JP2002249496A - 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬 - Google Patents

新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬

Info

Publication number
JP2002249496A
JP2002249496A JP2001384109A JP2001384109A JP2002249496A JP 2002249496 A JP2002249496 A JP 2002249496A JP 2001384109 A JP2001384109 A JP 2001384109A JP 2001384109 A JP2001384109 A JP 2001384109A JP 2002249496 A JP2002249496 A JP 2002249496A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
amino
nucleic acid
oxo
protected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001384109A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Imanishi
武 今西
Satoshi Obika
聡 小比賀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP2001384109A priority Critical patent/JP2002249496A/ja
Publication of JP2002249496A publication Critical patent/JP2002249496A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたアンチセンス又はアンチジーン活性を有
し、かつ、生体内で安定な、非天然型のオリゴヌクレオ
チド類縁体を製造するための中間体、及び、２−５Ａ類
縁体を製造するための中間体を提供することを目的とす
る。 【解決手段】下記の構造式（１）で示される化合物又は
その薬理上許容される塩。 【化１】 Ｒ1及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基の
核酸合成の保護基等を示し、Ｒ2は、水素原子、炭素数
１乃至６個のアルキル基又はアミノ基の核酸合成の保護
基を示し、Ｂは、下記α群から選択される置換基を有し
ていてもよいプリン−９−イル又は２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。 （α群）ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル
基、水酸基、メルカプト基、アミノ基等。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアンチセン
ス又はアンチジーン活性を有し、かつ、生体内で安定な
非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体を製造するための
中間体、また、抗ウイルス活性を有する生体内物質とし
て知られている２’、５’−オリゴアデニル酸（以下、
２−５Ａという。）類縁体を製造するための中間体とな
る、新規なビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸
試薬に関する。
【０００２】また、本発明は、該ビシクロヌクレオシド
構造を１又は２以上含有する新規なオリゴヌクレオチド
類縁体を含有する医薬又は核酸試薬に関する。
【０００３】
【従来の技術】優れたアンチセンス又はアンチジーン活
性を有し、かつ、生体内で安定なオリゴヌクレオチド
は、有用な医薬として期待される。
【０００４】天然型オリゴヌクレオチドは、血液中や細
胞内に存在する各種ヌクレアーゼにより、速やかに分解
されてしまうことが知られているため、この欠点を克服
すべく、種々の非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体が
製造され、それらを医薬として、開発する試みがなされ
ている。
【０００５】例えば、オリゴヌクレオチドのホスホジエ
ステル結合内のリン原子と結合する酸素原子を硫黄原子
に置換したもの、該酸素原子をメチル基に置換したも
の、該酸素原子をホウ素原子に置換したもの、オリゴヌ
クレオチドの糖部分や塩基部分を化学修飾したもの等が
知られている。また、より具体的には、ＩＳＩＳ社は、
ヒトサイトメガロウイルス性網膜炎の治療薬として、チ
オエート型オリゴヌクレオチドであるISIS2922を開発
し、VitraveneTMとして米国で販売している。
【０００６】しかしながら、上記の非天然型のオリゴヌ
クレオチド類縁体における、アンチセンス又はアンチジ
ーン活性の強さ、すなわち、ｍ−ＲＮＡ又はＤＮＡとの
安定な相補鎖形成能や、各種ヌクレアーゼに対する安定
性、生体内の各種蛋白質と非特異的に結合することによ
る副作用の発現等を考慮すると、さらに優れたアンチセ
ンス又はアンチジーン活性を有し、生体内で安定で、か
つ、副作用の発現の少ない非天然型のオリゴヌクレオチ
ド類縁体が望まれる。
【０００７】非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体の製
造中間体となる化合物で、本発明の中間体と関連する化
合物が、特開平１０−１９５０９８号に記載されてい
る。
【０００８】
【化４】
【０００９】上記式中、Ｂはピリミジン若しくはプリン
核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｙ1及びＹ2は同一
又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。
【００１０】一方、抗ウイルス活性を有する生体内物質
として知られている２−５Ａは、アデノシンの２’と
５’の水酸基がホスホジエステル基で３個以上結合し、
５’末端にトリリン酸が結合したオリゴヌクレオチドで
ある。
【００１１】インターフェロン（ＩＮＦ）によって誘起
される不活性型２−５Ａ合成酵素は、dsＲＮＡ（ウイル
スが増殖過程でとる二重鎖状態のＲＮＡ）によって活性
型２−５Ａ合成酵素となり、該酵素が、ＡＴＰの存在
下、２−５Ａを合成することが知られている。２−５Ａ
は不活性型ＲＮaseＬ（ＲＮＡ分解酵素）を活性型ＲＮa
seＬに変換し、この活性型ＲＮaseＬがウイルスのm-Ｒ
ＮＡを分解することにより、細胞内でのウイルスの増殖
は阻止される。
【００１２】このように、２−５ＡはＩＮＦの抗ウイル
ス作用発現に重要な役割を果たしているが、２’,５'-
ホスホジエステラーゼにより該作用が発現されないＡＴ
Ｐ又はＡＭＰにまで分解される。
【００１３】従って、２−５Ａ類縁体であって、２’,
５’-ホスホジエステラーゼに対し抵抗性があるもので
あれば、ＲＮaseＬの活性化率が高まり、ウイルス増殖
の抑制が起きると考えられる（Pharmacol. Ther. Vol.
78, No. 2, pp. 55-113, 1998）。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
たアンチセンス又はアンチジーン活性を有し、かつ、生
体内で安定な非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体を製
造するための中間体、また、抗ウイルス活性を有する生
体内物質として知られている２−５Ａ類縁体を製造する
ための中間体となる、新規なビシクロヌクレオシド誘導
体を提供することにある。
【００１５】また、本発明の課題は、該ビシクロヌクレ
オシド構造を１又は２以上含有する新規なオリゴヌクレ
オチド類縁体を提供することにある。
【００１６】本発明の発明者は、該課題を解決すべく、
鋭意研究を続けた結果、3'-アミノ-3'-N,4'-C-メチレン
を有する新規なビシクロヌクレオシド誘導体が、該オリ
ゴヌクレオチド類縁体を製造するための中間体として有
用であること、また、該誘導体が２−５Ａ類縁体を製造
するための中間体として有用であること、さらに、該ビ
シクロヌクレオシド構造を１又は２以上含有する新規な
オリゴヌクレオチド類縁体が優れたヌクレアーゼ耐性を
有し、優れたアンチセンス薬又はアンチジーン薬となり
得ることを見出し、本発明を完成した。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明のビシクロヌクレ
オシド類縁体を含有する核酸試薬は、 １）一般式（１）
【００１８】
【化５】
【００１９】［式中、Ｒ1及びＲ3は、同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基の核酸合成の保護基、リン酸基、
核酸合成の保護基で保護されたリン酸基又は式−Ｐ（Ｒ
4a）Ｒ4b（式中、Ｒ4a及びＲ4bは、同一又は異なって、
水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカ
プト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭
素数１乃至６個のアルコキシ基、炭素数１乃至６個のア
ルキルチオ基、炭素数１乃至７個のシアノアルコキシ基
又は炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ
基を示す）で表される基を示し、Ｒ2は、水素原子、炭
素数１乃至６個のアルキル基又はアミノ基の核酸合成の
保護基を示し、Ｂは、下記α群から選択される置換基を
有していてもよいプリン−９−イル又は２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で
表される化合物及びその薬理上許容される塩である。 （α群）水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸
基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１
乃至６個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護
基で保護されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルキル
基で置換されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルキル
基、及び、ハロゲン原子。
【００２０】本発明のビシクロヌクレオシド誘導体を含
有する核酸試薬のうち、好適なものは、 ２）Ｒ1が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ
基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で
置換されたメチル基、又は、シリル基である、化合物、 ３）Ｒ1が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチ
ル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジフェ
ニルシリル基である、化合物、 ４）Ｒ2が、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル
基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又は、１乃至２
個の低級アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置
換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であ
る、化合物、 ５）Ｒ2が、水素原子、炭素数１又は２個のアルキル
基、脂肪族アシル基、又は、１乃至２個の低級アルコキ
シ若しくはニトロ基でアリール環が置換されていてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基である、化合物、 ６）Ｒ2が、水素原子、メチル基、トリフルオロアセチ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基である、化合物、 ７）Ｒ3が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ
基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で
置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト
基、ホスホニル基、リン酸基又は核酸合成の保護基で保
護されたリン酸基である、化合物、 ８）Ｒ3が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブチルジフ
ェニルシリル基、式-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2)で表される
基、式-P(OCH3)(NCH(CH3)2)で表される基、ホスホニル
基、又は、２−クロロフェニル若しくは４−クロロフェ
ニルリン酸基である、化合物、 ９）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル基（すなわち、
アデニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護さ
れた６−アミノプリン−９−イル基、２，６−ジアミノ
プリン−９−イル基、２−アミノ−６−クロロプリン−
９−イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、２−アミ
ノ−６−フルオロプリン−９−イル基、アミノ基が核酸
合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプ
リン−９−イル基、２−アミノ−６−ブロモプリン−９
−イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２
−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ
−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（すなわち、グア
ニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、アミ
ノ基及び水酸基が核酸合成の保護基で保護された２−ア
ミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、６−アミノ
−２−メトキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２−
クロロプリン−９−イル基、６−アミノ−２−フルオロ
プリン−９−イル基、２，６−ジメトキシプリン−９−
イル基、２，６−ジクロロプリン−９−イル基、６−メ
ルカプトプリン−９−イル基、２−オキソ−４−アミノ
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわ
ち、シトシニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保
護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピ
リミジン−１−イル基、２−オキソ−４−アミノ−５−
フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−
４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジ
ン−１−イル基、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキ
ソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−
イル基、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒド
ロピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわ
ち、ウラシニル基）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
（すなわち、チミニル基）、４−アミノ−５−メチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
（すなわち、５−メチルシトシニル基）又はアミノ基が
核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
基である、化合物、 １０）Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル
基、アデニニル基、２−イソブチリルアミノ−６−ヒド
ロキシプリン−９−イル基、グアニニル基、２−オキソ
−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン
−１−イル基、シトシニル基、２−オキソ−５−メチル
−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン
−１−イル基、５−メチルシトシニル基、ウラシニル基
又はチミニル基である、化合物である。Ｒ1を上記２）
又は３）から選択し、Ｒ2を上記４）乃至６）から選択
し、Ｒ3を上記７）乃至８）から選択し、Ｂを上記９）
乃至１０）から選択して得られる任意の組合せもまた好
適であり、特に好適には、２）、４）、７）及び９）の
組合せ並びに３）、６）、８）及び１０）の組合せであ
る。
【００２１】本発明の新規オリゴヌクレオチド類縁体を
含有する核酸試薬及び医薬は、 １）一般式（１ａ）又は（１ｂ）
【００２２】
【化６】
【００２３】[式中、Ｒ2は、水素原子、炭素数１乃至６
個のアルキル基又はアミノ基の核酸合成の保護基を示
し、Ｂは、下記α群から選択される置換基を有していて
もよいプリン−９−イル基又は２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる
構造を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体
及びその薬理学上許容される塩である。但し、上記構造
を２以上含有する場合には、当該構造間でＢは同一又は
異なる。 （α群）水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸
基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１
乃至６個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護
基で保護されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルキル
基で置換されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルキル
基、及び、ハロゲン原子。
【００２４】ここで、「オリゴヌクレオチド類縁体」と
は、天然型のオリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド
単位が上記構造（１ａ）又は（１ｂ）で１又は２以上置
換された非天然型のものをいい、そのような類縁体にお
いては、例えば、糖部分が修飾された糖誘導体、リン酸
ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘
導体、末端のリン酸部分がエステル化されたエステル
体、プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体
を他のヌクレオシド又はヌクレオチド単位として含有す
ることもできる。
【００２５】本発明の新規なオリゴヌクレオチド類縁体
を含有する核酸試薬及び医薬のうち、好適なものは、 ２）Ｒ2が、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル
基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又は、１乃至２
個の低級アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置
換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であ
る、オリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理上許容され
る塩、 ３）Ｒ2が、水素原子、炭素数１又は２個のアルキル
基、脂肪族アシル基、又は、１乃至２個の低級アルコキ
シ若しくはニトロ基でアリール環が置換されていてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基である、オリゴヌクレ
オチド類縁体及びその薬理上許容される塩、 ４）Ｒ2が、水素原子、メチル基、トリフルオロアセチ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基である、オリゴヌ
クレオチド類縁体及びその薬理上許容される塩、 ５）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル基（すなわち、
アデニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護さ
れた６−アミノプリン−９−イル基、２，６−ジアミノ
プリン−９−イル基、２−アミノ−６−クロロプリン−
９−イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、２−アミ
ノ−６−フルオロプリン−９−イル基、アミノ基が核酸
合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプ
リン−９−イル基、２−アミノ−６−ブロモプリン−９
−イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２
−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ
−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（すなわち、グア
ニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、アミ
ノ基及び水酸基が核酸合成の保護基で保護された２−ア
ミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、６−アミノ
−２−メトキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２−
クロロプリン−９−イル基、６−アミノ−２−フルオロ
プリン−９−イル基、２，６−ジメトキシプリン−９−
イル基、２，６−ジクロロプリン−９−イル基、６−メ
ルカプトプリン−９−イル基、２−オキソ−４−アミノ
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわ
ち、シトシニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保
護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピ
リミジン−１−イル基、２−オキソ−４−アミノ−５−
フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−
４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジ
ン−１−イル基、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキ
ソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−
イル基、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒド
ロピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロピリミジン−1−イル基（すなわ
ち、ウラシニル基）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
（すなわち、チミニル基）、４−アミノ−５−メチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
（すなわち、５−メチルシトシニル基）又はアミノ基が
核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
基である、オリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上
許容される塩、 ６）Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基、
アデニニル基、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキ
シプリン−９−イル基、グアニニル基、２−オキソ−４
−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１
−イル基、シトシニル基、２−オキソ−５−メチル−４
−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１
−イル基、５−メチルシトシニル基、ウラシニル基又は
チミニル基である、オリゴヌクレオチド類縁体及びその
薬理学上許容される塩である。
【００２６】Ｒ2を上記２）乃至４）から選択し、Ｂを
上記５）乃至６）から選択して得られる任意の組合せも
また好適である。特に好適には、２）及び５）の組合
せ、３）及び５）の組合せ並びに４）及び６）の組合せ
である。
【００２７】上記Ｒ1及びＲ3の定義における「水酸基の
核酸合成の保護基」は、核酸合成の際に安定に水酸基を
保護し得るものであれば、特に限定はないが、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、デカノイル、８−メチルノナノ
イル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオク
タノイル、ウンデカノイル、トリデカノイル、ヘキサデ
カノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３
−ジメチルテトラデカノイル、１−メチルヘプタデカノ
イル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサ
ノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、
グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキ
ルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルの
ような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイ
ル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリール
カルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，
４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのよう
な低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイ
ルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２
−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、
４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリー
ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等
の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イ
ル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２
−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニル
ジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基
で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような「低級アルコキシメチル基」；２−メトキシエ
トキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキ
シメチル基」；２，２，２−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような「ハロ
ゲノ低級アルコキシメチル」；１−エトキシエチル、１
−（イソプロポキシ）エチルのような「低級アルコキシ
化エチル基」；２，２，２−トリクロロエチルのような
「ハロゲン化エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アン
スリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換
されたメチル基」；４−メチルベンジル、２，４，６−
トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフ
ェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチ
ル、４，４’，４”−トリメトキシトリフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
又はシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のア
リール基で置換されたメチル基」；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボ
ニル基」；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような
「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキ
シカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな「１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ
ール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基」をあげることができ、Ｒ1においては、好適に
は、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のア
リール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置
換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル
基、又は、シリル基であり、さらに好適には、アセチル
基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又
はtert-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ3において
は、好適には、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃
至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリ
ール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換され
たメチル基又はシリル基であり、さらに好適には、アセ
チル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、tert-ブチルジフェニルシリル基である。
【００２８】上記Ｒ1及びＲ3の定義における「核酸合成
の保護基で保護されたリン酸基」の核酸合成の保護基と
は、核酸合成の際に安定にリン酸基を保護し得るもので
あれば、特に限定はないが、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１
−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル
基」；２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチ
ルエチルのような「シアノ化低級アルキル基」；２−メ
チルジフェニルシリルエチル、２−トリメチルシリルエ
チル、２−トリフェニルシリルエチルのような「シリル
基で置換されたエチル基」；２，２，２−トリクロロエ
チル、２，２，２−トリブロモエチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ−１、１−
ジメチルエチルのような「ハロゲン化低級アルキル
基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１
−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−
ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル
基」；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、
アダマンチルのような「シクロアルキル基」；２−シア
ノブテニルのような「シアノ化低級アルケニル基」；ベ
ンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、イ
ンデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセ
ニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチ
ル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−
フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチ
ルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロ
ピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−
フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブ
チル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−
ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニル
ペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチ
ル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２
−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフ
チルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘ
キシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシ
ル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６
−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフ
チルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘ
キシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシル
のような「アラルキル基」；４−クロロベンジル、２−
（４−ニトロフェニル）エチル、o−ニトロベンジル、
４−ニトロベンジル、２、４−ジニトロベンジル、４−
クロロ−２−ニトロベンジルのような「ニトロ基、ハロ
ゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」；フ
ェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、ア
ントラセニルのような「アリール基」；２−メチルフェ
ニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニ
ル，４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、
２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−
ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニルのよ
うな「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換
されたアリール基」をあげることができ、好適には、
「低級アルキル基」、「シアノ基で置換された低級アル
キル基」、「アラルキル基」、「ニトロ基、ハロゲン原
子でアリール環が置換されたアラルキル基」又は「低級
アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリ
ール基」であり、さらに好適には、２−シアノエチル
基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、2-
クロロフェニル基又は4‐クロロフェニル基である。
【００２９】上記Ｒ2の定義における「炭素数１乃至６
個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルの
ような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
あげることができ、好適には、炭素数１乃至４個のアル
キル基であり、さらに好適には、炭素数１又は２個のア
ルキル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００３０】上記Ｒ2の定義における「アミノ基の核酸
合成の保護基」とは、核酸合成の際に安定にアミノ基を
保護し得るものであれば、特に限定はないが、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、デカノイル、８−メチルノナノ
イル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオク
タノイル、ウンデカノイル、トリデカノイル、ヘキサデ
カノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３
−ジメチルテトラデカノイル、１−メチルヘプタデカノ
イル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサ
ノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、
グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキ
ルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルの
ような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイ
ル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリール
カルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，
４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのよう
な低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイ
ルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２
−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、
４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリー
ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等
の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又
はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキ
シカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル
基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような「１乃至
２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換
されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあ
げることができ、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳
香族アシル基」又は「１乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキ
ルオキシカルボニル基」であり、さらに好適には、「脂
肪族アシル基」又は「１乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキ
ルオキシカルボニル基」であり、特に好適には、トリフ
ルオロアセチル基又はベンジルオキシカルボニル基であ
る。
【００３１】上記Ｒ3の「ホスホロアミダイト基」と
は、式−Ｐ（ＯＲ3a）（ＮＲ3b）で表される基（式中、
Ｒ3aは炭素数１乃至６個のアルキル基又は炭素数１乃至
７個のシアノアルキル基を示し、Ｒ3bは炭素数１乃至６
個のアルキル基を示す）であり、好適には、式−Ｐ（Ｏ
Ｃ2Ｈ4ＣＮ）（ＮＣＨ（ＣＨ3）2）で表される基又は式
−Ｐ（ＯＣＨ3）（ＮＣＨ（ＣＨ3）2）で表される基で
ある。
【００３２】上記α群の定義における「ハロゲン原子」
としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子
をあげることができ、好適には、弗素原子又は塩素原子
である。
【００３３】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には、メチ
ル基又はエチル基である。
【００３４】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の核酸合成
の保護基としては、前記Ｒ1及びＲ3の定義における「水
酸基の核酸合成の保護基」で例示した基と同様の基をあ
げることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は
「芳香族アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイ
ル基である。
【００３５】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の核
酸合成の保護基としては、例えば、前記Ｒ1及びＲ3の定
義における「水酸基の核酸合成の保護基」としてあげた
ものの他、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオ
のようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリー
ルチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」をあげるこ
とができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族
アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基であ
る。
【００３６】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の核酸合
成の保護基としては、前記Ｒ2の定義における「アミノ
基の核酸合成の保護基」で例示した基と同様の基を挙げ
ることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳
香族アシル基」であり、更に好適には、ベンゾイル基で
ある。
【００３７】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」としては、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基
を挙げることができ、好適には、メトキシ又はエトキシ
基である。
【００３８】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「炭素数１乃至６個のアルキルチオ基」としては、例
えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチル
チオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ
基を挙げることができ、好適には、メチルチオ又はエチ
ルチオ基である。
【００３９】上記Ｒ4a及びＲ4b並びにα群の定義におけ
る「炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアルキ
ルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイ
ソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミ
ノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（tert−ブチル）アミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ基を挙げるこ
とができ、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
メチルアミノ又はジエチルアミノ基である。
【００４０】上記Ｒ3の炭素数１乃至７個のシアノアル
コキシ基としては、例えば、シアノメトキシ、シアノエ
トキシ、シアノプロピルオキシ、シアノブチルオキシ、
シアノペンチルオキシ、シアノヘキシルオキシ基等を挙
げることができ、好適には、２−シアノエトキシ基であ
る。
【００４１】上記「その薬理上許容される塩」とは、本
発明のビシクロヌクレオシド誘導体（１）並びに上記構
造（１ａ）又は（１ｂ）を含有するオリゴヌクレオチド
類縁体は、塩にすることができるので、その塩をいい、
そのような塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ア
ルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバ
ルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ
−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン
塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステ
ル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、
グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチル
アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム
塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のよう
な有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝
酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のよう
なアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマー
ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、
マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、ビシクロヌクレオシド構造（１ａ）又は（１ｂ）を
含有するオリゴヌクレオチド類縁体の場合には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩及びトリエチルアミン塩が好適であ
り、ビシクロヌクレオシド誘導体（１）の場合には、フ
リー体が好適である。
【００４２】また、本発明のビシクロヌクレオシド誘導
体（１）並びに上記構造（１ａ）又は（１ｂ）を含有す
るオリゴヌクレオチド類縁体は、大気中に放置しておく
ことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物
となる場合があり、そのような塩も本発明に包含され
る。
【００４３】さらに、本発明のビシクロヌクレオシド誘
導体（１）並びに上記構造（１ａ）又は（１ｂ）を含有
するオリゴヌクレオチド類縁体は、他のある種の溶媒を
吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も
本発明に包含される。
【００４４】本発明のビシクロヌクレオシド誘導体
（１）の具体例としては、例えば、下記表１及び表２に
示すような化合物をあげることができる。
【００４５】表１及び表２において、「Ｂｎ」は、ベン
ジル基、「Ｂｚ」は、ベンゾイル基、「Ｃｂｚ」は、ベ
ンジルオキシカルボニル基、「Ｍｅ」は、メチル基、
「ＰＭＢｎ」は、ｐ−メトキシベンジル基、「ｉＰｒ」
は、イソプロピル基、「ＭＭＴｒ」は、４−メトキシト
リフェニルメチル基、「ＤＭＴｒ」は、４，４’−ジメ
トキシトリフェニルメチル基、「ＴＥＳ」は、トリエチ
ルシリル基、「Ｔｆａ」は、トリフルオロアセチル基、
「ＴＭＴｒ」は、4,4',4”−トリメトキシトリフェニル
メチル基、「ＴＭＳ」は、トリメチルシリル基、「ＴＢ
ＤＭＳ」は、tert−ブチルジメチルシリル基、「ＴＢＤ
ＰＳ」は、tert−ブチルジフェニルシリル基を示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【化７】
【００４８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 例示化合物 番 号 R1 R2 R3 R4 R5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-1 H H H H H 1-2 H H H H OH 1-3 H H H H SH 1-4 H H H H NH2 1-5 H Me H H NH2 1-6 H H H H OMe 1-7 H H H F H 1-8 H H H F NH2 1-9 H H H Cl H 1-10 H H H Cl NH2 1-11 H H H Cl Cl 1-12 H H H Br H 1-13 H H H Br NH2 1-14 H H H OH H 1-15 H H H OH OH 1-16 H H H OH NH2 1-17 H H H OMe OMe 1-18 H H H OMe NH2 1-19 H H H NH2 H 1-20 H H H NH2 F 1-21 H H H NH2 Cl 1-22 H H H NH2 Br 1-23 H H H NH2 OH 1-24 H Me H NH2 OH 1-25 H H H NH2 NH2 1-26 H H H NH2 OMe 1-27 H Cbz H H NHBz 1-28 H Tfa H H NHBz 1-29 H Cbz H NHBz OH 1-30 H Tfa H NHBz OH 1-31 Bn Cbz H H NHBz 1-32 PMBn Cbz H H NHBz 1-33 Bn Tfa H H NHBz 1-34 PMBn Tfa H H NHBz 1-35 Bn Cbz H NHBz OH 1-36 PMBn Cbz H NHBz OH 1-37 Bn Tfa H NHBz OH 1-38 PMBn Tfa H NHBz OH 1-39 MMTr Cbz H H NHBz 1-40 DMTr Cbz H H NHBz 1-41 TMTr Cbz H H NHBz 1-42 MMTr Tfa H H NHBz 1-43 DMTr Tfa H H NHBz 1-44 TMTr Tfa H H NHBz 1-45 MMTr Cbz H NHBz OH 1-46 DMTr Cbz H NHBz OH 1-47 TMTr Cbz H NHBz OH 1-48 MMTr Tfa H NHBz OH 1-49 DMTr Tfa H NHBz OH 1-50 TMTr Tfa H NHBz OH 1-51 TBDPS Cbz H H NHBz 1-52 TBDMS Cbz H H NHBz 1-53 TMS Cbz H H NHBz 1-54 TBDPS Tfa H H NHBz 1-55 TBDMS Tfa H H NHBz 1-56 TMS Tfa H H NHBz 1-57 TBDPS Cbz H NHBz OH 1-58 TBDMS Cbz H NHBz OH 1-59 TMS Cbz H NHBz OH 1-60 TBDPS Tfa H NHBz OH 1-61 TBDMS Tfa H NHBz OH 1-62 TMS Tfa H NHBz OH 1-63 Bn Cbz Ac NHBz OH 1-64 PMBn Cbz Ac NHBz OH 1-65 Bn Tfa Ac NHBz OH 1-66 PMBn Tfa Ac NHBz OH 1-67 MMTr Cbz Ac NHBz OH 1-68 MMTr Tfa Ac NHBz OH 1-69 TBDPS Cbz Ac H NHBz 1-70 TBDMS Cbz Ac H NHBz 1-71 TMS Cbz Ac H NHBz 1-72 TBDPS Tfa Ac H NHBz 1-73 TBDMS Tfa Ac H NHBz 1-74 TMS Tfa Ac H NHBz 1-75 TBDPS Cbz Ac NHBz OH 1-76 TBDMS Cbz Ac NHBz OH 1-77 TMS Cbz Ac NHBz OH 1-78 TBDPS Tfa Ac NHBz OH 1-79 TBDMS Tfa Ac NHBz OH 1-80 TMS Tfa Ac NHBz OH 1-81 DMTr Tfa H NHCOCH(CH3)2 OH 1-82 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH2CH2CN) 1-83 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH3) 1-84 DMTr Tfa P(O)(OH)H NHCOCH(CH3)2 OH 1-85 DMTr Cbz H NHCOCH(CH3)2 OH 1-86 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH2CH2CN) 1-87 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH3) 1-88 DMTr Cbz P(O)(OH)H NHCOCH(CH3)2 OH 1-89 DMTr Me H NHCOCH(CH3)2 OH 1-90 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH2CH2CN) 1-91 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHCOCH(CH3)2 OH (OCH3) 1-92 DMTr Me P(O)(OH)H NHCOCH(CH3)2 OH 1-93 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH2CH2CN) 1-94 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH3) 1-95 DMTr Tfa P(O)(OH)H H NHBz 1-96 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH2CH2CN) 1-97 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH3) 1-98 DMTr Cbz P(O)(OH)H H NHBz 1-99 DMTr Me H H NHBz 1-100 DMTr Me P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH2CH2CN) 1-101 DMTr Me P(N(iPr)2)- H NHBz (OCH3) 1-102 DMTr Me P(O)(OH)H H NHBz 1-103 TBDMS Tfa TES NHCOCH(CH3)2 OH 1-104 TBDMS Cbz TES NHCOCH(CH3)2 OH 1-105 TBDMS H TES NHCOCH(CH3)2 OH 1-106 TBDMS Me TES NHCOCH(CH3)2 OH 1-107 H Me H NHCOCH(CH3)2 OH 1-108 TBDMS Tfa TES H NHBz 1-109 TBDMS Cbz TES H NHBz 1-110 TBDMS H TES H NHBz 1-111 TBDMS Me TES H NHBz 1-112 H Me H H NHBz −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４９】
【表２】
【００５０】
【化８】
【００５１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 例示化合物 番 号 R1 R2 R3 R6 R7 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2-1 H H H H H 2-2 H H H Cl H 2-3 H H H OH H 2-4 H Me H OH H 2-5 H H H OH Me 2-6 H Me H OH Me 2-7 H H H SH H 2-8 H H H NH2 H 2-9 H Me H NH2 H 2-10 H H H NH2 F 2-11 H H H NH2 Cl 2-12 H H H NH2 Me 2-13 H H H OMe H 2-14 H Cbz H OH H 2-15 H Tfa H OH H 2-16 H Cbz H OH Me 2-17 H Tfa H OH Me 2-18 H Cbz H NHBz H 2-19 H Tfa H NHBz H 2-20 Bn Cbz H OH H 2-21 PMBn Cbz H OH H 2-22 Bn Tfa H OH H 2-23 PMBn Tfa H OH H 2-24 Bn Cbz H OH Me 2-25 PMBn Cbz H OH Me 2-26 Bn Tfa H OH Me 2-27 PMBn Tfa H OH Me 2-28 Bn Cbz H NHBz H 2-29 PMBn Cbz H NHBz H 2-30 Bn Tfa H NHBz H 2-31 PMBn Tfa H NHBz H 2-32 MMTr Cbz H OH H 2-33 DMTr Cbz H OH H 2-34 TMTr Cbz H OH H 2-35 MMTr Tfa H OH H 2-36 DMTr Tfa H OH H 2-37 TMTr Tfa H OH H 2-38 MMTr Cbz H OH Me 2-39 DMTr Cbz H OH Me 2-40 TMTr Cbz H OH Me 2-41 MMTr Tfa H OH Me 2-42 DMTr Tfa H OH Me 2-43 TMTr Tfa H OH Me 2-44 MMTr Cbz H NHBz H 2-45 DMTr Cbz H NHBz H 2-46 TMTr Cbz H NHBz H 2-47 MMTr Tfa H NHBz H 2-48 DMTr Tfa H NHBz H 2-49 TMTr Tfa H NHBz H 2-50 TBDPS Cbz H OH H 2-51 TBDMS Cbz H OH H 2-52 TMS Cbz H OH H 2-53 TBDPS Tfa H OH H 2-54 TBDMS Tfa H OH H 2-55 TMS Tfa H OH H 2-56 TBDPS Cbz H OH Me 2-57 TBDMS Cbz H OH Me 2-58 TMS Cbz H OH Me 2-59 TBDPS Tfa H OH Me 2-60 TBDMS Tfa H OH Me 2-61 TMS Tfa H OH Me 2-62 TBDPS Cbz H NHBz H 2-63 TBDMS Cbz H NHBz H 2-64 TMS Cbz H NHBz H 2-65 TBDPS Tfa H NHBz H 2-65 TBDMS Tfa H NHBz H 2-67 TMS Tfa H NHBz H 2-68 Bn Cbz Ac OH H 2-69 PMBn Cbz Ac OH H 2-70 Bn Tfa Ac OH H 2-71 PMBn Tfa Ac OH H 2-72 Bn Cbz Ac OH Me 2-73 PMBn Cbz Ac OH Me 2-74 Bn Tfa Ac OH Me 2-75 PMBn Tfa Ac OH Me 2-76 MMTr Cbz Ac OH H 2-77 MMTr Tfa Ac OH H 2-78 MMTr Cbz Ac OH Me 2-79 MMTr Tfa Ac OH Me 2-80 TBDPS Cbz Ac OH H 2-81 TBDMS Cbz Ac OH H 2-82 TMS Cbz Ac OH H 2-83 TBDPS Tfa Ac OH H 2-84 TBDMS Tfa Ac OH H 2-85 TMS Tfa Ac OH H 2-86 TBDPS Cbz Ac OH Me 2-87 TBDMS Cbz Ac OH Me 2-88 TMS Cbz Ac OH Me 2-89 TBDPS Tfa Ac OH Me 2-90 TBDMS Tfa Ac OH Me 2-91 TMS Tfa Ac OH Me 2-92 TBDPS Cbz Ac NHBz H 2-93 TBDMS Cbz Ac NHBz H 2-94 TMS Cbz Ac NHBz H 2-95 TBDPS Tfa Ac NHBz H 2-96 TBDMS Tfa Ac NHBz H 2-97 TMS Tfa Ac NHBz H 2-98 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- OH H (OCH2CH2CN) 2-99 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- OH H (OCH3) 2-100 DMTr Tfa P(O)(OH)H OH H 2-101 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- OH H (OCH2CH2CN) 2-102 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- OH H (OCH3) 2-103 DMTr Cbz P(O)(OH)H OH H 2-104 DMTr Me OH OH H 2-105 DMTr Me P(N(iPr)2)- OH H (OCH2CH2CN) 2-106 DMTr Me P(N(iPr)2)- OH H (OCH3) 2-107 DMTr Me P(O)(OH)H OH H 2-108 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- OH Me (OCH2CH2CN) 2-109 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- OH Me (OCH3) 2-110 DMTr Tfa P(O)(OH)H OH Me 2-111 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- OH Me (OCH2CH2CN) 2-112 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- OH Me (OCH3) 2-113 DMTr Cbz P(O)(OH)H OH Me 2-114 DMTr Me OH OH Me 2-115 DMTr Me P(N(iPr)2)- OH Me (OCH2CH2CN) 2-116 DMTr Me P(N(iPr)2)- OH Me (OCH3) 2-117 DMTr Me P(O)(OH)H OH Me 2-118 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH2CH2CN) 2-119 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH3) 2-120 DMTr Tfa P(O)(OH)H NHBz H 2-121 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH2CH2CN) 2-122 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH3) 2-123 DMTr Cbz P(O)(OH)H NHBz H 2-124 DMTr Me OH NHBz H 2-125 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH2CH2CN) 2-126 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHBz H (OCH3) 2-127 DMTr Me P(O)(OH)H NHBz H 2-128 DMTr Tfa H NHBz Me 2-129 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH2CH2CN) 2-130 DMTr Tfa P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH3) 2-131 DMTr Tfa P(O)(OH)H NHBz Me 2-132 DMTr Tfa H NHBz Me 2-133 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH2CH2CN) 2-134 DMTr Cbz P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH3) 2-135 DMTr Cbz P(O)(OH)H NHBz Me 2-136 DMTr Me OH NHBz Me 2-137 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH2CH2CN) 2-138 DMTr Me P(N(iPr)2)- NHBz Me (OCH3) 2-139 DMTr Me P(O)(OH)H NHBz H 2-140 TBDMS Tfa TES OH Me 2-141 TBDMS Cbz TES OH Me 2-142 TBDMS H TES OH Me 2-143 TBDMS Me TES OH Me 2-144 TBDMS Tfa TES OH H 2-145 TBDMS Cbz TES OH H 2-146 TBDMS H TES OH H 2-147 TBDMS Me TES OH H 2-148 TBDMS Tfa TES NHBz Me 2-149 TBDMS Cbz TES NHBz Me 2-150 TBDMS H TES NHBz Me 2-151 TBDMS Me TES NHBz Me 2-152 H Me H NHBz Me 2-153 TBDMS Tfa TES NHBz H 2-154 TBDMS Cbz TES NHBz H 2-155 TBDMS H TES NHBz H 2-156 TBDMS Me TES NHBz H 2-157 TBDMS Me TES NHBz H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表中、好適な化合物としては、化合物番号1-3、1-
4、1-5、1-8、1-10、1-11、1-17、1-18、1-20、1-21、1
-22、1-23、1-24、1-25、1-28、1-30、1-54、1-60、1-7
2、1-87、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-1
2、2-13、2-16、2-17、2-19、2-42、2-56、2-59、2-6
5、2-86、2-89、2-95、2-108、2-140、2-142及び2-143
の化合物があげられ、さらに好適な化合物としては、化
合物番号1-4、1-23、2-5、2-6、2-8、2-16、2-17、2-4
2、2-56、2-59、2-86、2-89、2-108、2-140、2-142及び
2-143の化合物があげられ、最も好適な化合物として
は、 化合物番号2-5：3'-アミノ-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メ
チレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-6：3'-デオキシ-3'-メチルアミノ-3'-N,4'
-C-メチレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-16：3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-
3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-17：3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-
トリフルオロアセチルアミノ-5-メチルウリジン、 化合物番号2-42：3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシ
トリチル)-3'-トリフルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-
メチレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-56：3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-
5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,
4'-C-メチレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-59：5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-
3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセ
チルアミノ-5-メチルウリジン、 化合物番号2-86：2'-O-アセチル-3'-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'
-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン、 化合物番号2-89：2'-O-アセチル-5'-O-tert-ブチルジフ
ェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-ト
リフルオロアセチルアミノ-5-メチルウリジン、 化合物番号2-108：3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシ
トリチル)-3'-トリフルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-
メチレン-5-メチルウリジン-2'-O-(2-シアノエチル N,
N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、 化合物番号2-140：5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-
3'-デオキシ-2'-O-トリエチルシリル-3'-トリフルオロ
アセチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジ
ン、 化合物番号2-142：5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-
3'-デオキシ-3'-アミノ-2'-O-トリエチルシリル-3'-N,
4'-C -メチレン-5-メチルウリジン、及び 化合物番号2-143：5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-
3'-デオキシ-3'-メチルアミノ-2'-O-トリエチルシリル-
3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジンをあげることが
できる。
【００５２】
【発明の実施の形態】本発明のビシクロヌクレオシド誘
導体（１）は、以下に記載するＡ法により、製造するこ
とができる。
【００５３】
【化９】
【００５４】上記工程表中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｂは、前
述と同意義である。
【００５５】Ｒ8は、水酸基の核酸合成の保護基を示
し、好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリル、トリフェニルシリルのようなシリル基、４−メ
トキシトリフェニルメチル、4,4’-ジメトキシトリフェ
ニルメチル、4,4',4”-トリメトキシトリフェニルメチ
ルのようなトリチル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基であり、更に好適には、t-ブチ
ルジフェニルシリル基である。
【００５６】Ｒ9は、脱離基を示し（但し、窒素上は保
護基として機能する）、好適には、メタンスルホニル、
エタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニルのような、ハロゲン置換
低級アルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニルの
ようなアリールスルホニル基であり、更に好適には、メ
タンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル基である。
【００５７】Ｒ10は、核酸合成の保護基を示し、好適に
は、ベンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオ
キシカルボニル基；ジクロロアセチル基、トリクロロア
セチル基、トリフルオロアセチル基のようなハロゲノ低
級アルキルカルボニル基であり、更に好適には、ベンジ
ルオキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基であ
る。
【００５８】Ｒ11は、水酸基の核酸合成の保護基を示
し、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バ
レリル、イソバレリル、オクタノイル、デカノイル、８
−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７
−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、トリデカノ
イル、ヘキサデカノイル、１４−メチルペンタデカノイ
ル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、１−メチ
ルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル
及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカル
ボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メト
キシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカル
ボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのよう
な不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル
基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルの
ようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、
４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボ
ニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トル
オイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、
４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカル
ボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシ
ベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボ
キシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、
２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボ
ニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのよう
な低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、
４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカ
ルボニル基等の「芳香族アシル基」であり、更に好適に
は、「脂肪族アシル基」であり、特に好適には、アセチ
ル基である。
【００５９】Ｂ1は、下記α１群から選択される置換基
を有していてもよいプリン−９−イル又は２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。 （α１群）ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル
基、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メ
ルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト
基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ
基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、炭素数１乃至６
個のアルキルチオ基、及び、炭素数１乃至６個のアルキ
ル基で置換されたモノ若しくはジアルキルアミノ基。
【００６０】Ａ法は、化合物（２）を出発原料として、
目的化合物（１）を得る方法である。
【００６１】以下、Ａ法の各工程につき、詳細に説明す
る。
【００６２】＜Ａ法＞ （Ａ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、水素及び触媒
の存在下、後述するＢ法により製造することができる化
合物（２）のアジド基をアミノ基に還元して、化合物
（３）を製造する工程である。
【００６３】使用される溶剤としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの
混合溶剤が用いられる。
【００６４】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。
【００６５】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【００６６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至４０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至１０時間）である。
【００６７】反応終了後、本反応の目的化合物（３）
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、ろ過により触媒を除去し、溶剤を留去することによ
って得られる。
【００６８】（Ａ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基触媒の存在下、Ａ−１工程で製造される化合物
（３）に、脱離基導入試薬を反応させて、化合物（４）
を製造する工程である。
【００６９】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類を
挙げることができるが、好適には、メチレンクロリドで
ある。
【００７０】使用される塩基触媒としては、好適には、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
のような塩基である。
【００７１】使用される脱離基導入試薬としては、例え
ば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルブロ
ミドのようなアルキルスルホニルハライド類；p-トルエ
ンスルホニルクロリドのようなアリールスルホニルハラ
イド類を挙げることができ、好適には、メタンスルホニ
ルクロリド及びp-トルエンスルホニルクロリドである。
【００７２】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、脱離基導入試薬、塩基触媒により異なるが、通常、
０℃乃至５０℃であり、好適には、１０℃乃至４０℃で
ある。
【００７３】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、脱離基導入試薬、塩基触媒、反応温度により異なる
が、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃
至１５時間である。
【００７４】反応終了後、本反応の目的化合物（４）
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エ
チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的
化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００７５】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００７６】（Ａ−３工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基触媒の存在下、Ａ−２工程で製造される化合物
（４）を環化して、化合物（５）を製造する工程であ
る。
【００７７】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類を挙げることができ、更に好適には、
テトラヒドロフランである。
【００７８】使用される塩基触媒としては、例えば、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物類を挙げることができるが、
好適には、水素化ナトリウムである。
【００７９】反応温度は、通常、０℃乃至５０℃であ
り、好適には、０℃乃至３０℃であり、反応時間は、通
常、１時間乃至３日間であり、好適には、３時間乃至２
日間である。
【００８０】反応終了後、本反応の目的化合物（５）
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留
去することで得られる。
【００８１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００８２】（Ａ−４工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基触媒の存在下、Ａ−３工程で製造される化合物
（５）のアミノ基を脱保護して、化合物（６）を製造す
る工程である。
【００８３】使用される溶剤としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、水；メ
タノール、エタノール、n-プロパノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類等の有機溶剤又は水と上記有機溶剤との混合溶剤
であり、更に好適にはアルコール類である。
【００８４】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸
化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノールの
ようなアンモニア類が用いられる。
【００８５】反応温度は、使用される原料化合物、溶剤
等により異なるが、通常、０℃乃至使用する溶剤の還流
温度であり、好適には、１０℃乃至使用する溶媒の還流
温度である。
【００８６】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、反応温度等により異なるが、通常、１０分乃至２４
時間であり、好適には、３０分乃至１０時間である。
【００８７】反応終了後、本反応の目的化合物（６）
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、冷却下、反応液をエーテルで希釈し、水と酢酸エチ
ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化
合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾
燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００８８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００８９】（Ａ−５工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基触媒の存在下、Ａ−４工程で製造される化合物
（６）に、保護基導入試薬を反応させて、化合物（７）
を製造する工程である。
【００９０】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類を
挙げることができるが、好適には、メチレンクロリドで
ある。
【００９１】使用される塩基触媒としては、好適には、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
のような塩基である。
【００９２】使用される保護基導入試薬としては、例え
ば、ベンジルオキシカルボニルクロリドのようなアラル
キルオキシカルボニルハライド類；ジクロロ酢酸無水
物、トリクロロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物の
ようなハロゲノ低級アルキル酸無水物を挙げることがで
き、好適には、ベンジルオキシカルボニルクロリド及び
トリフルオロ酢酸無水物である。
【００９３】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、保護基導入試薬、塩基触媒により異なるが、通常、
０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃であ
る。
【００９４】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、保護基導入試薬、塩基触媒、反応温度により異なる
が、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０
分乃至１５時間である。
【００９５】反応終了後、本反応の目的化合物（７）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの
ような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物
を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【００９６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００９７】（Ａ−６工程）本工程は、溶剤中、酸触媒
の存在下、Ａ−５工程で製造される化合物（７）に、酸
無水物を反応させて、化合物（８）を製造する工程であ
る。
【００９８】使用される溶剤としては、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのような
エーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸のよう
な有機酸等を挙げることができるが、好適には、酢酸で
ある。
【００９９】使用される酸触媒としては、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸をあげることができるが、好
適には、硫酸（特に、濃硫酸）である。
【０１００】使用される酸無水物としては、例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸の
無水物を挙げることができるが、好適には、無水酢酸で
ある。
【０１０１】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、酸無水物により異なるが、通常、０℃乃至
５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１０２】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、酸無水物、反応温度により異なるが、通
常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至
３時間である。
【０１０３】反応終了後、本反応の目的化合物（８）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応液を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去するこ
とで得られる。
【０１０４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１０５】（Ａ−７工程）本工程は、不活性溶剤中、
酸触媒の存在下、Ａ−６工程で製造される化合物（８）
に、文献（H. Vorbrueggen, K. Krolikiewicz and B, B
ennua, Chem. Ber.,114, 1234-1255 (1981)）に従って
調製した、所望の置換基を有していてもよいプリン又は
ピリミジンに対応するトリメチルシリル化体を反応させ
て、化合物（９）を製造する工程である。
【０１０６】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロニト
リルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；硫
化炭素等を挙げることができるが、好適には、1,2-ジク
ロロエタンである。
【０１０７】使用される酸触媒としては、例えば、AlCl
3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3、トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸触媒等をあ
げることができ、好適には、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルである。
【０１０８】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒により異なるが、通常、０乃至１００℃であ
り、好適には、３０℃乃至８０℃である。
【０１０９】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、１時間乃
至３日間であり、好適には、１時間乃至２日間である。
【０１１０】反応終了後、本反応の目的化合物（９）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応液を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去するこ
とで得られる。
【０１１１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１１２】（Ａ−８工程）本工程は、不活性溶剤中、
Ａ−７工程で製造される化合物（９）に、脱保護試薬を
反応させて、また、必要ならばアルキル化を行なって、
化合物（１）を製造する工程である。
【０１１３】脱保護の方法は、保護基の種類によって異
なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定
はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Syn
thesis” (Theodora W. Greene 著、 1981年、A Wiley-
Interscience Publication発行)に記載の方法によっ
て、行うことができる。
【０１１４】また、異なる種類の保護基が複数個存在し
ている場合は、これらの方法を適宜組み合わせて、順次
脱保護を行なうことができる。
【０１１５】特に、保護基が、（１）「脂肪族アシル基
又は芳香族アシル基」、（２）「１乃至３個のアリール
基で置換されたメチル基」又は「低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換され
た１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、
（３）「シリル基」の場合には、以下の方法により行う
ことができる。 （１）脂肪族アシル基及び芳香族アシル基の場合は、通
常、不活性溶剤中、塩基を反応して行う。
【０１１６】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例え
ば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒
との混合溶媒が用いられ、好適には、アルコール類であ
る。
【０１１７】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−
メタノールのようなアンモニア類が用いられ、好適に
は、アルカリ金属炭酸塩である。
【０１１８】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、
１乃至１０時間実施される。
【０１１９】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことで得られる。
【０１２０】得られた化合物は必要ならば常法、例え
ば、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等によって更に精製できる。 （２）保護基が「１乃至３個のアリール基で置換された
メチル基」又は「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個の
アリール基で置換されたメチル基」の場合には、不活性
溶剤中、還元剤を用いて行う。
【０１２１】使用される溶剤としては、好適には、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコ
ール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキ
サンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロ
ピルのようなエステル類；酢酸のような有機酸類又はこ
れらの有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ
る。
【０１２２】使用される還元剤としては、通常、接触還
元反応に使用されるものであれば特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムを
挙げることができる。
【０１２３】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【０１２４】反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適
には、２０乃至４０℃である。
【０１２５】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１乃至３時間である。
【０１２６】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物から、還元剤を除去し、水と酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含
む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１２７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１２８】「３個のアリール基で置換されたメチル
基」、すなわち、トリチル基の場合は酸を用いて行うこ
ともできる。
【０１２９】その場合に、使用する溶剤としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール
のようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；酢酸のような有機酸類を挙げることができ、好適に
は、有機酸（特に、酢酸）又はアルコール類（特に、te
rt-ブタノール）である。
【０１３０】使用する酸としては、好適には、酢酸又は
トリフルオロ酢酸である。
【０１３１】反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適
には、２０乃至４０℃である。
【０１３２】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１乃至３時間である。
【０１３３】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことで得られる。
【０１３４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （３）保護基が、「シリル基」の場合は、通常、弗化テ
トラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピ
リジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する
化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような
無機酸で処理することにより除去できる。
【０１３５】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。
【０１３６】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１３７】反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好
適には、２０乃至７０℃である。
【０１３８】反応時間は、５分乃至４８時間であり、好
適には、１乃至２４時間である。
【０１３９】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶
剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製することで得られる。
【０１４０】Ｒ2が炭素数１乃至６個のアルキル基であ
る化合物は、前述の方法でＲ10を脱保護した後、アルキ
ル化剤及び塩基を用いることにより製造することができ
る。
【０１４１】使用する溶媒としては、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、好適には、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなクロロ化炭化水
素類及びこれらの混合溶剤である。
【０１４２】使用するアルキル化剤としては、ヨウ化ア
ルキルが好適である。
【０１４３】使用する塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビ
シクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基が好適
である。
【０１４４】反応温度は、−３０℃乃至４０℃であり、
好適には、−１０乃至２０℃である。
【０１４５】反応時間は、１乃至１００時間であり、好
適には、１２乃至４８時間である。
【０１４６】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶
剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製することで得られる。
【０１４７】Ｒ1やＲ3が、リン酸基や保護されたリン酸
基の場合には、さらに、以下の方法を追加的に行う。
【０１４８】すなわち、不活性溶剤中で、Ｒ1又はＲ3が
水素である化合物（１）に、所望のリン酸化試薬（例え
ば、２−クロロフェニルホスホロビストリアゾリド）を
反応させる。
【０１４９】使用される溶剤としては、反応を阻害しな
いものであれば、特に限定はないが、通常は、ピリジン
のような芳香族アミンが用いられる。
【０１５０】反応温度は、−２０乃至１００℃まで特に
限定はないが、通常は、室温で実施する。反応時間は、
溶剤、反応温度によって異なるが、反応溶剤として、ピ
リジンを用い、室温で実施した場合は１時間である。
【０１５１】反応終了後、目的化合物は、例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾
過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しな
い有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去
することによって得られる。
【０１５２】得られた目的化合物は、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等
によって更に精製できる。
【０１５３】リン酸基上の保護基は、核酸合成の際に通
常用いられる方法で除去できる。
【０１５４】Ｒ1やＲ3が、前述の式−Ｐ（Ｒ4a）Ｒ4bで
表される基の場合には、さらに、以下の方法を追加的に
行う。
【０１５５】本工程は、不活性溶剤中、脱酸剤の存在
下、Ｒ1又はＲ3が水素である化合物に、式Ｘ−Ｐ（Ｒ
4a2）Ｒ4b2（式中、Ｒ4a2及びＲ4b2は、同一又は異なっ
て、核酸合成の保護基で保護された水酸基、核酸合成の
保護基で保護されたメルカプト基、核酸合成の保護基で
保護されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルコキシ
基、炭素数１乃至６個のアルキルチオ基、炭素数１乃至
７個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至６個のアル
キル基で置換されたアミノ基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す）で表される亜リン酸化剤を反応させる。
【０１５６】使用される亜リン酸化剤として、好適なも
のは、クロロモルホリノメトキシホスフィン、クロロモ
ルホリノシアノエトキシホスフィン、クロロジメチルア
ミノメトキシホスフィン、クロロジメチルアミノシアノ
エトキシホスフィン、クロロジイソプロピルアミノメト
キシホスフィン、クロロジイソプロピルアミノシアノエ
トキシホスフィンのようなホスフィン類であり、さらに
好適には、クロロモルホリノメトキシホスフィン、クロ
ロモルホリノシアノエトキシホスフィン、クロロジイソ
プロピルアミノメトキシホスフィン、クロロジイソプロ
ピルアミノシアノエトキシホスフィンである。
【０１５７】使用される溶剤としては、反応に影響を与
えないものであれば、特に限定はないが、好適には、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのよ
うなエーテル類である。
【０１５８】使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンのような脂肪族アミン類があげられるが、好適に
は、脂肪族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミ
ン）である。
【０１５９】反応温度は、特に限定はないが、通常−５
０乃至５０℃であり、好適には、室温である。反応時間
は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通
常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応し
た場合、３０分である。
【０１６０】反応終了後、目的化合物は、例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。
【０１６１】所望により、各官能基上の保護基は、核酸
合成の際、通常用いられる方法で除去できる。
【０１６２】上記化合物（２）は、以下に記載するＢ法
により、製造することができる。
【０１６３】
【化１０】
【０１６４】上記工程表中、Ｒ12は、水酸基の核酸合成
の保護基を示し、好適には、ベンゾイル、α−ナフトイ
ル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2,
4,6-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低
級アルキル化アリールカルボニル基、４−フェニルベン
ゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の
「芳香族アシル基」であり、更に好適には、ベンゾイル
基である。
【０１６５】Ｂ法で使用される原料化合物（１０）は、
次の方法で製造することができる。すなわち、市販のジ
アセトン−Ｄ−グルコースを出発原料にして、文献（O.
T.Schmidt, Methods in Carbohydr. Chem., 4, 318 (1
964)；J. S. Brimacombe and O. A. Ching, Carbhyd. R
es., 8, 82 (1968)；T. F. Tam and B. Fraser-Reid, C
an. J. Chem., 57, 2818 (1979)；S. A. Suzhkov, Nucl
eosides ＆ Nucleotides, 13, 2283 (1994)）の方法に
準じて、化合物（１０）を製造することができる。
【０１６６】以下Ｂ法の各工程について、詳細に説明す
る。 ＜Ｂ法＞ （Ｂ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在
下、原料化合物（１０）の一級水酸基の保護基を脱保護
して、化合物（１１）を製造する工程である。
【０１６７】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例え
ば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒
との混合溶媒が用いられ、好適には、アルコール類であ
る。
【０１６８】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−
メタノールのようなアンモニア類が用いられ、更に好適
には、アルカリ金属炭酸塩である。
【０１６９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、
１乃至１０時間実施される。
【０１７０】反応終了後、本反応の目的化合物（１１）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチル
のような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合
物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１７１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１７２】（Ｂ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基の存在下、Ｂ−１工程で製造される化合物（１１）
に水酸基の保護化剤を反応させて、化合物（２）を製造
する工程である。
【０１７３】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル
のようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げ
ることができるが、好適には、メチレンクロリドであ
る。
【０１７４】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブ
チル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機
塩基類を挙げることができるが、好適には、トリエチル
アミンである。
【０１７５】使用される保護化剤としては、例えば、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルク
ロリド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリル
ブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、ジメチル
イソプロピルシリルクロリド、ジエチルイソプロピルシ
リルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、
ジフェニルメチルシリルクロリド、トリフェニルシリル
クロリドのようなシリルハライド類、４−メトキシトリ
フェニルメチルクロリド、4,4’-ジメトキシトリフェニ
ルメチルクロリド、4,4',4”-トリメトキシトリフェニ
ルメチルクロリドのようなトリチルハライド類、ベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジル
ブロミドのようなアラルキルハライド類を挙げることが
でき、好適には、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
である。
【０１７６】反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する
溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃乃至使
用する溶媒の還流温度である。
【０１７７】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、１
時間乃至２４時間である。
【０１７８】反応終了後、本反応の目的化合物（２）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応液を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去するこ
とで得られる。
【０１７９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１８０】本発明のビシクロヌクレオシド誘導体
（１）を用い、以下に述べるＣ法又はＤ法により、上記
構造（１ａ）又は（１ｂ）を含有するオリゴヌクレオチ
ド類縁体を製造することができる。
【０１８１】
【化１１】
【０１８２】上記工程表中、Ｒ13は、水酸基の核酸合成
の保護基（特に、メトキシ基で置換されていてもよいト
リチル基）を示し、Ｒ14は、ホスホニル基、後述するモ
ノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ置換
−アルコキシホスフィン類を反応することにより形成さ
れる基を示す。
【０１８３】以下Ｃ法の各工程について、詳細に説明す
る。 ＜Ｃ法＞ （Ｃ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、Ａ法で製造さ
れる化合物（１ｃ）（該化合物は、Ａ−８工程でＲ1及
びＲ3を脱保護して得られる化合物（１）に相当する）
に、保護化試薬を反応して、化合物（１２）を製造する
工程である。
【０１８４】使用される溶剤としては、好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三
級アミン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミン
などがあげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素
類（特にメチレンクロリド）、アミド類（特にＤＭＦ）
である。
【０１８５】使用される保護化試薬としては、５’位の
みを選択的に保護でき、酸性、中性の条件下、除去でき
るものであれば、特に制限はないが、好適には、トリチ
ルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキ
シトリチルクロリドのようなトリアリールメチルハライ
ド類である。
【０１８６】保護化試薬としてトリアリールメチルハラ
イド類を用いる場合には、通常、塩基を用いる。
【０１８７】その場合において、使用される塩基として
は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピ
リジン等の複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン等の脂肪族三級アミン類があげられ、好適に
は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピ
リジンである。
【０１８８】溶剤として、液状の塩基を用いる場合に
は、該塩基自体が脱酸剤として働くので、改めて塩基を
加える必要はない。
【０１８９】反応温度は、使用される原料、試薬、溶剤
などにより通常０乃至１５０℃であり、好適には２０乃
至１００℃である。また、反応時間は使用される原料、
溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至１００
時間であり、好適には、２乃至２４時間である。
【０１９０】反応終了後、本反応の目的化合物（１２）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しな
い有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることで得られる。
【０１９１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｃ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｃ−１工程で
製造される化合物（１２）に、アミダイト化に通常用い
るモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ
置換−アルコキシホスフィン類を反応して、本発明のビ
シクロヌクレオシド誘導体の１つである化合物（１ｄ）
を製造する工程である。
【０１９２】使用される溶剤としては、反応に影響を与
えないものであれば、特に限定はないが、好適には、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのよ
うなエーテル類である。
【０１９３】使用されるモノ置換−クロロ（アルコキ
シ）ホスフィン類としては、例えば、クロロ（モルホリ
ノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノ
エトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）メトキ
シホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）シアノエトキ
シホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキ
シホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノ
エトキシホスフィンのようなホスフィン類があげられ、
好適には、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、
クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロ
ロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロ
ロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィン
である。
【０１９４】モノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィ
ン類を用いる場合には、脱酸剤が使用され、その場合
に、使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの
ような脂肪族アミン類があげられるが、好適には、脂肪
族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）であ
る。
【０１９５】使用されるジ置換−アルコキシホスフィン
類としては、例えば、ビス（ジエチルアミノ）シアノエ
トキシホスフィン、ビス（ジエチルアミノ）メタンスル
ホニルエトキシホスフィン、ビス（ジイソプロピルアミ
ノ）（2,2,2-トリクロロエトキシ）ホスフィン、ビス
（ジイソプロピルアミノ）（4-クロロフェニルメトキ
シ）ホスフィンのようなホスフィン類をあげることがで
き、好適には、ビス（ジエチルアミノ）シアノエトキシ
ホスフィンである。
【０１９６】ジ置換−アルコキシホスフィン類を用いる
場合には、酸が使用され、その場合に、使用される酸と
しては、好適には、テトラゾール、酢酸又はｐ−トルエ
ンスルホン酸である。
【０１９７】反応温度は、特に限定はないが、通常−５
０乃至５０℃であり、好適には、室温である。
【０１９８】反応時間は、使用する原料、試薬、温度等
により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適
には、室温で反応した場合、３０分である。
【０１９９】反応終了後、本反応の目的化合物（１３）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。
【０２００】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば、再結晶、再沈殿又はシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。
【０２０１】又は、本工程は、不活性溶剤中（好適に
は、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類）、Ｃ−１で製造される化合物（１２）に、トリス−
（１，２，４−トリアゾリル）ホスファイトを反応した
後、水を加えて、Ｈ−ホスホネート化して、化合物（１
３）を製造する工程である。
【０２０２】反応温度は、特に限定はないが、通常−２
０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃であ
る。
【０２０３】反応時間は、使用する原料、試薬、温度等
により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適
には、室温で反応した場合、３０分である。
【０２０４】反応終了後、本反応の目的化合物（１３）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。
【０２０５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によ
って更に精製できる。 （Ｃ−３工程）本工程は、少なくとも１つ以上のＣ−２
で製造される化合物（１ｄ）、及び、所望のヌクレオチ
ド配列のオリゴヌクレオチドを製造するのに、必要な市
販のリン酸アミダイト試薬等を使用して、通常の方法に
より、ＤＮＡ自動合成機上、目的の構造（１ａ）又は
（１ｂ）を含有するオリゴヌクレオチド類縁体を製造す
る工程である。
【０２０６】所望のヌクレオチド配列を持つオリゴヌク
レオチド類縁体は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエル
マー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２など
を用いて文献（Nucleic Acids Research, 12, 4539(19
84)）記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０７】又、所望により、チオエート化する場合
は、硫黄のほかテトラエチルチウラムジスルフィド（Ｔ
ＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、Beaucage試
薬（ミリポア社）等の３価のリン酸に反応してチオエー
トを形成する試薬を用い、文献（Tetarhedron Letters,
32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(199
0)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を製造するこ
とができる。
【０２０８】得られる粗製のオリゴヌクレオチドは、オ
リゴパック（逆相クロマトカラム）を使用して、精製
し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより確認
することができる。
【０２０９】
【化１２】
【０２１０】本発明のビシクロヌクレオチド誘導体（１
ｅ）を用い、以下に述べるＤ法により、３'位の窒素原
子と５'位の酸素原子をリン酸で結合させたＮ３'−Ｐ
５'型のオリゴヌクレオチド類縁体を合成することがで
きる。
【０２１１】上記工程表中、Ｂ1及びＲ8は、前述と同意
義であるが、式（１ｄ）のＢ1と式（１３）のＢ1とは、
同一又は異なっていてもよい。
【０２１２】Ｒ17は、こはく酸ＣＰＧ（succinyl Contr
olled Pore Glass）又はテンタゲル（Tentagel）のよう
な、オリゴヌクレオチドの合成に通常用いられる樹脂を
示す。
【０２１３】ＣＥＯは、２−シアノエトキシ基を示す。
【０２１４】以下、Ｄ法の各工程について、簡単に説明
する。 （Ｄ−１工程）本工程は、化合物（１ｅ）に化合物（１
３）を反応させて、化合物（１４）を製造する工程であ
り、文献（Nucleic Acids Research, Vol. 23, No. 14,
pp. 2661-2668, 1995）に従って行うことができる。 （Ｄ−２工程）本工程は、Ｄ−１工程で得られる化合物
（１４）からオリゴヌクレオチド類縁体を製造する工程
である。
【０２１５】まず、通常の方法に従い、水酸基の保護基
Ｒ1を脱保護し、続いて、上記文献に記載の方法でリン
酸化し、さらに、上記Ｄ−１工程と同様にして化合物
（１ｅ）を反応させ、このサイクルを繰り返すことによ
ってオリゴヌクレオチドを合成する。
【０２１６】得られるオリゴヌクレオチド類縁体の鎖長
は、ヌクレオシド単位として、通常、２乃至５０個であ
り、好適には、１０乃至３０個である。
【０２１７】得られるオリゴヌクレオチド類縁体は、各
種ヌクレアーゼに対して分解されにくく、生体への投与
後、長時間生体内に存在することができる。また、例え
ば、ｍＲＮＡと安定な二重鎖を形成して、病因となるタ
ンパク質の生合成を阻害したり、ゲノム中の二重鎖ＤＮ
Ａとの間で三重鎖を形成して、ｍＲＮＡへの転写を阻害
したり、細胞に感染したウイルスの増殖を抑えることも
できる。
【０２１８】加えて、本発明のビシクロヌクレオシド誘
導体は、２−５Ａ類縁体として用いることによりインタ
ーフェロンによる作用を持続増強することができ、２−
５Ａの関与するさまざまな生物現象を調節する薬剤とな
り得る（Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55, 1
998）。また、２−５Ａ類縁体と各種のアンチセンスオ
リゴヌクレオチドをある種のリンカーで結合させること
により、そのアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性を
増強することもできる（Proc. Natl. Sci. USAVol. 95,
pp. 8874-8879, July 1998 Medical Sciences）。
【０２１９】さらに、文献（Nucleic Acids Research,
Vol. 23, No. 14, pp. 2661-2668,1995）や特表２００
０−５０５０８１号に記載された方法を用いて、３'位
の窒素原子と５'位の酸素原子をリン酸で結合させたＮ
３'−Ｐ５'型のオリゴヌクレオチドを合成することもで
きる。
【０２２０】本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、抗
腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめ、特定遺伝子の働きを阻
害し、疾病を治療する医薬品として期待される。
【０２２１】本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、例
えば、緩衝剤および／または安定剤等の慣用の助剤を配
合して非経口投与製剤としたり、リポソーム製剤とする
ことができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医
薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤または膏薬等
に調剤できる。
【０２２２】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、１回当り、下限として、0.001mg/
kg 体重（好ましくは、0.01mg/kg 体重）、上限とし
て、100mg/kg 体重（好ましくは、10mg/kg 体重）を１
日当り１乃至数回症状に応じて使用することが望まし
い。
【０２２３】以下に、実施例及び参考例を示し、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに
限定されるものではない。
【０２２４】
【実施例】（実施例１）2'-O-アセチル-5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-
デオキシ-3'-N,4'-C- メチレン-3'-トリフルオロアセチ
ルアミノ-5-メチルウリジン （例示化合物番号2-89） 窒素気流下、０℃下、参考例９の化合物 (200 mg, 0.34
5 mmol) の無水1,2-ジクロロエタン溶液 (11 ml) に、
文献（C. H. Tann, P. R. Brodfuehrer, S. P.Brundidg
e, C. Sapiro, Jr., and H. G. Howell, J. Org. Che
m., 50, 3644 (1985)）に従い調製した O,O'-ビス（ト
リメチルシリル）チミン (120 mg, 0.30 mmol)、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホナート (105 μl,
0.58 mmol)を加え、室温で、22時間撹拌した。氷冷
下、塩化メチレンで希釈後，反応溶液に飽和重曹水を加
え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキ
サン = 2：1) により精製し、目的物を無色油状物質 (8
1 mg, 36％) として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.70 (3H, s), 2.0
5 (3H, br s), 3.85,3.97 (2H, br AB, J = 11.5 Hz),
4.33, 4.45 (2H, br AB, J = 10 Hz), 5.16-5.25 (2H,
m), 6.47 (1H, br d, J = 7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.36-
7.47 (6H, m), 7.62-7.65 (4H, m), 8.81 (1H, br s).13 C-NMR (CDCl3) δ: 12.0, 19.4, 27.0, 63.8, 66.2,
73.2, 77.2, 82.3, 86.2, 69.2, 112.6, 128.1, 130.3,
130.4, 132.6, 134.5, 135.4, 135.5, 150.4,163.0. （実施例２）2'-O-アセチル-3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5'
-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,4'
-C-メチレン-5-メチルウリジン （例示化合物番号2-86） 窒素気流下、０℃下、参考例１０の化合物 (635 mg, 1.
028 mmol) の無水1,2-ジクロロエタン溶液 (35 ml)
に、文献（C. H. Tann, P. R. Brodfuehrer, S. P. Bru
ndidge, C. Sapiro, Jr., and H. G. Howell, J. Org.
Chem., 50, 3644 (1985)）に従い調製したO,O'-ビス
（トリメチルシリル）チミン (400 mg, 1.54 mmol)、ト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート (204
μl, 1.13 mmol) を加え、室温で、22時間撹拌した。氷
冷下、反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈
後、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出した。水、飽和
食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(AcOEt：n-ヘキサン = 1：1→2：1→1：0) により精製
し、目的物を白色粉末 (528 mg, 75％) として得た。 mp 195-197 ℃. IR νmax (KBr): 3199, 3067, 2954, 2852, 1711, 142
1, 1227, 1108 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.6
0-2.10 (3H, br), 3.81(1H, d, J = 11 Hz), 3.92-3.98
(2H, m), 4.04 (1H, d, J = 10 Hz), 5.00-5.19 (4H,
m), 6.63 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.35-7.45 (11H,
m), 7.62-7.67(4H, m), 9.42 (1H, br s).13 C-NMR (CDCl3) δ: 12.0, 19.3, 26.9, 64.0, 67.3,
74.0, 77.2, 81.6, 84.2, 95.9, 112.3, 127.8, 127.9,
128.1, 128.3, 129.9, 130.1, 131.8, 132.4,134.3, 1
35.0, 135.3, 135.6, 150.5, 163.4. （実施例３）5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,
4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセチルアミノ-5-メチ
ルウリジン （例示化合物番号2-59） 実施例１の化合物 (80 mg, 0.124 mmol) のメタノール
溶液 (10 ml) に０℃で炭酸カリウム (8.5 mg, 0.06 mm
ol) を加え、室温で7.5時間撹拌した。水 (30ml) を加
えメタノールを留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチル：n-ヘキサン = 1：1) により精製し、目的物
を無色油状物質 (28 mg, 38％) として得た。 IR νmax (KBr): 3199, 3069, 2956, 2852, 1700, 1159
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.64-1.67 (3H, b
r), 3.81, 3.93(4/3H, AB, J = 11.5 Hz), 3.85, 3.98
(2/3H, AB, J = 11.5 Hz), 4.10-4.22(4/3H, m), 4.31
(1/3H, dd, J = 7.2 Hz, 6.3 Hz), 4.42 (4/3H, AB, 1
1.5 Hz), 4.97 (1/3H, m), 5.07 (2/3H, d, J = 6 Hz),
6.36 (2/3H, d, J = 7.3 Hz),6.41 (1/3H, d, J = 7.5
Hz), 7.07 (1H, br s), 7.37-7.47 (6H, m), 7.61-7.6
5 (4H, m), 9.54-9.78 (1H, br). （実施例４）3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5'-O-tert-ブチル
ジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-
メチルウリジン （例示化合物番号2-56） 実施例２の化合物 (225 mg, 0.329 mmol) のメタノール
溶液 (20 ml) に０℃で炭酸カリウム (45.5 mg, 0.329
mmol) を加え、室温で５時間撹拌した。メタノールを留
去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチル：n-ヘキサン = 3：1) により精製し、目的物
を無色結晶 (190 mg, 90％) として得た。 mp 98-100.5 ℃. IR νmax (KBr): 3454, 2951, 2859, 1716 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.57 (3H, s), 3.8
7 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.99 (1H, d,
J = 10 Hz), 4.10 (1H, br s), 4.75 (1H, m),5.03,
5.12 (2H, AB, J = 12 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7 H),
7.04 (1H, s), 7.27-7.38 (11H, m), 7.53-7.57 (4H,
m), 8.34 (1H, br s).13 C-NMR (CDCl3) δ: 11.9, 19.3, 26.8, 64.1, 67.6,
77.2, 81.1, 96.0, 112.2, 127.9, 128.0, 128.4, 130.
0, 130.2, 132.1, 132.6, 135.1, 135.4, 151.1,163.4. （実施例５）3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセ
チルアミノ-5-メチルウリジン （例示化合物番号2-17） 窒素気流下、実施例３の化合物 (25 mg, 0.04 mmol) の
無水テトラヒドロフラン溶液 (2.5 ml) に、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド (1.0 M in THF, 50.0 μl,
0.05 mmol) を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル：エタノール = 15：1) により精製し、目的物を無色
油状物質 (12 mg, 82%) として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (3H, s), 3.74-3.87 (2H,
m), 4.06, 4.26 (1H, AB,J = 10.3 Hz), 4.35-4.57 (2
H, m), 4.96 (1/2H, d, J = 5.5 Hz), 5.11, (1/2H,
m), 6.06 (1/2H, d, J = 5.5 Hz), 6.22 (1/2H, d, J =
6.5 Hz), 7.50-7.52,(1H, br). （実施例６）3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-デオキシ-3'-
N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン （例示化合物番号2-
16） 窒素気流下、実施例４の化合物 (185 mg, 0.288 mmol)
の無水テトラヒドロフラン溶液 (10 ml) に、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド (1.0 M in THF, 317 μl,
0.317 mmol) を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル：メタノール = 10：1) により精製し、目的物を無色
油状物質 (117 mg, 100％) として得た。 IR νmax (KBr): 3387, 3205, 3064, 2956, 1722 cm-1.1 H-NMR (CD3OD) δ: 1.89 (3H, s), 3.74 (2H, ms), 3.
89, 4.14 (2H, AB, J =10 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 7.5
Hz, 6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.11,(2H,
s), 6.24 (1H, d, J = 7.5 H), 7.27-7.39 (5H, m), 7.
52 (1H, s), 7.85(1H, br s).13 C-NMR (CDCl3) δ: 12.5, 62.9, 68.1, 74.7, 79.2,
82.8, 88.6, 97.0, 112.2, 128.7, 128.8, 129.2, 137.
4, 137.7, 152.4, 158.4, 165.7. （実施例７）3'-アミノ-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチル
ウリジン （例示化合物番号2-5） 実施例５の化合物 (350 mg, 0.96 mmol) の無水 1,4-ジ
オキサン溶液 (3 ml)に室温で、28％アンモニア水溶液
(1 ml) を加えて、4 時間撹拌した。溶媒留去後、得ら
れた白色固体を無水酢酸エチルで洗浄して、目的物 (2
24 mg, 87%) を白色粉末として得た。 mp 209-211 °C. [α]D23 - 43.7 (c 1.0, DMSO). IR νmax (KBr): 3471, 3167, 3034, 1701, 1669, 1073
cm-1. 1H-NMR (D2O+5% DCl) δ: 1.69 (3H, s), 3.71 (2H,
s), 4.05, 4.25 (1H, AB,J = 12.5 Hz), 4.67 (1H, t,
J = 7 Hz ), 6.11 (1H, d, J = 6 Hz), 7.33 (1H,s). MS (FAB) m/z: 270 (M++H). High-resolution MS (FA
B): Calcd for C11H16N3O5(M++H): 270.1090. Found: 2
70.1093. （実施例８）3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-3'-トリ
フルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチル
ウリジン （例示化合物番号2-42) 窒素気流下、実施例５の化合物 (20 mg, 0.55 mmol) と
ジメトキシトリチルクロリド(24 mg, 0.71 mmol)のテト
ラヒドロフラン溶液 (1 ml) に、ジイソプロピルエチル
アミン(0.25 ml, 1.42 mmol)を加え、室温で９時間撹拌
した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n -ヘキサン:酢酸エチル＝2:3) により精製
し、目的の無色油状物質 (12 mg,0.18 mmol, 33%) を得
た。19 F-NMR (CDCl3) δ: -73.8, -72.4. （実施例９）3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-3'-トリ
フルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチル
ウリジン-2'-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)
ホスホロアミダイト （例示化合物番号２−１０８） 窒素気流下、実施例８の化合物 (11 mg, 0.016 mmol)
とジイソプロピルアミン (74.5 mg, 0.57 mmol)のジク
ロロメタン溶液 (0.5 ml) に、２-シアノエチルジイソ
プロピルクロロホスホロアミダイト (54.6 mg, 0.23 mm
ol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキ
サン: 酢酸エチル＝2:1) により精製し、目的の無色油
状物質(13 mg, 93%) を得た。19 F-NMR (CDCl3) δ: -73.9, -73.8. 31P-NMR (CDCl3)
δ: 149.1, 149.8. （実施例１０）5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-2'-O
-トリエチルシリル-3'-トリフルオロアセチルアミノ-3'
-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン （例示化合物番号
２−１４０） 窒素気流下、実施例３の化合物 (240 mg, 0.40 mmol)
のジメチルホルムアミド溶液(2 ml)に 0 °C下、イミダ
ゾール(27 mg, 0.40 mmol) 、トリエチルシリルクロリ
ド (60 mg, 0.40 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、溶媒留去し、目的の黄色油状
物質 (285 mg, 100%) を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (2H, q, J = 8 Hz), 0.91 (3
H, t,J = 8 Hz), 1.11 (9H, s), 1.67 (3H, s), 3.80,
3.94 (2H, ABq, J = 11 Hz),4.27-4.36 (2H, m), 4.89
(1H, d, J = 7 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7 Hz), 7.05(1
H, s), 7.37-7.47 (6H, m), 7.61-7.65 (4H, m), 7.89
(1H, s). （実施例１１）5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-ア
ミノ-2'-O-トリエチルシリル-3'-N,4'-C-メチレン-5-メ
チルウリジン （例示化合物番号２−１４２） 実施例１０の化合物 (283 mg, 0.40 mmol) のp-ジオキ
サン溶液 (7 ml) に 室温下、28%アンモニア水溶液 (2
ml) を加え、室温で 1.5 時間撹拌した。溶媒留去後、
カラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製
し、目的の無色泡状物質 (177 mg, 72%) を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (6H, q, J = 8 Hz), 0.91 (9
H, t,J = 8 Hz) , 1.11 (9H, s) , 1.56 (3H, s) , 3.9
6, 4.04 (2H, ABq, J = 12 Hz) , 3.83-4.05 (2H, m)
, 4.27 (1H, t, J = 7 Hz) , 4.58 (1H, d, J = 7 H
z), 6.52 (1H, d, J = 7 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.37-
7.45 (6H, m), 7.62-7.67(4H, m). （実施例１２）5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-メ
チルアミノ-2'-O-トリエチルシリル-3'-N,4'-C-メチレ
ン-5-メチルウリジン （例示化合物番号２−１４３） 窒素気流下、実施例１１の化合物 (175 mg, 0.28 mmol)
のアセトニトリル溶液 (5 ml) に0 °C下、37% ホルム
アルデヒド水溶液 (0.12 ml, 1.41 mmol) 、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム(28 mg, 0.45 mmol) を加え、室温
で 10 分間撹拌した。酢酸で中和して30 分間撹拌し、
溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽
出した。水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒留去しカラムク
ロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=2:3) によ
り精製し、目的の無色油状物質(130 mg, 72%) を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (2H, q, J = 8 Hz), 0.92 (3
H, t,J = 8 Hz), 1.14 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.44
(3H, s), 3.72, 3.91 (2H, AB,J = 12 Hz), 4.39 (2H,
s), 5.49 (1H, t, J = 6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7 H
z), 7.16 (1H, s), 7.39-7.47 (6H, m), 7.62-7.68 (4
H, m), 8.44 (1H, s). （実施例１３）3'-デオキシ-3'-メチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-
メチルウリジン （例示化合物番号２−６） 窒素気流下、実施例１２の化合物 (455 mg, 0.72 mmo
l) のテトラヒドロフラン溶液 (10 ml) に 0 °C下、テ
トラブチルアンモニウムフルオリドの1.0 Mテトラヒド
ロフラン溶液 (1.54 ml, 1.54 mmol) を加え、0 °Cで
2 時間撹拌した。溶媒留去後、カラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル:エタノール=20:1→10:1→5:1) により
精製した後、ジクロロメタンで洗浄し、目的の白色粉末
(26.4 mg，10%）を得た。 mp 212−216℃． 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.88 (3H, s),
2.45 (3H, s), 3.15, 3.49 (2H, ABq, J = 9 Hz), 3.61
(2H, d, J = 5 Hz), 3.66 (2H, J = 5 Hz), 4.15, 4.1
7 (1H, dd, J = 5 Hz, 7 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7 H
z), 7.61 (1H, s). （実施例１４） オリゴヌクレオチド類縁体の合成 核酸合成機（Pharmacia 社製 Gene Assembler Plus）
を用い、0.2μmolスケールで行った。各合成サイクルに
おける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然オ
リゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、溶媒、試
薬、天然型ヌクレオシドのホスホロアミダイトは全てPh
armacia社製のものを用いた。3'−の水酸基がCPG支持体
に結合した5'−Ｏ−ＤＭＴｒ−チミジン（0.2μmol）の
ＤＭＴｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その5'
−水酸基に天然ヌクレオチド合成用のアミダイト及び実
施例９の化合物を用いて縮合反応を繰り返し行い、それ
ぞれの配列の修飾オリゴヌクレオチド類縁体を合成し
た。合成サイクルは以下の通りである。 ＜合成サイクル＞ 1) detritylation トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；60
sec 2) coupling ホスホロアミダイト(25eq)、テトラゾール
/アセトニトリル；2 minor 10min 3) capping 1-メチルイミダゾール/アセトニトリル、無
水酢酸/2,4,6-コリジン/アセトニトリル；12sec 4) oxidation ヨウ素/水/ピリジン/アセトニトリル；6s
ec 上記において、サイクル2)で実施例９の化合物を用いて
反応を行う場合は、10分間反応を行い、その他のホスホ
ロアミダイトを用いる場合は2分間反応を行った。
【０２２５】目的配列を有するオリゴヌクレオチド合成
し、合成サイクルの１）まで行い5'−DMTｒ基を脱保護
した後は、常法に従い、濃アンモニア水処理によってオ
リゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の
保護基シアノエチル基をはずし、さらに核酸塩基上の保
護基をはずした。
【０２２６】得られた天然型オリゴヌクレオチド、及び
修飾オリゴヌクレオチド類縁体は、逆相HPLCで精製を行
い、目的のオリゴヌクレオチドを得た。
【０２２７】本合成法に従い、以下の配列:５'−tttttt
ttttnt−３'（配列表の配列番号１）で示される配列を
有し、塩基番号１１のnが3'-アミノ-3'-デオキシ-3'-N,
4'-Ｃ-メチレン-5-メチルウリジンであるオリゴヌクレ
オチド類縁体（以下「オリゴヌクレオチド（1)」とす
る。）を得た。（収量0.04μmol（ 2% yield）） 得られた修飾オリゴヌクレオチド類縁体の精製は、逆相
HPLC（HPLC：GILSON社；Model 302、カラム： CHEMCO C
HEMCOBOND 5-ODS-H (4.6×250mm)；0.1M酢酸トリエチル
アミン水溶液(TEAA), pH7；11.5%CH3CN；20℃；1ml/mi
n；254nm）にて行い、31.9分に溶出する分画を集めた
後、再度、逆相HPLC（HPLC：島津製作所製LC−VP；カラ
ム：和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm), A溶液：5%CH3C
N、0.1M TEAA, pH7, B溶液：25%CH3CN、0.1M TEAA, pH
7, B％: 22-26%(30min), linear gradient, 60℃, 1ml/
min)にて精製を行い、20.1分に溶出された。（λmax =
266nm） （参考例１）3-アジド-3-デオキシ-4-ヒドロキシメチル-1,2-O-イソ
プロピリデン-α-D-リボフラノース 文献（O. T. Schmidt, Methods in Carbohydr. Chem.,
4, 318 (1964)；J. S.Brimacombe and O. A. Ching, Ca
rbhyd. Res., 8, 82 (1968)；T. F. Tam andB. Fraser-
Reid, Can. J. Chem., 57, 2818 (1979)；S. A. Suzhko
v, Nucleosides ＆ Nucleotides, 13, 2283 (1994)）に
従い調製した3-アジド-4-ベンゾイルオキシメチル-5-O-
ベンゾイル-3-デオキシ-1,2-O-イソプロピリデン-α-D-
リボフラノース (4.13 g, 9.15 mmol) のメタノール溶
液 (85 ml) に０℃で炭酸カリウム (380 mg, 2.75 mmo
l)、水 (15 ml) を加え、０℃で4.5時間撹拌した。氷冷
下、10％塩酸で中和し、メタノールを留去した。残渣に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
し、得られた白色固体を、冷 n-ヘキサンで洗浄して目
的物を白色粉末 (1.93g, 86％)として得た。 mp 113-115 ℃ (トルエン). IR νmax (KBr): 3460, 2934, 2989, 2111 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.6
5 (2H, br s), 3.81,3.65 (2H, AB, J = 12 Hz), 3.59,
4.00 (2H, AB, J = 12.5 Hz), 4.28 (1H, d,J = 5.5 H
z), 4.82 (1H, dd, J = 4 Hz, 5.5 Hz), 5.85 (1H, d,
J = 4 Hz).13 C-NMR (CDCl3) δ: 25.7, 26.2, 61.9, 62.1, 63.2,
79.9, 87.3, 104.4,113.6. （参考例２）3-アジド-5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキ
シ-4-ヒドロキシメチル-1,2-O-イソプロピリデン-α-D-
リボフラノース 窒素気流下、参考例１の化合物 (2.56 g, 10.5 mmol)
の無水塩化メチレン溶液 (73 ml) に、０℃で、トリエ
チルアミン (4.82 ml, 34.58 mmol) 、塩化t-ブチルジ
フェニルシラン (9.22 ml, 35.46 mmol) を加え、室温
で23.5時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン =
1：6）により精製し、目的物を白色粉末 (3.13 g, 62
％) として得た。 mp 99.5-100.5 ℃ (n-ヘキサン). IR νmax (KBr): 3504, 2936, 2852, 2111 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.6
2 (3H, s), 3.62, 3.92(2H, AB, J = 12 Hz), 3.74, 3.
82 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.38 (1H, d, J = 5.5 Hz),
4.84 (1H, dd, J = 4 Hz, 5.5 Hz), 5.86 (1H, d, J =
4 Hz), 7.36-7.44 (6H, m), 7.64-7.67 (4H, m).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.2, 26.1, 26.3, 26.8, 62.2,
62.3, 65.2, 80.4, 88.0, 104.5, 113.7, 127.7, 127.
8, 129.8, 129.9, 132.7, 132.8, 135.4, 135.5. （参考例３）3-アミノ-5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキ
シ-4-ヒドロキシメチル-1,2-O-イソプロピリデン-α-D-
リボフラノース 参考例２の化合物 (2.04 g, 4.23 mmol) の無水酢酸エ
チル溶液 (30 ml) に10％パラジウム炭素 (1.15 g) を
加え、水素気流下、室温、常圧にて５時間撹拌した。反
応溶液を濾過後、溶媒を留去して、目的物を無色油状物
質 (1.95 g, 100％) として得た。 IR νmax (KBr): 3388, 3308, 2937, 2852, 1380, 110
9, 1029 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.5
9 (3H, s), 2.49 (3H,br s), 3.71, 3.87 (2H, AB, J =
11 Hz), 3.80 (1H, d, J = 6 Hz), 3.73,3.83 (2H, A
B, J = 11.5 Hz), 4.60 (1H, d, J = 4 Hz, 6 Hz), 5.8
3 (1H, d, J= 4 Hz), 7.37-7.41 (6H, m), 7.65-7.70
(4H, m).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.3, 26.1, 26.9, 54.9, 63.2,
66.2, 77.2, 81.6, 87.2, 104.6, 112.6, 127.7, 129.
7, 129.8, 133.0, 133.2, 135.6. （参考例４）5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-O-
イソプロピリデン-3-(p-トルエンスルホニルアミノ)-4-
(p-トルエンスルホニルオキシメチル)-α-D-リボフラノ
ース 窒素気流下、0 ℃で、参考例３の化合物 (1.93 g, 4.23
mmol) の無水塩化メチレン溶液 (50 ml)に、トリエチ
ルアミン (9.31 mmol, 1.30 ml)、塩化 p-トルエンスル
ホニル (9.31 mmol, 1.77 g)、4-ジメチルアミノピリジ
ン (0.85 mmol,103.4 mg)を加え、室温で13 時間撹拌し
た。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：4) によ
り精製し、目的物を無色泡状物質 (2.98 g, 92％) とし
て得た。 mp 54-56 ℃. IR νmax (KBr): 3277, 2935, 2860, 1361, 1170 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.4
1 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.33, 3.62 (2H, AB, J = 1
1 Hz), 4.12 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 4 Hz,6 Hz),
4.35 (1H, dd, J = 6 Hz, 9.5 Hz), 5.32 (1H, d, J =
9.5 Hz), 5.68(1H, d, J = 4 Hz), 7.20 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33-7.46 (6H,
m), 7.57-7.64 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 7.7
4 (2H, d,J = 8 Hz).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.2, 21.6, 25.9, 26.4, 26.7,
54.6, 64.0, 69.1, 78.7, 85.6, 104.2, 113.3, 127.3,
127.7, 127.8, 128.0, 129.8, 132.3, 132.6,132.7, 1
35.5, 136.6, 143.9, 144.8. （参考例５）5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-O-
イソプロピリデン-3-N,4-C-メチレン-3-(p-トルエンス
ルホニルアミノ)-α-D-リボフラノース 窒素気流下、0 ℃で、参考例４の化合物 (650 mg, 0.85
mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (5 ml) に、水
素化ナトリウム (97.8 mg, 4.25 mmol) の無水テトラヒ
ドロフラン懸濁液 (10 ml) をゆっくり加え、室温で39
時間撹拌した。反応溶液にメタノ−ルを加え、溶媒留去
後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘ
キサン = 1：4) により精製し、目的物を無色泡状物質
(460 mg, 91％) として得た。 mp 39-42 ℃. IR νmax (KBr): 2935, 2861, 1354, 1163, 1107 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.40 (3H, s), 1.5
5 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.17, 3.59 (2H, AB, J = 1
1.5 Hz), 3.67, 3.78 (2H, d, AB, J = 9.5 Hz),4.49
(1H, d, J = 6.5 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 4 Hz, 6.5 H
z), 6.08 (1H, d,J = 4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz),
7.39-7.48 (6H, m), 7.52-7.59 (4H, m), 7.74 (2H,
d, J = 8 Hz).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.2, 21.6, 26.7, 26.9, 27.6,
57.0, 65.0, 68.4, 80.3, 84.9, 110.1, 114.7, 127.8,
128.0, 129.5, 129.9, 130.0, 132.4, 132.6, 135.4,
143.8. （参考例６）3-アミノ-5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキ
シ-1,2-O-イソプロピリデン-3-N,4-C-メチレン-α-D-リ
ボフラノース 窒素気流下、参考例５の化合物 (545.0 mg, 0.92 mmol)
の無水n-アミルアルコ−ル溶液 (2 ml) に、加熱還流
下、金属ナトリウム (200 mg, 8.70 mmol) を少量ずつ
加えていき、50 分間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却
後、エーテルで希釈し、少量の水を加えて、酢酸エチル
で抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン = 2：1→
1：0) により精製し、目的物を黄色油状物質 (268 mg,
66％) として得た。 IR νmax (KBr): 3410, 2932, 2858, 1107, 705 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.6
7 (3H, s), 3.14 (1H,br s), 3.38, 3.63 (2H, AB, J =
9.5 Hz), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, d, J = 7Hz), 4.7
0 (1H, dd, J = 4 Hz, 7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 4 H
z), 7.38-7.43(6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.2, 26.5, 26.7, 27.1, 54.0,
63.8, 65.6, 80.4, 90.1, 109.9, 113.1, 127.7, 127.
8, 129.7, 129.8, 133.0, 133.2, 135.5, 135.6. （参考例７）5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-O-
イソプロピリデン-3-N,4-C-メチレン-3-(トリフルオロ
アセチルアミノ)-α-D-リボフラノース 窒素気流下、0 ℃で、参考例６の化合物 (450 mg, 1.02
mmol) の塩化メチレン溶液 (20 ml) に4-ジメチルアミ
ノピリジン (150 mg, 1.23 mmol)、トリフルオロ酢酸無
水物 (203 μl, 1.44 mmol) を加え、０℃で 1 時間撹
拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：6) により精製
し、目的物を淡黄色油状物質 (528mg, 96%) として得
た。 IR νmax (KBr): 2937, 2864, 1700, 1469 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.06 (9H, br), 1.38 (3H,
s), 1.50-1.56 (3H, br),3.71, 3.76 (4/5H, AB, J = 1
1 Hz), 3.78, 3.85 (6/5H, AB, J = 11.5 Hz), 3.98,
4.13 (6/5H, AB, J = 11 Hz), 4.30 (4/5H, s), 4.63-
4.82 (2H, m), 6.06(1H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.61
-7.64 (4H, m).13 C-NMR (CDCl3) δ: 19.1, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7,
56.7, 59.4, 64.0, 64.1, 67.3, 70.9, 71.0, 77.1, 7
8.4, 79.2, 85.5, 85.8, 95.9, 109.6, 109.9,113.5, 1
13.8, 127.7, 129.8, 129.9, 132.1, 132.2, 132.3, 13
5.2, 135.3. （参考例８）3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-O-tert-ブチル
ジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-O-イソプロピリデン
-3-N,4-C-メチレン-α-D-リボフラノース 窒素気流下、0 ℃で、参考例６の化合物 (84 mg, 0.19
mmol) の塩化メチレン溶液 (4 ml) に4-ジメチルアミノ
ピリジン (28 mg, 0.23 mmol)、クロロぎ酸ベンジル (3
3 μl, 0.23 mmol)を加え、0 ℃で0.5 時間撹拌した。
反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：6) により精
製し、目的物を無色油状物質 (103 mg, 93%) として得
た。 IR νmax (KBr): 2935, 2860, 1713, 1423, 1107 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.4
8-1.50 (3H, br), 3.66-3.73 (1H, m), 3.85, 3.79 (2
H, AB, J = 8.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.5 Hz),4.54-
4.78 (3H, m), 5.05-5.21 (2H, m), 6.05 (1H, m), 7.3
1-7.43 (11H, m),7.62-7.65 (4H, m).13 C-NMR (CDCl3) δ: 18.9, 26.5, 26.6, 26.7, 56.2,
56.9, 64.4, 66.4, 66.8, 67.3, 79.5, 79.7, 85.2, 8
5.3, 95.7, 109.7, 113.4, 126.5, 126.9, 127.5,127.
6, 127.7, 127.8, 128.0, 128.1, 129.6, 129.7, 132.
3, 132.5, 135.2, 136.2, 136.5, 141.2, 155.7, 156.
0. （参考例９）5-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-ジ-
O-アセチル-3-N,4-C-メチレン-3-(トリフルオロアセチ
ルアミノ)-D-リボフラノース 窒素気流下、参考例７の化合物 (525 mg, 0.98 mmol)
の酢酸溶液 (8 ml) に、無水酢酸 (850 μl) 、濃硫酸
(25 μl) を加え、室温で 2 時間撹拌した。氷冷下、反
応溶液に飽和重曹水を加えて中和後、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：6 ) により精
製し、α：β＝約１：１の混合物である目的物を無色油
状物質 (415 mg, 73％) として得た。 IR νmax (KBr): 3070, 3026, 2936, 2861, 1757, 1706
cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.08 (9H, br), 1.84-1.92
(12/7H, br), 2.05-2.12(30/7H, br), 3.68-4.03 (2H,
m), 4.25, 4.47 (1H, AB, J = 10 Hz), 4.37, 4.57 (1
H, AB, J = 9.5 Hz), 5.06-5.38 (2H, m), 6.62 (1/2H,
m), 6.21-6.31 (1/2H, m), 7.37-7.48 (6H, m), 7.61-
7.64 (4H, m). （参考例１０）3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-O-tert-ブチル
ジフェニルシリル-3-デオキシ-1,2-ジ-O-アセチル-3-N,
4-C-メチレン-D-リボフラノース 窒素気流下、参考例８の化合物 (1.05 g, 1.83 mmol)
の酢酸溶液 (15 ml) に、無水酢酸 (1.6 ml) 、濃硫酸
(45 μl) を加え、室温で 1 時間撹拌した。氷冷下、反
応溶液に飽和重曹水を加えて中和 (弱酸性) 後、飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル：n-ヘキサン = 1：4) により精製し、α：β＝約
１：１の混合物である目的物を無色油状物質 (930 mg,
82％) として得た。 IR νmax (KBr): 2954, 2952, 2861, 1756, 1754, 171
3, 1724 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 1.71-2.14 (3H, b
r), 3.76 (2H, br s),3.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.06
-4.15 (1H, m), 5.03-5.20 (2H, m),4.81-4.94 (1H,
m), 6.58 (1H, m), 7.35-7.46 (11H, m). 1.05 (9H, s), 1.75 (3H,br s), 1.97 (3H, s), 3.73
(2H, s), 3.87 (1H, d, J= 9.3 Hz), 4.08-4.17 (2H,
m), 4.87 (1H, br s), 5.08-5.14 (2H, m), 6.36(1H,
m), 7.34-7.43 (11H, m), 7.62-7.64 (2H, m). （試験例１） （ヌクレアーゼ酵素耐性の測定）各種オリゴヌクレオチ
ド(80μｇ)を含むバッファー溶液2250μl（50mM Tris(p
H8.0) and 10mM MgCl2）に3'-エキソヌクレアーゼ（pho
sphodiesterase from Crotalus durissus (Boehringer
Mannheim)）0.3μｇを加え、混合液を37℃に保ち反応
を行う。一定時間後に混合液の一部を取り、９０℃で２
分間加熱することにより、酵素を失活させ反応を停止さ
せる。各時間における混合液中のオリゴヌクレオチドの
残量を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーで定量
し、ヌクレアーゼ存在下でのオリゴヌクレオチド量の経
時的変化を測定する。
【０２２８】
【発明の効果】本発明の新規なビシクロヌクレオシド誘
導体を含有する核酸試薬は、優れたアンチセンス又はア
ンチジーン活性を有し、かつ、生体内で安定なオリゴヌ
クレオチド類縁体を製造するための中間体、及び、抗ウ
イルス活性を有する生体内物質として知られている２−
５Ａの類縁体を製造するための中間体として有用であ
る。
【０２２９】又、本発明の新規なオリゴヌクレオチド類
縁体は、生体内で安定であり、アンチセンス又はアンチ
ジーン薬として有用であり、さらに、特定遺伝子の検出
用（プローブ）として有用であり、さらにまた、特定遺
伝子の増幅開始用（プライマー）として有用である。
【０２３０】
【配列表フリーテキスト】 配列番号１ <223> 人工配列の説明： ヌクレアーゼ耐性をテストするための合成オリゴヌク レオチド <220> 配列の特徴 <221> 配列の種類：修飾塩基 <222> 特徴を表す位置：11 <223> 特徴の説明：修飾ウリジン
【配列表】 <110> Sankyo Company, Limited <120> Nucleic Acid reagent comprising Novel Bicyclic Nucleoside Derivatives <130> 2000160SL <140> <141> <150> JP 2000-384637 <151> 2000-12-19 <160> 1 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthesized oligonucleotide for testing the nuclease resistance <220> <221> modified base <222> (11) <223> modified uridine <400> 1 tttttttttt nt 12
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL09 LL27 4C084 AA13 NA14 ZB262 ZB332 ZC022 4C086 AA01 AA02 AA03 EA17 EA18 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB35 ZC02

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、 Ｒ1及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基の
    核酸合成の保護基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護
    されたリン酸基又は−Ｐ（Ｒ4a）Ｒ4b（式中、Ｒ4a及び
    Ｒ4bは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基
    で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基
    で保護されたメルカプト基、アミノ基、核酸合成の保護
    基で保護されたアミノ基、炭素数１乃至６個のアルコキ
    シ基、炭素数１乃至６個のアルキルチオ基、炭素数１乃
    至７個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至６個のア
    ルキル基で置換されたアミノ基を示す）を示し、 Ｒ2は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は
    アミノ基の核酸合成の保護基を示し、 Ｂは、下記α群から選択される置換基を有していてもよ
    いプリン−９−イル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ
    ピリミジン−１−イル基を示す。］で表される化合物又
    はその薬理上許容される塩を含有する核酸試薬。 （α群）水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 炭素数１乃至６個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 炭素数１乃至６個のアルキルチオ基、 アミノ基、 核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基、及び、 ハロゲン原子。
  2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ1が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、
    １乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で
    アリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換
    されたメチル基、又は、シリル基である、化合物を含有
    する核酸試薬。
  3. 【請求項３】請求項１において、 Ｒ1が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
    ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル
    基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジフェニ
    ルシリル基である、化合物を含有する核酸試薬。
  4. 【請求項４】請求項１乃至３のいずれか１項において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、芳香族アシル基、又は、１乃至２個の低
    級アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換され
    ていてもよいアラルキルオキシカルボニル基である、化
    合物を含有する核酸試薬。
  5. 【請求項５】請求項１乃至３のいずれか１項において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１又は２個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、又は、１乃至２個の低級アルコキシ若し
    くはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラ
    ルキルオキシカルボニル基である、化合物を含有する核
    酸試薬。
  6. 【請求項６】請求項１乃至３のいずれか１項において、 Ｒ2が、水素原子、メチル基、トリフルオロアセチル基
    又はベンジルオキシカルボニル基である、化合物を含有
    する核酸試薬。
  7. 【請求項７】請求項１乃至６のいずれか１項において、 Ｒ3が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、
    １乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で
    アリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換
    されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホ
    スホニル基、リン酸基又は核酸合成の保護基で保護され
    たリン酸基である、化合物を含有する核酸試薬。
  8. 【請求項８】請求項１乃至６のいずれか１項において、 Ｒ3が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
    ル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブチルジフェニ
    ルシリル基、式-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2)で表される基、
    式-P(OCH3)(NCH(CH3)2)で表される基、ホスホニル基、
    又は、２−クロロフェニル若しくは４−クロロフェニル
    リン酸基である、化合物を含有する核酸試薬。
  9. 【請求項９】請求項１乃至８のいずれか１項において、 Ｂが、６−アミノプリン−９−イル基（すなわち、アデ
    ニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
    ６−アミノプリン−９−イル基、２，６−ジアミノプリ
    ン−９−イル基、２−アミノ−６−クロロプリン−９−
    イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、２−アミノ−
    ６−フルオロプリン−９−イル基、アミノ基が核酸合成
    の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン
    −９−イル基、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イ
    ル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−ア
    ミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ−６
    −ヒドロキシプリン−９−イル基（すなわち、グアニニ
    ル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、アミノ基
    及び水酸基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ
    −６−ヒドロキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２
    −メトキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２−クロ
    ロプリン−９−イル基、６−アミノ−２−フルオロプリ
    ン−９−イル基、２，６−ジメトキシプリン−９−イル
    基、２，６−ジクロロプリン−９−イル基、６−メルカ
    プトプリン−９−イル基、２−オキソ−４−アミノ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわち、
    シトシニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護さ
    れた２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミ
    ジン−１−イル基、２−オキソ−４−アミノ−５−フル
    オロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、アミ
    ノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−
    アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−
    １−イル基、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソ
    −４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロ
    ピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−ヒドロキシ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−1−イル基（すなわ
    ち、ウラシニル基）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５
    −メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、チミニル基）、４−アミノ−５−メチル−
    ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、５−メチルシトシニル基）又はアミノ基が
    核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
    基である、化合物を含有する核酸試薬。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至８のいずれか１項におい
    て、 Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基、アデ
    ニニル基、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプ
    リン−９−イル基、グアニニル基、２−オキソ−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、シトシニル基、２−オキソ−５−メチル−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、５−メチルシトシニル基、ウラシニル基又はチミ
    ニル基である、化合物を含有する核酸試薬。
  11. 【請求項１１】請求項１において、以下で表わされる化
    合物を含有する核酸試薬：3'-ベンジルオキシカルボニ
    ルアミノ-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウ
    リジン、 3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセ
    チルアミノ-5-メチルウリジン、 3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5'-O-tert-ブチル
    ジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-5-
    メチルウリジン、 5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,
    4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセチルアミノ-5-メチ
    ルウリジン、 2'-O-アセチル-3'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5'
    -O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-N,4'
    -C-メチレン-5-メチルウリジン、 2'-O-アセチル-5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-
    デオキシ-3'-N,4'-C-メチレン-3'-トリフルオロアセチ
    ルアミノ-5-メチルウリジン。3'-アミノ-3'-デオキシ-
    3'-N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン、 3'-デオキシ-3'-メチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-
    メチルウリジン、 3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-3'-トリ
    フルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチル
    ウリジン、 3'-デオキシ-5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-3'-トリ
    フルオロアセチルアミノ-3'-N,4'-C-メチレン-5-メチル
    ウリジン-2'-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)
    ホスホロアミダイト、 5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-2'-O-
    トリエチルシリル-3'-トリフルオロアセチルアミノ-3'-
    N,4'-C-メチレン-5-メチルウリジン、 5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-3'-ア
    ミノ-2'-O-トリエチルシリル-3'-N,4'-C-メチレン-5-メ
    チルウリジン、 及び5'-O-tert-ブチルジフェニルシリル-3'-デオキシ-
    3'-メチルアミノ-2'-O-トリエチルシリル-3'-N,4'-C-メ
    チレン-5-メチルウリジン。
  12. 【請求項１２】一般式（１ａ）又は（１ｂ） 【化２】 [式中、 Ｒ2は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は
    アミノ基の核酸合成の保護基を示し、 Ｂは、下記α群から選択される置換基を有していてもよ
    いプリン−９−イル基又は２−オキソ−１，２−ジヒド
    ロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造
    を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体又は
    その薬理学上許容される塩を含有する医薬。 （α群）水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 炭素数１乃至６個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 炭素数１乃至６個のアルキルチオ基、 アミノ基、 核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基、及び、 ハロゲン原子。
  13. 【請求項１３】請求項１２において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、芳香族アシル基、又は、１乃至２個の低
    級アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換され
    ていてもよいアラルキルオキシカルボニル基である、オ
    リゴヌクレオチド類縁体又はその薬理上許容される塩を
    含有する医薬。
  14. 【請求項１４】請求項１２において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１又は２個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、又は、１乃至２個の低級アルコキシ若し
    くはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラ
    ルキルオキシカルボニル基である、オリゴヌクレオチド
    類縁体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
  15. 【請求項１５】請求項１２において、 Ｒ2が、水素原子、メチル基、トリフルオロアセチル基
    又はベンジルオキシカルボニル基である、オリゴヌクレ
    オチド類縁体又はその薬理上許容される塩を含有する医
    薬。
  16. 【請求項１６】請求項１２乃至１５のいずれか１項にお
    いて、 Ｂが、６−アミノプリン−９−イル基（すなわち、アデ
    ニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
    ６−アミノプリン−９−イル基、２，６−ジアミノプリ
    ン−９−イル基、２−アミノ−６−クロロプリン−９−
    イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、２−アミノ−
    ６−フルオロプリン−９−イル基、アミノ基が核酸合成
    の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン
    −９−イル基、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イ
    ル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−ア
    ミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ−６
    −ヒドロキシプリン−９−イル基（すなわち、グアニニ
    ル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、アミノ基
    及び水酸基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ
    −６−ヒドロキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２
    −メトキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２−クロ
    ロプリン−９−イル基、６−アミノ−２−フルオロプリ
    ン−９−イル基、２，６−ジメトキシプリン−９−イル
    基、２，６−ジクロロプリン−９−イル基、６−メルカ
    プトプリン−９−イル基、２−オキソ−４−アミノ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわち、
    シトシニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護さ
    れた２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミ
    ジン−１−イル基、２−オキソ−４−アミノ−５−フル
    オロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、アミ
    ノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−
    アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−
    １−イル基、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソ
    −４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロ
    ピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−ヒドロキシ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−1−イル基（すなわ
    ち、ウラシニル基）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５
    −メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、チミニル基）、４−アミノ−５−メチル−
    ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、５−メチルシトシニル基）又はアミノ基が
    核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
    基である、オリゴヌクレオチド類縁体又はその薬理学上
    許容される塩を含有する医薬。
  17. 【請求項１７】請求項１２乃至１５のいずれか１項にお
    いて、 Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基、アデ
    ニニル基、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプ
    リン−９−イル基、グアニニル基、２−オキソ−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、シトシニル基、２−オキソ−５−メチル−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、５−メチルシトシニル基、ウラシニル基又はチミ
    ニル基である、オリゴヌクレオチド類縁体又はその薬理
    学上許容される塩を含有する医薬。
  18. 【請求項１８】一般式（１ａ）又は（１ｂ） 【化３】 [式中、 Ｒ2は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は
    アミノ基の核酸合成の保護基を示し、 Ｂは、下記α群から選択される置換基を有していてもよ
    いプリン−９−イル基又は２−オキソ−１，２−ジヒド
    ロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造
    を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体又は
    その薬理学上許容される塩を含有する核酸試薬。 （α群）水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 炭素数１乃至６個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 炭素数１乃至６個のアルキルチオ基、 アミノ基、 核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、 炭素数１乃至６個のアルキル基、及び、 ハロゲン原子。
  19. 【請求項１９】請求項１８において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、芳香族アシル基、又は、１乃至２個の低
    級アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換され
    ていてもよいアラルキルオキシカルボニル基である、オ
    リゴヌクレオチド類縁体又はその薬理上許容される塩を
    含有する核酸試薬。
  20. 【請求項２０】請求項１８において、 Ｒ2が、水素原子、炭素数１又は２個のアルキル基、脂
    肪族アシル基、又は、１乃至２個の低級アルコキシ若し
    くはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラ
    ルキルオキシカルボニル基である、オリゴヌクレオチド
    類縁体又はその薬理上許容される塩を含有する核酸試
    薬。
  21. 【請求項２１】請求項１８において、 Ｒ2が、水素原子、メチル基、トリフルオロアセチル基
    又はベンジルオキシカルボニル基である、オリゴヌクレ
    オチド類縁体又はその薬理上許容される塩を含有する核
    酸試薬。
  22. 【請求項２２】請求項１８乃至２１のいずれか１項にお
    いて、 Ｂが、６−アミノプリン−９−イル基（すなわち、アデ
    ニニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された
    ６−アミノプリン−９−イル基、２，６−ジアミノプリ
    ン−９−イル基、２−アミノ−６−クロロプリン−９−
    イル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、２−アミノ−
    ６−フルオロプリン−９−イル基、アミノ基が核酸合成
    の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン
    −９−イル基、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イ
    ル基、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−ア
    ミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ−６
    −ヒドロキシプリン−９−イル基（すなわち、グアニニ
    ル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−
    アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、アミノ基
    及び水酸基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ
    −６−ヒドロキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２
    −メトキシプリン−９−イル基、６−アミノ−２−クロ
    ロプリン−９−イル基、６−アミノ−２−フルオロプリ
    ン−９−イル基、２，６−ジメトキシプリン−９−イル
    基、２，６−ジクロロプリン−９−イル基、６−メルカ
    プトプリン−９−イル基、２−オキソ−４−アミノ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわち、
    シトシニル基）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護さ
    れた２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミ
    ジン−１−イル基、２−オキソ−４−アミノ−５−フル
    オロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、アミ
    ノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−
    アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−
    １−イル基、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソ
    −４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロ
    ピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−ヒドロキシ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（すなわ
    ち、ウラシニル基）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５
    −メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、チミニル基）、４−アミノ−５−メチル−
    ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
    （すなわち、５−メチルシトシニル基）又はアミノ基が
    核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
    基である、オリゴヌクレオチド類縁体又はその薬理学上
    許容される塩を含有する核酸試薬。
  23. 【請求項２３】請求項１８乃至２１のいずれか１項にお
    いて、 Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基、アデ
    ニニル基、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプ
    リン−９−イル基、グアニニル基、２−オキソ−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、シトシニル基、２−オキソ−５−メチル−４−ベ
    ンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル基、５−メチルシトシニル基、ウラシニル基又はチミ
    ニル基である、オリゴヌクレオチド類縁体又はその薬理
    学上許容される塩を含有する医薬。
  24. 【請求項２４】請求項１８乃至２３の何れか１項におい
    て、特定遺伝子の検出用（プローブ）である核酸試薬。
  25. 【請求項２５】請求項１８乃至２３の何れか１項におい
    て、特定遺伝子の増幅開始用（プライマー）である核酸
    試薬。
JP2001384109A 2000-12-19 2001-12-18 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬 Pending JP2002249496A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001384109A JP2002249496A (ja) 2000-12-19 2001-12-18 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000384657 2000-12-19
JP2000-384657 2000-12-19
JP2001384109A JP2002249496A (ja) 2000-12-19 2001-12-18 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002249496A true JP2002249496A (ja) 2002-09-06

Family

ID=26606056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001384109A Pending JP2002249496A (ja) 2000-12-19 2001-12-18 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2002249496A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU766656B2 (en) Novel bicyclonucleoside analogues
RU2233844C2 (ru) Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги
JPWO2010113937A1 (ja) ヌクレオシドの製造方法
MXPA05006865A (es) Proceso para la produccion de profarmacos 3&#39;-nucleosidos.
WO2001000641A1 (fr) Nouveaux dérivés de bicyclonucléoside
JP4148662B2 (ja) ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬及び医薬
JP2001064297A (ja) 新規ビシクロヌクレオシド誘導体
JP2002249496A (ja) 新規ビシクロヌクレオシド誘導体を含有する核酸試薬
JP2002255990A (ja) Ｎ３’−ｐ５’結合を有する２’，４’−ｂｎａオリゴヌクレオチド
JP4245837B2 (ja) ２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体
JP2004307464A (ja) 糖部ｓ型配座の新規人工核酸
JP2002284793A (ja) 新規ビシクロヌクレオシド類縁体を含有する核酸試薬
WO2000078775A1 (fr) Nouveaux nucleosides pontes en 3&#39;-4&#39; et analogues d&#39;oligonucleotides
WO2004037842A1 (ja) 糖部ｓ型配座の新規人工核酸
JPWO2003068794A1 (ja) 核酸糖部をｓ型に束縛したヌクレオシド類縁体およびそのヌクレオチド類縁体を含むオリゴヌクレオチド誘導体
JP2016149940A (ja) 新規なヌクレオチド類縁体及びオリゴヌクレオチド類縁体
JP2002265489A (ja) 新規３’‐４’架橋ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体を含有する核酸試薬
JP2001064296A (ja) 新規３’‐４’架橋ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20040824