JP7366312B2 - 複数分子の抗原に繰り返し結合する抗原結合分子 - Google Patents
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Description
などのアミノ酸に変異を導入することで抗原への結合活性を増強することが可能である。抗原結合能の増強によりin vitroの生物活性を向上させる、あるいは投与量を低減することが可能であり、さらにin vivoでの薬効を向上させることも可能である(非特許文献7
)。
効果を発揮することができる抗体に関する報告はなく、投与量の低減および持続性の延長のためには1抗体で複数の抗原を中和し、in vivoで通常の中和抗体よりも効果を発揮す
る新規な抗体作製技術が望まれていた。
〔1〕抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上である抗原結合分子、
〔2〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が10以上である〔1〕に記載の抗原結合分子、
〔3〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が40以上である〔1〕に記載の抗原結合分子、
〔4〕少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする〔1〕~〔3〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔5〕アンタゴニスト活性を有することを特徴とする〔1〕~〔4〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔6〕膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする〔1〕~〔5〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔7〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔1〕~〔6〕いずれかに記載の抗原結合分子、
〔8〕〔1〕~〔7〕いずれかに記載の抗原結合分子を含む医薬組成物、
〔9〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより抗原結合分子の薬物動態を向上させる方法、
〔10〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法、
〔11〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法、
〔12〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法、
〔13〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法、
〔14〕抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くすることにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法、
〔15〕抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を2以上とすることを特徴とする〔9〕~〔14〕いずれかに記載の方法、
〔16〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を10以上とすることを特徴とする〔9〕~〔14〕いずれかに記載の方法、
〔17〕KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値を40以上とすることを特徴とする〔9〕~〔14〕いずれかに記載の方法、
〔18〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより薬物動態を向上させる方法、
〔19〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法、
〔20〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす方法、
〔21〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法、
〔22〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた
抗原結合分子を、抗原と結合していない状態で細胞外に放出させる方法、
〔23〕抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することにより、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増加させる方法、
〔24〕ヒスチジンへの置換又はヒスチジンの挿入により、pH5.8での抗原結合活性とpH7.4での抗原結合活性の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値がヒスチジン置換又は挿入前と比較して大きくなることを特徴とする〔18〕~〔23〕いずれかに記載の方法、
〔25〕抗原結合分子がアンタゴニスト活性を有することを特徴とする〔9〕~〔24〕いずれかに記載の方法、
〔26〕抗原結合分子が膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする〔9〕~〔25〕いずれかに記載の方法、
〔27〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔9〕~〔26〕いずれかに記載の方法、
〔28〕以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a)pH6.7~pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b)pH4.0~pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c)pH6.7~pH10.0での抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合分子を選択する工程、
〔29〕pH6.7~pH10.0における抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性の2倍以上である抗体を選択することを特徴とする〔28〕に記載のスクリーニング方法、
〔30〕以下の工程を含む抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
〔31〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
〔32〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子のスクリーニング方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
〔33〕第一のpHがpH6.7.~pH10.0、第二のpHが4.0~pH6.5であることを特徴とする〔31〕または〔32〕に記載のスクリーニング方法、
〔34〕抗原結合分子が、抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸がヒスチジンで置換された又は少なくとも1つのヒスチジンが挿入された抗原結合分子である〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔35〕血漿中滞留性が優れた抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔36〕抗原に2回以上結合することができる抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔37〕結合可能な抗原の数が抗原結合部位より多い抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔38〕細胞外で結合した抗原を細胞内で解離する抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔39〕抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれ、抗原と結合していない状態で細胞外に放出される抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔40〕血漿中抗原消失能が増加した抗原結合分子を得ることを目的とする〔28〕~〔33〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔41〕抗原結合分子が医薬組成物として用いられる抗原結合分子である〔28〕~〔40〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔42〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔28〕~〔41〕いずれかに記載のスクリーニング方法、
〔43〕以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7~pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0~pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7~pH10.0での抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合
分子を選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔44〕以下の工程を含む抗原結合分子の製造方法、
(a) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔45〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔46〕以下の工程を含む第一のpHでの結合活性が第二のpHでの結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法、
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(e) (d)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(f) (e)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程、
〔47〕第一のpHがpH6.7.~pH10.0、第二のpHが4.0~pH6.5であることを特徴とする〔45〕または〔46〕に記載の製造方法、
〔48〕抗原結合分子中の少なくとも1つ以上のアミノ酸をヒスチジンで置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入する工程をさらに含む〔43〕~〔47〕いずれかに記載の製造方法、
〔49〕抗原結合分子が抗体であることを特徴とする〔43〕~〔48〕いずれかに記載の製造方法、
〔50〕〔43〕~〔49〕いずれかに記載の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物、
を提供するものである。
きる。
本発明は、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。より具体的には抗原結合分子の酸性pHにおける抗原結合能を中性pHにおける抗原結合能よりも弱くすることにより、抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。さらに、本発明は抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンに置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することを特徴とする抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。さらに本発明は、抗原結合分子に含まれる抗体定常領域中のアミノ酸を置換、欠失、付加及び/又は挿入することを特徴とする抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法を提供する。
を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法を提供する。さらに、本発明は抗原結合分子の少なくとも1つのアミノ酸をヒスチジンに置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入することを特徴とする、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法を提供する。さらに本発明は、抗原結合分子に含まれる抗体定常領域中のアミノ酸を置換、欠失、付加及び/又は挿入することを特徴とする細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法を提供する。
性より弱くすることを意味する。好ましくは、抗原結合分子のpH5.5~pH6.5での抗原結合活性をpH7.0~pH8.0での抗原結合活性より弱くすることを意味し、特に好ましくは、抗原結合分子のpH5.8での抗原結合活性をpH7.4での抗原結合活性より弱くすることを意味する。従って、本発明において酸性pHとは通常、pH4.0~pH6.5であり、好ましくはpH5.5~pH6.5であり、特に好ましくはpH5.8である。又、本発明において中性pHとは通常、pH6.7~pH10.0であり、好ましくは、pH7.0~pH8.0であり、特に好ましくはpH7.4である。
解離定数)の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が2以上であり、さらに好ましくはKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が10以上であり、さらに好ましくはKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が40以上である。KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値の上限は特に限定されず、当業者の技術において作製可能な限り、400、1000、10000等、いかなる値でもよい。抗原結合活性の値として抗原が可溶型抗原の場合はKD(解離定数)を用いることが可能であるが、抗原が膜型抗原の場合は見かけのKD(Apparent dissociation constant:見かけの解離定数)を用いることが可能である。KD(解離定数)、および、見かけのKD(見かけの解離定数)は、当業者公知の方法で測定することが可能であり、例えばBiacore(GE healthcare)、スキャッチャードプロット、FACS等を用いることが可能である。
定数)とpH7.4でのkd(解離速度定数)の比であるkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値は、好ましくは2以上であり、さらに好ましくは5以上であり、さらに好ましくは10以上であり、より好ましくは30以上である。kd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値の上限は特に限定されず、当業
者の技術常識において作製可能な限り、50、100、200等、如何なる値でもよい。
Letter, 309(1), 85-88, (1992))。ヒスチジン変異(置換)又は挿入が導入される(行われる)位置は特に限定されず、変異又は挿入前と比較してpH5.8における抗原結合活性
がpH7.4における抗原結合活性より弱くなる(KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなる)
限り、如何なる部位でもよい。例えば、抗原結合分子が抗体の場合には、抗体の可変領域などを挙げることができる。ヒスチジン変異又は挿入が導入される(行われる)数は当業者が適宜決定することができ、1箇所のみをヒスチジンで置換してもよいし、又は1箇所のみにヒスチジンを挿入してもよいし、2箇所以上の複数箇所をヒスチジンで置換しても
よいし、又は2箇所以上の複数箇所にヒスチジンを挿入してもよい。又、ヒスチジン変異
以外の変異(ヒスチジン以外のアミノ酸への変異)を同時に導入してもよい。さらに、ヒスチジン変異とヒスチジン挿入を同時に行ってもよい。ヒスチジンへの置換又はヒスチジンの挿入は当業者に公知のアラニンscanningのアラニンをヒスチジンに置き換えたヒスチジンscanningなどの方法によりランダムに行ってもよく、ヒスチジン変異又は挿入がランダムに導入された抗原結合分子ライブラリーの中から、変異前と比較してKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなった抗原結合分子を選択してもよい。
9;16(3-4):345-79.)。従って、本発明においては上述のヒスチジンの代わりに非天然型
アミノ酸を用いることが可能である。又、上述のヒスチジン置換及び/又は挿入と、非天然型アミノ酸の置換及び/又は挿入は、同時に行ってもよい。本発明で用いられる非天然型アミノ酸は如何なる非天然型アミノ酸でもよく、当業者に公知の非天然型アミノ酸等を用いることが可能である。
おける抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くする他の方法として、抗原結
合分子に含まれる抗体定常領域を改変する方法を挙げることができる。このような抗体定常領域の改変の具体例としては、例えば実施例に記載の定常領域に置換する方法を挙げることが出来る。
子が投与されてから消失するまでの時間に変化がなくても、抗原結合分子が抗原に結合できる状態(例えば、抗原結合分子が抗原に結合していない状態)で血漿中に滞留している時間が長くなっている場合、生体内の抗原が抗原結合分子に結合していない時間が減少している(言い換えれば、抗原に抗原結合分子が結合している時間が長くなっている)場合、又は生体内に存在する抗原に対する抗原結合分子に結合している抗原の割合が高くなっている場合のいずれの場合も、本発明の「薬物動態の向上」に含まれる。従って、本発明の「薬物動態の向上」には少なくとも以下の(1)~(4)が含まれる。
(1)抗原結合分子が投与されてから、抗原結合分子が血漿中から消失するまでの時間の
延長。
(2)抗原結合分子が投与されてから、抗原結合分子が抗原に結合可能な状態で血漿中に
存在する時間の延長。
(3)抗原結合分子が投与されてから、生体内の抗原が抗原結合分子と結合していない時
間の減少(生体内の抗原に抗原結合分子が結合している時間の延長)。
(4)生体内に存在する抗原に対する抗原結合分子に結合した抗原の割合の上昇。
定されている。
対する非結合型の抗原の抗原量の割合の測定は当業者公知の方法で実施することが可能であり、例えば、Pharm Res. 2006 Jan;23(1):95-103において測定されている。また、抗原が何らかの機能を生体内で示す場合、抗原が抗原の機能を中和する抗原結合分子(アンタゴニスト分子)によって結合されているかどうかは、その抗原の機能が中和されているかどうかで評価することも可能である。抗原の機能が中和されているかどうかは、抗原の機能を反映する何らかの生体内のマーカーを測定することで評価することが可能である。抗原が抗原の機能を活性化する抗原結合分子(アゴニスト分子)によって結合されているかどうかは、抗原の機能を反映する何らかの生体内のマーカーを測定することで評価することが可能である。
経過後などを挙げることができる。
性条件下で抗原結合分子-抗原複合体を作らせ、その後一定時間酸性条件下に曝らした後に、再び中性条件下において抗原結合分子が抗原に結合できるかどうかを測定することで評価可能である。改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合分子の抗原結合量が2倍向上した場合、改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を
付与した抗原結合分子は結合回数が2倍向上していると言える。また、抗原が膜型抗原であって抗原に結合した抗原結合分子が抗原を介して取り込まれライソソームで分解されることで血漿中から消失する場合、改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合分子の薬物動態あるいは抗原への結合期間がどれだけ向上したかどうかを評価することによって、改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合分子の結合回数が増大しているかどうかを評価することが可能である。例えば、改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合分子の抗原への結合期間が2倍向上した場合、改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合
分子は結合回数が2倍向上していると言える。また、抗原結合分子が結合していない非結
合型の抗原の血漿中濃度を測定し、非結合型の抗原の血漿中濃度、あるいは、総抗原量に対する非結合型の抗原の抗原量の割合、が低く維持されている時間が2倍延長した場合、
改変前の抗原結合分子と比較してpH依存的結合能を付与した抗原結合分子は結合回数が2倍向上していると言える。
分子組成物に含まれる抗原結合分子の結合回数の平均が上昇すること等でもよい。
抗原結合分子組成物に含まれる抗原結合分子の少なくとも10%以上、好ましくは30%以上
、さらに好ましくは50%以上、より好ましくは80%以上(例えば、90%以上、95%以上など)の抗原結合分子が2回以上抗原に結合することが好ましい。
に結合し、抗原に結合した抗体は細胞内に取り込まれ、ライソソームで抗原とともに分解される。従って、通常、IgGなどの抗体は最大で2つの抗原に結合することが可能である
。本発明の方法により抗体などの抗原結合分子のエンドソーム内でのpHにおける抗原結合
活性を血漿中でのpHにおける抗原結合活性よりも弱くすることにより、細胞内に取り込まれた抗体などの抗原結合分子は、細胞内で抗原を解離し、再び細胞外へと放出されて抗原に結合することが可能となる。つまり、本発明の方法により、抗原結合分子の抗原結合部位の数よりも多い数の抗原に結合することが可能となる。具体的には、例えば2つの結合部位を有するIgGの場合、本発明の方法を用いることにより、抗体が投与されてから抗体
が分解されるまでの間に3つ以上、好ましくは4つ以上の抗原に結合することが可能となる。例えば、抗体が中和抗体の場合、「抗原結合分子が結合可能な抗原の数を増やす」とは、抗原結合分子が中和可能な抗原の数を増やす、ということもできる。従って、抗体が中和抗体の場合には、「結合」を「中和」と置き換えることも可能である。
を提供する。
、3つ以上、好ましくは4つ以上の抗原を中和する方法に関する。
ーム内でのpH(酸性pH)における抗原結合能を血漿中でのpH(中性pH)における抗原結合能よりも弱くすることにより、エンドソーム内での抗原結合分子の抗原からの解離を促進し、抗原結合分子とFcRnの結合を促進する方法を挙げることができる。抗原が可溶型抗原の場合、抗原の結合の有無に関わらず抗原結合分子はFcRnに結合することができるが、抗原結合分子のエンドソーム内でのpH(酸性pH)における抗原結合能を血漿中でのpH(中性pH)における抗原結合能よりも弱くすることにより、エンドソーム内で抗原の抗原結合分子からの解離を促進することができれば、"抗原に結合していない"抗原結合分子とFcRnの結合を促進する方法を挙げることができる。
然アミノ酸変異が導入される数は特に限定されず、1箇所のみをヒスチジン又は非天然アミノ酸で置換してもよく、又は1箇所のみにヒスチジン又は非天然アミノ酸を挿入してもよい。あるいは2箇所以上の複数箇所をヒスチジン又は非天然アミノ酸で置換してもよく
、又は複数箇所にヒスチジン又は非天然アミノ酸を挿入してもよい。又、ヒスチジン又は非天然アミノ酸への置換又は挿入以外に他のアミノ酸の欠失、付加、挿入および/または置換などを同時に行ってもよい。
グ(Kabat EA et al. 1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest.NIH)で示している。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、L94
れる。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、L94
、H58、H62、H102の組み合わせ、L32、L53の組み合わせ、L28、L32、L53の組み合わせ等
を挙げることができる。さらに、重鎖と軽鎖の置換箇所の好ましい組み合わせの例としては、H27、H31、L32、L53の組み合わせを挙げることができる。
軽鎖:L53、L54、L90、L94
を挙げることができる。抗体の抗原結合領域がCDRである場合、全長抗体に含まれる6つ
のCDR全てを含んでいてもよいし、1つ若しくは2つ以上のCDRを含んでいてもよい。抗体の結合領域としてCDRを含む場合、含まれるCDRはアミノ酸の欠失、置換、付加及び/又は挿入などが行われていてもよく、又、CDRの一部分であってもよい。
より、細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で抗原結合分子から解離させる方法に関する。
リペプチドに結合可能な領域は、アルブミンやIgGなどを介して間接的にFcRnと結合する
ことが可能であるので、本発明におけるFcRn結合領域はそのようなFcRnとの結合能を有するポリペプチドに結合する領域であってもよい。
抗体の重鎖、軽鎖の定常(C)領域からなる抗体を挙げることができる。
ド融合タンパク質であっても標的分子に対してpH依存的に結合することが出来れば、1分子で複数の標的分子に結合することが可能である。
内に発現しているFcRnに結合する。FcRnに結合できなかったIgG分子はライソソームへと
進みそこで分解されるが、FcRnへ結合したIgG分子は細胞表面へ移行し血漿中の中性条件
下においてFcRnから解離することで再び血漿中に戻る。
ドソーム内に発現しているFcRnに結合することが出来ると考えた。つまり、血漿中では抗原に強く結合し、エンドソーム内では抗原に弱く結合する抗体は、血漿中で抗原に結合して抗原との複合体を形成したままインターナライゼーションによって細胞内のエンドソーム内に取り込まれ、エンドソーム内で抗原と解離した後に、FcRnに結合して細胞表面に移行し、抗原に結合していない状態で再び血漿中に戻り、複数個の膜型抗原を中和できることを見出した。さらに、血漿中では抗原に強く結合し、エンドソーム内では抗原に弱く結
合する性質を有する抗体は、可溶型抗原などの抗原に結合した場合でも、エンドソーム内で抗原と解離することから、抗原に結合していない状態で再び血漿中に放出され、複数個の可溶型抗原を中和できることを見出した。
いる。
さらに、本発明はpH4.0~pH6.5での抗原結合活性がpH6.7~pH10.0での抗原結合活性よ
りも低い抗原結合分子、好ましくはpH5.0~pH6.0での抗原結合活性がpH7.0~8.0での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を提供する。pH4.0~pH6.5での抗原結合活性がpH6.7~10.0での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の具体的な例としては、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子を挙げることができる。又、pH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子は、pH7.4での抗原結合活性がpH5.8での抗原結合活性よりも高い抗原結合分子ということもできる。
である抗原結合分子を挙げることができ、さらに好ましい態様としてはpH7.4における抗
原結合活性がpH5.8における抗原結合活性の10倍以上である抗原結合分子を挙げることが
でき、より好ましい態様としてはpH7.4における抗原結合活性がpH5.8における抗原結合活性の40倍以上である抗原結合分子を挙げることができる。
.8)/kd(pH7.4)の値が2以上であり、さらに好ましくはkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値が5以上であり、さらに好ましくはkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値が10以上であり、さらに好ましくはkd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値が30以上である。Kd(pH5.8)/kd(pH7.4)の値の上限は特に限定されず、当業者の技術において作製可能な限り、50、100、200等、いかなる値でもよい。
合活性よりも低い抗原結合分子は血漿中滞留性において優れた抗原結合分子となる。
活性がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の好ましい例として、例えば、ヒ
スチジン又は非天然アミノ酸への変異後のpH7.4での抗原結合活性がヒスチジン又は非天
然アミノ酸への変異前のpH7.4での抗原結合活性と同等である抗原結合分子を挙げること
ができる。本発明において、ヒスチジン又は非天然アミノ酸変異後の抗原結合分子が、ヒスチジン又は非天然アミノ酸変異前の抗原結合分子と同等の抗原結合活性を有するとは、ヒスチジン又は非天然アミノ酸変異前の抗原結合分子の抗原結合活性を100%とした場合
に、ヒスチジン又は非天然アミノ酸変異後の抗原結合分子の抗原結合活性が少なくとも10%以上、好ましくは50%以上、さらに好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上であることを言う。ヒスチジン又は非天然アミノ酸変異後のpH7.4での抗原結合活性がヒスチジン又は非天然アミノ変異前のpH7.4での抗原結合活性より高くなってもよい。ヒスチ
ジン又は非天然アミノ酸への置換又は挿入により抗原結合分子の抗原結合活性が低くなった場合には、抗原結合分子中の1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加及び/又は挿入などにより抗原結合活性をヒスチジン置換又は挿入前の抗原結合活性と同等にしてもよい。本発明においては、そのようなヒスチジン置換又は挿入後に1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加及び/又は挿入を行うことにより結合活性が同等となった抗原結合分子も含まれる。
がpH7.4での抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の好ましい他の態様として、抗原結合
分子に含まれる抗体定常領域が改変された方法を挙げることができる。改変後の抗体定常領域の具体例としては、例えば実施例に記載の定常領域を挙げることができる。
性よりも低い限り、他にどのような性質を有していてもよく、例えばアゴニスト抗原結合分子やアンタゴニスト抗原結合分子などであってもよい。本発明の好ましい抗原結合分子の例としてアンタゴニスト抗原結合分子を挙げることができる。アンタゴニスト抗原結合分子は通常、リガンド(アゴニスト)と受容体の結合を阻害し、受容体を介した細胞内へのシグナル伝達を阻害する抗原結合分子である。
る。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、L94
れる。
軽鎖:L24、L27、L28、L32、L53、L56、L90、L92、L94
、H58、H62、H102の組み合わせ、L32、L53の組み合わせ、L28、L32、L53の組み合わせ等
を挙げることができる。さらに、重鎖と軽鎖の置換箇所の好ましい組み合わせの例としては、H27、H31、L32、L53の組み合わせを挙げることができる。
として以下の箇所を挙げることができる。
軽鎖:L53、L54、L90、L94
としてIgG抗体を用いる場合、その種類は限定されず、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などを用
いることが可能である。
をコードするDNAとヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み
込んで宿主に導入し産生させることによりキメラ抗体を得ることができる。
領域は、好ましくはヒト抗体由来のものが使用される。例えばH鎖では、Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4などを、L鎖ではCκ、Cλなどを使用することができる。また、FcγレセプターやFcRnへの結合を増大あるいは低減させるために、抗体の安定性または抗体の産生を改善するために、ヒト抗体C領域を必要に応じアミノ酸変異を導入してもよい。本発明におけるキメラ抗体は、好ましくはヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来の定常領域とからなる。一方、ヒト化抗体は、好ましくはヒト以外の哺乳動物由来抗体のCDRと、ヒト抗体由来のFRおよびC領域とからなる。ヒト抗体由来の定常領域は、FcRn結合領域を含んでいることが好ましく、そのような抗体の例として、IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)を挙げることができる。本発明におけるヒト化抗体に用いられる定常領域は、どのアイソタイプに属する抗体の定常領域であってもよい。好ましくは、ヒトIgGの定常領域が用いられるが、これに限定されるものではない。また、ヒト化抗体に利用されるヒト抗体由来のFRも特に限定されず、どのアイソタイプに属する抗体のものであってもよい。
合活性がpH7.4での抗原結合活性より高い抗体又は抗原結合活性が同程度である抗体を、
上述のヒスチジンへの置換等により、人為的にpH5.8での抗原結合活性をpH7.4での抗原結合活性より低くしてもよいし、又、以下に示す抗体ライブラリーやハイブリドーマから得られる複数の抗体の中からpH5.8での抗原結合活性がpH7.4での抗原結合活性より低い抗体をスクリーニングすることで選択してもよい。
はL鎖のアミノ酸配列は既知の配列を用いることも可能であり、又、当業者に公知の方法
で新しく取得した抗体のアミノ酸配列を用いることも可能である。例えば、抗体は、抗体ライブラリーから取得することも可能であるし、モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマから抗体をコードする遺伝子をクローニングして取得することも可能である。
物の血清中の目的とする抗体力価を慣用の方法により測定することにより行われ得る。
次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(EP239400; WO96/02576参照)。CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(K. Sato et al., Cancer Res. 1993, 53: 10.01-10.06)。
等の方法により行うことができる。一般に、生物学的特性の改善された抗体変異体は70%以上、より好ましくは80%以上、さらに好ましくは90%以上(例えば、95%以上、97%、98%、99%等)のアミノ酸配列相同性及び/または類似性を、元となった抗体の可変領域
のアミノ酸配列に対して有する。本明細書において、配列の相同性及び/または類似性は
、配列相同性が最大の値を取るように必要に応じ配列を整列化、及びギャップ導入した後、元となった抗体残基と相同(同じ残基)または類似(一般的なアミノ酸の側鎖の特性に基き同じグループに分類されるアミノ酸残基)するアミノ酸残基の割合として定義される。通常、天然のアミノ酸残基は、その側鎖の性質に基づいて
(1)疎水性:アラニン、イソロイシン、バリン、メチオニン及びロイシン;
(2)中性親水性:アスパラギン、グルタミン、システイン、スレオニン及びセリン;
(3)酸性:アスパラギン酸及びグルタミン酸;
(4)塩基性:アルギニン、ヒスチジン及びリジン;
(5)鎖の配向に影響する残基:グリシンおよびプロリン;ならびに
(6)芳香族性:チロシン、トリプトファン及びフェニルアラニン
のグループに分類される。
)が相互作用し、抗体の抗原結合部位を形成している。このうち1つの可変領域であって
も全結合部位を含むものよりは低い親和性となるものの、抗原を認識し、結合する能力があることが知られている。従って、本発明のH鎖及びL鎖をコードする抗体遺伝子は、該遺伝子によりコードされるポリペプチドが所望の抗原との結合性を維持していればよく、H
鎖及びL鎖の各々の抗原結合部位を含む断片部分をコードしていればよい。
いる。本発明の好ましい態様において「改変」に供するアミノ酸残基としては、例えば、CDR領域あるいはFR領域に位置するアミノ酸残基の中から適宜選択することができる。一
般的にCDR領域のアミノ酸残基の改変は、抗原に対する結合能を低下させる場合がある。
従って、本発明において「改変」に供するアミノ酸残基としては、特に限定されるものではないが、FR領域に位置するアミノ酸残基の中から適宜選択することが好ましい。CDRで
あっても改変によって結合能が低下しないことが確認された場合は、その箇所を選択することが可能である。また、ヒトもしくはマウス等の生物において、抗体の可変領域のFRとして利用可能な配列を、当業者であれば、公共のデータベース等を利用して適宜取得することができる。
およびウキクサ(Lemna minor)が蛋白質生産系として知られており、この細胞をカルス
培養する方法により本発明の抗体を産生させることができる。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカロミセス(Saccharomyces)属の細胞(サッカロミセス・セレビシエ(Sac
charomyces cerevisiae)、サッカロミセス・ポンベ(Saccharomyces pombe)等)、及び糸状菌、例えば、アスペルギルス(Aspergillus)属の細胞(アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)等)を用いた蛋白質発現系が公知であり、本発明の抗体産生の宿主として利用できる。
に利用できる。
本発明は抗原結合分子の酸性pHにおける抗原結合活性が中性pHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子をスクリーニングする方法を提供する。又、本発明は1分子で複数の抗原に結合することが可能な抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は血漿中滞留性に優れた抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は細胞外で抗原結合分子に結合した抗原を細胞内で解離する抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれ、抗原と結合していない状態で細胞外に放出される抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。又、本発明は血漿中抗原消失能が増加した抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子のスクリーニング方法を提供する。
(a) pH6.7~pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0~pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7~pH10.0での抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合
分子を選択する工程。
合活性はpH6.7~pH10.0の間の抗原結合活性であれば特に限定されないが、好ましい抗原
結合活性として、pH7.0~pH8.0の間の抗原結合活性を挙げることができ、より好ましい抗原結合活性としてpH7.4における抗原結合活性を挙げることができる。又、pH4.0~pH6.5
における抗原結合分子の抗原結合活性はpH4.0~pH6.5の間の抗原結合活性であれば特に限定されないが、好ましい抗原結合活性としてpH5.5~pH6.5の間の抗原結合活性を挙げることができ、より好ましい抗原結合活性としてpH5.8またはpH5.5における抗原結合活性を挙げることができる。
り高い抗原結合分子を選択する工程は、pH4.0~pH6.5での抗原結合活性がpH6.7~pH10.0
での抗原結合活性より低い抗原結合分子を選択する工程と同じ意味である。
~pH10.0での抗原結合活性とpH4.0~pH6.5での抗原結合活性の差は特に限定されないが、好ましくはpH6.7~pH10.0における抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性の2倍以上であり、さらに好ましくは10倍以上であり、より好ましくは40倍以上である。
(a) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程。
(a) pH4.0~pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程。
(a) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
おいて、(a)~(d)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(d)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
(a) pH4.0~pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
おいて、(a)~(d)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(d)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶
出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を通過させる工程、
(b) (a)の工程でカラムに結合せずに溶出した抗原結合分子を回収する工程、
(c) (b)で回収された抗原結合分子を第二のpH条件下でカラムに結合させる工程、
(d) (c)の工程においてカラムに結合した抗原結合分子を取得する工程。
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程。
おいて、(a)~(c)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(c)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
の間のpHであり、第二のpHがpH4.0~pH6.5の間のpHである組み合わせを挙げることができ、より好ましい組み合わせの例としては、第一のpHがpH7.0~pH8.0の間のpHであり、第二のpHがpH5.5~pH6.5の間のpHである組み合わせを挙げることができ、さらに好ましい組み合わせの例としては、第一のpHがpH7.4であり、第二のpHがpH5.8またはpH5.5である組み合わせを挙げることができる。
より好ましい組み合わせの例としては、第一のpHがpH5.5~pH6.5の間のpHであり、第二のpHがpH7.0~pH8.0の間のpHである組み合わせを挙げることができ、さらに好ましい組み合わせの例としては、第一のpHがpH5.8またはpH5.5であり、第二のpHがpH7.4である組み合
わせを挙げることができる。
もよいし、2箇所以上の複数の箇所に導入されてもよい。又、本発明においてスクリーニングされる抗原結合分子の好ましい例として、例えば、改変された抗体定常領域を含む抗原結合分子を挙げることができる。
ンなどの方法により、異なる箇所にヒスチジン置換又は挿入が導入された複数の異なる抗原結合分子であってもよい。
ヒスチジンに置換する又は少なくとも1つのヒスチジンを挿入する工程をさらに含んでもよい。
本発明は抗原結合分子のエンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が血漿中でのpHにおける抗原結合活性よりも低い抗原結合分子の製造方法を提供する。又、本発明は血漿中滞留性に優れた抗原結合分子の製造方法を提供する。さらに、本発明は医薬組成物として用いる際に特に有用である抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) pH6.7~pH10.0における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH4.0~pH6.5における抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH6.7~pH10.0での抗原結合活性がpH4.0~pH6.5での抗原結合活性より高い抗原結合
分子を選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH4.0~pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) pH6.7~10.0の条件下で抗原結合分子を抗原に結合させる工程、
(b) (a)の抗原に結合した抗原結合分子をpH4.0~pH6.5の条件下に置く工程、
(c) pH4.0~pH6.5の条件下で解離した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(f) (e)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(g) (f)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
おいて、(a)~(d)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(d)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
(a) pH4.0~pH6.5の条件下で抗原に結合しない抗原結合分子を選択する工程、
(b) (a)で選択された抗原結合分子をpH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合させる工程、
(c) pH6.7~pH10.0の条件下で抗原に結合した抗原結合分子を取得する工程、
(d) 解離した抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(e) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(f) (e)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(g) (f)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
おいて、(a)~(d)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(d)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
(a) 抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で抗原結合分子を結合させる工程、
(b) 第一のpH条件下でカラムに結合した抗原結合分子を、第二のpH条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(d) (c)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(e) (d)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
(a) 抗原結合分子ライブラリーを、抗原を固定したカラムに第一のpH条件下で結合させる工程、
(b) カラムから第二のpH条件下で抗原結合分子を溶出する工程、
(c) 溶出された抗原結合分子をコードする遺伝子を増幅する工程、
(d) 溶出された抗原結合分子を取得する工程、
(e) (d)で取得された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、
(f) (e)で得られた遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
おいて、(a)~(c)の工程を2回以上繰り返す工程をさらに含む方法を提供する。(a)~(c)
の工程が繰り返される回数は特に限定されないが、通常10回以内である。
れた抗体又はライブラリー、これらの抗体やライブラリーにヒスチジンや非天然アミノ酸変異を導入した抗体又はライブラリー(ヒスチジン又は非天然アミノ酸の含有率を高くしたライブラリーや特定箇所にヒスチジン又は非天然アミノ酸変異を導入したライブラリー等)などを用いることが可能である。
子を選択する工程は、pH4.0~pH6.5での抗原結合活性がpH6.7~pH10.0での抗原結合活性
より低い抗原結合分子を選択する工程と同じ意味である。
間のpHであり、第二のpHがpH6.7~pH10.0の間のpHである組み合わせを挙げることができ
、より好ましい組み合わせの例としては、第一のpHがpH5.5~pH6.5の間のpHであり、第二のpHがpH7.0~pH8.0の間のpHである組み合わせを挙げることができ、さらに好ましい組み合わせの例として第一のpHがpH5.8またはpH5.5であり、第二のpHがpH7.4である組み合わ
せを挙げることができる。
箇所に導入されてもよい。
:CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、HEK293、Bowes メラノーマ細胞)および植物細胞を例示することができる。宿主細胞へのベクター導入は、例えば、リン酸カルシウム沈殿法、電気パルス穿孔法(Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley & Sons.Section 9.1-9.9)、リポフェクション法、マイクロインジェクション法などの公知の方法で行うことが可能である。
。その際、FBS、牛胎児血清(FCS)等の血清補液を併用しても、無血清培養により細胞を培養してもよい。培養時のpHは、約6~8とするのが好ましい。培養は、通常、約30~40℃で約15~200時間行い、必要に応じて培地の交換、通気、攪拌を加える。
系や植物を使用する産生系が挙げられる。これらの動物又は植物に目的とするポリヌクレオチドを導入し、動物又は植物の体内でポリペプチドを産生させ、回収する。本発明における「宿主」とは、これらの動物、植物を包含する。
バクテリアをタバコ、例えば、ニコチアナ・タバカム(Nicotiana tabacum)に感染させ
、本タバコの葉より所望の抗原結合分子を得ることができる(Ma et al., Eur. J. Immunol. (1994) 24: 131-8)。また、同様のバクテリアをウキクサ(Lemna minor)に感染させ、クローン化した後にウキクサの細胞より所望の抗原結合分子を得ることができる(Cox KM et al. Nat. Biotechnol. 2006 Dec;24(12):1591-1597)。
パク質修飾酵素としては、例えば、トリプシン、キモトリプシン、リシルエンドペプチダーゼ、プロテインキナーゼ、グルコシダーゼなどが用いられる。
さらに、本発明は以下の(a)~(m)のいずれかに記載の抗IL-6受容体抗体を提供する。
(a) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、51番目のTyr、59番目のAsn、63番目のSer、106番目のMet、108番目のTyrの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(b) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAspおよび35番目のTrpがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体(H3pI)、
(c) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、59番目のAsn、63番目およびSer、108番目のTyrがHisに置換
されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(d) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において27番目のTyr、31番目のAsp、32番目のAsp、35番目のTrp、59番目のAsn、63番目およびSer、108番目のTyrがHisに置換
され、かつ99番目のSerがValに、103番目のThrがIleに置換されたアミノ酸配列を有する
重鎖可変領域を含む抗体(H170)、
(e) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において31番目のAsp、51番目のTyr、63番目のSer、106番目のMetおよび108番目のTyrがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(f) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において31番目のAsp、51番目のTyr、63番目のSer、106番目のMetおよび108番目のTyrがHisに置換され、かつ99番目のSerがPheに、103番目のThrがIleに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体(CLH5)、
(g) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、28番目のAsp、32番目のTyr、53番目のGlu、56番目のSer、92番目のAsnの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体、
(h) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、28番目のAsp、32番目のTyrおよび53番目のGluがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(L73)、
(i) 配列番号:1(H53可変領域)のアミノ酸配列において、32番目のTyrおよび53番目
のGluがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(L82)、
(j) 配列番号:2(PF1L可変領域)のアミノ酸配列において、32番目のTyr、53番目のGlu、56番目のSerおよび92番目のAsnがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体(CLL5)、
(k) (b)の重鎖可変領域および(h)の軽鎖可変領域を含む抗体、
(l) (d)の重鎖可変領域および(i)の軽鎖可変領域を含む抗体、
(m) (f)の重鎖可変領域および(h)の軽鎖可変領域を含む抗体。
番目のAsp、35番目のTrp、51番目のTyr、59番目のAsn、63番目のSer、106番目のMet、108番目のTyrの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の具体的な例としては、例えば、以下の重鎖可変領域を挙げることができる。
配列番号:3(H3pI)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
配列番号:4(H170)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
配列番号:5(CLH5)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
53番目のGlu、56番目のSer、92番目のAsnの少なくとも1つがHisに置換されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の具体的な例としては、例えば、以下の軽鎖可変領域を挙げることができる。
配列番号:6(L73)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
配列番号:7(L82)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
配列番号:8(CLL5)のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
している。
酸配列の置換、欠失、付加および/または挿入等が挙げられる。
(1) 配列番号:21(VH1-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH1-IgG1可変領域)を含む抗体、
(2) 配列番号:22(VH2-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH2-IgG1可変領域)を含む抗体、
(3) 配列番号:23(VH3-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH3-IgG1可変領域)を含む抗体、
(4) 配列番号:24(VH4-IgG1)の1番目から119番目までのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH4-IgG1可変領域)を含む抗体、
(5) 配列番号:25(VL1-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL1-CK可変領域)を含む抗体、
(6) 配列番号:26(VL2-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL2-CK可変領域)を含む抗体、
(7) 配列番号:27(VL3-CK)の1番目から107番目までのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL3-CK可変領域)を含む抗体、
(8) (2)の重鎖可変領域と(6)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv1-IgG1)、
(9) (1)の重鎖可変領域と配列番号:7(L82)に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変
領域を含む抗体(Fv2-IgG1)、
(10) (4)の重鎖可変領域と(5)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv3-IgG1)、
(11) (3)の重鎖可変領域と(7)の軽鎖可変領域を含む抗体(Fv4-IgG1)、
(12) 配列番号:33に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-IgG2ΔGK)、(13) 配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-M58)、
(14) 配列番号:35に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH3-M73)、
(15) (12)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-IgG2ΔGK)、
(16) (13)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-M58)、
(17) (14)の重鎖と配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv4-M73)、
(18) 配列番号:36(VH2-M71)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH2-M71)、
(19) 配列番号:37(VH2-M73)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH2-M73)、
(20) 配列番号:38(VH4-M71)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH4-M71)、
(21) 配列番号:39(VH4-M73)のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体(VH4-M73)、
(22) (18)の重鎖と配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv1-M71)、
(23) (19)の重鎖と配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv1-M73)、
(24) (20)の重鎖と配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv3-M71)、
(25) (21)の重鎖と配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体(Fv3-M73)、
(26) 配列番号:25(VL1-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、
(27) 配列番号:26(VL2-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、
(28) 配列番号:27(VL3-CK)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体。
(a) 配列番号:40に記載の重鎖CDR1(VH1,2,3,4)、
(b) 配列番号:41に記載の重鎖CDR2(VH1,2)、
(c) 配列番号:42に記載の重鎖CDR2(VH3)、
(d) 配列番号:43に記載の重鎖CDR2(VH4)、
(e) 配列番号:44に記載の重鎖CDR3(VH1,2)、
(f) 配列番号:45に記載の重鎖CDR3(VH3,4)、
(g) 配列番号:46に記載の重鎖FR1(VH1,2)、
(h) 配列番号:47に記載の重鎖FR1(VH3,4)、
(i) 配列番号:48に記載の重鎖FR2(VH1,2,3,4)
(j) 配列番号:49に記載の重鎖FR3(VH1)、
(k) 配列番号:50に記載の重鎖FR3(VH2)、
(l) 配列番号:51に記載の重鎖FR3(VH3,4)、
(m) 配列番号:52に記載の重鎖FR4(VH1,2,3,4)
(n) 配列番号:53に記載の軽鎖CDR1(VL1,2)、
(o) 配列番号:54に記載の軽鎖CDR1(VL3)、
(p) 配列番号:55に記載の軽鎖CDR2(VL1,VL3)、
(q) 配列番号:56に記載の軽鎖CDR2(VL2)、
(r) 配列番号:57に記載の軽鎖CDR3(VL1,2,3)、
(s) 配列番号:58に記載の軽鎖FR1(VL1,2,3)、
(t) 配列番号:59に記載の軽鎖FR2(VL1,2,3)、
(u) 配列番号:60に記載の軽鎖FR3(VL1,2,3)、
(v) 配列番号:61に記載の軽鎖FR4(VL1,2,3)。
2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
(a)本発明のポリペプチドをコードする遺伝子が導入されたベクターを含む宿主細胞を培
養する工程、
(b)当該遺伝子によりコードされるポリペプチドを取得する工程。
受容体に2回以上結合することが可能であり、3つ以上のIL-6受容体を中和することが可能であると考えられる。
また本発明は、本発明の抗原結合分子、本発明のスクリーニング方法により単離された抗原結合分子、または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物に関する。本発明の抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子は血漿中滞留性に優れており、抗原結合分子の投与頻度を減らせることが期待されるので医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は医薬的に許容される担体を含むことができる。
ば、N末端のグルタミンのピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾は当業者に
よく知られた修飾である)を受ける場合もあるが、そのようにアミノ酸が翻訳後修飾された場合であっても当然のことながら本発明で記載されているアミノ酸配列に含まれる。
組み換え可溶型ヒトIL-6レセプター(SR344)の調製
抗原であるヒトIL-6レセプターの組み換えヒトIL-6レセプターは以下のように調製した。J.Biochem. 108, 673-676 (1990)で報告されているN末端側1番目から344番目のアミノ酸配列からなる可溶型ヒトIL-6レセプター(以下、SR344)(Yamasakiら、Science 1988;241:825-828 (GenBank # X12830))のCHO細胞定常発現株を作製した。
ラフィー、SR344に対する特異抗体を固定したカラムによるアフィニティクロマトグラフ
ィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーの3つのカラムクロマトグラフィーにより、SR344を精製した。メインピークとして溶出した画分を最終精製品とした。
公開されているアカゲザルIL-6レセプター遺伝子配列(Birney et al, Ensembl 2006, Nucleic Acids Res. 2006 Jan 1;34(Database issue):D556-61.)を元にオリゴDNAプライマー Rhe6Rf1(配列番号:16)、Rhe6Rr2(配列番号:17)を作製した。カニクイザ
ル膵臓から調製されたcDNAを鋳型とし、プライマーRhe6Rf1およびRhe6Rr2を用いて、PCR
法によりカニクイザルIL-6レセプター遺伝子全長をコードするDNA断片を調製した。得ら
れたDNA断片を鋳型に、オリゴDNAプライマーCynoIL6R N-EcoRI(配列番号:18)およびCynoIL6R C-NotI-His(配列番号:19)を用いて、PCR法によりカニクイザルIL-6レセプター遺伝子のシグナル領域を含む可溶型領域(Met1-Pro363)のC末端に6xHisが付加された
タンパク質をコードする1131 bpのDNA断片(配列番号:20)を増幅した。得られたDNA
断片をEcoRI-NotIで消化し、動物細胞発現ベクターへ挿入し、これを用いてCHO定常発現
株(cyno.sIL-6R産生CHO細胞)を作製した。
で精製後、Amicon Ultra-15 Ultracel-10k(Millipore)を用いて濃縮し、Superdex200pg16/60ゲルろ過カラム(GEヘルスケアバイオサイエンス)でさらに精製を行い、可溶型カニクイザルIL-6レセプター(以下、cIL-6R)の最終精製品とした。
カニクイザルIL-6は以下のように調製した。SWISSPROT Accession No.P79341に登録さ
れている212アミノ酸をコードする塩基配列を作成し、動物細胞発現ベクターにクローニ
ングし、CHO細胞に導入することで定常発現細胞株を作製した(cyno.IL-6産生CHO細胞)
。cyno.IL-6産生CHO細胞の培養液をSP-Sepharose/FFカラム(GEヘルスケアバイオサイエ
ンス)で精製後、Amicon Ultra-15 Ultracel-5k(Millipore)を用いて濃縮し、Superdex75pg26/60ゲルろ過カラム(GEヘルスケアバイオサイエンス)でさらに精製を行い、Amicon Ultra-15 Ultracel-5k(Millipore)を用いて濃縮し、カニクイザルIL-6(以下、cIL-6)の最終精製品とした。
IL-6依存増殖性を示す細胞株を得るために、以下に示すとおり、ヒトgp130を発現したBaF3細胞株の樹立を行った。
Cancer Res. 1993 Feb 15;53(4):851-6においてヒト化されたマウスPM1抗体(以降Wild
type、WTと略、H鎖WTをH(WT)(アミノ酸配列 配列番号:9)とし、L鎖WTをL(WT)(アミノ酸配列 配列番号:10)とする)のフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し、改変H鎖としてH53(アミノ酸配列 配列番号:1)、PF1H(アミノ酸配列 配列番号:11)、改変L鎖としてL28(アミノ酸配列 配列番号:12)、PF1L(アミノ酸配列 配列番号:2)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
抗体の発現は以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10 % Fetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5~6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。調製したプラスミドをlipofection法により細胞へ導入した。得られた培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して滅菌して培養上清を得た。得られた培養上清にrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定した。得られた値からPACE法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 :
2411-2423)。
複数回抗原を中和できる抗体の創製方法
IgG分子は2価であるため2ヶ所で抗原に結合した場合、1分子のIgG分子で最大2分子の抗原を中和することが可能であるが、3分子以上の抗原を中和することは出来ない。そ
のため中和抗体の場合、その中和効果を一定期間持続させるためには、その一定期間に産生される抗原量以上の抗体量が投与される必要があり、抗体の薬物動態向上やアフィニティー向上技術だけでは、必要抗体投与量の低減には限界が存在する。そこで1分子のIgG分子で2分子以上の抗原を中和することができれば、同じ投与量であれば中和効果の持続性が向上し、また、同じ持続性を達成するために必要な投与量を低減することが可能である。
に取り込まれ、抗原に結合したままライソソームに移行し分解され、IgG抗体が2価で抗
原に結合した場合は2分子の抗原を中和して抗原と共に分解される。インターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれた際に、エンドソーム内の酸性条件下においてIgG抗体が抗原から解離することが出来れば、解離した抗体はエンドソーム内に
発現しているFcRnに結合することが出来ると考えられる。抗原から解離しFcRnへ結合したIgG分子は細胞表面へ移行し血漿中の中性条件下においてFcRnから解離することで再び血
漿中に戻り、血漿中に戻ったIgG分子は再度新たな膜抗原へ結合することが可能である。
これを繰り返すことによって、1分子のIgG分子が繰り返し膜型抗原に結合することが可
能になるため、1分子のIgG分子が複数個の抗原を中和することが可能となる(図3)。
を中和することが達成できると考えられた。エンドソーム内の酸性条件下においてIgG抗
体が抗原から解離するためには、酸性条件下において抗原と抗体の結合が中性条件下と比較して大幅に弱くなる必要がある。細胞表面では膜抗原を中和する必要があるため、細胞表面のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合する必要がある。エンドソーム内のpHは
一般的にpH5.5~pH6.0であることが報告されている(Nat Rev Mol Cell Biol. 2004 Feb;5(2):121-32.)ことから、pH5.5~pH6.0において抗原に弱く結合する抗体であれば、エンドソーム内の酸性条件下において抗原から抗体は解離すると考えられる。すなわち、細胞表面のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合し、エンドソーム内のpHであるpH5.5~pH6.0において抗原に弱く結合する抗体であれば、1分子のIgG分子が複数個の抗原を中和し、薬物動態を向上することが可能であると考えられた。
のCDR配列にヒスチジンを導入することによって、酸性条件下で抗原に対する結合性が低
下した抗体変異体を取得することに成功している(FEBS Letter (vol.309, No.1, 85-88,
1992))。また、CDR配列にヒスチジンを導入することによって、ガン組織の低いpHで特
異的に抗原に結合し中性条件下では弱く結合する抗体が報告されている(WO2003105757)。
pH依存的な結合を抗原抗体反応に導入する方法として、CDRにヒスチジンを導入する方
法が報告されている(FEBS Letter (vol.309, No.1, 85-88, 1992))。実施例1で作製したH53/PF1Lの可変領域表面に露出するアミノ酸残基および抗原と相互作用していると考えられる残基を確認するために、MOEソフトウェア(Chemical Computing Group Inc.)を
用いて、ホモロジーモデリングによりH53/PF1LのFv領域モデルを作製した。H53/PF1Lの配列情報を元に作成した立体構造モデルより、ヒスチジン導入により抗原とのpH依存的結合を導入できると考えられる変異箇所をH27、H31、H35、L28、L32、L53(Kabatナンバリン
グ、Kabat EA et al. 1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest.NIH)に選定した。H27、H31、H35の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例1で作成したH53に対して導入したものをH3pI(アミノ酸配列 配列番号:3)とし、L28、L32、L53の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例1で作成したPF1Lに対して導入したものをL73(アミノ酸配列 配列番号:6)とした。
選定された箇所について改変抗体を作製するためのアミノ酸改変を行った。実施例1において作製したH53(塩基配列 配列番号:13)およびPF1L(塩基配列 配列番号:14
)に変異を導入して、H3pI(アミノ酸配列 配列番号:3)とL73(アミノ酸配列 配列番
号:6)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で作製し、得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。H鎖としてH3pI、L鎖としてL73を用いたH3pI/L73の発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
の付与
ヒト化PM1抗体のscFv分子の作製
ヒト化抗IL-6R抗体であるヒト化PM1抗体(Cancer Res. 1993 Feb 15;53(4):851-6)のscFv化を行った。VH、VL領域をPCRによって増幅し、リンカー配列GGGGSGGGGSGGGGS(配列
番号:15)をVH、VLの間に持つヒト化PM1 HL scFvを作製した。
作製したヒト化PM1 HL scFv DNAを鋳型にしたPCRにより、各CDRアミノ酸のうちの一つ
のアミノ酸がヒスチジンとなるヒスチジンライブラリーを作製した。ライブラリー化したいアミノ酸のコドンをヒスチジンに相当するコドンであるCATとしたプライマーを用いたPCR反応によってライブラリー部分を構築、それ以外の部分を通常のPCRによって作製し、assemble PCR法により連結して構築した。構築したライブラリーをSfi Iで消化し、同様にSfi Iで消化したphagemideベクターpELBG lacIベクターに挿入し、XL1-Blue(stratagene)にtransformした。得られたコロニーを用い、phage ELISAによる抗原結合性評価とHL scFv配列解析を行った。J.Mol.Biol 1992 ; 227 : 381-388に習い、SR344を1μg/mLでcoatingしたプレートを用いたphage-ELISAを行った。SR344への結合性が認められたクローンについて、特異的プライマーを用い、配列解析を行った。
化PM1 HL scFvと比べ、CDRの残基をヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がない箇所を選定した。これらの箇所を表2に示した。各残基のナンバリングはKabatナンバリン
グ(Kabat EA et al. 1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest.NIH
)に従った。
H31, H50, H54, H56, H57, H58, H59, H60, H61, H62, H63, H64, H65, H100a, H100b, H102
L24, L26, L27, L28, L30, L31, L32, L52, L53, L54, L56, L90, L92, L93, L94
表2に示した、ヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がないCDR残基(ヒスチジ
ン導入可能箇所)のアミノ酸を、元の配列(天然型配列)もしくはヒスチジンとなるライブラリーの設計を行った。実施例1で作製したH鎖PF1H、L鎖PF1Lの配列を元にし、ライブラリー箇所において、元の配列あるいはヒスチジン(元の配列かヒスチジンのどちらか一方)、となるようにライブラリーを構築した。
以外の場所を通常のPCR、もしくはライブラリー部分と同様に合成プライマーを用いたPCR反応によって作製し、assemble PCR法により連結して構築した(J.Mol.Biol 1996 ; 256 : 77-88)。
SR344への結合能をもつscFvのみを濃縮させるため、Nature Biotechnology 2000 Dec ;
18 : 1287-1292 に習い、ribosome display法によるパンニングを2回行った。調製され
たSR344を、NHS-PEO4-Biotin(Pierce)を用いてビオチン化し抗原とした。ビオチン化抗原量を40 nM使用し、パンニングを行った。
ーに挿入し、XL1-Blue(stratagene)にtransformした。
上記のシングルコロニーを100μL 2YT/100μg/mLアンピシリン/2% glucose/12.5μg/mLテトラサイクリンに植菌し、30℃で一晩培養した。この2μLを300μL 2YT/100μg/mLアンピシリン/2% glucoseに植菌、37℃、4時間培養後、ヘルパーファージ(M13KO7)9 x 108pfuを加え、37℃で30分間静置培養、37℃30分間攪拌培養をおこない感染させた。この後2YT/100μg/mLアンピシリン/25μg/mLカナマイシン/0.5 mM IPTG 300μLに培地交換を行った。続いて30℃にて一晩培養し、遠心上清を回収した。遠心上清40μLに50 mM PBS(pH7.4)360μL加え、ELISAに供した。StreptaWell 96マイクロタイタープレート(Roche)を62.5 ng/mLビオチン標識SR344を含むPBS 100μLにて一晩コートした。PBSTにて洗浄し抗原を除いた後、2% BSA-PBS 250μLにて1時間以上ブロッキングした。2% BSA-PBSを除き、ここに調製した培養上清を加え37℃で1時間静置し抗体を結合させた。洗浄後、50 mM PBS(pH7.4)もしくは50 mM PBS(pH5.5)を加え37℃で30分間静置しインキュベートした。洗浄後、2% BSA-PBSにて希釈したHRP結合抗M13抗体(Amersham Parmacia Biotech)とTMB single solution(ZYMED)で検出し、硫酸の添加により反応を停止した後、450 nmの吸光度を測定した。
換箇所
H50, H58, H61, H62, H63, H64, H65, H102
L24, L27, L28, L32, L53, L56, L90, L92, L94
一般的な磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは強いpH依存的結合能を有するクローンは得られなかった。磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングやプレートに固定化した抗原を用いたパンニングの場合は、磁気ビーズあるいはプレートから酸性条件下で解離したファージを全て回収するため、pH依存性が弱いクローンのファージであっても回収されてしまい、最終的に濃縮されるクローンに強いpH依存性を有するクローンが含まれる可能性が低いことが原因と考えられる。
レートへプレーティングした。再度この大腸菌から培養を開始し、上記と同様にファージの培養を行い、パンニングを6回繰り返し行った。
ファージELISAにより、得られたphageの評価をおこなった。pH依存性が強く認められたクローンについて、特異的プライマーを用い、配列解析を行った。その結果、WTと比較し
てpH依存的な結合が強く見られたクローンが複数得られた。図6に示すとおり、WTと比較してクローンCL5(H鎖CLH5、L鎖CLL5)(CLH5:アミノ酸配列 配列番号:5、CLL5:アミノ酸配列 配列番号:8)は特に強いpH依存的な結合が確認された。一般的な磁気ビーズ
に固定化した抗原を用いたパンニングでは取れなかった強いpH依存的結合を示す抗体が、抗原を固定化したカラムを用いたパンニングにより取得できることが分かり、pH依存的結合抗体をライブラリーから取得する方法としては抗原を固定化したカラムを用いたパンニングが非常に有効であることが分かった。pH依存的な結合が見られた複数のクローンのアミノ酸配列解析の結果、濃縮されたクローンにおいて高い確率でヒスチジンとなっていた箇所を表4に示した。
H31, H50, H58, H62, H63, H65, H100b, H102
L24, L27, L28, L32, L53, L56, L90, L92, L94
ヒト化IL-6レセプター抗体のヒスチジン改変抗体の発現ベクターの作製・発現・精製
ファージELISAにてpH依存性が強く認められたクローンについて、IgG化するために、VH、および、VLをそれぞれPCRによって増幅し、XhoI/NheI消化およびEcoRI消化により動物細胞発現用ベクターに挿入した。各DNA断片の塩基配列は、当業者公知の方法で決定した。H鎖としてCLH5、L鎖として実施例2で得られたL73を用いたCLH5/L73をIgGとして発現・精製した。発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
ロイシンに置換し、H170(配列番号:4)を作製した。改変体の作製は実施例1に記載した方法で行った。また、L鎖として実施例2で作成したL73の28番目のヒスチジンをアスパラギン酸に置換したL82(配列番号:7)を作製した。改変体の作製は実施例1に記載し
た方法で行った。実施例1に記載した方法で、H鎖としてH170、L鎖としてL82を用いたH170/L82をIgGとして発現・精製を行った。
IgG化したクローンのヒトIL-6レセプター中和活性評価
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2、4で作製したH3pI/L73、CLH5/L73
、H170/L82の4種類についてIL-6レセプター中和活性を評価した。
ー中和活性を評価した。BaF3/gp130を10% FBSを含むRPMI1640培地で3回洗浄した後に、5 x 104 cells/mLとなるように60 ng/mLのhuman interleukin-6(TORAY)、60 ng/mLの組換え可溶型ヒトIL-6レセプター(SR344)および10% FBSを含むRPMI1640培地に懸濁し、96 well-plate(CORNING)の各wellに50μLずつ分注した。次に、精製した抗体を10% FBSを含むRPMI1640に希釈して、各wellに50μLずつ混合した。37℃、5% CO2条件下で、3日間培養し、PBSで2倍に希釈したWST-8試薬(Cell Counting Kit-8、株式会社同仁化学研究所)を20μL/wellで加え、直後にSUNRISE CLASSIC(TECAN)を用いて450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定した。2時間培養した後に、再度450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定し、2時間の吸光度変化を指標にIL-6レセプター中和活性を評価した。その結果、図7に示すように、ヒト化PM1抗体(野生型:WT)と比較して、H3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82は同等の生物学的中和活性を有することが示された。
pH依存的結合クローンの可溶型IL-6レセプターへの結合解析
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2、4で作製したH3pI/L73、CLH5/L73
、H170/L82の4種類について、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8とpH7.4に
おける抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4あるいはpH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G
(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして9.8-400 nMの濃度に調製したSR344を注入した。pH依存的結合クローンのSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した(図8および図9)。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka(1/Ms)、および解離速度定数 kd(1/s)を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表5)。さらにそれぞれについてpH5.8とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。測定は全て37℃で実施した。
,H170/L82,CLH5/L73のpH依存性結合(affinity)はそれぞれ41倍,394倍,66倍であり
、いずれのクローンもWTと比較して15倍以上の高いpH依存的結合を示した。
であるpH5.5~pH6.0において抗原に弱く結合する抗IL-6レセプター抗体は報告されていない。本検討において、WTのヒト化IL-6レセプター抗体と同等の生物学的中和活性およびpH7.4でのaffinityを維持したまま、pH5.8でのaffinityのみを特異的に10倍以上低下させた抗体が得られた。
作製した上記pH依存的結合クローンについて、Biacore T100(GE Healthcare)を用い
てpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。センサーチップ上に固定化したIL-6レセプターへの結合を評価することで、膜型IL-6レセプターへの結合を評価した。SR344を当業者公知の方法に従ってビオチン化し、ストレプトアビジンと
ビオチンの親和性を利用し、ストレプトアビジンを介してビオチン化SR344をセンサーチ
ップ上に固定化した。測定は全て37℃で実施し、移動相のバッファーは10 mM MES pH5.8,
150 mM NaCl, 0.05% Tween20とし、そこにpH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのち(注入サンプルのバッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した(図10)。
することにより、pH5.8における解離速度(kd(1/s))を算出した。同様にまた、サンプル濃度を0.5μg/mLとし、10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で結合させ、10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で解離させたときのpH7.4における解離相のみBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いフィッティングすることにより、pH7.4における解離速度定数(kd(1/s))を算出した。各クローンのpH依存的な解離速度定数を表6に示した。
実施例2で記したように、pH依存的結合抗体は抗原に複数回結合することが可能になると考えられる。すなわち、抗原が結合したpH依存的結合抗体は非特異的にエンドソーム内に取り込まれるが、エンドソーム内の酸性条件下において可溶型抗原から解離する。抗体はFcRnに結合することによって再び血漿中に戻り、血漿中に戻った抗体には抗原が結合していないことから、再び新たな抗原に結合することが可能である。これを繰り返すことによって、pH依存的結合抗体は抗原に複数回結合することが可能である。しかしながらpH依存的結合を有さないIgG抗体は、エンドソームの酸性条件下で全ての抗原が抗体から解離
することは無いため、FcRnにより血漿中に戻った抗体は抗原を結合したままであり、再び新たな抗原に結合することは出来ない。そのため、ほとんどの場合1分子のIgG抗体は2つの抗原しか中和することが出来ない(2価で結合した場合)。
てpH5.8, pH7.4における抗原であるSR344に対する複数回結合能を解析した。具体的には
以下の通り行った。測定は全て37℃で実施し、まずアミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に、移動相のバッファーは10 mM MES pH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20とし、上述のサンプルとなる抗体を結合させた(工程1)。そこにアナライトとして約40 nMの濃度に調製したSR344をpH7.4の条件下で3分間注入して(注入SR344のバッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)結合させた(工程2)。その後、SR344の注入を停止しpH5.8の移動相を約70秒間流すことにより抗体/SR344複合体を酸性条件下に暴露した(工程3)。この結合(工程2)および酸性暴露(工程3)を1セットとし、これを連続的に10セット繰り返し行い、そのセンサーグラムをリアルタイムに観測し図11に示した。WTは工程3の酸性暴露時のSR344の解離が少ないため、次の工程2で新たに抗原に結合可能な抗体の割合は非常に少ない。それに対して、pH依存的結合クローン、その中でも特にH170/L82とCLH5/L73は、工程3の酸性暴露時の解離が極めて大きく、結合しているSR344のほとんどが解離することから、次の工程2でほとんどの抗体が新たな抗原に結合可能であることが分かった。H170/L82とCLH5/L73は結合(工程2)と酸性暴露(工程3)を10セット繰り返しても、毎セットほとんどの抗体が新たな抗原に結合可能であることが分かった。
用い、各サンプルの1セットごとのSR344結合量を算出し、10セットの経時的な積算値を図12に示した。10セット目で得られた積算RU値が10回のサイクルの中で結合した総抗原量に相当する。WTと比較して、pH依存的結合クローン、その中でも特にH170/L82とCLH5/L73は、結合した総抗原量が最も多く、WTと比較して4倍量程度の抗原に繰り返し結合することが可能であることが示された。これより、WTに対してpH依存的な結合を付与することによって、繰り返し抗原に結合し、複数の抗原を中和することが可能になることが明らかとなった。
IL-6レセプターは生体内に可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプターの両方の形で存在する(Nat Clin Pract Rheumatol. 2006 Nov;2(11):619-26)。抗IL-6レセプター
抗体は可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプター両方に結合してそれらの生物学的な作用を中和する。抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合後、膜型IL-6レセプターに結合したままインターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれ、その後、抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合したままライソソームへ移行し一緒にライソソームにより分解されると考えられている。実施例6で評価したpH依存的結合抗IL-6レセプター抗体であるH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82が、エンドソーム内の酸性条件下で解離することでFcRnを介して血漿中へ戻ることが出来れば、血漿中に戻った抗体は再度抗原に結合することが可能になり、抗体1分子で複数の膜型IL-6レセプターを中和することが可能となる。エンドソーム内の酸性条件下で解離することでFcRnを介して血漿中へ戻ることが作製したpH依存的結合抗IL-6レセプター抗体で達成できているかどうかは、これらの抗体の薬物動態がWTと比較して改善しているかどうかを評価することで可能である。
LH5/L73、H170/L82の4種類について、ヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウス(hIL-6R tg マウス、Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 May 23;92(11):4862-6)における薬物動態を評価した。WTおよびH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82をhIL-6R tgマウスに25 mg/kgで静脈内に単回投与し、投与前、および、経時的に採血した。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保存した。
、0.4、0.2、0.1μg/mLの検量線試料を調整した。検量線試料およびマウス血漿測定試料
をAnti-human IgG(γ-chain specific) F(ab')2(Sigma社製)で固相化したイムノプレート(Nunc-Immuno Plate,MaxiSorp(Nalge nunc International社製))に分注し、室温で1時間静置後、Goat Anti-Human IgG-BIOT(Southern Biotechnology Associates社製)およびStreptavidin-alkaline phosphatase conjugate(Roche Diagnostics社製)を順次反応させ、BluePhos Microwell Phosphatase Substrates System(Kirkegaard & Perry Laboratories社製)を基質として用い発色反応を行い、マイクロプレートリーダーにて650 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices社製)を用いて算出した。WTおよびH3pI/L73、CLH5/L73、H170/L82の血漿中濃度推移を図13に示した。
型抗原には2価で結合すると考えられることから、抗IL-6レセプター抗体も膜型IL-6レセ
プターには2価(avidity)で結合してその後インターナライズされると考えられる。実施例6で示したように、Biacoreによる解析においてH170/L82は、可溶型IL-6レセプターへ
の結合の際はpH5.8において速やかにIL-6レセプターから解離する(図9)が、膜型IL-6
レセプターへの結合の際はpH5.8においてIL-6レセプターからの解離速度が非常に遅い(
図10)ことが分かっている。これよりH170/L82の血漿中滞留性延長効果が小さかったのは、膜型IL-6レセプターへの結合の際のpH5.8での解離が遅かったため、インターナライ
ズされた後にエンドソーム内で十分に解離することが出来なかったためと考えられる。すなわち、膜型抗原に対して、1つのIgG分子が複数の膜型抗原を中和するためには、1価
での結合(affinity)でのpH依存性よりも、2価での結合(avidity)からの解離のpH依
存性のほうが重要であることが分かった。
実施例8において、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体において薬物動態が大幅に改善したことから、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体はエンドソーム内の酸性条件下において抗原である膜型IL-6レセプターから解離することでFcRnを介して再び血漿中に戻っていると考えられた。再び血漿中に戻った抗体が再度膜型IL-6レセプターに結合することができれば、天然型抗IL-6レセプター抗体と比較して、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体は同じ投与量でより長く抗原である膜型IL-6レセプターの中和が持続すると考えられる。また、IL-6レセプターには可溶型IL-6レセプターも存在することから、可溶型IL-6レセプタ
ーの中和に関しても、同じ投与量でより長く中和が持続することが考えられる。
おいて強く抗原に結合し、エンドソーム内のpHであるpH5.8において抗原への結合を弱く
したpH依存的結合抗IL-6レセプター抗体は、抗体が血漿中から消失するまでの時間、および、生体内の可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプターが抗体によって結合されている時間が大幅に延長することが見出された。これにより、患者への投与量や投与頻度を減らすことが可能であり、結果として総投与量を減らすことが可能となる為、pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体は、IL-6アンタゴニストとしての医薬品として特に優れていると考えられる。
可変領域H3pI/L73およびCLH5/L82の最適化
実施例9において、pH依存的結合能を有する抗体が優れた効果を発揮することが示されたことから、さらにpH依存的結合能を向上させるため、実施例3で得られたCLH5のCDR配
列に変異を導入し、VH1-IgG1(配列番号:21)、VH2-IgG1(配列番号:22)を作製した。また、H3pIのフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し、改変H鎖としてVH3-IgG1(配列番号:23)、VH4-IgG1(配列番号:24)を作製した。L73、L82のCDR配列に変
異を導入し、改変L鎖としてVL1-CK(配列番号:25)、VL2-CK(配列番号:26)、VL3-CK(配列番号:27)を作製した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で変異体を作製し、得られたプラスミド断片を哺乳動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
を用いたものをFv3-IgG1、H鎖としてVH3-IgG1(配列番号:23)、L鎖としてVL3-CK(配列番号:27)を用いたものをFv4-IgG1とした。これらのうちFv2-IgG1とFv4-IgG1の発現・精製を行った。発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、実施例2および10で作製したWT、H3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100(GE Healthcare)を用いてpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)。アミンカップリング法によりanti-IgG γchain specific F(ab)2(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして9.8-40 nMの濃度に調製したSR344を注入した。pH依存的結合クローンのSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに 解離定数 KD (M) を算出した(表7)。
、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の解離定数(affinity、KD値)はそれぞれ2.7 nM,1.4 nM, 2.0 nM,
1.4 nMとほぼ同等の値であり、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1は可溶型IL-6レセプターへの結合能
はWTと同等以上であることが示された。
作製したWT、H3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100(GE
Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観
測した。センサーチップ上に固定化したIL-6レセプターへの結合を評価することで、膜型IL-6レセプターへの結合を評価した。SR344を当業者公知の方法に従ってビオチン化し、
ストレプトアビジンとビオチンの親和性を利用し、ストレプトアビジンを介してビオチン化SR344をセンサーチップ上に固定化した。測定は全て37℃で実施し、移動相のバッファ
ーは10 mM MES pH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20とし、そこにpH依存的結合クローン
をpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのち(注入サンプルのバッファーは10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20)、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した(図17)。
合させ、10 mM MES pH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で解離させたときのpH5.8における解離相のみBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いフィッティン
グすることにより、pH5.8における解離速度定数(kd(1/s))を算出した。同様にまた、サンプル濃度を0.25μg/mLとし、10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で結合さ
せ、10 mM MES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で解離させたときのpH7.4における解離相のみBiacore T100 Evaluation Software(GE Healthcare)を用いフィッティングす
ることにより、pH7.4における解離速度定数(kd(1/s))を算出した。各クローンのpH依存的な解離速度定数を表8に示した。
が明らかとなった。
実施例8で使用したヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウスを用いて、実施例10で作製・評価したFv2-IgG1とFv4-IgG1およびWTとH3pI/L73-IgG1の薬物動態を評価した。WTおよびH3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1をhIL-6R tgマウスに25 mg/kgで静脈内に単回投与し、実施例8と同様に各抗体の血漿中濃度の測定を行った。WTおよびH3pI/L73-IgG1、Fv2-IgG1、Fv4-IgG1の血漿中濃度推移を図18に示した。
へのpH依存的結合が向上していることから、膜型IL-6レセプターへのpH依存的結合を向上させることにより、H3pI/L73-IgG1よりさらに薬物動態および可溶型IL-6レセプターの中
和期間を向上させることが可能であることが示された。
Fv4-IgG1の定常領域の最適化
一般的に膜型抗原に対する結合は抗体の定常領域によって変化することが報告されている(J Immunol Methods. 1997 Jun 23;205(1):67-72.)。これまで作製したpH依存的結合抗体の定常領域はIgG1アイソタイプであった。そこで膜型IL-6レセプターへのpH依存的結
合を向上させるために定常領域の最適化を検討した。
換したVH3-M73(配列番号:35)を作製した。具体的には、実施例10で使用しているVH3の定常領域部分をNheI/NotI消化とligationにより目的の定常領域に置換した発現ベク
ターを構築した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。
7)を用いたFv4-M58、H鎖としてVH3-M73(配列番号:35)、L鎖としてVL3-CK(配列番号:27)を用いたFv4-M73の発現・精製を行った。発現・精製は実施例1に記載した方
法で行った。
作製したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73およびWTに関して、実施例10と同様の方法でSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。同様に解析を行い、結合
速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数
KD (M) を算出した(表9)。
作製したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73およびWTに関して、実施例10と同様の方法でBiacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプ
ターへの抗原抗体反応を観測した。pH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのちに、pH5.8の移動相で各クローンのpH依存的な解離を観測した結果を図19に示す。さらに実施例10と同様の方法で解析を行い、各クローンのpH依存的な解離速度を表10に示した。
ターへの結合解析結果より、定常領域をIgG1からIgG2、M58およびM73に置換することにより可溶型IL-6レセプターへのaffinityを変化させることなく、膜型IL-6レセプターへのpH依存的結合のみを改善可能であることが見出された。また、Fv1、Fv2、Fv3についても同
様であると考えられた。
実施例8で使用したヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウス(hIL-6R tgマウス
)を用いて、実施例13で作成したFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58の薬物動態を評価し、
定常領域の及ぼす薬物動態への影響を検討した。WTおよびFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58
をhIL-6R tgマウスに25 mg/kgで静脈内に単回投与し、実施例8と同様に各抗体の血漿中
濃度の測定を行った。WTおよびFv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58の血漿中濃度推移を図20
に示した。
これまでと同様の方法を用い、VH2-IgG1の定常領域をM71, M73としたVH2-M71(配列番
号:36)、VH2-M73(配列番号:37)、VH4-IgG1の定常領域をM71, M73としたVH4-M71(配列番号:38)、VH4-M73(配列番号:39)を作製した。
L2-CKを用いたFv1-M73、H鎖としてVH4-M71、L鎖としてVL1-CKを用いたFv3-M71、H鎖とし
て VH4-M73、L鎖としてVL1-CKを用いたFv3-M73の発現・精製を行った。発現・精製は実施例1に記載した方法で行った。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、これまでに作製したH3pI/L73-IgG1、Fv1-M71
、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M71、Fv3-M73、Fv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73の11
種類について、実施例10と同様の方法でSR344への結合および解離をリアルタイムに観
測した。同様に解析を行い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s)
を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表11)。
ヒト化PM1抗体(野生型:WT)、および、これまでに作製したH3pI/L73-IgG1、Fv1-M71
、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M71、Fv3-M73、Fv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73の11
種類について、実施例10と同様の方法でBiacore T100(GE Healthcare)を用いてpH5.8, pH7.4における膜型IL-6レセプターへの抗原抗体反応を観測した。pH依存的結合クローンをpH7.4の条件下で注入してSR344と結合させたのちに、移動相のpHである5.8で各クローンのpH依存的な解離を観測した結果を図21に示した(Fv1-M71、Fv1-M73、Fv3-M71、Fv3-M73については図21、他は図17および19に示した)。さらに実施例10と同様の方法で解析を行い、全11種類のクローンについて、解離速度定数のpH依存性を表12に示した。
公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体の作製
公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体として、US 2007/0280945 A1に記載されている高親和性抗IL-6レセプター抗体であるVQ8F11-21 hIgG1(US 2007/0280945 A1, アミノ酸配
列19および27)を発現させるため、動物細胞発現用ベクターを構築した。抗体可変領域については、合成オリゴDNAを組み合わせたPCR法(assembly PCR)により作製した。定常領域については、実施例1で使用した発現ベクターからPCR法により増幅した。Assembly PCR法により抗体可変領域と定常領域を結合させ、哺乳動物発現用ベクターへ挿入した。得
られたH鎖およびL鎖DNA断片を哺乳動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の
方法で決定した。作製した発現ベクターを用い、発現・精製を行った。発現・精製は実施例1に記載した方法で行い、高親和性高IL-6レセプター抗体(high affinity Ab)を得た
。
pH依存的結合抗体であるH3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73および公知の高親和性抗IL-6レセプター抗体(high affinity Ab)のカニクイザ
ルにおける薬物動態および薬効を評価した。H3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73をカニクイザルに0.5 mg/kgで静脈内に単回投与し、またhigh affinity Abは1.0 mg/kgで静脈内に単回投与し、投与前および経時的に採血した。実施例
9と同様に各抗体の血漿中濃度の測定を行った。H3pI/L73-IgG1およびFv1-M71、Fv1-M73
、Fv2-IgG1、Fv3-M73、Fv4-M73、high affinity Abの血漿中濃度推移を図21に示した。
カニクイザル膜型IL-6レセプターがどの程度中和されているかの薬効を評価するために、実施例9と同様に、抗体投与後3日目から10日目(high affinity Abに関しては6日目から10日目)までカニクイザルIL-6 5μg/kgを腰背部に連日皮下投与し、24時間後の各個体のCRP濃度を測定した。各抗体投与時のCRP濃度推移を図22に示した。カニクイザル可溶型IL-6レセプターがどの程度中和されているかの薬効を評価するために、実施例9と同様に、カニクイザル血漿中の非結合型のカニクイザル可溶型IL-6レセプター濃度を測定した。各抗体投与時の非結合型のカニクイザル可溶型IL-6レセプター濃度推移を図23に示した。
親和性抗IL-6レセプター抗体(high affinity Ab)と比較して、半分の投与量である0.5 mg/kgで同等以上の中和効果と持続性が確認されたことから、pH依存的結合抗体は公知の
高親和性高IL-6レセプター抗体と比較して優れた中和効果と持続性を有することが明らかとなった。
抗体についても、H3pI/L73-IgG1と比較して、膜型IL-6レセプターへのpH依存的結合が向
上していることが確認されていることから、これらについてもH3pI/L73-IgG1と比較して
膜型IL-6レセプターおよび可溶型IL-6レセプターが抗体によって結合されている時間(言い換えれば中和されている時間、中和効果の持続性)が延長されていると考えられる。
時間、および、生体内の可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプターが抗体によって結合されている時間(中和効果の持続性)が大幅に延長することが見出されている。H3pI/L73-IgG1より中和効果の持続性に優れるFv1-M71、Fv1-M73、Fv2-IgG1、Fv3-M71、Fv3-M73、Fv4-IgG1、Fv4-IgG2、Fv4-M58、Fv4-M73はWTと比較した場合、著しく中和効果の持続
性が改善されたと考えられる。
強く抗原に結合し、エンドソーム内のpHであるpH5.8において抗原への結合を弱くしたpH
依存的結合抗IL-6レセプター抗体は、抗IL-6レセプター抗体の患者への投与量や投与頻度を減らすことが可能であり、結果として総投与量を大幅に減らすことが可能となり、IL-6アンタゴニストとしての医薬品として極めて優れていると考えられる。
抗IL-6抗体の発現と精製
実施例1~15におけるヒト化抗IL-6レセプター抗体において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体の可変領域に対して、そのCDR配列を中心にヒスチジン等への置換を導入することによって、ヒト化抗IL-6レセプター抗体とIL-6レセプターとの結合にpH依存性を付与した抗体を複数創製することに成功し、それらは全てIL-6レセプターへ繰り返し結合し、PK/PDが大きく改善することが見出された。
り、抗原と抗体との結合にpH依存性を付与できるかどうかを検討した。異なる抗原としてヒトIL-6を選択し、WO2004/039826に記載されたヒトIL-6に結合するH鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:62)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:63)からなる抗IL-6抗体(anti-IL6 wild type)を作製した。当業者公知の方法で目的の抗体アミノ酸配列をコードする遺伝子断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。Anti-IL6 wild typeの発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:62)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:63)からなる抗IL-6抗体(anti-IL6 wild type)に対して、CDRのアミノ酸に対してヒスチジ
ンへの置換を導入することで、抗体とIL-6の結合にpH依存性を付与する検討を行った。CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を検討し、スクリーニングを行った結果、pH7.4における結合と比較して、pH5.5における結合が大幅に低下し、pH依存的な結合を示すクローンがいくつか得られた。pH依存的クローンにおけるヒスチジン置換箇所を表13に示した。そのうち、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:64)とL鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:65)からなるanti-IL6 clone1、および、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:64)とL鎖(c2)(アミノ酸配列 配列番号:66)からなるanti-IL6 clone2、が挙げられた。Anti-IL6 clone1とanti-IL6 clone2の発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H32、H59、H61、H99
L53、L54、L90、L94
上記で作製したanti-IL6 wild type、anti-IL6 clone1、および、anti-IL6 clone2の3種類について、Biacore T100 (GE Healthcare) を用いてpH5.5とpH7.4における抗原抗体
反応の速度論的解析を実施した(バッファーはDPBS(-) pH7.4あるいはpH5.5, 150 mM NaCl)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製したヒトIL-6(TORAY)を注入した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表14)。さらにそれぞれについてpH5.5とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。
、ヒトIL-6に対するanti-IL6 wild type、anti-IL6 clone1、anti-IL6 clone2のpH依存性
結合はそれぞれ0.8倍、10.3倍、13.5倍であり、いずれのクローンもWTと比較して10倍以
上の高いpH依存的結合を示した。Anti-IL6 clone2のpH7.4とpH5.5でのセンサーグラムを
図26に示した。
にヒスチジン等のアミノ酸への置換を導入することによって、血漿中の中性条件下では抗原に強く結合し、エンドソーム中の酸性条件下では抗原との結合が低下するpH依存的な結合を有する抗体を作製することが可能であることが示された。実施例1~15に示したとおり、pH依存的な結合を有する抗IL-6レセプター抗体がIL-6レセプターに繰り返し結合しPK/PDが大きく改善したことから、pH依存的な結合を有するanti-IL6 clone1、anti-IL6 clone2は、anti-IL6 wild typeと比較して、より多くの抗原に繰り返し結合しPK/PDが大きく改善すると考えられた。
抗IL-31レセプター抗体の発現と精製
実施例1~15において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体において、ヒト化抗IL-6レセプター抗体の可変領域に対して、そのCDR配列を中心にヒスチジン等への置換を導入するこ
とによって、ヒト化抗IL-6レセプター抗体とIL-6レセプターとの結合にpH依存性を付与した抗体を複数創製することに成功し、それらは全てIL-6レセプターへ繰り返し結合し、PK/PDが大きく改善することが見出された。
結合するH鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:67)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:68)からなる抗IL-31レセプター抗体(anti-IL31R wild type)を作製した。当業者公
知の方法で目的の抗体アミノ酸配列をコードする遺伝子断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。Anti-IL31R wild typeの発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:67)とL鎖(WT)(アミノ酸配列 配列番号:68)からなる抗IL-31レセプター抗体(anti-IL31R wild type)に対して、CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を導入することで、抗体とIL-31レセプターの結合にpH依存性を
付与する検討を行った。CDRのアミノ酸に対してヒスチジンへの置換を検討し、スクリー
ニングを行った結果、pH7.4における結合と比較して、pH5.5における結合が大幅に低下し、pH依存的な結合を示すクローンがいくつか得られた。pH依存的クローンにおけるヒスチジン置換箇所を表15に示した。そのうちの一つとして、H鎖(c1)(アミノ酸配列 配列番号:69)とL鎖(WT)からなるanti-IL31R clone1が挙げられた。Anti-IL31R clone1の発現と精製は実施例1に記載した方法で行った。
H33
上記で作製したanti-IL31R wild type、anti-IL31R clone1の2種類について、Biacore
T100 (GE Healthcare) を用いてpH5.5とpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーはDPBS(-) pH7.4あるいはpH5.5, 150 mM NaCl, 0.01% Tween20, 0.02% NaN3)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製した可溶型マウスIL-31レセプター(WO2007/142325に記載の方法で調製)を注入した。測定は全て25℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに解離定数 KD (M) を算出した(表16)。さらにそれぞれについてpH5.5とpH7.4のaffinity比を算出し、pH依存性結合を評価した。
、マウスIL-31レセプターに対するanti-IL31R wild type、anti-IL31R clone1のpH依存性結合はそれぞれ3.2倍、1000倍であり、clone1はWTと比較して300倍程度の高いpH依存的結合を示した。Anti-IL31R cloneのpH7.4とpH5.5でセンサーグラムを図27に示した。
おいても、CDR配列を中心にヒスチジン等のアミノ酸への置換を導入することによって、
血漿中の中性条件下では抗原に強く結合し、エンドソーム中の酸性条件下では抗原との結合が低下するpH依存的な結合を有する抗体を作製することが可能であることが示された。実施例1~15に示したとおり、pH依存的な結合を有する抗IL-6レセプター抗体がIL-6レセプターに繰り返し結合しPK/PDが大きく改善したことから、pH依存的な結合を有するanti-IL31R clone1は、anti-IL31R wild typeと比較して、より多くの抗原に繰り返し結合しPK/PDが大きく改善すると考えられた。
マウス投与抗体の発現と精製
ヒト化IL-6レセプター抗体として、以下の4種類を作製した。IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示さない通常の抗体としてH(WT)(アミノ酸配列 配列番号:9)とL(WT)(アミノ酸配列 配列番号:10)からなるWT-IgG1、H54(アミノ酸配列 配列番号:70)とL28(アミノ酸配列 配列番号:12)からなるH54/L28-IgG1を、IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示す抗体として実施例3で作製したH170(アミノ酸配列 配列番号:4)とL82(アミノ酸配列 配列番号:7)からなるH170/L82-IgG1、および、実施例10で作製したVH3-IgG1(配列番号:23)とVL3-CK(配列番号:27)からなるFv4-IgG1を実施例1に示した方法で発現と精製を行った。
調製したWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1の4種類について、Biacore T100 (GE Healthcare) を用いてpH7.4およびpH5.8における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した(バッファーは10 mM MES pH7.4、またはpH5.8, 150 mM NaCl, 0.05% Surfactant-P20)。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G (Pierce) を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ、そこにアナライトとして適切な濃度に調製したSR344を注入した。各種抗体のSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。測定は全て37℃で実施した。Biacore T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を用い、結合速度定数 ka (1/Ms) 、および解離速度定数 kd (1/s) を算出し、その値をもとに 解離定数 KD (M) を算出した(表17)。
対するWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1のpH依存性結合(KD値の比)はそれぞれ1.6倍、0.7倍、61.9倍および27.3倍であった。また、それぞれについてpH5.8とpH7.4の解離速度(kd値)比を算出した結果、SR344に対するWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1のpH依存性解離速度(kd値の比)はそれぞれ2.9倍、2.0倍、11.4倍および38.8倍であった。これより、通常の抗体であるWT-IgG1とH54/L28-IgG1はpH依存的な結合をほとんど示さず、H170/L82-IgG1とFv4-IgG1はpH依存的な結合を示すことが確認された。また、これらの抗体のpH7.4におけるアフィニティー(KD値)はほぼ同等であったから、血漿中におけるSR344への結合は同程度であると考えられた。
ヒトIl-6レセプターを発現していないマウス(C57BL/6J;これらの抗ヒトIL-6レセプター抗体はマウスのIL-6レセプターに結合しない)にSR344(ヒトIL-6レセプター:実施例1で作製)を単独投与、もしくはSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体を同時投与した後のSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体の体内動態を評価した。SR344溶液(5μg/mL)もしくはSR344および抗ヒトIL-6レセプター抗体の混合溶液(それぞれ5μg/mL、0.1 mg/mL)を尾静脈に10 mL/kgで単回投与した。このとき、SR344に対して抗ヒトIL-6レセプター抗体は十分量過剰に存在することから、SR344はほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与後15分間、2時間、8時間、1日間、2日間、3日間、4日間、7日間、14日間、21日
間、28日間で採血を行った。採取した血液は直ちに4℃、15,000 rpmで15分間遠心分離し
、血漿を得た。分離した血漿は、測定を実施するまで-20℃以下に設定された冷凍庫に保
存した。抗ヒトIL-6レセプター抗体としては、上述のWT-IgG1、H54/L28-IgG1、H170/L82-IgG1、および、Fv4-IgG1を使用した。
マウス血漿中の抗ヒトIL-6レセプター抗体濃度はELISA法にて測定した。まずAnti-Human IgG(γ-chain specific) F(ab')2 Fragment of Antibody (SIGMA) をNunc-Immuno Plate, MaxiSoup (Nalge nunc International)に分注し、4℃で1晩静置しAnti-Human IgG固相化プレートを作成した。血漿中濃度として0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/mLの検量線試料と100倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、これら検量線試料および血漿測定試料100μLに20 ng/mLのSR344を200μL加え、室温で1時間静置した。その後Anti-Human IgG固相化プレートに分注しさらに室温で1時間静置した。その後Biotinylated Anti-human IL-6 R Antibody(R&D)を室温で1時間反応させ、さらにStreptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate (BioFX Laboratories)を基質として用い発色反応を行い、1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中抗体濃度推移を図28に示した。
マウスの血漿中SR344濃度は電気化学発光法にて測定した。2000、1000、500、250、125、62.5、31.25 pg/mLに調整したSR344検量線試料および50倍以上希釈したマウス血漿測定試料を調製し、SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery)でルテニウム化したMonoclonal Anti-human IL-6R Antibody(R&D)およびBiotinylated Anti-human IL-6 R Antibody (R&D)およびWT-IgG1溶液を混合し37℃で1晩反応させた。その際のWT-IgG1の終濃度はサンプルに含まれる抗ヒトIL-6レセプター抗体濃度より過剰の333μg/mLであり、サンプル中のほぼ全てのSR344をWT-IgG1と結合した状態にすることを目的とした。その後、MA400 PR Streptavidin Plate(Meso Scale Discovery)に分注した。さらに室温で1時間反応させ洗浄後、Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を分注し、ただちにSECTOR PR 400 reader(Meso Scale Discovery)で測定を行った。SR344濃度は検量線のレスポンスから解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出した。この方法で測定した静脈内投与後の血漿中SR344濃度推移を図29に示した。
pH依存的な結合を示さない抗体であるWT-IgG1とH54/L28-IgG1、および、pH依存的な結
合を示す抗体であるH170/L82-IgG1とFv4-IgG1の抗体濃度推移に関しては、WT-IgG1、H54/L28-IgG1、および、Fv4-IgG1はほぼ同等であり、H170/L82-IgG1は若干早い消失を示した。血漿中濃度推移のデータを薬物動態解析ソフトWinNonlin(Pharsight)で解析した結果、WT-IgG1、H54/L28-IgG1、Fv4-IgG1、H170/L82-IgG1の血漿中半減期はそれぞれ21.0、28.8、26.2、7.5 dayであった。
溶型ヒトIL-6レセプター)を単独で投与した場合も同様にSR344は極めて早い消失を示し
た(血漿中半減期0.2 day)。SR344とpH依存的な結合を示さない通常の抗体であるWT-IgG1あるいはH54/L28-IgG1を同時に投与した場合、SR344の消失速度は著しく低下し、長い血漿中滞留性を示した(血漿中半減期:WT-IgG1 5.3 day、H54/L28-IgG1 6.3 day)。これはSR344が同時に投与した抗体にほぼ全て結合していため、上述のとおり抗体に結合したSR344はFcRnの機能により抗体と同程度の長い血漿中滞留性を有するためである。
傾向は特にFv4-IgG1で顕著であった。Fv4-IgG1のpH7.4におけるアフィニティーはWT-IgG1およびH54/L28-IgG1と同等以上であることから、SR344はほぼ全てFv4-IgG1に結合してい
ると考えられる。Fv4-IgG1は、WT-IgG1とH54/L28-IgG1と比較して、同等あるいはやや長
い血漿中滞留性を示し消失が遅いにもかかわらず、Fv4-IgG1に結合したSR344の消失は著
しく速くなった。これは図4に示した本技術のコンセプトにより説明可能である。pH依存的な結合を示さない通常の抗体は、抗体-可溶型抗原複合体が血漿中においてピノサイトーシスによってエンドソームに取り込まれ、エンドソーム内の酸性条件下においてエンドソーム内に発現しているFcRnに結合し、FcRnへ結合した抗体-可溶型抗原複合体はそのまま細胞表面へ移行し再び血漿中に戻るため、抗体に結合した抗原は抗体と同程度の長い血漿中滞留性を有する(消失が非常に遅い)。一方、pH依存的な結合を示す抗体は、エンドソーム内の酸性条件下において抗原を解離するため、抗体のみFcRnに結合し再び血漿中に戻り、抗体から解離した抗原は血漿中に戻ることなくライソソームで分解されるため、抗原の消失は、pH依存的な結合を示さない抗体の場合と比較して消失が著しく速くなる。すなわち、SR344をpH依存的な結合を示さない抗体であるWT-IgG1あるいはH54/L28-IgG1と同時に投与した場合は、血漿中とエンドソーム内においてSR344はWT-IgG1あるいはH54/L28-IgG1と結合しているためSR344の消失は抗体と同程度に遅くなるが、SR344をpH依存的な結合を示す抗体であるH170/L82-IgG1あるいはFv4-IgG1と同時に投与した場合は、エンドソーム内の低pH環境下においてSR344が抗体から解離するためSR344の消失は極めて早くなる。すなわち、pH依存的な結合を示す抗体であるH170/L82-IgG1あるいはFv4-IgG1は、エンドソーム内の低pH環境下においてSR344が解離することから、FcRnによって再び血漿中に戻ったH170/L82-IgG1あるいはFv4-IgG1の多くはSR344が結合していないと考えられる。これよりpH依存的な結合を示す抗体は、図4に示すとおり、エンドソーム内の低pH環境下において抗原を解離し、抗原に結合していない状態でFcRnによって血漿中に戻ることで、血漿中で再度新しい抗原に結合することが可能となり、これを繰り返すことでpH依存的な結合を示す抗体は複数回抗原に繰り返し結合することが可能であることが示された。これは実施例7で示したようにBiacoreにおいて、pH依存的結合クローンが抗原へ繰り返し結合できることを反映しており、抗体の抗原へのpH依存的な結合を増強することで抗原へ繰り返し結合する回数を増大させることが可能である。
酸性pHで抗原から解離するpH依存的な結合を示す抗体を作製することができれば、一つの抗体が複数回抗原に繰り返し結合することが可能である。すなわち、本技術はIL-6レセプター、IL-6、IL-31レセプターのみならず、抗原の種類に依らず、如何なる抗原に対する
抗体に対しても一般に適応可能な技術として有用である。
Claims (22)
- 可変領域においてヒスチジンで置換されたアミノ酸が1つのみであり、抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が、当該ヒスチジン置換の前と比較して大きいIgG4抗体を含む医薬組成物。
- 前記抗体の抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が10以上、10000以下である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体の抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が40以上、10000以下である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体において、ヒスチジンで置換されている可変領域の1つのアミノ酸がCDRのアミノ酸である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体において、Kabatナンバリングに従った重鎖可変領域のアミノ酸位置であるH27、H31、H32、H33、H35、H50、H58、H59、H61、H62、H63、H64、H65、H99、H100b、及びH102、並びにKabatナンバリングに従った軽鎖可変領域のアミノ酸位置であるL24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92、及びL94から選択される1つのアミノ酸がヒスチジンで置換されている、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体において、Kabatナンバリングに従った重鎖可変領域のアミノ酸位置であるH27、H31、H32、H33、H35、H50、H58、H59、H61、H62、H63、H64、H65、H99、H100b、及びH102から選択される1つのアミノ酸がヒスチジンで置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体において、Kabatナンバリングに従った重鎖可変領域のアミノ酸位置であるH27がヒスチジンで置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体のpH7.4におけるKDによる抗原結合活性がヒスチジン置換前の抗体が有する抗原結合活性の10%以上を維持している、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体において、ヒスチジン置換が重鎖可変領域のアミノ酸にある、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト化抗体が、ヒト抗体由来の定常領域を有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト化抗体が、ヒト以外の哺乳動物由来抗体のCDRと、ヒト抗体由来のフレームワーク領域及び定常領域とからなる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト化抗体において、ヒト抗体由来の定常領域が、FcRn結合領域を含む、請求項10~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、アンタゴニスト活性を有することを特徴とする、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体を含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 注射剤型の組成物である、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 静脈内注射用である、請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒスチジンで置換される前記1つのみのアミノ酸が、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、セリン、およびロイシンから選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒスチジンで置換される前記1つのみのアミノ酸が、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびセリンから選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- ヒスチジンで置換される前記1つのみのアミノ酸が、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびセリンから選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- ヒスチジンで置換される前記1つのみのアミノ酸が、チロシンから選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
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