JPWO2020045545A1 - 抗体半分子、および抗体半分子のホモ二量体形成を抑制する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[2]ホモ二量体形成が抑制されている、[1]に記載の抗体半分子。
[3]EUナンバリングシステムでの334位の前記アミノ酸残基が、ヒスチジン残基、システイン残基、フェニルアラニン残基、グリシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基、アスパラギン残基、プロリン残基、グルタミン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、バリン残基、アスパラギン酸残基、およびグルタミン酸残基からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の抗体半分子。
[4]前記の少なくとも一つのシステイン残基が、EUナンバリングシステムでの226位および229位のいずれか一方または両方である、[1]〜[3]のいずれかに記載の抗体半分子。
[5]前記CH3領域における立体構造上の前記界面が、EUナンバリングシステムでの397位および409位のいずれか一方または両方のアミノ酸残基の置換により不安定化されている、[1]〜[4]のいずれかに記載の抗体半分子。
[6]さらにH鎖の抗原結合領域を含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の抗体半分子。
[7]さらにCH1領域を含む、[1]〜[6]のいずれかに記載の抗体半分子。
[8]前記CH1領域、前記ヒンジ領域、前記CH2領域および前記CH3領域からなる群から選択される少なくとも1つがヒトIgG由来である、[7]に記載の抗体半分子。
[9]単一ドメイン抗体の抗体半分子である、[1]〜[8]のいずれかに記載の抗体半分子。
[10]さらに抗体のL鎖を含む、[1]〜[8]のいずれかに記載の抗体半分子。
[11]前記L鎖がヒトIgG由来である、[10]に記載の抗体半分子。
[12]以下の(a)、(b)および(c)を含む、抗体半分子の製造におけるヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域を含む抗体半分子のホモ二量体形成を抑制する方法。
(a) 前記ヒンジ領域における少なくとも一つのシステイン残基の他のアミノ酸への置換
(b) 前記CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基のアルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基への置換
(c) 前記CH3領域における立体構造上の界面の不安定化
[13]前記(b)が、EUナンバリングシステムでの334位の前記アミノ酸残基のヒスチジン残基、システイン残基、フェニルアラニン残基、グリシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基、アスパラギン残基、プロリン残基、グルタミン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、バリン残基、アスパラギン酸残基、およびグルタミン酸残基からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸残基への置換である、[12]に記載の方法。
[14]前記(a)における前記の少なくとも一つのシステイン残基が、EUナンバリングシステムでの226位および229位のいずれか一方または両方である、[12]または[13]に記載の方法。
[15]前記(c)が、EUナンバリングシステムでの397位および409位のいずれか一方または両方のアミノ酸残基の置換により行われる、[12]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16]前記抗体半分子がさらにH鎖の抗原結合領域を含む、[12]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17]前記抗体半分子がさらにCH1領域を含む、[12]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]前記CH1領域、前記ヒンジ領域、前記CH2領域および前記CH3領域から選択される少なくとも1つがヒトIgG由来である、[17]に記載の方法。
[19]前記抗体半分子が単一ドメイン抗体である、[12]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[20]前記抗体半分子がさらに抗体のL鎖を含む、[12]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[21]前記L鎖がヒトIgG由来である、[20]に記載の方法。
本明細書において「ポリペプチド」は、複数のアミノ酸がペプチド結合したペプチドすべてを包含する。本明細書においては、ポリペプチドを「ペプチド」または「タンパク質」と呼ぶことがある。
本明細書において「抗原結合領域」は、抗原に結合する活性を有する化合物を意味する。抗原結合領域は、ペプチド性であってもよく、非ペプチド性であってもよい。
本明細書において、「CH2」は、抗体のCH2領域の1鎖のポリペプチドを意味する。具体的には、CH2領域は、EUナンバリングシステムでのH鎖231〜340位のアミノ酸残基で示される領域であり、本明細書では野生型のほか、野生型においてアミノ酸残基の置換、付加、または欠失させた改変体も包含する。
本明細書において、「CH3」は、抗体のCH3領域の1鎖のポリペプチドを意味する。具体的には、CH3領域は、EUナンバリングシステムでのH鎖341位からC末端までのアミノ酸残基で示される領域であり、本明細書では野生型のほか、野生型においてアミノ酸残基の置換、付加、または欠失させた改変体も包含する。
本明細書において、「CL」は、抗体のCL領域の1鎖のポリペプチドを意味する。具体的には、CL領域は、EUナンバリングシステムでのL鎖108位からC末端までのアミノ酸残基で示される領域であり、本明細書では野生型のほか、野生型においてアミノ酸残基の置換、付加、または欠失させた改変体も包含する。
一態様において、抗体半分子は、キメラ抗体やヒト化抗体に由来するものを包含する。
一態様において、抗体半分子は、IgG、IgM、IgA、IgD、IgEなどの各種アイソタイプに由来するものを包含する。
一局面において、本発明の抗体半分子は、ヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域を含む。抗体半分子は、遺伝子改変が加えられていない生体内のB細胞から産生される抗体(以下「天然抗体」という)には存在しない。抗体半分子は、天然抗体のヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域のアミノ酸配列中には保存されていない少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。
一局面において、ヒンジ領域において、少なくとも一つのシステイン残基が他のアミノ酸残基に置換されている。当該システイン残基のEUナンバリングシステムでの位置は、当該置換によってH鎖間のジスルフィド結合の形成を抑制できるものであればヒンジ領域内のいずれのシステイン残基でもよい。
特定の態様において、ヒンジ領域は、ヒトIgG由来である。ヒンジ領域がヒトIgG由来であると、抗体半分子をヒトに対する医薬に用いた場合に、抗抗体の産生を回避しやすい。ヒトIgGのサブクラスとしては、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4が挙げられる。
一局面において、CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基がアルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基である。これは334位のアミノ酸を欠失することによっても代替される。当業者は、334位のアミノ酸残基を置換する場合、置換後のアミノ酸残基として、アルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基を任意に選択できる。
上述したヒンジ領域の置換のうち任意の置換、および後述するCH3領域における立体構造上の界面(CH3界面)の不安定化に加えて、CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基がアルギニン残基およびリシン残基以外の任意のアミノ酸残基であることによって、抗体半分子のホモ二量体の形成が抑制される。特に、ヒンジ領域の置換およびCH3領域における立体構造上の界面の不安定化だけでは抗体半分子のホモ二量体の形成が充分に抑制されなかった場合に、CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基をアルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基にすることにより、抗体半分子のホモ二量体の形成の抑制が促進される。
特定の態様において、該アミノ酸残基は、ヒスチジン残基である。CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基がヒスチジン残基であると、抗体半分子を医薬として生体に投与した場合に、血漿または血液における抗体半分子の半減期の延長が期待される。
特定の態様において、CH2領域は、ヒトIgG由来である。CH2領域がヒトIgG由来であると、抗体半分子をヒトに対する医薬に用いた場合に、抗抗体の産生を回避しやすい。ヒトIgGのサブクラスとしては、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4が挙げられる。
一局面において、CH3領域における立体構造上の界面が不安定化されている。「CH3領域における立体構造上の界面」は、抗体半分子が高次構造を形成した際の分子の外側面の領域を意味する。一態様において、CH3領域における立体構造上の界面は、抗体半分子の2分子が二量体を形成した場合における両分子のCH3領域における結合領域である。
特定の態様において、CH3領域における立体構造上の前記界面が、EUナンバリングシステムでの397位および409位のいずれか一方または両方のアミノ酸残基の置換により不安定化されている。
特定の態様において、CH3領域は、ヒトIgG由来である。CH3領域がヒトIgG由来であると、抗体半分子をヒトに対する医薬に用いた場合に、抗抗体の産生を回避しやすい。ヒトIgGのサブクラスとしては、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4が挙げられる。
一態様において、抗体半分子は、さらにCH1領域を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。
特定の態様において、CH1領域は、ヒトIgG由来である。CH1領域がヒトIgG由来であると、抗体半分子をヒトに対する医薬に用いた場合に、抗抗体の産生を回避しやすい。ヒトIgGのサブクラスとしては、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4が挙げられる。
一態様において、抗体半分子は、さらにH鎖の抗原結合領域を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。該抗原結合領域は、特定のエピトープに結合するものである。該抗原結合領域は、単一のエピトープに結合するものであってもよく、複数のエピトープに結合するものであってもよい。抗原結合領域が複数のエピトープに結合するものである場合、該複数のエピトープは同じ抗原内の複数の箇所に結合するものであってもよく、違う抗原に結合するものであってもよく、これら両方であってもよい。
一態様において、抗体半分子はL鎖を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。該L鎖は、L鎖全体であってもよく、その断片であってもよく、例えば、L鎖の抗原結合領域部分および定常領域部分のいずれか一方または両方を含んでいてよい。
抗原の種類は特に限定されず、どのような抗原でもよい。抗原の例としては、上述のH鎖の抗原結合領域と同様のものが例示される。特定の態様において、抗体半分子がH鎖の抗原結合領域とL鎖の抗原結合領域を含む場合、両方の該抗原結合領域が結合する抗原の種類は一致していてもよく、一致していなくてもよい。
特定の態様において、該定常領域は、ヒトIgG由来である。該定常領域がヒトIgG由来であると、抗体半分子をヒトに対する医薬に用いた場合に、抗抗体の産生を回避しやすい。ヒトIgGのサブクラスとしては、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4が挙げられる。
一態様において、抗体半分子は、ホモ二量体の形成が抑制されている限り、上述のヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域、ならびに任意に含むCH1領域、H鎖の抗原結合領域、およびL鎖を、1ずつ含んでいてもよく、いずれかを2以上含んでいてもよく、すべてを2以上含んでいてもよい。
抗体半分子において、上述のヒンジ領域、CH2領域、CH3領域、ならびに任意に含むCH1領域、H鎖の抗原結合領域、およびL鎖は、1本のポリペプチド内に存在していてもよく、複数のポリペプチドに分散して存在していてもよい。これらが複数のポリペプチドに分散して存在している場合、それらのポリペプチドは共有結合等の化学結合により互いに結合している。
一態様において、CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域からなる群から選択される少なくとも1つは、ヒトIgG由来である。特定の態様において、CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域ヒトIgG由来である。
他の態様において、L鎖はヒトIgG由来である。
さらに他の態様において、CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域、CH3領域、およびL鎖は、ヒトIgG由来である。
抗体半分子は、公知の用途に用いられることができる。例えば、国際公開第2012/020096号に記載の用途が挙げられる。具体的な抗体半分子の用途としては、治療や診断が挙げられる。
以下、2種の抗体半分子がそれぞれ第1の抗体半分子および第2の抗体半分子と称され、さらに第1の抗体半分子が特異的に結合する抗原が第1の抗原、第2の抗体半分子が特異的に結合する抗原が第2の抗原と称されて、抗体半分子の用途に関する特定の態様が詳述される。
当該モル比は、第2の抗体半分子の結合量の上限値として、1:0.9以下であればよく、好ましくは1:0.8以下、より好ましくは1:0.7以下、さらに好ましくは1:0.65以下、最も好ましくは1:0.5以下である。当該上限値がより低いほど、第1の抗原および第2の抗原を発現する細胞が存在しない条件下でヘテロ二量体がより形成されにくく、副作用がより低減される。
一方、当該モル比は、第2の抗体半分子の結合量の下限値として、1:0.1以上であればよく、好ましくは1:0.14以上、より好ましくは1:0.17以上、さらに好ましくは1:0.2以上、最も好ましくは1:0.23以上である。当該下限値がより高いほど、第1の抗原および第2の抗原を発現する細胞の表面で第1の抗体半分子および第2の抗体半分子のヘテロ二量体が形成されやすくなり、そしてエフェクター機能がより高くなる。
表面プラズモン共鳴による測定において用いられる測定液としては、例えば、HBS-EP+10X(GEヘルスケア)が使用される。HBS-EP+10Xは10倍の濃度にされた測定液であるから、使用時には10分の1に希釈して使用される。使用時の測定液の具体的な組成は、0.01MのHEPES、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05% (v/v)のSurfactantP20、pH 7.4である。測定時の測定液の好ましい温度は25℃である。
副作用を低減する観点から、第1の抗体半分子および第2の抗体半分子は、好ましくは、液中で相互作用しにくい。しかしながら、第1の抗体半分子および第2の抗体半分子の間の該相互作用は平衡状態にあるため、薬学的組成物中における対象への投与に適した濃度以上に、液中で第1の抗体半分子および第2の抗体半分子の濃度を高めた場合、該相互作用が生じる可能性がある。その場合において、第1の抗体半分子および第2の抗体半分子の濃度を高くすればするほど、相互作用する第1の抗体半分子および第2の抗体半分子の量は増加する。
(i)前記第1のCH3領域および前記第2のCH3領域のいずれか一方が正電荷の領域を有し、他方が負電荷の領域を有し、前記ヘテロ二量体が形成される際に前記正電荷の領域が前記負電荷の領域に相互作用する、改変
(ii)前記第1のCH3領域および前記第2のCH3領域のいずれか一方が凸部を有し、他方が凹部を有し、前記ヘテロ二量体が形成される際に前記凸部が前記凹部に嵌合して相互作用する、改変
(iii)前記第1のCH3領域および前記第2のCH3領域が改変されたIgGのCH3領域であり、前記改変されたIgGのCH3領域はその一部がIgAのCH3領域の一部と置き換えられており、前記ヘテロ二量体が形成される際に前記第1のCH3領域に置き換えられた前記IgAのCH3領域の一部と前記第2のCH3領域に置き換えられた前記IgAのCH3領域の一部とが相互作用する、改変
本態様においてFcγRは、例えば、げっ歯類および霊長類のFcγRが挙げられ、これらのうちいずれか一のFcγRでよい。本態様においてFcγRは、好ましくはげっ歯類および霊長類のFcγRである。げっ歯類は好ましくはマウスおよびラットである。霊長類は好ましくはカニクイザルおよびヒトである。本態様においてFcγRは、ヒトFcγRと、これと構造的に相同性があり、同様の機能を有するげっ歯類およびヒト以外の霊長類のホモログが挙げられる。
本態様におけるFcγRのサブクラスとしては、ヒトFcγRI、ヒトFcγRIIおよびヒトFcγRIII、ならびにこれらのげっ歯類およびヒト以外の霊長類のホモログが挙げられる。これらの中でも、FcγRは、好ましくはヒトFcγRIIもしくはヒトFcγRIII、またはこれらのげっ歯類およびヒト以外の霊長類のホモログであり、より好ましくはヒトFcγRIIIまたはこのげっ歯類およびヒト以外の霊長類のホモログである。ヒトFcγRは、好ましくはヒトFcγRIIまたはヒトFcγRIIIであり、より好ましくはヒトFcγRIIIである。
本態様におけるヒトFcγRIIは、さらにヒトFcγRIIA、ヒトFcγRIIBおよびヒトFcγRIICに分けられる。これらの中でも、ヒトFcγRIIは、好ましくはヒトFcγRIIBである。ヒトFcγRIIIは、さらにヒトFcγRIIIAおよびヒトFcγRIIIBに分けられる。これらの中でも、ヒトFcγRIIIは、好ましくはヒトFcγRIIIAである。
エフェクター機能は、好ましくはADCCおよびCDCであり、より好ましくはADCCである。
一局面において、本発明は、抗体半分子の製造方法を提供する。
抗体半分子は、タンパク質を得るための一般的な方法により製造される。抗体半分子は、通常、これらをコードする核酸を用いて、宿主細胞に発現させて得られる。宿主細胞で発現した抗体半分子は、通常、宿主細胞から回収され、精製される。以下、具体的な製造方法について述べる。
一局面において、本発明は、上述の抗体半分子を含有する薬学的組成物を提供する。
薬学的組成物は、抗体半分子以外にその他の成分を含有していてもよい。その他の成分としては、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。
薬学的組成物の対象疾患は、特に限定されないが、好ましくは2種の抗体半分子のいずれの標的抗原をも発現する病原細胞に起因する疾患である。すなわち、該疾患は、2種の抗体半分子が細胞表面でヘテロ二量体を形成し、エフェクター機能を発揮させることが望ましい疾患である。
具体的な対象疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、免疫亢進性疾患、感染性疾患などが挙げられる。細胞増殖性疾患としては、腫瘍が挙げられる。免疫亢進性疾患としては、自己免疫疾患が挙げられる。感染性疾患としては、細菌感染およびウイルス感染が挙げられる。
薬学的組成物は、対象疾患に対して、当業者による任意の方法で投与される。複数の抗体半分子を治療に用いる場合には、それらを同じ製剤に含有させて投与してもよく、別々の製剤にして同時に投与してもよく、時間をずらして投与してもよい。
一局面において、本発明は、以下の(a)、(b)および(c)を含む、抗体半分子の製造におけるヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域を含む抗体半分子のホモ二量体形成を抑制する方法を提供する。
(a) 前記ヒンジ領域における少なくとも一つのシステイン残基の他のアミノ酸への置換
(b) 前記CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基のアルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基への置換
(c) 前記CH3領域における立体構造上の界面の不安定化
アミノ酸置換の導入はQuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)、PCRまたはIn fusion Advantage PCR cloning kit (TAKARA)等を用いて当業者公知の方法で行い、発現ベクターを構築した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製したプラスミドをExpi293細胞(Invitrogen)に、一過性に導入し、抗体半分子の発現を行った。得られた培養上清から、MonoSpin(登録商標) ProA 96ウェルプレートタイプ(GLサイエンス)を用いて当業者公知の方法で、抗体半分子を精製した。精製抗体半分子濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定し、得られた値からPACE法により算出された吸光係数を用いて抗体半分子濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
抗体の二量体化に関与する領域を不安定させることで半分子抗体が取得できるかどうかを検証するため、ヒンジ領域とCH3界面を不安定化させる改変を導入した。作製した抗体改変体の略称および名称と、導入した改変と、抗体改変体の配列番号を表1に示す。
二量体化を不安定化させた抗体の分子量の評価をサイズ排除クロマトグラフィーで実施した。測定はHPLCであるACQUITY(登録商標) UPLC H-Class(Waters)、カラムにはSuperSW3000(TOSOH)を用いて当業者公知の方法で分析した。抗体半分子タンパク質濃度は0.1 mg/mLとして、10 μLのインジェクションを行った。
whole抗体のコントロール(図1aのWのピーク)としては国際公開第2009/125825号に開示されているヒトインターロイキン6レセプターに対する抗体を使用した。H鎖可変領域はMRAH(配列番号:1)を用いてH鎖定常領域は天然型IgG1の配列(配列番号:2)を使用した。L鎖可変領域はMRAL(配列番号:3)を使用しL鎖定常領域は天然型κ鎖であるk0(配列番号:4)の配列を使用した。抗体半分子状態のコントロール(図1bのHのピーク)として、H鎖可変領域は国際公開第2013/100120号に記載の抗ヒトエピレグリン抗体のH鎖可変領域部分であるEGLVH(配列番号:5)を使用し、H鎖定常領域部分はLuらの報告(Shan L, Colazet M, Rosenthal KL, Yu XQ, Bee JS, Ferguson A, Damschroder MM, Wu H, Dall'Acqua WF, Tsui P, Oganesyan V. (2016) Generation and Characterization of an IgG4 Monomeric Fc Platform. PLoS One. 2016 Aug 1;11(8))に記載の改変を有するwtIgG4C4(配列番号:6)を使用した。L鎖可変領域は国際公開第2013/100120号に記載の抗ヒトエピレグリン抗体のL鎖可変領域部分であるEGLVL(配列番号:7)を使用し、L鎖定常領域は天然型κ鎖であるk0(配列番号:4)の配列を使用した。また、前記コントロール以外の抗体半分子のH鎖可変領域はMRAH(配列番号:1)を用い、L鎖については全てMRAL-k0(配列番号:8)を用いて測定を実施した。
測定の結果、図1に示すように、ヒンジ領域とCH3界面を不安定化させた改変体では抗体半分子(Hのピーク)とwhole抗体(Wのピーク)の混合物が見られた(図1c)。
抗体半分子化における334位(EUナンバリング)の寄与を検証するため、実施例2で作製した二量体化を不安定化させた抗体に対し、334位を他のアミノ酸残基に置換する改変を導入した。作製した抗体改変体の略称および名称と、導入した334位の改変と、抗体改変体の配列番号を表2に示す。
二量体化を不安定化させた抗体の分子量の評価をサイズ排除クロマトグラフィーで実施した。測定はHPLCであるACQUITY(登録商標) UPLC H-Class(Waters)、カラムにはSuperSW3000(TOSOH)を用いて当業者公知の方法で分析した。抗体半分子タンパク質濃度は0.1 mg/mLとして、10 μLのインジェクションを行った。
測定の結果、図2に示すように、334位がRに置換された場合は抗体半分子(Hのピーク)とwhole抗体(Wのピーク)の混合物が見られ(図2n)、それ以外の場合はwhole抗体がほとんどもしくは全く見られなかった。
Claims (11)
- ヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域を含み、前記ヒンジ領域における少なくとも一つのシステイン残基が他のアミノ酸残基に置換されており、前記CH2領域におけるEUナンバリングシステムでの334位のアミノ酸残基がアルギニン残基およびリシン残基以外のアミノ酸残基であり、前記CH3領域における立体構造上の界面が不安定化されている、抗体半分子。
- ホモ二量体形成が抑制されている、請求項1に記載の抗体半分子。
- EUナンバリングシステムでの334位の前記アミノ酸残基が、ヒスチジン残基、システイン残基、フェニルアラニン残基、グリシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基、アスパラギン残基、プロリン残基、グルタミン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、バリン残基、アスパラギン酸残基、およびグルタミン酸残基からなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗体半分子。
- 前記の少なくとも一つのシステイン残基が、EUナンバリングシステムでの226位および229位のいずれか一方または両方である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- 前記CH3領域における立体構造上の前記界面が、EUナンバリングシステムでの397位および409位のいずれか一方または両方のアミノ酸残基の置換により不安定化されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- さらにH鎖の抗原結合領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- さらにCH1領域を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- 前記CH1領域、前記ヒンジ領域、前記CH2領域および前記CH3領域からなる群から選択される少なくとも1つがヒトIgG由来である、請求項7に記載の抗体半分子。
- 単一ドメイン抗体の抗体半分子である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- さらに抗体のL鎖を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体半分子。
- 前記L鎖がヒトIgG由来である、請求項10に記載の抗体半分子。
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