氧基-4-羥基-嘧啶-1-基（即，尿嘧啶基）、2-氧基-4-羥基-5-甲基嘧啶-1-基（即，胸腺嘧啶基）或4-胺基 - 5-甲基-2-氧基-嘧啶-1-基（即，5-甲基胞嘧啶基） 或胺基為被保護之4-胺基-5-甲基-2-氧基-嘧啶-1-基之 寡核甘酸類似物及其藥理容許鹽， ⑽為6-苯甲醯胺基嘌呤-9-基、腺嘌呤基、2-異丁醯 胺基-6-羥基嘌呤-9-基、鳥嘌呤基、2-氧基-4-苯甲醯 胺基-嘧啶-1-基、胞嘧啶基、2-氧基-5-甲基-4-苯甲醯 胺基-嘧啶-1-基、5-甲基胞嘧啶基、尿嘧啶基或胸腺嘧 啶基之寡核甘酸類似物及其藥理容許鹽。 又，上述⑼至⑽為依據編號之大小，示出更佳的寡核 甘酸類似物，且於一般式⑵中，A為由⑻中任意選擇， B為由（9)至⑽中任意選擇，又，將其任意組合所得之寡 核苜酸類似物及其藥理容許鹽亦為較佳。 本發明之上述式⑴化合物所包含之具體性化合物例示 於表1及表2 。但，本發明之化合物並不被其所限定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於表1及表2中，Me為表示甲基，Bn為表示苄基，Βζ 為表示苯甲醯基，ΡΜΒ為表示對-甲氧苄基、Tr為表示 三苯甲基、MMTr為表示4-甲氧基三苯甲基（單甲氧基三 苯甲基）、DMTr為表示4,4’-二甲氧基三苯甲基（二甲 氧基三苯甲基）、TMTr為表示4,4’，4”-三甲氧基三苯甲 基（三甲氧基三苯甲基），TMS為表示三甲基甲矽烷基 ,TBDMS為表示第三丁基二甲基甲矽烷基、TBDPS為表示 第三丁基二苯基甲矽烷基，TIPS為表示三異丙基甲矽烷 基。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 Β7 五、發明說明（W )
R
C11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例示 化合物 編號 A R1 R2 R3 R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7B7 五、發明說明（21 卜1 CH, Η -2-3-4-5-6--7-8-9 o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 4 5 6 8 9 ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2洱洱洱洱洱洱洱洱洱⑻ hhhhhhhhhhhhhh
Η Η Η H hhhhhhhhhhhhhhh Η Η 0Η0Η0ΗΝΗ2ΝΗ,
Η Η H -_2 θ θ · θ NHSNHOMOMOMclBr
NH0HHNH0HHNH2clFBr0HH0MNH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線泰
F Η Η Η r-丄 c r—I c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（W) 1-20 (¾ H H SH H 1-21 CH, Bn H NHBz H 1-22 ch2 Bn H OH NHC0CH(CH3) 1-23 ch2 Bn Bn NHBz ; H 1-24 CH, Bn Bn OH NHC0CH(CH3), 1-25 CH2 ' PMB H NHBz H 1-26 ch2 PMB H OH NHC0CH(CH3)2 1-27 PMB PMB NHBz H 1-28 ch2 PMB PMB OH NHC0CH(CH3)2 1-29 ch2 Tr H NHBz H 1-30 ch2 MMTr H NHBz H 1-31 ch2 DMTr H NHBz H 1-32 ch2 TMTr H NHBz H 1-33 CH, Tr H OH NHCOCH(CH;5)2 1-34 ch2 MMTr H OH nhcoch(ch:3)2 1-35 ch2 DMTr H OH nhcoch(ch3). 1 - 36 ch2 TMTr H OH nhcoch(ch3)2 1-37 CH, TMS H NHBz H 1-38 ch2 TBDMS H NHBz H I ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 _B7 五、發明說明（砷） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
1-39 ch2 TBDPS H NHBz H 1-40 ch2 TIPS H NHBz H 1-41 ch2 TMS .H OH NHC0CH(CH3)2 1-42 ch2 TBDMS H OH NHC0CH(CH:i), 1-43 ch2 TBDPS H OH NHC0CH(CH3)2 1-44 ch2 TIPS H OH NHC0CH(CH3)2 1-45 (ch2)2 H H H H 1*~46 (ch2)2 H H H NH2 1-47 (ch2)2 H H H OH 1-48 (ch2)2 H H OH H 1-49 (CH2)2 H H OH nh2 1-50 (ch2)2 H H OH OH 1-51 (ch2)2 H H nh2 H 1 - 52 (ch2)2 H H nh2 nh2 1-53 (CH2)2 H H 叫 Cl 1-54 (ch2)2 H H nh2 F 1-55 (ch2)2 H H nh2 Br 1-56 (ch2)2 H H nh2 OH 1-57 (ch2)2 H H OMe H - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 * A7 _B7 五、發明說明（巧） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-58 (CH2)2 H H OMe OMe 卜59 (ch2)2 H H OMe nh2 1-60 (ch2)2 H H Cl • H 1-61 (og2 H H Br H 1-62 (ch2)2 H - H F H 1-63 (ch2)2 H H Cl Cl 1-64 (ch2)2 H H SH H 1-65 (ch2)2 Bn H NHBz H 1-66 (〇ϋ2 Bn H OH NHC0CH(CH3)2 1-67 (ch2)2 Bn Bn NHBz H 1-68 (0¾) 2 Bn Bn OH NHC0CH(CH3)2 1-69 (ch2)2 PMB H NHBz H 1-70 (ch2)2 PMB H OH NHC0CH(CH3)2 1-71 (ch2)2 PMB PMB NHBz H 1-72 (ch2)2 PMB PiMB OH NHC0CH(CH3)2 1-73 (ch2)2 Tr H NHBz H 1-74 (ch2)2 MMTr H NHBz H 1-75 (ch2)2 DMTr H NHBz H 1—76 (ch2)2 TMTr H NHBz H 一:一 --------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 _B7 五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-77 (CH2)2 Tr H OH nhcoch(ch3) 1-78 (ch2)2 MMTr H OH nhcoch(ch:3) 1-79 (ch2)2 DMTr H OH nhcoch(ch3), 1-80 (ch2)2 丁 MTr H OH nhcoch(ch3): 1-81 (ch2)2 TMS H NHBz H 1-82 (ch2)2 ’ TBDMS H NHBz H 1-83 (CH2)2 TBDPS H NHBz H 1 - 84 (ch2)2 TIPS H NHBz H 1-85 (ch2)2 TMS H OH . NHC0CH(CH;j)2 1-86 (ch2)2 TBDMS H OH nhcoch(ch3)2 1-87 (ch2)2 TBDPS H OH nhcoch(ch3)2 1-88 (ch2)2 TIPS H OH nhcoch(ch3)2 1 - 89 (Cl·)., H H H H 1-90 (CH2)3 H H H nh2 1-91 (0¾) 3 H H H OH 卜92 (CH2)3 H H OH H 1-93 (CH2)3 H H OH nh2 1-94 (CH2)3 H H OH OH 1-95 (ch2)3 H H nh9 H 一 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ' A7 _B7 五、發明說明（幻） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-96 (CH2)3 H H nh2 NH, 1-97 (CH2)3 H H nh2 Cl 1-98 (CH2)；3 H H nh2 F 1-99 (CH2)3 H H nh2 Br 1-100 (CH2)3 H H nh2 OH 1-101 (CH2)* H H OMe H 1-102 (CH2):3 H H OMe OMe 1-103 (CH2)3 H H OMe nh2 1-104 (ch2)3 H H Cl H 1-105 (ch2)3 H H Br H 1-106 (ay 3 H H F H 1-107 (叫3 H H Cl Cl 1-108 (ch2):3 . H H SH H 1-109 (ch2)3 Bn H NHBz H 1-110 (ch2)3 Bn H OH NHC0CH(CH3) 1-111 (CH2)3 Bn Bn NHBz H 1-112 (ch2)3 Bn Bn OH NHC0CH(CH3) 1-113 (CH2)3 PMB H NHBz H 1-114 (ch2)3 PMB H OH NHC0CH(CH3), 个 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 • A7 __B7 五、發明說明（β ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-115 (CH2)3 PMB PMB _2 :H 1-116 (CH2)3 PMB PMB OH NHC0CH(CH3) 1-117 (CH2)3 Tr H NHBz H 1-118 (CH2)3 MMTr H NHBz H 1-119 (CH2)：3 DMTr H NHBz H 1-120 靴 TMTr H NHBz H 1-121 (CH2):3 Tr H OH nhcoch(ch3). 1-122 (CH2)：3 MMTr H OH NHCOCH(CH;j)2 1-123 (ch2)3 DMTr H OH \ nhcoch(ch3)2 1-124 (CH2)3 TMTr H \ OH nhcoch(ch3)2 1-125 (CH2)：3 TMS H NHBz H 1-126 (CH2)3 TBDMS H NHBz H 1-127 (CH2)3 TBDPS H NHBz H 1-128 (CH2):3 TIPS H NHBz H 1-129 (CH2)3 TMS H OH NHC0CH(CH:5)2 1-130 峨 TBDMS H OH nhcoch(ch3)2 1-131 (ch2):3 TBDPS H OH nhcoch(ch3)2 1-132 (CH2)3 TIPS H OH nhcoch(ch3)2 1-133 (ch2)4 H H H H ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 513438 , A7 _B7 五、發明說明（1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-134 (CH2)4 H H H nh2 卜135 (ch2)4 H H H OH 1-136 (ch2)4 H H OH H 1-137 (ch2)4 H H OH nh2 1-138 (ch2)4 H H OH OH 1-139 (ch2)4 H H nh2 H 1-140 (ch2)4 H H nh2 nh2 1-141 (ch2)4 H .H nh2 Cl 1-142 (CH2)4 H H F 1-143 (ch2)4 H H Br 1-144 (ch2)4 H H nh2 OH 1-145 (ch2)4 H H OMe H 1-146 靴 H H OiVle OMe 1-147 (CH2)4 H H OMe nh2 1-148 (ch2)4 H H Cl H 1-149 (CH2)4 H H Br H 1-150 (ch2)4 H H F H 1-151 (CH2)4 H H Cl Cl 1-152 (ch2)4 H H SH H 一）l· --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η月說明（糾) 1-153 (CH2)4 Bn H NHBz H 1-154 (ch2)4 Bn H OH NHC0CH(CH;J). 1-155 (叫4 Bn Bn NHBz H 1 -156 (ch2)4 Bn Bn OH NHCOCH(CH3)2 1-157 (ch2)4 PMB H NHBz H 1-158 (ch2)4 PMB H OH NHCOCH(CH;3)2 1-159 (ch2)4 PMB PMB NHBz H 1-160 峨 PMB PMB OH NHC0CH(CH3)2 1-161 (CH2)4 Tr H NHBz H 1-162 (ch2)4 MMTr H NHBz H 1-163 (叫4 DMTr H NHBz H 1-164 (ch2)4 TMTr H NHBz H 1-165 (叫4 Tr H OH NHC0CH(CH3)2 1-166 (CH2)4 MMTr H OH NHC0CH(CH3)2 1-167 (ch2)4 DMTr H OH NHC0CH(CH3)2 1-168 (ch2)4 TMTr H OH NHC0CH(CH3)2 1-169 (ch2)4 TMS H NHBz H 1-170 (〇y4 TBDMS H NHBz H 1-171 (ch2)4 TBDPS H NHBz H --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
卜172 (CH2)4 tips H NHBz H ' 卜173 (ch2)4 TMS H OH NHC0CH(CH;3) 1-174 (ch2)4 TBDMS H OH NHC0CH(CH:3) 1-175 (ch,)4 TBDPS H OH NHC0CH(CH；}) 1-176 (ch2)4 TIPS H OH NHC0CH(CH:3), 卜177 ch2 H H OH NHC0CH(CH3) 1-178 ch2 H H NHBz H 1-179 (ch2)2 H H OH NHCOCH(CH;3)2 1-180 (0¾) 2 H H NHBz H 1-181 (ch2)3 H .H OH NHC0CH(CH3)2 1-182 (ch2)3 H H NHBz H 1-183 (ch2)4 H H OH NHC0CH(CH3)2 1-184 (ch2)4 H H NHBz H 1-185 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH NHCOCH(CH:3)2 1-186 ch2 DiMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 1-187 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH NHC0CH(CH3)2 1-188 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 1-189 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH NHCOCH(CH;3)2 1-190 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 一93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 513438 * A7 ___B7 五、發明說明（P ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-191 (CH2)4 DMTr P〇N(iPr)2) (0C2H4CN) OH NHC0CH(CH;3) 1-192 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 1-193 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH NHC0CH(CH3): 1-194 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) NHBz H 1-195 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH NHC0CH(CH3)2 1-196 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) NHBz H 1-197 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH NHC0CH(CH:5)2 1-198 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0CH;3) NHBz H 1-199 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH NHCOCH(CH:3)2 1-200 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) NHBz H 1-201 ch2 DMTr P(0) (OH)H OH NHC0CH(CH3)2 1-202 ch2 DMTr P(O) (OH)H NHBz H 1-203 (CH2)2 DMTr P(O) (0H)H OH NHC0CH(CH3)2 1-204 (ch2)2 DMTr P(0) (OH)H NHBz H 1-205 (ch2):3 DMTr P (0) (OH) H OH NHCOCH(CH:3)2 1-206 (CH2)：3 DMTr P(0) (0H)H NHBz H 1-207 (ch2)4 DMTr P(0) (0H)H OH NHC〇CH(CH3)2 1-208 (ch2)4 DMTr P(0) (0H)H NHBz H 裝--------訂--------- 0請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 __B7 五、發明說明（妗） 【化6】 R5
例示 化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
編號 A R1 R2 R5 R6 2-1 ch2 H H OH H 2-2 ch2 H H OH CH: 2-3 ch2 H H NH2 H 2-4 ch2 H H nh2 ch3 2-5 ch2 H H nh2 F 2-6 H H Cl H 2-7 ch2 H H OMe H -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ，（ A7 _B7 五、發明說明（对） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-8 ch2 H H SH H 2-9 ch2 Bn H OH H 2-10 ch2 Bn Bn OH H 2-11 ch2 PMB H OH H 2-12 ch2 PMB PMB OH H 2-13 ch2 Tr H OH H 2-14 ch2 MMTr H OH H 2-15 ch2 DMTr H OH H 2-16 ch2 TMTr H OH H 2-17 ch2 TMS H OH H 2-18 ch2 TBDMS H OH H 2-19 CH, TBDPS H OH H 2-20 ch2 TIPS H OH H 2-21 ch2 Bn H OH ch:3 2-22 ch2 Bn Bn OH ch3 2-23 ch2 PMB H OH ch3 2-24 ch2 PMB PMB OH ch:3 2-25 ch2 Tr H OH ch3 2-26 ch2 MMTr H OH ch3 -----—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 1 A7 __B7 五、發明說明（& ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-27 ch2 DMTr H OH CH: 2-28 ch2 TMTr H OH CR 2-29 ch2 TMS H OH CH:] 2-30 ch2 TBDMS H OH ch3 2-31 ch2 TBDPS H OH CH；3 2-32 ch2 TIPS H OH ch3 2-33 ch2 Bn H NHBz H 2-34 ch2 Bn Bn NHBz H 2-35 ch2 PMB H NHBz H 2-36 ch2 PMB PMB NHBz H 2-37 ch2 Tr H NHBz H 2-38 MMTr H NHBz H 2-39 ch2 DMTr H NHBz H 2-40 ch2 TMTr H NHBz H 2-41 ch2 TMS H NHBz H 2-42 ch2 TBDiMS H NHBz H 2-43 ch2 TBDPS H NHBz H 2-44 ch2 TIPS H NHBz H 2 - 45 CH, Bn H NHBz CH；3 奇 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 * A7 _B7 五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 - 46 ch2 Bn Bn NHBz CH； 2-47 CH, PMB H NHBz CH, 2-48 ch2 PMB PiVlB NHBz ch3 2-49 ch2 Tr H NHBz ch3 2-50 ch2 MMTr H NHBz ch3 2-51 ch2 DMTr H NHBz ch:3 2-52 ch2 TMTr 5 H NHBz CH；3 2 - 53 ch2 TMS H ’ NHBz ch3 2-54 ch2 TBDMS H NHBz ch3 2-55 0¾ TBDPS H NHBz ch3 2-56 0¾ TIPS H NHBz ch:3 2-57 (CH2)2 H H OH H 2-58 (ch2)2 H H OH ch3 2-59 (ch2)2 H H nh2 H 2-60 (ch2)2 H H nh2 ch:3 2-61 (ch2)2 H H nh2 F 2 - 62 (ch2)2 H H Cl H 2-63 (叫2 H H OiVle H 2-64 (ch2)2 H H SH H -----------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 1 A7 ___B7 五、發明說明（乃） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-65 (ch2)2 Bn H „0H H 2-66 (ch2)2 Bn Bn OH H 2-67 (ch2)2 PMB H OH H 2-68 (ch2)2 PMB PMB OH H 2-69 (ch2)2 Tr H OH H 2-70 (ch2)2 MMTr H OH H 2-71 (ch2)2 DMTr H OH H 2 - 72 (0¾) 2 TMTr H OH H 2-73 (ch2)2 TMS H OH H 2-74 (ch2)2 TBDMS H OH H 2-75 (0¾) 2 TBDPS H OH H 2-76 (CH2)2 TIPS H OH H 2-77 (ch2)2 Bn H OH CH: 2-78 (ch2)2 Bn Bn OH CH: 2-79 (ch2)2 PMB H OH CH, 2 - 80 (ch2). PMB PMB OH CM3 2-81 (ch2). Tr H OH ch3 2-82 (ch2)2 MMTr H OH ch3 2-83 (ch9)2 DMTr H OH CH, --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 4 A7 ___B7 五、發明說明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-84 (CH2)2 TMTr H OH CH; 2-85 (ch2)2 TMS H OH CH:: 2-86 (ch2)2 TBDMS H OH ch3 2-87 (ch2)2 TBDPS H OH CM3 2-88 (ch2)2 TIPS H OH ch3 2-89 (ch2)2 Bn H NHBz H 2-90 (ch2)2 Bn Bn NHBz H 2-91 (ch2)2 PMB H NHBz H 2-92 (〇^2 PMB PMB NHBz H 2-93 (ch2)2 Tr H NHBz H 2-94 靴 MMTr H NHBz H 2-95 (ch2)2 DMTr H NHBz H 2-96 (叫2 TMTr H NHBz H 2 - 97 (ch2)2 TMS H NHBz H 2-98 (ch2)2 TBDMS H NHBz H 2-99 (ch2)2 TBDPS H NHBz H 2-100 (ch2)2 TIPS H NHBz H 2-101 (ch2)2 Bn H NHBz ch3 2-102 (ch2)2 Bn Bn NHBz ch3 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 . A7 __B7 五、發明說明（叫） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-103 (CH2)2 PMB H NHBz CH； 2-104 (ch2)2 PMB PMB NHBz CH;： 2-105 (ch2)2 . Tr H NHBz CH:] 2-106 (ch2)2 MMTr H NHBz CH:} 2-107 (ch2)2 DMTr H NHBz ch;3 2-108 (ch2)2 TiVlTr H NHBz ch3 2-109 (ch2)2 TMS H NHBz ch3 2-110 (叫2 TBDMS H NHBz ch3 2-111 (ch2)2 TBDPS H NHBz CH：3 2-112 (0¾) 2 TIPS H NHBz ch3 2-113 (CH2)3 H H OH H 2-114 (0^3 H H OH ch3 2-115 (CH2)3 H H nh2 H 2-116 (ch2)3 H H nh2 ch3 2-117 (CH2);3 H H nh2 F 2-118 (GH2)3 H H Cl H 2-119 (ch2)3 H H OiVle H 2-120 (CH2);3 H H SH ' H 2-121 (CH2)3 Bn H OH H ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ( A7 _B7 五、發明說明（和） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-122 (叫3 Bn Bn OH H 2-123 (CH,)3 PMB H OH H 2-124 (ch2)3 PMB PMB OH H 2-125 (ch2)3 Tr H OH H 2-126 (ch2)3 MMTr H OH H 2-127 (ch2)3 DMTr H OH H 2-128 (ch2);5 TMTr H OH H 2-129 (CH2)3 TMS H OH H 2-130 (CH2)：3 TBDMS H OH H 2-131 (ch2):3 TBDPS H OH H 2-132 W3 TIPS H OH H 2-133 峨 Bn H OH ch3 2-134 (CH2)；3 Bn Bn OH ch3 2-135 (CH2)3 PMB H OH ch3 2-136 (ch2)3 PMB PMB OH ch3 2-137 (CH2)3 Tr H OH CH, 2-138 (CH2);3 MMTr H OH ch3 2-139 (CH2)3 DMTr H OH ch3 2-140 (叫3 TMTr H OH CH；3 一41- --------訂 *--------.^^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 * A7 _B7 五、發明說明（4| ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-141 (CH2);3 TMS H OH CH; 2-142 (CH2)；3 TBDMS H OH CH;; 2-143 (CH2):3 TBDPS H OH CH, 2-144 (ch2)3 TIPS H OH ch3 2-145 (CH2)3 Bn H NHBz H 2-146 (CH2)3 Bn Bn NHBz H 2-147 (CH2)：3 PMB H NHBz H 2-148 (ch2)3 PMB PMB NHBz H 2-149 (ch2)3 Tr H NHBz H 2-150 (CH2)3 MMTr H NHBz H 2-151 (0¾) 3 DiMTr H NHBz H 2-152 (CH2)3 TMTr H NHBz H 2-153 (ch2)3 TMS H NHBz H 2_154 (CH2)；3 TBDMS H NHBz H 2-155 (ch2)3 TBDPS H NHBz H 2-156 (CH2)3 TIPS H NHBz H 2-157 (CH2)：3 Bn H NHBz ch3 2-158 (CH2)3 Bn Bn NHBz ch3 2-159 (CH2)3 PMB H NHBz ch3 衣--------tT---------$# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 _ A7 _B7 五、發明說明（# ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-160 (CH2):3 PMB PMB NHBz CH. 2-161 (CH2);j Tr H NHBz CH;: 2-162 (洱)3 iMMTr H NHBz CH, 2-163 (ch2)3 DMTr H NHBz ch3 2-164 (ch2)3 TMTr H NHBz CH；3 2-165 (ch2)3 TMS H NHBz ch3 2-166 (0¾) 3 TBDMS H NHBz ch3 2-167 (CH2)3 TBDPS H NHBz ch3 2-168 (CH2)：3 TIPS H NHBz ch:5 2-169 峨 H H OH ! H 2-170 (〇g4 H ' H OH ch3 2-171 (CH,), H H nh2 H 2-172 (CH2)4 H H nh2 ch3 2-173 (ch2)4 H H nh2 F 2-174 (ch2)4 H H Cl H 2-175 (ch2)4 H H OMe H 2-176 (ch2)4 H H SH H 2-177 (ch2)4 Bn H OH H 2-178 (ch2)4 Bn Bn OH H --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ^ A7 __B7 五、發明說明（β ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-179 (〇^)4 PMB H OH H 2-180 (ch2)4 PMB PMB OH H 2-181 (ay4 Tr H OH H 2-182 (0¾) 4 MMTr H OH H 2-183 (CH2)4 DMTr H OH H 2-184 (ch2)4 TMTr H OH H 2-185 (0¾) 4 TMS H OH H 2-186 (CH2)4 TBDMS H OH H 2-187 峨 TBDPS H OH H 2-188 (CH2)4 TIPS H OH H 2-189 靴 Bn H OH ch3 2-190 (CH2)4 Bn Bn OH ch3 2-191 (0¾) 4 PMB H OH ch3 2-192 (叫4 PMB PMB OH ch3 2-193 (叫4 Tr H OH ch;3 2-194 (CH2)4 MMTr H OH ch3 2-195 (ch2)4 DMTr H OH ch3 2-196 (CH2)4 TMTr H OH ch3 2-197 (ch2)4 TMS H OH ch3 一必一 裝---------訂---------線0^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ，1 ‘· A7 B7 五、發明說明（群） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-198 (CH2)4 TBDMS H OH CH. 2-199 (ch2)4 TBDPS H OH CH: 2-200 (ch2)4 TIPS H OH CH, 2-201 (ch2)4 Bn H NHBz H 2-202 (ch2)4 Bn Bn NHBz H 2-203 (CH,), PMB H NHBz H 2-204 (CH2)4 PMB PMB NHBz H 2-205 (ch2)4 Tr H NHBz H 2-206 (ch2)4 MMTr H NHBz H 2-207 (ch2)4 DiMTr H NHBz H; 2-208 (ch2)4 TMTr H NHBz H 2-209 (ch2)4 TMS H NHBz H 2-210 峨 TBDMS H NHBz H 2-211 峨 TBDPS H NHBz H 2-212 (CH2)4 TIPS H NHBz H 2-213 (ch2)4 Bn H NHBz ch3 2-214 (ch2)4 Bn Bn NHBz ch:5 2-215 (ch2)4 PMB H NHBz ch3 2-216 (ch2>4 PMB PMB NHBz CH, 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 * A7 _B7 五、發明說明（仿） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-217 (CH,)4 Tr H NHBz CH:: 2-218 (ch2)4 iMMTr H NHBz ch:3 2~219 (ch2)4 DMTr H NHBz CH:3 2-220 (ch2)4 TMTr H NHBz ch：3 2-221 .w4 TMS H NHBz ch3 2-222 (ch2)4 TBDMS H NHBz ch3 2-223 (ch2)4 TBDPS H NHBz ch3 2-224 (ch2)4 TIPS H NHBz ch3 2-225 ch2 H H NHBz H 2-226 ch2 H H NHBz ch3 2-227 (ch2)2 H H NHBz H 2-228 (0¾) 2 H H NHBz ch3 2 - 229 (ay 3 H H NHBz H 2-230 (ch2)3 H H NHBz ch3 2-231 (ch2)4 H H NHBz H 2-232 (ch2)4 H H NHBz ch3 2-233 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CiN) OH H 2-234 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH ch3 2-235 DMTr P〇N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 ► A7 _B7 五、發明說明（夺^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-236 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0C,H4CN) NHBz CH; 2-237 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH H 2-238 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH CH:J 2-239 (ch2)2 DMTr P〇N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 2-240 (ch2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz ch3 2-241 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH H 2-242 (ch2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH ch3 2-243 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz H 2-244 (CH2)：3 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz ch:3 2-245 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH H 2-246 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) OH ch3 2-247 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CiN) NHBz H 2-248 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0C2H4CN) NHBz ch3 2-249 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH H 2-250 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH CH:3 2-251 ch2 DMTr P(N(iPr)2) (〇CH3) NHBz H 2-252 (¾ DMTr P(N(iPr)2) (〇CH3) NHBz CH:3 2-253 (CH2), DMTr P(N(iPr),) (OCH:3) OH H 2-254 (ch2)2 DMTr P(N(iPr),) (0CH3) OH ch:3 --------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 _B7 五、發明說明（妁） 2-255 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2) (0CH;3) NHBz H 2-256 (ch2)2 DMTr P(N(iPr),) (0CH3) NHBz ch3 2-257 (CH,)；3 DMTr P(N(iPr)2) (OCH,) OH H 2-258 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0CH:3) OH ch3 2-259 (ch,)3 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) NHBz H 2-260 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2) (0CH;3) NHBz ch3 2-261 (ch2)4 DiMTr P(N(iPr)2) (0CH;3) OH H 2-262 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) OH ch3 2-263 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0CH:3) NHBz H 2-264 (ch2)4 DMTr P(N(iPr)2) (0CH3) NHBz ch：3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述表1至2中，較佳之化合物為（1-5)、（1-7)、（1-23)、 (1 — 24)、（1 一 31)、（1—35)、（1—39)、（1—43)、（1 — 49)、(1-5 1) , (1 — 67)、（1 — 68)、（1 — 75)、（1 一 7 9)、（1 一 83)、（1 一 87)、（1 一 93)、（1 一 95)、（1—111) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 一 112)、（1 — 119)、（1 一 123)、（1 一 127)、(1-13 1)、（1 — 137)、（1 — 139)、（1 — 155)、（1一156)、（1 — 163)、（1 — 167)、（1 — 171)、（1 一 175)、（1 — 177) •(1 — 178)、（1 — 185)、（1 — 186)、（1 — 193)、(1-19 4)、（1 — 201)、(1-202) ,.(2-1) N (2 - 2)、（2 - 3)、 (2 — 4)、（2 - 10)、（2 - 15)、（2—19)、(2-2 2) , (2 — 27)、（2 - 31)·、（2 — 34)、（2 — 39)、（2 — 43)、(2-4 6) (2 — 51)、（2 — 55)、（2 — 57)、（2 - 58)、（2 — 59)、（2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 B7 48 五、發明說明（) 一 60)、(2-6 6) , (2 - 71)、(2 - 7 5) , (2—78)、（2 — 8 3)、 （2 — 87)、 (2-9 0) , (2 — 95)·、 （2 — 99)、 （2—10 2)、 (2 - 107)、（2—111)、（2 — 113)、（2 — 114)、（2 — 11 5)、（2 - 116)、（2 - 122)、（2 - 127)、（2—131)、（2 —134)、（2 - 139)、（2 - 143)、（2—146)、（2 - 151)、 (2-155)、（2 - 158)、（2 — 163)、（2 — 167)、（2 — 16 9)、（2 — 170)、（2 — 171)、（2 — 172)、（2 — 178)、(2 一 183)、（2 - 187)、（2—190)、（2 — 195)、（2 - 199)、 (2 — 202)、（2 — 207)、（2 — 211)、（2 - 214)、(2-2 1 9)、（2 — 2 2 3)、（2 - 2 2 5)、（2 — 2 2 6)、（2 — 2 3 3)、（2 -234)、 （2-235)或（2-236),更佳為 2f-0,4’-C-伸乙基鳥嘌呤核甘（1-5)、 2’- 0,4’- 伸乙基腺嘌呤核甘（1-7)、 3’，5’-二-0-苄基-2’-0,4’-(：-伸乙基-6-1苯甲醯基腺 嘌呤核甘（1-23)、 3’，5’-二-0-苄基-2’-0,4’伸乙基-2-N-異丁醯基鳥 嘌呤核甘（1-24)、 5-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’伸乙基-6 - N-苯甲 醯基腺嘌呤核甘（1-35)、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’- 0,4’_〇伸乙基- 2-N-異丁 醯基烏嘌呤核甘（1-31)、 2’_0,4’-〇伸乙基-2-卜異丁醯基鳥嘌呤核甘（1-177)、 2*-0,4’- C-伸乙基苯甲醯基腺嘌呤核甘（1-178)、 5f-0-二甲氧基三苯甲基-2’- 0,4’-C-伸乙基- 6- N-苯甲 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 B7_ 4 9 五、發明說明（） 醯基腺嘌呤核甘-3’-0-(2-氰乙基Ν,Η-二異丙基）胺基磷 酸酯（1-185)、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-0伸乙基-2-1異丁 醯基鳥嘌呤核甘-3’-0-(2-氟乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷 酸酯（1-186)、 2’-0,4 -伸乙基尿嘧啶核甘（2-1)、 2’-0,4’- C-伸乙基-5-甲基尿嘧啶核甘（2 - 2)、 2’-0,4’伸乙基胞嘧啶核甘（2-3)、 2’-0,4〜〇伸乙基-5-甲基胞嘧啶核甘（2-4)、 3’，5’-二-0-苄基-2’- 0,4’- 〇伸乙基尿嘧啶核甘（2-10)、 5〜0-二甲氧基三苯甲基-2f-0,4’_C-伸乙基尿喃啶核甘 (2-15)、 3’，5’-二-0-苄基-2’-0,4’-C-伸乙基-5-甲基尿嘧啶核 甘（2-22)、 5’-〇-二甲氧基三苯甲基-2’-〇,4’-〇伸乙基-5-甲基尿 嘧啶核甘（2-27)、 3'5’-二-0-苄基-2*-0,4f-C-伸乙基- 4-N-苯甲醯基胞 嘧啶核甘（2-34)、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4f-C-伸乙基-4-N-苯甲 醯基胞嘧啶核甘（2-39)、 3’，5’-二-0-苄基-2*-0,4’-(：-伸乙基-4-11_苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶核甘（2-46)、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-(：-伸乙基-4-1^-苯甲 醯基-5-甲基胞嘧啶核甘（2-51)、 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 • A7 __B7_ 五、發明說明（5(>) 2’-0,4f-C-伸乙基-4-N -苯甲醯基胞嘧啶核甘（2-225)、 2’- 0,4’-C-伸乙基-4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶核甘 (2-226)、 5’-0_二甲氧基三苯甲基- 2f-0,4’-C-伸乙基-尿嘧啶核 甘-3’-0-(2-氰乙基Η,Ν-二異丙基）胺基磷酸酯（2-233)、 5’- 0-二甲氧基三苯甲基-2^0,4f-C-伸乙基-5-甲基尿 嘧啶核甘-3’- 0-(2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷酸酯 (2-234)、 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2T-0,4f-C-伸乙基苯甲 醯基胞嘧啶核苜-3〜0-(2 -氰乙基Ν,Ν-二異丙基）胺基磷 酸酯（2-235)、及 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-(：-伸乙基-4-1^苯甲 醯基-5-甲基胞嘧啶核甘-3’-0-(2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基） 胺基磷酸酯（2-236 )。 [發明之實施形態] 本發明之化合物1 ,可根據Μ下所述之Α法製造。 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 B7 51, 五、發明說明（
H〇i n B1 B2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 ^ -
OH O (1b) A法中，X為表示保護基，Y為表示保護基，A為表 示與前述同義，B1為表示嘌呤-9-基、前述之R3及R4 所選出之經取代嘌呤-9-基或2-氧基-嘧啶-卜基，但「 亦可經保護之胺基」中，無保護之胺基除外，B2為表 示嘌呤-9 -基、前述之R3及R4所選出之經取代嘌呤- 9-基或2-氧基-嘧啶-1-基，但「亦可經取代之胺基」中， 經保護之胺基除外，R7為形成雛去基之基。R8為碳數 1至4個之脂族醯基。 X之保護基為與前述R1中之「羥基之保護基」相同。 Y之保護基為與前述R2中之「羥基之保護基」相同。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 . A7 _B7_ 5 2 五、發明說明（） R7之「形成離去基之基」可列舉例如甲烷磺醯基、 乙烷磺醯基等低烷基硝醯基、三氟甲烷磺醯基等之經鹵 素取代之低烷基磺醯基、對-甲苯磺醯基等之芳磺醢基 ，且較佳為甲烷磺醯基或對-甲苯磺醯基。 R8之「碳數2至4個之脂族醯基」可列舉例如乙醯 基、丙醯基、丁醯基等，且較佳為乙醯基。 Μ下，詳细說明A法之各工程。 (A-1工程） 本工程為於惰性溶劑中、鹼觸媒存在下，對於根據後 述B至D法所製造之化合物（3), K導入離去基之試藥反 應，製造化合物⑷之工程。 所使用之溶劑可列舉例如己烷、庚烷、石油英、石油 醚等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 、碳酸二乙酯等之酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚類；丙酮 、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環己酮等_ 類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；乙腈、異丁腈 等腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、H,N-二甲基乙醯 胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯二酮、六甲基磷 酸三醯胺等醯胺類；環丁硪等亞硪類；吡啶類，且較佳 為吡啶類。 所使用之鹼觸媒較佳為三乙胺、吡啶、二甲安基毗啶 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 - A7 __B7_ 5 3 五、發明說明（） 等鹼。 所使用之導入離去基之試藥可列舉例如甲烷磺醯氯、 乙烷磺醯溴等之烷磺醯鹵類；對-甲苯磺醯氯等之芳磺 醯鹵類，且較佳為甲烷磺醯氯及對-甲苯磺醢氯。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、導入離 去基之試藥、鹼觸媒而異，但通常為ου至5〇υ,較佳 為10至4〇υ。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、導入離 去基之試藥、反應溫度而異，但通常為10分鐘至24小時 ,較佳為1至10小時。 反應終了後，本反應之目的化合物⑷為例如將反應液 中和、濃縮反應混合物、加入水及乙酸乙酯等不混合之 有機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之有機層分離， 並Μ無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (Α-2工程） 本工程為於溶劑中、酸觸媒存在下，將Α-1工程所製 造之化合物⑷，Μ酸酐反應，並且製造化合物⑸之工程。 所使用之溶劑可列舉例如二乙醚、二鸣烷、四氫呋喃 等醚類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲 醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、Ν-甲 基毗咯二酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；乙酸等有機 酸等，且較佳為乙酸。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 • A7 __B7_ 54 五、發明說明（） 所使用之酸觸媒可列舉例如鹽鹽、硫酸、硝酸等無機 酸，且較佳為硫酸（特別為濃硫酸）。 所使用之酸酐可列舉例如乙酸酐、丙酸酐等低脂族酸 酐之無水物，且較佳為乙酸酐。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、酸酐而異，但通常為0° c至5 0 °C，較佳為1 Q至4 0 °C。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、酸酐、反應溫度而異，但通常為1 0分鐘至1 2小時，較 佳為3G分鐘至3小時。 反應終了後，本反應之目的化合物⑸為例如將反應混 合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並以無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 (A-3工程） 本工程為於惰性溶劑中、酸觸媒存在下，對A-2工程 所製造之化合物⑸，以根據文獻（H· Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B, B e η n u a , C h e m . B e r. , 114, 1235 - 1255(1981))所調製之亦可具有所欲取代基之嘌昤或嘧 啶所對應的三甲基甲甲矽烷基化體進行反應，製造化合 物⑹之工程。 所使用之溶劑可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 ;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2 -二氯乙烷、氯苯、 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ^ A7 ___B7_ 5 5 五、發明說明（） 二氯苯等鹵化烴類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、N, N-二甲基甲醯胺、H,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯 烷酮、N -甲基吡咯二酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類； 硫化氫等，且較佳為1,2-二氯乙烷。 所使用之酸觸媒可列舉例如A1C13 、SnCl4 、TiCl4 、ZnCl2 、BF3 、三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基等路易 士酸觸媒等，且較佳為三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 而異，但通常為Ot：至lOOt：，較佳為50至80ΤΙ。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、反應溫度而異，但通常為1小時至2 4小時，較佳為1 小時至8小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（6)為例如將反應混 合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分雛，並Κ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (Α-4工程） 本工程為於惰性溶劑中、鹼觸媒存在下，將Α-3工程 所製造之化合物（6)環化，製造本發明化合物（la)之工程。 所使用之溶劑為水；吡啶類；乙腈、異丁腈等腈類； 甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲 基-2 ~吡咯烷嗣、Ν-甲基吡咯烷嗣、六甲基磷酸三醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 / A7 ___B7_ 5 6 五、發明說明（） 等醯胺類；或其混合溶劑，較佳為水及吡啶之混合溶劑。 所使用之鹸觸媒可列舉例如氫氧化納、氫氧化鉀等鐮 金鼷氫氧化物；碳酸納、碳酸鉀等鹼金靨碳酸鹽；甲醇 納、乙醇納等鹼金靥醇酸鹽；氨水等，且較佳鹼金靥氫 氧化物（特別為氫氧化納）。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 而異，但通常為0勺至5 0 t ,較佳為1 0至3 0 t：。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、反應溫度而異，但通常為1分鐘至5小時，較佳為1 分鐘至30分鐘。 反應終了後，本反應之目的化合物（la)為例如將反應 混合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並以無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (Α-5工程） 本工程為於惰性溶劑中，對A-4工程所得之化合物 (la),以脫保護試藥反應，製造化合物（lb)之工程。 脫保護之方法雖根據保護基之種類而異，但若為不產 生其他副反應之方法，則無特別限定，例如可根據 「 Protective Groups in Organic Synthesis」 (Theodora W . Greene、Peter G . M . Wuts著，1 999年，A Wiley-Interscience Publication發行）記載之方法進行。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 • ’ A7 ___B7 5 7 五、發明說明（） 特別地，保護基為⑴「脂族醯基或芳香族醢基」、⑵ 「經一至三個芳基所取代之甲基」或「經低烷基、低燒 氧基、鹵素、氰基取代芳基環之一至三個芳基經取代之 甲基」、（3) 「甲矽烷基」之情形中，可根據Μ下之方法 進行。 ⑴脂族醯基及芳香族醢基之情況，通常於惰性溶劑中， Μ鹼進行反應。 所使用之溶劑若為易與水混合，不會阻礙反應，且可 將起始原料溶解至某程度Κ上，則無特別限定，其可列 舉例如含水或無水之二甲基甲醢胺、二甲基乙醯胺等釀 胺類；二氯甲烷、氯仿、1 , 2-二氯乙烷或四氯化碳等鹵 化烴類；四氫呋喃、二乙醚、二锷烷等醚類，且較佳為 醚類，更佳為四氫呋喃。 所使用之鹸可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化納等 鹼金靨氫氧化物；碳酸納、碳酸鉀等鹼金靥碳酸鹽；甲 醇納、乙醇納等鹼金鼷醇酸鹽；氨水、氨/甲醇溶液等 氨水溶液。 反應溫度為〇υ至6010,較佳為20至40¾。 反應時間為10分鐘至24小時，較佳為1至3小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應終了後，本反應之目的化合物（lb)為例如將反應 混合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 / A7 ___B7 五、發明說明（58 ) 矽膠柱層析等予以再精製。 ⑵保護基為「經一或三個芳基所取代之甲基」或「經低 烷基、低烷氧基、鹵素、氰基取代芳基環之一至三個芳 基經取代之甲基」之情形中，可於惰性溶劑中，使用還 原劑進行。 所使用之溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；二乙醚 、四氫呋喃、二鸣烷等醚類；甲苯、笨、二甲苯等芳香 族烴類；己烷、環己烷等脂族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙 酯等酯類；乙酸等有機酸類或此些有機溶劑與水之混合 溶劑為佳。 所使用之遷原劑若為通常使用於接觸遨原反應者，則 無特別限定，且較佳使用鈀/碳、阮來鎳、氧化鉑、鉛 黑、铑-氧化鋁、三苯膦-氯化姥、鈀-硫酸鋇。 壓力雖無特別限制，但通常K 1至1 0氣壓進行。 反應溫度為01至6〇υ,且較佳為20至40它。 反應時間為1 0分鐘至2 4小時，較佳為1至3小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（lb)為例如將反應 混合物中除去遷原劑、加入水及乙酸乙酯等不混合之有 機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並 以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 「經三個芳所取代之甲基」，即，三苯甲基之情況亦 可使用酸進行。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 ___B7 5 9 五、發明說明（） 所使用之溶劑可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 ;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1 , 2-二氯乙烷、氯苯、 二氯苯等鹵化烴類；甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等 醇類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯 胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、甲基 吡咯二酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；乙酸等有機酸 類，且較佳為有機酸（特別為乙酸）或醇類（特別為第三 丁醇）。 所使用之酸較佳為乙酸或三氟乙酸。 反應溫度為0£0至601,且較佳為20至401。 反應時間為10分鐘至24小時，較佳為1至3小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（lb)為例如將反應 混合液中和、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (3)保護基為「甲矽烷基」之情況，通常為以氟化四丁基 銨、氫氟酸、氫氟酸_吡啶、氟化鉀等生成氟陰離子之 化合物進行處理，或Κ乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、 三氟乙酸、三氟甲烷磺酸等之有機酸或鹽酸等無機酸進 行處理則可除去。 尚，Κ氟陰離子進行除去時，經由加入甲酸、乙酸、 丙酸等有機酸，則可促進反應。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 i^v. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 . A7 __B7_ 五、發明說明（Μ ) 所使用之溶劑若為不阻礙反應，且可將起始原料溶解 至某程度Μ上，則無特別限制，且較佳者可列舉二乙醚 、二異丙醚、四氫呋喃、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘 醇二甲醚等醚類；乙腈、異丁腈等腈類；水；乙酸等有 機酸及其混合溶劑。 反應溫度為0¾至10 且較佳為20至70C。 反應時間為5分鐘至4 8小時，較佳為1至2 4小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（lb)為例如將反應 混合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分雛，並以無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (A-6工程） 本工程為於惰性溶劑中，對Α-5工程所得之化合物 (lb), Κ脫保護試藥反應，製造本發明化合物（lb)之工 程。 脫保護之方法雖根據保護基之種類而異，但若為不產 生其他副反應之方法，則無特別限定，例如可根據 「 Protective Groups in Organic Synthesis」 （Theodora W . Greene s Peter G . M . Wuts著，1999年，A Wiley-Interscience Publication發行）記載之方法進行。 特別地，保護基為脂族醯基或芳香族醯基之情形中， 可根據Μ下之方法進行。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線-φ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 k A7 __B7 五、發明說明（61 ) 即，保護基為脂族醯基及芳香族醢基時，通常於惰性 溶劑中、以鹼進行反應。 所使用之溶劑若為易與水混合，不會阻礙反應，且可 將起始原料溶解至某程度Μ上，則無特別限定，其可列 舉例如含水或無水之甲醇、乙醇等醇類；二甲基甲醢胺 、二甲基乙醯胺等醯胺類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷或四氯化碳等鹵化烴類；四氫呋喃、二乙醚、二枵 烷等醚類，且較佳為醇類，更佳為甲醇。 所使用之鹼可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化納等 鹼金靨氫氧化物；碳酸納、碳酸鉀等鹼金靥碳酸鹽；甲 醇納、乙醇納等鹸金臑醇酸鹽；氨水，且較佳為氨水。 反應溫度為0它至501,較佳為10至401。 反應時間為10分鐘至24小時，較佳為10至15小時。 反應終了後，例如濃縮反應混合物、加入水及乙酸乙 酯等不混合之有機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之 有機層分離，並Μ無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取 得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 前述之中間產物⑶可根據Κ下所述之Β至D法進行製 造0 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 B7
五、發明說明（Q B法
⑺ ⑼ ⑼ 巳-3
(3a) (10)
C-1 02
-------------«衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C-3
D法 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
D-1
D-3
HO 0Y (3b) •64· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 __B7_ 6 3 五、發明說明（） B至D法中，X及Y為表示與前述同義，且R9為表 示形成離去基之基，E為表示伸乙基、伸丙基或伸丁基 ，Z為表示單鐽、亞甲基或伸乙基。 R9之形成離去基之基可列舉同於前述R7所列舉者， 且較佳為三氟甲烷磺醯基。 R 11及R12為相同表示氫原子，或者共同表示氧原子。 R1G為於R11及R12共同表示氫原子時，為甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 含碳數1至4個之烷基，且較佳為甲基，於R 11及R 12相 為氫原子之情形中，可列舉苄基等芳烷基；甲氧甲基等 烷氧烷基；苄氧甲基等苄氧甲基或苄氧甲基等芳烷氧甲 基；甲氧乙氧甲基等烷氧烷氧烷基；三甲基甲矽烷基、 第三丁基二甲基甲矽烷基、二笨基甲基甲矽烷基、二苯 基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基、苯基二異丙 基甲矽烷基等甲矽烷基。 B法或C法所使用之原料化合物之化合物⑺，可依Μ 下之方法製造。 即，Μ市售之1,2,5,6-二異亞丙基D-葡萄糖作為起始 原料，並且依據文獻（R. D. Youssefyeh, J. Ρ· Η. Verheyden, J, G, Μ o f f a 11 . J. 0 r g. C h e m . , 44, 1 3 0 1 - 1 3 0 9 (1979 ))之方法，製造化合物（6)之「X」部分 相當於氫原子之化合物，且其次，依據文獻（T. Waga, T . Nishizaki, I . Miyakawa, Η . Ohrui, Η . Meguro, Biosci. Biotechnol . Biochem·，57，1433-1438 -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 / A7 __B7_ 64 五、發明說明（） ( 1 993 ) ) (X = Bn之情況）之方法，則可製造化合物(6)。 Μ下，詳细說明B至D法之各工程。 (Β法） (Β-1工程） 本工程為於惰性篇劑中、鹼觸媒存在下，對前逑方法 所製造之化合物，Μ導入離去基之試藥反應，製造化合 物⑻之工程。 所使用之溶劑可列舉例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺等醯胺類；二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷或四氯化 碳等鹵化烴類；四氫呋喃、二乙醚、二鸣烷等醚類，且 較佳為二氯甲烷。 所使用之鹼觸媒較佳為三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶 等鹼。 所使用之導入離去基之試藥較佳為三氟甲烷磺醯氯或 三氟甲烷磺酸酐。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 而異，但通常為- loot至-50C,較佳為- loot至-70¾。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳為30 分鐘至3小時。 反應終了後，本反應之目的化合物⑻為例如將反應混 合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 ~ 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請·先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ^ A7 __B7_ 6 5 五、發明說明（） 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 (B-2工程） 本工程為於惰性溶劑中，對B-1工程所製造之化合物 ⑻，K氰基化試藥反應，製造化合物⑼之工程。 所使用之溶劑可列舉例如二甲基甲醯胺、二甲基乙釀 胺等醯胺類；二氯甲烷、氯仿、1 , 2-二氯乙烷或四氯化 碳等鹵化烴類；四氫呋喃、二乙醚、二鸣烷等醚類；乙 腈，•二甲基亞踽等，且較佳為醯胺類（二甲基甲醯胺）。 所使用之氰基化試藥可列舉例如KCN、NaCN、氰化三 甲基矽烷等，且較佳為NaCN。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、氰基化 試藥而異，但通常為〇它至1 〇 〇 ,較佳為3 0 t!至7 0它。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、氰基化 試藥、反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳 為1至3小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（9)為例如將反應混 合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 (Β-3工程） 本工程為於惰性溶劑中，對Β-2工程所製造之化合物 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------訂---------線 ♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 , A7 ___B7_ 五、發明說明（66) ⑼，Κ還原劑反應，製造化合物⑽之工程。 所使用之溶劑可列舉例如二氯甲烷、氮仿、1,2-二氯 乙烷或四氯化碳等鹵化烴類；己烷、庚烷、石油英、石 笛醚等之脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類； 二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二鸣烷、二甲氧基乙烷 、二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、甲基乙基_、甲基異丁 基酮、異氟爾酮、環己國等酮類，且較佳為鹵化烴類 (特別為二氯甲烷）。 所使用之遷原劑可列舉氫化二異丁基鋁、氫化三乙氧 基鋁等，且較佳為氫化二異丁基鋁。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、遢原劑 而異，但通常為-100ΊΟ至1505,較佳為-90C至-70Ρ。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、遵原劑 、反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳為1 至5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物⑽為例如將反應混 合物濃縮、加人水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予Κ再精製。 (Β-4工程） 本工程為於惰性溶劑中，對Β-3工程所製造之化合物 ⑽，Μ還原劑反應，並製造Α法原料化合物之一之化合 -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------^_wl .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 / A7 __B7__ 五、發明說明（67) 物（3a)之工程。 所使用之溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 酵、正丁醇、異丁醇、第三丁酵、異戊醇、二甘酵、甘 油、辛醇、環己醇、甲基缴維素等酵類；乙酸等，且較 佳為醇類（例如乙醇）。 所使用之遢原劑可列舉例如氫硼化納、氫硼化鋰等氫 硼鹼金鼷；氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁化合物 ;硼烷等，且較佳為氫硼化納。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、還原劑 而異，但通常為OC至50t：,較佳為101C至4010。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、遷原劑 、反應溫度而異，但通常為10分鐘至12小時，較佳為30 分鐘至5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（3a)為例如將還原 劑分解、濃縮反應混合物、加入水及乙酸乙酯等不混合 之有機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之有機層分離 ，並Μ無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (C法） (ΟΙ工程） 本工程為於惰性溶劑中，對前述方法所製造之化合物 ⑺，Μ氧化劑反應，製造化合物（11)之工程。 所使用之溶劑可列舉例如己烷、庚烷、石油英、石油 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 / A7 __B7___ 五、發明說明（68) 醚等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酷、乙酸丁酯 、碳酸二乙酯等之酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚類；丙_ 、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮 類，且較佳為鹵化烴類（特別為二氯甲烷）。 所使用之氧化劑可列舉Swern氧化用試藥、Dess-Martin 氧化用試藥、吡啶鹽酸鹽-三氧化鋁複合物（氯鉻酸吡啶 鑷、二鉻酸吡啶錨）等三氧化鉻複合物等，且較佳之試 藥為Sverri氧化用試藥（即，二甲基亞硪-草醯氯）。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、氧化劑 而異，但通常為-lOOt!至-501C,較佳為-1001C至-70它。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、氧化劑 、反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳為1 至5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（11)為例如將氧化 劑分解、濃縮反應混合物、加入水及乙酸乙酷等不混合 之有機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之有機層分離 ，並Κ無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 (C-2工程） 本工程為於惰性溶劑中，對C-1工程所製造之化合物 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 ， A7 __B7__ 6 9 五、發明說明（） (11), Μ增碳試藥反應，製造化合物（12)之工程。 所使用之溶劑可列舉例如己烷、庚烷、石油英、石油 醚等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氛化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 、碳酸二乙酯等之酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二Hi烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚類；丙酮 、甲基乙基酮、甲基異丁基_、異佛爾酮、環己酮等画 類，且較佳為鹵化烴類（特別為二氛甲烷）。 所使用之試藥可列舉Wittig試藥、Horner-Emm ons 試 藥、Peterson反應試藥、TiCl4 -CH2 CI2 -Zn系反應劑 、Tebbe試藥等，且較佳為Wittig試藥、Horner-Eam 〇ns 試藥及Tebbe試藥。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、增碳試 藥而異，但通常為-201C至2〇υ,較佳為Ot：。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、增碳試 藥、反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳為 1至5小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應終了後，本反應之目的化合物（12)為例如將反應 混合濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Κ再精製。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 / A7 __B7 70 五、發明說明（） (C-3工程） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本工程為於惰性溶劑中，對C-2工程所製造之化合物 (12)烯烴之終端碳，選擇性地導入羥基，製造化合物 (3a)之工程。 所使用之溶劑可列舉例如己烷、庚烷、石油英、石油 醚等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氛乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 、碳酸二乙酯等之酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚類；丙酮 、甲基乙基萌、甲基異丁基_、異佛爾嗣、環己_等_ 類，且較佳為醚類（特別為四氫呋喃）。 所使用之反應試藥可列舉硼烷、二戊基硼烷、9-BBN (9-硼烷雙環[3·3·1]壬烷）等，且較佳為9-BBN。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、試藥而 異，但通常為0C至50C,較佳為10至40它。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、試藥、 反應溫度而異，但通常為6至48小時，較佳為12至24小 時〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應終了後，本反應之目的化合物（3a)為例如將反應 混合濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 * A7 __B7___ 7 1 五、發明說明（） 矽膠柱層析等予以再精製。 (D法） (D-1工程） 本工程為於惰性溶劑中，對C-1工程所製造之化合物 (11) Μ增碳試藥反應，製造化合物（13)之工程。 所使用之溶劑可列舉例如己烷、庚烷、石油英、石油 醚等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 、碳酸二乙酯等之酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚類；丙酮 、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾_、環己萌等_ 類，且較佳為醚類（特別為四氫呋喃）等，更佳為鹵化烴 類（特別為二氯甲烷）。 所使用之增碳試藥可列舉Wittig試藥、Horner-Emnons 試藥等。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、試藥而 異，但通常為-20£0至40<0,較佳為0至20它。 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、試藥、 反應溫度而異，但通常為30分鐘至12小時，較佳為1至 5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（13)為例如將反應 混合濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水 洗後，將含有目的化合物之有機層分雛，並Μ無水硫酸 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------'線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ( A7 __B7___ 7 2 五、發明說明（） 鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (D - 2工程） 本工程為於惰性溶劑中，對D-1工程所製造之化合物 (13) Μ還原劑反應，製造化合物（14)之工程。 本工程可根據Α-5工程之⑵實施。但，R 10為亦可具 有取代基之苄基、且R11及R12為氫原子之情形中，則可 根據此工程，直接製造化合物（3b)。 (D-3工程） 本工程為於惰性溶劑中，對D-2工程所製造之化合物 (14) , W還原劑反應，製造A法原料化合物之一之化合 物（3b)之工程。 U) R 11與R12共同為氧原子之情況 所使用之溶劑可列舉例如甲酵、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二甘醇、甘 油、辛醇、環己醇、甲基纖維素等醇類；乙酸等，且較 佳為酵類（例如乙醇）。 所使用之還原劑可列舉例如氫硼化鋰等氫硼鹼金觴； 氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁化合物；硼烷等， 且較佳為硼烷或氫硼化納。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、還原劑 而異，但通常為0£^至50<〇,較佳為 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、還原劑 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 * A7 __B7 73 五、發明說明（） 、反應溫度而異，但通常為10分鐘至12小時，較佳為30 分鐘至5小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應終了後，本反應之目的化合物（3b)為例如將遨原 劑分解、濃縮反應混合物、加入水及乙酸乙酯等不混合 之有機溶劑、水洗後，將含有目的化合物之有機層分離 ，並以無水硫酸鎂等乾煉後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (b) R11與R12為氫之情況且RiC)為苄基Μ外之情況 為甲矽烷基之情形中，可依據Α-5工程之③之 方法實施。 R 1(5為苄基等芳烷基；甲氧甲基等烷氧烷基；苄氧甲 基等节氧甲基或苄氧甲基等芳烷氧甲基；甲氣乙氧甲基 等烷氧烷氧烷基等之情形中，使用酸觸媒，且此時所使 用之酸觸媒可列舉對-甲苯基磺酸、三氟乙酸、二氯乙 酸等有機酸、BF3 、A1C13等路易士酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所使用之溶劑可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 ;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2 -二氯乙烷、氛苯、 二氯苯等歯化烴類；甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等 醇類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯 胺、Η,Ν-二甲基乙醚胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、Ν-甲基 吡咯二_、六甲基磷酸三醢胺等醢胺類；硫化氫等。 反應溫度雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 而異，但通常為01C至50t：,較佳為10¾至401C。 一 7 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 B7 五、發明說明（ 74、 反應時間雖根據所使用之原料化合物、溶劑、酸觸媒 、反應溫度而異，但通常為10分鐘至12小時，較佳為30 分鐘至5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（3b)為例如將反應 液中和、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、水洗 後，將含有目的化合物之有機層分離，並Μ無水硫酸鎂 等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再結晶、 矽膠柱層析等予以再精製。 使用本發明之化合物⑴，根據Μ下所述之Ε法，則可 製造含有修飾之核甘酸的寡核甘酸或其硫代酸酷衍生物。 Ε法
巳 >13 Ε-1
Ε-2 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ε-3 Ε法中，Α為表示與前述同義，R13為表示羥基之保 護基（特別為亦可經甲氧基所取代之三苯甲基），R14為 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 __B7___ 7 5 五、發明說明（） 表示經由膦醚基、後述之單取代-氛（烷氧基）膦類或二 取代-烷氧基膦類反應所形成之基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (E法） (E-1工程） 本工程為於惰性溶劑中，對A法所製造之化合物（lc) ,Μ保護化試藥反應，製造化合物（15)之工程。 所使用之溶劑較佳可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族 烴類；二氯甲烷、氯仿、四氛化碳、二氯乙烷、氛苯、 二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、 乙酸丁酯、碳酸二乙酯等之酷類；二乙醚、二異丙醚、 四氬呋喃、二鸣烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醇等醚 類；丙酮、甲基乙基酬、甲基異丁基_、異佛爾酮、環 己_等酮類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；乙腈 、異丁腈等腈類；甲醯胺、Ν,Η-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二 甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、Ν-甲基吡咯二嗣、 六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；環丁 ϊ«等亞硪類；三甲胺 、三乙胺、Ν -甲基嗎啉等之脂族三级胺類；吡啶、甲基 吡啶等芳香族胺等，且較佳為鹵化烴類（特別為二氯甲 烷）、芳香族胺（特別為吡啶）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所使用之保護化試藥者為僅選擇性地保護第5’位，並 且可於酸性、中性條件下除去者，則無特別限制，但較 佳為三苯甲基氯、單甲氧基三苯甲基氯、二甲氧基三苯 甲基氯等三芳甲基鹵類。 於使用三芳甲基鹵類作為保護化試藥之情形中，通常 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 * A7 __B7_ 7 6 五、發明說明（） 使用鹼。 於此情形中，所使用之驗可列舉吡啶、二甲胺基吡啶 、吡咯烷並吡啶等之雜環胺類、三甲胺、三乙胺等之脂 族三级胺類，且較佳為吡啶、二甲胺基吡啶、吡咯烷並 吡啶。 於使用液狀鹼作為溶劑之情形中，因為該鹸本身可作 用為脫酸劑，故不需要另外加入鹼。 反應溫度為根據所使用之原料、試藥、溶劑等而異， 且通常為0至1501C,較佳為20至lOOC。又，反應時間 為根據所使用之原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常 為1至100小時，較佳為2至24小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（15)為例如將反應 混合物濃縮、加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並以無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而取得。 所得之化合物，視所需，可經由常法，例如再结晶、 矽膠柱層析等予Μ再精製。 (Ε-2工程） 本工程為於惰性溶劑中，對Ε-1工程所製造之化合物 (15),以醯胺化所通常使用的單取代-氯（烷氧基）膦類 或二取代-烷氧基膦類反應，製造化合物（16)之工程。 所使用之溶劑若為對反應不造成影響，則無特別限定 ,且較佳者可列舉四氬呋喃、二乙醚、二鸣烷等醚類； 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯 -7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-n n an ϋ— ·ϋ i 一 口、I 1.1 in i i·— n I 513438 ’ A7 ___B7_ 77 五、發明說明（） 等鹵化烴類。 所使用之單取代-氛（烷氧基）膦類可列舉例如氛（嗎啉 基）甲氧基膦、氛（嗎啉基）氰乙氧基膦、氯（二甲胺基） 甲氧基膦、氯（二甲胺基）氰乙氧基膦、氯（二異丙胺基） 甲氧基膦、氯（二異丙胺基）氰乙氧基膦等之膦類，且較 佳為氯（嗎啉基）甲氧基膦、氯（嗎啉基）氰乙氧基膦、氛 (二異丙胺基）甲氧基膦、氯（二異丙胺基）氰乙氧基膦。 於使用單取代-氯（烷氧基）膦類之情形中，使用脫酸 劑，此時，所使用之脫酸劑可列舉吡啶、二甲胺基吡啶 等雜環胺類、三甲胺、三乙胺、二異丙胺等脂族胺類， 且較佳為脂族胺類（特別為二異丙胺）。 所使用之二取代-烷氧基膦類可列舉例如雙（二異丙胺 基）氰乙氧基膦、雙（二乙胺基）甲烷磺酿基乙氧基膦、 雙（二異丙胺基）（2,2,2-三氯乙氧基）膦、雙（二異丙胺 基）（4-氯苯基甲氧基）膦等膦類，且較佳為雙（二異丙胺 基）氰乙氧基膦。 於使用二取代-烷氧基膦類之情形中，使用酸，且此 時，所使用之酸較佳為四唑、乙酸或對-甲苯磺酸。 反應溫度雖無特別限定，但通常為0至801C,較佳為 室溫。 反應時間為雖依據所使用之原料、試藥、溫度等而異， 且通常為5分鐘至30小時，較佳為於室溫反應，M30分 鐘至10小時。 反應終了後，本反應之目的化合物（16)為例如將反應 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ► A7 __B7_ 77 五、發明說明（） 混合物適當中和，又，於存在不溶物之情形中》Μ過濾 將其除去後，加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分離，並Κ無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑則可取得目的化合物。所得之 目的化合物視所需，可經由常法，例如再结晶、再沈澱 或層析等予Μ再精製。 又，本工程為於惰性溶劑中（較佳為二氯甲烷等鹵化 烴類），對Ε-1所製造之化合物（15)，以三-(1,2,4-三 唑基）磷酸酯反應後，加水，予Μ Η-膦酸化，製造化合 物（16)之工程。 反應溫度雖無特別限定，但通常為-20至100¾，較佳 為 10 至 40 t：。 反應時間為雖依據所使用之原料、試藥、溫度等而異， 且通常為5分鐘至30小時，較佳為於室溫反應，K 30分 鐘至。 反應終了後，本反應之目的化合物（16)為例如將反應 混合物適當中和，又，於存在不溶物之情形中，Μ過漶 將其除去後，加入水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、 水洗後，將含有目的化合物之有機層分雛，並Μ無水硫 酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑則可取得目的化合物。所得之 目的化合物視所需，可經由常法，例如再结晶、再沈澱 或層析等予Κ再精製。 (Ε-3工程） 本工程為使用至少一個以上Ε-2所製造之化合物（16) -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 * A7 __B7 79 五、發明說明（） 、及製造所欲核甘酸序列之寡核甘酸類似物上所必須的 市售胺基磷酸酯試藥等，並且依據通常之方法，於DN A 自動合成機上，製造目的寡核苜酸類似物之工程。 具有所欲核甘酸序列之寡核甘酸類似物為使用DNA合 成機，例如Perkin Elmer公司之根據胺基磷酸酯法之 392 型等，Μ 文獻（Nucleic Acids Research， 12， 4539(1984))記載之方法為準則可合成。 又，視所需，於硫代酸酯化之情況為使用硫Μ外之二 硫化四乙基秋蘭姆（TETD、Applied Biosystems公司）、 Beaucage試藥（Millipore公司）等對三價磷酸反應形成 硫代酸酯之試藥，並Μ文獻（Tetrahedron Letters, 32，3005 ( 1 99 1 ), J. Am . Chem . Soc. * 112, 1253 (1990 ))記載之方法為準則可取得硫代酸酯衍生物。 所得之精製寡核甘酸類似物為使用OlUo-Pack(逆相 層析）、精製，並MHPLC分析確認精製物之純度。 所得之寡核甘酸類似物之鏈長，Μ核甘酸單位型式， 通常為2至50個，較佳為10至30個。 所得之寡核甘酸類似物之互補鏈形成能力及核酸酶耐 性為依據Μ下之方法，則可調査。 (試驗方法） 將所得的各種寡核甘酸類似物、與具有互補序列之天 然DNA或RNA所構成的寡核甘酸予Μ黏接處理，並且測 定溶解溫度（Tm值），則可調査本發明之寡核苷酸類似物 對於互補DNA及RNA的雜交形成能力。 ~ 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------訂---------線 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 > A7 __B7_ 80 五、發明說明（） 將磷酸納緩衝液寡核甘酸類似物與天然型互補寡核甘 酸同量加入之樣品溶液，於沸水中浸泡，並且随著時間 慢慢冷卻至室溫（黏接）。於分光光度計（例如，島津UV-2100PC)之元件室內，令樣品溶液由2〇υ稍微上升至901C 為止，並且測定260nm中的紫外線吸收。 (試驗方法）核酸酶酵素耐性之測定 將寡核甘酸於媛衝液中，加入核酸酶並且加溫。核酸 酶可使用蛇毒磷酸二酯酶、核酸內切酶P1、核酸内切酶 S1。鍰衝液若為酵素合適的鑀衝液，則無限制，但於蛇 毒磷酸二酯酶之情況為使用Tris-HCl媛衝液，於核酸内 切酶P1之情況則使用乙酸納緩衝液等。又，視需要可於 緩衝液中加入金靥離子。金羼離子於蛇毒磷酸二酯酶之 情況為使用Mg 2 、於核酸內切酶之情況則使用Zn 2等。 反應溫度M0〜lOOt：為佳，且更佳為30〜501C。 於一定時間後，加入乙二胺四乙酸（EDTA),並於10010 加熱2分鐘，令反應停止。 於寡核甘酸殘餘量之定量上，可使用寡核甘酸Μ放射 同位素等標幟且以影像分析儀等定量切斷反應產物之方 法、以逆相高速液體層析（HPLC)定量切斷反應產物之方 法、以色素（溴化乙錠等）將切斷反應產物染色，並使用 電腦處理畫像進行定量之方法等。 含有一或二個Μ上本發明一般式⑵所示構造之寡核甘 酸類似物的投予型態，例如可為錠劑、膠囊劑、顆粒劑 、散劑或糖漿劑之經口投予、或為注射劑或栓劑等之非 -8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消*t合作社印製 513438 • A7 ___B7 81 五、發明說明（） 經口投予，且此些製劑可使用賦形劑（可列舉例如乳糖 、白糖、葡萄糖^甘麄酵、山梨糖酵等衍生物；玉米 澱粉、馬鈐薯澱粉、0C澱粉、糊精等澱粉衍生物；结晶 纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鐽澱粉 等有機糸賦形劑；及輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸好 、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽； 碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等之無機系賦形劑） 、潤滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂 酸金靥鹽；滑石；膠體矽石；V橡膠、鯨蠘等蠘類；硼 酸；己二酸；硫酸納等硫酸鹽；二元醇；反丁烯二酸； 苯甲酸納；DL白胺酸；脂肪酸納鹽；月桂基硫酸納、月 桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；矽酸酐、矽酸水合物等矽 酸類；及上述之澱粉衍生物）、黏合劑（可列舉例如羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙二醇、及、與前述賦形劑同樣之化合物）、崩散劑 (可列舉例如低取代度羥丙基缴維素、狻基甲基纖維素 、羧基甲基纖維素鈣、内部交聯羧基甲基纖維素等纖維 素衍生物；羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉納、交聯聚乙 烯吡咯烷嗣等經化學修飾之澱粉纖維素類）、安定劑 (對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲 酸酯類；氯丁酵、苄酵、苯基乙醇等醇類；潔爾滅；苯 酚、甲苯酚等酚類；乙基汞硫代水楊酸納；脫氫乙酸； 及山梨酸）、矯味矯臭劑（可列舉例如通常所使用之甘 味料、酸味料、香料等）、稀釋劑等添加劑並Μ周知方 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 __B7 8 2 五、發明說明（） 法則可製造。 其使用量雖根據症狀、年龄、投予方法等，例如於經 口投予之情形中，每1回之下限為0.01毫克/公斤體重 (較佳為0. 1毫克/公斤體重），上限為1 000毫克/公 斤體重（較佳為100毫克/公斤體重），於靜脈內投予 之情形中，每1回之下限為0 . 0 0 1毫克/公斤體重（較 佳為0.01毫克/公斤體重），上限為100毫克/公斤體 重（較佳為10毫克/公斤體重），Ml日至數回並且 根據症狀投予為佳。 Μ下，列舉實施例、參考例及試驗例，更詳细說明本 發明。 [實施例] (實施例1) 3，·5,-二-0Γ基_2m-伸Ζ某-4H甲鼸某胞 喃啶核苷 (例示化合物編號2-34) 將參考例11所得之化合物（6.80克，8.86毫莫耳），溶 解於吡啶（1 3 6毫升），並於0它冷卻後，加入2 Η氫氧化 納水溶液（68毫升），於室溫下攬拌1小時。 反應終了後，於反應液中滴下20JK乙酸水，將反應液 中和後，Μ氯仿萃取，並Μ飽和食鹽水洗淨。將溶劑於 減壓下蒸除後，殘渣使用矽膠層析精製（二氛甲烷：甲 酵=100:3),取得目的化合物（3.33克、6.02毫莫耳、 6 8 5Π 〇 -84* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（83) 1 H-NMR (400MHz, CDC13) ： 8.64(2H, brs), 7.89(2Η, d, 7. 6Hz), 7. 64-7. 60 (1Η, m), 7.54-7. 51 (2Η, m), 7· 48-7. 37 (3Η, m), 7.36-7· 26 (8Η，m), 6.18 (lH，s), 4· 70 (1Η, d> 11Hz), 4.60(1H, d, 11Hz), 4. 55(1H, d, 11Hz), 4.46(1H, d, 2.9Hz), 4.42(1H, d> UHz), 4. 10-4.02(2H, m), 3.89(1H, d, 2.9Hz), 3. 75(1H, d, 11Hz), 3.62(1H, 11Hz), 2. 34-2. 26 (1H, m), 1. 39-1. 36 (1H, m). FAB-MAS (mNBA) : 554 (M+H)+ (實施例2 ) -伸Z基-4-N-笼甲醗某胞嘧啶撼苷 (例示化合物編號2-225 ) 將實施例1所得之化合物（2.06克、3.72毫莫耳），溶 解於無水二氯甲烷（317毫升），並於冷卻時滴入 三氯硼烷（於二氯甲烷中1.0MU31.7毫升）。於-78t!下 攬拌1小時後，慢慢升溫至-20 υ為止，並將反應容器 附Μ冰-食鹽浴，於-20C至- IOC之間授拌2小時。將 甲醇（12毫升）慢慢滴入，攪拌10分鐘後，將碳酸氫納飽 和水溶液以少量加入，調整至ΡΗ7〜8,且恢復至室溫。 將此混合溶液於減壓下濃縮，並將所得之殘渣使用矽膠 層析精製（二氯甲烷：甲酵=10:0.5),取得白色固體之 目的物（1.21克、3·24毫莫耳、87Χ)。 1 H-MR (500MHz, DMS〇-d6) : 11. 23 (1H, brs), 8. 70 (1H, d, 7. 2Hz), 8. 00(2H, d, 7. 5Hz), 7. 3~6(4H,m), 5. 97(1H, s), 5. 3δ (1H, del, 5 and 10Hz), 4. 10 (1H, dd, 5 and 10Hz), 4. 03 (1H, d, 3. 2Hz), 3. 95-3. 80 (2H, m) 3. 83 (1H, d, 3. 2Hz), 3. 65-3.51 (2H,m), 2. 06-1. 98 (1H, m), 1.26(1). FAB-MAS(mNBA):374(M+H)+ (實施例3 ) 一 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------------------訂---------i^w. , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 * A7 __B7__ v 84 五、發明說明（） 2H-0伸Z某，嘧瞄核苷 (例示化合物編號2-3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實施例2所得之化合物（0.1克、0.268毫莫耳）溶 解於飽和氨水-甲醇溶液（12毫升），並放置一晩。蒸除 溶劑，取得白色固體之目的物（0.054克、75!〇。 1 H-N^iR (500MHz, DMS〇-d6) : 8. 18(1H, d, 7.4Hz), 7. 10(2H, br), 5.84(1H, s), 5. 69(1H, d, 7. 6Hz), 5.-27-5. 24 (2H, m), 3.86(1H, d, 3. 2Hz), 3. 90-3. 78 (2H, m), 3. 76(1H, d, 3. 2Hz), 3. 56(1H, del, 5. 5 and 12Hz), 3. 49(1H, del, 5. 5 and 12Hz), 2. 01-1.93(1H, dt, 7.5 and 12Hz), 1.22(1H, del, 3.6 and 13Hz). FAB-MAS(mNBA) :270(M+H) + (實施例4 ) 5, 一0_二甲氯某三栄甲基一 - C —伸Z某一 4 一 H-笼申 醮基_喃啶核苷 (例示化合物編號2-39) 將實施例2所得之化合物（1.29克、3.46毫莫耳）>乂無 水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水吡啶（26 奄升）。於其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯（1.76克 、5,18毫奠耳），並於室溫下攪拌一晚。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於反應溶液中加入少量之甲酵後，於減壓下濃縮溶劑 ，加水，並Μ氯仿萃取。將有機層以碳酸氫納飽和水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮溶劑，並將所得 之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲醇=100:5),取 得無色非晶質狀之目的化合物（2.10克、3.11毫奠耳、 90¾) 〇 -8 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、 發明說明（ 85、 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費. 合 作 社 印 製 1 H-NMR (270MHz, DMS〇-d6) : 11. 27 (1H, brs), 8. 59(1H, m), 6. 92~8. 01 (19H, m), 6. 03(1H, s), 5. 56(1H, m), 4. 17(1H, m), 4. 08 (1H, m) „ 3. 86 (2H, m), 3. 77(6H, s), 3. 24(2H,m), 1.98(lH,m), 1.24(lH,m). FAB-MAS(mNBA) :676 (M+H) + (實施例5 ) t 〇 -二申氬某三笼甲基-2’-0.4*-C -伸Z某-4-H-笼甲 酸L基朐喃唯核苷-3’- 0-(2-氰乙某N.N-二恩丙基）胺某雜 (例示化合物編號2-235 ) 將實施例4所得之化合物（6.53克、9.66毫莫耳）Κ無 水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲烷 (142毫升），並加入N,H-二異丙胺（2·80毫升、16.1毫 莫耳）。冰冷下，滴入2-氰乙基Η,Ν-二異丙基氯胺基磷 酸酯（2.16毫升、9.66毫莫耳），並於室溫下攪拌6小時 。反應溶液Μ碳酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ，減壓下濃縮溶劑，並將所得之殘渣使用矽膠層析精製 (二氯甲烷··三乙胺=50:1〜二氯甲烷·•乙酸乙酯：三乙胺 = 60:30:1),取得淡白色狀之目的物（7.10克、8.11毫莫 耳、84¾)。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： 1. 1-1. 2 (12H, m), 1.35(lH,m), 2. 11(1H, m), 2. 3(2H,m), 3. 35-3. 7(6H, m), 3. 8(6H, m), 3. 9-4. 1 (2H, m), 4. 33(1H, m), 4. 45(1H, m), 6. 23 (1H, s), 6. 9 (4H, m), 7. 3-7. 9 (15H, m), 8. 7-8. 8 (1H, m). (實施例6 ) (例示化合物編號2-22) -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 1 A7 _B7___ 五、發明說明（86) 將參考例10所得之化合物（418毫克、0.62毫奠耳）溶 解於吡啶：甲醇：水=65:30:5之混合溶液（5毫升）。於 其中於Ot下加入2N氫氧化納/同混合溶液（5毫升）， 並於室溫搜拌15分鐘。 反應終了後，Μ1Ν鹽酸將反應液中和，並加入乙酸乙 酯（約30毫升），分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶 液（約30毫升）、飽和食鹽水（約30毫升）洗淨後，並Κ無 水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣以矽膠層析精製 (己烷：乙酸乙酯=1 :1),取得非晶質狀無色物質（228 毫克、0 · 4 9毫莫耳、7 9 S：)。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： 1.35(1H, d, 13Hz), 1. 41 (3H, s) 7 2. 28 (1H, dt, 9.4 和 13Hz), 3·60(1Η，d, 11Hz)，3. 76(1H, d, 11Hz)，3·94(1Η, d, 3_0Hz), 4· 10(1H， d, 7.0Hz), 4. 14(1H, d, 7.0Hz), 4.31(1H, d, 3.0Hz), 4.51(1H, d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz), 4. 58(1H, d, 12Hz), 4. 75(1H, d, 12Hz), 6.06(1H, s), 7.3(10H, m), 7. 91(1H, s), 8. 42(1H, brs). FAB-MAS(mNBA) :465(M+H)^ (實施例7 ) 2’-0.4’-C-伸乙某-5 -甲某尿嘧晾枋苷 (例示化合物編號2-2) 將實施例6所得之化合物（195毫克、0.42毫莫耳）溶 解於甲酵（10毫升），並將所得之反應液於氫氣流下、Μ 常壓搜拌5小時。 反應終了後，濾除觸媒，並將濾液之溶劑於減壓下蒸 除後，將所得之殘渣Μ矽膠層析精製（二氛甲烷：甲醇= -8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------·線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
五、發明說明（87) 10:1)，取得白色粉末（76毫克、0.268毫奠耳、6450。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (400MHz, CD30D) : 1.33(1H, dd, 3.8 and 13Hz), 1.86(3H, d, 0.9Hz), 1.94(1H, ddd, 7.5, 11.7 and 13Hz), 3.68(1H, d, 12Hz), 3.75(1H, d, 12Hz), 3. 9-4. 0(2H, m), 4. 05(1H, d, 3. 2Hz), 4. 09(1H, d, 3. 2Hz), 6. 00(1H, s), 8. 28(1H, d, 1. 1Hz). FAB-MAS(mNBA):285(M+H)+ (實施例8 ) 二甲氣某=架甲某-2，-ίΊ . 4，-Π-伸Z某-R-田某尿 嗤_啶核 (例示化合物編號2 - 2 7 ) 將實施例7所得之化合物（1.45克、5.10毫莫耳）K無 水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水毗啶（44 毫升）。於其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯（2.59克 、7·65毫莫耳），並於室溫下攪拌一晚。 於反應溶液中加入少量之甲酵後，於減壓下濃縮溶劑 ，加水，並以氯仿萃取。將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮溶劑，並將所得 之殘渣使用矽膠層析精製（二氣甲烷：甲醇=100:10), 取得無色非晶質狀之目的化合物（2.42克、13毫莫耳、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81¾)。 1 H-NMR (270MHz, DMS〇-d6) : 11.36(1H, s), 7. 68(1H, s), 6. 90-7. 44(13H, m), 5. 89(1H, s), 5. 55(lH,d), 4.09(lH,m), 4. 04(1H, d), 3. 82(2H,m), 3. 74(6H, s), 3. 19(2H,m), 1.99(lH,m), 1.36(lH,m), 1. 17(3H, s). FAB-MAS (mNBA) : 587 (M+H)+ (實施例9 ) 一 8 9 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ( A7 _B7__ 8 8 五、發明說明（） 5，_0-二甲氯某三笼甲基_2,一 0·4，—Ο伸乙基_5_甲基尿 嘧畦核W-3’-0-(2-«Z某Η.Ν -二基丙基）腌基硪酴酷 (例示化合物編號2-234) 將實施例8所得之化合物（4.72克、8.05毫莫耳）K無 水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲烷 (142毫升），並加入Ν,Ν-二異丙胺（2.80毫升、16.1毫 莫耳）。冰冷下，滴入2-氰乙基Ν,Ν-二異丙基氯胺基磷 酸酯（2. 16毫升、9.66毫莫耳），並於室溫下攪拌6小時 。反應溶液以碳|酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ，減壓下濃縮溶劑，並將所得之殘渣使用矽膠層析精製 (己烷：乙酸乙酯：三乙胺= 50:50:1〜己烷：乙酸乙酯：三 乙胺=30 :60:1),取得無色非晶質狀之目的物（5.64克、 7 . 1 7 毫莫耳、8 9 χ )。 1 H-^IR (400MHz, CDC13) : 1. 1~1. 2 (15H, m), 1.4(1H, m), 2. 08(1H, m), 2. 4(2H,m), 3. 2-4. 0(14H,m), 4. 38(2H,m), 4. 47(lH,m), 6.06(1H, s), 6. 8-6. 9 (4H, m), 7.2-7. 5 (9H, m), 7.91 (lH,m)· FAB-MAS (mNBA) :787 (Μ+ΗΓ (實施例10) 3，·5,-二-0_苄某-2,-0·4,-C- 伸 某-6U 甲醯基臃 嘌吟核苷 (例示化合物編號1-23) 將參考例12所得之化合物（238毫克、0.30毫奠耳）溶 解於吡啶：甲醇：水=65:30: 5之混合溶液（5毫升）。於 其中於01下加入2N氫氧化納/同混合溶液（5毫升）， 並於室溫攬拌15分鐘。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 ______B7___ 8 9 五、發明說明（） 反應終了後，WIN鹽酸將反應液中和•並以乙酸乙酯 (約30毫升）萃取，以碳酸氫納飽和水溶液（約3〇毫升）、 飽和食鹽水（約30毫升）洗淨後，以無水硫酸鎂乾煉。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣以矽膠層析精製 (二氯甲院··甲醇=50:1),取得非晶質狀無色物質（133 毫克、0♦ 23毫奠耳、78¾)。 】H-NMR (400MHz, CDC1:3) : 1.44 (1H, d, 13Ηζ), 2·31 (1H, dd, 13 and 19Hz), 3·56 (1H, d, 11Hz), 3. 70(1H, d, 11Hz), 4. 10(2H, m), 4. 24(1H, s), 4.45(1H, cl, 12Hz), 4. 53-4. 67 (4H, m), 6. 52(1H, s), 7. 3(10H, m), 7. 53(2H, m), 7. 62(1H, m), 8. 03(2H, cl, 7. 6Hz), 8. 66(1H, s), 8. 78(1H, s), 9. 00(1H, brs). FAB-MAS (miNBA) : 578 (M+H)+ (實施例11) , 4 ’ - C-伸乙基-fi-N-笼申醢某腺曛吟核苷 (例示化合物編號1 - 1 7 8 ) 氮氣流下，將實施例10所得之化合物（116毫克、0.20 毫莫耳）溶解於無水二氯甲烷5毫升，並且冷卻至_781〇 。於其中，慢慢滴入1M-三氯化硼/二氯甲烷溶液（1.5 毫升、1.5毫莫耳），並Μ -7 8υ攪拌3小時。再加入1M -三氯化硼/二氯甲烷溶液（1.5毫升、1.5毫莫耳）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並攪拌2小時。其次，慢慢升溫至室溫，且再急冷至 - 78幻後，加入甲醇（5毫升），並再度慢慢升溫至室溫。 反應終了後，減壓下蒸除溶劑，將所得之殘渣Μ矽膠 層析精製（二氛甲烷：甲醇=9:1),取得白色粉末（49奄 克、0 · 1 7毫莫耳、8 4 χ)。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 _____B7_______ q 〇 五、發明說明（） 'H-NMR (400MHz, CD30D) : 1.45(1H, dd, 4. 3 and 13Hz), 2. 12(1H, m), 3.72(1H, d, 12Hz), 3.79(1H, d, 12Hz), 4.04(1H, dd, 7.3andl2Hz), 4.15(1H, dt, 4. 3 and 9.4Hz), 4. 36(1H, d, 3. 2Hz), 4.43(1H, d, 3. 2Hz), 6. 57(1H, s), 7.57 (2H, m), 7. 66(1H, m), 8.09(2H, d, 8.0Hz), 8.72(1H, s), 8.85(1H, s). FAB-MAS(mNBA) :398(iM+H) + (實施例12) 2 ’ - m -伸π某腺瞟脍梭y (例示化合物编號1 - 7 ) 將實施例11所得之化合物91 4毫克、0.35毫莫耳）溶解 於飽和氨水/甲醇溶液（1毫升），並且放置一晩。 反應終了後，減壓下蒸除溶劑，將所得之殘渣以矽膠 層析精製（二氯甲烷··甲醇=10:1),取得白色粉末（10 毫克、0 · 034毫莫耳、98¾)。 W-NMR (400MHz, CD30D) : 1.32(1H, dd, 4 和 13Hz), 2.04(1H, dt, 7.4 和 12Hz), 3·53(1Η, dd，5 和 12Hz), 3.61(1H, dd，5.2 和 12Hz), 3. 90(1H, dd, 7.4 和 12Hz), 3·97(1Η, dt, 4 和 12Hz), 4·15(1Η，d, 3. 1Hz), 4. 21(1H, d, 3·1Ηζ), 5. 27(1H, t, δ. 2Hz), 5. 39(1H, d, 3.1Hz), 6. 33(1H, s), 7. 29(2H, s), 7. 66(1H, m), 8.14(1H, s)，8·42(1Η, s). FAB-MAS(mNBA):294(M+HK UVUmax) : 260(pH7), 260 (pHl), 258(pH13) (實施例13) 5，一0-二甲g基三来甲某一 2,一 0·4，-Γ： 一 4申？^某—6 - N -苯甲一 醮某腺嘿吟枋甘 (所示化合物編號1-31) 將實施例11所得之化合物（14毫克、0.035毫莫耳）K 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水吡啶 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 1 A7 ___B7_ 五、發明說明（91) (1毫升）。於其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯（18毫 克、0.053毫莫耳），並於室溫下攪拌一晚。 於反應溶液中加入少量之甲醇後，於減壓下濃縮溶劑 ，加水，並Μ氯仿萃取。將有機層以碳酸氫納飽和水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮溶劑，並將所得 之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲酵=100:5),取 得無色非晶質狀之目的化合物（18毫克、0.026毫莫耳、 73¾) 〇 iH-NMR (400MHz, CDC13) :1.63 (lH，m)，2.14 (1Η，7· 5,12，和 13Hz), 3.37(lH,d, 11Hz), 3. 41 (1H, d, 11Hz), 3.79(6H,s), 4. 10(2H,m), 4.48(lH,d, 3.3Hz), 4. 59(1H, d, 3. 3Hz), 6. 54(1H, s), 6. 85(4H, m), 7. 2-7. 6 (12H, m), 8.02(2H, m), 8. 45 (1H, s)，8· 82 (1H, s)，9. 02 (1H, brs). FAB-MAS (mNBA) : 700 (Μ+ΗΓ (實施例14) 5, 一0-二甲氬基三笼甲某伸乙某甲 醮基腺瞟眙核苷-3’-0-(2-氤^某{<.1<-二思丙基）胺某磷 酸酯 (例示化合物編號1-186) 將實施例13所得之化合物（16毫克、0.023毫莫耳）M 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲 烷（0·5毫升），並加入四唑Ν,Ν-二異丙胺鹽（10毫克）。 冰冷下，滴入2-氰乙基Η,Η,Ν,Ν-四異丙基胺基磷酸酯 (約20微升），並於室溫下搜拌一晩。反應溶液Μ碳酸氫 納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃縮溶劑， 並將所得之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：乙酸乙 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 A7 ----B7___ q ο 五、發明說明（） 酯=2:1),取得白色固體之目的物（20毫克、0.022毫莫 耳、97¾)。 NMR(400MHz, CDC13) :1.0-1. 2 (12H,m)，1.54(lH，m)，2.15 (lH，m)，2.33 (2H，m)， 3. 3~3. 6(6H,m), 3. 80(6H, s), 4. 08(2H,m), 4. 65 (1H, m) 4. 7:5 (1H, m), 6. 53(1H, s), 6. 84(4H, m), 7. 2-7. 6 (12H, m), 8. 01(2H, m), 8. 53(1H, s), 8. 83(1H, s), 9. 01(1H, brs). FAB-MAS (mNBA) :900(M+H) + (實施例15) T '二-0-苄基-伸Z某尿睐啶核苷 (例示化合物編號2 - 1 0 ) 將參考例13所得之化合物（194毫克、0.292毫莫耳）， 溶解於吡啶（3毫升）。於其中於0C下加入1H氫氧化納 (2毫升），並於室溫攬拌30分鐘。 反應終了後，M1N鹽酸將反應液中和，並Μ乙酸乙酯 (10毫升），分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液、 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣以矽膠層析精製 (二氯甲烷··甲醇=100:3)油狀無色物質（105毫克、 0 · 233毫莫耳、80¾)。 iH-NMRGOOMHz, 0)C13) : 1.36 (lH，m), 2.29 (lH，m)，3.63 (lH，d，llHz), 3.74 (lH，d， 11Hz), 3. 87(1H, d, 2. 9Hz), 4. 03(2H, m), 4. 29 (1H, cl, 2. 9Hz), 4. 49 (1H, d, 12Hz), 4. 50(lH，d，llHz)，4. 53(lH，d，llHz), 4.73(lH，d，12Hz), 5. 20(lH，dd，2and8Hz), 6. 04(1H, s), 7. 2-7. 4(10H, m), 8. 13 (1H, d, 8. 2Hz), 8. 57 (1H, brs). FAB-MAS(mNBA):4δ1(M+H)+ (實施例16) -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 省------- —訂---------線 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 9 3 五、發明說明（） 2’-(1.4’-(：-伸乙某屎嘧瞭核苷 (Μ示化合物編號2-1 ) 將實施例15所得之化合物（1〇〇毫克、0.222毫莫耳） 溶解於甲醇（4毫升），並將所得之反應液於氫氣流下、 Μ常壓攪拌5小時。 反應終了後，濉除觸媒，並將滤液之溶劑於減壓下蒸 除後，將所得之殘渣Κ矽膠層析精製（二氛甲烷：甲醇= 10:1),取得無色油狀物質（45毫克、0.167毫莫耳、75«)。 lH-NMR (400MHz, CD3OD) : 1. 35 (1H, dd, 4 and 13Hz), 2. 13(1H, ddd, 7, 11 and 13Hz), 3. 66 (1H, d, 12Hz), 3. 73 (1H, d, 12Hz), 3. 91-4. 08 (2H, m), 4. 01 (1H, d, 3. 2Hz), 4. 12(1H, d,3.2Hz), 5. 66 (1H, d, 8. 2Hz), 6.00(1H, s), 8. 37 (1H, d, 8. 2Hz). FAB-MAS (miNBA) :27l(M+H) + (實施例17) 5 ’二二甲氯基三笼申某-2Ί/Τ-O伸Z某尿喃啶梭苷 (例示化合物編號2-15) 將實施例16所得之化合物（28毫克、0.104奢莫耳 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水毗啶 (3毫升）。於其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯（50毫 克、0.15毫莫耳），並於室溫下攪拌一晚。 於反應溶液中加入少量之甲醇後，於減壓下濃縮溶劑 ，加水，並Μ氯仿萃取。將有機層以碳酸氫納飽和水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮溶劑，並將所得 之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲醇=100:3),取 得無色油狀之目的化合物（25毫克、0.044毫奠耳、42¾)。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 __B7 _ 9 4 五、發明說明（） 'H-NMR (400MHz, CD30D) : 1.35(lH,dd, 3andl4Hz), 2.03(lH,ddd, 8, 11 and 14Hz), 2. 46(1H, cl,8Hz), 3. 36 (1H, d, 11Hz), 3. 41 (1H, d, 11Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3. 97(2H, m), 4.21(1), 4. 33 (1H, brm), 5. 31(lH,m), 6. 10(1H, s), 6. 86(4H,m), 7. 2-7. 5(9H, m), 8. 27 (1H, d, 8. 2Hz), 8. 43 (1H, brs). FAB-MAS (mNBA) : 573 (M+H) ^ (實施例18) 5’-f)-二甲氬基三苯甲基-2T-n.4’-C -伸乙某胞嘧啶核 苷氤乙基N.N -二思丙基）胺基磷酴酯 (例示化合物編號2 - 2 3 3 ) 將實施例17所得之化合物（6毫克、0.0105毫莫耳）Μ 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲 烷（0·5毫升），並加入四唑Ν,Ν-二異丙胺鹽（3毫克）。 冰冷下，滴入2 -氟乙基Ν,Ν,Ν’，Ν’-四異丙基胺基磷酸酯 (約5微升），並於室溫下攪拌一晩。反應溶液Μ碳酸氫 鈉飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃縮溶劑， 並將所得之殘渣使用矽膠層析精製（二氛甲烷：乙酸乙 酯=2:1),取得白色固體之目的物（8毫克）。 1 H-NMR (400MHz, CDC13) ： 1. 1-1. 2 (13H, m), 2. 09(1Η, m), 2.4 (2Η, m), 3.3-3. 6(6Η, m), 3. 81(6H,m), 3. 94(2H,m), 4. 35(1H, m), 4. 47(1H, m), 5. 18 (1H, d, 8. 2Hz), 6.08(lH，s)，6.86(4H，m)，7.2-7.4(9H，m)，8.31(lH，d，8.2Hz).FAB-MAS(mNBA) :773(M+H) + (實施例19) 3，·5,-二-n -苄基-2, - 0·4, - Γ：-伸乙基-4H 申醮基-5 -甲基朐嘧啶梭苷 (例示化合物編號2-46) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 ___B7_ 9 5 五、發明說明（） 將參考例14所得之化合物（310毫克、0.396毫莫耳）， 溶解於吡啶（5毫升），並於0t!冷卻後，加入1N氫氧化 納水溶液（5毫升），並於室溫攪拌20分鐘。 反應後，於反應液中滴入20X乙酸水，並將反應液中 和後，Μ二氯甲烷萃取，並Μ飽和食鹽水洗洗。減壓下 蒸除溶劑後，將殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲 醇=100:2),取得目的化合物（190毫克、0.334毫莫耳 、84¾) 〇 1 H-MR (400MHz, CDC13) : 1.37(lH,m), 1.58(3H,s), 2. 30 (1H, dt, 1〇 and 13Hz), 3. 64(1H, d, 11Hz), 3. 79 (1H, d, 11Hz), 3. 95 (1H, d, 3. 0Hz), 4. 04 (2H, dd, 2. 3 and 10Hz), 4. 37(1H, d,3. 0Hz), 4. 50 (1H, d, 12Hz), 4. 56 (1H, d, 11Hz), 4. 61 (1H, d, 11Hz), 4. 76(lH,d, 12Hz), 6. ll(lH,s), 7. 2-7. δ (13H, m), 8.09(lH,s), 8.29(2H,m). FAB-MAS(mNBA) :568(M+H) + (實施例20) 2,一0.4’-[>伸Z基一4-N-笼甲醜某-5-甲基-胞嘧啶核甘 (例示化合物編號2-226 ) 將實施例19所得之化合物（120毫克、0.211毫莫耳）， 溶解於無水二氯甲烷（5毫升），並於-781C冷卻時滴入 三氯硼烷（於二氯甲烷中1·〇Μ)(1·6毫升）。於-78Ί0下 攪拌4小時後，將甲醇（1毫升）慢慢滴入，攪拌10分鐘 後，將碳酸氫納飽和水溶液Μ少量加入，調整至ΡΗ7〜8 ,且恢復至室溫。將此混合溶液於減壓下濃縮，並將所 得之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲醇=100:6), 取得白色固體之目的物（29毫克、0.075毫莫耳、36：«)。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 B7 q a 五、發明說明（） 'H-NMR (400MHz, d-DMSO) : 1.24(lH,m), 2.01(3H,s), 2.0(lH,m), 3. 54 (1H, dd, 5. 4 和 12Hz), 3.64(lH，dd，5.4andl2Hz), 3.88(3H，m), 4.10(lH,m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 36(1H, d, δ. 4Hz), 5. 49 (1H, t, 5. 0Hz), 5. 95(1H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 8. 21(2H,m), 8. 49(1H, s), 13. 17(lH,brs). FAB-MAS(mNBA) :388 (M+H)+ (實施例21) 5^-0-二甲氬某三茏甲某-2，-0.4，-0伸乙某-4-><-笼甲 贐某-S-田某胞嘧啶核苷 (例示化合物編號2-51) 將實施例2所得之化合物（44毫克、0.114毫莫耳）以 無水毗啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水吡啶 (1毫升）。於其中添加4,41-二甲氧基三苯甲基氯（60毫 克、0.177毫莫耳），並於室溫下攪拌一晩。 於反應溶液中加入少量之甲醇後，於減壓下濃縮溶劑 ，加水，並Μ氯仿萃取。將有機層Μ碳酸氫鈉飽和水溶 液、鉋和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮溶劑，並將所得 之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲醇=100:4),取 得無色油狀之目的化合物（73毫克、0.106毫莫耳、93!«)。 1 H-NMR (400MHz, CDC1;3) ： L46(1H, m), 1.49(3H, s), 2. 06(1H, m), 2. 59(1H, d, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 8. 6Hz)3 3. 36 (1H, d, 11Hz), 3. 39 (1H, d, 11Hz), 3. 80(3H, s), 3. 81(3H, s), 3. 99(2H,m), 4. 30(1H, d, 3.3Hz), 4. 39(1H, m), 6. 12(1H, s), 6. 85(4H, m), 7.2-7. 5(12H, m), 8. 03(1H, s), 8. 28(2H, m). FAB-MAS (mNBA) : 573 (Μ+ΗΓ (實施例22) R’-Π-二申氬某三笼甲基-2’一 0.4，-C-伸乙某-4-N-笼田 -98-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ’ A7 __B7_ 9 7 五、發明說明（） 醣基-5-甲基胞喃啶核苷-3’- 0- (2 -氰乙基N.N -二S丙某） 胺基磷酸酯_ (例示化合物編號2-236 ) 將實施例21所得之化合物（35毫克、0.0507毫莫耳）K 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲 烷（1毫升），並加入四唑Ν·Ν-二異丙胺鹽（17毫克）。冰 冷下，滴入2-氰乙基Ν,Ν,Ν,Ν-四異丙基胺基磷酸酯（32 微升、0.1毫莫耳）），並於室溫下撹拌一晚。反應溶液 Μ碳酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃 縮溶劑，並將所得之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷： 乙酸乙酯=2:1),取得白色固體之目的物（40毫克、 0 . 0 4 4 5 毫莫耳、8 9 ίΚ)。 1 H-N1R (400MHz, CDC13) : 1. 1-1. 2 (12H, m), 1.36(3H, s), 1.37(1H, m), 2. 10(1H, m), 2. 36(2H, m), 3. 3-3. 6 (6H, m), 3. 81(6H, m), 3. 98(2H, m), 4. 42(1H, m), 4. 49(1H, m), 6. ll(lH，s), 6. 88(4H，m)，7.2-7.5(12H，m), 8. 14(lH，s)，8. 28(2H，m)· FAB-MAS(mNBA) :890(M+H)^ (實施例23) 2, - 0U-伸乙某-5-甲基胞嘧啶核苷 (例示化合物編號2 - 2 2 6 ) 將實施例20所得之化合物（11.6毫克、0.030毫莫耳） 溶解於飽和氨水-甲醇溶液（2毫升），並放置1晚。蒸 除溶劑，取得白色固體之目的化合物（8.5毫克、0.03 毫莫耳）。 -99- --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 川438 A7 B7 五 、發明說明（ 98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NIR(400MHz, d-DMSO) : 1.20(lH,m), 1.82(3H,s), 1.97(lH,m), 3.49(lH,dd,5 和 12Hz), 3.58(1H, dd，5 和 12Hz), 3.85(2H，m), 5.23(lH，d，5Hz)， 5. 32(1H, t,5Hz), 5. 84(1H, s), 6. 7(1H, brs), 7. 2(lH,brs), 8. 08(1H, s). FAB-MAS (mNBA) :284 (M+H)+ UV( λ max) : 279 (pH7), 289 (pHl), 279(pH13) (實施例24) -二-0-节基-2’-0·4，一伸7^ 某-2 - H-S 丁 醯某鳥 嘌吟梭苷 (例示化合物編號1-24) 將參考例15所得之化合物（約200毫克）溶解於吡啶 (2毫升）。於其中加入1N氫氧化納（2毫升），並於室溫 中攪拌15分鐘。 反應終了後，K1N鹽酸將反應液中和，並加入乙酸乙 酯萃取，且Μ碳酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ，並Μ無水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣Κ矽膠層析精製 (二氯甲烷：甲醇=50:1),取得非晶質狀無色物質（20 毫克、0.036毫莫耳、6Μ2工程））。 M-NMR (400MHz, CDC13) : 1.27 (3H,s), 1.29 (3H，s), 1.43 (lH，dd，3 和 13Hz)， 2. 28(1H, m), 2. 59 (1H, qui, 6. 9Hz), 3. 54 (1H, d, 11Hz), 3. 68 (1H, cl, 11Hz), 4. 03(2H,m), 4. 15 (1H, d, 3. 0Hz), 4. 31 (1H, d, 3. 0Hz), 4. 45 (1H, cl, 12), 4. 56(1H, d, 12Hz), 4. 61 (1H, d, 12Hz), 4. 63 (1H, cl, 12Hz), 6. 18(1H, s), 7.2-7. 4(10H,m), 8. 19(1H, s), 11. 93 (1H, brs). FAB-MAS (mNBA) : 560 (M+H) ^ (實施例25) ρΊΚ-伸Z某-2 -N-思丁醜某氬曙呤梭苷 -100- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 懷------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 1 A7 __B7__ ο ο 五、發明說明（） (例示化合物編號1-177) 將實施例24所得之化合物（10毫克、0.018毫莫耳）溶 解於甲醇（2毫升），並將所得之反應液於氫氣流下、Μ 常壓攪拌5小時。 反應終了後，漶除觸媒，並將漶液之溶劑於減壓下蒸 除後，將所得之殘渣Μ矽膠層析精製（二氛甲烷：甲醇= 10:2),取得無色油狀物質（5毫克、0.013毫莫耳、72Χ)。 M-NMR (400MHz, CD30D) :1.21 (3H，s), 1.22(3H,s), 1.41 (lH，dd, 4 和 13Hz), 2. 18(1H, m), 2. 69(1H, qui,6. 9Hz), 3. 69(1H, d, 12Hz), 3. 76(1H, d, 12Hz), 4. 0(2H,m), 4. 26(1H, d, 3. 2Hz), 4. 30 (1H, d, 3. 2Hz), 6. 30(1H, s), 8. 40(1H, s). FAB-MAS(mNBA):380(M+H)" (實施例26) 5, 一 0-二甲氬基三笼甲基一2,一 0·4，-ί： 一伸乙某-2-N-辑丁 醃基鳥瞟昤梭苷 (例示化合物編號1-35) 將實施例25所得之化合物（5毫克、0.013毫莫耳）以 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水毗啶 (1毫升）。於其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯（14毫 克、0.04毫莫耳），並於40D下攪拌3小時。 於反應溶液中加入少量之甲醇後，於減壓下濃縮溶劑 ,並將所得之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：甲醇= 100:6),取得無色固體狀之目的化合物（4毫克、0.0059 毫莫耳、45ίί)。 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------0^------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 1 '發明說明（） lH-NMR (400MHz, CDC1;3) : 1. 26 (3H, d, 1. 4Hz), 1. 28 (3H, d, 1. 4Hz), 1.66(lH,m), 2. 15(lH,m), 2. 59(1H, qui,6. 9Hz), 3. 65(1H, m), 3. 78(1H, m), 4. 06(2H, m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 35(1H, m), 4. 38 (1H, d, 3. 2Hz), 6. 23(lH,s), 6. 8(4H,m), 7. 2-7. 5 (9H, m), 8· 01 (1H, s), 8.19 (lH,brs). FAB-MAS (mNBA) :682 (M十ΗΓ (實施例27)
HilQ-z：甲氯基三苯甲基-2〜0.4’- C-伸Λ某里丁 81^_鳥嘌哈核U ’ - 0 - ( 2 -氤Z基N . N -二異丙某）胺基鏞 (^示化合物編號1 - 1 8 5 ) 將實施例26所得之化合物（4毫克、0.0058毫莫耳）以 無水吡啶共沸脫水後，於氮氣流下，溶解於無水二氯甲 烷（0.5毫升），並加Ν,Ν-二異丙胺鹽（5毫克）。冰冷下 ，滴入2-氰乙基Ν,Ν,ΝΊ-四異丙基胺基磷酸酯（9微升 、0.03毫莫耳），並於室溫下攪拌一晚。反應溶液以碳 酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃縮溶 劑，並將所得之殘渣使用矽膠層析精製（二氯甲烷：乙 酸乙酯=2:1),取得白色固體之目的物（4毫克）。 1 H-NMR (400MHz, CDC13) : 1. 1Ί. 4(19H, m), 2. 1(1Η, m), 2. 4(2Η, m), 2. 6(1Η, m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 3-3. 6(6Η, m), 3. 8(6Η, s), 4. 0-4. 6 (4Η, m), 6. 2(1Η, s), 6. 8 (4Η, m), 7.2-7. 5(9H,m), 8. 1(1Η, s). (實施例28) (例示化合物編號1 - 5 ) 將實施例25所得之化合物（0.5毫克）溶解於飽和氨水 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1(Π) /甲醇溶液（0.5毫升），並Μ6〇υ反應5小時。 反應終了後•減壓下蒸除溶劑，取得白色粉末（〇·4毫 -) FAB-MAS(mNTBA):310(M+H)+ UV(Amax) : 255 (ρΗ7), 256(ρΗ1), 258-266(pH13) (實施例29) 〈寡核甘酸類似物之合成〉 使用核酸合成機（Perkin Elmer公司製ABI 1392型DNA /RNA合成儀），並Ml.Oamol規模進行。各合成周期 中的溶劑、試藥、胺基磷酸酯濃度為與合成天然寡核甘 酸之情況相同，而溶劑、試藥、天然型核甘酸之胺基磷 酸酯全部使用PE Biosystems公司製之物質。將3’-羥基 结合至CPG承載體之5T-0-DMTr -胸腺核甘（Ι.ΟμιποΙ)的 DMTr基，K三氯乙酸予K脫保護，並對此5’-羥基，使 用天然核甘酸合成用之四種核酸鹼基所構成的釀胺及實 施例9之化合物，重覆進行縮合反應，合成各種序列之 修飾的寡核甘酸類似物。合成周期為如下。 合成周期 1) 脫三苯甲基作用 三氛乙酸/二氯甲烷；35秒 2) 偶合 胺基磷酸酯（約20eq)、四唑/乙腈；25秒或10 分鐘 3) 加帽作用 1-甲基咪唑/四氫呋喃、乙酸酐/吡啶/ 四氫呋喃；1 5秒 4) 氧化作用 碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒 於上述中，周期2)使用實施例9之化合物進行反應之 -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ( A7 __B7 102 五、發明說明（） 情況為進行10分鐘反應，且於使用其他胺基磷酸酯之情 況為進行2 5秒鐘反應。 將具有目的序列之寡核甘酸類似物合成，並進行至合 成周期之1)為止，將5’-DMTr基脫保護後，依據常法， 經由濃氨水處理將寡聚物由承載體中切出，並且令磷酸 基上之保護基氰乙基脫離，再進行腺嘌呤、鳥嘌呤、胞 嘧啶之胺基保護基的脫保護。 所得之寡核甘酸類似物Μ逆相HPLC(HPLC:島津製作 所製LC-VP、拄：和光纯藥製Wakopak WS-DNA)進行精製 ,則可取得目的之寡核甘酸。 依據本合成法，則可取得具有K下序列所示之序列 5’-gcgttttttgct-3’（序號表之序列編號2 ) 且鹼基序列4至9之胸腺核甘的糖部分為2’-0,4-C-伸 乙基之寡核甘酸類似物（K下，稱為「寡核甘酸⑴」）。 (產量 0 , 23 /i mo 1 (23 劣產率））。 (參考例1 ) 3. 5-二-Π-苄基-4-三氤甲烷碏酿[氬甲基-1.2-0-基亞丙 基- -赤戍眹喃糖 氮氣流下，將3,5-二-0-苄基-4 -羥甲基-1,2 - 0-異亞 丙基- α-D -赤戊呋喃糖（2000毫克、5.0毫莫耳）溶解於 無水二氯甲烷50毫升中，並於-78^冷卻。於其中加入 無水吡啶（0.60毫升、7.5毫莫耳）及三氟甲烷磺酸酐 (1010毫克、6.0毫莫耳），並攪拌40分鐘。 反應終了後，於反應液中，加入碳酸氫納飽和水溶液 一 104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^ _____B7_ 五、發明說明（1〇3) (約100毫升），分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶 液（約100毫升）、飽和食鹽水（約100毫升）洗淨，且Μ 無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得白色粉末（2520 毫克、4.73毫莫耳、95¾)，並就其原樣使用於下一反應。 lH-iNMR (400MHz, CDC13) ： 1.34(3H, s), 1.63(3H, s), 3. 48(1H, d, 10Hz), 3. 53(1H, d, 10Hz), 4. 21(1H, d, 5.0Hz), 4. 5(4H, m), 4. 74(1H, d, 12Hz), 4.80(1¾ d, 12Hz), 5. 01(1H; d, 12Hz), 5. 73(1H5 d, 4. 6Hz), 7. 3(10H, m). (參考例2 ) 二-0 -苄基-4-值甲某-1 .2-0-基亞丙基- nr -D-赤戍 於參考例1所得之化合物（2520毫克、4.73毫莫耳）中 加入二甲基亞硪（50毫升），並K90C溶解。恢復至室溫 後，加入氰化納（463毫克、9.46毫莫耳），並於50t搜 拌3小時。 反應終了後，於反應液中，加入水（約100毫升）及乙 酸乙酯（約100毫升），分液，並將有機層Μ飽和食鹽水 (約100毫升）洗淨，且Μ無水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得殘渣Μ矽膠層析精製 (己烷：乙酸乙酯=4:1),取得無色油狀物質（1590毫克 、3 · 89毫莫耳、82¾)。 ^-NMR (400MHz, CDC1;5) ： 1.34(3H, s), 1.62(3H, s), 2. 88(1H, d, 17Hz), 3. 15(1H, d, 17Hz), 3.50(1H, d, 10Hz), 3. 58(1H, d, 10Hz), 4.08(1H, d, 5.1Hz), 4.52(1H, dT 12Hz), 4. 56(1H, d, 12Hz), 4. 57(1H, m), 4. 58(1H, d, 12Hz), 4. 76(1H, d, 12Hz), 5. 73(1H, d, 3.7Hz), 7. 3(10H, m). -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 f A7 __B7_ 104 五、發明說明（） (參考例3 ) 3·5-二-Ο-，基-4 -甲醜申基-1.2-0-異亞丙基-ct - D -赤 戍眹喃糖 氮氣流下，將參考例2所得之化合物（610毫克、 1.49毫莫耳）溶解於二氛甲烷（10毫升），並於-78t：冷卻 。於其中慢慢滴入1.5M氫化二異丁基銨/甲苯溶液（2 毫升、3.0毫莫耳），並於-78^攪拌1小時。其後，恢 復至室溫，於反應液中加入甲醇（5毫升），再加入飽和 氯化銨水溶液（約20毫升），且攬拌30分鐘。 反應終了後，於反應液中，加入乙酸乙酯（約30毫升） ，分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液（約30毫升） ，其次，Μ飽和食鹽水（約30毫升）清洗，並Μ無水硫酸 鎂乾燥。減壓下，蒸除溶劑後，並就其原樣使用於下一 反應。 (參考例4 ) 3·5_二*"0-节基_4_禅乙基-1·2_ί)-思亞丙基-a -D_赤戊 眹晡纊 將參考例3所得之化合物（154毫克、0.0377毫莫耳） 溶解於乙醇5毫升中，加入NaBH4 (7.6毫升、0.2毫 莫耳），並於室溫攪拌1小時。 反應終了後，於反應液中，加入水（約10毫升）及乙酸 乙酯（約10毫升），分液，並將有機層Μ飽和食鹽水（約 10毫升）洗淨，且Μ無水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得殘渣Μ矽膠層析精製 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^438 A7 ------- B7_ 五、發明說明（1〇5) (己烷：乙酸乙酯= 2:1),取得無色油狀物質（117毫克 、0 . 2 8 毫奠耳、7 5 5K)。 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： 1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0, 8.5, 15Hz), 2. 51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3. 31(1H, d, 10Hz), 3. 54(1H, d, 10Hz), 3. 80(2H, m), 4. 13(1H, d, 5. 3Hz), 4. 43(lH, d, 12Hz), 4. 52(1H, d, 12Hz), 4. 55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, del, 4.0, 5. 3Hz); 4. 77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(mNBA):415(M+H)+, [a]D+57.4。（0.91，甲醇h (參考例5 ) 3_，5-二-0-窄某_4_甲醢某·2_0-思亞丙某_nr -1)-赤戊 映喃艢 氮氣流下，於冷卻至-781C之無水二氯甲烷（200毫升） 中，加入草醯氯（6.02毫升、69.0毫莫耳），並於其中滴 入溶解於無水二氯甲烷（100毫升）之二甲基亞Μ (7·87 毫升、110毫莫耳）。攪拌20分鐘後，於反應試藥液中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滴入溶解於無水二氯甲烷（100毫升）之3,5-二-O-苄基-1,2-0-異亞丙基- ct-D-赤戊呋喃糖（9210毫克、23.02毫 莫耳），並再攬拌30分鐘。再加入三乙胺（28毫升、200 毫莫耳），並且慢慢恢復至室溫。於反應液中加水（約 300毫升），分液，並將有機層Μ水（約300毫升）、飽 和食鹽水（約300毫升）清洗，且以無水硫酸鎂乾燥。減 壓下，蒸除溶劑後，Μ矽膠層析精製（己烷：乙酸乙酯= 5:1),取得無色油狀物質（8310毫克、20.88毫莫耳、 91¾)。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 • A7 ___B7_ 106 五、發明說明（） lH-mR (400MHz, CDC1:3) ： 1.35(3H, s), 1.60(3H, s), 3. 61(1H, d, 11Hz), 3. 68(1H, d, 11Hz), 4. 37(1H, d, 4.4Hz), 4.46(1H, d, 12Hz), 4. 52(1H, d, 12Hz), 4. 59(1H, d, 12Hz), 4. 59(1H, dd, 3.4, 4.4Hz), 4.71(1H, d, 12Hz), 5.84(1H, d, 3.4Hz), *7·3 a〇H, m), 9.91(1H, s). FABMS(mNBA) :397(M-H)+, 421(M+Na)+, [a]D+27.4。 (0 . 51 ,甲醇） (參考例6 ) •、·5-二-某-4_乙铺某-1·2_0-異亞丙基-"pc -D-赤戊 蛀喃糖 氮氣流下，將參考例5所得之化合物（83 10毫克、 20.88毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃（300毫升），並於 01冷卻。於其中滴入（K5M Tebbe試藥/甲苯溶液（44奄 升、22毫莫耳）後，於0¾攪拌1小時。 反應終了後，加入二乙醚（300毫升）後，慢慢加入 0.1N氫氧化納水溶液（20毫升）。將所得之析出物，使用 Cel ite過漶，並W二乙醚（約100毫升）清洗滤取物，分 液，並將有機層K無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸除溶劑 後，將所得之殘渣Μ氧化鋁（鹼性）層析予以粗略精製 (二氯甲烷），再將所得之粗精製物Μ矽膠層析再精製 (己烷：乙酸乙酯=8:1,其後，5:1),取得無色油狀物 質（5600毫克、14.14毫莫耳、68¾)。 W-NMR (400MHz, CDC13) : 1.28 (3Η, s>, 1.52 (3Η, s), 3.31 (1Η, d, 11Hz), 3.34 (1Η, d, 11Hz), 4. 25(1H, d, 4. 9Hz), 4. 40(1H, d, 12Hz), 4. 52(1H, d, 12Hz), 4. 57(1H, dd, 3.9, 4.9Hz), 4. 59(1H, d, 12Hz), 4. 76(1H, d, 12Hz), 5. 25(1H, dd, 1.8, 11Hz), 5. 52(1H, dd, 1.8, 18Hz), 5. 76(1H, d, 3. 9Hz), 6. 20(1H, dd, 11, 18Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(mNBA) : 419 GM+Na) -1 0 8 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 川438 A7 —---___ 五、發明說明（107) (參考例7 ) 2-1_五-二-O-节基-4-搏某-1·2-基亞丙基-D -赤戊映 mjs^ 氮氣流下，將參考例6所得之化合物（5500毫克、 13.89毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃（200毫升），並於其 中滴入0.5M之9-BBN(9-硼烷雙環[3·3·1]壬烷）/四氫呋 喃溶液（80毫升、40毫莫耳），並於室溫攪拌一起。 於反應液中加入直到無氣泡出現後，加入3Ν氫氧化納 水溶液（30毫升）。再將30¾過氧化氫水（30毫升）慢慢加 入直到反應液為呈30至50¾為止，其後攬拌30分鐘。 反應終了後，於反應混合物中•加入飽和食鹽水（約 200毫升）及乙酸乙酯（約200毫升），分液，並將有機 層Μ中性磷酸緩衝液（約200毫升）、其次Μ飽和食鹽水 (約200毫升）洗淨，且Μ無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸 除溶劑後，將所得之殘渣Μ矽膠層析精製（己烷：乙酸 乙酯=2:1,其後，1:1),取得無色油狀物質（5370毫克 、12 · 97毫莫耳、93 5 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (400MHz，CDC13) : 1.33 (3Η, s)，1.66 (3Η，s), 1.78 (1Η, ddd, 4.0, 8.5, 15Hz), 2. 51(1H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3. 31(1H; d, 10Hz), 3. 54(1H, cl, 10Hz), 3. 80(2H, m), 4. 13(1H, d, 5. 3Hz), 4. 43(1H, cl, 12Hz), 4. 52(1H, d, 12Hz), 4. 55(1H, d, 12Hz), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz), 4. 77(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(miNBA) : 415(M+H)； [a]D+57.4° (0.91,甲醇 (參考例8 ) 5 -二-0 -苄某-4-(對-甲笼碏醢氬乙某）-1.2 - 0 -畕亞丙 某- a -赤戊映喃糖 一 109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^438 ^438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 氮氣流下，將甲苯共沸之參考例4所得之化合物π 035 _克、2·5毫莫耳）溶解於無水二氯甲烷（35毫升），並 於冷卻。於其中加入三乙胺（1.8毫升、13毫莫耳） 、二甲胺基吡啶（30毫克、0·25毫莫耳）、對-甲苯碌醯 氯（858毫克、4.5毫莫耳），並於室溫搜拌一晚。 反應終了後，於反應液中，加入碳酸氫納飽和水溶液 (約100毫升），分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶 液（約100毫升）、飽和食鹽水（約100毫升）洗淨，且以 無水硫酸鎂乾燥。 減壓下，蒸除溶劑後，將所得殘渣Κ矽膠層析精製 (己烷：乙酸乙酯=3:1),取得無色油狀物質（ 1 340毫克 、2 · 6 毫莫耳、94¾)。 !H-N^R (400MHz, DC1;3) ： 1.33(3H, s), 1.49(3H, s), 1.99(1H, dt, 7.6 and 15 Hz), 2.47(3H, s), 2.60.(1H, ddd, 5.7, 7.6, 15Hz), 3. 28(1H, d, 10Hz), 3.45(1H, d, 10Hz), 4. 11(1H, cl, 5. 3Hz), 4. 32(2H, m), 4. 42(1H, d, 12Hz), 4. 50(1H, cl, 12Hz), 4. 54(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, dd, 4.0, 5. 2Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.74(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (12H, m), 7. 78(2H, d, 8. 3Hz). FAB-MAS (ηιΝΈΑ) : 569 (M+H) ^ (參考例9 ) 1·2_二-(U醮某_3·5-二-0_节基-4 _ (對-申笼碏_氬：^ 基）-nr -D -赤戊眹喃糖 將參考例8所得之化合物1 340毫克（2.36毫莫耳）溶解 於乙酸15毫升，並加入乙酸酐1·88毫升（20毫莫耳）、濃 硫酸0.01毫升，且於室溫授拌1小時。將反應液放入冰 冷水60毫升中，再攪拌30分鐘。加入飽和食鹽水（約100 -110* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 B7 五、發明說明（ 109, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 毫升）、乙酸乙酯（約100毫升），並將有機層K中性磷 酸媛衝液、碳酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水清洗，且 Μ硫酸鎂無水物乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘渣K矽 膠層析精製（己烷：乙酸乙酯=2:1),取得無色油狀物 質 1290 毫克（2.11 毫莫耳、89»；、α :/5=1:5)。 W-NMR (400MHz，CDC13) : (β 体）1.86 (3Η, s), 2.0:5 (3Η，s), 2.08 (1Η, m)，2.18 (1Η, m), 2. 42(3H, s), 3. 30(1H, d, 10Hz), 3. 33(1H, d, 10Hz), 4. 23(1H, cl, 5.1Hz), 4. 24(2H, m), 4. 42(2H, s), 4. 4b(lH, d, 12Hz), 4. 5δ(1Η, cl, 12Hz), 5. 28(1H, cl, 5. 1Hz), 6. 01(1H, s), 7.3 (12H, m), 7. 73(2H, cl, 8. 3Hz). FAB-MAS (mNBA) : 613 (M+H) ^ (參考例10) 2T-0-乙醯某-3’ .5’-二-0-苄某-4’ -對-申笼碏酷i氬乙某 -5-甲基尿嘧畦核苷 氮氣流下，將參考例9所得之化合物（650毫克、1.06 毫莫耳）於室溫下溶解於無水1,2-二氯乙烷（15毫升）中， 並於其中加人依據前述文獻（H. Vorbrggen, K. Krol ikiewicz and B, Bennua, C h e m . B e r . , 114, 1234-1255(1981))所調製之三甲基甲矽烷基化胸腺嘧啶 (500毫克、約2毫莫耳）。再於其中滴入三氟甲烷磺酸 三甲基甲矽烷基（0.36毫升、2毫莫耳），並於50它授拌 1小時。 反應終了後，於反應液中加入碳酸氫納飽和水溶液 (約50毫升），並使用Celite過漶，於濾液中加入二氯甲 (約50毫升），並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液（約50 毫升）、飽和食鹽水（約50毫升）洗淨後，Κ無水硫酸鎂 一 111- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） >13438 A7 --------B7_ 五、發明說明（110) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾燥。減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣κ矽膠層析 精製（己烷：乙酸乙酯=1·2:1),取得非晶質狀無色物質 ( 432毫克、0 · 64毫莫耳、60¾)。 (400MHz, CDC1;3) : 1.52(3H, d, 0. 9Hz), 1.94(1H, dt, 7. 5 and 15Hz), 2.06(3H, s), 2.23(1H, dt, 6.0 and 15Hz), 2.42(3H, s), 3.38(1H, d, 10Hz), 3. 67(1H, d, 10Hz), 4. 17(2H, m), 4. 36(1H, d, 6.0Hz), 4. 41(1H, d, 12Hz), 4. 44(1H, d，12Hz), 4.48 (1H, d, 12Hz), 4.58 (1H, d，12Hz)，5.39 (1H，dd.，5· land 6.0Hz), 6. 04(1H, cl, 5.1Hz), 7.3 (12H, m), 7. 73(2H, dt, 1. 8 and 8. 3Hz), 8. 18(1H, s). FAB-MAS (mNBA) : 679 (Μ+ΗΓ (參考例11) 2^0-7,醢基一 3，· 5，一二-0-苄基-4’-對-甲苯磺醢氯乙基 - 4-N-3£申醮基朐嘧啶核苷 將參考例9所得之化合物（383毫克、0.626毫莫耳） 溶解於無水1,2-二氯乙烷（4毫升）。於其中加入依據前 述文獻（H· Vorbrggen, K· Krolikiewicz and B, B e η n u a , C h e m · B e r . , 1 1 4 , 1 2 3 4 - 1 2 5 5 ( 1 9 8 1 )所調製之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三甲基甲矽烷基化苯甲醯基胞嘧啶（300毫克、約1·0毫 莫耳），並於ου冷卻，再加入三氟甲烷磺酸三甲基甲矽 燒基（0.18毫升、0.995毫莫耳），其後，於50¾搜拌1 小時。將反應液恢復至室溫，並且加入飽和碳酸氫納水 溶液（約1 0毫升）。 反應終了後，於反應混合物中加入二氯甲烷（約20毫 升），並攪拌，將析出的白色不溶物使用Celite過漶。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513438 k A7 _____B7_ 丫 111 五、發明說明（) 由所得之滤液中分離有機層，且將有機靥Μ飽和食鹽水 (約20毫升）洗淨，並Μ無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸除 溶劑，取得無色非晶質狀物質（397毫克、83¾)。 'H-NMR (400MHz, CDC1:J) :8.70(1H, br), 8. 18(1H, d, 7.4Hz), 7. 87 (2H, d, 7.5Hz), 7. 72(2H, d, 8. 3Hz), 7. 61-7. 57 (1H, m), 7. 51-7. 48 (2H, m), 7. 43-7. 21 (13H, m), 6. 02(1H, d, 2.9Hz), 5.40(1H, dd, 5.8, 2.9Hz), 4. 57(1H, d, 11Hz), 4. 39(1H, d, 11Hz), 4. 32-4. 28(3H, m), 4. 19-4. 16 (2H, m), 3. 69(1H, d, 11Hz), 3. 31(1H, cl, 11Hz), 2. 40(3H, s), 2. 30-2. 23 (1H, m), 2. 06(3H, s), 1. 95-1. 89 (1H, m) FAB-MAS(mNBA):768(M+H)， (參考例12) 2 T 一 0 -乙醯基- 31.5’-二-0-苄基-4 ’ -對-申笼磺醢氯乙基 -6-N-笼甲_某腺嘧啶核苷 氮氣流下，將參考例9所得之化合物（600毫克、0.98 毫莫耳）於室溫下溶解於無水1,2-二氯乙烷（15毫升）中， 並於其中加人依據前述文獻（H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B, B e η η u a , C h e m . Ber·, 114, 1234-1255(1981))所調製之三甲基甲矽烷基化苯甲醢基 ，腺嘌呤（500毫克、約2毫莫耳）。再於反應液中滴入三 氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基（0.36毫升、2毫莫耳）後， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於5 0 1C授拌4小時。 反應終了後，於反應液中加入碳酸氫納飽和水溶液 (約50毫升），再加入二氯甲烷（約50毫升），分液，並將 有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液（約50毫升）、其次Μ飽和 食鹽水（約50毫升）洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 __B7 __ 112 五、發明說明（） ，蒸除溶劑後，將所得之殘渣Μ矽膠層析精製（二氛甲 烷：甲醇=50:1),取得非晶質狀無色物質（405毫克、 0 . 51毫莫耳、52%)。 W-NMR (400MHz, CDC13) : 2.0 (1Η，m), 2·06 (3Η，s), 2·32 (1Η, dt, 6.0 和 15Hz), 2. 40(3H, s), 3. 36(1Η, d, 10Hz), 3. 58(1H, cl, 10Hz), 4. 22(2H, m), 4. 39(1H, d, 12Hz), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.47(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, d, 5. 6Hz), 5· 94(1H, dd, 4. 5 和 5. 6Hz)，6· 21 (1H, d, 4. 5Hz)，7· 2-7. 3 (12H, m), 7.54(2H, m), 7.62(1H, dt, 1. 2 and 6. 2Hz), 7.72(2H, d, 8. 3Hz), S.02(2H, m), 8. 21 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.97(1¾ brs). FAB-MAS (mNBA) :792 (Μ+ΗΓ (參考例13) 屎嘧啶核苷 氮氣流下，將參考例9所得之化合物（200毫克、 0.327毫莫耳）於室溫下溶解於無水1,2-二氯乙烷（8毫 升）中，並於其中加人依據前述文獻（H. Vorbrggen, K· Krolikiewicz and B, Bennua， Chen· Ber·, 114， 1234-1255(1981))所調製之三甲基甲矽烷基化尿嘧啶 (200毫克、約0.8毫莫耳）。再於反應液中滴入三氟甲 甲烷磺酸三甲基甲矽烷基（0.145毫升、0.8毫莫耳）， 並於70¾攪拌1小時。 反應終了後，於反應液中加入碳酸氫納飽和水溶液 (約10毫升），再加入二氛甲烷（約1〇毫升），分液，並將 有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸除溶劑後，將所得之殘渣 -11 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 v A7 __B7_ 113 五、發明說明（） K矽膠層析精製（二氛甲烷：甲酵=100:2),取得油狀無 色物質（199毫克、0.299毫莫耳、92¾)。 (400MHz, CDC13) : 1.94(1匕^,7.4和 15Hz)，2. 07 (3H，s), 2. 23(1H, dt, 5. 9 和 15Hz), 2· 43 (3H, s)，3. 36 (1H，d, 10Hz)，3. 65 (1H, d，10Hz), 4.17(2H，dd，6 和 7Hz)，4. 31(lH，d, 5. 9Hz)，4. 38(lH，d，llHz)，4. 39(lH，d，llHz), 4.40(1H, d，llHz)，4.58(lH，d, 11Hz), 5. 29(lH，dd, 2.4 和 8. 2Hz),5. 33(lH，dd，4.5 和·6Ηζ)，6.00(lH，d，4.5Hz)，7.2-7.4(12H，m),7.61(lH，d，8.2Hz)， 7. 74(1H, d, 8. 3Hz), 8. 14(1H, brs). FAB-MAS (mNBA) :665 (Μ+ΗΓ (參考例14) 2，- 0-Z醮基-3’ ·5’-二-0-苄某-4，-對-申笼碏鱅氣乙基 -笼甲鱅某一 S-甲基朐嘧畦梭苷 將參考例9所得之化合物（400毫克、0.653毫莫耳） 溶解於無水1,2-二氯乙烷（6毫升）。於其中加入依據前 逑文獻（Η· Vorbrggen, Κ· Krolikiewicz and Β，
Bennua, Chem. Ber·, 114, 1234-1255(1981)所調製之 三甲基甲矽烷基化苯甲醯基-5_甲基胞嘧啶（約400毫克 、約1.2毫莫耳），並於0¾冷郤，再加入三氟甲烷磺酸 三甲基甲矽烷基（180微升、1.0毫莫耳），其後，於50¾ 授拌1小時。將反應液恢復至室溫，並且加入飽和碳酸 氫納水溶液（約5毫升）。 反應終了後，於反應混合物中加入二氯甲烷（約10毫 升），並攪拌，將析出的白色不溶物使用Celite過滤。 由所得之漶液中分離有機層，且將有機層从飽和食鹽水 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------訂---------線 • (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 Α7 Β7 丁 114 i、發明說明（） (約20毫升）洗淨，並Μ無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸除 溶劑，取得無色非晶質狀物質（320毫克、0.409毫莫耳 "63%) 〇 iHnNMRUOO^lHz, CDC13) : 1.68(3H，s), 1.95(lH，dt,7. 3 和 15Hz), 2.07(3H，s)， 2. 25(lH，dt，6 和 15Hz), 2. 43(3H，s), 3.40(lH，d，10Hz), 3. 71(lH，d，10Hz)， 4. 18(2H;m), 4. 37 (1H, d, 5. 8Hz), 4. 42 (1H, d, 12Hz), 4. 46 (1H, d, 12Hz), 4.51(lH，d，12Hz)，4. 61(lH，d，12Hz)，5.42(lH，dd，4.9 和 5.8Hz)， 6. 07(1H, d,4. 9Hz), 7. 2-7. 6 (17H, m), 7. 74(2H,d, 8. 3Hz), 8. 28 (2H, d, 7. 0Hz). FAB-MAS (mNBA) : 782 (M + H” (參考例15) 之’-^-叉酼某-:^^’-二^^-苄基-屢’-對-申笼碏醮氬乙某 -2-H -里丁醜某畠瞟昤核苷 氮氣流下，將參考例9所得之化合物（400毫克、 〇·65毫莫耳）於室溫下溶解於無水1,2-二氯乙烷（1〇毫升） 中，並於其中加人依據前述文獻（Η· Vorbrggen, Κ. Krolikiewicz and B, Bennua, Chem· Ber·, 114, 1234-1255(1981))所調製之三甲基甲矽烷基化異丁醯基 鳥嘌呤核甘（約650毫克、約1·5毫莫耳）。再於反應液 中滴入三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基（0.21毫升、1.2 毫莫耳），並於50t授拌4小時。 反應終了後，於反應液中加入碳酸氫納飽和水溶液 (約5毫升），分液，並將有機層Μ碳酸氫納飽和水溶液 、其次，Μ飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥。減 壓下，蒸除溶劑後，就其原樣使用於下一反應。 一116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 * A7 _B7 115 五、發明說明（） (試驗例1 ) (Tm測定驗） 將最終濃度分別為HaCl lOOmM、磷酸納鑀衝液（PH7.2) 10mM、寡核甘酸⑴4WM,其互補鏈具有（序列： 5’-agcaaaaaacgc-3*(序列表之序列編號1 ) 所示序列之互補型DMA (M下，視為「寡核甘酸⑵」 或 序列： 5’-agcaaaaaacgc-3’（序列表之序列編號1 ) 所示序列之互補型RHA (M下，視為「寡核甘酸⑶」）） 4// Μ之樣品溶液（ 1 000微升）放於沸水中，歷約2小時令 其慢慢冷卻至室溫。將樣品溶液，使用分光光度計（島 津UV-3100PC)予W加溫測定。樣品為Μ培養箱（ΕΚ0公 司製、Haake FE2)加溫之循環水，於玻璃小管（玻璃小 管厚1.0cm、圓筒套管型）内加溫，並且使用數位式溫度 計（SATO SK1250MC)偵測溫度。令溫度由20它上升至95¾ 為止，且M 1¾之間隔，測定260nm附近之吸收極大波長 中的紫外線吸收強度。對照組為使用與寡核甘酸⑴（實 施例29之化合物）具有相同序列： 5’-gcgttttttgct-3’（序列表之序列編號2 ) 所示序列之天然型DNA (M下，視為「寡核甘酸⑷」）， 並且進行同樣之操作。 將每1C之變化量最大之溫度視為Tm (熔解溫度），並 K此溫度評價寡核甘酸類似物的互補鏈形成能力。 Μ下，示出寡核甘酸⑷（天然型DHA)及寡核甘酸（0(實 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513438 ' A7 _B7_ 五、發明說明（116) 施例29之化合物）之寡核甘酸⑵（互補型DNA)及寡核甘酸 (3)(互補型RNA)之Tm測定结果。 [表3 ]
Tm (°〇 化合物 寡核甘酸⑵ 寡核甘酸（3) 寡核甘酸⑷ 48 44 寡核甘酸⑴ 61 75 如上述所閫明般，本發明之寡核甘酸類似物之Tm為比 天然型DN A顯著更高，且顯示出較高的互補鏈形成能力。 (試驗例2 ) (核酸酶酵素耐性之測定） 對371C保持15分鐘之寡核甘酸的鑀衝溶液，混合K核 酸外切酶或核酸内切酶。將混合液於37C中保持，於一 定時間後，取出部分的混合液，加入乙二胺四乙酸（EDTA) ，並於lOOt：加熱2分鐘，令反應停止。以逆相高速液 體柱層析定量混合液中之寡核甘酸的殘餘量，並測定核 酸酶存在下之寡核甘酸量的經時性變化。 本發明之寡核甘酸類似物為顯示出顯著的核酸酶耐性。 [發明之效果] 本發明之新穎的核甘酸類似物及核甘類似物可用K作 為安定且優良之反意義或反基因醫藥、特定基因的檢測 藥劑（探測藥）或用K開始增幅的引子及其製造用中間產 物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-118- -----------------------訂---------線 • (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513438 A7 B7 五、發明説明（117) 序列表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〈1 1 0 >三共股份有限公司 〈120>新穎核甘及核甘酸衍生物 <130>FP200013 〈1 40> <141> <150>JP HEI1卜33863 <151 > 1999-02-1 2 < 1 60>2 <170>PatentIn Ver. 2·0 <210>1 <211>12 <21 2>DNA <213〉人工序列 < 220> <223〉人工序列之描述：測試Tin值用之合成的寡核甘酸 <400>1 agcaaaaaacgc 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <210>2 <21 1>12 <212>DHA 〈213>人工序列 < 2 20> <223〉人工序列之描述：測試Tm值用之合成的寡核甘酸 <400>2 gcttttttg ct 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _119_

Claims (1)

  1. 513438 六、申請專利範圍 第89 1 02 3 1 4號「新穎核苷及寡核苷酸類似物」專利案 (91年10月17日修正） 六、申請專利範圍： 1 . 一種一般式⑴所示之化合物及其鹽，· ' ^
    〔式中取代基R1及R2爲相同或相異的Η、苄基、 4，4’ -一甲氧基二苯基甲基或2 -氰乙基- Ν，Ν·"二異丙基 -胺磷酯；Α爲C Η 2 ’ Β爲未經取代或經下列取代基 (ΝΗΒ!、NH2、OH、Ci- 4 烷基或 NHCOCH(CH3)2) 所取代之嘌呤-9-基或2-氧基-嘧啶-^基〕。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，其中b 爲6-苯甲酸胺基嘌η令-9-基、腺嘌D令基、2 -異丁醯 胺基-6-羥基嘌呤-9-基、鳥嘌呤基、2_氧基_.4_苯甲 醯胺基-嘧啶-卜基、胞嘧啶基、2-氧基-5-甲基-4-苯甲醯胺基-嗤陡-1 -基、5 -甲基胞⑤密D定基、尿嘧口定 基或胸腺嘧啶基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，其由下述 群中所選出： 2 1 -〇，4 ^ C -伸乙基鳥嘌呤核苷、 2 | - 0,4、C -伸乙基腺嘌呤核苷、 513438 六、申請專利範圍3、5、二_〇_苄基_2'-0,4’-(：_伸乙基_6_1^_苯甲醯 基腺嘿哈核昔、 二-〇-苄基- 2、0,4^C-伸乙基- 2-N-異丁醯基鳥嘌呤核苷、5|-〇-二甲氧基三苯甲基-2，-0,4，-(：-伸乙基-2-1^-異 丁醯基腺嘌呤核苷、 伸乙基-2-N-異丁醯基鳥嘌呤核苷、 2i_〇,4’_C_伸乙基-6^_苯甲醯基腺嘌呤核苷、 5、〇-二甲氧基三苯甲基-2、0,4、(：-伸乙基-6-1^苯 甲醯基腺嘌呤核苷-3’-0-(2-氰乙基N，N_二異丙基） 胺基磷酸酯、 5|-〇-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-(：-伸乙基-2-1^_異 丁醯基鳥嘌呤核苷-3·-0-(2-氰乙基N，N-二異丙基） 胺基磷酸酯、 2'-0,4’-C-伸乙基尿嘧啶核苷、 2·-0，Κ-伸乙基-5-甲基尿嘧啶核苷、 2’-0,4’-C-伸乙基胞嘧啶核苷、 2'-0,4'-C-伸乙基-5-甲基胞嘧啶核苷、 3_，5^二-0-苄基-2|-0,4’-(：-伸乙基尿嘧啶核苷、 5^0-二甲氧基三苯甲基- 2^0, K-伸乙基尿嘧啶 核苷、 3|，5_-二-0-苄基-2’-0,4|-(：-伸乙基-5-甲基尿嘧啶核苷、 513438 六、申請專利範圍 5、〇-二甲氧基三苯甲基- 2’-〇,4’-C-伸乙基-5-甲基 尿嘧啶核苷、 3、5、二-〇-苄基-2|-0,4|-0-伸乙基-4-1^-苯甲醯基 胞嘧啶核苷、 5、0-二甲氧基三苯甲基- 2^0,4:0-伸乙基- 4-N-苯 甲醯基胞嘧啶核苷、 3'，5、二-〇-苄基-2'-0,4'-(3-伸乙基-4-1^苯甲醯基-5 -甲基胞嘧啶核苷、 5^0 -二甲氧基三苯甲基- 2L〇,4^C -伸乙基- 4- N-苯 甲醯基-5-甲基胞嘧啶核苷、 2'-0,4’-C-伸乙基-4-N-苯甲醯基胞嘧啶核苷、 2、〇，Κ-伸乙基- 4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶核 苷、 5·-0-二甲氧基三苯甲基- 2、0,4’-C-伸乙基-5-甲基 尿嘧啶核苷-3’-0-(2_氰乙基N，N-二異丙基）胺基磷 酸酯、5·-0-二甲氧基三苯甲基-2^0,4、C-伸乙基-4-N-苯甲醯基胞嘧啶核苷氰乙基N，N-二 異丙基）胺基磷酸酯、及 5’-0-二甲氧基三苯甲基-2’-0,4’-(：-伸乙基-4-]^_苯 甲醯基-5-甲基胞嘧啶核苷-3’-0-(2-氰乙基N，N_: 異丙基）胺基磷酸酯。 4 · 一種含有下述一般式⑵所示構造之寡核苷酸類似物 及其藥理容許鹽 513438 六、申請專利範圍
    〔式中，A爲亞甲基， B爲表示嘌呤_9_基、氧基-嘧啶基或具有選 自下述α群取代基之經取代嘌呤-9_基或經取代之 2 _氧基-嘧啶-1 _基]， (α群） 羥基、 胺基、 NHBt、NHCOCH(CH3)2、 經碳數1至4個之烷基所取代之胺基、 碳數1至4個之烷基。 5.如申請專利範圍第4項之寡核苷酸類似物及其藥理 容許鹽，其中B爲6-苯甲醯胺基嘌呤-9-基、腺瞟 呤基、2-異丁醯胺基-6-羥基嘌呤-9-基、鳥嘌呤基 、2-氧基-4-苯甲醯胺基-嘧啶-1-基、胞嘧啶基、2-氧基-5·甲基-4-苯甲醯胺基-嘧啶-1-基、5 -甲基胞 嘧啶基、尿嘧啶基或胸腺嘧啶基。
TW089102314A 1999-02-12 2000-02-11 Novel nucleoside and oligonucleotide analog TW513438B (en)

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