UA121863C2 - Стереохімічно збагачені композиції для доставки нуклеїнових кислот - Google Patents
Стереохімічно збагачені композиції для доставки нуклеїнових кислот Download PDFInfo
- Publication number
- UA121863C2 UA121863C2 UAA201612749A UAA201612749A UA121863C2 UA 121863 C2 UA121863 C2 UA 121863C2 UA A201612749 A UAA201612749 A UA A201612749A UA A201612749 A UAA201612749 A UA A201612749A UA 121863 C2 UA121863 C2 UA 121863C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- аааааааааа
- chemical compounds
- threshold value
- mrna
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 342
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 403
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 103
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 95
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 61
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 60
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 36
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 36
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 6
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 6
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 5
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 5
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 claims description 4
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 4
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 claims description 3
- XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 0.000 claims description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 3
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims description 2
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 2
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 claims description 2
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 claims description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 claims description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 claims description 2
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 35
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 abstract 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 36
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 15
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 15
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 15
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 5
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N (2s)-2-amino-1-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N 0.000 description 2
- JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N (3s)-3-amino-4-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-4-oxobutanamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical class CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- ZISVTYVLWSZJAL-UHFFFAOYSA-N 3,6-bis[4-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]butyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCCCC1NC(=O)C(CCCCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC)NC1=O ZISVTYVLWSZJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010064833 guanylyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical group CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-amine Chemical compound NC1=COCO1 NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical class N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CNC(=O)NC1=O HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=S)NC1=O SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 1
- HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical class CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-amino-1,3-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1(N)NC(=O)NC=C1 GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FEOYKPQEERVCAV-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3-azido-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FEOYKPQEERVCAV-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(methoxyamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CONCC1=CNC(=S)NC1=O WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,8-diamine Chemical compound NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082201 ASIP gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001230014 Amana <moth> Species 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053640 Argininosuccinate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108700024106 Argininosuccinate synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- OXZZMWVZYFVMKG-UHFFFAOYSA-N N-diazo-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphonamidic acid Chemical class [N-]=[N+]=NP(=O)(O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)O OXZZMWVZYFVMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- DWDGSKGGUZPXMQ-UHFFFAOYSA-N OPPO Chemical compound OPPO DWDGSKGGUZPXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101710124239 Poly(A) polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000001619 Prunus glandulosa Species 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000181331 Saron Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282890 Sus Species 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N XTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNBLHSBLCCTEO-VPCXQMTMSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JPNBLHSBLCCTEO-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- RJZLOYMABJJGTA-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 RJZLOYMABJJGTA-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- JKLOYZCVXRYXFE-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-azido-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound [N-]=[N+]=N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JKLOYZCVXRYXFE-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-bromo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- GVVRDIINMFAFEO-KCGFPETGSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O GVVRDIINMFAFEO-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000006202 intradermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ZQAUNTSBAZCVIO-UHFFFAOYSA-N methoxyphosphonamidic acid Chemical class COP(N)(O)=O ZQAUNTSBAZCVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical group CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Винахід належить до композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: , її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиція, яка відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції: складають хімічні сполуки формули І.а, при цьому перше порогове значення становить 50 %; або складають хімічні сполуки формули I.b.1, при цьому перше порогове значення становить 25 %; або складають хімічні сполуки формули І.b.2, при цьому перше порогове значення становить 25 %, при цьому в цьому документі описані хімічні сполуки формули І.а, I.b.1 і I.b.2, a також до способу застосування таких композицій, наприклад, для доставки полінуклеотиду in vivo.
Description
хімічних сполук формули І в композиції: складають хімічні сполуки формули Г.а, при цьому перше порогове значення становить 50 95; або складають хімічні сполуки формули 1.6.1, при цьому перше порогове значення становить 25 95; або складають хімічні сполуки формули 1.5.2, при цьому перше порогове значення становить 25 95, при цьому в цьому документі описані хімічні сполуки формули І.а, 1.6.1 і І.Ю0.2, а також до способу застосування таких композицій, наприклад, для доставки полінуклеотиду іп мімо.
ЇО0О01| Доставка нуклеїнових кислот за допомогою ліпідів була широко вивчена стосовно лікування різних захворювань. Зберігається велика потреба в ліпідах і/або ліпідних композиціях, які можуть доставляти нуклеїнові кислоти, такі як короткі інтерферуючі РНК (кіРНК) і матричні
РНК (мРНК), з високою ефективністю і низькою токсичністю.
СУТЬ ВИНАХОДУ
І0002| Крім усього іншого, цей винахід стосується композицій, які містять стереохімічно збагачені ліпіди для доставки мРНК. Цей винахід заснований, частково, на несподіваному відкритті того, що композиції, які містять стереохімічно збагачений ліпід формули І, наданої нижче, є високоефективними і мають несподівано низьку токсичність при доставці мРНК і отриманні кодованого білку іп мімо: (СНо)зСНз но о
М
С аа
НМ (СНоюсСнН»
НОТ (СНо)всн» ми во о но он (СНоззСНз
Ї
Автори цього винаходу виявили, що при використанні для доставки мРНК, стереохімічно збагачені композиції, що містять І, мають несподівано низьку токсичність в порівнянні зі стереохімічно незбагаченими, або стереохімічно менш збагаченими, композиціями того ж ліпіду, про що свідчать, наприклад, значно нижчі рівні експресії аланінамінотрансферази (АЛІ) і аспартатамінотрансферази (АСТ). Дивися Таблицю 1.
ІО0ОЗІ В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)вСНуз нот в)
М ув мана
Нию (СНО)СН»
НОТ усною СНз ана шк в) но. он (СН2)вСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули І.а, 1.6.1,
І.р.2, І.с, І.а, І.е, 1.7, І.д або І.Н, кожна з яких незалежно є такою, як визначено і описано нижче. 00041 В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (Сно)зСНз но о
М
С мана
НМ (СНо)оСНз
НО (СНо)вСна мами аа о но. он (СН2)СН»з ,
Коо) Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі,
композиції, яка відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції: складають хімічні сполуки формули І.а: (СНо)вСНз нот о
НМ. и, (СНо)вСНз
НОТ усно) є яти в) но. он (СН2)вСНз ,
Іа при цьому перше порогове значення становить 5095; або складають хімічні сполуки формули 1.0.1: (СН2)вСНз но о ша.
НМ (СНо)зюСНз
НО (СНо)СНз ом мае ); но он (СН2)вСН»з ,
І.Б. при цьому перше порогове значення становить 2595; або складають хімічні сполуки формули 1.0.2: (СН2)зСНз но се) ша
НМ чі (СНо)СНз
НОТ (СН) СН є яти о но. он (Сно)вСНз ,
І.р.2 при цьому перше порогове значення становить 2595. 0005) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СнНо)вСНз но о ша.
НМ (Сно)зюСНз
НО (СНо)СНз о мае в); но он (СН2)вСН»з ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції: складають хімічні сполуки формули І.с:
(СНо)зСНз ог У о шаг
НМ (СсСНоюСНн
НОЙ "(СНо)вСна мо о ше (в) ноу он (СНо)вСНз
І.С при цьому перше порогове значення становить 6,2595; або складають хімічні сполуки формули 1.4: (СНо»СНз но о шаг. е НМ (СсСНоюСНн
НО (сно) СНа омана ви ши (6) НО,,, я (Фін! (СНо)зСНз
Іа при цьому перше порогове значення становить 6,2595; або складають хімічні сполуки формули І.е: (СНо)зСНз но о) ут о.
НМ (СсСНоюСНн
НОЙ "СНо)вСна о и ше (6) ноу (Фін! (СНо)вСНз
І.е при цьому перше порогове значення становить 2595; або складають хімічні сполуки формули І.Г: (СНо)вСНз но о шаг. е НМ (СНОЮСНн но сні р твту онадвснь
О но, - он (СНг)вСНз
І. при цьому перше порогове значення становить 2595; або складають хімічні сполуки формули 1.4:
(СНо)вСНз ог У о шаг
НМ (СноюСНз
НО (Снодвсн» ами и (в) НО,,, я он (СНо)вСНз
Ід при цьому перше порогове значення становить 12,595; або складають хімічні сполуки формули І.й: (СНо)вСНз нок У о шаг. е НМ (СноюСНз но сніжні р о ноу Он (СНо)зСНз
І.А при цьому перше порогове значення становить 2595. 0006) В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 50965, боб, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895 або 9995. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9595. 0007 В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули ІЇ, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СнНо)вСНз но се) ша.
НМ (Сно)зюСНз
НОТ (сно) СНа анна ня в); но он (СН2)вСН»з ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки першої формули, вибрані з формул І.а, 1.6.1, 1.5.2, І.с, І.а, І.е, І. І.д або І.Н; і не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук першої формули в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру першої формули.
І0008| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули
Іа.
ЇО009| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складає хімічна сполука формули
І.а.і:
(СНно)зСНз но о шаг;
НМ и, (СНо)вСНз
НО сно) є яти о но он (СнНо)зСНз
І.а.ї (тобто НА-58-СКК-Е12)
ІЇО010| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складає хімічна сполука формули
І.а.ії: (Сно)зСНз ноя о ша. щ НМ й (СНо)юСНз
НОМ СН) є яТтМтУ
О но, й Он (Сно)єСНз
І.а.її (тобто 54-55-СКК-Е12)
ЇО011| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули
Ір.
І0012| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складає хімічна сполука формули
І.Б1.1: (СНо)вСНз но ге
НМ (СНО)зСН» но сне р о но он (СН2)вСНз ,
І.0.1.ї (тобто Н4-55-СКК-Е12)
ІЇ0013| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складає хімічна сполука формули
І.Б: (СНо)всНз но о е НМ (Сно)юсСН»з
НОМ у (СНоСн мама шви (6) НО,,, й (Фін! (СнНо)вСНуз
І.Б.1.ії (тобто 54-55-СКК-Е12)
Ї0014| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули
І.р.2.
ІЇО015| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складає хімічна сполука формули
І.р.2.і: (СноззСНз но о ша;
НМ. и, (СН2)зСНз
НОЙ сно) є яти о ноу он (СНно)зСНз
І.0.2.ї (тобто ВА4-АВ-СКК-Е12)
ІЇ0016| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.0.2 в композиції складає хімічна сполука формули
І.р.2.ії: (Сно)вСНз но о ша е НИ й (СноюСНз но снсни р Ж
О но, й Он (СНо)зСНз
І.р.2.ії (тобто 54-АВ-СКК-Е12) 0017) В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 5095, 6090, 7096, 8095, 8595, 9090, 91905, 9295, 9390, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 95905.
ІОО18) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)вСНуз но в) ша
Нию (СНо)зюСН»з
Но (СНо)зСНз маш ва (в) но. он (СНг)вСНз ,
І її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І. 00191) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І:
(СНо)зСНз но в) н н но (снавсна рт уе 2)0С; КІ (в) но. он (СН2)зСН»з ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру формули І.
І0020| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули | має структуру формули І.а.і, І.а.ії, 1.Б.1.1ї, 1.Б.1..ії, І.5.2.і або 1.Б.2.ї.
І0021| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули І.а.і, Г.а.ії, І.0.1.ї, 1.Б.1.ії, 1.0.2. або 1.0.2.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули І.аї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули І.а.ї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули
І.0.1.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули 1.Б.1.її. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули 1.Б.2.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше третього порогового значення загальної кількості композиції складає хімічна сполука формули 1.5.2... (0022) В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 5095 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 7095 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 80905 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 8595 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9595 (мас./маб.). (0023) В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція додатково містить одну або більше мРНК для доставки мРНК і експресії кодованого білку іп мімо.
Зо І0024| В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується способів високоефективної доставки і експресії мРНК і кодованого білку іп мімо. В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується способу доставки мРНК іп мімо, що включає введення суб'єктові, що потребує доставки, пропонованої композиції, яка містить мРНК. В деяких варіантах реалізації винаходу, завдяки своїй низькій токсичності, пропонована композиція забезпечує доставку більшої кількості МРНК, вищий рівень експресії білку і/або нижчу частоту введення, забезпечуючи тим самим потужнішу, безпечнішу і зручнішу для пацієнта мРНК-терапію.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
0025) Фіг. 1 ілюструє результати отримання білка АЗ51 людини іп мімо в печінці миші дикого типу після обробки ліпідними наночастками, які містять сполуки формули Ї.
ВИЗНАЧЕННЯ
І0026| Для спрощення розуміння цього винаходу нижче надано початкове визначення деяких термінів. Додаткові визначення наступних термінів і інших термінів викладаються в тексті специфікації. Публікації і інші посилальні матеріали, на які посилаються в цьому документі для опису рівня техніки цього винаходу і для забезпечення додаткових подробиць, що стосуються його практичної реалізації, повністю включені в цей документ шляхом посилання.
І0027| Амінокислота: При використанні за текстом цього документу, термін "амінокислота", в його найширшому сенсі, стосується будь-якої сполуки і/або речовини, які можуть бути включені в поліпептидний ланцюг. В деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота має загальну структуру НЕМ-С(НХА)-СОНО. В деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота являє собою природну амінокислоту. В деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота являє собою синтетичну амінокислоту; в деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота являє собою а-амінокислоту; в деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота являє собою |І- амінокислоту. Термін "стандартна амінокислота" стосується будь-якої з двадцяти стандартних І- амінокислот, які зазвичай зустрічаються в природних пептидах. Термін "нестандартна амінокислота" стосується будь-якої амінокислоти, відмінної від стандартних амінокислот, незалежно від того, чи є вона синтезованою або отриманою з природного джерела. При використанні за текстом цього документу, термін "синтетична амінокислота" охоплює хімічно модифіковані амінокислоти, зокрема, не обмежуючись ними, солі, похідні амінокислот (такі як аміди) і/або заміщення. Амінокислоти, зокрема карбоксил- і/або амінокінцеві амінокислоти в пептидах, можуть бути модифіковані за допомогою метилування, амідування, ацетилювання, захисних груп і/або заміщення іншими хімічними групами, що може змінювати період напіввиведення пептиду з крові без чинення негативного впливу на їх активність. Амінокислоти можуть брати участь в дисульфідному зв'язку. Амінокислоти можуть містити одну з посттрансляційних модифікацій, таких як асоціація з одним або більше хімічними сполуками (наприклад, метильні групи, ацетатні групи, ацетильні групи, фосфатні групи, формільні фрагменти, ізопреноїдні групи, сульфатні групи, фрагменти полієтиленгліколю, лиіпідні фрагменти, вуглеводні фрагменти, фрагменти біотину і т.д.). Термін "амінокислота" використовується взаємозамінно з терміном "амінокислотний залишок" і може стосуватися вільної амінокислоти і/або амінокислотного залишку пептиду. З контексту, в якому використовується цей термін, буде зрозуміло, чи стосується він вільної амінокислоти або залишку пептиду. 0028) Тварина: При використанні за текстом цього документу, термін "тварина" стосується будь-якого представника тваринного світу. В деяких варіантах реалізації винаходу термін "тварина" стосується людей на будь-якій стадії розвитку. В деяких варіантах реалізації винаходу термін "тварина" стосується тварин, що не належать до людини, на будь-якій стадії розвитку. В деяких варіантах реалізації винаходу тварина, що не належить до людини, є ссавцем (наприклад, гризун, миша, щур, кролик, мавпа, собака, кішка, вівця, велика рогата худоба, примат і/або свиня). В деяких варіантах реалізації винаходу тварини включають, не обмежуючись ними, ссавців, птахів, рептилій, амфібій, риб, комах і/або хробаків. В деяких варіантах реалізації винаходу тварина може являти собою трансгенну тварину, генно-інженерну тварину і/або клон.
І0029| Приблизно або близько: При використанні за текстом цього документу, термін "приблизно" або "близько", стосовно одного або більше розглядуваних значень, стосується значення, яке є схожим зі встановленим еталонним значенням. В деяких варіантах реалізації винаходу термін "приблизно" або "близько" стосується діапазону значень, що потрапляють в межі 2595, 2090, 19905, 1890, 17905, 16905, 1590, 14905, 1395, 1290, 1195, 1090, УУо, 8Ую, 7Уо, 690, Зо, 4, 395, 296, 190 або менше, в будь-якому напрямі (більш ніж або менш ніж) встановленого еталонного значення, якщо не вказано інше або з контексту не очевидно інше (крім випадків, коли така кількість перевищуватиме 10095 від можливого значення).
ІЇ0ОЗО| Хімічна сполука: При використанні за текстом цього документу, термін "хімічна сполука" включає сполуку, сіль або їх сольват, або будь-яку комбінацію сполук, солей або їх сольватів. 0031) Доставка: При використанні за текстом цього документу, термін "доставка" охоплює як локальну, так і системну доставку. Наприклад, доставка мРНК охоплює ситуації, в яких МРНК доставляється в тканину-мішень, а кодований білок експресується і утримується в тканині- мішені (що також називаються "локальним розподілом" або "локальною доставкою"), і ситуації, в яких МРНК доставляється в тканину-мішень, а кодований білок експресується і секретується в систему кровообігу пацієнта (наприклад, сироватку), системно розподіляється і поглинається іншими тканинами (що також називаються "системним розподілом" або "системною доставкою").
І0032| Експресія: При використанні за текстом цього документу, термін "експресія" нуклеотидної послідовності стосується трансляції мРНК в поліпептид, збирання декількох поліпептидів (наприклад, важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла) в інтактний білок (наприклад, антитіло) і/або посттрансляційної модифікації поліпептиду або повністю зібраного білку (наприклад, антитіла). В цій заявці терміни "експресія" і "продукування", а також їх граматичні еквіваленти, використовуються взаємозамінно.
Ї0033| Функціональний: При використанні за текстом цього документу, термін "функціональна" біологічна молекула означає форму біологічної молекули, в якій вона має властивість і/або активність, якими вона характеризується. 0034) Період напіввиведення: При використанні за текстом цього документу, термін "період 60 напіввиведення" означає час, необхідний для того, щоб такий параметр, як концентрація або активність нуклеїнової кислоти або білку, знизився на половину від свого значення, виміряного на початку періоду часу.
ЇООЗ35| Поліпшення, збільшення або зменшення: При використанні за текстом цього документу, терміни "поліпшення", "збільшення" або "зменшення", або їх граматичні еквіваленти, означають зміни параметрів стосовно первинного виміру, такого як вимір у того ж індивідуума до початку лікування, описаного в цьому документі, або вимір у контрольного суб'єкта (або декількох контрольних суб'єктів) за відсутності лікування, описаного в цьому документі. "Контрольним суб'єктом" є суб'єкт, що має ту ж форму захворювання, що і суб'єкт, який одержує лікування, і приблизно той же вік, що і суб'єкт, який одержує лікування. 0036) й Міто: При використанні за текстом цього документу, термін "іп мігто" стосується явищ, що відбуваються в штучному середовищі, наприклад, в лабораторній пробірці або реакційній посудині, в клітинній культурі і т.д., а не в багатоклітинному організмі.
Ї0037| п Мімо: При використанні за текстом цього документу, термін "іп мімо" стосується явищ, що відбуваються в багатоклітинному організмі, такому як людина і тварина, що не належить до людини. В контексті клітинних систем, цей термін може використовуватися для позначення явищ, що відбуваються в живій клітині (на відміну, наприклад, від систем іп мйго).
І0038| Виділений: При використанні за текстом цього документу, термін "виділений" стосується речовини і/або сполуки, які були (1) відділені щонайменше від деяких з компонентів, з якими вони були зв'язані коли вперше були отримані (будь то природні і/або експериментальні умови), і/або (2) отримані, приготовані і/або виготовлені людиною. Виділені речовини і/або сполуки можуть бути відділені від близько 1095, близько 2095, близько 3095, близько 4095, близько 5095, близько 6090, близько 7095, близько 8095, близько 90905, близько 9195, близько 9295, близько 9395, близько 9495, близько 9595, близько 9695, близько 97905, близько 9895, близько 9995 або більш ніж близько 9995 інших компонентів, з якими вони були спочатку зв'язані. В деяких варіантах реалізації винаходу виділені агенти характеризуються близько 8095, близько 8595, близько 9095, близько 9195, близько 9295, близько 9395, близько 9495, близько 9595, близько 9695, близько 9795, близько 9895, близько 9995 або більш ніж близько 9995 чистотою. При використанні за текстом цього документу, речовина називається "чистою", якщо вона, по суті, вільна від інших компонентів. При використанні за текстом цього
Зо документу, розрахунок відсотка чистоти виділених речовин і/або сполук не повинен включати допоміжні речовини (наприклад, буфер, розчинник, воду і т.д.).
Ї00О39| Локальний розподіл або доставка: При використанні за текстом цього документу, терміни "локальний розподіл", "локальна доставка" або їх граматичні еквіваленти означають тканиноспецифічну доставку або розподіл. Зазвичай, для локального розподілу або доставки потрібен білок (наприклад, фермент), що кодується мРНК, який транслюється і експресується внутрішньоклітинно або має обмежену секрецію, що дозволяє уникати надходження в систему кровообігу пацієнта.
Ї0040| Матрична РНК (мРНК): При використанні за текстом цього документу, термін "матрична РНК (мРНК)" стосується полінуклеотиду, який кодує щонайменше один поліпептид.
При використанні за текстом цього документу, термін МРНК охоплює як модифіковану, так і немодифіковану РНК. мРНК може містити одну або більше кодуючих і некодуючих областей.
МРНАНК може бути очищена від природних джерел, отриманих за допомогою рекомбінантних систем експресії, і необов'язково очищена, отримана шляхом хімічного синтезу і т.д. За необхідності, наприклад, у разі отриманих шляхом хімічного синтезу молекул, МРНК може містити нуклеозидні аналоги, такі як аналоги, що мають хімічно модифіковані основи або цукри, модифікації остову і т.д. Послідовність МРНК представлена в напрямі від 5' до 3, якщо не вказане інше. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК являє собою або містить природні нуклеозиди (наприклад, аденозин, гуанозин, цитидин, уридин); нуклеозидні аналоги (наприклад, 2-аміноаденозин, 2-тіотимідин, інозин, піролопіримідин, З-метиладенозин, 5-метилцитидин, С5- пропінілцитидин, С5-пропінілуридин, 2-аміноаденозин, С5-бромуридин, С5-фторуридин, С5- йодуридин, С5-пропінілуридин, С5-пропінілдитидин, С5-метилцитидин, 2-аміноаденозин, 7- деазааденозин, 7-деазагуанозин, 8-оксоаденозин, 8-оксогуанозин, Ф(6)-метилгуанін і 2- тіоцитидин); хімічно модифіковані основи; біологічно модифіковані основи (наприклад, метильовані основи); інтеркальовані основи; модифіковані цукри (наприклад, 2'-фторорибоза, рибоза, 2'-дезоксирибоза, арабіноза і гексоза); і/або модифіковані фосфатні групи (наприклад, тіофосфорні ефіри і 5'-"М-амідофосфітні зв'язки). 0041 В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК містить один або більше нестандартних нуклеотидних залишків. Нестандартні нуклеотидні залишки можуть включати, наприклад, 5- метилцитидин ("тс"), псевдоуридин і/або 2-тіоуридин ("250"). Дивися, наприклад, патент США 60 Мо 8278036 або УМО2011012316 для розгляду таких залишків і їх включення в мРНК. мРНК може являти собою РНК, яка визначається як РНК, в якій 2595 залишків О складає 2-тіоуридин і 2595 залишків С складає 5-метилцитидин. Принципи використання РНК розкриті в публікації патенту
США 0И520120195936 і міжнародній публікації М/О2011012316, обидві з яких включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. Присутність нестандартних нуклеотидних залишків може робити мРНК стабільнішою і/або менш імуногенною, ніж контрольна мРНК з такою самою послідовністю, але яка містить лише стандартні залишки. В додаткових варіантах реалізації винаходу мРНК може містити один або більше нестандартних нуклеотидних залишків, вибраних з ізоцитозину, псевдоізоцитозину, 5-бромурацилу, 5-пропінілурацилу, б-амінопурину, 2-амінопурину, інозину, діамінопурину і 2-хлор-6-амінопурин цитозину, а також комбінацій цих модифікацій і інших модифікацій нуклеотидних основ. Деякі варіанти реалізації винаходу можуть додатково включати додаткові модифікації фуранозного кільця або нуклеотидної основи. Додаткові модифікації можуть включати, наприклад, модифікації цукрів або заміщення (наприклад, одна або більше модифікацій 2'-О-алкілу, закрита нуклеїнова кислота (ІМА)). В деяких варіантах реалізації винаходу РНК можуть бути зв'язані в комплекс або зв'язані з додатковими полінуклеотидами і/або пептидними полінуклеотидами (РМА). В варіантах реалізації винаходу, в яких модифікація цукрів являє собою модифікацію 2'-О-алкілу, така модифікація може включати, не обмежуючись ними, модифікацію 2'-дезокси-2'-фтору, модифікацію 2'-О-метилу, модифікацію 2'-О-метоксиетилу і модифікацію 2'-дезокси. В деяких варіантах реалізації винаходу будь-яка з цих модифікацій може бути присутньою у 0-10095 нуклеотидів, наприклад, у більш ніж 090, 195, 10905, 2595, 5095, 75905, 8595, 9095, 9595 або що 10095, що входять до складу нуклеотидів окремо або в комбінації. (0042) Нуклеїнова кислота: При використанні за текстом цього документу, термін "нуклеїнова кислота", в його найширшому сенсі, стосується будь-якої сполуки і/або речовини, які включені або можуть бути включені в полінуклеотидний ланцюг. В деяких варіантах реалізації винаходу нуклеїнова кислота являє собою сполуку і/або речовину, які включені або можуть бути включені в полінуклеотидний ланцюг за допомогою фосфодіефірного зв'язку. В деяких варіантах реалізації винаходу "нуклеїнова кислота" стосується окремих нуклеотидних залишків (наприклад, нуклеотиди і/або нуклеозиди). В деяких варіантах реалізації винаходу "нуклеїнова кислота" стосується полінуклеотидного ланцюга, що містить окремі нуклеотидні залишки. В
Зо деяких варіантах реалізації винаходу "нуклеїнова кислота" охоплює РНК, а також одно- і/або дволанцюгову ДНК, і/або кДНК. 00431 Пацієнт: При використанні за текстом цього документу, термін "пацієнт" або "суб'єкт" стосується будь-якого організму, в який може бути введена пропонована композиція, наприклад, в експериментальних, діагностичних, профілактичних, косметичних або терапевтичних цілях. Типові пацієнти включають тварин (наприклад, ссавців, таких як миші, щури, кролики, нелюдиноподібні примати і/або люди). В деяких варіантах реалізації винаходу пацієнтом є людина. Людина може бути в пре- і постнатальному періоді розвитку.
І0044| Фармацевтично прийнятний: При використанні за текстом цього документу, термін "фармацевтично прийнятний" стосується речовин, які, з медичної точки зору, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, сумірних з прийнятним співвідношенням користь/ризик. 0045) Полімер: При використанні за текстом цього документу, термін "полімер" стосується сполуки, що складається щонайменше з З (наприклад, щонайменше 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 і т.д.) ковалентно зв'язаних структурних одиниць, що повторюються. 00461 Сіль: При використанні за текстом цього документу, термін "сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, які з медичної точки зору придатні для застосування в контакті з тканинами людини і нижчих тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції і тому подібного, і сумірні з прийнятним співвідношенням користь/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в цій галузі техніки. Наприклад, 5. М. Вегде еї аї. детально описує фармацевтично прийнятні солі в публікації У. Рпаппасешііса! 5сіепсе5 (1977) 66:1-19. Фармацевтично прийнятні солі сполук за цим винаходом включають солі, отримані з прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших методів, застосовуваних в цій галузі техніки, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають солі адипінату, альгінату, аскорбату, 60 аспартату, бензолсульфонату, бензоату, бісульфату, борату, бутирату, камфорату,
камфорсульфонату, цитрату, циклопентанпропіонату, диглюконату, додецилсульфату, етансульфонату, форміату, фумарату, глюкогептонату, гліцерофосфату, глюконату, гемісульфату, гептаноату, гексаноату, гідройодиду, 2-гідрокси-етансульфонату, лактобіонату, лактату, лаурату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, метансульфонату, 2- нафталінсульфонату, нікотинату, нітрату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, пектинату, персульфату, З-фенілпропіонату, фосфату, пікрату, півалату, пропіонату, стеарату, сукцинату, сульфату, тартрату, тіоціанату, п-толуолсульфонату, ундеканоату, валерату і тому подібного.
Солі, отримані з прийнятних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і М-(С1-4алкіл)4. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і тому подібного. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, у відповідних випадках, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, утворені за допомогою протиїіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, сульфонат і арилсульфонат. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають солі, утворені з кватернізації аміну із застосуванням відповідного електрофілу, наприклад, алкілгалогеніду, з утворенням кватернізованої алкілованої амінної солі.
Ї0047| Системний розподіл або доставка: При використанні за текстом цього документу, терміни "системний розподіл", "системна доставка" або граматичні еквіваленти стосуються механізму або способу доставки або розподілу, які впливають на все тіло або на весь організм.
Зазвичай, системний розподіл або доставку здійснюють через систему кровообігу організму, наприклад, кровотік. В порівнянні з визначенням "локальний розподіл або доставка". 00481 Суб'єкт: При використанні за текстом цього документу, термін "суб'єкт" стосується людини або будь-якої тварини, що не належить до людини (наприклад, миша, щур, кролик, собака, кішка, велика рогата худоба, свиня, вівця, кінь або примат). Людина може бути в пре- і постнатальному періоді розвитку. В багатьох варіантах реалізації винаходу суб'єктом є людина.
Суб'єктом може бути пацієнт, який належить до людського роду, що звернувся до медичної установи для діагностики або лікування захворювання. При використанні за текстом цього документу, термін "суб'єкт" використовують взаємозамінно з термінами "індивідуум" або "пацієнт". Суб'єкт може страждати від захворювання або розладу або бути схильним до них, але може проявляти або не проявляти симптоми захворювання або розладу.
Зо 0049) По суті: При використанні за текстом цього документу, термін "по суті" стосується якісного стану прояву повного або практично повного об'єму або міри розглядуваної характеристики або властивості. Фахівцеві в галузі біології зрозуміло, що біологічні і хімічні явища рідко, якщо це взагалі трапляється, доходять до завершення і/або протікають повністю, або досягають або уникають абсолютного результату. Отже, термін "по суті", при використанні за текстом цього документу, спрямований на те, щоб охоплювати можливу відсутність повноти, властиву багатьом біологічним і хімічним явищам.
Ї0050| Тканини-мішені: При використанні за текстом цього документу, термін "тканини- мішені" стосується будь-якої тканини, ураженої захворюванням, яке підлягає лікуванню. В деяких варіантах реалізації винаходу тканини-мішені включають ті тканини, в яких проявляється патологія, симптом або особливість, що асоціюються із захворюванням.
Ї0О051| Терапевтично ефективна кількість: При використанні за текстом цього документу, термін "терапевтично ефективна кількість" терапевтичного засобу означає кількість, яка є достатньою при введенні суб'єктові, що страждає від захворювання, розладу і/або стану, або схильному до них, з метою лікування, діагностики, профілактики і/або призупинення розвитку симптому (симптомів) захворювання, розладу і/або стану. Фахівцям в цій галузі техніки має бути зрозуміло, що терапевтично ефективну кількість, зазвичай, вводять згідно зі схемою дозування, що включає щонайменше одну стандартну дозу.
ІЇ0052| Лікування: При використанні за текстом цього документу, термін "лікувати", "лікування" або "обробка" стосується будь-якого способу, застосовуваного для часткового або повного полегшення, поліпшення, послаблення, інгібування, запобігання, затримки розвитку, зменшення ступеня тяжкості і/або зменшення частоти одного або більше симптомів або ознак конкретного захворювання, розладу і/або стану. Лікування може отримувати суб'єкт, який не проявляє ознак захворювання і/або у якого проявляються лише перші ознаки захворювання, з метою зниження ризику розвитку патології, обумовленої захворюванням.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
0053) Цей винахід стосується, окрім усього іншого, ліпідних композицій і способів доставки
МРНК іп мімо за допомогою стереохімічно збагачених ліпідних композицій.
Ліпідні композиції
00541 В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули Ї, її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули І.а, 1.6.1,
І.р.2, І.с, І.а, І.е, 1.7, І.д або І.М. 0055) В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.а, 1.6.1, 1.5.2, І.с, 1.а, Ї.е, І.Я, І.д або І.п. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.а, 1.0.1, 1.5.2, І.с, 1.а, І. е, І.Є, І.д або І.П.
Ї0056| При використанні за текстом цього документу, термін "хімічна сполука" формули являє собою сполуку формули, її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі.
І0057| В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 50905, бос, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9З295, 9390, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895 або 9995. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9595. 0058) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іа. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іа. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іа. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах
Зо реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9595. 0059) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.1. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.1. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули | в композиції складають хімічні сполуки формули 1.б.1. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905. 0060) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули | в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905.
0061) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.с. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І/.с. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іс. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 6,2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 12,595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9596. 0062) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.4. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули І.а. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.4. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 6,2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 12,595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить
Зо 9596. 0063) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули !/ в композиції складають хімічні сполуки формули Іе. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули Г.е. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.е. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905. 0064) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Ії. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули Ії. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Ії. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905. 0065) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.д. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція бо відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1І.д. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.д. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 12,595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 25905. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905. 0066) В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули !/ в композиції складають хімічні сполуки формули І.М. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули І.П. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція відрізняється тим, що перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.п. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 2595. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення становить 95905. 0067 В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но о ша
СнНОвсНн но (снавсні р тр 2)9СНз о но. он (СНг)вСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше першого порогового значення загальної
Зо кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки першої формули, вибрані з формул І.а, 1.6.1, 1.5.2, І.с, Іа, Ге, І. Т.дії.н;ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук першої формули в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру першої формули.
Ї0068| В деяких варіантах реалізації винаходу більше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки першої формули, вибрані з формул І.а, 1.5.1, 1.0.2, І. с, І.а, І.е, І.Є, І.д і І.п. В деяких варіантах реалізації винаходу перше порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки першої формули, вибрані з формул І.а, 1.6.1, 1.5.2, І.с, 1.а, ГІ.е, І.Я, ді
ІМ. В деяких варіантах реалізації винаходу більше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук першої формули в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру першої формули. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення загальної кількості хімічних сполук першої формули в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру першої формули. 0069) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу І.а. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.а ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Г.а в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.а.
І0070| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.і:
(СНо)зСНз но се)
НМ ну (снНОюсНн
НО усно) є ма ме ан о но он (СН2гзюсСНз
І.а.ї (тобто НА-58-СКК-Е12)
І0071| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.ії: (СнНо)зСНз но о е НМ, (снозеНн но (сновСна є мя 2/9 З в) НО,,, - он (СН2)зСНз
І.а.її (тобто 54-55-СКК-Е12)
І0072| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.іїї: (СНо»СН»з ногу о шаг.
НМ зи (СсСНоюСНн но сндсни р 77 ву она (6) ноу (Фін! (СНо)зСНз
І.а.іїї
І0073| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.ім: (СНо)зСНз ногу о шаг.
НМ ну (СНоЬсНн но сндсни р 77 ву она (6) НО,,, я (Фін! (СНо)зСНз
І.а.їм
І0074| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.хм:
(СНо»СН»з но о шаг;
НМ зи (СНоЮСНн но сна вам ли ан о ноу он (СНо)вСНз ам
ІЇ0075| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.мі: (СНо)»СН» но о шаг;
НМ зи (СНноЮСНн но сндсни у 77 ву нас о ноу (Фін! (СН2о)вСНз
І.а.мі
І0076| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.мії: (СНо»СН»з но о шаг.
НМ и, (Снозен но сндсни у 77 ву нас о НО,,, - (Фін! (СНо)вСНз
І.амії
І0077| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.міїї: (СНо)вСНз ноя в) й НМ зи (СнозюсНн ик (СНодесна ж аа 29 З о ноу он (СНо)зСНз ,
І.амії
І0078| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.іх:
(СНо»СН»з но о
Шаг.
Я . сноЮсн но" (сно г яти (СНг)еСНз о НО,,, - он (СНо)вСНз
І.а.їх
ІЇ0079| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іа має структуру формули І.а.х: (СН2)ззСН»з но Ге. ша . . СснНоЬсНн но с сновсни р в онвона о ноу он (СН2)зСН»з
Іах
ІО080| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули
Іа. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Іа в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Г.а в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.мії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.іїх.
ІО081|| В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу 1.6.1. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули 1.6.1 ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоіїзомеру формули 1.5.1.
Зо 0082) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули 1.Б.1 має структуру формули 1.Б.1.і (тобто К4-55-СКК-Е12). 0083) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.1 має структуру формули 1.Б.1.її (тобто 54-55-СКК-Е12). 0084) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули 1.Б.1 має структуру формули 1.5.1. її:
(СНо»СН»з ног У о шаг
НМ (СнНоюСнНз но енсни ГИ о ноу он (СНо)вСНз
І.Б. 0085) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.1 має структуру формули 1.Б.1.ім: (СНо)»СН» ног У о шаг
НМ (СНоюСнНз но сносни ГИ о НО,,, я (Фін! (СН2о)вСНз
І.01лм 0086) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.1 має структуру формули 1.Б.1.м: (СНо»СН»з но в) шаг.
НМ (СНоюСнНз но енсни ГИ о ноу (Фін! (СНо)вСНз
І.0.1 м
І0087| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.1 має структуру формули 1.Б.1.мі: (СНо)вСНз ноя о
НМ (СНоюсСНнз
НО (СНО)СНз ут
О но, - он (СНо)зСНз ,
І.01 мі
ІЇ0088| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.р.1.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1І.б.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.1.ім. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.1 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.мі. 00891) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу 1.0.2. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2 ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоіїзомеру формули 1.5.2. 0090) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.2 має структуру формули 1.0.2.і (тобто К4-ААВ-СКК-Е12).
ЇО091| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули 1.Б.2 має структуру формули 1.Б.2.ії (тобто 54-АВ-СКК-Е12). 0092) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.2 має структуру формули 1.6Б.2.її: (СНо)єСНз но о
С или, "Ук
НМ и, (СН2СНз
НОЙ (СН) СН я яти (в) но он (СН2)зСНз
І.р.2.її 0093) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.2 має структуру формули 1.0.2.ім: (СН2)вСНз но о ушашо;
НМ й (СНО6сСНнз но сна мая
О но, - он (Сно)вСНз
І.б.2.їм 0094) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.2 має структуру формули 1.0.2.м: (СНо)вСНз ноя о ушашо;
НМ и, (СНг)вСНз но сна мая о ноу он (СНо)зСНз ,
І.р.2м 0095) В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 1.5.2 має структуру формули 1.0.2.мі:
(СНо»СН»з но о умо; . сноЮсн но (снівсно а я (СНо)всН з о НО,,, - он (СНо)вСНз
І.р.2.мі
Ї0096| В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.2.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.2.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.ім. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.5.2 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.мі.
Ї0097| В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу І.с. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули | в композиції складають хімічні сполуки формули І.с ії не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І1.с в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.с. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І/.с має структуру формули І.а.і. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І.с має структуру формули 1.Б.1.і. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І.с має структуру формули 1.0.2.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.С в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.і. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.с в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.ї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Іс в композиції складають хімічні сполуки формули 1.5.2...
Зо 0098) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу І.а. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.4 ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.4. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І.4 має структуру формули І.а.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули 4 має структуру формули 1.Б.1.ї. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І має структуру формули 1.Б.2.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.Я в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.ї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.4 в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.1.її. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.а в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2... 0099) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу І.е. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.е ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.е в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.е. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І.е має структуру формули І.а.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І.е має структуру формули І.а.м. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іе має структуру формули 1.Б.1.її. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Іе має структуру формули 1.0.2.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.е в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.ій. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.е в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.е в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Г.е в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2. її. 00100) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу Ії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули | в композиції складають хімічні сполуки формули І. і не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.ї в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру формули Ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І.ї має структуру формули Г.а.мі В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І.ї має структуру формули І.а.їх. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Ії має структуру формули 1.Б.1.м. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Ії має структуру формули 1.5.2.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Ії в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.ійї. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Ії в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.їх. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.ї в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.1.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули Ії в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.мі. 00101) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу 1.4. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.4 Її не
Зо менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.д в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.д. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули 1.д має структуру формули І.а.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули 1.у має структуру формули І.а.мії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули Ід має структуру формули 1.0.1.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І.9 має структуру формули 1.0.2.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1І.д в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.іїм. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.д в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.мії. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1І.д в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.іїм. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули 1.д в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.ім. 00102) В деяких варіантах реалізації винаходу перша формула являє собою формулу І.П. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше першого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули | в композиції складають хімічні сполуки формули І.П ї не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.й в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоїзомеру формули І.п. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І.П має структуру формули І.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І.П має структуру формули 1.Б.1... В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І.й має структуру формули 1.5.2.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.п в композиції складають хімічні сполуки формули І.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.П в композиції складають хімічні сполуки формули 1.5.1.м. В деяких варіантах реалізації винаходу не менше другого порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І.й в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.м. 00103) В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 10905, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або бо 9995. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 8595. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 9095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 95905. 00104) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но в) ша.
НМ СснНосНн
НО (СНодсна нання 2)8СНз о но. он (СНг)вСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І. 00105) В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що третє порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І. 00106) В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.а, 1.6.1, 1.5.2, І.с, І.а, І.е, Ії, І.д або І.п. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іа. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки формули 1.5.1. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних
Зо сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Іс. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.4. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.е. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.ї. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули /.д. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули І.п.
ІЇ00107| В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.і, Г.а.ії, Г.а.іїї, І.а.їм, Г.а.м, Г.амі, Г.а.мії, Гамії,
І.а.їх, 1.6.1. 1.Б.1.1ї, 1.6.1. ії, 1.6.1.ім, 1.Б.1.м, 1.Б.1.мі, 1.0.2.1і, 1.Б.2.ії, 1.0.2. її, 1.0.2. м, 1І.Б5.2.м і І.5.2.мі. 00108) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І:
(СНо)зСНз но в) сноЬсн но (снів р тар пз (е) но. он (СН2)зСН»з ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що не менше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру формули І. 00109) В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоіїзомеру формули І. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція відрізняється тим, що третє порогове значення загальної кількості хімічних сполук формули І! в композиції складають хімічні сполуки того ж стереоізомеру формули І.
ЇО0110| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули | має структуру формули І.а.і, Г.а.ії, П.а.іїї, І.а.їм, І.а.м, ГІ.амі, І.а.мії, І.а.мії або І.а.їх. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І має структуру формули І.а.і. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули І.а.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І має структуру формули І.а.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І! має структуру формули І.а.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули І! має структуру формули І.а.м. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули Г.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І має структуру формули І.а.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули І.а.мії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули І.а.іїх.
ЇО0111| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули | має структуру формули 1.Б.1.і, 1.Б.1.1ї, 1.6.1. її, 1.Б.1.ім, 1.5.1.м або 1.6.1 мі. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.Б.1.і. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули 1.рБ.1.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули 1.р.1.іїї. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.0.1.їм. В деяких варіантах реалізації винаходу
Зо стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.р.1.м. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І має структуру формули 1.Б.1.мі.
І0О0112| В деяких варіантах реалізації винаходу стереоїзомер формули | має структуру формули 1.6Б.2.1Ї, 1.Б.2.1ї, 1.Б.2.її, І.Б.2.ім, 1.0.2.м або 1.0.2.мі. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.Б.2.і. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.Б.2.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули 1.р.2.ії. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І має структуру формули 1.Б.2.ім. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоіїзомер формули І! має структуру формули 1.Б.2.м. В деяких варіантах реалізації винаходу стереоізомер формули І має структуру формули 1.0.2.мі. 00113) В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 50905, бос, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 5095 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 7095 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 8095 (мас./мас.).. В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 8595 (мабс./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9095 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9595 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9695 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9795 (мас./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9895 (мабс./мас.). В деяких варіантах реалізації винаходу третє порогове значення становить 9995 (мас./мабс.).
00114) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но в) ша. ню (СНО)СН»з
Но (СНо)зСНз ма ва в) но. он (СНг)вСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.і: (СНо)зСНз но є) ша;
НМ и, (СН2)вСНз
НО усно) Я тити в) но он (СНг)вСНз ,
І.а.ї (тобто НА-58-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 50905. 00115) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но в) ша. ню (СНО)СН»з
Но (СНо)зСНз ма ва в) но. он (СНг)вСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули Г.а.ії: (СНо)зСНз ноя в) шаг; е ню С (СНО)СН»з
НОМ усно) Я яму в) НО,,, - он (СНг)вСНз ,
І.а.її (тобто 54-55-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 50905. 00116) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І:
(СНо)зСНз но в) ша.
Нию (снозСсНн но (СсНозСНа анна шк 29-73 о но. он (СнНо)зСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.1і: (СНо)зСНз но се)
Нию (снозСсНн
НОЙ (сНо)вСна мами ее ше о но он (СнНо)зСНз ,
І.0.1.ї (тобто Н4-55-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 5095. 00117) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но в) ша.
Нию (снозСсНн но (СсНозСНа анна шк 29-73 о но. он (СнНо)зСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.Б.1.1ї: (СНо)вСНз но о шаг е Нию (СНо)зюСН»з но снід ИН в) НО,,, - он (СН2г)вСНз ,
І.Б.1.ії (тобто 54-55-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 5095. 00118) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І:
(СНо)зСНз но в) ша.
Нию (снозСсНн но (СсНозСНа анна шк 29-73 о но. он (СнНо)зСНз ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.0.2.1: (СНо)зСНз но в) ша;
Нию з (снозСсНн як (сновСна є яти 2/9 З о но он (СН2)зСН»з ,
І.0.2.ї (тобто ВА4-АВ-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 5095. 00119) В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується композиції, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули І: (СНо)зСНз но в) ша.
Нию (снозСсНн но (СсНозСНа анна шк 29-73 о но. он (СН2)зСН»з ,
Ї її фармацевтично прийнятну сіль, її сольват або сольват її фармацевтично прийнятної солі, композиції, яка відрізняється тим, що більше третього порогового значення загальної кількості хімічних сполук формули І в композиції складають хімічні сполуки формули 1.бБ.2.1ї: (СНо)вСНз но о ша. е Нию з, (СНо)зюСН»з
НОМ усно) Я яму в) НО,,, - он (СН2г)вСНз ,
І.р.2.ії (тобто 54-АВ-СКК-Е12) при цьому третє порогове значення становить 5095. 00120) В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 50905, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895 або 9995. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 5095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 7095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 8095. В деяких варіантах реалізації винаходу друге порогове значення становить 9595.
Ліпосоми для доставки засобів, таких як мРНК 00121) Крім усього іншого, цей винахід стосується композиції, що містить описану в цьому документі ліпідну сполуку для доставки терапевтичних засобів. В деяких варіантах реалізації винаходу пропонована композиція являє собою наночастку на основі ліпідів, таку як ліпосома.
При використанні за текстом цього документу, термін "ліпосома" стосується будь-якої ламелярної, мультиламелярної везикули або везикули твердої ліпідної наночастки. Зазвичай, ліпосома, при використанні за текстом цього документу, може бути отримана шляхом змішування одного або більше ліпідів або шляхом змішування одного або більше ліпідів і полімеру (полімерів). Таким чином, термін "ліпосома", при використанні за текстом цього документу, охоплює наночастки як на основі ліпіду, так і на основі полімеру. Зокрема, ліпосома за цим винаходом містить описану в цьому документі ліпідну сполуку в якості компоненту катіонного ліпіду. В якості необмежуючого прикладу, ліпосома за цим винаходом містить композицію, що містить одну або більше хімічних сполук формули І. Прийнятна ліпосома може також містити другий або додаткові катіонні ліпіди, допоміжні ліпіди (наприклад, некатіонні ліпіди і/або ліпіди на основі холестерину), ПЕГ-модифіковані ліпіди і/або полімери.
І00122| В деяких варіантах реалізації винаходу катіонний ліпід (ліпіди) (наприклад, композиція, що містить одну або більше хімічних сполук формули І) складає (складають) близько 30-5095 (наприклад, близько 30-4595, близько 30-4095, близько 35-5095, близько 35-4595 або близько 35-4095) ліпосоми в молярному співвідношенні. В деяких варіантах реалізації винаходу катіонний ліпід (ліпіди) (наприклад, композиція, що містить одну або більше хімічних сполук формули І) складає близько 3095, близько 3595, близько 4095, близько 4595 або близько 5095 ліпосоми в молярному співвідношенні. В деяких варіантах реалізації винаходу ліпосома містить другий ліпід або додаткові катіонні ліпіди.
Другий або додаткові катіонні ліпіди
І00123| В деяких варіантах реалізації винаходу ліпосоми можуть містити другий або додатковий катіонний ліпід. При використанні за текстом цього документу, словосполучення "катіонний ліпід" стосується будь-якого з ряду видів ліпідів, які мають сумарний позитивний
Зо заряд при вибраному рН, такому як фізіологічний рН. Деякі катіонні ліпіди були описані в літературі, багато з них є комерційно доступними. Зокрема, прийнятні катіонні ліпіди для застосування в композиціях і способах за цим винаходом включають ліпіди, описані в міжнародних патентних публікаціях УМО 2010/053572 (і, зокрема, С12-200, описані в пункті (00225|), УМО 2012/170930 і УМО 2013063468, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. В деяких варіантах реалізації винаходу в композиціях і способах за цим винаходом застосовуються ліпідні наночастки, які містять іонізований катіонний ліпід, описаний в міжнародній заявці на патент Мо РСТ/О52013/034602, поданій 29 березня 2013 року, публікації Мо УМО 2013/149140 (включеній в цей документ шляхом посилання), такі як, наприклад, (152,182)-М,М-диметил-6-(92,122)-октадека-9,12-дієн-1-іл)утетракоза-15,18-дієн-1- амін (НОТ5000), (15727,182)-М,М-диметил-6-((927,127)-октадека-9,12-дієн-1-іл)утетракоза-4,15,18- триєн-1-амін (НОТ5О01) ї (15727,182)-М,М-диметил-6-((927,122)-октадека-9,12-дієн-1-іл)утетракоза- 5,15,18-триєн-1-амін (НСТЬОО2).
ІЇ00124| В деяких варіантах реалізації винаходу застосовується другий або додатковий катіонний ліпід М-(1-(2,3-діолеїлокси)пропіл|-М,М,М-триметиламонійхлорид або "СОТМА". (Ееідпег еї аї. (Ргос. Маг! Асай. 5сі. 84, 7413 (1987); патент США Мо 4897355). ВОТМА може бути створений окремо або в комбінації з нейтральним ліпідом, діолеоїлфосфатиділетаноламіном або "ПОРЕ", або іншими катіонними або некатіонними ліпідами в ліпосомальному засобі перенесення або ліпідній наночастці, і такі ліпосоми можуть застосовуватися для поліпшення доставки нуклеїнових кислот в клітини-мішені. Інші прийнятні катіонні ліпіди включають, наприклад, 5-карбоксиспермілгліциндіоктадециламід або "бОс5", 2,3-діолеїлокси-М-(2(спермін- карбоксамідо)етил|-М,М-диметил-1-пропанамоній або "ПОБ5РА" (Венг вї аї. Ргос. Маї ЛІ Асад. 5сі. 86, 6982 (1989); патент США Мо 5171678; патент США Мо 5334761), 1,2-діолеоїл-3- диметиламоній-пропан або "РОБАР", 1,2-діолеоїл-З-триметиламоній-пропан або "ООТАР".
Додаткові типові катіонні ліпіди також включають 1,2-дистеарилокси-М,М-диметил-3- амінопропан або "ОБОМА", 1,2-діолеїлокси-М,М-диметил-З-амінопропан або "ПООМА", 1,2- дилінолеїлокси-М,М-диметил-3-амінопропан або "ОГіпОМА", 1,2-диліноленілокси-М,М-диметил-
З-амінопропан або "ОГепОМА", М-діолеїл-М,М-диметиламонійхлорид або "ПГОМБАС", М,М- дистеарил-М,М-диметиламонійбромід або "ООБАВ", М-(1,2-диміристилоксипроп-3-іл)-М, М- диметил-М-гідроксиетиламонійбромід або "ОМКІЕ", З-диметиламіно-2-(холест-5-ен-3-бета- 60 оксибутан-4-окси)-1-(цис,цис-9,12-октадекадієнокси)-пропан або "СГ іпОМА", 2-(5'-(холест-5-ен-3-
бета-окси)-3'-оксапентокси)-З-диметил-1-(цис, цис-9',12'-октадекадієнокси)-пропан або "Ср іпОМА", М,М-диметил-3,4-діолеїлоксибензиламін або "ОМОВА", 1,2-М,М'-діолеїлкарбаміл-3- диметиламінопропан або "ЮРОсагбрАР", 2,3-дилінолеїлокси-М,М-диметилпропіламін або "ОСіпбАР", /1,2-М,М'-дилінолеїлкарбаміл-З-диметиламінопропан або "ОІ іпсагорАР", (1,2- дилінолеїлкарбаміл-З-диметиламінопропан або "ОШпсСОбАР", 2,2-дилінолеїл-4- диметиламінометил-|1,3|-діоксолан або "ОГіп- -ОМА", 2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,31|- діоксолан або "Оі іп-К-ХТС2-ОМА" ії 2-(2,2-ді-((927,127)-октадека-9,12-дієн-1-іл)-1,3-діоксолан-4- іл)-М,М-диметилетанамін (ОГіп-КС2-ОМА)) (дивися УМО 2010/042877; Зетріеє еї аїЇ., Майшге
Віоїесн. 28: 172-176 (2010)), або їх суміші. (Неуєв, ., єї аї., / СопігоПед Веїєазе 107: 276-287 (2005); Могітіззєу, ЮОМ., єї аї., Маї. ВіоїєеснпоЇї. 23(8): 1003-1007 (2005); публікація РСТ
УМО2005/121348А1). В деяких варіантах реалізації винаходу один або більше катіонних ліпідів містять щонайменше один з наступних фрагментів: імідазол, диалкіламіно або гуанідиній. 00125) В деяких варіантах реалізації винаходу другий або додатковий катіонний ліпід може бути вибраний Кк! хе (2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,3|-діоксолан), МОЗ ((62,92,287,317)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраєн-19-іл-4-(диметиламіно)-бутаноат), А МУ-100 ((ЗаВ,55,бав5)-М,М-диметил-2,2-ді(92,122)-октадека-9,12-дієнілутетрагідро-ЗаН-циклопента|а)
П,З|діоксол-5-амін)), МС98-5 (4,7,13-трис(3-оксо-3--ундециламіно)пропіл)-М1,М1 б-діундецил- 4,7,10,13-тетраазагексадекан-1,16-діамід), БрОрАР (1,2-діолеїл-3-диметиламонійпропан),
НОетТ4003 (МО 2012/170889, принципи якої включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі), ІСЕ (МО 2011/068810, принципи якої включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі), НОТ5000 (міжнародна патентна публікація УМ/О0/2013/149140, принципи якої включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі) або НОТ5001 (цис або транс) (МИО/2013/149140), аміноспиртові ліпідоїди, такі як описані в ММО2010/053572, ООТАР (1,2-діолеїл-З-триметиламонійпропан), ООТМА (1,2-ді-О-октадеценіл-З-триметиламонійпропан),
ОЦиОМА (Неуєз, «.; Раїтет", І.; Вгетпег, К.; Масі аспіап, І. "Сайопіс Ірій заїигайоп іпПпепсев5 іпігасеїІшіаг аеєїїмегу ої епсарзшціаїей писівєїс асіав" )У. Сопіг. Неї. 2005, 107, 276-287), ОО іп-КОС2-
ОМА (Зетріє, 5.0. єї а. "Вайопа! Оеєзідп ої Саїйопіс І іріаз ог вівМА Овєїїмегу" Маїшиге Віоїтесн. 2010, 28, 172-176), С12-200 (Гоме, К.Т. еї аї. "Гіріа-їКе таїегіаІє Тог Іому-добе іп мімо депе 5іепсіпд" РМАБ 2010, 107, 1864-1869).
Некатіонні/допоміжні ліпіди
І00126| В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми містять один або більше некатіонних ("допоміжних") ліпідів. При використанні за текстом цього документу, словосполучення "некатіонний ліпід" стосується будь-якого нейтрального, цвітеріонного або аніонного ліпіду. При використанні за текстом цього документу, словосполучення "аніонний ліпід" стосується будь-якого з ряду видів ліпідів, які несуть сумарний негативний заряд при вибраному рн, такому як фізіологічний рн. Некатіонні ліпіди включають, не обмежуючись ними, дистеароїлфосфатиділхолін (О5РО), діолеоїлфосфатиділхолін (ОРОС), дипальмітоїлфосфатиділхолін (ОРРО), діолеоїлфосфатиділгліцерин (ОРГ), дипальмітоїлфосфатиділгліцерин (ОРРС), діолеоїлфосфатиділетаноламін (СОРЕ), пальмітоїлолеоїлфосфатиділхолін (РОРС), пальмітоїлолеоїлфосфатиділетаноламін (РОРЕ), діолеоїл-фосфатиділетаноламін 4-(М-малеїмідометил)-циклогексан-1-карбоксилат (ОРЕ-таї), дипальмітоїл фосфатиділ етаноламін (ОРРЕ), диміристоїлфосфоєетаноламін (ОМРЕ), дистеароїл-фосфатиділ-етаноламін (О5РЕ), 16-О-монометил РЕ, 16-О-диметил РЕ, 18-1-транс
РЕ, 1-стеароїл-2-олеоїл-фосфатиділетаноламін (ЗОРЕ) або їх суміш.
І00127| В деяких варіантах реалізації такі некатіонні ліпіди можуть застосовуватися окремо, але переважно їх застосовують в комбінації з іншими допоміжними речовинами, наприклад, катіонними ліпідами. В деяких варіантах реалізації винаходу некатіонний ліпід може міститися в ліпосомі в молярному співвідношенні, що становить від близько 595 до близько 9095 або від близько 1095 до близько 7095, від загального вмісту ліпідів. В деяких варіантах реалізації винаходу некатіонний ліпід являє собою нейтральний ліпід, тобто ліпід, який не несе сумарний заряд в умовах, при яких отримують і/або вводять композицію. В деяких варіантах реалізації винаходу відсотковий вміст некатіонного ліпіду в ліпосомі може становити більше 595, більше 1095, більше 2095, більше 3095 або більше 4095.
Ліпіди на основі холестерину 00128) В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми містять один або більше ліпідів на основі холестерину. Наприклад, прийнятні катіонні ліпіди на основі холестерину включають, наприклад, ЮС-Сної! (М,.М-диметил-М-етилкарбоксамідохолестерин), 1,4-біс(3-М-олеїламінопропіл)піперазин (Сао, еї аЇ. Віоспет. Віорпуз. Не5. Сотт. 179, 280 (1991); МОЇ еї аїІ. ВіоТесппідне5 23, 139 (1997); патент США Мо 5744335) або ІСЕ. В деяких бо варіантах реалізації винаходу ліпід на основі холестерину може міститися в ліпосомі в молярному співвідношенні, що становить від близько 295 до близько 3095 або від близько 595 до близько 2095, від загального вмісту ліпідів. В деяких варіантах реалізації винаходу відсотковий вміст ліпіду на основі холестерину в ліпідній наночастці може становити більше 595, 1095, більше 2095, більше 3095 або більше 4095.
ПЕГільовані ліпіди
ІЇ00129| В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми містять один або більше ПЕГільованих ліпідів. Наприклад, цим винаходом також передбачається застосування поліетиленгліколь (ПЕГ)-модифікованих фосфоліпідів і дериватизованих ліпідів, таких як дериватизовані цераміди (ПЕГ-СЕК), зокрема М-октаноїл-сфінгозин-1-Ісукциніл(метокси- поліетиленгліколь)-2000) (С8 ПЕГ-2000 церамід), в комбінації з одним або більше катіонними ліпідами і, в деяких варіантах реалізації з іншими ліпідами, що складають ліпосому.
Розглядувані ПЕГ-модифіковані ліпіди містять, не обмежуючись ним, поліетиленгліколевий ланцюг завдовжки до 5 кДа, ковалентно зв'язаний з ліпідом алкільним ланцюгом (ланцюгами) завдовжки Сб6-С20. В деяких варіантах реалізації винаходу ПЕГ-модифікований або
ПЕГільований ліпід являє собою ПЕГільований холестерин або ПЕГ-2К. Додавання таких компонентів може запобігати агрегації комплексу, а також може забезпечувати можливість збільшення тривалості циркуляції в крові і збільшення доставки композиції на основі ліпідів і нуклеїнових кислот в клітину-мішень (Кіїбапом еї аї. (1990) РЕВ5 І еЦегв, 268 (1): 235-237), або вони можуть бути вибрані для швидкого обміну з композиції іп мімо (дивися патент США Мо 5885613). 00130) В деяких варіантах реалізації особливо застосовними обмінними ліпідами є ПЕГ- цераміди, що мають короткі ацильні ланцюги (наприклад, С14 або С18). ПЕГ-модифікований фосфоліпід і дериватизовані ліпіди за цим винаходом можуть міститися в ліпосомі в молярному співвідношенні, що становить від близько 095 до близько 1595, від близько 0,595 до близько 15905, від близько 195 до близько 1595, від близько 495 до близько 1095 або близько 295, від загального вмісту ліпідів.
ЇО0О131| Згідно з різними варіантами реалізації вибір другого або додаткових катіонних ліпідів, некатіонних ліпідів і/або ПЕГ-модифікованих ліпідів, які містять ліпідну наночастку, а також відносне молярне співвідношення таких ліпідів один до одного, грунтується на
Зо властивостях вибраного ліпіду (ліпідів), природі призначених клітин-мішеней, властивостях
МРНК, що підлягає доставці. Додаткові чинники включають, наприклад, насиченість алкільного ланцюга, а також розмір, заряд, рН, рКа, фузогенність і токсичність вибраного ліпіду (ліпідів).
Таким чином, молярні співвідношення можна регулювати відповідним чином. В деяких варіантах реалізації винаходу відсотковий вміст ПЕГ-модифікованого ліпіду в ліпосомі може становити більше 195, більше 295, більше 595, більше 1095 або більше 1595.
Полімери
І00132| В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома за цим винаходом додатково містить полімер, в комбінації з одним або більше описаними катіонними ліпідами і, в деяких варіантах реалізації, іншими носіями, зокрема різними ліпідами, описаними в цьому документі. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу ліпосомальні засоби доставки, при використанні за текстом цього документу, також охоплюють наночастки, що містять полімер. Прийнятні полімери можуть включати, наприклад, поліакрилати, поліалкіціаноакрилати, полілактид, полілактид-полігліколідні співполімери, полікапролактони, декстран, альбумін, желатин, альгінат, колаген, хітозан, циклодекстрини, протамін,
ПЕГільований протамін, РГС, ПЕГільований РІЇ. і поліеєтиленімін (РЕЇ). За наявності РЕЇ, він може являти собою розгалужений РЕ! з молекулярною масою в діапазоні від 10 до 40 кДа, наприклад, розгалужений РЕЇ 25 кДа (бідта Мо 408727).
Терапевтичні засоби 00133) Цей винахід може застосовуватися для доставки будь-яких терапевтичних засобів.
БО Зокрема, будь-які терапевтичні засоби, що підлягають введенню суб'єктові, можуть доставлятися за допомогою комплексів, пікочасток, наночасток, мікрочасток, міцел або ліпосом, описаних в цьому документі. Цей засіб може являти собою органічну молекулу (наприклад, терапевтичний засіб, лікарський засіб), неорганічну молекулу, нуклеїнову кислоту, білок, амінокислоту, пептид, поліпептид, полінуклеотид, засіб специфічної дії, мічену ізотопами органічну або неорганічну молекулу, вакцину, імунологічний засіб і т.д. В деяких варіантах реалізації цього винаходу засіб, що підлягає доставці, може являти собою суміш засобів.
Ї00134| В деяких варіантах реалізації винаходу терапевтичні засоби являють собою органічні молекули з фармацевтичною активністю, наприклад, лікарський засіб. В деяких варіантах реалізації винаходу лікарський засіб являє собою антибіотик, противірусний засіб, 60 анестезуючій засіб, стероїдний засіб, протизапальний засіб, протипухлинний засіб,
протираковий засіб, антиген, вакцину, антитіло, протизастійний, антигіпертензивний, седативний, протизаплідний засіб, прогестагенний засіб, антихолінергічний, болезаспокійливий, антидепресивний, антипсихотичний, рВ-адреноблокуючий засіб, сечогінний, серцево-судинний активний засіб, судинний препарат, нестероїдний протизапальний засіб, поживну речовину і т.д.
ЇО0135| Діагностичні засоби включають гази; метали; комерційно доступні радіофармацевтичні засоби, застосовувані в позитронно-емісійній томографії (ПЕТ), комп'ютерній томографії (КТ), однофотонній емісійній комп'ютерній томографії, рентгені, рентгеноскопії і магнито-резонансному дослідженні (МРД); і контрастні речовини. Приклади прийнятних речовин для застосування в якості контрастних речовин в МРД включають хелати гадолінію, а також залізо, магній, марганець, мідь і хром. Приклади речовин, застосовуваних для КТ і рентгенологічного дослідження, включають речовини на основі йоду. 00136) Терапевтичні і профілактичні засоби включають, не обмежуючись ними, антибіотики, харчові добавки і вакцини. Вакцини можуть містити виділені білки або пептиди, інактивовані організми і віруси, мертві організми і віруси, генетично змінені організми або віруси, а також клітинні екстракти.
Полінуклеотиди
Ї00137| Цей винахід може застосовуватися для доставки будь-якого полінуклеотиду. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою інтерферуючу РНК (іРНК).
Детальніше феномен іРНК обговорюється, наприклад, в наступних посилальних матеріалах:
ЕІбазніг егаі!., 2001, Сепез Оем., 15:188; Ріге єї аї!., 1998, Майшге, 391:806; Табага є! а!., 1999, Сеї, 99:123; Наттопа еї аї., Майте, 2000, 404:293; 7атоге єї аї!., 2000, СеїІЇ, 101:25; СпаКктаропу, 2007, Си. Огид Тагдеїв5, 8:469; і Моїті5 апа Козві, 2006, Сепе ТНег., 13:553. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою длРНК (дволанцюгову РНК). В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою кіРНК (коротку інтерферуючу РНК). В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою кшРНК (коротку шпилькову РНК). В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою міРНК (мікроРНК). МікроРНК (міРНК) являють собою геномно кодовані некодуючі РНК, що становлять близько 21-23 нуклеотидів в довжину, які допомагають регулювати експресію генів, зокрема, в процесі розвитку. Дивися, наприклад, Вагеї, 2004, СеїїІ, 116:281; Моміпа апа Зпагр, 2004, Майшге, 430:161;
Зо і публікацію патенту США 2005/0059005; також розглядаються у УУапд апа її, 2007, Егопі.
Віовсі., 12:3975; і 2пао, 2007, Тгепаз Віоспет. зсі., 32:189. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид являє собою антисмислову РНК. 00138) В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид може бути представлений у вигляді антисмислового засобу або інтерферуючої РНК (ІРНК). Дивися, наприклад, Ріге еї аї.,
Маїйге 391:806-811, 1998. Антисмислова терапія передбачає включення, наприклад, введення або забезпечення іп 5йи одно- або дволанцюгових олігонуклеотидів або їх похідних, які специфічно гібридизуються, наприклад, зв'язуються, в умовах клітини, з клітинною мРНК і/або геномною ДНК, або їх мутантами, з можливістю інгібування експресії кодованого білку, наприклад, шляхом інгібування транскрипції і/або трансляції. Дивися, наприклад, СгооКе "Моїіесшаг теспапібєтв ої асіп ої апіїзепзе агидв" Віоспіт. Віорпув. Асіа 1489(1):31-44, 1999;
СтооКе "ЕмаЇнайпд Ше тесНапізт ої асійоп ої апіїіргоїегаїме апіізепзе дгидеб" Апіїзепзе Мисівїс
Асій Огиа Оєм. 10(2):123-126, дівсиввіоп 127, 2000; Меїйоаз5 іп Епгутоїоду моїштев5 313-314, 1999. Зв'язування може здійснюватися звичайною комплементарністю пар основ або, наприклад, у разі зв'язування з двоспіральними ДНК, шляхом специфічних взаємодій у великій борозенці подвійної спіралі (тобто утворення потрійної спіралі). Дивися, наприклад, Спап еї аї.,
У. Мої. Меа. 75(4):267-282, 1997. 00139) В деяких варіантах реалізації винаходу длРНК, кіРНК, кшеРНК, мігРНК, антисмислову
РНК і/або ІРНК можна сконструювати і/або змоделювати за допомогою одного або більше з безлічі доступних алгоритмів. В якості декількох прикладів, для конструювання і/або моделювання полінуклеотидів можуть використовуватися наступні ресурси: алгоритми інтернет- ресурсу АІпуїшт, інтернет-ресурсу Опапгтасоп, інтернет-ресурсу ОїЇдоЕпдіпе, інтернет-ресурсу
Моїесціа, інтернет-ресурсу Атрбіоп, інтернет-ресурсу ВіоРгедзі, інтернет-ресурсу КМАЇї Умеб, інтернет-ресурсу Спапд Віозсіепсе, інтернет-ресурсу Іпмігодеп, інтернет-ресурсу Гепімуер, інтернет-ресурсу Сепзогірі, інтернет-ресурсу Ргоїосої; Кеупоїа5 еї аї!., 2004, Маї. Віоїесппої)., 22:326; Майо еї а!., 2006, Мисівіс Асіаз Нев., 34:М/448; Ії еї а!І., 2007, ВМА, 13:1765; Мім еї аї., 2005, Віоіптогітайс5, 21:144: і діа еї аІ., 2006, ВМС Віоіпіогтаїйісв, 7: 271. 00140) Полінуклеотиди можуть мати будь-який розмір або послідовність, і вони можуть бути одно- або дволанцюговими. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид становить більше 100 пар основ в довжину. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид бо становить більше 1000 пар основ в довжину і може становити більше 10000 пар основ в
Зо довжину. Полінуклеотид може бути отриманий будь-якими способами, відомими в цій галузі техніки. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид був сконструйований за допомогою рекомбінантних методів. Дивися, наприклад, А!й5иЦбеї еї аїЇ., Ситепі Ргоїосоїв іп
Моїесшіаг Віоїоду (дойпп УМпеу б 5оп5, Іпс., Мем Могк, 1999); Моїесшаг Сіопіпа: А І арогаюгу
Мапиаї, 2па Еа., єд. Бу ЗатрбгоокК, Епіївсй апа Мапіаїіз (Соїй 5ргіпа Нагброг І арогаюгу Ргезв: 1989). Полінуклеотид також може бути отриманий з природних джерел і очищений від забруднюючих компонентів, зазвичай, присутніх в природі. Полінуклеотид також може бути отриманий шляхом хімічного синтезу в лабораторії. В деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид синтезують з використанням стандартної твердофазної хімії.
Ї00141| Полінуклеотид може бути модифікований за допомогою хімічних або біологічних засобів. В деяких варіантах реалізації винаходу ці модифікації призводять до підвищення стійкості полінуклеотиду. Модифікації включають метилування, фосфорилювання, блокування кінцевих груп і т.д.
МРНК
00142) Цей винахід може застосовуватися для доставки будь-якої мРНК. Зазвичай, мРНК розглядається як тип РНК, який переносить інформацію від ДНК до рибосоми. Зазвичай, період існування мРНК є дуже коротким і включає процесинг і трансляцію з подальшою деградацією.
Зазвичай, в еукаріотичних організмах процесинг мРНК включає додавання "кепу" в М-кінцевій (5) області і "хвоста" в С-кінцевій (3) області. Типовий кеп являє собою 7-метилгуанозиновий кеп, який є гуанозином, зв'язаним 5'-5'-трифосфатним зв'язком з першим нуклеотидом, що транскрибується. Наявність кепу грає важливу роль в забезпеченні стійкості до дії нуклеаз, що містяться в більшості еукаріотичних клітин. Зазвичай, хвіст утворюється в результаті поліаденілювання, за допомогою якого поліаденіловий фрагмент додається до 3'-кінця молекули мРНК. Наявність цього "хвоста" слугує для захисту мРНК від екзонуклеазного розщеплення. Зазвичай, матрична РНК транслюється рибосомами в послідовність амінокислот, які складають білок.
Ї00143| Передбачається, що будь-яка мРНК, здатна транслюватися в один або більше пептидів (наприклад, білки) або пептидних фрагментів, входить в межі обсягу цього винаходу. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує один або більше природних пептидів. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує один або більше модифікованих або неприродних пептидів. 00144) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує внутрішньоклітинний білок. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує цитозольний білок. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує білок, асоційований з актиновим цитоскелетом. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує білок, асоційований з плазматичною мембраною. В деяких конкретних варіантах реалізації винаходу мРНК кодує трансмембранний білок. В деяких конкретних варіантах реалізації винаходу мРНК кодує білок іонного каналу. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує перинуклеарний (навколоядерний) білок. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує ядерний білок. В деяких конкретних варіантах реалізації винаходу мРНК кодує фактор транскрипції. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує шаперон. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує внутрішньоклітинний фермент (наприклад, мРНК, що кодує фермент, асоційований з метаболічними порушеннями циклу сечовини або лізосомними хворобами накопичення). В деяких варіантах реалізації винаходу
МРНК кодує білок, що бере участь в клітинному метаболізмі, репарації ДНК, транскрипції і/або трансляції. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує позаклітинний білок. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує білок, асоційований з позаклітинним матриксом. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК кодує білок, що секретується. В конкретних варіантах реалізації винаходу мРНК, застосовувана в композиції і способах за цим винаходом, може застосовуватися для експресії функціональних білків або ферментів, які екскретуються або секретуються однією або більше клітинами-мішенями в навколишній позаклітинній рідині (наприклад, мРНК, що кодує гормони і/або нейромедіатори).
Синтез мРНК
ЇО0145| мРНК за цим винаходом можуть бути синтезовані будь-яким з безлічі відомих методів. Наприклад, мРНК за цим винаходом можуть бути синтезовані за допомогою транскрипції іп мійго (ІМТ). Коротко, ІМТ, зазвичай, виконується за допомогою лінійної або кільцевої ДНК-матриці, що містить промотор, пул рибонуклеотидтрифосфатів, буферну систему, яка може містити ДТТ і іони магнію, а також відповідну РНК-полімеразу (наприклад,
РНК-полімеразу Т3, Т7 або 5Рб), ДНКазу І, пірофосфатазу і/або інгібітор РНКази. Точні умови залежатимуть від конкретного застосування.
00146) В деяких варіантах реалізації винаходу для отримання мРНК за цим винаходом
ДНК-матрицю транскрибують іп мійго. Прийнятна ДНК-матриця, зазвичай, має промотор, наприклад, промотор 13, 17 або 5Рб, для транскрипції іп міго, за яким йде бажана нуклеотидна послідовність для бажаної мРНК і сигнал термінації.
Ї00147| Бажана послідовність (послідовності) мРНК за цим винаходом може бути визначена і включена в ДНК-матрицю за допомогою стандартних методів. Наприклад, починаючи з бажаної амінокислотної послідовності (наприклад, послідовності ферментів), здійснюється фактична зворотна трансляція на основі виродженого генетичного коду. Потім можуть застосовуватися алгоритми оптимізації для вибору прийнятних кодонів. Зазвичай, з одного боку, вміст (з/С може бути оптимізований для досягнення максимально можливого рівня /С, з іншого боку, слід враховувати оптимальну частоту тРНК, що відповідає частоті використання кодону.
Оптимізована послідовність РНК може створюватися і відображатися, наприклад, за допомогою відповідного приладу відображення, і порівнюватися з початковою (дикого типу) послідовністю.
Вторинна структура також може бути проаналізована з метою визначення стабілізуючих і дестабілізуючих властивостей або, відповідно, областей РНК.
Модифікована менНкК
Ї00148| В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК за цим винаходом може бути синтезована у вигляді немодифікованої або модифікованої мРНК. Зазвичай, мРНК модифікують для підвищення стійкості. Модифікації мРНК можуть включати, наприклад, модифікації нуклеотидів РНК. Таким чином, модифікована мРНК за цим винаходом може містити, наприклад, модифікації остову, модифікації цукрів або модифікації основ. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК можуть бути синтезовані з природних нуклеотидів і/або нуклеотидних аналогів (модифікованих нуклеотидів), зокрема, не обмежуючись ними, пуринів (аденін (А), гуанін ()) або піримідинів (тимін (Т), цитозин (С), урацил ())), а також модифікованих аналогів нуклеотидів або похідних пуринів і піримідинів, таких як, наприклад, 1-метиладенін, 2- метиладенін, 2-метилтіо-М-6-ізопентениладенін, Мб-метиладенін, Мб-ізопентениладенін, 2- тіоцитозин, З-метилцитозин, 4-ацетилцитозин, 5-метилцитозин, 2,6-діамінопурин, 1-метилгуанін, 2-метилгуанін, 2,2-диметилгуанін, 7-метилгуанін, інозин, 1-метилінозин, псевдоурацил (5- урацил), дигідроурацил, 2-тіоурацил, 4-тіоурацил, 5-карбоксиметиламінометил-2-тіоурацил, 5-
Зо (карбоксигідроксиметил)-урацил, 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5- карбоксиметиламінометилурацил, 5-метил-2-тіоурацил, 5-метилурацил, метиловий ефір М- урацил-5-оксиоцтової кислоти, 5-метиламінометилурацил, 5-метоксиамінометил-2-тіоурацил, 5'- метоксикарбонілметилурацил, 5-метоксиурацил, метиловий ефір урацил-5-оксиоцтової кислоти, урацил-5-оксиоцтова кислота (м), 1-метилпсевдоурацил, квеозин, ДВ-Ю-манозилквеозин, вибутозин, а також фосфороамідати, фосфоротіоати, пептидні нуклеотиди, метилфосфонати, 7-деазагуанозин, 5-метилцитозин і інозин. Отримання таких аналогів відомо фахівцеві в цій галузі техніки, наприклад, з патенту США Мо 4373071, патенту США Мо 4401796, патенту США Мо 4415732, патенту США Мо 4458066, патенту США Мо 4500707, патенту США Мо 4668777, патенту
США Мо 4973679, патенту США Мо 5047524, патенту США Мо 5132418, патенту США Ме 5153319, патентів США МоМо 5262530 і 5700642, описи яких включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. 00149) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК (наприклад, фермент-кодуючі мРНК) можуть містити модифікації остову РНК. Зазвичай, модифікація остову являє собою модифікацію, в якій фосфати оостову нуклеотидів, що містяться в РНК, є хімічно модифікованими. Типові модифікації остову, зазвичай, включають, не обмежуючись ними, модифікації з групи, що складається з метилфосфонатів, метилфосфорамідатів, фосфорамідатів, фосфоротіоатів (наприклад, цитидин 5'-0-(1-тіофосфат)), боранофосфатів, позитивно заряджених гуанідинієвих груп і т.д., тобто шляхом заміни фосфодіефірного зв'язку іншими аніонними, катіонними або нейтральними групами. 00150) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК (наприклад, фермент-кодуючі мРНК) можуть містити модифікації цукрів. Типова модифікація цукрів являє собою хімічну модифікацію цукру, що міститься в нуклеотидах, зокрема, не обмежуючись ними, модифікації цукрів, вибрані з групи, що складається з 2'-дезокси-2'-фтор-олігорибонуклеотиду (2'-фтор-2'--дезоксицитидин-
Б'-трифосфат, 2-фтор-2'-дезоксиуридин-5'--рифосфат), 2-дезокси-2'-діамін- олігорибонуклеотиду (2'-аміно-2'--дезоксицитидин-5'-трифосфат, 2'-аміно-2'--дезоксиуридин-5'- трифосфат), 2'-О-алкілолігорибонуклеотиду, 2'-дезокси-2'-С-алкілолігорибонуклеотиду (2-0- метилцитидин-5'-трифосфат, 2'--метилуридин-5'-трифосфат), 2'-С-алкілолігорибонуклеотиду і їх ізомерів (2'-арацитидин-5'-трифосфат, 2'-арауридин-5'-трифосфат) або азидотрифосфатів (2'- азидо-2'--дезоксицитидин-5'--рифосфат, 2'-азидо-2'-дезоксиуридин-5'--трифосфат).
00151) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК (наприклад, фермент-кодуючі мРНК) можуть містити модифікації основ нуклеотидів (модифікації основ). Модифікований нуклеотид, який містить модифікацію основи, також називається нуклеотидом з модифікованою основою.
Приклади таких нуклеотидів з модифікованою основою включають, не обмежуючись ними, 2- аміно-6-хлорпуринрибозид-5'--рифосфат, 2-аміноаденозин-5'--рифосфат, 2-тіоцитидин-5'- трифосфат, 2-тіоуридин-5'і-трифосфат, 4-тіоуридин-5'-трифосфат, 5-аміноалілцитидин-5'- трифосфат, 5-аміноалілуридин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат, 5-бромуридин-5'- трифосфат, 5-йодцитидин-5'-трифосфат, 5-йодуридин-5-трифосфат, 5-метилцитидин-5'- трифосфат, 5-метилуридин-5'-трифосфат, б-азацитидин-5'-трифосфат, б-азауридин-5'- трифосфат, б-хлорпуринрибозид-5'--рифосфат, 7-деазааденозин-5'-трифосфат, 1- деазагуанозин-5'-трифосфат, 8-азааденозин-5-трифосфат, 8-азидоаденозин-5'--рифосфат, бензімідазолрибозид-5'-трифосфат, М1-метиладенозин-5-трифосфат, /М1-метилгуанозин-5'- трифосфат, Мб-метиладенозин-5'-трифосфат, Об-метилгуанозин-5'-трифосфат, псевдоуридин-
Б'-трифосфат, пуроміцин-5'--рифосфат або ксантозин-5'-трифосфат.
Кеп-структура 00152) Зазвичай, синтез мРНК включає додавання "кепу" в М-кінцевій (5) області і "хвоста" в С-кінцевій (3) області. Наявність кепу грає важливу роль в забезпеченні стійкості до дії нуклеаз, що містяться в більшості еукаріотичних клітин. Наявність "хвоста" слугує для захисту
МРНК від екзонуклеазного розщеплення. 00153) Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу мРНК (наприклад, фермент- кодуючі мРНК) містять 5'-кеп-структуру. Додавання 5'-кепу відбувається, зазвичай, наступним чином: по-перше, кінцева фосфатаза РНК видаляє одну з кінцевих фосфатних груп з 5'- нуклеотиду, залишаючи два кінцеві фосфати; потім до кінцевих фосфатів за допомогою гуанілілтлрансферази додають гуанозинтрифосфат (ГТФ) з утворенням 5'5'5-трифосфатного зв'язку; а потім метилують 7-азот гуаніну за допомогою метилтрансферази. Приклади кеп- структур включають, не обмежуючись ними, т7((5)ррр (5(А,(53ррр(5ЗА і с(5Уррр(5)0.
І00154| В деяких варіантах реалізації винаходу природні кеп-структури включають 7- метилгуанозин, зв'язаний через трифосфатний місток з 5'-кінцем першого нуклеотиду, що транскрибується, з утворенням динуклеотидного кепу т7з(5)ррр(5)М, де М являє собою будь- який нуклеозид. Іп мімо додавання кепу відбувається під дією ферментів. Кеп додають в ядро і каталізують за допомогою ферменту гуанілілтрансферази. Додавання кепу до 5'-кінцевої області РНК відбувається відразу ж після ініціації транскрипції. Кінцевий нуклеозид, зазвичай, являє собою гуанозин, і знаходиться в зворотній орієнтації до усіх інших нуклеотидів, тобто
Ф(5)ррр(5)СрмМрмМр. 00155) Звичайний кеп для мРНК, утворений за допомогою транскрипції іп міго, являє собою т7(5)ррр(5)0, який використовували в якості динуклеотидного кепу в транскрипції за участю
РНК-полімерази Т7 або 5Рб іп міго з отриманням РНК, що містять кеп-структуру на своїх 5'- кінцях. Переважний спосіб іп міго синтезу кепованої мРНК включає застосування заздалегідь сформованого динуклеотиду виду т7 з(5)ррр(5)О ("т7Сррро") в якості ініціатора транскрипції.
ЇОО156| На сьогодні звичайною формою синтетичного динуклеотидного /кепу, використовуваного в експериментах з трансляції іп міго, є антиінвертований аналог кеп- структури (АКСА") або модифікований АКСА, який, зазвичай, являє собою модифікований аналог кеп-структури, в якому 2"- або 3-ОН група заміщена на -ОСНЗ.
Ї00157| Додаткові аналоги кеп-структури включають, не обмежуючись ними, хімічні структури, вибрані з групи, що складається з т/Сррро, т7СрррА, т/СрррсС; неметильовані аналоги кеп-структури (наприклад, Сррро); диметильований аналог кеп-структури (наприклад, т2,7ОСррро), триметильований аналог кеп-структури (наприклад, т2,2,7сррро), диметильовані симетричні аналоги кеп-структури (наприклад, т/срррт7с) або антиінвертовані аналоги кеп- структури (наприклад, АКСА; т7,2'Отесррро, т7/2'4сСррро, т7/,3Отесррро, т7,Засррро і їх тетрафосфатні похідні) (дивися, наприклад, Уетівїйу, у. еї аї., "Момеї! "апіі-гемегзе" сар апаіодв мій зирегіог мапзіайопаї ргорепіевз", АМА, 9: 1108-1122 (2003)). 00158) В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятний кеп являє собою 7-метилгуанілат (т7б"), зв'язаний через трифосфатний місток з 5'-кінцем першого нуклеотиду, що транскрибується, з утворенням т7(5)ррр(5)М, де М являє собою будь-який нуклеозид.
Переважним варіантом реалізації кепу т/б, застосовуваного в варіантах реалізації цього винаходу, є т7 5(5)ррр(5)0.
Ї00159| В деяких варіантах реалізації винаходу кеп являє собою структуру КепО0. В структурах Кепо відсутній 2'-О-метиловий залишок рибози, прикріплений до основ 1 і 2.8 деяких варіантах реалізації винаходу кеп являє собою структуру Кеп1. Структури Кеп1 мають 2'- бо О-метиловий залишок в основі 2. В деяких варіантах реалізації винаходу кеп являє собою структуру Кеп2. Структури Кеп2 мають 2'-О-метиловий залишок, прикріплений до обох основ 2 і
З. 00160) В цій галузі техніки відома безліч аналогів кеп-структури т7б, багато з яких є комерційно доступними. Вони включають описаний вище т7/Сррро, а також аналоги кеп- структури АКСА 3-ОСНЗ ії 2-ОСНЗ (Четівїйу, У. еї аІ., ВМА, 9: 1108-1122 (2003)). Додаткові аналоги кеп-структури для застосування в варіантах реалізації цього винаходу включають М7- бензильовані динуклеозидтетрафосфатні аналоги (описані в публікації Сгисілієп, Е. єї а!., ВМА, 10: 1479-1487 (2004)), фосфоротіоатні аналоги кеп-структури (описані в публікації сгидліеп-
Модаїв5Ка, Е., єї аіІ., ВМА, 13: 1745-1755 (2007)) і аналоги кеп-структури (зокрема біотинільовані аналоги кеп-структури), описані в патентах США МоМо 8093367 і 8304529, які включені в цей документ шляхом посилання.
Хвостова структура
ЇО0161| Зазвичай, наявність "хвоста" слугує для захисту мРНК від екзонуклеазного розщеплення. Полі(А)-хвіст, як вважають, стабілізує природну матричну і синтетичну смислову
РНК. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу довгий полі(А)-хвіст може бути доданий до молекули мРНК, тим самим роблячи РНК стійкішою. Полі(А)-хвости можуть бути додані за допомогою різних прийнятих в цій галузі техніки методів. Наприклад, довгі полі(А)- хвости можна додавати в синтетичну або транскрибовану іп міго РНК за допомогою полі(А)- полімерази (УокКоєе, еї аІ. Маїшге ВіотесппоЇоду. 1996; 14: 1252-1256). Вектор транскрипції може також кодувати довгі полі(А)-хвости. Крім того, полі(А)-хвости можуть бути додані за допомогою транскрипції безпосередньо з продуктів ПЛР. Полі(А) також може бути лігований до 3'-кінця смислової РНК РНК-лігазою (дивися, наприклад, Моїесшіаг СіІопіпуд А І арогаїгу Мапааї, 2па Еа., ей. Бу Затргсок, Ніївсй апа Мапіаїїз (Сода ріпу Натотг І арогаїюгу Ргезв: 1991 еайіоп)). 00162) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК (наприклад, фермент-кодуючі мРНК) містять 3'-полі(А)-хвостову структуру. Зазвичай, довжина полі(А)-хвоста може становити щонайменше близько 10, 50, 100, 200, 300, 400 або щонайменше 500 нуклеотидів. В деяких варіантах реалізації винаходу полі(А)-хвіст на 3'-кінці мРНК, зазвичай, містить від близько 10 до 300 аденозинових нуклеотидів (наприклад, від близько 10 до 200 аденозинових нуклеотидів, від близько 10 до 150 аденозинових нуклеотидів, від близько 10 до 100 аденозинових нуклеотидів,
Ко) від близько 20 до 70 аденозинових нуклеотидів або від близько 20 до 60 аденозинових нуклеотидів). В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК містять 3'-полі(С)-хвостову структуру. Прийнятний полі(С)-хвіст на 3'-кінці мРНК, зазвичай, містить від близько 10 до 200 цитозинових нуклеотидів (наприклад, від близько 10 до 150 цитозинових нуклеотидів, від близько 10 до 100 цитозинових нуклеотидів, від близько 20 до 70 цитозинових нуклеотидів, від близько 20 до 60 цитозинових нуклеотидів або від близько 10 до 40 цитозинових нуклеотидів).
Полі(С)-хвіст може бути доданий до полі(А)-хвосту або може замінювати полі(А)-хвіст.
ЇО0163| В деяких варіантах реалізації винаходу довжину полі(А)- або полі(С)-хвоста регулюють з метою контролю стійкості модифікованої молекули смислової мРНК за цим винаходом і, отже, з метою транскрипції білку. Наприклад, у зв'язку з тим, що довжина полі(А)- хвоста може впливати на період напівжиття молекули смислової мРНК, довжина полі(А)-хвоста може регулюватися з метою зміни рівня стійкості мРНК до дії нуклеаз і, отже, з метою регулювання часу експресії полінуклеотиду і/або отримання поліпептиду в клітині-мішені. 5- і 3-нетрансльована область 00164) В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК містять 5'- і/або 3'--нетрансльовану область. В деяких варіантах реалізації винаходу 5'-чсетрансльована область містить один або більше елементів, які впливають на стійкість або трансляцію мРНК, наприклад, залізозв'язуючий елемент. В деяких варіантах реалізації винаходу 5'-сетрансльована область може становити від близько 50 до 500 нуклеотидів в довжину. 00165) В деяких варіантах реалізації винаходу 3'-нетрансльована область містить один або більше сигналів поліаденілювання, сайт зв'язування для білків, які впливають на стійкість МРНК в місці розташування в клітині, або один або більше сайтів зв'язування міРНК. В деяких варіантах реалізації винаходу 3'-нетрансльована область може становити від 50 до 500 нуклеотидів в довжину або бути довшою. 00166) Типові послідовності 3'- і/або 5-НТО можуть бути отримані з молекул мРНК, які є стійкими (наприклад, глобіну, актину, САРОН, тубуліну, гістону або ферментів циклу лимонної кислоти), з метою підвищення стійкості молекули смислової мРНК. Наприклад, послідовність 5'-
НТО може містити часткову послідовність передраннього 1 (ІЕ1) гену ЦМВ або її фрагмент, для підвищення стійкості до дії нуклеаз і/або збільшення періоду напівжиття полінуклеотиду. Також передбачається включення послідовності, що кодує гормон росту людини (ПОН), або її бо фрагмента, в 3'-кінець або нетрансльовану область полінуклеотиду (наприклад, мРНК) для надання додаткової стійкості полінуклеотиду. В цілому, вказані модифікації покращують стійкість і/або фармакокінетичні властивості (наприклад, час напівжиття) полінуклеотиду в порівнянні з його немодифікованими аналогами, і включають, наприклад, модифікації, здійснені для поліпшення стійкості таких полінуклеотидів до нуклеазного розщеплення іп мімо.
Ї00167| Згідно з різними варіантами реалізації винаходу мРНК будь-якого розміру можуть бути інкапсульовані в пропоновані ліпосоми. В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми можуть інкапсулювати мРНК довжиною більш ніж близько 0,5 кб, 1 кб, 1,5 кб, 2 кб, 2,5 кб, З кб, 3,5 кб, 4 кб, 4,5 кб або 5 кб.
Ліпосоми 00168) Ліпосоми для застосування в пропонованих композиціях можуть бути отримані за допомогою різних методик, які нині відомі в цій галузі техніки. Наприклад, мультиламелярні везикули (МІ М) можуть бути отримані відповідно до звичайних методик, наприклад, шляхом нанесення вибраного ліпіду на внутрішню стінку прийнятного контейнера або посудини шляхом розчинення ліпіду в прийнятному розчиннику з подальшим випарюванням розчинника до утворення тонкої плівки всередині посудини або шляхом розпорошувальної сушки. Потім водна фаза може бути додана в посудину з перемішуванням на вортексі, що призводить до утворення
МІМ. При цьому моноламелярні везикули (ШІ М) можуть бути утворені шляхом гомогенізації, обробки ультразвуком або екструзії мультиламелярних везикул. Крім того, моноламелярні везикули можуть бути утворені за допомогою методик видалення детергенту. 00169) В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані композиції містять ліпосоми, в яких засіб, такий як нуклеїнова кислота, наприклад, мРНК, одночасно зв'язаний на поверхні ліпосоми і інкапсульований в ту ж ліпосому. Наприклад, при отриманні композицій за цим винаходом, катіонні ліпосоми можуть вступати в асоціацію з МРНК шляхом електростатичних взаємодій. Наприклад, при отриманні композицій за цим винаходом, катіонні ліпосоми можуть вступати в асоціацію з мРНК шляхом електростатичних взаємодій. 00170) В деяких варіантах реалізації композиції і способи за цим винаходом включають
МРНК, інкапсульовану в ліпосому. В деяких варіантах реалізації винаходу один або більше видів
МРНК можуть бути інкапсульовані в одну ліпосому. В деяких варіантах реалізації винаходу один або більше видів мРНК можуть бути інкапсульовані в різні ліпосоми. В деяких варіантах
Зо реалізації винаходу мРНК інкапсульована в одну або більше ліпосом, які відрізняються за ліпідним складом, молярним співвідношенням ліпідних компонентів, розміром, зарядом (дзета- потенціал), специфічними лігандами і/або їх комбінаціями. В деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше ліпосом можуть мати різний склад катіонних ліпідів, нейтрального ліпіду, ПЕГ-модифікованого ліпіду і/або їх комбінацій. В деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше ліпосом можуть мати різне молярне співвідношення катіонного ліпіду, нейтрального ліпіду, холестерину і ПЕГ-модифікованого ліпіду, використовуваних для створення ліпосоми.
Ї00171| Спосіб включення бажаного терапевтичного засобу, такого як нуклеїнова кислота (наприклад, мРНК), в ліпосому часто носить назву "навантажування". Типові способи описані в публікації І авзіс, еї аІ., РЕВЗ Гей., 312: 255-258, 1992, яка включена в цей документ шляхом посилання. Нуклеїнові кислоти, включені в ліпосоми, можуть бути повністю або частково розташовані у внутрішньому просторі ліпосоми, в двошаровій мембрані ліпосоми або зв'язані із зовнішньою поверхнею ліпосомної мембрани. Включення нуклеїнової кислоти в ліпосоми також називається в цьому документі "Інкапсуляцією", при цьому нуклеїнова кислота повністю міститься у внутрішньому просторі ліпосоми. Часто, метою включення мРНК в засіб перенесення, такий як ліпосома, є захист нуклеїнової кислоти від впливу довкілля, яке може містити ферменти або хімічні речовини, що руйнують нуклеїнові кислоти і/або системи, або рецептори, які викликають швидке виділення нуклеїнових кислот. Отже, в деяких варіантах реалізації винаходу прийнятний засіб доставки здатен посилювати стійкість МРНК, що міститься в нім, і/або сприяти доставці мРНК в клітину-мішень або тканину-мішень.
Розмір ліпосом 00172) Прийнятні ліпосоми за цим винаходом можуть бути отримані в різних розмірах. В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми можуть бути менші, ніж раніше відомі ліпосоми для інкапсулювання мРНК. В деяких варіантах реалізації винаходу зменшення розміру ліпосом обумовлено ефективнішою доставкою мРНК. При виборі прийнятного розміру ліпосоми можна враховувати місце клітини-мішені або тканини-мішені і, в деякій мірі, застосування, для якого створена ліпосома. 00173) В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятний розмір ліпосоми вибирають для полегшення системного розподілу антитіла, кодованого мРНК. В деяких варіантах реалізації 60 винаходу може бути бажаним обмежити трансфекцію мРНК в деякі клітини або тканини.
Наприклад, для впливу на гепатоцити, розміри ліпосоми можна задати таким чином, щоб вони були менші, ніж пори ендотеліального шару, що вистилає печінкові синусоїди в печінці; в таких випадках ліпосома може легко проникати через такі ендотеліальні пори з досягненням гепатоцитів-мішеней. 00174) В альтернативному або додатковому варіанті, розміри ліпосоми можна задати таким чином, щоб розміри ліпосоми мали достатній діаметр для обмеження або повного запобігання розподілу в деякі клітини або тканини. Наприклад, розміри ліпосоми можна задати таким чином, щоб її розміри були більші, ніж пори ендотеліального шару, що вистилає печінкові синусоїди, щоб тим самим обмежити розподіл ліпосом в гепатоцити. 00175) В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома має розмір, що дорівнює або становить менш ніж близько 500 нм, 450 нм, 400 нм, 350 нм, 300 нм, 250 нм, 200 нм, 150 нм, 125 нм, 110 нм, 100 нм, 95 нм, 90 нм, 85 нм, 80 нм, 75 нм, 70 нм, 65 нм, 60 нм, 55 нм або 50 нм.
В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома має розмір, що становить не більше ніж близько 250 нм (наприклад, що становить не більше ніж близько 225 нм, 200 нм, 175 нм, 150 нм, 125 нм, 100 нм, 75 нм або 50 нм). В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома має розмір, що знаходиться в діапазоні близько 110-250 нм (наприклад, що знаходиться в діапазоні близько 10-225 нм, 10-200 нм, 10-175 нм, 10-150 нм, 10-125 нм, 10-100 нм, 10-75 нм або 10-50 нм). В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома має розмір, що знаходиться в діапазоні близько 100-250 нм (наприклад, що знаходиться в діапазоні близько 100-225 нм, 100-200 нм, 100-175 нм, 100-150 нм). В деяких варіантах реалізації винаходу прийнятна ліпосома має розмір, що знаходиться в діапазоні близько 10-100 нм (наприклад, що знаходиться в діапазоні близько 10-90 нм, 10-80 нм, 10-70 нм, 10-60 нм або 10- 50 нм). 00176) Існує ряд альтернативних способів оптимізації розмірів сукупності ліпосом, відомих в цій галузі техніки. Один з таких способів оптимізації розмірів описаний в патенті США Мо 4737323, який включений в цей документ шляхом посилання. Обробка ліпосомної суспензії ультразвуком за допомогою ультразвукової ванни або зонду забезпечує поступове зменшення розмірів до невеликих ШІ!/М, що становлять менш ніж близько 0,05 мікрон в діаметрі.
Гомогенізація є ще одним способом, який грунтується на енергії зсуву фрагментації великих
Зо ліпосом на дрібніші. В типовій методиці гомогенізації МІ М рециркулюють через стандартний емульсійний гомогенізатор доти, поки не стануть спостерігатися вибрані розміри ліпосом, зазвичай, від близько 0,1 до 0,5 мікрон. Розмір ліпосом можна визначати за допомогою квазіпружного розсіювання світла (ОЕЇ 5), описаного в публікації ВіоотієЇа, Апп. Кеу. Віорпуз.
Віоепа., 10:421-150 (1981), яка включена в цей документ шляхом посилання. Середній діаметр ліпосом може бути зменшений шляхом обробки отриманих ліпосом ультразвуком. Цикли переривчастої обробки ультразвуком можуть чергуватися з оцінкою ОБЕЇ З для управління ефективним синтезом ліпосом.
Фармацевтичні композиції
Ї00177| Для полегшення доставки засобу, такого як нуклеїнова кислота, наприклад, мРНК, і або експресії мРНК іп мімо, засоби доставки, такі як ліпосоми, можуть бути створені в комбінації з однією або більше додатковими нуклеїновими кислотами, носіями, специфічними лігандами або стабілізуючими реагентами, або в фармакологічних композиціях, в яких їх змішують з прийнятними наповнювачами. Методики створення і введення лікарських засобів можна знайти в публікації "Кетіпдіоп'є РПаппасешіса! Зсіепсе5", Маск Рибіїєйіпу Со., Істон, штат
Пенсильванія, останнє видання.
Ї00178| Пропоновані інкапсульовані в ліпосоми засоби, такі як нуклеїнова кислота, наприклад, мРНК, ії композиції, що містять їх, можна вводити і дозувати згідно зі звичайною медичною практикою з урахуванням клінічного стану суб'єкта, місця і способу введення, схеми введення, віку, статі, маси тіла суб'єкта і інших чинників, що мають значення для практикуючих лікарів, що є середніми фахівцями в своїй галузі. "Ефективну кількість" в контексті цього документу можна визначити за допомогою важливих чинників, які відомі середнім фахівцям в галузі експериментальних клінічних досліджень, фармакологічній, клінічній і медичній галузях. В деяких варіантах реалізації винаходу кількість, що вводиться, є ефективною для досягнення щонайменше деякої стабілізації, поліпшення або усунення симптомів і інших показників, які вибрані фахівцями в цій галузі техніки в якості відповідних критеріїв розвитку, ремісії або позитивної динаміки захворювання. Наприклад, прийнятною кількістю і режимом дозування є ті, що викликають щонайменше тимчасове продукування білку (наприклад, ферменту).
Ї00179| Прийнятні способи введення включають, наприклад, пероральне, ректальне, вагінальне, черезслизове, легеневе, зокрема інтратрахеальне або інгаляційне, або бо інтестінальне введення; парентеральну доставку, зокрема внутрішньошкірні, черезшкірні
(місцеві), внутрішньом'язові, підшкірні, інтрамедулярні ін'єкції, а також інтратекальне, пряме внутрішньошлуночкове, внутрішньовенне, внутрішньочеревне або інтраназальне введення. 00180) В альтернативному або додатковому варіанті, інкапсульовані в ліпосоми засоби, такі як нуклеїнова кислота, наприклад, мРНК, і композиції за цим винаходом можна вводити місцево, а не системно, наприклад, за допомогою ін'єкції фармацевтичної композиції безпосередньо в тканину-мішень, переважно у вигляді препарату з уповільненим вивільненням. Локальну доставку можна здійснювати різними способами, залежно від тканини, що підлягає впливу.
Наприклад, аерозолі, що містять композиції за цим винаходом, можуть бути інгаляційними (для назального, трахеального або бронхіального введення); композиції за цим винаходом можна ін'єктувати, наприклад, в місце ураження, прояву захворювання або болю; композиції можуть бути запропоновані у вигляді пастилок для дії в порожнині рота, трахеї або стравоході; можуть поставлятися в рідкій, таблетованій або капсульованій формі для введення в шлунок або кишечник, можуть поставлятися у формі супозиторіїв для ректального або вагінального застосування; або навіть можуть доставлятися в око за допомогою кремів, крапель або навіть ін'єкції. Препарати, що містять пропоновані композиції у вигляді комплексу з терапевтичними молекулами або лігандами, можна вводити навіть хірургічним шляхом, наприклад, в поєднанні з полімером або іншою структурою або речовиною, які можуть забезпечувати композиції можливість дифундувати від місця імплантації до навколишніх клітин. В альтернативному варіанті, їх можна застосовувати хірургічно без використання полімерів або носіїв.
ЇО0181| В деяких варіантах реалізації винаходу пропоновані ліпосоми і/або композиції створюють таким чином, щоб вони були придатні для уповільненого вивільнення засобу, що міститься в них, наприклад, мРНК. Такі композиції з уповільненим вивільненням можуть бути зручними для введення суб'єктові при широких інтервалах дозування. Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу композиції за цим винаходом вводять суб'єктові двічі на день, щодня або через день. В переважному варіанті реалізації винаходу композиції за цим винаходом вводять суб'єктові двічі на тиждень, один раз на тиждень, кожні десять днів, кожні два тижні, кожні три тижні або переважніше кожні чотири тижні, один раз на місяць, кожні шість тижнів, кожні вісім тижнів, раз на два місяці, кожні три місяці, кожні чотири місяці, кожні шість місяців, кожні вісім місяців, кожні дев'ять місяців або один раз на рік. Також розглядаються
Зо композиції і ліпосоми, які створені для введення депо-форми (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, інтравітреально) з метою доставки або вивільнення мРНК впродовж тривалих періодів часу. Переважно, застосовувані засоби уповільненого вивільнення комбінують з модифікаціями, внесеними в мРНК для підвищення стійкості. 00182) Також в цьому документі розглядаються ліофілізовані фармацевтичні композиції, що містять одну або більше ліпосом, описаних в цьому документі, а також відповідні способи для застосування таких композицій, як описано, наприклад, в міжнародній заявці на патент Мо
РСТ/О52012/041663, поданій 8 червня 2012 року, публікації Мо УМО 2012/170889, принципи яких включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. Наприклад, ліофілізовані фармацевтичні композиції за цим винаходом можна відновити перед введенням або можна відновити іп мімо. Наприклад, ліофілізовану фармацевтичну композицію можна приготувати в прийнятній лікарській формі (наприклад, лікарській формі для внутрішньошкірного введення, такій як диск, стержень або мембрана) і ввести таким чином, щоб через деякий час сталася регідратація лікарської форми іп мімо під впливом біологічних рідин індивідуума.
Ї00183| Пропоновані ліпосоми і композиції можна вводити в будь-яку бажану тканину. В деяких варіантах реалізації винаходу засіб, наприклад, мРНК, що доставляється пропонованими ліпосомами або композиціями, експресується в тканині, в яку були введені ці ліпосоми і/або композиції. В деяких варіантах реалізації винаходу мРНК, що доставляється, експресується в тканині, відмінній від тканини, в яку були введені ліпосоми і/або композиції.
Типові тканини, в яких мРНК, що доставляється, може доставлятися і/або експресуватися, включають, не обмежуючись ними, печінку, нирку, серце, селезінку, сироватку, головний мозок, скелетний м'яз, лімфатичні вузли, шкіру і/або спинномозкову рідину.
Ї00184| Згідно з різними варіантами реалізації винаходу час експресії засобів, що доставляються, наприклад, мРНК, можна регулювати для задоволення конкретної медичної потреби. В деяких варіантах реалізації винаходу експресія білку, що кодується мРНК, що доставляється, детектується в сироватці або тканинах-мішенях через 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 і/або 72 години після одноразового введення пропонованих ліпосом або композицій. В деяких варіантах реалізації винаходу експресія білку, що кодується мРНК, детектується в сироватці або тканинах-мішенях через 1 день, 2 дні, З дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів іМабо 7 днів після одноразового введення пропонованих ліпосом або композицій. В деяких бо варіантах реалізації винаходу експресія білку, що кодується мРНК, детектується в сироватці або тканинах-мішенях через 1 тиждень, 2 тижні, З тижні і/або 4 тижні після одноразового введення пропонованих ліпосом або композицій. В деяких варіантах реалізації винаходу експресія білку, що кодується мРНК, детектується через місяць або більше після одноразового введення пропонованих ліпосом або композицій.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Синтез рацемічних сполук Формули щ Ср о о нм сьх Микиту А ток тут о 2 п нт
МН. о - придин МН
Вос (в) сь: 2 1 Вос-І ув(2)-0О05У
НоРа-с
НОАСсІДХМ о но сени і (наст о 4 (в; нати кн гНОАс ЕМ Н проану нан,
КІ ння герметично закрита но (сндвсні ит о колба, 150 5 6) Мена з , но
Формула І (рацемічна сполука)
Схема 1. Шлях синтезу до рацемічних сполук Формули І 00185) Рацемічну сполуку 10 отримували із захищеного похідного 1 лізину, Вос-ЇІ ув(27)-О5иИ, розщеплюванням альфа-аміно-трет-бутилкарбамату трифтороцтовою кислотою і димеризацією отриманого вільного аміну з утворенням 3,6-діоксопіперазину 2. Гідрування 2 на паладієвому каталізаторі призводить до отримання первинного діаміну 3, який обробляють чотирма еквівалентами епоксиду 4 і триетиламіну з утворенням рацемічного 3З,6б-діоксопіперазину 10 формули І. 00186) Дибензил((25,55)-3,6-діоксопіперазин-2,5-діїл)біс(бутан-4,1-діїл)уудикарбамат 2: До охолодженого на бані з льодом Вос-Іуз(2)-О5и 1 (50 г) повільно додавали ТФК (60 мл).
Отриману суміш перемішували впродовж 20 хв. Баню з льодом прибирали і продовжували перемішування впродовж 1 год. ТФК видаляли ротаційним випарюванням. Маслянистий залишок розчиняли в ДМФА (80 мл) і повільно додавали до перемішуваного піридину (безводний, 2,5 л). Мас-спектрометрія показала завершення реакції через 1 год. Піридин видаляли ротаційним випарюванням і розбавляли залишок ЕТОАс (2 л). Через 20 хв перемішування суміш фільтрували з отриманням 2 у вигляді не зовсім білої твердої речовини (20 г після сушки в вакуумі впродовж ночі. Вихід: 7390). 001871 (35,65)-3,6-біс(4-Амінобутил)піперазин-2,5-діон - 2НОАс 3: До сполуки 2 в суміші
АСОН (550 мл) і ДХМ (550 мл) додавали Ра/С (1095, вологий, 10 г). Цю суміш перемішували в атмосфері Н2 впродовж 4 год. після того, як мас-спектрометрія показала завершення реакції.
Реакційну суміш продували азотом впродовж 10 хв і фільтрували через шар целіту. Целіт промивали Меон (3 Х 250 мл). Об'єднаний фільтрат випаровували і перемішували залишок з
ЕОАс (1,0 л) впродовж 30 хв. Після фільтрації отримували 3 у вигляді білої твердої речовини
Зо (16,37 г після сушки в вакуумі впродовж ночі. Вихід: 11495. 1Н ЯМР показує чистий продукт, але з додатковим вмістом НОАс в зразку). 00188) 3,6-біс(4-(біс(2-Гідроксидодецил)аміно)бутил)піперазин-2,5-діон 10: До суміші З (15,87 г, 42,2 ммоль) і 4 (57 мл, 261 ммоль) в ЕЮН (75 мл), перемішуваної в 500 мл герметичній колбі при кімнатній температурі, додавали ЕЇЗМ (23 мл, 165 ммоль). Колбу продували азотом впродовж 5 хв і герметично закривали. Суміш (твердої і рідкої суспензії) перемішували впродовж 30 хв при кімнатній температурі, потім нагрівали до 150-1557С (температура масляної бані) і перемішували впродовж 5 год. Прозорий розчин отримували після того, як температура досягала 150 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин випаровували і очищали залишок за допомогою колонкової флеш-хроматографії: 9 разів із застосуванням 0-3095 МеОНн/ДХМ в якості елюенту і 2 рази із застосуванням 0-3095 МеОН/ЕЮАс в якості елюенту. Застосування ДХМ до 5095 75:22:33 ДХМ/Меон/лмМнаон (водн.) в якості елюенту призвело до сумісного елюювання продукту з менш полярним побічним продуктом.
Побічний продукт йшов в тісному контакті з продуктом на ТШХ із застосуванням 3095
МеОН)/ДХМ в якості проявляючих розчинників. Його повністю відділяли від продукту на ТШХ із застосуванням 3096 Меон/ЕАс в якості проявляючих розчинників. Чисті фракції продукту, отримані в результаті колонкового очищення, об'єднували і випаровували. Маслянистий залишок розчиняли в ЕЇ2О і випаровували. Сушкою в вакуумі впродовж ночі видаляли усі розчинники з отриманням рацемічної сполуки 10 у вигляді ясно-жовтого гелю (9,85 г, вихід: 24965). ВЕРХ з детекцією ЕІ 5О показала два однакові за розміром піки з однаковою масою продукту. Елементний аналіз: (розрахунк.): С, 72,63; Н, 12,17; М, 5,64; (спостереж.): С, 72,25; Н, 12,37; М, 5,68. Мас-спектрометрія: 993,8 т/2.
Ї0О0189| В іншому досліді з 7,15 г З ії 25,6 мл 4 неочищений продукт очищали двічі із застосуванням 0-309560 МеоОнН/ЕІЮАсС в якості елюенту з отриманням двох партій продукту: 1,55 г партії з ранніх фракцій і 7,38 г партії з пізніх фракцій. Обидві партії очищали за допомогою 1Н
ЯМР. ВЕРХ з детекцією ЕЇ5О показала два однакові за розміром піки з однаковою масою продукту у разі 7,38 г партії і лише один пік продукту у разі 1,55 г партії.
Приклад 2 - Синтез хіральних сполук Формули 1.5.1 (тобто сполука 10). 1. ма?СО»з но но но о 2. Гу етнсн С бньсн (бно (носно нн рови 071 Мои ове На РИС Мои он ВосІо ана вон МН св но-х. МН. но-х. М но-х. МН. я (СНовСЬ сь (сновсн (СНоЮСНІ СВос
Ср2-гуз(НУОВп В5ОН (5) 6 7 8 5 но є « сус (С енист 2; ТМеснМумеон 77 (Нас з. чні. Мен моти нн НО. (сназснь
М т -3-37- гне М а ШИ но Х. нор ри тн кт, 4 год. отв (с»снь її М но МН» но МНь х дрченжен, ст» снь (ст»еН» 7 9 10 (55) но
Схема 2. Шлях синтезу до хіральних сполук Формули 1.5.1 (тобто сполука 10). 00190) Хіральну сполуку 10 синтезували М-алкілуванням захищеного похідного 5 лізину двома еквівалентами епоксиду 4 з утворенням діолу 6. Гідрування діолу б на паладієвому каталізаторі призводить до утворення альфа-амінокислоти 7, яку розділяють на дві частини.
Альфа-аміногрупа першої частини альфа-амінокислоти 7 має захист у вигляді трет- бутилкарбамату, в результаті обробки Вос-ангідридом, з утворенням карбонової кислоти 8.
Зо Вільна кислота другої частини альфа-амінокислоти 7 перетворена на складний метиловий ефір з утворенням аміну 9. Карбонова кислота 8 і амін 9 з'єднуються з амідною проміжною сполукою за допомогою конденсуючого реагенту для утворення пептидного зв'язку, такого як НАТИ і діетаноламін в апротонному розчиннику, такому як ДМФА, трет-бутилкарбаматна група амідної проміжної сполуки розщеплюється трифтороцтовою кислотою в дихлорметані і отриманий в результаті аміно-ефірний продукт циклізується до піперазин-2,5-діону 10. Стереохімія в усіх хіральних центрах зберігається за цим шляхом.
Ї00191| Надані нижче хіральні сполуки 12-15 отримують через описані шляхи синтезу за допомогою відповідних хіральних епоксидних початкових матеріалів.
но но, (СнНо)СН А-(СНзВоНз й 29 та чі о оману ооенянсн г нак Шк но Нм но НМ. (СНоззСНя нива (Сноз СНУ т се й М рсноївсн» й хренаюсн» 12 (55) но 13 (вк) на - -- «'«- - - пара БОЖЕ на но, (Сто нн щі ман отенавсна С пиття ко Шен ! но ни
Но (снавсні р и (сно вСсНя виь й г ензьсн» 7 хна 14 (58) но 15 (85) на - - ' ' -- - : 7 пара БНО
Схема 3. Хіральні сполуки 12-15.
Приклад З - Сполука Формули І.а.і (тобто НА-58-СКК-Е12) но, (ббнасна о
Мити вн НО, (СНоюСНз
НМ ле Ї фено т М о У енівснь но (84-58-сКК-Е12)
Схема 4: Синтез сполуки Формули І.а.і (тобто НА-58-СКК-Е12)
дві ня Ти МОВ т А А А О М дянняон прин я 3.1 11 4.1 5.1 9)
Ма, І», Еро нм ОМе ит плн ан: спосіб А Вос 24 спосіб В 6 но, (снаесн но, (снаесН (в) й 29сНз о НАТШ/ІРЕА пет прЛ НОЯ - ндсоитту он У оличиої ТФК/Меон, олоою
БА о во збу енсн во зб енсн во
Нм сит он 8.1 в тА
НК. зос І тФК но,
Щ (ен: втри о. (сна 2 зо ут, о Кор Нзс(Носю тФк оч оме пра НАТШИПІРЕА, 10.1 У снусн во он С Мн
М НМ й що но" ЄНаеснз тФК но (СсНноюСНаз /Вос НасНносю - 404 121 13.1 Ге ці) 1. тФК, ДХМ но 2. МНАОН, Меон
С наснь утро Шин но (сажень ен о хр ентвсн» но к4-5К-сКК-Е12 00192) Синтез сполуки 3.1: До суспензії Мао (60 г, 2,5 моль) в безводному ЕЇ2О (1000 мл) додавали один кристал йоду з подальшим додаванням 1-бромнонану (25 мл). Реакція ініціювалася, і розчин починав інтенсивно кипіти після нагрівання реакційної колби на водяній бані. Решту 1-бромнонану (360 мл, 2,0 моль загалом) додавали за допомогою краплинної воронки через 1,5 години для підтримки кипіння. Після додавання реакційний розчин нагрівали із зворотним холодильником за допомогою водяної бані впродовж ще 30 хв, а потім охолоджували до кімнатної температури. Цей ефірний розчин 3.1 використовували безпосередньо в наступній реакції. 00193) Синтез сполуки 4.1: До суспензії Си! (39 г, 0,2 моль) в безводному ТГФ (1000 мл), перемішуваної механічною мішалкою при -78 "С в 5 л тригорлій колбі, додавали К-епіхлоргідрин (185 г, 2,0 моль) (краплинною воронкою). Після додавання додавали вказаний вище ефірний розчин 3.1 за допомогою канюлі впродовж 1 год. Суміш перемішували при -78 "С впродовж 3,5 год., потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ (1500 мл). Відділяли органічний шар.
Водний шар екстрагували ЕЇ2О (2000 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (над М95О054) і випаровували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (2,5 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-10956 Ес в гексанах) з отриманням 292 г 4.1 (вихід: 6695) у вигляді ясно-жовтої олії. 00194) Синтез сполуки 5.1: До розчину 4.1 (292 г, 1,33 моль) в МеОнН (600 мл) і ТГФ (600 мл) додавали водний розчин Маон (1,5 М, 1000 мл) за допомогою краплинної воронки при 0 "с.
Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год.,
ТШХ показала основний продукт, дуже незначну кількість початкового матеріалу (ЕІОАс:гексани -1:9, КГ - 0,6). ТГФ і МеоН видаляли ротаційним випарюванням в вакуумі. Водний залишок екстрагували ЕЇ2О (600 мл Х 3). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мод5О4 і випаровували. Жовтий маслянистий залишок очищали за допомогою колонки (502, 2,5 кг, з елююванням градієнтом 0-10956 ЕТОАс в гексанах) з отриманням 205 г (8495) чистого 5.1. 00195) Синтез сполуки 7.1: Спосіб А: До розчину 6.1 (75 г, 0,25 моль) в суміші ДХМ (1000 мл) Її Меон (71 мл), перемішуваного при кімнатній температурі, додавали водний розчин
Зо Маг2СОЗ (2,0 М, 135 мл). Органічний шар відділяли і екстрагували водний шар за допомогою
ДХМ (250 мл Х 2). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма25054 і випаровували в вакуумі.
Залишок розчиняли в Меон (375 мл), потім додавали сполуку 5.1 (185 г, 1,0 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 днів після того, як МС і ТШХ показали переважно бажаний продукт. Після випарювання неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (2,0 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-6095 ЕЮАс в гексанах) з отриманням 7.1 (131 г, 8295) у вигляді блідої в'язкої олії. 00196) Спосіб Б: До суспензії 8.1 (50 г, 0,2 моль) в Меон (600 мл) додавали ОІРЕА (45 мл), потім додавали сполуку 5.1 (150 г, 0,813 моль, 4,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 днів. Розчинники видаляли, а залишок очищали за допомогою колонки (1,0 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-3095 МеонН в ЕІОАсС) з отриманням 9.1 у вигляді воскоподібної твердої речовини (83 г, 6795). До розчину 9.1 (81 г, 0,13 моль) в
ДМФА (1000 мл), перемішуваного при 0 "С, додавали НАТИ (50,1 г, 0,13 моль) з подальшим додаванням ОІРЕА (92 мл, 0,52 моль). Суміш перемішували при 0 "С впродовж 40 хв, а потім додавали Меон (53,2 мл, 10,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім її розбавляли водою (5000 мл) і екстрагували ЕТОАс (500 мл Х 4).
Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію (600 мл Х 3), сушили над безводним Мо504 і випаровували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки (1,0 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-8095 ЕТОАсС в гексанах) з отриманням 7.1 (69 г, 5595 за 2 стадії) у вигляді блідої в'язкої олії.
Ї00197| Синтез сполуки 10.1: До розчину 7.1 (69 г, 0,11 моль) в ДХМ (200 мл) додавали ТФК (200 мл), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., МС детектування показало лише бажаний продукт. Всі розчинники випаровували в вакуумі з отриманням 115 г маслоподібного продукту 10.1 коричневого кольору, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 00198) Синтез сполуки 12.1: До суспензії 11.1, Вос-ЮО-лізин (75 г, 0,305 моль) в меон (900 мл) додавали ОСІРЕА (68 мл) і 5.1 (196 г, 1,06 моль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 днів. Леткі речовини видаляли і очищали неочищений продукт за допомогою колонки (2,5 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-4095 МеоН в ЕОАсС) з отриманням 118 г (6395) чистої сполуки 12.1.
ІЇ00199| Синтез сполуки 13.1: До розчину 12.1 (67,5 г, 0,11 моль) в ДМФА (600 мл, нагрітому до 50 "С впродовж 30 хв з отриманням гомогенного розчину), охолодженого на бані з льодом, додавали НАТИ (50 г, 0,12 моль) і ОІРЕА (95 мл, 0,55 моль). Отриману суміш перемішували при 0 С впродовж 45 хв, потім додавали сполуку 10.1 (115 г, отриману вище) в ДМФА (400 мл) за допомогою краплинної воронки. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Додавали простий ефір (1000 мл), а потім воду (1000 мл). Органічну фазу відділяли; водну фазу екстрагували простим ефіром (250 мл Х 2). Об'єднану органічну фазу промивали водою, сушили над безводним М950О4, фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою колонки (1,0 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-2095 МеОнН в ЕІОАс) з отриманням 94.2 г (7695) сполуки 13.1. 00200 Синтез сполуки Формули І.а.ії (тобто К4-585-СКК-Е12): До розчину 13.1 (94 г, 0,084 моль) в ДХМ (300 мл) додавали ТФК (300 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. МС детектування показало завершення реакції. Розчинники випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (500 мл) і промивали водним розчином Ма2СОЗз (1,0 М, 500 мл). Водне промивання знову екстрагували ДХМ (100 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Ма5о4 і випаровували. Залишок розчиняли в Меон (1500 мл) і охолоджували на бані з льодом. Водний розчин МНАОН (2895, 80 мл) додавали за допомогою краплинної воронки. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували при температурі довкілля впродовж 2 днів. Леткі речовини випаровували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки (1,0 кг 5і02, з елююванням градієнтом розчинників: 195 МНАОН, 4-995 Меон, 95-9095 ЕОАсС) з отриманням 34 г чистого К4-
БО ЗА-СКК-Е12 і 22 г К4-58-сКК-Е12 з домішками. К4-5Щ8-СКК-Е12 з домішками повторно очищали за допомогою колонки з отриманням 12 г чистого К4-58-СКК-Е12. Таким чином, загалом отримували 46 г (5595) чистого К4-55-СКК-Е12 (смолиста тверда речовина).
Приклад 4 - Сполука Формули І.а.її (тобто 54-55-СКК-Е12)
но
У. (СНозСНз о пан НО, А (СНо)вСНз о що ле Т но сно)всн з г м ів; М. леновсна но (54-58-сКК-Е12)
Схема 5: Синтез сполуки Формули І.а.її (тобто 54-55-СКК-Е12)
О,, Си! ОН 45ММмаон Ко) их сти МуВі фа вн нн нн В и в на 3.1 1.2 4.2 5.2
Ма, 1», БО о на туоме
Тит тя
Вг неї НМ. 2А 6.1 Вос но од тенасна о
Же) пра а а в а ШИ ноту оме г НМ. ної НоюСНа -Вос 9 1.2
Но ня тФк в но ма й о тонавсн» о Ок ОМе но . (снНЗоСНЬ о но (Снаесназ о мон нас(івс СТИ
НАТШИ/ОІРЕА, 8.2 м НМ. є; 293 ТРА М оМе ран с нб7 (СноюсСнНа /-Вос он . МН
Ко НК. но" (СНноюеНа тФК но бСНозСНз -Вос нс. в 10.2 Мт Ще но у СТЬ (С онзюсн; в) шин пуеніюнь но (сносняй Мр о М. денжснь но 54А-58-СКК-Е12 5 І0ОО2О1| Синтез сполуки 3.1: До суспензії Мо (30 г, 1,25 моль) в безводному Е2О (600 мл) додавали один кристал йоду з подальшим додаванням 1-бромнонану (30 мл). Реакція ініціювалася, і розчин починав інтенсивно кипіти після нагрівання реакційної колби на водяній бані. Решту 1-бромнонану (161 мл, 2,0 моль загалом) додавали за допомогою краплинної воронки через 1,5 години для підтримки кипіння. Після додавання реакційний розчин нагрівали із зворотним холодильником за допомогою водяної бані впродовж ще 30 хв, а потім охолоджували до кімнатної температури. Цей ефірний розчин 3.1 використовували безпосередньо в наступній реакції. (00202) Синтез сполуки 4.2: До суспензії Си! (19 г, 0,1 моль) в безводному ТГФ (1000 мл), перемішуваної механічною мішалкою при -78 "С в 5 л тригорлій колбі, додавали 5-епіхлоргідрин (92 г, 1,0 моль) за допомогою краплинної воронки. Після додавання додавали вказаний вище ефірний розчин 3.2 за допомогою канюлі впродовж 1 год. Суміш перемішували при -787С впродовж 3,5 год., потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ (400 мл). Відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували ЕЇ2О (1000 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (над М9504) і випаровували в вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (2,5 кг 5102, з елююванням градієнтом 0-1095 ЕТОАс в гексанах) з отриманням 111,6 г 4.2 (вихід: 6695) у вигляді ясно-жовтої олії. (00203) Синтез сполуки 5.2: До розчину 4.2 (111,3 г, 0,506 моль) в МеонН (230 мл) і ТГФ (230 мл) додавали водний розчин Маон (1,5 М, 395 мл) за допомогою краплинної воронки при 0 "с.
Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год.,
ТШХ показала основний продукт і дуже незначну кількість початкового матеріалу (ЕАс:гексани - 1:9, КГ - 0,6). ТГФ і МеонН видаляли ротаційним випарюванням в вакуумі.
Водний залишок екстрагували Еї2О (200 мл Х 3). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мдо50О4 і випаровували. Жовтий маслянистий залишок очищали за допомогою колонки (5102, 1,0 кг, з елююванням градієнтом 0-1095 ЕЮАсС в гексанах) з отриманням 81 г (8795) чистого 5.2. (00204) Синтез сполуки 7.2: До розчину 6.1 (13 г, 0,044 моль) в суміші ДХМ (100 мл) і меон (10 мл), перемішуваного при кімнатній температурі, додавали водний розчин Ма2СОЗ (2,0 М, 25 мл). Органічний шар відділяли і екстрагували водний шар за допомогою ДХМ (250 мл Х 2).
Об'єднану органічну фазу сушили над Ма25054 і випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в
Меон (60 мл), потім додавали сполуку 5.2 (32 г, 0,174 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 днів після того, як МС і ТШХ показали переважно бажаний продукт. Після випарювання неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (600 г 5102, з елююванням градієнтом 0-6095 ЕОАсС в гексанах) з отриманням 7.2 (23 г, 8595) у вигляді блідої в'язкої олії. 00205) Синтез сполуки 8.2: До розчину 7.2 (23 г, 0,0366 моль) в ДХМ (60 мл) додавали ТФК (60 мл), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., МС детектування показало лише бажаний продукт. Всі розчинники випаровували в вакуумі з отриманням 40 г маслоподібного продукту 8.2 коричневого кольору, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (00206) Синтез сполуки 10.2: До суспензії 11.1, Вос-ЮО-лізин (14 г, 0,057 моль) в меон (900 мл) додавали ТЕА (11,6 мл) і 5.2 (42 г, 0,228 моль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 днів. Леткі речовини видаляли і очищали неочищений продукт за допомогою колонки (1,0 кг 5іО2, з елююванням градієнтом 0-4095 МеонН в ЕІОАсС) з отриманням
Зо 24 г (70965) чистої сполуки 10.2.
І00207| Синтез сполуки 11.2: До розчину 10.2 (9,1 г, 14,82 моль) в ДМФА (120 мл), охолоджуваного на бані з льодом, додавали НАТИ (8,4 г, 22,23 моль) і ОСІРЕА (25 мл, 148,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж 45 хв, потім додавали сполуку 8.2 в
ДМФА (80 мл) за допомогою краплинної воронки. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. МС детектування показало відсутність початкового матеріалу.
Додавали простий ефір (1000 мл), а потім воду (1000 мл). Органічну фазу відділяли, водну фазу екстрагували простим ефіром (200 мл Х 2). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили безводним М9504, фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою колонки (330 г 5іО2, з елююванням градієнтом 0-2095 МеонН в ЕІЮАС) з отриманням 10,6 г бажаної сполуки 11.2. 00208) Синтез сполуки Формули І.а.іїї (тобто 54-58-СКК-Е12): До розчину 11.2 (10,6 г, 0,084 моль) в ДХМ (30 мл) додавали ТФК (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. МС детектування показало завершення реакції. Розчинники випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (150 мл) і промивали водним розчином Ма2СОЗ (1,0 М, 200 мл). Водне промивання знову екстрагували ДХМ (100 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Ма5о4 і випаровували. Залишок розчиняли в МеонН (200 мл) і охолоджували на бані з льодом. Водний розчин МН4АОН (2895, 10 мл) додавали за допомогою краплинної воронки.
Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували при температурі довкілля впродовж 2 днів. Леткі речовини випаровували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки (600 г 5іО2, з елююванням градієнтом розчинників: 190
МНАОН, 4-995 Меон, 95-9095 ЕОАс) з отриманням 5,1 г чистого 54-513-СКК-Е12.
Приклад 5 - Сполука Формули 1.Б.1.і (тобто Н4-55-СКК-Е12)
он (о) М
МН он но нм
М (в) ї но (84-55-СКК-Е12)
Схема 6: Синтез сполуки Формули 1.Б.1.і (тобто Н4-55-СКК-Е12).
МН о й -- Ф) - |в) М 9-5 он 9-4 о
НМ. о НК. о (в нм о 7 і
Вос он Х дук, щі 8.1 он дхМ он праиух ра Миття Зк М. б тити месн! рова рома в меон но по 3.3 3 (в) ном. о 9 он
ФК: о М тек л піридин МН --ж- он з» он но
Мор Нм рова і й по 5.3 но па-58- сКК-Е12
І00О20О9| Синтез сполуки 3.3 (М2-(трет-бутоксикарбоніл)-Мб,Мб-біс(кК)-2-гідроксидодецил)-1 - лізин): Суміш К-епоксиду (5.1, 46 г, 250 ммоль), Вос-І-лізину 8.1 (15 г, 61 ммоль) і дііззопропілетиламіну (11 мл) в метанолі (80 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З д. Леткі речовини видаляли, а жовтий маслянистий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням сумішшю ЕІАсС/Меон (від 100/0 до 70/30, 20 хв) з отриманням продукту 3.3 у вигляді білої твердої речовини (9,7 г, 26965). 00210) Синтез сполуки Формули 1.Б.1.і. (тобто К4-55-СКК-Е12; ((35,65)-3,6-біс(4-(біс((5)-2- гідроксидодецил)аміно)бутил)піперазин-2,5-діон)): До розчину 3.3 (7 4 г, 12 ммоль) і МН (1,38 г, 12 ммоль) в ДХМ (280 мл) додавали ДЦК (2,97 г, 14,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Потім розчинник видаляли, а залишок (неочищений 4.3) розчиняли в ТФК (30 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім видаляли ТФК і до залишку додавали ДХМ (30 мл), і сумісно випаровували з видаленням залишкової ТФК. Неочищений 5.3 розчиняли в ДХМ (30 мл) і додавали до безводного піридину (480 мл) при 0 "С в атмосфері М2. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім піридин видаляли, а залишок розбавляли діетиловим ефіром (300 мл). Білу тверду речовину, що утворилася, видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали водним розчином Ма2СОЗ (1 М, 150 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над Ма25054 і випаровували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії п'ять разів (один на 330 г колонці, а потім чотири на 80 г колонці) з елююванням сумішшю 396МНАОН/7доМеон/ЗОдоєюАс з отриманням 1,05 г чистого
В4-55-СКК-Е12 у вигляді блідої смоли. 1,0 г К4-55-СКК-Е12.
Приклад 6 - Сполука Формули І.Б.1.ії (тобто 54-55-СКК-Е12) он (о) М
МН
«ОН но
НМ
М в) но 84-85-сКК-Е12
Схема 7: Синтез сполуки Формули І1.Б.1.ії (тобто 54-55-СКК-Е12)
МН» - -- о 0-47 он 0-47 Що;
НМ. ло НМ о в) нм о 7 4
Вос он ї дук, І, 8.1 Он дхмМ он
А АОАЦАМ М. Коли р и меон А СА 52 МОН до но" 3.4 за
ІФ; ів
ІФ) ном. зо (в он тФК ОО: о М тек А, піридин Мн --- он --з- "он но
М тити Ще во і Й но" са не 54-55-СКК-Е12
ЇО0211| Синтез сполуки З (М2-(трет-бутоксикарбоніл)-Мб,Мб-біс(5)-2-гідроксидодецил)-Ї - лізин): Суміш 5З-епоксиду (5.2, 46 г, 250 ммоль), Вос-І-лізину 8.1 (15 г, 61 ммоль) і діззопропілетиламіну (11 мл) в метанолі (80 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 8 д. Леткі речовини видаляли, а жовтий маслянистий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (330 г), з елююванням сумішшю ЕІАсС/Меон (від 100/0 до 70/30, 20 хв) з отриманням продукту 3.4 у вигляді білої твердої речовини (22 г, 59965). (00212) Синтез сполуки Формули 1.Б.1.її (тобто 54-55-СКК-Е12; ((35,65)-3,6-біс(4-(біс((5)-2- гідроксидодецил)аміно)бутил)піперазин-2,5-діон): До розчину 3.4 (24,5 г, 40 ммоль) і МН (4,6 г, 40 ммоль) в ДХМ (280 мл) додавали ДЦК (9,9 г, 48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Потім розчинник видаляли, а залишок (неочищений 4.4) розчиняли в ТФК (100 мл) при 0 "С. Отриману суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували впродовж 45 хв. Потім видаляли ТФК і до залишку додавали ДХМ (120 мл), а потім сумісно випаровували з видаленням залишкової ТФК. Неочищений 5.4 розчиняли в безводному піридині (1,6 л) при 0 "С в атмосфері М2 і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім піридин видаляли за допомогою ротаційного випарника, а залишок розбавляли діетиловим ефіром (1 л). Білу тверду речовину, що утворилася, видаляли фільтруванням і промивали діетиловим ефіром (200 мл). Фільтрат промивали водним розчином Ма?2СОЗ (1 М, 500 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над Ма2504 і випаровували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (330 г) З елююванням градієнтом 0-509о (396МНАОнН/ З Меон/зозЕАс)уЕЮАс з отриманням 6,8 г ТШХ чистого 54-55-СКК-Е12171 г 54-55-СКК-Е12 з незначною кількістю домішок. 6,8 г (6,8 ммоль) ТШХ чистого 54-55-СКК-Е12 розчиняли в 120 мл етилацетату. Додавали Вос20О (0,22 г, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Розчинник видаляли, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (120 г) з елююванням градієнтом 0-5095 (396МНАОнН/ З Меон/зозЕАс)уЕЮАс з отриманням 5,7 г (8495) чистого продукту 54-55-СКК-
Е12, вільного від амінного побічного продукту.
Приклад 7 - Сполука Формули 1.Б.2.і (тобто В4-АВ-СКК-Е12) он (о) М
МД т
ОН ол «и но я о
М (о) но ва-ве-сКК-Е12
Схема 8: Синтез сполуки Формули 1.Б.2.і (тобто В4-АВ-СКК-Е12)
о а
Ве І», ЕЬО Мав 7-й он п ОН Нана І на 21 31 сл 41
МН» но р Ге) 11.1 НМ
Н (в) шо й маон, Вос ОН он тгФо-меон (в) т ЩІ ко чини ВІРА, ДИ 51 меон но 12.1 (в) о о о
НМ 0) 6) о Нм о 9 ен
ДЦК, тФк дм й, тФкК і | й й -О--е ан а во ОН он Шан ня нд в Но
ДАТАХ пиття лі т (в)
Но 6.5 рив В 7.5 но ВА-вА-еКК-Е12 00213) Синтез сполуки 3.1: До магнію (60 г), суспендованого в безводному Е2О (0,9 л), додавали 1-бромнонан 2.1 (20 мл) з подальшим додаванням каталітичної кількості йоду (50 мг).
Отриману суміш нагрівали на гарячій водяній бані доти, поки не починалася реакція Ма з 2.1.
Баню прибирали і додавали решту 1-бромнонану (379,1 мл) з підтримкою слабкого кипіння.
Після додавання 2.1 кипіння підтримували за допомогою гарячої водяної бані впродовж ще 30 хв. Отриманий в результаті розчин Гріньяра 3.1 охолоджували і використовували безпосередньо в наступній стадії.
І00214| Синтез сполуки 4.1: До Си! (38,1 г), суспендованого в ТГФ (1,5 л) при -78 С, додавали К-(-)-епіхлоргідрин (156,8 мл). Потім за допомогою канюлі додавали вказаний вище розчин Гріньяра 3.1, при цьому температуру реакції підтримували на рівні «-65 "Сб. Отриману реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж ще 3 годин. Потім обережно додавали насичений водний розчин хлориду амонію (0,8 л) з подальшим додаванням води (1,0 л).
Отриману суміш перемішували і залишали нагріватися до кімнатної температури. Органічний шар відділяли, а водний шар екстрагували Е2О (0,5 л х 2). Органічний шар об'єднували з екстрактами ЕФО, а отриманий розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію (0,5 л х 2) і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинники випаровували в вакуумі, а отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (градієнт від гексанів до 2095 Е(Ас/гексани) з отриманням 4.1 (243,5 г, 5595) у вигляді жовтої олії. 00215) Синтез сполуки 5.1: До розчину 4.1 (243,49 г) в співвідношенні 1:2,6 меон-тгГФ (3,6 л), перемішуваного при 0 "С, повільно додавали водний розчин Маон (1,5 М, 0,89 л, 1,33 моль).
Отриману суміш залишали нагріватися і перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Аналіз ТШХ показав повне зникнення 4.1. Органічні розчинники випаровували, а водний шар екстрагували БЇ2О (1 л ж- 500 мл х 2). Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (600 мл) і сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинники випаровували в вакуумі з отриманням залишку, який очищали на колонці з силікагелем (градієнт від гексанів до 1095 ЕІОАс/гексани) з отриманням епоксиду 5.1 (193,7 г, 9590) у вигляді ясно-жовтої олії.
І00216)| Синтез сполуки 12.1: Суміш М-Вос-ЮО-лізину 11.1 (49,2 г, 0,2 моль) і епоксиду 5.1
Зо (147,2 г, 0,8 моль) в Меон (1,04 л) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ОІРЕА (51,9 г, 0,4 моль). Потім отриману суміш перемішували впродовж 8 днів, а потім випаровували насухо. Залишок очищали на колонці з силікагелем (2 кг, МеонН/ДХМ, від 0 до 1095) з отриманням 49,2 г переважно чистого 12.1 (М2-550-180) і 58,3 г 12.1 з домішками, який очищали за допомогою другої колонки (1,5 кг, МеонН/ЕЮОАс, від 10 до 4095) з отриманням 41,4 г переважно чистого 12.1. Дві переважно чисті партії об'єднували і перемішували з ЕІОАс (0,5 л) впродовж З год. Суміш фільтрували з отриманням 41,4 г чистого 12.1 у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат випаровували насухо. Залишок перемішували з ЕІЮАс (0,1 л) впродовж 1 год. і фільтрували з отриманням 10,6 г чистого 12.1. Фільтрат випаровували насухо, а залишок очищали на колонці з силікагелем (330 г, МеОНнН/ЕАс, від 10 до 4095) з отриманням третьої партії, що складалася з 26,9 г чистого 12.1. Всього було отримано 78,9 г чистого 12.1. Вихід: 6495.
І00217| Отримання сполуки Формули 1.0.2.ії (тобто К4-АВ-СКК-Е12): Партія 1: До розчину 12.1 (6,14 г, 10 ммоль) і М-гідроксисукциніміду (1,15 г, 10 ммоль) в ДХМ (70 мл) додавали ДЦК (2,47 г, 12 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год.
Леткі речовини випаровували в вакуумі з отриманням залишку (складний ефір МН5 6.5), який розчиняли в ТФК (25 мл) і перемішували впродовж 0,5 год. ТФК видаляли в вакуумі, а залишок (сполуку 7.5) охолоджували до 0 "С. Додавали піридин (безводний, 400 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 2 год. Видаляли піридин в вакуумі і суспендували залишок в ЕЇ2О (300 мл). Тверду речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали 1 М водного розчину Ма2СОЗ (150 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над безводним сульфатом магнію і випаровували насухо. Залишок відділяли за допомогою колонкової хроматографії (80 г, 7:3 МеЕОН-МНЗ-Н2О (4 х ЕОАсС)/НОАсС, від 0 до 50905) з отриманням К4-АН-сСКК-Е12 у вигляді смолистої твердої речовини (2,22 г). Неодноразові утворення осаду і розтирання з ЕЮАс призводили до отримання чистого К4-АН-сКК-Е12 (0,46 г) у вигляді смоли.
Приклад 8 - Сполука Формули 1.Б.2.ії (тобто 54-А8В-СКК-Е12)
ОН
(о) М
МН ак «Он нд в но
Шо НМ
М (в) но 5а-нв-сКК-Е12
Схема 9: Синтез сполуки Формули 1.Б.2.ії (тобто 54-ААВ-СКК-Е12)
о сі
Ве р, ББО Мевго ге он м Он, нан он о и І 2 з Си 42
Мн» -й-о о що 11.1 9-4 он . ни о нити? маон, Вос ОН он тгФ-Меон Би -- МО роти кул ПІРЕА, ва 5.2 меон но" 10.2 в ; 0-47 о КО; нм 59 щк о Щі он дцк, (о) М дхм он тФк ло піридин "он Й лте - ра а а а На т т-08е Шк ян
СА виття м о но" 6.6 жвава но 1.6 54-КК-сКК-Е12 00218) Синтез сполуки 3.1: До магнію (60 г), суспендованого в безводному Е2О (0,9 л), додавали 1-бромнонан 2.1 (20 мл) з подальшим додаванням каталітичної кількості йоду (50 мг).
Отриману суміш нагрівали на гарячій водяній бані доти, поки не починалася реакція Ма з 2.1.
Баню прибирали і додавали решту 1-бромнонану (379,1 мл) з підтримкою слабкого кипіння.
Після додавання 2.1 кипіння підтримували за допомогою гарячої водяної бані впродовж ще 30 хв. Отриманий в результаті розчин Гріньяра 3.1 охолоджували і використовували безпосередньо в наступній стадії.
І0О0219| Синтез сполуки 4.2: До Си! (38,1 г), суспендованого в ТГФ (1,5 л) при -78 С, додавали 5-(-)-епіхлоргідрин (156,8 мл). Потім за допомогою канюлі додавали вказаний вище розчин Гріньяра 3.1, при цьому температуру реакції підтримували на рівні «-65 "Сб. Отриману реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж ще 3 годин. Потім обережно додавали насичений водний розчин хлориду амонію (0,8 л) з подальшим додаванням води (1,0 л).
Отриману суміш перемішували і залишали нагріватися до кімнатної температури. Органічний шар відділяли, а водний шар екстрагували Е2О (0,5 л х 2). Органічний шар об'єднували з екстрактами Е2О, а отриманий розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію (0,5 л х 2) і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинники випаровували в вакуумі, а залишок очищали на колонці з силікагелем (градієнт від гексанів до 2095 ЕІЮАс/гексани) з отриманням 4.2 (250,8 г, 57905) у вигляді жовтої олії. (00220) Синтез сполуки 5.2: До розчину 4.2 (250,8 г) в співвідношенні 1:2,6 МеОн-ТГФ (3,9 л), перемішуваного при 0 "С, повільно додавали водний розчин Маон (1,5 М, 1,36 моль, 0,90 л).
Отриману суміш залишали нагріватися і перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Аналіз ТШХ показав повне зникнення 4.2. Органічні розчинники випаровували, а водний шар екстрагували БЇ2О (1 л ж- 500 мл х 2). Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (600 мл) і сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинники випаровували в вакуумі з отриманням залишку, який очищали на колонці з силікагелем (градієнт від гексанів до 1095 ЕІОАс/гексани) з отриманням 5.2 (195,4 г, 9395) у вигляді ясно-жовтої олії.
І00221| Суміш М-Вос-О-лізину 11.1 (49,2 г, 0,2 моль) і епоксиду 5.2 (147,2 г, 0,8 моль) в
Зо Меон (1,04 л) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ОІРЕА (51,9 г, 0,4 моль).
Потім отриману суміш перемішували впродовж 8 днів, а потім випаровували насухо. Отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (2 кг, МеОнН/ЕІОАс, від 10 до 3095) з отриманням 10.2 (79,9 г, 6595) у вигляді білої твердої речовини. 5О0
(00222) Отримання сполуки Формули 1.Б.2.ії (тобто 54-ААВ-СКК-Е12): До розчину 10.2 (61,4 г, 100 ммоль) і М-гідроксисукциніміду (11,5 г, 100 ммоль) в ДХМ (800 мл) додавали ДЦК (24,7 г, 120 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Леткі речовини випаровували в вакуумі з отриманням залишку (складний ефір МН 6.6), який розчиняли в ТФК (25 мл) і перемішували впродовж 40 хв. ТФК видаляли в вакуумі, а залишок (сполуку 7.6) охолоджували до 0 "С. Додавали піридин (безводний, 3,5 л) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 19 год. Видаляли піридин в вакуумі і суспендували залишок в Еї2О (3,0 л). Тверду речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали 1 М водного розчину Ма2СОЗ (1,0 л) і насиченим розчином хлориду натрію (1,0 л), сушили над безводним сульфатом магнію і випаровували насухо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (4 х 330 г колонка з силікагелем, що елююється сумішшю (796МеОНн/З395МНЗ-Н2гО/9095ЕТОАс)/ЕОАс, від 0 до 5095) з отриманням 54-НАВ-СКК-Е12 у вигляді смолистої твердої речовини (15,9 г, 16965).
Приклад 9 - Препарати (00223) Препарати, описані в цьому документі, складалися з багатокомпонентної суміші ліпідів в різних співвідношеннях з використанням одного або більше катіонних ліпідів, допоміжних ліпідів і ПЕГільованих ліпідів, виконаних з можливістю інкапсулювання різних матеріалів на основі нуклеїнових кислот. Катіонним ліпідом, що використовується повсюди, є сполука формули І (3,6-біс(4-(біс(2-гідроксидодецил)аміно)бутил)піперазин-2,5-діон). Допоміжні ліпіди можуть включати (але не виключно) О5РС (1,2-дистеароїл-5п-гліцеро-3-фосфохолін),
ОРРО (1,2-дипальмітоїл-5п-гліцеро-3-фосфохолін), БОРЕ (1,2-діолеїл-5п-гліцеро-3- фосфоетаноламін), ООРС (1,2-діолеїл-5п-гліцеро-3-фосфатиділхолін), ОРРЕ (1,2-дипальмітоїл- 5п-гліцеро-3-фосфоеєетаноламін), ОМРЕ (1,2-диміристоїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламін), ООРО (1,2-діолеоїл-5п-гліцеро-3-фосфо-(1"-рац-гліцерин)), холестерин і т.д. ПЕГільовані ліпіди можуть містити (але не виключно) полі(етилен)гліколевий ланцюг завдовжки до 5 кДа, ковалентно зв'язаний з ліпідом алкільним ланцюгом (ланцюгами) завдовжки Сб-С20.
Матеріал матричної РНК (00224) Матричну РНК фактора ІХ людини (ГРІХ), кодон-оптимізованої люциферази світляка (ЕР) її кодон-оптимізованої аргініносукцинат-синтетази людини (А551) синтезували за допомогою транскрипції іп міго з матриці плазміди ДНК, що кодує ген, після чого додавали 5'- кеп-структуру (Кеп 1) (Реснієг, Р.; Вгомлпієє, С. "Несодпіоп ої тАМА сар зігисіигез Бу міга! апа сеїшіаг ргоївїпв" У. Сеп. Мігоїоду 2005, 86, 1239-1249) і 3'-полі(А)-хвіст з близько 250 нуклеотидів в довжину, як встановлено за допомогою електрофорезу в гелі. 5'- і 3'--нетрансльовані області, присутні в кожному продукті МРНК, представлені у вигляді Х і МУ, відповідно, і визначені як вказано (нижче).
Кодон-оптимізована мРНК аргініносукцинат-синтетази людини (А5У1): хХАОвАаСАаСААласасСАааСсосовсаособовсассСОАСсАааСсаассааоСааАСАСсСАасцасСА оссовсососаСОпАдасааСсАа,ацвсасодСалсосовАоСсассОАсСОпасСААСАОСаассСА вААдаадааалсоОсавАсадсассСасСААаААлсасосСовавААла,аСосасаСаССАдадАдсааООсСА оСавдасдссасаассасалаоосососсаАаасАаооСАоОСовсассСасСАОоСсСАсАасАаасСИас сСОвОАСсадасАсСсасодссовСсосаасАссАаа,ассосвасссассссопсАосассСсасСАда
САСОСОСОСАСАоОСЯасССсСсАХаСсасаласвсаСсассСААаОАдСаовсА,аоСАссаСсассАсСаасСАдИс вССААСОАССАсСИаососаеаСОосвАдаСовАааСОаСОАСАасСсСовасссСССАСАОСАдасОвАОс ссссосоаваСсасАаоасСсСадаОоСОАСААССаСООСААлсаасСасСААСаАССОвСАааАаА
СаСсСАДаСсАХасСАСсвасАССССАОЄєєСвОвАСССССААаААссСсСОсвАааСАааАСадах
АсСсаАаСАСсАоОСсАХдасолсалсассвасАосСааАпААССССААаААССАа,ассоссссо сасСсуарАСАССААаАСССАааАСоССасСссААдаасоссСААСАСССССаАСАОССОсаАсаА
СсАдаООоСААдаддасассоасосСсапсАдасОпАССААСсапСААдааАСааСАССАСССАССАСА сСсАаассОвсАасСОвООоСАОсОАССОпААСсадлсаосасСаасСАлдасСАСссвсаСасааоСасА
СаАСсАоОСараспАаААссасоосАоСа,САОпААсАаасСаСааСАОСОАдссАаАсооссасса
ВСАССАОССОпОАССАСсасссАСсСОсаАСАОСадааССООСАСсСАОсадсСса,асвАаасасиас
АдаАдОСААДССАСассосаасСсовАлаоосассвАааСосаоаОАСАСсСсавасОсОпасСАСА сссссадаовсссАааооссосСбасСсАсоаСАОСасСсСсААлаАлассаасАяасаСоосвсаАасвасСАА саоасСАадс,асовсАХаСсавСОовАласасСАасаоСОАСАоОССОоса,асоСсасвАааАдассссСовАас
СсМарАсСААсСаАдасласосаОсАаСАОпААСсаовссАааавсасаАСОАСадасСсСАССпАСассСАс саасСсООСАОСААСАОСААСАаассовСсасСОвААлапАСОАССсАсСсассаСсАсАасСАдасОвА
ССасСссСААСОаАУ
Послідовності 5'- і 3-НТО:
Хх- (510) саАСсАсСАоОСасссаАдаАСасСАОоСсСАСсасоОООпАССОССАОдадАВАСАССсвасАс садоссАа,ассоссасавассвавААСсасоаСАООпалдАсаСсавАоосссСарасССААлаАаца
АСОСАССОИССООСАСАСа
М - ссасосасАоссСсосОопАссоСоссСсСАсовоСососсовсассСовсалАда,оаССАСОС сАарассСсАССАассООпОССОААОДАААООдАдаОасСАОСс
Протокол створення препарату (002251 Аліквоти з 50 мг/мл спиртових розчинів однієї або більше сполук формули І, ОРЕ, холестерину і ОМО-РЕС2К змішували і розбавляли етанолом до З мл кінцевого об'єму. Окремо готували водний забуферений розчин (10 мМ цитрату/150 мМ Масі, рН 4,5) мРНК А551 з 1 мг/мл початкового розчину. Ліпідний розчин швидко вводили в водний розчин мРНК і струшували з отриманням кінцевої суспензії в 2095 етанолі. Отриману суспензію наночасток фільтрували, діафільтрували із застосуванням їх РВ5 (рН 7,4), випаровували і зберігали при 2- 8 "С. Кінцева концентрація - 0,64 мг/мл мРНК А5З51 (інкапсульованої). 2середн. - 78 нм (Ом(50) - 46 нм; Юм(90) - 96 нм).
Приклад 10 - Аналіз білка А5О1, отриманого за допомогою внутрішньовенно доставлених наночасток, що несуть МРНК А55І1:
Протокол ін'єкції (00226) Всі дослідження проводили на самцях мишей СО-1 віком близько 6-8 тижнів на початок кожного експерименту. Зразки вводили в хвостову вену шляхом одноразової болюсної ін'єкції, еквівалентної загальній дозі, що становила 1,0 мг/кг (або іншої вказаної) інкапсульованої
МРНК АЗ5Б1. Мишей умертвляли і перфузували фізіологічним розчином в певні моменти часу.
Виділення тканин органів для аналізу (00227| Печінку, селезінку, нирку і серце кожної миші збирали, розділяли на окремі частини і зберігали або в 1095 нейтральному забуференому формаліні або миттєво заморожували і зберігали при -80 "С для аналізу.
Виділення плазми для аналізу (00228) Усіх тварин умертвляли асфіксією СО2 в певні моменти часу після введення дози (ж 595) з подальшою торакотомією і термінальним забором крові з серця. Цільну кров (максимально допустимий об'єм) шляхом пункції серця умертвлених тварин збирають в
Зо пробірки для відділення сироватки, дають згорнутися при кімнатній температурі впродовж щонайменше 30 хвилин, центрифугують при 22"С ж 5"С при 9300 д впродовж 10 хвилин і екстрагують сироватку. У разі проміжного забору крові збирають близько 40-50 мкл цільної крові шляхом проколу лицьової вени або хвостового зрізу. Зразки, відібрані у необроблених тварин, використовували в якості початкових рівнів АЗ51 для порівняння з досліджуваними тваринами.
Аналіз твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА)
І00229| БЙПІЗА АББІ людини: Стандартні процедури ЕїІБА супроводжувалися використанням с 201-2Е12 до А5Б5І миші в якості захоплюючого антитіла з (ДС Ж3285 до
А5Б51 кролика в якості вторинного (ідентифікуючого) антитіла (Зпіте Нитап Сіеепеїїс ТПнегарієв).
Козячі антитіла до Ідсї кролика, кон'юговані з пероксидазою хріну (НЕР), використовували для активації розчину субстрату 3,3,5,5'--етраметилбензидіну (ТМБ). Реакцію гасили за допомогою 2М Н2г5О4 через 20 хвилин. Детектування контролювали шляхом абсорбції (450 нм) на приладі
ЗресігаМах від МоїІесшціаг Юемісе5. Необроблену сироватку і органи мишей і білок АБ51 людини використовували в якості негативного і позитивного контролю, відповідно.
Приклад 11 - Отримання білка А55І1 людини іп мімо 00230) Отримання білка А551 людини за допомогою кодон-оптимізованих несучих мРНК
ПА5Б5І1 ліпідних наночасток, що містять сполуку формули І, випробовували на мишах СО-1 у вигляді одноразової болюсної внутрішньовенної ін'єкції, описаної вище. Фіг. 1 ілюструє кількість білка АБ51 людини, детектовану за допомогою ЕГІЗА після обробки мишей несучими меРНК
АБЗ51 людини ліпідними наночастками, різними рацемічними і хіральними сполуками формули Ї, в дозах, що становили 1,0 мг/кг. Мишей умертвляли через двадцять чотири години після ін'єкції і збирали органи, такі як печінка.
Приклад 12 - Дослідження токсичності
ІО0231| Рівні експресії аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) вимірювали для різних рацемічних і хіральних сполук формули І. Підвищені рівні експресії АСТ і або АЛТ, зазвичай, викликані засобами, які викликають гепатотоксичність. Хіральні сполуки формули І, зазвичай, давали нижчі рівні експресії АЛТ і/або АСТ, тобто порівнянні з проблемами нижчої гепатотоксичності, в порівнянні зі стереохімічно незбагаченими, або стереохімічно менш збагаченими, композиціями того ж ліпіду. Дивися надані нижче Таблиці 1 і 2.
Таблиця 1
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка) 190 - 43 212 з 54 471 - 309 201 з 89 403 з 42 937 ж 337 207 з 84 425 5 169 497 5 213
Рацемічна суміш 344 5 57 555 ж 122 1387 - 593
Ч У 426 5112 757 х 158 1509 х 598 457 5 214 128 ж 126 910 ж 327 503 ж 201 653 - 133 1010 з 154 618 - 503 638 з 273 209 - 169
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
За 3 ядром рацемічного 170 з 40 132 з 44 375 5 244 лізину 155 5 57 157 ж 38 674 з 147
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
В. з ядром рацемічного 188 з 22 265 з 122 823 5 215 лізину 236 - 163 237 139 568 з 248
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
Рацемічна -ОН з ядром 55 378 5 58 622 з 76 117 5 80 лізину 618 з 503 638 з 273 209 5169
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
З4-5,5-СККЕ12 226 5 11 384 ж 233 1121 з 468
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
ВА-5,5-СККЕ12 175 5102 144 5 35 449 х 105
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка)
З4-5,8-СККЕ12 190 з 75 193 ж 71 2303 хз 491
Структура АЛТ (од./л) АСТ (од./л) АБО (нг/мг загального білка) 175 513 82 -12 264 5 317 86 з 27 119 з 32 1369 з 233 94 522 88 5 16 467 -149 59 5 13 73 18 401 -137 139 з 28 177 - 73 1182 5 150 нев, НеККЕТ2 180 з 19 141 525 750 ж 324 269 з 80 424 з 156 2790 т 464 123 з 39 124 22 1113 з 35 846 х 226 70 - 10 18 з 24 1082 хз 189
Таблиця 2
СКК-Е12 одноразової внутрішньовенної дози.
Через 24 години препаратом, застосовуваним для Грисвоювання АЛТ АСТ скринінгу, був СКК-Е12:ООРЕ:Спо:ОМО-РЕС2К руктур 885 з 489 982 з 350
Серія Ме 207 ж 84 425 з 169 рія Ге 504 317 | 657 176 "Рацемічна" суміш! 503 з 201 653 ж 133
Серія Ме? 365 з 152 604 з 136 рія пе 401-265 | 586 х 193
Серія МоЗ 197 ж 50 309 ж 33 н"?"'н ЖЖИНИИИШшШшШшШшШшШшШшШшшННнинншишишшшшишшшищ
Серія Ме1 226 ж 71 384 з 233 н"ншшжшВшининининининннншшишнн ши
Серія Ме1 175 5102 144 5 35 н"н"кеешфшвнниннннишишин шин
Серія Ме1 1529 180 з 42 н"н"нкььткфтинннннининнннишишнн ши
Серія Ме1 136 хз 34 194 з 80 нюиининнннишишнн шин
Серія Ме 143 з 29 240 з 98 ря 8.-В8/5В 189547 | 20387
Серія Мо2 190 з 75 193 ж 71 нюииининнннишишнн шин 86 з 27 119 - 32 . 7513 82 12
Серія М 94 з 22 88 з 16 269 ж 80 424 з 156 . 139 з 28 177 5 73
Серія Ме2 ве-вв/5В 18019 | 141525 й 91 3 98 18
Серія МоЗ 125 з 47 104 5-27
Серія Мо4 94 з 24 91 ж 14
Серія Ме5
Серія Моб 70 - 10 178 з 24
Серія Ме7 308 з 115 354 з 128 рія пе 12339 | 124422 (00232 Попри те, що деякі варіанти реалізації цього винаходу були описані і проілюстровані в цьому документі, фахівцям в цій галузі техніки буде легко уявити собі безліч інших засобів мМабо структур для виконання функцій і/або отримання результатів і/або однієї або більше переваг, описаних в цьому документі, і кожна з таких варіацій і/або модифікацій вважається такою, що входить в межі обсягу цього винаходу. В більш загальному сенсі, фахівці в цій галузі техніки легко зрозуміють, що всі параметри, розміри, речовини і конфігурації, описані в цьому документі, призначені бути типовими, і що фактичні параметри, розміри, речовини і/або конфігурації залежатимуть від конкретного застосування або застосувань, для яких використовуються принципи цього винаходу. Фахівці в цій галузі техніки зрозуміють або будуть в змозі визначити безліч еквівалентів конкретних варіантів реалізації винаходу, описаних в цьому документі, із застосуванням не більше ніж рутинних експериментів. Тому, слід розуміти, що вказані вище варіанти реалізації винаходу надані лише в якості прикладу і що, в межах обсягу доданої формули винаходу і її еквівалентів, цей винахід може бути здійснений на практиці інакше, ніж конкретно описано і заявлено. Цей винахід стосується кожної окремої ознаки, системи, виробу, матеріалу, набору і/або способу, описаних в цьому документі. Окрім цього, будь-яка комбінація двох або більше таких ознак, систем, виробів, матеріалів, наборів і/або способів, якщо такі ознаки, системи, вироби, матеріали, набори і/або способи не є взаємно неузгодженими, включається в обсяг цього винаходу.
Claims (27)
1. Композиція, яка містить одну або більше хімічних сполук формули І, кожна з яких являє собою сполуку формули (СнНо)вюсСНз но о М С мана НМ (СНо)зСНз НОТ (СНо)СНя ана шк о но он (СН2)зСНз І або її фармацевтично прийнятну сіль, яка відрізняється тим, що більше ніж 50 95 від загальної кількості хімічних сполук формули | у композиції являють собою хімічні сполуки формули І.а.і: (Сно)вСНз но о М ша. НИ 6, (СнНо)зюСНз НО усно) СН ж тт 6) ноу он (СН2)ЬСНз І.а.і.
2. Композиція за п. 1, у якій вміст хімічних сполук формули І.а.і є більшим за 70 95.
3. Композиція за п. 1, у якій вміст хімічних сполук формули І.а.і є більшим за 80 95.
4. Композиція за п. 1, у якій вміст хімічних сполук формули І.а.і є більшим за 90 95.
5. Композиція за п. 1, у якій вміст хімічних сполук формули І.а.і є більшим за 95 95.
6. Ліпідна наночастинка, яка містить: композицію, що містить одну або більше хімічних сполук формули І, де композиція являє собою композицію за будь-яким з пп. 1-5; та полінуклеотид.
7. Ліпідна наночастинка за п. 6, у якій полінуклеотид являє собою мРНК.
8. Ліпідна наночастинка за п. б, яка додатково містить один або більше катіонних ліпідів, некатіонних ліпідів, ліпідів на основі холестерину, ПЕГ-модифікованих ліпідів і/або полімерів.
9. Ліпідна наночастинка за п. 8, яка додатково містить один або більше некатіонних ліпідів, ліпідів на основі холестерину і/або ПЕГ-модифікованих ліпідів.
10. Ліпідна наночастинка за п. 9, яка додатково містить некатіонні ліпіди, ліпід на основі холестерину і ПЕГ-модифікований ліпід.
11. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 8-10, у якій один або більше некатіонних ліпідів вибрані з О5РС (1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохоліну), ОРРС (1,2-дипальмітоїл-5п-гліцеро-3- фосфохоліну), ООРЕ (1,2-діолеїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламіну), ООРС (1 2-діолеїл-5п-гліцеро-3- фосфатиділхоліну), ОРРЕ (1,2-дипальмітоїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламіну), ОМРЕ (1,2- Зо диміристоїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламіну) і БОРО (1,2-діолеоїл-5п-гліцеро-3-фосфо-(1"-рац- гліцерину)).
12. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 8-10, у якій один або більше ліпідів на основі холестерину являють собою холестерин і/або ПЕГильований холестерин.
13. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 8-10, у якій один або більше ПЕГ-модифікованих ліпідів містять полі(етилен)гліколевий ланцюг завдовжки до 5 кДа, ковалентно зв'язаний з ліпідом за допомогою одного або більше алкільних ланцюгів довжиною Св-Сго.
14. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 6-13, де ліпідна наночастинка має розмір, менший ніж близько 250 нм.
15. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-14, у якій МРНК має довжину, що дорівнює або є більшою ніж близько 0,5 кб.
16. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, коюдований мРНК, являє собою цитозольний білок.
17. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, коюдований мРНК, являє собою білок, що секретується.
18. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, коюдований мРНК, являє собою фермент.
19. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, коюдований мРНК, являє собою внутрішньоклітинний фермент.
20. Ліпідна наночастинка за п. 19, у якій білок, кодований мРНК, являє собою фермент, асоційований з метаболічними порушеннями циклу сечовини або лізосомного накопичення.
21. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, коюдований мРНК, являє собою трансмембранний білок.
22. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-15, у якій білок, кодований мРНК, являє собою білок іонного каналу.
23. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-22, у якій мРНК містить один або більше модифікованих нуклеотидів.
24. Ліпідна наночастинка за п. 23, у якій один або більше модифікованих нуклеотидів включають псевдоуридин, М-1-метилпсевдоуридин, 2-аміноаденозин, 2-тіотимідин, інозин, піролопіримідин, З-метиладенозин, 5-метилцитидин, С5-пропінілцитидин, С5-пропінілуридин, 2-аміноаденозин, С5-бромуридин, С5-фторуридин, С5-йодуридин, С5-пропінілуридин, С5-пропінілцитидин, С5- метилцитидин, 2-аміноаденозин, 7-деазааденозин, 7-деазагуанозин, 8-оксоаденозин, 8- оксогуанозин, О(б)-метилгуанін і/або 2-тіоцитидин.
25. Ліпідна наночастинка за будь-яким з пп. 7-22, у якій МРНК є немодифікованою.
26. Застосування ліпосоми для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання або розладу шляхом доставки композиції, яка містить мРНК, що кодує білок, де ліпосома містить мРНК, що кодує білок, інкапсульовану в ліпосому, таким чином, що введення композиції приводить до експресії білка, що кодується мРНК, у суб'єкта; де ліпосома містить катіонну ліпідну композицію за будь-яким з пп. 1-5.
27. Застосування ліпосоми для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання або розладу шляхом доставки композиції, яка містить мРНК, що кодує білок, де ліпосома містить мРНК, що кодує білок, інкапсульовану в ліпосому, таким чином, що введення композиції приводить до експресії білка, що кодується мРНК, у суб'єкта; де ліпосома містить ліпідну наночастинку за будь-яким з пп. 6-25. ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «1105 ЗНІВЕ НОМАМ СЕМЕТІС ТНЕРАРІЕЗ, ІМО. «1205» СТЕРЕОХІМІЧНО ЗБАГАЧЕНІ КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ ДОСТАВКИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ -1305» 2006685-1072 «1405» РСТ/О52015/037392 -1415 2015-06-24 -1505 62/016,512 -1515 2014-06-24 «1605» 6 «170» Раїепіп версія 3.5 «-2105 1 «-2115 500 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «020» «221» МІС ГЕАТОВЕ «222» (1)...(500) «223» Ця послідовність може включати 10-500 нуклеотидів, при цьому деякі положення можуть бути відсутніми «020» «223» Дивися подану специфікацію для детального опису замін і переважних варіантів реалізації 60 «4005» 1 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 60 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 120 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 180 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 240 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 300 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 360 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 420 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 480 аааааааааа аааааааааа 500 «-21052 «-2115 200 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «020» «221» МІС ЕГЕАТОВЕ «222» (1)...(200) «223» Ця послідовність може включати 10-200 нуклеотидів, при цьому деякі положення можуть бути відсутніми «020» «223» Дивися подану специфікацію для детального опису замін і переважних варіантів реалізації «4005» 2 сссссссссс ссссссссос сесоссоссс сосссссссс сесссссссс сссссссссс 60 сссссссссс ссссссссос сесоссоссс сосссссссс сссссссосс сосссосссс 120 сссссссссс ссссссссос сесоссоссс сосссссссс сссссссосс сосссосссс 180 сссссссссс сосссссссс 200 «2105 З «2115 250 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «400» З аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 60 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 120 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 180 аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа аааааааааа 240 аааааааааа 250 «21054 «2115» 1479 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «400» 4 ддасадайсд ссиддадасу ссаиссасдс идиишидасс иссацадаад асассдадас 60 сдаиссадсс иссдсдассу ддаасддидс айиддаасодс ддайисссса идссаадади 120 дасисассди ссиидасасд ашдадсадса аддасадсди ддидсидасс пасадсдосоу 180 дссиддасас садсидсайс сиддидиддс идааддадса дддснасдас дидайсдсси 240 ассиддссаа сайсддссад ааддаддаси исдаддаддс ссдсаадаад дсссидаадс 300 пдддсоассаа дааддидиис аисдаддасу идадссдсда диисдиддад дадиисайси 360 ддсссдсосаци ссададсадс дсссиднасод аддассдсца ссидсиддас ассадссида 420 сссдссссид сайсдсссде аадсаддидо адайсдссса дсдсдадддс дссааднасяа 480 идадссасдд сассассддс аадддсаасу ассаддаидсду сиисдадсид адсидсцаса 540 дссидоасссс ссадасаад дидайсодссс ссидасоасаий дсссдадиис цасаассдси 600 исааддассд саасдассид айддадиасд ссаадсадса сдасайсссс айссссдида 660 сссссаадаа ссссиддадс апддасдада ассидацдса саисадсиас даддссддса 720 бо иссиддадаа ссссаадаас саддсссссс ссддссидиа сассаадасс саддассссяа 780 ссааддсссс саасассссс дасассидуд адаисдадии саадааддас дидсссдида 840 аддидассаа сдидааддас ддсассассс ассадассад ссиддадсид пшсацднасс 900 идаасдадаи ддссддсаад сасддсесдидду дссдсайсда саисдиддад аассодсииса 960 исддсацдаа дадссдсддс аисиасдада сссссдосду сассайссид цассасдссс 1020 ассиддасаи сдаддссицис ассацддасс дсдаддидсд саадайсаад сададссид9 1080 дссидаадии сдссдадсид дидиасасся дсиисидоаса садссссдад идсдадиисо 1140 цдсдсосасид сайсдссаад адссаддадс дсдидаадчод сааддидсад дидадсодцас 1200 идаадддсса ддидоасацйс сидддссдса ададссссси дадссидциас аасдаддадс 1260 пддидадсац даасдидсад ддсдасцасд адсссассда сдссассддс цисайсааса 1320 исаасадсси дсассидаад дадиассасс дссидсадад сааддидасс дссаадидас 1380 дддиддсайс ссидидассс сиссссадид ссисиссида сссиддаади пдссасисса 1440 дидсссасса дссиидисси аашаааацица адиидсацс 1479 «2105» 5 «2115 140 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 5 ддасадацсд ссиддадасд ссаиссасдс идиишидасс иссацадааяд асассдддас 60 сдайссадсс иссдсддсса ддаасадидс айшддаасдс ддациссссд пдссаадади 120 дасисассди ссиидасасд 140 «21056 «2115100 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 6 садаиддсаи сссидидасс ссиссссади дссисиссид дсссиддаад пидссасисс 60 адидсссасс адссиидисс цааааааци аадиидсацс 100 Тнримання дже ЯКІ имени в печизхо вюхе КЕ після оброк МАТ А БЕХ . ліпіжними наночастками МИ . їж і Ж СВУ Ко НЕ В-ВО 000 м ШЕ М: : тера Я: бен а Сема ЗБ Єхуке ХК: Серія ЖАХ Сер ЯМА ща МО (хр КІ сСкр ЗИ .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462016512P | 2014-06-24 | 2014-06-24 | |
| PCT/US2015/037392 WO2015200465A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-06-24 | Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121863C2 true UA121863C2 (uk) | 2020-08-10 |
Family
ID=54929772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201612749A UA121863C2 (uk) | 2014-06-24 | 2015-06-24 | Стереохімічно збагачені композиції для доставки нуклеїнових кислот |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10138213B2 (uk) |
| EP (1) | EP3160959B1 (uk) |
| JP (1) | JP6599373B2 (uk) |
| KR (3) | KR102559979B1 (uk) |
| CN (3) | CN106795142B (uk) |
| AU (4) | AU2015279968B2 (uk) |
| CA (1) | CA2952824C (uk) |
| CL (1) | CL2016003263A1 (uk) |
| EA (1) | EA033966B1 (uk) |
| ES (1) | ES2964588T3 (uk) |
| IL (1) | IL249615A0 (uk) |
| MA (1) | MA40241A (uk) |
| MX (3) | MX2017000143A (uk) |
| PE (1) | PE20171238A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201610670WA (uk) |
| UA (1) | UA121863C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015200465A1 (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3674292B1 (en) | 2011-06-08 | 2024-04-10 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
| EA201690576A1 (ru) * | 2013-10-22 | 2016-10-31 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | Липидные композиции для доставки матричной рнк |
| EP3148552B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-07-31 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
| JP2020506705A (ja) * | 2017-02-01 | 2020-03-05 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | シトルリン血症を処置するための遺伝子療法 |
| EP3585891B1 (en) | 2017-02-27 | 2021-10-27 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger rna |
| DK3585892T3 (da) | 2017-02-27 | 2022-08-22 | Translate Bio Inc | Fremgangsmåder til oprensning af messenger-rna |
| US11975110B2 (en) | 2018-02-02 | 2024-05-07 | Translate Bio, Inc. | Cationic polymers |
| JP7448488B2 (ja) * | 2018-05-15 | 2024-03-12 | トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド | メッセンジャーｒｎａの皮下送達 |
| US11174500B2 (en) | 2018-08-24 | 2021-11-16 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger RNA |
| PL3864163T3 (pl) | 2018-10-09 | 2024-05-20 | The University Of British Columbia | Kompozycje i układy zawierające pęcherzyki zdolne do transfekcji wolne od rozpuszczalników organicznych i detergentów oraz związane z nimi sposoby postępowania |
| AU2019376004A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-05-13 | Translate Bio, Inc. | Methods and compositions for messenger RNA purification |
| EP3959195B1 (en) * | 2019-04-22 | 2023-11-08 | Translate Bio, Inc. | Thioester cationic lipids |
| MX2022007680A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-26 | Curevac Ag | Nanoparticulas lipidicas para administracion de acidos nucleicos. |
| CN111658782A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-09-15 | 深圳近邻生物科技有限公司 | mRNA疫苗递送载体及制备方法、mRNA疫苗及制备方法 |
| AU2021349262A1 (en) * | 2020-09-23 | 2023-06-08 | Translate Bio, Inc. | Piperazine-based cationic lipids |
| US11771652B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-03 | Sanofi | Lipid nanoparticles for delivering mRNA vaccines |
| IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
| WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
| WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
| WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
| WO2024089638A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine |
Family Cites Families (336)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2647121A (en) | 1951-02-02 | 1953-07-28 | Ruth P Jacoby | Diamine-bis-acetamides |
| US2819718A (en) | 1953-07-16 | 1958-01-14 | Isidore H Goldman | Drainage tube |
| US2717909A (en) | 1953-09-24 | 1955-09-13 | Monsanto Chemicals | Hydroxyethyl-keryl-alkylene-ammonium compounds |
| US2844629A (en) | 1956-04-25 | 1958-07-22 | American Home Prod | Fatty acid amides and derivatives thereof |
| US3096560A (en) | 1958-11-21 | 1963-07-09 | William J Liebig | Process for synthetic vascular implants |
| GB1072118A (en) | 1962-12-01 | 1967-06-14 | Sandoz Ag | Amides of aminopropionic acid |
| FR1378382A (fr) | 1962-12-01 | 1964-11-13 | Sandoz Sa | Amides de l'acide amino-propionique, utilisables en particulier pour le traitement des fibres textiles |
| JPS5141663B1 (uk) | 1966-03-12 | 1976-11-11 | ||
| JPS4822365B1 (uk) | 1968-10-25 | 1973-07-05 | ||
| NL143127B (nl) | 1969-02-04 | 1974-09-16 | Rhone Poulenc Sa | Versterkingsorgaan voor een defecte hartklep. |
| US3614954A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Electronic standby defibrillator |
| US3614955A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Standby defibrillator and method of operation |
| JPS5024216B1 (uk) | 1970-12-29 | 1975-08-14 | ||
| JPS5024216Y1 (uk) | 1970-12-29 | 1975-07-21 | ||
| JPS5012146Y2 (uk) | 1971-07-27 | 1975-04-15 | ||
| US3945052A (en) | 1972-05-01 | 1976-03-23 | Meadox Medicals, Inc. | Synthetic vascular graft and method for manufacturing the same |
| US3805301A (en) | 1972-07-28 | 1974-04-23 | Meadox Medicals Inc | Tubular grafts having indicia thereon |
| US4022833A (en) | 1973-02-14 | 1977-05-10 | Sterling Drug Inc. | N,N'-bridged-bis[2-alkyl-2-hydroxyethylamines] |
| JPS49127908A (uk) | 1973-04-20 | 1974-12-07 | ||
| JPS5624664B2 (uk) | 1973-06-28 | 1981-06-08 | ||
| US4013507A (en) | 1973-09-18 | 1977-03-22 | California Institute Of Technology | Ionene polymers for selectively inhibiting the vitro growth of malignant cells |
| JPS5123537A (ja) | 1974-04-26 | 1976-02-25 | Adeka Argus Chemical Co Ltd | Kasozaisoseibutsu |
| GB1527592A (en) | 1974-08-05 | 1978-10-04 | Ici Ltd | Wound dressing |
| US3995623A (en) | 1974-12-23 | 1976-12-07 | American Hospital Supply Corporation | Multipurpose flow-directed catheter |
| JPS5813576B2 (ja) | 1974-12-27 | 1983-03-14 | アデカ ア−ガスカガク カブシキガイシヤ | 安定化された合成高分子組成物 |
| DE2520814A1 (de) | 1975-05-09 | 1976-11-18 | Bayer Ag | Lichtstabilisierung von polyurethanen |
| US4281669A (en) | 1975-05-09 | 1981-08-04 | Macgregor David C | Pacemaker electrode with porous system |
| JPS5210847A (en) | 1975-07-16 | 1977-01-27 | Nippon Steel Corp | Pinch roll |
| US4096860A (en) | 1975-10-08 | 1978-06-27 | Mclaughlin William F | Dual flow encatheter |
| CA1069652A (en) | 1976-01-09 | 1980-01-15 | Alain F. Carpentier | Supported bioprosthetic heart valve with compliant orifice ring |
| US4134402A (en) | 1976-02-11 | 1979-01-16 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen hemodialysis catheter |
| US4072146A (en) | 1976-09-08 | 1978-02-07 | Howes Randolph M | Venous catheter device |
| US4335723A (en) | 1976-11-26 | 1982-06-22 | The Kendall Company | Catheter having inflatable retention means |
| US4099528A (en) | 1977-02-17 | 1978-07-11 | Sorenson Research Co., Inc. | Double lumen cannula |
| US4140126A (en) | 1977-02-18 | 1979-02-20 | Choudhury M Hasan | Method for performing aneurysm repair |
| US4265745A (en) | 1977-05-25 | 1981-05-05 | Teijin Limited | Permselective membrane |
| US4182833A (en) | 1977-12-07 | 1980-01-08 | Celanese Polymer Specialties Company | Cationic epoxide-amine reaction products |
| US4180068A (en) | 1978-04-13 | 1979-12-25 | Motion Control, Incorporated | Bi-directional flow catheter with retractable trocar/valve structure |
| EP0005035B1 (en) | 1978-04-19 | 1981-09-23 | Imperial Chemical Industries Plc | A method of preparing a tubular product by electrostatic spinning |
| US4284459A (en) | 1978-07-03 | 1981-08-18 | The Kendall Company | Method for making a molded catheter |
| US4227533A (en) | 1978-11-03 | 1980-10-14 | Bristol-Myers Company | Flushable urinary catheter |
| US4375817A (en) | 1979-07-19 | 1983-03-08 | Medtronic, Inc. | Implantable cardioverter |
| US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
| US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
| US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
| DE3010841A1 (de) | 1980-03-21 | 1981-10-08 | Ulrich Dr.med. 6936 Haag Uthmann | Katheder |
| US4308085A (en) | 1980-07-28 | 1981-12-29 | Jenoptik Jena Gmbh | Process for the preparation of high molecular thermoplastic epoxide-amine-polyadducts |
| US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
| US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
| US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
| US4339369A (en) | 1981-04-23 | 1982-07-13 | Celanese Corporation | Cationic epoxide-amine reaction products |
| US4373071A (en) | 1981-04-30 | 1983-02-08 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
| US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
| US4406656A (en) | 1981-06-01 | 1983-09-27 | Brack Gillium Hattler | Venous catheter having collapsible multi-lumens |
| US4475972A (en) | 1981-10-01 | 1984-10-09 | Ontario Research Foundation | Implantable material |
| US4401472A (en) | 1982-02-26 | 1983-08-30 | Martin Marietta Corporation | Hydraulic cement mixes and processes for improving hydraulic cement mixes |
| US4568329A (en) | 1982-03-08 | 1986-02-04 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen catheter |
| US4546499A (en) | 1982-12-13 | 1985-10-15 | Possis Medical, Inc. | Method of supplying blood to blood receiving vessels |
| US4530113A (en) | 1983-05-20 | 1985-07-23 | Intervascular, Inc. | Vascular grafts with cross-weave patterns |
| US4647416A (en) | 1983-08-03 | 1987-03-03 | Shiley Incorporated | Method of preparing a vascular graft prosthesis |
| US4550447A (en) | 1983-08-03 | 1985-11-05 | Shiley Incorporated | Vascular graft prosthesis |
| US5104399A (en) | 1986-12-10 | 1992-04-14 | Endovascular Technologies, Inc. | Artificial graft and implantation method |
| US4571241A (en) | 1983-12-16 | 1986-02-18 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
| US4710169A (en) | 1983-12-16 | 1987-12-01 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
| US4737518A (en) | 1984-04-03 | 1988-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid derivatives, their production and use |
| US4562596A (en) | 1984-04-25 | 1986-01-07 | Elliot Kornberg | Aortic graft, device and method for performing an intraluminal abdominal aortic aneurysm repair |
| US4782836A (en) | 1984-05-24 | 1988-11-08 | Intermedics, Inc. | Rate adaptive cardiac pacemaker responsive to patient activity and temperature |
| US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4662382A (en) | 1985-01-16 | 1987-05-05 | Intermedics, Inc. | Pacemaker lead with enhanced sensitivity |
| US4762915A (en) | 1985-01-18 | 1988-08-09 | Liposome Technology, Inc. | Protein-liposome conjugates |
| US4860751A (en) | 1985-02-04 | 1989-08-29 | Cordis Corporation | Activity sensor for pacemaker control |
| CA1320724C (en) | 1985-07-19 | 1993-07-27 | Koichi Kanehira | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof |
| ATE77806T1 (de) | 1985-08-05 | 1992-07-15 | Miyoshi Yushi Kk | Verfahren fuer die abscheidung von metallen. |
| US4701162A (en) | 1985-09-24 | 1987-10-20 | The Kendall Company | Foley catheter assembly |
| US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
| US5153319A (en) | 1986-03-31 | 1992-10-06 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
| DE3616824A1 (de) | 1986-05-17 | 1987-11-19 | Schering Ag | Verwendung von haertbaren kunstharzmischungen fuer oberflaechenbeschichtungen und druckfarben und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0255899B1 (de) | 1986-07-31 | 1992-07-15 | Werner Prof. Dr.-Ing. Irnich | Frequenzadaptierender Herzschrittmacher |
| US4960409A (en) | 1986-09-11 | 1990-10-02 | Catalano Marc L | Method of using bilumen peripheral venous catheter with adapter |
| JPH0829776B2 (ja) | 1986-10-29 | 1996-03-27 | 東燃化学株式会社 | 合成樹脂製容器及びその製造用金型 |
| US4720517A (en) | 1986-11-24 | 1988-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Compositions stabilized with N-hydroxyiminodiacetic and dipropionic acids and esters thereof |
| US4873370A (en) | 1987-03-03 | 1989-10-10 | Pennzoil Products Company | Alkylene diamines for use in friction and wear reducing compositions |
| DE3728917A1 (de) | 1987-08-29 | 1989-03-09 | Roth Hermann J | Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke |
| US5047540A (en) | 1987-12-17 | 1991-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Lipid derivatives |
| US5138067A (en) | 1987-12-17 | 1992-08-11 | Shionogi & Co. Ltd. | Lipid derivatives |
| US4892540A (en) | 1988-04-21 | 1990-01-09 | Sorin Biomedica S.P.A. | Two-leaflet prosthetic heart valve |
| US5176661A (en) | 1988-09-06 | 1993-01-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Composite vascular catheter |
| US5024671A (en) | 1988-09-19 | 1991-06-18 | Baxter International Inc. | Microporous vascular graft |
| US5200395A (en) | 1988-10-18 | 1993-04-06 | Ajinomoto Company, Inc. | Pharmaceutical composition of BUF-5 for treating anemia |
| CA2001401A1 (en) | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
| US5262530A (en) | 1988-12-21 | 1993-11-16 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
| US5047524A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
| FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
| US5101824A (en) | 1990-04-16 | 1992-04-07 | Siemens-Pacesetter, Inc. | Rate-responsive pacemaker with circuitry for processing multiple sensor inputs |
| US5405379A (en) | 1990-07-26 | 1995-04-11 | Lane; Rodney J. | Self expanding vascular endoprosthesis for aneurysms |
| US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| JPH0765267B2 (ja) | 1990-08-22 | 1995-07-12 | 花王株式会社 | 柔軟仕上剤 |
| ES2085435T3 (es) | 1990-10-09 | 1996-06-01 | Cook Inc | Dispositivo dilatador percutaneo. |
| DE59008908D1 (de) | 1990-12-19 | 1995-05-18 | Osypka Peter | Herzschrittmacherleitung mit einem inneren Kanal und mit einem Elektrodenkopf. |
| US5116360A (en) | 1990-12-27 | 1992-05-26 | Corvita Corporation | Mesh composite graft |
| US5405363A (en) | 1991-03-15 | 1995-04-11 | Angelon Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
| US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
| US5545449A (en) | 1991-10-02 | 1996-08-13 | Weyerhaeuser Company | Polyether-reinforced fiber-based materials |
| US5151105A (en) | 1991-10-07 | 1992-09-29 | Kwan Gett Clifford | Collapsible vessel sleeve implant |
| US5284491A (en) | 1992-02-27 | 1994-02-08 | Medtronic, Inc. | Cardiac pacemaker with hysteresis behavior |
| US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| SE9200951D0 (sv) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical composition containing a defined lipid system |
| CA2141685A1 (en) | 1992-08-04 | 1994-02-17 | Koji Naito | Antiallergic composition |
| US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
| US5380778A (en) | 1992-09-30 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluorochemical aminoalcohols |
| US5461223A (en) | 1992-10-09 | 1995-10-24 | Eastman Kodak Company | Bar code detecting circuitry |
| JPH06211978A (ja) | 1992-10-28 | 1994-08-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規ポリエーテルポリオール及びそれを用いる軟質ウレタンフォームの製造法 |
| US5300022A (en) | 1992-11-12 | 1994-04-05 | Martin Klapper | Urinary catheter and bladder irrigation system |
| US5496362A (en) | 1992-11-24 | 1996-03-05 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Implantable conformal coil patch electrode with multiple conductive elements for cardioversion and defibrillation |
| US5716395A (en) | 1992-12-11 | 1998-02-10 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Prosthetic vascular graft |
| KR100334858B1 (ko) | 1993-02-19 | 2006-01-27 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 핵산공중합체를함유하는의약조성물 |
| US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
| US5697953A (en) | 1993-03-13 | 1997-12-16 | Angeion Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
| US5624976A (en) | 1994-03-25 | 1997-04-29 | Dentsply Gmbh | Dental filling composition and method |
| US5314430A (en) | 1993-06-24 | 1994-05-24 | Medtronic, Inc. | Atrial defibrillator employing transvenous and subcutaneous electrodes and method of use |
| DE4325848A1 (de) | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin |
| DE69428057T2 (de) | 1993-10-06 | 2002-04-18 | Mitsubishi Jukogyo K.K., Tokio/Tokyo | Verfahren zur Abscheidung von Kohlendioxid aus Verbrennungsabgasen |
| US5609624A (en) | 1993-10-08 | 1997-03-11 | Impra, Inc. | Reinforced vascular graft and method of making same |
| SE9303481L (sv) | 1993-10-22 | 1995-04-23 | Berol Nobel Ab | Hygienkomposition |
| AU1091095A (en) | 1993-11-08 | 1995-05-29 | Harrison M. Lazarus | Intraluminal vascular graft and method |
| JPH09505593A (ja) | 1993-11-24 | 1997-06-03 | メガバイオス・コーポレイション | ピペラジンの両親媒性誘導体 |
| US5464924A (en) | 1994-01-07 | 1995-11-07 | The Dow Chemical Company | Flexible poly(amino ethers) for barrier packaging |
| US5833979A (en) | 1994-07-20 | 1998-11-10 | Cytotherapeutics, Inc. | Methods and compositions of growth control for cells encapsulated within bioartificial organs |
| US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
| GB9524630D0 (en) | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5965434A (en) | 1994-12-29 | 1999-10-12 | Wolff; Jon A. | Amphipathic PH sensitive compounds and delivery systems for delivering biologically active compounds |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| JP2001523215A (ja) | 1995-04-17 | 2001-11-20 | イマークス ファーマシューティカル コーポレーション | ハイブリッド磁気共鳴造影剤 |
| US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5772694A (en) | 1995-05-16 | 1998-06-30 | Medical Carbon Research Institute L.L.C. | Prosthetic heart valve with improved blood flow |
| US5700642A (en) | 1995-05-22 | 1997-12-23 | Sri International | Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers |
| JP4335310B2 (ja) | 1995-06-07 | 2009-09-30 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用 |
| US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
| US5705385A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
| US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
| US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
| US5607385A (en) | 1995-08-17 | 1997-03-04 | Medtronic, Inc. | Device and algorithm for a combined cardiomyostimulator and a cardiac pacer-carioverter-defibrillator |
| US5728844A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5744335A (en) | 1995-09-19 | 1998-04-28 | Mirus Corporation | Process of transfecting a cell with a polynucleotide mixed with an amphipathic compound and a DNA-binding protein |
| FR2740978B1 (fr) | 1995-11-10 | 1998-01-02 | Ela Medical Sa | Dispositif medical actif du type defibrillateur/cardioverteur implantable |
| US5874105A (en) | 1996-01-31 | 1999-02-23 | Collaborative Laboratories, Inc. | Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
| US6667053B1 (en) * | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
| US5913848A (en) | 1996-06-06 | 1999-06-22 | Luther Medical Products, Inc. | Hard tip over-the-needle catheter and method of manufacturing the same |
| US5736573A (en) | 1996-07-31 | 1998-04-07 | Galat; Alexander | Lipid and water soluble derivatives of drugs |
| TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
| US6887665B2 (en) | 1996-11-14 | 2005-05-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of array synthesis |
| US6204297B1 (en) | 1996-11-26 | 2001-03-20 | Rhodia Inc. | Nonionic gemini surfactants |
| JPH10197978A (ja) | 1997-01-09 | 1998-07-31 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| FR2760193B1 (fr) | 1997-02-28 | 1999-05-28 | Transgene Sa | Lipides et complexes de lipides cationiques et de substances actives, notamment pour la transfection de cellules |
| US5837283A (en) | 1997-03-12 | 1998-11-17 | The Regents Of The University Of California | Cationic lipid compositions targeting angiogenic endothelial cells |
| US5945326A (en) | 1997-03-20 | 1999-08-31 | New England Biolabs, Inc. | Method for cloning and producing the Spel restriction endonuclease |
| IL133087A0 (en) * | 1997-05-28 | 2001-03-19 | Nielsen Peter E | Conjugated peptide nucleic acids having enhanced cellular uptake |
| JPH115786A (ja) | 1997-06-13 | 1999-01-12 | Pola Chem Ind Inc | 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体 |
| US6067471A (en) | 1998-08-07 | 2000-05-23 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Atrial and ventricular implantable cardioverter-defibrillator and lead system |
| JPH1180142A (ja) | 1997-09-05 | 1999-03-26 | Pola Chem Ind Inc | ジフェニルアルキル化合物の製造法 |
| US6096075A (en) | 1998-01-22 | 2000-08-01 | Medical Carbon Research Institute, Llc | Prosthetic heart valve |
| US6271209B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Valentis, Inc. | Cationic lipid formulation delivering nucleic acid to peritoneal tumors |
| US6176877B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-01-23 | St. Jude Medical, Inc. | Two piece prosthetic heart valve |
| DE19822602A1 (de) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Goldschmidt Ag Th | Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäureestern durch Veresterung von sauren Polyaminosäuren oder Umesterung von Polyaminosäureestern |
| NO313244B1 (no) | 1998-07-08 | 2002-09-02 | Crew Dev Corp | Fremgangsmåte for isolering og produksjon av magnesitt eller magnesiumklorid |
| US6055454A (en) | 1998-07-27 | 2000-04-25 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac pacemaker with automatic response optimization of a physiologic sensor based on a second sensor |
| KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
| US6379698B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-04-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fusogenic lipids and vesicles |
| US6169923B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-01-02 | Pacesetter, Inc. | Implantable cardioverter-defibrillator with automatic arrhythmia detection criteria adjustment |
| JP4558952B2 (ja) | 1999-04-23 | 2010-10-06 | アルザ コーポレイション | リポソームにおいての使用のための開裂可能な結合を有する複合体 |
| US6696424B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-02-24 | Vical Incorporated | Cytofectin dimers and methods of use thereof |
| ES2569916T3 (es) | 1999-06-29 | 2016-05-13 | Mannkind Corporation | Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina |
| EP1202714A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-05-08 | Purdue Research Foundation | Vinyl ether lipids with cleavable hydrophilic headgroups |
| US6358278B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-03-19 | St. Jude Medical, Inc. | Heart valve prosthesis with rotatable cuff |
| US6371983B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-04-16 | Ernest Lane | Bioprosthetic heart valve |
| IL150484A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Novartis Ag | Novel colloid synthetic vectors for gene therapy |
| US6370434B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-04-09 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac lead and method for lead implantation |
| US6331381B1 (en) | 2000-04-14 | 2001-12-18 | International Business Machines Corporation | Method for making a liquid crystal alignment layer |
| US6565960B2 (en) | 2000-06-01 | 2003-05-20 | Shriners Hospital Of Children | Polymer composite compositions |
| EP1297169B1 (en) | 2000-06-26 | 2012-08-08 | Ethris Gmbh | Method for transfecting cells using a magnetic field |
| IL138474A0 (en) | 2000-09-14 | 2001-10-31 | Epox Ltd | Highly branched water-soluble polyamine oligomers, process for their preparation and applications thereof |
| US7427394B2 (en) | 2000-10-10 | 2008-09-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
| USRE43612E1 (en) | 2000-10-10 | 2012-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
| US6998115B2 (en) | 2000-10-10 | 2006-02-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
| US20020094528A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-07-18 | Salafsky Joshua S. | Method and apparatus using a surface-selective nonlinear optical technique for detection of probe-target interations |
| JP2002167368A (ja) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Nitto Denko Corp | アルキル置換デンドリマーおよびその製造法 |
| US20020192721A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-12-19 | Engeneos, Inc. | Modular molecular clasps and uses thereof |
| TW588032B (en) | 2001-04-23 | 2004-05-21 | Shinetsu Chemical Co | New tertiary amine compound having ester structure and method for producing the same |
| US6656977B2 (en) | 2001-07-20 | 2003-12-02 | Air Products And Chemical, Inc. | Alkyl glycidyl ether-capped polyamine foam control agents |
| EP2447370B1 (en) | 2001-09-28 | 2018-07-18 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | MicroRNA molecules |
| WO2003040288A2 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Bayer Healthcare Ag | Isotopencodierte affinitätsmarker 3 |
| DE10207178A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen |
| US20030215395A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Lei Yu | Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier |
| US7601367B2 (en) | 2002-05-28 | 2009-10-13 | Mirus Bio Llc | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
| EP1519714B1 (en) | 2002-06-28 | 2010-10-20 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Method and apparatus for producing liposomes |
| US20040028804A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-12 | Anderson Daniel G. | Production of polymeric microarrays |
| AU2003260724A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Celltran Limited | Cell culture surface |
| CN100457804C (zh) | 2002-11-04 | 2009-02-04 | Ge拜尔硅股份有限公司 | 线性聚氨基-和/或聚铵聚硅氧烷共聚物ⅰ |
| CA2506843A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Novo-Nordisk A/S | 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity |
| US6998508B2 (en) | 2003-03-10 | 2006-02-14 | Air Products And Chemicals, Inc. | Tertiary alkanolamines containing surface active alkyl groups |
| US7619017B2 (en) | 2003-05-19 | 2009-11-17 | Wacker Chemical Corporation | Polymer emulsions resistant to biodeterioration |
| US7507859B2 (en) | 2003-06-16 | 2009-03-24 | Fifth Base Llc | Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery |
| CA2539670A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoliter-scale synthesis of arrayed biomaterials and screening thereof |
| NZ581166A (en) | 2003-09-15 | 2011-06-30 | Protiva Biotherapeutics Inc | Polyethyleneglycol-modified lipid compounds and uses thereof |
| US20050069590A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
| KR20060111471A (ko) | 2003-11-10 | 2006-10-27 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 디이모늄염 화합물 및 그의 용도 |
| US7022214B2 (en) | 2004-01-21 | 2006-04-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Carrier ampholytes of high pH range |
| US7556684B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-07-07 | Construction Research & Technology Gmbh | Amine containing strength improvement admixture |
| US20060228404A1 (en) | 2004-03-04 | 2006-10-12 | Anderson Daniel G | Compositions and methods for treatment of hypertrophic tissues |
| DK1737899T3 (en) | 2004-04-20 | 2015-09-28 | Dendritic Nanotechnologies Inc | Dendritic POLYMERS WITH ENHANCED AMPLIFICATION AND HOME FUNCTIONALITY |
| AU2005252273B2 (en) | 2004-06-07 | 2011-04-28 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid encapsulated interfering RNA |
| JP4764426B2 (ja) | 2004-06-07 | 2011-09-07 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | カチオン性脂質および使用方法 |
| DE102004043342A1 (de) | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Bayer Materialscience Ag | Blockierte Polyurethan-Prepolymere als Klebstoffe |
| GB0502482D0 (en) | 2005-02-07 | 2005-03-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1922300A2 (en) | 2005-02-14 | 2008-05-21 | Sirna Therapeutics Inc. | Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them |
| WO2006105043A2 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Janus dendrimers and dendrons |
| JP5777846B2 (ja) | 2005-06-15 | 2015-09-09 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | アミン含有脂質およびその使用 |
| ES2735531T3 (es) | 2005-08-23 | 2019-12-19 | Univ Pennsylvania | ARN que contiene nucleósidos modificados y métodos de uso del mismo |
| EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| WO2007031091A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the modulation of p21 ras expression |
| WO2007051303A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | MODIFIED siRNA MOLECULES AND USES THEREOF |
| US20090221684A1 (en) | 2005-12-22 | 2009-09-03 | Trustees Of Boston University | Molecules for Gene Delivery and Gene Therapy, and Methods of Use Thereof |
| CN100569877C (zh) | 2005-12-30 | 2009-12-16 | 财团法人工业技术研究院 | 含多uv交联反应基的分枝状结构化合物及其应用 |
| ES2647080T3 (es) | 2006-02-22 | 2017-12-19 | Mannkind Corporation | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que comprenden dicetopiperazina y un agente activo |
| US8628750B2 (en) | 2006-02-27 | 2014-01-14 | Technische Universitat Munchen | Cancer imaging and treatment |
| US20070275923A1 (en) | 2006-05-25 | 2007-11-29 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | CATIONIC PEPTIDES FOR siRNA INTRACELLULAR DELIVERY |
| EP2032652A4 (en) | 2006-06-05 | 2011-08-17 | Massachusetts Inst Technology | NETWORKED DEVELOPABLE POLYMERS AND ITS USE |
| ES2293834B1 (es) | 2006-07-20 | 2009-02-16 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas. |
| US8071082B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof |
| WO2008016473A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Applera Corporation | Dinucleotide mrna cap analogs |
| CA2848238C (en) | 2006-10-03 | 2016-07-19 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Lipid containing formulations |
| WO2008113364A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Recepticon Aps | Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer |
| JP5186126B2 (ja) | 2007-03-29 | 2013-04-17 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 新規トリアジン誘導体ならびにその製法およびそのガス分離膜としての用途 |
| US8678686B2 (en) | 2007-05-01 | 2014-03-25 | Pgr-Solutions | Multi-chain lipophilic polyamines |
| GB0716897D0 (en) | 2007-08-30 | 2007-10-10 | Univ Muenchen Tech | Cancer imaging and treatment |
| WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
| NZ584048A (en) | 2007-10-02 | 2012-08-31 | Marina Biotech Inc | Lipopeptides for delivery of nucleic acids |
| WO2009058911A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Applied Biosystems Inc. | Preparation and isolation of 5' capped mrna |
| WO2009082607A2 (en) | 2007-12-04 | 2009-07-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Targeting lipids |
| US9006191B2 (en) | 2007-12-27 | 2015-04-14 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering RNA |
| CA2721183C (en) | 2008-04-11 | 2019-07-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
| AU2009238175C1 (en) | 2008-04-15 | 2023-11-30 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
| US20090263407A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic Lipids and Uses Thereof |
| WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
| JP5024216B2 (ja) | 2008-07-23 | 2012-09-12 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の点火時期制御装置及び点火時期制御方法 |
| WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
| US9139554B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-09-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
| CA2739046A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Marina Biotech, Inc. | Process and compositions for liposomal and effective delivery of nucleic acids |
| WO2010062322A2 (en) | 2008-10-27 | 2010-06-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Modulation of the immune response |
| AU2009311667B2 (en) | 2008-11-07 | 2016-04-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
| KR101967417B1 (ko) | 2008-11-10 | 2019-04-10 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| WO2010083615A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression |
| US20100222489A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Jiang Dayue D | Copolymer composition, membrane article, and methods thereof |
| KR101800833B1 (ko) * | 2009-03-20 | 2017-11-23 | 씨엘에스엔 래버러토리스, 인코퍼레이티드 | 폴리아민 유도체 |
| WO2010114789A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | The Siemon Company | Telecommunications patch panel |
| NZ621981A (en) | 2009-05-05 | 2015-09-25 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipid compositions |
| US20120196923A1 (en) | 2009-05-15 | 2012-08-02 | Kaushal Rege | Polymers for delivering a substance into a cell |
| CA2764609C (en) | 2009-06-10 | 2018-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Improved cationic lipid of formula i |
| US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
| US9018187B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
| US8236943B2 (en) | 2009-07-01 | 2012-08-07 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein B |
| WO2011000106A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
| US8716464B2 (en) | 2009-07-20 | 2014-05-06 | Thomas W. Geisbert | Compositions and methods for silencing Ebola virus gene expression |
| ES2727711T3 (es) | 2009-07-30 | 2019-10-18 | Spiral Therapeutics Inc | Compuestos inhibidores de Apaf-1 |
| ES2587963T3 (es) | 2009-07-31 | 2016-10-27 | Ethris Gmbh | ARN con una combinación de nucleótidos no modificados y modificados para la expresión de proteínas |
| DE102009043342A1 (de) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Bayer Technology Services Gmbh | Stoffe für selbstorganisierte Träger zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs |
| DK2506857T3 (en) | 2009-12-01 | 2018-05-07 | Translate Bio Inc | SUPPLY OF MRNA FOR AMPLIFICATION OF PROTEINS AND ENZYMES IN HUMAN GENETIC DISEASES |
| EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
| EA026374B1 (ru) | 2009-12-23 | 2017-04-28 | Новартис Аг | Липиды, липидные композиции и способы их применения |
| WO2011141705A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel cationic lipids and methods of use thereof |
| CN101863544B (zh) | 2010-06-29 | 2011-09-28 | 湖南科技大学 | 一种氰尿酸基重金属螯合絮凝剂及其制备方法 |
| CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| EP2609135A4 (en) | 2010-08-26 | 2015-05-20 | Massachusetts Inst Technology | POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
| BR112013007862A2 (pt) | 2010-10-01 | 2019-09-24 | Moderna Therapeutics Inc | ácidos nucleicos manipulados e métodos de uso dos mesmos. |
| US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
| CA2831392C (en) | 2011-03-28 | 2020-04-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Conjugated lipomers and uses thereof |
| WO2012133737A1 (ja) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 架橋性アミン化合物、該化合物を用いた高分子膜及びその製造方法 |
| AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
| AU2012255913A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-11-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof for non-human vertebrates |
| EP2532649B1 (en) | 2011-06-07 | 2015-04-08 | Incella GmbH | Amino lipids, their synthesis and uses thereof |
| JP6184945B2 (ja) | 2011-06-08 | 2017-08-23 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | ｍＲＮＡ送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
| EP3674292B1 (en) | 2011-06-08 | 2024-04-10 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| EP2755986A4 (en) | 2011-09-12 | 2015-05-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE |
| EP3384938A1 (en) | 2011-09-12 | 2018-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| HUE057725T2 (hu) * | 2011-10-03 | 2022-06-28 | Modernatx Inc | Módosított nukleozidok, nukleotidok és nukleinsavak és ezek felhasználása |
| WO2013052677A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for silencing aldehyde dehydrogenase |
| UA119028C2 (uk) | 2011-10-27 | 2019-04-25 | Массачусеттс Інстітьют Оф Текнолоджі | Функціоналізовані на n-кінці амінокислотні похідні, здатні утворювати мікросфери, що інкапсулюють лікарський засіб |
| US20140378538A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-12-25 | Moderma Therapeutics, Inc. | Methods of responding to a biothreat |
| EP2791159A4 (en) | 2011-12-14 | 2015-10-14 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS, AND SHORT-TERM CARE USES THEREOF |
| PT2791160T (pt) | 2011-12-16 | 2022-07-04 | Modernatx Inc | Composições arnm modificado |
| CN104968354A (zh) | 2011-12-21 | 2015-10-07 | 现代治疗公司 | 增加器官或器官外植体的活力或寿命的方法 |
| WO2013101690A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | modeRNA Therapeutics | Modified mrnas encoding cell-penetrating polypeptides |
| RU2718053C2 (ru) | 2012-02-24 | 2020-03-30 | Протива Байотерапьютикс Инк. | Триалкиловые катионные липиды и способы их использования |
| CN104334161A (zh) | 2012-03-29 | 2015-02-04 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 可电离的阳离子脂质 |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| US20150050354A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the treatment of otic diseases and conditions |
| US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
| JP6189415B2 (ja) | 2012-04-02 | 2017-08-30 | モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． | 細胞質および細胞骨格タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
| AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
| US20140275229A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides encoding udp glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide a1 |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| EP2882706A1 (en) | 2012-08-13 | 2015-06-17 | Massachusetts Institute of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
| LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
| EP3628335B1 (en) | 2012-12-07 | 2023-11-08 | Translate Bio, Inc. | Lipidic nanoparticles for mrna delivery in the lungs |
| WO2014093574A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for altering cell phenotype |
| AU2013374345A1 (en) | 2013-01-17 | 2015-08-06 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
| JP5991937B2 (ja) | 2013-03-06 | 2016-09-14 | Ｊｘエネルギー株式会社 | 摩擦調整剤および潤滑油組成物 |
| WO2014158795A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Diagnosis and treatment of fibrosis |
| EP2968391A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| WO2014152211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
| WO2014144039A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Characterization of mrna molecules |
| WO2014152031A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ribonucleic acid purification |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| EP2983804A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-01 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
| EP2971033B8 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-10 | ModernaTX, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
| WO2014144711A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Analysis of mrna heterogeneity and stability |
| EP2971165A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-23 | Moderna Therapeutics Inc | DISSOLUTION OF DNA FRAGMENTS IN MRNA MANUFACTURING METHODS |
| WO2014179562A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
| WO2014210356A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Multi-tailed lipids and uses thereof |
| CA2917348A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use |
| CN110974981A (zh) | 2013-07-23 | 2020-04-10 | 野草莓树生物制药公司 | 用于递送信使rna的组合物和方法 |
| JP2016530294A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-29 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | キメラポリヌクレオチド |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| US10385088B2 (en) | 2013-10-02 | 2019-08-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
| WO2015051173A2 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc | Polynucleotide molecules and uses thereof |
| KR101355583B1 (ko) | 2013-10-04 | 2014-01-24 | 한국지질자원연구원 | 간이 유용광물 분리 장치 및 이를 이용한 유용광물 분리 방법 |
| WO2015058069A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for tolerizing cellular systems |
| EP3201338B1 (en) | 2014-10-02 | 2021-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
| WO2016071857A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing ebola virus expression |
| EP3218508A4 (en) | 2014-11-10 | 2018-04-18 | Modernatx, Inc. | Multiparametric nucleic acid optimization |
| EP3041948B1 (en) | 2014-11-10 | 2019-01-09 | Modernatx, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
| US20180000953A1 (en) | 2015-01-21 | 2018-01-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
| US20180085474A1 (en) | 2015-01-23 | 2018-03-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
-
2015
- 2015-06-24 UA UAA201612749A patent/UA121863C2/uk unknown
- 2015-06-24 SG SG11201610670WA patent/SG11201610670WA/en unknown
- 2015-06-24 KR KR1020237008910A patent/KR102559979B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-24 CN CN201580043663.4A patent/CN106795142B/zh active Active
- 2015-06-24 PE PE2016002773A patent/PE20171238A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-06-24 MA MA040241A patent/MA40241A/fr unknown
- 2015-06-24 KR KR1020227012131A patent/KR102511554B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-24 US US14/749,027 patent/US10138213B2/en active Active
- 2015-06-24 CN CN202010289575.5A patent/CN111588695A/zh active Pending
- 2015-06-24 KR KR1020177000718A patent/KR102387898B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-24 WO PCT/US2015/037392 patent/WO2015200465A1/en active Application Filing
- 2015-06-24 MX MX2017000143A patent/MX2017000143A/es unknown
- 2015-06-24 EP EP15811080.9A patent/EP3160959B1/en active Active
- 2015-06-24 EA EA201692309A patent/EA033966B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-06-24 ES ES15811080T patent/ES2964588T3/es active Active
- 2015-06-24 CA CA2952824A patent/CA2952824C/en active Active
- 2015-06-24 CN CN202211265951.2A patent/CN116059170A/zh active Pending
- 2015-06-24 AU AU2015279968A patent/AU2015279968B2/en active Active
- 2015-06-24 JP JP2016575045A patent/JP6599373B2/ja active Active
-
2016
- 2016-12-18 IL IL249615A patent/IL249615A0/en unknown
- 2016-12-20 CL CL2016003263A patent/CL2016003263A1/es unknown
-
2017
- 2017-01-04 MX MX2022001291A patent/MX2022001291A/es unknown
- 2017-01-04 MX MX2022001292A patent/MX2022001292A/es unknown
-
2018
- 2018-11-01 US US16/178,142 patent/US11104652B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-23 AU AU2020200489A patent/AU2020200489B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-02 AU AU2021201357A patent/AU2021201357B2/en active Active
- 2021-07-22 US US17/382,757 patent/US20220048867A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-16 AU AU2023201655A patent/AU2023201655A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA121863C2 (uk) | Стереохімічно збагачені композиції для доставки нуклеїнових кислот | |
| JP2022031483A (ja) | アルギニノコハク酸合成酵素欠損症のｍＲＮＡ治療 | |
| JP6557722B2 (ja) | 核酸の送達のための生分解性脂質 | |
| JP6506749B2 (ja) | フェニルケトン尿症のためのｍＲＮＡ療法 | |
| JP2020532528A (ja) | 脂質ナノ粒子の生成方法 | |
| AU2021232818B2 (en) | Mrna therapy for pompe disease | |
| CN112672761A (zh) | 磷酸酯阳离子脂质 | |
| CN112424214A (zh) | 包含甾族部分的阳离子脂质 | |
| JP2024059869A (ja) | メッセンジャーｒｎａの皮下送達 | |
| CN104997801A (zh) | 包含季铵盐类化合物和siRNA的组合物及其制备方法 |