JP2011505426A5 - - Google Patents

Description

一実施形態では、Ｌ ^６Ａ とＬ ^６Ｂ は各々、独立して、アルキル、例えば、Ｃ_６−Ｃ_２８アルキル、例えば、Ｃ_１０−Ｃ_１８アルキル、例えば、Ｃ_１４アルキルである。一実施形態では、Ｌ ^６Ａ とＬ ^６Ｂ は両方とも、アルキル、例えば、同じ長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ_６−Ｃ_２８アルキル、例えば、Ｃ_１０−Ｃ_１８アルキル、例えば、Ｃ_１４アルキルまたはＣ_１６アルキルである。一実施形態では、Ｌ ^６Ａ とＬ ^６Ｂ は両方ともＣ_１４アルキルである。

一実施形態では、Ｌ^６ＡとＬ^６Ｂは各々、２つの二重結合部分を含む。一実施形態では、これらの二重結合のうちの少なくとも１つがＺ配置を有する。一実施形態では、これらの二重結合が両方ともＺ配置を有する。一実施形態では、Ｌ ^６Ａ とＬ ^６Ｂ のうちの少なくとも１つは、次式（ＶＩＩ）で示される。

Claims (10)

1. 核酸の送達に使用するための医薬製剤であって、
   （ｉ）下記式（Ｉ）に示される構造を有する標的化脂質；
   （ｉｉ）カチオン性脂質；
   （ｉｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、およびＳＭから選択される中性脂質；
   （ｉｖ）コレステロール；ならびに
   （ｖ）ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡを含み、
   これらの構成要素が、標的化脂質約０．５〜５０％：カチオン性脂質２０〜６０％：中性脂質５〜２５％：コレステロール２５〜５５％：ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡ０．５〜１５％というモル比である医薬製剤：
   式中、
   Ｌ ^Ａ は、マンノース、ガラクトース、またはＮ−アセチル−ガラクトサミンであるか、あるいは下記式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶに示す構造を有し：
   ｑ ^２Ａ 、ｑ ^２Ｂ 、ｑ ^３Ａ 、ｑ ^３Ｂ 、ｑ４ ^Ａ 、ｑ ^４Ｂ 、ｑ ^５Ａ 、ｑ ^５Ｂ およびｑ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
   Ｐ ^２Ａ 、Ｐ ^２Ｂ 、Ｐ ^３Ａ 、Ｐ ^３Ｂ 、Ｐ ^４Ａ 、Ｐ ^４Ｂ 、Ｐ ^５Ａ 、Ｐ ^５Ｂ 、Ｐ ^５Ｃ 、Ｔ ^２Ａ 、Ｔ ^２Ｂ 、Ｔ ^３Ａ 、Ｔ ^３Ｂ 、Ｔ ^４Ａ 、Ｔ ^４Ｂ 、Ｔ ^４Ａ 、Ｔ ^５Ｂ およびＴ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ _２ 、ＣＨ _２ 、ＣＨ _２ ＮＨもしくはＣＨ _２ Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ^ａ ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ _２ Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
   であり；
   Ｑ ^２Ａ 、Ｑ ^２Ｂ 、Ｑ ^３Ａ 、Ｑ ^３Ｂ 、Ｑ ^４Ａ 、Ｑ ^４Ｂ 、Ｑ ^５Ａ 、Ｑ ^５Ｂ およびＱ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ _２ ） _ｎ −、−（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｐ ＣＨ _２ ＣＨ _２ −、または−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｐ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ−であり；
   Ｒ ^２Ａ 、Ｒ ^２Ｂ 、Ｒ ^３Ａ 、Ｒ ^３Ｂ 、Ｒ ^４Ａ 、Ｒ ^４Ｂ 、Ｒ ^５Ａ 、Ｒ ^５Ｂ およびＲ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ _２ 、ＣＨ _２ 、ＣＨ _２ ＮＨもしくはＣＨ _２ Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ^ａ ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
   であり；
   Ｌ ^２Ａ 、Ｌ ^２Ｂ 、Ｌ ^３Ａ 、Ｌ ^３Ｂ 、Ｌ ^４Ａ 、Ｌ ^４Ｂ 、Ｌ ^５Ａ 、Ｌ ^５Ｂ およびＬ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、マンノース、ガラクトース、またはＮ−アセチル−ガラクトサミンである；
   ｑは０〜２０であり；
   Ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨもしくはＣＨ_２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ_２Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
   であり；
   Ｑは、それぞれ存在ごとに独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ”）−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２−、または−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
   Ｒは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨもしくはＣＨ_２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
   であり；
   ＴはＮＨＣ（Ｏ）であり；
   Ｌ^Ｂは、下記式（ＶＩ）：
   の構造を有し；
   Ｒ ^６ 、Ｒ ^６Ａ およびＲ ^６Ｂ はＯであり；
   Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｒ^２０、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
   Ｒ^ａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
   Ｒ^１０およびＲ^２０は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
   Ｌ^６ＡおよびＬ^６Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２８ アルキルであるか、または下記式（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）により表され；
   ｘは１〜８の整数であり；かつ
   ｙは１〜１０の整数である；
   ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０であり；
   ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜２０であり；かつ
   ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である。
2. Ｌ^Ａが、
   であり、さらに
   Ｌ^Ｂが、
   または
   または
   である、請求項１記載の医薬製剤。
3. 前記標的化脂質が下記のものである、請求項１記載の医薬製剤。
   
4. オリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項１から３いずれか１項記載の医薬製剤。
5. 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項４記載の医薬製剤。
6. 前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項４記載の医薬製剤。
7. 前記オリゴヌクレオチドがｉＲＮＡ剤である、請求項４記載の医薬製剤。
8. 前記オリゴヌクレオチドが分解に耐えるように修飾されている、請求項４記載の医薬製剤。
9. 前記オリゴヌクレオチドが、コンジュゲートされたリガンドを含む、請求項４記載の医薬製剤。
10. 下記式（Ｉ）に示される構造を有する標的化脂質：
    式中、
    Ｌ^Ａは、マンノース、ガラクトース、またはＮ−アセチル−ガラクトサミンであるか、あるいは下記式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶに示す構造を有し：
    ｑ ^２Ａ 、ｑ ^２Ｂ 、ｑ ^３Ａ 、ｑ ^３Ｂ 、ｑ４ ^Ａ 、ｑ ^４Ｂ 、ｑ ^５Ａ 、ｑ ^５Ｂ およびｑ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
    Ｐ ^２Ａ 、Ｐ ^２Ｂ 、Ｐ ^３Ａ 、Ｐ ^３Ｂ 、Ｐ ^４Ａ 、Ｐ ^４Ｂ 、Ｐ ^５Ａ 、Ｐ ^５Ｂ 、Ｐ ^５Ｃ 、Ｔ ^２Ａ 、Ｔ ^２Ｂ 、Ｔ ^３Ａ 、Ｔ ^３Ｂ 、Ｔ ^４Ａ 、Ｔ ^４Ｂ 、Ｔ ^４Ａ 、Ｔ ^５Ｂ およびＴ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ _２ 、ＣＨ _２ 、ＣＨ _２ ＮＨもしくはＣＨ _２ Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ^ａ ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ _２ Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
    であり；
    Ｑ ^２Ａ 、Ｑ ^２Ｂ 、Ｑ ^３Ａ 、Ｑ ^３Ｂ 、Ｑ ^４Ａ 、Ｑ ^４Ｂ 、Ｑ ^５Ａ 、Ｑ ^５Ｂ およびＱ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ _２ ） _ｎ −、−（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｐ ＣＨ _２ ＣＨ _２ −、または−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｐ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ−であり；
    Ｒ ^２Ａ 、Ｒ ^２Ｂ 、Ｒ ^３Ａ 、Ｒ ^３Ｂ 、Ｒ ^４Ａ 、Ｒ ^４Ｂ 、Ｒ ^５Ａ 、Ｒ ^５Ｂ およびＲ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ _２ 、ＣＨ _２ 、ＣＨ _２ ＮＨもしくはＣＨ _２ Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ^ａ ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
    であり；
    Ｌ ^２Ａ 、Ｌ ^２Ｂ 、Ｌ ^３Ａ 、Ｌ ^３Ｂ 、Ｌ ^４Ａ 、Ｌ ^４Ｂ 、Ｌ ^５Ａ 、Ｌ ^５Ｂ およびＬ ^５Ｃ は、それぞれ存在ごとに独立して、マンノース、ガラクトース、またはＮ−アセチル−ガラクトサミンである；
    ｑは０〜２０であり；
    Ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨもしくはＣＨ_２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ_２Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
    であり；
    Ｑは、それぞれ存在ごとに独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ”）−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２−、または−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
    Ｒは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨもしくはＣＨ_２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
    であり；
    ＴはＮＨＣ（Ｏ）であり；
    Ｌ^Ｂは、下記式（ＶＩ）：
    の構造を有し；
    Ｒ ^６ 、Ｒ ^６Ａ およびＲ ^６Ｂ はＯであり；
    Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｒ^２０、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｒ^ａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
    Ｒ^１０およびＲ^２０は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｌ^６ＡおよびＬ^６Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２８ アルキルであるか、または下記式（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）により表され；
    ｘは１〜８の整数であり；かつ
    ｙは１〜１０の整数である；
    ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０であり；
    ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜２０であり；かつ
    ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である。