JP2012021004A - 複数分子の抗原に繰り返し結合する抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血漿中でのpHにおける抗原結合活性と比較して早期エンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が弱い抗体は1分子の抗体で複数分子の抗原に結合することが可能になり、血漿中半減期が長く、抗原に結合可能な期間が改善されることを見出した。ここでは、抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法、薬物動態を向上させる方法、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法。
【選択図】なし
Description
〔1〕抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上である抗原結合分子、
〔2〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が10以上である〔1〕に記載の抗原結合分子、
〔3〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が40以上である〔1〕に記載の抗原結合分子、
〔4〕少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする〔1〕〜〔3〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔5〕アンタゴニスト活性を有することを特徴とする〔1〕〜〔4〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔6〕膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする〔1〕〜〔5〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔7〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔1〕〜〔6〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔8〕〔1〕〜〔7〕いずれかに記載の抗原結合分子を含む医薬組成物、
〔9〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより抗原結合分子の薬物動態を向上させる方法、
〔10〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法、
〔11〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法、
〔12〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法、
〔13〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法、
〔14〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法、
〔15〕抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を2以上とすることを特徴とする〔9〕〜〔14〕いずれかに記載の方法、
〔16〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を10以上とすることを特徴とする〔9〕〜〔14〕いずれかに記載の方法、
〔17〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を40以上とすることを特徴とする〔9〕〜〔14〕いずれかに記載の方法、
〔18〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより薬物動態を向上させる方法、
〔19〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法、
〔20〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法、
〔21〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法、
〔22〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法、
〔23〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法、
〔24〕ヒスチジンへの置換又はヒスチジンの挿入により、pH5.8での抗原結合活性とpH7.4での抗原結合活性の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値がヒスチジン置換又は挿入前と比較して大きくなることを特徴とする〔18〕〜〔23〕いずれかに記載の方法、
〔25〕抗原結合分子がアンタゴニスト活性を有することを特徴とする〔9〕〜〔24〕いずれかに記載の方法、
〔26〕抗原結合分子が膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする〔9〕〜〔25〕いずれかに記載の方法、
〔27〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔9〕〜〔26〕いずれかに記載の方法、
〔28〕以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a)pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b)pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c)pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
〔29〕pH6.7〜pH10.0における抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性の2倍以上である抗体を選択することを特徴とする〔28〕に記載のスクリーニング方法、
〔30〕以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
〔31〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
〔32〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
〔33〕第一のpHがpH6.7.〜pH10.0、第二のpHが4.0〜pH6.5であることを特徴とする〔31〕または〔32〕に記載のスクリーニング方法、
〔34〕抗原結合分子が、抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸がヒスチジンで置換された又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入された抗原結合分子である〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔35〕血漿中滞留性が優れた抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔36〕抗原に2回以上結合することができる抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔37〕結合可能な抗原の数が抗原結合部位より多い抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔38〕細胞外で結合した抗原を細胞内で解離する抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔39〕抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれ、抗原と結合していない状態で細胞外に放出される抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔40〕血漿中抗原消失能が増加した抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕〜〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔41〕抗原結合分子が医薬組成物として用いられる抗原結合分子である〔28〕〜〔40〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔42〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔28〕〜〔41〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔43〕以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔44〕以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔45〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔46〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(e) (d)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(f) (e)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔47〕第一のpHがpH6.7.〜pH10.0、第二のpHが4.0〜pH6.5であることを特徴とする〔45〕または〔46〕に記載の製造方法、
〔48〕抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入する工程をさらに含む〔43〕〜〔47〕いずれかに記載の製造方法、
〔49〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔43〕〜〔48〕いずれかに記載の製造方法、
〔50〕〔43〕〜〔49〕いずれかに記載の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物、
を提供するものである。
本発明は、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。より具体的には抗原結合分子の酸性pHにおける抗原結合能を中性pHにおける抗原結合能よりも弱くすることにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。さらに、本発明は抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンに置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することを特徴とする抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。さらに本発明は、抗原結合分子に含まれる抗体定常領域中のアミノ酸を置換、欠失、付加及び/又は挿入することを特徴とする抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。
(1)抗原結合分子が投与されてから、抗原結合分子が血漿中から消失するまでの時間の延長。
(2)抗原結合分子が投与されてから、抗原結合分子が抗原に結合可能な状態で血漿中に存在する時間の延長。
(3)抗原結合分子が投与されてから、生体内の抗原が抗原結合分子と結合していない時間の減少(生体内の抗原に抗原結合分子が結合している時間の延長)。
(4)生体内に存在する抗原に対する抗原結合分子に結合した抗原の割合の上昇。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、L94
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、L94
軽鎖:L53、L54、L90、L94
さらに、本発明はpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性がpH6.7〜pH10.0での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子、好ましくはpH5.0〜pH6.0での抗原結合活性がpH7.0〜8.0での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を提供する。pH4.0〜pH6.5での抗原結合活性がpH6.7〜10.0での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の具体的な例としては、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を挙げることができる。又、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子は、pH7.4での抗原結合活性がpH5.8での抗原結合活性よりも高い抗原結合分子ということもできる。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、L94
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、L94
軽鎖:L53、L54、L90、L94
(1)疎水性:アラニン、イソロイシン、バリン、メチオニン及びロイシン;
(2)中性親水性:アスパラギン、グルタミン、システイン、スレオニン及びセリン;
(3)酸性:アスパラギン酸及びグルタミン酸;
(4)塩基性:アルギニン、ヒスチジン及びリジン;
(5)鎖の配向に影響する残基:グリシンおよびプロリン;ならびに
(6)芳香族性:チロシン、トリプトファン及びフェニルアラニン
のグループに分類される。
本発明は抗原結合分子の酸性pHにおける抗原結合活性が中性pHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は1分子で複数の抗原に結合することが可能な抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は血漿中滞留性に優れた抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で解離する抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれ、抗原と結合していない状態で細胞外に放出される抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は血漿中抗原消失能が増加した抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。
(a) pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程。
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程。
(a) pH4.0〜pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程。
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
(a) pH4.0〜pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を通過させる工程、
(b) (a)の工程でカラムに結合せずに溶出した抗原結合分子を回収する工程、
(c) (b)で回収された抗原結合分子を第二のpH条件下でカラムに結合させる工程、
(d) (c)の工程においてカラムに結合した抗原結合分子を取得する工程。
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
本発明は抗原結合分子のエンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が血漿中でのpHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の製造方法を提供する。又、本発明は血漿中滞留性に優れた抗原結合分子の製造方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH4.0〜pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH6.7〜10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(f) (e)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(g) (f)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH4.0〜pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(f) (e)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(g) (f)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(e) (d)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(f) (e)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
さらに、本発明は以下の(a)〜(m)のいずれかに記載の抗IL-6受容体抗体を提供する。
(a) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、51番目のTyr、59番目のAsn、63番目のSer、106番目のMet、108番目のTyrの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(b) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAspおよび35番目のTrpがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体(H3pI)、
(c) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、59番目のAsn、63番目およびSer、108番目のTyrがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(d) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、59番目のAsn、63番目およびSer、108番目のTyrがHisに置換され、かつ99番目のSerがValに、103番目のThrがIleに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体(H170)、
(e) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において31番目のAsp、51番目のTyr、63番目のSer、106番目のMetおよび108番目のTyrがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(f) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において31番目のAsp、51番目のTyr、63番目のSer、106番目のMetおよび108番目のTyrがHisに置換され、かつ99番目のSerがPheに、103番目のThrがIleに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体(CLH5)、
(g) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、28番目のAsp、32番目のTyr、53番目のGlu、56番目のSer、92番目のAsnの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体、
(h) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、28番目のAsp、32番目のTyrおよび53番目のGluがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(L73)、
(i) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において、32番目のTyrおよび53番目のGluがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(L82)、
(j) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、32番目のTyr、53番目のGlu、56番目のSerおよび92番目のAsnがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(CLL5)、
(k) (b)の重鎖可変領域および(h)の軽鎖可変領域を含む抗体、
(l) (d)の重鎖可変領域および(i)の軽鎖可変領域を含む抗体、
(m) (f)の重鎖可変領域および(h)の軽鎖可変領域を含む抗体。
配列番号:3(H3pI)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
配列番号:4(H170)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
配列番号:5(CLH5)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
配列番号:6(L73)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
配列番号:7(L82)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
配列番号:8(CLL5)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
(1) 配列番号:21(VH1-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH1-IgG1可変領域)を含む抗体、
(2) 配列番号:22(VH2-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH2-IgG1可変領域)を含む抗体、
(3) 配列番号:23(VH3-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH3-IgG1可変領域)を含む抗体、
(4) 配列番号:24(VH4-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH4-IgG1可変領域)を含む抗体、
(5) 配列番号:25(VL1-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL1-CK可変領域)を含む抗体、
(6) 配列番号:26(VL2-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL2-CK可変領域)を含む抗体、
(7) 配列番号:27(VL3-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL3-CK可変領域)を含む抗体、
(8) (2)の重鎖可変領域と(6)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv1-IgG1)、
(9) (1)の重鎖可変領域と配列番号:7(L82)に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(Fv2-IgG1)、
(10) (4)の重鎖可変領域と(5)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv3-IgG1)、
(11) (3)の重鎖可変領域と(7)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv4-IgG1)、
(12) 配列番号:33に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-IgG2ΔGK)、
(13) 配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-M58)、
(14) 配列番号:35に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-M73)、
(15) (12)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-IgG2ΔGK)、
(16) (13)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-M58)、
(17) (14)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-M73)、
(18) 配列番号:36(VH2-M71)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH2-M71)、
(19) 配列番号:37(VH2-M73)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH2-M73)、
(20) 配列番号:38(VH4-M71)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH4-M71)、
(21) 配列番号:39(VH4-M73)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH4-M73)、
(22) (18)の重鎖と配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv1-M71)、
(23) (19)の重鎖と配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv1-M73)、
(24) (20)の重鎖と配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv3-M71)、
(25) (21)の重鎖と配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv3-M73)、
(26) 配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、
(27) 配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、
(28) 配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体。
(a) 配列番号:40に記載の重鎖CDR1(VH1,2,3,4)、
(b) 配列番号:41に記載の重鎖CDR2(VH1,2)、
(c) 配列番号:42に記載の重鎖CDR2(VH3)、
(d) 配列番号:43に記載の重鎖CDR2(VH4)、
(e) 配列番号:44に記載の重鎖CDR3(VH1,2)、
(f) 配列番号:45に記載の重鎖CDR3(VH3,4)、
(g) 配列番号:46に記載の重鎖FR1(VH1,2)、
(h) 配列番号:47に記載の重鎖FR1(VH3,4)、
(i) 配列番号:48に記載の重鎖FR2(VH1,2,3,4)
(j) 配列番号:49に記載の重鎖FR3(VH1)、
(k) 配列番号:50に記載の重鎖FR3(VH2)、
(l) 配列番号:51に記載の重鎖FR3(VH3,4)、
(m) 配列番号:52に記載の重鎖FR4(VH1,2,3,4)
(n) 配列番号:53に記載の軽鎖CDR1(VL1,2)、
(o) 配列番号:54に記載の軽鎖CDR1(VL3)、
(p) 配列番号:55に記載の軽鎖CDR2(VL1,VL3)、
(q) 配列番号:56に記載の軽鎖CDR2(VL2)、
(r) 配列番号:57に記載の軽鎖CDR3(VL1,2,3)、
(s) 配列番号:58に記載の軽鎖FR1(VL1,2,3)、
(t) 配列番号:59に記載の軽鎖FR2(VL1,2,3)、
(u) 配列番号:60に記載の軽鎖FR3(VL1,2,3)、
(v) 配列番号:61に記載の軽鎖FR4(VL1,2,3)。
(a)本発明のポリペプチドをコードする遺伝子が導入されたベクターを含む宿主細胞を培養する工程、
(b)当該遺伝子によりコードされるポリペプチドを取得する工程。
また本発明は、本発明の抗原結合分子、本発明のスクリーニング方法により単離された抗原結合分子、または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物に関する。本発明の抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子は血漿中滞留性に優れており、抗原結合分子の投与頻度を減らせることが期待されるので医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は医薬的に許容される担体を含むことができる。
組み換え可溶型ヒトIL-6レセプター(SR344)の調製
抗原であるヒトIL-6レセプターの組み換えヒトIL-6レセプターは以下のように調製した。J.Biochem. 108, 673-676 (1990)で報告されているN末端側1番目から344番目のアミノ酸配列からなる可溶型ヒトIL-6レセプター(以下、SR344)(Yamasakiら、Science 1988;241:825-828 (GenBank # X12830))のCHO細胞定常発現株を作製した。
公開されているアカゲザルIL-6レセプター遺伝子配列(Birney et al, Ensembl 2006, Nucleic Acids Res. 2006 Jan 1;34(Database issue):D556-61.)を元にオリゴDNAプライマー Rhe6Rf1(配列番号:16)、Rhe6Rr2(配列番号:17)を作製した。カニクイザル膵臓から調製されたcDNAを鋳型とし、プライマーRhe6Rf1およびRhe6Rr2を用いて、PCR法によりカニクイザルIL-6レセプター遺伝子全長をコードするDNA断片を調製した。得られたDNA断片を鋳型に、オリゴDNAプライマーCynoIL6R N-EcoRI(配列番号:18)およびCynoIL6R C-NotI-His(配列番号:19)を用いて、PCR法によりカニクイザルIL-6レセプター遺伝子のシグナル領域を含む可溶型領域(Met1-Pro363)のC末端に6xHisが付加されたタンパク質をコードする1131 bpのDNA断片(配列番号:20)を増幅した。得られたDNA断片をEcoRI-NotIで消化し、動物細胞発現ベクターへ挿入し、これを用いてCHO定常発現株(cyno.sIL-6R産生CHO細胞)を作製した。
カニクイザルIL-6は以下のように調製した。SWISSPROT Accession No.P79341に登録されている212アミノ酸をコードする塩基配列を作成し、動物細胞発現ベクターにクローニングし、CHO細胞に導入することで定常発現細胞株を作製した(cyno.IL-6産生CHO細胞)。cyno.IL-6産生CHO細胞の培養液をSP-Sepharose/FFカラム(GEヘルスケアバイオサイエンス)で精製後、Amicon Ultra-15 Ultracel-5k(Millipore)を用いて濃縮し、Superdex75pg26/60ゲルろ過カラム(GEヘルスケアバイオサイエンス)でさらに精製を行い、Amicon Ultra-15 Ultracel-5k(Millipore)を用いて濃縮し、カニクイザルIL-6(以下、cIL-6)の最終精製品とした。
IL-6依存増殖性を示す細胞株を得るために、以下に示すとおり、ヒトgp130を発現したBaF3細胞株の樹立を行った。
Cancer Res. 1993 Feb 15;53(4):851-6においてヒト化されたマウスPM1抗体(以降Wild type、WTと略、H鎖WTをH(WT)(アミノ酸配列 配列番号:9)とし、L鎖WTをL(WT)(アミノ酸配列 配列番号:10)とする)のフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し、改変H鎖としてH53(アミノ酸配列 配列番号:1)、PF1H(アミノ酸配列 配列番号:11)、改変L鎖としてL28(アミノ酸配列 配列番号:12)、PF1L(アミノ酸配列 配列番号:2)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
抗体の発現は以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10 % Fetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。調製したプラスミドをlipofection法により細胞へ導入した。得られた培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して滅菌して培養上清を得た。得られた培養上清にrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定した。得られた値からPACE法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
複数回抗原を中和できる抗体の創製方法
IgG分子は2価であるため2ヶ所で抗原に結合した場合、1分子のIgG分子で最大2分子の抗原を中和することが可能であるが、3分子以上の抗原を中和することは出来ない。そのため中和抗体の場合、その中和効果を一定期間持続させるためには、その一定期間に産生される抗原量以上の抗体量が投与される必要があり、抗体の薬物動態向上やアフィニティー向上技術だけでは、必要抗体投与量の低減には限界が存在する。そこで1分子のIgG分子で2分子以上の抗原を中和することができれば、同じ投与量であれば中和効果の持続性が向上し、また、同じ持続性を達成するために必要な投与量を低減することが可能である。
pH依存的な結合を抗原抗体反応に導入する方法として、CDRにヒスチジンを導入する方法が報告されている(FEBS Letter (vol.309, No.1, 85-88, 1992))。実施例1で作製したH53/PF1Lの可変領域表面に露出するアミノ酸残基および抗原と相互作用していると考えられる残基を確認するために、MOEソフトウェア(Chemical Computing Group Inc.)を用いて、ホモロジーモデリングによりH53/PF1LのFv領域モデルを作製した。H53/PF1Lの配列情報を元に作成した立体構造モデルより、ヒスチジン導入により抗原とのpH依存的結合を導入できると考えられる変異箇所をH27、H31、H35、L28、L32、L53(Kabatナンバリング、Kabat EA et al. 1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest.NIH)に選定した。H27、H31、H35の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例1で作成したH53に対して導入したものをH3pI(アミノ酸配列 配列番号:3)とし、L28、L32、L53の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例1で作成したPF1Lに対して導入したものをL73(アミノ酸配列 配列番号:6)とした。
選定された箇所について改変抗体を作製するためのアミノ酸改変を行った。実施例1において作製したH53(塩基配列 配列番号:13)およびPF1L(塩基配列 配列番号:14)に変異を導入して、H3pI(アミノ酸配列 配列番号:3)とL73(アミノ酸配列 配列番号:6)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。H鎖としてH3pI、L鎖としてL73を用いたH3pI/L73の発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
ヒト化PM1抗体のscFv分子の作製
ヒト化抗IL-6R抗体であるヒト化PM1抗体(Cancer Res. 1993 Feb 15;53(4):851-6)のscFv化を行った。VH、VL領域をPCRによって増幅し、リンカー配列GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号:15)をVH、VLの間に持つヒト化PM1 HL scFvを作製した。
作製したヒト化PM1 HL scFv DNAを鋳型にしたPCRにより、各CDRアミノ酸のうちの一つのアミノ酸がヒスチジンとなるヒスチジンライブラリーを作製した。ライブラリー化したいアミノ酸のコドンをヒスチジンに相当するコドンであるCATとしたプライマーを用いたPCR反応によってライブラリー部分を構築、それ以外の部分を通常のPCRによって作製し、assemble PCR法により連結して構築した。構築したライブラリーをSfi Iで消化し、同様にSfi Iで消化したphagemideベクターpELBG lacIベクターに挿入し、XL1-Blue(stratagene)にtransformした。得られたコロニーを用い、phage ELISAによる抗原結合性評価とHL scFv配列解析を行った。J.Mol.Biol 1992 ; 227 : 381-388に習い、SR344を1μg/mLでcoatingしたプレートを用いたphage-ELISAを行った。SR344への結合性が認められたクローンについて、特異的プライマーを用い、配列解析を行った。
H31, H50, H54, H56, H57, H58, H59, H60, H61, H62, H63, H64, H65, H100a, H100b, H102
L24, L26, L27, L28, L30, L31, L32, L52, L53, L54, L56, L90, L92, L93, L94
表2に示した、ヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がないCDR残基(ヒスチジン導入可能箇所)のアミノ酸を、元の配列(天然型配列)もしくはヒスチジンとなるライブラリーの設計を行った。実施例1で作製したH鎖PF1H、L鎖PF1Lの配列を元にし、ライブラリー箇所において、元の配列あるいはヒスチジン(元の配列かヒスチジンのどちらか一方)、となるようにライブラリーを構築した。
SR344への結合能をもつscFvのみを濃縮させるため、Nature Biotechnology 2000 Dec ; 18 : 1287-1292 に習い、ribosome display法によるパンニングを2回行った。調製されたSR344を、NHS-PEO4-Biotin(Pierce)を用いてビオチン化し抗原とした。ビオチン化抗原量を40 nM使用し、パンニングを行った。
上記のシングルコロニーを100μL 2YT/100μg/mLアンピシリン/2% glucose/12.5μg/mLテトラサイクリンに植菌し、30℃で一晩培養した。この2μLを300μL 2YT/100μg/mLアンピシリン/2% glucoseに植菌、37℃、4時間培養後、ヘルパーファージ(M13KO7)9 x 108pfuを加え、37℃で30分間静置培養、37℃30分間攪拌培養をおこない感染させた。この後2YT/100μg/mLアンピシリン/25μg/mLカナマイシン/0.5 mM IPTG 300μLに培地交換を行った。続いて30℃にて一晩培養し、遠心上清を回収した。遠心上清40μLに50 mM PBS(pH7.4)360μL加え、ELISAに供した。StreptaWell 96マイクロタイタープレート(Roche)を62.5 ng/mLビオチン標識SR344を含むPBS 100μLにて一晩コートした。PBSTにて洗浄し抗原を除いた後、2% BSA-PBS 250μLにて1時間以上ブロッキングした。2% BSA-PBSを除き、ここに調製した培養上清を加え37℃で1時間静置し抗体を結合させた。洗浄後、50 mM PBS(pH7.4)もしくは50 mM PBS(pH5.5)を加え37℃で30分間静置しインキュベートした。洗浄後、2% BSA-PBSにて希釈したHRP結合抗M13抗体(Amersham Parmacia Biotech)とTMB single solution(ZYMED)で検出し、硫酸の添加により反応を停止した後、450 nmの吸光度を測定した。
H50, H58, H61, H62, H63, H64, H65, H102
L24, L27, L28, L32, L53, L56, L90, L92, L94
一般的な磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは強いpH依存的結合能を有するクローンは得られなかった。磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングやプレートに固定化した抗原を用いたパンニングの場合は、磁気ビーズあるいはプレートから酸性条件下で解離したファージを全て回収するため、pH依存性が弱いクローンのファージであっても回収されてしまい、最終的に濃縮されるクローンに強いpH依存性を有するクローンが含まれる可能性が低いことが原因と考えられる。
ファージELISAにより、得られたphageの評価をおこなった。pH依存性が強く認められたクローンについて、特異的プライマーを用い、配列解析を行った。その結果、WTと比較してpH依存的な結合が強く見られたクローンが複数得られた。図6に示すとおり、WTと比較してクローンCL5(H鎖CLH5、L鎖CLL5)(CLH5:アミノ酸配列 配列番号:5、CLL5:アミノ酸配列 配列番号:8)は特に強いpH依存的な結合が確認された。一般的な磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは取れなかった強いpH依存的結合を示す抗体が、抗原を固定化したカラムを用いたパンニングにより取得できることが分かり、pH依存的結合抗体をライブラリーから取得する方法としては抗原を固定化したカラムを用いたパンニングが非常に有効であることが分かった。pH依存的な結合が見られた複数のクローンのアミノ酸配列解析の結果、濃縮されたクローンにおいて高い確率でヒスチジンとなっていた箇所を表4に示した。
H31, H50, H58, H62, H63, H65, H100b, H102
L24, L27, L28, L32, L53, L56, L90, L92, L94
ヒト化IL-6レセプター抗体のヒスチジン改変抗体の発現ベクターの作製・発現・精製
ファージELISAにてpH依存性が強く認められたクローンについて、IgG化するために、VH、および、VLをそれぞれPCRによって増幅し、XhoI/NheI消化およびEcoRI消化により動物細胞発現用ベクターに挿入した。各DNA断片の塩基配列は、当業者公知の方法で決定した。H鎖としてCLH5、L鎖として実施例2で得られたL73を用いたCLH5/L73をIgGとして発現・精製した。発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
IgG化したクローンのヒトIL-6レセプター中和活性評価
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2、4で作製したH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82の4種類についてIL-6レセプター中和活性を評価した。
pH依存的結合クローンの可溶型IL-6レセプターへの結合解析
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2、4で作製したH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82の4種類について、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8とpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4あるいはpH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして9.8-400 nMの濃度に調製したSR344を注入した。pH依存的結合クローンのSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した(図8および図9)。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka(1/Ms)、および解離速度定数 kd(1/s)を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表5)。さらにそれぞれについてpH5.8とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。測定は全て37℃で実施した。
作製した上記pH依存的結合クローンについて、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。センサーチップ上に固定化したIL-6レセプターへの結合を評価することで、膜型IL-6レセプターへの結合を評価した。SR344を当業者公知の方法に従ってビオチン化し、ストレプトアビジンとビオチンの親和性を利用し、ストレプトアビジンを介してビオチン化SR344をセンサーチップ上に固定化した。測定は全て37℃で実施し、移動相のバッファーは10 mM MES pH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20とし、そこにpH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのち(注入サンプルのバッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した(図10)。
実施例2で記したように、pH依存的結合抗体は抗原に複数回結合することが可能になると考えられる。すなわち、抗原が結合したpH依存的結合抗体は非特異的にエンドソーム内に取り込まれるが、エンドソーム内の酸性条件下において可溶型抗原から解離する。抗体はFcRnに結合することによって再び血漿中に戻り、血漿中に戻った抗体には抗原が結合していないことから、再び新たな抗原に結合することが可能である。これを繰り返すことによって、pH依存的結合抗体は抗原に複数回結合することが可能である。しかしながらpH依存的結合を有さないIgG抗体は、エンドソームの酸性条件下で全ての抗原が抗体から解離することは無いため、FcRnにより血漿中に戻った抗体は抗原を結合したままであり、再び新たな抗原に結合することは出来ない。そのため、ほとんどの場合1分子のIgG抗体は2つの抗原しか中和することが出来ない(2価で結合した場合)。
IL-6レセプターは生体内に可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプターの両方の形で存在する(Nat Clin Pract Rheumatol. 2006 Nov;2(11):619-26)。抗IL-6レセプター抗体は可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプター両方に結合してそれらの生物学的な作用を中和する。抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合後、膜型IL-6レセプターに結合したままインターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれ、その後、抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合したままライソソームへ移行し一緒にライソソームにより分解されると考えられている。実施例6で評価したpH依存的結合抗IL-6レセプター抗体であるH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82が、エンドソーム内の酸性条件下で解離することでFcRnを介して血漿中へ戻ることが出来れば、血漿中に戻った抗体は再度抗原に結合することが可能になり、抗体1分子で複数の膜型IL-6レセプターを中和することが可能となる。エンドソーム内の酸性条件下で解離することでFcRnを介して血漿中へ戻ることが作製したpH依存的結合抗IL-6レセプター抗体で達成できているかどうかは、これらの抗体の薬物動態がWTと比較して改善しているかどうかを評価することで可能である。
実施例8において、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体において薬物動態が大幅に改善したことから、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体はエンドソーム内の酸性条件下において抗原である膜型IL-6レセプターから解離することでFcRnを介して再び血漿中に戻っていると考えられた。再び血漿中に戻った抗体が再度膜型IL-6レセプターに結合することができれば、天然型抗IL-6レセプター抗体と比較して、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体は同じ投与量でより長く抗原である膜型IL-6レセプターの中和が持続すると考えられる。また、IL-6レセプターには可溶型IL-6レセプターも存在することから、可溶型IL-6レセプターの中和に関しても、同じ投与量でより長く中和が持続することが考えられる。
可変領域H3pI/L73およびCLH5/L82の最適化
実施例9において、pH依存的結合能を有する抗体が優れた効果を発揮することが示されたことから、さらにpH依存的結合能を向上させるため、実施例3で得られたCLH5のCDR配列に変異を導入し、VH1-IgG1(配列番号:21)、VH2-IgG1(配列番号:22)を作製した。また、H3pIのフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し、改変H鎖としてVH3-IgG1(配列番号:23)、VH4-IgG1(配列番号:24)を作製した。L73、L82のCDR配列に変異を導入し、改変L鎖としてVL1-CK(配列番号:25)、VL2-CK(配列番号:26)、VL3-CK(配列番号:27)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を哺乳動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2および10で作製したWT、H3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)。アミンカップリング法によりanti-IgG γchain specific F(ab)2(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして9.8-40 nMの濃度に調製したSR344を注入した。pH依存的結合クローンのSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに 解離定数 KD (M) を算出した(表7)。
作製したWT、H3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。センサーチップ上に固定化したIL-6レセプターへの結合を評価することで、膜型IL-6レセプターへの結合を評価した。SR344を当業者公知の方法に従ってビオチン化し、ストレプトアビジンとビオチンの親和性を利用し、ストレプトアビジンを介してビオチン化SR344をセンサーチップ上に固定化した。測定は全て37℃で実施し、移動相のバッファーは10 mM MES pH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20とし、そこにpH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのち(注入サンプルのバッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した(図17)。
実施例8で使用したヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウスを用いて、実施例10で作製・評価したFv2-IgG1とFv4-IgG1およびWTとH3pI/L73-IgG1の薬物動態を評価した。WTおよびH3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1をhIL-6R tgマウスに25 mg/kgで静脈内に単回投与し、実施例8と同様に各抗体の血漿中濃度の測定を行った。WTおよびH3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の血漿中濃度推移を図18に示した。
Fv4-IgG1の定常領域の最適化
一般的に膜型抗原に対する結合は抗体の定常領域によって変化することが報告されている(J Immunol Methods. 1997 Jun 23;205(1):67-72.)。これまで作製したpH依存的結合抗体の定常領域はIgG1アイソタイプであった。そこで膜型IL-6レセプターへのpH依存的結合を向上させるために定常領域の最適化を検討した。
作製したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73およびWTに関して、実施例10と同様の方法でSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。同様に解析を行い、結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表9)。
作製したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73およびWTに関して、実施例10と同様の方法でBiacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。pH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのちに、pH5.8の移動相で各クローンのpH依存的な解離を観測した結果を図19に示す。さらに実施例10と同様の方法で解析を行い、各クローンのpH依存的な解離速度を表10に示した。
実施例8で使用したヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウス(hIL-6R tgマウス)を用いて、実施例13で作成したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58の薬物動態を評価し、定常領域の及ぼす薬物動態への影響を検討した。WTおよびFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58をhIL-6R tgマウスに25 mg/kgで静脈内に単回投与し、実施例8と同様に各抗体の血漿中濃度の測定を行った。WTおよびFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58の血漿中濃度推移を図20に示した。
これまでと同様の方法を用い、VH2-IgG1の定常領域をM71, M73としたVH2-M71(配列番号:36)、VH2-M73(配列番号:37)、VH4-IgG1の定常領域をM71, M73としたVH4-M71(配列番号:38)、VH4-M73(配列番号:39)を作製した。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、これまでに作製したH3pI/L73-IgG1、Fv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M71、Fv3-M73、Fv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73の11種類について、実施例10と同様の方法でSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。同様に解析を行い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表11)。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、これまでに作製したH3pI/L73-IgG1、Fv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M71、Fv3-M73、Fv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73の11種類について、実施例10と同様の方法でBiacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。pH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのちに、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した結果を図21に示した(Fv1-M71、Fv1-M73、Fv3-M71、Fv3-M73については図21、他は図17および19に示した)。さらに実施例10と同様の方法で解析を行い、全11種類のクローンについて、解離速度定数のpH依存性を表12に示した。
公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体の作製
公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体として、US 2007/0280945 A1に記載されている高親和性抗IL-6レセプター抗体であるVQ8F11-21 hIgG1(US 2007/0280945 A1, アミノ酸配列19および27)を発現させるため、動物細胞発現用ベクターを構築した。抗体可変領域については、合成オリゴDNAを組み合わせたPCR法(assembly PCR)により作製した。定常領域については、実施例1で使用した発現ベクターからPCR法により増幅した。Assembly PCR法により抗体可変領域と定常領域を結合させ、哺乳動物発現用ベクターへ挿入した。得られたH鎖およびL鎖DNA断片を哺乳動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製した発現ベクターを用い、発現・精製を行った。発現・精製は実施例1に記載した方法で行い、高親和性高IL-6レセプター抗体(high affinity Ab)を得た。
pH依存的結合抗体であるH3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73および公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体(high affinity Ab)のカニクイザルにおける薬物動態および薬効を評価した。H3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73をカニクイザルに0.5 mg/kgで静脈内に単回投与し、またhigh affinity Abは1.0 mg/kgで静脈内に単回投与し、投与前および経時的に採血した。実施例9と同様に各抗体の血漿中濃度の測定を行った。H3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73、high affinity Abの血漿中濃度推移を図21に示した。カニクイザル膜型IL-6レセプターがどの程度中和されているかの薬効を評価するために、実施例9と同様に、抗体投与後3日目から10日目(high affinity Abに関しては6日目から10日目)までカニクイザルIL-6 5μg/kgを腰背部に連日皮下投与し、24時間後の各個体のCRP濃度を測定した。各抗体投与時のCRP濃度推移を図22に示した。カニクイザル可溶型IL-6レセプターがどの程度中和されているかの薬効を評価するために、実施例9と同様に、カニクイザル血漿中の非結合型のカニクイザル可溶型IL-6レセプター濃度を測定した。各抗体投与時の非結合型のカニクイザル可溶型IL-6レセプター濃度推移を図23に示した。
抗IL-6抗体の発現と精製
実施例1〜15におけるヒト化抗IL-6レセプター抗体において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体の可変領域に対して、そのCDR配列を中心にヒスチジン等への置換を導入することによって、ヒト化抗IL-6レセプター抗体とIL-6レセプターとの結合にpH依存性を付与した抗体を複数創製することに成功し、それらは全てIL-6レセプターへ繰り返し結合し、PK/PDが大きく改善することが見出された。
H鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:62)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:63)からなる抗IL-6抗体(anti-IL6 wild type)に対して、CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を導入することで、抗体とIL-6の結合にpH依存性を付与する検討を行った。CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を検討し、スクリーニングを行った結果、pH7.4における結合と比較して、pH5.5における結合が大幅に低下し、pH依存的な結合を示すクローンがいくつか得られた。pH依存的クローンにおけるヒスチジン置換箇所を表13に示した。そのうち、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:64)とL鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:65)からなるanti-IL6 clone1、および、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:64)とL鎖(c2)(アミノ酸配列 配列番号:66)からなるanti-IL6 clone2、が挙げられた。Anti-IL6 clone1とanti-IL6 clone2の発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H32、H59、H61、H99
L53、L54、L90、L94
上記で作製したanti-IL6 wild type、anti-IL6 clone1、および、anti-IL6 clone2の3種類について、Biacore T100 (GE Healthcare) を用いてpH5.5とpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーはDPBS(-) pH7.4あるいはpH5.5, 150 mM NaCl)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製したヒトIL-6(TORAY)を注入した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表14)。さらにそれぞれについてpH5.5とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。
抗IL-31レセプター抗体の発現と精製
実施例1〜15において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体の可変領域に対して、そのCDR配列を中心にヒスチジン等への置換を導入することによって、ヒト化抗IL-6レセプター抗体とIL-6レセプターとの結合にpH依存性を付与した抗体を複数創製することに成功し、それらは全てIL-6レセプターへ繰り返し結合し、PK/PDが大きく改善することが見出された。
H鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:67)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:68)からなる抗IL-31レセプター抗体(anti-IL31R wild type)に対して、CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を導入することで、抗体とIL-31レセプターの結合にpH依存性を付与する検討を行った。CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を検討し、スクリーニングを行った結果、pH7.4における結合と比較して、pH5.5における結合が大幅に低下し、pH依存的な結合を示すクローンがいくつか得られた。pH依存的クローンにおけるヒスチジン置換箇所を表15に示した。そのうちの一つとして、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:69)とL鎖(WT)からなるanti-IL31R clone1が挙げられた。Anti-IL31R clone1の発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H33
上記で作製したanti-IL31R wild type、anti-IL31R clone1の2種類について、Biacore T100 (GE Healthcare) を用いてpH5.5とpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーはDPBS(-) pH7.4あるいはpH5.5, 150 mM NaCl, 0.01% Tween20, 0.02% NaN3)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製した可溶型マウスIL-31レセプター(WO2007/142325に記載の方法で調製)を注入した。測定は全て25℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表16)。さらにそれぞれについてpH5.5とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。
マウス投与抗体の発現と精製
ヒト化IL-6レセプター抗体として、以下の4種類を作製した。IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示さない通常の抗体としてH(WT)(アミノ酸配列 配列番号:9)とL(WT)(アミノ酸配列 配列番号:10)からなるWT-IgG1、H54(アミノ酸配列 配列番号:70)とL28(アミノ酸配列 配列番号:12)からなるH54/L28-IgG1を、IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示す抗体として実施例3で作製したH170(アミノ酸配列 配列番号:4)とL82(アミノ酸配列 配列番号:7)からなるH170/L82-IgG1、および、実施例10で作製したVH3-IgG1(配列番号:23)とVL3-CK(配列番号:27)からなるFv4-IgG1を実施例1に示した方法で発現と精製を行った。
調製したWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100 (GE Healthcare) を用いてpH7.4およびpH5.8における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4、またはpH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Surfactant-P20)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製したSR344を注入した。各種抗体のSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに 解離定数 KD (M) を算出した(表17)。
ヒトIl-6レセプターを発現していないマウス(C57BL/6J;これらの抗ヒトIL-6レセプター抗体はマウスのIL-6レセプターに結合しない)にSR344(ヒトIL-6レセプター:実施例1で作製)を単独投与、もしくはSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体を同時投与した後のSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体の体内動態を評価した。SR344溶液(5μg/mL)もしくはSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体の混合溶液(それぞれ5μg/mL、0.1 mg/mL)を尾静脈に10 mL/kgで単回投与した。このとき、SR344に対して抗ヒトIL-6レセプター抗体は十分量過剰に存在することから、SR344はほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与後15分間、2時間、8時間、1日間、2日間、3日間、4日間、7日間、14日間、21日間、28日間で採血を行った。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。抗ヒトIL-6レセプター抗体としては、上述のWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1を使用した。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6レセプター抗体濃度はELISA法にて測定した。まずAnti-Human IgG(γ-chain specific) F(ab')2 Fragment of Antibody (SIGMA) をNunc-Immuno Plate, MaxiSoup (Nalge nunc International)に分注し、4℃で1晩静置しAnti-Human IgG固相化プレートを作成した。血漿中濃度として0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/mLの検量線試料と100倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、これら検量線試料および血漿測定試料100μLに20 ng/mLのSR344を200μL加え、室温で1時間静置した。その後Anti-Human IgG固相化プレートに分注しさらに室温で1時間静置した。その後Biotinylated Anti-human IL-6 R Antibody(R&D)を室温で1時間反応させ、さらにStreptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate (BioFX Laboratories)を基質として用い発色反応を行い、1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中抗体濃度推移を図28に示した。
マウスの血漿中SR344濃度は電気化学発光法にて測定した。2000、1000、500、250、125、62.5、31.25 pg/mLに調整したSR344検量線試料および50倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したMonoclonal Anti-human IL-6R Antibody(R&D)およびBiotinylated Anti-human IL-6 R Antibody (R&D)およびWT-IgG1溶液を混合し37℃で1晩反応させた。その際のWT-IgG1の終濃度はサンプルに含まれる抗ヒトIL-6レセプター抗体濃度より過剰の333μg/mLであり、サンプル中のほぼ全てのSR344をWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。SR344濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中SR344濃度推移を図29に示した。
pH依存的な結合を示さない抗体であるWT-IgG1とH54/L28-IgG1、および、pH依存的な結合を示す抗体であるH170/L82-IgG1とFv4-IgG1の抗体濃度推移に関しては、WT-IgG1、H54/L28-IgG1、および、Fv4-IgG1はほぼ同等であり、H170/L82-IgG1は若干早い消失を示した。血漿中濃度推移のデータを薬物動態解析ソフトWinNonlin(Pharsight)で解析した結果、WT-IgG1、H54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、H170/L82-IgG1の血漿中半減期はそれぞれ21.0、28.8、26.2、7.5 dayであった。
Claims (50)
- 抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上である抗原結合分子。
- KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が10以上である請求項1に記載の抗原結合分子。
- KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が40以上である請求項1に記載の抗原結合分子。
- 少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする請求項1〜3いずれかに記載の抗原結合分子。
- アンタゴニスト活性を有することを特徴とする請求項1〜4いずれかに記載の抗原結合分子。
- 膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の抗原結合分子。
- 抗原結合分子が抗体であることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の抗原結合分子。
- 請求項1〜7いずれかに記載の抗原結合分子を含む医薬組成物。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより抗原結合分子の薬物動態を向上させる方法。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法。
- 抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法。
- 抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を2以上とすることを特徴とする請求項9〜14いずれかに記載の方法。
- KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を10以上とすることを特徴とする請求項9〜14いずれかに記載の方法。
- KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を40以上とすることを特徴とする請求項9〜14いずれかに記載の方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより薬物動態を向上させる方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法。
- 抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法。
- ヒスチジンへの置換又はヒスチジンの挿入により、pH5.8での抗原結合活性とpH7.4での抗原結合活性の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値がヒスチジン置換又は挿入前と比較して大きくなることを特徴とする請求項18〜23いずれかに記載の方法。
- 抗原結合分子がアンタゴニスト活性を有することを特徴とする請求項9〜24いずれかに記載の方法。
- 抗原結合分子が膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする請求項9〜25いずれかに記載の方法。
- 抗原結合分子が抗体であることを特徴とする請求項9〜26いずれかに記載の方法。
- 以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a)pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b)pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c)pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程。 - pH6.7〜pH10.0における抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性の2倍以上である抗体を選択することを特徴とする請求項28に記載のスクリーニング方法。
- 以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程。 - 以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。 - 以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。 - 第一のpHがpH6.7.〜pH10.0、第二のpHが4.0〜pH6.5であることを特徴とする請求項31または32に記載のスクリーニング方法。
- 抗原結合分子が、抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸がヒスチジンで置換された又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入された抗原結合分子である請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 血漿中滞留性が優れた抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 抗原に2回以上結合することができる抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 結合可能な抗原の数が抗原結合部位より多い抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 細胞外で結合した抗原を細胞内で解離する抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれ、抗原と結合していない状態で細胞外に放出される抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 血漿中抗原消失能が増加した抗原結合分子を得ることを目的とする請求項28〜33いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 抗原結合分子が医薬組成物として用いられる抗原結合分子である請求項28〜40いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 抗原結合分子が抗体であることを特徴とする請求項28〜41いずれかに記載のスクリーニング方法。
- 以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7〜pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0〜pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7〜pH10.0での抗原結合活性がpH4.0〜pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。 - 以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7〜pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0〜pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0〜pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。 - 以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。 - 以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(e) (d)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(f) (e)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。 - 第一のpHがpH6.7.〜pH10.0、第二のpHが4.0〜pH6.5であることを特徴とする請求項45または46に記載の製造方法。
- 抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入する工程をさらに含む請求項43〜47いずれかに記載の製造方法。
- 抗原結合分子が抗体であることを特徴とする請求項43〜48いずれかに記載の製造方法。
- 請求項43〜49いずれかに記載の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物。
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