JP2011505426A - 標的化脂質 - Google Patents
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Abstract
Description
LAは、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、ペプチドから選択されるリガンドであるか、または次式II〜V:
q、q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり;
P、P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、およびT5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、CH2S、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
Q、Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、およびQ5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−(CH2)n−、−C(R’)(R’’)(CH2)n−、−(CH2)mC(R’)(R’’)−、−(CH2CH2O)pCH2CH2−、または−(CH2CH2O)pCH2CH2NH−であり;
LBは、親油性物質、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、ビタミン(例えば、葉酸、ビタミンA、ビオチン、ピリドキサール)、セラミドからなる群から選択されるリガンドであるか、または次式(VI):
R、R2、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R6、R6A、およびR6Bは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、H、CH3、OH、SH、NH2、NR10R20、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであるか;あるいは、R’およびR’’は、それぞれ独立にハロゲンであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
R10およびR20は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
L6AおよびL6Bは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に1つ以上の置換基で置換されており;
mは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50であり;
nは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
pは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50である)。
L100は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、1つ以上の置換基で置換されており;
L101は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンドまたは−CH2CH2(OCH2CH2)pO(CH2)qCH2−リガンドであり;
pは、1〜1000であり;かつ
qは、1〜20である。)
一実施形態では、標的化脂質モノマーは、次式(CII)に示す構造を有する。
Aは、O、NH、NCH3、S、CH2、S−S、−C(CH3)2−S−S−、−CH(CH3)−S−S−、−O−N=C−、−C(O)−N(H)−N=C−、−C=N−O−、−C=N−N(H)−C(O)−、−C(O)N(Me)−N=C−、−C=N−N(Me)−C(O)−、−O−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NH−C(O)−NH−、−N(Me)−C(O)−N(Me)−、−N(H)−C(O)−N(Me)−、−N(Me)−C(O)−N(H)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(H)−、−C(O)−N(Me)−、−O−C(O)−、−NH−C(O)−、−N(Me)−C(O)−、−C=N−、−N=C−、
L100は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、1つ以上の置換基で置換されており;
L101は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンドまたは−CH2CH2(OCH2CH2)pO(CH2)qCH2−リガンドであり;
pは、1〜1000であり;かつ
qは、1〜20である。)
一実施形態では、標的化脂質モノマーは、次式(CIII)に示す構造を有する。
R100は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、S−S、−C(CH3)2−S−S−、−CH(CH3)−S−S−、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NH、CH2O、CH=N−O、ヘテロアリール、ヘテロ環、
L112は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、1つ以上の置換基で置換されており;
L113は、それぞれ存在ごとに独立して、−CH2CH2(OCH2CH2)pO(CH2)qCH2−L114であり;
L114は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンド、−C(O)−リガンド、−O−C(O)−リガンド、−N(H)−リガンド、−O−C(O)−N(H)−リガンド、−O−C(O)−O−リガンド、−NH−C(O)−N(H)−リガンド、−NH−C(O)−O−リガンド、−S−S−リガンド、−O−N=C−リガンド、−NH−N=C−リガンド、−C=N−O−リガンド、−C=N−N(H)−リガンド、ヘテロ環−リガンド、ヘテロアリール−リガンド、
R200は、それぞれ存在しないか、CO、NH、O、S、S−S、−C(CH3)2−S−S−、−CH(CH3)−S−S−、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NH、CH2O、CH=N−O、ヘテロアリール、ヘテロ環、
L212は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、1つ以上の置換基で置換されており;
L213は、それぞれ存在ごとに独立して、−CH2CH2(OCH2CH2)pO(CH2)qCH2−L214であり;
L214は、それぞれ存在ごとに独立して、H、−OH、−OCH3、−NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、−SH、−SCH3、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NHNH2、−CH=CH2、−C≡CH、または
pは、1〜1000であり;かつ
qは、1〜20である)。
LAは、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、ペプチドから選択されるリガンドであるか、または次式II〜V:
q、q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり;
P、P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、およびT5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、CH2S、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
Q、Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、およびQ5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−(CH2)n−、−C(R’)(R’’)(CH2)n−、−(CH2)mC(R’)(R’’)−、−(CH2CH2O)pCH2CH2−、または−(CH2CH2O)pCH2CH2NH−であり;
LBは、親油性物質、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、ビタミン(例えば、葉酸、ビタミンA、ビオチン、ピリドキサール)、セラミドからなる群から選択されるリガンドであるか、または次式(VI):
R、R2、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R6、R6A、およびR6Bは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、H、CH3、OH、SH、NH2、NR10R20、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
R10およびR20は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
L6AおよびL6Bは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に1つ以上の置換基で置換されており;
mは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50であり;
nは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
pは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50である)。
xは1〜8の整数であり;かつ
yは1〜10の整数である)。
xは1〜8の整数であり;かつ
yは1〜10の整数である)。
xは1〜8の整数であり;かつ
yは1〜10の整数である)。
xは1〜8の整数であり;かつ
yは1〜10の整数である)。
xは、エーテル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、ウレタン結合、生体切断可能なリンカー(例えば、ジスルフィド、エステル、アミド)、pH感受性リンカー(例えば、ヒドラゾン、オキシム、アセタール/ケタール、オルトエステル、CDM(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104(32),12982−12987)参照)ペプチダーゼ感受性ペプチド、ホスフェート、アジドおよびアルキン由来のトリアゾール結合、ならびに/またはこれらの組合せである)。
本明細書で使用される場合、「葉酸」という用語は、葉酸、ならびにプテロイン酸誘導体およびプテロイン酸類似体を含む、葉酸誘導体を指すことを意味する。本発明で使用するのに好適な葉酸の類似体および誘導体としては、葉酸拮抗薬、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、テトラヒドロプテリン、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、1−デザ(deza)葉酸、3−デアザ葉酸、5−デアザ葉酸、8−デアザ葉酸、10−デアザ葉酸、1,5−デアザ葉酸、5,10−ジデアザ葉酸、8,10−ジデアザ葉酸、および5,8−ジデアザ葉酸、葉酸拮抗薬、ならびにプテロイン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる葉酸類似体は、公開されている米国公開US第2004/0,242,582号(2004年12月2日公開)に記載されている。
「脂質」および「親油性物質」という用語は、任意の脂溶性分子(例えば、脂肪、油、ワックス、テルペン、ステロール、脂溶性ビタミン(例えば、A、D、E、およびK)、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪酸、ホパノイド、およびリン脂質)を指す。例示的な親油性分子としては、コレステロール、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、ノルエチンドフロン(norethindfrone)、コルチゾン、コール酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、コレン酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、ジメトキシトリチル、フェノキサジン、多環芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、ラウリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アルキドン酸(archidonic acid)、ロイコトリエンA、ミルセン、ゲラニオール、カルボン、菊酸、ネペタラクトン、メントフラン、α−ピネン、カンファー、ファルネソール、フムレン、ナギオン(nagione)、カリオフィレン、アビエチン酸、ラノステロール、およびスクワレン、カンペステロール、シトステロール、スティグマステロール、エルゴステロール、ブラッシンステロール(brassinsterol)、ジステアリル−リトコールアミド、ボルネオール、メントール、ヘプタデシル基、ジアルキルグリセリド、ジアシルグリセリド、ならびに胆汁酸が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、遊離酸(例えば、遊離脂肪酸、例えば、パルミチン酸)などの親油性部分を説明する用語は、ラジカルを表す用語(例えば、パルミトイル)と互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「糖質」とは、少なくとも6個の炭素原子を有する1つ以上の単糖単位(線状、分岐状、もしくは環状であり得る)から構成され、各々の炭素原子に酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子が結合しているそれ自体が糖質である化合物か、または各々が少なくとも6個の炭素原子を有する1つ以上の単糖単位(線状、分岐状、もしくは環状であり得る)から構成され、各々の炭素原子に酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子が結合している糖質部分をその一部として有する化合物のいずれかを指す。代表的な糖質には、糖類(単糖、二糖、三糖、および約4〜9個の単糖単位を含有するオリゴ糖)、ならびに多糖類(例えば、デンプン、グリコーゲン、セルロース、および多糖ゴム)が含まれる。具体的な単糖には、C5以上(好ましくはC5〜C8)の糖;二糖および三糖には、2つまたは3つの単糖単位(好ましくはC5〜C8)を有する糖が含まれる。
多種多様な実体を、本発明によるコンジュゲーションのためのリガンドとして使用することができる。好ましい部分は、介在テザーを介して直接的にかまたは間接的にかのいずれかで、好ましくは共有結合的に連結されるリガンドである。
「リンカー」および「テザー」という用語は、化合物の2つの部分を接続する有機部分である。リンカーは、典型的には、直接的な結合、または原子、例えば、酸素もしくは窒素、単位、例えば、NR1、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH、または原子鎖、例えば、置換アルキルもしくは非置換アルキル、置換アルケニルもしくは非置換アルケニル、置換アルキニルもしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールを含み、この場合、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、切断可能な結合基、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、置換複素環または非置換複素環によって中断または終結され得る(式中、R1は、水素、アシル、脂肪族、または置換脂肪族である)。
本発明は、上記の1つ以上の標的化脂質を含む脂質粒子も提供する。脂質粒子には、リポソームが含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、リポソームとは、水性内部を包む脂質含有膜を有する構造体のことである。リポソームは、1つ以上の脂質膜を有し得る。本発明は、一層のリポソーム(単層と呼ぶ)と重層化されたリポソーム(多層と呼ぶ)の両方を企図する。核酸と複合体を形成した場合、脂質粒子は、例えば、Felgner,Scientific Americanに記載されているような、DNA層の間に挟まったカチオン性脂質二重層から構成される、リポプレックス(lipoplex)となり得る。
本発明は、本発明の脂質粒子および活性剤を含み、活性剤が脂質粒子と会合している組成物を含む。特定の実施形態では、活性剤は治療剤である。特定の実施形態では、活性剤は、脂質粒子の水性内部に封入されている。他の実施形態では、活性剤は、脂質粒子の1つ以上の脂質層の内側に存在する。他の実施形態では、活性剤は、脂質粒子の外側または内側の脂質表面に結合している。
ある実施形態では、本発明の脂質粒子は、核酸と会合し、核酸−脂質粒子を生じる。特定の実施形態では、核酸は、脂質粒子中に完全に封入されている。本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むことを意味する。最大50ヌクレオチドまでを含有する断片を、一般に、オリゴヌクレオチドと呼び、より長い断片をポリヌクレオチドと呼ぶ。特定の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドの長さは20〜50ヌクレオチドである。
特定の実施形態では、本発明の核酸−脂質粒子は、RNA干渉(RNAi)分子と会合している。目的とする遺伝子またはポリヌクレオチドの発現を妨害するために、RNAi分子を用いるRNA干渉法を使用してもよい。これらのRNAi分子はiRNA剤とも呼ばれ、以下に説明する。
マイクロRNA(miRNA)は、植物および動物のゲノム中のDNAから転写されるが、タンパク質に翻訳されない、高度に保存されたクラスの小さいRNA分子である。プロセッシングされたmiRNAは、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に組み込まれるようになる一本鎖の約17〜25ヌクレオチド(nt)のRNA分子であり、発生、細胞増殖、アポトーシス、および分化の重要な調節因子として同定されている。プロセッシングされたmiRNAは、特異的mRNAの3’−非翻訳領域に結合することによって遺伝子発現の調節に役割を果たすと考えられている。RISCは、翻訳の阻害、転写物の切断、またはその両方によって遺伝子発現の下方調節を仲介する。RISCは、広範な真核生物の核内での転写サイレンシングにも関与している。
一実施形態では、核酸は、標的ポリヌクレオチドに向けられるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または単に「アンチセンス」という用語は、標的とされるポリヌクレオチド配列に相補的なオリゴヌクレオチドを含むことを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、選択された配列に相補的な一本鎖のDNAまたはRNAである。アンチセンスRNAの場合は、それらが相補的RNA鎖に結合することによって相補的RNA鎖の翻訳を妨げる。アンチセンスDNAは、特異的で、相補的な(コードまたは非コード)RNAを標的とするために使用することができる。結合が生じた場合、このDNA/RNAハイブリッドは、RNアーゼHという酵素によって分解されることができる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約10〜約50ヌクレオチド、より好ましくは約15〜約30ヌクレオチドを含有する。この用語は、所望の標的遺伝子に厳密に相補的でない可能性のあるアンチセンスオリゴヌクレオチドも包含する。したがって、本発明は、アンチセンスを用いて標的特異的でない活性が見られる場合、または標的配列との1つ以上のミスマッチを含有するアンチセンス配列が特定の用途に最も好ましい場合に、利用することができる。
本発明の別の実施形態によれば、核酸−脂質粒子は、リボザイムと会合している。リボザイムは、エンドヌクレアーゼ活性を持つ特異的触媒ドメインを有するRNA−タンパク質複合体である(KimおよびCech,Proc Natl Acad Sci USA.1987 Dec;84(24):8788−92;ForsterおよびSymons,Cell.1987 Apr 24;49(2):211−20)。例えば、多くのリボザイムは、高い特異性で、リン酸エステル転移反応を加速させ、多くの場合、オリゴヌクレオチド基質中のいくつかのリン酸エステルのうちの1つだけを切断する(Cechら,Cell.1981 Dec;27(3 Pt 2):487−96;MichelおよびWesthof,J Mol Biol.1990 Dec 5;216(3):585−610;Reinhold−HurekおよびShub,Nature.1992 May 14;357(6374):173−6)。この特異性は、化学反応の前に、基質が特異的な塩基対形成相互作用を介してリボザイムの内部ガイド配列(「IGS」)に結合する必要があることによるものである。
本発明の脂質粒子と会合する核酸は、免疫刺激性であってもよく、これには、対象(哺乳類の患者であっても、または他の患者であってもよい)に投与されたときに、免疫応答を誘導することができる免疫刺激性オリゴヌクレオチド(ISS;一本鎖または二本鎖)が含まれる。ISSには、例えば、ヘアピン二次構造を生じさせる特定のパリンドロム(Yamamoto Sら(1992) J.Immunol.148:4072−4076参照)、またはCpGモチーフ、および他の公知のISS特徴(例えば、多重Gドメイン、国際公開第96/11266号パンフレット参照)が含まれる。
アンタゴmirは、RNアーゼからの保護および薬理学的特性(例えば、組織および細胞への取込みの増強)のためのさまざまな修飾を有するRNA様オリゴヌクレオチドである。アンタゴmirは、例えば、糖の完全な2’−メチル化、ホスホロチオエート骨格、および例えば、3’−末端のコレステロール部分によって、普通のRNAとは異なる。アンタゴmirは、内在性miRNAを効率的にサイレンシングし、それによってmiRNA誘導性の遺伝子サイレンシングを妨害するために使用し得る。アンタゴmir介在性のmiRNAサイレンシングの例は、Krutzfeldtら,Nature,2005,438:685−689(これは、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる)に記載されているmiR−122のサイレンシングである。
転写因子は、周囲のゲノムDNAがない場合でも、それらの比較的短い結合配列を認識することができるので、特定の転写因子のコンセンサス結合配列を持つ短いオリゴヌクレオチドを、生きた細胞での遺伝子発現を操作するための道具として使用することができる。この戦略では、このような「デコイオリゴヌクレオチド」が細胞内に送達され、その後、標的因子によって認識および結合されることが必要になる。デコイによって転写因子のDNA結合部位が占められると、転写因子が後に標的遺伝子のプロモーター領域に結合することができなくなる。デコイは、転写因子によって活性化される遺伝子の発現を阻害するために、または転写因子の結合によって抑制される遺伝子を上方調節するために、治療剤として使用することができる。デコイオリゴヌクレオチドの利用例は、Mannら,J.Clin.Invest.,2000,106:1071−1075に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
以下の考察の大部分は、一本鎖分子について言及するものである。本発明の多くの実施形態では、二本鎖iRNA剤(例えば、部分的二本鎖iRNA剤)が想定されている。したがって、以下に記載される一本鎖構造からできた二本鎖構造(例えば、2つの別々の分子が接触して二本鎖領域を形成している場合、または分子内対形成によって二本鎖領域が形成されている場合(例えば、ヘアピン構造))は、本発明の範囲内にある。長さについては、本明細書の他の箇所で記載されている。
リン酸基は、負に荷電した種である。電荷は、2つの非結合酸素原子に均等に分布している。しかしながら、リン酸基は、酸素原子の1つを異なる置換基で置換することによって修飾することができる。RNAリン酸骨格に対するこの修飾の1つの結果は、ヌクレアーゼ分解に対するオリゴリボヌクレオチドの耐性の増大であり得る。したがって、理論に束縛されることを望まないが、一実施形態では、非荷電リンカーかまたは非対称の電荷分布を有する荷電リンカーのいずれかを生じさせる改変を導入することが望ましい可能性がある。
修飾RNAは、リボ核酸の糖基の全てまたはいくつかの修飾を含むことができる。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)は、多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換することができる。理論によって束縛されるものではないが、ヒドロキシルが、2’アルコキシドイオンを形成するように脱プロトン化されることがもはやできないので、安定性の増強が予測される。2’アルコキシドは、リンカーのリン原子への分子内求核攻撃による分解を触媒することができる。再び、理論によって束縛されることを望まないが、2’位でのアルコキシド形成が可能でない改変を導入することが、ある実施形態に対して望ましい可能性がある。
リン酸基は、リン以外のものを含有する接続部に置換することができる。理論によって束縛されることを望まないが、荷電したホスホジエステル基はヌクレアーゼ分解における反応中心なので、これを中性の構造模倣物で置換することは、ヌクレアーゼ安定性の増強を付与するはずであると考えられている。再び、理論によって束縛されることを望まないが、ある態様では、荷電したリン酸基が中性部分に置換される改変を導入することが望ましい可能性がある。
リン酸リンカーおよびリボース糖が、ヌクレアーゼ耐性のヌクレオシドまたはヌクレオチドの代用物に置換されているオリゴヌクレオチド模倣スキャフォールドを構築することもできる。理論によって束縛されることを望まないが、繰り返し荷電した骨格が存在しなければ、ポリアニオンを認識するタンパク質(例えば、ヌクレアーゼ)への結合が減少すると考えられている。再び、理論によって束縛されることを望まないが、ある態様では、塩基が中性の代用骨格によって連結される改変を導入することが望ましい可能性がある。
オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を修飾することができる。このような修飾は、分子の3’末端、5’末端、または両方の末端においてなされ得る。これらの修飾は、末端のリン酸全体または末端リン酸基の1つ以上の原子の修飾または置換を含むことができる。例えば、オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を、他の機能的分子実体、例えば、標識部分、例えば、フルオロフォア(例えば、ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3色素もしくはCy5色素)または保護基(例えば、硫黄、ケイ素、ホウ素、もしくはエステルをベースにしたもの)にコンジュゲートすることができる。機能的分子実体は、リン酸基および/またはスペーサーを介して糖に付着させることが可能である。スペーサーの末端原子は、リン酸基の結合原子または糖のC−3’もしくはC−5’のO基、N基、S基、もしくはC基に接続するかまたはこれらに置き換わることできる。あるいは、スペーサーは、ヌクレオチド代用物(例えば、PNA)の末端原子に接続するかまたはこれに置き換わることができる。これらのスペーサーまたはリンカーとしては、例えば、−(CH2)n−、−(CH2)nN−、−(CH2)nO−、−(CH2)nS−、O(CH2CH2O)nCH2CH2OH(例えば、n=3または6)、無塩基糖、アミド、カルボキシ、アミン、オキシアミン、オキシイミン、チオエーテル、ジスルフィド、チオ尿素、スルホンアミド、もしくはモルホリノ、またはビオチン試薬およびフルオレセイン試薬を挙げることができる。「スペーサー/リン酸−機能的分子実体−スペーサーリン酸」という配列が、iRNA剤の2つの鎖の間に介在するとき、この配列は、ヘアピン型RNA剤中のヘアピンRNAループの代わりになることが可能である。3’末端は−OH基とすることができる。理論に束縛されることを望まないが、特定の部分のコンジュゲーションは、輸送特性、ハイブリダイゼーション特性、および特異性特性を改善することができると考えられている。再び、理論に束縛されることを望まないが、ヌクレアーゼ耐性を改善する末端の改変を導入することが望ましい可能性がある。末端修飾の他の例としては、色素、インターカレート剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サッフィリン)、多環芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性担体(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、およびペプチドコンジュゲート(例えば、アンテナペディアペプチド、Tatペプチド)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進物質(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロ環のEu3+錯体)が挙げられる。
アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシルはRNAに見られる最も一般的な塩基である。これらの塩基は、改善された特性を有するRNAを提供するために修飾または置換することができる。例えば、ヌクレアーゼ耐性オリゴヌクレオチドは、これらの塩基を用いて、または合成もしくは天然のヌクレオ塩基(例えば、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン(nubularine)、イソグアニシン(isoguanisine)、またはツベルシジン)および上記の修飾のいずれか1つを用いて調製することができる。あるいは、上記の塩基および「汎用的な塩基」のいずれかの置換類似体または修飾類似体を利用することができる。例としては、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシン、および6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換アデニンならびに8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル、および他の8−置換グアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、およびN−2置換プリン、N−6置換プリン、およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを含む)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基が挙げられる。さらなるプリンおよびピリミジンとしては、米国特許第3,687,808号に開示されているもの、「Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering」,858−859頁,Kroschwitz J.I.編,John Wiley & Sons,1990に開示されているもの、およびEnglischら,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示されているものが挙げられる。
本明細書で列挙した刊行物、特許、および公開特許出願は全て、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明に従って使用されるオリゴリボヌクレオチドおよびオリゴリボヌクレオシドは、固相合成によるものであってもよく、例えば、「Oligonucleotides synthesis,a practical approach」,M.J.Gait編,IRL Press,1984;「Oligonucleotides and Analogues,A Practical Approach」エフ エックスタイン(F.Eckstein)編、IRL Press、1991(とりわけ、第1章「Modern machine−aided methods of oligodeoxyribonucleotide synthesis」、第2章「Oligoribonucleotide synthesis」、第3章「2’−O−Methyloligoribonucleotide−s:synthesis and applications」、第4章「Phosphorothioate oligonucleotides」、第5章「Synthesis of oligonucleotide phosphorodithioates」、第6章「Synthesis of oligo−2’−deoxyribonucleoside methylphosphonates」、および第7章「Oligodeoxynucleotides containing modified bases」)を参照されたい。他の特に有用な合成手順、試薬、ブロッキング基、および反応条件は、Martin,P.,Helv.Chim.Acta,1995,78,486−504;Beaucage,S.L.およびIyer,R.P.,Tetrahedron,1992,48,2223−2311、ならびにBeaucage,S.L.およびIyer,R.P.,Tetrahedron,1993,49,6123−6194、またはこれらの文献中で参照されている参考文献に記載されている。国際公開第00/44895号、国際公開第01/75164号、または国際公開第02/44321号の各パンフレットに記載の修飾を本明細書で使用することができる。
ホスフィン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,508,270号明細書に記載されている。アルキルホスホン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第4,469,863号明細書に記載されている。ホスホルアミダイトオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,256,775号明細書または米国特許第5,366,878号明細書に記載されている。ホスホトリエステルオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,023,243号明細書に記載されている。ボラノリン酸オリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,130,302号明細書および米国特許第5,177,198号に記載されている。3’−デオキシ−3’−アミノホスホルアミデートリボオリゴヌクレオチドの調製は、米国特許第5,476,925号に記載されている。3’−デオキシ3’−メチレンホスホン酸オリゴリボヌクレオチドは、An,Hら,J.Org.Chem.2001,66,2789−2801に記載されている。硫黄架橋ヌクレオチドの調製は、Sproatら,Nucleosides Nucleotides 1988,7,651、およびCrosstickら,Tetrahedron Lett.1989,30,4693に記載されている。
2’修飾に対する修飾は、Verma,S.ら,Annu.Rev.Biochem.1998,67,99〜134および同文献中の全ての参考文献に見出すことができる。リボースに対する特異的修飾は、以下の参考文献に見出すことができる:2’−フルオロ(Kawasakiら,J.Med.Chem.,1993,36,831〜841,2’−MOE(Martin,P. Helv.Chim.Acta 1996,79,1930〜1938)、「LNA」(Wengel,J.Acc Chem.Res.1999,32,301〜310)。
メチレンメチルイミノ結合オリゴリボヌクレオシド(本明細書では、MMI結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、メチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴリボヌクレオシド(本明細書では、MDH結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、およびメチレンカルボニルアミノ結合オリゴヌクレオシド(本明細書では、アミド−3結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、およびメチレンアミノカルボニル結合オリゴヌクレオシド(本明細書では、アミド−4結合オリゴリボヌクレオシドとしても識別される)、ならびに例えば、MMIとPO結合またはPS結合を交互に有する混合骨格化合物は、米国特許第5,378,825号、同第5,386,023号、同第5,489,677号の各明細書、ならびに公開された国際出願第PCT/US92/04294号および第PCT/US92/04305号(それぞれ、国際公開第92/20822号および国際公開第92/20823号として公開されている)の各パンフレットに記載されているように調製することができる。ホルムアセタールおよびチオホルムアセタール結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,264,562号明細書および同第5,264,564号明細書に記載されているように調製することができる。エチレンオキシド結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,223,618号明細書に記載されているように調製することができる。シロキサン置換は、Cormier,J.F.ら,Nucleic Acids Res.1988,16,4583に記載されている。カルボネート置換は、Tittensor,J.R.,J.Chem.Soc.C1971,1933に記載されている。カルボキシメチル置換は、Edge,M.D.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1972,1991に記載されている。カルバメート置換は、Stirchak,E.P.,Nucleic Acids Res.1989,17,6129に記載されている。
シクロブチル糖代用物の化合物は、米国特許第5,359,044号明細書に記載されているように調製することができる。ピロリジン糖代用物は、米国特許第5,519,134号明細書に記載されているように調製することができる。モルホリノ糖代用物は、米国特許第5,142,047号および同第5,235,033号の各明細書、ならびに他の関連する特許の開示に記載されているように調製することができる。ペプチド核酸(PNA)はそれ自体公知であり、「Peptide Nucleic Acids(PNA):Synthesis,Properties and Potential Applications」,Bioorganic & Medicinal Chemistry,1996,4,5−23で参照されているさまざまな手順のいずれかに従って調製することができる。これらは、米国特許第5,539,083号明細書に従って調製してもよい。
末端修飾は、Manoharan,Mら,Antisense and Nucleic Acid Drug Development 12,103−128(2002)および同文献中の参考文献に記載されている。
N−2置換プリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,459,255号明細書に記載されているように調製することができる。3−デアザプリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,457,191号明細書に記載されているように調製することができる。5,6−置換ピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,614,617号明細書に記載されているように調製することができる。5−プロピニルピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,484,908号明細書に記載されているように調製することができる。さらなる参考文献は、塩基修飾についての上記の節に開示することができる。
所与の化合物の全ての位置が均一に修飾される必要はなく、それどころか、2つ以上の前記の修飾が、単一の化合物に、またはオリゴヌクレオチド中の単一のヌクレオシドにさえ組み込まれていてもよい。本発明の特定の好ましいオリゴヌクレオチドはキメラオリゴヌクレオチドである。本発明の文脈における「キメラオリゴヌクレオチド」または「キメラ」とは、各々少なくとも1ヌクレオチドから構成された、2つ以上の化学的に異なる領域を含有するオリゴヌクレオチドのことである。これらのオリゴヌクレオチドは、典型的には、1つ以上の有益な特性(例えば、増大したヌクレアーゼ耐性、増大した細胞への取込み、RNA標的に対する増大した結合親和性など)を付与する少なくとも1つの修飾ヌクレオチドの領域とRNアーゼH切断の基質となる領域とを含有する。
ある実施形態では、本発明は、核酸が脂質層の中に封入されている脂質封入核酸粒子を産生するための方法および組成物に関する。siRNAオリゴヌクレオチドを取り込んでいる、このような核酸−脂質粒子は、(1)薬物対脂質比;(2)封入効率;および(3)粒子サイズを含む種々の生物物理学的パラメータを用いて特徴付けられる。高い薬物対脂質比、高い封入効率、良好なヌクレアーゼ耐性および血清安定性、ならびに制御可能な粒子サイズ(通常、直径200nm未満)が望ましい。さらに、核酸ポリマーの性質が重要であるが、それは、ヌクレアーゼ耐性を付与する目的で核酸を修飾すると、治療薬の費用が上乗せされるものの、限られた耐性しかもたらさない場合が多いからである。別途明記しない限り、これらの基準は、本明細書では以下のように算出される。
本発明の脂質粒子は、特に治療剤と会合している場合に、薬学的組成物として製剤化されてもよく、例えば、これは、投与の経路および標準的な薬学的慣行に従って選択される、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体(例えば、生理的食塩水もしくはリン酸緩衝液)をさらに含む。
本発明の方法および組成物は、特定の標的化脂質、付随する実施例に記載されるその合成、調製、および特性解析を利用する。さらに、本発明は、治療剤(例えば、核酸)と会合した脂質粒子を含む、脂質粒子を調製する方法を提供する。本明細書に記載される方法では、脂質の混合物を核酸の緩衝水性溶液と組み合わせて、脂質粒子中に封入された核酸を含有する中間混合物を生成させるが、脂質粒子中では、この封入された核酸が、約1重量%〜約30重量%、好ましくは3〜25重量%、一層より好ましくは5〜15重量%の核酸/脂質比で存在する。随意的に、脂質部分が、好ましくは直径20〜200nm、より好ましくは30〜150nm、一層より好ましくは約40〜90nmの単層小胞となる脂質封入核酸粒子が得られる大きさに中間混合物を作り得る。その後、pHを上昇させて、脂質−核酸粒子上の表面電荷の少なくとも一部を中和し、それによって、少なくとも部分的に表面が中和された脂質封入核酸組成物を提供する。
本発明の脂質粒子を、インビトロまたはインビボで、治療剤を細胞に送達するために使用し得る。特定の実施形態では、治療剤は、本発明の核酸−脂質粒子を用いて細胞に送達される核酸である。本発明の脂質粒子および関連する薬学的組成物のさまざまな使用方法に関する以下の説明は、核酸−脂質粒子に関する説明によって例示されるが、これらの方法および組成物が、そのような治療から恩恵を受ける任意の疾患または障害を治療するための任意の治療剤を送達するために容易に適用され得ることが理解される。
便宜のため、本明細書、実施例、および付随する特許請求の範囲で使用される特定の用語および語の意味が、以下に提供される。本明細書の他の部分におけるある用語の用法と本節で示されるその定義との間に明白な矛盾がある場合には、本節の定義が優先されるものとする。
(対照細胞のmRNA)−(処理細胞のmRNA)×100/(対照細胞のmRNA)
で表される。
ガラクトサミンペンタアセテート100(52.00g、133.63mmol)を、周囲温度でジクロロエタン(300mL)中に入れた。そこに、TMSOTf(44.55g、200.44mmol)を添加し、混合物を50℃で90分間、水浴で撹拌し、加熱を停止し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させて、化合物を暗色の粘性物質(44.50g、定量的)として得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。1H NMRとMALDIで生成物の生成を確認した。MS:C14H19NO8の計算値329.11;実測値352.1(M+Na)。
化合物101(43.70g、133.56mmol)とそのベンジルエステル(41.71g、200.34mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、そこに分子ふるい(50g)を添加し、30分間撹拌した。そこにTMSOTf(14.50g、66.78mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出:20%−100%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所要の化合物を淡褐色の粘着性の液体(60.50g、86%)として得た。1HNMR、13CNMR MS:C26H35NO11の計算値537.22;実測値560.21(M+Na)。
化合物102(60.00g、111.68mmol)を、メタノール/酢酸エチルの混合物に溶解させ、アルゴンで脱気した。Pd/C(6.00g、10重量% Degussa、ウェットタイプ)を添加し、バルーン圧下で一晩水素化した。小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、生成物(48.85g、98%)を得た。1HNMR、13CNMR MS:C19H29NO11の計算値447.17;実測値469.9(M+Na)。
化合物101(42.30g、128.43mmol)とそのアジドエタノール(26g、192.45mmol)をジクロロエタン(300mL)に溶解させ、そこに分子ふるい(50g)を添加し、30分間撹拌した。そこにTMSOTf(14.29g、64.21mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを、氷冷重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出:20%−100%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで5%−10%のメタノール/酢酸エチル)で精製して、所要の化合物を淡褐色の粘着性の液体(59.23g、91.00%)として得た。1HNMR、13CNMR MS:C20H32N4O11の計算値504.21;実測値527.1(M+Na)。
化合物104(9.33g、18.50mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、そこにPPh3(5.97g、22.2mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌した。出発材料が完全に消失したことをTLCで確認した。水(1mL、55mmol)を添加し、さらに24時間撹拌した。TFA(2.85mL、23.12mmol)とトルエン(40mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ(2×40mL)、高真空下で乾燥させた。これを同日中に次の反応に使用した。MS:C20H34N2O11の計算値478.22;実測値500.8(M+Na)。
化合物106(JOC 2002)(6.94g、14.73mmol)とモノbocプロピルアミン(10.26g、58.89mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、そこにHBTU(17.26g、45.50mmol)とDIEA(15.36mL、88.14mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水混合物中に入れ、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで2%−10%のMeOH/DCM)で精製して、生成物を白色の綿毛状の固体(10.49g、76%)として得た。MS:C45H77N7O14の計算値939.55;実測値940.53(M+H)。
化合物107(2.40g、2.56mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そこにTFA/DCM(1:4、10mL)の混合物を添加し、30分間撹拌した。反応を質量スペクトルでモニターした。100mLのトルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ(2×100mL)、高真空下で乾燥させて、化合物をそのTFA塩(白色の粘着性物質、2.47g、99%)として得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。MS:C30H53N7O8の計算値639.40;実測値640.45(M+H)。
GalNAc酸103(4.00g、8.99mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、そこにHBTU(3.75g、9.88mmol)、HOBt(1.34g、9.88mmol)、およびDIEA(5mL、3.2当量)を添加し、3〜4分間撹拌した。そこに108(2.47g、2.50mmol)のDMF溶液を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで勾配溶出5%−15%のMeOH/DCM)で精製して、生成物109を白色の固体(4.20g、87%)として得た。MS:C87H134N10O38の計算値1926.89;実測値1949.5(M+Na)。
GalNAc誘導体109(7.50g、4.18mmol)を、アルゴンで脱気したメタノール(50mL)中に入れた。Pd/C(0.800g、10重量% Degussaタイプ、ウェット)と数滴の酢酸を添加し、混合物をバルーン圧下で一晩水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。TFA(0.465mL、5.22mmol)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させ(2回)、高真空下で一晩乾燥させて、化合物をTFA塩(淡黄色の固体、7.30g、99%)として得た。MS:C79H128N10O36の計算値1792.85;実測値1815.9(M+Na)。
トリカルボン酸106(2.17g、4.625mmol)とアミン(18.50mmol、先の反応からの粗製物)をDMF(100mL)に溶解させた。そこにTBTU(5.34g、16.63mmol)、HOBt(2.24g、16.59mmol)、およびDIEA(5.64mL、32.36mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。24時間撹拌した後、追加量のDIEA(4mL)を添加し、撹拌を続けた。48時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、1Mリン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで3%−15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物111を白色の固体(5.80g、68%)として得た。MS:C81H125N7O41の計算値1851.79;実測値1874.20(M+Na)。
GalNAc誘導体111(5.75g、3.09mmol)を、アルゴンで脱気したメタノール(100mL)中に入れた。Pd/C(0.600g、10重量% Degussa、含水型)と数滴の酢酸を添加し、混合物をバルーン圧下で36時間水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。TFA(0.354mL、1.25当量)とトルエン(30mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させ(2回)、高真空下で一晩乾燥させて、化合物をTFA塩(5.70g、粗製物)として得た。MS:C81H125N7O41の計算値1717.75;実測値1740.5(M+Na)。
Z−アミノカプロン酸(2.19g、8.25mmol)をDMF(50mL)に溶解させた。そこにHBTU(3.13g、8.25mmol)とDIEA(7.19mL、5.00当量)を添加し、混合物を数分間撹拌した。GalNAcアミン112(10.10g、5.52mmol)を50mLのDMFに溶解させ、前記混合物に添加し、48時間撹拌した。TLCとMALDIで生成物の生成について確認した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3溶液と水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチルによる溶出、次いで5%−15%のMeOH/DCMの勾配溶出)で精製して、所要の化合物113をオフホワイトの固体(6.20g、57%)として得た。MS:C87H136N8O42の計算値1964.88;実測値1987.75(M+Na)。
化合物113(6.10g、3.10mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、そこに1mLの酢酸を添加した。反応混合物を脱気し、そこにPd/C(0.700g、10重量% Degussa、含水型)を添加し、バルーン圧下で36時間水素化した。反応混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。そこに1.25当量のTFAとトルエン(50mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、所要の化合物をオフホワイトの固体(6.10g、定量的)として得た。この化合物を、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。MS:C79H130N8O40の計算値1830.84;実測値1853.81(M+Na)。
マンノーストリクロロアセトイミデート115(15.00g、20.24mmol)とアジドアルコール(4.25g、1.2当量)をトルエンに溶解させ、2回共沸騰させた。残渣を高真空下で一晩乾燥させた。そこに無水ジエチルエーテル(30mL)と分子ふるい(10g)を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却した。そこにTMSOTf(0.5mL、0.1当量)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応をTLCでモニターし、TEAでクエンチした。分子ふるいを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(20%−50%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を無色の液体(8.36g、55%)として得た。MS:C40H39N3O12の計算値753.25;実測値776.23(M+Na)。
化合物116(8.30g、11.01mmol)を無水THF(70mL)に溶解させ、そこにPPh3(3.46g、1.2当量)を添加し、混合物を周囲温度で2日間撹拌した。そこに水(1mL)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。そこにトリフルロ酢酸(1.06mL、1.25当量)とトルエン(50mL)を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共蒸発させ、高真空下で乾燥させた。これを、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。MS:C40H41NO12の計算値727.26;実測値750.23(M+Na)。
トリカルボン酸(11.05g、23.45mmol)とアミン(68.19g、94mmol、先の反応からの粗製物)をDMF(200mL)に溶解させた。そこにTBTU(27.09g、84mmol)、HOBt(11.34g、84mmol)、およびDIEA(28mL、160mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。24時間撹拌した後、追加量のDIEA(28mL)を添加し、撹拌を続けた。48時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、1Mリン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで3%−15%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物118を白色の固体(41.95g、67%)として得た。MS:C141H146N4O44の計算値2598.93;実測値2621.89(M+Na)。
化合物133(3.05g、1.176mmol)をDCM/MeOHの混合物に溶解させた。そこに50当量のギ酸アンモニウム、次いで5%Pd/C(1.5g、50重量%)を添加し、周囲温度で8時間撹拌した。これを小型のセライトパッドに通して濾過し、MeOH/DCMで洗浄し、溶媒を除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させて、化合物を白色の固体(2.65g、92%)として得た。MS:C133H140N4O42の計算値2464.89;実測値2487.92(M+Na)。
マンノーストリクロロアセトイミデート115(15.23g、20.55mmol)とA(4.36g、1.02当量)をトルエンに溶解させ、2回共沸騰させた。残渣を高真空下で一晩乾燥させた。そこに無水ジエチルエーテル(30mL)と分子ふるい(10g)を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却した。そこにTMSOTf(0.5mL、0.1当量)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応をTLCでモニターし、TEAでクエンチした。分子ふるいを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン、15%−25%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を無色の液体(14.52g、90%)として得た。MS:C46H42O12の計算値786.27;実測値809.25(M+Na)。
マンノースベンジルエステル(14.30g、18.17mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そこに2滴の酢酸を添加した。脱気し、Pd/C(1.50g、10重量% Degussa、含水型)を添加し、バルーン圧下で24時間水素化した。反応をTLCとMALDIでモニターした。これを小型のセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、化合物を無色のオイル(11.20g、90%)として得た。MS:C39H36O12の計算値696.22;実測値719.18(M+Na)。
化合物120(26.55g、64.06mmol)と121(10.00g、53.43mmol)をDMF(150mL)に溶解させた。そこにHBTU(24.12g、64mmol)とDIEA(46mL、5当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、混合物を氷冷水に添加し、エーテルと酢酸エチルの混合物で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(20%−50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(23.20g、74%)として得た。MS.C32H45N3O7のMW計算値:583.72、実測値584.73(M+H)。
化合物122(3.30g、5.65mmol)を酢酸エチル/MeOHの混合物に溶解させ、Pd/C(500mg)を触媒として用いて、バルーン圧下で一晩水素化した。小型のセライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去し、生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。MS.C16H33N3O3のMW計算値:315.25、実測値316.26(M+H)。
化合物123(5.65mmol)とGalNAc酸103(5.81g、12.99mmol)をDMF(80mL)に溶解させた。そこにHBTU(4.97g、13.10mmol)とDIEA(7.00mL,3当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc、次いで3%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物をオフホワイトの固体(5.25g、79%)として得た。MS.C54H87N5O23のMW計算値:1173.58、実測値1196.60(M+Na)。
二分岐のGalNAc誘導体124(5.15g、4.40mmol)を15mLの無水DCMに溶解させ、そこに3mLのアニソールと30mLのTFAを添加し、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。TLCで確認し、反応混合物にトルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。トルエンと2回共蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を濾過カラム(10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を薄茶色の固体(4.40g、91%)として得た。MS.C50H79N5O23のMW計算値:1117.52、実測値1140.62(M+Na)。
マンノース(10.00g、55.53mmol)とデシノール(100g、溶媒)とCSA(500mg)を110℃で、油浴で一晩撹拌した。デシノールの色は一晩で濃い茶色になった。デシノールの大部分を減圧下で完全蒸留した。残渣をDCMに溶解させ、TEAで中和した。この溶液を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を小型のシリカゲルパッドによる濾過(初めに酢酸エチル、次に10%−15%のMeOH/DCM)で精製して、生成物(7.52g、42%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ400MHz)(7.52g、42%).オール)とデシノール(100g、溶媒)とCSA(500mg)を110℃で、油浴で撹拌した。
化合物137(0.172g、0.541mmol)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF3.Et2O(10μ(102g、0.541mmol)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。MSを添加し、5mLのDCM中の138(1.00g.1.35mmol)を15分かけて滴下して添加した。反応をTLCでモニターし、アクセプターがなくなった時点で、反応物をTEAでクエンチし、DCMで希釈し、MSを濾過で除去し、乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の綿毛状の固体(0.550g、69%)として得た。5mLのDCM中の1H NMR(CDCl3、400MHz)δ400MHz)35mmol)を15分かけて滴下して添加した。反応をTLCでモニターし、アクセプターがなくなった時点で、反応物をTEAでクエンチし、DCMで希釈し、濾過し、5mLのDCM中の13C NMR(CDCl3、100MHz)δ100MHz)35mmol)を15分かけて滴下して添加した。反応をTLCでモニターし、アクセプターがなくなった時点で、反応物をTEAと2Hでクエンチした)、1.30−0.92(m,12H.63,128.61,128.54,128.47,128.44,114.37,102.74,102.68,98.81,85.27,72.43,71.96,71.37,71.31,71.01,70.30,70.26,70.05,68.31,68.23,67.41,66.11,62.63,62.08,33.96,29.65,29.58,29.53,29.58,29.08,26.20。MS.C84H82O24について計算された分子量、計算値1474.52、実測値1497.60(M+Na)。
化合物139(0.104g、0.07mmol)をDCM/Py(10mL、1:1)とAc2O(0.5mL、過剰)とDMAP(0.050g)の混合物に溶解させ、反応物を一晩撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出10%−30%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の綿毛状の固体(0.108g、99%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ400MHz)過剰)とDMAP(0.050g)、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を除去した。07(m,13H),3.90−3.80(m,1H),3.69−3.61(m,1H),3.36−3.28(m,1H),2.98−2.81(m,1H),2.08(s,3H),2.10−2.01(m,4H),1.35(s,3H),1.42−1.20(m,12H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ100MHz)過剰)とDMAP(0.050g)、そして反応物を一晩撹拌した。反応物。7.82,10.43Hz,1H),5.65−5.47(m,2H),5.10−4.07(m,13H),3.90−3.80(m,1H),3.69−3.61(m,1H),3.36−3.28(m,1H),2.98−2.81(m,1H),2.08(s,3H),2.10−2.01(m,4H),128.47,128.40,114.35,102.32,99.58,96.64,74.51,72.11,71.91,71.46,71.21,69.78,69.72,69.51,69.28,68.19,68.03,67.82,67.12,61.97,61.83,33.94,29.63,29.61,29.55,29.49,29.27,29.20,29.05,26.11,21.06,20.02。MS:C88H86O26について計算された分子量、計算値1558.54、実測値1581.8(M+Na)。
化合物141(1.36g、0.873mmol)をジオキサン:水(40mL、3:1)の混合物に溶解させた。反応混合物に、ルチジン(0.203mL、2当量)、次いでOsO4溶液(1mL。0.05Mのtブタノール溶液)を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.774g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を水で希釈し、DCM(3回)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を全て除去し、残渣を次の反応に直接使用した。上記の反応からの残渣をDMF(20mL)に溶解させ、そこにオキソン(0.590g、1.05当量)を添加し、周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、2mLの1M HClを添加し、酢酸エチルで希釈した。水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配抽出0%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物を白色の固体(1.08g 79%)として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ400MHz)−d 当量)、そして周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、2mLの1M HClを添加し、酢酸エチルで希釈した。水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。15(d,J=7.8Hz,1H),4.90−4.35(m,7H),4.10−3.55(m,4H),3.30−3.20(m,1H),2.96−2.87(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.96(s,3H),2.01−1.95(m,1H),1.51−1.39(m,2H),1.27(s,3H),1.20−1.01(m,12H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ100MHz)−d 当量)、そして周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、2mLの1.60,133.49,130.18,130.08,128.85,129.61,129.52,129.44,129.20,129.13,128.91,128.89,128.81.128.78,128.71,128.51,128.45,102.34,99.67,96.65,74.60,72.17,71.94,71.49,71.21,69.82,69.79,69.59,69.37,68.22,68.11,67.81,67.20,64.55,61.99,61.85,60.59,44.06,33.96,30.79,29.39,29.31,29.24,29.20,29.17,29.08,26.08,24.85,24.79,22.20,21.24,21.11,20.07。MS:C87H84O28について計算された分子量、計算値1576.51、実測値1599.50(M+Na)。
化合物148は、報告されている手順に従って合成した(Martin,C.;Karen,P.;Laurence,V.Chem.Pharm.Bull.2004,52,965−971.)。
1−デシノール(0.300g、1.92mmol)とトリクロロアセトイミデート148(2.33g、1.2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF3.Et2O(30μ(30g、1.2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF130.08,128.85,129.61,129.52,129.44,129.20,129.13,128.91,128.89,128.81.128.78,128.71,128.51,128.45,102.34,99.60%のEtOAc/ヘキサン)、化合物を白色の綿毛状の固体(2.01g、86%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ400MHz)2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF130.08,128.85,129.61,129.10(m,4H),1.00−1.60(m,11H)。13C NMR(CDCl3、100MHz)δ100MHz)2当量)をアルゴン下で無水DCM(10mL)に溶解させた。そこにMSを添加し、反応物を氷浴で冷却した。BF130.08,128.85,129.61,129.10(m,4H),1.00−1.60(m,11H).8.91,128.81,130.12,130.05,129.98,129.95,129.92,129.88,129.80,129.77,129.73,129.68,129.62,129.55,129.50,129.47,129.41,129.40,129.29,129.14,129.11,129.03,128.96,128.87,128.84,128.83,128.78,128.76,128.63,128.56,128.54,128.48,128.37,128.26,114.33,114.26,100.92,100.84,97.04,96.52,75.36,75.17,74.84,73.37,72.95,72.90,72.81,72.57,72.507,71.94,71.58,71.05,70.37,70.27,70.19,70.06,69.86,69.24,69.19,69.02,63.71,63.56,63.20,62.93,62.69,33.96,33.91,32.93,29.60,29.53,29.50,29.46,29.42,29.33,29.30,29.22,29.14,29.06,29.00。MS.C71H68O18について計算された分子量、計算値1208.44、実測値1231.4(M+Na)。
化合物149(7.26g、6mmol)をジオキサン:水の混合物(100mL、3:1)に溶解させた。反応混合物に、ルチジン(0.7mL、2当量)、次いでOsO4溶液(5mL.0.05Mのtブタノール溶液)を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム(5.11g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を水で希釈し、DCMで抽出し(3回)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を全て除去し、残渣を次の反応に直接使用した。上記の反応からの残渣をDMF(60mL)に溶解させ、そこにオキソン(3.86g、1.05当量)、そして周囲温度で3時間撹拌した。出発材料が消費された時点で、10mLの1M HClを添加し、酢酸エチルで希釈した。水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出20%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物150を白色の固体(5.50g、75%)として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ400MHz)−dolid(5.50g、75%)。ヨード酸塩(5.11g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。Re13C NMR(DMSO−d6、100MHz)δ100MHz)−dolid(5.50g、75%).ヨード酸塩(5.11g、4当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、出発材料が消費された時点で、混合物を希釈した。99,164.88,164.75,164.70,164.60,164.54,164.50,133.80,133.71,133.58,133.42,133.29,133.15,129.88,129.42,129.36,129.29,129.23,129.20,129.12,129.07,129.05,129.03,128.91,128.88,128.72,128.59,128.48,128.38,99.96,99.29,99.22,95.96,95.64,95.22,93.10,75.61,74.86,74.57,74.37,74.15,73.59,73.14,72.58,71.46,71.15,70.48,70.31,70.09,69.97,69.00,68.87,68.22,67.81,63.65,62.49,60.73,59.76,43.01,33.68,33.62,32.54,28.84,28.82,28.61,28.55,28.47,28.40,25.47,25.21,24.52,24.43,20.45。MS.C70H66O20について計算された分子量、計算値1226.41、実測値1249.4(M+Na)。
プテロイン酸(25g、61.2mmol)とDMAP(11.25g、92mmol)の無水ピリジン(400mL)懸濁液に、TBDPSの塩化物(42g、153mmol)を添加した。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、イソ酪酸無水物(14.6g、92mmol)を添加し、混合物を少し温めた。さらに60mLのピリジンも添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物が均一になった後、ピリジンと他の揮発性物質をロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)と酢酸(100mL)と水(500mL)とともに24時間撹拌した。こうして得られたスラリーを濾過し、残渣を水(500mL)、EtOAc(1L)で洗浄し、乾燥させて、純粋な生成物を白色の固体(26.1g、89%)として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ=8.87(s,1H),7.95(d,J=8.6Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),5.21(s,2H),2.79−2.74(m,1H),1.12(d,J=6.83Hz,6H)、13C NMR(DMSO−d6)δ=180.72,166.49,159.25,149.87,147.68,142.69,136.34,134.45,130.54,129.16,128.86,127.49,34.96,33.09,26.52,18.88,18.74。19F NMR(DMSO−d6) d−64.32。MS.C20H17F3N6O5について計算された分子量、計算値478.12、実測値479.12(MH+)。
代表的な手順において、プテロイン酸前駆体152(2.4g、5mmol)を無水DMF(20mL)に溶解させ、HBTU(1.9g、1当量)、次いでDIEA(1mL、5当量)を添加し、20分間撹拌した。反応混合物に、アミン塩酸塩156(1.2g、1当量)をDMF溶液(6mL)として添加した。反応をTLCでモニターした(8%MeOH/DCM、PMA染色)。反応混合物のTLCは反応の完了を示した。激しく撹拌しながら、反応混合物をゆっくりと氷の中に入れた。沈殿生成物を濾過して、生成物157を白色の固体(収量=2.85g、86%)として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ=12.33(s,1H),11.94(s,1H),8.88(s,1H),8.82(d,J=7.3Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),5.22(s,2H),4.46−4.40(m,1H),3.62(s,3H),2.86−2.73(m,1H),2.32(t,J=7.4Hz,2H)2.05−1.90(m,2H),1.35(m,9H),1.12(d,J=6.8Hz,6H)。13C NMR DMSO−d6} δ=180.75,172.13,171.45,165.64,159.10,154.80,149.97,149.79,147.72,141.75,134.15,130.53,128.70,128.49,117.50,114.64,79.79,51.96,51.91,34.96,31.22,27.68,25.71,18.72。MS.C30H34F3N7O8について計算された分子量、計算値677.63、実測値676.72(M−H−)。
エステル157(2g、2.9mmol)をジクロロメタン中の20mLの50%TFAに溶解させ、この溶液を室温で30分間撹拌した後、TLCは出発エステルが完全に消失したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2:ヘキサン(2:3)から結晶化し、結晶化した生成物を濾過除去し、乾燥させて、純粋な生成物158(1.76g、96%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ=12.32(bs,1H),11.94(s,1H),8.88(s,1H),8.84(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),5.22(s,2H),4.45−4.41(m,1H),3.62(s,3H),2.78−2.75(m,1H),2.35(t,J=7.4Hz,2H)2.07−1.92(m,2H),1.12(d,J=6.8Hz,6H)。13C NMR DMSO−d6}δ=180.77,173.70,172.19,165.70,159.21,155.54,149.93,149.84,147.75,141.78,134.18,130.53,128.71,128.49,117.51,114.64,53.98,52.06,51.93,34.97,30.11,25.68,18.73。MS.C26H26F3N7O8について計算された分子量、621.18、実測値620.18(M−H−)。
化合物159(0.2g、0.000671モル)の無水ピリジン(5mL)懸濁液に、DMAP(0.13g、0.0010モル)、次いでイソ酪酸無水物(0.6mL、0.0040モル)を室温で添加した。その後、得られた混合物を4時間還流させた。反応の完了後(TLCによる)、混合物を氷HCl/ヘキサン中に入れ、よく撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、さらなる反応に直接使用した。収量(0.1g、34%)。1H NMR(DMSO、400MHz):δ=12.08(s,1H),11.48(s,1H),7.85(d,2H),7.35(d,2H),7.22(s,1H),4.33(m,1H),2.98(m,2H),2.96(m,2H),2.81(m,1H),1.19(d,6H),1.14(d,6H)。13C NMR(DMSO):δ=179.85,175.21,167.00,156.64,147.81,147.34,146.73,129.08,128.32,128.14,121.27,116.00,106.07,35.02,34.51,33.37,26.90,18.72,18.64。MS(MH)+:439.40。
160(0.4g、0.00091モル)のMeOH撹拌溶液5mlに、DIPEA(0.036mL、0.00278モル)を室温で添加した。(注:DIPEAの添加後、反応混合物は透明になる。)10分後、混合物にDMAP(触媒)を添加した。反応の完了をTLC(&LCMS)でモニターした。その後、MeOHを濃縮し、残渣を水(5mL)で希釈した。希HClで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物は十分に純粋であったので、さらなる反応に直接使用した。収量:260mg(54%)。1H NMR(DMSO、400MHz),δ=12.77(bs,1H),11.68(s,1H),11.34(s,2H),7.84(d,2H),7.32(d,2H),6.64(s,1H),3.01(m,2H),2.94(m,2H),2.74(m,1H),1.09(d,6H)。MS(MH)+:369.10。
ジアミン(22g、0.1mol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL)を添加し、混合物を氷浴で冷却した。この冷溶液に、(Boc)2OのCH2Cl2(100mL)溶液を滴下して添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(200mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。この有機層を濃縮した後、カラム精製することによって、純粋なモノBocアミン202が55%の収率で得られた。MS:C15H32N2O5のMW計算値:320.42;実測値321.41(MH+)。
トリフル酸アジド原液を、Tetrahedron Letters 47(2006) 2382−2385に報告されている通りに調製した。アミン(0.96g、3mmol)、重炭酸ナトリウム(0.85mg、10mmol)、および硫酸銅(II)五水和物(22mg、0.1mmol)を水(3mL)に溶解させた。トリフル酸アジド原液(5mL)を添加した後、メタノール(20mL)を添加すると、均一系が得られた。この青色の混合物を30分間撹拌した後、TLCとMSによって、出発アミンが完全に消失したことが示された。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン−メタノール)で精製して、純粋なアジド164(1g、96%)をオイルとして得た。MS:C15H30N4O5のMW計算値:346.42;実測値347.41(MH+)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ=4.68(bs,1H),3.40−3.30(m,12H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),3.00−2.95(m,2H),1.68−1.54(m,4H),1.04(s,9H)。
アジド203(1g、2.88mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、これにHClの2Mエーテル溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。MSで出発材料がないことが示された。反応混合物を濃縮し、こうして得られたオイルを、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。MS:C10H23ClN4O3のMW計算値:246.17;実測値247.17(MH+)。1HNMR(DMSO−d6 400MHz)δ=8.96(bs,1H),7.92(bs,2H),3.52−3.40(m,12H),3.37(t,J=6.8Hz,2H),2.85−2.77(m,2H),1.81−1.70(m,4H)。
アジド166(1g)をTHF(20mL)に溶解させ、そこに水酸化リチウム(2mLの水中に100mg)の水溶液を添加し、この溶液を室温で4時間撹拌した後、MSでSMが完全に消失したことが示された。反応混合物を、酢酸を用いてpH5まで酸性化し、RMを酢酸エチル(100mL)で希釈した。沈殿生成物を濾過除去し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空下、40℃で一晩乾燥させて、純粋なアジド167(0.455g、55%)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ=8.59(s,1H),7.85(bs,1H),7.72(bs,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),6.88(bs,1H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.45(s,2H),4.00−4.02(m,1H),3.50−3.33(m,14H),3.04−3.00(m,2H),2.07−1.83(m,4H),1.76−1.54(m,4H)。MS.C29H39N11O8について計算された分子量、計算値669.69、実測値668.2(M−H−)。
166の合成に使用したのと同様の手順を用いて、酸158をリジン誘導体168と共役させることによって、共役生成物169を白色の固体として95%の収率で得た。
化合物169をPd/Cで水素化することによって、脱保護アミン170を黄色の固体として得た。
166の合成に使用したのと同様の手順を用いて、アミン170を酸171と共役させることによって、共役生成物172を高い収率で得た。
葉酸174をDCC、次いでN−ヒドロキシスクシニミドで処理することによって、活性化エステル175を80%の収率で得た。典型的な手順において、葉酸 (5g、11.33mmol)を無水DMSO(100mL)に溶解させ、この溶液にトリエチアミン(2.5mL)、DCC(4.7g、22.6mmol)、およびN−ヒドロキシスクシニミド(2.6g、22.6mmol)を添加し、この溶液を室温暗所で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液にEtOAc(1L)を添加し、沈殿生成物を濾過し、酢酸エチル(500mL)、エーテル(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を黄色の粉末として単離した。HPLCにより、生成物の純度が83%であることが分かった。この生成物を、さらに精製することなく、そのまま共役工程に使用した。
報告されている手順(Paramonov,S.E.;Bachelder,E.M.;Beaudette,T.T.;Standley,S.M.;Lee,C.C.;Dashe,J.;Frechet,JeanM.J.Fully Acid−Degradable Biocompatible Polyacetal Microparticles for Drug Delivery.Bioconjugate Chemistry(2008),19(4),911−919)を用いて、ケタール176を合成した。このケタールの一時的な保護を、2ステップのワンポット法で、初めにこのジアミンを1当量のエチルトリフルオロ酢酸で処理し、次いで1当量のCbz−OSuで処理することによって行ない、カラム精製後に、ジ保護された誘導体177を80%の収率で得た。保護アミン177を水性LiOHで処理することによって、アミン178を定量的な収率で得た。このアミン178(0.5g)を、保護葉酸158(1g)と共役させることによって、共役生成物179(1.1g)を得、これを水素化することによって、アミン180を定量的な収率で得た。マレイミドプロピオン酸181を用いてアミン180の共役を行なうと、共役生成物182が良好な収率で生じた。THF中の氷冷した水性LiOHを用いて、182の全ての保護基の最終的な脱保護を行ない、前駆体183をオレンジ色の固体として得た。
1,2−ジオクタデシルsnグリセロール(8.50g、14.23mmol)とDSC(5.47g、1.5当量)をDCM(100mL)に溶解させ、氷水浴で冷却した。トリエチルアミン(6.00mL、44mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、DCMで希釈し、重炭酸溶液と水で洗浄した。DCM層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した(収量、11.50g)。
化合物201(4.00g、5.42mmol)と6−アミノヘキサン酸塩化物(1.477g、1.5当量)をDCMに溶解させ、氷浴で冷却した。混合物にピリジン(5mL)を添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタンで抽出し、重炭酸と水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンの勾配溶出)で精製して、所要の生成物202(収量−3.80g、91%)を得た。MS:C47H93NO6の計算値767.70;実測値768.68(M+H)。
化合物202(4.50g、5.86mmol)をTHF/MeOH/水(2:2:1)の混合物に溶解させ、氷浴で冷却した。LiOH(1.23g、5当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、混合物をAcOHで中和した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、所要の化合物を白色の固体として得た(収量、4.32g、97%)。MS:C46H91NO6の計算値753.68;実測値752.70(M−H)。
化合物203(0.832g、1.10mmol)とHBTU(0.461g、1.21mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.573mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。PEGアミノ酸(2.00g、0.921mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に5%−10%のMeOH/DCM)で精製し、所要の生成物を得た(2.58g、95%)。MSで計算された平均分子量2700−2900、実測値2720−2960。
化合物205(2.11g、3.15mmol)とメチルアミノヘキサン酸塩(0.688g、1.2当量)をDMF/DCM(50mL)の混合物に溶解させた。そこにHBTU(1.31g、1.05当量)とDIEA(2mL、過剰)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を氷と水の混合物中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、所要の生成物206を得た(収量−2.27g、90%)。
化合物206(2.25g、2.925mmol)をTHF/MeOH/水(50mL、2:2:1)の混合物に溶解させ、氷浴で冷却した。LiOH(0.614g、5当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、混合物をAcOHで中和した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、所要の化合物を白色の固体として得た(収量、2.12g、96%)。MS:C49H86N2O5の計算値782.65;実測値781.70(M−H)。
化合物207(0.865g、1.10mmol)とHBTU(0.461g、1.21mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.573mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。PEGアミノ酸(2.00g、0.921mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に5%−12%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.60g、59%)。MSで計算された平均分子量2750−2950;実測値2730−2970。
化合物207(0.994g、1.269mmol)とHBTU(0.505g、1.05当量)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.660mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。GalNAcアミン(2.00g、1.057mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(DCM、酢酸エチル、次に5%−20%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.83g、68%)。MS:C128H212N12O40の計算値2557.49;実測値2579.94(M+Na)。
化合物208(1.51g、0.514mmol)とHBTU(0.195g、0.514当量)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.268mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。GalNAcアミン(0.971g、0.514mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(DCM、酢酸エチル、次に5%−20%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.92g、78%)。MSで計算された平均分子量4600−4900;実測値4600−4900。
化合物203(0.956g、1.268mmol)とHBTU(0.505g、1.33mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.661mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。GalNAcアミン(2.00g、1.057mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(DCM、酢酸エチル、次に5%−20%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.78g、67%)。MS:C125H217N11O41の計算値2528.52;実測値2551.48(M+Na)。
化合物204(2.58g、0.880mmol)とHBTU(0.333g、0.880mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.463mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。GalNAcアミン(1.679g、0.514mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(DCM、酢酸エチル、次に5%−20%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(2.30g、55%)。MSで計算された平均分子量4500−4800;実測値4500−4800.
216の調製:
化合物215(0.545g、0.115mmol)をMeOH/DCM(10mL、2:1)の混合物に溶解させ、そこにNaOMe(2mL、0.5MのMeOH溶液)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応をTLCでモニターした。酢酸を用いて、pHを5〜6に合わせた。溶媒を除去し、残渣をMeOHに溶解させ、カチオン交換樹脂に通した。溶媒を除去し、残渣をEtOHに溶解させ、0.2μmフィルターに通して濾過した。残渣を高真空下、40℃で2日間乾燥させて、所要の化合物を白色の固体として得た(0.339g、68%)。MSで計算された平均分子量4200−4500;実測値4200−4500。
化合物203(1.099g、1.45mmol)とHBTU(0.550g、1.45mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(1.26mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。マンノースアミン(1.47g、1.2当量)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(50%−80%の酢酸エチル/ヘキサン、次に酢酸エチル)で精製して、所要の生成物を得た(1.90g、89%)。MS:C86H130N2O17の計算値1462.94;実測値1463.95(M+H)。
化合物207(1.039g、1.32mmol)とHBTU(0.510g、1.339mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(1.15mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。マンノースアミン(1.338g、1.2当量)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(50%−80%の酢酸エチル/ヘキサン、次に酢酸エチル、次に5%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.63g、83%)。MS:C89H125N3O16の計算値1491.91;実測値1515.01(M+Na)。
化合物219(1.55g、1.038mmol)をMeOH/DCM(10mL、2:1)の混合物に溶解させ、そこにNaOMe(10mL、0.5MのMeOH溶液)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応をTLCでモニターした。5mLのNaOMe溶液を再び添加し、さらに24時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をMeOH/DCMに溶解させ、カチオン交換樹脂に通した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(まず50%のEtOAc/ヘキサン、EtOAc、次に5%−10%のMeOH/DCMで溶出)で精製した。残渣を高真空下、40℃で2日間乾燥させて、所要の化合物を白色の固体として得た(0.616g、55%)。MS:C61H109N3O12の計算値1075.80;実測値1098.81(M+Na)。
化合物204(1.17g、0.402mmol)とHBTU(0.168g、0.442mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.420mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。マンノースアミン(0.406g、0.482mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に3%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.10g、75%)。MSで計算された平均分子量3400−3800;実測値3400−3800。
化合物221(0.952g、0.263mmol)をMeOH/DCM(10mL、2:1)の混合物に溶解させ、そこにNaOMe(3mL、0.5MのMeOH溶液)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応をTLCでモニターした。2mLのNaOMe溶液を再び添加し、さらに24時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をMeOH/DCMに溶解させ、カチオン交換樹脂に通した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(まずEtOAc、次いで5%−20%のMeOH/DCMで溶出)で精製した。残渣を高真空下、40℃で2日間乾燥させて、所要の化合物を白色の固体として得た(0.50g、59%)。MSで計算された平均分子量3100−3400;実測値3100−3400。
化合物208(1.14g、0.388mmol)とHBTU(0.162g、0.426mmol)をDCM/DMFの混合物に溶解させ、そこにDIEA(0.405mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。マンノースアミン(0.392g、0.466mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCで確認し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に3%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の生成物を得た(1.30g、92%)。MSで計算された平均分子量3400−3800;実測値3400−3800。
PEG−脂質、例えば、mPEG2000−1,2−ジ−O−アルキル−sn3−カルボモイルグリセリド(PEG−DMG)を以下の手順を用いて合成した。
1,2−Di−O−テトラデシル−sn−グリセリド225a(30g、61.80mmol)とN,N’−スクシニミジルカルボネート(DSC、23.76g、1.5当量)をジクロロメタン(DCM、500mL)の中に入れ、氷水混合物上で撹拌した。撹拌溶液にトリエチルアミン(25.30mL、3当量)を添加し、その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応混合物をDCM(400mL)で希釈し、有機層を水(2×500mL)、NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄した後、標準的な後処理を行なった。得られた残渣を、高真空下、周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥後、こうして得られた粗カルボネート226aをジクロロメタン(500mL)に溶解させ、氷浴上で撹拌した。この撹拌溶液に、mPEG2000−NH2(227、103.00g、47.20mmol、NOF Corporation,Japanから購入)と無水ピリジン(80mL、過剰)をアルゴン下で添加した。一実施形態では、メトキシ−(PEG)x−アミンは、x=45〜49、好ましくは47〜49、およびより好ましくは49である。その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒と揮発性物質を真空下で除去し、残渣をDCM(200mL)に溶解させ、酢酸エチル中に詰められたシリカゲルのカラムに充填した。このカラムをまず酢酸エチルで溶出し、その後、ジクロロメタン中の5%−10%のメタノール勾配で溶出して、所望のPEG−脂質228aを白色の固体として得た(105.30g、83%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.20−5.12(m,1H),4.18−4.01(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.70−3.20(m,−O−CH2−CH2−O−,PEG−CH2),2.10−2.01(m,2H),1.70−1.60(m,2H),1.56−1.45(m,4H),1.31−1.15(m,48H),0.84(t,J=6.5Hz,6H)。MS範囲;実測値:2660−2836。
1,2−ジ−O−ヘキサデシル−sn−グリセリド225b(1.00g、1.848mmol)とDSC(0.710g、1.5当量)をジクロロメタン(20mL)中に一緒に入れ、氷水混合物中で0℃まで冷却した。そこにトリエチルアミン(1.00mL、3当量)を添加し、一晩撹拌した。反応物をTLCにかけ、DCMで希釈し、水(2回)、NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣226bを高真空下で一晩除去した。この化合物を、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。MPEG2000−NH2 227(1.50g、0.687mmol、NOF Corporation,Japanから購入)と前の工程からの化合物226b(0.702g、1.5当量)をアルゴン下でジクロロメタン(20mL)に溶解させた。反応物を0℃に冷却した。そこにピリジン(1mL、過剰)を添加し、一晩撹拌した。反応をTLCでモニターした。溶媒と揮発性物質を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出勾配として、まず酢酸エチル、次に5%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物228bを白色の固体として得た(1.46g、76%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.17(t,J=5.5Hz,1H),4.13(dd,J=4.00Hz,11.00Hz,1H),4.05(dd,J=5.00Hz,11.00Hz,1H),3.82−3.75(m,2H),3.70−3.20(m,−O−CH2−CH2−O−,PEG−CH2),2.05−1.90(m,2H),1.80−1.70(m,2H),1.61−1.45(m,6H),1.35−1.17(m,56H),0.85(t,J=6.5Hz,6H)。MS範囲;実測値:2716−2892。
1,2−ジ−O−オクタデシル−sn−グリセリド225c(4.00g、6.70mmol)とDSC(2.58g、1.5当量)をジクロロメタン(60mL)中に一緒に取り、氷水混合物中で0℃まで冷却した。そこにトリエチルアミン(2.75mL、3当量)を添加し、一晩撹拌した。反応物をTLCにかけ、DCMで希釈し、水(2回)、NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で一晩除去した。この化合物を、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。MPEG2000−NH2 227(1.50g、0.687mmol、NOF Corporation,Japanから購入)と前の工程からの化合物226c(0.760g、1.5当量)をアルゴン下でジクロロメタン(20mL)に溶解させた。反応物を0℃に冷却した。そこにピリジン(1mL、過剰)を添加し、一晩撹拌した。反応をTLCでモニターした。溶媒と揮発性物質を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出勾配として、まず酢酸エチル、次に5%−10%のMeOH/DCM)で精製して、所要の化合物228cを白色の固体として得た(0.92g、48%)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ=5.22−5.15(m,1H),4.16(dd,J=4.00Hz,11.00Hz,1H),4.06(dd,J=5.00Hz,11.00Hz,1H),3.81−3.75(m,2H),3.70−3.20(m,−O−CH2−CH2−O−,PEG−CH2),1.80−1.70(m,2H),1.60−1.48(m,4H),1.31−1.15(m,64H),0.85(t,J=6.5Hz,6H)。MS範囲;実測値:2774−2948。
トランスフェクションのための細胞播種
siRNAをトランスフェクションする1日前に、細胞を、抗生物質を含まない培地中、15,000細胞/ウェルの密度で(150,000細胞/ml培地、100μl/ウェル)、96ウェルプレートに播く。
・96ウェルプレート設定でのトランスフェクション用に、0.5μL/ウェルの濃度のリポフェクトアミン2000を使用する。
C57BL/6マウス(Charles River Labs社製(米国マサチューセッツ州所在))とSprague−Dawleyラット(Charles River Labs社製(米国マサチューセッツ州所在))に、尾静脈注射によって、0.01mL/gの容量で、食塩水または所望の製剤中のsiRNAのいずれかを投与する。投与後のさまざまな時点で、イソフルオラン吸入によって動物に麻酔をかけ、後眼窩採血によって血清分離管の中に血液を採取する。第VII因子タンパク質の血清レベルを、製造元のプロトコルに従って、発色アッセイ(Coaset Factor VII,DiaPharma Group社製(米国オハイオ州所在)またはBiophen FVII,Aniara Corporation社製(米国オハイオ州所在))を用いて試料中で測定する。食塩水処理した動物から採取した血液を用いて、標準曲線を作成する。投与後のさまざまな時点で肝臓mRNAレベルを評価する実験では、動物を屠殺し、肝臓を摘出し、液体窒素で瞬間凍結する。凍結した肝臓組織をすり潰して粉末にする。組織ライセートを調製し、FVIIとapoBの肝臓mRNAレベルを、分岐DNAアッセイ(QuantiGene Assay,Panomics社製(米国カリフォルニア州所在))を用いて測定する。
潜在的な肝標的の数が多いことと、この臓器がよく灌流する性質(これは、外因性siRNAをより送達しやすくする可能性がある)であることの両方の理由から、肝臓は、治療的介入にとっての魅力的な臓器である。肝実質を含む、肝細胞でのsiRNAが仲介する高レベルの遺伝子サイレンシングを促進する標的化脂質/siRNA複合体を同定するために、肝臓に対するインビボスクリーニングが使用される。血液凝固因子である第VII因子は、肝臓への機能的siRNA送達をアッセイするのに理想的な標的遺伝子である。これは肝細胞で特異的に産生される。したがって、遺伝子サイレンシングは、網内系の細胞(例えば、クッパー細胞)のみへの送達ではなく、実質への送達の成功を意味する。さらに、第VII因子は、血清中で容易に測定可能な分泌タンパク質であるので、動物を屠殺する必要性をなくす。最後に、半減期が短い(2〜5時間)ため、mRNAレベルでのサイレンシングは、最小限のタイムラグでタンパク質レベルでのサイレンシングとなって現れる。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。遺伝子サイレンシングの特異性を確認するために、第VII因子と別の肝細胞発現遺伝子であるアポリポタンパク質B(apoB)の両方について、肝臓mRNAレベルを測定する。動物を、siFVIIのみ、またはsiapoBのみを含有する製剤で処理し、両方の遺伝子から転写されるmRNAのレベルを測定する。さらに、2つのsiRNAの混合物のカチオン性脂質製剤の投与を、ミスマッチのある第VII因子siRNAの効果と同様に、評価する。これらのデータによって、観察された遺伝子サイレンシングが、肝臓のmRNAレベルに対する脂質/siRNAの特異的な効果の直接的な結果であることと、これらの効果が複数の肝細胞発現遺伝子に適用可能であることが示される。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。C57BL/6マウス(Charles River Labs社製(米国マサチューセッツ州所在))とSprague−Dawleyラット(Charles River Labs社製(米国マサチューセッツ州所在))に、尾静脈注射によって、0.01mL/gの容量で、食塩水または所望の製剤中のsiRNAのいずれかを投与する。投与後のさまざまな時点で、イソフルオラン吸入によって動物に麻酔をかけ、後眼窩採血によって血清分離管の中に血液を採取する。第VII因子タンパク質の血清レベルを、製造元のプロトコルに従って、発色アッセイ(Coaset Factor VII,DiaPharma Group社製(米国オハイオ州所在)またはBiophen FVII,Aniara Corporation社製(米国オハイオ州所在))を用いて試料中で測定する。食塩水処理した動物から採取した血液を用いて、標準曲線を作成する。投与後のさまざまな時点で肝臓mRNAレベルを評価する実験では、動物を屠殺し、肝臓を摘出し、液体窒素で瞬間凍結する。凍結した肝臓組織をすり潰して粉末にする。組織ライセートを調製し、FVIIとapoBの肝臓mRNAレベルを、分岐DNAアッセイ(QuantiGene Assay,Panomics社製(米国カリフォルニア州所在))を用いて測定する。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。2,2,2−トリブロモエタノール(Avertin社製)の腹腔内(i.p.)投与によって、BALB/cマウス(Harlan Sprague−Dawley Laboratories社製(米国インディアナ州インディアナポリス所在))に麻酔をかけ、総容量50μLの脂質/siRNA製剤を鼻腔内(i.n.)注入する。siRNA注入の4時間後、マウスに麻酔をかけ、106 PFUのRSV/A2またはRSV/B1を鼻腔内に感染させる。感染後4日目に肺を摘出する前に、右尾動脈を切断して、麻酔をかけたマウスから血を抜く。肺組織を、氷上でリン酸緩衝食塩水(PBS、Invitrogen社製)中に採取し、ウイルス力価を測定する。肺のRSV力価は、免疫染色プラークアッセイで測定する。手持ち式のTissumiserホモジナイザー(Fisher Scientific社製(米国ペンシルベニア州ピッツバーグ所在))を用いて、肺をホモジナイズする。肺のホモジネートを氷上に5〜10分間置き、破片を沈殿させる。清澄化された肺のライセートを、無血清D−MEM中で10倍に希釈し、D−MEMを含む24ウェルプレート中で培養された95%コンフルエントのVero E6細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートし、次いで2%のメチルセルロースを重層する。感染後5日目に、培地を除去し、細胞をアセトン:メタノール(60:40)で固定し、免疫染色する。プラークをカウントし、PBSまたはsiRNAミスマッチ対照と比べたlog(10)pfu/g肺を測定する。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。10mg/kgの脂質/siRNAをi.p注射する3日前に、C57Bl/6Jマウス(Jackson Labs社製)に、4%のBrewersチオグリコレート培地(Difco社製)1mLを腹腔内注射する(1グループにつき4匹のマウス)。4日後に腹腔洗浄液を回収し、適切なフルオロフォアコンジュゲート抗体(BD Biosciences社製)で染色する。フローサイトメトリー用の試料をLSRIIフローサイトメーター(BD Bioscience社製)で解析し、FlowJoソフトウェア(Treestar社製)を用いて、CD11bhighGr1lowのマクロファージ集団を同定し、対象となる表面タンパク質の発現を定量する。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。C57BL/6NCRLマウス(Charles River社製(独国スールツフェルト所在))に、3日間連続で、尾静脈注射によって、5mg/kg(0.5mg/mL)で、アンタゴmirまたは抗miRの脂質製剤を投与する。4日目に肝臓を摘出し、対象となるmiRNAの発現レベルを測定する。肝臓組織を、プロテイナーゼKを含む細胞/組織の溶解緩衝液(EPICENTRE社製(米国ウィスコンシン州マディソン所在))に溶解させ、超音波処理にかける。TE飽和フェノール(Roth社製(独国カールスルーエ所在))でトータルRNAを抽出し、その後、エタノールを用いて沈殿させる。対象となるマウスmiRNAに相補的な合成DNAプローブ、および対照としてのマウスU6 RNAの5’末端を、ポリヌクレオチドキナーゼ(New England Biolabs社製)とγ−32P ATP(GE Healthcare社製)を用いて標識する。
siRNA以外の核酸薬物の送達におけるカチオン性脂質材料の有用性を調べるために、本発明者らは、miRNAを標的とする一本鎖2’−O−Meオリゴリボヌクレオチド(アンタゴmirまたは抗miR)の送達を促進するカチオン性脂質の潜在能力を検討する。抗miRのインビボ送達によって、特異的な標的miRNAサイレンシングが生じ、結果として標的miRNAによって調節される遺伝子の特異的な上方調節が生じる。カチオン性脂質で製剤化された抗miR122を、上記のように、3日間連続で、5mg/kgの用量でマウスに投与する。
Alnylamで実施される動物研究で使用される手順は全て、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されており、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠している。ラットに、10mg/kg/週の用量で、製剤化されたsiRNAの静脈内ボーラス注射を週に1度、4回投与する。標的サイレンシングに関連する毒性の可能性を全て排除するために、既知のどのmRNAにもハイブリダイズしないはずの対照siRNAを使用する。全ての臓器の外見と重量を測定する。
3つ目の動物種での、カチオン性脂質で製剤化されたsiRNAの効果を測定するために、ヒト以外の霊長類での研究を実施する。カニクイザルを用いる手順は全て、適用される地域、州、および連邦の規制に準拠するプロトコルを用いて、公認の開発業務機関によって実施されるものであり、動物実験倫理委員会(IACUC)によって承認されている。カニクイザル(1グループにつきn=6)に、5mL/kgのリン酸緩衝食塩水、2.5mg/kgの製剤化された対照siRNA(1.25mL/kg)、2.5mg/kg(1.25mL/kg)の製剤化されたsiApoB、または6.25mg/kg(3.125mL/kg)の製剤化されたsiApoBのいずれかを、ボーラスの静脈内注射として、上腕静脈を通して投与する。apoB−100タンパク質の測定のために、投与前、ならびに投与の0.5、1、2、3、4、6、8、11、14、17、20、23、26、および30日後に、血清を採取する。その後の実験で、カニクイザル(1グループにつきn=3)に、2.5mg/kgの製剤化された対照siRNA、または2.5もしくは6.25mg/kgの製剤化されたsiApoBのいずれかを、ボーラスの静脈内注射として、伏在静脈を通して投与する。apoB−100タンパク質の測定のために、投与前、ならびに投与の12、24および48時間後に血清を採取する。ApoB−100タンパク質レベルは、ELISAアッセイを用いて測定する。臨床化学物質を、投与前、ならびに投与の24および48時間後に解析する。血液学的パラメータと凝固パラメータを、投与前、および投与の48時間後に解析する。48時間で動物を屠殺する。肝臓のApob mRNAレベルを、分岐DNAアッセイ(QuantiGene Assay,Panomics社製(米国カリフォルニア州所在))を用いて、試料中で測定する。
Claims (23)
- 次式(CIII)に示す構造を有する標的化脂質:
L100は、L112、
R100は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、S−S、−C(CH3)2−S−S−、−CH(CH3)−S−S−、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NH、CH2O、CH=N−O、ヘテロアリール、ヘテロ環、
Aは、O、NH、NCH3、S、CH2、S−S、−C(CH3)2−S−S−、−CH(CH3)−S−S−、−O−N=C−、−C(O)−N(H)−N=C−、−C=N−O−、−C=N−N(H)−C(O)−、−C(O)N(Me)−N=C−、−C=N−N(Me)−C(O)−、−O−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NH−C(O)−NH−、−N(Me)−C(O)−N(Me)−、−N(H)−C(O)−N(Me)−、−N(Me)−C(O)−N(H)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(H)−、−C(O)−N(Me)−、−O−C(O)−、−NH−C(O)−、−N(Me)−C(O)−、−C=N−、−N=C−、
L111は、L113、L114、
L112は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、1つ以上の置換基で置換されており;
L113は、それぞれ存在ごとに独立して、−CH2CH2(OCH2CH2)pO(CH2)qCH2−L114であり;
L114は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンド、−C(O)−リガンド、−O−C(O)−リガンド、−N(H)−リガンド、−O−C(O)−N(H)−リガンド、−O−C(O)−O−リガンド、−NH−C(O)−N(H)−リガンド、−NH−C(O)−O−リガンド、−S−S−リガンド、−O−N=C−リガンド、−NH−N=C−リガンド、−C=N−O−リガンド、−C=N−N(H)−リガンド、ヘテロ環−リガンド、ヘテロアリール−リガンド、
pは、1〜1000であり;かつ
qは、1〜20である)。 - 次式(CI)に示す構造を有する標的化脂質:
LAは、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、ペプチドから選択されるリガンドであるか、または次式II〜V:
q、q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり;
P、P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、およびT5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、CH2S、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
Q、Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、およびQ5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−(CH2)n−、−C(R’)(R’’)(CH2)n−、−(CH2)mC(R’)(R’’)−、−(CH2CH2O)pCH2CH2−、または−(CH2CH2O)pCH2CH2NH−であり;
LBは、親油性物質、ステロイド、テルペン、ビタミン、セラミドからなる群から選択されるか、または次式(VI):
R、R2、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R6、R6A、およびR6Bは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、糖質類似体、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、H、CH3、OH、SH、NH2、NR10R20、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
R10およびR20は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
L6AおよびL6Bは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に1つ以上の置換基で置換されており;
mは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50であり;
nは、それぞれ存在ごとに独立して、1〜20であり;かつ
pは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50である)。 - LAが、
q5A、q5B、およびq5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり;
P5A、P5B、P5C、T5A、T5B、およびT5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
Q5A、Q5B、およびQ5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−(CH2)n−、−C(R’)(R’’)(CH2)n−、−(CH2)mC(R’)(R’’)−、−(CH2CH2O)pCH2CH2−、または−(CH2CH2O)pCH2CH2NH−であり;
R5A、R5B、およびR5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L5A、L5B、およびL5Cは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり;
R’は、独立して、H、CH3、OH、SH、NH2、NH(アルキル)、またはNH(ジアルキル)であり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
nは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜20であり;かつ
mは、それぞれ存在ごとに独立して、0〜50である)
である、請求項3に記載の標的化脂質。 - LBが、
R6、R6A、およびR6Bは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、CO、NH、NR’、O、S、C(O)、OC(O)、C(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHCH2、CH2、CH2NHもしくはCH2O、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
R’は、それぞれ存在ごとに独立して、H、CH3、OH、SH、NH2、NH(アルキル=Me、Et、Pr、イソPr、Bu、Bn)、またはN(ジアルキル=Me2、Et2、Bn2)であり;
Raは、Hまたはアミノ酸側鎖であり;
L6AとL6Bは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に1つ以上の置換基で置換されている。)
である、請求項3に記載の標的化脂質。 - Raが、O、S、またはNHから選択される、請求項8に記載の標的化脂質。
- R6AおよびR6Bが、O、S、またはNHから選択される、請求項8に記載の標的化脂質。
- R、R6A、およびR6BがOである、請求項8に記載の標的化脂質。
- L6AおよびL6Bがアルキルである、請求項8に記載の標的化脂質。
- (i)請求項1または2に記載の標的化脂質;(ii)カチオン性脂質;(iii)DSPC、POPC、DOPE、およびSMから選択される中性脂質;(iv)コレステロール;ならびに(v)PEG−DMGまたはPEG−DMAを含み、
これらの構成要素が、標的化脂質約0.5〜50%:カチオン性脂質20〜60%:中性脂質5〜25%:コレステロール25〜55%:PEG−DMGまたはPEG−DMA0.5〜15%というモル比である薬学的組成物。 - 治療剤をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドがiRNA剤である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが分解に耐えるように修飾される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、コンジュゲートされたリガンドを含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
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