JP5519523B2 - オリゴヌクレオチドの送達剤としての糖質コンジュゲート - Google Patents
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Description
AおよびBは、それぞれ存在ごとに独立して、水素、保護基、任意で置換された脂肪族、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコール(PEG)、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ホスホノチオエート、ホスホノジチオエート、ホスホロチオエート、ホスホロチオレート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオロチオネート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z1)(Z2)-O-ヌクレオシド、または-P(Z1)(Z2)-O-オリゴヌクレオチド(式中、Z1およびZ2は、それぞれ存在ごとに独立して、、O、S、N(アルキル)、または任意で置換されたアルキルである)であり;
J1およびJ2は、それぞれ存在ごとに独立して、O、S、NRN、任意で置換されたアルキル、OC(O)NH、NHC(O)O、C(O)NH、NHC(O)、OC(O)、C(O)O、OC(O)O、NHC(O)NH、NHC(S)NH、OC(S)NH、OP(N(RP)2)O、またはOP(N(RP)2)であり;かつ
式(CI)中の担体は、環状基または非環状基であり;環状基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、[1,3]ジオキソラン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、およびデカリンから選択されることが好ましく;非環状基は、セリノール骨格またはジエタノールアミン骨格から選択されることが好ましい。
Eは、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)NH、C(S)、C(S)NH、SO、SO2、もしくはSO2NHであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、-CH2ORa、またはORbであり、
RaおよびRbは、それぞれ存在ごとに独立して、、、水素、ヒドロキシル保護基、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコール(PEG)、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ホスホノチオエート、ホスホノジチオエート、ホスホロチオエート、ホスホロチオレート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオロチオネート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z1)(Z2)-O-ヌクレオシド、または-P(Z1)(Z2)-O-オリゴヌクレオチド、-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-ヌクレオシド、または-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-オリゴヌクレオチドであり;
R30は、それぞれ存在ごとに独立して、-リンカー-RLまたはR31であり;
RLは、水素またはリガンドであり;
R31は、C(O)CH(N(R32)2)(CH2)hN(R32)2であり;
R32は、それぞれ存在ごとに独立して、H、-RL、-リンカー-RL、またはR31であり;
Z1は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSであり;
Z2は、それぞれ存在ごとに独立して、O、S、N(アルキル)、または任意で置換されたアルキルであり;かつ
hは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20である。)
ピロリンをベースにしたクリック担体(click-carrier)については、R11が-CH2ORaでかつR3がORbであるか;またはR11が-CH2ORaでかつR9がORbであるか;またはR11が-CH2ORaでかつR17がORbであるか;またはR13が-CH2ORaでかつR11がORbであるか;またはR13が-CH2ORaでかつR15がORbであるか;またはR13が-CH2ORaでかつR17がORbである。ある実施形態では、CH2ORaおよびORbはジェミナル置換されていてもよい。4-ヒドロキシプロリンをベースにした担体については、R11が-CH2ORaでかつR17がORbである。それゆえに、ピロリンをベースにした化合物と4-ヒドロキシプロリンをベースにした化合物は、結合回転がその特定の結合に関して制限されている(例えば、環が存在することによって生じる制限がある)結合(例えば、炭素−炭素結合)を含有し得る。したがって、CH2ORaおよびORbは、上述の任意の組合せにおいて互いに対してシスであってもまたはトランスであってもよい。したがって、全てのシス/トランス異性体が明示的に含まれる。化合物は、1つ以上の不斉中心を含有する場合もあり、そのため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として生じる。それらの化合物のすべてのこのような異性体形態が明示的に含まれる(例えば、CH2ORaとORbを担持する中心は両方とも、R立体配置を有することができるか;両方ともS立体配置を有することができるか;または一方の中心がR立体配置を有することができかつ他方の中心がR立体配置を有することができ、また、これと逆のことが言える)。
Xは、O、S、NRN、またはCRP 2であり;
Bは、それぞれ存在ごとに独立して、水素、任意で置換されたされた天然または非天然のヌクレオ塩基、-リンカー-RLと結合した任意で置換されたされた天然ヌクレオ塩基または-リンカー-RLと結合した任意で置換されたされた非天然ヌクレオ塩基であり;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、OR6、F、N(RN)2、または-J-リンカー-RLであり;
Jは、存在しないか、O、S、NRN、OC(O)NH、NHC(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHSO、NHSO2、NHSO2NH、OC(O)、C(O)O、OC(O)O、NHC(O)NH、NHC(S)NH、OC(S)NH、OP(N(RP)2)O、またはOP(N(RP)2)であり;
R6は、それぞれ存在ごとに独立して、水素、ヒドロキシル保護基、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコール(PEG)、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ホスホノチオエート、ホスホノジチオエート、ホスホロチオエート、ホスホロチオレート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオロチオネート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z1)(Z2)-O-ヌクレオシド、-P(Z1)(Z2)-O-オリゴヌクレオチド、-P(Z1)(Z2)-式(CIII)、-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-ヌクレオシド、-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-オリゴヌクレオチド、または-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-式(CIII)がであり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたヘテロアリール、またはアミノ保護基であり;
RPは、それぞれ存在ごとに独立して、H、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、または任意で置換されたヘテロアリールであり;
RLは、水素またはリガンドであり;
Z1およびZ2は、それぞれ存在ごとに独立して、、O、S、N(アルキル)、または任意で置換されたアルキルであり;
ただし、RLは、少なくとも1度は存在し、さらにRLは、少なくとも1度はリガンドである。
Wは、存在しないか、O、S、および N(RN)(式中、RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたヘテロアリール、またはアミノ保護基である)であり;
Eは、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)NH、C(S)、C(S)NH、SO、SO2、もしくはSO2NHであり;
RaおよびRbは、それぞれ存在ごとに独立して、、水素、ヒドロキシル保護基、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコール(PEG)、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ホスホノチオエート、ホスホノジチオエート、ホスホロチオエート、ホスホロチオレート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオロチオネート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z1)(Z2)-O-ヌクレオシド、-P(Z1)(Z2)-O-オリゴヌクレオチド、-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-ヌクレオシド、または-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-オリゴヌクレオチドであり;
R30は、それぞれ存在ごとに独立して、リンカー-RLまたはR31であり;
RLは、水素またはリガンドであり;
R31は、-C(O)CH(N(R32)2)(CH2)hN(R32)2であり;
R32は、それぞれ存在ごとに独立して、H、-RL、-リンカー-RL、またはR31であり;
Z1は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSであり;
Z2は、それぞれ存在ごとに独立して、O、S、N(アルキル)、または任意で置換されたアルキルであり;
hは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
r、s、およびtは、それぞれ存在ごとに独立して、、0、1、2、または3である。
Eは、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)NH、C(S)、C(S)NH、SO、SO2、もしくはSO2NHであり;
RaおよびRbは、それぞれ存在ごとに独立して、、水素、ヒドロキシル保護基、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコール(PEG)、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ホスホノチオエート、ホスホノジチオエート、ホスホロチオエート、ホスホロチオレート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオロチオネート、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z1)(Z2)-O-ヌクレオシド、-P(Z1)(Z2)-O-オリゴヌクレオチド、-P(Z1)(Z2)-式(I)、-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-ヌクレオシド、または-P(Z1)(O-リンカー-RL)-O-オリゴヌクレオチドであり;
R30は、それぞれ存在ごとに独立して、リンカー-RLまたはR31であり;
RLは、水素またはリガンドであり;
R31は、-C(O)CH(N(R32)2)(CH2)hN(R32)2であり;
R32は、それぞれ存在ごとに独立して、H、-RL、-リンカー-RL、またはR31であり;
Z1は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSであり;
Z2は、それぞれ存在ごとに独立して、O、S、N(アルキル)、または任意で置換されたアルキルであり;
hは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
rおよびsは、それぞれ存在ごとに独立して、、0、1、2、または3である。RRMSは、本明細書に記載される環状担体に加えて、同時係属および同時所有の米国出願第10/916,185号明細書(2004年8月10日出願)、米国出願第10/946,873号明細書(2004年9月21日出願)、および米国出願第10/985,426号明細書(2004年11月9日出願)、米国出願第10/833,934号明細書(2007年8月3日出願)、米国出願第11/115,989号明細書(2005年4月27日出願)、および米国出願第11/119,533号明細書(2005年4月29日出願)に記載されている環状担体および非環状担体を含むことができ、これらの内容は各々、全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
AおよびBは、それぞれ存在ごとに独立して、、O、N(RN)、またはSであり;
RNはそれぞれ存在ごとに独立して、HまたはC1-C6アルキルであり;
XおよびYは、それぞれ存在ごとに独立して、、H、保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、ヌクレオチド、ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-リンカー-OP(Z’’’)(Z’’’)O-オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)、-P(Z’)(Z’’)-、または-リンカー-Rであり;
RはLGであるかまたは以下に示す構造:
LGはそれぞれ存在ごとに独立して、リガンド、例えば、糖質、例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、多糖であり;
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、OまたはSである。
式中、
P、R、T、P’、R’、およびTは、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、CH2O;NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CH=N−O、
Q’’およびQ’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、-(CH2)n-、-C(R1)(R2)(CH2)n-、-(CH2)nC(R1)(R2)-、-(CH2CH2O)mCH2CH2-、または-(CH2CH2O)mCH2CH2NH-であり;
Xは、存在しないかまたは切断可能な結合基であり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
R1およびR2は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、CH3、OH、SH、またはN(RN)2であり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり;
q、q’、およびq’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、0〜20であり、ここで、繰り返し単位は同一であっても異なっていてもよく;
nは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
mは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50である。
切断可能な結合基とは、細胞外では十分に安定であるが、標的細胞内に入ると切断され、リンカーが結び付いている2つの部分を放出する基のことである。好ましい実施形態では、切断可能な結合基は、対象の血液中または(例えば、血液中もしくは血清中で見られる条件を模倣もしくは代表するように選択することができる)第2の参照条件下よりも少なくとも10倍以上、好ましくは少なくとも100倍以上速く、標的細胞内または(例えば、細胞内条件を模倣もしくは代表するように選択することができる)第1の参照条件下で分解される。
切断可能な結合基の1つのクラスは、還元または酸化によって切断されるレドックス切断可能な結合基である。還元切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(-S-S-)である。候補となる切断可能な結合基が、好適で「還元切断可能な結合基」であるかどうか、または例えば、特定のiRNA部分および特定の標的化剤とともに使用するのに好適であるかどうかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目することができる。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、または細胞(例えば、標的細胞)で観察される切断の速度を模倣する、当技術分野で公知の試薬を用いる他の還元剤とともにインキュベートすることによって評価することができる。候補は、血液条件または血清条件を模倣するように選択される条件下で評価することもできる。好ましい実施形態では、候補化合物は、血液中で最大限で10%切断される。好ましい実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下)と比較して、少なくとも2倍、4倍、10倍、または100倍速く、細胞内で(または細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下)分解される。候補化合物の切断の速度を、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下で、標準的な酵素動力学アッセイを用いて測定し、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較することができる。
リン酸ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解または加水分解する薬剤によって切断される。細胞内のリン酸基を切断する薬剤の例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの結合基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上記の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
酸切断可能な結合基とは、酸性条件下で切断される結合基のことである。好ましい実施形態では、酸切断可能な結合基は、pH約6.5以下(例えば、約6.0、5.5、5.0、またはそれ未満)の酸性環境において、または一般酸として作用することができる酵素などの薬剤によって切断される。細胞において、特定の低pHのオルガネラ(例えば、エンドソームおよびリソソーム)は、酸切断可能な結合基に対する切断環境を提供することができる。酸切断可能な結合基の例としては、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。酸切断可能な基は、一般式-C=NN-,、C(O)O、または-OC(O)を有し得る。好ましい実施形態は、エステル(アルコキシ基)の酸素に結合した炭素が、アリール基、置換アルキル基、または三級アルキル基(例えば、ジメチル、ペンチル、もしくはt−ブチル)である場合である。これらの候補は、上記の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、アルキレン基、アルケニルレン基、およびアルキニレン基が挙げられるが、これらに限定されない。エステル切断可能な結合基は、一般式-C(O)O-または-OC(O)-を有する、これらの候補は、上記の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能な結合基とは、アミノ酸の間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)およびポリペプチドを生じさせるペプチド結合のことである。ペプチドベースの切断可能基には、アミド基(-C(O)NH-)は含まれない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じさせる特殊なタイプのアミド結合である。ペプチドベースの切断可能基は、通常、アミノ酸の間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じさせるペプチド結合(すなわち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全体を含むものではない。ペプチドベースの切断可能な結合基は一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−(式中、RAおよびRBは、2つの隣接するアミノ酸のR基である)を有する。これらの候補は、上記の方法と類似の方法を用いて評価することができる。本明細書で使用される場合、「糖質」とは、少なくとも6個の炭素原子を有する1つ以上の単糖単位(線状、分岐状、もしくは環状であり得る)から構成され、各々の炭素原子に酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子が結合しているそれ自体が糖質である化合物か、または各々が少なくとも6個の炭素原子を有する1つ以上の単糖単位(線状、分岐状、もしくは環状であり得る)から構成され、各々の炭素原子に酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子が結合している糖質部分をその一部として有する化合物のいずれかを指す。代表的な糖質には、糖類(単糖、二糖、三糖、および約4〜9個の単糖単位を含有するオリゴ糖)、ならびに多糖類(例えば、デンプン、グリコーゲン、セルロース、および多糖ゴム)が含まれる。具体的な単糖には、C5以上(好ましくはC5〜C8)の糖;二糖および三糖には、2つまたは3つの単糖単位(好ましくはC5〜C8)を有する糖が含まれる。
AおよびBは、それぞれ存在ごとに独立して、、O、N(RN)、またはSであり;
XおよびYは、それぞれ存在ごとに独立して、、H、保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、ヌクレオチド、ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-R1-Q’-R2-OP(Z’’’)(Z’’’’)O-オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)、-P(Z’)(Z’’)-、または-Q-Rであり;
Rは、L1であるか、または次式(II)〜(V):
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20を表し、ここで、繰り返し単位は、同一であっても異なっていてもよく;
QおよびQ’は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、-(P7-Q7-R7)p-T7-、または-T7-Q7-T7’-B-T8’-Q8-T8であり;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、P7、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C、T7、T7’、T8、およびT8’は、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
Bは-CH2-N(BL)-CH2-であり;
BLは-TB-QB-TB’-Rxであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C、Q7、Q8、およびQBは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’)、C≡C、またはC(O)の1つ以上で中断または終結されることがあり;
TBおよびTB’は、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
Rxは、親油性物質(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、もしくはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、糖質(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質であり;
R1、R2、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R7は、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L1、L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、、糖質、例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、および多糖であり;
R’およびR’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、C1-C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、OまたはSであり;
pは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20である。
X6およびY6は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、OH、ヒドロキシル保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、-P(Z’)(Z’’)O-R1-Q’-R2-OP(Z’’’)(Z’’’’)O-オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)もしくは-P(Z’)(Z’’)-であり;
Q6は、存在しないか、または-(P6-Q6-R6)v-T6-であり;
P6およびT6は、それぞれ存在ごとに独立して、、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
Q6はそれぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’)、C≡C、またはC(O)の1つ以上で中断または終結されることがあり;
R6はそれぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
R’およびR’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、H、C1-C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、、OまたはSであり;
vは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20を表し;
RLは、親油性物質(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、もしくはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸、ビタミンA、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、糖質(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質である。
式中、リガンドはPK調節物質であり、X=OまたはSであり、Y=OまたはSであり、PEGは、分子量(MW)200〜100,000の、w-OH PEG、w-アミノPEG、ω-メトキシPEG、ω-SH PEG、ω-プロパルギルPEG、ω-アジドPEG、およびω-リガンドPEGである。
二重層膜を容易には横断することができない、巨大分子薬物および親水性薬物分子については、細胞のエンドソーム/リソソーム区画に閉じ込められることが、これらの薬物および薬物分子の作用部位に効果的に送達する上での最大の障害であると考えられる。近年、この問題に対処するために、多くの手法や戦略が工夫されてきた。リポソーム製剤については、融合性脂質を製剤中に使用することが最も一般的な手法となっている(Singh,R.S.,Goncalves,C.ら(2004). On the Gene Delivery Efficacies of pH-Sensitive Cationic Lipids via Endosomal Protonation. A Chemical Biology Investigation. Chem.Biol.11,713-723.)。プロトン化および/またはpH誘導性の立体構造変化を通じてpH感受性のエンドソーム溶解活性を示す他の成分には、荷電したポリマーおよびペプチドが含まれる。Hoffman,A.S.,Stayton,P.S.ら(2002). Design of "smart" polymers that can direct intracellular drug delivery. Polymers Adv.Technol.13,992-999;Kakudo,Chaki,T.,S.ら(2004). Transferrin-Modified Liposomes Equipped with a pH-Sensitive Fusogenic Peptide:An Artificial Viral-like Delivery System. Biochemistry 436,5618-5628;Yessine,M.A.およびLeroux,J.C.(2004). Membrane-destabilizing polyanions:interaction with lipid bilayers and endosomal escape of biomacromolecules. Adv. Drug Deliv.Rev.56,999-1021;Oliveira,S.,van Rooy,I.ら(2007). Fusogenic peptides enhance endosomal escape improving siRNA-induced silencing of oncogenes. Int.J.Pharm.331,211-4に例を見出すことができる。これらは、リポソームまたはリポプレックス(lipoplex)などの、薬物送達系との関連で一般に使用されている。リポソーム製剤を用いる、葉酸受容体を介する送達については、例えば、pH感受性の融合性ペプチドがリポソームに組み入れられ、取込みの過程での薬物の放出を改善することによって活性を増強することが示されている(Turk,M.J.,Reddy,J.A.ら(2002). Characterization of a novel pH-sensitive peptide that enhances drug release from folate-targeted liposomes at endosomal pHs. Biochim.Biophys.Acta 1559,56-68)。
本発明とともに使用するのに好適なペプチドは、天然ペプチド(例えば、tatペプチドまたはアンテナペディアペプチド)、合成ペプチド、またはペプチド模倣体であることができる。さらに、ペプチドは、修飾ペプチドであることができ、例えば、ペプチドは、非ペプチド結合または偽ペプチド結合、およびD−アミノ酸を含むこともできる。ペプチド模倣体(本明細書ではオリゴペプチド模倣体とも呼ばれる)は、天然ペプチドと同様の明確な3次元構造に折り畳むことができる分子である。ペプチドおよびペプチド模倣体のオリゴヌクレオチドへの結合は、例えば、細胞による認識および吸収を高めることによって、オリゴヌクレオチドの薬物動態学的分布に影響を及ぼし得る。ペプチド部分またはペプチド模倣体部分の長さは、約5〜50アミノ酸、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50アミノ酸であることができる(例えば、表1参照)。
iRNA剤は、標的遺伝子と十分に相同な領域を含み、かつヌクレオチドに関して、iRNA剤またはその断片が標的遺伝子の下方調節を仲介することができるほどの十分な長さであるべきである。(説明しやすくするために、本明細書では、ヌクレオチドまたはリボヌクレオチドという用語を、RNA剤の1つ以上のモノマーサブユニットに関して使用する場合がある。本明細書での「リボヌクレオチド」または「ヌクレオチド」という用語の用法は、修飾RNAまたはヌクレオチド代用物の場合、修飾ヌクレオチド、または1つ以上の位置での代用物置換部分も示すことができるということが理解されよう。)したがって、iRNA剤は、標的RNAに対して少なくとも部分的に、およびいくつかの実施形態では、完全に、相補的な領域であるか、またはこのような領域を含む。iRNA剤と標的の間に完全な相補性がある必要はないが、対応性は、iRNA剤、またはその切断産物が、例えば、標的RNA(例えば、mRNA)のRNAi切断によって、配列特異的なサイレンシングを導くことが可能となる程度に十分でなければならない。相補性、すなわち、標的鎖との相同性の程度は、アンチセンス鎖において最も重要である。多くの場合、特にアンチセンス鎖における完全な相補性が所望されるものの、いくつかの実施形態は、特にアンチセンス鎖において、(標的RNAに対して)1つ以上の、または例えば、6つ、5つ、4つ、3つ、2つ、もしくはそれより少ないミスマッチを含むことができる。特にアンチセンス鎖におけるミスマッチは、末端領域で最も許容され、かつ、存在する場合は、末端領域(単数または複数)において、例えば、5’末端および/または3’末端から6、5、4、または3ヌクレオチド以内であり得る。センス鎖に要求されるのは、分子の全体的な二本鎖の性質を維持するためにアンチセンス鎖と十分に相補的であることのみである。
(2)一本鎖の場合、iRNA剤は、1つ以上のリン酸基または1つ以上のリン酸基の類似体を含む5’修飾を有し得る;
(3)極めて多くの数の、または全ての、ヌクレオシドに対してさえ修飾がなされているにもかかわらず、iRNA剤は、正確な塩基対の形成、および例えば、標的RNAの切断によって、標的の下方調節を可能にするのに十分な、相同な標的RNAとの二重鎖構造の形成が可能であるように適切な3次元構造で塩基(または修飾塩基)を提示することができるアンチセンス鎖を有し得る;
(4)極めて多くの数の、または全ての、ヌクレオシドに対してさえ修飾がなされているにもかかわらず、iRNA剤は、「RNA様」特性をなお有し得る。すなわち、iRNA剤は、リボヌクレオチドベースの内容物だけに限られないか、またはリボヌクレオチドベースの内容物が一部ですらあるとしても、RNA分子の全体的な構造的特性、化学的特性、および物理的特性を有し得る。例えば、iRNA剤は、例えば、全てのヌクレオチド糖が、例えば、2’ヒドロキシルの代わりに2’フルオロを含有するセンス鎖および/またはアンチセンス鎖を含有することができる。このデオキシリボヌクレオチド含有剤はなおRNA様特性を示すことが期待され得る。理論に束縛されることを望まないが、電気陰性のフッ素は、リボースのC2’位に結合する場合、軸配向を好む。フッ素のこの空間的優先傾向は、糖にC3’エンドパッカー(endo pucker)を取ることを強制することできる。これは、RNA分子に観察されるのと同じパッカリング様式であり、RNAに特徴的なAファミリー型ヘリックスを生じる。さらに、フッ素は、良好な水素結合受容体であるため、RNA構造を安定化することが知られている水分子と同じ水素結合相互作用に参与することができる。2’糖位置の修飾部分は、デオキシリボヌクレオチドのH部分よりもリボヌクレオチドのOH部分に特徴的であるH結合に入ることが可能である。特定のiRNA剤は、糖の全部、または少なくとも50、75、80、85、90、もしくは95%にC3’エンドパッカーを示すか、RNAに特徴的なAファミリー型ヘリックスを生じることができるくらい十分な量の糖にC3’エンドパッカーを示すか、C3’エンドパッカー構造でない糖を約20個、10個、5個、4個、3個、2個、または1個しか持たない。修飾の性質にかかわらず、およびRNA剤が、特に、突出または他の一本鎖領域にデオキシヌクレオチドまたは修飾デオキシヌクレオチドを含有し得るが、DNA分子、または分子中のヌクレオチドの50、60、もしくは70%よりも多く、もしくは二重鎖領域中のヌクレオチドの50、60、もしくは70%よりも多くがデオキシリボヌクレオチドである任意の分子、または2’位がデオキシである修飾デオキシリボヌクレオチドは、RNA剤の定義から除外されることは確実である。
一本鎖iRNA剤は、RISC複合体に入り、RISCを介した標的mRNAの切断に関与することができるぐらい十分に長くてもよい。一本鎖iRNA剤の長さは、少なくとも14ヌクレオチド、および他の実施形態では、少なくとも15、20、25、29、35、40、または50ヌクレオチドである。ある実施形態では、一本鎖iRNA剤の長さは、200、100、または60ヌクレオチド未満である。
(ii)リボース糖の構成成分(例えば、リボース糖の2’ヒドロキシル)の改変(例えば、置換);
(iii)リン酸部分(括弧I)の、「デホスホ(dephospho)」リンカーによる大規模な置換;
(iv)天然に存在する塩基の修飾または置換;
(v)リボース-リン酸骨格(括弧II)の置換または修飾;
(vi)RNAの3’末端または5’末端の修飾(例えば、末端リン酸基の除去、修飾、もしくは置換、またはRNAの3’末端もしくは5’末端のいずれかへの、部分(例えば、蛍光標識部分)のコンジュゲーション)。
リン酸基は、負に荷電した種である。電荷は、2つの非結合酸素原子(すなわち、上記式1中のXおよびY)に均等に分布している。しかしながら、リン酸基は、酸素原子の1つを異なる置換基で置換することによって修飾することができる。RNAリン酸骨格に対するこの修飾の1つの結果は、ヌクレアーゼ分解に対するオリゴリボヌクレオチドの耐性の増大であり得る。したがって、理論に束縛されることを望まないが、いくつかの実施形態では、非荷電リンカーかまたは非対称の電荷分布を有する荷電リンカーのいずれかを生じさせる改変を導入することが望ましい可能性がある。
修飾RNAは、リボ核酸の糖基の全てまたはいくつかの修飾を含むことができる。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)は、多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換することができる。理論によって束縛されるものではないが、ヒドロキシルが、2’アルコキシドイオンを形成するように脱プロトン化されることがもはやできないので、安定性の増強が予測される。2’アルコキシドは、リンカーのリン原子への分子内求核攻撃による分解を触媒することができる。再び、理論によって束縛されることを望まないが、2’位でのアルコキシド形成が可能でない改変を導入することが、いくつかの実施形態に対して望ましい可能性がある。
リン酸基は、リン以外のものを含有する接続部(式1中の括弧I参照)に置換することができる。理論によって束縛されることを望まないが、荷電したホスホジエステル基はヌクレアーゼ分解における反応中心なので、これを中性の構造模倣物で置換することは、ヌクレアーゼ安定性の増強を付与するはずであると考えられている。再び、理論によって束縛されることを望まないが、ある態様では、荷電したリン酸基が中性部分に置換される改変を導入することが望ましい可能性がある。
リン酸リンカーおよびリボース糖が、ヌクレアーゼ耐性のヌクレオシドまたはヌクレオチドの代用物(式1中の括弧II参照)に置換されているオリゴヌクレオチド模倣スキャフォールドを構築することもできる。理論によって束縛されることを望まないが、繰り返し荷電した骨格が存在しなければ、ポリアニオンを認識するタンパク質(例えば、ヌクレアーゼ)への結合が減少すると考えられている。再び、理論によって束縛されることを望まないが、ある態様では、塩基が中性の代用骨格によって連結される改変を導入することが望ましい可能性がある。
オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を修飾することができる。このような修飾は、分子の3’末端、5’末端、または両方の末端においてなされ得る。これらの修飾は、末端のリン酸全体または末端リン酸基の1つ以上の原子の修飾または置換を含むことができる。例えば、オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を、他の機能的分子実体、例えば、標識部分、例えば、フルオロフォア(例えば、ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3色素もしくはCy5色素)または保護基(例えば、硫黄、ケイ素、ホウ素、もしくはエステルをベースにしたもの)にコンジュゲートすることができる。機能的分子実体は、リン酸基および/またはスペーサーを介して糖に付着させることが可能である。スペーサーの末端原子は、リン酸基の結合原子または糖のC−3’もしくはC−5’のO基、N基、S基、もしくはC基に接続するかまたはこれらに置き換わることできる。あるいは、スペーサーは、ヌクレオチド代用物(例えば、PNA)の末端原子に接続するかまたはこれに置き換わることができる。これらのスペーサーまたはリンカーとしては、例えば、−(CH2)n−、−(CH2)nN−、−(CH2)nO−、−(CH2)nS−、O(CH2CH2O)nCH2CH2OH(例えば、n=3または6)、無塩基糖、アミド、カルボキシ、アミン、オキシアミン、オキシイミン、チオエーテル、ジスルフィド、チオ尿素、スルホンアミド、もしくはモルホリノ、またはビオチン試薬およびフルオレセイン試薬を挙げることができる。「スペーサー/リン酸−機能的分子実体−スペーサーリン酸」という配列が、iRNA剤の2つの鎖の間に介在するとき、この配列は、ヘアピン型RNA剤中のヘアピンRNAループの代わりになることが可能である。3’末端は−OH基とすることができる。理論に束縛されることを望まないが、特定の部分のコンジュゲーションは、輸送特性、ハイブリダイゼーション特性、および特異性特性を改善することができると考えられている。再び、理論に束縛されることを望まないが、ヌクレアーゼ耐性を改善する末端の改変を導入することが望ましい可能性がある。末端修飾の他の例としては、色素、インターカレート剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サッフィリン)、多環芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性担体(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、およびペプチドコンジュゲート(例えば、アンテナペディアペプチド、Tatペプチド)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進物質(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロ環のEu3+錯体)が挙げられる。
アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシルはRNAに見られる最も一般的な塩基である。これらの塩基は、改善された特性を有するRNAを提供するために修飾または置換することができる。例えば、ヌクレアーゼ耐性オリゴヌクレオチドは、これらの塩基を用いて、または合成もしくは天然のヌクレオ塩基(例えば、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン(nubularine)、イソグアニシン(isoguanisine)、またはツベルシジン)および上記の修飾のいずれか1つを用いて調製することができる。あるいは、上記の塩基および「汎用的な塩基」のいずれかの置換類似体または修飾類似体を利用することができる。例としては、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンならびに8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換グアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、およびN−2置換プリン、N−6置換プリン、およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを含む)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基が挙げられる。さらなるプリンおよびピリミジンとしては、米国特許第3,687,808号明細書に開示されているもの、「Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering」,858-859頁,Kroschwitz J.I.編,John Wiley & Sons,1990に開示されているもの、およびEnglischら,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示されているものが挙げられる。
候補RNA剤(例えば、修飾RNA)を、そのRNA剤または修飾分子および対照分子を適当な条件に曝露すること、ならびに選択された特性の存在について評価することによって、選択された特性について評価することができる。例えば、分解物質に対する耐性は、以下のように評価することができる。候補となる修飾RNA(および対照分子、通常は未修飾形態)を、分解的な条件、例えば、分解作用物質(例えば、ヌクレアーゼ)を含む環境に曝露することができる。例えば、生物学的試料、例えば、治療的使用において直面し得る環境、例えば、血液または細胞画分(例えば、無細胞ホモジネートまたは破砕された細胞)と類似の生物学的試料を使用することができる。その後、候補および対照を、多数の手法のいずれかによって、分解に対する耐性について評価することができる。例えば、候補および対照を、例えば、放射性標識もしくは酵素標識、または蛍光標識(例えば、Cy3もしくはCy5)を用いて、曝露の前に標識することができる。対照RNAおよび修飾RNAを、分解作用物質、および任意で、対照(例えば、不活化された(例えば、熱不活化された)分解作用物質)とともにインキュベートすることができる。その後、物理学的パラメータ(例えば、修飾分子および対照分子のサイズ)を決定する。これらのパラメータを、物理学的方法によって(例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動またはサイズ分画カラムによって)、その分子がそのもとの長さを維持していたかどうかを評価するために決定するか、または機能的に評価することができる。あるいは、ノーザンブロット分析を用いて、未標識の修飾分子の長さをアッセイすることができる。
本明細書で列挙した刊行物、特許、および公開特許出願は全て、参照により本明細書に組み入れられる。
ホスフィン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,508,270号明細書に記載されている。アルキルホスホン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第4,469,863号明細書に記載されている。ホスホルアミダイトオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,256,775号明細書または米国特許第5,366,878号明細書に記載されている。ホスホトリエステルオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,023,243号明細書に記載されている。ボラノリン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,130,302号明細書および米国特許第5,177,198号明細書に記載されている。3’−デオキシ−3’−アミノホスホルアミデートリボオリゴヌクレオチドの調製は、米国特許第5,476,925号明細書に記載されている。3’−デオキシ3’−メチレンホスホン酸オリゴリボヌクレオチドは、An,Hら,J.Org.Chem.2001,66,2789−2801に記載されている。硫黄架橋ヌクレオチドの調製は、Sproatら,Nucleosides Nucleotides 1988,7,651、およびCrosstickら,Tetrahedron Lett.1989,30,4693に記載されている。
2’修飾に対する修飾は、Verma,S.ら,Annu.Rev.Biochem.1998,67,99〜134および同文献中の全ての参考文献に見出すことができる。リボースに対する特異的修飾は、以下の参考文献に見出すことができる:2’−フルオロ(Kawasakiら,J.Med.Chem.,1993,36,831〜841,2’−MOE(Martin,P. Helv.Chim.Acta 1996,79,1930〜1938)、「LNA」(Wengel,J.Acc Chem.Res.1999,32,301〜310)。
メチレンメチルイミノ結合オリゴリボヌクレオシド(本明細書では、MMI結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、メチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴリボヌクレオシド(本明細書では、MDH結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、およびメチレンカルボニルアミノ結合オリゴヌクレオシド(本明細書では、アミド−3結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、およびメチレンアミノカルボニル結合オリゴヌクレオシド(本明細書では、アミド−4結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、ならびに例えば、MMIとPO結合またはPS結合を交互に有する混合骨格化合物は、米国特許第5,378,825号、同第5,386,023号、同第5,489,677号の各明細書、ならびに公開された国際出願第PCT/US92/04294号およびPCT/US92/04305号(それぞれ、国際公開第92/20822号および国際公開第92/20823号として公開されている)の各パンフレットに記載されているように調製することができる。ホルムアセタールおよびチオホルムアセタール結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,264,562号明細書および同第5,264,564号明細書に記載されているように調製することができる。エチレンオキシド結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,223,618号明細書に記載されているように調製することができる。シロキサン置換は、Cormier,J.F.ら,Nucleic Acids Res.1988,16,4583に記載されている。カルボネート置換は、Tittensor,J.R.,J.Chem.Soc.C1971,1933に記載されている。カルボキシメチル置換は、Edge,M.D.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1972,1991に記載されている。カルバメート置換は、Stirchak,E.P.,Nucleic Acids Res.1989,17,6129に記載されている。
シクロブチル糖代用物の化合物は、米国特許第5,359,044号明細書に記載されているように調製することができる。ピロリジン糖代用物は、米国特許第5,519,134号明細書に記載されているように調製することができる。モルホリノ糖代用物は、米国特許第5,142,047号明細書および同第5,235,033号明細書、ならびに他の関連する特許の開示に記載されているように調製することができる。ペプチド核酸(PNA)はそれ自体公知であり、「Peptide Nucleic Acids(PNA):Synthesis,Properties and Potential Applications」,Bioorganic & Medicinal Chemistry,1996,4,5−23で参照されているさまざまな手順のいずれかに従って調製することができる。これらは、米国特許第5,539,083号明細書に従って調製してもよい。
末端修飾は、Manoharan,Mら,Antisense and Nucleic Acid Drug Development 12,103−128(2002)および同文献中の参考文献に記載されている。
N−2置換プリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,459,255号明細書に記載されているように調製することができる。3−デアザプリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,457,191号明細書に記載されているように調製することができる。5,6−置換ピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,614,617号明細書に記載されているように調製することができる。5−プロピニルピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,484,908号明細書に記載されているように調製することができる。さらなる参考文献は、塩基修飾についての上記の節に開示することができる。
特定のRNA剤は、以下の構造(式VIII)を有する。
R1、R2、およびR3は、独立してH(すなわち、無塩基ヌクレオチド)、アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシル、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン、ツベルシジン、イソグアニシン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンならびに8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換グアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2置換プリン、N−6置換プリン、およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを含む)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、7−デアザグアニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基であり;
R4、R5、およびR6は、独立してOR8、O(CH2CH2O)mCH2CH2OR8;O(CH2)nR9;O(CH2)nOR9、H;ハロ;NH2;NHR8;N(R8)2;NH(CH2CH2NH)mCH2CH2NHR9;NHC(O)R8;シアノ;メルカプト、SR8;アルキル-チオ-アルキル;アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル(これらは各々、任意でハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、もしくはウレイドで置換されていてもよい)であるか;またはR4、R5、もしくはR6は、R7と一緒に組み合わさって、糖の2’炭素と4’炭素の間の[-O-CH2-]共有結合架橋を形成し;
A1は、
(いくつかの実施形態では、A1は、特にアンチセンスに関して、5’モノホスフェート((HO)2(O)P−O−5’)、5’ジホスフェート((HO)2(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’トリホスフェート((HO)2(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’-グアノシンキャップ(7−メチル化または非メチル化)(7m−G−O−5’-(HO)(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’-アデノシンキャップ(Appp)、および任意の修飾または非修飾ヌクレオチドキャップ構造(N−O−5’-(HO)(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’モノチオホスフェート(ホスホロチオエート;(HO)2(S)P−O−5’)、5’一ジチオホスフェート(ホスホロジチオエート;(HO)(HS)(S)P−O−5’)、5’-ホスホロチオレート((HO)2(O)P−S−5’);酸素/硫黄置換モノホスフェート、ジホスフェート、およびトリホスフェートの任意のさらなる組合せ(例えば、5’-α−チオトリホスフェート、5’-γ−チオトリホスフェートなど)、5’-ホスホロアミデート((HO)2(O)P−NH−5’、(HO)(NH2)(O)P−O−5’)、5’-アルキルホスホネート(R=アルキル=メチル、エチル、イソプロピル、プロピルなど、例えば、RP(OH)(O)−O−5’、(OH)2(O)P−5’-CH2)、5’-アルキルエーテルホスホネート(R=アルキルエーテル=メトキシメチル(MeOCH2−)、エトキシメチルなど、例えば、RP(OH)(O)−O−5’)から選択される);
A2は、
A3は、
A4は、
W1は、OH、(CH2)nR10、(CH2)nNHR10、(CH2)nOR10、(CH2)nSR10;O(CH2)nR10;O(CH2)nOR10、O(CH2)nNR10、O(CH2)nSR10;O(CH2)nSS(CH2)nOR10、O(CH2)nC(O)OR10、NH(CH2)nR10;NH(CH2)nNR10;NH(CH2)nOR10、NH(CH2)nSR10;S(CH2)nR10、S(CH2)nNR10、S(CH2)nOR10、S(CH2)nSR10、O(CH2CH2O)mCH2CH2OR10;O(CH2CH2O)mCH2CH2NHR10、NH(CH2CH2NH)mCH2CH2NHR10;Q-R10、O-Q-R10、N-Q-R10、S-Q-R10、または-O-であり;
W4は、O、CH2、NH、またはSであり;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ存在ごとに独立して、、OまたはSであり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、それぞれ存在ごとに独立して、、OH、O-、OR8、S、Se、BH3 -、H、NHR9、N(R9)2、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリール(これらは各々、任意で置換されていてもよい)であり;
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ存在ごとに独立して、、O、CH2、NH、またはSであり;
Z4は、OH、(CH2)nR10、(CH2)nNHR10、(CH2)nOR10、(CH2)nSR10;O(CH2)nR10;O(CH2)nOR10、O(CH2)nNR10、O(CH2)nSR10、O(CH2)nSS(CH2)nOR10、O(CH2)nC(O)OR10;NH(CH2)nR10;NH(CH2)nNR10;NH(CH2)nOR10、NH(CH2)nSR10;S(CH2)nR10、S(CH2)nNR10、S(CH2)nOR10、S(CH2)nSR10、O(CH2CH2O)mCH2CH2OR10、O(CH2CH2O)mCH2CH2NHR10、NH(CH2CH2NH)mCH2CH2NHR10;Q-R10、O-Q-R10、N-Q-R10、S-Q-R10であり;
xは、5〜100であり、本明細書に記載されるRNA剤の長さに適合するように選択され;
R7は、Hであるか;またはR4、R5、もしくはR6と一緒に組み合わさって、糖の2’炭素と4’炭素の間の[-O-CH2-]共有結合架橋を形成し;
R8は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ酸、または糖であり;
R9は、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸であり;
R10は、H;フルオロフォア(ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3色素もしくはCy5色素);硫黄保護基、ケイ素保護基、ホウ素保護基、もしくはエステル保護基;インターカレート剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サッフィリン)、多環芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性担体(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、およびペプチドコンジュゲート(例えば、アンテナペディアペプチド、Tatペプチド)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール;放射性標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進物質(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロ環のEu3+錯体);またはRNA剤であり;
mは、0〜1,000,000であり;
nは、0〜20である。
A10〜A40はL-G-Lであり;A10および/またはA40は存在しなくてもよく(式中、Lはリンカーであり、一方または両方のLは、存在してもまたは存在しなくてもよく、CH2(CH2)g;N(CH2)g;O(CH2)g;S(CH2)gからなる群から選択される)
Gは、シロキサン、カルボネート、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホネート、スルホンアミド、チオホルムアセタール、ホルムアセタール、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾ、およびメチレンオキシメチルイミノからなる群から選択される官能基であり;
R10、R20、およびR30は、それぞれ存在ごとに独立して、H(すなわち、無塩基ヌクレオチド)、アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシル、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン、ツベルシジン、イソグアニシン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンならびに8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換グアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2置換プリン、N−6置換プリン、およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを含む)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基であり;
R40、R50、およびR60は、それぞれ存在ごとに独立して、OR8、O(CH2CH2O)mCH2CH2OR8;O(CH2)nR9;O(CH2)nOR9、H;ハロ;NH2;NHR8;N(R8)2;NH(CH2CH2NH)mCH2CH2NHR9;NHC(O)R8;シアノ;メルカプト、SR8;アルキル-チオ-アルキル;アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル(これらは各々、任意でハロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アルカリル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジヘテロアリールアミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、アミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、アレンスルホンアミド基、アラルキルスルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、シアノ基、もしくはウレイド基で置換されてもよい)であるか;またはR4、R5、もしくはR6は、R7と一緒に組み合わさって、糖の2’炭素と4’炭素の間の[-O-CH2-]共有結合架橋を形成し;
xは、5〜100であるか、または本明細書に記載されるRNA剤の長さに適合するように選択され;
R70は、Hであるか;またはR40、R50、もしくはR60と一緒に組み合わさって、糖の2’炭素と4’炭素の間の[-O-CH2-]共有結合架橋を形成し;
R8は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ酸、または糖であり;
R9は、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸であり
mは、0〜1,000,000であり;
nは、0〜20であり;
gは、0〜2である。
Sは、モフィリノ、シクロブチル、ピロリジン、およびペプチド核酸からなる群から選択されるヌクレオシド代用物であり;
Lはリンカーで、かつCH2(CH2)g;N(CH2)g;O(CH2)g;S(CH2)g;-C(O)(CH2)n-からなる群から選択されるか、または存在しなくてもよく;
Mは、アミド結合;スルホンアミド;スルフィネート;リン酸基;本明細書に記載される修飾リン酸基であるか、または存在しなくてもよく;
R100、R200、およびR300は、それぞれ存在ごとに独立して、H(すなわち、無塩基ヌクレオチド)、アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシル、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン、ツベルシジン、イソグアニシン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンならびに8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換グアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2置換プリン、N−6置換プリン、およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを含む)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基であり;
xは、5〜100であるか、または本明細書に記載されるRNA剤の長さに適合するように選択され;
gは、0〜2である。
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意の基を指す。「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含み、任意でN、O、またはSが挿入され得る、直鎖または分岐鎖であり得る飽和非芳香族炭化水素鎖および不飽和非芳香族炭化水素鎖(これらは、プロピル、アリル、またはプロパルジルを含むが、これらに限定されない)を指す。例えば、C1-C10は、この基がその中に1〜10個(10個を含む)の炭素原子を有し得ることを意味する。「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を指す。「アルキレン」という用語は、二価アルキル(すなわち、-R-)を指す。「アルキレンジオキソ」という用語は、-O-R-O-(式中、Rはアルキレンを表す)という構造の二価種を指す。「アミノアルキル」という用語は、アミノで置換されたアルキルを指す。「メルカプト」という用語は、-SH基を指す。「チオアルコキシ」という用語は、-S-アルキル基を指す。
本発明のiRNA剤は、2つ以上のRNA領域を標的とすることができる。例えば、iRNA剤は、ハイブリダイズするのに互いに十分に相補的な第1の配列と第2の配列を含むことができる。第1の配列は第1の標的RNA領域に相補的であることができ、第2の配列は第2の標的RNA領域に相補的であることができる。iRNA剤の第1の配列と第2の配列が異なるRNA鎖上にあることができ、かつ第1の配列と第2の配列の間のミスマッチが、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、または1%未満であることができる。iRNA剤の第1の配列と第2の配列が同じRNA鎖上にあることができ、かつ関連する実施形態では、iRNA剤の50%よりも多く、60%よりも多く、70%よりも多く、80%よりも多く、90%よりも多く、95%よりも多く、または1%よりも多くが、2分子の形態であることができる。iRNA剤の第1の配列と第2の配列は、互いに完全に相補的であることができる。
また別の実施形態では、iRNA剤は、例えば、細胞に送達される外来のDNA鋳型から、インビボで細胞において産生される。例えば、DNA鋳型をベクターに挿入し、遺伝子治療ベクターとして使用することができる。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与(米国特許第5,328,470号明細書)によって、または定位注射(例えば、Chenら(1994) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:3054−3057参照)によって、対象に送達することができる。遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、許容される希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含むことができるし、または遺伝子送達ビヒクルが包埋される徐放性マトリックスを含むことができる。例えば、DNA鋳型は、2つの転写ユニット、すなわち、iRNA剤の上部の鎖を含む転写物を産生するものと、iRNA剤の下部の鎖を含む転写物を産生するものとを含むことができる。鋳型が転写されると、iRNA剤が産生され、プロセシングを受けて遺伝子サイレンシングを仲介するsiRNA剤断片となる。
アンタゴmirは、RNアーゼからの保護および薬理学的特性(例えば、組織および細胞への取込みの増強)のためのさまざまな修飾を有するRNA様オリゴヌクレオチドである。アンタゴmirは、例えば、糖の完全な2’−メチル化、ホスホロチオエート骨格、および例えば、3’−末端のコレステロール部分によって、普通のRNAとは異なる。アンタゴmirは、内在性miRNAを効率的にサイレンシングし、それによってmiRNA誘導性の遺伝子サイレンシングを妨害するために使用し得る。アンタゴmir介在性のmiRNAサイレンシングの例は、Krutzfeldtら,Nature,2005,438:685-689(これは、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる)に記載されているmiR−122のサイレンシングである。
転写因子は、周囲のゲノムDNAがない場合でも、それらの比較的短い結合配列を認識することができるので、特定の転写因子のコンセンサス結合配列を持つ短いオリゴヌクレオチドを、生きた細胞での遺伝子発現を操作するための道具として使用することができる。この戦略では、このような「デコイオリゴヌクレオチド」が細胞内に送達され、その後、標的因子によって認識および結合される。デコイによって転写因子のDNA結合部位が占められると、転写因子が後に標的遺伝子のプロモーター領域に結合することができなくなる。デコイは、転写因子によって活性化される遺伝子の発現を阻害するために、または転写因子の結合によって抑制される遺伝子を上方調節するために、治療剤として使用することができる。デコイオリゴヌクレオチドの利用例は、Mannら,J.Clin.Invest.,2000,106:1071-1075に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、選択された配列に少なくとも部分的に相補的な一本鎖のDNAまたはRNAである。アンチセンスRNAの場合は、それらが相補的RNA鎖に結合することによって相補的RNA鎖の翻訳を妨げる。アンチセンスDNAは、特異的で、相補的な(コードまたは非コード)RNAを標的とするために使用することもできる。結合が生じた場合、このDNA/RNAハイブリッドは、RNアーゼHという酵素によって分解されることができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの利用例は、Diasら,Mol.Cancer Ther.,2002,1:347-355に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
アプタマーは、特異的な標的分子(単数または複数)に結合する核酸分子である。アプタマーは、RNAベースまたはDNAベースであってもよく、かつリボスイッチを含んでもよい。リボスイッチとは、小さい標的分子に直接結合することができ、標的に結合することによって遺伝子活性に影響を及ぼすmRNAの一部のことである。したがって、リボスイッチを含有するmRNAは、その標的分子の有無によって、それ自体の活性の調節に直接関与する。
本明細書に記載されるiRNA剤は、治療上の毒性の決定が、iRNA剤と、ヒト配列および非ヒト動物配列の両方との相補性によってより容易になされるように設計することができる。これらの方法により、iRNA剤は、ヒト由来の核酸配列および少なくとも1種類の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳類(例えば、齧歯類、反芻類、または霊長類)由来の核酸配列に完全に相補的である配列からなることができる。例えば、非ヒト哺乳類は、マウス、ラット、イヌ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、サル、ピグミーチンパンジー(Pan paniscus)、ナミチンパンジー(Pan troglodytes)、アカゲザル(Macaca mulatto)、またはカニクイザル(Cynomolgus monkey)であることができる。iRNA剤の配列は、非ヒト哺乳類およびヒトの相同遺伝子(例えば、オンコジーンまたは腫瘍抑制遺伝子)内の配列に相補的であることができる。非ヒト哺乳類におけるiRNA剤の毒性を決定することによって、ヒトにおけるiRNA剤の毒性を推定することができる。より厳しい毒性試験のためには、iRNA剤を、ヒトおよび2種類以上(例えば、2種類または3種類またはそれより多く)の非ヒト動物に対して相補的とすることができる。
iRNA剤とiRNA剤の細胞内への取込みに影響を及ぼす薬物とを投与する工程を含む本発明の方法。薬物は、iRNA剤が投与される前か、iRNA剤が投与された後か、またはiRNA剤が投与されるのと同時に、投与することができる。薬物は、iRNA剤と共有結合させることができる。薬物は、例えば、リポ多糖、p38 MAPキナーゼの活性化因子、またはNF−κBの活性化因子であることができる。薬物は、細胞に対する一過性の効果を有することができる。
iRNA剤は、第2の薬剤に結合(例えば、共有結合)させることができる。例えば、特定の障害を治療するために使用されるiRNA剤は、第2の治療剤(例えば、iRNA剤以外の薬剤)に結合させることができる。第2の治療剤は、同じ障害の治療に対する治療剤であることができる。例えば、望ましくない細胞増殖を特徴とする障害(例えば、癌)を治療するために使用されるiRNAの場合、iRNA剤は、抗癌作用がある第2の薬剤に結合させることができる。例えば、iRNA剤は、免疫系を刺激する薬剤(例えば、CpGモチーフ)、またはより一般的にはtoll様受容体を活性化し、かつ/またはγインターフェロンの産生を増大させる薬剤に結合させることができる。
iRNAは、例えば、種々の方法によって、大量に産生することができる。例示的な方法としては、有機合成およびRNA切断(例えば、インビトロでの切断)が挙げられる。
iRNAは、二本鎖のRNA分子の各々のそれぞれの鎖を別々に合成することによって作製することができる。その後、構成成分の鎖をアニーリングさせることができる。
iRNAは、より大きなds iRNAを切断することによって作製することもできる。切断は、インビトロまたはインビボで仲介され得る。例えば、インビトロでの切断によってiRNAを産生するために、以下の方法を使用することができる。
本明細書に記載されるiRNA剤は、対象への投与用に製剤化することができる。
説明しやすくするために、本項での製剤、組成物、および方法は、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤で実施することができ、かつそのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)の調製物は、膜状分子集合体(例えば、リポソームまたはミセル)中で送達されるように製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層(例えば、1つの二重層または複数の二重層)中に配置された両親媒性脂質から構成される小胞を指す。リポソームには、親油性材料と水性内部とから形成される膜を有する単層小胞および多重層小胞が含まれる。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常iRNA組成物を含まないが、いくつかの例では、iRNA組成物を含んでもよい。リポソームは、作用部位への活性成分の移動および送達に有用である。リポソーム膜は、構造的に生体膜に類似しているため、リポソームが組織に適用されると、リポソーム二重層は、細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞の融合が進行するにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が細胞内に送達され、細胞内ではiRNAが、標的RNAに特異的に結合することができ、RNAiを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に導くように、特異的に標的される。
説明しやすくするために、本項での製剤、組成物、および方法を、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤で実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。サーファクタントは、エマルジョン(マイクロエマルジョンを含む)およびリポソーム(上記を参照)のような製剤において幅広い用途を見出す。iRNA(または前駆体、例えば、iRNAへプロセシングされ得るより大きなds iRNA、もしくはiRNAもしくは前駆体をコードするDNA)の組成物が、サーファクタントを含むことができる。一実施形態では、iRNAは、サーファクタントを含むエマルジョンとして製剤化される。多くの異なるタイプのサーファクタント(天然および合成の両方)の特性を分類およびランク付けする最も一般的な方法は、親水性/親油性バランス(HLB)の使用によるものである。親水性基の性質は、製剤中で使用される異なるサーファクタントを類別するための最も有用な手段を提供する(Rieger,「Pharmaceutical Dosage Forms」,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1988,p.285)。
説明しやすくするために、本項でのミセルならびに他の製剤、組成物、および方法は、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらのミセルおよび他の製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤で実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)の組成物は、ミセル製剤として提供され得る。「ミセル」は、本明細書では、両親媒性分子の疎水性部分の全てが内側に向き、親水性部分が周囲の水相と接触するように両親媒性分子が球状構造に配置される、特定の種類の分子集合体として定義される。反対の配置は、環境が疎水性である場合に存在する。
説明しやすくするために、本項での粒子、製剤、組成物、および方法は、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの粒子、製剤、組成物および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤で実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。別の実施形態では、iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)の調製物は、粒子(例えば、微粒子)に組み込まれ得る。微粒子は、噴霧乾燥によって産生することができるが、凍結乾燥、蒸発、流動床乾燥、真空乾燥、またはこれらの技法の組合せを含む他の方法によって産生してもよい。さらなる説明については、以下を参照されたい。
iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)は、噴霧乾燥によって調製することができる。噴霧乾燥したiRNAを、対象に投与するか、またはさらなる製剤化に供することができる。iRNAの薬学的組成物は、分散可能な粉末状組成物(例えば、薬学的組成物)を提供するのに十分な条件下で、iRNAを含む均質な水性混合物を噴霧乾燥することによって調製することができる。噴霧乾燥用の材料は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または分散性を増強する量の生理学的に許容される水溶性タンパク質を含むこともできる。噴霧乾燥した製品は、iRNAを含む分散可能な粉末であることができる。
iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)の調製物は、凍結乾燥によって作製することができる。凍結乾燥とは、組成物を凍結させた後に組成物から水を昇華させるフリーズドライプロセスのことである。凍結乾燥プロセスに関連した特定の利点は、水溶液中で比較的不安定な生物製剤および医薬品を、温度上昇を伴わずに乾燥させ(それにより、有害な熱的影響を排除する)、その後、安定性の問題があまり見られない乾燥状態で保管することができることである。本発明に関して、このような技法は、生理活性を弱めることなく核酸を有孔の微細構造に組み込むことと特に適合する。凍結乾燥した微粒子を提供する方法は当技術分野で公知であり、本明細書中の教示に従って分散適合性の微細構造を提供するために過度の実験を必要としないことは明らかであろう。したがって、所望の多孔性およびサイズを有する微細構造を提供するように凍結乾燥プロセスが使用され得る限りは、凍結乾燥プロセスは本明細書中の教示と適合するものであり、本発明の範囲内であることが明示的に企図される。
一態様では、本発明は、本発明のiRNA剤の投与の恩恵を受ける可能性がある疾患の危険性があるか、またはこのような疾患に罹患した対象を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される疾患によって決まる。
血管新生
別の態様では、本発明は、血管新生阻害によって恩恵を受ける可能性がある疾患もしくは障害(例えば、癌)の危険性があるか、またはこのような疾患もしくは障害に罹患した対象(例えば、ヒト)を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される血管新生関連遺伝子の種類によって決まることとなる。
また別の態様では、本発明は、ウイルスに感染した対象、またはウイルス感染に関連した障害もしくは疾患の危険性があるか、もしくはこのような障害もしくは疾患に罹患した対象を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療されるウイルス疾患の種類によって決まる。いくつかの実施形態では、核酸は、ウイルス遺伝子を標的とし得る。他の実施形態では、核酸は、宿主遺伝子を標的とし得る。
別の態様では、本発明は、病原体(例えば、細菌性、アメーバ性、寄生性、または真菌性の病原体)に感染した対象を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される病原体の種類によって決まる。いくつかの実施形態では、核酸は、病原体遺伝子を標的とし得る。他の実施形態では、核酸は、宿主遺伝子を標的とし得る。
一態様では、本発明は、望ましくない免疫応答を特徴とする疾患もしくは障害(例えば、炎症性の疾患もしくは障害、もしくは自己免疫性の疾患もしくは障害)の危険性があるか、またはこのような疾患もしくは障害に罹患した対象(例えば、ヒト)を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される免疫障害の種類によって決まる。
一態様では、本発明は、急性疼痛もしくは慢性疼痛の危険性があるか、または急性疼痛または慢性疼痛に罹患した対象(例えば、ヒト)を治療する方法を特色とする。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される疼痛の種類によって決まる。
ある実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を含む、神経学的障害である。本方法は、本発明のiRNA剤を、それを必要とする対象に投与し、それによって、対象を治療する工程を含む。投与されるiRNA剤は、治療される神経学的障害の種類によって決まる。
ヘテロ接合性の喪失(LOH)は、LOH領域における配列(例えば、遺伝子)にヘミ接合性をもたらし得る。これは、正常細胞と疾患状態の細胞(例えば、癌細胞)との間に重大な遺伝的差異をもたらすことができ、正常細胞と疾患状態の細胞(例えば、癌細胞)との間の有用な差異を提供する。この差異は、遺伝子または他の配列が正倍数体細胞ではヘテロ接合体であるが、LOHを有する細胞ではヘミ接合体であるために生じ得る。LOHの領域は、多くの場合、喪失すると望ましくない増殖を促進する遺伝子、例えば、腫瘍抑制遺伝子、および例えば、他の遺伝子(場合によっては、正常に機能(例えば、増殖)するのに必須の遺伝子)を含む他の配列を含む。本発明の方法は、一部には、必須遺伝子の1つの対立遺伝子を本発明のiRNA剤で特異的に切断またはサイレンシングすることによる。iRNA剤は、LOHを有する細胞に見出される必須遺伝子の単一の対立遺伝子を標的にするが、LOHを示さない細胞に存在する他の対立遺伝子はサイレンシングしないように選択される。実質的に、iRNA剤は2つの対立遺伝子を区別し、選択された対立遺伝子を優先的にサイレンシングする。実質的には、多型(例えば、LOHによって影響を受ける必須遺伝子のSNP)は、LOHを有する細胞(例えば、LOHを有する癌細胞)を特徴とする障害の標的として使用される。
説明しやすくするために、本項の製剤、組成物、および方法を、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤に関して実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。iRNAを含む組成物は種々の経路で対象に送達され得る。例示的な経路としては、静脈内経路、局所経路、経直腸経路、経肛門経路、経膣経路、経鼻経路、経肺経路、および経眼経路が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、局所治療または全身治療のどちらが所望されるかによって、かつ治療されるべき領域によって、多くの方法で投与され得る。投与は、局所(経眼、経膣、経直腸、経鼻、経皮を含む)、経口、または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内点滴、皮下注射、腹腔内注射、もしくは筋肉内注射、または髄腔内投与もしくは脳室内投与が挙げられる。
説明しやすくするために、本項の製剤、組成物、および方法を、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤に関して実施可能であり、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。いくつかの実施形態では、iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)は、局所投与を介して対象に送達される。「局所投与」とは、対象の表面に直接製剤を接触させることによって、対象に送達することを指す。局所送達の最も一般的な形態は皮膚に対するものであるが、本明細書に開示される組成物は、体の他の表面(例えば、目、粘膜、体腔の表面、または内部の表面)に対して、直接適用することもできる。
説明しやすくするために、本項の製剤、組成物、および方法を、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤に関して実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)を含む組成物は、肺送達によって対象に投与することができる。肺送達組成物は、患者が分散剤を吸入することによって、分散剤中の組成物(例えば、iRNA)が肺に到達し、肺で肺胞領域を通して直接血液循環に容易に吸収され得るように、送達することができる。肺送達は、肺の疾患を治療するために、全身送達と局所送達の両方に効果的であり得る。
説明しやすくするために、本項の製剤、組成物、および方法を、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤に関して実施することができ、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。口腔および鼻腔の膜は両方とも、他の投与経路に優る利点を与える。例えば、これらの膜を通して投与された薬物は、速やかに作用を開始し、治療的血漿レベルを提供し、肝代謝の初回通過効果を回避し、厳しい胃腸(GI)環境への薬物の曝露を回避する。さらなる利点としては、これらの膜部位に容易に接近することができるので、薬物を簡単に適用し、局在させ、かつ除去することができることが挙げられる。
説明しやすくするために、本項の装置、製剤、組成物、および方法は、主として未修飾のiRNA剤に関して論じる。しかしながら、これらの装置、製剤、組成物、および方法は、他のiRNA剤、例えば、修飾iRNA剤に関して実施可能であり、かつこのような実施は本発明の範囲内にあることが理解され得る。iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤(例えば、前駆体、例えば、siRNA剤へプロセシングされ得るより大きなiRNA剤、またはiRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、もしくはsiRNA剤、もしくはそれらの前駆体をコードするDNA)は、例えば、対象に植え込むかまたは別の方法で対象に設置される装置などの装置上または装置内に配置することができる。例示的な装置としては、血管系に導入される装置(例えば、血管組織の内腔に挿入される装置)、またはステント、カテーテル、心臓弁、および他の血管用装置を含む、装置自体が血管の一部を形成する装置が挙げられる。これらの装置(例えば、カテーテルまたはステント)は、肺、心臓、または足の血管に配置することができる。
一態様では、本発明は、対象(例えばヒト対象)に、iRNA剤、例えば、二本鎖iRNA剤、またはsiRNA剤を投与する方法を特色とする。本方法は、単位用量のiRNA剤、例えば、siRNA剤、例えば、二本鎖siRNA剤であって、(a)二本鎖部分が19〜25ヌクレオチド(nt)長、例えば、21〜23ntであり、(b)標的RNA(例えば、内在性標的RNAまたは病原体標的RNA)に相補的であり、かつ任意で(c)少なくとも1つの1〜5ヌクレオチド長の3’突出を含むものを投与することを含む。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり1.4mg未満、または体重1kg当たり10、5、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005、もしくは0.00001mg未満、および体重1kg当たり200nmol未満のRNA剤(例えば約4.4×1016コピー)、または体重1kg当たり1,500、750、300、150、75、15、7.5、1.5、0.75、0.15、0.075、0.015、0.0075、0.0015、0.00075、0.00015nmol未満のRNA剤である。
ガラクトサミンペンタアセテート100(52.00g、133.63mmol)を、周囲温度でジクロロエタン(300mL)中に入れた。そこに、TMSOTf(44.55g、200.44mmol)を添加し、混合物を50℃で90分間、水浴で撹拌し、加熱を停止し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷重炭酸ナトリウム溶液中に入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させて、化合物を暗色の粘性物質(44.50g、定量的)として得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。1H NMRとMALDIで生成物の生成を確認した。MS:C14H19NO8の計算値329.11;実測値352.1(M+Na)。
化合物101(43.70g、133.56mmol)とそのベンジルエステル(41.71g、200.34mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、そこに分子ふるい(50g)を添加し、30分間撹拌した。そこにTMSOTf(14.50g、66.78mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出:20〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所要の化合物を淡褐色の粘着性の液体(60.50g、86%)として得た。1H NMR、13C NMR MS:C26H35NO11の計算値537.22;実測値560.21(M+Na)。
化合物102(60.00g、111.68mmol)を、メタノール/酢酸エチルの混合物に溶解させ、アルゴンで脱気した。Pd/C(6.00g、10重量%、Degussa、ウェットタイプ)を添加し、バルーン圧下で一晩水素化した。小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、生成物(48.85g、98%)を得た。1H NMR、13C NMR MS:C19H29NO11の計算値447.17;実測値469.9(M+Na)。
化合物101(42.30g、128.43mmol)とそのアジドエタノール(26g、192.45mmol)をジクロロエタン(300mL)で溶解させ、そこに分子ふるい(50g)を添加し、30分間撹拌した。そこにTMSOTf(14.29g、64.21mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷した重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出:20%−100%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで5%−10%のメタノール/酢酸エチル)で精製して、所要の化合物を淡褐色の粘着性の液体(59.23g、91.00%)として得た。1H NMR、13C NMR MS:C20H32N4O11の計算値504.21;実測値527.1(M+Na)。
化合物104(9.33g、18.50mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、そこにPPh3(5.97g、22.2mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。出発材料が完全に消失したことをTLCで確認した。水(1mL、55mmol)を添加し、さらに24時間撹拌した。TFA(2.85mL、23.12mmol)とトルエン(40mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ(2×40mL)、高真空下で乾燥させた。これを同日中に次の反応に使用した。MS:C20H34N2O11の計算値478.22;実測値500.8(M+Na)。
化合物106(JOC 2002)(6.94g、14.73mmol)とモノbocプロピルアミン(10.26g、58.89mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、そこにHBTU(17.26g、45.50mmol)とDIEA(15.36mL、88.14mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物中に入れ、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで2%−10%のMeOH/DCM)で精製して、生成物を白色の綿毛状の固体(10.49g、76%)として得た。MS:C45H77N7O14の計算値939.55;実測値940.53(M+H)。
化合物107(2.40g、2.56mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そこにTFA/DCM(1:4、10mL)の混合物を添加し、30分間撹拌した。反応を質量スペクトルでモニターした。100mLのトルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ(2×100mL)、高真空下で乾燥させて、化合物をそのTFA塩(白色の粘着性物質、2.47g、99%)として得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。MS:C30H53N7O8の計算値639.40;実測値640.45(M+H)。
GalNAc酸103(4.00g、8.99mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、そこにHBTU(3.75g、9.88mmol)、HOBt(1.34g、9.88mmol)、およびDIEA(5mL、3.2当量)を添加し、3〜4分間撹拌した。そこに108(2.47g、2.50mmol)のDMF溶液を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで勾配溶出5%−15%のMeOH/DCM)で精製して、生成物109を白色の固体(4.20g、87%)として得た。MS:C87H134N10O38の計算値1926.89;実測値1949.5(M+Na)。
GalNAc誘導体109(7.50g、4.18mmol)を、アルゴンで脱気したメタノール(50mL)中に入れた。Pd/C(0.800g、10重量% Degussaタイプ、ウェット)と数滴の酢酸を添加し、混合物をバルーン圧下で一晩水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。TFA(0.465mL、5.22mmol)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させ(2回)、高真空下で一晩乾燥させて、化合物をTFA塩(淡黄色の固体、7.30g、99%)として得た。MS:C79H128N10O36の計算値1792.85;実測値1815.9(M+Na)。
トリカルボン酸106(2.17g、4.625mmol)とアミン(18.50mmol、先の反応からの粗製物)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにTBTU(5.34g、16.63mmol)、HOBt(2.24g、16.59mmol)、およびDIEA(5.64mL、32.36mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。24時間撹拌した後、追加量のDIEA(4mL)を添加し、撹拌を続けた。48時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、1Mリン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで3%−15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物111を白色の固体(5.80g、68%)として得た。MS:C81H125N7O41の計算値1851.79;実測値1874.20(M+Na)。
GalNAc誘導体111(5.75g、3.09mmol)を、アルゴンで脱気したメタノール(100mL)中に入れた。Pd/C(0.600g、10重量% Degussa、含水型)と数滴の酢酸を添加し、混合物をバルーン圧下で36時間水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。TFA(0.354mL、1.25当量)とトルエン(30mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させ(2回)、高真空下で一晩乾燥させて、化合物をTFA塩(5.70g、粗製物)として得た。MS:C81H125N7O41の計算値1717.75;実測値1740.5(M+Na)。
ヒドロキシプロリンアミン(3.00g、7.15mmol)とドデカンジオン酸モノメチルエステル(1.748g、7.15mmol)をDMF(50mL)中に一緒に入れた。そこにHBTU(3.25g、8.56mmol)とDIEA(3.7mL、21.24mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水混合物中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。重炭酸溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル、次いで5%のMeOH/DCMで溶出)で精製して、所要の化合物115を白色の固体(4.30g、93%)として得た。MS:C39H51NO7の計算値645.37;実測値646.35(M+H)。
化合物115(4.25g、6.58mmol)をTHF/DCM/水(50mL、2:1:1)の混合物に溶解させた。LiOH(1.90g、45.2mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、酢酸を添加して、反応混合物を中和した。溶媒を除去し、残渣をDCMで抽出した。このDCM溶液にTEA(過剰)を添加し、溶液を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、所要の生成物116をそのTEA塩(4.15g、86%)として得た。MS:C38H49NO7の計算値631.35;実測値630.34(M-H)。
化合物116(1.30g、2.06mmol)とHBTU(0.821g、1.05当量)をDMF(30mL)中に一緒に入れた。そこにDIEA(1.07ml、3当量)を添加し、混合物を3〜4分間撹拌した。アミン110(3.00g、1.58mmol)の溶液、次いで1当量のDIEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMに溶解させ、重炭酸と水で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで5%-20%のMeOH/DCMで溶出)で精製して、生成物117を白色の固体(3.35g、88%)として得た。MS:C117H175N11O42の計算値2406.19;実測値2429.10(M+Na)。
化合物117(3.30g、1.37mol)、コハク酸無水物 (0.274g、2当量)、およびDMAP(0.501g、3当量)をDCMに溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水と冷えた希釈クエン酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩を、そのTEA塩としてのオフホワイトの固体(3.81g)として得た。MS:C121H179N11O45の計算値2506.21;実測値2529.20(M+Na)。コハク酸塩(2.20g、0.877mmol)とHBTU(0.334g、0.877mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにDIEA(0.457mL、2.62mmol)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させた。そこにポリスチレン担体(12.30g)を添加し、混合物を24時間振盪させた。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。これを25% Ac2O/Py混合物で30分間キャッピングした。同じ洗浄/乾燥手順を繰り返して、固体担体118(13.10g、50.5μmol/gローディング)を得た。
Z-アミノカプロン酸(2.19g、8.25mmol)をDMF(50mL)に溶解させた。そこにHBTU(3.13g、8.25mmol)とDIEA(7.19mL、5.00当量)を添加し、混合物を数分間撹拌した。GalNAcアミン112(10.10g、5.52mmol)を50mLのDMFに溶解させ、前記混合物に添加し、48時間撹拌した。生成物の生成についてTLCとMALDIを確認した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3溶液と水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチルによる溶出、次いで5%−15%のMeOH/DCMの勾配溶出)で精製して、所要の化合物113をオフホワイトの固体(6.20g、57%)として得た。MS:C87H136N8O42の計算値1964.88;実測値1987.75(M+Na)。
化合物119(6.10g、3.10mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、そこに1mLの酢酸を添加した。反応混合物を脱気し、そこにPd/C(0.700g、10重量% Degussa、含水型)を添加し、バルーン圧下で36時間水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。そこに1.25当量のTFAとトルエン(50mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、所要の化合物をオフホワイトの固体(6.10g、定量的)として得た。この化合物を、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。MS:C79H130N8O40の計算値1830.84;実測値1853.81(M+Na)。
化合物116(5.06g、6.90mmol)、GalNAcアミン112(10.55g、5.756mmol)、TBTU(2.44g、1.1当量)、およびHOBt(1.025g、1.1当量)をDMF(100mL)中に一緒に入れた。そこにDIEA(6mL、34.51mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。反応をTCLとMALDIでモニターした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMに溶解させ、重炭酸と水で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで3%-10%のMeOH/DCMで溶出)で精製して、生成物121をオフホワイトの固体(10.50g、79%)として得た。MS:C111H166N8O45の計算値2331.09;実測値 2354.03(M+Na)。
化合物121(2.00g、0.857mmol)、コハク酸無水物(0.186g、2当量)、DMAP(0.314g、3当量)をDCM中に一緒に取り、一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩をそのTEA塩として得る。コハク酸塩(2.00g、0.857mmol)とHBTU(0.325g、0.857mmol)をDMF(100mL)に溶解させる。そこにDIEA(0.450mL、2.57mmol)を添加し、反応物をを3〜4分間旋回させる。そこにポリスチレン担体(10.00g)を添加し、混合物を24時間振盪させる。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄し、これを酢酸無水物でキャッピングして、固体担体122を得る。
アミン123(2.75g、4.61mmol)とモノエチルヘキサンジオン酸(0.886g、5.09mmol)をDMF(50mL)に溶解させた。そこにHBTU(2.09g、5.51mmol)とDIEA(2.88mL、16.53mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水混合物中に入れ、DCMで抽出し、重炭酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン、EtOAc、次いで5%-10%のMeOH/DCMで溶出)で精製して、所要の生成物を綿毛状の白色の固体(2.25g、65%)として得た。MS:C40H52N2O8S2の計算値752.32;実測値753.31(M+Na)。
化合物125(2.20g、2.97mmol)をTHF/水(20mL、2:1)の混合物に溶解させた。LiOH(0.187g、4.45mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、4時間後に冷却し、クエン酸を添加して、反応混合物をクエンチした。溶媒を除去し、残渣をDCMで抽出し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc、3%−20%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物126(0.750g、35%)をそのTEA塩として得た。MS:C38H48N2O8S2の計算値724.29;実測値723.28(M-H)。
化合物126(1.008g、1.390mmol)、110(1.904g、1.007mmol)、およびHBTU(0.400g、1.054mmol)をDMF(20mL)に溶解させた。そこにDIEA(0.525mL、3当量)を添加し、反応物を2日間撹拌した。反応混合物をTLCとMALDIでモニターした。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水と重炭酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。その後、これをクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで3%-15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を綿毛状のオフホワイトの固体(1.90g、76%)として得た。MS:C117H174N12O43S2の計算値2499.12;実測値2522.12(M+Na)。
化合物127(2.00g、0.800mmol)、コハク酸無水物(0.160g、2当量)、DMAP(0.300g、3当量)をDCM中に一緒に入れ、一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩をそのTEA塩として得る。化合物127(2.00g、0.769mmol)とHBTU(0.290g、0.769mmol)をDMF(100mL)に溶解させる。そこにDIEA(0.500mL、3mmol)を添加し、反応物をを3〜4分間旋回させる。そこにポリスチレン担体(10.00g)を添加し、混合物を24時間振盪させる。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄し、これを酢酸無水物でキャッピングして、固体担体128を得る。
マンノーストリクロロアセトイミデート129(15.00g、20.24mmol)とアジドアルコール(4.25g、1.2当量)をトルエンに溶解させ、2回共沸騰させた。残渣を高真空下で一晩乾燥させた。そこに無水ジエチルエーテル(30mL)と分子ふるい(10g)を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却した。そこにTMSOTf(0.5mL、0.1当量)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応をTLCでモニターし、TEAでクエンチした。分子ふるいを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(20%−50%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を無色の液体(8.36g、55%)として得た。MS:C40H39N3O12の計算値753.25;実測値776.23(M+Na)。
化合物131(8.30g、11.01mmol)を無水THF(70mL)に溶解させ、そこにPPh3(3.46g、1.2当量)を添加し、混合物を周囲温度で2日間撹拌した。そこに水(1mL)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。そこにトリフルロ酢酸(1.06mL、1.25当量)とトルエン(50mL)を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共蒸発させ、高真空下で乾燥させた。これを、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。MS:C40H41NO12の計算値727.26;実測値750.23(M+Na)。
トリカルボン酸(11.05g、23.45mmol)とアミン(68.19g、94mmol、先の反応からの粗製物)をDMF(200mL)に溶解させた。そこにTBTU(27.09g、84mmol)、HOBt(11.34g、84mmol)、およびDIEA(28mL、160mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。24時間撹拌した後、追加量のDIEA(28mL)を添加し、撹拌を続けた。48時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、1Mリン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで3%−15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物133を白色の固体(41.95g、67%)として得た。MS:C141H146N4O44の計算値2598.93;実測値2621.89(M+Na)。
化合物133(3.05g、1.176mmol)をDCM/MeOHの混合物に溶解させた。そこに50当量のギ酸アンモニウム、次いでの5%Pd/C(1.5g、50wt%)を添加し、周囲温度で8時間撹拌した。これを小型のセライトパッドに通して濾過し、MeOH/DCMで洗浄し、溶媒を除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させて、化合物を白色の固体(2.65g、92%)として得た。MS:C133H140N4O42の計算値2464.89;実測値2487.92(M+Na)。
マンノースアミン(2.076g、0.842mmol)、116(0.740g、1.00mmol)、およびTBTU(0.0.353g、1.1当量)、およびHOBt(0.149g、1.1当量)をDMF(30mL)に溶解させた。そこにDIEA(0.0.869mL、5当量)を添加し、反応物を2日間撹拌した。反応混合物をTLCとMALDIでモニターした。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水と重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。その後、これをクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで2%-4%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を綿毛状のオフホワイトの固体(1.48g、57%).MS:C71H187N5O48の計算値3078.23;実測値3101.25(M+Na)。
化合物117(2.10g、0.681mmol)、コハク酸無水物(0.136g、2当量)、およびDMAP(0.249g、3当量)をDCMに溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水と冷えた希釈クエン酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩を、そのTEA塩としてのオフホワイトの固体(1.56g)として得た。MS:C175H191N5O51の計算値2506.21;3178.25;実測値3201.20(M+Na)。コハク酸塩(1.00g、0.305mmol)とHBTU(0.138g、1.2当量)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにDIEA(0.50mL、過剰)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させた。そこにポリスチレン担体(6.05g)を添加し、混合物を24時間振盪させた。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。これを25% Ac2O/Py混合物で30分間キャッピングした。同じ洗浄/乾燥手順を繰り返して、固体担体136(6.70g、42μmol/gローディング)を得た。
マンノーストリクロロアセトイミデート129(15.23g、20.55mmol)とA(4.36g、1.02当量)をトルエンに溶解させ、2回共沸騰させた。残渣を高真空下で一晩乾燥させた。そこに無水ジエチルエーテル(30mL)と分子ふるい(10g)を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却した。そこにTMSOTf(0.5mL、0.1当量)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応をTLCでモニターし、TEAでクエンチした。分子ふるいを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン、15%−25%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を無色の液体(14.52g、90%)として得た。MS:C46H42O12の計算値786.27;実測値809.25(M+Na)。
マンノースベンジルエステル(14.30g、18.17mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そこに2滴の酢酸を添加した。脱気し、Pd/C(1.50g、10wt% Degussaウェットタイプ)を添加し、バルーン圧下で24時間水素化した。反応をTLCとMALDIでモニターした。これを小型のセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、化合物を無色のオイル(11.20g、90%)として得た。MS:C39H36O12の計算値696.22;実測値719.18(M+Na)。
ヒドロキシプロリンアミン140(3.82g、7.18mmol)、141(5.00g、7.18mmol)、およびHBTU(2.65g、7.18mmol)をDMF(50mL)に溶解させた。そこにDIEA(3.65mL、5当量)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応混合物をTLCでモニターした。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水と重炭酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。その後、これをクロマトグラフィー(まず、酢酸エチル、次いで5%-10%のMeOH/EtOAc)で精製して、所要の生成物を白色の固体(4.08g、46%)として得た。MS:C71H74N2O16の計算値1210.50;実測値1233.40(M+Na)。
化合物141(2.00g、1.652mmol)、コハク酸無水物(0.330g、2当量)、DMAP(0.604g、3当量)をDCM中に一緒に入れ、一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩をそのTEA塩142として得る。コハク酸塩(2.00g、1.526mmol)とHBTU(0.578g、1.526mmol)をDMF(100mL)に溶解させる。そこにDIEA(1.32mL、5当量)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させる。そこにポリスチレン担体(10.00g)を添加し、混合物を24時間振盪させる。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄し、これを酢酸無水物でキャッピングして、固体担体143を得る。
化合物144(26.55g、64.06mmol)と145(10.00g、53.43mmol)をDMF(150mL)に溶解させた。そこにHBTU(24.12g、64mmol)とDIEA(46mL、5当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、混合物を氷冷水に添加し、エーテルと酢酸エチルの混合物で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(20%−50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(23.20g、74%)として得た。MS.C32H45N3O7のMW計算値:583.72、実測値584.73(M+H)。
化合物146(3.30g、5.65mmol)を酢酸エチル/MeOHの混合物に溶解させ、Pd/C(500mg)を触媒として用いて、バルーン圧下で一晩水素化した。小型のセライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去し、この生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。MS.C16H33N3O3のMW計算値:315.25、実測値316.26(M+H)。
化合物147(5.65mmol)とGalNAc酸103(5.81g、12.99mmol)をDMF(80mL)に溶解させた。そこにHBTU(4.97g、13.10mmol)とDIEA(7.00mL,3当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc、次いで3%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(5.25g、79%)として得た。MS.C54H87N5O23のMW計算値:1173.58、実測値1196.60(M+Na)。
二分岐のGalNAc誘導体148(5.15g、4.40mmol)を15mLの無水DCMに溶解させ、そこに3mLのアニソールと30mLのTFAを添加し、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。TLCで確認し、反応混合物にトルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。トルエンと2回共蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を濾過カラム(10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を薄茶色の固体(4.40g、91%)として得た。MS.C50H79N5O23のMW計算値:1117.52、実測値1140.62(M+Na)。
二分岐のGalNAc酸149(4.30g、3.84mmol)とヒドロキシプロリンアミン153(2.25g、1.1当量)をDMF(50mL)に溶解させた。そこにHBTU(1.46g、3.84mmol)とDIEA(3.3mL)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水と重炭酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(3%-10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を白色の固体(3.25g、52%)として得た。MS.C82H117N7O27のMW計算値:1631.80、実測値1654.45(M+Na)。
化合物150(3.30g、2.02mmol)、コハク酸無水物(0.404g、2当量)、DMAP(0.740g、3当量)をDCM(30mL)中に一緒に入れ、一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩をそのTEA塩151として得る。MS.C86H121N7O30のMW計算値:1731.82、実測値1753.87(M+Na)。
コハク酸塩151(2.02mmol)とHBTU(0.842g、1.1当量)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにDIEA(1.50mL、過剰)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させた。そこにポリスチレン担体(28g)を添加し、混合物を一晩振盪させた。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。これを25% Ac2O/Py混合物で30分間キャッピングした。同じ洗浄/乾燥手順を繰り返して固体担体152(30.10g、30μmol/gローディング)を得た。
ヒドロキシプロリンアミン153(10.00g、18.76mmol)と154(4.98g、18.76mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにHBTU(7.83g、20.64mmol)とDIEA(9.81mL、56.29mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLCで確認し、混合物を氷冷水に添加し、エーテルと酢酸エチルの混合物で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(0%-15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(13.20g、90%)として得た。MS.C46H57N3O8のMW計算値:779.41、実測値780.42(M+H)。
化合物156(9.90g、15.33mmol)とジCbzリジン(6.36g、15.33mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにHBTU(6.11g、15.33mmol)とDIEA(8mL、過剰)を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLCで確認し、混合物を氷冷水に添加し、エーテルと酢酸エチルの混合物で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(0%-10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(13.10g、83%)として得た。MS.C60H75N5O11のMW計算値:1041.55、実測値1042.57(M+H)。
化合物157(12.90g、12.37mmol)を酢酸エチル/MeOHの混合物に溶解させ、Pd/C(1.30g)を触媒として用いて、バルーン圧下で水素化した。3時間後にTLCで確認し、小型のセライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去し、この生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。MS.C44H63N5O7のMW計算値:773.47、実測値774.50(M+H)。
化合物158(2.32g、3mmol)とグルコース酸159(4.50g6.45mmol)をDMF(60mL)に溶解させた。そこにHBTU(2.44g、6.45mmol)とDIEA(3.36mL、3当量)を添加し、反応物を2時間撹拌し、反応混合物を氷冷水中に入れ、EtOAc/DCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc、次いで0%-10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(5.40g、85%)として得た。MS.C122H131N5O29のMW計算値:2129.89、実測値2152.90(M+Na)。
化合物160(5.20g、2.44mmol)、コハク酸無水物(0.488g、2当量)、およびDMAP(0.894g、3当量)をDCMに溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水と冷えた希釈クエン酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩を、そのTEA塩としてのオフホワイトの固体として得た。MS:C126H135N5O32のMW計算値:2229.91、実測値2252.50(M+Na)。コハク酸塩(2.44mmol)とHBTU(0.925g、1.2当量)をDMF(200mL)に溶解させた。そこにDIEA(1.27mL、過剰)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させた。そこにポリスチレン担体(24g)を添加し、混合物を24時間振盪させた。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。これを25% Ac2O/Py混合物で30分間キャッピングした。同じ洗浄/乾燥手順を繰り返して、固体担体161(27g、31umol/gローディング)を得た。
化合物158(5.40g、6.97mmol)とマンノース酸139(9.96g 14.30mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにHBTU(5.42g、14.30mmol)とDIEA(7.45mL、過剰)を添加し、反応物を2時間撹拌し、反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc/DCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc、次いで2%-10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(9.20g、62%)として得た。MS.C122H131N5O29のMW計算値:2129.89、実測値2152.65(M+Na)。
化合物163(3.20g、1.408mmol)、コハク酸無水物(0.2835g、2当量)、およびDMAP(0.516g、3当量)をDCMに溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水と冷えた希釈クエン酸溶液で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を小型のシリカゲルパッドに通して濾過して、コハク酸塩を、そのTEA塩としてのオフホワイトの固体として得た。MS:C126H135N5O32のMW計算値:2229.91、実測値2252.90(M+Na)。コハク酸塩(1.408mmolとHBTU(0.640g、1.2当量)をDMF(200mL)に溶解させた。そこにDIEA(1.22mL、過剰)を添加し、反応物を3〜4分間旋回させた。そこにポリスチレン担体(20g)を添加し、混合物を24時間振盪させた。フリットに通して濾過し、DCM、10% MeOH/DCM、DCM、およびエーテルで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。これを25% Ac2O/Py混合物で30分間キャッピングした。同じ洗浄/乾燥手順を繰り返して、固体担体161(23.2g、54.7umol/gローディング)を得た。
化合物163(4.01g、1.88mmol)をDCM(50mL)に溶解させ、DIEA(0.65mL、3.75mmol)を添加した。この混合物にアミダイト試薬(0.629mL、2.822mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。TLCで確認し、反応混合物を分液漏斗に移し、水と重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(30%-80%のアセトン/DCM)で精製して、生成物(4.20g、96%)を得た。31P NMR(CDCl3、400MHz)δ=148.19、147.79、147.33。MS.C131H148N7O30PのMW計算値:2330.00、実測値2353.20(M+Na)。
171、172、173、および174の合成:
ビルディングブロック171と172は、103の合成手順と同様の手順を用いて合成する。ビルディングブロック173と174は、105の合成手順と同様の手順を用いて合成する。
ビルディングブロック180は、110の合成手順と同様の手順を用いて合成する。
マンノース(10.00g、55.53mmol)とデシノール(100g、溶媒)とCSA(500mg)を110℃で、油浴で一晩撹拌した。デシノールの色は一晩で濃い茶色になった。デシノールの大部分を減圧下で完全蒸留した。残渣をDCMに溶解させ、TEAで中和した。この溶液を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドによる濾過(初めに酢酸エチル、次に10%−15%のMeOH/DCM)で精製して、生成物(7.52g、42%)を得た。1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ=5.90-5.75(m,1H),5.02-4.85(m,2H),4.00-3.30(m,7H),2.10-1.94(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.41-1.20(m,12H)。
化合物201(0.172g、0.541mmol)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF3.Et2O(10μ(102g、0.541mmol)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。MSを添加し、5mLのDCM中の138(1.00g.1.35mmol)を15分かけて滴下して添加した。反応をTLCでモニターし、アクセプターがなくなった時点で、反応物をTEAでクエンチし、DCMで希釈し、MSを濾過で除去し、乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の綿毛状の固体(0.550g、69%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=7.95-7.20(m,40H),5.90-5.50(m,7H),5.35(d,J=8.05Hz,1H),5.17(d,J=8.06Hz,1H),4.98-4.81(m,3H),4.65-4.09(m,9H),3.81-3.42(m,5H),3.20(bs,1H),2.79(bs,1H),2.01-1.88(m,2H),1.30-0.92(m,12H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ=166.28,166.20,165.88,165.76,165.66,165.64,165.40,139.34,134.04,133.82,133.71,133.66,133.42,133.30,130.21,129.99,129.86,129.70,129.59,129.28,129.03,129.00,128.94,128.77,128.73,128.63,128.61,128.54,128.47,128.44,114.37,102.74,102.68,98.81,85.27,72.43,71.96,71.37,71.31,71.01,70.30,70.26,70.05,68.31,68.23,67.41,66.11,62.63,62.08,33.96,29.65,29.58,29.53,29.58,29.08,26.20。MS.C84H82O24について計算された分子量、計算値1474.52、実測値1497.60(M+Na)。
化合物203(0.104g、0.07mmol)をDCM/Py(10mL、1:1)とAc2O(0.5mL、過剰)とDMAP(0.050g)の混合物に溶解させ、反応物を一晩撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出10%−30%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の綿毛状の固体(0.108g、99%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=8.10-7.20(m,40H),5.99(dd,J=3.1,7.8Hz,2H),5.88-5.75(m,2H),5.70(dd,J=7.82,10.43Hz,1H),5.65-5.47(m,2H),5.10-4.07(m,13H),3.90-3.80(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.36-3.28(m,1H),2.98-2.81(m,1H),2.08(s,3H),2.10-2.01(m,4H),1.35(s,3H),1.42-1.20(m,12H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ=170.12,170.08,166.16,165.67,165.64,165.48,165.46,164.78,139.29,133.80,133.70,133.70,133.54,133.44,133.41,133.35,130.13,130.02,129.92,129.69,129.58,129.49,129.40,129.15,129.10,128.88,128.83,128.79,128.73,128.66,128.47,128.40,114.35,102.32,99.58,96.64,74.51,72.11,71.91,71.46,71.21,69.78,69.72,69.51,69.28,68.19,68.03,67.82,67.12,61.97,61.83,33.94,29.63,29.61,29.55,29.49,29.27,29.20,29.05,26.11,21.06,20.02。MS:C88H86O26について計算された分子量、計算値1558.54、実測値1581.8(M+Na)。
化合物205(1.36g、0.873mmol)をジオキサン:水(40mL、3:1)の混合物に溶解させた。反応混合物に、ルチジン(0.203mL、2当量)、次いでOsO4溶液(1mL。0.05Mのtブタノール溶液)を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.774g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を水で希釈し、DCM(3回)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を全て除去し、残渣を次の反応に直接使用した。上記の反応からの残渣をDMF(20mL)に溶解させ、そこにオキソン(0.590g、1.05当量)を添加し、周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、2mLの1M HClを添加し、酢酸エチルで希釈した。水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配抽出0%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の固体(1.08g、79%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ=11.96(s,1H),8.00-7.23(m,40H),5.85(d,J=3.41Hz,1H),5.82(d,J=3.17Hz,1H),5.79-5.63(m,2H),5.56(dd,J=8.00,10.01Hz,1H),5.41(dd,J=8.00,10.01Hz,1H),5.25(d,J=7.8Hz,1H),5.15(d,J=7.8Hz,1H),4.90-4.35(m,7H),4.10-3.55(m,4H),3.30-3.20(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.96(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.51-1.39(m,2H),1.27(s,3H),1.20-1.01(m,12H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ=178.68,178.48,170.26,170.16,166.25,165.78,165.73,165.70,165.54,165.53,164.83,133.85,133.75,133.60,133.49,130.18,130.08,128.85,129.61,129.52,129.44,129.20,129.13,128.91,128.89,128.81.128.78,128.71,128.51,128.45,102.34,99.67,96.65,74.60,72.17,71.94,71.49,71.21,69.82,69.79,69.59,69.37,68.22,68.11,67.81,67.20,64.55,61.99,61.85,60.59,44.06,33.96,30.79,29.39,29.31,29.24,29.20,29.17,29.08,26.08,24.85,24.79,22.20,21.24,21.11,20.07。MS:C87H84O28について計算された分子量、計算値1576.51、実測値1599.50(M+Na)。
化合物205(0.850g、0.539mmol)、ヒドロキシプロリンアミン(0.300g、0.563mmol)、およびHBTU(0.265g、0.698mmol)をアルゴン下でDMFに溶解させた。そこにDIEA(0.281mL、3当量)を添加し、周囲温度で3時間撹拌した。反応ををTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を氷水混合物中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで勾配溶出3%-10%のMeOH/DCM)で精製して、生成物を淡黄色の固体(1.09g、96%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=8.00-7.10(m,53H),6.90-6.80(m,4H),5.85(d,J=3.41Hz,1H),5.82(d,J=3.17Hz,1H),5.79-5.63(m,2H),5.56(dd,J=8.00,10.01Hz,1H),5.41(dd,J=8.00,10.01Hz,1H),5.25(d,J=7.8Hz,1H),5.15(d,J=7.8Hz,1H),4.97(d,J=4.15Hz,1H),4.90-4.80(m,3H),4.70-4.30(m,7H),4.20-4.00(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.70(s,6H),3.69-3.50(m,1H),3.30-3.20(m,2H),2.96-2.87(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.96(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.51-1.39(m,2H),1.27(s,3H),1.20-1.01(m,20H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ=171.87,170.85,169.46,169.04,165.25,165.21,165.09,164.95,164.48,164.53,162.29,158.09,157.97,145.08,135.87,135.73,134.04,133.74,133.56,129.60,129.18,129.06,128.91,128.84,128.81,128.75,128.67,128.63,128.52,128.41,127.77,127.58,113.19,113.09,102.30,99.60,96.60,85.10,75.68,71.48,70.02,69.81,68.99,68.58,66.55,61.86,6=54.96,45.74,38.27,36.32,35.76,35.46,34.15,30.74,28.69,26.20,25.34,26.20,25.34,24.15,20.48,19.54。MS:C119H122N2O32について計算された分子量、計算値2090.80、実測値2013.90(M+Na)。
ヒドロキシ誘導体206(0.550g、0.263mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、そこにコハク酸無水物(0.078g、3当量)とDMAP(0.128g、4当量)を添加し、一晩撹拌した。TLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、冷えた希釈クエン酸溶液と水で連続的に洗浄し(2回)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、コハク酸塩を得た。PPh3(0.90g、1.3当量)、DMAP(0.048g、1.5当量)、および前工程からのコハク酸塩を、アセトニトリルとDCM(6mL)の混合物に溶解させた。上記の溶液にDTNP(0.086g、1.05当量)のDCM(1mL)溶液を添加した。混合物を3〜4分間ゆっくりと振盪させた。長鎖アルキルアミン-CPG(lcaa CPG、1.40g、133mmol/g)を混合物に添加し、2時間穏やかに振盪させた。CPGを濾過し、濾液が無色の状態であるまでDCM、MeOH/DCM(1:9)の混合物、およびDCMで連続的に洗浄し、乾燥させた。乾燥したCPGを別のフラスコに移し、穏やかに振盪させながら、TEA(1mL)の存在下、ピリジン(25%)中のAc2Oで15分間処理した。最後に、CPGを濾過し、DCM、DCM:MeOH(9:1)、次いでDCM、およびエーテルで洗浄した。CPG207を真空下で一晩乾燥させ、報告されている通りにローディングを測定した(1.48g、ローディング36μmol/g)。
1-デシノール(0.300g、1.92mmol)とトリクロロアセトイミデート2172.33g、1.2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF3.Et2O(30μ(30g、1.2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF130.08,128.85,129.61,129.52,129.44,129.20,129.13,128.91,128.89,128.81.128.78,128.71,128.51,128.45,102.34,99.60%のEtOAc/ヘキサン)、化合物を白色の綿毛状の固体(2.01g、86%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=7.80-8.12(m,10H),7.60-7.78(m,4H),7.18-7.60(m,21H),6.20-6.05(m,2H),5.60-5.91(m,5H),5.10-5.43(m,3H),3.80-5.02(m,7H),3.40-3.56(m,1H),1.95-2.10(m,4H),1.00-1.60(m,11H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ=169.89,166.51,166.40,166.35,166.32,166.24,166.10,166.03,165.99,165.96,165.86,165.61,165.46,166.38,165.34,165.27,165.23,163.68,139.36,133.71,133.67,133.56,133.40,133.27,133.21,130.12,130.05,129.98,129.95,129.92,129.88,129.80,129.77,129.73,129.68,129.62,129.55,129.50,129.47,129.41,129.40,129.29,129.14,129.11,129.03,128.96,128.87,128.84,128.83,128.78,128.76,128.63,128.56,128.54,128.48,128.37,128.26,114.33,114.26,100.92,100.84,97.04,96.52,75.36,75.17,74.84,73.37,72.95,72.90,72.81,72.57,72.507,71.94,71.58,71.05,70.37,70.27,70.19,70.06,69.86,69.24,69.19,69.02,63.71,63.56,63.20,62.93,62.69,33.96,33.91,32.93,29.60,29.53,29.50,29.46,29.42,29.33,29.30,29.22,29.14,29.06,29.00。MS.C71H68O18について計算された分子量、計算値1208.44、実測値1231.4(M+Na)。
化合物218(7.26g、6mmol)をジオキサン:水の混合物(100mL、3:1)に溶解させた。反応混合物に、ルチジン(0.7mL、2当量)、次いでOsO4溶液(5mL.0.05Mのtブタノール溶液)を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム(5.11g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を水で希釈し、DCMで抽出し(3回)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を全て除去し、残渣を次の反応に直接使用した。上記の反応からの残渣をDMF(60mL)に溶解させ、そこにオキソン(3.86g、1.05当量)、そして周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、10mLの1M HClを添加し、酢酸エチルで希釈した。水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出20%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物150を白色の固体(5.50g、75%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ=12.00(bs,1H),8.42-7.10(m,35H),6.10-4.5(m,13H),4.20-3.30(m,3H),2.20-2.03(m,3H),1.50-0.8(11H)。13C NMR(DMSO-d6、100MHz)δ=174.55,174.51,169.13,165.59,165.52,165.39,165.27,165.24,165.14,164.99,164.88,164.75,164.70,164.66,164.60,164.54,164.50,162.92,165.59,165.51,165.39,165.27,165.24,165.14,164.99,164.88,164.75,164.70,164.60,164.54,164.50,133.80,133.71,133.58,133.42,133.29,133.15,129.88,129.42,129.36,129.29,129.23,129.20,129.12,129.07,129.05,129.03,128.91,128.88,128.72,128.59,128.48,128.38,99.96,99.29,99.22,95.96,95.64,95.22,93.10,75.61,74.86,74.57,74.37,74.15,73.59,73.14,72.58,71.46,71.15,70.48,70.31,70.09,69.97,69.00,68.87,68.22,67.81,63.65,62.49,60.73,59.76,43.01,33.68,33.62,32.54,28.84,28.82,28.61,28.55,28.47,28.40,25.47,25.21,24.52,24.43,20.45。MS.C70H66O20について計算された分子量、計算値1226.41、実測値1249.4(M+Na)。
化合物219(1.65g、1.37mmol)、ヒドロキシプロリンアミン(0.945g、1.3当量)、およびHBTU(0.623g、1.64mmol)をアルゴン下でDMFに溶解させた。そこにDIEA(0.71mL、3当量)を添加し、周囲温度で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を氷水混合物中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(まず酢酸エチル、次いで勾配溶出3%-10%のMeOH/EtOAc)で精製して、生成物220を淡黄色の固体(1.55g、65%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ=8.20-7.32(m,35H),7.32-7.10(m,9H),6.90-6.82(m,4H),6.00-5.63(m,4H),5.41-5.37(m,1H),5.20-5.03(m,2H),4.98(d,J=4.15Hz,1H),4.90(d,J=4.15Hz,1H),4.88-4.05(m,9H),3.70(s,6H),3.65-2.93(m,10H),2.20-0.80(m,22H)。13C NMR(DMSO-d6、100MHz)δ=171.81,170.94,170.90,170.84,165.56,165.53,165.49,165.19,165.12,164.87,164.72,164.63,164.58,164.46,158.09,158.03,157.96,145.08,144.74,135.87,135.73,135.48,135.42,133.80,133.57,133.42,133.29,129.60,129.55,129.26,129.20,129.04,129.00,128.87,128.74,128.69,128.59,128.36,128.34,128.27,128.02,127.86,127.77,127.57,126.74,126.56,113.19,113.09,99.26,95.94,85.77,85.10,74.83,73.58,72.55,71.43,70.44,70.07,69.01,68.87,68.58,68.19,67.45,65.19,63.29,63.48,63.33,62.47,59.75,55.59,54.99,54.96,53.44,44.56,38.21,36.30,35.76,35.41,34.15,32.52,30.74,30.15,29.09,28.84,28.66,28.56,28.52,26.18,25.27,25.22,24.54,24.14.21.22,20.75,20.71,18.59,14.07,13.54。MS.C102H104N2O24について計算された分子量、計算値1740.70、実測値1263.7(M+Na)。
ヒドロキシ誘導体220(1.50g、0.862mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、そこにコハク酸無水物(0.174g、2当量)とDMAP(0.316g、3当量)を添加し、一晩撹拌した。TLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、冷えた希釈クエン酸溶液と水で連続的に洗浄し(2回)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、コハク酸塩を得た。前工程からのコハク酸塩とHBTU(0.392g、1.2当量)をDMF(30mL)に溶解させた。そこにDIEA(0.450mL)を添加し、混合物をアルゴン下で5分間撹拌した。長鎖アルキルアミン-CPG(lcaa CPG、5.30g、133mmol/g)を混合物に添加し、2時間穏やかに振盪させた。CPGを濾過し、DMF、DCM/MeOHの混合物、およびDCMで連続的に洗浄し、乾燥させた。乾燥したCPGを別のフラスコに移し、穏やかに振盪させながら、TEA(1mL)の存在下、ピリジン(25%)中のAc2Oで15分間処理した。最後に、CPGを濾過し、DCM、DCM:MeOH(9:1)、次いでDCM、およびエーテルで洗浄した。CPG221を真空下で一晩乾燥させ、報告されている通りにローディングを測定した(5.62g、ローディング:42μmol/g)。
1.オリゴヌクレオチド合成:
オリゴヌクレオチドは全て、AKTAoligopilot合成機またはABI 394合成機で合成された。別途明記されない限り、市販の制御多孔質ガラス固体担体(dT-CPG、500Å、Prime Synthesis社製)と、標準的な保護基を有するRNAホスホロアミダイト、すなわち、5’-O-ジメトキシトリチルN6-ベンゾイル-2’-t-ブチルジメチルシリル-アデノシン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチルホスホロアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-N4-アセチル-2’-t-ブチルジメチルシリル-シチジン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチルホスホロアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-N2-イソブチリル-2’-t-ブチルジメチルシリル-グアノシン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチルホスホロアミダイト、および5’-O-ジメトキシトリチル-2’-t-ブチルジメチルシリル-ウリジン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチルホスホロアミダイト(Pierce Nucleic Acids Technologies社製)を、オリゴヌクレオチド合成に使用した。2’-Fホスホロアミダイト、5’-O-ジメトキシトリチル-N4-アセチル-2’-フルオロ-シチジン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチル-ホスホロアミダイト、および5’-O-ジメトキシトリチル-2’-フルオロ-ウリジン-3’-O-N,N’-ジイソプロピル-2-シアノエチル-ホスホロアミダイトは、Promega社から購入した。10% THF/ANC(v/v)中、0.2Mの濃度で使用したグアノシンを除いて、ホスホロアミダイトは全て、アセトニトリル(CH3CN)中、0.2Mの濃度で使用した。16分の連結/再利用時間を使用した。活性剤は、5-エチルチオテトラゾール(0.75M、American International Chemicals社製)であり、PO-酸化については、ヨウ素/水/ピリジンを使用し、PS-酸化については、2,6-ルチジン/ACN(1:1 v/v)中のPADS(2%)を使用した。
合成が完了した後、担体を100mlガラスボトル(VWR)に移した。オリゴヌクレオチドを、80mLのエタノールアンモニア[アンモニア:エタノール(3:1)]の混合物を用いて、55℃で6.5時間、塩基とリン酸基を同時に脱保護しながら担体から切断した。ボトルを氷上で短時間冷却し、その後、エタノールアンモニア混合物を濾過して、新しい250mLのボトルに入れた。CPGを2×40mL部のエタノール/水(1:1 v/v)で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーター(roto-vap)で混合物の容量を約30mLにまで減らした。その後、混合物をドライアイス上で凍結させ、真空下、スピードバックで乾燥させた。
乾燥残渣を26mlのトリエチルアミンとトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(TEA.3HF)またはピリジン−HFとDMSO(3:4:6)に再懸濁し、60℃で90分間加熱して、2’位のtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基を除去した。その後、反応物を50mlの20mM酢酸ナトリウムでクエンチし、pHを6.5に合わせ、精製するまでフリーザーで保存した。
精製する前に、オリゴヌクレオチドを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析したが、緩衝液とカラムの選択は、配列とコンジュゲートされるリガンドの性質によって決まる。
アミノリンカーで官能化されたオリゴヌクレオチドを、pH7.5〜9.0の重炭酸ナトリウム緩衝液中で、所望の分子量のPEG-NHSエステルで処理した。反応の進行は、HPLCでモニターした。反応が完了した後、PEG化オリゴヌクレオチドをHPLCで精製し、MSで分析した。
リガンドがコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを調製的な逆相HPLCで精製した。コンジュゲートされていないオリゴヌクレオチドを、自家で詰めたTSKゲルカラムでの陰イオン交換HPLCで精製した。緩衝液は、10% CH3CN(緩衝液A)中の20mMリン酸ナトリウム(pH8.5)と10% CH3CN、1M NaBr(緩衝液B)中の20mMリン酸ナトリウム(pH8.5)であった。全長のオリゴヌクレオチドを含む画分をプールし、脱塩し、凍結乾燥させた。約0.15 ODの脱塩オリゴヌクレオチドを水で150μlに希釈し、その後、CGEとLC/MS分析用の特殊なバイアルにピペッティングした。化合物は、最終的に、LC-ESMSとCGEで分析した。
siRNAの調製のために、等モル量のセンス鎖とアンチセンス鎖を1×PBS中、95℃で5分間加熱し、ゆっくりと室温まで冷却した。二重鎖の完全性は、HPLC分析で確認した。
C57/BL6マウス(5匹/群、8〜10週齢、Charles River Laboratories社製(米国マサチューセッツ州所在))における製剤化されたsiRNAのボーラス投与を、27G針を用いた少量の尾静脈注射によって行なった。AD-3629、AD-3671、AD-3672、AD-3673、およびAD-3674について、100mg/kgで3日連続投与を行なった。注射しやすくするために、マウスを約3分間赤外線ランプの下に置いた。最後の投与から48時間後に、CO2による窒息によってマウスを屠殺した。0.2mlの血液を後眼窩採血により採取し、肝臓を摘出し、液体窒素中で凍結させた。血清、肝臓、および回腸は、−80℃で保存した。マウス血清中の総血清コレステロールを、製造元の指示書に従って、WakoのコレステロールE酵素比色法(Wako Chemicals USA,Inc.社製(米国バージニア州リッチモンド所在))を用いて測定した。SoftMax Proソフトウェアを用いて、VERSA Max Tunableマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale社製(米国カリフォルニア州所在))で測定した。標的遺伝子ApoBのメッセージレベルは、以下のようなbDNA解析によって測定した。
6850 Freezer/Mill Cryogenic Grinder(SPEX CentriPrep,Inc社製)を用いて、凍結した肝臓および回腸をすり潰し、解析するまで粉末を−80℃で保存した。プロトコルに従って、分岐DNA技術をベースとしたQuantiGene Reagent System(Panomics社製(米国カリフォルニア州フレモント所在))を用いて、PCSK9のmRNAレベルを検出した。10〜20mgの凍結した肝臓の粉末を、600ulの0.3ug/mlプロテイナーゼK(Epicentre社製の#MPRK092)を含む組織/細胞溶解溶液(Epicentre社製の#MTC096H)中、65℃で一晩溶解させた。その後、10ulのライセートを90ulの溶解ワーキング試薬(2容量の水に1容量のストック溶解混合液)に添加し、マウスPCSK9およびマウスGAPDHに特異的なプローブセットを含むPanomics捕捉プレート(Panomics社製(米国所在))上で、55℃で一晩インキュベートした。その後、プロトコルに従って、捕捉プレートにシグナルの増幅と検出のための処理を施し、化学発光を、マイクロプレートルミノメーターVictor2-Light(Perkin Elmer)で相対光単位(RLU)として読み取った。肝臓と回腸のライセートにおけるPCSK9 mRNA対GAPDH mRNAの比を各々の処置群に対して平均化し、PBSで処置した対照群と比較した。
表6に示すように、PBS対照と比較して、化合物AD-3673、およびAD-3674による処置は、マウスの肝臓と回腸におけるPCSK9転写物レベルの顕著な(約50%)および(約76%)の低下(PBS対照群に対して正規化したときに、より小さいPCSK9対GAPDH転写物比で示される)をもたらし、コンジュゲートされたsiRNA分子がインビボで活性があることを示した。表4に示すように、サイレンシング活性は、それらの動物でそれぞれ32%および46%の総コレステロールの低下となって現れた。
C57/BL6マウス(3匹/群、8〜10週齢、Charles River Laboratories,MA)における製剤化されたsiRNAのボーラス投与を、27G針を用いた少量の尾静脈注射によって行なった。100mg/kgで3日連続投与を行なった。最後の投与から24時間後にマウスを衰弱死させ、臓器を摘出し、液体窒素中で凍結させ、血液は、最後の投与から1、2、5、8、11、および15日目に採取した。採取した血清、肝臓、および回腸は、−80℃で保存した。総血清コレステロールを、製造元の指示書に従って、Stanbio Laboratory社(米国テキサス州ベルネ所在)のModified Trinder Methodology Cholesterol Testを用いて測定した。SoftMax Proソフトウェアを用いて、VERSA Max Tunableマイクロプレートリーダー(Molecular Devices社製(米国カリフォルニア州サニーバレー所在))で測定した。
6850 Freezer/Mill Cryogenic Grinder(SPEX CentriPrep,Inc社製)を用いて、凍結した肝臓をすり潰し、解析するまで粉末を−80℃で保存した。プロトコルに従って、分岐DNA技術をベースとしたQuantiGene Reagent System(Panomics,Fremont,CA,USA)を用いて、ApoBとGAPDHのmRNAレベルを検出した。10〜20mgの凍結した肝臓の粉末を、1000ulの0.3ug/mlプロテイナーゼK(Epicentre,#MPRK092)を含む組織/細胞溶解溶液(Epicentre,#MTC096H)中、65℃で40分間溶解させた。その後、10ulのライセートを90ulの溶解ワーキング試薬(2容量の水に1容量のストック溶解混合液)に添加し、マウスApoBおよびマウスGAPDHに特異的なプローブセットを含むPanomics捕捉プレート(Panomics社製(米国所在))上で、55℃で一晩インキュベートした。その後、プロトコルに従って、捕捉プレートにシグナルの増幅と検出のための処理を施し、化学発光を、マイクロプレートルミノメーターVictor2-Light(Perkin Elmer社製)で相対光単位(RLU)として読み取った。肝臓ライセートにおけるApoB mRNA対GAPDH mRNAの比を各々の処置群に対して平均化し、PBSで処置した対照群と比較した。
図31に示すように、コレステロールがコンジュゲートされたsiRNAと比較して、コレステロール-(GalNAc)3がコンジュゲートされたsiRNAによる処置は、マウスの肝臓と回腸におけるApoB転写物レベルの顕著な低下(PBS対照群に対して正規化したときに、より小さいApoB対GAPDH転写物比で示される、約65%対約10%)をもたらし、コレステロール-(GalNAc)3がコンジュゲートされたsiRNAが、コレステロールがコンジュゲートされただけのsiRNAと比較して、優れたノックダウンを有することを示した。サイレンシング活性は、PBS対照と比較して、コレステロールのみがコンジュゲートされたsiRNAおよびコレステロール-(GalNAc)3がコンジュゲートされたsiRNAについて、それぞれ約50%および約90%の総コレステロールの低下となって現れた。
C57/BL6マウス(3匹/群、16〜19グラム体重、Charles River Laboratories社製(米国マサチューセッツ州所在))におけるCy3標識されたsiRNAのボーラス投与を、尾静脈注射によって行なった。注射しやすくするために、マウスを約3分間赤外線ランプの下に置いた。AD-18117、AD-18118、AD-18119、およびPBSの投与を、100mg/kgの1回の単一ボーラス注射によって行なった。投与から15分または3時間後、アベルチン(240mg/kg)でマウスに麻酔をかけ、その後、4%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝食塩水で灌流した。マウスの肝臓を4%パラホルムアルデヒドで一晩、その後、20%スクロース/リン酸緩衝食塩水で一晩固定した。その後、組織をO.C.T.化合物(Tissue-Tek Optimal Cutting Temperature Compound; Sahura(米国カリフォルニア州トーランス所在))に包埋し、切片を、−20℃に保持したクライオスタットを用いて6μmに切った。これらのスライドをCarl Zeiss AxioVisionによる顕微鏡検査を用いて解析した。図32に示すように、コレステロール-(GalNAc)3がコンジュゲートされたsiRNA(AD-18119)は、コレステロールのみ(AD-18117)または(GalNAc)3のみ(AD-18118)がコンジュゲートされたsiRNAと比べて、優れた細胞への取込みを有していた。
実験デザイン
実験デザイン
− 1日に1回、3日連続で、100mg/kg(PBS中)、i.v.(ボーラス)
− 最後の投与の24時間後に屠殺
− 肝臓と空腸の試料でApoB(GAPDHに対して正規化)のbDNAアッセイ
− 肝臓における総コレステロールも測定した
二価のGalNAcコンジュゲートおよびグルコースコンジュゲート(以下に図示)を用いて、GalNAcコンジュゲートによる受容体標的化の関与を確認した。
− 1日に1回、3日連続で、100mg/kg(PBS中)、i.v.(ボーラス)
− 最後の投与の24時間後に屠殺
− 肝臓と空腸の試料でApoBのbDNA(GAPDHに対して正規化)
− 肝臓の総コレステロールも測定した
ASGPRを下方調節するために、初代マウス肝細胞を、コラーゲンコーティングした6ウェルディッシュに1日間または6日間播種した。5mM CaCl2を用いて、ASGRを活性化させた。ApoBまたはLucのsiRNAを無血清培地中に2uMで添加し、24時間取込みを進行させた。細胞を溶解し、ApoB mRNAのノックダウンをbDNAアッセイで評価した。6日目でのASGRの下方調節を確認するために、ウェスタンブロットを行なった。図43は、3つ全てのコンジュゲート(コレステロールのみ、GalNAcのみ、およびコレステロール-GalNac併用)が、1日目でのApoB mRNAサイレンシングを示したことを示している。培養数日後、GalNAcコンジュゲートのサイレンシング能力が損なわれるが、これは、初代細胞の培養時間の延長に伴って起こることが知られているASGRなどの受容体の下方調節と一致している。コレステロールコンジュゲートについても、6日目でのサイレンシング能力が若干低下することが示された。以下のsiRNAを用いた:
AD-1955(対照、-/-)
AD-6490(対照、-/Cy3)
AD-5546(Chol/Cy3)
AD-3697(GalNAc/Cy3)
AD-3698(GalNAc+Chol/Cy3)
初代マウス肝細胞を、コラーゲンコーティングした6ウェルディッシュに1日間播種した。5mM CaCl2を用いて、ASGRを活性化させた。siRNAとのインキュベーションの前と、siRNAとのインキュベーションの間に、増加量のアシアロフェツインを用いて、GalNAcがコンジュゲートされたsiRNAの結合を競合させた。ApoBまたはLucのsiRNAを無血清培地中に4uMで添加し、24時間取込みを進行させた。細胞を溶解し、ApoB mRNAのノックダウンをbDNAアッセイで評価した。図44は、アシアロフェツインの存在によって、GalNAcがコンジュゲートされたsiRNAとコレステロール−GalNAcがコンジュゲートされたsiRNAの取込みが競合することを示している。アシアロフェツインがApoBのサイレンシングに打ち勝つ能力は、GalNAcとASGRの相互作用が取込みと活性の仲介に重要であるということを示唆している。以下のsiRNAを用いた:
AD-1955(対照、-/-)
AD-6490(対照、-/Cy3)
AD-3697(GalNAc/Cy3)
AD-3698(GalNAc+Chol/Cy3)
ASGPRを下方調節するために、初代マウス肝細胞を、コラーゲンコーティングした6ウェルディッシュに1日間または6日間播種した。5mM CaCl2を用いて、ASGRを活性化させた。ApoBの二重鎖を無血清培地中に1uMで添加し、6時間取込みを進行させた。取込みが完了した後、細胞を3.7%PFAで固定し、DAPIで対比染色した。図45に見られるように、コレステロールコンジュゲート(AD-18117)またはコレステロール+GalNAcコンジュゲート(AD-18119)のいずれかを含むCy3標識siRNAは、コンジュゲートのないCy3標識siRNA(AD-18560)またはGalNAcコンジュゲートのみのCy3標識siRNA(AD-18118)よりも遥かに効率的に取り込まれた。
マウスに50mg/kgのIVボーラスで注射した。図46Aに示す、ガラクトースがコンジュゲートされたsiRNAは、化合物207から合成した。図46Bは、コレステロールとガラクトースの両方のコンジュゲートを含むsiRNAが、ガラクトースコンジュゲートのみを含むsiRNAと比較して、遺伝子サイレンシングを生じさせたことを示している。
Claims (17)
- 次式(I)に示す構造を有する化合物を含むiRNA剤:
AおよびBは、それぞれ存在ごとに独立して、O、N(RN)、またはSであり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、HまたはC1-C6アルキルであり;
XおよびYは、それぞれ存在ごとに独立して、H、保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、ヌクレオチド、ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-リンカー-OP(Z’’’)(Z’’’’)O-オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)、-P(Z’)(Z’’)-、または-リンカー-Rであり;
Rは、LGであるかまたは以下に示す構造:
LGは、それぞれ存在ごとに独立して、ガラクトースまたはN−アセチルガラクトサミンであり;かつ
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSである)。 - 次式(I’)に示す構造を有する化合物を含むiRNA剤:
AおよびBは、それぞれ存在ごとに独立して、O、N(RN)、またはSであり;
XおよびYは、それぞれ存在ごとに独立して、H、保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、ヌクレオチド、ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-R1-Q’-R2-OP(Z’’’)(Z’’’’)O-オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)、-P(Z’)(Z’’)-、または-Q-Rであり;
Rは、L1であるか、または次式(II)〜(V):
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり、ここで、繰り返し単位は、同一であっても異なっていてもよく;
QおよびQ’は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、-(P7-Q7-R7)p-T7-、または-T7-Q7-T7’-B-T8’-Q8-T8であり;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、P7、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C、T7、T7’、T8、およびT8’は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
Bは、-CH2-N(BL)-CH2-であり;
BLは、-TB-QB-TB’-RXであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C、Q7、Q8、およびQBは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡C、またはC(O)の1つ以上で中断または終結されることがあり;
TBおよびTB’は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
RXは、親油性物質、ビタミン、ペプチド、糖質、エンドソーム溶解成分、ステロイド、テルペン、またはカチオン性脂質であり;
R1、R2、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R7は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L1、L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立してガラクトースまたはN−アセチルガラクトサミンであり;
R’およびR’’は、それぞれ存在ごとに独立して、H、C1-C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSであり;
pはそれぞれ存在ごとに独立して、0〜20である)。 - 前記iRNA剤が二本鎖である、請求項1記載のiRNA剤。
- 前記化合物が前記鎖の1つの3’末端にある、請求項3記載のiRNA剤。
- 前記化合物がセンス鎖の3’末端にある、請求項4記載のiRNA剤。
- 前記iRNA剤が、少なくとも1つの次式(VI)の構造をさらに含む、請求項1記載のiRNA剤:
X6およびY6は、それぞれ存在ごとに独立して、H、ヒドロキシル保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化されたリン酸基、活性化された亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体担体、-P(Z’)(Z’’)O-ヌクレオシド、-P(Z’)(Z’’)O-オリゴヌクレオチド、脂質、PEG、ステロイド、ポリマー、-P(Z’)(Z’’)O-R1-Q’-R2-OP(Z’’’)(Z’’’’)O-オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド、-P(Z’)(Z’’)-式(I)もしくは-P(Z’)(Z’’)-であり;
Q6は、存在しないか、または-(P6-Q6-R6)v-T6-であり;
P6およびT6は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり;
Q6は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡C、またはC(O)の1つ以上で中断または終結されることがあり;
R6は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
R’およびR’’は、それぞれ存在ごとに独立して、H、C1-C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり;
RNは、それぞれ存在ごとに独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
Z’、Z’’、Z’’’、およびZ’’’’は、それぞれ存在ごとに独立して、OまたはSであり;
vはそれぞれ存在ごとに独立して、0〜20を表し;
RLは、親油性物質またはカチオン性脂質である)。 - RLが親油性物質である、請求項6記載のiRNA剤。
- RLがコレステロールである、請求項6記載のiRNA剤。
- RLが
- Rが、式(II)、式(III)、式(IV)、または式(V)である、請求項2記載のiRNA剤。
- Rが、次式(V):
- Rが
- 前記化合物が、構造
- 前記化合物が、構造
- 請求項1から14いずれか1項記載のiRNA剤を含む、細胞における標的遺伝子の発現を調節するための組成物。
- 前記標的遺伝子が、第VII因子、Eg5、PCSK9、TPX2、apoB、SAA、TTR、RSV、PDGFβ遺伝子、Erb-B遺伝子、Src遺伝子、CRK遺伝子、GRB2遺伝子、RAS遺伝子、MEKK遺伝子、JNK遺伝子、RAF遺伝子、Erk1/2遺伝子、PCNA(p21)遺伝子、MYB遺伝子、JUN遺伝子、FOS遺伝子、BCL-2遺伝子、サイクリンD遺伝子、VEGF遺伝子、EGFR遺伝子、サイクリンA遺伝子、サイクリンE遺伝子、WNT-1遺伝子、β-カテニン遺伝子、c-MET遺伝子、PKC遺伝子、NFKB遺伝子、STAT3遺伝子、サバイビン遺伝子、Her2/Neu遺伝子、トポイソメラーゼI遺伝子、トポイソメラーゼIIα遺伝子、p73遺伝子の突然変異、p21(WAF1/CIP1)遺伝子の突然変異、p27(KIP1)遺伝子の突然変異、PPM1D遺伝子の突然変異、RAS遺伝子の突然変異、カベオリンI遺伝子の突然変異、MIB I遺伝子の突然変異、MTAI遺伝子の突然変異、M68遺伝子の突然変異、腫瘍抑制因子遺伝子の突然変異、およびp53腫瘍抑制因子遺伝子の突然変異からなる群から選択される、請求項15記載の組成物。
- 単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項1から14いずれか1項記載のiRNA剤を含む薬学的組成物。
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