CN115884777A - 用于card9的剪接调节的寡核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与CARD9前体mRNA互补的剪接调节寡核苷酸(寡聚物)，其用于抑制在CARD9 mRNA中包含CARD9外显子11。本发明的寡核苷酸可用于治疗炎性疾病诸如IBD。
Description
参考序列表
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技术领域
本发明涉及与CARD9前体mRNA互补的剪接调节寡核苷酸(寡聚物)，其减少在成熟CARD9 mRNA中掺入CARD9外显子11。本发明的寡核苷酸可用于治疗一系列medicaldisorders医学病症，这些医学病症包括：炎性疾病，诸如炎性肠病(诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎)；或选自由以下项组成的组的疾病：胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
背景技术
CARD9(Caspase recruitment domain-containing protein 9，含半胱天冬酶募集结构域的蛋白9)是经由C型凝集素受体的抗真菌先天免疫信号传导的中心组分。它是CARD家族的成员，通过活化NF-κB而在先天免疫应答中起重要作用。CARD9介导促炎性细胞因子(包括TNFα、IL-6和IL-1β)的产生，从而调节Th1和Th17细胞的应答。
CARD9与许多疾病和病症相关联。例如，CARD9表达与心血管疾病、自身免疫病、癌症和肥胖症相关联(Zhong等人Cell Death and Disease(2018)9：52)。
此外，CARD9已被确定为与炎性肠病(IBD)、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和IgA肾病风险相关联的基因(Cao等人，Immunity 2015 Oct 20；43(4)：715-726)。
Yamamoto-Furusho发现，CARD9的表达的不同能够区分活动性和缓解性溃疡性结肠炎(UC)。因此，提出将CARD9作为UC患者的靶标(Journal of Inflammation(2018)15：13)。
此外，发现CARD9表达在重度急性胰腺炎(SAP)患者中上调。小干扰RNA(siRNA)已被用于降低牛磺胆酸钠刺激的SAP大鼠中CARD9表达的水平。与未治疗组相比，接受siRNA治疗的队列展示出胰腺损伤、嗜中性粒细胞浸润、髓过氧化物酶活性和促炎性细胞因子显著减少。因此，建议将CARD9作为治疗急性胰腺炎的靶标(Yang等人，J Cell Mol Med.2016；21(6)：1085-1093)。
此外，提出将CARD9作为治疗嗜中性粒细胞皮肤病的靶标(Tartey等人，TheJournal of Immunology September 15，2018，201(6)1639-1644)。
与复杂疾病的大多数遗传风险因子不同，CARD9等位基因对于IBD以易感形式和保护性形式两者存在。易感变体CARD9 S12N是一种常见的编码单核苷酸多态性，其经由全基因组关联研究(GWAS)得到鉴别并且与CARD9 mRNA的表达增加相关联(Cao等人，Immunity2015 Oct 20；43(4)：715-726)。保护性变体CARD9 S12NΔ11是一种罕见的剪接变体，其中缺失CARD9的外显子11。该等位基因通过对GWAS基因座进行深度测序得到鉴别，产生具有C末端截短的蛋白质，并且赋予强大的疾病防护作用(P<10-16)(Beaudoin等人，PLoSGenet.2013；9：e1003723；Rivas等人，Nat Genet.2011；43：1066-1073)。
小分子抑制剂已被用于直接靶向CARD9外显子11剪接事件以模拟保护性CARD9S12NΔ11变体，以确定使用小分子抑制剂概括与防护IBD相关联的CARD9突变的抗炎功能的可行性(Leshchiner等人，Proc Natl Acad Sci USA.2017Oct 24；114(43)：11392-11397)。
反义介导的剪接调节是一种工具，可通过多种方式利用，为罕见的遗传疾病提供潜在的疗法。该方法已引起获得批准的用于杜氏肌营养不良和脊髓性肌萎缩症的治疗剂；有关使用反义寡核苷酸进行剪接调节的各种方法的综述，参见：Arechavala-Gomeza等人，Appl Clin Genet.2014；7：245-252。
本发明人开发出靶向CARD9外显子11的剪接转换化合物。本发明的化合物调节在CARD9 mRNA中包含CARD9外显子11，从而增强dΔ11CARD9 mRNA的表达。
发明目的
本发明提供了与CARD9前体mRNA互补的剪接调节寡核苷酸(寡聚物)，其能够调节CARD9外显子11的包含，从而增强CARD 9 dΔ11变体的表达。CARD 9 dΔ11蛋白变体是一种CARD9变体，其已被说明可提供对炎性肠病的保护。换言之，本发明的寡核苷酸为剪接转换寡核苷酸，其引起在CARD9前体mRNA的加工中跳过外显子11，导致缺失CARD9外显子11序列的一部分或全部的成熟mRNA。所得CARD 9 dΔ11转录本的表达引起CARD 9 dΔ11蛋白的表达或其表达的增加。
本发明的寡核苷酸可用于治疗如本文所公开的一系列医学病症，诸如炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；或选自由以下项组成的组的疾病：胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
发明内容
本发明提供与CARD9核酸互补并且能够调节CARD9核酸表达的反义寡核苷酸，及其在医药中的用途。
本发明涉及存在于CARD9核酸内的有利的靶位点序列的鉴定，这些靶位点序列适合于用反义寡核苷酸靶向，值得注意的靶位点引起对CARD9前体mRNA的剪接的调节。
换言之，本发明的寡核苷酸能够增强在CARD9前体mRNA的加工中跳过外显子11，导致缺失CARD9外显子11序列的一部分或全部的成熟mRNA。所得CARD 9 dΔ11转录本的表达引起CARD 9 dΔ11蛋白(CARD9Δ11)的表达或增加的表达，该CARD 9 dΔ11蛋白是一种提供保护或缓解炎症病状诸如炎性肠病的蛋白质变体。
本发明提供了与CARD9前体mRNA互补的剪接调节寡核苷酸(寡聚物)，其降低野生型CARD9(WTCARD9)蛋白的表达。WT CARD9蛋白的减少可通过产生替代转录本诸如CARD9Δ11 mRNA来实现。在一些实施例中，WTCARD9的表达的降低可能是由于转录本脱稳(例如，通过无义介导的衰减)。
本发明进一步提供了用于预防或治疗选自由以下项组成的组的疾病的反义寡核苷酸：炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
本发明进一步提供了用于预防或治疗炎性病症诸如炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的反义寡核苷酸。
有利地，本发明的寡核苷酸能够调节CARD9前体mRNA上的剪接，从而抑制CARD9前体mRNA的外显子11序列(例如SEQ ID NO 1)的包含。
本发明人已鉴定出人CARD9前体mRNA的一个区域(在本文中示为SEQ ID NO 1)，该区域对于用反义寡核苷酸靶向以调节CARD 9前体mRNA的外显子11的剪接特别敏感，例如在本文中标识为SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8、SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 559、SEQID NO 560、SEQ ID NO 561、SEQ ID NO 562、SEQ ID NO 563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO565的靶位点。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度在约10个与约40个核苷酸之间的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与靶位点互补，诸如与SEQ ID NO 6完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 7互补，包括(在一些情况下)与其完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 8互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 9互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 559互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 560互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 561互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 562互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 563互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 564互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 565互补，诸如完全互补。
在一些实施例中，连续核苷酸序列的长度为10个至25个核苷酸，或长度为10个至20个核苷酸，其与靶序列诸如选自由以下项组成的组的靶序列完全互补：SEQ ID NO 1、SEQID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8、SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 559、SEQ ID NO 560、SEQID NO 561、SEQ ID NO 562、SEQ ID NO 563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO 565。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 6互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 7互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 8互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 9互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 559互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 560互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 561互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 562互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 563互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 564互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸诸如长度为10个至20个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 565互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为10个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO11至SEQ ID NO 284组成的组的序列互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为12个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO11至SEQ ID NO 284组成的组的序列互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含长度至少为14个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO11至SEQ ID NO 284组成的组的序列互补，诸如完全互补。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含具有至少10个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与选自SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558的序列的区域相同。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含存在于选自SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558的序列中的具有至少10个核苷酸的连续核苷酸序列。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558的序列相同的连续核苷酸序列。
本发明提供了能够调节CARD9前体mRNA剪接的反义寡核苷酸，其中该反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558的连续核苷酸序列。
本发明提供了一种选自由化合物ID No#285至#558组成的组的反义寡核苷酸。化合物显示在实例部分的“化合物和数据表”中(参见“寡核苷酸结构”列)。
本发明的反义寡核苷酸可包含一个或多个缀合物基团，即寡核苷酸可为反义寡核苷酸缀合物。
本发明提供了包含本发明的反义寡核苷酸和药用稀释剂、载体、盐和/或佐剂的药物组合物。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸的药用盐。在一些实施例中，药用盐为钠盐、钾盐或铵盐。
本发明提供了本发明的寡核苷酸的药物溶液，其中该药物溶液包含本发明的寡核苷酸和药用溶剂，诸如磷酸盐缓冲盐水。
本发明提供了以固体粉末形式的本发明的寡核苷酸，诸如冻干粉末的形式。
通常，本发明的反义寡核苷酸包含长度为至少10个核苷酸诸如长度为10个至30个核苷酸的连续核苷酸序列，其中该连续核苷酸序列与CARD9靶核酸诸如SEQ ID NO 1、SEQID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8、SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 559、SEQ ID NO 560、SEQID NO 561、SEQ ID NO 562、SEQ ID NO 563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO 565至少90％互补，诸如完全互补。在一些实施例中，反义寡核苷酸的所有核苷形成连续核苷酸序列。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸具有的长度为最多30个核苷酸，并且包含长度为至少10个核苷酸诸如长度为10个至30个核苷酸的连续核苷酸序列，其中该连续核苷酸序列与CARD9靶核酸诸如SEQ ID NO 1或其中的靶位点诸如选自由SEQ ID NO 6、SEQID NO 7、SEQ ID NO 8、SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 559、SEQ ID NO 560、SEQ ID NO 561、SEQID NO 562、SEQ ID NO 563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO 565组成的组的靶位点(靶序列)至少90％互补，诸如完全互补。
有利地，本发明的反义寡核苷酸能够调节人CARD9前体mRNA的剪接，诸如抑制或减少在CARD9 mRNA中包含外显子11 CARD9前体mRNA。这引起Δ11CARD9变体的表达(如本文所示，作为SEQ ID NO 5提供的氨基酸序列)。
本发明提供了一种用于在表达CARD9前体mRNA的靶细胞中调节哺乳动物CARD9前体mRNA的剪接的体内或体外方法，该方法通过向所述细胞施用有效量的本发明的寡核苷酸或组合物来实现，其中寡核苷酸的施用引起细胞中CARD9Δ11 mRNA的表达或表达的增加(为了说明，如SEQ ID NO 4所示)。CARD9Δ11 mRNA在细胞中的表达引起CARD9Δ11蛋白的表达或增强的表达(如本文所示，作为SEQ ID NO 5提供的氨基酸序列)。如本文别处所述，与未经处理的对照细胞相比，CARD9Δ11 mRNA或蛋白质的表达可能增加。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸或组合物的施用引起CARD9 WT mRNA(SEQ IDNO 2)或蛋白质(为了说明，参见SEQ ID NO 3)的表达的降低。在一些实施例中，本发明的寡核苷酸或组合物的施用引起CARD9 mRNA的可变剪接变体的比率的变化，例如与WTCARD9mRNA(即包含CARD9外显子11序列的CARD9 mRNA)相比，CARD9Δ11 mRNA的表达比率增加。
因此，CARD9表达的调节可以指CARD9的剪接变体转录本比率的变化，诸如WTCARD9mRNA(如SEQ ID NO 2所示)水平的降低和/或CARD9Δ11 mRNA(如SEQ ID NO 4所示)水平的增加。在一些实施例中，CARD9Δ11 mRNA的水平与包含外显子11的WTCARD9 mRNA的水平的比率增加。因此，当本发明的寡核苷酸存在于靶细胞中时，应能够增加上述比率。
CARD9表达的调节还可以指由剪接变体转录本编码的蛋白质比率的变化，诸如WTCARD9蛋白(如SEQ ID NO 3所示)水平的降低和/或CARD9Δ11蛋白(如SEQ ID NO 5所示)水平的增加。在一些实施例中，CARD9Δ11蛋白的水平与WTCARD9蛋白的水平的比率增加。因此，当本发明的寡核苷酸存在于靶细胞中时，应能够增加上述比率。
剪接调节寡核苷酸通常经由基于占据的机制而非基于降解机制(诸如RNA酶H介导的抑制)起作用。但是，剪接调节可引起替代转录本被降解，例如经由无义介导的衰减来实现。
序列表
与本申请一起提交的序列表通过引用并入本文。如果序列表与本说明书或附图不一致，本说明书(包括附图)中所公开的信息应视为正确。应理解，关于靶核酸或靶序列或靶位点，本文公开的序列是指衍生自基因组的DNA序列或cDNA序列，并在体外或体内作为细胞中核酸的代表提供，其可例如为RNA分子(例如，在RNA靶序列中，尿嘧啶(U)代替所附DNA序列中所示的胸腺嘧啶(T)而存在)。靶核酸诸如SEQ ID NO 6至SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 11至SEQ ID NO 284、SEQ ID NO 559至SEQ ID NO 565包括从参考靶序列(诸如SEQ ID NO 1或其天然存在的变体)转录的RNA序列。
CARD9参考序列
人CARD 9前体mRNA的示例性外显子和内含子区域-如参考SEQ ID NO 1所示
| 外显子 | 起始_SEQ ID NO 1 | 结束_SEQ ID NO 1 |
| Ex_1 | 1 | 150 |
| Ex_2 | 1588 | 1787 |
| Ex_3 | 2221 | 2358 |
| Ex_4 | 2537 | 2841 |
| Ex_5 | 2981 | 3160 |
| Ex_6 | 3245 | 3388 |
| Ex_7 | 3807 | 3932 |
| Ex_8 | 5854 | 6045 |
| Ex_9 | 6425 | 6466 |
| Ex_10 | 6837 | 6882 |
| Ex_11 | 8465 | 8541 |
| Ex_12 | 9123 | 9199 |
| Ex_13 | 9281 | 9726 |
| 内含子 | 起始_SEQ ID NO 1 | 结束_SEQ ID NO 1 |
| Int_1 | 151 | 1587 |
| Int_2 | 1788 | 2220 |
| Int_3 | 2359 | 2536 |
| Int_4 | 2842 | 2980 |
| Int_5 | 3161 | 3244 |
| Int_6 | 3389 | 3806 |
| Int_7 | 3933 | 5853 |
| Int_8 | 6046 | 6424 |
| Int_9 | 6467 | 6836 |
| Int_10 | 6883 | 8464 |
| Int_11 | 8542 | 9122 |
| Int_12 | 9200 | 9280 |
因此，CARD9Δ11 mRNA缺失外显子11区域，如SEQ ID NO 1的核苷酸8465至8541或其至少一部分所例示。在一些实施例中，整个外显子11在CARD9Δ11 mRNA中缺失，且因此在一些实施例中，Δ11 CARD9 mRNA的特征可在于具有跨外显子10和外显子12所形成的连续序列。在一些实施例中，CARD9Δ11 mRNA包含外显子1至10、外显子12和13，但缺失外显子11。
附图说明
图1：使用示例性反义寡核苷酸对CARD9外显子11前体mRNA进行剪接调节。X轴表示每个寡核苷酸与SEQ ID NO 1杂交的位置(位置)。Y轴表示响应，其按照(CARD9Δ11T/CARD9WTT)/(CARD9Δ11C/CARD9WTC)来计算，其中CARD9A11T和CARD9WTT分别是从经过寡核苷酸处理的细胞测得的CARD9Δ11 mRNA和CARD9WT mRNA的水平，CARD9Δ11C和CARD9WTC分别是从未经处理的(对照)细胞测得的CARD9Δ11 mRNA和CARD9WT mRNA的水平(参见实例)。浅灰色条表示富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSF)的潜在结合位点。潜在结合位点如下：CGGCGGG、AGCCCGA、CAGCCCU、CACCAGG、AGCAGGU、CCCAUGU、GGCUGCCU、GUUUUGCG、AACCCCCA、UGCAGC、UGCACC和UGCGGA。
定义
寡核苷酸
如本文所用，术语“寡核苷酸”如本领域技术人员通常理解的那样被定义为包含两个或更多个共价连接的核苷的分子。此类共价结合的核苷也可被称为核酸分子或寡聚物。寡核苷酸通常是在实验室中通过先经固相化学合成后再加以纯化和分离而制备。当提及寡核苷酸的序列时，提及的是共价联接的核苷酸或核苷的核碱基部分或其修饰的序列或顺序。本发明的寡核苷酸是人造的，是化学合成的，并且通常是纯化或分离的。本发明的寡核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷，诸如2′糖修饰的核苷。本发明的寡核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷间键合，诸如一个或多个硫代磷酸酯核苷间键合。
反义寡核苷酸
如本文所用的术语“反义寡核苷酸”定义为能够通过与靶核酸特别是与靶核酸上的连续序列杂交来调节靶基因表达的寡核苷酸。反义寡核苷酸基本上不是双链的，因此不是siRNA或shRNA。本发明的反义寡核苷酸可以为单链的。应当理解，只要序列内或序列间自身互补性的程度低于跨寡核苷酸全长的大约50％，本发明的单链寡核苷酸便可形成发夹或分子间双链体结构(同一寡核苷酸的两个分子之间的双链体)。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸可以不含RNA核苷。
有利地，本发明的反义寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷或核苷酸，诸如2′糖修饰的核苷。此外，在本发明的一些反义寡核苷酸中，可能有利的是未修饰的核苷为DNA核苷。
连续核苷酸序列
术语“连续核苷酸序列”是指寡核苷酸的与靶核酸互补的区域。该术语在本文中与术语“连续核碱基序列”和术语“寡核苷酸基序序列”可互换使用。在一些实施例中，寡核苷酸的所有核苷构成连续核苷酸序列。连续核苷酸序列是本发明的寡核苷酸中核苷酸的序列，其与靶核酸或靶序列互补，并且在一些情况下完全互补。
在一些实施例中，寡核苷酸包含连续核苷酸序列，诸如F-G-F′gapmer区或剪接调节区，并且可任选地包含其他核苷酸，例如可用于将官能团(例如缀合物基团)附着至连续核苷酸序列的核苷酸接头区域。核苷酸接头区域可与靶核酸互补或不互补。应理解的是，该寡核苷酸的邻接核苷酸序列不能比寡核苷酸本身更长，并且该寡核苷酸不能比邻接核苷酸序列更短。
核苷酸和核苷
核苷酸和核苷是寡核苷酸和多核苷酸的组成部分，并且出于本发明的目的，包括天然存在的和非天然存在的核苷酸和核苷。在自然界中，核苷酸，诸如DNA和RNA核苷酸包含核糖糖部分、核碱基部分和一个或多个磷酸基团(其不存在于核苷中)。核苷和核苷酸也可以可互换地称为“单元”或“单体”。
修饰的核苷
如本文所用，术语“修饰的核苷”或“核苷修饰”是指与等同的DNA或RNA核苷相比，通过引入糖部分或(核)碱基部分的一种或多种修饰而被修饰的核苷。有利地，本发明的反义寡核苷酸的一种或多种经修饰的核苷包含经修饰的糖部分。术语修饰的核苷在本文中还可与术语“核苷类似物”或修饰的“单元”或修饰的“单体”互换使用。具有未修饰的DNA或RNA糖部分的核苷在本文中被称为DNA或RNA核苷。在DNA或RNA核苷的碱基区域中具有修饰的核苷如果允许沃森克里克(Watson Crick)碱基配对，则通常仍称为DNA或RNA。可以在本发明的化合物中使用的示例性经修饰的核苷包括LNA、2′-O-MOE和吗啉代核苷类似物。
修饰的核苷间键合
如技术人员通常所理解的，术语“经修饰的核苷间键合”定义为除磷酸二酯(PO)键合以外的键合，其将两个核苷共价偶联在一起。因此，本发明的寡核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷间键合，诸如一个或多个硫代磷酸酯核苷间键合。
在一些实施方案中，寡核苷酸或其连续核苷酸序列中至少50％的核苷间键合是硫代磷酸酯，诸如至少60％、诸如至少70％、诸如至少75％、诸如至少80％或诸如至少90％的寡核苷酸或其连续核苷酸序列中的核苷间键合是硫代磷酸酯。在一些实施方案中，寡核苷酸的所有核苷间键合或其连续核苷酸序列是硫代磷酸酯。
优选地，寡核苷酸的连续核苷酸序列的所有核苷间键合都是硫代磷酸酯，或寡核苷酸的所有核苷间键合都是硫代磷酸酯键合。
应当认识到，如EP 2 742 135中所公开，反义寡核苷酸可包含其他核苷间键合(除磷酸二酯和硫代磷酸酯以外)，例如烷基膦酸酯/甲基膦酸酯核苷间键合，其根据EP 2 742135可以例如在其他DNA硫代磷酸酯间隔区域中耐受。
核碱基
术语核碱基包括存在于核苷和核苷酸中的嘌呤(例如腺嘌呤和鸟嘌呤)和嘧啶(例如尿嘧啶、胸腺嘧啶和胞嘧啶)部分，其在核酸杂交中形成氢键。在本发明的上下文中，术语“核碱基”还包括经修饰的核碱基，其可以不同于天然存在的核碱基，但在核酸杂交过程中为功能性的。在此上下文中，“核碱基”是指天然存在的核碱基，诸如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸苷、尿嘧啶、黄嘌呤和次黄嘌呤，以及非天然存在的变体。此类变体例如描述于Hirao等人(2012)，Accounts of Chemical Research，第45卷第2055页和Bergstrom(2009)Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry，增刊371.4.1中。
在一些实施方案中，通过以下方式修饰核碱基部分：将嘌呤或嘧啶改变为修饰的嘌呤或嘧啶，诸如取代的嘌呤或取代的嘧啶，诸如选自异胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-噻唑并-胞嘧啶、5-丙炔基-胞嘧啶、5-丙炔基-尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-噻唑并-尿嘧啶、2-硫代-尿嘧啶、2′-硫代-胸腺嘧啶、肌苷、二氨基嘌呤、6-氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和2-氯-6-氨基嘌呤的核碱基。
核碱基部分可由每个相应核碱基的字母代码来表示，例如A、T、G、C或U，其中每个字母可任选地包括具有同等功能的修饰的核碱基。例如，在示例性的寡核苷酸中，核碱基部分选自A、T、G、C和5-甲基胞嘧啶。任选地，对于LNA gapmer，可使用5-甲基胞嘧啶LNA核苷。
修饰的寡核苷酸
术语修饰的寡核苷酸描述了包含一个或多个糖修饰的核苷和/或修饰的核苷间键合的寡核苷酸。术语“嵌合寡核苷酸”是已经在文献中用于描述包含糖修饰的核苷和DNA核苷的寡核苷酸的术语。在一些实施例中，可能有利的是，本发明的反义寡核苷酸为嵌合寡核苷酸。
互补性
术语“互补性”描述了核苷/核苷酸的沃森克里克碱基配对的能力。沃森克里克碱基对为鸟嘌呤(G)-胞嘧啶(C)和腺嘌呤(A)-胸腺嘧啶(T)/尿嘧啶(U)。应当理解，寡核苷酸可包含具有修饰的核碱基的核苷，例如经常使用5-甲基胞嘧啶代替胞嘧啶，因此，术语互补性涵盖未修饰的核碱基和修饰的核碱基之间的沃森克里克碱基配对(参见例如Hirao等人(2012)Accounts of Chemical Research，第45卷第2055页和Bergstrom(2009)CurrentProtocols in Nucleic Acid Chemistry，增刊371.4.1)。
如本文所用，术语“互补性百分比”是指核酸分子(例如寡核苷酸)中连续核苷酸序列的与参考序列(例如靶序列或序列基序)互补的核苷酸比例(以百分比表示)，该核酸分子跨连续核苷酸序列。因此，通过计数两个序列之间(当与靶序列5′-3′和3′-5′的寡核苷酸序列比对时)互补(形成Watson Crick碱基对)的对准的核碱基数，将其除以寡核苷酸中核苷酸的总数，然后乘以100，来计算互补性的百分比。在这种比较中，未对齐(形成碱基对)的核碱基/核苷酸被称为错配。在计算连续核苷酸序列的互补性百分比时，不允许插入和删除。应当理解的是，在确定互补性时，只要保留了形成Watson Crick碱基配对的核碱基的功能能力，就不考虑核碱基的化学修饰(例如，在计算互补性百分比时，认为5′-甲基胞嘧啶与胞嘧啶相同)。
术语“完全互补”是指100％互补性。
同一性
如本文所用，术语“同一性”是指核酸分子(例如寡核苷酸)中连续核苷酸序列的与参考序列(例如序列基序)相同的核苷酸比例(以百分比表示)，该核酸分子跨连续核苷酸序列。因此，通过计数两个序列(在本发明的化合物的连续核苷酸序列中和在参考序列中)相同(匹配)的对准核碱基数，将该数除以寡核苷酸的核苷酸总数再乘以100，来计算同一性百分比。因此，同一性百分比＝(匹配数x100)/比对区域的长度(例如，连续核苷酸序列)。在计算连续核苷酸序列的同一性百分比时，不允许插入和删除。应当理解的是，在确定同一性时，只要保留了形成Watson Crick碱基配对的核碱基的功能能力，就不考虑核碱基的化学修饰(例如，在计算同一性百分比时，认为5-甲基胞嘧啶与胞嘧啶相同)。
杂交
如本文所用，术语“杂交”(hybridizing/hybridizes)应当理解为两条核酸链(例如寡核苷酸和靶核酸)在相反链上的碱基对之间形成氢键，从而形成双链体。两条核酸链之间结合的亲和力为杂交的强度。它通常根据解链温度(Tm)来描述，该解链温度被定义为一半寡核苷酸与靶核酸形成双链体的温度。在生理条件下，Tm并非确实与亲和力严格成比例(Mergny and Lacroix，2003，Oligonucleotides 13：515-537)。标准状态的吉布斯自由能ΔG°更精确地表示结合亲和力，并且通过ΔG°＝-RTln(Kd)与反应的解离常数(Kd)相关，其中R为气体常数，T为绝对温度。因此，寡核苷酸与靶核酸之间的反应的非常低的ΔG°反映了寡核苷酸与靶核酸之间的强杂交。ΔG°是与水浓度为1M、pH为7、温度为37℃的反应相关的能量。寡核苷酸与靶核酸的杂交是自发反应，而自发反应的ΔG°小于零。ΔG°可经由实验来测量，例如，利用如Hansen等人，1965，Chem.Comm.36-38和Holdgate等人，2005，DrugDiscov Today中所述的等温滴定量热法(ITC)方法测量。技术人员将知道商用设备可用于ΔG°测量。ΔG°还可以使用SantaLucia，1998，Proc Natl Acad Sci USA.95：1460-1465描述的最近邻居模型，使用Sugimoto等人，1995，《生物化学(Biochemistry)》34：11211-11216和McTigue等人，2004，《生物化学》43：5388-5405中描述的适当推导的热力学参数进行数值评估。在一些实施例中，对于长度为10个至30个核苷酸的寡核苷酸，本发明的寡核苷酸以低于-10kcal的ΔG°估值与靶核酸杂交。在一些实施方案中，杂交的程度或强度通过标准状态吉布斯自由能ΔG°测量。对于长度为8-30个核苷酸的寡核苷酸，寡核苷酸可与靶核酸以低于-10kcal、诸如低于-15kcal、诸如低于-20kcal和诸如低于-25kcal的估计ΔG°杂交。在一些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸以-10kcal至-60kcal、诸如-12kcal至-40kcal、诸如-15kcal至-30kcal或-16kcal至-27kcal、诸如-18kcal至-25kcal的估计ΔG°杂交。
靶标
如本文所用的术语“靶”用于指哺乳动物半胱天冬酶募集结构域家族成员9，在本文中称为CARD9，并且在本领域也称为CANDF2；hCARD9。CARD9，GENE ID No 64170，在人染色体9上编码：136363956..136373681反向链(GRCh38.p12，NC_000009.12)在本文中以SEQ IDNO 1举例说明。人CARD9蛋白的实例在本文被提供为SEQ ID NO 3。在本发明的上下文中，包含由CARD9外显子11编码的氨基酸序列的CARD9蛋白被称为WT CARD9。
靶核酸
根据本发明，靶核酸是编码哺乳动物CARD9(例如，人CARD9)的核酸，并且可以例如是基因、RNA、mRNA和前体mRNA、成熟mRNA或cDNA序列。该靶标因此可以称为CARD9靶核酸。对于体外和体内用途，优选的靶核酸为编码CARD9的前体mRNA，如SEQ ID NO 1或其天然存在的变体所示。
WTCARD9
WTCARD9是指野生型CARD9，本文中定义为CARD9蛋白，其包含由CARD9的外显子11编码的氨基酸序列。因此，WTCARD9蛋白应该是由包含外显子11的CARD9 mRNA编码的蛋白。在一些实施例中，WTCARD9蛋白由包含外显子1至13(如以上外显子表中所提供)的CARD9mRNA编码。
CARD9Δ11
CARD9Δ11是一种CARD9蛋白(CARD9Δ11变体)，其缺失一个或多个由CARD 9外显子11编码的氨基酸，在一些情况下，其缺失所有或基本上所有由CARD9外显子11编码的氨基酸。为了说明，SEQ ID NO 1的外显子11编码SEQ ID NO 10所示的氨基酸。Δ11 CARD9不是WTCARD9。术语Δ11CARD9和CARD9Δ11在本文中可互换使用。在一些实施例中，CARD9Δ11蛋白由缺失外显子11的CARD9 mRNA编码。
可以通过比较mRNA水平或相应蛋白质产物的水平来测量不同转录本产物(例如WTCARD9相对于Δ11CARD9)的比率变化。可用于使用针对CARD9产生的单克隆或多克隆抗体(例如，可从Abcams获得：针对CARD9的C末端产生的Ab55950或Ab133560，或分别由RDSystems和Novus出售的多克隆抗体AF5248-SP和NBP1-76679)测定CARD9和CARD9Δ11的蛋白质水平的抗CARD9抗体。以举例的方式，SEQ ID NO 5所示的CARD9Δ11具有的质量比WTCARD9(62kDa，SEQ ID NO 3)小约3kDa，并且两种同种型使用蛋白质印迹分析系统、ProteinSimple或常规蛋白质印迹分析。
靶序列
如本文所用，术语“靶序列”是指存在于靶核酸中的核苷酸序列，其包含与本发明的寡核苷酸互补的核碱基序列。在一些实施方案中，靶序列由靶核酸上具有与本发明寡核苷酸的连续核苷酸序列互补的核碱基序列的区域组成。靶核酸的这一区域可以互换地称为靶标核苷酸序列、靶序列或靶标区域。在一些实施方案中，靶序列比单个寡核苷酸的互补序列更长，并且可以例如代表靶核酸的优选区域，其可以被本发明的几种寡核苷酸靶向。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与选自由SEQ IDNO 6、SEQ ID NO 7至SEQ ID NO 9、SEQ ID NO 11至SEQ ID NO 284或SEQ ID NO 559至SEQID NO 565组成的组的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO6所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO7所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO8所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO9所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO559所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO560所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO561所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO562所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO563所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO564所示的序列的靶序列互补。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与具有SEQ ID NO565所示的序列的靶序列互补。
靶细胞
如本文所用，术语“靶细胞”是指表达靶核酸的细胞。在一些实施方案中，靶细胞可以是体内或体外的。在一些实施例中，所述靶细胞是哺乳动物细胞，诸如啮齿动物细胞，诸如小鼠细胞或大鼠细胞，或灵长类动物细胞，诸如猴子细胞或人类细胞。在一些实施例中，靶细胞为表达人CARD9靶核酸的转基因动物细胞。
对于实验评估，可以使用表达包含靶序列的核酸的靶细胞。对于体外评估以及为了分析寡核苷酸调节CARD9前体mRNA的剪接的能力，例如，靶细胞可以是THP-1细胞。
在一些实施例中，靶细胞为髓样细胞或髓系细胞。在一些实施例中，靶细胞为巨噬细胞。在一些实施例中，靶细胞为肠细胞。
通常，靶细胞表达CARD9前体mRNA，其在细胞中加工为成熟CARD9 mRNA，从而引起CARD9蛋白(WTCARD9)的表达。有利地，本发明的化合物调节CARD9前体mRNA的剪接以产生缺失CARD9外显子11(或外显子11的一部分)的成熟CARD9 mRNA，从而引起CARD9Δ11变体的表达。
在一些实施例中，靶核酸是SEQ ID NO 1或其天然存在的变体。
天然存在的变体
术语“天然存在的变体”是指CARD9基因或转录本的变体，其源自与靶核酸相同的遗传基因座，但是可能例如由于遗传密码的简并性导致编码相同氨基酸的密码子的多样性而不同，或由于前体mRNA的可变剪接、或存在多态性诸如单核苷酸多态性(SNP)和等位基因变体而不同。基于与寡核苷酸足够互补序列的存在，本发明的寡核苷酸因此可以靶向靶核酸及其天然存在的变体。
在一些实施例中，天然存在的变体与哺乳动物CARD9靶核酸诸如SEQ ID NO 1具有至少95％同源性，或者在一些实施例中具有至少98％同源性，或在一些实施例中具有至少99％同源性。在一些实施例中，天然存在的变体与SEQ ID NO：1的人CARD9靶核酸具有至少99％的同源性。
抑制WTCARD9的表达
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸当存在于靶细胞中时，抑制，即降低WTCARD9的表达。如本文所用的术语“表达的抑制”应理解为寡核苷酸抑制(即降低)靶细胞中WTCARD9的数量或活性的能力的总称。在一些实施例中，与对照细胞相比，数量或活性降低至少10％、20％、30％、40％或50％。可测量活性的抑制，如通过测量WTCARD9 mRNA的水平或通过测量细胞中WTCARD9的水平或活性所确定。因此，可以在体外或体内确定表达的抑制。应理解剪接调节可引起细胞中WTCARD9的表达的抑制。
通常，通过向靶细胞施用有效量的反义寡核苷酸后，测定经编码蛋白产物中所存在的靶核酸水平或经编码蛋白产物的活性，并将该水平与未施用反义寡核苷酸的靶细胞(对照实验)获得的参考水平或已知的参考水平(例如，在施用有效量的反义寡核苷酸之前的表达的水平，或预先确定的或以其他方式已知的表达水平)进行比较来确定表达的抑制。
增强CARD9Δ11/CARD9Δ11增强子的表达
在一些实施例中，当本发明的化合物存在于靶细胞中时，可以通过调节CARD9前体mRNA中外显子11的剪接来增强CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的表达。外显子11剪接的调节可通过测量用寡核苷酸处理的细胞和未经处理的对照细胞中的CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量来确定。因此，与对照细胞中的量相比，靶细胞中CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11的量应有所增加。在一些实施例中，与对照细胞的量相比，CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施例中，与对照细胞的量相比，CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量增加至少100％。在一些实施例中，与对照细胞的量相比，CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量增加至少150％。在一些实施例中，与对照细胞的量相比，CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量增加至少200％。在一些实施例中，与对照细胞的量相比，CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量增加至少250％。
因此，本发明的寡核苷酸是Δ11CARD9增强子，即在向靶细胞施用有效量的该寡核苷酸后引起Δ11CARD9 mRNA或蛋白质表达增强的寡核苷酸。
Δ11CARD9增强子可以通过测量与对照细胞相比Δ11CARD9 mRNA或Δ11CARD9蛋白的增加的表达，或通过测量与WTCARD9相比在mRNA或蛋白质水平下的Δ11CARD9表达的增加的比率来鉴别。如实例中所示，这可以通过比较用Δ11CARD9增强子处理的细胞中Δ11CARD9/WTCARD9 mRNA的表达比率与未经处理细胞中Δ11CARD9/WTCARD9的表达比率来确定(未经处理的对照细胞的响应＝1)。可以通过计算经处理的细胞中的比率与未经处理的细胞中的比率之间的比率来进行比较。例如，该比率可以按下式计算：
(CARD9Δ11T/CARD9WTT)/(CARD9Δ11C/CARD9WTC)
其中
·CARD9Δ11T是在经过寡核苷酸处理的细胞中测得的CARD9Δ11 mRNA水平
·CARD9WTT是在经过寡核苷酸处理的细胞中测得的CARD9WT mRNA水平
·CARD9Δ11C是在未经处理的细胞(对照)中测得的CARD9Δ11 mRNA水平
·CARD9WTC是在未经处理的细胞(对照)中测得的CARD9WT mRNA水平
因此，响应＞1指示有效的Δ11CARD9增强子。有利地，Δ11CARD9增强子能够引发＞约1.5、或＞约2或＞约2.5的响应。
例如，可以在THP-1细胞中测定Δ11CARD9 mRNA或蛋白质的表达的增加(例如，如实例中所示)。因此，可以如实例部分所述，培养经寡核苷酸处理的细胞和未经处理的对照细胞，以便评估CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白是否增加。
在一些实施例中，本发明的化合物能够i)增加靶细胞中CARD9Δ11 mRNA或CARD9Δ11蛋白的量和ii)减少靶细胞中WTCARD9 mRNA和WTCARD9蛋白的量两者。
对照细胞
选择合适的对照细胞是实验设置的常规组成部分。例如，对照细胞可以是对应于靶细胞但不包含本发明的寡核苷酸的细胞，即未与本发明的寡核苷酸接触过的细胞。例如，对照细胞可以是未经处理的THP-1细胞。应当理解，对照细胞与包含本文所述的寡核苷酸的靶细胞在相同的条件下培养。
剪接调节
剪接调节可用于纠正隐蔽剪接、调节可变剪接、恢复开放阅读框和诱导蛋白质敲低。在本发明的上下文中，优选的调节是调节可变剪接以产生CARD9Δ11 mRNA，从而增强CARD9Δ11蛋白的表达。
可以通过RNA测序(RNA-Seq)来测定剪接调节，该测序允许对前体mRNA的不同剪接产物进行定量评估。在本发明的一些实施例中，反义寡核苷酸调节CARD9前体mRNA的剪接以降低包含外显子11的成熟CARD9 mRNA(WTCARD9 mRNA)的水平，并且增加缺失外显子11的成熟CARD9 mRNA(Δ11CARD9 mRNA)的水平。
高亲和力修饰的核苷
高亲和力修饰的核苷是修饰的核苷酸，其在掺入到寡核苷酸中时，增强了寡核苷酸对其互补靶标的亲和力，例如通过解链温度(Tm)测量。本发明的高亲和力修饰的核苷可引起每个经修饰的核苷的解链温度增加介于+0.5℃至+12℃之间，在一些情况下介于+1.5℃至+10℃之间，并且在其他情况下介于+3℃至+8℃之间。许多高亲和力修饰的核苷是本领域已知的，并且包括例如许多2′取代的核苷以及锁定的核酸(LNA)(参见例如Freier&Altmann；Nucl.Acid Res.，1997，25，4429-4443和Uhlmann；Curr.Opinion in DrugDevelopment，2000，3(2)，293-213)。
糖修饰
本发明的寡聚物可包含一个或多个具有修饰的糖部分(即当与DNA和RNA中发现的核糖糖部分相比时糖部分的修饰)的核苷。
已经制备了许多具有核糖糖部分的修饰的核苷，主要目的为改善寡核苷酸的某些特性，诸如亲和力和/或核酸酶抗性。
此类修饰包括其中核糖环结构如下被修饰的那些：例如通过用己糖环(HNA)或通常在核糖环上的C2和C4碳之间具有双基桥的双环(LNA)或通常在C2和C3碳之间缺乏键的未连接的核糖环(例如UNA)替换。其他糖修饰的核苷包括，例如，双环己糖核酸(WO2011/017521)或三环核酸(WO2013/154798)。修饰的核苷还包括其中糖部分被非糖部分替换的核苷，例如在肽核酸(PNA)或吗啉代核酸的情况下。
糖修饰还包括通过将核糖环上的取代基改变为除氢以外的基团或DNA和RNA核苷中天然存在的2′-OH基团而进行的修饰。例如，可以在2′、3′、4′或5′位置引入取代基。
2′糖修饰的核苷
2′糖修饰的核苷是一种核苷，其在2′位置具有除H或-OH以外的取代基(2′取代的核苷)或包含能够在2′碳与核糖环中的第二个碳之间形成桥的2′连接双基，诸如LNA(2′-4′双基桥连)核苷。
事实上，人们已花费很多精力开发2′糖取代的核苷，并且发现许多2′取代的核苷掺入寡核苷酸后具有有益的特性。例如，2′修饰的糖可提供对寡核苷酸的增强的结合亲和力和/或增加的核酸酶抗性。2′取代的修饰的核苷的实例是′-O-烷基-RNA、2′-O-甲基-RNA、2′-烷氧基-RNA、2′-O-甲氧基乙基-RNA(MOE)、2′-氨基-DNA、2′-氟-RNA和2′-F-ANA核苷。有关进一步的实例，请参见例如Freier&Altmann；Nucl.Acid Res.，1997，25，4429-4443和Uhlmann；Curr.Opinion in Drug Development，2000，3(2)，293-213以及Deleavey和Damha，Chemistry and Biology 2012，19，937。下面为一些2′取代的修饰的核苷的示意图。
关于本发明，2′取代的糖修饰的核苷不包括像LNA那样的2′桥连的核苷。
锁定的核酸核苷(LNA核苷)
“LNA核苷”为2′-修饰的核苷，其包含联接所述核苷的核糖糖环的C2′和C4′的双基(也称为“2′-4′桥”)，其限制或锁定核糖环的构象。这些核苷在文献中也被称为桥连核酸或双环核酸(BNA)。当将LNA掺入互补RNA或DNA分子的寡核苷酸中时，核糖构象的锁定与杂交亲和力的增强(双链体稳定化)相关。这可通过测量寡核苷酸/互补双链体的解链温度来常规确定。
非限制性的示例性LNA核苷公开于WO 99/014226、WO 00/66604、WO 98/039352、WO2004/046160、WO 00/047599、WO 2007/134181、WO 2010/077578、WO 2010/036698、WO2007/090071、WO 2009/006478、WO 2011/156202、WO 2008/154401、WO 2009/067647、WO2008/150729、Morita等人，Bioorganic&Med.Chem.Lett.12，73-76，
Seth et al.J.Org.Chem.2010，Vol 75(5)pp.1569-81和Mitsuoka等人，NucleicAcids Research 2009，37(4)，1225-1238和Wan和Seth，J.Medical Chemistry 2016，59，9645-9667中。
其他非限制性的示例性LNA核苷公开于方案1中。
方案1：
特定的LNA核苷是β-D-氧基-LNA、6′-甲基-β-D-氧基LNA诸如(S)-6′-甲基-β-D-氧基-LNA(ScET)和ENA。
在一些实施例中，LNA为β-D-氧基-LNA。
吗啉代寡核苷酸
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸包含吗啉代核苷或由吗啉代核苷组成(即，是吗啉代寡聚物和作为磷酸二氨基酯吗啉代寡聚物(PMO))。剪接调节吗啉代寡核苷酸已被批准用于临床-参见例如依特普森(eteplirsen)，靶向DMD中框移突变的30nt吗啉代寡核苷酸，用于治疗杜氏肌营养不良。吗啉代寡核苷酸具有附着在六元吗啉环上而不是核糖上的核碱基，诸如通过磷酸二氨基酯基团连接的亚甲基吗啉环，例如由以下4个连续的吗啉代核苷酸所说明：
在一些实施例中，本发明的吗啉代寡核苷酸的长度可以是例如20-40个吗啉代核苷酸，诸如长度为25-35个吗啉代核苷酸。
RNA酶H活性和募集
反义寡核苷酸的RNA酶H活性是指其与互补RNA分子形成双链体时募集RNA酶H的能力。WO01/23613提供了用于测定RNA酶H活性的体外方法，其可用于确定募集RNA酶H的能力。如果寡核苷酸在提供互补靶核酸序列时具有的初始速率是使用WO01/23613(通过引用并入本文)示例91至95提供的方法测量(以pmol/l/min计)具有与所测试修饰的寡核苷酸相同的碱基序列但仅包含在寡核苷酸中所有单体之间均具有硫代磷酸酯键合的DNA单体的寡核苷酸初始速率的至少5％、至少10％或超过20％时，则一般认为能够募集RNA酶H。已知DNA寡核苷酸可有效募集RNA酶H，gapmer寡核苷酸也是如此，其包含DNA核苷区域(通常至少5个或6个连续DNA核苷)，其5′和3′侧接包含2′糖修饰的核苷(通常高亲和力2′糖修饰的核苷，诸如2-O-MOE和/或LNA)的区域。对于剪接的有效调节，前体mRNA的降解是非所需的，并且因此优选地，避免靶标的RNA酶H降解。因此，本发明的剪接调节寡核苷酸优选地不是gapmer寡核苷酸。可以通过限制寡核苷酸中连续DNA核苷酸的数量来避免RNA酶H募集；因此，对于有效的剪接调节，可以使用混聚物和全聚物设计。
混聚物和全聚物
对于剪接调节，通常有利的是使用不募集RNA酶H的反义寡核苷酸。由于RNA酶H活性需要DNA核苷酸的连续序列，因此反义寡核苷酸的RNA酶H活性可通过设计不包含多于3个或多于4个的连续DNA核苷的区域的反义寡核苷酸来实现。这可以通过使用具有混聚物设计的反义寡核苷酸或其连续核苷区域(其包含糖修饰的核苷，诸如2′糖修饰的核苷)以及短的DNA核苷区(诸如1个、2个或3个DNA核苷)来实现。混聚物在本文中通过“每两个”设计(其中核苷在1个LNA与1个DNA核苷之间交替，例如LDLDLDLDLDLDLDLL，具有5′端和3′端LNA核苷)和“每三个”设计(诸如LDDLDDLDDLDDLDDL，其中每三个核苷为LNA核苷)来举例说明。
全聚物为不包含DNA或RNA核苷的反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列，并且可以例如仅包含2′-O-MOE核苷，诸如完全MOE硫代磷酸酯，例如MMMMMMMMMMMMMMMMMMMM，其中M＝2′-O-MOE，其被报告为用于治疗用途的有效剪接调节剂。替代性地，混聚物可包含经修饰的核苷的混合物，诸如MLMLMLMLMLMLMLMLMLML，其中L＝LNA并且M＝2′-O-MOE核苷。
有利地，混聚物和全聚物中的核苷间核苷或混聚物中的大部分核苷键合可以为硫代磷酸酯。混聚物和全聚物可包含其他核苷间键合，诸如磷酸二酯或硫代磷酸酯(作为示例)。
寡核苷酸中的区域D′或D″
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸可包含寡核苷酸的连续核苷酸序列以及其他5′和/或3′核苷或由其组成，该寡核苷酸的连续核苷酸序列与靶核酸(诸如混聚物或全聚物区域)互补。所述其他的5′和/或3′核苷可与或不与所述靶核酸为完全互补。此类其他的5′和/或3′核苷本文中可称为区域D′和D″。
出于将连续核苷酸序列(诸如混聚物或全聚物)与缀合物部分或另一个官能团接合的目的，可以使用添加区域D′或D″。当用于将连续核苷酸序列与缀合物部分接合时，其可用作可生物裂解的接头。另选地，其可用于提供核酸外切酶保护或促进合成或制造。
区域D′或D″可以独立地包含1个、2个、3个、4个或5个另外的核苷酸或由其组成，它们可以与靶核酸互补或不互补。与F或F′区域相邻的核苷酸不是糖修饰的核苷酸，诸如DNA或RNA或这些的碱基修饰形式。D′或D″区域可以用作核酸酶敏感的可生物裂解的接头(参见接头的定义)。在一些实施方案中，另外的5′和/或3′端核苷酸与磷酸二酯键合联接，并且是DNA或RNA。WO2014/076195中公开了适合用作区域D′或D″的基于核苷酸的可生物裂解的接头，其包括例如磷酸二酯连接的DNA二核苷酸。WO2015/113922中公开了在聚寡核苷酸构建体中可生物裂解的接头的用途，其中它们被用于在单个寡核苷酸内连接多个反义构建体。
在一个实施例中，本发明的寡核苷酸除构成混聚物或全聚物的连续核苷酸序列外还包含区域D′和/或D″。
在一些实施例中，位于区域D′或D″与混聚物或全聚物区域之间的核苷间键合为磷酸二酯键合。
缀合物
如本文所用，术语“缀合物”是指与非核苷酸部分(缀合物部分或区域C或第三区域)共价联接的寡核苷酸。缀合物部分可以与反义寡核苷酸共价连接，任选地经由接头基团(诸如区域D′或D″)共价连接。
寡核苷酸缀合物及其合成也已报导在Manoharan的综合评述中(Antisense DrugTechnology，Principles，Strategies，and Applications，S.T.)Crooke，ed.，Ch.16，Marcel Dekker，Inc.，2001and Manoharan，Antisense and Nucleic Acid DrugDevelopment，2002，12，103)。
在一些实施例中，非核苷酸部分(缀合物部分)选自由以下项组成的组：碳水化合物(例如GalNAc)、细胞表面受体配体、原料药、激素、亲脂物质、聚合物、蛋白质、肽、毒素(例如细菌毒素)、维生素、病毒蛋白(例如衣壳)或它们的组合。
接头
键合或接头是两个原子之间的连接，其经由一个或多个共价键将一个目标化学基团或区段与另一个目标化学基团或区段联接。缀合物部分可直接或通过联接部分(例如接头或系链)连接到寡核苷酸。接头可将第三区域，例如缀合物部分(区域C)，共价连接至第一区域，例如与所述靶核酸互补的寡核苷酸或连续核苷酸序列(区域A)。
在本发明的一些实施例中，本发明的缀合物或寡核苷酸缀合物可以任选地包含位于与靶核酸互补的寡核苷酸或连续核苷酸序列(区域A或第一区域)和缀合物部分(区域C或第三区域)之间的接头区域(第二区域或区域B和/或区域Y)。
区域B是指包含生理上不稳定的键或由其组成的可生物裂解的接头，该键在哺乳动物体内通常遇到的条件下或与之相似的条件下可裂解。生理上不稳定的接头经历化学转化(例如裂解)的条件包括化学条件，诸如pH、温度、氧化或还原条件或试剂，以及在哺乳动物细胞中遇到的盐浓度或与之相似的盐浓度。哺乳动物细胞内条件还包括通常存在于哺乳动物细胞中的酶活性，诸如来自蛋白水解酶或水解酶或核酸酶的酶活性。在一个实施方案中，可生物裂解的接头对S1核酸酶裂解敏感。在一些实施例中，核酸酶敏感接头包含1个至5个核苷，诸如一个或多个包含至少两个连续磷酸二酯键合的DNA核苷。包含可生物裂解的接头的磷酸二酯的详细说明请参阅WO 2014/076195。
区域Y意指未必为生物可切断型但主要功能是将缀合物部分(区域C或第三区域)共价连接至寡核苷酸(区域A或第一区域)的接头。区域Y接头可包含重复单元诸如乙二醇单元、氨基酸单元或氨基烷基的链结构或寡聚物。本发明的寡核苷酸缀合物可以由以下区域性元件A-C、A-B-C、A-B-Y-C、A-Y-B-C或A-Y-C构成。在一些实施例中，接头(区域Y)为氨基烷基诸如C2-C36氨基烷基，包括例如C6至C12氨基烷基。在一些实施例中，接头(区域Y)为C6氨基烷基基团。
治疗
本文所用的术语“治疗”是指既存疾病(例如本文所指的疾病或病症)的治疗或疾病的阻止即预防。因此将认识到，在一些实施例中，本文所指的治疗可以是预防性的。
具体实施方式
本发明的寡核苷酸
本发明提供了一种用于调节哺乳动物CARD9前体mRNA转录本的剪接的长度为10个至40个诸如10个至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含长度为至少10个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1至少90％互补并且在一些情况下100％互补。
本发明提供了一种用于调节哺乳动物CARD9前体mRNA转录本的剪接的长度为10个至40个诸如10个至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含长度为至少10个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 2至少90％互补并且在一些情况下100％互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 6互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 7互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 8互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 9互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 559互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 560互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 561互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 562互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 563互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 564互补，并且在一些情况下完全互补。
在一个实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 565互补，并且在一些情况下完全互补。
在一些实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 11至SEQ ID NO 284组成的组的序列互补。
在一些实施例中，反义寡核苷酸能够增强CARD9Δ11的表达。
在一些实施例中，反义寡核苷酸能够降低WTCARD9的表达。
在一些实施例中，反义寡核苷酸为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。
在一些实施例中，反义寡核苷酸为吗啉代寡核苷酸。
在一些实施例中，反义寡核苷酸为2′-O-MOE寡核苷酸，即包含一个或多个2′-O-MOE核苷。
在一些实施例中，反义寡核苷酸为LNA寡核苷酸，即包含一个或多个LNA核苷。
在一些实施例中，反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列的长度为10个至25个或10个至20个核苷酸。
在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸的连续核苷酸序列包含一个或多个与选自由以下项组成的组的序列互补，诸如完全互补的核苷酸序列：CGGCGGG、AGCCCGA、CAGCCCU、CACCAGG、AGCAGGU、CCCAUGU、GGCUGCCU、GUUUUGCG、AACCCCCA、UGCAGC、UGCACC和UGCGGA。应当理解，这些6至9nt序列存在于SEQ ID NO 6的有利区域(靶位点序列)(SEQ IDNO 6的核苷酸200至280)内，并且这些序列中的若干序列在该靶位点序列内重叠。在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸因此可以包含长度为10个至40个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 6的核苷酸200至280互补，诸如完全互补。在一些实施例中，本发明的反义寡核苷酸因此可以包含长度为12个至25个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与SEQ ID NO 6的核苷酸200至280互补，诸如完全互补。应当认识到的是，连续核苷酸序列的区域可包含选自由以下项组成的组的序列中的多于一者的互补序列：CGGCGGG、AGCCCGA、CAGCCCU、CACCAGG、AGCAGGU、CCCAUGU、GGCUGCCU、GUUUUGCG、AACCCCCA、UGCAGC、UGCACC和UGCGGA。在一些实施例中，本发明的寡核苷酸可包含选自由以下项组成的组的序列中的至少2个或至少3个的完全互补序列：CGGCGGG、AGCCCGA、CAGCCCU、CACCAGG、AGCAGGU、CCCAUGU、GGCUGCCU、GUUUUGCG、AACCCCCA、UGCAGC、UGCACC和UGCGGA。
在一个实施例中，反义寡核苷酸的连续核苷酸序列包含选自SEQ ID NO 285至SEQID NO 558中之任一者的序列或由其组成。
在一些实施例中，反义寡核苷酸包含本文提供的寡核苷酸或由其组成，诸如选自由化合物ID NO#285_1至#558_1组成的组的化合物(参见实例部分的表格)。
在一些有利的实施例中，本发明的反义寡核苷酸呈药用盐诸如钠盐或钾盐的形式。
本发明进一步提供了反义寡核苷酸的药用盐或根据本发明所述的缀合物。
本发明进一步提供了包含根据本发明的反义寡核苷酸和与所述寡核苷酸共价连接的至少一个缀合物部分的缀合物。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含本发明的反义寡核苷酸或缀合物以及药用稀释剂、溶剂、载体、盐和/或佐剂。
本发明提供了一种在表达CARD9的细胞(例如，靶细胞)中调节CARD9前体mRNA的剪接的方法，所述方法包括以有效量向所述细胞施用本发明的反义寡核苷酸或缀合物或药物组合物。该方法可以是体外方法或体内方法。
在本发明的方法的一些实施例中，反义寡核苷酸的施用引起CARD9Δ11变体的增强的表达。
在本发明的方法的一些实施例中，反义寡核苷酸的施用引起WTCARD9的降低的表达。
在一些实施例中，反义寡核苷酸的施用引起WTCARD9的降低的表达和CARD9Δ11变体的增强的表达。
在一些实施例中，细胞诸如靶细胞为哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞为人细胞。
在一些实施例中，CARD9靶标为人CARD9。在一些实施例中，CARD9靶核酸为人CARD9前体mRNA，诸如SEQ ID NO 1所示的人CARD9前体mRNA。
本发明提供了一种用于治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包含向患有或易患炎性疾病诸如炎性肠病的受试者施用治疗或预防有效量的本发明的反义寡核苷酸或缀合物或药物组合物。
本发明提供了本发明的寡核苷酸或缀合物或药物组合物，其用作药物。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸或缀合物或药物组合物，其用于治疗炎性疾病诸如炎性肠病。
本发明提供了本发明的反义寡核苷酸或缀合物或药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防炎性疾病诸如炎性肠病。
在一些实施例中，寡核苷酸包含长度为10个至30个核苷酸的连续序列，其与靶核酸的区域或靶序列至少90％互补，诸如至少91％、诸如至少92、诸如至少93％、诸如至少94％、诸如至少95％、诸如至少96％、诸如至少97％、诸如至少98％或100％互补。
如果本发明的寡核苷酸或其连续核苷酸序列与靶核酸的区域完全互补(100％互补)，或者在一些实施例中可包含寡核苷酸与靶核酸之间的一个或两个错配，则是优选的。
应理解的是，邻接核碱基序列(基序序列)可经修饰以例如增加核酸酶抗性和/或对靶核酸的结合亲和力。
将修饰的核苷(例如高亲和力修饰的核苷)掺入寡核苷酸序列中的模式通常称为寡核苷酸设计。
本发明的寡核苷酸设计有经修饰的核苷和DNA核苷。在一些实例中，使用高亲和力修饰的核苷。
合适的修饰在“定义”章节的“修饰的核苷”、“高亲和力修饰的核苷”、“糖修饰”、“2′糖修饰”和“锁定的核酸(LNA)”下进行了描述。
在一个实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个糖修饰的核苷，例如2′糖修饰的核苷。优选地，本发明的寡核苷酸包含一个或多个2′糖修饰的核苷，所述一个或多个2′糖修饰的核苷独立地选自由以下项组成的组：2′-O-烷基-RNA、2′-O-甲基-RNA、2′-烷氧基-RNA、2′-O-甲氧基乙基-RNA、2′-氨基-DNA、2′-氟-DNA、阿糖核酸(ANA)、2′-氟-ANA和LNA核苷。在一些实施例中，经修饰的核苷中的一者或多者可以为锁核酸(LNA)。
在另一个实施例中，寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键。合适的核苷间修饰描述于“定义”章节的“修饰的核苷间键合”下。在本发明的一些寡核苷酸中，连续核苷酸序列内的核苷间键合中的至少75％为硫代磷酸酯核苷间键合。在一些实施例中，寡核苷酸的连续核苷酸序列中的所有核苷酸间键合均为硫代磷酸酯键合。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸能够抑制WTCARD9靶标在表达CARD9靶的细胞(靶细胞)中的表达，例如以体内或体外方式抑制。
本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列通常与CARD9靶核酸诸如SEQ ID NO 1或靶序列(诸如选自由以下项组成的组的序列：SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8、SEQID NO 9、SEQ ID NO 559、SEQ ID NO 560、SEQ ID NO 561、SEQ ID NO 562、SEQ ID NO563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO 565)或其靶位点区域(诸如选自由SEQ ID No 10至SEQID No 285组成的组的序列)互补，如在寡核苷酸的长度上测量的，任选地，除了错配之外，并且任选地排除可以将寡核苷酸连接至任选的官能团诸如缀合物或其他非互补末端核苷酸(例如，区域D′或D″)的基于核苷酸的接头区域。
有利地，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自SEQ ID NO 285至SEQID NO 558的序列或其至少10个连续核苷酸所示的序列基序。
有利地，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自SEQ ID NO 285至SEQID NO 558的序列或其至少12个连续核苷酸所示的序列基序。
有利地，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自SEQ ID NO 285至SEQID NO 558的序列或其至少14个连续核苷酸所示的序列基序。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自由以下项组成的组的序列或其至少12个连续核苷酸所示的序列基序：SEQ ID NO 290、SEQ ID NO 294、SEQ ID NO 295、SEQ ID NO 297、SEQ ID NO 300、SEQ ID NO 301、SEQ ID NO 306、SEQ IDNO 307、SEQ ID NO 308、SEQ ID NO 312、SEQ ID NO 317、SEQ ID NO 318、SEQ ID NO 319、SEQ ID NO 322、SEQ ID NO 329、SEQ ID NO 333、SEQ ID NO 337、SEQ ID NO 341、SEQ IDNO 352、SEQ ID NO 353、SEQ ID NO 358、SEQ ID NO 373、SEQ ID NO 374、SEQ ID NO 378、SEQ ID NO 379、SEQ ID NO 380、SEQ ID NO 387、SEQ ID NO 393、SEQ ID NO 394、SEQ IDNO 396、SEQ ID NO 399、SEQ ID NO 400、SEQ ID NO 405、SEQ ID NO 406、SEQ ID NO 407、SEQ ID NO 408、SEQ ID NO 409、SEQ ID NO 411、SEQ ID NO 413、SEQ ID NO 413、SEQ IDNO 414、SEQ ID NO 414、SEQ ID NO 414、SEQ ID NO 415、SEQ ID NO 415、SEQ ID NO 415、SEQ ID NO 416、SEQ ID NO 417、SEQ ID NO 417、SEQ ID NO 417、SEQ ID NO 418、SEQ IDNO 422、SEQ ID NO 424、SEQ ID NO 425、SEQ ID NO 426、SEQ ID NO 429、SEQ ID NO 430、SEQ ID NO 431、SEQ ID NO 433、SEQ ID NO 434、SEQ ID NO 435、SEQ ID NO 436、SEQ IDNO 439、SEQ ID NO 440、SEQ ID NO 441、SEQ ID NO 442、SEQ ID NO 443、SEQ ID NO 446、SEQ ID NO 447、SEQ ID NO 448、SEQ ID NO 449、SEQ ID NO 450、SEQ ID NO 452、SEQ IDNO 453、SEQ ID NO 454、SEQ ID NO 455、SEQ ID NO 456、SEQ ID NO 458、SEQ ID NO 459、SEQ ID NO 460、SEQ ID NO 461、SEQ ID NO 462、SEQ ID NO 464、SEQ ID NO 471、SEQ IDNO 472、SEQ ID NO 490、SEQ ID NO 519、SEQ ID NO 530、SEQ ID NO 533、SEQ ID NO 541、SEQ ID NO 542、SEQ ID NO 546和SEQ ID NO 548。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自以下项的序列或其至少12个连续核苷酸所示的序列基序：SEQ ID NO 319、SEQ ID NO 322、SEQ ID NO396、SEQ ID NO 405、SEQ ID NO 408、SEQ ID NO 413、SEQ ID NO 414、SEQ ID NO 414、SEQID NO 429、SEQ ID NO 431、SEQ ID NO 440、SEQ ID NO 442、SEQ ID NO 446、SEQ ID NO448、SEQ ID NO 449、SEQ ID NO 450、SEQ ID NO 452、SEQ ID NO 453、SEQ ID NO 454、SEQID NO 455、SEQ ID NO 456、SEQ ID NO 459、SEQ ID NO 460和SEQ ID NO 461。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸的核碱基的连续序列包含如选自以下项的序列或其至少12个连续核苷酸所示的序列基序：SEQ ID NO 413、SEQ ID NO 414、SEQ ID NO448、SEQ ID NO 449、SEQ ID NO 450、SEQ ID NO 454、SEQ ID NO 456、SEQ ID NO 459和SEQ ID NO 460。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸选自由以下项组成的组：290_1、294_1、295_1、297_1、300_1、301_1、306_1、307_1、308_1、312_1、317_1、318_1、319_1、322_1、329_1、333_1、337_1、341_1、352_1、353_1、358_1、373_1、374_1、378_1、379_1、380_1、387_1、393_1、394_1、396_1、399_1、400_1、405_1、406_1、407_1、408_1、409_1、411_1、413_1、413_2、414_1、414_2、414_3、415_1、415_2、415_3、416_1、417_1、417_2、417_3、418_1、422_1、424_1、425_1、426_1、429_1、430_1、431_1、433_1、434_1、435_1、436_1、439_1、440_1、441_1、442_1、443_1、446_1、447_1、448_1、449_1、450_1、452_1、453_1、454_1、455_1、456_1、458_1、459_1、460_1、461_1、462_1、464_1、471_1、472_1、490_1、519_1、530_1、533_1、541_1、542_1、546_1和548_1。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸选自由以下项组成的组：319_1、322_1、396_1、405_1、408_1、413_2、414_2、414_3、429_1、431_1、440_1、442_1、446_1、448_1、449_1、450_1、452_1、453_1、454_1、455_1、456_1、459_1、460_1和461_1。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸选自由以下项组成的组：413_2、414_2、448_1、449_1、450_1、454_1、456_1、459_1和460_1。
药用盐
在另一方面，本发明提供了反义寡核苷酸或其缀合物的药用盐，诸如药用钠盐或钾盐。
制造方法
在另一方面，本发明提供了用于制造本发明的寡核苷酸的方法，该方法包括使核苷酸单元反应并由此形成包含在寡核苷酸中的共价连接的连续核苷酸单元。优选地，该方法使用亚磷酰胺化学方法(参见例如Caruthers等人，1987，Methods in Enzymology，第154卷，第287-313页)。在另一个实施例中，该方法进一步包括使连续核苷酸序列与缀合物部分(配体)反应以将缀合物部分共价附接于寡核苷酸。在另一方面，提供了一种用于制造本发明的组合物的方法，该方法包括将本发明的寡核苷酸或缀合寡核苷酸与药用稀释剂、溶剂、运载体、盐和/或佐剂混合。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含任何前述寡核苷酸和/或寡核苷酸缀合物或其盐以及药用稀释剂、运载体、盐和/或佐剂。药用稀释剂包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)，而药用盐包括但不限于钠盐和钾盐。在一些实施例中，药用稀释剂是无菌磷酸盐缓冲盐水。在一些实施例中，寡核苷酸以50-300μM溶液的浓度在药用稀释剂中使用。
应用
本发明的寡核苷酸可作为研究试剂使用，例如用于诊断、治疗和预防。
在研究中，此类寡核苷酸可用于特异性调节细胞(例如体外细胞培养物)和实验动物中CARD9蛋白的合成，从而有助于靶标的功能分析或对其作为治疗干预靶标的可用性的评估。通常，通过降解或抑制产生蛋白质的mRNA从而防止蛋白质形成，或通过降解或抑制产生蛋白质的基因或mRNA来实现靶标调节。
如果在研究或诊断中采用本发明的寡核苷酸，则靶核酸可以是cDNA或衍生自DNA或RNA的合成核酸。
本发明提供了在表达CARD9的靶细胞中调节CARD9表达诸如剪接调节的体内或体外方法，所述方法包含向所述细胞施用有效量的本发明的寡核苷酸。
在一些实施例中，靶细胞是哺乳动物细胞，特别是人细胞。靶细胞可以是形成哺乳动物组织的一部分的体外细胞培养物或体内细胞。在一些实施例中，靶细胞为髓样细胞或髓系细胞。在一些实施例中，靶细胞为巨噬细胞。在一些实施例中，靶细胞存在于肠组织中、分离自肠组织或来源于肠组织。
在诊断中，寡核苷酸可用于通过Northern印迹、原位杂交或类似技术检测并定量细胞和组织中的CARD9表达。
对于治疗，可以将寡核苷酸施用于怀疑患有疾病或失调症的动物或人，可以通过调节CARD9的表达来治疗。此类疾病或病症包括炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
本发明提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，其包含向患有或易患疾病或病症的受试者施用治疗或预防有效量的本发明的寡核苷酸、寡核苷酸缀合物或药物组合物，该疾病或病症为诸如选自由以下项组成的组的疾病或病症：炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
本发明的方法优选用于治疗或预防由CARD9的异常水平和/或活性引起的疾病。
在一些实施例中，疾病为炎性疾病。
在一些实施例中，疾病为炎性肠病。例如，炎性肠病为克罗恩病。替代性地，炎性肠病为溃疡性结肠炎。
施用
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸或药物组合物可例如通过肠胃外途径施用，包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注。在一些实施例中，寡核苷酸或寡核苷酸缀合物经静脉内施用。在另一个实施例中，寡核苷酸或寡核苷酸缀合物经皮下施用。
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸或药物组合物经口服或直肠施用。在一些实施例中，本发明的寡核苷酸或药物组合物经口服或直肠施用，以用于治疗炎性肠病诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎。
组合疗法
在一些实施例中，本发明的寡核苷酸、寡核苷酸缀合物或药物组合物是用以与另一治疗剂进行结合治疗。治疗剂可以例如是上述疾病或疾患的护理标准。
实例
实例1
合成寡核苷酸#285_1至#558_1，并且评估其调节CARD9前体mRNA剪接以提高Δ11CARD9 mRNA与WTCARD9 mRNA相比的比率的能力。具体地，评估与未经处理的细胞中的Δ11CARD9 mRNA水平相比，寡核苷酸是否提高了Δ11CARD9 mRNA的水平。
材料和方法
细胞：将50000个THP-1细胞接种到96孔板中，并且加入寡核苷酸(表1)以获得gymnotic摄取。培养基中的最终寡核苷酸浓度为25μM。将细胞在37℃和5％CO2下孵育7天。由平铺的混聚物所覆盖的靶序列为靶向SEQ ID NO 6的寡核苷酸。作为对照，使用未经处理的THP-1细胞。
在BioRads QX200液滴数字PCR(ddPCRTM)系统上使用以下引物和探针进行液滴数字PCR：
RNA输入的加载对照：
Hs.PT.58v.45621572-预先设计的基于HEX的测定，靶向HTRP1的外显子8至9。
对于CARD9Δ11转录本：
Hs.CARD9Δ11探针/56-FAM/CTCAGACAA/ZEN/AGGACGCAGGCCTG/3IABkFQ/
引物1 AGTTCTCAAAACTCTCTTTGAGGC
引物2 GGAAGATGGCTCACCCAG
利用下式计算响应：
(CARD9Δ11T/CARD9WTT)/(CARD9Δ11C/CARD9WTC)
其中
·CARD9Δ11T是在经过寡核苷酸处理的细胞中测得的CARD9Δ11 mRNA水平
·CARD9WTT是在经过寡核苷酸处理的细胞中测得的CARD9WT mRNA水平
·CARD9Δ11C是在未经处理的细胞(对照)中测得的CARD9Δ11 mRNA水平
·CARD9WTC是在未经处理的细胞(对照)中测得的CARD9WT mRNA水平
响应如图1所示(参见深灰色条)。原则上，与未经处理的对照相比，响应显示CARD9Δ11 mRNA的比例的增加。因此，响应为2指示与未经处理的对照细胞相比，经过处理的细胞中存在两倍的CARD9d11 mRNA，响应为3则表明是未经处理的对照中的水平的3倍。换言之，响应是指与未经处理的细胞(在THP-1细胞中，在未经寡核苷酸处理的情况下观察到一些CARD9Δ11事件)相比，经寡核苷酸处理的细胞中跳过CARD9Δ11的增幅。
化合物和数据表
寡核苷酸中的核碱基基序显示为SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558。
这些化合物被指定为化合物ID号(#)，具有寡核苷酸结构(5′至3′)，其中大写字母表示β-D-氧基LNA核苷，小写字母表示DNA核苷，大写C表示5-甲基胞嘧啶β-D-氧基LNA核苷，小写c之前的上标m代表5-甲基胞嘧啶DNA核苷(参见例如SEQ ID NO 294)，并且所有核苷间键合均为硫代磷酸酯核苷间键合。
如图1所示的数据表明，令人惊讶的是，靶向外显子11序列内的反义寡核苷酸在调节CARD9前体mRNA的剪接以增强Δ11CARD9变体的产生方面特别有效，例如与靶向侧翼内含子序列或内含子/外显子边界相比。
序列表
<110> 罗氏创业中心哥本哈根 (Roche Innovation Center Copenhagen)
勃林格殷格翰国际有限公司 (Boehringer Ingelheim International GmbH)
<120> 用于 CARD9 的剪接调节的寡核苷酸
<130> P35120-WO
<160> 565
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 9726
<212> DNA
<213> 智人 (homo sapiens)
<400> 1
gactgtggag ttaagcagaa cccatcagga agtgcacagg cgtccggcgt gctcctccct 60
ccctgcagcc ccgggcagca tctcccagag gctccgcggc ccaggctcct ggtgtgtctg 120
cagtgcaggt ggctcctgga agaccctcag gtgggtgggt ctggtgcttt ctgaaaggtg 180
gccaggaagg ttggcgttgg cctagttcag gatcctggca ctgatccccc agagcagcct 240
gaggcttccc acaggcagcc aggcagcctc cgccatgcgg ccccgtccct ttcacggccc 300
ctgggcggag atgtgttcat ttcagtggaa ttacggtggc agatgggacc ctgcatttca 360
agctggggaa gcaggaaagg ggcccagtgt tcccaggact gtctaccgtg tggccagtgt 420
ttttattcag tcccttgtct gtcaaaactg tcctgaatgg ggtgacaaag tgcagcggga 480
agttgagaaa tgcctcaaaa gaccaagcct ggggcaacta tgtctccagg agcagtgacc 540
cagctcctct gggctggaaa ccagcgtttc ccagcggggc tggaggctgt ctgaggacca 600
cgtggctgct cccagccttg ccgcagtccc agtctcagag ggagtggctt tcagcggctg 660
aggcccccac catgctggca gaaagggaca gcagtggctg gtcccaacat gggtagttct 720
gttgcagcca ctgggatggg ggccgggcct catctggggc aggagaagag tccagggatt 780
cactggtgcc cggcacctca acctggagaa aacaccgcag cagcactcct ggccagccaa 840
gggcaacact gacagcccct cccagggttg cggggccggc agggggtgac agagacacgc 900
tcctgtgggc agctcttccc ggccagtgca gcgaccccgc agctgcagca gggctgggtg 960
gccactcttg catcatcagc agccggccgt ggaggaggga gggcacagcc agggatgtga 1020
gcaggcgtcg gtcaggggaa tgaggaagtc ccacaagaac cggctccccc agctgctgtg 1080
ctggtgggag ggccactggc caacctgctc tcacccagct tgggctggcc atagtgccag 1140
gcagttgccc tcagctcctc tgcccattcc agccatggag gtggctaacc ttgcaggctc 1200
cagggcgtga tgggagtgtc caggaggcag aggccagagg gggtcatgct gtagggggag 1260
ttcctctctc agaccccatc tgtgcctccc ccgctgcgta tctgggtgac atggatgcca 1320
acgggcagga gcaagggctg ggaaaggctg cggaggggcc ctcggctggt ctggtgggga 1380
gcggggtcac tgtgtctctg ctgcctccct gggggatcca gcgtggggat gggacatgga 1440
gctgggcacc tctcctggat gcccctgggc tgatccccct cgatgccctg acgagagccc 1500
tggcccagcg tctgagaagg agtgggagct gggcccgggt gggggcagga gccggcatcg 1560
ctctcagcac tgccccacac tccccagcct gcctgctgag gccatgtcgg actacgagaa 1620
cgatgacgag tgctggagcg tcctggaggg cttccgggtg acgctcacct cggtcatcga 1680
cccctcacgc atcacacctt acctgcggca gtgcaaggtc ctgaaccccg atgatgagga 1740
gcaggtgctc agcgacccca acctggtcat ccgcaaacgg aaagtgggtc agtgttgccc 1800
cgcgggcccc aggccccaaa cccaaccaca gagtcagctc ggaggtggct gcacgctctg 1860
ccaccctgac cctcaacccc aggagagccc cgcctggctt tgcccctggc ctctgactga 1920
ggcccaacct caaccctggc acgtggcccg tcccccagcc tctcctgccg gcttggtgct 1980
gccaagaggg gcagcggggc tcccaccgca gcgggggctc ctgagacagc caaggggcgg 2040
gtgggcagca cttggtcccc agcctagtac caagacccgc agggtacctc atccaagacc 2100
cagaccacgg cacacctcat ctgcatgcca gcctccacct gtccctgccc ccaggcccac 2160
ccaccccagc cctctgcctc gcctgtgccc cgcccccagt taggcctctc tggcccgcag 2220
gtgtgctcct ggacatcctg cagcggaccg gccacaaggg ctacgtggcc ttcctcgaga 2280
gcctggagct ctactacccg cagctgtaca agaaggtcac aggcaaggag ccggcccgcg 2340
tcttctccat gatcatcggt gagtgacggg ggaggcgggg ccgacagggg aggcgctggc 2400
ggggagcggg cagtggtgtt gggtcctctg cctggccccc atccctagga gccctgagct 2460
cctgccacag cgcagggcgt gatggagctg ggccaccggg gaacacggca ccatctgaca 2520
ctggcctggc ccacagacgc gtccggggag tcaggcctga ctcagctgct gatgactgag 2580
gtcatgaagc tgcagaagaa ggtgcaggac ctgaccgcgc tgctgagctc caaagatgac 2640
ttcatcaagg agctgcgggt gaaggacagc ctgctgcgca agcaccagga gcgtgtgcag 2700
aggctcaagg aggagtgcga ggccggcagc cgcgagctca agcgctgcaa ggaggagaac 2760
tacgacctgg ccatgcgcct ggcgcaccag agtgaggaga agggcgccgc gctcatgcgg 2820
aaccgtgacc tgcagctgga ggtgcgcccg ctgcccccgg gaaaccaggc caccctcgcc 2880
tggcctggcg gggtctgcag gccggggcgg tcgggggtgg ccccacgggt ctgcggtcac 2940
cgcctggagg ggacagccag gctcactgga ccttctgcag attgaccagc tcaagcacag 3000
cctcatgaag gccgaggacg actgcaaggt ggagcgcaag cacacgctga agctcaggca 3060
cgccatggag cagcggccca gccaggagct gctgtgggag ctgcagcagg agaaggccct 3120
gctccaggcc cgggtgcagg agctggaggc ctccgtccag gtggggccgt aggcagggca 3180
ggtgcagccc aggcagggca gtgggggcct tcccagccag gccattgcct tttgccccct 3240
tcaggagggg aagctggaca ggagcagccc ctacatccag gtactggagg aggactggcg 3300
gcaggcgctg cgggaccacc aggagcaggc caacaccatc ttctccctgc gcaaggacct 3360
ccgccagggc gaggcccgac gcctccgggt aggagggcag gcggggagac atggcccctg 3420
gggtccaagc caggctggac gggctgagct ccgcccactc cgtgcctgga aggtggggtg 3480
tggagacccc agtgcagcgc ctccactcac ccactcctgg aggcacagtg gacggtgccc 3540
tctccttgcc cgcctgcccc ccatggcaaa ggccaacctc tgggctcatg gtgcctgagg 3600
cacagcagtg tctgaggcct gccggagggc cctgtcctgc cgcggtctgg aagtgcaggg 3660
ctggtagggg cctggggact cctatggcct cccccgacat cccaactggc ctgaccacat 3720
gcttctgagc ccctgcccgg agtatacccc aagggccaga atggggggcc tcaggcctgt 3780
gggggctgag ctgccgcccc ctgcagtgca tggaggagaa ggagatgttc gagctgcagt 3840
gcctggcact acgtaaggac tccaagatgt acaaggaccg catcgaggcc atcctgctgc 3900
agatggagga ggtcgccatt gagcgggacc aggtgggcac tcgcaggggc aggacaaagc 3960
accccactcg cgggtgggtg caccagggcc acggcccttg agggcagttg tcagaggatt 4020
tttaatcttt gttatttgtt tttgagatgg ggtcttgcta tgtcacccag ggtggcctca 4080
aactactggc ctcaagcaat cctccggcct cagcctccca aagtgctggg attgcaagct 4140
gagctgccac acctggtctg ttttttaaat gacagaagca atacttaaca ctaaaaaaaa 4200
gtaaacgatg atgaagtcaa tacttcccca ccccagccta ctgtcaggga aaaccgtgtt 4260
caaccttccc gctccacctt acagacttac ctgtcatcta tccatgtatc catctgtcta 4320
tcatctatca cctatctatc tatttatata tttggttttg ttttacaaaa atggaaacat 4380
tctgtcttgt tttaccagta gcttttttta atcttaaaaa aagcttggct ggacgtggtg 4440
tctctcgcct gtcatcccag cactttggga ggctgaggcg ggcggatcac ttgagcccag 4500
gagttccaga gcagcctggg caacacggtg agatccctgc tctacaaaaa aatgcaaaaa 4560
ttggcctggc gcggtggctc acgcctataa tcccagcact ctaggagggc gaggcaggcg 4620
gctcacttga ggtcaggagt tcgagaccag cctggccagt atggggaaac cccgtctcta 4680
ctaaaaacac aaaaattagc ctggtgtggt tccgggcgcc tgtaatccca gctactcagg 4740
aggctgaggc aggagaattg cttgaaccca ggaggcagag gttgcagtga gctgagatca 4800
cgctactgta ctccagcctg ggtgacagag cgagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaatt 4860
aactggtcgt ggtggcgcat gcctgtggtc ccagctattt aggaggctga ggctgcagca 4920
agtcaccatt gcgctattgc actccagcct gggccacggg agtgaggcct gcaaggcctc 4980
cagtgctacg tgctgtgagc cggatggagc gtcgcggggc agggctgtgt ctgcttccca 5040
tgccccgtcc caagtcccat cctggaggtt gtttccaatg gacaccattg ctgcttcggc 5100
taaatgctgg atggcacttt gtccacatca ggagccttaa aacgagaccc ctggggctac 5160
aaaggaagcc ccggccccca tgagagcagc ccaggctcag agctcctgtc tcagccccac 5220
ctcagcctca ctcgcgcctg gcccacgcca aggcagggga aaagggcaga tccagctgtg 5280
cccccatggg ggttggtgtg gctcccaggg cgggggctcc cacgggactt cccgggagcg 5340
cgttggccag ggattaggga agctgccagc cgttgctcca gtctgggcag aaggggttag 5400
gtgagggcct cccagcctcg gctgcagggg tggtcaagcc gtcgtgtttg cacattcgct 5460
cctgcgtctc agtgtccgca gtgaggacag gggtggtaaa gagtgctgcg gtcacgaagg 5520
acgcttagct atggacagtc agggtctcca tatcaagccg cgtccaaaat ttatcaaatg 5580
tgcacgtgtg ggggtacata gcacacgctg tgtccaccgg gggtgcaggc ttgggaggag 5640
acagaagggc agcagggaca actgtcacat ttacaatccc ccacgtgctg acttcgtgtc 5700
cgcagagcac acaaatggag gggctgtgac cagcctccgc gcccagcggc ttgacgtcct 5760
ccggagcctc tgcttggagt tgggcggccg ggccgagggc ccagggcaag cttggggccc 5820
tcactgaggg tcggccttgt gctgtcccgt caggccatag ccacgcggga ggagctgcac 5880
gcacagcacg cccggggcct gcaggagaag gacgcgctgc gcaagcaggt gcgggagctg 5940
ggcgagaagg cggatgagct gcagctgcag gtgttccagt gtgaggcgca gctactggcc 6000
gtggagggca ggctcaggcg gcagcagctg gagacgctcg tcctggtggg cctggggcct 6060
gcggcaggga ggggagccgg cgcgtgggat gcagggccag gggagcacgg agcctcagcc 6120
ccggccttcc cgacccaacc cttctctgtg acgggcccca acctaaccaa acccctcctg 6180
gcagtggggt gagggcacac gagcagttca gggtcccagc aggaagtggg gctgcagggc 6240
cggggtgggt cctgggcctg gccatcaggc agcctagcag gttgttctgg gcatggaggg 6300
ggcctggtgt ggctgagggc atgcccaggg ctccctggag gatcccgctc tgtgccctgc 6360
ccaccctgtg cctggggagc cctctgccct cacagcccac ccaccccatt ttctatgacc 6420
acagagctcc gacctggaag atggctcacc caggaggtcc caggaggtga gtgagacccc 6480
agccagcacg aggctggcct tccttcacct ggggtcctgg ctgagctgcc accaggcata 6540
gccccacact gcccgtcaca tggccctgct cggtgggctg ggctgggtgg aggaagagca 6600
ggtggccaaa tgctaaggcc tctgatggct caaggggtaa ggtaaggcac ggacagtgcc 6660
cacctcctgg ccgcccaatg tccgtctgct gggcacctga gtctctgaga agctctgtgc 6720
agggggtgac ggcaatggct gcacccagct gagggccaag ggctggggtg ggcagtgtgg 6780
ccgggtccag tccttggcga agtggcctaa tgggacatct tgactctctt tggaagctct 6840
cactccccca ggacctggag gacacccagc tctcagacaa aggtgaggtg gggacagcag 6900
tacacccaga ggcctcccag cttccccaag tgaggcccat cttcagcaca ggcagcccgt 6960
gccgcaatgc ctgtgtcaac ccccacaacc cccactccac agacagggaa actggggctg 7020
gggataagta aaatggtcaa ggtcacctag agaacaaact acagagccca gctggaaccc 7080
agggccccag ctagtgggac aagtgtcccc tggggtggag agtgtggggg tctgggcagc 7140
ccccatgggc tgcagaggtg agcaggccca ccgtcctgag agtgtggggc ccctctgggc 7200
agcccccacg gggtgcagag gtgagcaggc ccagtcctgg ctgctccaag cttcctcctg 7260
gacagaggga ggtggtaacg agcgaacgac caggtgcatg aagctagaag atggggcgag 7320
atggggcccc acgtggcttg agggaaaggg ctgaatgcag gggtggccaa gggcctgctg 7380
tgtcccggtg cagtgggggt aaggcagtgg caggggcttc tagcgggcag ggcaggcccc 7440
ctctgcctgt ctgggggaag gactgggtgg ctagctggga gcagctcccg agtgtccagg 7500
agtgggcagt ggtgatgagg taggtgtttg cactgaaggt gctgtcaggt aggggttggg 7560
gagggcccag cagaggggtc ctgggaggct gcaccggagt tggacaagct tcctgagtac 7620
caggccgtgg cctccaagca gaggcggaag gggaaggagg agccgcagac ggggaagtga 7680
agaccagcgc ctttggctgc agctcagaac acttgaacat ggggatgcca agcccccatg 7740
taggcacaga ggcgagcagg acccaggagt ccggctcagg cactgccccc atccccctgg 7800
gtggctgtgg caggagcagg ggcaggtgtg aaggttggag ggtgagcagg ggaggggctg 7860
gctctaaggg gctgccaatg gccaggacag ccctggcctg gccctcaccg cagtggggct 7920
gagactggac gtgcgtggtt tctgcccaag ggtcctgatc cctggtctgc ccaggtcctg 7980
gcggtttctg agggggtcca gccgcctgaa ggttctctcc caattgctgc agtacccctg 8040
cccccacttc aggaggaccc agacagccac tgtagctgtc cccaactctc tccccagggc 8100
cgccatgccc acagatgctt tggagtgatg ggggacggtg ctgctcaggc ccagggttta 8160
agttcccccg aggtctggga ggcgttcctc cctggcaggc agccagctcg ggggagggat 8220
ggtcactggc gggagcgttg ggcctgggct ggcatctggc ggcctcctgg agcaatgaac 8280
aggcaagcga ggccataagg cctcagtctc atctacagaa agcagagtct acactggacc 8340
catgtgggga tcccaccagg ccttggaaga cagccccact gcaatgccgg ggaggggtgg 8400
ggcagccgtg ctatacgtgg cccagcagat gggcaggtcc cacaggcacg actctccttt 8460
ccaggctgcc ttgccggcgg ggggagcccg aaacagccct ttgcagctct gcaccaggag 8520
caggttttgc ggaaccccca tgtaaggctt ccccggggtg gggtcctccc agccgtgggc 8580
ctcagggtga ccgatcacag ggagagtggc tccctgccct gggcaccccc tgcggtggcc 8640
ccgacgacag ctgaggagtg accacaaggt ctctgcccac agtgctcggg gtgcggtgtc 8700
tgggctgcga agtggatccc cctttcttgg gcactgcagc agcttggggg gctttttgga 8760
cgtggatgtg cctggtcctg gttttccgag ggcctttaca gtggatgagg aggtgaacac 8820
aggagtcctg agagcaagca ccacctcggg ctttgttgta gaaacaatgg cccggacccc 8880
aggctggagc cgtggcttgg cctcctgggt gtgtcttggc atctgaaatg caggctaccc 8940
acaccggctc acctccaggg gtacaggcag gtcccacagg gagagcttgg cgctgagctg 9000
aggctgtctg ggctcctcgc ctcccaacca gtctgcagtt acaggggcca gtggggggcg 9060
ggtgagaagg acgggttccc tcaggggagc cggccggagc ccgagccttc ccccttctcc 9120
aggacgcagg cctgagcagc ggggagccgc ccgagaagga gcggcggcgc ctcaaagaga 9180
gttttgagaa ctaccgcagg taggcgggcg gcccccaggc ttctccaaaa cgggctgggg 9240
agcggcagcc gggtcgcgcc tgagacacct gtcttcacag gaagcgcgcc ctcaggaaga 9300
tgcagaaagg atggcggcag ggggaggagg accgggagaa caccacgggc agcgacaaca 9360
ccgacactga gggctcctag ccgcagcagc gcaggccccg accagggcac acccaccggc 9420
ccggcctcct gccacccggg ggtgccgacg ccctggggcg cagacttccc cgagccgtcg 9480
ctgacttggc ctggaacgag gaatctggtg ccctgaaagg cccagccgga ctgccgggca 9540
ttggggccgt ttgttaagcg gcactcattt tgcggaggcc atgcgggtgc tcaccacccc 9600
catgcacacg ccatctgtgt aacttcagga tctgttctgt ttcaccatgt aacacacaat 9660
acatgcatgc attgtattag tgttagaaaa cacagctgcg taaataaaca gcacgggtga 9720
cccgca 9726
<210> 2
<211> 2147
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
gactgtggag ttaagcagaa cccatcagga agtgcacagg cgtccggcgt gctcctccct 60
ccctgcagcc ccgggcagca tctcccagag gctccgcggc ccaggctcct ggtgtgtctg 120
cagtgcaggt ggctcctgga agaccctcag cctgcctgct gaggccatgt cggactacga 180
gaacgatgac gagtgctgga gcgtcctgga gggcttccgg gtgacgctca cctcggtcat 240
cgacccctca cgcatcacac cttacctgcg gcagtgcaag gtcctgaacc ccgatgatga 300
ggagcaggtg ctcagcgacc ccaacctggt catccgcaaa cggaaagtgg gtgtgctcct 360
ggacatcctg cagcggaccg gccacaaggg ctacgtggcc ttcctcgaga gcctggagct 420
ctactacccg cagctgtaca agaaggtcac aggcaaggag ccggcccgcg tcttctccat 480
gatcatcgac gcgtccgggg agtcaggcct gactcagctg ctgatgactg aggtcatgaa 540
gctgcagaag aaggtgcagg acctgaccgc gctgctgagc tccaaagatg acttcatcaa 600
ggagctgcgg gtgaaggaca gcctgctgcg caagcaccag gagcgtgtgc agaggctcaa 660
ggaggagtgc gaggccggca gccgcgagct caagcgctgc aaggaggaga actacgacct 720
ggccatgcgc ctggcgcacc agagtgagga gaagggcgcc gcgctcatgc ggaaccgtga 780
cctgcagctg gagattgacc agctcaagca cagcctcatg aaggccgagg acgactgcaa 840
ggtggagcgc aagcacacgc tgaagctcag gcacgccatg gagcagcggc ccagccagga 900
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ggcctccgtc caggagggga agctggacag gagcagcccc tacatccagg tactggagga 1020
ggactggcgg caggcgctgc gggaccacca ggagcaggcc aacaccatct tctccctgcg 1080
caaggacctc cgccagggcg aggcccgacg cctccggtgc atggaggaga aggagatgtt 1140
cgagctgcag tgcctggcac tacgtaagga ctccaagatg tacaaggacc gcatcgaggc 1200
catcctgctg cagatggagg aggtcgccat tgagcgggac caggccatag ccacgcggga 1260
ggagctgcac gcacagcacg cccggggcct gcaggagaag gacgcgctgc gcaagcaggt 1320
gcgggagctg ggcgagaagg cggatgagct gcagctgcag gtgttccagt gtgaggcgca 1380
gctactggcc gtggagggca ggctcaggcg gcagcagctg gagacgctcg tcctgagctc 1440
cgacctggaa gatggctcac ccaggaggtc ccaggagctc tcactccccc aggacctgga 1500
ggacacccag ctctcagaca aaggctgcct tgccggcggg gggagcccga aacagccctt 1560
tgcagctctg caccaggagc aggttttgcg gaacccccat gacgcaggcc tgagcagcgg 1620
ggagccgccc gagaaggagc ggcggcgcct caaagagagt tttgagaact accgcaggaa 1680
gcgcgccctc aggaagatgc agaaaggatg gcggcagggg gaggaggacc gggagaacac 1740
cacgggcagc gacaacaccg acactgaggg ctcctagccg cagcagcgca ggccccgacc 1800
agggcacacc caccggcccg gcctcctgcc acccgggggt gccgacgccc tggggcgcag 1860
acttccccga gccgtcgctg acttggcctg gaacgaggaa tctggtgccc tgaaaggccc 1920
agccggactg ccgggcattg gggccgtttg ttaagcggca ctcattttgc ggaggccatg 1980
cgggtgctca ccacccccat gcacacgcca tctgtgtaac ttcaggatct gttctgtttc 2040
accatgtaac acacaataca tgcatgcatt gtattagtgt tagaaaacac agctgcgtaa 2100
ataaacagca cgggtgaccc gcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 2147
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<211> 536
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Ser Asp Tyr Glu Asn Asp Asp Glu Cys Trp Ser Val Leu Glu Gly
1 5 10 15
Phe Arg Val Thr Leu Thr Ser Val Ile Asp Pro Ser Arg Ile Thr Pro
20 25 30
Tyr Leu Arg Gln Cys Lys Val Leu Asn Pro Asp Asp Glu Glu Gln Val
35 40 45
Leu Ser Asp Pro Asn Leu Val Ile Arg Lys Arg Lys Val Gly Val Leu
50 55 60
Leu Asp Ile Leu Gln Arg Thr Gly His Lys Gly Tyr Val Ala Phe Leu
65 70 75 80
Glu Ser Leu Glu Leu Tyr Tyr Pro Gln Leu Tyr Lys Lys Val Thr Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Arg Val Phe Ser Met Ile Ile Asp Ala Ser Gly Glu
100 105 110
Ser Gly Leu Thr Gln Leu Leu Met Thr Glu Val Met Lys Leu Gln Lys
115 120 125
Lys Val Gln Asp Leu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Lys Asp Asp Phe Ile
130 135 140
Lys Glu Leu Arg Val Lys Asp Ser Leu Leu Arg Lys His Gln Glu Arg
145 150 155 160
Val Gln Arg Leu Lys Glu Glu Cys Glu Ala Gly Ser Arg Glu Leu Lys
165 170 175
Arg Cys Lys Glu Glu Asn Tyr Asp Leu Ala Met Arg Leu Ala His Gln
180 185 190
Ser Glu Glu Lys Gly Ala Ala Leu Met Arg Asn Arg Asp Leu Gln Leu
195 200 205
Glu Ile Asp Gln Leu Lys His Ser Leu Met Lys Ala Glu Asp Asp Cys
210 215 220
Lys Val Glu Arg Lys His Thr Leu Lys Leu Arg His Ala Met Glu Gln
225 230 235 240
Arg Pro Ser Gln Glu Leu Leu Trp Glu Leu Gln Gln Glu Lys Ala Leu
245 250 255
Leu Gln Ala Arg Val Gln Glu Leu Glu Ala Ser Val Gln Glu Gly Lys
260 265 270
Leu Asp Arg Ser Ser Pro Tyr Ile Gln Val Leu Glu Glu Asp Trp Arg
275 280 285
Gln Ala Leu Arg Asp His Gln Glu Gln Ala Asn Thr Ile Phe Ser Leu
290 295 300
Arg Lys Asp Leu Arg Gln Gly Glu Ala Arg Arg Leu Arg Cys Met Glu
305 310 315 320
Glu Lys Glu Met Phe Glu Leu Gln Cys Leu Ala Leu Arg Lys Asp Ser
325 330 335
Lys Met Tyr Lys Asp Arg Ile Glu Ala Ile Leu Leu Gln Met Glu Glu
340 345 350
Val Ala Ile Glu Arg Asp Gln Ala Ile Ala Thr Arg Glu Glu Leu His
355 360 365
Ala Gln His Ala Arg Gly Leu Gln Glu Lys Asp Ala Leu Arg Lys Gln
370 375 380
Val Arg Glu Leu Gly Glu Lys Ala Asp Glu Leu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Gln Cys Glu Ala Gln Leu Leu Ala Val Glu Gly Arg Leu Arg Arg Gln
405 410 415
Gln Leu Glu Thr Leu Val Leu Ser Ser Asp Leu Glu Asp Gly Ser Pro
420 425 430
Arg Arg Ser Gln Glu Leu Ser Leu Pro Gln Asp Leu Glu Asp Thr Gln
435 440 445
Leu Ser Asp Lys Gly Cys Leu Ala Gly Gly Gly Ser Pro Lys Gln Pro
450 455 460
Phe Ala Ala Leu His Gln Glu Gln Val Leu Arg Asn Pro His Asp Ala
465 470 475 480
Gly Leu Ser Ser Gly Glu Pro Pro Glu Lys Glu Arg Arg Arg Leu Lys
485 490 495
Glu Ser Phe Glu Asn Tyr Arg Arg Lys Arg Ala Leu Arg Lys Met Gln
500 505 510
Lys Gly Trp Arg Gln Gly Glu Glu Asp Arg Glu Asn Thr Thr Gly Ser
515 520 525
Asp Asn Thr Asp Thr Glu Gly Ser
530 535
<210> 4
<211> 2070
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
gactgtggag ttaagcagaa cccatcagga agtgcacagg cgtccggcgt gctcctccct 60
ccctgcagcc ccgggcagca tctcccagag gctccgcggc ccaggctcct ggtgtgtctg 120
cagtgcaggt ggctcctgga agaccctcag cctgcctgct gaggccatgt cggactacga 180
gaacgatgac gagtgctgga gcgtcctgga gggcttccgg gtgacgctca cctcggtcat 240
cgacccctca cgcatcacac cttacctgcg gcagtgcaag gtcctgaacc ccgatgatga 300
ggagcaggtg ctcagcgacc ccaacctggt catccgcaaa cggaaagtgg gtgtgctcct 360
ggacatcctg cagcggaccg gccacaaggg ctacgtggcc ttcctcgaga gcctggagct 420
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ggagctgcgg gtgaaggaca gcctgctgcg caagcaccag gagcgtgtgc agaggctcaa 660
ggaggagtgc gaggccggca gccgcgagct caagcgctgc aaggaggaga actacgacct 720
ggccatgcgc ctggcgcacc agagtgagga gaagggcgcc gcgctcatgc ggaaccgtga 780
cctgcagctg gagattgacc agctcaagca cagcctcatg aaggccgagg acgactgcaa 840
ggtggagcgc aagcacacgc tgaagctcag gcacgccatg gagcagcggc ccagccagga 900
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ggactggcgg caggcgctgc gggaccacca ggagcaggcc aacaccatct tctccctgcg 1080
caaggacctc cgccagggcg aggcccgacg cctccggtgc atggaggaga aggagatgtt 1140
cgagctgcag tgcctggcac tacgtaagga ctccaagatg tacaaggacc gcatcgaggc 1200
catcctgctg cagatggagg aggtcgccat tgagcgggac caggccatag ccacgcggga 1260
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ggacacccag ctctcagaca aaggacgcag gcctgagcag cggggagccg cccgagaagg 1560
agcggcggcg cctcaaagag agttttgaga actaccgcag gaagcgcgcc ctcaggaaga 1620
tgcagaaagg atggcggcag ggggaggagg accgggagaa caccacgggc agcgacaaca 1680
ccgacactga gggctcctag ccgcagcagc gcaggccccg accagggcac acccaccggc 1740
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<212> PRT
<213> 智人
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35 40 45
Leu Ser Asp Pro Asn Leu Val Ile Arg Lys Arg Lys Val Gly Val Leu
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Leu Asp Ile Leu Gln Arg Thr Gly His Lys Gly Tyr Val Ala Phe Leu
65 70 75 80
Glu Ser Leu Glu Leu Tyr Tyr Pro Gln Leu Tyr Lys Lys Val Thr Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Arg Val Phe Ser Met Ile Ile Asp Ala Ser Gly Glu
100 105 110
Ser Gly Leu Thr Gln Leu Leu Met Thr Glu Val Met Lys Leu Gln Lys
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Lys Val Gln Asp Leu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Lys Asp Asp Phe Ile
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Lys Glu Leu Arg Val Lys Asp Ser Leu Leu Arg Lys His Gln Glu Arg
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Val Gln Arg Leu Lys Glu Glu Cys Glu Ala Gly Ser Arg Glu Leu Lys
165 170 175
Arg Cys Lys Glu Glu Asn Tyr Asp Leu Ala Met Arg Leu Ala His Gln
180 185 190
Ser Glu Glu Lys Gly Ala Ala Leu Met Arg Asn Arg Asp Leu Gln Leu
195 200 205
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Lys Val Glu Arg Lys His Thr Leu Lys Leu Arg His Ala Met Glu Gln
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Arg Pro Ser Gln Glu Leu Leu Trp Glu Leu Gln Gln Glu Lys Ala Leu
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Leu Gln Ala Arg Val Gln Glu Leu Glu Ala Ser Val Gln Glu Gly Lys
260 265 270
Leu Asp Arg Ser Ser Pro Tyr Ile Gln Val Leu Glu Glu Asp Trp Arg
275 280 285
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Arg Lys Asp Leu Arg Gln Gly Glu Ala Arg Arg Leu Arg Cys Met Glu
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Glu Lys Glu Met Phe Glu Leu Gln Cys Leu Ala Leu Arg Lys Asp Ser
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Lys Met Tyr Lys Asp Arg Ile Glu Ala Ile Leu Leu Gln Met Glu Glu
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Val Ala Ile Glu Arg Asp Gln Ala Ile Ala Thr Arg Glu Glu Leu His
355 360 365
Ala Gln His Ala Arg Gly Leu Gln Glu Lys Asp Ala Leu Arg Lys Gln
370 375 380
Val Arg Glu Leu Gly Glu Lys Ala Asp Glu Leu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Gln Cys Glu Ala Gln Leu Leu Ala Val Glu Gly Arg Leu Arg Arg Gln
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Gln Leu Glu Thr Leu Val Leu Ser Ser Asp Leu Glu Asp Gly Ser Pro
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Arg Arg Ser Gln Glu Leu Ser Leu Pro Gln Asp Leu Glu Asp Thr Gln
435 440 445
Leu Ser Asp Lys Gly Arg Arg Pro Glu Gln Arg Gly Ala Ala Arg Glu
450 455 460
Gly Ala Ala Ala Pro Gln Arg Glu Phe
465 470
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<213> 智人
<400> 12
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cctcagtctc atct 14
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<212> DNA
<213> 智人
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tcagtctcat ctac 14
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 57
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<213> 智人
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<211> 14
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<213> 智人
<400> 60
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 61
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<213> 智人
<400> 62
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 85
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 94
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 100
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 101
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 102
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 103
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 104
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 106
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
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<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 112
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<210> 114
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 114
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 121
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<210> 122
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 122
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 124
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 125
cgactctcct ttcc 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 126
gactctcctt tcca 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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actctccttt ccag 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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tttccaggct gcct 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 136
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 137
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<210> 138
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 138
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 139
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<210> 140
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 140
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<210> 141
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 141
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<210> 142
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 142
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<210> 143
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 143
tgccttgccg gcgg 14
<210> 144
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 144
gccttgccgg cggg 14
<210> 145
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 145
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 146
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 147
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 148
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 149
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 150
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<210> 151
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 151
cggcgggggg agcc 14
<210> 152
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 152
ggcgggggga gccc 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 153
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<210> 154
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 154
cggggggagc ccga 14
<210> 155
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 155
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 156
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 157
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 158
gggagcccga aaca 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 159
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 160
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 161
agcccgaaac agcc 14
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 162
gcccgaaaca gccc 14
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 163
cccgaaacag ccct 14
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 164
ccgaaacagc cctt 14
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<213> 智人
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<400> 166
gaaacagccc tttg 14
<210> 167
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 167
aaacagccct ttgc 14
<210> 168
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 168
aacagccctt tgca 14
<210> 169
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 169
acagcccttt gcag 14
<210> 170
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 170
cagccctttg cagc 14
<210> 171
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 171
agccctttgc agct 14
<210> 172
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 172
gccctttgca gctc 14
<210> 173
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 173
ccctttgcag ctct 14
<210> 174
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 174
cctttgcagc tctg 14
<210> 175
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 175
tgcagctctg cacc 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 176
gctctgcacc agga 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 177
tgcaccagga gcag 14
<210> 178
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 178
ccaggagcag gttt 14
<210> 179
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 179
gagcaggttt tgcg 14
<210> 180
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 180
aggttttgcg gaac 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 181
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<210> 182
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 182
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<210> 183
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 183
cccccatgta aggc 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 184
catgtaaggc ttcc 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 185
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 186
gtaaggcttc cccg 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 187
taaggcttcc ccgg 14
<210> 188
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 188
aaggcttccc cggg 14
<210> 189
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 189
aggcttcccc gggg 14
<210> 190
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 190
ggcttccccg gggt 14
<210> 191
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 191
gcttccccgg ggtg 14
<210> 192
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 192
cttccccggg gtgg 14
<210> 193
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 193
ttccccgggg tggg 14
<210> 194
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 194
tccccggggt gggg 14
<210> 195
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 195
ccccggggtg gggt 14
<210> 196
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 196
cccggggtgg ggtc 14
<210> 197
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 197
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<210> 198
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 198
cggggtgggg tcct 14
<210> 199
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 199
ggggtggggt cctc 14
<210> 200
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 200
gggtggggtc ctcc 14
<210> 201
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 201
ggtggggtcc tccc 14
<210> 202
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 202
gtggggtcct ccca 14
<210> 203
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 203
tggggtcctc ccag 14
<210> 204
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 204
gggtcctccc agcc 14
<210> 205
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 205
gtcctcccag ccgt 14
<210> 206
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 206
cctcccagcc gtgg 14
<210> 207
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 207
tcccagccgt gggc 14
<210> 208
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 208
ccagccgtgg gcct 14
<210> 209
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 209
agccgtgggc ctca 14
<210> 210
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 210
ccgtgggcct cagg 14
<210> 211
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 211
gtgggcctca gggt 14
<210> 212
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 212
gggcctcagg gtga 14
<210> 213
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 213
gcctcagggt gacc 14
<210> 214
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 214
ctcagggtga ccga 14
<210> 215
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 215
cagggtgacc gatc 14
<210> 216
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 216
gggtgaccga tcac 14
<210> 217
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 217
gtgaccgatc acag 14
<210> 218
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 218
gaccgatcac aggg 14
<210> 219
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 219
ccgatcacag ggag 14
<210> 220
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 220
gatcacaggg agag 14
<210> 221
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 221
tcacagggag agtg 14
<210> 222
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 222
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<210> 223
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 223
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<210> 224
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 224
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<210> 225
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 225
agagtggctc cctg 14
<210> 226
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 226
agtggctccc tgcc 14
<210> 227
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 227
tggctccctg ccct 14
<210> 228
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 228
gctccctgcc ctgg 14
<210> 229
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 229
tccctgccct gggc 14
<210> 230
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 230
cctgccctgg gcac 14
<210> 231
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 231
tgccctgggc accc 14
<210> 232
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 232
ccctgggcac cccc 14
<210> 233
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 233
ctgggcaccc cctg 14
<210> 234
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 234
gggcaccccc tgcg 14
<210> 235
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 235
accccctgcg gtgg 14
<210> 236
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 236
cctgcggtgg cccc 14
<210> 237
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 237
tgcggtggcc ccga 14
<210> 238
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 238
cggtggcccc gacg 14
<210> 239
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 239
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<210> 240
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 240
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<210> 241
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 241
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<210> 242
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 242
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<210> 243
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 243
cgacagctga ggag 14
<210> 244
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 244
acagctgagg agtg 14
<210> 245
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 245
agctgaggag tgac 14
<210> 246
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 246
ctgaggagtg acca 14
<210> 247
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 247
gaggagtgac caca 14
<210> 248
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 248
ggagtgacca caag 14
<210> 249
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 249
agtgaccaca aggt 14
<210> 250
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 250
tgaccacaag gtct 14
<210> 251
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 251
accacaaggt ctct 14
<210> 252
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 252
cacaaggtct ctgc 14
<210> 253
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 253
caaggtctct gccc 14
<210> 254
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 254
aggtctctgc ccac 14
<210> 255
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 255
gtctctgccc acag 14
<210> 256
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 256
ctctgcccac agtg 14
<210> 257
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 257
ctgcccacag tgct 14
<210> 258
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 258
gcccacagtg ctcg 14
<210> 259
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 259
ccacagtgct cggg 14
<210> 260
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 260
acagtgctcg gggt 14
<210> 261
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 261
agtgctcggg gtgc 14
<210> 262
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 262
tgctcggggt gcgg 14
<210> 263
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 263
ctcggggtgc ggtg 14
<210> 264
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 264
cggggtgcgg tgtc 14
<210> 265
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 265
gggtgcggtg tctg 14
<210> 266
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 266
gtgcggtgtc tggg 14
<210> 267
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 267
gcggtgtctg ggct 14
<210> 268
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 268
ggtgtctggg ctgc 14
<210> 269
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 269
tgtctgggct gcga 14
<210> 270
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 270
tctgggctgc gaag 14
<210> 271
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 271
tgggctgcga agtg 14
<210> 272
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 272
ggctgcgaag tgga 14
<210> 273
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 273
ctgcgaagtg gatc 14
<210> 274
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 274
gcgaagtgga tccc 14
<210> 275
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 275
gaagtggatc cccc 14
<210> 276
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 276
agtggatccc cctt 14
<210> 277
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 277
tggatccccc tttc 14
<210> 278
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 278
gatccccctt tctt 14
<210> 279
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 279
tccccctttc ttgg 14
<210> 280
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 280
cccctttctt gggc 14
<210> 281
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 281
cctttcttgg gcac 14
<210> 282
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 282
tttcttgggc actg 14
<210> 283
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 283
tcttgggcac tgca 14
<210> 284
<211> 14
<212> DNA
<213> 智人
<400> 284
ttgggcactg cagc 14
<210> 285
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 285
tcattgctcc agga 14
<210> 286
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 286
gttcattgct ccag 14
<210> 287
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 287
ctgttcattg ctcc 14
<210> 288
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 288
gcctgttcat tgct 14
<210> 289
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 289
ttgcctgttc attg 14
<210> 290
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 290
gcttgcctgt tcat 14
<210> 291
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 291
tcgcttgcct gttc 14
<210> 292
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 292
cctcgcttgc ctgt 14
<210> 293
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 293
ggcctcgctt gcct 14
<210> 294
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 294
atggcctcgc ttgc 14
<210> 295
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 295
ttatggcctc gctt 14
<210> 296
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<212> DNA
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<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 373
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 374
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 375
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 376
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 377
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 378
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 379
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<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 380
gtgggacctg ccca 14
<210> 381
<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 381
tgtgggacct gccc 14
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<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 382
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 383
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 384
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<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 385
tgcctgtggg acct 14
<210> 386
<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 386
gtgcctgtgg gacc 14
<210> 387
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 387
cgtgcctgtg ggac 14
<210> 388
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 388
tcgtgcctgt ggga 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 389
gtcgtgcctg tggg 14
<210> 390
<211> 14
<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
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<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 485
accctgaggc ccac 14
<210> 486
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 486
tcaccctgag gccc 14
<210> 487
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 487
ggtcaccctg aggc 14
<210> 488
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 488
tcggtcaccc tgag 14
<210> 489
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 489
gatcggtcac cctg 14
<210> 490
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 490
gtgatcggtc accc 14
<210> 491
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 491
ctgtgatcgg tcac 14
<210> 492
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 492
ccctgtgatc ggtc 14
<210> 493
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 493
ctccctgtga tcgg 14
<210> 494
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 494
ctctccctgt gatc 14
<210> 495
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 495
cactctccct gtga 14
<210> 496
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 496
gccactctcc ctgt 14
<210> 497
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 497
gagccactct ccct 14
<210> 498
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 498
gggagccact ctcc 14
<210> 499
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 499
cagggagcca ctct 14
<210> 500
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 500
ggcagggagc cact 14
<210> 501
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 501
agggcaggga gcca 14
<210> 502
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 502
ccagggcagg gagc 14
<210> 503
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 503
gcccagggca ggga 14
<210> 504
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 504
gtgcccaggg cagg 14
<210> 505
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 505
gggtgcccag ggca 14
<210> 506
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 506
gggggtgccc aggg 14
<210> 507
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 507
cagggggtgc ccag 14
<210> 508
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 508
cgcagggggt gccc 14
<210> 509
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 509
ccaccgcagg gggt 14
<210> 510
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 510
ggggccaccg cagg 14
<210> 511
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 511
tcggggccac cgca 14
<210> 512
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 512
cgtcggggcc accg 14
<210> 513
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 513
gtcgtcgggg ccac 14
<210> 514
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 514
ctgtcgtcgg ggcc 14
<210> 515
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 515
tcagctgtcg tcgg 14
<210> 516
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 516
cctcagctgt cgtc 14
<210> 517
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 517
ctcctcagct gtcg 14
<210> 518
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 518
cactcctcag ctgt 14
<210> 519
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 519
gtcactcctc agct 14
<210> 520
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 520
tggtcactcc tcag 14
<210> 521
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 521
tgtggtcact cctc 14
<210> 522
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 522
cttgtggtca ctcc 14
<210> 523
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 523
accttgtggt cact 14
<210> 524
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 524
agaccttgtg gtca 14
<210> 525
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 525
agagaccttg tggt 14
<210> 526
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 526
gcagagacct tgtg 14
<210> 527
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 527
gggcagagac cttg 14
<210> 528
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 528
gtgggcagag acct 14
<210> 529
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 529
ctgtgggcag agac 14
<210> 530
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 530
cactgtgggc agag 14
<210> 531
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 531
agcactgtgg gcag 14
<210> 532
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 532
cgagcactgt gggc 14
<210> 533
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 533
cccgagcact gtgg 14
<210> 534
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 534
accccgagca ctgt 14
<210> 535
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 535
gcaccccgag cact 14
<210> 536
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 536
ccgcaccccg agca 14
<210> 537
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 537
caccgcaccc cgag 14
<210> 538
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 538
gacaccgcac cccg 14
<210> 539
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 539
cagacaccgc accc 14
<210> 540
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 540
cccagacacc gcac 14
<210> 541
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 541
agcccagaca ccgc 14
<210> 542
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 542
gcagcccaga cacc 14
<210> 543
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 543
tcgcagccca gaca 14
<210> 544
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 544
cttcgcagcc caga 14
<210> 545
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 545
cacttcgcag ccca 14
<210> 546
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 546
tccacttcgc agcc 14
<210> 547
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 547
gatccacttc gcag 14
<210> 548
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 548
gggatccact tcgc 14
<210> 549
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 549
gggggatcca cttc 14
<210> 550
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 550
aagggggatc cact 14
<210> 551
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 551
gaaaggggga tcca 14
<210> 552
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 552
aagaaagggg gatc 14
<210> 553
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 553
ccaagaaagg ggga 14
<210> 554
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 554
gcccaagaaa gggg 14
<210> 555
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 555
gtgcccaaga aagg 14
<210> 556
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 556
cagtgcccaa gaaa 14
<210> 557
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 557
tgcagtgccc aaga 14
<210> 558
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸核碱基序列基序
<400> 558
gctgcagtgc ccaa 14
<210> 559
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<400> 559
actggaccca tgtggggatc 20
<210> 560
<211> 32
<212> DNA
<213> 智人
<400> 560
gcacgactct cctttccagg ctgccttgcc gg 32
<210> 561
<211> 32
<212> DNA
<213> 智人
<400> 561
aggctgcctt gccggcgggg ggagcccgaa ac 32
<210> 562
<211> 37
<212> DNA
<213> 智人
<400> 562
ggggggagcc cgaaacagcc ctttgcagct ctgcacc 37
<210> 563
<211> 30
<212> DNA
<213> 智人
<400> 563
cctttgcagc tctgcaccag gagcaggttt 30
<210> 564
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 564
aggttttgcg gaacccccat gta 23
<210> 565
<211> 26
<212> DNA
<213> 智人
<400> 565
ggaaccccca tgtaaggctt ccccgg 26
Claims (28)
1.一种用于调节哺乳动物CARD9前体mRNA转录本的剪接的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸具有的长度为10个至40个核苷酸并且包含具有至少10个核苷酸的、与SEQ ID NO 1具有至少90％互补性的连续核苷酸序列。
2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸具有的长度为10个至25个核苷酸。
3.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与SEQ ID NO 1具有100％互补性。
4.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 6互补，诸如完全互补。
5.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 7互补，诸如完全互补。
6.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 8互补，诸如完全互补。
7.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与SEQ ID NO 9互补，诸如完全互补。
8.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列包含与SEQ ID NO559、SEQ ID NO 560、SEQ ID NO 561、SEQ ID NO 562、SEQ ID NO 563、SEQ ID NO 564或SEQ ID NO 565互补，诸如完全互补的核苷酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO 11至SEQ ID NO 284组成的组的序列互补。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸能够增强Δ11CARD9的表达。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸能够降低WTCARD9的表达。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸能够降低WTCARD9的表达并且增强Δ11CARD9的表达。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸为或包含反义寡核苷酸混聚物或全聚物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸或其连续核苷酸序列的长度为10个至20个核苷酸。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的所述连续核苷酸序列包含选自SEQ ID NO 285至SEQ ID NO 558的序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含本文提供的寡核苷酸，诸如选自由化合物ID NO#2851至化合物ID NO#558_1组成的组的化合物。
17.一种缀合物，其包含：根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸，以及共价连接至所述寡核苷酸的至少一个缀合物部分。
18.一种根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸或根据权利要求17所述的缀合物的药用盐。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16所述的反义寡核苷酸或根据权利要求17所述的缀合物以及药用稀释剂、溶剂、载体、盐和/或佐剂。
20.一种用于在表达CARD9的靶细胞中调节CARD9前体mRNA的剪接的体内或体外方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸、或根据权利要求17所述的缀合物、或根据权利要求18或19所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述反义寡核苷酸的所述施用引起CARD9Δ11变体的增强的表达。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述反义寡核苷酸引起WTCARD9的降低的表达。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述细胞为人细胞或哺乳动物细胞。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述CARD9为人CARD9。
25.一种用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包括向患有或易患以下疾病的受试者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸、或根据权利要求17所述的缀合物、或根据权利要求18或19所述的盐或药物组合物：炎性疾病，诸如炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；或选自由以下项组成的组的疾病：胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸、或根据权利要求17所述的缀合物、或根据权利要求18或19所述的盐或药物组合物，其用作药物。
27.根据权利要求1至16中任一项所述的反义寡核苷酸、或根据权利要求17所述的缀合物、或根据权利要求18或19所述的盐或药物组合物，其用于治疗：炎性疾病，诸如炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；或选自由以下项组成的组的疾病：胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
28.根据权利要求1至16所述的反义寡核苷酸、或根据权利要求17所述的缀合物、或根据权利要求18或19所述的盐或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防：炎性疾病，诸如炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；或选自由以下项组成的组的疾病：胰腺炎、IgA肾病、原发性硬化性胆管炎、心血管疾病、癌症和糖尿病。
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