JP2020141709A - 細胞傷害誘導治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このように、従来技術のBispecific抗体では、一つ目の抗原であるがん抗原(EpCAM)と二つ目の抗原であるCD3εの両方の抗原がFcγRと同時に結合し得るため、FcγRと2つ目の抗原のCD3εの同時結合によるこのような副作用を回避することは分子構造的に不可能である。
一方、従来技術の二重特異性抗体を発現させる場合、2種類のH鎖と2種類のL鎖を発現させるため、その組合せとしては10種類の組合せが考えられる。そのうち目的の結合特異性を有する組合せは1種類である。そのため、目的の二重特異性抗体を取得するためには、10種類の抗体から1種類の目的の抗体を精製する必要があり、極めて効率が悪く、また困難である。
この問題を解決する方法として、IgGのH鎖のCH3領域にアミノ酸置換を施すことにより、異種のH鎖の組合せ、例えば、抗原Aに対するH鎖と抗原Bに対するH鎖を優先的に分泌させる方法が報告されている(特許文献2、3、4、5、6、7及び非特許文献24、25)。これらには、"knob;突起"と"hole;空隙"という物理的な障害を利用した方法や、電荷的な反発を利用した方法が報告されている。
さらに効率よく目的分子を得るために、アミノ酸配列が同一であるにもかかわらず、2つの異なる抗原に結合することが可能なL鎖を用いる方法が報告されている(特許文献8、9)。しかしながら、共通L鎖を用いることによって、抗原に対するaffinityが大きく低下する可能性があり、抗原へのaffinityが維持された共通L鎖を見出すことは困難である。
〔1〕下記のドメイン;
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含み、(1)の可変領域と(2)の可変領域に含まれるL鎖可変領域が共通のアミノ酸配列である多重特異性抗原結合分子であって、細胞傷害活性が、グリピカン3結合ドメインが配列番号47及び48からなり、T細胞受容体複合体結合ドメインが配列番号49および50からなる二重特異性抗体(GPC3_ERY22_rCE115)と比較して、同等又はそれ以上である、多重特異性抗原結合分子。
〔2〕細胞傷害活性がT細胞依存的細胞傷害活性である、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔3〕T細胞受容体複合体結合活性がT細胞受容体に対する結合活性である、〔1〕又は〔2〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔4〕T細胞受容体複合体結合活性がCD3ε鎖に対する結合活性である、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔5〕〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域が、下記(a1)〜(a5)から選ばれるいずれかのH鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(a1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔6〕〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域が、下記(b1)〜(b15)から選ばれるいずれかのH鎖CDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(b1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:52に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b6) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b7) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b8) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b9) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b10) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b11) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:421に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b12) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b13) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:426に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b14) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:429に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b15) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:430に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔7〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域が、下記(c1)〜(c19)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(c1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:52に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:421に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:426に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:429に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:430に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔8〕CDR1、CDR2及びCDR3が、Kabatナンバリングに基づくCDR1、CDR2及びCDR3領域である、〔5〕から〔7〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔9〕〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域が、下記(a1)〜(a5)から選ばれるいずれかのH鎖可変領域を含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(a1) H鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列である
(a2) H鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列である
(a3) H鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列である
(a4) H鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列である
(a5) H鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列である
〔10〕〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域が、下記(b1)〜(b15)から選ばれるいずれかのH鎖可変領域を含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(b1) H鎖可変領域が、配列番号:52に記載のアミノ酸配列である
(b2) H鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列である
(b3) H鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列である
(b4) H鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列である
(b5) H鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列である
(b6) H鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列である
(b7) H鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である
(b8) H鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である
(b9) H鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である
(b10) H鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である
(b11) H鎖可変領域が、配列番号:421に記載のアミノ酸配列である
(b12) H鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列である
(b13) H鎖可変領域が、配列番号:426に記載のアミノ酸配列である
(b14) H鎖可変領域が、配列番号:429に記載のアミノ酸配列である
(b15) H鎖可変領域が、配列番号:430に記載のアミノ酸配列である
〔11〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域が、下記(c1)〜(c19)から選らばれるいずれかのH鎖可変領域の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(c1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:52に記載のアミノ酸配列である、
(c2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:421に記載のアミノ酸配列である、
(c3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:426に記載のアミノ酸配列である、
(c4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:429に記載のアミノ酸配列である、
(c5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:430に記載のアミノ酸配列である、
(c6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列である、
(c7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である、
(c8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である、
(c9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である、
(c10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である、
(c11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である、
(c12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である、
(c13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である、
(c14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である、
(c15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列である、
(c16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列である、
(c17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列である、
(c18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列である、
(c19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列である
〔12〕〔1〕に記載の共通L鎖が、下記(d1)〜(d11)から選ばれるいずれかのCDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む共通L鎖、又は、これと機能的に同等の共通L鎖である、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(d1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:301に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:302に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d6) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:304に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d7) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:306に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d8) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:307に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d9) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:309に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d10) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:310に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d11) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:319に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔13〕〔1〕に記載のL鎖可変領域が、下記(d1)〜(d11)から選ばれるいずれかのL鎖アミノ酸配列の可変領域である、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(d1) 配列番号:53に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d2) 配列番号:223に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d3) 配列番号:299に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d4) 配列番号:301に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d5) 配列番号:302に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d6) 配列番号:304に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d7) 配列番号:306に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d8) 配列番号:307に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d9) 配列番号:309に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d10) 配列番号:310に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d11) 配列番号:319に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
〔14〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域、並びに、共通L鎖可変領域が、下記(e1)〜(e25)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、L鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(e1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:310に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:319に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:301に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:302に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:304に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:306に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e20) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:307に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e21) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:309に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e22) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e23) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e24) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e25) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔15〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域、並びに、共通L鎖可変領域が、下記(f1)〜(f26)から選らばれるいずれかの可変領域の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(f1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:310に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:319に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:301に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:302に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:304に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:306に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f20) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:307に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f21) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:309に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f22) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f23) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f24) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f25) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である
(f26) (f1)〜(f25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子であって、共通L鎖を有する
〔16〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、配列番号:23〜26(IgG1〜IgG4)に記載のFc領域を構成するアミノ酸のいずれかのアミノ酸が変異しているFc領域である、〔1〕から〔15〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔17〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、EUナンバリングに従って特定される下記のアミノ酸;
220位、226位、229位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、264位、265位、266位、267位、269位、270位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、325位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、
から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸が変異しているFc領域である、〔16〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔18〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、EUナンバリングに従って特定される下記のアミノ酸;
234位のアミノ酸がArg、235位のアミノ酸がAla又はArg、239位のアミノ酸がLys、297位のアミノ酸がAla、
から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸を有するFc領域である、〔16〕記載の多重特異性抗原結合分子。
〔19〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、さらに、ヘテロ2量体からなるFc領域の形成を促進するためのアミノ酸変異を有する、〔16〕から〔18〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔20〕ヘテロ2量体からなるFc領域が、下記(g1)又は(g2)のアミノ酸配列の組合せである、〔19〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
(g1) 配列番号:57に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:58に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ
(g2) 配列番号:60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ
〔21〕多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗体である、〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔22〕以下の(h1)〜(h25)いずれかに記載の二重特異性抗体:
(h1) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号424に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h2) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h3) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h4) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号301に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h5) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号302に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h6) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号304に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h7) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号306に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h8) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号307に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h9) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号309に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h10) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号122に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h11) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号129に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h12) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号132に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h13) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h14) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号310に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h15) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号319に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h16) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h17) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h18) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h19) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号144に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h20) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号144に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h21) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h22) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号164に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h23) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号168に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h24) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号164に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h25) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号168に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体
〔23〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔24〕〔23〕に記載された核酸が導入されたベクター。
〔25〕〔23〕に記載の核酸、又は、〔24〕に記載のベクターを含む細胞。
〔26〕〔25〕に記載の細胞を培養することにより、〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔27〕〔26〕に記載の方法によって製造された、多重特異性抗原結合分子、又は、二重特異性抗体。
〔28〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔29〕細胞傷害を誘導する、〔28〕に記載の医薬組成物。
〔30〕細胞傷害がT細胞依存的細胞傷害である、〔29〕に記載の医薬組成物。
〔31〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体が必要な患者に投与するための、〔28〕に記載の医薬組成物。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含み、(1)の可変領域と(2)の可変領域に含まれるL鎖可変領域が共通のアミノ酸配列である多重特異性抗原結合分子に関する。また本発明は、(1)のドメイン、すなわち、該多重特異性抗原結合分子に含まれる、グリピカン3結合活性を有する抗体の重鎖および/または軽鎖の可変領域を含むドメインに関する。また本発明は、(2)のドメイン、すなわち、該多重特異性抗原結合分子に含まれる、T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインに関する。(1)および(2)のドメインの詳細は、上記の〔1〕〜〔22〕に記載にしたものであってよい。該多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗体であってもよい。また該多重特異性抗原結合分子は、Fc領域を含むドメインをさらに含んでいてもよく、該Fc領域はFcγ受容体に対する結合活性が低下していてもよい。Fc領域を含むドメインの詳細は、例えば上記〔1〕〜〔22〕に記載にしたものであってよい。また本発明は、該多重特異性抗原結合分子または該ドメインをコードする核酸、該核酸が導入されたベクター、該核酸または該ベクターを含む細胞、該細胞を培養することにより、該多重特異性抗原結合分子を製造する方法、該方法によって製造された多重特異性抗原結合分子あるいはグリピカン3またはT細胞受容体複合体に結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインに関する。また本発明は、該多重特異性抗原結合分子および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は細胞傷害を誘導するものであってよく、また、該細胞傷害はT細胞依存的細胞傷害であってよく、該多重特異性抗原結合分子が必要な患者に投与するためのものであってよい。
また本発明は、上記〔14〕の(e1)〜(e25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複および/または競合するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子、および上記〔15〕の(f1)〜(f25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複および/または競合するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子も提供する。
また上記〔20〕(g1)および(g2)においては、2つのFc領域のうち、前者のFc領域がグリピカン3に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれ、後者のFc領域がT細胞受容体複合体に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれていてもよく、前者のFc領域がT細胞受容体複合体に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれ、後者のFc領域がグリピカン3に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれていてもよい。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。
−GPC3のような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
より具体的には、例えば細胞融合促進剤の存在下で通常の栄養培養液中で、前記細胞融合が実施され得る。融合促進剤としては、例えばポリエチレングリコール(PEG)、センダイウイルス(HVJ)等が使用され、更に融合効率を高めるために所望によりジメチルスルホキシド等の補助剤が添加されて使用される。
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をGPC3発現細胞に接触させる工程、
(2)GPC3発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)GPC3発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces)属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
本明細書において「グリピカン3(GPC3)結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、上記GPC3 タンパク質又はその部分ペプチドの一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成る抗体の部分をいう。抗体可変領域を含むドメインは一または複数の抗体の可変ドメインより提供され得る。好ましくは、抗体可変領域を含むドメインは抗体軽鎖可変領域(VL)と抗体重鎖可変領域(VH)とを含む。こうした抗体可変領域を含むドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
本明細書において、「T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体複合体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るT細胞受容体複合体抗体の部分をいう。T細胞受容体複合体は、T細胞受容体自身でもよいし、T細胞受容体とともにT細胞受容体複合体を構成するアダプター分子でもよい。アダプターとして好適なものはCD3である。
本明細書において、「T細胞受容体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んでなるT細胞受容体抗体の部分をいう。
本発明のドメインが結合するT細胞受容体の部分としては、可変領域でもよいし、定常領域でもよいが、好ましくは定常領域に存在するエピトープである。定常領域の配列として、例えばRefSeq登録番号CAA26636.1のT細胞受容体α鎖(配列番号:4)、RefSeq登録番号C25777のT細胞受容体β鎖(配列番号:5)、RefSeq登録番号A26659のT細胞受容体γ1鎖(配列番号:6)、RefSeq登録番号AAB63312.1のT細胞受容体γ2鎖(配列番号:7)、RefSeq登録番号AAA61033.1のT細胞受容体δ鎖(配列番号:8)の配列を挙げることができる。
本明細書において「CD3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、CD3の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るCD3抗体の部分をいう。好ましくは、当該ドメインは抗CD3抗体の軽鎖可変領域(VL)と抗CD3抗体の重鎖可変領域(VH)とを含む。こうしたドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
特異的とは、特異的に結合する分子の一方の分子がその一または複数の結合する相手方の分子以外の分子に対しては何ら有意な結合を示さない状態をいう。また、抗体可変領域を含むドメインが、ある抗原中に含まれる複数のエピトープのうち特定のエピトープに対して特異的である場合にも用いられる。また、抗体可変領域を含むドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原に含まれる場合には、当該抗体可変領域を含むドメインを有する抗原結合分子は当該エピトープを含む様々な抗原と結合することができる。
抗原中に存在する抗原決定基を意味するエピトープは、本明細書において開示される抗原結合分子中の抗体可変領域を含むドメインが結合する抗原上の部位を意味する。よって、例えば、エピトープは、その構造によって定義され得る。また、当該エピトープを認識する抗原結合分子中の抗原に対する結合活性によっても当該エピトープが定義され得る。抗原がペプチド又はポリペプチドである場合には、エピトープを構成するアミノ酸残基によってエピトープを特定することも可能である。また、エピトープが糖鎖である場合には、特定の糖鎖構造によってエピトープを特定することも可能である。
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
本明細書において、「Fv(variable fragment)」という用語は、抗体の軽鎖可変領域(VL(light chain variable region))と抗体の重鎖可変領域(VH(heavy chain variable region))とのペアからなる抗体由来の抗原結合ドメインの最小単位を意味する。1988年にSkerraとPluckthunは、バクテリアのシグナル配列の下流に抗体の遺伝子を挿入し大腸菌中で当該遺伝子の発現を誘導することによって、均一でかつ活性を保持した状態で大腸菌のペリプラズム画分から調製されることを見出した(Science (1988) 240 (4855), 1038-1041)。ペリプラズム画分から調製されたFvは、抗原に対する結合を有する態様でVHとVLが会合していた。
二価のscFvのうち一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片を介してFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された二価の抗原結合ドメインが二価のscFvである(1)二価の抗原結合ドメイン、(2)IgG1、IgG2a、IgG3又はIgG4のFc領域を構成するアミノ酸のうちFcγ受容体に対する結合活性を有しないFc領域を含むドメイン、及び、(3)少なくとも一価のCD3結合ドメイン、
を含む抗原結合分子等において軽鎖Fv断片及び重鎖Fv断片が、抗原であるCD3に対する結合を有する態様で会合しCD3結合ドメインを構成する一組のFvも好適に含まれる。
本明細書において、「scFv」、「単鎖抗体」、または「sc(Fv)2」という用語は、単一のポリペプチド鎖内に、重鎖および軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている抗体断片を意味する。一般に、単鎖抗体は、抗原結合を可能にすると思われる所望の構造を形成するのを可能にする、VHドメインとVLドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体は、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113巻, Rosenburg、及び、Moore編, Springer-Verlag, New York, 269〜315(1994)においてPluckthunによって詳細に考察されている。同様に、国際特許出願公開WO1988/001649および米国特許第4,946,778号および同第5,260,203号を参照。特定の態様において、単鎖抗体はまた、二重特異性であるか、かつ/またはヒト化され得る。
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:15)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:16)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:17)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:18)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:19)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:20)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:17))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:18))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
「Fab」は、一本の軽鎖、ならびに一本の重鎖のCH1領域および可変領域から構成される。Fab分子の重鎖は、別の重鎖分子とのジスルフィド結合を形成できない。
本明細書において開示される抗原結合分子を構成するFc領域はモノクローナル抗体等の抗体をペプシン等の蛋白質分解酵素にて部分消化した後に、断片をプロテインAカラム、あるいはプロテインGカラムに吸着させた後に、適切な溶出バッファー等により溶出させることにより好適に取得され得る。かかる蛋白質分解酵素としてはpH等の酵素の反応条件を適切に設定することによりモノクローナル抗体等の抗体を消化し得るものであれば特段の限定はされず、例えば、ペプシンやフィシン等が例示できる。
Fcγ受容体とは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合し得る受容体をいい、実質的にFcγ受容体遺伝子にコードされるタンパク質のファミリーのいかなるメンバーをも意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームFcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64);アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む)、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32);およびアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)を含むFcγRIII(CD16)、並びにいかなる未発見のヒトFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されるものではない。FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサルを含むが、これらに限定されるものではない、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγ受容体の好適な例としてはヒトFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16)及び/又はFcγRIIIB(CD16)が挙げられる。FcγRIのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:27(NM_000566.3)及び28(NP_000557.1)に、FcγRIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:29(BC020823.1)及び30(AAH20823.1)に、FcγRIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:31(BC146678.1)及び32(AAI46679.1)に、FcγRIIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:33(BC033678.1)及び34(AAH33678.1)に、及びFcγRIIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:35(BC128562.1)及び36(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq登録番号を示す)。Fcγ受容体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合活性を有するか否かは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認され得る(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
Fc領域がFcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA及び/又はFcγIIIBのいずれかのFcγ受容体に対する結合活性が低下していることは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認することができる(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
(e)L234A、L235A又はL235R、N297A
(f)L235A又はL235R、S239K、N297A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(g)H268Q、V309L、A330S、P331S
(h)V234A
(i)G237A
(j)V234A、G237A
(k)A235E、G237A
(l)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(m)F241A
(n)D265A
(o)V264A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(p)L235A、G237A、E318A
(q)L235E
(r)F234A、L235A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
本発明の「多重特異性抗原結合分子」の好ましい態様の1つとして、多重特異性抗体を挙げることができる。多重特異性抗体のFc領域として、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を用いる場合、多重特異性抗体を起源とするFc領域も適宜使用される。本発明の多重特異性抗体としては、特に二重特異性抗体が好ましい。ここで、二重特異性抗体とは、二つの異なる特異性を有する抗体である。IgG型の二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybrid hybridoma(quadroma)によって分泌させることが出来る(Milstein C et al.Nature (1983) 305, 537-540)。
例えば、多重特異性抗体の会合化には、抗体H鎖の第二の定常領域(CH2)又はH鎖の第三の定常領域(CH3)の界面に電荷的な反発を導入して目的としないH鎖同士の会合を抑制する技術を適用することができる(WO2006/106905)。
CH2又はCH3の界面に電荷的な反発を導入して意図しないH鎖同士の会合を抑制させる技術において、H鎖の他の定常領域の界面で接触するアミノ酸残基としては、例えばCH3領域におけるEUナンバリング356番目の残基、EUナンバリング439番目の残基、EUナンバリング357番目の残基、EUナンバリング370番目の残基、EUナンバリング399番目の残基、EUナンバリング409番目の残基に相対する領域を挙げることができる。
より具体的には、例えば、2種のH鎖CH3領域を含む抗体においては、第1のH鎖CH3領域における以下の(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組から選択される1組ないし3組のアミノ酸残基が同種の電荷を有する抗体とすることができる; (1)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング356位および439位のアミノ酸残基、(2)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング357位および370位のアミノ酸残基、(3)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング399位および409位のアミノ酸残基。
更に、上記第1のH鎖CH3領域とは異なる第2のH鎖CH3領域における前記(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組から選択されるアミノ酸残基の組であって、前記第1のH鎖CH3領域において同種の電荷を有する前記(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組に対応する1組ないし3組のアミノ酸残基が、前記第1のH鎖CH3領域における対応するアミノ酸残基とは反対の電荷を有する抗体とすることができる。
上記(1)〜(3)に記載のそれぞれのアミノ酸残基は、会合した際に互いに接近している。当業者であれば、所望のH鎖CH3領域またはH鎖定常領域について、市販のソフトウェアを用いたホモロジーモデリング等により、上記(1)〜(3)に記載のアミノ酸残基に対応する部位を見出すことができ、適宜、該部位のアミノ酸残基を改変に供することが可能である。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
上記抗体において、「同種の電荷を有する」とは、例えば、2つ以上のアミノ酸残基のいずれもが、上記(a)または(b)のいずれか1の群に含まれるアミノ酸残基を有することを意味する。「反対の電荷を有する」とは、例えば、2つ以上のアミノ酸残基のなかの少なくとも1つのアミノ酸残基が、上記(a)または(b)のいずれか1の群に含まれるアミノ酸残基を有する場合に、残りのアミノ酸残基が異なる群に含まれるアミノ酸残基を有することを意味する。
好ましい態様において上記抗体は、第1のH鎖CH3領域と第2のH鎖CH3領域がジスルフィド結合により架橋されていてもよい。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含むものであればよく、その構造は限定されない。
本発明において、上記の各ドメインはペプチド結合で直接連結することができる。例えば、(1)及び(2)の抗体可変領域を含むドメインとしてF(ab')2を用い、(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメインとしてこれらのFc領域を用いた場合に(1)及び(2)に記載された抗体可変領域を含むドメインと(3)に記載されたFc領域を含むドメインとをペプチド結合で連結したときは、連結されたポリペプチドは抗体の構造を形成する。そのような抗体を作製するためには前述のハイブリドーマの培養液から精製する他、当該抗体を構成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが安定に保持された所望の宿主細胞の培養液から当該抗体を精製することもできる。
本発明のグリピカン3結合活性を有する抗体可変領域とT細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域に含まれる抗体L鎖可変領域は、グリピカン3に対して結合活性を有するH鎖とT細胞受容体複合体に対して結合活性を有するH鎖の両方に結合能を与え得る共通のL鎖を取得し、これを多重特異性抗原結合分子の共通L鎖可変領域として用いることが好ましい。
本発明で用いられる共通のL鎖可変領域としては、表3に記載のL鎖可変領域、又は、CDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列が表3に記載の抗体L鎖可変領域の有するCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列と同一のCDR配列を有する抗体L鎖可変領域、又は、当該可変領域と機能的に同等の抗体L可変領域が挙げられる。
上記ハイブリダイゼーション技術を利用する方法にかえて、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列情報を基に合成したプライマーを用いる遺伝子増幅法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を利用して、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなる核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸を単離することも可能である。
また、ヒトGPC3およびヒトT細胞受容体複合体(例えばヒトCD3ε鎖)に対する好ましい具体的なKD値についても、上記に示した通りである。また、細胞は、GPC3が発現している所望の細胞又は当該細胞を含む所望の組織を用いてよいが、例えばGPC3を発現するヒトがん細胞株であるPC-10またはNCI-H446を用いることができる。
例えば、GPC3またはCD3εを固相化したビーズに蛍光標識した該抗体と、非標識の該抗体あるいは被検抗体を同時に添加し、標識された該抗体を蛍光微量測定技術によって検出する。
上述の抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体の抗原結合部位を有する多重特異性抗原結合分子は、優れた細胞傷害活性を得ることが可能である。
別の観点においては、本発明は、(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む多重特異性抗原結合分子を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本発明は当該抗原結合分子を有効成分として含有する細胞傷害を誘導する医薬組成物関する。本発明の医薬組成物は、当該細胞傷害、特にT細胞依存的細胞傷害を誘導し、当該活性が予防又は治療に必要な疾患を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む多重特異性抗原結合分子を有効成分として含有する、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤は、当該抗原結合分子を対象に投与する工程を含む細胞傷害を誘導する方法、または、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤の製造における当該抗原結合分子の使用と表現することもできる。
また本発明は、本発明の方法に使用するための、本発明の多重特異性抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された多重特異性抗原結合分子に関する。
(1−1)GPC3_ERY22_rCE115の作製
癌抗原(GPC3)に対するIgGを基本骨格とし、片方のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた形の分子が作製された。この際、基本骨格とするIgGのFcとしては、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。GPC3に対する結合ドメインとして、抗GPC3抗体H0000(配列番号:40)/GL4(配列番号:41)が用いられた。またCD3に対する結合ドメインとして、抗CD3抗体rCE115H/rCE115L(配列番号:42 / 配列番号:43)が用いられた。
抗体H鎖定常領域として、IgG1のC末端のGly及びLysを除去したG1dを使用し、それをH0000/GL4及びrCE115H/rCE115Lと組み合わせて使用した。なお、抗体H鎖定常領域の名称をH1とした場合、可変領域にH0000を持つ抗体のH鎖に対応する配列はH0000-H1のように示した。ここで、アミノ酸の改変を示す場合には、D356Kのように示した。最初のアルファベット(D356KのDに該当)は、改変前のアミノ酸残基を一文字表記で示した場合のアルファベットを意味し、それに続く数字(D356Kの356に該当)はその改変箇所のEUナンバリングを意味し、最後のアルファベット(D356KのKに該当)は改変後のアミノ酸残基を一文字表記で示した場合のアルファベットを意味する。IgG1のC末端のGlyおよびLysを除去したG1dh(配列番号:44)、G1dhにL234A/L235A/Y349C/T366Wの変異を導入したERY22_Hk(配列番号:45)、G1dhにL234A/L235A/D356C/T366S/L368A/Y407Vの変異を導入したERY22_Hh(配列番号:46)を参考実施例1の方法にしたがって調製した。それぞれのH鎖に導入したL234AおよびL235Aの変異は、FcgR(Fcγ受容体)への結合性を減弱するため、またY349C/T366W 及びD356C/T366S/L368A/Y407V の変異は、2つのH鎖からなるヘテロ二量化抗体を産生する際に、各H鎖のヘテロ体を効率的に形成させるために導入した。
すなわち、上記した方法と同様の適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者において公知の方法により、GL4-ERY22_Hk(配列番号:47)、H0000-ERY22_L(配列番号:48)、rCE115H-ERY22_Hh(配列番号:49)、rCE115L-k0(配列番号:50)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された一連の発現ベクターが作製された。
目的分子:GPC3_ERY22_rCE115
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド: GL4-ERY22_Hk、H0000-ERY22_L、rCE115H-ERY22_Hh、rCE115L-k0
得られた培養上清がAnti FLAG M2カラム(Sigma社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、0.1 mg/mL FLAGペプチド(Sigma社)による溶出が実施された。目的分子を含む画分がHisTrap HPカラム(GE Healthcare社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、イミダゾールの濃度勾配による溶出が実施された。目的分子を含む画分が限外ろ過によって濃縮された後、当該画分がSuperdex 200カラム(GE Healthcare社)に添加され、溶出液の単量体画分のみを回収することにより精製された各目的分子が得られた。
GPC3_ERY22_rCE115についてin vitroの細胞傷害活性が調べられた。
(1−3−1)ヒト末梢血単核球(PBMC)溶液の調製
1,000単位/mLのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位,ノボ・ノルディスク社)をあらかじめ100μL注入した注射器を用い、健常人ボランティア(成人)より末梢血50 mLが採取された。PBS(-)で2倍希釈した後に4等分された末梢血が、15 mLのFicoll-Paque PLUSをあらかじめ注入して遠心操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Cat. No. 227290、Greiner bio-one社)に加えられた。当該分離管の遠心分離(2,150 rpm、10分間、室温)の後、単核球画分層が分取された。10%FBSを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(SIGMA社、以下10%FBS/D-MEM)で1回単核球画分の細胞が洗浄された後、当該細胞は10%FBS/D-MEMを用いてその細胞密度が4×106 /mLに調製された。このように調製された細胞溶液がヒトPBMC溶液として以後の試験に用いられた。
細胞傷害活性はxCELLigenceリアルタイムセルアナライザー(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を用いた細胞増殖抑制率で評価された。標的細胞にはヒトGPC3を発現しているNCI-H446ヒトがん細胞株もしくはPC-10ヒトがん細胞株が用いられた。NCI-H446もしくはPC-10をディッシュから剥離し、1×104 cells/wellとなるようにE-Plate 96(ロシュ・ダイアグノスティックス社)プレートに100μL/wellで播き、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーを用いて生細胞の測定が開始された。翌日xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーからプレートを取り出し、当該プレートに各濃度(0.004、0.04、0.4、4、40 nM)に調製した各抗体50μLが添加された。室温にて15分間反応させた後に(1−2)で調製されたヒトPBMC溶液50μL(2×105 cells/well)が加えられ、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーに当該プレートを再セットすることによって、生細胞の測定が開始された。反応は5%炭酸ガス、37℃条件下にて行われ、ヒトPBMC添加72時間後のCell Index値から、下式により細胞増殖抑制率(%)が求められた。なお計算に用いたCell Index値は、抗体添加直前のCell Index値が1となるようにノーマライズした後の数値が用いられた。
(2−1)rCE115ヒト化H鎖可変領域hCE115HAのデザイン
抗CD3抗体rCE115のH鎖可変領域(配列番号:42)のヒト化が実施された。CDR、FRの決定はKabatの定義(Kabatナンバリング)に従った。
抗CD3抗体rCE115のL鎖可変領域rCE115L(配列番号:43)と抗GPC3抗体のL鎖可変領域GL4(配列番号:41)のFR/CDRシャッフリングが実施された。
L鎖可変領域として、GL4(配列番号:41)とL0000(配列番号:53)を用いた時のヒトGPC3に対する結合活性を評価した。分子型は、knobs-into-holeによってヘテロ化したヒトIgG1のFc領域に1つのFabを持つ1-arm抗体で実施した。抗GPC3抗体のH鎖可変領域はH0000(配列番号:40)を用いた。
H鎖可変領域としてhCE115HA(配列番号:52)、L鎖可変領域としてL0000(配列番号:53)を用いた時のヒトCD3に対する結合活性を評価した。分子型は、knobs-into-holeによってヘテロ化したヒトIgG1のFc領域に1つのFabを持つ1-arm抗体で実施した。
癌抗原(GPC3)に対するIgG4を基本骨格とし、片方のFabのH鎖可変領域をCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換え、L鎖は両方のFabで共通にした形のERY27分子(図1b)が作製された。この際、基本骨格とするIgG4のFcとしては、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。GPC3に対する結合ドメインのH鎖可変領域はH0000(配列番号:40)、CD3に対する結合ドメインのH鎖可変領域はhCE115HA(配列番号:52)が用いられた。また、L鎖可変領域はL0000(配列番号:53)を用いた。それぞれのH鎖に導入したD356KおよびK439Eの変異は、2つのH鎖からなるヘテロ二量化抗体を産生する際に、各H鎖のヘテロ体を効率的に形成させるために導入した(WO2006/106905)。H435RはProtein Aへの結合を妨げる改変であり、ヘテロ体とホモ体を効率よく分離するために導入した(WO/2011/078332)。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド: H0000-ERY27_HK、hCE115HA-ERY27_HE、L0000-k0
実施例1-2に記載の方法で各目的分子が精製された。
(2−7−1)ヒト末梢血単核球(PBMC:Peripheral Blood Mononuclear Cell)溶液の調製
実施例1−3−1に記載の方法で調製された。
実施例1−3−2に記載の方法で測定された。
実施例2で得られたヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115(配列番号54、55、56)のT細胞依存的細胞傷害活性はGPC3_ERY22_rCE115(配列番号47、48、49、50)のT細胞依存的細胞傷害活性よりも低い。これはヒト化およびL鎖共通化によりGPC3およびCD3ε鎖への親和性が減弱した事が原因と考えられた。独立した配列を持つGPC3およびCD3ε鎖抗原について、共通抗体L鎖を用いて両抗原に対する親和性を向上させ、T細胞依存的細胞傷害活性を増強させたヒト化二重特異性抗体の報告はこれまでにない。よって、GPC3_ERY22_rCE115と同等あるいはそれ以上の薬効を示すヒト化抗体二重特異性を取得する事は困難と考えられた。
はじめに、実施例2で作製されたヒト化抗ヒトCD3ε鎖抗体配列hCE115HA-ERY27_HE(配列番号:55)について、FR1, FR2, FR3, CDR1, CDR2, CDR3に点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトCD3ε鎖に対する親和性を測定した。親和性向上効果のある部位を組み合わせることで、表8に示す親和性を持つ改変抗体を得た。
はじめに、実施例2で作製された抗ヒトGPC3二重特異性抗体配列H0000-ERY27_HK(配列番号:54)について、CDR1, CDR2, CDR3に点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトGPC3に対する親和性を測定した。親和性向上効果のある部位を組み合わせることで、表9に示す親和性を持つ改変抗体を得た。
二重特異性抗体の商用生産では高度な精製が必要である。イオン交換クロマトグラフィーを用いる場合、分子の等電点(pI)を改変することが有効であると報告されている(PLoS One. 2013;8(2):e57479)。このため、実施例2で作製されたヒト化抗ヒトGPC3抗体配列H0000-ERY27_HK(配列番号:54)について、CDR1, CDR2, CDR3にpI改変を考慮した点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトGPC3に対する親和性を測定した。
その結果、ヒトGPC3に対する親和性を維持しつつ、pIを低下させることが可能なアミノ酸改変として、Kabatナンバリングによる19位、43位、53位、61位のアミノ酸が見出された。
ヒトGPC3に対する親和性が維持され、かつpI低下効果のある部位を組み合わせることで、表10に示す親和性およびpIを持つ抗体を得た。
細胞外マトリックス(ECM)等への非特異的結合は薬物動態に影響する可能性が報告されている(MAbs. 2012 Nov-Dec;4(6):753-60)。このため、本実施例で得た改変抗体についてECMに対する結合能を参考実施例4に記載した方法で実施した。この結果、ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115(配列番号54、55、56)ではECM結合能が高い事が確認された。このため、実施例3−1、3−2、3−3で検討したヒト化抗ヒトCD3ε鎖抗体配列hCE115HA-ERY27_HE(配列番号:55)に対する任意の点変異を用いてECM結合能が低減される組み合わせを検討した。その結果、Kabatナンバリングによる11位、16位、52a位、53位、98位および100位のアミノ酸がCD3εに対する親和性を維持しつつ、ECM結合能低下に影響することを見出し、ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115改変抗体よりもECM結合能が低減された抗体を得た(表11)。
抗体の可変領域配列(VH3)に依存してProtein Aに結合する例が知られている(J Biomol Tech. 2011 Jul;22(2):50-2)。ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体のProtein A精製において、抗CD3抗体ホモ抗体を除去することはCD3を介した非特異的反応を抑制する上で重要である。このため、抗CD3抗体ホモ抗体のProtein A結合を抑制することが望ましいと考えられた。商用生産においてはSuReTM ligandの使用が想定されることから、ヒト化抗CD3抗体H鎖改変体TR01H082-E2702GsKscおよびTR01H084-E2702GsKsc(配列番号398および399)のCDR2にSuReTM ligand結合を考慮した点変異を導入し改変抗体を調製した。これらの改変抗体のSuReTM ligandに対する結合能は参考実施例5に記載した方法で実施した。この結果、Kabatナンバリングによる19位、57位、59位のアミノ酸がCD3εに対する親和性を維持しつつ、SureTM ligandに対する結合能に影響することを見出し、TR01H082-E2702GsKsc/L0011-k0(配列番号398および410)、およびTR01H084-E2702GsKsc/L0011-k0(配列番号399および410)と比較してSuReTM ligandに対する結合能が低減された抗体を得た(表12)。
実施例3−1から3−5に記載した各種性質が改善される点変異を組み合わせることで、最適化された改変抗体を作製することができる。このような改変抗体の例として、表13に記載の抗体を作製し、実施例1と同様の方法を用いて、T細胞依存性細胞傷害(TDCC)活性評価に供した。その結果を図4〜9に記載した。この結果、ヒト化前のGPC3_ERY22_rCE115のT細胞依存的細胞傷害活性と同等あるいはそれ以上の活性を示す最適化ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体を得た。
抗ヒトCD3ε鎖抗体においては、例えば11位のLeu、16位のGly、52a位のAsp、53位のGln、72位のAla、78位のIle、98位のAla、100位のGly、102位のIleが挙げられる。抗ヒトGPC3抗体においては、例えば、19位のThr、43位のGlu、52a位のGly、53位のProあるいはGlu、55位のPro、61位のGluが挙げられる。また、共通抗体L鎖においては、例えば25位のPro、27a位のPro、27b位のPro、33位のIle、34位のGln、56位のArgまたはTrp、89位のTyrが挙げられる。(いずれもKabatナンバリングによる)
上述の抗体の一部について担癌モデルを用いたin vivo薬効についても評価した。
実施例3−6で記載されたin vitroのアッセイで細胞傷害活性が認められた表13に示したうちの代表的な抗体についてin vivoの薬効の評価が行なわれた。In vivoの薬効評価においては、腫瘍塊形成による微小環境の違いがその結果に与えうる影響を考慮し、GPC3を発現する量がほぼ同等にも関わらず当該抗体による薬効の感受性の異なる2種類のヒトがん細胞株、すなわちPC-10およびNCI-H446が用いられた。これらの細胞株がNOD scidマウスに移植され、腫瘍の形成が確認されたNOD scidマウスに、in vitroでヒトPBMCを培養することにより増殖させたT細胞が移入された。当該マウスに対して最適化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体を投与することによる治療が行なわれた(T細胞移入モデルと指称される)。
〔参考実施例1〕抗体の発現ベクターの作製および抗体の発現と精製
アミノ酸置換の導入はQuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)、PCRまたはIn fusion Advantage PCR cloning kit (TAKARA)等を用いて当業者公知の方法で行い、発現ベクターを構築した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製したプラスミドをヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)、またはFreeStyle293細胞(Invitrogen社)に、一過性に導入し、抗体の発現を行った。得られた培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(GEヘルスケア)を用いて当業者公知の方法で、抗体を精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定し、得られた値からPACE法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
各被験抗体について、以下の方法に従ってADCC活性を測定した。
ヒト末梢血単核球(以下、ヒトPBMCと指称する。)をエフェクター細胞として用いて各被験抗体のADCC活性を以下のように測定した。
1000単位/mlのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位,ノボ・ノルディスク)が予め200μl注入された注射器を用い、中外製薬株式会社所属の健常人ボランティア(成人男性)より末梢血50 mlを採取した。PBS(-)を用いて2倍に希釈された当該末梢血を4等分し、15 mlのFicoll-Paque PLUSが予め注入されて遠心操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Greiner bio-one)に加えた。当該末梢血が分注された分離管に2150 rpmの速度によって10分間室温にて遠心分離の操作をした後、単核球画分層を分取した。10%FBSを含むDulbecco's Modified Eagle's Medium(SIGMA)(以下10%FBS/D-MEMと称する。)によって1回当該各分層に含まれる細胞を洗浄した後、当該細胞が10%FBS/D-MEM中にその細胞密度が5x106 細胞/ mlとなるように懸濁した。インキュベータ中において37℃で1時間インキュベートした後、10%FBS/D-MEMで1回細胞を洗浄し、当該細胞が10%FBS/D-MEM中にその細胞密度が2x105 細胞/ mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液を標的細胞として以後の実験に供した。
ADCC活性をクロムリリース法による特異的クロム遊離率にて評価した。まず、各濃度(0、0.004、0.04、0.4、4、40μg/ml)に調製した抗体溶液を96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加した。次に、標的細胞を50μlずつ播種し(1x104細胞/ウェル)室温にて15分間静置した。各ウェル中に(1)で調製したヒトPBMC溶液各100μl(5x105細胞/ウェル)を加えた当該プレートを、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置した後に、遠心操作した。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性をガンマカウンターを用いて測定した。下式:
特異的クロム遊離率(%)=(A-C)×100/(B-C)
に基づいて特異的クロム遊離率を求めた。
本検討では、Rotor-Gene Q(QIAGEN)を用いた示差走査型蛍光定量法を用いて改変抗体のTm(熱変性温度)を評価した。なお、本手法は、抗体の熱安定性評価法として広く知られている示差走査型熱量計を用いたTm評価と良好な相関を示すことが既に報告されている(Journal of Pharmaceutical Science 2010; 4: 1707-1720)。
データはRotor-Gene Q Series Software(QIAGEN)を用いて蛍光遷移が認められた温度を算出し、この値をTm値とした。
WO2012093704 に記載された方法に準じて実施した。具体的には、TBS(TaKaRa、#T903)でBD Matrigel(BD Biosciences、#356237)を2mg/mLに調整し、これを測定用96ウェルプレート(Meso Scale Discovery、#L15XB-3(High Bind))に5μLずつ分注した後、冷所にて一晩静置した。続いて各ウェルに150μLのECL blocking buffer(0.05% Tween20、0.5% BSA、0.01% sodium azideを含むPBS)を加え室温で2時間以上静置した。
Goat anti-human IgG(γ)(Invitrogen、#628400)をMSD SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery、#R91AN-2)の取り扱い説明書に従いルテニウム化した。これをECL dilution buffer(0.01% Tween20、0.1% BSA、0.01% sodium azideを含むPBS)を用いて終濃度2μg/mLとなるよう希釈した。また、標準抗体および被検抗体をPBS-T(0.05% Tween20、0.01% sodium azideを含むPBS)で終濃度3μg/mLとなるよう希釈した。
反応用96ウェルプレート(Thermo scientific、Nunc #145399)に、10μLのECL dilution buffer、20μLの標準抗体および被検抗体(3μg/mL)、30μLのルテニウム化抗体(2μg/mL)を順次添加し、遮光下、室温で攪拌しながら1時間反応させた。
測定用96ウェルプレートからECL blocking bufferを転倒除去し、反応用96ウェルプレートから50μLのサンプル溶液を添加し、遮光下室温で1時間静置した。この後、測定用96ウェルプレートからサンプル溶液を転倒除去し、2x T buffer(4x MSD Read Buffer T (Meso Scale Discovery) をECL dilution bufferで二倍に希釈したもの)を150μL加え直ちにECL測定を実施した。測定にはSECTOR Imager 2400 (Meso Scale Discovery)を使用した。
解析は被検抗体の蛍光強度値を標準抗体の値で割り、標準抗体を1とした際の強度を算出し比較した。
SuReTM ligandに対する結合能測定にはBiacoreTM-T200(GEヘルスケア・ジャパン)を使用した。ランニングバッファーには HBS-EP+ (GEヘルスケア・ジャパン)を用い、アミンカップリングキット(GEヘルスケア・ジャパン)を用いて、Mab Select SuReTM Ligand(GEヘルスケア・ジャパン)をCM5チップ(カルボキシメチルデキストラン被覆チップ)に共有結合させた。アナライトとして用いた抗体は HBS-EP+ を用いて5μg/mLに調製した。測定はまず流速10μL/minにて、5μg/mLの抗体溶液を3 minインジェクションすることで反応させ、その後 HBS-EP+ に切り替え0.5 min流した後のレスポンス (RU) を測定した。測定終了後、10 mM Gly-HCl, pH 1.5で洗浄し、センサーチップを再生した。対照フローセルにおいては、チップ上にリガンドを共有結合せずに同様の実験を行い、両者のレスポンス (RU) の差を取ることによりSuReTM ligandに対する結合能を解析した。
Claims (10)
- 以下の(a1)〜(a2)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、L鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む、グリピカン3に対する結合活性を有する抗体H鎖可変領域、及び、L鎖可変領域を含む、抗原結合分子。
(a1)配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のL鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せ、
(a2)配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のH鎖CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のL鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せ - さらに、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含む、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 二重特異性抗体である、請求項1または2に記載の抗原結合分子。
- Fc領域が、下記(b1)のアミノ酸配列の組合せである、請求項2に記載の抗原結合分子。
(b1) 配列番号:60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ - 請求項1から4のいずれかに記載の抗原結合分子をコードする核酸。
- 請求項5に記載された核酸が導入されたベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項7に記載の細胞を培養することにより、請求項1から4のいずれかに記載の抗原結合分子を製造する方法。
- 請求項8に記載の方法によって製造された、抗原結合分子。
- 請求項1から4のいずれかに記載の抗原結合分子、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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