JPWO2013191129A1 - ヌクレオシド類縁体の製造中間体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ基が保護されたアデニン、アミノ基が保護されたグアニン及びその塩であり、好適には、アミノ基が「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」で保護されたアデニン、アミノ基が「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」で保護されたグアニン及びその塩であり、より好適には、N6−ベンゾイルアデニン、N6−アセチルアデニン、N6−フェノキシアセチルアデニン、N6−(t−ブチル)フェノキシアセチルアデニン、N2−イソブチリルグアニン、N2−アセチルグアニン、N2−フェノキシアセチルグアニン、N2−(t−ブチル)フェノキシアセチルグアニン、及びその塩であり、さらにより好適には、N6−ベンゾイルアデニン、N2−イソブチリルグアニン、及びその塩である。
(1)化合物(II)の製造工程
本工程の出発物質である化合物(II)は、特開2000−297097号公報に記載のA法の(3)の化合物に、不活性溶剤中、塩基触媒存在下、シリル系保護化剤を反応させて製造することができる。
(2)トリメチルシリル化化合物の製造工程
本工程に用いられるトリメチルシリル化化合物は、化合物(IVb)とトリメチルシリル化剤を反応させて製造することができる。
本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、前記トリメチルシリル化化合物を前記化合物(II)と反応させて、化合物(III)を製造する工程である。
2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−t−ブチルジフェニルシリルオキシエチル)−6−N−ベンゾイルアデノシン
3,5−ジ−O−ベンジル−4−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−エリスロペントフラノース(18.3g,44.2mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(DMF,55mL)に溶かし、窒素気流下、この溶液にイミダゾール(15.7g,218mmol)を加え、0℃に冷却し、t−ブチルジフェニルクロロシラン(23.0mL,88.4mmol)を加え、15分間攪拌した。反応終了後、反応液をエーテル(ca.3mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(ca.50mL)を加え、減圧濃縮し、エーテル及びDMFを留去した。残査に水(ca.10mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、標記化合物(28.8g)を得た。
(1)で得られた化合物(28.8g,44.2mmolに相当量を含む)を酢酸(150mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却し、無水酢酸(82.2mL,871mmol)及び濃硫酸(cat.10μL)を加えた後、30分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50mL)に入れ、1時間攪拌し、そこに、飽和食塩水(ca.50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水でこの順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、標記化合物(α体とβ体の混合物、26.0g,収率:84%(2工程))を得た。以下に、得られた化合物の一部を更に精製することにより得られたα体のNMRデータを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.02 (9H, s), 1.84 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.95-2.18 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.80-3.93 (2H, m), 4.35-4.60 (5H, m), 5.29 (1H, d), 6.03 (1H, s), 7,20-7.40 (16H, m), 7.60-7.70 (4H, m)。
N6−ベンゾイルアデニン(268mg,1.12mmol)にHMDS(20mL)及びトリメチルシリルクロリド(4mL)を加え、一晩還流し、減圧濃縮し、乾燥し、トリメチルシリル化したN6−ベンゾイルアデニンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.02 (9H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.15-2.25 (1H, s), 3.44 (1H, d), 3.75-3.90 (3H, m), 4.37-4.61 (5H, m), 5.86 (1H, t), 6.26 (1H, d), 7.20-7.65 (23H, m), 8.03 (2H, d), 8.31 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.04 (1H, s)。
3’,5’−ジ−O−ベンジル−2’−O−4’−C−エチレン−6−N−ベンゾイルアデノシン
(1) 2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−ヒドロキシエチル)−6−N−ベンゾイルアデノシン
実施例1(3)で得られた化合物(475mg,0.542mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(THF,5mL)に溶かし、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1mol/L,705μL,0.705mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、標記化合物(269mg,収率:78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.88-1.95 (1H, m), 2.08(3H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 3.47 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.76-3.85 (2H, m), 4.42-4.68 (5H, m), 5.97 (1H, t), 6.35 (1H, d), 7.24-7.65 (13H, m), 8.03 (2H, d), 8.26 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.06 (1H, s)。
窒素気流下、(1)で得られた化合物(102mg,0.106mmol)を乾燥ジクロロメタン(2mL)に溶かし、この溶液にピリジン(100μL)及びメタンスルホニルクロライド(36μL,0.465mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。その後、水(ca.1mL)を加え、ジクロロメタン(5mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をピリジン(3mL)及びメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、10分間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機層をリン酸バッファー(pH6.86,0.025M)及び飽和食塩水で、この順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=50:1)で精製し、標記化合物(84.3mg,収率:91%)を得た。この化合物は、特開2000−297097号公報に実施例10として記載されている化合物と1H−NMRによる分析において完全に一致した。
2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−t−ブチルジフェニルシリルオキシエチル)−2−N−イソブチリルグアノシン
2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−t−ブチルジフェニルシリルオキシエチル)−2−N−イソブチリルグアノシン
実施例1(2)で得られた化合物(6.18g,8.87mmol)を乾燥トルエン(120mL)に溶かし、窒素気流下、この溶液にN2−イソブチリルグアニン(2.83g,13.3mmol)及びN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,9.60mL,38.8mmol)を加え、1時間加熱還流した。続いて反応液にTMSOTf(3.40mL,18.5mmol)を加え、更に45分間加熱還流した。反応終了後、実施例3と同様にして、標記化合物(6.44g,収率:85%,グアニン7位でグリコシレーションした異性体を含む混合物である)を得た。
3’,5’−ジ−O−ベンジル−2’−O−4’−C−エチレン−2−N−イソブチリルグアノシン
(1) 2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−ヒドロキシエチル)−2−N−イソブチリルグアノシン
実施例3で得られた化合物(16.0g,18.6mmol)をTHF(160mL)に溶かし、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1mol/L,25mL,25.0mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、標記化合物(9.97g,収率:75%,グアニン7位でグリコシレーションした異性体を含む混合物である)を得た。
(1)で得られた化合物(3.00g,4.84mmol)を乾燥ジクロロメタン(25mL)に溶かし、窒素気流下、この溶液にピリジン(4mL)及びメタンスルホニルクロライド(750μL,9.69mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、水(ca.5mL)を加え、ジクロロメタン(ca.30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をピリジン(25mL)及びメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,25mL)を加え、30分間攪拌した後、反応液をジクロロメタン(ca.50mL×3)溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/1.5)によりグアニン7位でグリコシレーションした異性体と完全に分離精製し、標記化合物(1.81g,収率:43%(4工程))を得た。この化合物は、特開2000−297097号公報に実施例24として記載されている化合物と1H−NMRによる分析において完全に一致した。
2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−t−ブチルジフェニルシリルオキシエチル)−5−メチルウリジン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.04 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.74-1.85 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.03-2.08 (1H, m), 3.39 (1H, d, J=10.3Hz), 3.69-3.83 (2H, m), 3.86 (1H, d, J=11Hz), 4.32-4.56 (5H, m), 5.33 (1H, t), 6.06 (1H, d, J=5.1Hz), 7.19-7.61 (20H, m), 7.93 (1H, s)。
3’,5’−ジ−O−ベンジル−2’−O−4’−C−エチレン−5−メチルウリジン
(1) 2’−O−アセチル−3’,5’−ジ−O−ベンジル−4’−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルウリジン
参考例1で得られた化合物(185mg,0.242mmol)をTHF(2mL)に溶かし、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1mol/L,0.34mL,0.34mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製し、標記化合物(121mg,収率:95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.49 (3H, s), 1.73-1.80 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.11-2.17 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=10.3Hz), 3.72-3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=10.3Hz), 4.34-4.62 (5H, m), 5.39 (1H, t), 6.16 (1H, d, J=5.1Hz), 7.20-7.41 (11H, m)。
(1)で得られた化合物(55.4mg,0.106mmol)を乾燥ジクロロメタン(1mL)に溶かし、窒素気流下、この溶液にピリジン(0.1mL)及びメタンスルホニルクロライド(16.5μL,0.213mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をピリジン(0.5mL)及びメタノール(0.5mL)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1mL)を加え、5分間攪拌した後、反応液をジクロロメタン溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/1.5→100/2)により精製し、標記化合物(40.1mg,収率:82%)を得た。この化合物は、特開2000−297097号公報に実施例6として記載されている化合物と1H−NMRによる分析において完全に一致した。
Claims (16)
- 一般式
[式中、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、保護された水酸基、炭素数1乃至4個のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、炭素数1乃至4個のアルキルチオ基、アミノ基、保護されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基又はハロゲン原子を示す。]で表される化合物をトリメチルシリル化剤と反応させて得られたトリメチルシリル化化合物と、一般式
[式中、X、Y及びZは、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1乃至4個のアルキレン基を示し、Rは、シリル系保護基を示す。]で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式
[式中、X、Y、Z、A及びRは前記と同意義を示し、Bはプリン−9−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−9−イル基を示す。]で表される化合物又はその塩を製造する方法。
α群は、水酸基、保護された水酸基、炭素数1乃至4個のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、炭素数1乃至4個のアルキルチオ基、アミノ基、保護されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基、及び、ハロゲン原子からなる群である。 - Xが、1乃至3個のアリール基で置換されたメチル基、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された1乃至3個のアリール基で置換されたメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- Xが、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基又はモノメトキシトリチル基である請求項1に記載の製造方法。
- Yが、1乃至3個のアリール基で置換されたメチル基、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された1乃至3個のアリール基で置換されたメチル基である請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製造方法。
- Yが、ベンジル基、β−ナフチルメチル基又はp−メトキシベンジル基である請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製造方法。
- Zが、炭素数2乃至4個の脂肪族アシル基である請求項1乃至5のいずれか1項に記載の製造方法。
- Zが、アセチル基である請求項1乃至5のいずれか1項に記載の製造方法。
- Aが、メチレン基又はエチレン基である請求項1乃至7のいずれか1項に記載の製造方法。
- Aが、メチレン基である請求項1乃至7のいずれか1項に記載の製造方法。
- Bが、6−アミノプリン−9−イル、アミノ基が保護された6−アミノプリン−9−イル、2,6−ジアミノプリン−9−イル、2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル、アミノ基が保護された2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル、2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル、アミノ基が保護された2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル、2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル、アミノ基が保護された2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル、2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル、アミノ基が保護された2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル、アミノ基及び水酸基が保護された2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル、6−アミノ−2−メトキシプリン−9−イル、6−アミノ−2−クロロプリン−9−イル、6−アミノ−2−フルオロプリン−9−イル、2,6−ジメトキシプリン−9−イル、2,6−ジクロロプリン−9−イル又は6−メルカプトプリン−9−イル基である請求項1乃至9のいずれか1項に記載の製造方法。
- Bが、6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル、アデニニル、2−イソブチリルアミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル又はグアニニル基である請求項1乃至9のいずれか1項に記載の製造方法。
- Rが、トリ低級アルキルシリル基又はモノアリールジ低級アルキルシリル若しくはジアリールモノ低級アルキルシリル基である請求項1乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。
- Rが、モノアリールジ低級アルキルシリル若しくはジアリールモノ低級アルキルシリル基である請求項1乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。
- Rが、t−ブチルジフェニルシリル基である請求項1乃至11のいずれか1項に記載の製造方法。
- 一般式
[式中、X、Y及びZは、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1乃至4個のアルキレン基を示し、Rは、シリル系保護基を示し、Bは、プリン−9−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−9−イル基を示す。]で表される化合物又はその塩。
α群は、水酸基、保護された水酸基、炭素数1乃至4個のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、炭素数1乃至4個のアルキルチオ基、アミノ基、保護されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基、及び、ハロゲン原子からなる群である。 - 一般式
[式中、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、保護された水酸基、炭素数1乃至4個のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、炭素数1乃至4個のアルキルチオ基、アミノ基、保護されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基又はハロゲン原子を示す。]で表される化合物をトリメチルシリル化剤と反応させて得られたトリメチルシリル化化合物と、一般式
[式中、X、Y及びZは、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1乃至4個のアルキレン基を示し、Rは、シリル系保護基を示す。]で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式
[式中、X、Y、Z、A及びRは前記と同意義を示し、Bは、プリン−9−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−9−イル基を示す。]で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、一般式
[式中、X、Y、A及びBは前記と同意義を示す。]で表される化合物又はその塩を製造する方法。
α群は、水酸基、保護された水酸基、炭素数1乃至4個のアルコキシ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、炭素数1乃至4個のアルキルチオ基、アミノ基、保護されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至4個のアルキル基、及び、ハロゲン原子からなる群である。
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