JP2000297097A - 新規ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 - Google Patents

新規ヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】安定で優れたアンチセンス若しくはアンチジー
ン活性、又は、特定遺伝子の検出薬（プローブ）若しく
は増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を有す
る、新規オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体
である新規ヌクレオシド類縁体を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ） ［Ｒ1及びＲ2は、水素原子、水酸基の保護基、リン酸
基、保護されたリン酸基又は−Ｐ（Ｒ3）Ｒ4［式中、Ｒ
3及びＲ4は、同一又は異なって、水酸基、保護された水
酸基、メルカプト基、保護されたメルカプト基などを示
す］を示し、Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を
示し、Ｂは、置換基を有していてもよいプリン−９−イ
ル又は２−オキソ−ピリミジン−１−イル基を示す。］
で表わされる化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定で優れたアン
チセンス若しくはアンチジーン活性、又は、特定遺伝子
の検出薬（プローブ）若しくは増幅開始の為のプライマ
ーとして優れた活性を有する、新規オリゴヌクレオチド
類縁体及びその製造中間体である新規ヌクレオシド類縁
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】優れたアンチセンス又はアンチジーン活
性を有し、かつ、生体内で安定な、オリゴヌクレオチド
類縁体は、有用な医薬として期待され、又、ＤＮＡ又は
ｍＲＮＡとの安定な相補鎖形成能が高いオリゴヌクレオ
チド類縁体は、特定遺伝子の検出薬又は増幅開始の為の
プライマーとして有用である。
【０００３】これに対し、天然型オリゴヌクレオチド
は、血液中や細胞内に存在する各種ヌクレアーゼによ
り、速やかに分解されてしまうことが知られている。
又、天然型オリゴヌクレオチドは、相補的塩基配列との
親和性による制限で、特定遺伝子の検出薬又は増幅開始
の為のプライマーとしては、充分な感度を持たない場合
もあった。
【０００４】これらの欠点を克服すべく、種々の非天然
型のオリゴヌクレオチド類縁体が製造され、それらを医
薬又は特定遺伝子の検出薬等として、開発する試みがな
されている。すなわち、例えば、オリゴヌクレオチドの
ホスホジエステル結合内のリン原子と結合する酸素原子
を硫黄原子に置換したもの、該酸素原子をメチル基に置
換したもの、該酸素原子をホウ素原子に置換したもの、
オリゴヌクレオチドの糖部分や塩基部分を化学修飾した
もの等が知られている。例えば、ＩＳＩＳ社は、ヒトサ
イトメガロウイルス性網膜炎の治療薬として、チオエー
ト型オリゴヌクレオチドであるISIS2922（Ｖｉｔｒａｖ
ｅｎｅ）を開発し、米国で販売している。
【０００５】しかしながら、上記の非天然型のオリゴヌ
クレオチド類縁体における、アンチセンス又はアンチジ
ーン活性の強さ、すなわち、ＤＮＡ又はｍＲＮＡとの安
定な相補鎖形成能や、各種ヌクレアーゼに対する安定
性、生体内の各種蛋白質と非特異的に結合することによ
る副作用の発現等を考慮すると、さらに優れた生体内で
の安定性を有し、副作用の発現の少なく、かつ、相補鎖
形成能の高い非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体が望
まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
アンチセンス又はアンチジーン活性を有し、生体内で安
定で、副作用の発現の少ない非天然型のオリゴヌクレオ
チド類縁体につき、永年に亘り、鋭意研究を行なった。
その結果、分子内エーテル結合を有するオリゴヌクレオ
チド類縁体及びヌクレオシド類縁体が、安定で優れたア
ンチセンス若しくはアンチジーン医薬、特定遺伝子の検
出薬（プローブ）又は増幅開始の為のプライマー及びそ
の製造中間体として有用であることを見出し、本発明を
完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の新規ヌクレオシ
ド類縁体は一般式（１）
【０００８】
【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、
水酸基の保護基、リン酸基、保護されたリン酸基又は−
Ｐ（Ｒ3）Ｒ4［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっ
て、水酸基、保護された水酸基、メルカプト基、保護さ
れたメルカプト基、アミノ基、炭素数１乃至４個のアル
コキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、炭素数
１乃至５個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至４個
のアルキル基で置換されたアミノ基を示す］を示し、Ａ
は、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、Ｂは、プ
リン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジン−１−イル
基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリ
ン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−ピリミジン−
１−イル基を示す。］で表わされる化合物及びその塩で
あり、本発明のヌクレオチド類縁体は一般式（２）
【０００９】
【化４】 [式中、 Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示
し、Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジ
ン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有
する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−
ピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造を
１又は２以上有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその
薬理学上許容される塩である。 （α群）水酸基、保護された水酸基、炭素数１乃至４個
のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト
基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アミノ基、保
護されたアミノ基、炭素数１乃至４個のアルキル基で置
換されたアミノ基、炭素数１乃至４個のアルキル基、及
び、ハロゲン原子。
【００１０】上記一般式（１）又は（２）中、Ａの「炭
素数１乃至４個のアルキレン基」としては、例えば、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基を
あげることができ、好適には、メチレン基である。
【００１１】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ1及び
Ｒ2の「水酸基の保護基」、並びにＲ 3及びＲ4又はα群
の「保護された水酸基」の保護基とは、加水素分解、加
水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人
体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護
基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−
メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチル
オクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデ
カノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカ
ノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メ
チルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイ
ル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデ
カノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカ
ノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイ
ル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアル
キルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジ
ポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキ
ルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコ
キシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2
−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のよ
うな「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイ
ル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２
−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハ
ロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチル
ベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化ア
リールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アル
コキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾ
イル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベン
ゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４
−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニ
トロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニ
ル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化ア
リールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのような
アリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシ
ル基」；テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテト
ラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピ
ラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−
メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テ
トラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル
基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオ
フラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテ
トラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチル
ジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチル
ジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのような
トリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個
のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基の
ような「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチ
ル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブ
トキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；２
−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化
低級アルコキシメチル基」；２，２，２−トリクロロエ
トキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのよう
な「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；１−エトキシエ
チル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級ア
ルコキシ化エチル基」；２，２，２−トリクロロエチル
のような「ハロゲン化エチル基」；ベンジル、α−ナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、
９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール
基で置換されたメチル基」；４−メチルベンジル、２，
４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、
４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノ
ベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個
のアリール基で置換されたメチル基」；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボ
ニル基」；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような
「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオ
キシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でア
リール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカル
ボニル基」をあげることができ、Ｒ1及びＲ2の「水酸基
の保護基」においては、好適には、「脂肪族アシル
基」、「芳香族アシル基」、「１乃至３個のアリール基
で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１
乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「シ
リル基」であり、さらに、好適には、アセチル基、ベン
ゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ジ
メトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert
-ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ3及びＲ4又はα
群の「保護された水酸基」においては、好適には、「脂
肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに
好適には、ベンゾイル基である。
【００１２】上記一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2の「保護
されたリン酸基」の保護基とは、加水素分解、加水分
解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人体内
で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護基の
ことをいい、そのような保護基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよう
な「低級アルキル基」；２−シアノエチル、２−シアノ
−１，１−ジメチルエチルのような「シアノ化低級アル
キル基」；２−メチルジフェニルシリルエチル、２−ト
リメチルシリルエチル、２−トリフェニルシリルエチル
のような「シリル基で置換されたエチル基」；２，２，
２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロ−１、１−ジメチルエチルのような「ハロゲン
化低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル
−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−
メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブ
テニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、
１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニ
ル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル
−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−
ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−
ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘ
キセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような
「低級アルケニル基」；シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、ノルボルニル、アダマンチルのような「シクロアル
キル基」；２−シアノブテニルのような「シアノ化低級
アルケニル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−
ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニル
メチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、
１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニ
ルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロ
ピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、
３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェ
ニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチ
ル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナ
フチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペン
チル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、
４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナ
フチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチル
ペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチ
ル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３
−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェ
ニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘ
キシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシ
ル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６
−ナフチルヘキシルのような「アラルキル基」；４−ク
ロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、o
−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２、４−ジニ
トロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジルのよう
な「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換された
アラルキル基」；フェニル、インデニル、ナフチル、フ
ェナンスレニル、アントラセニルのような「アリール
基」；２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニ
ル、２−クロロフェニル，４−クロロフェニル、２，４
−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−
ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２
−ニトロフェニルのような「低級アルキル基、ハロゲン
原子、ニトロ基で置換されたアリール基」を挙げる事が
でき、好適には、「低級アルキル基」、「シアノ基で置
換された低級アルキル基」、「アラルキル基」又は「ニ
トロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラル
キル基」であり、さらに好適には、２−シアノエチル
基、２，２，２−トリクロロエチル基又はベンジル基で
ある。
【００１３】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ3及び
Ｒ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」と
しては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ又はtert−ブトキシをあげることができ、好
適には、メトキシ又はエトキシ基である。
【００１４】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ3及び
Ｒ4又はα群の「保護されたメルカプト基」の保護基と
しては、例えば、上記水酸基の保護基としてあげたもの
の他、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオのよ
うなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチ
オ基等の「ジスルフィドを形成する基」をあげることが
でき、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシ
ル基」であり、さらに、好適には、ベンゾイル基であ
る。
【００１５】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ3及び
Ｒ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルキルチオ基」
としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ｓ−ブチルチオ、tert−ブチルチオをあげることが
でき、好適には、メチルチオ又はエチルチオ基である。
【００１６】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ3及び
Ｒ4又はα群の「保護されたアミノ基」の保護基として
は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレ
リル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイ
ル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタ
ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカ
ノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペ
ンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイ
ル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、
ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイル
のようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタ
ロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ
低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような
低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２
−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボ
ニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフ
トイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル
基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのよ
うなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリ
メチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキ
ル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低
級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシ
ベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキ
シベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル
基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのよ
うなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカ
ルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニ
ル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルの
ようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族ア
シル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのよう
な「低級アルコキシカルボニル基」；２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエト
キシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル
基」；ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級
アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていて
もよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることが
でき、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシ
ル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基である。
【００１７】上記一般式（１）又は（２）中、Ｒ3及び
Ｒ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルキル基で置換
されたアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、te
rt−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、
ジ（tert−ブチル）アミノをあげることができ、好適に
は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノまたはジイソプロピルアミノ基である。
【００１８】上記一般式（１）中、Ｒ3及びＲ4の「炭素
数１乃至５個のシアノアルコキシ基」とは、上記「炭素
数１乃至４個のアルコキシ基」にシアノ基が置換した基
をいい、その様な基としては、例えば、例えば、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキ
シ、４−シアノブトキシ、３−シアノ−２メチルプロポ
キシ、又は１−シアノメチル−１，１−ジメチルメトキ
シをあげることができ、好適には、２−シアノエトキシ
基である。
【００１９】上記一般式（１）又は（２）中、α群の
「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルをあげることがで
き、好適には、メチル又はエチル基である。
【００２０】上記一般式（１）又は（２）中、α群の
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子をあげることができ、好
適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００２１】上記一般式（１）又は（２）中、Ｂの「プ
リン−９−イル基」及び「置換プリン−９−イル基」全
体で、好適な基は、６−アミノプリン−９−イル（すな
わち、アデニニル）、アミノ基が保護された６−アミノ
プリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イ
ル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ
基が保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミ
ノ基が保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９
−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、ア
ミノ基が保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９
−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル
（すなわち、グアニニル）、アミノ基が保護された２−
アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、アミノ基及
び水酸基が保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリ
ン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−
イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−
アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメ
トキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９
−イル又は６−メルカプトプリン−９−イル基であり、
さらに好適には、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イ
ル、アデニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロ
キシプリン−９−イル又はグアニニル基である。
【００２２】上記一般式（１）又は（２）中、Ｂの「２
−オキソ−ピリミジン−１−イル基」及び「置換２−オ
キソ−ピリミジン−１−イル基」全体で、好適な基は、
２−オキソ−４−アミノ−ピリミジン−１−イル（すな
わち、シトシニル）、アミノ基が保護された２−オキソ
−４−アミノ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４
−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−１−イル、アミ
ノ基が保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオ
ロ−ピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−
５−クロロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−
メトキシ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メ
ルカプト−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−ピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニ
ル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミ
ジン−１−イル（すなわち、チミニル）又は４−アミノ
−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン−１−イル（す
なわち、５−メチルシトシニル）基であり、さらに好適
には、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−ピリミジン
−１−イル、シトシニル、チミニル、ウラシニル、２−
オキソ−４−ベンゾイルアミノ−５−メチル−ピリミジ
ン−１−イル、又は５−メチルシトシニル基である。
【００２３】「ヌクレオシド類縁体」とは、プリン又は
ピリミジン塩基と糖が結合した「ヌクレオシド」のう
ち、非天然型のものを言う。
【００２４】「オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一
又は異なる上記「ヌクレオシド」がリン酸ジエステル結
合で２乃至５０個結合した「オリゴヌクレオチド」の非
天然型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適
には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル
結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端
のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩
基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙げること
ができ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体
及びリン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチ
オエート誘導体を挙げる事が出来る。
【００２５】「その塩」とは、本発明の化合物（１）
は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのよ
うな塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等
の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチ
ルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グル
コサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エ
チレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジ
ン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタ
ノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、
ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等
のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、
過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ
−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、
アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００２６】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の修飾オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド類縁体
は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのよ
うな塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等
の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチ
ルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グル
コサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エ
チレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジ
ン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタ
ノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、
ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等
のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、
過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ
−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、
アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００２７】本発明の化合物（１）及びその塩のうち、
好適な化合物としては、（１）Ｒ1が、水素原子、脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基
で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換され
た１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、又
は、シリル基である化合物及びその塩、（２）Ｒ1が、
水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基、モノメ
トキシトリチル基又はtert-ブチルジフェニルシリル基
である化合物及びその塩、（３）Ｒ2が、水素原子、脂
肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール
基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換され
た１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、シリ
ル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基
又は保護されたリン酸基である化合物及びその塩、
（４）Ｒ2が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブチルジ
フェニルシリル基、-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2)、-P(OCH3)
(NCH(CH3)2)、ホスホニル基、又は、２−クロロフェニ
ル若しくは４−クロロフェニルリン酸基である化合物及
びその塩、（５）Ａが、メチレン基である化合物及びそ
の塩、（６）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すな
わち、アデニニル）、アミノ基が保護された６−アミノ
プリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イ
ル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ
基が保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミ
ノ基が保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９
−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、ア
ミノ基が保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９
−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル
（すなわち、グアニニル）、アミノ基が保護された２−
アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、アミノ基及
び水酸基が保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリ
ン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−
イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−
アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメ
トキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９
−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ
−４−アミノ−ピリミジン−１−イル（すなわち、シト
シニル）、アミノ基が保護された２−オキソ−４−アミ
ノ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−
５−フルオロ−ピリミジン−１−イル、アミノ基が保護
された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−ピリミ
ジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ
−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−
ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−
ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−
ピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−
オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−
イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル
−２−オキソ−ピリミジン−１−イル（すなわち、５−
メチルシトシニル）基又はアミノ基が保護された４−ア
ミノ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン−１−イル
基である化合物及びその塩、（７）Ｂが、６−ベンゾイ
ルアミノプリン−９−イル、アデニニル、２−イソブチ
リルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニ
ニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−ピリミジン
−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４
−ベンゾイルアミノ−ピリミジン−１−イル、５−メチ
ルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基である化合物
及びその塩をあげることができる。
【００２８】又、上記（１）乃至（２）、(３)乃至
（４）又は（６）乃至（７）は、番号が大きくなるに従
って、より好適な化合物を示し、一般式（１）におい
て、Ｒ1を（１）乃至（２）から任意に選択し、Ｒ2を
（３）乃至（４）から任意に選択し、Ａを（５）から任
意に選択し、Ｂを（６）乃至（７）から任意に選択し、
又、これらを任意に組み合わせて得られた化合物および
その塩も好適であり、特に好適には、下記群から選択さ
れる化合物及びその塩である。 (化合物群)２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレングアノシン、２’
-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンアデノシン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベ
ンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルア
デノシン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ
-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、５’-Ｏ-ジ
メトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベ
ンゾイルアデノシン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノ
シン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリル
グアノシン、２'-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイ
ルアデノシン、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'
-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐3'-Ｏ‐
（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホ
ロアミダイト 5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-
２-Ｎ-イソブチリルグアノシン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノ
エチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-
エチレン5−メチルウリジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレ
ンシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５-メチルシチ
ジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレンウリジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-
Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベン
ジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-5−メチルウリジン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレ
ン-5−メチルウリジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジ
ン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、３’,５’-ジ-Ｏ-
ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル
-５-メチルシチジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチ
ルシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾ
イルシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベン
ゾイル-５-メチルシチジン、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル
‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-ウリジン‐3'-Ｏ‐（２‐シ
アノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダ
イト、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチ
レン-5−メチルウリジン-3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、5'-Ｏ-
ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-
ベンゾイルシチジン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、及び、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-
４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチルシチジン‐3'-Ｏ‐（２
‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロア
ミダイト。
【００２９】本発明の一般式（２）で表される構造を１
又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその
薬理学上許容される塩のうち、好適なものとしては、
（８）Ａが、メチレン基であるオリゴヌクレオチド類縁
体及びその薬理学上許容される塩、（９）Ｂが、６−ア
ミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミ
ノ基が保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６
−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロ
プリン−９−イル、アミノ基が保護された２−アミノ−
６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオ
ロプリン−９−イル、アミノ基が保護された２−アミノ
−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブ
ロモプリン−９−イル、アミノ基が保護された２−アミ
ノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒ
ドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、
アミノ基が保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリ
ン−９−イル、アミノ基及び水酸基が保護された２−ア
ミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−
２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロ
ロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン
−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、
２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプ
リン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−ピリミジン
−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が保護
された２−オキソ−４−アミノ−ピリミジン−１−イ
ル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジ
ン−１−イル、アミノ基が保護された２−オキソ−４−
アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−１−イル、４−ア
ミノ−２−オキソ−５−クロロ−ピリミジン−１−イ
ル、２−オキソ−４−メトキシ−ピリミジン−１−イ
ル、２−オキソ−４−メルカプト−ピリミジン−１−イ
ル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−ピリミジン−1−イ
ル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロ
キシ−５−メチルピリミジン−１−イル（すなわち、チ
ミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
ミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）
基又はアミノ基が保護された４−アミノ−５−メチル−
２−オキソ−ピリミジン−１−イル基であるオリゴヌク
レオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、（１
０）Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、ア
デニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプ
リン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾ
イルアミノ−ピリミジン−１−イル、シトシニル、２−
オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−ピリミジ
ン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又は
チミニル基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬
理学上許容される塩をあげることができる。
【００３０】又、上記（９）乃至（１０）は、番号が大
きくなるに従って、より好適なオリゴヌクレオチド類縁
体を示し、一般式（２）において、Ａを（８）から任意
に選択し、Ｂを（９）乃至（１０）から任意に選択し、
又、これらを任意に組み合わせて得られたオリゴヌクレ
オチド類縁体およびその薬理学上許容される塩も好適で
ある。
【００３１】本発明の上記式（１）の化合物に包含され
る、具体的な化合物を表１及び表２に例示する。但し、
本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
【００３２】表１及び表２において、Ｍｅは、メチル基
を示し、Ｂｎは、ベンジル基を示し、Ｂｚは、ベンゾイ
ル基を示し、ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジル基を示
し、Ｔｒは、トリフェニルメチル基を示し、ＭＭＴｒ
は、４−メトキシトリフェニルメチル（モノメトキシト
リチル）基を示し、ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシ
トリフェニルメチル（ジメトキシトリチル）基を示し、
ＴＭＴｒは、４，４’，４’’−トリメトキシトリフェ
ニルメチル（トリメトキシトリチル）基を示し、ＴＭＳ
は、トリメチルシリル基を示し、ＴＢＤＭＳは、tert−
ブチルジメチルシリル基を示し、ＴＢＤＰＳは、tert−
ブチルジフェニルシリル基を示し、ＴＩＰＳは、トリイ
ソプロピルシリル基を示す。
【００３３】
【化５】
【００３４】
【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 例 示 化合物 番 号 A R1 R2 R3 R4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-1 CH2 H H H H 1-2 CH2 H H H NH2 1-3 CH2 H H H OH 1-4 CH2 H H OH H 1-5 CH2 H H OH NH2 1-6 CH2 H H OH OH 1-7 CH2 H H NH2 H 1-8 CH2 H H NH2 NH2 1-9 CH2 H H NH2 Cl 1-10 CH2 H H NH2 F 1-11 CH2 H H NH2 Br 1-12 CH2 H H NH2 OH 1-13 CH2 H H OMe H 1-14 CH2 H H OMe OMe 1-15 CH2 H H OMe NH2 1-16 CH2 H H Cl H 1-17 CH2 H H Br H 1-18 CH2 H H F H 1-19 CH2 H H Cl Cl 1-20 CH2 H H SH H 1-21 CH2 Bn H NHBz H 1-22 CH2 Bn H OH NHCOCH(CH3)2 1-23 CH2 Bn Bn NHBz H 1-24 CH2 Bn Bn OH NHCOCH(CH3)2 1-25 CH2 PMB H NHBz H 1-26 CH2 PMB H OH NHCOCH(CH3)2 1-27 CH2 PMB PMB NHBz H 1-28 CH2 PMB PMB OH NHCOCH(CH3)2 1-29 CH2 Tr H NHBz H 1-30 CH2 MMTr H NHBz H 1-31 CH2 DMTr H NHBz H 1-32 CH2 TMTr H NHBz H 1-33 CH2 Tr H OH NHCOCH(CH3)2 1-34 CH2 MMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-35 CH2 DMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-36 CH2 TMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-37 CH2 TMS H NHBz H 1-38 CH2 TBDMS H NHBz H 1-39 CH2 TBDPS H NHBz H 1-40 CH2 TIPS H NHBz H 1-41 CH2 TMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-42 CH2 TBDMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-43 CH2 TBDPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-44 CH2 TIPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-45 (CH2)2 H H H H 1-46 (CH2)2 H H H NH2 1-47 (CH2)2 H H H OH 1-48 (CH2)2 H H OH H 1-49 (CH2)2 H H OH NH2 1-50 (CH2)2 H H OH OH 1-51 (CH2)2 H H NH2 H 1-52 (CH2)2 H H NH2 NH2 1-53 (CH2)2 H H NH2 Cl 1-54 (CH2)2 H H NH2 F 1-55 (CH2)2 H H NH2 Br 1-56 (CH2)2 H H NH2 OH 1-57 (CH2)2 H H OMe H 1-58 (CH2)2 H H OMe OMe 1-59 (CH2)2 H H OMe NH2 1-60 (CH2)2 H H Cl H 1-61 (CH2)2 H H Br H 1-62 (CH2)2 H H F H 1-63 (CH2)2 H H Cl Cl 1-64 (CH2)2 H H SH H 1-65 (CH2)2 Bn H NHBz H 1-66 (CH2)2 Bn H OH NHCOCH(CH3)2 1-67 (CH2)2 Bn Bn NHBz H 1-68 (CH2)2 Bn Bn OH NHCOCH(CH3)2 1-69 (CH2)2 PMB H NHBz H 1-70 (CH2)2 PMB H OH NHCOCH(CH3)2 1-71 (CH2)2 PMB PMB NHBz H 1-72 (CH2)2 PMB PMB OH NHCOCH(CH3)2 1-73 (CH2)2 Tr H NHBz H 1-74 (CH2)2 MMTr H NHBz H 1-75 (CH2)2 DMTr H NHBz H 1-76 (CH2)2 TMTr H NHBz H 1-77 (CH2)2 Tr H OH NHCOCH(CH3)2 1-78 (CH2)2 MMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-79 (CH2)2 DMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-80 (CH2)2 TMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-81 (CH2)2 TMS H NHBz H 1-82 (CH2)2 TBDMS H NHBz H 1-83 (CH2)2 TBDPS H NHBz H 1-84 (CH2)2 TIPS H NHBz H 1-85 (CH2)2 TMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-86 (CH2)2 TBDMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-87 (CH2)2 TBDPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-88 (CH2)2 TIPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-89 (CH2)3 H H H H 1-90 (CH2)3 H H H NH2 1-91 (CH2)3 H H H OH 1-92 (CH2)3 H H OH H 1-93 (CH2)3 H H OH NH2 1-94 (CH2)3 H H OH OH 1-95 (CH2)3 H H NH2 H 1-96 (CH2)3 H H NH2 NH2 1-97 (CH2)3 H H NH2 Cl 1-98 (CH2)3 H H NH2 F 1-99 (CH2)3 H H NH2 Br 1-100 (CH2)3 H H NH2 OH 1-101 (CH2)3 H H OMe H 1-102 (CH2)3 H H OMe OMe 1-103 (CH2)3 H H OMe NH2 1-104 (CH2)3 H H Cl H 1-105 (CH2)3 H H Br H 1-106 (CH2)3 H H F H 1-107 (CH2)3 H H Cl Cl 1-108 (CH2)3 H H SH H 1-109 (CH2)3 Bn H NHBz H 1-110 (CH2)3 Bn H OH NHCOCH(CH3)2 1-111 (CH2)3 Bn Bn NHBz H 1-112 (CH2)3 Bn Bn OH NHCOCH(CH3)2 1-113 (CH2)3 PMB H NHBz H 1-114 (CH2)3 PMB H OH NHCOCH(CH3)2 1-115 (CH2)3 PMB PMB NHBz H 1-116 (CH2)3 PMB PMB OH NHCOCH(CH3)2 1-117 (CH2)3 Tr H NHBz H 1-118 (CH2)3 MMTr H NHBz H 1-119 (CH2)3 DMTr H NHBz H 1-120 (CH2)3 TMTr H NHBz H 1-121 (CH2)3 Tr H OH NHCOCH(CH3)2 1-122 (CH2)3 MMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-123 (CH2)3 DMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-124 (CH2)3 TMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-125 (CH2)3 TMS H NHBz H 1-126 (CH2)3 TBDMS H NHBz H 1-127 (CH2)3 TBDPS H NHBz H 1-128 (CH2)3 TIPS H NHBz H 1-129 (CH2)3 TMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-130 (CH2)3 TBDMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-131 (CH2)3 TBDPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-132 (CH2)3 TIPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-133 (CH2)4 H H H H 1-134 (CH2)4 H H H NH2 1-135 (CH2)4 H H H OH 1-136 (CH2)4 H H OH H 1-137 (CH2)4 H H OH NH2 1-138 (CH2)4 H H OH OH 1-139 (CH2)4 H H NH2 H 1-140 (CH2)4 H H NH2 NH2 1-141 (CH2)4 H H NH2 Cl 1-142 (CH2)4 H H NH2 F 1-143 (CH2)4 H H NH2 Br 1-144 (CH2)4 H H NH2 OH 1-145 (CH2)4 H H OMe H 1-146 (CH2)4 H H OMe OMe 1-147 (CH2)4 H H OMe NH2 1-148 (CH2)4 H H Cl H 1-149 (CH2)4 H H Br H 1-150 (CH2)4 H H F H 1-151 (CH2)4 H H Cl Cl 1-152 (CH2)4 H H SH H 1-153 (CH2)4 Bn H NHBz H 1-154 (CH2)4 Bn H OH NHCOCH(CH3)2 1-155 (CH2)4 Bn Bn NHBz H 1-156 (CH2)4 Bn Bn OH NHCOCH(CH3)2 1-157 (CH2)4 PMB H NHBz H 1-158 (CH2)4 PMB H OH NHCOCH(CH3)2 1-159 (CH2)4 PMB PMB NHBz H 1-160 (CH2)4 PMB PMB OH NHCOCH(CH3)2 1-161 (CH2)4 Tr H NHBz H 1-162 (CH2)4 MMTr H NHBz H 1-163 (CH2)4 DMTr H NHBz H 1-164 (CH2)4 TMTr H NHBz H 1-165 (CH2)4 Tr H OH NHCOCH(CH3)2 1-166 (CH2)4 MMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-167 (CH2)4 DMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-168 (CH2)4 TMTr H OH NHCOCH(CH3)2 1-169 (CH2)4 TMS H NHBz H 1-170 (CH2)4 TBDMS H NHBz H 1-171 (CH2)4 TBDPS H NHBz H 1-172 (CH2)4 TIPS H NHBz H 1-173 (CH2)4 TMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-174 (CH2)4 TBDMS H OH NHCOCH(CH3)2 1-175 (CH2)4 TBDPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-176 (CH2)4 TIPS H OH NHCOCH(CH3)2 1-177 CH2 H H OH NHCOCH(CH3)2 1-178 CH2 H H NHBz H 1-179 (CH2)2 H H OH NHCOCH(CH3)2 1-180 (CH2)2 H H NHBz H 1-181 (CH2)3 H H OH NHCOCH(CH3)2 1-182 (CH2)3 H H NHBz H 1-183 (CH2)4 H H OH NHCOCH(CH3)2 1-184 (CH2)4 H H NHBz H 1-185 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH NHCOCH(CH3)2 1-186 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 1-187 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH NHCOCH(CH3)2 1-188 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 1-189 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH NHCOCH(CH3)2 1-190 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 1-191 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH NHCOCH(CH3)2 1-192 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 1-193 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH NHCOCH(CH3)2 1-194 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 1-195 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH NHCOCH(CH3)2 1-196 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 1-197 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH NHCOCH(CH3)2 1-198 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 1-199 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH NHCOCH(CH3)2 1-200 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 1-201 CH2 DMTr P(O)(OH)H OH NHCOCH(CH3)2 1-202 CH2 DMTr P(O)(OH)H NHBz H 1-203 (CH2)2 DMTr P(O)(OH)H OH NHCOCH(CH3)2 1-204 (CH2)2 DMTr P(O)(OH)H NHBz H 1-205 (CH2)3 DMTr P(O)(OH)H OH NHCOCH(CH3)2 1-206 (CH2)3 DMTr P(O)(OH)H NHBz H 1-207 (CH2)4 DMTr P(O)(OH)H OH NHCOCH(CH3)2 1-208 (CH2)4 DMTr P(O)(OH)H NHBz H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３５】
【化６】
【００３６】
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 例 示 化合物 番 号 A R1 R2 R5 R6 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2-1 CH2 H H OH H 2-2 CH2 H H OH CH3 2-3 CH2 H H NH2 H 2-4 CH2 H H NH2 CH3 2-5 CH2 H H NH2 F 2-6 CH2 H H Cl H 2-7 CH2 H H OMe H 2-8 CH2 H H SH H 2-9 CH2 Bn H OH H 2-10 CH2 Bn Bn OH H 2-11 CH2 PMB H OH H 2-12 CH2 PMB PMB OH H 2-13 CH2 Tr H OH H 2-14 CH2 MMTr H OH H 2-15 CH2 DMTr H OH H 2-16 CH2 TMTr H OH H 2-17 CH2 TMS H OH H 2-18 CH2 TBDMS H OH H 2-19 CH2 TBDPS H OH H 2-20 CH2 TIPS H OH H 2-21 CH2 Bn H OH CH3 2-22 CH2 Bn Bn OH CH3 2-23 CH2 PMB H OH CH3 2-24 CH2 PMB PMB OH CH3 2-25 CH2 Tr H OH CH3 2-26 CH2 MMTr H OH CH3 2-27 CH2 DMTr H OH CH3 2-28 CH2 TMTr H OH CH3 2-29 CH2 TMS H OH CH3 2-30 CH2 TBDMS H OH CH3 2-31 CH2 TBDPS H OH CH3 2-32 CH2 TIPS H OH CH3 2-33 CH2 Bn H NHBz H 2-34 CH2 Bn Bn NHBz H 2-35 CH2 PMB H NHBz H 2-36 CH2 PMB PMB NHBz H 2-37 CH2 Tr H NHBz H 2-38 CH2 MMTr H NHBz H 2-39 CH2 DMTr H NHBz H 2-40 CH2 TMTr H NHBz H 2-41 CH2 TMS H NHBz H 2-42 CH2 TBDMS H NHBz H 2-43 CH2 TBDPS H NHBz H 2-44 CH2 TIPS H NHBz H 2-45 CH2 Bn H NHBz CH3 2-46 CH2 Bn Bn NHBz CH3 2-47 CH2 PMB H NHBz CH3 2-48 CH2 PMB PMB NHBz CH3 2-49 CH2 Tr H NHBz CH3 2-50 CH2 MMTr H NHBz CH3 2-51 CH2 DMTr H NHBz CH3 2-52 CH2 TMTr H NHBz CH3 2-53 CH2 TMS H NHBz CH3 2-54 CH2 TBDMS H NHBz CH3 2-55 CH2 TBDPS H NHBz CH3 2-56 CH2 TIPS H NHBz CH3 2-57 (CH2)2 H H OH H 2-58 (CH2)2 H H OH CH3 2-59 (CH2)2 H H NH2 H 2-60 (CH2)2 H H NH2 CH3 2-61 (CH2)2 H H NH2 F 2-62 (CH2)2 H H Cl H 2-63 (CH2)2 H H OMe H 2-64 (CH2)2 H H SH H 2-65 (CH2)2 Bn H OH H 2-66 (CH2)2 Bn Bn OH H 2-67 (CH2)2 PMB H OH H 2-68 (CH2)2 PMB PMB OH H 2-69 (CH2)2 Tr H OH H 2-70 (CH2)2 MMTr H OH H 2-71 (CH2)2 DMTr H OH H 2-72 (CH2)2 TMTr H OH H 2-73 (CH2)2 TMS H OH H 2-74 (CH2)2 TBDMS H OH H 2-75 (CH2)2 TBDPS H OH H 2-76 (CH2)2 TIPS H OH H 2-77 (CH2)2 Bn H OH CH3 2-78 (CH2)2 Bn Bn OH CH3 2-79 (CH2)2 PMB H OH CH3 2-80 (CH2)2 PMB PMB OH CH3 2-81 (CH2)2 Tr H OH CH3 2-82 (CH2)2 MMTr H OH CH3 2-83 (CH2)2 DMTr H OH CH3 2-84 (CH2)2 TMTr H OH CH3 2-85 (CH2)2 TMS H OH CH3 2-86 (CH2)2 TBDMS H OH CH3 2-87 (CH2)2 TBDPS H OH CH3 2-88 (CH2)2 TIPS H OH CH3 2-89 (CH2)2 Bn H NHBz H 2-90 (CH2)2 Bn Bn NHBz H 2-91 (CH2)2 PMB H NHBz H 2-92 (CH2)2 PMB PMB NHBz H 2-93 (CH2)2 Tr H NHBz H 2-94 (CH2)2 MMTr H NHBz H 2-95 (CH2)2 DMTr H NHBz H 2-96 (CH2)2 TMTr H NHBz H 2-97 (CH2)2 TMS H NHBz H 2-98 (CH2)2 TBDMS H NHBz H 2-99 (CH2)2 TBDPS H NHBz H 2-100 (CH2)2 TIPS H NHBz H 2-101 (CH2)2 Bn H NHBz CH3 2-102 (CH2)2 Bn Bn NHBz CH3 2-103 (CH2)2 PMB H NHBz CH3 2-104 (CH2)2 PMB PMB NHBz CH3 2-105 (CH2)2 Tr H NHBz CH3 2-106 (CH2)2 MMTr H NHBz CH3 2-107 (CH2)2 DMTr H NHBz CH3 2-108 (CH2)2 TMTr H NHBz CH3 2-109 (CH2)2 TMS H NHBz CH3 2-110 (CH2)2 TBDMS H NHBz CH3 2-111 (CH2)2 TBDPS H NHBz CH3 2-112 (CH2)2 TIPS H NHBz CH3 2-113 (CH2)3 H H OH H 2-114 (CH2)3 H H OH CH3 2-115 (CH2)3 H H NH2 H 2-116 (CH2)3 H H NH2 CH3 2-117 (CH2)3 H H NH2 F 2-118 (CH2)3 H H Cl H 2-119 (CH2)3 H H OMe H 2-120 (CH2)3 H H SH H 2-121 (CH2)3 Bn H OH H 2-122 (CH2)3 Bn Bn OH H 2-123 (CH2)3 PMB H OH H 2-124 (CH2)3 PMB PMB OH H 2-125 (CH2)3 Tr H OH H 2-126 (CH2)3 MMTr H OH H 2-127 (CH2)3 DMTr H OH H 2-128 (CH2)3 TMTr H OH H 2-129 (CH2)3 TMS H OH H 2-130 (CH2)3 TBDMS H OH H 2-131 (CH2)3 TBDPS H OH H 2-132 (CH2)3 TIPS H OH H 2-133 (CH2)3 Bn H OH CH3 2-134 (CH2)3 Bn Bn OH CH3 2-135 (CH2)3 PMB H OH CH3 2-136 (CH2)3 PMB PMB OH CH3 2-137 (CH2)3 Tr H OH CH3 2-138 (CH2)3 MMTr H OH CH3 2-139 (CH2)3 DMTr H OH CH3 2-140 (CH2)3 TMTr H OH CH3 2-141 (CH2)3 TMS H OH CH3 2-142 (CH2)3 TBDMS H OH CH3 2-143 (CH2)3 TBDPS H OH CH3 2-144 (CH2)3 TIPS H OH CH3 2-145 (CH2)3 Bn H NHBz H 2-146 (CH2)3 Bn Bn NHBz H 2-147 (CH2)3 PMB H NHBz H 2-148 (CH2)3 PMB PMB NHBz H 2-149 (CH2)3 Tr H NHBz H 2-150 (CH2)3 MMTr H NHBz H 2-151 (CH2)3 DMTr H NHBz H 2-152 (CH2)3 TMTr H NHBz H 2-153 (CH2)3 TMS H NHBz H 2-154 (CH2)3 TBDMS H NHBz H 2-155 (CH2)3 TBDPS H NHBz H 2-156 (CH2)3 TIPS H NHBz H 2-157 (CH2)3 Bn H NHBz CH3 2-158 (CH2)3 Bn Bn NHBz CH3 2-159 (CH2)3 PMB H NHBz CH3 2-160 (CH2)3 PMB PMB NHBz CH3 2-161 (CH2)3 Tr H NHBz CH3 2-162 (CH2)3 MMTr H NHBz CH3 2-163 (CH2)3 DMTr H NHBz CH3 2-164 (CH2)3 TMTr H NHBz CH3 2-165 (CH2)3 TMS H NHBz CH3 2-166 (CH2)3 TBDMS H NHBz CH3 2-167 (CH2)3 TBDPS H NHBz CH3 2-168 (CH2)3 TIPS H NHBz CH3 2-169 (CH2)4 H H OH H 2-170 (CH2)4 H H OH CH3 2-171 (CH2)4 H H NH2 H 2-172 (CH2)4 H H NH2 CH3 2-173 (CH2)4 H H NH2 F 2-174 (CH2)4 H H Cl H 2-175 (CH2)4 H H OMe H 2-176 (CH2)4 H H SH H 2-177 (CH2)4 Bn H OH H 2-178 (CH2)4 Bn Bn OH H 2-179 (CH2)4 PMB H OH H 2-180 (CH2)4 PMB PMB OH H 2-181 (CH2)4 Tr H OH H 2-182 (CH2)4 MMTr H OH H 2-183 (CH2)4 DMTr H OH H 2-184 (CH2)4 TMTr H OH H 2-185 (CH2)4 TMS H OH H 2-186 (CH2)4 TBDMS H OH H 2-187 (CH2)4 TBDPS H OH H 2-188 (CH2)4 TIPS H OH H 2-189 (CH2)4 Bn H OH CH3 2-190 (CH2)4 Bn Bn OH CH3 2-191 (CH2)4 PMB H OH CH3 2-192 (CH2)4 PMB PMB OH CH3 2-193 (CH2)4 Tr H OH CH3 2-194 (CH2)4 MMTr H OH CH3 2-195 (CH2)4 DMTr H OH CH3 2-196 (CH2)4 TMTr H OH CH3 2-197 (CH2)4 TMS H OH CH3 2-198 (CH2)4 TBDMS H OH CH3 2-199 (CH2)4 TBDPS H OH CH3 2-200 (CH2)4 TIPS H OH CH3 2-201 (CH2)4 Bn H NHBz H 2-202 (CH2)4 Bn Bn NHBz H 2-203 (CH2)4 PMB H NHBz H 2-204 (CH2)4 PMB PMB NHBz H 2-205 (CH2)4 Tr H NHBz H 2-206 (CH2)4 MMTr H NHBz H 2-207 (CH2)4 DMTr H NHBz H 2-208 (CH2)4 TMTr H NHBz H 2-209 (CH2)4 TMS H NHBz H 2-210 (CH2)4 TBDMS H NHBz H 2-211 (CH2)4 TBDPS H NHBz H 2-212 (CH2)4 TIPS H NHBz H 2-213 (CH2)4 Bn H NHBz CH3 2-214 (CH2)4 Bn Bn NHBz CH3 2-215 (CH2)4 PMB H NHBz CH3 2-216 (CH2)4 PMB PMB NHBz CH3 2-217 (CH2)4 Tr H NHBz CH3 2-218 (CH2)4 MMTr H NHBz CH3 2-219 (CH2)4 DMTr H NHBz CH3 2-220 (CH2)4 TMTr H NHBz CH3 2-221 (CH2)4 TMS H NHBz CH3 2-222 (CH2)4 TBDMS H NHBz CH3 2-223 (CH2)4 TBDPS H NHBz CH3 2-224 (CH2)4 TIPS H NHBz CH3 2-225 CH2 H H NHBz H 2-226 CH2 H H NHBz CH3 2-227 (CH2)2 H H NHBz H 2-228 (CH2)2 H H NHBz CH3 2-229 (CH2)3 H H NHBz H 2-230 (CH2)3 H H NHBz CH3 2-231 (CH2)4 H H NHBz H 2-232 (CH2)4 H H NHBz CH3 2-233 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH H 2-234 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH CH3 2-235 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 2-236 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz CH3 2-237 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH H 2-238 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH CH3 2-239 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 2-240 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz CH3 2-241 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH H 2-242 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH CH3 2-243 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 2-244 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz CH3 2-245 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH H 2-246 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) OH CH3 2-247 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz H 2-248 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OC2H4CN) NHBz CH3 2-249 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH H 2-250 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH CH3 2-251 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 2-252 CH2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz CH3 2-253 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH H 2-254 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH CH3 2-255 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 2-256 (CH2)2 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz CH3 2-257 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH H 2-258 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH CH3 2-259 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 2-260 (CH2)3 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz CH3 2-261 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH H 2-262 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) OH CH3 2-263 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz H 2-264 (CH2)4 DMTr P(N(iPr)2)(OCH3) NHBz CH3 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表１乃至２中、好適な化合物は、（１−５）、（１
−７）、（１−２３）、（１−２４）、（１−３１）、
（１−３５）、（１−３９）、（１−４３）、（１−４
９）、（１−５１）、（１−６７）、（１−６８）、
（１−７５）、（１−７９）、（１−８３）、（１−８
７）、（１−９３）、（１−９５）、（１−１１１）、
（１−１１２）、（１−１１９）、（１−１２３）、
（１−１２７）、（１−１３１）、（１−１３７）、
（１−１３９）、（１−１５５）、（１−１５６）、
（１−１６３）、（１−１６７）、（１−１７１）、
（１−１７５）、（１−１７７）、（１−１７８）、
（１−１８５）、（１−１８６）、（１−１９３）、
（１−１９４）、（１−２０１）、（１−２０２）、
（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、
（２−１０）、（２−１５）、（２−１９）、（２−２
２）、（２−２７）、（２−３１）、（２−３４）、
（２−３９）、（２−４３）、（２−４６）、（２−５
１）、（２−５５）、（２−５７）、（２−５８）、
（２−５９）、（２−６０）、（２−６６）、（２−７
１）、（２−７５）、（２−７８）、（２−８３）、
（２−８７）、（２−９０）、（２−９５）、（２−９
９）、（２−１０２）、（２−１０７）、（２−１１
１）、（２−１１３）、（２−１１４）、（２−１１
５）、（２−１１６）、（２−１２２）、（２−１２
７）、（２−１３１）、（２−１３４）、（２−１３
９）、（２−１４３）、（２−１４６）、（２−１５
１）、（２−１５５）、（２−１５８）、（２−１６
３）、（２−１６７）、（２−１６９）、（２−１７
０）、（２−１７１）、（２−１７２）、（２−１７
８）、（２−１８３）、（２−１８７）、（２−１９
０）、（２−１９５）、（２−１９９）、（２−２０
２）、（２−２０７）、（２−２１１）、（２−２１
４）、（２−２１９）、（２−２２３）、（２−２２
５）、（２−２２６）、（２−２３３）、（２−２３
４）、（２−２３５）又は（２−２３６）であり、さら
に好適には、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレングアノシン（１
−５）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンアデノシン（１−
７）、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレン-６-Ｎ−ベンゾイルアデノシン（１−２３）、
３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-
２-Ｎ−イソブチリルグアノシン（１−２４）、５’-Ｏ
-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ
−ベンゾイルアデノシン （１−３１）、５’-Ｏ-ジメ
トキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ−イ
ソブチリルグアノシン（１−３５）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-
エチレン-２-Ｎ−イソブチリルグアノシン（１−１７
７）、２'-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ−ベンゾイルア
デノシン（１−１７８）、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐
２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-２-Ｎ−イソブチリルグアノシ
ン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピル）ホスホロアミダイト（１−１８５）、5'-Ｏ-ジメ
トキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベン
ゾイルアデノシン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（１−１８
６）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン（２−１）、
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン5−メチルウリジン（２−
２）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンシチジン（２−３）、
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５-メチルシチジン（２−
４）、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレンウリジン（２−１０）、５’-Ｏ-ジメトキシトリ
チル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン（２−１
５）、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレン-5−メチルウリジン（２−２２）、５’-Ｏ-ジメ
トキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-5−メチル
ウリジン（２−２７）、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-
２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイルシチジン
（２−３４）、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,
４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイルシチジン（２−３
９）、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
チレン-４-Ｎ−ベンゾイル-５-メチルシチジン（２−４
６）、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-
エチレン-４-Ｎ−ベンゾイル-５-メチルシチジン（２−
５１）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイル
シチジン（２−２２５）、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-
４-Ｎ−ベンゾイル-５-メチルシチジン（２−２２
６）、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチ
レン-ウリジン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３３）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-5
−メチルウリジン-3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３
４）、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチ
レン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノ
エチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト
（２−２３５）、又は、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐
２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチ
ルシチジン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３６）であ
る。
【００３７】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）は、以下に
述べるＡ法により、製造することができる。
【００３８】
【化７】 Ａ法中、Ｘは、保護基を示し、Ｙは、保護基を示し、Ａ
は、前述と同意義を示し、Ｂ1は、プリン−９−イル
基、前述のＲ3及びＲ4から選択される置換プリン−９−
イル基又は２−オキソ−ピリミジン−１−イル基を示す
が、「保護されていてもよいアミノ基」のうち、無保護
のアミノ基は除かれ、Ｂ2は、プリン−９−イル基、前
述のＲ3及びＲ4から選択される置換プリン−９−イル基
又は２−オキソ−ピリミジン−１−イル基を示すが、
「保護されていてもよいアミノ基」のうち、保護された
アミノ基は除かれ、Ｒ7は、脱離基を形成する基であ
る。Ｒ8は、炭素数１乃至４個の脂肪族アシル基であ
る。
【００３９】Ｘの保護基は、前述のＲ1における「水酸
基の保護基」と同一のものである。
【００４０】Ｙの保護基は、前述のＲ2における「水酸
基の保護基」と同一のものである。
【００４１】Ｒ7の「脱離基を形成する基」としては、
例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルのような
低級アルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホ
ニルのような、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニルのようなアリールスルホニ
ル基をあげることができ、好適には、メタンスルホニル
基又はｐ−トルエンスルホニル基である。
【００４２】Ｒ8の「炭素数２乃至４個の脂肪族アシル
基」としては、例えば、アセチルプロピオニル、ブチリ
ル基等をあげることができ、好適には、アセチル基であ
る。
【００４３】以下、Ａ法の各工程について、詳しく説明
する。 （Ａ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存
在下、後述するＢ乃至Ｄ法により製造することができる
化合物（３）に、脱離基導入試薬を反応して、化合物
（４）を製造する工程である。
【００４４】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類を
あげることができるが、好適には、ピリジンである。
【００４５】使用される塩基触媒としては、好適には、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
のような塩基である。
【００４６】使用される脱離基導入試薬としては、例え
ば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルブロ
ミドのようなアルキルスルホニルハライド類；p-トルエ
ンスルホニルクロリドのようなアリールスルホニルハラ
イド類をあげることができ、好適には、メタンスルホニ
ルクロリド及びp-トルエンスルホニルクロリドである。
【００４７】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、脱離基導入試薬、塩基触媒により異なるが、通常、
０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃であ
る。
【００４８】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、脱離基導入試薬、塩基触媒、反応温度により異なる
が、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃
至１０時間である。
【００４９】反応終了後、本反応の目的化合物(4)は、
例えば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００５０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ａ−２工程）本工程は、溶剤中、酸触媒の存在下、Ａ
−１工程で製造される化合物（４）に、酸無水物を反応
し、化合物（５）を製造する工程である。
【００５１】使用される溶剤としては、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのような
エーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸のよう
な有機酸等をあげることができるが、好適には、酢酸で
ある。
【００５２】使用される酸触媒としては、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸をあげることができるが、好
適には、硫酸（特に、濃硫酸）である。
【００５３】使用される酸無水物としては、例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸の
無水物をあげることができるが、好適には、無水酢酸で
ある。
【００５４】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、酸無水物により異なるが、通常、０℃乃至
５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【００５５】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、酸無水物、反応温度により異なるが、通
常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至
３時間である。
【００５６】反応終了後、本反応の目的化合物(５)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【００５７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ａ−３工程）本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在
下、Ａ−２工程で製造される化合物（５）に、文献（H.
Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B, Bennua, Chem. B
er., 114, 1234-1255 (1981)）に従って調製した、所望
の置換基を有していてもよいプリン又はピリミジンに対
応するトリメチルシリル化体を反応して、化合物（６）
を製造する工程である。
【００５８】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロニト
リルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；硫
化炭素等をあげることができるが、好適には、1,2-ジク
ロロエタンである。
【００５９】使用される酸触媒としては、例えば、AlCl
3, SnCl4,TiCl4, ZnCl2, BF3, トリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸触媒等をあげ
ることができ、好適には、トリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルである。
【００６０】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃から１００℃で
あり、好適には、５０℃乃８０℃である。
【００６１】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、１時間乃
至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間であ
る。
【００６２】反応終了後、本反応の目的化合物(６)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【００６３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ａ−４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存
在下、Ａ−３工程で製造される化合物（６）を環化し
て、本発明の化合物（１ａ）を製造する工程である。
【００６４】使用される溶剤としては、水；ピリジン
類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニト
リル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類；あるいはそれらの
混合溶剤であり、好適には、水及びピリジンの混合溶剤
である。
【００６５】使用される塩基触媒としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニ
ア水等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水
酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
【００６６】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であ
り、好適には、１０℃乃至３０℃である。
【００６７】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至5
時間であり、好適には、1分乃至30分である。
【００６８】反応終了後、本反応の目的化合物(１ａ)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【００６９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ａ−５工程）本工程は、不活性溶剤中、Ａ−４工程で
得られる化合物（１ａ）に、脱保護試薬を反応して、化
合物（１ｂ）を製造する工程である。
【００７０】脱保護の方法は、保護基の種類によって異
なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定
はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Syn
thesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、
1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記
載の方法によって、行うことができる。
【００７１】特に、保護基が、（１）「脂肪族アシル基
又は芳香族アシル基」、（２）「１乃至３個のアリール
基で置換されたメチル基」又は「低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換され
た１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、
（３）「シリル基」の場合には、以下の方法により行う
ことができる。 （１）脂肪族アシル基及び芳香族アシル基の場合は、通
常、不活性溶剤中、塩基を反応して行う。
【００７２】使用される溶剤は、水と混合しやすく、反
応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するもので
あれば、特に限定はなく、例えば含水のまたは無水の、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水
素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンのようなエーテル類が挙げられ、好適には、エーテ
ル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランであ
る。
【００７３】使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；ア
ンモニア水、アンモニア／メタノール溶液のようなアン
モニア溶液をあげることができる。
【００７４】反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適
には、２０乃至４０℃である。
【００７５】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１乃至３時間である。
【００７６】反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【００７７】得られた化合物は必要ならば常法、例え
ば、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等によって更に精製できる。 （２）保護基が「１乃至３個のアリール基で置換された
メチル基」又は「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個の
アリール基で置換されたメチル基」の場合には、不活性
溶剤中、還元剤を用いて行う。
【００７８】使用される溶剤としては、メタノ−ル、エ
タノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類；ジ
エチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエ−テル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのよう
なエステル類；酢酸のような有機酸類又はこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【００７９】使用される還元剤としては、通常、接触還
元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、
好適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ムが用いられる。
【００８０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【００８１】反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適
には、２０乃至４０℃である。
【００８２】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１乃至３時間である。
【００８３】反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)
は、例えば、反応混合物から、還元剤を除去し、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００８４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００８５】「３個のアリール基で置換されたメチル
基」、すなわち、トリチル基の場合は酸を用いて行うこ
ともできる。
【００８６】その場合に、使用する溶剤としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−
ル、イソプロパノ−ル、tert-ブタノールのようなアル
コ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸のような
有機酸類をあげることができ、好適には、有機酸（特
に、酢酸）又はアルコール類（特に、tert-ブタノー
ル）である。
【００８７】使用する酸としては、好適には、酢酸又は
トリフルオロ酢酸である。
【００８８】反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適
には、２０乃至４０℃である。
【００８９】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１乃至３時間である。
【００９０】反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)
は、例えば、反応混合物を中和し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。得られた化合物
は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 （３）保護基が、「シリル基」の場合は、通常、弗化テ
トラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピ
リジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する
化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような
無機酸で処理することにより除去できる。
【００９１】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。
【００９２】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
【００９３】反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好
適には、２０乃至７０℃である。
【００９４】反応時間は、５分乃至４８時間であり、好
適には、１乃至２４時間である。
【００９５】反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。 得られた化合物
は必要ならば常法、例えば、再結晶またはシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 （Ａ−６工程）本工程は、不活性溶剤中、Ａ−５工程で
得られる化合物（１ｂ）に、脱保護試薬を反応して、本
発明の化合物（１ｃ）を製造する工程である。
【００９６】脱保護の方法は、保護基の種類によって異
なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定
はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Syn
thesis” (Theodora W. Greene 著、 1981年、A Wiley-
Interscience Publication発行)に記載の方法によっ
て、行うことができる。
【００９７】特に、保護基が、脂肪族アシル基又は芳香
族アシル基の場合には、以下の方法により行うことがで
きる。
【００９８】すなわち、保護基が脂肪族アシル基及び芳
香族アシル基の場合は、通常、不活性溶剤中、塩基を反
応して行う。
【００９９】使用される溶剤は、水と混合しやすく、反
応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するもので
あれば、特に限定はなく、例えば含水のまたは無水の、
メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類をあげることができ、好適には、アル
コール類であり、更に好適には、メタノールである。
【０１００】使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；ア
ンモニアをあげることができ、好適には、アンモニアで
ある。
【０１０１】反応温度は、０℃乃至５０℃であり、好適
には、１０乃至４０℃である。
【０１０２】反応時間は、１０分乃至２４時間であり、
好適には、１０乃至１５時間である。 反応終了後、例
えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有
機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤
を留去することで得られる。
【０１０３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１０４】前述した中間体（３）は、以下に述べるＢ
乃至Ｄ法により、製造することができる。
【０１０５】
【化８】 Ｂ乃至Ｄ法中、Ｘ及びＹは、前述と同意義を示し、Ｒ9
は、脱離基を形成する基を示し、Ｅは、エチレン、トリ
メチレン又はテトラメチレン基を示し、Ｚは、単結合、
メチレン又はエチレン基を示す。
【０１０６】Ｒ9の脱離基を形成する基としては、前述
のＲ7にあげられるものと同様のものがあげられ、好適
には、トリフルオロメタンスルホニル基である。
【０１０７】Ｒ11及びＲ12は、同一であって水素原子を
示すか、一緒になって酸素原子を示す。
【０１０８】Ｒ10は、Ｒ11及びＲ12が一緒になって酸素
原子を示す場合には、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブ
チルのような炭素数１乃至４個のアルキル基であり、好
適には、メチル基であり、Ｒ 11及びＲ12が同一であって
水素原子の場合には、ベンジル基のようなアラルキル
基；メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基；
ベンジルオキシメチル基のようなベンジルオキシメチル
基又はベンジルオキシメチル基のようなアラルキルオキ
シメチル基；メトキシエトキシメチル基のようなアルコ
キシアルコキシアルキル基；トリメチルシリル、t-ブチ
ルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニ
ルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェ
ニルジイソプロピルシリルのようなシリル基をあげるこ
とができる。
【０１０９】Ｂ法又はＣ法で使用される原料化合物であ
る化合物（７）は、以下の方法で、製造することができ
る。
【０１１０】すなわち、市販の1,2,5,6-ジイソプロピリ
デンD-グルコースを出発原料とし、文献(R.D.Youssefye
h, J.P.H.Verheyden, J.G.Moffatt. J.Org.Chem., 44,
1301-1309 (1979))の方法に準じて、化合物（６）の
「Ｘ」の部分が水素原子に相当する化合物を製造し、次
いで、文献(T.Waga, T.Nishizaki, I.Miyakawa, H.Ohru
i, H.Meguro, Biosci. Biotechnol. Biochem., 57, 1
433-1438 (1993))（X =Bnの場合）の方法に準じて、化
合物（６）を製造することができる。
【０１１１】以下、Ｂ乃至Ｄ法の各工程につき、詳しく
説明する。 （Ｂ法） （Ｂ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存
在下、前述の方法で製造される化合物（７）に、脱離基
導入試薬を反応して、化合物（８）を製造する工程であ
る。
【０１１２】使用される溶剤としては、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類をあげることができるが、好適には、
メチレンクロリドである。
【０１１３】使用される塩基触媒としては、好適には、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
のような塩基である。
【０１１４】使用される脱離基導入試薬としては、好適
には、塩化トリフルオロメタンスルホン酸又は無水トリ
フルオロメタンスルホン酸である。
【０１１５】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒により異なるが、通常、−１００℃乃至−５
０℃であり、好適には、−１００℃乃至−７０℃であ
る。
【０１１６】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、３０分乃
至１２時間であり、好適には、３０分乃至３時間であ
る。
【０１１７】反応終了後、本反応の目的化合物(８)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１１８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｂ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−１工程で
製造される化合物（８）に、シアノ化試薬を反応して、
化合物（９）を製造する工程である。
【０１１９】使用される溶剤としては、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類；アセトニトリル；ジメチルスルホキ
シド等をあげることができるが、好適には、アミド類
（ジメチルホルムアミド）である。
【０１２０】使用されるシアノ化試薬としては、例え
ば、KCN, NaCN、シアン化トリメチルシラン等をあげる
ことができるが、好適には、NaCNである。
【０１２１】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、シアノ化試薬により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃であり、３０℃乃至７０℃である。
【０１２２】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、シアノ化試薬、反応温度により異なるが、通常、３
０分乃至１２時間であり、好適には、１乃至３時間であ
る。
【０１２３】反応終了後、本反応の目的化合物(９)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１２４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｂ−３工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−２工程で
製造される化合物（９）に、還元剤を反応して、化合物
（１０）を製造する工程である。
【０１２５】使用される溶剤としては、例えば、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又
は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、
ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類等をあげることができるが、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド）である。
【０１２６】使用される還元剤としては、ジイソブチル
アルミニウム水素、トリエトキシアルミニウム水素等を
あげることができるが、好適には、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドである。
【０１２７】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤により異なるが、−１００℃乃至−５０℃で
あり、好適には、−９０℃乃至−７０である。
【０１２８】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、３０分乃
至１２時間であり、好適には、１乃至５時間である。
【０１２９】反応終了後、本反応の目的化合物(１０)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１３０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｂ−４工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−３工程で
製造される化合物（１０）に、還元剤を反応して、Ａ法
の原料化合物の一つである化合物（３ａ）を製造する工
程である。
【０１３１】使用される溶剤としては、例えば、メタノ
−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸等をあげること
ができるが、好適には、アルコール類（特に、エタノー
ル）である。
【０１３２】使用される還元剤としては、例えば、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水
素化ホウ素アルカリ金属；水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのよう
な水素化アルミニウム化合物；ボラン等をあげることが
できるが、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１３３】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であ
り、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１３４】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、１０分乃
至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間であ
る。
【０１３５】反応終了後、本反応の目的化合物(３ａ)
は、例えば、還元剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１３６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｃ法） （Ｃ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、前述の方法で
製造される化合物（７）に、酸化剤を反応して、化合物
（１１）を製造する工程である。
【０１３７】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；をあげることができるが、好
適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリ
ド）である。
【０１３８】使用される酸化剤としては、スワン(Swer
n)酸化用試薬、デスマーチン(Dess-Martin)酸化用試薬,
ピリジン塩酸塩・三酸化クロム錯体（ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロメート）のような
三酸化クロム錯体等をあげることができるが、好適な試
薬としては、スワン酸化用試薬（すなわち、ジメチルス
ルホキシド−オキザリルクロリド）である。
【０１３９】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸化剤により異なるが、通常、−１００℃乃至−５
０℃であり、好適には、−１００乃至−７０℃である。
【０１４０】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、３０分
乃至１２時間であり、好適には、１乃至５時間である。
【０１４１】反応終了後、本反応の目的化合物(１１)
は、例えば、酸化剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１４２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｃ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｃ−１工程で
製造される化合物（１１）に、増炭素試薬を反応して、
化合物（１２）を製造する工程である。
【０１４３】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；をあげることができるが、好
適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリ
ド）である。
【０１４４】使用される試薬としては、ウィッティヒ(W
ittig)試薬、ホーナー・エモンズ(Horner-Emmons)試
薬、ピターソン(Peterson)反応試薬、TiCl4-CH2Cl2-Zn
系反応剤、テーベ(Tebbe)試薬等をあげることができる
が、好適には、ウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ
試薬及びテーベ試薬である。
【０１４５】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、増炭素試薬により異なるが、通常、−２０℃乃至２
０℃であり、好適には、０℃である。
【０１４６】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、増炭素試薬、反応温度によって異なるが、３０分乃
至１２時間、好適には、１乃至５時間である。
【０１４７】反応終了後、本反応の目的化合物(１２)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１４８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｃ−３工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｃ−２工程で
製造される化合物（１２）のオレフィンの末端炭素に選
択的に水酸基を導入して、化合物（３ａ）を製造する工
程である。
【０１４９】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類をあげることができるが、好適
には、エーテル類（特に、テトラヒドロフラン）であ
る。
【０１５０】使用される反応試薬としては、ボラン、ジ
シアミルボラン、セキシルボラン、9-BBN(9-ボラビシク
ロ[3.3.1]ノナン)等をあげることができるが、好適に
は、9-BBNである。
【０１５１】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、試薬により異なるが、０℃乃至５０℃であり、好適
には、１０乃至４０℃である。
【０１５２】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、６乃至４８
時間であり、好適には、１２乃至２４時間である。
【０１５３】反応終了後、本反応の目的化合物(３ａ)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１５４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｄ法） （Ｄ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｃ−１工程で
製造される化合物（１１）に、増炭素試薬を反応して、
化合物（１３）を製造する工程である。
【０１５５】使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類をあげることができるが、好適
には、エーテル類（特に、テトラヒドロフラン）等をあ
げることができるが、さらに好適には、ハロゲン化炭化
水素類（特に、メチレンクロリド）である。
【０１５６】使用される増炭素試薬としては、ウィッテ
ィヒ(Wittig)試薬、ホーナー・エモンズ(Horner-Emmon
s)試薬等をあげることができる。
【０１５７】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、試薬により異なるが、通常、−２０℃乃至４０℃で
あり、好適には、０乃至２０℃である。
【０１５８】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、試薬、反応温度によって異なるが、３０分乃至１２
時間、好適には、１乃至５時間である。
【０１５９】反応終了後、本反応の目的化合物(１３)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１６０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば再結晶、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。 （Ｄ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｄ−１工程で
製造される化合物（１３）に、還元剤を反応して、化合
物（１４）を製造する工程である。
【０１６１】本工程は、 Ａ−５工程の（２）に準じて
実施することができる。但し、Ｒ10が、置換基を有して
いてもよいベンジル基で、かつ、Ｒ11及びＲ12が水素原
子である場合には,この工程により、化合物（３ｂ）を
直接製造することができる。 （Ｄ−３工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｄ−２工程で
製造される化合物（１４）に、還元剤を反応させて、Ａ
法の原料化合物の一つである化合物（３ｂ）を製造する
工程である。 （ａ）Ｒ11とＲ12とが一緒になって酸素原子である場合 使用される溶剤としては、例えば、メタノ−ル、エタノ
−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタ
ノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オク
タノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよ
うなアルコ−ル類；酢酸等をあげることができるが、好
適には、アルコール類（特に、エタノール）である。
【０１６２】使用される還元剤としては、例えば、水素
化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；
水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエト
キシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合
物；ボラン等をあげることができるが、好適には、ボラ
ンあるいは水素化アルミニウムリチウムである。
【０１６３】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であ
り、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１６４】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、１０分乃
至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間であ
る。
【０１６５】反応終了後、本反応の目的化合物(３ｂ)
は、例えば、還元剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１６６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （ｂ）Ｒ11とＲ12とが水素の場合でＲ10がベンジル基以
外の場合 Ｒ10がシリル基の場合には、Ａ−５工程の（３）の方法
に準じて実施することができる。
【０１６７】Ｒ10がベンジル基のようなアラルキル基；
メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基；ベン
ジルオキシメチル基のようなベンジルオキシメチル基又
はベンジルオキシメチル基のようなアラルキルオキシメ
チル基；メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシ
アルコキシアルキル基等の場合には、酸触媒を用い、そ
の場合に使用される酸触媒としてはｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸のような有機
酸、BF3、AlCl3のようなルイス酸をあげることが出来
る。
【０１６８】使用される溶剤としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、イソブ
チロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類；硫化炭素等をあげることが出来る。
【０１６９】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であ
り、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１７０】反応時間は、使用される原料化合物、溶
剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、１０分乃
至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間であ
る。
【０１７１】反応終了後、本反応の目的化合物(３ｂ)
は、例えば、反応混合物を中和し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１７２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１７３】本発明の化合物（１）を用い、以下に述べ
るＥ法により、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオ
チド又はそのチオエート誘導体を製造することができ
る。
【０１７４】
【化９】 Ｅ法中、Ａは、前述と同意義を示し、Ｒ13は、水酸基の
保護基（特に、メトキシ基で置換されていてもよいトリ
チル基）を示し、Ｒ14は、ホスホニル基、後述するモノ
置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ置換−
アルコキシホスフィン類を反応することにより形成され
る基を示す。 （Ｅ法） （Ｅ−１工程）本工程は、不活性溶剤中、Ａ法で製造さ
れる化合物（１ｃ）に、保護化試薬を反応して、化合物
（１５）を製造する工程である。
【０１７５】使用される溶剤としては、好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三
級アミン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミン
などがあげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素
類（特にメチレンクロリド）、芳香族アミン（特にピリ
ジン）である。使用される保護化試薬としては、５’位
のみを選択的に保護でき、酸性、中性の条件下、除去で
きるものであれば、特に制限はないが、好適には、トリ
チルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメト
キシトリチルクロリドのようなトリアリールメチルハラ
イド類である。保護化試薬としてトリアリールメチルハ
ライド類を用いる場合には、通常、塩基を用いる。その
場合において、使用される塩基としては、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の複素環
アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の脂
肪族三級アミン類があげられ、好適には、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンである。
【０１７６】溶剤として、液状の塩基を用いる場合に
は、該塩基自体が脱酸剤として働くので、改めて塩基を
加える必要はない。
【０１７７】反応温度は、使用される原料、試薬、溶剤
などにより通常０乃至１５０℃であり、好適には２０乃
至１００℃である。また、反応時間は使用される原料、
溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至１００
時間であり、好適には、２乃至２４時間である。
【０１７８】反応終了後、本反応の目的化合物(１５)
は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することで得られる。
【０１７９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （Ｅ−２工程）本工程は、不活性溶剤中、Ｅ−１工程で
製造される化合物（１５）に、アミダイト化に通常用い
るモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ
置換−アルコキシホスフィン類を反応して、化合物（１
６）を製造する工程である。
【０１８０】使用される溶剤としては、反応に影響を与
えないものであれば、特に限定はないが、好適には、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのよ
うなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【０１８１】使用されるモノ置換−クロロ（アルコキ
シ）ホスフィン類としては、例えば、クロロ（モルホリ
ノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノ
エトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）メトキ
シホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）シアノエトキ
シホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキ
シホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノ
エトキシホスフィンのようなホスフィン類があげられ、
好適には、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、
クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロ
ロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロ
ロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィン
である。
【０１８２】モノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィ
ン類を用いる場合には、脱酸剤が使用され、その場合
に、使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような
脂肪族アミン類があげられるが、好適には、脂肪族アミ
ン類（特にジイソプロピルアミン）である。
【０１８３】使用されるジ置換−アルコキシホスフィン
類としては、例えば、ビス（ジイソプロピルアミノ）シ
アノエトキシホスフィン、ビス（ジエチルアミノ）メタ
ンスルホニルエトキシホスフィン、ビス（ジイソプロピ
ルアミノ）（2,2,2-トリクロロエトキシ）ホスフィン、
ビス（ジイソプロピルアミノ）（4-クロロフェニルメト
キシ）ホスフィンのようなホスフィン類をあげることが
でき、好適には、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノ
エトキシホスフィンである。
【０１８４】ジ置換−アルコキシホスフィン類を用いる
場合には、酸が使用され、その場合に、使用される酸と
しては、好適には、テトラゾール、酢酸又はｐ−トルエ
ンスルホン酸である。
【０１８５】反応温度は、特に限定はないが、通常０乃
至８０℃であり、好適には、室温である。
【０１８６】反応時間は、使用する原料、試薬、温度等
により異なるが、通常、５分乃至３０時間であり、好適
には、室温で反応した場合、３０分乃至１０時間であ
る。
【０１８７】反応終了後、本反応の目的化合物(１６)
は、目的化合物は、例えば、反応混合物を適宜中和し、
又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した
後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によ
って更に精製できる。
【０１８８】又は、本工程は、不活性溶剤中（好適に
は、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類）、Ｅ−１で製造される化合物（１５）に、トリス−
（１，２，４−トリアゾリル）ホスファイトを反応した
後、水を加えて、Ｈ−ホスホネート化して、化合物（１
６）を製造する工程である。
【０１８９】反応温度は、特に限定はないが、通常−２
０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃であ
る。
【０１９０】反応時間は、使用する原料、試薬、温度等
により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適
には、室温で反応した場合、３０分である反応終了後、
本反応の目的化合物(１６)は、例えば、反応混合物を適
宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により
除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶
媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−
等によって更に精製できる。 （Ｅ−３工程）本工程は、少なくとも１つ以上のＥ−２
で製造される化合物（１６）、及び、所望のヌクレオチ
ド配列のオリゴヌクレオチド類縁体を製造するのに必要
な市販のホスホロアミダイト試薬等を使用して、通常の
方法により、ＤＮＡ自動合成機上、目的のオリゴヌクレ
オチド類縁体を製造する工程である。
【０１９１】所望のヌクレオチド配列を持つオリゴヌク
レオチド類縁体は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエル
マー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２など
を用いて文献（Nucleic AcidsResearch, 12, 4539(198
4)）記載の方法に準じて合成することが出来る。
【０１９２】又、所望により、チオエート化する場合
は、硫黄のほかテトラエチルチウラムジスルフィド（Ｔ
ＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、Beaucage試
薬（ミリポア社）等の３価のリン酸に反応してチオエー
トを形成する試薬を用い、文献（Tetarhedron Letters,
32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(199
0)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を得る事が出
来る。
【０１９３】得られる粗製のオリゴヌクレオチド類縁体
は、オリゴパック（逆相クロマトカラム）を使用して、
精製し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより
確認することができる。
【０１９４】得られるオリゴヌクレオチド類縁体の鎖長
は、ヌクレオシド単位として、通常、２乃至５０個であ
り、好適には、１０乃至３０個である。
【０１９５】得られたオリゴヌクレオチド類縁体の相補
鎖形成能及びヌクレアーゼ酵素耐性は、以下の方法に従
い、調べることができる。 （試験方法１）得られた種々のオリゴヌクレオチド類縁
体と、相補的な配列を有する天然のＤＮＡあるいはＲＮ
Ａからなるオリゴヌクレオチドとをアニーリング処理
し、融解温度（Ｔｍ値）を測定することにより、本発明
のオリゴヌクレオチド類縁体の相補ＤＮＡおよびＲＮＡ
に対するハイブリッド形成能を調べる。
【０１９６】リン酸ナトリウム緩衝液オリゴヌクレオチ
ド類縁体と天然型相補オリゴヌクレオチドを同量加えた
サンプル溶液を、沸騰水中に浴し、時間をかけてゆっく
り室温まで冷却する（アニーリング）。分光光度計（例
えば、島津 UV-2100PC）のセル室内で、サンプル溶液を
２０℃から９０℃まで温度を少しずつ上昇させ、２６０
ｎｍにおける紫外線吸収を測定する。 （試験方法２）ヌクレアーゼ酵素耐性の測定 オリゴヌクレオチドを緩衝液中にて、ヌクレアーゼを加
えて加温する。ヌクレアーゼとしては、蛇毒ホスホジエ
ステラーゼ、エンドヌクレアーゼＰ１、エンドヌクレア
ーゼＳ１等が用いられる。緩衝液としては、酵素に適す
る緩衝液であれば制限はないが、蛇毒ホスホジエステラ
ーゼの場合トリス‐塩酸緩衝液、エンドヌクレアーゼＰ
１の場合酢酸ナトリウムバッファー等が使用される。ま
た必要に応じて緩衝液に金属イオンを加える。金属イオ
ンとしては、蛇毒ホスホジエステラーゼの場合Ｍｇ2+、
エンドヌクレアーゼの場合Ｚｎ2+等が用いられる。反応
温度は０〜１００℃が好適であり、さらに３０〜５０℃
が好適である。
【０１９７】一定時間後、エチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）を加え、１００℃で２分間加熱することによ
り、反応を停止させる。
【０１９８】オリゴヌクレオチドの残量の定量には、オ
リゴヌクレオチドをラジオアイソトープ等で標識し切断
反応生成物をイメージアナライザー等で定量する方法、
切断反応生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）で定量する方法、切断反応生成物を色素（エチ
ジウムブロマイド等）で染色し、コンピューターを用い
た画像処理により定量する方法などが用いられる。
【０１９９】本発明の一般式（２）で表される構造を１
又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体の投与形
態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しく
は坐剤等による非経口投与を示し、これらの製剤は、賦
形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソ
ルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱
粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；
アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系
賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、
珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよ
うな珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸
塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムの
ような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ
る。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステア
リン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲ
イ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナト
リウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香
酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ
うなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪
酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができ
る。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の
化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ基メ
チルセルロース、カルボキシ基メチルセルロースカルシ
ウム、内部架橋カルボキシ基メチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシ基メチルスタ
ーチ、カルボキシ基メチルスターチナトリウム、架橋ポ
リビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・
セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
【０２００】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、0.01mg/kg 体重（好ましくは、0.1mg/kg
体重）、上限として、1000mg/kg 体重（好ましくは、10
0mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、
下限として、0.001mg/kg 体重（好ましくは、0.01mg/kg
体重）、上限として、100mg/kg 体重（好ましくは、10
mg/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与す
ることが望ましい。以下、実施例、参考例及び試験例を
あげて、本発明をさらに詳しく説明する。
【０２０１】
【実施例】（実施例１）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-Ｎ-ベ
ンゾイルシチジン （例示化合物番号２−３４） 参考例１１で得られた化合物（６．８０ｇ、８．８６ｍ
ｍｏｌ）を、ピリジン（１３６ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６８ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に２０
％酢酸水を滴下し、反応液を中和した後、クロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精
製し（ジクロロメタン：メタノール ＝ １００：
３）、目的化合物（３．３３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、６
８％）を得た。
【０２０２】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 8.64(2H, br
s), 7.89(2H, d, 7.6Hz), 7.64-7.60(1H, m), 7.54-7.5
1(2H, m), 7.48-7.37(3H, m), 7.36-7.26(8H, m), 6.18
(1H,s), 4.70(1H, d, 11Hz), 4.60(1H, d, 11Hz), 4.55
(1H, d, 11Hz), 4.46(1H, d, 2.9Hz), 4.42(1H, d, 11H
z), 4.10-4.02(2H,m), 3.89(1H, d, 2.9Hz), 3.75(1H,
d, 11Hz), 3.62(1H, d, 11Hz), 2.34-2.26(1H, m), 1.3
9-1.36(1H, m). FAB-MAS(mNBA):554(M+H)+ （実施例２）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-Ｎ-ベンゾイルシチジン （例示
化合物番号２−２２５） 実施例１で得られた化合物（２．０６ｇ、３．７２ｍｍ
ｏｌ）を無水ジクロロメタン（３１７ｍｌ）に溶解し、
−７８℃に冷却したところでトリクロロボラン（１．０
Ｍ in ジクロロメタン）（３１．７ｍｌ）を滴下した。
−７８℃で一時間攪拌したあと、−２０℃までゆっくり
昇温し、反応容器を氷―食塩のバスにつけて−２０℃か
ら−１０℃の間で２時間攪拌した。メタノール（１２ｍ
ｌ）をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した後、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液を少量ずつ加えてｐＨ７〜８に調
整し、室温に戻した。この混合溶液を減圧下濃縮し、得
られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて
精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）、
白色固体の目的物（１．２１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、８
７％）を得た。
【０２０３】1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 11.23(1H,br
s), 8.70(1H,d,7.2Hz), 8.00(2H,d,7.5Hz), 7.3-6(4H,
m), 5.97(1H,s), 5.35(1H,dd,5 and 10Hz), 4.10(1H,d
d,5 and 10Hz), 4.03(1H,d,3.2Hz), 3.95-3.85(2H,m)
3.83(1H,d,3.2Hz), 3.65-3.51(2H,m), 2.06-1.98(1H,
m), 1.26(1). FAB-MAS(mNBA):374(M+H)+ （実施例３）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-シチジン （例示化合物番号２−
３） 実施例２で得られた化合物（０．１ｇ、０．２６８ｍｍ
ｏｌ）を飽和アンモニア‐メタノール溶液（１２ｍｌ）
に溶解し、一晩置いた。溶媒を留去して、白色固体の目
的物（０．０５４ｇ、７５％）を得た。
【０２０４】1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 8.18(1H, d,
7.4Hz), 7.10(2H, br), 5.84(1H,s), 5.69(1H, d, 7.6
Hz), 5.27-5.24(2H, m), 3.86(1H, d, 3.2Hz), 3.90-3.
78(2H, m), 3.76(1H, d, 3.2Hz), 3.56(1H, dd, 5.5 an
d 12Hz), 3.49(1H, dd, 5.5and 12Hz), 2.01-1.93(1H,d
t, 7.5 and 12Hz), 1.22(1H, dd, 3.6 and 13Hz). FAB-MAS(mNBA):270(M+H)+ （実施例４）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-
Ｎ-ベンゾイルシチジン （例示化合物番号２−３９） 実施例２で得られた化合物（１．２９ｇ、３．４６ｍｍ
ｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無水
ピリジン（２６ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジ
メトキシトリチルクロライド（１．７６ｇ、５．１８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液に少
量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、水を
加え，クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下
濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：５）、無色アモルファス状の目的物（２．１０ｇ、
３．１１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０２０５】1 H-NMR(270MHz, DMSO-d6) : 11.27(1H,br
s), 8.59(1H,m), 6.92-8.01(19H,m), 6.03(1H,s), 5.56
(1H,m), 4.17(1H,m), 4.08(1H,m), 3.86(2H,m), 3.77(6
H,s), 3.24(2H,m), 1.98(1H,m), 1.24(1H,m). FAB-MAS
(mNBA):676(M+H)+ （実施例５）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-
Ｎ-ベンゾイルシチジン‐3'-Ｏ‐（2‐シアノエチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト （例示化
合物番号２−２３５） 実施例４で得られた化合物（６．５３ｇ、９．６６ｍｍ
ｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流下、
無水ジクロロメタン(１４２ｍｌ)に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミン（２．８０ｍｌ，１６．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルクロロホスホロアミダイト（２．１６ｍｌ，
９．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。
反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメ
タン：トリエチルアミン＝５０：１〜ジクロロメタン：
酢酸エチル：トリエチルアミン＝６０：３０：１）、淡
白色状の目的物（７．１０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、８４
％）を得た。
【０２０６】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1.1-1.2(12H,
m), 1.35(1H,m), 2.11(1H,m), 2.3(2H,m), 3.35-3.7(6
H,m), 3.8(6H,m), 3.9-4.1(2H,m), 4.33(1H,m), 4.45(1
H,m),6.23(1H,s), 6.9(4H,m), 7.3-7.9(15H,m), 8.7-8.
8(1H,m). （実施例６）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン５−メチ
ルウリジン （例示化合物番号２−２２） 参考例１０で得られた化合物（４１８ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）を、ピリジン：メタノール：水＝６５：３０：
５の混合溶液（５ｍｌ）に溶解した。そこへ、２Ｎ水酸
化ナトリウム／同混合溶液（５ｍｌ）を０℃で加え、室
温で１５分攪拌した。
【０２０７】反応終了後、１Ｎ塩酸で反応液を中和し、
酢酸エチル（約３０ｍｌ）を加えて、分液し、有機層を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約３０ｍｌ）、飽和食
塩水（約３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
【０２０８】減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）、アモルファス状無色物質
（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
【０２０９】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.35(1H, d, 1
3Hz), 1.41(3H, s), 2.28(1H, dt,9.4 and 13Hz), 3.60
(1H, d, 11Hz), 3.76(1H, d, 11Hz), 3.94(1H, d, 3.0H
z),4.10(1H, d, 7.0Hz), 4.14(1H, d, 7.0Hz), 4.31(1
H, d, 3.0Hz), 4.51(1H, d,12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz),
4.58(1H, d, 12Hz), 4.75(1H, d, 12Hz), 6.06(1H,
s), 7.3(10H, m), 7.91(1H, s), 8.42(1H, brs). FAB-M
AS(mNBA):465(M+H)+ （実施例７）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン５−メチルウリジン （例示化合物
番号２−２） 実施例６で得られた化合物（１９５ｍｇ 、０．４２ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、得られた
反応液を、水素気流下、常圧で５時間攪拌した。
【０２１０】反応終了後、触媒を濾過し、濾液の溶媒を
減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝
１０：１）、白色粉末（７６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏ
ｌ，６４％）を得た。
【０２１１】1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.33(1H, dd,
3.8 and 13Hz), 1.86(3H, d, 0.9Hz), 1.94(1H, ddd,
7.5, 11.7 and 13Hz), 3.68(1H, d, 12Hz), 3.75(1H,
d, 12Hz), 3.9-4.0(2H, m), 4.05(1H, d, 3.2Hz), 4.09
(1H, d, 3.2Hz), 6.00(1H, s),8.28(1H, d, 1.1Hz). FAB-MAS(mNBA):285(M+H)+ （実施例８）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５
−メチルウリジン （例示化合物番号２−２７） 実施例７で得られた化合物（１．４５ｇ、５．１０ｍｍ
ｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無水
ピリジン（４４ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジ
メトキシトリチルクロライド（２．５９ｇ、７．６５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液に少
量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、水を
加え，クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下
濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：１０）、無色アモルファス状の目的物（２．４２
ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０２１２】1 H-NMR(270MHz, DMSO-d6) : 11.36(1H,
s), 7.68(1H,s), 6.90-7.44(13H,m),5.89(1H,s), 5.55
(1H,d), 4.09(1H,m), 4.04(1H,d), 3.82(2H,m), 3.74(6
H,s),3.19(2H,m), 1.99(1H,m), 1.36(1H,m), 1.17(3H,
s). FAB-MAS(mNBA):587(M+H)+ （実施例９）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-５
−メチルウリジン−3'-Ｏ‐（2‐シアノエチル Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト （例示化合物番
号２−２３４） 実施例８で得られた化合物（４．７２ｇ、８．０５ｍｍ
ｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流下、
無水ジクロロメタン(１４２ｍｌ)に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミン（２．８０ｍｌ，１６．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルクロロホスホロアミダイト（２．１６ｍｌ，
９．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。
反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン＝５０：５０：１〜ヘキ
サン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：６０：
１）、無色アモルファス状の目的物（５．６４ｇ、７．
１７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０２１３】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) :1.1-1.2(15H,
m), 1.4(1H,m), 2.08(1H,m), 2.4(2H,m), 3.2-4.0(14H,
m), 4.38(2H,m), 4.47(1H,m), 6.06(1H,s), 6.8-6.9(4
H,m), 7.2-7.5(9H,m), 7.91(1H,m). FAB-MAS(mNBA):787
(M+H)+ （実施例１０）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベ
ンゾイルアデノシン （例示化合物番号１−２３） 参考例１２で得られた化合物（２３８ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）を、ピリジン：メタノール：水＝６５：３０：
５の混合溶液（５ｍｌ）に溶解した。そこへ、２Ｎ水酸
化ナトリウム／同混合溶液（５ｍｌ）を０℃で加え、室
温で１５分攪拌した。
【０２１４】反応終了後、１Ｎ塩酸で反応液を中和し、
酢酸エチル（約３０ｍｌ）で抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（約３０ｍｌ）、飽和食塩水（約３０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノー
ル＝５０：１）、アモルファス状無色物質（１３３ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２１５】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.44(1H, d, 1
3Hz), 2.31(1H, dd, 13 and 19Hz),3.56(1H, d, 11Hz),
3.70(1H, d, 11Hz), 4.10(2H, m), 4.24(1H, s), 4.45
(1H, d, 12Hz), 4.53-4.67(4H, m), 6.52(1H, s), 7.3
(10H, m), 7.53(2H, m), 7.62(1H, m), 8.03(2H, d, 7.
6Hz), 8.66(1H, s), 8.78(1H, s), 9.00(1H, brs). FAB
-MAS(mNBA):578(M+H)+ （実施例１１）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン （例
示化合物番号１−１７８） 窒素気流下、実施例１０で得られた化合物（１１６ｍ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、−７８℃に冷却した。そこに、１Ｍ−三塩化ホ
ウ素／ジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。さ
らに、１Ｍ−三塩化ホウ素／ジクロロメタン溶液（１．
５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次
いで、室温にゆっくり昇温し、再び−７８℃に急冷した
後、メタノール（５ｍｌ）を加え、再度、室温にゆっく
り昇温した。
【０２１６】反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、白色粉末
（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０２１７】1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.45(1H, dd,
4.3 and 13Hz), 2.12(1H, m), 3.72(1H, d, 12Hz), 3.7
9(1H, d, 12Hz), 4.04(1H, dd, 7.3 and 12Hz), 4.15(1
H, dt, 4.3 and 9.4Hz), 4.36(1H, d, 3.2Hz), 4.43(1
H, d, 3.2Hz), 6.57(1H, s),7.57(2H, m), 7.66(1H,
m), 8.09(2H, d, 8.0Hz), 8.72(1H, s), 8.85(1H, s). FAB-MAS(mNBA):398(M+H)+ （実施例１２）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンアデノシン （例示化合物番号１−
７） 実施例１１で得られた化合物（１４ｍｇ、０．０３５ｍ
ｍｏｌ）を、飽和アンモニア／メタノール溶液（１ｍ
ｌ）に溶解し、一晩放置した。
【０２１８】反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、白色粉末
（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０２１９】1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.32(1H, dd,
4 and 13Hz), 2.04(1H, dt, 7.4 and 12Hz), 3.53(1H,
dd, 5 and 12Hz), 3.61(1H, dd, 5.2 and 12Hz), 3.90
(1H,dd, 7.4 and 12Hz), 3.97(1H, dt, 4 and 12Hz),
4.15(1H, d, 3.1Hz), 4.21(1H, d, 3.1Hz), 5.27(1H,
t, 5.2Hz), 5.39(1H, d, 3.1Hz), 6.33(1H, s), 7.29(2
H, s), 7.66(1H, m), 8.14(1H, s), 8.42(1H, s). FAB-
MAS(mNBA):294(M+H)+ UV(λmax) : 260(pH7), 260(pH
1), 258(pH13) （実施例１３）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-
Ｎ-ベンゾイルアデノシン （例示化合物番号１−３１） 実施例１１で得られた化合物（１４ｍｇ、０．０３５ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無
水ピリジン（１ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジ
メトキシトリチルクロライド（１８ｍｇ、０．０５３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、４０℃、５時間攪拌した。反応溶液
に少量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、
水を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減
圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラ
フィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝
１００：５）、無色アモルファス状の目的物（１８ｍ
ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２２０】1H-NMR (400MHz, CDCl3) :1.63(1H,m), 2.
14(1H,7.5,12,and 13Hz), 3.37(1H,d,11Hz), 3.41(1H,
d,11Hz), 3.79(6H,s), 4.10(2H,m), 4.48(1H,d, 3.3H
z), 4.59(1H,d,3.3Hz), 6.54(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-
7.6(12H,m), 8.02(2H,m), 8.45(1H,s), 8.82(1H,s), 9.
02(1H,brs). FAB-MAS(mNBA):700(M+H)+ （実施例１４）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-
Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐3'-Ｏ‐（2‐シアノエチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト （例示
化合物番号１−１８６） 実施例１３で得られた化合物（１６ｍｇ、０．０２３ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流
下、無水ジクロロメタン(０．５ｍｌ)に溶解し、テトラ
ゾールＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン塩（１０ｍｇ）を
加えた。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ，'Ｎ，'Ｎ−
テトライソプロピルホスホロアミダイト（約２０μｌ）
を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧
下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝
２：１）、白色固体の目的物（２０ｍｇ、０．０２２ｍ
ｍｏｌ、９７％）を得た。
【０２２１】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) :1.0-1.2(12H,
m), 1.54(1H,m), 2.15(1H,m), 2.33(2H,m), 3.3-3.6(6
H,m), 3.80(6H,s), 4.08(2H,m), 4.65(1H,m), 4.75(1H,
m), 6.53(1H,s), 6.84(4H,m), 7.2-7.6(12H,m), 8.01(2
H,m), 8.53(1H,s), 8.83(1H,s),9.01(1H,brs). FAB-MAS
(mNBA):900(M+H)+ （実施例１５）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンウリジン
（例示化合物番号２−１０） 参考例１３で得られた化合物（１９４ｍｇ、０．２９２
ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍｌ）に溶解した。そこ
へ、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を０℃で加え、室
温で３０分攪拌した。
【０２２２】反応終了後、１Ｎ塩酸で反応液を中和し、
酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて、分液し、有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：
３）油状無色物質（１０５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ，
８０％）を得た。
【０２２３】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.36(1H,m),
2.29(1H,m), 3.63(1H,d,11Hz), 3.74(1H,d, 11Hz), 3.8
7(1H,d, 2.9Hz), 4.03(2H,m), 4.29(1H,d,2.9Hz), 4.49
(1H,d,12Hz), 4.50(1H,d,11Hz), 4.53(1H,d,11Hz), 4.7
3(1H,d,12Hz), 5.20(1H,dd, 2and 8Hz), 6.04(1H,s),
7.2-7.4(10H,m), 8.13(1H,d,8.2Hz), 8.57(1H,brs). FAB-MAS(mNBA):451(M+H)+ （実施例１６）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンウリジン （例示化合物番号２−
１） 実施例１５で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２２２
ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、得られた
反応液を、水素気流下、常圧で５時間攪拌した。
【０２２４】反応終了後、触媒を濾過し、濾液の溶媒を
減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝
１０：１）、無色油状物質（４５ｍｇ、０．１６７ｍｍ
ｏｌ，７５％）を得た。
【０２２５】1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.35(1H,dd,4
and 13Hz), 2.13(1H,ddd, 7,11 and13Hz), 3.66(1H,d,1
2Hz), 3.73(1H,d,12Hz), 3.91-4.08(2H,m),4.01(1H,d,
3.2Hz), 4.12(1H,d,3.2Hz), 5.66(1H,d,8.2Hz), 6.00(1
H,s), 8.37(1H,d,8.2Hz). FAB-MAS(mNBA):271(M+H)+ （実施例１７）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンウリ
ジン （例示化合物番号２−１５） 実施例１６で得られた化合物（２８ｍｇ、０．１０４ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無
水ピリジン（３ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジ
メトキシトリチルクロライド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液に少量
のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、水を加
え，クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下濃
縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー
を用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：３）、無色油状の目的物（２５ｍｇ、０．０４４ｍ
ｍｏｌ、４２％）を得た。
【０２２６】1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.35(1H,dd, 3
and 14Hz), 2.03(1H,ddd, 8,11 and 14Hz), 2.46(1H,
d,8Hz), 3.36(1H,d,11Hz), 3.41(1H,d,11Hz), 3.80(3H,
s), 3.81(3H,s), 3.97(2H,m), 4.21(1), 4.33(1H,brm),
5.31(1H,m), 6.10(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.5(9H,
m), 8.27(1H,d,8.2Hz), 8.43(1H,brs). FAB-MAS(mNBA):
573(M+H)+ （実施例１８）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンウリ
ジン‐3'-Ｏ‐（2‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピル）ホスホロアミダイト （例示化合物番号２−２３
３） 実施例１７で得られた化合物（６ｍｇ、０．０１０５ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流
下、無水ジクロロメタン(０．５ｍｌ)に溶解し、テトラ
ゾールＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン塩（３ｍｇ）を加
えた。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ，'Ｎ，'Ｎ−テ
トライソプロピルホスホロアミダイト（約５μｌ）を滴
下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下濃
縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー
を用いて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：
１）、白色固体の目的物（８ｍｇ）を得た。
【０２２７】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1.1-1.2(13H,
m), 2.09(1H,m), 2.4 (2H,m), 3.3-3.6(6H,m), 3.81(6
H,m), 3.94(2H,m), 4.35(1H,m), 4.47(1H,m), 5.18(1H,
d,8.2Hz), 6.08(1H,s), 6.86(4H,m), 7.2-7.4(9H,m),
8.31(1H,d,8.2Hz).FAB-MAS(mNBA):773(M+H)+ （実施例１９）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-Ｎ-ベ
ンゾイル‐5‐メチルシチジン （例示化合物番号２−４
６） 参考例１４で得られた化合物（３１０ｍｇ、０．３９６
ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷
却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、
室温で２０分間撹拌した。反応後、反応液に２０％酢酸
水を滴下し、反応液を中和した後、ジクロロメタンで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去した
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製
し（ジクロロメタン：メタノール ＝ １００：２）、
目的化合物（１９０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、８４
％）を得た。
【０２２８】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1.37(1H,m),
1.58(3H,s), 2.30(1H,dt,10 and 13Hz), 3.64(1H,d,11H
z), 3.79(1H,d,11Hz), 3.95(1H,d,3.0Hz), 4.04(2H,dd,
2.3 and 10Hz), 4.37(1H,d,3.0Hz), 4.50(1H,d,12Hz),
4.56(1H,d,11Hz), 4.61(1H,d,11Hz), 4.76(1H,d,12Hz),
6.11(1H,s), 7.2-7.5(13H,m), 8.09(1H,s), 8.29(2H,
m). FAB-MAS(mNBA):568(M+H)+ （実施例２０）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-Ｎ-ベンゾイル‐5‐メチルシ
チジン （例示化合物番号２−２２６） 実施例１９で得られた化合物（１２０ｍｇ、０．２１１
ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、
−７８℃に冷却したところでトリクロロボラン（１．０
Ｍ in ジクロロメタン）（１．６ｍｌ）を滴下した。−
７８℃で４時間攪拌したあと、メタノール（１ｍｌ）を
ゆっくり滴下し、１０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液を少量ずつ加えてｐＨ７〜８に調整し、
室温に戻した。この混合溶液を減圧下濃縮し、得られた
残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し
（ジクロロメタン：メタノール＝１００：６）、白色固
体の目的物（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３６％）
を得た。
【０２２９】1 H-NMR(400MHz, d-DMSO) : 1.24(1H,m),
2.01(3H,s), 2.0(1H,m), 3.54(1H,dd,5.4 and 12Hz),
3.64(1H,dd,5.4 and 12Hz), 3.88(3H,m), 4.10(1H,m),
5.36(1H,d,5.4Hz), 5.49(1H,t,5.0Hz), 5.95(1H,s), 7.
4-7.6(3H,m), 8.21(2H,m), 8.49(1H,s), 13.17(1H,br
s). FAB-MAS(mNBA):388(M+H)+ （実施例２１）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-
Ｎ-ベンゾイル‐5‐メチルシチジン （例示化合物番号２
−５１） 実施例２０で得られた化合物（４４ｍｇ、０．１１４ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無
水ピリジン（１ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジ
メトキシトリチルクロライド（６０ｍｇ、０．１７７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液に少
量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、水を
加え，クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下
濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：４）、無色油状の目的物（７３ｍｇ、０．１０６ｍ
ｍｏｌ、９３％）を得た。
【０２３０】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1.46(1H,m),
1.49(3H,s), 2.06(1H,m), 2.59(1H,d, 8.6Hz), 3.36(1
H,d,11Hz), 3.39(1H,d,11Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H,
s), 3.99(2H,m), 4.30(1H,d, 3.3Hz), 4.39(1H,m), 6.1
2(1H,s), 6.85(4H,m), 7.2-7.5(12H,m), 8.03(1H,s),
8.28(2H,m). FAB-MAS(mNBA):573(M+H)+ （実施例２２）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-4-
Ｎ-ベンゾイル‐5‐メチルシチジン‐3'-Ｏ‐（2‐シア
ノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイ
ト （例示化合物番号２−２３６） 実施例２１で得られた化合物（３５ｍｇ、０．０５０７
ｍｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流
下、無水ジクロロメタン(１ｍｌ)に溶解し、テトラゾー
ルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン塩（１７ｍｇ）を加え
た。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ，'Ｎ，'Ｎ−テト
ライソプロピルホスホロアミダイト（３２μｌ，０．１
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロ
マトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：酢酸
エチル＝２：１）、白色固体の目的物（４０ｍｇ、０．
０４４５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０２３１】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) :1.1-1.2(12H,
m), 1.36(3H,s), 1.37(1H,m), 2.10(1H,m), 2.36(2H,
m), 3.3-3.6(6H,m), 3.81(6H,m), 3.98(2H,m), 4.42(1
H,m), 4.49(1H,m), 6.11(1H,s), 6.88(4H,m), 7.2-7.5
(12H,m), 8.14(1H,s), 8.28(2H,m). FAB-MAS(mNBA):890(M+H)+ （実施例２３）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン‐5‐メチルシチジン （例示化合
物番号２−２２６） 実施例２０で得られた化合物（１１．６mｇ、０．０３
０ｍｍｏｌ）を飽和アンモニア‐メタノール溶液（２ｍ
ｌ）に溶解し、一晩置いた。溶媒を留去して、白色固体
の目的物（８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３２】1 H-NMR(400MHz, d-DMSO) : 1.20(1H,m),
1.82(3H,s), 1.97(1H,m), 3.49(1H,dd,5 and 12Hz), 3.
58(1H,dd,5 and 12Hz), 3.85(2H,m), 5.23(1H,d,5Hz),
5.32(1H,t,5Hz), 5.84(1H,s), 6.7(1H,brs), 7.2(1H,br
s), 8.08(1H,s). FAB-MAS(mNBA):284(M+H)+ UV(λmax) : 279(pH7), 289
(pH1), 279(pH13) （実施例２４）3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-2-Ｎ-イ
ソブチリルグアノシン （例示化合物番号１−２４） 参考例１５で得られた化合物（約２００ｍｇ）を、ピリ
ジン（２ｍｌ）に溶解した。そこへ、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。
【０２３３】反応終了後、１Ｎ塩酸で反応液を中和し、
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：
メタノール＝５０：１）、アモルファス状無色物質（２
０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、６％（２工程））を得
た。
【０２３４】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.27(3H,s),
1.29(3H,s), 1.43(1H,dd,3 and 13Hz), 2.28(1H,m), 2.
59(1H,qui,6.9Hz), 3.54(1H,d,11Hz), 3.68(1H,d,11H
z), 4.03(2H,m), 4.15(1H,d,3.0Hz), 4.31(1H,d,3.0H
z), 4.45(1H,d,12), 4.56(1H,d,12Hz), 4.61(1H,d,12H
z), 4.63(1H,d,12Hz), 6.18(1H,s), 7.2-7.4(10H,m),
8.19(1H,s), 11.93(1H,brs). FAB-MAS(mNBA):560(M+H)+ （実施例２５）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-2-Ｎ-イソブチリルグアノシン
（例示化合物番号１−１７７） 実施例２４で得られた化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、得られた反
応液を、水素気流下、常圧で５時間攪拌した。
【０２３５】反応終了後、触媒を濾過し、濾液の溶媒を
減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝
１０：２）、無色油状物質（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏ
ｌ，７２％）を得た。
【０２３６】1H-NMR (400MHz, CD3OD) :1.21(3H,s), 1.
22(3H,s), 1.41(1H,dd, 4 and 13Hz), 2.18(1H,m), 2.6
9(1H,qui,6.9Hz), 3.69(1H,d,12Hz), 3.76(1H,d,12Hz),
4.0(2H,m), 4.26(1H,d,3.2Hz), 4.30(1H,d,3.2Hz), 6.
30(1H,s), 8.40(1H,s). FAB-MAS(mNBA):380(M+H)+ （実施例２６）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-2-
Ｎ-イソブチリルグアノシン （例示化合物番号１−３
５） 実施例２５で得られた化合物（５ｍｇ、０．０１３ｍｍ
ｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無水
ピリジン（１ｍｌ）に溶解した．これに４,４’−ジメ
トキシトリチルクロライド（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液に少
量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精
製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：６）、無
色固体状の目的物（４ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、４
５％）を得た。
【０２３７】1H-NMR (400MHz, CDCl3) :1.26(3H,d,1.4H
z), 1.28(3H,d,1.4Hz), 1.66(1H,m), 2.15(1H,m), 2.59
(1H,qui,6.9Hz), 3.65(1H,m), 3.78(1H,m), 4.06(2H,
m), 4.35(1H,m), 4.38(1H,d,3.2Hz), 6.23(1H,s), 6.8
(4H,m), 7.2-7.5(9H,m), 8.01(1H,s), 8.19(1H,brs). F
AB-MAS(mNBA):682(M+H)+ （実施例２７）5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-2-
Ｎ-イソブチリルグアノシン‐3'-Ｏ‐（2‐シアノエチ
ル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト （例
示化合物番号１−１８５） 実施例２６で得られた化合物（４ｍｇ、０．００５８ｍ
ｍｏｌ）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流
下、無水ジクロロメタン(０．５ｍｌ)に溶解し、テトラ
ゾールＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン塩（５ｍｇ）を加
えた。氷冷下、２−シアノエチルＮ，Ｎ，'Ｎ，'Ｎ−テ
トライソプロピルホスホロアミダイト（９μｌ，０．０
３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル
クロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：
酢酸エチル＝２：１）、白色固体の目的物（４ｍｇ）を
得た。
【０２３８】1 H-NMR(400MHz, CDCl3) :1.1-1.4(19H,
m), 2.1(1H,m), 2.4(2H,m), 2.6(1H,m), 3.3-3.6(6H,
m), 3.8(6H,s), 4.0-4.6(4H,m), 6.2(1H,s), 6.8(4H,
m), 7.2-7.5(9H,m), 8.1(1H,s). （実施例２８）2'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレングアノシン （例示化合物番号１−
５） 実施例２５で得られた化合物（０．５ｍｇ）を、飽和ア
ンモニア／メタノール溶液（０．５ｍｌ）に溶解し、６
０℃で５時間反応させた。
【０２３９】反応終了後、溶媒を減圧下留去し、白色粉
末（０．４ｍｇ）を得た。
【０２４０】FAB-MAS(mNBA):310(M+H)+ UV(λmax) : 2
55(pH7), 256(pH1), 258-266(pH13) （実施例２９） （オリゴヌクレオチド類縁体の合成）核酸合成機（パー
キンエルマー社製 ABI model392 DNA/RNA synthesise
r）を用い、1.0μmolスケールで行った。各合成サイク
ルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天
然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、溶媒、
試薬、天然型ヌクレオシドのホスホロアミダイトは全て
PE Biosystems社製のものを用いた。3'−水酸基がCPG支
持体に結合した5'−Ｏ−ＤＭＴｒ−チミジン（1.0μmo
l）のＤＭＴｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、
その5'−水酸基に天然ヌクレオチド合成用の4種の核酸
塩基からなるアミダイト及び実施例９の化合物を用いて
縮合反応を繰り返し行い、それぞれの配列の修飾オリゴ
ヌクレオチド類縁体を合成した。合成サイクルは以下の
通りである。合成サイクル 1) detritylation トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；35
sec 2) coupling ホスホロアミダイト(約２０eq)、テトラゾ
ール/アセトニトリル；25sec 又は 10min 3) capping 1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラ
ン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec 4) oxidation ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラ
ン；15sec上記において、サイクル2)は、実施例９の化
合物を用いて反応を行う場合は、10分間反応を行い、そ
の他のホスホロアミダイトを用いる場合は25秒間反応を
行った。
【０２４１】目的配列を有するオリゴヌクレオチド類縁
体を合成し、合成サイクルの１）まで行い5'−DMTｒ基
を脱保護した後は、常法に従い、濃アンモニア水処理に
よってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン
酸基上の保護基のシアノエチル基をはずし、さらにアデ
ニン、グアニン、シトシンのアミノ基の保護基の脱保護
を行った。
【０２４２】得られたオリゴヌクレオチド類縁体は、逆
相HPLC（HPLC：島津製作所製LC−VP、カラム：和光純薬
製Wakopak WS-DNA）で精製を行い目的のオリゴヌクレオ
チドを得た。
【０２４３】本合成法に従い、以下の配列： 5'- gcgttttttgct -3' （配列表の配列番号２） で示される配列を有し、塩基番号４乃至９のチミジンの
糖部分が２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレンであるオリゴヌ
クレオチド類縁体（以下、「オリゴヌクレオチド
（１）」とする。）を得た。（収量0.23μmol（ 23% yi
eld）） （参考例１）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-トリフルオロメタンスルフォニ
ルオキシメチル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリ
スロペントフラノース 窒素気流下、3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-ヒドロキシメチル
‐1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラ
ノース（２０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。そこ
へ、無水ピリジン（０．６０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）及
びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０１０ｍ
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。
【０２４４】反応終了後、反応液に、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（約１００ｍｌ）を加え、分液し、有機層
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ｍｌ）、飽
和食塩水（約１００ｍｌｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色粉末
（２５２０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ，９５％）を得、こ
れをそのまま次の反応に用いた。
【０２４５】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.34(3H, s),
1.63(3H, s), 3.48(1H, d, 10Hz),3.53(1H, d, 10Hz),
4.21(1H, d, 5.0Hz), 4.5(4H, m), 4.74(1H, d, 12Hz),
4.80(1H, d, 12Hz), 5.01(1H, d, 12Hz), 5.73(1H, d,
4.6Hz), 7.3(10H, m). （参考例２）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-シアノメチル-1,2-Ｏ-イソプロ
ピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 参考例１で得られた化合物（２５２０ｍｇ、４．７３ｍ
ｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）を加
え、９０℃で溶解した。室温に戻した後、シアン化ナト
リウム（４６３ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、５０
℃で３時間撹拌した。
【０２４６】反応終了後、反応液に、水（約１００ｍ
ｌ）及び酢酸エチル（約１００ｍｌ）を加え、分液し、
有機層を飽和食塩水（約１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得
られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、無色油状物質
（１５９０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０２４７】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.34(3H, s),
1.62(3H, s), 2.88(1H, d, 17Hz),3.15(1H, d, 17Hz),
3.50(1H, d, 10Hz), 3.58(1H, d, 10Hz), 4.08(1H, d,
5.1Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.56(1H, d, 12Hz), 4.57
(1H, m), 4.58(1H, d, 12Hz), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.7
3(1H, d, 3.7Hz), 7.3(10H, m). （参考例３）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-ホルミルメチル-1,2-Ｏ-イソプ
ロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 窒素気流下、参考例２で得られた化合物（６１０ｍｇ、
１．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に
溶解し、−７８℃に冷却した。そこへ、１．５Ｍジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド／トルエン溶液（２ｍ
ｌ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、−７８℃で
１時間撹拌した。その後、室温に戻し、反応液にメタノ
ール（５ｍｌ）を加えた、さらに、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（約２０ｍｌ）を加えて、３０分撹拌した。
【０２４８】反応終了後、反応液に、酢酸エチル（約３
０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約３０ｍｌ）、次いで、飽和食塩水（約３
０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去後、これをそのまま次の反応に用い
た。 （参考例４）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-ヒドロキシエチル-1,2-Ｏ-イソ
プロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 参考例３で得られた化合物（１５４ｍｇ、０．３７７ｍ
ｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ
4（７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時
間撹拌した。
【０２４９】反応終了後、反応液に、酢酸エチル（約１
０ｍｌ）及び水（約１０ｍｌ）を加え、分液し、有機層
を飽和食塩水（約１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
【０２５０】減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）、無色油状物質（１１７ｍ
ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０２５１】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.33(3H, s),
1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0,8.5, 15Hz), 2.51(1
H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d, 10Hz), 3.54(1
H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H, d, 5.3Hz), 4.43
(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d,12Hz), 4.55(1H, d, 12H
z), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz), 4.77(1H, d, 12Hz),5.
77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(mNBA)：415(M+H)+, [α]D +57.4°(0.91, メタノ
ール). （参考例５）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-ホルミル-1,2-Ｏ-イソプロピリ
デン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 窒素気流下、−７８℃に冷却した無水ジクロロメタン
（２００ｍｌ）に、塩化オキサリル（６．０２ｍｌ、６
９．０ｍｍｏｌ）を加え、そこへ、無水ジクロロメタン
（１００ｍｌ）に溶解したジメチルスルホキシド（７．
８７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分攪拌
後、反応試薬液に無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に
溶解した3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン
-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（９２１０ｍｇ、２
３．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに、３０分攪拌し
た。さらにまた、トリエチルアミン（２８ｍｌ、２００
ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温に戻した。反応液に水
（約３００ｍｌ）を加え、分液し、有機層を水（約３０
０ｍｌ）、飽和食塩水（約３００ｍｌ）で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）、無色油状物質（８３１０ｍｇ、
２０．８８ｍｍｏｌ，９１％）を得た。
【０２５２】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.35(3H, s),
1.60(3H, s), 3.61(1H, d, 11Hz),3.68(1H, d, 11Hz),
4.37(1H, d, 4.4Hz), 4.46(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d,
12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.59(1H, dd, 3.4, 4.4H
z), 4.71(1H, d, 12Hz), 5.84(1H, d, 3.4Hz), 7.3 (10
H, m), 9.91(1H, s). FABMS(mNBA)：397(M-H)+, 421(M+
Na)+, [α]D +27.4°(0.51, メタノール). （参考例６）3,5- ジ-Ｏ-ベンジル-4-ビニル-1,2-Ｏ-イソプロピリデ
ン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 窒素気流下、参考例５で得られた化合物（８３１０ｍ
ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン
（３００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そこへ、
０．５Ｍ−テーベ試薬／トルエン溶液（４４ｍｌ、２２
ｍｍｏｌ）を滴下後、０℃で１時間攪拌した。
【０２５３】反応終了後、ジエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）を加えた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２
０ｍ）をゆっくり加えた。得られた析出物をセライトを
用いて濾過し、濾取物をジエチルエーテル（約１００ｍ
ｌ）で洗い、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣をアル
ミナ（塩基性）クロマトグラフィーにより粗精製し（ジ
クロロメタン）、さらに、得られた粗精製物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによりさらに精製し（ヘキサン：
酢酸エチル＝８：１、その後、５：１）、無色油状物質
（５６００ｍｇ、１４．１４ｍｍｏｌ，６８％）を得
た。
【０２５４】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.28(3H, s),
1.52(3H, s), 3.31(1H, d, 11Hz),3.34(1H, d, 11Hz),
4.25(1H, d, 4.9Hz), 4.40(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d,
12Hz), 4.57(1H, dd, 3.9, 4.9Hz), 4.59(1H, d, 12H
z), 4.76(1H, d, 12Hz), 5.25(1H, dd, 1.8, 11Hz), 5.
52(1H, dd, 1.8, 18Hz), 5.76(1H, d, 3.9Hz), 6.20(1
H, dd, 11, 18Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(mNBA)：419(M
+Na)+. （参考例７）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-ヒドロキシエチル-1,2-Ｏ-イソ
プロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース 窒素気流下、参考例６で得られた化合物（５５００ｍ
ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）に溶解し、そこへ、０．５Ｍの９−ＢＢ
Ｎ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）／テトラ
ヒドロフラン溶液（８０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴下
し、室温で一晩攪拌した。
【０２５５】反応液に泡が出なくなるまで水を加えた
後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え
た。さらに、３０％過酸化水素水（３０ｍｌ）を、反応
液が３０乃至５０℃になるようにゆっくり加え、その後
３０分攪拌した。
【０２５６】反応終了後、反応混合物に、飽和食塩水
（約２００ｍｌ）及び酢酸エチル（約２００ｍｌ）を加
え、分液し、有機層を中性リン酸バッファー（約２００
ｍｌ）、次いで、飽和食塩水（約２００ｍｌ）で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、その後、
１：１）、無色油状物質（５３７０ｍｇ、１２．９７ｍ
ｍｏｌ， ９３％）を得た。
【０２５７】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.33(3H, s),
1.66(3H, s), 1.78(1H, ddd, 4.0,8.5, 15Hz), 2.51(1
H, ddd, 3.4, 6.4, 15Hz), 3.31(1H, d, 10Hz), 3.54(1
H, d, 10Hz), 3.80(2H, m), 4.13(1H, d, 5.3Hz), 4.43
(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d,12Hz), 4.55(1H, d, 12H
z), 4.65(1H, dd, 4.0, 5.3Hz), 4.77(1H, d, 12Hz),5.
77(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (10H, m). FABMS(mNBA)：415
(M+H)+, [α]D +57.4°(0.91, メタノール). （参考例８）3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ
エチル)-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペン
トフラノース 窒素気流下、トルエン共沸した参考例４で得られた化合
物（１０３５ｍｇ 、２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロ
メタン（３５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そこ
へ、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）、
ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８５８ｍｇ、４．
５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。
【０２５８】反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約１００ｍｌ）を加え、分液し、有機層
を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ｍｌ）、
飽和食塩水（約１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
【０２５９】減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）、無色油状物質（１３４０ｍ
ｇ、２．６ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
【０２６０】1H-NMR (400MHz, DCl3) : 1.33(3H, s),
1.49(3H, s), 1.99(1H, dt, 7.6 and15 Hz), 2.47(3H,
s), 2.60(1H, ddd, 5.7, 7.6, 15Hz), 3.28(1H, d, 10H
z),3.45(1H, d, 10Hz), 4.11(1H, d, 5.3Hz), 4.32(2H,
m), 4.42(1H, d, 12Hz), 4.50(1H, d, 12Hz), 4.54(1
H, d, 12Hz), 4.62(1H, dd, 4.0, 5.2Hz), 4.76(1H,d,
12Hz), 5.74(1H, d, 4.0 Hz), 7.3 (12H, m), 7.78(2H,
d, 8.3Hz). FAB-MAS(mNBA):569(M+H)+ （参考例９）1,2-ジ-Ｏ-アセチル-3,5-ジ-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエ
ンスルホニルオキシエチル)-α-Ｄ-エリスロペントフラ
ノース 参考例８で得られた化合物１３４０ｍｇ （２．３６ｍ
ｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌに溶解し、無水酢酸１．８８ｍ
ｌ （２０ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．０１ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌した。反応液を氷冷水６０ｍｌにあけ、
さらに３０分攪拌した。飽和食塩水（約１００ｍｌ）、
酢酸エチル（約１００ｍｌ）を加え、有機層を中性リン
酸バッファー、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウム無水物で乾燥した。溶媒
を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ２：
１）、無色油状物質 １２９０ｍｇ（２．１１ｍｍｏ
ｌ， ８９％、α：β＝１：５）を得た。
【０２６１】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : （β体）1.86
(3H, s), 2.05(3H, s), 2.08(1H, m), 2.18(1H, m), 2.
42(3H, s), 3.30(1H, d, 10Hz), 3.33(1H, d, 10Hz),
4.23(1H, d, 5.1Hz), 4.24(2H, m), 4.42(2H, s), 4.45
(1H, d, 12Hz), 4.55(1H, d, 12Hz), 5.28(1H, d, 5.1H
z), 6.01(1H, s), 7.3 (12H, m), 7.73(2H, d, 8.3Hz). FAB-MAS(mNBA):613(M+H)+ （参考例１０）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-５−メチルウリジン 窒素気流下、室温で参考例９で得られた化合物（６５０
ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタ
ン（１５ｍｌ）に溶解し、そこに、前記の文献（Ｈ．
Ｖｏｒｂｒｇｇｅｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ
ａｎｄ Ｂ，Ｂｅｎｎｕａ， Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１
１４，１２３４−１２５５（１９８１））に従って調製
したトリメチルシリル化チミン（５００ｍｇ、約２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。さらに、そこへ、トリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリル（０．３６ｍｌ、２ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、５０℃で一時間攪拌した。
【０２６２】反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約５０ｍｌ）を加え、セライトを用いてろ
過し、濾液にジクロロメタン（約５０ｍｌ）を加え、有
機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約５０ｍｌ）、
飽和食塩水（約５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１．２：１）、アモルファス状無色物
質（４３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０２６３】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.52(3H, d,
0.9Hz), 1.94(1H, dt, 7.5 and 15Hz), 2.06(3H, s),
2.23(1H, dt, 6.0 and 15Hz), 2.42(3H, s), 3.38(1H,
d, 10Hz), 3.67(1H, d, 10Hz), 4.17(2H, m), 4.36(1H,
d, 6.0Hz), 4.41(1H, d, 12Hz), 4.44(1H, d, 12Hz),
4.48(1H, d, 12Hz), 4.58(1H, d, 12Hz), 5.39(1H, dd,
5.1 and 6.0Hz), 6.04(1H, d, 5.1Hz), 7.3 (12H, m),
7.73(2H, dt, 1.8 and8.3Hz), 8.18(1H, s). FAB-MAS(m
NBA):679(M+H)+ （参考例１１）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-4-Ｎ-ベンゾイルシチジン 参考例９で得られた化合物（３８３ｍｇ、０．６２６ｍ
ｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に
溶解した。そこへ、前記の文献（Ｈ．Ｖｏｒｂｒｇｇｅ
ｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｂ，Ｂｅ
ｎｎｕａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１４，１２３４−１
２５５（１９８１））に従って調製したトリメチルシリ
ル化ベンゾイルシトシン（３００ｍｇ、約１．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃に冷却し、さらに、トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリル（０．１８ｍｌ、０．９
９５ｍｍｏｌ）を加え、その後、５０℃で１時間撹拌し
た。反応液を、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（約１０ｍｌ）を加えた。
【０２６４】反応終了後、反応混合物に塩化メチレン
（約２０ｍｌ）を加えて、攪拌し、析出した白色不溶物
をセライトを用いて濾過した。得られた濾液から有機層
を分離し、有機層を飽和食塩水（約２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を
留去し、無色アモルファス状物質（３９７ｍｇ、８３
％）を得た。
【０２６５】1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 8.70(1H, br),
8.18(1H, d, 7.4Hz), 7.87(2H, d,7.5Hz), 7.72(2H, d,
8.3Hz), 7.61-7.57(1H, m), 7.51-7.48(2H, m), 7.43-
7.21(13H,m), 6.02(1H, d, 2.9Hz), 5.40(1H, dd, 5.8,
2.9Hz), 4.57(1H, d, 11Hz), 4.39(1H, d, 11Hz), 4.3
2-4.28(3H, m), 4.19-4.16(2H,m), 3.69(1H, d,11Hz),
3.31(1H, d, 11Hz), 2.40(3H, s), 2.30-2.23(1H, m),
2.06(3H, s), 1.95-1.89(1H, m) FAB-MAS(mNBA):768(M+H)+ （参考例１２）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン 窒素気流下、室温で、参考例９で得られた化合物（６０
０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロ
エタン（１５ｍｌ）に溶解し、そこに、前記の文献
（Ｈ．Ｖｏｒｂｒｇｇｅｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉ
ｃｚ ａｎｄ Ｂ，Ｂｅｎｎｕａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１１４，１２３４−１２５５（１９８１））に従
って調製したトリメチルシリル化ベンゾイルアデニン
（５００ｍｇ、約２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応
液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
（０．３６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下後、５０℃で４時
間攪拌した。
【０２６６】反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約５０ｍｌ）を加え、さらにジクロロメタ
ン（約５０ｍｌ）を加えて、分液し、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液（約５０ｍｌ）、次いで、飽和食
塩水（約５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメ
タン：メタノール＝５０：１）、アモルファス状無色物
質（４０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ，５２％）を得た。
【０２６７】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.0(1H, m),
2.06(3H, s), 2.32(1H, dt, 6.0 and15Hz), 2.40(3H,
s), 3.36(1H, d, 10Hz), 3.58(1H, d, 10Hz), 4.22(2H,
m),4.39(1H, d, 12Hz), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.47(1H,
d, 12Hz), 4.59(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, d, 5.6Hz),
5.94(1H, dd, 4.5 and 5.6Hz), 6.21(1H, d, 4.5Hz),7.
2-7.3 (12H, m), 7.54(2H, m), 7.62(1H, dt, 1.2 and
6.2Hz), 7.72(2H, d,8.3Hz), 8.02(2H, m), 8.21(1H,
s), 8.75(1H, s), 8.97(1H, brs). FAB-MAS(mNBA):792
(M+H)+ （参考例１３）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-ウリジン 窒素気流下、室温で参考例９で得られた化合物（２００
ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエ
タン（８ｍｌ）に溶解し、そこに、前記の文献（Ｈ．
Ｖｏｒｂｒｇｇｅｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ
ａｎｄ Ｂ，Ｂｅｎｎｕａ， Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１
１４，１２３４−１２５５（１９８１））に従って調製
したトリメチルシリル化ウラシル（２００ｍｇ、約０．
８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、そこへ、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１４５ｍｌ、
０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で一時間攪拌した。
【０２６８】反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約１０ｍｌ）を加え、セライトを用いてろ
過し、濾液にジクロロメタン（約１０ｍｌ）を加え、有
機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒
を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：２）、油状無色物質（１９９ｍｇ、０．２９９ｍｍ
ｏｌ、９２％）を得た。
【０２６９】1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.94(1H,dt,7.
4 and 15Hz), 2.07(3H,s), 2.23(1H,dt,5.9 and 15Hz),
2.43(3H,s), 3.36(1H,d,10Hz), 3.65(1H,d,10Hz), 4.1
7(2H,dd,6 and 7Hz), 4.31(1H,d, 5.9Hz), 4.38(1H,d,1
1Hz), 4.39(1H,d,11Hz), 4.40(1H,d,11Hz), 4.58(1H,d,
11Hz), 5.29(1H,dd,2.4 and 8.2Hz),5.33(1H,dd,4.5an
d 6Hz), 6.00(1H,d,4.5Hz), 7.2-7.4(12H,m),7.61(1H,
d,8.2Hz), 7.74(1H,d,8.3Hz), 8.14(1H,brs). FAB-MAS(mNBA):665(M+H)+ （参考例１４）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-4-Ｎ-ベンゾイル-5-メチルシ
チジン 参考例９で得られた化合物（４００ｍｇ、０．６５３ｍ
ｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）に
溶解した。そこへ、前記の文献（Ｈ．Ｖｏｒｂｒｇｇｅ
ｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｂ，Ｂｅ
ｎｎｕａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１４，１２３４−１
２５５（１９８１））に従って調製したトリメチルシリ
ル化ベンゾイル５−メチルシトシン（約４００ｍｇ、約
１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、さらに、トリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１８０μ
ｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、５０℃で１時間
撹拌した。反応液を、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（約５ｍｌ）を加えた。
【０２７０】反応終了後、反応混合物に塩化メチレン
（約１０ｍｌ）を加えて、攪拌し、析出した白色不溶物
をセライトを用いて濾過した。得られた濾液から有機層
を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色アモ
ルファス状物質（３２０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、６
３％）を得た。
【０２７１】1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1.68(3H,s), 1.
95(1H,dt,7.3 and 15Hz), 2.07(3H,s), 2.25(1H,dt,6 a
nd 15Hz), 2.43(3H,s), 3.40(1H,d,10Hz), 3.71(1H,d,1
0Hz), 4.18(2H,m), 4.37(1H,d,5.8Hz), 4.42(1H,d,12H
z), 4.46(1H,d,12Hz), 4.51(1H,d,12Hz), 4.61(1H,d, 1
2Hz), 5.42(1H,dd,4.9 and 5.8Hz), 6.07(1H,d,4.9Hz),
7.2-7.6(17H,m), 7.74(2H,d, 8.3Hz), 8.28(2H,d,7.0H
z). FAB-MAS(mNBA):782(M+H)+ （参考例１５）2'-Ｏ-アセチル-3',5'-ジ-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエン
スルホニルオキシエチル-2-Ｎ-イソブチリルグアノシン 窒素気流下、室温で、参考例９で得られた化合物（400
ｍｇ、0.65ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン
（10ｍｌ）に溶解し、そこに、前記の文献（Ｈ．Ｖｏｒ
ｂｒｇｇｅｎ，Ｋ．Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ
Ｂ，Ｂｅｎｎｕａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１４，１
２３４−１２５５（１９８１））に従って調製したトリ
メチルシリル化イソブチリルグアノシン（約650ｍｇ、
約1.5ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液に、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.2ｍｌ、
1.2ｍｍｏｌ）を滴下後、５０℃で４時間攪拌した。
【０２７２】反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（約5ｍｌ）を加え、分液し、有機層を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
そのままこれを次の反応に用いた。 （試験例１） （Ｔｍ測定試験）最終濃度をそれぞれ、ＮａＣｌ １０
０ｍＭ、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．２）１０ｍ
Ｍ、オリゴヌクレオチド（１）4μＭ、その相補鎖（配
列： 5'- agcaaaaaacgc -3' (配列表の配列番号１） で示される配列を有する相補型ＤＮＡ（以下、「オリゴ
ヌクレオチド（２）」とする。）又は配列： 5'- agcaaaaaacgc -3' (配列表の配列番号１） で示される配列を有する相補型ＲＮＡ（以下、「オリゴ
ヌクレオチド（３）」とする。））4μＭとしたサンプ
ル溶液(1000μＬ)を沸騰水中に浴し、約2時間をかけて
ゆっくり室温まで冷却した。サンプル溶液を、分光光度
計（島津 UV-3100PC）を用いて加温測定した。サンプル
はインキュベーター（ＥＫＯ社製、Haake FE2）で加温
した循環水によりセル（セル厚1.0cm、円筒ジャケット
型）内を加温し、温度はデジタル温度計（SATO SK1250M
C）を使用してモニターした。温度は20℃から95℃まで
上昇させ、１℃間隔で260nm付近の吸収極大波長におけ
る紫外吸収強度を測定した。コントロールとしてオリゴ
ヌクレオチド（１）（実施例２９の化合物）と同じ配
列： 5'- gcgttttttgct -3' （配列表の配列番号２） で示される配列を有する天然型ＤＮＡ（以下、「オリゴ
ヌクレオチド（４）」とする。）を用い、同様の操作を
行った。
【０２７３】1℃あたりの変化量が最大になる温度をTm
（融解温度）とし、この温度でオリゴヌクレオチド類縁
体の相補鎖形性能を評価した。以下に、オリゴヌクレオ
チド（４）（天然型DNA）及びオリゴヌクレオチド
（１）（実施例２９の化合物）のオリゴヌクレオチド
（２）（相補型DNA）及びオリゴヌクレオチド（３）
（相補型RNA）に対するTｍ測定結果を示す。
【０２７４】
【表３】 Tｍ（℃） 化合物 オリゴヌクレオチド（２） オリゴヌクレオチド（３） オリゴヌクレオチド（４） ４８ ４４ オリゴヌクレオチド（１） ６１ ７５ 上記より明らかなように、本発明のオリゴヌクレオチド
類縁体は、天然型DNAと比べて顕著にTmが高く、高い相
補鎖形性能を示した。 （試験例２） （ヌクレアーゼ酵素耐性の測定）15分間37℃に保ったオ
リゴヌクレオチドのバッファー溶液にエキソヌクレアー
ゼ若しくはエンドヌクレアーゼを混合する。混合液を37
℃に保ち、一定時間後、混合液の一部を取り、エチレン
ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加え、１００℃で２分間
加熱することにより、反応を停止させる。混合液中のオ
リゴヌクレオチドの残量を逆相高速液体カラムクロマト
グラフィーで定量し、ヌクレアーゼ存在下でのオリゴヌ
クレオチド量の経時的変化を測定する。
【０２７５】本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は顕著
なヌクレアーゼ耐性を示す。
【０２７６】
【発明の効果】本発明の新規なヌクレオチド類縁体及び
ヌクレオシド類縁体は、安定で優れたアンチセンス若し
くはアンチジーン医薬、特定遺伝子の検出薬（プロー
ブ）又は増幅開始の為のプライマー及びその製造中間体
として有用である。
【０２７７】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１： Ｔｍ値測定用の合成オリゴヌクレオチド 配列番号２： Ｔｍ値測定用の合成オリゴヌクレオチド
【０２７８】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Sankyo Company, Limited <120> Novel Nucleoside and Nucleotide Derivatives <130> 99172SL <140> <141> <150> JP HEI11-33863 <151> 1999-02-12 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthesized oligonucleotide for testing Tm varue <400> 1 agcaaaaaac gc 12 <210> 2 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthesized oligonucleotide for testing Tm varue <400> 2 gcgttttttg ct 12
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、
    水酸基の保護基、リン酸基、保護されたリン酸基又は−
    Ｐ（Ｒ3）Ｒ4［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっ
    て、水酸基、保護された水酸基、メルカプト基、保護さ
    れたメルカプト基、アミノ基、炭素数１乃至４個のアル
    コキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、炭素数
    １乃至５個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至４個
    のアルキル基で置換されたアミノ基を示す］を示し、Ａ
    は、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、Ｂは、プ
    リン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジン−１−イル
    基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリ
    ン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−ピリミジン−
    １−イル基を示す。］で表わされる化合物及びその塩。 （α群） 水酸基、 保護された水酸基、 炭素数１乃至４個のアルコキシ基、 メルカプト基、 保護されたメルカプト基、 炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、 アミノ基、 保護されたアミノ基、 炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、 炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、 ハロゲン原子。
  2. 【請求項２】Ｒ1が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香
    族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチ
    ル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しく
    はシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリ
    ール基で置換されたメチル基、又は、シリル基である、
    請求項１に記載の化合物及びその塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1が、水素原子、アセチル基、ベンゾイ
    ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキ
    シトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチ
    ルジフェニルシリル基である、請求項１に記載の化合物
    及びその塩。
  4. 【請求項４】Ｒ2が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香
    族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチ
    ル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しく
    はシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリ
    ール基で置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミ
    ダイト基、ホスホニル基、リン酸基又は保護されたリン
    酸基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合
    物及びその塩。
  5. 【請求項５】Ｒ2が、水素原子、アセチル基、ベンゾイ
    ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブ
    チルジフェニルシリル基、-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2)、-P
    (OCH3)(NCH(CH3)2)、ホスホニル基、又は、２−クロロ
    フェニル若しくは４−クロロフェニルリン酸基である、
    請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物及びその
    塩。
  6. 【請求項６】Ａが、メチレン基である、請求項１乃至５
    の何れか１項に記載の化合物及びその塩。
  7. 【請求項７】Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すな
    わち、アデニニル）、アミノ基が保護された６−アミノ
    プリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イ
    ル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ
    基が保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
    ル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミ
    ノ基が保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９
    −イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、ア
    ミノ基が保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９
    −イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル
    （すなわち、グアニニル）、アミノ基が保護された２−
    アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、アミノ基及
    び水酸基が保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリ
    ン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−
    イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−
    アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメ
    トキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９
    −イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ
    −４−アミノ−ピリミジン−１−イル（すなわち、シト
    シニル）、アミノ基が保護された２−オキソ−４−アミ
    ノ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−
    ５−フルオロ−ピリミジン−１−イル、アミノ基が保護
    された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−ピリミ
    ジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ
    −ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−
    ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−
    ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−
    ピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−
    オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−
    イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル
    −２−オキソ−ピリミジン−１−イル（すなわち、５−
    メチルシトシニル）基又はアミノ基が保護された４−ア
    ミノ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン−１−イル
    基である、請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物
    及びその塩。
  8. 【請求項８】Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−
    イル、アデニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒド
    ロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４
    −ベンゾイルアミノ−ピリミジン−１−イル、シトシニ
    ル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−
    ピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシ
    ニル又はチミニル基である、請求項１乃至６の何れか１
    項に記載の化合物及びその塩。
  9. 【請求項９】下記群から選択される化合物及びその塩；
    ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレングアノシン、２’-Ｏ,４’-
    Ｃ-エチレンアデノシン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-
    ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシ
    ン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチ
    レン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、５’-Ｏ-ジメト
    キシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾ
    イルアデノシン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-
    Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、
    ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノ
    シン、２'-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデ
    ノシン、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エ
    チレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐3'-Ｏ‐（２‐シ
    アノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダ
    イト 5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-
    ２-Ｎ-イソブチリルグアノシン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノ
    エチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-
    エチレン5−メチルウリジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレ
    ンシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５-メチルシチ
    ジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
    チレンウリジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-
    Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベン
    ジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-5−メチルウリジン、
    ５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレ
    ン-5−メチルウリジン、３’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-
    ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジ
    ン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エ
    チレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、３’,５’-ジ-Ｏ-
    ベンジル-２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル
    -５-メチルシチジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-
    ２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチ
    ルシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾ
    イルシチジン、２’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベン
    ゾイル-５-メチルシチジン、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル
    ‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-ウリジン‐3'-Ｏ‐（２‐シ
    アノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダ
    イト、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチ
    レン-5−メチルウリジン-3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル
    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、5'-Ｏ-
    ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-
    ベンゾイルシチジン‐3'-Ｏ‐（２‐シアノエチル
    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、及び、
    5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐２'-Ｏ,４'-Ｃ-エチレン-
    ４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチルシチジン‐3'-Ｏ‐（２
    ‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロア
    ミダイト。
  10. 【請求項１０】下記一般式（２） 【化２】 [式中、 Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示
    し、Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジ
    ン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有
    する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−
    ピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造を
    １又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びそ
    の薬理学上許容される塩。 （α群） 水酸基、 保護された水酸基、 炭素数１乃至４個のアルコキシ基、 メルカプト基、 保護されたメルカプト基、 炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、 アミノ基、 保護されたアミノ基、 炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、 炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、 ハロゲン原子。
  11. 【請求項１１】Ａがメチレン基である請求項１０記載の
    オリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される
    塩。
  12. 【請求項１２】Ｂが、Ｂが、６−アミノプリン−９−イ
    ル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が保護された６
    −アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−
    ９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、
    アミノ基が保護された２−アミノ−６−クロロプリン−
    ９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イ
    ル、アミノ基が保護された２−アミノ−６−フルオロプ
    リン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−
    イル、アミノ基が保護された２−アミノ−６−ブロモプ
    リン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−
    ９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が保護さ
    れた２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、ア
    ミノ基及び水酸基が保護された２−アミノ−６−ヒドロ
    キシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリ
    ン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イ
    ル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，
    ６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプ
    リン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２
    −オキソ−４−アミノ−ピリミジン−１−イル（すなわ
    ち、シトシニル）、アミノ基が保護された２−オキソ−
    ４−アミノ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−
    アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−１−イル、アミノ
    基が保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ
    −ピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５
    −クロロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メ
    トキシ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メル
    カプト−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒド
    ロキシ−ピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニ
    ル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミ
    ジン−１−イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−
    ５−メチル−２−オキソ−ピリミジン−１−イル（すな
    わち、５−メチルシトシニル）基又はアミノ基が保護さ
    れた４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    −１−イル基である、請求項１０乃至１１の何れか１項
    に記載のオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許
    容される塩。
  13. 【請求項１３】Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９
    −イル、アデニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒ
    ドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−
    ４−ベンゾイルアミノ−ピリミジン−１−イル、シトシ
    ニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ
    −ピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラ
    シニル又はチミニル基である請求項１０乃至１１の何れ
    か１項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理
    学上許容される塩。
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