KR20230026455A - 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

크산틴 데하이드로게나제 (XDH) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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제임스 디. 맥키닌치
징수안 리우
마크 케이 슈레겔
아담 카스토레노
안나 보로도브스키
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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    • C12Y117/01—Oxidoreductases acting on CH or CH2 groups (1.17) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.17.1)
    • C12Y117/01004—Xanthine dehydrogenase (1.17.1.4)

Abstract

본 발명은 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 유전자를 표적화하는, RNAi 제제, 예를 들어, dsRNA 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 XDH 유전자의 발현을 억제하기 위한 상기 RNAi 제제를 사용하는 방법 및 대상체에서 XDH 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

크산틴 데하이드로게나제 (XDH) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 6월 18일자로 출원된 미국 가출원 제63/040,587호 및 2021년 2월 26일자로 출원된 미국 가출원 제63/153,983호의 우선권 이득을 주장한다. 이전 출원 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 전문이 본원에 참조로 인용된다. 2021년 6월 10일자로 작성된 상기 ASCII 복사본은 명칭이 121301-12920_SL.txt이고, 크기가 714,554 바이트이다.
요산의 신장 청소율 감소는 SLC2A9, ABCG2 등과 같은 요산 수송체 단백질의 결함, 신장 질환으로 인한 신장 배설 감소, 갑상선 기능 저하증, 용적 수축 및 용적 고갈, 산증, 납 중독, 및 우로모듈린 침착으로 인한 가족성 신장병증 및 당뇨병에서의 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성으로 인한 변경된 신장 청소율을 포함하는 다수의 인자의 결과이다. 요산의 증가된 합성은 고요산혈증 및 고요산뇨 레시 니한(Lesch Nyhan)/ HPRT 결핍증, PRPP 신테타제 과다활성 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 결핍증 (본 기에르케(Von Gierke) 질환/글리코겐 저장 질환 Ia형)과 같은 선천적 대사 오류 높은 세포 회전율의 특정 상황(예를 들어, 종양 용해 증후군); 높은 ATP 회전율의 특정 상황(예를 들어, 글리코겐 저장 질환, 조직 허혈)과 관련된다. 또한 만성 콩팥 질환, 고혈압, 대사 증후군 및 높은 프럭토스 섭취와 같은 병태는 증가된 요산 합성 및 감소된 요산 청소율 둘다를 유도할 수 있다.
일반적으로 혈청 요산염 수준이 6.8 mg/dl(360mmol 초과) 초과로 정의되고, 생리학적 포화 임계값이 상기 수준을 초과하는 만성 상승된 혈청 요산(만성 고요산혈증)(문헌참조: Mandell, Cleve. Clin. Med. 75). :S5-S8, 2008)은 다수의 질환과 관련된다. 예를 들어, 통풍은 전형적으로 요산의 불충분한 신장 청소율 또는 과도한 요산 생산으로 인한 고요산혈증으로 인한 관절의 요산 결정에 대한 염증 반응에 의해 유발되는 급성 염증성 관절염의 재발성 공격을 특징으로 한다. 프럭토스 관련 통풍은 콩팥, 장 및 간에서 발현되는 수송체의 변이체와 관련이 있다. 만성 상승된 요산은 또한 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 대사 장애, 심혈관 질환, 2형 당뇨병 및 산화 스트레스, 만성 저등급 염증 및 인슐린 내성과 관련된 병태와 관련이 있다(문헌참조: Xu et al., J. Hepatol. 62:1412-1419, 2015;Cardoso et al., J. Pediatr. 89:412-418, 2013; Sertoglu et al., Clin. Biochem., 47:383-388, 2014).
요산(또한 본원에서 요산염으로서 언급되는)은 내인성 및 식이 퓨린 대사의 최종 대사물이다. 각각 하이포크산틴에서 크산틴으로, 크산틴에서 요산으로의 산화를 촉매하는 크산틴 옥시다제(XO)(EC 1.1.3.22) 및 크산틴 데하이드로게나제(XDH)(EC 1.17.1.4)는 동일한 효소의 상호 전환가능한 형태이다. 효소는 대략 145kDa의 2개의 동일한 서브유닛으로 이루어진 몰리브도테린 함유 플라보단백질이다. 사람을 포함한 포유동물 공급원의 효소는 데하이드로게나제 형태로서 합성되지만 설프하이드릴 잔기의 산화 또는 단백질 용해에 의해 용이하게 옥시다제 형태로 전환될 수 있다. XDH는 주로 장과 간에서 발현되지만 지방 조직을 포함한 다른 조직에서도 발현된다.
효소의 XDH 형태의 억제제인 알로퓨리놀 및 페북소스타트(febuxostat) (Uloric®는 통상적으로 통풍의 치료를 위해 사용된다. 그러나, 이들의 사용은 통풍에 통상적인 동반이환, 특히 예를 들어 만성 콩팥 질환 또는 간 장애로 인한 감소된 신장 기능을 갖는 환자에게는 금기된다. 이들의 사용은 또한 대사 증후군, 고혈압, 이상지질혈증, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD), 심혈관 질환 또는 당뇨병(1형 또는 2형) 환자에서 제한될 수 있고, 그 이유는 질환 또는 병태로 인해 제한된 기관 기능으로 인한 것이거나 그러한 병태의 치료에 사용되는 제제와의 역효과의 약물 상호작용으로 인한 것이다.
현재, 통풍에 대한 치료는 환자의 요구를 완전히 충족하지 않는다. 따라서, XDH 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 통풍을 갖는 대상체와 같이 XDH 유전자의 발현 감소가 이득이 되는 대상체를 위한 추가적인 치료요법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 크산틴 데하이드로게나제를 암호화하는 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도된 사일런싱 복합체 (RISC)-매개된 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 제공한다. XDH는 세포, 예를 들어, 사람 대상체와 같은 대상체 내 세포 내에 존재할 수 있다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 세포에서 XDH의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제를 제공하며, 여기서 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열과 0, 1, 2 또는 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열과 1, 2 또는 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 세포 내 크산틴 데하이드로게나제 (XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 XDH를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상보성 영역은 표 2-3 중 어느 하나에서의 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 0, 1, 2 또는 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 적어도 20개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 세포 내 크산틴 데하이드로게나제(XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중가닥 리보핵산(dsRNA)을 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 226-269; 1318-1352; 1953-1998; 2351-2394; 2679-2730; 3867-3916; 1149-1171; 574-596; 1207-1229 또는 4510-4574의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 세포 내 크산틴 데하이드로게나제(XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중가닥 리보핵산(dsRNA)을 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 15-45; 121-162; 226-292; 306-338; 379-402; 428-458; 495-521; 873-907; 1318-1344; 1381-1407; 1604-1643; 1700-1723; 1960-1991; 1996-2029; 2044-2067; 2128-2174; 2186-2208; 2289-2345; 2359-2419; 2689-2722; 2699-2721; 2774-2797; 2930-2958; 2987-3064; 3083-3158; 3195-3221; 3248-3293; 3352-3405; 3460-3520; 3524-3571; 3575-3644; 3870-3963; 4143-4176; 4259-4315; 4355-4379; 4395-4467; 4502-4562; 4577-4648; 4658-4752; 4815-4854; 5199-5277; 5284-5310; 5358-5446; 또는 5677-5713의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 세포 내 크산틴 데하이드로게나제 (XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중가닥 리보핵산(dsRNA)를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 123-143; 229-249; 229-251, 230-250; 237-259; 241-263; 271-291; 1320-1342; 1321-1341; 1965-1987; 1971-1993; 2130-2150; 2682-2704; 2689-2711; 2690-2710; 2699-2721; 3880-3900; 또는 3883-3903의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-1395794.1; AD-1136038.3; AD-1395797.1; AD-1135991.3; AD-1297597.2; AD-1395803.1; AD-1395805.1; AD-1395807.1; AD-1395811.1; AD-1297663.2; AD-1136008.2; AD-1395816.1; AD-1136061.2; AD-1135987.2; AD-1395823.1; AD-1136166.3; 및 AD-1136169로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-1136091, AD-1395794, AD-1395805, AD-1136008, AD-1136038, AD-1395823, AD-1395816, AD-1136061, AD-1395811, 및 AD-1136166로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2699-2721의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-1136091의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드는 변형을 포함하거나 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드는 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하거나 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하거나 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2’-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2’-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 2’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 예를 들어, 시티딘-2’-포스페이트 (C2p); 구아노신-2’-포스페이트(G2p); 우리딘-2’-포스페이트 (U2p); 아데노신-2’-포스페이트(A2p); 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드 (GNA), 및 2-O-(N-메틸아세트아미드) 변형된 뉴클레오타이드 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 뉴클레오타이드 상의 변형은 LNA, 글리콜 핵산(GNA), 헥시톨 핵산(HNA), CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2’-하이드록실, 및 글리콜 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 변형된 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 2’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드 (GNA), 예를 들어, Ggn, Cgn, Tgn, 또는 Agn, 및 비닐-포스포네이트 뉴클레오타이드 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 뉴클레오타이드 상의 변형의 적어도 하나는 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드 변형이다.
하나의 구현예에서, 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드 변형은 무염기 변형 듀플렉스에서 반대 뉴클레오타이드와 미스매치 및 불안정한 당 변형, 2’-데옥시 변형, 비환형 뉴클레오타이드, 잠금 해제된 핵산(UNA), 및 글리세롤 핵산(GNA)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이중가닥 영역은 길이가 19-30개 뉴클레오타이드 쌍 길이가 19-25개 뉴클레오타이드 쌍 길이가 19-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이가 23-27개 뉴클레오타이드 쌍 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다.
하나의 구현예에서, 각각의 가닥은 독립적으로 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 길이가 21개 뉴클레오타이드이고 안티센스 가닥은 길이가 23개 뉴클레오타이드이다.
상보성 영역은 길이가 적어도 17개 뉴클레오타이드 길이가 19 내지 23개 뉴클레오타이드 또는 길이가 19개 뉴클레오타이드일 수 있다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 리간드를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 리간드는 dsRNA 제제의 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다.
하나의 구현예에서, 리간드는 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 유도체이다.
하나의 구현예에서, 리간드는 1가, 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
하나의 구현예에서, 리간드는
Figure pct00001
이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 접합되고,
Figure pct00002
여기서, X는 O 또는 S이다.
하나의 구현예에서, X는 O이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다.
하나의 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결은 하나의 가닥, 예를 들어, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
또 다른 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결은 하나의 가닥, 예를 들어, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 5’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결은 하나의 가닥의 5’- 및 3’-말단 둘다에 있다. 하나의 구현예에서, 가닥은 안티센스 가닥이다.
하나의 구현예에서, 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 dsRNA 제제를 함유하는 세포 및 본 발명의 임의의 dsRNA 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 완충되지 않은 용액, 예를 들어 식염수 또는 물에 dsRNA 제제를 포함할 수 있거나, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 완충 용액, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트 또는 이의 조합물을 포함하는 완충 용액 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS) 중에 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 세포 내 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 dsRNA 또는 본 발명의 임의의 약제학적 조성물과 접촉시켜, 세포 내 XDH 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 세포는 대상체, 예를 들어, 사람 대상체, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 관련 질환을 갖는 대상체내에 있다. 상기 질환은 전형적으로 과량의 요산, 예를 들어, 혈청 요산과 관련된다.
하나의 구현예에서, XDH 관련 질환은 고요산혈증이다. 또 다른 구현예에서, XDH 관련 질환은 통풍이다.
하나의 구현예에서, 세포와 dsRNA 제제의 접촉은 XDH의 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 억제한다.
하나의 구현예에서, XDH의 발현의 억제는 대상체의 혈청 중에 XDH 단백질 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소시킨다.
하나의 양상에서, 본 발명은 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 치료학적 유효량의 임의의 dsRNA 또는 본 발명의 임의의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 장애에 대한 진단 기준을 아직 충족하지 않는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에서 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 발현의 감소가 이득이 되는 장애의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 예방학적 유효량의 임의의 dsRNA 또는 본 발명의 임의의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체가 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 장애의 진단학적 기준을 충족하도록 진행하는 것을 예방함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 장애는 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 관련 장애이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 약 0.01내지 약 50 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체에 피하로 투여된다.
하나의 구현예에서, 대상체 샘플(들) 중에 XDH의 수준은 혈액 또는 혈청 샘플(들) 중의 XDH 단백질 수준이다.
하나의 구현예에서, 제제의 대상체로의 투여는 요산(예를 들어, 혈청 요산)의 수준에서의 감소 또는 XDH 단백질 축적에서의 감소를 유발한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법이 추가의 치료학적 제제를 대상체에게 투여함을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 고요산혈증 및/또는 통풍을 치료하기 위한 다른 조성물 및 방법, 예를 들어, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 진통제 또는 항-염증성 제제, 예를 들어, NSAIDS와 조합하여 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 dsRNA 또는 본 발명의 임의의 약제학적 조성물, 및 임의로 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
도 1은 요산 대사 경로를 보여주는 도식이다. XDH는 도식에서 XO로서 표지된다.
도 2는 지적된 XDH 표적화 siRNA 또는 알로퓨리놀을 사용한 치료 후 시노몰구스(Cynomolgus) 몽키로부터 수득된 간 샘플에서 XDH 단백질의 수준을 도시한다.
도 3은 지적된 XDH 표적화 siRNA 또는 알로퓨리놀을 사용한 치료 후 시노몰구스 몽키로부터 수득된 간 샘플에서 XDH mRNA의 수준을 도시한다.
본 발명은 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 유전자의 RNA 전사체의 RNA 유도된 사일런싱 복합체 (RISC) 매개된 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 제공한다. 상기 유전자는 세포, 예를 들어, 사람과 같은 대상체의 세포 내에 존재할 수 있다. 이들 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자 (크산틴 데하이드로게나제 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다.
본 발명의 iRNA는 다른 포유동물 종의 크산틴 데하이드로게나제 동원체에 보존된 유전자의 일부를 포함하는 사람 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하도록 디자인되었다. 이론에 의해 제한하고자 하는 의도 없이, 이들 iRNA에서 이전의 성질 및 특이적 표적 부위 또는 특이적 변형의 조합 또는 서브-조합은 본 발명의 iRNA에 개선된 효능, 안정성, 효능, 내구성 및 안전성을 부여하는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명은 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도된 사일런싱 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 사용하여, 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애, 질환 또는 병태, 예를 들어, 상승된 혈청 요산 수준과 관련된 장애, 질환 또는 병태, 예를 들어 고요산혈증 및 통풍을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 iRNA는 길이가 약 30개 이하의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드인 영역을 갖는 RNA 가닥 (안티센스 가닥)을 포함하고, 상기 영역은 실질적으로 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 상보적이다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 길이가 약 21-23개의 뉴클레오타이드인 영역을 갖는 RNA 가닥 (안티센스 가닥)을 포함하고, 상기 영역은 실질적으로 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 상보적이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제의 가닥의 하나 또는 둘다는 길이가 66개 이하의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 36-66, 26-36, 25-36, 31-60, 22-43, 27-53개의 뉴클레오타이드이고, 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드의 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 보다 긴 길이의 안티센스 가닥을 갖는 상기 iRNA 제제는 예를 들어, 길이가 20-60개의 뉴클레오타이드인 제2 RNA 가닥 (센스 가닥)을 포함할 수 있고, 여기서, 센스 및 안티센스 가닥은 18-30개의 연속 뉴클레오타이드의 듀플렉스를 형성한다.
본 발명의 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자 (크산틴 데하이드로게나제 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다. 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여, 본원 발명자들은 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하는 iRNA가 잠재적으로 RNAi를 매개하여 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 상당히 억제할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 이들 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애, 예를 들어 고요산혈증 및 통풍을 갖는 대상체를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 XDH 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도 사일런싱 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 사용하여 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하거나 감소시키는 것이 이득이 되는 장애, 예를 들어 크산틴 데하이드로게나제 관련 질환, 예를 들어, 고요산혈증 및 통풍을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조합 치료요법을 제공한다.
본 발명은 또한 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하거나 감소시키는 것이 이득이 되는 장애, 예를 들어, 고요산혈증 및 통풍을 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, dsRNA의 대상체로의 투여는 XDH mRNA 수준, XDH 단백질 수준 및 혈청 요산의 수준에서의 감소를 유발한다.
하기의 상세한 설명은 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하기 위해 iRNA를 함유하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법과 크산틴 데하이드로게나제 유전자 발현의 억제 및/또는 감소가 이득이 되는 대상체, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애에 민감할 수 있거나 상기 장애로 진단된 대상체를 치료하기 위한 조성물, 용도 및 방법을 기재한다.
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게이해될 수 있도록 하기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 또한, 파라미터의 값 또는 값의 범위가 인용될 때마다, 인용된 값의 중간 값및 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 점에 유의해야 한다.
단수형 관사 ("a" 및 "an")는 본원에서 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)의해당 관사의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소, 예를 들어, 다수의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는"은 문구 "을 포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하기 위해 본원에 사용되고이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "또는"은 달리 명백하게 지적되지 않는 경우, 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 본원에 사용되고 이와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, "센스 가닥 또는 안티센스 가닥"은 "센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 및안티센스 가닥"으로서 이해된다.
용어 "약"은 당업계에서 전형적인허용되는 범위내에 있음을 의미하기위해 본운에 사용된다. 예를 들어, "약"은 평균으로부터 약 2 표준 편차로서 이해될 수 있다. 특정 구현예에서, 약은 +10%를 의미한다. 특정 구현예에서, 약은 +5%를 의미한다. 약이 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, "약"은 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
숫자 또는 일련의 숫자 앞의 "적어도", "이상", 또는 "초과"라는 용어는 "적어도"라는 용어에 인접한 숫자와 문맥상 분명한 바와 같이 논리적으로 포함될 수 있는 모든 후속 숫자 또는 정수를 포함하는것으로 이해된다. 예를 들어, 핵산 분자 내 뉴클레오타이드의 수는 정수이어야 한다. 예를 들어, "21개 뉴클레오타이드 핵산 분자의 적어도 19개 뉴클레오타이드"는 19, 20, 또는 21개 뉴클레오타이드가 지적된 성질을 가짐을 의미한다. 적어도가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, "적어도"는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 "이하(no more than)" 또는 "이하 (or less)"은 문구에 인접한 값으로 이해되고, 문맥상 논리적으로 0까지 논리적으로 낮은 값 또는 정수로서 이해된다. 예를 들어, "2개 이하의 뉴클레오타이드"의 오버행을 갖는 듀플렉스는 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. "이하"가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, "이하"는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같은, 범위는 상한치 및 하한치 둘다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 검출 방법은 존재하는 분석물의 양이 상기 방법의 검출 수준 미만인 결정을 포함할 수 있다.
지정된 표적 부위와 센스 또는 안티센스 가닥에 대한 뉴클레오타이드 서열에 모순이 있는 경우, 지정된 서열이 우선된다.
서열과 전사체 또는 다른 서열의 표시된 부위 사이에 모순이 있는 경우, 명세서에 인용된 뉴클레오타이드 서열이 우선한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "XDH"와 상호교환적으로 사용되는 용어 "크산틴 데하이드로게나제"는 잘 알려진 유전자 및 폴리펩타이드를 언급하고, 또한 당업계에서 크산틴 데하이드로게나제/옥시다제, 크산틴 옥시도리덕타제, XAN1, XDHA, XOR, XO, EC 1.17.1.4 및 EC 1.7.2.2로서 공지되어 있다.
XDH는 퓨린의 산화 대사에 관여하는 몰리브덴 함유 하이드록실라제 그룹에 속한다. 암호화된 단백질은 기계적으로 구별되는 기능을 수행하는 능력을 기반으로 월광(moonlighting) 단백질로서 동정되었다. 크산틴 데하이드로게나제는 가역적 설프하이드릴 산화 또는 비가역적 단백질용해 변형에 의해 크산틴 옥시다제로 전환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥상 명확하지 않은 한, 크산틴 데하이드로게나제 또는 XDH는 단백질의 크산틴 데하이드로게나제 및 크산틴 옥시다제("XO" 또는"XOR") 형태 둘다를 포함하는 것으로 이해된다. 단백질은 주로 장과 간에서 발현되지만 지방 조직에서도 발현된다. 2개의 전사체 변이체는 사람 유전자 이소형에 대해 동정되었다.
용어 “XDH”는 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열이 예를 들어, GenBank 승인 번호 GI:91823270, GI: 1519244313, 및 Gi:767915203에서 발견될 수 있는 사람 XDH; 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열이 예를 들어, GenBank 승인 번호 Gi:575501724에서 발견될 수 있는 마우스 XDH; 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열이 예를 들어, GenBank 승인 번호Gi:8394543에서 발견될 수 있는 래트 XDH; 및 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열이 예를 들어, GenBank 승인 번호 GI:544482046 및 Gi:544482048에서 발견될 수 있는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) XDH를 포함한다. XDH mRNA 서열의 추가 예는 GenBank, UniProt, OMIM 및 마카카(Macaca) 게놈 프로젝트 웹 사이트를 사용하여 용이하게 가용할 수 있다.
예시적인 XDH 뉴클레오타이드 서열은 또한 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 및 15로 나타낼 수 있다. 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 16는 각각 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 15의 안티센스 서열이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "XDH"는 또한 XDH 유전자의 천연적으로 존재하는 DNA 서열 변이를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "XDH"는 또한 XDH 유전자에서 단일 뉴클레오타이드 다형태를 지칭한다. XDH 유전자 내 다양한 서열 변이가 동정되었고 예를 들어, NCBI dbSNP 및 UniProt에서 발견될 수 있다(예를 들어, 사람 XDH에서 3000개 초과의 SNP를 열거하는 www.ncbi.nlm.nih.gov/snp?LinkName=gene_snp&from_uid=7498 (이는 본원 출원 날로부터본원에 참조로 인용됨)을 참조한다). 특정 구현예에서, 상기 천연적으로 존재하는 변이체는 XDH 유전자 서열의 범위 내에 포함된다.
XDH에 대한 추가의 정보는 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7498 (이는 본원의 출원 날로부터 본원에 참조로 인용됨)에서 찾을 수 있다.
XDH mRNA 서열의 추가 예는 대중에게 가용한 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, UniProt, OMIM 및 Macaca 게놈 프로젝트 웹 사이트를 통해 용이하게 가용할 수 있다.
전술한 GenBank 접근 번호 및 유전자 데이터베이스 번호 각각의 전체 내용은 본 출원을 출원한 날로부터 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 "표적 서열"은 1차전사 생성물의 RNA 처리 생성물인 mRNA를 포함하는 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오타이드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 서열의 표적 부분은 적어도 XDH 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오타이드 서열 부분에서 또는 그부분 근처에서 iRNA-지시된 절단을 위한 기질로 작용하기에 충분히 길 것이다. 하나의 구현예에서, 표적 서열은 XDH의 단백질 암호화 영역 내에 있다.
표적 서열은 길이가 약 19-36개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 약 19-30개 뉴클레오타이드일 수 있다. 예를 들어, 표적 서열은 길이가 약 19-30개 뉴클레오타이드, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24, 20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 서열은 약 19개 내지 약 30개 뉴클레오타이드 길이이다. 다른 구현예예에서, 표적 서열은 약 19개내지 약 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 여전히 다른 구현예에서, 표적 서열은 약 19개 내지 약 23개 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적 서열은 약 21개 내지 약 23개 뉴클레오타이드 길이이다. 상기 인용된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오타이드 명명법을사용하여 언급된 서열에 의해 기재된 뉴클레오타이드 쇄를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다.
"G", "C", "A", "T" 및 "U"는 각각 일반적으로 각각 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 염기로 포함하는 뉴클레오타이드를 나타낸다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오타이드" 또는 "뉴클레오타이드"는 또한 하기에 추가로 상세히 설명되는 바와 같이 변형된 뉴클레오타이드, 또는 대용 치환 모이어티(예를 들어, 표 1 참조)를지칭할 수 있음이 이해된다. 통상의 기술자는 구아닌, 시토신, 아데닌 및 우라실이 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드의 염기 쌍 형성 성질을 실질적으로 변경하지 않고 다른 모이어티로 대체될 수 있음을 잘 알고 있다. 예를 들어, 제한 없이 이노신을 염기로 포함하는 뉴클레오타이드는 아데닌, 시토신 또는 우라실을 포함하는 뉴클레오타이드와 염기쌍을형성할 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오타이드는 예를 들어 이노신을 함유하는뉴클레오타이드에 의해 본 발명에서 특성화된dsRNA의 뉴클레오타이드 서열에서 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 곳에서나 아데닌 및 시토신은 각각 구아닌 및 우라실로 대체되어 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본 발명에서 특성화된 조성물 및 방법에 적합하다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는"iRNA", "RNAi 제제", "iRNA 제제", "RNA 간섭 제제"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고 RNA 유도된 사일런싱복합체(RISC) 경로를 통한 RNA 전사체의표적화된 절단을 매개하는 제제를 지칭한다. iRNA는 RNA 간섭 (RNAi)으로서 공지된 공정을 통해 mRNA의 서열 특이적 분해를 지시한다. iRNA는 예를 들어, 세포에서, 예를 들어, 포유동물 대상체와 같은 대상체 내 세포에서 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 조절, 예를 들어, 억제한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 RNA 서열, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 얽매이고자 하는 것 없이 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서(Dicer)로 알려진 III형 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해되는 것으로 사료된다(문헌참조: Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485). 리보뉴클레아제 III형 효소인 다이서는dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3’ 오버행을 갖는 19-23개 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 가공한다(문헌참조: Bernstein, et al., (2001) Nature409:363). 이어서 siRNA는 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 듀플렉스를 푸는 RNA 유도된 사일런싱복합체(RISC)에 통합되어 상보적 안티센스 가닥이 표적 인지를 안내할 수 있게 한다(문헌참조: Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA에 결합하면 RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 사일런싱을 유도한다(문헌참조: Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). 따라서, 하나의 양상에서 본 발명은 세포 내에서 생성되고 RISC 복합체의형성을 촉진하여 표적 유전자, 즉, 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 유전자의사일런싱을 수행하는 RISC 복합체의 형성을 촉진하는 단일 가닥 RNA (siRNA)에 관한 것이다. 따라서, "siRNA"라는 용어는 또한 상기된 바와 같은 iRNA를 지칭하기위해 본원에 사용된다.
특정 구현예에서, RNAi 제제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체 내로 도입되는 단일 가닥 siRNA(ssRNAi)일 수 있다. 단일 가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제인 Argonaute 2에 결합하여 표적 mRNA를 절단한다. 단일 가닥 siRNA는 일반적으로 15-30개 뉴클레오타이드이고 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 siRNA의 디자인 및 시험은 미국 특허 제8,101,348호 및 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재되어 있고 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본원에 기재된 임의의 안티센스 뉴클레오타이드는 본원에 기재된 바와 같거나 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형된 바와 같은 단일 가닥 siRNA로서 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물, 용도 및 방법에 사용하기 위한 "iRNA"는 이중 가닥 RNA이고 본원에서 "이중 가닥 RNA 제제", "이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자", "dsRNA 제제" 또는 "dsRNA"로서 지칭된다. 용어 "dsRNA"는 표적 RNA, 즉, 크산틴 데하이드로게나제(XDH) 유전자에대해 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 지칭되는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 듀플렉스 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 본원에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 전사후 유전자 사일런싱 기전을 통해 표적 RNA, 예를 들어 mRNA의 분해를 촉발한다.
본원에 사용된 용어 "변형된 뉴클레오타이드"는 독립적으로 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오타이드간 연결, 또는 변형된 뉴클레오염기, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 따라서, 용어 변형된 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 간 연결, 당 모이어티 또는 뉴클레오염기에 대한 예를 들어 기능성 그룹 또는 원자의 치환, 추가 또는 제거를 포함한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 변형은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함한다. siRNA 유형의 분자에 사용된 바와 같은 임의의 상기 변형은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 “iRNA” 또는 “RNAi 제제”에 의해 포괄된다.
본원 개시내용의 특정 구현예에서, RNAi 제제 내 존재하는 경우 데옥시-뉴클레오타이드(이는 천연적으로 존재하는 형태의 뉴클레오타이드로서 인지되는)의 내포는 변형된 뉴클레오타이드를 구성하는 것으로 고려될 수 있다.
듀플렉스 영역은 RISC 경로를 통한 목적하는 표적 RNA의 특이적 분해를 가능하게 하는 임의의 길이일 수 있고, 길이가 약 19 내지 36개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 약 19-30개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 약 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 염기쌍 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 듀플렉스 영역은 길이가 19-21개 염기쌍, 예를 들어, 21개 염기쌍이다. 상기 언급된 범위 및길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 하나의 더 큰 RNA 분자의 상이한 부분일 수 있거나 이들은 별도의 RNA 분자일 수 있다. 2개의 가닥이 하나의 더 큰 분자의 일부이고 따라서 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 연속적인 뉴클레오타이드 쇄로 연결되어 있는 경우, 연결 RNA 쇄는 "헤어핀 루프"로서 언급된다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 23개 이상의 쌍을 형성하지않는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 10개 이하의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 8개 이하의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4-10개의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4-8개의 뉴클레오타이드일 수 있다.
특정 구현예에서, 이중 가닥 올리고머화합물의 2개의 가닥은 함께 연결될 수 있다. 2개의 가닥은 서로 양말단에서 연결되거나 단지 하나의 말단에서 연결될 수 있다. 하나의 말단에 연결한다는 것은 제1 가닥의 5'-말단이 제2 가닥의 3’-말단에 연결되거나 제1 가닥의 3’-말단이 제2 가닥의 5’-말단에 연결됨을 의미한다. 2개의 가닥이 서로 양 말단에서 서로 연결되는 경우, 제1 가닥의 5'-말단은 제2 가닥의 3’-말단에 연결되고제1 가닥의 3’-말단은 제2 가닥의 5’-말단에 연결된다. 2개의 가닥이 (N)n을 포함하지만 이에 제한되지 않는 올리고뉴클레오타이드 링커에 의해 함께 연결될 수 있고 여기서 N은 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오타이드이고 n은 3-23이다. 일부 구현예에서, n은 3-10, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 링커는GNRA, (G)4, (U)4, 및 (dT)4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, N은 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오타이드이고 R은 변형되거나 변형되지 않은 퓨린 뉴클레오타이드이다. 링커 내 뉴클레오타이드 일부는 링커내 다른 뉴클레오타이드와의 염기쌍 상호작용에 관여할 수 있다. 2개의 가닥은 또한 비-뉴클레오사이드 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 링커에 의해 함께 연결될 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 임의의 올리고뉴클레오타이드 화학적 변형 또는 변이가 올리고뉴클레오타이드 링커에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
헤어핀(Hairpin) 및 아령(dumbbell) 유형의 올리고머 화합물은 14, 15, 15, 16, 17, 18, 19, 29, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 뉴클레오타이드 쌍과 균등하거나 적어도 상기 쌍인 듀플렉스 영역을 갖는다. 듀플렉스 영역은 200, 100 또는 50개 길이와 균등하거나 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 영역에 대한 범위는 길이가 15-30개, 17 내지 23개, 19 내지 23개, 및 19 내지 21개 뉴클레오타이드 쌍이다.
헤어핀 올리고머 화합물은 일부 구현예에서 3’에서 및 일부 구현예에서 헤어핀의안티센스 측면 상에 단일 가닥 오버행 또는 말단의 쌍을 형성하지않은 영역을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행은 1-4개, 보다 일반적으로 2-3개 뉴클레오타이드 길이이다. RNA 간섭을 유도할 수 있는 헤어핀 올리고머 화합물은 또한 본원에서"shRNA"로서 언급된다.
dsRNA의 2개의 실질적으로 상보적인 가닥이 별도의 RNA 분자로 구성되는 경우, 이들 분자는 공유적으로 연결될 필요는 없지만 공유적으로 연결될 수 있다. 2개의 가닥이 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 연속적인 뉴클레오타이드 쇄 이외의 다른 수단에 의해 공유적으로 연결되어 있는 경우, 연결 구조는 "링커"로서 언급된다. RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수있다. 염기쌍의 최대 수는 dsRNA의 최단 가닥 마이너스(minus) 듀플렉스에 존재하는 임의의 오버행에서 뉴클레오타이드의 수이다. 듀플렉스 구조 이외에, RNAi는 하나 이상의 뉴클레오타이드 오버행을 포함할 수 있다. RNAi 제제의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 다른 구현예에서, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 5’ 오버행을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개뉴클레오타이드의 5’ 오버행을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제의 하나의 가닥의 3’ 및 5’ 말단 둘다는 적어도 1개 뉴클레오타이드의 오버행을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA 제제는 dsRNA이고, 이의 각각의 가닥은 19-23개 뉴클레오타이드를 포함하고, 표적 RNA 서열, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제(XDH) 유전자와 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 표적 RNA 서열, 예를 들어, XDH 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는24-30개 뉴클레오타이드의 dsRNA이다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오타이드 오버행"은 이중 가닥 iRNA의 듀플렉스 구조로부터 돌출된 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 지칭한다. 예를 들어, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 확장되거나 그 반대의 경우 뉴클레오타이드 오버행이 있다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 오버행을 포함할 수 있고 대안적으로 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 적어도 3개의 뉴클레오타이드, 적어도 4개의 뉴클레오타이드, 적어도 5개의 뉴클레오타이드 또는 그이상을 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 오버행은 데옥시뉴클레오타이드/뉴클레오사이드를 포함하는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의뉴클레오타이드(들)는 dsRNA의 안티센스또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
dsRNA의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 다른 구현예에서, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 5’ 오버행을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오타이드의 5’ 오버행을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제의 하나의 가닥의 3’ 및 5’ 말단 둘다는 적어도 1개 뉴클레오타이드의 오버행을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 하나의 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 티오포스페이트로 대체된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 또는 안티센스가닥, 또는 둘다의 가닥상의 오버행은 10개의 뉴클레오타이드, 예를 들어 1-30개 뉴클레오타이드, 2-30개 뉴클레오타이드, 10-30개 뉴클레오타이드, 10-25개 뉴클레오타이드, 10-20개 뉴클레오타이드 또는 10-15개 뉴클레오타이드 보다 더 긴 연장된 길이를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥 상에 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥의 3’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥의 5’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥 상에 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥의 3’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 티오포스페이트로 대체된다. 특정 구현예에서, 오버행은 생리학적 조건하에서 안정한 헤어핀 구조를 형성할 수 있도록 자체 상보성인 부분을 포함한다.
"평활(blunt)" 또는 "평활 말단(blunt end)"은 이중 가닥 RNA 제제의 말단에 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드가 없고, 즉 뉴클레오타이드 오버행이 없음을 의미한다. “평활 말단화된” 이중 가닥 RNA 제제는 이의 전체 길이 상에서 이중 가닥이고, 즉 분자의 어느 한 말단에서도 뉴클레오타이드 오버행이없다. 본 발명의 RNAi 제제는 한 말단에 뉴클레오타이드 오버행이 없는 RNAi 제제(즉, 하나의 오버행 및 하나의 평활 말단을 갖는 제제) 또는 어느 하나의 말단에 뉴클레오타이드 오버행이없는 RNAi 제제를 포함한다. 대부분 흔히 상기 분자는 이의 전체 길이 상에서 이중 가닥이다.
용어 "안티센스 가닥" 또는 "가이드 가닥"은 표적 서열, 예를 들어, XDH mRNA에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는iRNA, 예를 들어, dsRNA의 가닥을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 영역"은 본원에 정의된 바와 같은 서열, 예를 들어 표적 서열, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 뉴클레오타이드 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보성이지 않은 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 있을 수 있다. 일반적으로 가장 허용되는 미스매치는 말단 영역, 예를 들어 iRNA의 5'- 또는 3'-말단의 5, 4 또는 3개 뉴클레오타이드 내에 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 안티센스 가닥 내에 뉴클레오타이드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥은 센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어, 안티센스 가닥은 센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 센스 가닥 내에 뉴클레오타이드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오타이드 미스매치는 예를 들어 iRNA의 3'-말단으로부터 5, 4, 3개의 뉴클레오타이드 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 뉴클레오타이드 미스매치는 예를 들어, iRNA 제제의 3’-말단 뉴클레오타이드 내에 있다. 일부 구현예에서, 미스매치(들)은 씨드 영역내에 있지 않다.
따라서, 본원에 기재된 RNAi 제제는 표적 서열과 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 3개 이하의 미스매치(즉, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치)를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 2개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 1개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 0개의 미스매치를 함유한다. 특정 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥이 표적 서열과 미스매치를 함유하는 경우, 상기 미스매치는 임의로 상보성 영역의 5’- 또는 3’-말단으로부터 마지막 5개 뉴클레오타이드 내에 있는 것으로 제한될 수 있다. 예를 들어, 상기 구현예에서, 23개 뉴클레오타이드 RNAi 제제에 대해, XDH 유전자의 영역에 상보적인 가닥은 일반적으로 중앙 13개 뉴클레오타이드 내에 임의의 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 표적 서열과 미스매치를 함유하는 RNAi 제제가 XDH 유전자의 발현을 억제하는데 효과적인지를 결정할 수 있다. XDH 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 RNAi 제제의 효능의 고려는 중요하고, 특히 XDH 유전자 내 상보성의 특정 영역이 집단 내 다형태 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우 그러하다.
본원에 사용된 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥"은 용어가 본원에 정의된 바와 같은 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 모든 뉴클레오타이드가 변형된다"는 대부분이 그러나 완전히 변형되지는 않으며 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 변형되지 않은 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "절단 영역"은 절단 부위에 바로 인접하여위치하는 영역을 지칭한다. 절단 부위는 절단이 일어나는 표적 상의 부위이다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 및 이에 바로 인접하여 3개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 및 이에 바로 인접하여2개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 구체적으로 안티센스가닥의 뉴클레오타이드 10 및 11에 의해 결합된 부위에 존재하고, 절단 영역은 뉴클레오타이드 11, 12 및 13을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고, 달리 지적되지 않는 경우, 용어 “상보성”은 제2 뉴클레오타이드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오타이드 서열을 기재하기 위해 사용되는 경우, 당업자에의해 이해되는 바와 같이 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 특정 조건하에서 하이드리드화하여 듀플렉스 구조를 형성하는능력을 지칭한다. 상기 조건은 예를 들어, “엄중 조건”일 수 있고, 여기서, 엄중 조건은 다음을 포함할 수 있다: 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 12 내지 16시간 동안 50℃ 또는 70℃, 이어서 세척(문헌참조: 예를 들어, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press). 유기체 내부에서 접할 수 있는 바와 같은 생리학적 관련 조건과 같은 다른 조건을 적용할 수 있다. 당업자는 하이브리드화된 뉴클레오타이드의 궁극적인 적용에 따라 2개의 서열의 상보성 시험에 가장 적합한 조건 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내, 예를 들어, 본원에 기재된 dsRNA 내 상보성 서열은 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 하나 또는 둘다의 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 염기쌍 형성을 포함한다. 상기 서열은 본원에서 서로에 대해 “완전한상보성”으로서 언급될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본원의 제2 서열과 관련하여 “실질적으로 상보성”으로서 언급되는경우, 2개의 서열은 완전히 상보성일수 있거나, 이들은 30개 이하의 염기쌍의 듀플렉스에 대한 하이브리드화 시 하나 이상, 그러나 일반적으로 5, 4, 3, 또는 2개 이하의 미스매칭된 염기쌍을 형성할 수 있고, 이들의 궁극적인 적용, 예를 들어, 시험관내 또는 생체내 유전자 발현의 억제와 가장 관련된 조건하에서 하이브리드화하는 능력을 보유한다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오타이드가 하이브리드화시 하나 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 디자인된경우, 상기 오버행은 상보성 결정과 관련하여 미스매치로서 간주되지 않는다. 예를 들어, 보다 긴 올리고뉴클레오타이드가 보다 짧은 올리고뉴클레오타이드에 완전히 상보적인 21개 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는, 길이가 21개 뉴클레오타이드인 하나의 올리고뉴클레오타이드 및 길이가 23개 뉴클레오타이드인 또 다른 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNA는 본원에 기재된 목적을 위해 “완전히상보성”으로서 여전히 언급될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "상보성" 서열은 또한 하이브리드화하는 이들의 능력과 관련하여 상기 요건이 충족되는 한, 비-왓슨-클릭 염기쌍 또는 비-천연 및 변형된 뉴클레오타이드로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나 이들로부터 전적으로 형성될 수 있다. 상기 비-왓슨-클릭 염기쌍은 G:U 워블 또는 후그슈타인 염기쌍 형성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 “상보성”, “완전히 상보성” 및 “실질적으로 상보성”은 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 간의 염기 매칭 또는 이들의 사용과 관련된 내용으로부터 이해되는 바와 같이 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥과 표적 서열 간의 염기 매칭과 관련하여사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 전령 RNA (mRNA)의 “적어도 일부과 실질적으로 상보성”인 폴리뉴클레오타이드는 관심 대상의 mRNA (예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 암호화하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보성인 폴리뉴클레오타이드를 언급한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드는 서열이 실질적으로 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 암호화하는 mRNA의 비-중단 부분에 실질적으로 상보성인 경우 크산틴 데하이드로게나제 mRNA의 적어도 일부에 상보성이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열에 완전히 상보성이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열에 실질적으로 상보성이고 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 또는 15 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열의 등가 영역 또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 또는 15 중 어느 하나의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95% , 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열과 실질적으로 상보성이고, 표 2-3 및 6-7의 임의의 하나에서 센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나, 또는 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 단편에 대해 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 226-269;1318-1352; 1953-1998; 2351-2394; 2679-2730; 3867-3916; 또는 4510-4574의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열과 실질적으로 상보적이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 15-45; 121-162; 226-292; 306-338; 379-402; 428-458; 495-521; 873-907; 1318-1344; 1381-1407; 1604-1643; 1700-1723; 1960-1991; 1996-2029; 2044-2067; 2128-2174; 2186-2208; 2289-2345; 2359-2419; 2689-2722; 2699-2721; 2774-2797; 2930-2958; 2987-3064; 3083-3158; 3195-3221; 3248-3293; 3352-3405; 3460-3520; 3524-3571; 3575-3644; 3870-3963; 4143-4176; 4259-4315; 4355-4379; 4395-4467; 4502-4562; 4577-4648; 4658-4752; 4815-4854; 5199-5277; 5284-5310; 5358-5446; 또는 5677-5713의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편에 대해 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열에 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 123-143; 229-249; 229-251, 230-250; 237-259; 241-263; 271-291; 1320-1342; 1321-1341; 1965-1987; 1971-1993; 2130-2150; 2682-2704; 2689-2711; 2690-2710; 2699-2721; 3880-3900; 또는 3883-3903 의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 XDH 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 단편, 예를 들어, 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2699-2721에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 실질적으로 상보성이고 이어서 표적 XDH 서열과 동일한 센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 또는 16의 뉴클레오타이드 서열 또는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12 또는 16 중 어느 하나의 단편의 등가 영역에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA 제제는 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 실질적으로 상보성이고 이어서 표적 크산틴 데하이드로게나제 서열에 상보적인 센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥 폴리뉴클레오타이드는 표 2-3 및 6-7의 어느 하나에서 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나 또는 표 2-3 및 6-7의 어느 하나에서 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 완전히 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 이중 가닥 영역은 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 뉴클레오타이드 쌍 길이와 균등하거나 적어도 상기 쌍 길이이다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 안티센스 가닥은 적어도 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오타이드 길이와 균등하거나 적어도 상기 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 센스 가닥은 적어도 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오타이드 길이와 균등하거나 적어도 상기 뉴클레오타이드 길이이다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 센스 및 안티센스 가닥은 각각 18 내지 30개 뉴클레오타이드 길이이다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 센스 및 안티센스 가닥은 각각 19 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 센스 및 안티센스 가닥은 각각 21 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이다.
하나의 구현예에서, iRNA 제제의 센스 가닥은 21개 뉴클레오타이드 길이이고, 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오타이드 길이이고, 여기서 상기 가닥은 3’ 말단에서 2개 뉴클레오타이드 길이의 단일 가닥 오버행을 갖는 21개 연속 염기쌍의 이중 가닥 영역을 형성한다.
일부 구현예에서, 각 가닥의 뉴클레오타이드의 대부분은 리보뉴클레오타이드이지만, 본원에 상세히 기재된 바와 같이, 각각 또는 양쪽 가닥은 또한 하나 이상의 비-리보뉴클레오타이드, 예를 들어, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 추가로, “iRNA”는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 상기 변형은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. iRNA 분자에 사용된 바와 같은 임의의 상기 변형은 본원 명세서 및 청구항의 목적을 위해 “iRNA”에 의해 포괄된다.
본원 개시내용의 특정 구현예에서, RNAi 제제 내 데옥시-뉴클레오타이드의 내포는 변형된 뉴클레오타이드를 구성하는 것으로 고려될 수 있다.
하나의 구현예에서, XDH 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제는 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일하지만 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포 그룹 (대조군 세포)와 비교하여, XDH 유전자가 전사되고 XDH 유전자 발현이 억제되도록 처리되거나 처리된 제1 세포 또는 세포 그룹으로부터 단리되거나 여기에서 검출될 수 있는 XDH 양의 감소에 의해 평가된다. 억제 정도는 하기의 관점에서 표시될 수 있다:
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본원에 사용된 dsRNA와 같은 "iRNA와 세포의 접촉"이라는 문구는 임의의 가능한 수단에 의해 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 세포와 iRNA의 접촉은 시험관내 세포와 iRNA를 접촉시키는 것 또는 생체내 세포와 iRNA를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 접촉은 직접적으로 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, iRNA는 방법을 수행하는 개체에 의해 세포와 물리적 접촉에 놓일 수 있거나, 대안적으로, iRNA는 후속적으로 세포와 접촉하도록 허용하거나 야기하는 상황에 놓일 수 있다.
시험관내 세포와의 접촉은 예를 들어, 상기 세포를 iRNA로 항온처리함에 의해 수행될 수 있다. 생체내 세포와 접촉은 예를 들어, iRNA를 세포가 위치한 조직에 또는 이의 부근에 주사함에 의해 또는 iRNA를 또 다른 영역, 예를 들어, 제제가 후속적으로 접촉될 세포가 위치한 조직에 도달하도록 혈류 또는 피하 공간에 주사함에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, iRNA는 관심 대상의 부위, 예를 들어 간으로 iRNA를 지시하는 리간드, 예를 들어 GalNAc를 함유하거나 이에 커플링될 수 있다. 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합도 가능하다. 예를 들어, 세포는 또한 iRNA와 시험관내 접촉될 수 있고, 후속적으로 대상체에 이식될 수 있다.
특정 구현예에서, 세포를 iRNA와 접촉시키는 것은 세포 내로의 취득 또는 흡수를 촉진하거나 수행함에 의해 "iRNA를 세포 내로 도입" 또는 "전달하는 것"을 포함한다. iRNA의 흡수 또는 취득은 비보조 확산 또는 활성 세포 과정을 통해, 또는 보조제 또는 장치에 의해 일어날 수 있다. iRNA의 세포내로의 도입은 시험관내 또는 생체내일수 있다. 예를 들어, 생체내 도입을 위해, iRNA는 조직 부위에 투사될 수 있거나 전신 투여될 수 있다. 세포로의 시험관내 도입은 전기천공및 지질감염과 같은 당업계에 공지된 방법을 포함한다. 추가의 접근법은 하기 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지되어있다.
용어 "지질 나노입자" 또는 "LNP"는 핵산 분자, 예를 들어 iRNA 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드와 같은 약제학적 활성 분자를 캡슐화하는 지질 층을 포함하는 소포이다. LNP는 예를 들어, 미국 특허 제6,858,225호, 제6,815,432호, 제8,158,601호, 및 제8,058,069호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 바와 같은 “대상체"는 영장류(예를 들어, 사람, 비사람 영장류, 예를 들어, 몽키 및 침팬지), 비영장류(예를 들어 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 개, 래트 또는 마우스) 또는 표적 유전자를 내인성으로 또는 이종성으로 발현하는조류를 포함하는, 포유류와 같은 동물이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 질환 또는 장애에 대해 치료 또는 평가되는 사람과 같은 사람 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 질환 또는 장애에 대한 위험에 처한 사람 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 질환 또는 장애를 갖는 사람 또는 본원에 기재된 바와 같이 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 질환 또는 장애에 대해 치료받은 사람이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성 사람이다. 다른 구현예에서, 대상체는 남성 사람이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 성인 대상체이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는소아 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하는” 또는 “치료”는 대상체에서 XDH 관련 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소시키는 것과 같은 이롭거나 목적하는결과를 언급한다. 치료는 또한 원치 않는 XDH 발현과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 원치 않는 XDH 활성화 또는 안정화의 정도 감소 원치 않는 XDH 활성화 또는 안정화의 개선 또는 완화를 포함한다. “치료”는 또한 치료의 부재하에 예상된 생존률과 비교하여 생존을 연장시킴을 의미할 수 있다.
대상체에서 XTH의 수준 또는 질환 마커 또는 증상과 관련하여 용어 “보다 낮은”은 상기 수준에서 통계적으로 유의적인 감소를 지칭한다. 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, %, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 감소는 적어도 20%이다. 특정 구현예에서, 감소는 질환 마커, 예를 들어, 단백질 또는 유전자발현 수준에서 적어도 50%이다. 대상체에서 XDH 수준과 관련하여 “보다 낮은”은 상기 장애가 없는 개체에대한 정상 범위 내에 있는 것으로서 허용되는 수준으로 감소된다. 특정 구현예에서, 표적의 발현은 정상화되고, 즉, 이러한 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내로 허용되는수준 또는 이를 향해 감소되고, 예를 들어, 혈청 요산 수준이 정상화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 대상체에서 "보다 낮은"은 대상체의 세포에서 유전자 발현 또는 단백질 생산의 저하를 지칭할 수 있고, 대상체의 모든 세포 또는 조직에서의 발현의 저하를 필요로 하지 않는다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 대상체에서 저하시키는 것은 대상체의 간에서 유전자 발현 또는 단백질 생산을 저하시키는 것을 포함할 수 있다.
“보다 낮은"이라는 용어는 또한 질병 또는 병태의 증상을 정상화하는 것, 즉, XDH 관련 질환을 앓는 대상체에서 수준간의 차이를 XDH 관련 질환을 앓고 있지 않은 정상의 대상체의수준을 향해 또는 그 수준으로 감소시키는 것과 관련하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환이 증상에 대한 상승된 값과 관련되는 경우, "정상"은 정상의 상한치인 것으로 간주된다. 질환이 증상에 대한 상승된 값과 관련되는경우, "정상"은 정상의 하한치인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같은, XDH 유전자의 발현 또는 XDH 단백질 생산의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태와 관련하여사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 대상체가 추가의 징후 및 증상의 발병으로부터 질환의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 가져 상기 질환에 대한 진단학적 기준을 충족시키는 대상체를 예방하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, 예방은 자연사 연구 또는 질환의 전형적인 진행에 의해 예측되는 것과 비교하여 수일, 수주, 수개월 또는 수년까지 질병의 진단학적기준을 충족시키는 것으로의 지연된 진행을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "크산틴 데하이드로게나제 관련 질환” 또는 “XDH 관련 질환”은 XDH 유전자 발현, 복제 또는 단백질 활성의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태를 포함한다. 이러한 장애는 무증상 고요산혈증을 포함하는 고요산혈증과 같은 상승된 혈청 요산 수준에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
“고요산혈증”은 혈중 상승된 요산 수준이다. 정상 상한치는 6.8mg/dL이고, 7 mg/dL 초과의 상한치는 포화된 것으로 간주되고 증상이 나타날 수 있다. 고요산혈증의 추가 지표는 예를 들어 높은 세포 전환 상태(용혈, 횡문근용해증 및 종양 용해) 및 배설 감소(신부전 및 대사성 산증)에서 가속된 퓨린 분해를 포함한다. 혈청 또는 다른 대상체 샘플 중에서 요산을 검출하고 모니터링하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 요산 수준은 예를 들어 탄산-인텅스텐산 방법, 분광측정 우리카제 방법, 또는 HPLC 또는 LCMS와 같은 크로마토그래피 방법을 사용하여 검출할 수 있다.
고요산혈증은 통풍 NAFLD, NASH, 대사 장애, 인슐린 내성, 심혈관 질환, 고혈압, 제2형 당뇨병 및 산화 스트레스와 관련된 상태, 예를 들어, 만성 저등급 염증 또는 기타 XDH 관련 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 질환 및 병태와 관련이 있다. 따라서, 혈청 요산 수준을 저하시키는, 예를 들어 혈청 요산 수준을 약 6.8 mg/dl 이하(혈청 내 요산 용해도 수준)로 저하시키는 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 통풍, NAFLD, NASH, 대사 장애, 인슐린 내성, 심혈관 질환, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 증상이 없는 경우에도 산화와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 유용하다.
"통풍"은 혈액과 조직에 요산이 축적되는 장애이다. 이로 인해 관절 내에 요산염 일수화물 결정이 침전된다. 조직이 요산염으로 포화되는 경우, 결정이 침전할 것이다. 침전은 산성 환경과 추운 환경에서 증진되어 엄지발가락과 같은 말초 관절에서의 침전을 증가시킨다. 통풍은 남성과 여성의 비율이 4:1로 남성이 우세하다. 요산 수준은 통풍의 임상 증상이 나타나기 10~15년 전에 상승할 수 있다.
NAFLD는 고요산혈증과 관련된다(문헌참조: Xu et al., J. Hepatol. 62:1412-1419, 2015). 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 진단은 (a) 영상 또는 조직학에 의해 간 지방증의 증거가 있고 (b) 상당한 알콜 소비, 지방 생성 약물 사용 또는 유전적 장애가 원인이 아닐 것을 요구한다. 대다수의 환자에서, NAFLD는 비만, 진성 당뇨병 및 이상지질혈증과 같은 대사 위험 인자와 관련된다. NAFLD는 조직학적으로 비알콜성 지방간(“NAFL”) 및 비알콜성 지방간염(“NASH”)으로 추가로 분류된다. “NAFL”은 간세포의 팽창 형태로 간세포 손상의 증거가 없는 간 지방증의 존재로서 정의된다. NASH는 섬유증을 동반하거나 동반하지 않는 간 지방증 및 간세포 손상(풍선)을 동반한 염증의 존재로 정의된다(문헌참조: Chalasani et al., Hepatol. 55:2005-2023, 2012). 단순 지방증을 갖는 환자는 경우에 따라 조직학적 진행이 매우 느린 반면 NASH 환자는 조직학적 진행이 간경변 단계의 질환으로 진행될 수 있다는 데 일반적으로 동의된다. NAFLD 및 NASH 환자의 장기적인 결과는 여러 연구에서 보고되었다. 이들의 발견은 다음과 같이 요약될 수 있다. (a) NAFLD 환자는 매칭된 대조군 집단에 비해 전체 사망률이 증가하였고, (b) NAFLD, NAFL 및 NASH 환자의 가장 흔한 사망 원인은 심혈관 질환이며, (c) NASH 환자(NAFL은 아님)는 증가된 간 관련 사망률을 갖는다. NAFLD의 마우스 모델에서, 알로퓨리놀 둘다를 사용한 치료는 간 지방증의 발병을 예방할 뿐만 아니라 마우스에서 확립된 간 지방증을 유의적으로 개선시켰다(문헌참조: Xu et al., J. Hepatol. 62:1412-1419, 2015).
심혈관 질환은 고요산혈증과 관련이 있다. 알로퓨리놀(Allopurinol)은 심근 경색, 허혈-재관류 손상, 저산소증, 허혈성 심장 질환, 심부전, 고콜레스테롤혈증 및 고혈압을 포함한 동물 모델 및 사람에서 심혈관 질환 치료에 효과적인 것으로 입증되었다(문헌참조: cher et al., Pharma. Rev. 58:87-114, 2006). 위에서 논의한 바와 같이, 알로퓨리놀을 사용한 치료는 많은 인구, 특히 신장 기능이 손상된 사람들에게 금기이다.
대사 증후군, 인슐린 내성 및 2형 당뇨병은 고요산혈증과 관련된다(문헌참조: Cardoso et al., J. Pediatr. 89:412-418, 2013).
"대사 증후군"은 하기의 5가지 대사 위험 인자 중 적어도 3가지로 정의되는 다수의 병태를 특징으로 한다: 큰 허리선(여성의 경우 ≥ 35인치 또는 남성의 경우 ≥ 40인치); 높은 트리글리세라이드 수준(≥ 150mg/dl); 낮은 HDL 콜레스테롤(여성의 경우 ≤ 50mg/dl 또는 남성의 경우 ≤ 40mg/dl); 상승된 고혈압(≥ 130/85) 또는 고혈압 치료약 복용 및 공복 고혈당(≥ 100mg/dl) 또는 고혈당 치료를 위해 약을 복용 중.
"인슐린 내성"은 다음 중 적어도 하나의 존재를 특징으로 한다: 2개의 상이한 시간에 측정된 100-125mg/dL의 공복 혈당 수준 또는 글루코스 소비 후 2시간에 140-199 mg/dL의 글루코스 수준 결과를 갖는 경구 글루코스 내성 검사.
"2형 당뇨병"은 다음 중 적어도 하나를 특징으로 한다: 2번의 상이한 시간에 측정된 공복 혈당 수준 ≥ 126 mg/dL; ≥ 6.5% 이상의 결과를 가진 헤모글로빈 A1c(A1C) 시험 또는 글루코스 소비 후 2시간에 글루코스 수준 ≥ 200mg/dL의 결과를 갖는 경구 글루코스 내성 시험.
대사 증후군, 인슐린 내성 및 2형 당뇨병은 종종 신기능 감소 또는 신기능 감소 가능성과 관련이 있다.
다양한 질환 또는 병태의 징후 및 증상에 관한 추가 세부사항이 본원에 제공되고 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, XDH 관련 질환은 고요산혈증이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, XDH 관련 질환은 통풍이다.
특정 구현예에서, XDH 관련 질환은 NASH 또는 NFALD이다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 XDH 관련 질환을 갖는 대상체에게 투여될 때 질환의 치료에 영향을 미치기에 충분한 RNAi 작용제의 양을 포함하는 것으로 의도된다(예를 들어, 기존 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소, 완화 또는 유지함에 의해). "치료학적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환 및 중증도, 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행 또는 병용 치료의 유형 및 치료될 대상체의 기타 개별적인 특징에 따라 다양할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA를 사용한 치료는 대상체에서 2-6.8 mg/dl, 예를 들어, 2-6 mg/dl의 혈청 요산 수준을 초래할 것이다. 이러한 요산 수준의 유지는 XDH 관련 질환을 치료하거나 예방한다.
본원에 사용된 "예방학적 유효량"은 XDH 관련 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여될 때 질환의 완전한 진단학적 기준을 충족시키는 것까지 대상체의 진행을 예방하거나 지연시키기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 질환의 예방은 완전한 질환으로의 진행 과정을 늦추는 것을 포함한다. “예방학적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환 위험 정도, 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행 또는 병용 치료의 유형 및 치료될 환자의 기타 개별적인 특징에 따라 다양할 수 있다.
“치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"은 또한 임의의 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 일부 목적하는 효과를 생성하는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 iRNA는 그러한 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율을 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는" 이란, 완전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한, 사람 대상체 및 동물 대상체의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “약제학적으로 허용되는 담체”는 신체의 하나의 기관 또는 부위로부터 또 다른 신체의 또 다른 기관 또는 부위로 화합물을 운반하거나 수송하는데 관여하는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성일수 있고 치료받는 대상체에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 이러한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 주사에 의한 투여용 담체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은 대상체로부터 단리된 유사한 체액, 세포 또는 조직뿐만 아니라 대상체 내에 존재하는 체액, 세포 또는 조직의 집합체를 포함한다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청 및 장액, 혈장, 뇌척수액, 안액, 림프, 소변, 타액 등을 포함한다. 조직 샘플은 조직, 기관 또는 국소 영역으로부터의 샘플을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 특정 기관, 기관의 일부 또는 해당 기관 내의 체액이나 세포로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 샘플은 간으로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 전체 간 또는 간의 특정 분절 또는 간 내의 특정 유형의 세포, 예를 들어, 간세포). 일부 구현예에서, "대상체로부터 유래된 샘플"은 대상체로부터 수득된 소변을 지칭한다. “대상체로부터 유래된 샘플"은 대상체로부터의 혈액 또는 혈액 유래된 혈청 또는 혈장을 지칭할 수 있다.
II. 본 발명의 iRNA
본 발명은 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하는 iRNA를 제공한다. 일부 구현예에서, iRNA는 대상체, 예를 들어 포유류, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애의 발병에 민감할 수 있는 사람 내의 세포와 같은 세포에서 XDH 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 분자를 포함한다. dsRNAi 제제는 XDH 유전자의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 상보성 영역은 길이가 약 19-30개 뉴클레오타이드(예를 들어, 길이가 약 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 또는 19개 뉴클레오타이드)이다. XDH 유전자를 발현하는 세포와의 접촉시, 상기 iRNA는 XDH 유전자 (예를 들어, 사람, 영장류, 비-영장류 또는 래트 XDH 유전자)의 발현을 예를 들어, PCR 또는 측쇄 DNA (bDNA) 기반 방법에 의해 또는 단백질 기반 방법, 예를 들어, 웨스턴 블롯팅 또는 유동 세포측정 기술을 사용한 면역형광 분석에 의한 검정시 적어도 약 50%까지 억제한다. 일부 구현예에서, 발현 억제는 본원에 제공된 적당한 유기체 세포 또는 세포주에서 예를 들어, 10nM 농도에서 siRNA를 사용한 본원의 실시예에서 제공된 qPCR 방법에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 생체내 발현 억제는 단일 용량으로서, 예를 들어, RNA 발현의 최하점에서 3 mg/kg에서 투여되는 경우, 사람 유전자를 발현하는 설치류, 예를 들어, 사람 표적 유전자를 발현하는 마우스 또는 AAV-감염된 마우스에서 상기 사람 유전자의 녹다운에 의해 결정된다.
dsRNA는 상보성인 2개의 RNA 가닥을 포함하고, 하이브리드화하여 dsRNA가 사용되는 조건하에서 듀플렉스 구조를 형성한다. dsRNA의 하나의 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열과 실질적으로 상보적이고 일반적인 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 표적 서열은 XDH 유전자의 발현 동안에 형성된 mRNA의 서열로부터 유래할 수 있다. 다른 가닥 (안티센스 가닥)은 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여, 2개의 가닥은 적합한 조건하에서 조합되는 경우 하이브리드화하여 듀플렉스 구조를 형성한다. 본원 다른 곳에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, dsRNA의 상보성 서열은 또한 별개의 올리고뉴클레오타이드 상에 존재하는 것과는 대조적으로 단일 핵산 분자의 자가-상보성 영역으로서 포함될 수 있다.
일반적으로, 듀플렉스 구조는 길이가 15 내지 30개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 염기쌍이다. 특정 구현예에서, 듀플렉스 구조는 길이가 18 내지 25개 염기쌍, 예를 들어, 길이가18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-25, 21-24, 21-23, 21-22, 22-25, 22-24, 22-23, 23-25, 23-24 또는 24-25개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 19-21개 염기쌍이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 길이가 15 내지 30개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드 또는 21-23개 뉴클레오타이드이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 듀플렉스 구조는 길이가 19 내지 30개 염기쌍이다. 유사하게, 표적 서열과 상보성 영역은 길이가 19 내지 30개 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 길이가 약 19 내지 약 23개의 뉴클레오타이드, 또는 길이가 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오타이드이다. 일반적으로, dsRNA는 다이서 효소에 대한 기질로서 작용하기에 충분히 길다. 예를 들어, 길이가 약 21-23개 뉴클레오타이드보다 긴 dsRNA가 다이서에 대한 기질로 작용할 수 있다는 것은 당업계에 널리 공지되어 있다. 당업자가 또한 인지하는 바와 같이, 절단을 위해 표적화된 RNA의 영역은 가장 흔히 보다 큰 RNA 분자, 종종 mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련되는 경우, mRNA 표적의 "일부"는 그것이 RNAi-지시된 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)을 위한 기질이 되도록 하기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다.
당업자는 또한 듀플렉스 영역이 dsRNA의 1차 기능성 부분임을 인지할 것이고, 예를 들어, 듀플렉스 영역은 약 19 내지 약 30개 염기쌍, 예를 들어, 약 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22 염기쌍이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 절단을 위해 목적하는 RNA를 표적화하는, 예를 들어 15-30개 염기쌍의 기능성 듀플렉스로 가공되는 정도로, 30개 초과의 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 하나의 구현예에서 miRNA가 dsRNA임을 인지할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 천연적으로 존재하는 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, 크사틴 데하이드로게나제 유전자 발현을 표적화하기 위해 유용한 iRNA 제제는 보다 큰 dsRNA의 절단에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 dsRNA는 추가로 하나 이상의 단일 가닥 뉴클레오타이드 오버행, 예를 들어, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3, 1, 2, 3, 또는 4개 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 뉴클레오타이드 오버행을 갖는 dsRNA는 이들의 평활 말단화된 대응물에 상대적으로 보다 우수한 억제 성질을 가질 수 있다. 뉴클레오타이드 오버행은 데옥시뉴클레오타이드/뉴클레오사이드를 포함하는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 추가로, 오버행의 뉴클레오타이드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
dsRNA는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 이중 가닥 RNAi 화합물은 2단계 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 첫번째로, 이중 가닥 RNA 분자의 개별 가닥은 별도로 제조된다. 이어서, 성분 가닥은 어닐링된다. siRNA 화합물의 개별 가닥은 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘다를 사용하여 제조될 수 있다. 유기 합성은 비천연 또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 가닥을 용이하게 제조할 수 있다는 이점을 제공한다. 유사하게, 본 발명의 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드는 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘다를 사용하여 제조될 수 있다.
합성 방법에 상관없이, siRNA 제제는 제형화에 적당한 용액(예를 들어, 수용액 및/또는 유기 용액)에서 제조될 수 있다. 예를 들어, siRNA 제제는 순수한 2차 증류수에서 침전 및 재용해되고 동결건조될 수 있다. 이어서, 건조된 siRNA는 의도된 제형화 공정에 적당한 용액에 재현탁될 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명의 dsRNA는 적어도 2개의 뉴클레오타이드 서열, 센스 서열 및 안티센스 서열을 포함한다. 센스 가닥은 표 2-3 및 6-7의 어느 하나에 제공된 서열 그룹으로부터 선택되고, 상기 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2-3 및 6-7의 어느 하나의 서열 그룹으로부터 선택된다. 상기 양상에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 다른 하나와 상보적이고, 서열 중 하나는 실질적으크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현에서 생성된 mRNA의 서열에 상보적이다. 이와 같이, 상기 양상에서, dsRNA는2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서, 하나의 올리고뉴클레오타이드는 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 센스 가닥으로서 기재되고, 제2 올리고뉴클레오타이드는 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥으로서 기재된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보성인 서열은 별도의 올리고뉴클레오타이드에 함유된다. 다른 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보성인 서열은 단일 올리고뉴클레오타이드 상에 함유된다.
표 2 및 6 중에 서열이 변형되거나 접합된 서열로서 기재되어 있지 않지만, 본 발명의 iRNA의 RNA, 예를 들어, 본 발명의 dsRNA는 변형되지 않거나, 접합되지 않거나 본원에 기재된 것과는 상이하게 변형되거나 접합된 표 2-3 및 6-7 중의 어느 하나에 제시된 서열의 어느 하나를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 다른 말로, 본 발명은 표 2--3, 및 6-7 중의 dsRNA를 포괄하고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 변형되지 않거나, 접합되지 않거나, 변형되거나 접합되어 있다.
당업자는 약 20 내지 23개 염기쌍, 예를 들어 21개 염기쌍의 이중나선 구조를 갖는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는 데 특히 효과적인 것으로 환영받았다는 것을 잘 알고 있다(문헌참조: Elbashir et al., EMBO 2001, 20:6877-6888). 그러나, 다른 당업자들은 보다 짧거나 보다 긴 RNA 듀플렉스 구조가 또한 효과적일 수 있음을 밝혔다(문헌참조: Chu and Rana (2007) RNA14:1714-1719; Kim et al. (2005) Nat Biotech 23:222-226). 상기된 구현예에서, 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에 제공된 올리고뉴클레오타이드 서열의 특성에 의해, 본원에 기재된 dsRNA는 최소로 21개 뉴클레오타이드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 표 2-3, 및 6-7 중 어느 하나에서 서열 중 임의의 하나 마이너스 하나 또는 양 말단 상의 단지 소수의 뉴클레오타이드를 갖는 보다 짧은 듀플렉스가 상기된 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다. 따라서, 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나의 서열의 어느 하나로부터 유래된 적어도 19, 20개 이상의 연속 뉴클레오타이드의 서열을 갖고, 완전한 서열을 포함하는 dsRNA와는 약 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30 % 이하의 억제에 의해 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하는 이들의 능력이 상이한 dsRNA는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
추가로, 표 2-3 및 6-7에 제공된 RNA는 RISC-매개된 절단에 민감할 수 있는 크산틴 데하이드로게나제 전사체에서 부위(들)을 동정한다. 이와 같이, 본 발명은 추가로 이들 부위의 하나에서 표적화하는 iRNA를 특징으로 한다. 본원에 사용된 바와 같이, iRNA는 iRNA가 상기 특정 부위 내 어느 곳에서의 전사체의 절단을 촉진시키는 경우 RNA 전사체의 특정 부위 내에서 표적화하는 것으로 일컬어진다. 상기 iRNA는 일반적으로 크산틴 데하이드로게나제 유전자에서 선택된 서열에 연속하는 영역으로부터 취해진 추가의 뉴클레오타이드 서열에 커플링된 표 2-3, 및 6-7 중 어느 하나에 제공된 서열의 임의의 하나로부터 적어도 약 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 표적 서열과 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 3개 이하의 미스매치(즉, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치)를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 2개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 1개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 0개의 미스매치를 함유한다. 특정 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥이 표적 서열과 미스매치를 함유하는 경우, 상기 미스매치는 임의로 상보성 영역의 5’- 또는 3’-말단으로부터 마지막 5개 뉴클레오타이드 내에 있는 것으로 제한될 수 있다. 예를 들어, 상기 구현예에서, 23개 뉴클레오타이드 RNAi 제제에 대해, XDH 유전자의 영역에 상보적인 가닥은 일반적으로 중앙 13개 뉴클레오타이드 내에 임의의 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 표적 서열과 미스매치를 함유하는 RNAi 제제가 XDH 유전자의 발현을 억제하는데 효과적인지를 결정할 수 있다. XDH 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 RNAi 제제의 효능의 고려는 중요하고, 특히 XDH 유전자 내 상보성의 특정 영역이 집단 내 다형태 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우 그러하다.
III. 본 발명의 변형된 iRNA
특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA, 예를 들어 dsRNA의 RNA는 변형되지 않고, 예를 들어 당업계에 공지되고 본원에 기재된 화학적 변형 또는 접합을 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 RNA는 화학적으로 변형되어 안정성 또는 다른 이로운 특징을 증진시킨다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드는 변형된다. 본 발명의 다른 구현예에서, iRNA의 모든 뉴클레오타이드 또는 iRNA의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드는 변형되고, 즉, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 iRNA 가닥에 존재한다.
본 발명에서 특징으로 하는 핵산은 문헌(참조: “Current protocols in nucleic acid chemistry,” Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 이는 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 것들과 같이 당업계에서 널리 확립된 방법에 의해 합성되거나 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어, 말단 변형, 예를 들어, 5’-말단 변형 (인산화, 접합, 역위 연결) 또는 3’-말단 변형(접합, DNA 뉴클레오타이드, 역위 연결 등); 염기 변형, 예를 들어, 안정화 염기, 또는 파트너의 확장된 레퍼토리와 염기쌍을 형성하는 염기로의 대체, 염기의 제거(무염기 뉴클레오타이드), 또는 접합된 염기 당 변형(예를 들어, 2’-위치 또는 4’-위치에서) 또는 당의 대체 또는 포스포디에스테르 연결의 변형 또는 대체를 포함하는 백본 변형을 포함한다. 본원에 기재된 구현예에 유용한 iRNA 화합물의 특정 예는 변형된 백본을 함유하거나 어떠한 천연 뉴클레오타이드 간 연결을 함유하지 않는 RNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 무엇 보다 백본 내 인 원자를 갖지 않는 것들을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서 및 당업계에서 때로 언급되는 바와 같이, 이들의 뉴클레오타이드 간 백본 내 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA는 또한 올리고뉴클레오타이드인 것으로 고려될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 iRNA는 이의 뉴클레오사이드 간 백본 내 인 원자를 갖는다.
변형된 RNA 백본은 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3’-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3’-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3’-5’ 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5’ 연결된 유사체, 및 뉴클레오사이드 유닛의 인접한 쌍이 3'-5’에서 5’-3’로 연결되거나, 2’-5'에서 5’-2'로 연결된 역위 극성을 갖는 것들을 포함한다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리된 산 형태가 또한 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 유리산 형태로 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 염 형태로 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 나트륨 염 형태로 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 있는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 실질적으로 모든 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 그룹에 대한 역이온으로서 제제 중에 존재한다. 실질적으로 모든 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결이 나트륨 역이온을 갖는 제제는 나트륨 역이온 없이 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 있는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 모든 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 그룹에 대한 역이온으로서 제제 중에 존재한다.
상기 인-함유 연결의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,195호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,316호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 제5,625,050호; 제6,028,188호; 제6,124,445호; 제6,160,109호; 제6,169,170호; 제6,172,209호; 제6, 239,265호; 제6,277,603호; 제6,326,199호; 제6,346,614호; 제6,444,423호; 제6,531,590호; 제6,534,639호; 제6,608,035호; 제6,683,167호; 제6,858,715호; 제6,867,294호; 제6,878,805호; 제7,015,315호; 제7,041,816호; 제7,273,933호; 제7,321,029호; 및 미국 특허 제RE39464호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에서 인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 백본은 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오사이드 간 연결에 의해 형성된 백본을 갖는다. 이들은 모르폴리노 연결 (부분적으로 뉴클레오사이드의 당 부분으로부터 형성된); 실록산 백본 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 백본 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본 알켄 함유 백본 설파메이트 백본 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 백본 설포네이트 및 설폰아미드 백본 아미드 백본 및 혼합N, O, S 및 CH2 성분 부분을 갖는 기타의 것들을 갖는 것들을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오타이드의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허 미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,64,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
적합한 RNA 모방체는 당 및 뉴클레오사이드간 연결, 즉, 뉴클레오타이드 유닛의 백본 둘다가 신규 그룹으로 대체된 본원에서 제공되는 iRNA에서 사용하기 위해 고려된다. 염기 유닛은 적당한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 우수한 하이브리드화 성질을 갖는 것으로 나타난 RNA 모방체인 하나의 상기 올리고머 화합물은 펩타이드 핵산 (PNA)로서 언급된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 백본은 아미드 함유 백본, 특히 아미노에틸글라이신 백본으로 대체된다. 뉴클레오염기는 보유되고 직접적으로 또는 간접적으로 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호 제5,714,331호 및 제5,719,262호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 iRNA에 사용하기 위해 적합한 추가의 PNA 화합물은 예를 들어, 문헌(참조: Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500)에 기재되어 있다.
본 발명에서 특징으로 하는 일부 구현예는 포스포로티오에이트 백본, 및 헤테로원자 백본 및 특히 미국 특허 제5,489,677호의 --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌 (메틸아미노) 또는 MMI 백본으로서 공지된], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2-- 및 상기 언급된 미국 특허 제5,602,240호의 아미드 백본을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 갖는 RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 특징으로 하는 RNA는 상기 언급된 미국 특허 제5,034,506호의 모르폴리노 백본 구조를 갖는다. 고유 포스포디에스테르 백본은 O-P(O)(OH)-OCH2-로서 나타낼 수 있다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. iRNA, 예를 들어, 본원에서 특징으로 하는 dsRNA는 2’-위치에서 OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬 O-, S-, 또는 N-알케닐 O-, S- 또는 N-알키닐 또는 O-알킬-O-알킬 중 하나를 포함할 수 있고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2) nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2를 포함하고, 여기서, n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2’ 위치에서 하기 중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입제, iRNA의 약동학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 또는 iRNA의 약력학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 및 유사한 성질을 갖는 기타 치환체. 일부 구현예에서, 변형은 2'메톡시에톡시 (2'-O--CH2CH2OCH3, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로서 공지된) (문헌참조: Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504), 즉, 알콕시-알콕시 그룹을 포함한다. 또 다른 예시적인 변형은 하기에서 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 2'-DMAOE로서도 공지된 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, O(CH2)2ON(CH3)2 그룹, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(또한 당업계에서 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로서 공지된), 즉, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH3)2이다. 추가의 예시적인 변형은 다음을 포함한다: 5’-Me-2’-F 뉴클레오타이드, 5’-Me-2’-OMe 뉴클레오타이드, 5’-Me-2’-데옥시뉴클레오타이드, (이들 3개의 계열 중 R 및 S 이성체 둘다); 2’-알콕시알킬 및 2’-NMA (N-메틸아세트아미드).
기타 변형은 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시 (2'-OCH2CH2CH2NH2) 및 2'-플루오로 (2'-F)를 포함한다. 유사한 변형은 또한 iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오타이드 상의 당의 3' 위치 또는 2'-5' 연결된 dsRNA 및 5' 말단 뉴클레오타이드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 사이클로부틸 모이어티와 같은 당 모방체를 가질 수 있다. 상기 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호 및 제5,700,920호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 특정 부분은 일반적으로 본원에서 소유된다. 이전 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
iRNA는 또한 뉴클레오염기(흔히 단순히 “염기”로서 언급되는) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 “비변형된” 또는 “천연” 뉴클레오염기는 퓨린 염기 아데닌 (A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 사이토신 (C) 및 우라실 (U)를 포함한다. 변형된 뉴클레오염기는 데옥시티미딘(dT), 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌과 같은 다른 합성 및 천연 뉴클레오염기를 포함한다. 추가의 뉴클레오염기는 미국 특허 제3,687,808호에 기재된 것들, 문헌(참조: Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)에 기재된 것들 문헌(참조: The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990)에 기재된 것들, 문헌(참조: Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613)에 기재된 것들, 및 문헌(참조: Sanghvi, Y S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993)에 기재된 것들을 포함한다. 특정 이들 뉴클레오염기는 특히 본 발명에서 특성화된 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키기 위해 유용하다. 이들은 2-아미노프로필아데닌, 5-프로필우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는, 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6개 치환된 퓨린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 0.6-1.2°C까지 핵산 듀플렉스 안정성을 증가시키는 것으로 나타났고(문헌참조: Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278) 예시적으로 염기 치환이며, 보다 더 특히 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우이다.
상기 특정 주지된 변형된 뉴클레오염기 및 기타 변형된 뉴클레오염기의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 주지된 미국 특허 제3,687,808호; 제4,845,205호; 제5,130,30호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121호; 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제5,750,692호; 제6,015,886호; 제6,147,200호; 제6,166,197호; 제6,222,025호; 제6,235,887호; 제6,380,368호; 제6,528,640호; 제6,639,062호; 제6,617,438호; 제7,045,610호; 제7,427,672호 및 제7,495,088호를 포함하지만 이에 제한되지 않고 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본원 개시내용의 iRNA 제제는 또한 하나 이상의 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. “바이사이클릭 당"은 인접하거나 인접하지 않은 것에 관계없이 2개의 탄소의 브릿징에 의해 형성된 환에 의해 변형된 푸라노실 환이다. “바이사이클릭 뉴클레오사이드” (“BNA”)는 인접하거나 인접해 있지 않든 상관 없이 2개의 탄소 원자를 브릿징함에 의해 바이사이클릭 환 시스템을 형성함에 의해 형성된 환을 포함하는 당 모이어티를 갖는 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 브릿지는 당 환의 4’-탄소 및 2’-탄소를 2’-비환형 (acyclic) 산소 원자를 통해 연결한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 잠금 핵산 (LNA)를 포함할 수 있다. 잠김 핵산은 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드이고, 여기서, 상기 리보스 모이어티는 2’ 및 4’ 탄소를 연결하는 여분의 브릿지를 포함한다. 다른 말로, LNA은 4'-CH2-O-2' 브릿지를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드이다. 상기 구조는 3’-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 잠군다. siRNA로의 잠김 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 오프-표적 효과를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193). 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 사용하기 위한 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 예는 4'와 2' 리보실 고리 원자 사이에 브릿지를 포함하는 뉴클레오사이드를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 안티센스 폴리뉴클레오타이드 제제는 4′에서 2′로의 브릿지를 포함하는 하나 이상의 바이사이클릭 뉴클레오사이드를 포함한다.
잠긴 뉴클레오사이드는 구조(입체화학 생략)로 나타낼 수 있고,
Figure pct00004
여기서 B는 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기이고 L은 2'-탄소를 리보스 환의 4'-탄소에 연결하는 연결 그룹이다.
상기 4’에서 2’로 브릿지된 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 예는 4′-(CH2)-O-2′ (LNA); 4′-(CH2)-S-2′ 4′-(CH2)2-O-2′ (ENA); 4′-CH(CH3)-O-2′ (또한 “속박된 에틸” 또는 “cEt”로서 언급됨) 및 4′-CH(CH2OCH3)-O-2′ (및 이의 유사체 예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호 참조); 4′-C(CH3)(CH3)-O-2′ (및 이의 유사체 예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호 참조); 4′-CH2-N(OCH3)-2′ (및 이의 유사체 예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호 참조); 4′-CH2-O-N(CH3)-2′ (예를 들어, 미국 특허 제2004/0171570호 참조); R이 H, C1-C12 알킬 또는 질소 보호 그룹인 4′-CH2-N(R)-O-2′(예를 들어, 미국 특허 제7,427,672호 참조); 4′-CH2-C(H)(CH3)-2′ (예를 들어, 문헌참조: Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); 및 4′-CH2-C(-H2)-2′ (및 이의 유사체 예를 들어, 미국 특허 제8,278,426호 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이전 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
잠김 핵산 뉴클레오타이드의 제조를 교시하는 추가의 대표적인 미국 특허 및 미국 특허 공개 공보는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제6,268,490호; 제6,525,191호; 제6,670,461호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제6,998,484호; 제7,053,207호; 제7,034,133호; 제7,084,125호; 제7,399,845호; 제7,427,672호; 제7,569,686호; 제7,741,457호; 제8,022,193호; 제8,030,467호; 제8,278,425호; 제8,278,426호; 제8,278,283호; 미국 공개 공보 제2008/0039618호 및 미국 공개 공보 제2009/0012281호.
임의의 전술한 바이사이클릭 뉴클레오사이드는 예를 들어 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 배열을 갖도록 제조될 수 있다(WO 99/14226 참조).
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상의 속박된 에틸 뉴클레오타이드를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "속박된 에틸 뉴클레오타이드" 또는 "cEt"는 4'-CH(CH3)-O-2' 브릿지(즉, 이전 구조에서 L)를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 잠긴 핵산이다. 하나의 구현예에서, 속박된 에틸 뉴클레오타이드는 본원에서 "S-cEt"로 지칭되는 S 형태로 있다.
본 발명의 iRNA는 또한 하나 이상의 “형태적으로 제한된 뉴클레오타이드” (“CRN”)를 포함할 수 있다. CRN은 리보스의 C2' 및 C4' 탄소 또는 리보스의 C3 및 -C5' 탄소를 연결하는 링커를 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. CRN은 리보스 환을 안정한 형태로 잠그고 mRNA에 대한 하이브리드화 친화성을 증가시킨다. 링커는 안정성과 친화성을 위한 최적의 위치에 산소를 배치하여 리보스 환 퍼커링(puckering)을 감소시키는 데 충분한 길이이다.
특정 상기 주지된 CRN의 제조를 교시하는 대표적인 공개 공보는 미국 특허 공개 공보 제2013/0190383호 및 공개공보 WO 2013/036868를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 UNA (잠금 해제된 핵산) 뉴클레오타이드인 하나 이상의 단량체를 포함한다. UNA는 잠김 해제된 비환형 핵산이고, 여기서 당의 임의의 결합은 제거되었고 잠김 해제된 “당” 잔기를 형성한다. 하나의 예에서, UNA는 또한C1'-C4’사이의 결합 (즉, C1’과 C4’ 탄소 사이의 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합 (즉, C2'와 C3' 탄소 사이의 공유 탄소-탄소 결합)이 제거되었다(문헌참조: Nuc. Acids Symp. Series, 52, 133-134 (2008) and Fluiter et al., Mol. Biosyst., 2009, 10, 1039, 이는 본원에 참조로 인용됨).
UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 공개 공보는 미국 특허 8,314,227호 및 미국 특허 공개 공보 제2013/0096289호; 제2013/0011922호 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
RNA 분자의 말단으로 잠재적으로 안정화된 변형은 N-(아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시피롤리놀 (Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘 (에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3"-포스페이트, 역위 염기 dT(idT) 등을 포함할 수 있다. 상기 변형의 개시내용은 WO 2011/005861에서 찾을 수 있다.
본 발명의 iRNA의 뉴클레오타이드의 기타 변형은 iRNA의 안티센스 가닥 상의 5’ 포스페이트 또는 5’ 포스페이트 모사체, 예를 들어, 5’-말단 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다. 적합한 포스페이트 모사체는 예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제2012/0157511호에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
A. 본 발명의 모티프를 포함하는 변형된 iRNA
본 발명의 특정 양상에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO2013/075035에 기재된 것과 같은 화학적 변형을 갖는 제제를 포함한다. 본원 및 WO2013/075035에 나타낸 바와 같이, dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥으로, 특히 절단 부위에서 또는 이의 부근에 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 모티프가 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다르게는 완전히 변형될 수 있다. 이들 모티프의 도입은 경우에 따라 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 방해한다. dsRNAi 제제는 임의로 예를 들어, 센스 가닥 상에서 GalNAc 유도체 리간드와 접합될 수 있다.
보다 구체적으로, 이중 가닥 RNA 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 완전히 변형되어 dsRNAi 제제의 적어도 하나의 가닥에서 또는 이의 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 갖는 경우, dsRNAi 제제의 유전자 사일런싱 활성이 관찰되었다.
따라서, 본 발명은 표적 유전자 (즉, XDH 유전자)의 발현을 생체내 억제할 수 있는 이중 가닥 RNA 제제를 제공한다. RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. RNAi 제제의 각각의 가닥은 예를 들어, 길이가 17-30개 뉴클레오타이드, 길이가 25-30개 뉴클레오타이드, 길이가 27-30개 뉴클레오타이드, 길이가 19-25개 뉴클레오타이드, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드, 길이가 19-21개 뉴클레오타이드, 길이가 21-25개 뉴클레오타이드, 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드일 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 전형적으로 듀플렉스 이중 가닥 RNA("dsRNA")를 형성하며, 이는 본원에서 "dsRNAi 제제"로서도 지칭된다. dsRNAi 제제의 듀플렉스 영역은 예를 들어, 길이가 27-30개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-25개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 21-25개 뉴클레오타이드 쌍 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 또 다른 예에서, 듀플렉스 영역은 길이가 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27개인 뉴클레오타이드로부터 선택된다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 가닥 하나 또는 둘다의 3’-말단. 5’-말단 또는 말단 둘다에서 하나 이상의 오버행 영역 또는 캡핑 영역을 함유할 수 있다. 오버행은 독립적으로 길이가 1-6개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 2-6개 뉴클레오타이드, 길이가 1-5개 뉴클레오타이드, 길이가 2-5개 뉴클레오타이드, 길이가 1-4개 뉴클레오타이드, 길이가 2-4개 뉴클레오타이드, 길이가 1-3개 뉴클레오타이드, 길이가 2-3개 뉴클레오타이드, 또는 길이가 1-2개 뉴클레오타이드일 수 있다. 특정 구현예에서, 오버행 영역은 상기 제공된 바와 같이 연장된 오버행 영역을 포함할 수 있다. 오버행은 한 가닥이 다른 가닥보다 길거나 동일한 길이의 두 가닥이 엇갈려서 생긴 결과일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 다른 서열일 수 있다. 제1 및 제2 가닥은 또한 예를 들어 추가 염기에 의해 연결되어 헤어핀을 형성하거나 다른 비염기 링커에 의해 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 오버행 영역 내의 뉴클레오타이드는 각각 독립적으로 2'-F, 2'-O-메틸, 2'-F, 2'-O-메틸, 티미딘(T), 2'-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘(Teo), 2'-O-메톡시에틸아데노신(Aeo), 2'-O-메톡시에틸-5-메틸시티딘(m5Ceo), 및 이들의 임의의 조합과 같은 변형된 2'-당을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오타이드일 수 있다.
예를 들어, TT는 어느 한 가닥의 어느 한 말단에 대해 오버행 서열일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 다른 서열일 수 있다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다에서 5' 또는 3' 오버행은 인산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행 영역(들)은 2개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트를 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 함유하고, 여기서 2개의 뉴클레오타이드는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 가닥 둘다의 3'-말단에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 3'-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 3'-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
dsRNAi 제제는 전체 안정성에 영향을 미치지 않으면서 RNAi의 간섭 활성을 강화할 수 있는 단일 오버행만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 가닥 오버행은 센스 가닥의 3'-말단 또는 대안적으로 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치할 수 있다. RNAi는 또한 안티센스 가닥의 5'-말단(또는 센스 가닥의 3'-말단) 또는 그 반대로 위치한 평활 말단을 가질 수 있다. 일반적으로 dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 3'-말단에 뉴클레오타이드 오버행을 갖고 5'-말단은 평활이다. 이론에 의해 국한시키고자 하는 것 없이, 안티센스 가닥의 5’- 말단에서 및 안티센스 가닥의 3’-말단 오버행에서 비대칭 평활 말단은 RISC 공정으로의 가이드 안내 로딩을 선호한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 19개 뉴클레오타이드 길이의 이중 평활 말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 7, 8 및 9에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치11, 12 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
다른 구현예에서, dsRNAi 제제는 20개 뉴클레오타이드 길이의 이중 평활 말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 8, 9 및 10에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치11, 12 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, dsRNAi 제제는 21개 뉴클레오타이드 길이의 이중 평활 말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치9, 10 및 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치11, 12 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 21개 뉴클레오타이드 센스 가닥 및 23개 뉴클레오타이드 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 5’ 말단으로부터 위치 9, 10 및 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2’-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고 안티센스 가닥은 5’ 말단으로부터 위치11, 12 및 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2’-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, RNAi 제제의 하나의 말단은 평활 말단이고 다른 말단은 2개 뉴클레오타이드 오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 오버행은 안티센스 가닥의 3’-말단에 있다.
2개 뉴클레오타이드 오버행이 안티센스 가닥의 3’-말단에 있는 경우, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결일 수 있고, 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고, 3번째의 뉴클레오타이드는 오버행 뉴클레오타이드 옆에 쌍을 형성한 뉴클레오타이드이다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5’-말단에서 및 안티센스 가닥의 5’-말단 둘다에서 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 갖는다. 특정 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 각각의 잔기는 독립적으로 예를 들어, 교호(alternating) 모티프에서 2’-O-메틸 또는 3’-플루오로로 변형된다. 임의로, 상기 dsRNAi 제제는 추가로 리간드(예를 들어, GalNAc)를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 길이가 25-30개의 뉴클레오타이드 잔기이고, 여기서 5' 말단 뉴클레오타이드(위치 1)로부터 출발하여 제1 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하고 안티센스 가닥은 길이가 36-66개 뉴클레오타이드 잔기이고, 3' 말단 뉴클레오타이드에서 시작하여 센스 가닥의 위치 1-23과 쌍을 형성하는 위치에 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하여 듀플렉스를 형성하고 안티센스 가닥의 적어도 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않고, 최대 6개의 연속 3' 말단 뉴클레오타이드가 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않아 1-6개 뉴클레오타이드의 3' 단일 가닥 오버행을 형성하고 여기서 안티센스 가닥의 5' 말단은 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않는 10-30개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 10-30개의 뉴클레오타이드 단일 가닥 5' 오버행을 형성하고 여기서 적어도 센스 가닥 5' 말단 및 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 안티센스 가닥이 최대 상보성을 위해 정렬될 때 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하여 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 실질적으로 듀플렉스 영역을 형성하고 안티센스 가닥은 이중 가닥 핵산이 포유동물 세포 내로 도입될 때 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 안티센스 가닥 길이의 적어도 19개의 리보뉴클레오타이드를 따라 표적 RNA에 충분히 상보적이며 센스 가닥은 3개의 연속적인 뉴클레오타이드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 모티프 중 적어도 하나는 절단 부위에서 또는 그 부근에 존재한다. 안티센스 가닥은 안티센스 절단 부위에서 또는 그 부근에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2’-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 dsRNAi 제제는 적어도 25개 및 최대 29개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 제1 가닥 및 5' 말단으로부터 위치 11, 12 및 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2’-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 갖는 최대 30개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 제2 가닥을 포함하고 여기서 제1 가닥의 3' 말단과 제2 가닥의 5' 말단은 평활 말단을 형성하고 제2 가닥은 제1 가닥보다 이의 3' 말단에서 1-4개 뉴클레오타이드 더 길며, 여기서 듀플렉스 영역은 적어도 25개 뉴클레오타이드 길이이고, 제2 가닥은 제2 가닥 길이의 적어도 19개 뉴클레오타이드를 따라 표적 mRNA에 충분히 상보적이어서 RNAi 제제가 포유동물 세포 내로 도입될 때 표적 유전자 발현을 감소시키고, 여기서 dsRNAi 제제의 다이서 절단이 제2 가닥의 3'-말단을 포함하는 siRNA를 생성하여 포유류에서 표적 유전자의 발현을 감소시킨다. 임의로, 상기 dsRNAi 제제는 추가로 리간드를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 여기서 모티프 중 하나는 센스 가닥 내 절단 부위에 존재한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 또한 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있고, 여기서 모티프 중 하나는 안티센스 가닥 내 절단 부위에 또는 그 부근에 존재한다.
19-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 dsRNAi 제제에 대해, 안티센스 가닥의 절단 부위는 전형적으로 5'-말단으로부터 10, 11 및 12 위치 주변에 있다. 따라서 3개의 동일한 변형의 모티프는 안티센스 가닥의 9, 10 및 11 위치 10, 11 및 12 위치 11, 12 및 13 위치 12, 13 및 14 위치 또는 13, 14 및 15 위치에 존재할 수 있고, 계수는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 첫 번째 뉴클레오타이드에서 개시하거나, 계수는 안티센스 말단의 5'-말단에서 듀플렉스 영역 내 첫 번째 쌍을 형성하는 뉴클레오타이드에서 개시한다. 안티센스 가닥 내 절단 부위는 또한 5’-말단에서 dsRNAi 제제의 듀플렉스 영역의 길이에 따라 변화할 수 있다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있고 안티센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 또는 그 근처에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 가질 수 있다. 센스 가닥과 안티센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스를 형성할 때, 센스 가닥과 안티센스 가닥은 센스 가닥상에 3개의 뉴클레오타이드의 하나의 모티프와 안티센스 가닥상에 3개의 뉴클레오타이드 하나의 모티프가 적어도 하나의 뉴클레오타이드 중복을 갖도록 정렬될 수 있고, 즉, 상기 센스 가닥에서 모티프의 3개의 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 안티센스 가닥에서 모티프의 3개의 뉴클레오타이드의 적어도 하나와 염기쌍을 형성한다. 대안적으로, 적어도 2개의 뉴클레오타이드는 중복될 수 있거나, 모든 3개의 뉴클레오타이드는 중복될 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 포함할 수 있다. 제1 모티프는 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 존재할 수 있고, 다른 모티프는 윙(wing) 변형일 수 있다. 본원에서 용어 "윙 변형"은 동일한 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 모티프로부터 분리된 가닥의 다른 부분에 존재하는 모티프를 지칭한다. 윙 변형은 첫 번째 모티프에 인접하거나 적어도 하나 이상의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 모티프가 서로 바로 인접해 있는 경우, 모티프의 화학은 서로 구별되며, 모티프가 하나 이상의 뉴클레오타이드에 의해 분리되어 있는 경우 상기 화학과 동일하거나 상이할 수 있다. 2개 이상의 윙 변형이 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 윙 변형이 존재하는 경우, 각각의 윙 변형은 절단 부위에 또는 그 부근에 있는 첫 번째 모티프에 대해 하나의 말단에 존재하거나 리드(lead) 모티프의 어느 한 측면상에 존재할 수 있다.
센스 가닥과 마찬가지로, dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 함유할 수 있으며, 모티프 중 적어도 하나는 가닥의 절단 부위에 또는 그 근처에 존재한다. 상기 안티센스 가닥은 또한 센스 가닥에 존재할 수 있는 윙 변형과 유사한 정렬로 하나 이상의 윙 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 양쪽 말단에서 처음 1개 또는 2개의 말단 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
다른 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 양쪽 말단에서 듀플렉스 영역 내 처음 1개 또는 2개의 쌍형성 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 하나의 윙 변형을 포함하는 경우, 윙 변형은 듀플렉스 영역의 동일한 말단에 가해질 수 있고 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드의 중복을 가질 수 있다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 2개의 윙 변형을 포함하는 경우, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 한 가닥의 2개의 변형이 각각 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드가 중복된 듀플렉스 영역의 하나의 말단상에 가해지고 하나의 가닥으로부터 각각 2개의 변형이 1, 2, 또는 3개의 뉴클레오타이드를 갖는 듀플렉스 영역의 다른 말단에 가해지도록 하고 한 가닥의 2개의 변형은 듀플렉스 영역에서 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드를 갖는 리드 모티프의 각 측면에 가해지도록 정렬될 수 있다.
일부 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥에서 모든 뉴클레오타이드는 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오타이드는 비-연결 포스페이트 산소의 하나 또는 둘다 또는 하나 이상의 연결 포스페이트 산소의 하나 이상의 변경 리보스 당의 성분, 예를 들어, 리보스 당 상에 2-하이드록실의 변경 포스페이트 모이어티의 “탈포스포” 링커로의 다수의 대체 천연적으로 존재하는 염기의 변형 또는 대체 및 리보스-포스페이트 골격의 대체 또는 변형을 포함할 수 있는 동일하거나 상이한 변형으로 변형될 수 있다.
핵산은 서브유닛의 중합체임으로, 많은 변형은 핵산 내 반복되는 위치에서 일어나고, 예를 들어, 염기 또는 포스페이트 모이어티의 변형, 또는 포스페이트 모이어티의 비-연결 O가 있다. 일부 경우에 핵산의 모든 대상 위치에서 변형이 일어나지만 많은 경우에는 일어나지 않을 것이다. 예를 들어, 변형은 3'- 또는 5' 말단 위치에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일 가닥 영역 또는 둘 다에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나 RNA의 단일 가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 비-연결 O 위치에서 포스포로티오에이트 변형은 한쪽 또는 양쪽 말단에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어, 말단 뉴클레오타이드 상의 위치에서 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5’-말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 증진시키거나, 오버행에 특정 염기를 포함하거나, 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 대용물을 단일 가닥 오버행, 예를 들어 5'- 또는 3'-오버행에 포함하거나, 둘 다에 포함하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 오버행에 퓨린 뉴클레오타이드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서 3' 또는 5' 오버행의 염기 모두 또는 일부는 예를 들어 본원에 기재된 변형으로 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어 당업계에 공지된 변형을 갖는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어 데옥시리보뉴클레오타이드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 뉴클레오염기의 리보당 대신 변형된 2'-O-메틸의 사용, 및 포스페이트 그룹에서의 변형, 예를 들어 포스포로티오에이트 변형의 사용을 포함할 수 있다. 오버행은 표적 서열과 상동성일 필요는 없다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 LNA, CRN, cET, UNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-데옥시, 2'-히드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 가닥은 하나 초과의 변형을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로 2’- O-메틸 또는 2’-플루오로로 변형된다.
적어도 2개의 상이한 변형은 전형적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥 상에 존재한다. 상기 2개의 변형은 2’- O-메틸 또는 2’-플루오로 변형 또는 기타일 수 있다.
특정 구현예에서, Na 또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "교호 모티프"는 하나 이상의 변형을 갖는 모티프를 지칭하며, 각각의 변형은 한 가닥의 교호 뉴클레오타이드 상에서 발생한다. 교호 뉴클레오타이드는 하나 걸러 뉴클레오타이드 하나 또는 3개의 뉴클레오타이드 당 하나 또는 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, A, B 및 C 각각이 뉴클레오타이드에 대한 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 모티프는 “ABABABABABAB…,” “AABBAABBAABB…,” “AABAABAABAAB…,” “AAABAAABAAAB…,” “AAABBBAAABBB…,” 또는 “ABCABCABCABC…” 등일 수 있다.
교호 모티프에 포함된 변형의 유형은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, A, B, C, D 각각이 뉴클레오타이드 상에 하나 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 패턴, 즉, 하나 걸러 뉴클레오타이드 상의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 각각은 교호 모티프, 예를 들어 “ABABAB…”, “ACACAC…” “BDBDBD…” 또는 “CDCDCD…” 등 내 여러 변형의 가능성으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 dsRNAi 작용제는 이동된 안티센스 가닥 상의 교대 모티프에 대한 변형 패턴에 비해 센스 가닥 상의 교대 모티프에 대한 변형 패턴을 포함한다. 전환(shift)은 센스 가닥의 뉴클레오타이드의 변형된 그룹이 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드의 상이하게 변형된 그룹에 상응하도록할 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지일 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스 내 안티센스 가닥과 쌍을 형성하는 경우, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5'에서 3'로 "ABABAB"로 개시할 수 있고 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀프렉스 영역 내 가닥의 5'에서 3'로 "BABABA"로 개시할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5’에서 3’로 “AABBAABB”로 개시할 수 있고, 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀플렉스 영역 내 가닥의 5’에서 3’로 “BBAABBAA”로 개시할 수 있어 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴의 완전하거나 부분적인 전환이 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 가닥 상의 2'-O-메틸 변형 및 2'-F 변형의 교호 모티프의 패턴을 포함하고, 초기에 안티가닥 상의 2'-O-메틸 변형 및 2’-F 변형의 교호 모티프의 패턴에 상대적인 전환을 갖고, 즉 센스 가닥 상의 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드 는 안티센스 가닥 상의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드와 쌍을 형성하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 센스 가닥의 1 위치는 2’-F 변형으로 개시할 수 있고, 안티센스 가닥의 1 위치는 2’-O-메틸 변형으로 개시할 수 있다.
3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥으로의 도입은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재하는 초기 변형 패턴을 중단시킨다. 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 센스 또는 안티센스 가닥으로 도입함에 의한 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴의 중단은 표적 유전자에 대한 유전자 사일런싱 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 모티프가 임의의 가닥에 도입되는 경우, 모티프 옆의 뉴클레오타이드의 변형은 모티프의 변형과 상이한 변형이다. 예를 들어, 모티프를 포함하는 서열의 부분은 "...NaYYYNb..."이며, 여기서 "Y"는 3개의 연속 뉴클레오타이드에 대한 3개의 동일한 변형의 모티프의 변형을 나타내고, "Na" 및 "Nb"는 Y의 변형과는 상이한 "YYY" 모티프 옆의 뉴클레오타이드에 대한 변형을 나타내고, 여기서 Na 및 Nb는 동일하거나 상이한 변형일 수 있다. 대안적으로, Na 또는 Nb는 윙 변형이 존재하는 경우 존재하거나 부재일 수 있다.
iRNA는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 연결 변형은 가닥의 임의의 위치에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다의 임의의 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있거나 각각의 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 발생할 수 있거나 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 뉴클레오타이드 간 연결 변형 둘다를 포함할 수 있다. 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다. 하나의 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 6-8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 및 3'-말단에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 센스 가닥은 5'-말단 또는 3'-말단에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 또한 듀플렉스 영역 내의 말단 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4개, 또는 모든 오버행 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있고, 임의로 오버행 뉴클레오타이드 옆에 있는 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결일 수 있다. 예를 들어, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고 세 번째는 오버행 뉴클레오타이드 옆의 쌍형성 뉴클레오타이드이다. 이들 말단 3개의 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 3'-말단, 센스 가닥의 3'-말단, 안티센스 가닥의 5'-말단, 또는 안티센스 가닥의 5'-말단에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 오버행은 안티센스 가닥의 3’-말단에 있고, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결이 있고, 여기서, 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고, 3번째의 뉴클레오타이드는 오버행 뉴클레오타이드 옆의 쌍형성 뉴클레오타이드이다. 임의로, dsRNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5’-말단에서 및 안티센스 가닥의 5’-말단 둘다에서 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, dsRNAi 제제는 표적과, 듀플렉스 내 및 이의 조합으로 미스매치(들)를 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 경향에 따라 순위가 매겨질 수 있다(예를 들어, 특정 쌍형성의 결합 또는 해리의 자유 에너지에 따라 가장 간단한 접근법은 개별 쌍을 기준으로 쌍을 검사하는 것이만 다음 이웃 또는 유사한 분석이 사용될 수도 있다). 해리를 촉진시키는 측면에서: A:U는 G:C 보다 선호되고 G:U는 G:C 보다 바람지하고 I:C는 G:C 보다 바람직하다 (I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성(본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이)은 카노니칼 (A:T, A:U, G:C) 쌍형성 보다 바람직하고 범용 염기를 포함하는 쌍형성은 카노니칼 쌍형성 보다 바람직하다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 A:U, G:U, I:C, 및 예를 들어, 듀플렉스의 5’-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진시키기 위해 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성 또는 범용 염기를 포함하는 쌍형성의 미스매치된 쌍의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2, 3, 4 또는 5개 염기쌍 중 적어도 하나를 포함한다.
특정 구현예에서, 안티센스 가닥 내 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 1 위치에 있는 뉴클레오타이드는 A, dA, dU, U, 및 dT로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2 또는 3개의 염기쌍의 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
다른 구현예에서, 센스 가닥의 3’-말단에서 뉴클레오타이드는 데옥시티미딘 (dT)이거나 안티센스 가닥의 3’-말단에서 뉴클레오타이드는 데옥시티미딘 (dT)이다. 예를 들어, 센스, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다의 3’-말단 상에 데옥시티미딘 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2개의 dT 뉴클레오타이드의 짧은 서열이 있다.
특정 구현예에서, 센스 가닥 서열은 화학식 I로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-(X X X )i-Nb-Y Y Y -Nb-(Z Z Z )j-Na-nq 3' (I)
상기식에서,
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
여기서 Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY, 및 ZZZ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 일부 구현예에서, YYY는 모든 2'-F 변형된 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, Na 또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에서 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, 상기 dsRNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재할 수 있고 (예를 들어, 위치 6, 7, 8; 7, 8, 9; 8, 9, 10; 9, 10, 11; 10, 11,12; 또는11, 12, 13에 존재할 수 있다), 계수는 처음 뉴클레오타이드, 5’-말단으로부터 개시하거나 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5’-말단으로부터 개시한다.
하나의 구현예에서, i는 1이고, j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘다는 1이다. 센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib);
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic); 또는
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id).
센스 가닥이 화학식 (Ib)로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Nb는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Ic로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Id로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고, j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학으로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY- Na-nq 3' (Ia).
센스 가닥이 화학식 Ia로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
5' nq’-Na′-(Z’Z′Z′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(X′X′X′)l-N′a-np′ 3' (II)
상기식에서,
K 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
p’ 및 q’는 각각 독립적으로 0-6이고,
각각의 Na’는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고,
각각의 Nb’는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고,
각각의 np’ 및 nq’는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고,
여기서 Nb’ 및 Y’는 동일한 변형을 갖지 않고,
X′X′X′, Y′Y′Y′, 및 Z′Z′Z′는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
일부 구현예에서, Na’ 또는 Nb’는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
Y′Y′Y′ 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, 상기 dsRNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, Y’Y’Y’ 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있고, 계수는 처음 뉴클레오타이드, 5’-말단으로부터 개시하거나 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5’-말단으로부터 개시한다. 일부 구현예에서, Y′Y′Y′ 모티프는 위치11, 12, 13에 존재한다.
특정 구현예에서, Y′Y′Y′ 모티프는 모든 2’-OMe 변형된 뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, k는 1이고, l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘다는 1이다.
안티센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5' nq’-Na′-Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Na′-np’ 3' (IIb);
5' nq’-Na′-Y′Y′Y′-Nb′-X′X′X′-np’3' (IIc); 또는
5' nq’-Na′- Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′- X′X′X′-Na′-np’ 3' (IId).
안티센스 가닥이 화학식 IIb로 나타내는 경우, Nb’는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IIc로 나타내는 경우, Nb’는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IId로 나타내는 경우, 각각의 Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고, ㅣ은 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학으로 나타낼 수 있다:
5' np’-Na’-Y’Y’Y’- Na’-nq’ 3' (Ia).
안티센스 가닥이 화학식 IIa로 나타내는 경우, 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
X’, Y’ 및 Z’ 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 LNA, CRN, UNA, cET, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 독립적으로 2'- O-메틸 또는 2'-플루오로로 변형된다. 각각의 X, Y, Z, X′, Y′, 및 Z′는 특히 2’-O-메틸 변형 또는 2’-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21개 nt인 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에 존재하는 YYY 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고 Y는 2’-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 함유할 수 있고 XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에 존재하는 Y’Y’Y’ 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고 Y’는 2’-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 X’X’X’ 모티프 또는 Z’Z’Z’ 모티프를 함유할 수 있고 X’X’X’ 및 Z’Z’Z’는 각각 독립적으로 2’-OMe 변형 또는 2’-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id 중 어느 하나에 의해 나타낸 센스 가닥은 각각 화학식 IIa, IIb, IIc, 및 IId 중 어느 하나에 의해 나타낸 안티센스 가닥과 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한dsRNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 각각의 가닥은 14 내지 30개 뉴클레오타이드를 갖고, iRNA 듀플렉스는 화학식 III에 의해 나타낸다:
센스: 5' np -Na-(X X X)i -Nb- Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np ’-Na ’-(X’X′X′)k-Nb ’-Y′Y′Y′-Nb ’-(Z′Z′Z′)l-Na ’-nq ’ 5'
(화학식 III)
상기식에서,
i, j, k, 및 l는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p′, q, 및 q′는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na 및 Na’는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb’는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
여기서 각각의 np’, np, nq’, 및 nq는 이의 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X’X’X’, Y’Y’Y’ 및 Z’Z’Z’는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
하나의 구현예에서, i는 0이고, j는 0이거나 i는 1이고 j는 0이거나 i는 0이고, j는 1이거나 i 및 j 둘다는 0이거나 i 및 j 둘다는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고, l는 is 0이거나 k는 1이고, l는 0이고 k는 0이고, l는 1이거나 k 및 I 둘다는 0이거나 k 및 I 둘다는 1이다.
iRNA 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 성분은 하기 화학식을 포함한다:
5' np - Na -Y Y Y -Na-nq 3'
3' np ’-Na ’-Y′Y′Y′ -Na ’nq ’ 5'
(IIIa)
5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3'
3' np ’-Na ’-Y′Y′Y′-Nb ’-Z′Z′Z′-Na ’nq ’ 5'
(IIIb)
5' np-Na- X X X -Nb -Y Y Y - Na-nq 3'
3' np ’-Na ’-X′X′X′-Nb ’-Y′Y′Y′-Na ’-nq ’ 5'
(IIIc)
5' np -Na -X X X -Nb-Y Y Y -Nb- Z Z Z -Na-nq 3'
3' np ’-Na ’-X′X′X′-Nb ’-Y′Y′Y′-Nb ’-Z′Z′Z′-Na-nq ’ 5'
(IIId)
dsRNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제가 화학식 IIIb로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1-10, 1-7, 1-5, 또는 1-4개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제가 화학식 IIIc로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제가 화학식 IIId로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na’, Nb, 및 Nb ’는 독립적으로 교호 패턴의 변형을 포함한다.
화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId에서 X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
dsRNAi 제제가 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 경우, Y 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 Y’ 뉴클레오타이드의 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 Y 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 Y′ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나 Y 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 Y’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
dsRNAi 제제가 화학식 IIIb 또는 IIId로 나타낸 경우, Z 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 Z’ 뉴클레오타이드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 Z 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 Z′ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나 Z 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 Z’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
dsRNAi 제제가 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 경우, X 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 X’ 뉴클레오타이드의 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 X 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 X′ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나 X 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 X’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
특정 구현예에서, Y 뉴클레오타이드 상의 변형은 Y’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하거나, Z 뉴클레오타이드 상의 변형은 Z’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하거나, X 뉴클레오타이드 상의 변형은 X’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결된다. 여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다(하기된 바와 같이). 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타낸 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 적어도 2개의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 적어도 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
하나의 구현예에서, 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId 중 적어도 하나로 나타낸 2개의 dsRNAi 제제는 5’ 말단, 및 3’ 말단의 하나 또는 둘다에서 서로 연결되고, 임의로 리간드에 접합된다. 제제의 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나 제제의 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 함유하는 낮은 수의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2’-플루오로 변형을 갖는 10개 이하의 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 10개의 뉴클레오타이드를 함유하고, 예를 들어, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 4개 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 6개 뉴클레오타이드를 함유한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 6개의 뉴클레오타이드를 함유하고, 예를 들어, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 4개 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 2개 뉴클레오타이드를 함유한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 함유하는 매우 낮은 수의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2’-플루오로 변형을 함유하는 2개 이하의 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 2개의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 0개 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 2개 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다.
다양한 공보는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다량체 iRNA를 기재한다. 상기 공개 공보는 WO2007/091269, 미국 특허 제7,858,769호, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520을 포함하고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
특정 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제의 비닐 포스포네이트 (VP) 변형을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본원 개시내용의 5’-비닐 포스포네이트 변형된 뉴클레오타이드는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
여기서, X는 O 또는 S이고;
R은 수소, 하이드록시, 플루오로, 또는 C1-20알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 n-헥사데실옥시)이고;
R5’는=C(H)-P(O)(OH)2이고, C5’ 탄소와 R5’ 사이에 이중 결합은 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)으로 있고;
B는 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기이고, 임의로, 여기서, B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 본원 개시내용의 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 임의로 dsRNA의 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 dsRNA의 안티센스 가닥에 부착된다.
비닐 포스포네이트 변형은 또한 본원 개시내용의 조성물 및 방법을 위해 고려된다. 예시적인 비닐 포스포네이트 구조는 이저의 구조를 포함하고, 여기서, R5’는 =C(H)-P(O)(OH)2이고, C5’ 탄소와 R5’ 사이에 이중 결합은 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)으로 있다.
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 iRNA로의 접합을 함유하는 iRNA는 iRNA의 하나 이상의 성질을 최적화할 수 있다. 많은 경우에, 탄수화물 모이어티는 iRNA의 변형된 서브유닛에 부착된다. 예를 들어, iRNA의 하나 이상의 리보뉴클레오타이드 서브유닛의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어 탄수화물 리간드가 부착된 비-탄수화물(예를 들어, 사이클릭) 담체로 대체될 수 있다. 서브유닛의 리보스 당이 그렇게 대체된 리보뉴클레오타이드 서브유닛은 본원에서 리보스 대체 변형 서브유닛(RRMS)으로 지칭된다. 환형 담체는 카보사이클릭 환 시스템일 수 있고, 즉, 모든 환 원자는 탄소 원자 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이고, 즉 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소, 황일 수 있다. 사이클릭 담체는 모노사이클릭 환 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 환, 예를 들어, 융합된 환을 함유할 수 있다. 사이클릭 담체는 완전히 포화된 환 시스템일 수 있거나, 이것은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다.
리간드는 담체를 통해 폴리뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 담체는 (i) 적어도 하나의 "백본 부착점", 예를 들어, 2개의 "백본 부착점" 및 (ii) 적어도 하나의 "테더링 부착점"을 포함한다. 본원에 사용된 "백본 부착점"은 관능 그룹, 예를 들어, 하이드록실 그룹, 또는 일반적으로 이를 위해 가용한 결합을 지칭하고 이는 백본, 예를 들어, 리보핵산의 포스페이트, 또는 변형된 포스페이트, 예를 들어 황 함유 백본으로 담체의 혼입을 위해 적합하다. 일부 구현예에서 "테더링 부착점"(TAP)은 선택된 모이어티를 연결하는, 사이클릭 담체의 구성 환 원자, 예를 들어, 탄소 원자 또는 헤테로원자(백본 부착점을 제공하는 원자와 구별됨)를 지칭한다. 모이어티는 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드일 수 있다. 임의로 선택된 모이어티는 사이클릭 캐리어로의 삽입 테더에 의해 연결된다. 따라서, 사이클릭 담체는 종종 관능 그룹, 예를 들어 아미노 그룹을 포함하거나, 일반적으로 다른 화학적 실체, 예를 들어 구성 환에 대한 리간드의 도입 또는 테더링에 적합한 결합을 제공한다.
iRNA는 캐리어를 통해 리간드에 접합될 수 있고 여기서, 상기 캐리어는 사이클릭 그룹 또는 비환형 그룹일 수 있다. 일부 구현예에서, 환형 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라히드로푸릴 및 데칼린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비환형 그룹은 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본이다.
i. 열적으로 불안정화 변형
특정 구현예에서, dsRNA 분자는 안티센스 가닥의 시드 영역에 열적으로 불안정화하는 변형을 혼입함으로써 RNA 간섭에 대해 최적화될 수 있다. 본원에 사용된 "씨드 영역"은 참조 가닥의 5'-말단의 위치 2-9를 의미한다. 예를 들어, 열적으로 불안정화하는 변형은 오프-표적 유전자 사일런싱을 감소 또는 억제하기 위해 안티센스 가닥의 씨드 영역에 혼입될 수 있다.
용어 “열적으로 불안정화 변형(들)”은 상기 변형(들)을 갖지 않는 dsRNA의 Tm보다 낮은 전체 용융 온도 (Tm)를 갖는 dsRNA를 생성시키는 변형(들)을 포함한다. 예를 들어, 열적으로 불안정화하는 변형(들)은 dsRNA의 Tm을 섭씨 1도, 2도, 3도 또는 4도와 같이 1-4°C까지 감소시킬 수 있다. 그리고, 용어 “열적으로 불안정화하는 뉴클레오타이드”는 하나 이상의 열적으로 불안정화하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 지칭한다.
안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 dsRNA가 오프-표적 유전자 사일런싱 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5’ 영역의 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상)의 열적으로 불안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 하나 이상의 열적으로 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 2 내지 9, 또는 예를 들어, 위치 4 내지 8에 위치한다. 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 하나 이상의 열적으로 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 6, 7 또는 8에 위치한다. 여전히 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 7에 위치한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 2, 3, 4, 5 또는 9에 위치한다.
iRNA 제제는 센스 가닥 및센스 가닥을 포함하고, 각각의 가닥은 14 내지 40개 뉴클레오타이드를 갖는다. RNAi 제제는 화학식 L로나타낼 수 있다:
Figure pct00006
화학식 L에서, B1, B2, B3, B1’, B2’, B3’, 및 B4’ 각각은 독립적으로 2’-O-알킬, 2’-치환된 알콕시, 2’-치환된 알킬, 2’-할로, ENA, 및BNA/LNA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 변형을 함유하는 뉴크레오타이드이다. 하나의 구현예에서, B1, B2, B3, B1’, B2’, B3’, 및 B4’각각은 2’-OMe 변형을 함유한다. 하나의 구현예에서, B1, B2, B3, B1’, B2’, B3’, 및 B4’각각은 2’-OMe 또는 2’-F 변형을 함유한다. 하나의 구현예에서, B1, B2, B3, B1’, B2’, B3’, 및B4’의 적어도 하나는 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA, 2’O-CH2C(O)N(Me)H) 변형을 함유한다.
C1은 안티센스 가닥의 씨드 영역에 반대편 부위 (즉, 안티센스 가닥의 5’-말단의 위치 2-8에서)에 위치한 열적으로 불안정화하는 뉴클레오타이드이다. 예를 들어, C1은 안티센스 가닥의 5' 말단의 위치 2-8에서 뉴클레오타이드와 쌍을 형성하는 센스 가닥의 위치에 있다. 하나의 예에서, C1은 센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 15에 있다. C1 뉴클레오타이드는 열적으로 불안정화하는 뉴클레오타이드 변형을 함유하고, 이는 무염기 변형 듀플렉스에서 반대 뉴클레오타이드와 미스매치 및2’-데옥시 변형, 비환형 뉴클레오타이드, 예를 들어, 잠금 해제된 핵산(UNA), 및 글리세롤 핵산(GNA)과 같은 당변형을 포함할 수있다. 하나의 구현예에서, C1은 i) 안티센스 가닥에 반대 뉴클레오타이드와의 미스매치 ii) 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 무염기 변형:
Figure pct00007
;
및 iii) 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 당변형:
Figure pct00008
2'-데옥시
Figure pct00009
및
Figure pct00010
이고, 여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이고, R1 및R2는독립적으로 H, 할로겐, OR3, 또는 알킬이고 R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당이다. 하나의 구현예에서, C1에서 열적으로 불안정화 변형은 G:G, G:A, G:U, G:T, A:A, A:C, C:C, C:U, C:T, U:U, T:T, 및 U:T로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미스매치이고, 임의로, 미스매치 쌍에서 적어도 하나의 뉴클레오염기는 2’-데옥시 뉴클레오염기이다. 하나의 예에서, C1에서 열적으로 불안정화 변형은 GNA 또는
Figure pct00011
이다.
T1, T1', T2' 및 T3'는 각각 독립적으로 2'-OM 변형의 입체 벌크보다 작거나 동일한 입체 벌크를 뉴클레오타이드에 제공하는 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 나타낸다. 입체 벌크는 변형의 입체 효과의 합을 지칭한다. 뉴클레오타이드 변형의 입체 효과를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 변형은 뉴클레오타이드의 리보스 당의 2' 위치에 있을 수있거나, 리보스 당의 2' 위치와 유사하거나 동등한 비-리보스 뉴클레오타이드, 비환형 뉴클레오타이드, 또는 뉴클레오타이드의 골격에 대한 변형일 수 있고, 뉴클레오타이드에 2'-OMe 변형의 입체 벌크 이하인 입체 벌크를 제공한다. 예를 들어, T1, T1’, T2’, 및 T3’은 각각 독립적으로 DNA, RNA, LNA, 2’-F, 및2’-F-5’-메틸로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, T1은 DNA이다. 하나의 구현예에서, T1’은 DNA, RNA 또는 LNA이다. 하나의 구현예에서, T2’는 DNA 또는 RNA이다. 하나의 구현예에서, T3’는 DNA 또는 RNA이다.
n1, n3, 및 q1은 독립적으로 길이가 4 내지 15개 뉴클레오타이드이다.
n5, q3, 및 q7은 독립적으로 길이가 1-6개뉴클레오타이드(들)이다.
n4, q2, 및 q6은 독립적으로 길이가 1-3개뉴클레오타이드(들)이고 대안적으로, n4는 0이다.
q5는 독립적으로 길이가 0-10개뉴클레오타이드(들)이다.
n2 및 q4은 독립적으로 길이가 0-3개 뉴클레오타이드(들)이다.
대안적으로, n4는 길이가 0-3개뉴클레오타이드(들)이다.
하나의 구현예에서, n4는 0일수 있다. 하나의 예에서, n4는 0이고, q2 및 q6는 1이다. 또다른 예에서, n4는 0이고, q2 및 q6은 1이며, 센스 가닥의 위치 1-5 내에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5'-말단부터 계수) 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수)이 있다.
하나의 구현예에서, n4, q2, 및 q6은 각각 1이다.
하나의 구현예에서, n2, n4, q2, q4, 및 q6은 각각 1이다.
하나의 구현예에서, C1은센스 가닥이 길이가 19-22개 뉴클레오타이드인 경우 센스 가닥의 5’-말단의 위치 14-17에 있고, n4는1이다. 하나의 구현예에서, C1은 센스 가닥의 5’-말단의 위치 15에 있다.
하나의 구현예에서, T3’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 2에서 개시한다. 하나의 예에서, T3’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 2에 있고, q6은 1과동일하다.
하나의 구현예에서, T1’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 14에서 개시한다. 하나의 예에서, T1’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 14에 있고, q2은 1과동일하다.
예시적인 구현예에서, T3’은 안티센스 가닥의 5’말단으로부터의 위치 2에서 개시하고 T1’은 안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 위치 14에서 개시한다. 하나의 예에서, T3’은 안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터의 위치 2에서 개시하고 q6은 1과동일하고 T1’은 안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터의 위치 14에서 개시하고, q2는 1과 동일하다.
하나의 구현예에서, T1’및 T3’은 11개뉴클레오타이드 길이에 의해 분리되어 있다(즉, T1’ 및 T3’뉴클레오타이드를 계수하지 않음).
하나의 구현예에서, T1’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 14에서 개시한다. 하나의 예에서, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에있고 q2는 1과 동일하고, 비-리보스, 비환형 또는 골격에서 2' 위치 또는 위치들에서의 변형은 2’-OMe 리보스 보다 덜입체적 벌크를 제공한다.
하나의 구현예에서, T3’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 2에서 개시한다. 하나의 예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에있고 q6는 1과 동일하고, 비-리보스, 비환형 또는 골격에서 2' 위치 또는 위치들에서의 변형은 2’-OMe 리보스 보다 덜하거나 동일한 입체적 벌크를 제공한다.
하나의 구현예에서, T1은 센스 가닥의 절단 부위에 있다. 하나의 예에서, T1은 센스 가닥이 길이가 19-22개뉴클레오타이드인 경우 센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 11-17에 있고, n2는 1이다. 예시적인 구현예에서, T1은 센스 가닥이 길이가 19-22개 뉴클레오타이드인 경우 센스 가닥의 5’말단으로부터 위치 11에서 센스 가닥의 절단 부위에 있고, n2는 1이다,
하나의 구현예에서, T2’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 6에서 개시한다. 하나의 예에서, T2’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 6-10에 있고, q4은 1이다.
예시적인 구현예에서, T1은센스 가닥이 길이가 19-22개의 뉴클레오타이드인 경우 센스 가닥의 절단 부위, 예를 들어, 센스 가닥의 5’말단으로부터 위치 11에있고 n2는 1이고 T1’은 안티센스 가닥의 5’말단으로부터 위치 14에있고, q2는 1과 동일하고, T1’에 대한 변형은 리보스 당의 2’위치에 또는 2’-OMe 리보스 보다 덜입체적 벌크를 제공하는 비-리보스, 비환형 또는 골격 내 위치에 있고 T2’는 안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 위치 6-10에있고, q4는 1이고 T3’은 안티센스 가닥의 5’말단으로부터 위치 2에있고, q6는 1과 동일하고, T3’에 대한 변형은 2’-OMe 리보스 보다 덜하거나 동일한 입체 벌크를 제공하는 비-리보스, 비환형 또는 골격내 2’위치 또는 위치들에 있다.
하나의 구현예에서, T2’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 8에서 개시한다. 하나의 예에서, T2’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 8에서 개시하고, q4는 2이다.
하나의 구현예에서, T2’은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 9에서 개시한다. 하나의 예에서, T2’는 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 위치 9에 있고, q4은 1이다.
하나의 구현예에서, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 6이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 7이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 6이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 7이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 5이고, T2’는 2’-F이고, q4는 1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 임의로 안티센스 가닥의 3’-말단에 적어도 2개의 추가의 TT 가있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 5이고, T2’는 2’-F이고, q4는 1이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 임의로 안티센스 가닥의 3’-말단에 적어도 2개의 추가의 TT가 있고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다.
RNAi 제제는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 5’-말단에서 인-함유 그룹을 포함할 수있다. 5’-말단 인-함유 그룹은 5’-말단 포스페이트 (5’-P), 5’-말단 포스포로티오에이트 (5’-PS), 5’-말단 포스포로티오에이트 (5’-PS2), 5’말단 비닐포스포네이트 (5’-VP), 5’-말단 메틸포스포네이트 (MePhos), 또는 5’-데옥시-5’-C-말로닐 (
Figure pct00012
)일 수 있다. 5’-말단 인-함유 그룹이 5’-말단 비닐포스포네이트(5’-VP)인 경우, 5’-VP는5’-E-VP 이성체(즉, 트랜스-비닐포스포네이트,
Figure pct00013
), 5’-Z-VP 이성체 (즉, 시스-비닐포스포네이트,
Figure pct00014
, 또는 이의 혼합물이다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 센스 가닥의 5’-말단에서 인-함유 그룹을 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 5’-말단에서 인-함유 그룹을 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 5’-P를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 5’-VP를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-VP를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-E-VP를포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-Z-VP를포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS2를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-PS2를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS2를 포함한다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에서 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. dsRNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. dsRNAi 제제는 또한 5’-PS2를포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1는 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합일 수 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-P는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP (예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합), 및 표적화 리간드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 5’-VP는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-P는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP (예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합), 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-VP는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-P는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP (예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합), 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-VP는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-P는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. 상기 RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-VP (예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이의 조합), 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-VP는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이있다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-PS2는안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
하나의 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2은 2OMe이고, n5는 3이고, B1’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 6이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이고 센스 가닥의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여), 및 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 (안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여)이 있다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드 및
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 17, 19, 및 21에서 2’-F 변형, 및 위치2, 4, 6, 8, 12, 14 내지 16, 18, 및 20에서 2’-OMe 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3, 5, 9, 11 내지13, 15, 17, 19, 및 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 4, 6, 8, 10, 14 내지 18, 20, 및 22에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여);
(iii) 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 dsRNA 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 15, 17, 19, 및 21에서 2’-F 변형, 및 위치 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 및 20에서 2’-OMe 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여);
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11 내지13, 15, 17, 19, 및 21 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18, 및 20에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1 내지 6, 8, 10, 및 12 내지 21에서 2’-OMe 변형, 위치 7 및 9에서 2’-F 변형, 및 위치 11에서 데옥시-뉴클레오타이드 (예를 들어, dT) (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 4 내지 6, 8, 10, 12, 14, 16, 및 18에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(ii) 위치 1 내지 6, 8, 10, 12, 14, 및 16 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 7, 9, 11, 13, 및 15에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 및 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2 내지 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 및 20에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1 내지 9, 및 12 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 10, 및 11에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11 내지13, 15, 17, 19, 및 21 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18, 및 20에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 및 13에서 2’-F 변형, 및 위치2, 4, 6, 8, 12, 및 14 내지 21에서 2’-OMe 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3, 5 내지7, 9, 11 내지 13, 15, 17 내지 19, 및 21 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치2, 4, 8, 10, 14, 16, 및 20에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 15, 17 및 19 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 16, 및 18에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 25개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 4, 6, 7, 9, 11 내지13, 15, 17, 및 19 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 3, 5, 8, 10, 14, 16, 및 18에서 2’ F 변형 및 위치 24 및 25에서 데옥시-뉴클레오타이드 (예를 들어, dT) (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 4개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1 내지 6, 8 및 12 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 7, 및 9 내지 11에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 8, 10 내지13, 15 및 17 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 9, 14 및 16에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1 내지 6, 8 및 12 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 7, 및 9 내지 11에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 10 내지13, 15 및 17 내지 23에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 8, 9, 14 및 16에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 22와 23 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 갖는 센스 가닥:
(i) 19개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드
(iii) 위치 1 내지 4, 6 및 10 내지 19에서 2’-OMe 변형, 및 위치 5, 및 7 내지 9에서 2’ F 변형 및
(iv) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
및
(b) 하기를 갖는 안티센스 가닥:
(i) 21개 길이의 뉴클레오타이드
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 10 내지13, 15 및 17 내지 21에서 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 8, 9, 14 및 16에서 2’ F 변형 (5’ 말단으로부터 계수하여); 및
(iii) 뉴클레오타이드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오타이드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오타이드 위치 19과 20 사이, 및 뉴클레오타이드 위치 20와 21 사이에서 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수하여);
여기서, 상기 RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에서 2개의 뉴클레오타이드 오버행 및 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 iRNA는 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에 열거된 제제로부터 선택된 제제이다. 이들 제제는 추가로 리간드를 포함할 수 있다.
III. 리간드에 접합된 iRNAs
본 발명의 iRNA의 RNA의 또 다른 변형은 iRNA의 활성, 세포 분포, 또는 예를 들어, iRNA의 세포로의 세포 흡수를 증진시키는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 접합체를 iRNA에 화학적으로 연결하는 것을 포함한다. 상기 모이어티는 콜레스테롤 모이어티와 같은 지질 모이어티를 포함하지만 이에 재한되지 않는다(문헌참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556). In other embodiments, the ligand is cholic acid (Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060), a thioether, e.g., beryl-S-tritylthiol (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770), a thiocholesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538), an aliphatic chain, e.g., dodecandiol or undecyl residues (Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54), a phospholipid, e.g., di-hexadecyl-rac-glycerol or triethyl-ammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac-glycero-3-phosphonate (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783), a polyamine or a polyethylene glycol chain (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973), or adamantane acetic acid (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654), a palmityl moiety (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237), or an octadecylamine or hexylamino-carbonyloxycholesterol moiety (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937).
특정 구현예에서, 리간드는 이것이 도입되는 iRNA 제제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서 리간드는 예를 들어, 리간드가 부재인 종과 비교하여 선택된 표적, 예를 들어 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대해 증진된 친화성을 제공한다. 일부 구현예에서, 리간드는 듀플렉스된 핵산에서 듀플렉스 쌍형성에 관여하지 않는다.
리간드는 단백질(예를 들어, 사람 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지단백질(LDL) 또는 글로불린)과 같은 천연적으로 존재하는 물질 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 합성 중합체, 예를 들어 합성 폴리아미노산과 같은 재조합 또는 합성 분자일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리라이신(PLL), 폴리L아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-글리콜화된) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체 (HMPA), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는 다음을 포함한다: 폴리에틸렌이민, 폴리라이신 (PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩티도모사체 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4급 염, 또는 알파 나선 펩타이드.
리간드는 또한 표적화 그룹, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화제, 예를 들어, 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 콩팥 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 표적화 그룹은 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토스아민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 글리코실화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비타민 A, 비오틴, 또는 RGD 펩타이드 또는 RGD 펩타이드 모사체일 수 있다. 특정 구현예에서, 리간드는 다가 갈락토스, 예를 들어, N-아세틸-갈락토사민이다.
리간드의 다른 예는 염료, 삽입제(예를 들어, 아크리딘), 가교 결합제(예를 들어, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친지성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜린산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실 그룹, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올 , 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸 또는 페녹사진) 및 펩타이드 접합체(예를 들어, 안테나페디아 펩타이드, Tat 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노 , 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비심 이다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩타이드, 예를 들어 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 간 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩타이드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는 예를 들어 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나제의 활성화제 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.
리간드는 예를 들어 세포의 세포골격을 붕괴시킴에 의해, 예를 들어, 세포의 미세소관, 마이크로필라멘트 또는 중간 필라멘트를 붕괴시킴에 의해 iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 물질, 예를 들어 약물일 수 있다. 약물은 예를 들어 탁솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리드, 라트룬쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리드 A, 인다노신 또는 미오세르빈일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학적 조절제(PK 조절제)로서 작용한다. PK 조절제는 친지질제, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩타이드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 조절제는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 따라서, 짧은 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 골격 내 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 약 5개 염기, 10개 염기, 15개 염기 또는 20개 염기의 올리고뉴클레오타이드도 본 발명에 리간드로서(예를 들어, PK 조절 리간드로서) 적용될 수 있다. 추가로, 혈청 성분 (예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 압타머는 또한 본원에 기재된 구현예에서 PK 조절 리간드로서 사용하기 위해 적합하다.
본 발명의 리간드-접합된 iRNA는 올리고뉴클레오타이드 상으로 연결 분자의 부착으로부터 유래된 것과 같은 펜던트 관능기를 함유한 올리고뉴클레오타이드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 상기 반응성 올리고뉴클레오타이드는 상업적으로 가용한 리간드, 임의의 다양한 보호기를 보유하는 합성된 리간드, 또는 이에 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응할 수 있다.
본 발명의 접합체에 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 널리 공지된 고체상 합성 기술을 통해 편리하고 통상적으로 제조될 수 있다. 상기 합성을 위한 기구는 여러 판매업자에 의해 시판되고 있고, 예를 들어, Applied Biosystems®(Foster City, Calif.)을 포함한다. 당업계에 공지된 상기 합성을 위한 임의의 다른 방법은 추가로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 또한 다른 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 공지되어 있다.
본 발명의 리간드-접합된 iRNA 및 리간드-분자 보유 서열-특이적 연결된 뉴클레오사이드에서, 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오사이드는 표준 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 전구체, 또는 이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 접합 전구체, 이미 리간드 분자를 보유하는 리간드-뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드-접합체 전구체, 또는 비-뉴클레오사이드 리간드-보유 빌딩 블록을 사용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 제조될 수 있다.
이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드-접합체 전구체를 사용하는 경우, 서열 특이적 연결된 뉴클레오사이드의 합성은 전형적으로 완료되고 리간드 분자는 연결 오이어티와 반응하여 리간드-접합 올리고뉴클레오타이드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오타이드 또는 연결된 뉴클레오사이드는 상업적으로 입수가능하고 올리고뉴클레오타이드 합성에 통상적으로 사용되는 표준 포스포르아미디트 및 비표준 포스포르아미디트에 추가하여 리간드-뉴클레오사이드 접합체로부터 유래된 포스포르아미디트를 사용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
A. 지질 접합체
특정 구현예에서, 리간드 또는 접합체는 지질 또는 지질 기반 분자이다. 일부 구현예에서, 이러한 지질 또는 지질 기반 분자는 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민(HSA)에 결합한다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예를 들어 신체의 비-콩팥 표적 조직으로의 접합체의 분포를 가능하게 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자는 또한 리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 나프록센 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기반 리간드는 (a) 접합체의 분해에 대한 내성을 증가시킬 수 있거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 수송을 증가시킬 수 있거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
지질 기반 리간드를 사용하여 접합체의 표적 조직으로의 결합을 억제, 예를 들어, 제어할 수 있다. 예를 들어, 보다 강하게 HSA에 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 콩팥으로 표적화될 가능성이 적고 따라서 신체로부터 제거될 가능성이 적다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드를 사용하여 접합체를 콩팥에 표적화시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 일부 구현예에서, 이것은 충분한 친화성으로 HSA에 결합하여 접합체는 비-콩팥 조직에 분포된다. 그러나, 친화성은 HSA-리간드 결합이 가역적이지 않을 수 있도록 너무 강하지 않은 것이 바람직하다.
다른 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않아 접합체는 콩팥에 분포된다. 콩팥 세포에 표적화하는 다른 모이어티는 지질 기반 리간드 대신에 또는 이에 추가로 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 리간드는 모이어티, 예를 들어, 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 비타민이다. 이들은 특히 예를 들어 악성 또는 비악성 유형의 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 암세포를 치료하는 데 유용하다. 예시적인 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 다른 예시적인 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 간 세포와 같은 표적 세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양물을 포함한다. 또한 HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 포함된다.
B. 세포 투과제
또 다른 양상에서, 리간드는 세포 투과 제제, 예를 들어 나선 세포 투과 제제이다. 일부 구현예에서, 제제는 양친매성이다. 예시적인 제제는 tat 또는 안테노페디아와 같은 펩타이드이다. 제제가 펩타이드인 경우, 이는 펩티딜모사체, 인버토머, 비펩타이드 또는 슈도-펩타이드 연결 및 D-아미노산의 사용을 포함하여 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 나선 제제는 알파 나선 제제이고, 이는 친유성 및 소유성(lipophobic) 상을 갖는다.
리간드는 펩타이드 또는 펩티도모사체일 수 있다. 펩티도모사체 (또한 본원에서 올리고펩티도모사체)는 천연 펩타이드와 유사한 한정된 3차원 구조로 폴딩할 수 있는 분자이다. iRNA 제제로의 펩타이드 및 펩티도모사체의 접착은 예를 들어, 세포 인지 및 흡착을 증진시킴에 의해 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩타이드 또는 펩티도모사체 모이어티는 약 5-50개 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
펩타이드 또는 펩티도모사체는 예를 들어, 세포 투과 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 양친매성 펩타이드 또는 소수성 펩타이드 (예를 들어, 주로 Tyr, Trp, 또는Phe로 이루어진)일 수 있다. 펩타이드 모사체는 덴드리머 펩타이드, 속박된 펩타이드 또는 가교결합된 펩타이드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩타이드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩타이드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP (서열번호 17)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP (서열번호 18)은 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 세포막에 걸쳐 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 단백질을 포함하는 대형 극성 분자를 운반할 수 있는 “전달” 펩타이드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질로부터의 서열 (GRKKRRQRRRPPQ (서열번호 19)) 및 드로소필라 안테나페디아 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK (서열번호 20))은 전달 펩타이드로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩타이드 또는 펩티도모사체는 DNA의 무작위 서열에 의해 암호화될 수 있고, 예를 들어, 파아지-디스플레이 라이브러리 또는 하나-비드-하나-화합물 (OBOC) 조합 라이브러리로 부터 동정된 펩타이드이다(문헌참조: Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 세포 표적화 목적을 위해 혼입된 단량체 유닛을 통한 dsRNA 제제에 테더링된 펩타이드 또는 펩티도모사체의 예는 아르기닌-글라이신-아스파르트산 (RGD)-펩타이드 또는RGD 모사체이다. 펩타이드 모이어티는 길이가 약 5개 아미노산 내지 약 40개 아미노산 범위일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 예를 들어, 안정성을 증가시키거나 형태적 성질을 지시하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기된 임의의 구조적 변형이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 RGD 펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있고, 변형되어, 예를 들어, 글리코실화되거나 메틸화되어 특이적 조직(들)로의 표적화를 촉진시킬 수 있다. RGD-함유 펩타이드 및 펩티도모사체는 합성 RGD 모사체 뿐만아니라 D-아미노산을 포함할 수 있다. RGD에 추가로, 당업자는 인테그린 리간드를 표적화하는 다른 모이어티, 예를 들어, PECAM-1 또는 VEGF를 사용할 수 있다.
“세포 투과 펩타이드”는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예를 들어, 세균 또는 진균류 세포 또는 포유동물 세포, 예를 들어, 사람 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과 펩타이드는 예를 들어, α-나선 선형 펩타이드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1), 디설파이드 결합-함유 펩타이드(예를 들어, α -데펜신, β-데페닌 또는 박테네신), 또는 단지 하나 또는 2개의 주요 아미노산을 함유하는 펩타이드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘)일 수 있다. 세포 투과 펩타이드는 또한 핵 국소화 신호 (NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 투과 펩타이드는 HIV-1 gp41의 융합 펩타이드 도메인 및 SV40 대형 T 항원의 NLS로부터 유래된 MPG와 같은 이분형 양친매성 펩타이드일 수 있다(문헌참조: Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
C. 탄수화물 접합체
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA는 추가로 탄수화물을 포함한다. 탄수화물 접합된 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 생체내 치료학적 사용을 위해 적합한 조성물 뿐만 아니라 핵산의 생체내 전달을 위해 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은, “탄수화물”은 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛 (선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 자체인 화합물 또는 각각의 탄소원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 각각 어도 6개 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛(선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물을 언급한다. 대표적인 탄수화물은 당 (모노-, 디-, 트리-, 및 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 모노사카라이드 유닛을 함유하는 올리고사카라이드) 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 폴리사카라이드 검을 포함한다. 특이적 모노사카라이드는 C5 이상 (예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8) 당을 포함하고 디사카라이드 및 트리사카라이드는 2개 또는 3개의 모노사카라이드 유닛(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)을 갖는 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 모노사카라이드이다.
특정 구현예에서, 모노사카라이드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. 하나 이상의 N-아세틸갈락토스아민 (GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 접합체는 예를 들어, US 8,106,022에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 iRNA를 특정 세포로 표적화하는 리간드로서 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간 세포 (hepatocyte))의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대해 리간드로서 작용함에 의해 iRNA를 간 세포로 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 제제에(예를 들어, 센스 가닥의 3’ 말단에) 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 5’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 제제에(예를 들어, 센스 가닥의 5’ 말단에) 접합된다.
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 다른 구현에에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 4가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오타이드에 부착되어 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 듀플렉스의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 듀플렉스의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00015
화학식 II,
Figure pct00016
화학식 III,
Figure pct00017
화학식 IV,
Figure pct00018
화학식 V,
Figure pct00019
화학식 VI,
Figure pct00020
화학식 VII,
Figure pct00021
화학식 VIII,
Figure pct00022
화학식 IX,
Figure pct00023
화학식 X,
Figure pct00024
화학식 XI,
Figure pct00025
화학식 XII,
Figure pct00026
화학식 XIII,
Figure pct00027
화학식 XIV,
Figure pct00028
화학식 XV,
Figure pct00029
화학식 XVI,
Figure pct00030
화학식 XVII,
Figure pct00031
화학식 XVIII,
Figure pct00032
화학식 XIX,
Figure pct00033
화학식 XX,
Figure pct00034
화학식 XXI,
Figure pct00035
화학식 XXII,
Figure pct00036
화학식 XXIII,
Figure pct00037
여기서, Y는 O 또는 S이고, n은 3-6이고(화학식 XXIV);
Figure pct00038
, 여기서, Y는 O 또는 S이고, n은 3-6이고(화학식 XXV);
Figure pct00039
화학식 XXVI;
Figure pct00040
여기서, X는 O 또는 S (화학식 XXVII)이다;
Figure pct00041
화학식 XXVII; 화학식 XXIX;
Figure pct00042
화학식 XXX; 화학식 XXXI;
Figure pct00043
및
Figure pct00044
화학식 XXXII;
화학식 XXXIII
Figure pct00045
화학식 XXXIV.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 모노사카라이드이다. 하나의 구현예에서, 모노사카라이드는 N-아세틸갈락토사민, 예를 들어,
Figure pct00046
화학식 II.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 링커를 통해 탄수화물 접합체에 부착되고, 여기서 X는 O 또는 S이다.
Figure pct00047
.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 표 1에 정의된 바와 같이 L96에 접합되고 하기에 나타낸다:
Figure pct00048
본원에 기재된 구현예에 사용하기 위한 또 다른 대표적인 탄수화물 접합체는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00049
(화학식 XXXVI), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
일부 구현예에서, 적합한 리간드는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2019/055633에 기재된 리간드이다. 하나의 구현예에서, 리간드는 하기의 구조를 포함한다:
Figure pct00050
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나 이상의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에서 링커를 통해 임의의 뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. GalNac는 센스 가닥의 5’-말단, 센스 가닥의 3’-말단, 안티센스 가닥의 5’-말단 또는 안티센스 가닥의 3’-말단에 부착될 수 있다. 하나의 구현예에서, GalNAc는 예를 들어, 3가 링커를 통해 센스 가닥의 3’ 말단에 부착된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 링커, 예를 들어, 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오타이드에 부착되어 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 추가로 상기된 바와 같은 하나 이상의 추가의 리간드, 이에 제한되지 않지만 예를 들어, PK 조절제 또는 세포 투과 펩타이드를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위해 적합한 추가의 탄수화물 접합체 및 링커는 PCT 공개공보 WO 2014/179620 및 WO 2014/179627에 기재된 것들을 포함하고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
D. 링커
일부 구현예에서, 본원에 기재된 접합체 또는 리간드는 절단될 수 있거나 절단되지 않을 수 있는 다양한 링커를 사용하여 iRNA 올리고뉴클레오타이드에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결 그룹"은 화합물의 두 부분을 연결하는, 예를 들어 화합물의 두 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 직접적인 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, 유닛, 예를 들어 NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자 쇄를 포함하고, 이제 제한되지 않지만 예를 들어, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴를 포함하고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 말단화될 수 있고 여기서, R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 하나의 구현예에서, 링커는 약 1-24개 원자, 2-24, 3-24, 4-24, 5-24, 6-24, 6-18, 7-18, 8-18, 7-17, 8-17, 6-16, 7-17, 또는 8-16개 원자이다.
절단가능한 연결 그룹은 세포 외부에서 충분히 안정할 수 있지만 표적 세포로 진입이 절단되어 링커가 함께 유지하고 있는 2개의 부분을 방출시키는 그룹이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 연결 그룹은 대상체의 혈액에서 또는 제2 참조 조건 (예를 들어, 혈액 또는 혈청 중에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내는 것으로 선택될 수 있는)하에서 보다 표적 세포에서 또는 제1 참조 조건 (예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는)하에서 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 이상 또는 적어도 100배 신속하게 절단된다.
절단가능한 연결 그룹은 절단제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감할 수 있다. 일반적으로, 절단제는 혈청 또는 혈액에서 보다 세포 내부에서 보다 높은 수준 또는 활성인 상태로 보다 만연되어 있거나 발견된다. 상기 분해제의 예는 다음을 포함한다: 특정 기질에 대해 선택되거나 어떠한 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원제로서, 이는 예를 들어, 산화 또는 환원 효소 또는 환원제, 예를 들어, 환원에 의해 산화환원 절단가능한 연결 그룹을 분해시킬 수 있는 세포에 존재하는 머캅탄을 포함하는 산화환원제 에스테라제 엔도좀 또는 산성 환경을 생성시킬 수 있는 제제, 예를 들어, 5 이하의 pH를 유도하는 것들 일반산으로서 작용함에 의해 산 절단가능한 연결 그룹을 가수분해시키거나 분해할 수 있는 효소, 펩티다제 (이는 기질 특이적일 수 있다), 및 포스파타제.
절단가능한 연결 그룹, 예를 들어, 디설파이드 결합은 pH에 민감할 수 있다. 사람 혈청의 pH는 7.4이고, 평균 세포내 pH는 약간 보다 낮아 약 7.1-7.3이다. 엔도좀은 5.5-6.0의 범위에서 보다 산성의 pH를 갖고, 리소좀은 약 5.0에서 심지어 보다 산성의 pH를 갖는다. 일부 링커는 선택된 pH에서 절단되어 세포 내부의 리간드로부터 양이온성 지질을 방출하거나 세포의 목적하는 구획으로 양이온성 지질을 방출하는 절단가능한 연결 그룹을 갖는다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 연결 그룹을 포함할 수 있다. 링커로 혼입된 절단가능한 연결 그룹의 유형은 표적화될 세포에 의존할 수 있다. 예를 들어, 간-표적화 리간드는 에스테르 그룹을 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포에는 에스테라제가 풍부하고, 따라서 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형에서 보다 간 세포에서 보다 효율적으로 절단된다. 에스테라제가 풍부한 다른 세포 유형은 폐, 신피질 및 고환의 세포를 포함한다.
펩타이드 결합을 함유하는 링커는 간 세포 및 활막세포와 같은 펩티다제가 풍부한 세포 유형을 표적화하는 경우 사용될 수 있다.
일반적으로, 후보 절단가능한 연결 그룹의 적합성은 후보 연결 그룹을 절단하는 분해제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한 혈액 내에서 또는 다른 비표적 조직과 접촉할 때 절단에 저항하는 능력에 대해 후보 절단가능한 연결 그룹을 테스트하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 당업자는 제1 조건과 제2 조건 사이의 절단에 대한 상대적인 감수성을 결정할 수 있고, 여기서 제1 조건은 표적 세포에서 절단을 나타내도록 선택되고, 제2 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈청 내 절단을 나타내도록 선택된다. 평가는 무세포 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건에서 초기 평가를 수행하고 전체 동물에서 추가의 평가에 의해 확인하기 위해 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100배 이상 신속하게 절단된다.
i. 산화환원 절단가능한 연결 그룹
특정 구현예에서, 절단가능한 연결 그룹은 환원 또는 산화시 절단되는 산화환원 절단가능한 연결 그룹이다. 환원 절단가능한 연결 그룹의 예는 디설파이드 연결 그룹 (-S-S-)이다. 후보 절단 가능한 연결 그룹이 적합한 "환원적으로 절단가능한 연결 그룹"인지 또는 예를 들어 특정 iRNA 모이어티 및 특정 표적화제와 함께 사용하기에 적합한지의 여부를 결정하기 위해, 당업자는 본원에 기재된 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 후보물은 세포, 예를 들어 표적 세포에서 관찰되는 절단 속도를 모방하는 당업계에 공지된 시약을 사용하여 디티오트레이톨(DTT) 또는 기타 환원제를 사용한 항온처리에 의해 평가될 수 있다. 후보물은 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액에서 최대 약 10%까지 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 보다 신속하게 분해된다. 후보 화합물의 절단 속도는 세포내 배지를 모방하도록 선택된 조건 및 세포외 배지를 모방하도록 선택된 조건과 비교하여 표준 효소 동역학 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
ii. 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹
다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 표스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹은 포스페이트 그룹을 분해하거나 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서 포스페이트 그룹을 절단하는 제제의 예는 세포 내 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트 기반 연결 그룹의 예는-O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S이고, 여기서 Rk는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 할로알킬, C6-C10 아릴, 또는 C7-C12 아르알킬일 수 있다. 예시적인 구현예는-O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-를 포함한다. 특정 구현예에서, 포스페이트 기반 연결 그룹은 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iii. 산 절단가능한 연결 그룹
다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 산 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 산 절단가능한 연결 그룹은 산성 조건하에서 절단되는 연결 그룹이다. 일부 구현예에서, 산 절단가능한 연결 그룹은 pH가 약 6.5 이하 (예를 들어, 약 6.0, 5.5, 5.0 이하)인 산성 환경에서 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서 엔도좀 및 리소좀과 같은 특정 낮은 pH 기관은 산 절단 가능한 연결 그룹에 대한 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단가능한 연결 그룹의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 절단가능한 그룹은 화학식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 예시적인 구현예는 에스테르의 산소에 부착된 탄소 (알콕시 그룹)가 아릴 그룹, 치환된 알킬 그룹 또는 3급 알킬 그룹, 예를 들어, 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iv. 에스테르 기반 연결 그룹
다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포내 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에스테르 절단가능한 연결 그룹은 일반식 -C(O)O- 또는-OC(O)-를 갖는다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
v. 펩타이드-기반 절단 그룹
여전히 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포에서 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합이고 올리고펩타이드 (예를 들어, 디펩타이드, 트리펩타이드 등) 및 폴리펩타이드를 생성한다. 펩타이드 기반 절단가능한 그룹은 아미드 그룹 (-C(O)NH-)을 포함하지 않는다. 아미드 그룹은 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키넬렌 사이에 형성될 수 있다. 펩타이드 결합은 아미노산 사이에 형성된 특별한 유형의 아미드 결합이고 펩타이드 및 단백질을 생성한다. 펩타이드 기반 절단 그룹은 일반적으로 펩타이드 및 단백질을 생성하는 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합 (즉, 아미드 결합)으로 제한되고, 전체 아미드 기능성 그룹을 포함하지 않는다. 펩타이드-기반 절단가능한 연결 그룹은 일반 화학식 - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-을 갖고, 여기서, RA 및 Rb는 2개의 인접한 아미노산의 R 그룹이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 접합된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커와 iRNA 탄수화물 접합체의 비제한적인 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00051
(화학식 XXXVII),
Figure pct00052
(화학식 XXXVIII),
Figure pct00053
(화학식 XXXIX),
Figure pct00054
(화학식 XL),
Figure pct00055
(화학식 XLI),
Figure pct00056
(화학식 XLII),
Figure pct00057
(화학식 XLIII) 및
Figure pct00058
(화학식 XLIV), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
본 발명의 조성물 및 방법의 특정 구현예에서, 리간드는 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 “GalNAc” (N-아세틸갈락토사민) 유도체이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 임의의 화학식 (XLV) - (XLVIII)으로 나타낸 구조의 그룹으로부터 선택된 2가 또는 3가 측쇄 링커에 접합된다:
화학식 XXXXV 화학식 XLVI
Figure pct00059
Figure pct00060
화학식 XLVII 화학식 XLVIII
상기식에서,
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 독립적으로 각각 0 내지 20을 나타내고, 여기서, 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각 독립적으로 부재이거나 CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각 독립적으로 부재이거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R’)=C(R’’), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 말단화될 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각 독립적으로 부재이거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O ,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드, 즉, 각각 독립적으로 모노사카라이드 (예를 들어, GalNAc), 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드이고 Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이고. 3가 접합 GalNAc 유도체는 특히 화학식 XLIX의 것들과 같은 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제와 함께 사용하기 위해 유용하다:
화학식 XLIX
Figure pct00063
여기서 L5A, L5B 및 L5C는 GalNAc 유도체와 같은 모노사카라이드를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 접합시키는 적합한 2가 및 3가 측쇄 링커 그룹의 예는 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로서 상기된 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호; 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호; 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호; 제5,688,941호; 제6,294,664호; 제6,320,017호; 제6,576,752호; 제6,783,931호; 제6,900,297호; 제7,037,646호 및 제8,106,022호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
주어진 화합물의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없고, 실제로 상기한 변형 중 하나 이상은 단일 화합물 또는 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 도입될 수 있다. 본 발명은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본 발명과 관련하여 “키메라” iRNA 화합물 또는 “키메라”는 iRNA 화합물, 예를 들어 dsRNAi 제제이고 이는 2개 이상의 화학적으로 특유의 영역을 함유하고, 이들 각각은 적어도 하나의 단량체 유닛, 즉 dsRNA 화합물의 경우에 뉴클레오타이드로 구성된다. 이들 iRNA는 전형적으로 적어도 하나의 영역을 함유하고, 여기서, 상기 RNA는 iRNA에 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 내성, 표적 핵산에 대한 증가된 세포 취득 또는 증가된 결합 친화성을 부여하도록 변형된다. iRNA의 추가의 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. RNase H의 활성화는 따라서 RNA 표적을 절단하여 유전자 발현의 iRNA 억제의 효율을 증진시킨다. 결과적으로, 상응하는 결과는 흔히 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 동일한 표적 영역에 하이브리드화하는포스포로티오에이트데옥시 dsRNA와 비교하여, 보다 짧은 iRNA를 사용하여 수득될 수 있다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동 및 필요한 경우, 당업계에 공지된 연합된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 경우에, iRNA의 RNA는 비-리간드 그룹에 의해 변형될 수 있다. 다수의 비-리간드 분자는 iRNA에 접합되어 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 취득을 증진시키고, 상기 접합을 수행하기 위한 과정은 과학 문헌에서 가용하다. 상기 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(문헌참조: Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산(문헌참조: Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예를들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌참조: Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤 (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌참조: Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산 (문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)를 포함하였다. 상기 RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 열거되어 있다. 전형적인 접합 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노링커를 함유하는 RNA의 합성을 포함한다. 아미노 그룹은 이어서 적당한 커플링 또는 활성화 시약을 사용하여 접합된 분자와 반응시킨다. 접합 반응은 고체 지지체에 여전히 결합된 RNA를 사용하거나 용액 상에서 RNA의 절단 후 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 접합체의 정제는 전형적으로 순수한 접합체를 제공한다.
IV. 본 발명의 iRNA의 전달
세포, 예를 들어, 대상체, 예를 들어, 사람 대상체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애에 민감할 수 있거나 이것으로 진단된 대상체) 내 세포로의 본 발명의 iRNA의 전달은 다수의 상이한 방식으로 성취될 수 있다. 예를 들어, 전달은 세포를 본 발명의 iRNA와 시험관내 또는 생체내 접촉시킴에 의해 수행될 수 있다. 생체내 전달은 또한 iRNA, 예를 들어, dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함에 의해 직접적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 생체내 전달은 iRNA를 암호화하고 이의 발현을 지시하는 하나 이상의 벡터를 투여함에 의해 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안은 추가로 하기에서 논의된다.
일반적으로, 핵산 분자를 전달(시험관내 또는 생체내)하는 임의의 방법은 본 발명의 iRNA와 함께 사용하기 위해 채택될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Akhtar S. and Julian RL. (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 생체내 전달을 위해, iRNA 분자를 전달하기 위해 고려할 인자들은 예를 들어, 전달된 분자의 생물학적 안정성, 비-특이적 효과의 예방, 및 표적 조직에서 전달된 분자의 축적을 포함한다. RNA 간섭은 또한 직접적인 주사에 의해 CNS로의 성공적인 국소 전달을 보여주었다(문헌참조: Dorn, G., et al. (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH., et al (2005) Gene Ther. 12:59-66; Makimura, H., et al (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., et al (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., et al (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270-17275; Akaneya,Y., et al (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602). RNA 또는 약제학적 담체의 변형은 또한 표적 조직으로의 iRNA의 표적화를 허용하고 바람직하지 않은 오프 표적 효과를 회피할 수 있다. iRNA 분자는 콜레스테롤과 같은 친유성 그룹으로의 화학적 접합에 의해 변형되어 세포 흡수를 증진시키고 분해를 방지할 수 있다. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 접합된 ApoB에 대해 지시된 iRNA는 마우스에 전신 주사하고 간과 공장 둘다에서 apoB mRNA의 녹다운을 유도하였다(문헌참조: Soutschek, J., et al (2004) Nature 432:173-178).
대안적 구현예에서, iRNA는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포좀 또는 양이온성 전달 시스템과 같은 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 양으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자 (음으로 하전된)의 결합을 촉진시키고 또한 음으로 하전된 세포막에서 상호작용을 증진시켜 세포에 의한 iRNA의 효율적인 흡수를 가능하게 한다. 양이온성 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나 iRNA가 내장된 소포 또는 마이셀을 형성하도록 유도될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Kim SH, et al (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 iRNA의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-iRNA 복합체를 제조하고 투여하기 위한 방법은 당업자의 능력 범위내에 있다(문헌참조: 예를 들어, Sorensen, DR, et al (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN, et al (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS et al (2007) J. Hypertens. 25:197-205, 이는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다). iRNA의 전신 전달을 위해 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예는DOTAP (Sorensen, DR., et al (2003), supra; Verma, UN, et al (2003), supra), "고체 핵산 지질 입자" (문헌참조: Zimmermann, TS, et al (2006) Nature 441:111-114), 카디오리핀(문헌참조: Chien, PY, et al (2005) Cancer Gene Ther. 12:321-328; Pal, A, et al (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME, et al (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩타이드 (문헌참조: Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(문헌참조: Tomalia, DA, et al (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H., et al (1999) Pharm. Res. 16:1799-1804). 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 사이클로덱스트린의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 방법은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제7,427,605호에서 찾을 수 있다.
A. 벡터는 본 발명의 iRNA를 암호화하였다
크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터에 삽입된 전사 유닛으로부터 발현될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Couture, A, et al., TIG. (1996), 12:5-10; Skillern, A, et al., International PCT Publication No. WO 00/22113, Conrad, International PCT Publication No. WO 00/22114, and Conrad, 미국 특허 제6,054,299호). 발현은 사용되는 특이적 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 의존하여 일과성 (수시간 내지 수주 정도로) 또는 지속적 (수주 내지 수개월 이상)일 수 있다. 이들 전이유전자는 선형 작제물, 환형 플라스미드 또는 바이러스 벡터로서 도입될 수 있고, 이는 통합 또는 비-통합 벡터일 수 있다. 전이유전자는 또한 세포외 플라스미드로서 이것이 유전될 수 있도록 작제될 수 있다(문헌참조: Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292).
본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 사용될 수 있는 바이러스 벡터는 (a) 아데노바이러스 벡터 (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하지만 이에 제힌되지 않는 레트로바이러스 벡터 (c) 아데노 관련 바이러스 벡터 (d) 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터 (e) SV 40 벡터 (f) 폴리오마 바이러스 벡터 (g) 파필로마 바이러스 벡터 (h) 피코나바이러스 벡터 (i) 폭스 바이러스 벡터, 예를 들어, 오르토폭스, 예를 들어, 백시니아 바이러스 벡터 또는 아비폭스, 예를 들어. 카나리 폭스 또는 파울 폭스 및 (j) 헬퍼 의존성 또는 거트리스(gutless) 아데노바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 복제 결함 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 상이한 벡터는 세포의 게놈에 도입되거나 도입되지 않는다. 작제물은 경우에 따라 형질감염을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피좀 복제할 수 있는 벡터, 예를 들어, EPV 및 EBV 벡터에 도입될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 일반적으로 표적 세포에서 iRNA의 발현을 확실히 하기 위해 조절 요소, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 등을 필요로 한다. 벡터 및 작제물을 위해 고려할 다른 양상은 당업계에 공지되어 있다.
V. 본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 iRNA를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. iRNA를 함유하는 약제학적 조성물은 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애를 예방하거나 치료하기 위해 유용하다. 상기 약제학적 조성물은 전달 방식을 기준으로 제형화된다. 하나의 예는 비경구 전달을 통한, 예를 들어 피하(SC), 근육내(IM) 또는 정맥내(IV) 전달에 의한 전신 투여용으로 제형화된 조성물이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균성이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 발열원 부재이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 iRNA의 적합한 용량은 하루 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위이고, 일반적으로 하루 체중 킬로그램 당 약 1 내지 50mg 범위이다. 전형적으로, 본 발명의 iRNA의 적합한 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg의 범위, 또는 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg의 범위이다. 반복 투여 용법은 매월, 3 내지 6개월 마다 1회 또는 연 1회와 같은 정기적 기준으로 치료학적 양의 iRNA의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, iRNA는 1개월 당 1회 내지 6개월 당 1회 투여된다.
초기 치료 용법 후, 치료제는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다. 치료 기간은 질환의 중증도를 기준으로 결정될 수 있다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 단일 용량은 장기간 지속되어 용량은 1, 2, 3, 또는 4개월 이하의 간격으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단일 용량은 약 1개월 마다 1회 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단일 용량은 4분기별(즉 약 3개월 마다)로 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단일 용량은 1년에 2회(즉, 약 6개월마다 1회) 투여된다.
당업자는 대상체에 존재하는 돌연변이, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 인자들이 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 용량 및 타이밍에 영향을 줄 수 있임을 인지한다. 또한, 적절하게 예방학적 또는 치료학적 유효량의 조성물을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
iRNA는 특정 조직 (예를 들어, 간세포)을 표적화하는 방식으로 전달될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 용제, 에멀젼 및 리포좀 함유 제형을 포함하지만 이에 제한되지않는다. 이들 조성물은 미리 형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다. 제형은 간을 표적화하는 것들을 포함한다.
단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있는 본 발명의 제약 제제는 제약 산업에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 기술은 활성 성분을 약제학적 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체와 균일하고 친밀하게회합하여 제조된다.
A. 추가의 제형
i. 에멀젼
본 발명의 조성물은 에멀젼으로서 제조되고 제형화될 수 있다. 에멀젼은 전형적으로 일반적으로 직경이 0.1 μ를 초과하는 액적의 형태로 또 다른 액체에 분산된 하나의 액체의 이종성 시스템이다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). 에멀젼은 흔히 서로 친밀하게 혼합되고 분산된 2개의 불혼화성 액체 상을 포함하는 2상 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유 (o/w) 종류일 수 있다. 수성상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 불리운다. 대안적으로 오일상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 불리운다. 에멀젼은 분산상 외에 추가 성분을 함유할 수 있으며, 수성상, 오일상 또는 별도의 상으로 자체적으로 용액으로 존재할 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료 및 항산화제와 같은 약제학적 부형제는 또한 필요에 따라 에멀젼에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한 예를 들어 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수 (w/o/w) 에멀젼의 경우에 2개 이상의 상으로 구성된 다중 에멀젼일 수 있다. 이러한 복합 제형은 종종 단순 이원 에멀젼이 제공하지 않는 특정 이점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 오일 액적이 작은 물 액적을 내포하는 다중 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 오일 연속 상으로 안정화된 물의 구체에 내포된 오일 액적 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 거의 열역학 안정성이 없음을 특징으로 한다. 흔히, 에멀젼의 분산 또는 불연속 상은 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고 유화제 또는 제형의 점도를 통해 이러한 형태로 유지된다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 하나의 상에 도입될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 광범위하게 합성 계면활성제, 천연 유화제, 흡수 기제, 미세 분산 고체의 4가지 범주로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
표면 활성제라고도 하는 합성 계면활성제는 에멀젼 제형에 광범위하게 적용할 수 있으며 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199). 계면활성제는 전형적으로 양친매성이고 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비율을 친수성/친유성 균형(HLB)이라고 하며 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는 데 유용한 도구이다. 계면활성제는 친수성 그룹의 성질에 따라 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 등의 상이한 부류로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).
다양한 비-유화 재료는 또한 에멀젼 제형에 포함되고, 에멀젼의 성질에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 방부제 및 항산화제를 포함한다(문헌참조: Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
피부과, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 제조 방법은 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들ㄹ어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
ii. 마이크로에멀젼
본 발명의 하나의 구현예에서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로서 제형화된다. 마이크로에멀젼은 물, 오일 및 단일 광학 등방성 및 열역학적으로 안정한 액체 용액인 양친매성 시스템으로 정의할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 전형적으로 마이크로에멀젼은 먼저 수성 계면활성제 용액에 오일을 분산시킨 다음 충분한 양의 제4 성분, 일반적으로 중간 쇄 길이의 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성함으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면 활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 두 개의 불혼화성 액체의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 투명한 분산액으로 기재되었다(문헌참조: Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215).
iii. 마이크로입자
본 발명의 iRNA는 입자, 예를 들어, 마이크로입자에 혼입될 수 있다. 마이크로입자는 분무 건조에 의해 생성될 수 있지만 또한 동결건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조 또는 이러한 기술의 조합을 비롯한 다른 방법에 의해 생성될 수도 있다.
iv. 투과 증진제
하나의 구현예에서, 본 발명은 핵산, 특히 iRNA를 동물의 피부에 효율적으로 전달하기 위해 다양한 투과 증진제를 사용한다. 대부분의 약물은 이온화된 및 비이온화된 형태 둘다로 용액 중에 존재한다. 그러나, 일반적으로 지용성 또는 친유성 약물만이 용이하게 세포막을 통과한다. 비친유성 약물이라도 통과될 막이 투과 증진제로 처리되는 경우 세포막을 통과할 수 있다는 것이 발견되었다. 세포막을 통한 비친유성 약물의 확산을 돕는 것 외에도 투과 증진제는 또한 친유성 약물의 투과성을 증진시킨다.
투과 증진제는 5가지 광범위한 범주 중 하나, 즉 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이팅제 및 비-킬레이팅 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92). 상기 언급된 각 부류의 투과 증강제 및 약제학적 조성물의 제조 및 약제학적 제제의 전달에서의 이들의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다.
v. 부형제
담체 화합물과 대조적으로, "약제학적 담체" 또는 "부형제"는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁제, 또는 임의의 다른 약리학적으로 불활성인 비히클이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있고 주어진 약제학적 조성물의 핵산 및 기타 성분과 조합될 때 목적하는 벌크, 일관성 등을 제공하기 위해 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 상기 제제는 당업계에 널리 공지되어 있다.
vi. 다른 성분
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 성분을 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있거나 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는 데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 향미제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 때 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 멸균화될 수 있고, 경우에 따라, 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있고, 이들은 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호 작용하지 않는다.
수성 현탁액은 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특징으로 하는 약제학적 조성물은 (a) 하나 이상의 iRNA 및 (b) 비-iRNA 기전에 의해 기능하고 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 제제를 포함한다.
상기 화합물의 독성 및 예방학적 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 예방학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물 중에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량비가 치료학적 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 특성화된 조성물의 용량은 일반적으로 독성이 거의 없는 ED50, 예를 들어 ED80 또는 ED90을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 의존하여 상기 범위내에서 다양할 수 있다. 본 발명에서 특성화된 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 예방학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화하여 화합물의 순환 혈장 농도 범위를 성취하거나 적절한 경우 세포 배양물 중에서 결정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 절단-최대 억제를 성취하는 시험 화합물의 농도) 또는 보다 높은 수준의 억제를 포함하는 표적 서열의 폴리펩타이드 생성물의 순환 혈장 농도 범위 (예를 들어, 폴리펩타이드의 감소된 농도를 성취하는)를 성취할 수 있다. 상기 정보를 사용하여 보다 정확하게 사람에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
이들의 투여에 추가로, 상기 논의된 바와 같이, 본 발명에서 특성화된 iRNA는 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 다른 공지된 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 어떠한 경우에도, 투여 의사는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 효능의 표준 측정을 사용하여 관찰된 결과에 기초하여 iRNA 투여의 양 및 타이밍을 조정할 수 있다.
VI. 크산틴 데하이드로게나제 발현을 억제하기 위한 방법
본 발명은 또한 세포에서 XDH 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 RNAi 제제, 예를 들어, 이중 가닥 RNA 제제와 세포에서 XDH의 발현을 억제하는 유효량으로 접촉시켜 세포에서 XDH의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
세포와 iRNA, 예를 들어, 이중 가닥 RNA 제제의 접촉은 시험관내 또는 생체내 수행될 수 있다. 세포와 iRNA의 생체내 접촉은 대상체, 예를 들어, 사람 대상체 내 세포 또는 세포 그룹과 iRNA를 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포와 접촉시키는 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합도 가능하다. 세포와의 접촉은 상기 논의된 바와 같이 직접적이거나 간접적일 수 있다. 추가로, 세포의 접촉은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 리간드를 포함하는 표적화 리간드를 통해 성취될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 탄수화물 모이어티, 예를 들어 GalNAc 리간드, 또는 RNAi 제제를 관심 대상의 부위로 지시하는 임의의 다른 리간드이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “억제하는”은 “감소시키는”, “사일런싱”, “하향조절하는”, “억제하는 (suppressing)”, 및 기타 유사 용어와 상호교환적으로 사용되고, 임의의 억제 수준을 포함한다.
“크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하는” 문구는 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 변이체 또는 돌연변이체뿐만 아니라 임의의 크산틴 데하이드로게나제 유전자 (예를 들어, 마우스 크산틴 데하이드로게나제 유전자, 래트 크산틴 데하이드로게나제 유전자, 몽키 크산틴 데하이드로게나제 유전자, 또는 사람 크산틴 데하이드로게나제 유전자)의 발현의 억제를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 크산틴 데하이드로게나제 유전자는 유전학적으로 조작된 세포, 세포 그룹, 또는 유기체의 맥락에서 야생형 크산틴 데하이드로게나제 유전자, 돌연변이체 크산틴 데하이드로게나제 유전자, 또는 유전자전이 크산틴 데하이드로게나제 유전자일 수 있다.
“크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현 억제"는 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 임의의 억제 수준, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제, 예를 들어, 임상적으로 관련 수준의 억제를 포함한다. 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현은 크산틴 데하이드로게나제 유전자 발현과 관련된 임의의 변수, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 mRNA 수준 또는 크산틴 데하이드로게나제 단백질 수준 또는 예를 들어, 혈청 요산 수준을 기준으로 평가될 수 있다. 억제는 대조군 수준과 비교하여 이러한 변수 중 하나 이상의 절대적 또는 상대적 수준의 감소로 평가될 수 있다. 상기 수준은 예를 들어 대상체로부터 유래된 샘플을 포함하여 개별 세포 또는 세포 그룹에서 평가될 수 있다. 크산틴 데하이드로게나제는 주로 간에서 발현되고 순환계에 존재하는 것으로 이해된다.
억제는 대조군 수준과 비교하여 크산틴 데하이드로게나제 발현과 관련된 하나 이상의 변수의 절대적 또는 상대적 수준의 감소에 의해 평가될 수 있다. 대조군 수준은 당업계에서 사용되는 임의의 유형의 대조군 수준, 예를 들어, 투여 전 수준, 처리되지 않거나 대조군(예를 들어, 완충제만의 대조군 또는 불활성 제제 대조군)으로 처리된 유사 대상체, 세포 또는 샘플로부터 결정된 수준일 수 있다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%, 또는 검정의 검출 수준 미만으로 억제된다. 일부 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현은 적어도 70%까지 억제된다. 다른 조직, 예를 들어 뇌에서의 발현의 현저한 억제 없이 특정 조직, 예를 들어 담낭에서의 크산틴 데하이드로게나제 발현의 억제가 바람직할 수 있음이 추가로 이해된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은 적절한 종 매칭된 세포주에서 10 nM siRNA 농도로 실시예 2에 제공된 검정 방법을 사용하여 결정된다.
특정 구현예에서, 생체내 발현의 억제는 단일 용량으로서, 예를 들어, RNA 발현의 최하점에서 3 mg/kg에서 투여되는 경우, 사람 유전자를 발현하는 설치류, 예를 들어, 사람 표적 유전자(즉, 크산틴 데하이드로게나제)를 발현하는 AAV 감염된 마우스에서 사람 유전자의 녹다운에 의해 결정된다. 모델 동물 시스템에서 내인성 유전자의 발현 녹다운은 또한 예를 들어 RNA 발현의 최하점에서 예를 들어 3 mg/kg의 단일 용량을 투여한 후 결정될 수 있다. 이러한 시스템은 사람 iRNA가 모델 동물 유전자의 효과적인 녹다운을 제공할 정도로 사람 유전자와 모델 동물 유전자의 핵산 서열이 충분히 근접할 때 유용하다. 간에서 RNA 발현은 실시예 2에 제공된 PCR 방법을 사용하여 결정된다.
크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현의 억제는 크산틴 데하이드로게나제 유전자가 전사되고, 처리된 (예를 들어, 세포 또는 세포들과 본 발명의 iRNA를 접촉시킴에 의해 또는 본 발명의 iRNA를 세포가 존재하는 대상체에게 투여함에 의해) 제1 세포 또는 세포 그룹 (상기 세포는 예를 들어, 대상체로부터 유래된 샘플 중에 존재할 수 있다)에 의해 발현되는 mRNA의 양의 감소에 의해 나타나 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현은 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일하지만 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포 그룹 (iRNA로 처리되지 않거나 관심 대상의 유전자에 표적화된 iRNA로 처리되지 않은 대조군 세포)과 비교하여 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현은 억제될 수 있다. 일부 구현예에서, 억제는 종 매칭된 세포주에서 예를 들어, 10nM siRNA 농도를 사용하고 하기식을 사용하여 대조군 세포에서 mRNA 수준의 퍼센트로서 처리된 세포에서 mRNA 수준을 표현하는 실시예 2에 제공된 방법에 의해 평가된다:
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다른 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현 억제는 크산틴 데하이드로게나제 유전자 발현, 예를 들어 대상체로부터의 혈액 또는 혈청 내 크산틴 데하이드로게나제 단백질 수준에 기능적으로 연결된 파라미터의 감소의 관점에서 평가될 수 있다. 크산틴 데하이드로게나제 유전자 사일런싱은 발현 작제물로부터 내인성 또는 이종성인 크산틴 데하이드로게나제를 발현하는 임의의 세포에서, 그리고 당업계에 공지된 임의의 검정에 의해 결정될 수 있다.
크산틴 데하이드로게나제 단백질의 발현 억제는 세포 또는 세포 그룹에 의해 또는 대상 샘플에서 발현되는 크산틴 데하이드로게나제 단백질의 수준(예를 들어, 대상체로부터 유래된 혈액 샘플 중에 단백질 수준)의 감소로 나타날 수 있다. 상기 설명한 바와 같이 mRNA 억제의 평가를 위해 처리된 세포 또는 세포 그룹에서 단백질 발현 수준의 억제는 대조군 세포 또는 세포 그룹에서 단백질 수준의 퍼센트 또는 예를 들어, 혈액 또는 이로부터 유래된 샘플에서 단백질 수준에서의 변화로서 유사하게 표현될 수 있다.
크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현 억제를 평가하기 위해 사용할 수 있는 대조군 세포, 세포 그룹 또는 대상체 샘플은 아직 본 발명의 RNAi 제제와 접촉되지 않은 세포, 세포 그룹 또는 대상체 샘플을 포함한다. 예를 들어, 대조군 세포, 세포 그룹, 또는 대상체 샘플은 RNAi 제제 또는 적절하게 매칭된 집단 대조군을 사용한 대상체의 치료 전에 개별 대상체(예를 들어, 사람 또는 동물 대상체)로부터 유래될 수 있다.
세포 또는 세포 그룹에 의해 발현되는 크산틴 데하이드로게나제 mRNA의 수준은 mRNA 발현을 평가하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 하나의 구현예에서, 샘플에서 크산틴 데하이드로게나제의 발현 수준은 전사된 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 일부, 예를 들어 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 mRNA를 검출함으로써 결정된다. RNA는 예를 들어 산 페놀/구아니딘 이소티오시아네이트 추출(RNAzol B; Biogenesis), RNeasyTM RNA 제조 키트(Qiagen®또는 PAXgeneTM(PreAnalytixTM, Switzerland)을 사용하는 RNA 추출 기술을 사용하여 세포로부터 추출될 수 있다. 리보핵산 하이브리드화를 사용하는 전형적인 검정 포맷은 핵 전개-온 검정, RT-PCR, RNase 보호 검정, 노던 블롯팅, 동일계 하이브리드화 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
일부 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제의 발현 수준은 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 본원에 사용된 용어 "프로브"는 특정 크산틴 데하이드로게나제에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 프로브는 당업자에의해 합성될 수 있거나 적당한 생물학적 제제로부터 유래할 수 있다. 프로브는 특이적으로 표지되도록 디자인될 수 있다. 프로브로서 사용될 수 있는 분자의 예는 RNA, DNA, 단백질, 항체 및 유기 분자를 포함하지만 이에 제한되지않는다.
단리된 mRNA는 서던 또는 노던 분석, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 분석 및 프로브 어레이를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하이브리드화 또는 증폭 검정에 사용할 수 있다. mRNA 수준의 결정을 위한 한 가지 방법은 단리된 mRNA를 크산틴 데하이드로게나제 mRNA에 하이브리드화할 수 있는 핵산 분자(프로브)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, mRNA는 예를 들어 아가로스 겔 상에서 단리된 mRNA를 전개시키고 겔로부터의 mRNA를 전달함으로써 니트로셀룰로스와 같은 막 상에 전달하여 고체 상 표면에고정화되고 프로브와 접촉시킨다. 대안적 구현예에서, 프로브(들)는 고체 표면 상에 고정화시키고, 상기 mRNA는 예를 들어, Affymetrix®유전자 칩 어레이에서 프로브(들)과 접촉시킨다. 당업자는 크산틴 데하이드로게나제 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용하기 위해 공지된 mRNA 검출 방법을 용이하게 채택할 수 있다.
샘플 중에 크산틴 데하이드로게나제의 발현 수준을 결정하기 위한 대안적 방법은 예를 들어, RT-PCR (문헌(참조: Mullis, 1987, 미국 특허 제4,683,202호에 제시된 실험 구현예), 리가제 연쇄 반응(문헌참조: Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189-193), 자가 지속적 서열 복제 (문헌참조: Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), 전사 증폭 시스템(문헌참조: Kwoh et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Q-베타 레플리카제(문헌참조: Lizardi et al. (1988) Bio/Technology 6:1197), 롤링 서클 복제(문헌참조: Lizardi et al., 미국 특허 제5,854,033호) 또는 임의의 다른 핵산 증폭 방법에 이어서 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용한 증폭된 분자의 검출에 의해 샘플 중에 예를 들어, mRNA의 핵산 증폭 또는 역전사 효소 (cDNA를 제조하기 위해)의 공정을 포함한다. 이들 검출 기획은 핵산 분자가 매우 적은 수로 존재하는 경우 핵산 분자의 검출에 특히 유용하다. 본 발명의 특정 양상에서, XDH의 발현 수준은 정량적 형광원 RT-PCR (즉, TaqManTM 시스템)에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은 종 매칭 세포주에서 예를 들어, 10 nM siRNA 농도를 사용하여 실시예 2에 제공된 방법에 의해 결정된다.
크산틴 데하이드로게나제 mRNA의 발현 수준은 막 블롯(예를 들어, 노던, 서던, 도트 등과 같은 하이브리드화 분석에 사용된 바와 같은), 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 섬유(또는 결합된 핵산을 포함하는 임의의 고체 지지체)를 사용하여 모니터링될 수 있다. 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,770,722호, 제5,874,219호, 제5,744,305호, 제5,677,195호 및 제5,445,934호를 참조한다. 크산틴 데하이드로게나제 발현 수준의 결정은 또한 용액 중에 핵산 프로브를 사용함을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, mRNA 발현의 수준은 측쇄 DNA (bDNA) 검정 또는 실시간 PCR (qPCR)을 사용하여 평가된다. 이들 방법의 사용은 본원에 제공된 실시예에 기재되고 예시된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은 종 매칭 세포주에서 10 nM siRNA 농도를 사용하여 실시예 2에 제공된 방법에 의해 결정된다.
XDH 단백질 발현의 수준은 단백질 수준의 측정을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 전기영동, 모세관 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC), 과확산 크로마토그래피, 유체 또는 겔 침전 반응, 흡수 분광법, 비색 검정, 분광광도측정 검정, 유동 세포측정, 면역확산(단일 또는 이중), 면역전기영동, 웨스턴 블롯팅, 방사선면역검정(RIA), 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA), 면역형광 검정, 전기화학발광 검정 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 효능은 (예를 들어, 간 생검에서) XDH mRNA 또는 단백질 수준의 감소에 의해 평가된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, iRNA는 대상체 내의 특정 부위에 iRNA가 전달되도록 대상체에게 투여된다. 크산틴 데하이드로게나제의 발현 억제는 대상체 내 특정 부위로부터 유체 또는 조직으로부터 유래된 샘플 (예를 들어, 간 또는 혈액)에서 크산틴 데하이드로게나제 mRNA 또는 크산틴 데하이드로게나제 단백질의 수준 또는 수준에서의 변화의 측정을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 분석물의 수준을 검출하거나 결정하는 용어는 물질, 예를 들어 단백질, RNA가 존재하는지 여부를 결정하기 위한 단계를 수행하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 검출 또는 결정 방법은 사용된 방법에 대한 검출 수준 미만인 임의의 분석물 수준의 검출 또는 측정을 포함한다.
VII. 본 발명의 예방학적 및 치료 방법
본 발명은 또한 크산틴 데하이드로게나제의 발현을 억제하기 위해 본 발명의 iRNA 또는 본 발명의 iRNA를 함유하는 조성물을 사용하여 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애, 예를 들어, 고요산혈증, 통풍 NAFLD, NASH, 대사 장애, 인슐린 내성, 심혈관 질환, 고혈압, 2형 당뇨병, 및 산화 스트레스와 연관된 병태, 예를 들어, 만성 저등급 염증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 관련 질환은 고요산혈증이다.
또 다른 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 관련 질환은 통풍이다.
본 발명의 방법에서, 세포는 siRNA와 시험관내 또는 생체내 접촉될 수 있고, 즉, 상기 세포는 대상체내에 있을 수 있다.
본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 세포는 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 발현하는 임의의 세포, 예를 들어 간 세포, 뇌 세포, 담낭 세포, 심장 세포 또는 콩팥 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 간 세포이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 세포는 포유동물 세포, 예를 들어 영장류 세포(예를 들어, 키메라 비-사람 동물에서 사람 세포를 포함하는 사람 세포, 또는 예를 들어, 몽키 세포 또는 침팬지 세포), 또는 비-영장류 세포일 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 사람 세포, 예를 들어, 사람 간 세포이다. 본 발명의 방법에서, 크산틴 데하이드로게나제 발현은 세포에서 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95만큼, 또는 검정의 검출 수준 미만의 수준으로 억제된다.
본 발명의 생체내 방법은 iRNA를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 iRNA는 RNAi 제제가 투여되어야 하는 포유류의 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 RNA 전사체의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 조성물은 경구, 복강내, 또는 두개내(예를 들어, 뇌실내, 실질내 및 척수강내), 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장 및 국소(협측 및 설하 포함) 투여를 포함하는 비경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 데포 주사를 통해서이다. 데포 주사는 장기간 동안 일정한 방식으로 iRNA를 방출시킬 수 있다. 따라서, 데포 주사는 목적하는 효과, 예를 들어 목적하는 XDH 억제, 또는 치료학적 또는 예방학적 효과를 수득하기 위해 필요한 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 데포 주사는 또한 보다 일관된 혈청 농도를 제공할 수 있다. 데포 주사는 피하 주사 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 데포 주사는 피하 주사이다.
일부 구현예에서, 투여는 펌프를 통해서이다. 펌프는 외용 펌프 또는 수술적으로 이식된 펌프일 수 있다. 특정 구현예에서, 펌프는 피하 이식된 삼투압 펌프이다. 다른 구현예에서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 정맥내, 피하, 동맥 또는 경막외 주입을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 펌프는 피하 주입 펌프이다. 다른 구현예에서, 펌프는 iRNA를 간에 전달하는 수술적으로 이식된 펌프이다.
투여 방식은 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 및 치료될 영역에 기초하여 선택될 수 있다. 투여 경로 및 부위는 표적화를 증진시키기 위해 선택될 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 또한 포유류 내 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 포유류의 세포에서 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하는 dsRNA를 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 단계 및 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 mRNA 전사체의 분해를 수득하여 세포에서 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 시간 동안 포유류를 유지하는 단계를 포함한다. 유전자 발현에서의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법 및 본원에 기재된, 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법, 예를 들어, qRT-PCR에 의해 평가될 수 있다. 단백질 생성에서의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 천자 간 생검 샘플은 크산틴 데하이드로게나제 유전자 또는 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서 작용한다. 다른 구현예에서, 혈액 샘플은 크산틴 데하이드로게나제 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 대상체 샘플로서 작용한다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 관련 장애, 예를 들어, 고요산혈증, 통풍NAFLD, NASH, 대사 장애, 인슐린 내성, 심혈관 질환, 고혈압, 2형 당뇨병, 및 산화 스트레스와 연관된 병태, 예를 들어, 만성 저등급 염증으로 진단된 대상체에서의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 대상체에서 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 iRNA를 대상체, 예를 들어, 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하는 예방학적 유효량의 iRNA 또는 크산틴 데하이드로게나제 유전자를 표적화하는 iRNA를 포함하는 약제학적 조성물을 크산틴 데하이드로게나제 발현의 감소가 이득이 되는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 관련 질환은 고요산혈증이다.
또 다른 구현예에서, 크산틴 데하이드로게나제 관련 질환은 통풍이다.
본 발명의 iRNA는 “유리된 iRNA”로서 투여될 수 있다. 유리된 iRNA는 약제학적 조성물의 부재하에 투여된다. 나출된 iRNA는 적합한 완충 용액 중에 있을 수 있다. 완충 용액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 완충 용액은 포스페이트 완충 식염수(PBS)이다. iRNA를 함유하는 완충 용액의 pH 및 삼투압은 대상체에게 투여하기에 적합하도록 조정될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 iRNA는 dsRNA 리포좀 제형과 같은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
크산틴 데하이드로게나제 발현의 억제가 이득이 되는 대상체는 XDH 관련 장애, 예를 들어, 고요산혈증 또는 통풍에 민감하거나 이것으로 진단된 대상체이다.
하나의 구현예에서, 방법은 표적 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 발현이, 예를 들어, 투여 당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-3, 또는 3-6개월 동안 감소되도록 본원에 특성화된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 3 내지 6개월 마다 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 특성화된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 표적 크산틴 데하이드로게나제 유전자의 RNA(1차 또는 가공)를 특이적으로 표적화한다. iRNA를 사용한 이들 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 iRNA의 투여는 크산틴 데하?玭寬道ち? 관련 장애, 예를 들어, 고요산혈증 및 통풍의 예방 또는 치료를 유도할 수 있다.
대상체는 치료학적 양의 iRNA, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여받을 수 있다. 체중과 상관 없이 대상체에게 치료학적 유효량의 iRNA, 예를 들어, 고정된 용량으로서 약 5 mg 내지 약 1000mg을 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA는 피하로, 즉 피하 주사에 의해 투여된다. 하나 이상의 주사를 사용하여 목적하는 용량의 iRNA를 대상체에게 전달할 수 있다. 주사는 일정 기간 동안 반복될 수 있다.
투여는 정기적 기반으로 반복될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 치료 용법 후, 치료는 덜 빈번한 기반으로 투여될 수 있다. 반복 투여 용법은 매월 1회 내지 연 1회와 같은 정기적 기반으로 치료학적 양의 iRNA의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, iRNA는 1개월에 약 1회 내지 3개월에 약 1회, 또는 3개월에 약 1회 내지 6개월에 약 1회 투여된다.
본 발명은 추가로 XDH 유전자 발현의 감소 또는 억제가 이득이 되는 대상체, 예를 들어 XDH 관련 질환을 갖는 대상체를 다른 약제와 조합하여 치료하기 위한 iRNA 제제 또는 이의 약제학적 조성물의 방법 및 용도 또는 다른 치료 방법, 예를 들어 공지된 약제 또는 공지된 치료학적 방법, 예를 들어, 이들 장애를 치료하기 위해 현재 사용되는 방법을 제공한다. 예시적인 약제는 예를 들어 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 프로베네시드, 라스부리카제, 페북소스타트, 진통제 또는 항염증제, 예를 들어 NSAIDS를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일부 양상에서, 본 발명의 단일 iRNA 제제를 포함하는 방법은 추가로 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. iRNA 제제 및 추가의 치료학적 제제 또는 치료제는 동시에 또는 동일한 조합으로 투여, 예를 들어, 비경구로 투여될 수 있거나, 추가의 치료학적 제제는 별도의 조성물의 일부로서 또는 별도의 시간에 또는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, iRNA 제제는 알로퓨리놀과 조합하여 투여된다. 하나의 구현예에서, iRNA 제제는 환자에게 투여되고 이어서 추가의 치료학적 제제는 환자에게 투여된다(또는 그 반대로). 또 다른 구현예에서, iRNA 제제 및 추가의 치료학적 제제는 동시에 투여된다.
iRNA 제제 및 추가의 치료학적 제제 또는 치료제는 동시에 또는 동일한 조합으로 투여, 예를 들어, 비경구로 투여될 수 있거나, 추가의 치료학적 제제는 별도의 조성물의 일부로서 또는 별도의 시간에 또는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
VIII. 키트
특정 양상에서, 본원 개시내용은 siRNA 화합물, 예를 들어, 이중 가닥 siRNA 화합물 또는 ssiRNA 화합물 (예를 들어, 전구체, 예를 들어, ssiRNA 화합물로 가공될 수있는 보다 큰siRNA 화합물, 또는 siRNA 화합물, 예를 들어, 이중 가닥 siRNA 화합물, 또는 ssiRNA 화합물, 또는 그의 전구체를 암호화하는 DNA)의약제학적 제형을 함유하는 적합한 컨테이너를 포함하는 키트를 제공한다.
이러한 키트는 하나 이상의 dsRNA 제제(들) 및 사용 지침서, 예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 유효량의 dsRNA 제제(들)를 투여하기 위한 지침서를 포함한다. dsRNA 제제는 바이알 또는 미리-충전된 주사기에 있을 수 있다. 키트는 임의로 dsRNA 제제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 사전 충전된 주사기와 같은 주사 장치), 또는 XDH 억제를 측정하기 위한 수단(예를 들어, XDH mRNA, XDH 단백질 및/또는 XDH 활성의 억제를 측정하기 위한 수단)을 추가로 포함할 수 있다. XDH의 억제를 측정하기 위한 상기 수단은 예를 들어 혈장 샘플과 같은 대상체로부터 샘플을 수득하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 임의로 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함할 수있다.
특정 구현예에서, 약제학적 제형의 개별 성분은 하나의 컨테이너, 예를 들어 바이알 또는 미리 충전된 주사기에 제공될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 제형의 성분을 2개 이상의 컨테이너, 예를 들어 siRNA 화합물 제제를 위한 하나의 컨테이너 및담체 화합물을 위한 적어도 하나의 컨테이너에 별도로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 키트는 단일 박스에 하나 이상의 컨테이너와 같은 다양한 구성으로 팩키징될 수 있다. 예를 들어 키트와 함께 제공된 지침에 따라 다양한 성분들이 조합될 수 있다. 성분들은 예를 들어 약제학적 조성물을 제조 및투여하기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 조합될 수 있다. 키트는 또한 전달 장치를 포함할 수있다.
본 발명은 제한으로서 해석되지 말아야 하는 하기의 실시예로 추가로 설명된다. 본원에 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 전체 내용과 비공식적인 서열 목록 및 도면은 본원에 참조로 인용된다.
실시예
실시예 1. iRNA 합성
시약 공급원
시약의 공급원이 여기에 구체적으로 주어지지 않는 경우, 상기 시약은 분자 생물학에 적용하기 위한 품질/순도 표준에서 분자 생물학 시약 공급업체로부터 수득될 수 있다.
siRNA 디자인
크산틴 데하이드로게나제 (XDH) (사람: NCBI refseqID NM_000379.3; NCBI GeneID: 7498)를 표적화하는 siRNA는 커스텀 R 및 Python 스크립트를 사용하여 디자인하였다. 사람 NM_000379 REFSEQ mRNA 버전 4는 5715개 염기 길이를 갖는다. 변형되지 않은 XDH 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 상세한 목록은 표 2에 나타낸다. 변형된 XDH 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 상세한 목록은 표 3에 나타낸다.
본원 전반에 걸쳐, 소수가 없는 듀플렉스 명칭은 단지 듀플렉스의 배치 번호를 참조하는 소수가 있는 듀플렉스 명칭과 동일한 것으로 이해해야한다. 예를 들어, AD-959917은 AD-959917.1과 동등하다.
siRNA 합성
siRNA는 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 합성하고 어닐링하였다.
간략하게, siRNA 서열은 고체 지지체 상에 포스포르아미디트 화학을 사용한 Mermade 192 합성기 (BioAutomation)를 사용하여 1μmol 스케일상에서 합성하였다. 고체 지지체는 커스텀 GalNAc 리간드 (3’-GalNAc 접합체), 범용 고체 지지체(AM Chemicals) 또는 관심 대상의 제1 뉴클레오타이드가 부하된 제어된 공극 유리 (500-1000 Å)이다. 보조 합성 시약 및 표준 2-시아노에틸 포스포르아미디트 단량체(2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, RNA, DNA)는Thermo-Fisher(Milwaukee, WI), Hongene(China), 또는 Chemgenes (Wilmington, MA, USA)로부터 수득한다. 추가의 포스포르아미디트 단량체는 상업적 공급업체로부터 조달하거나, 인-하우스 준비하거나, 다양한 CMO로부터 커스텀 합성을 사용하여 조달하였다. 포스포르아미디트는 아세토니트릴 또는 9:1 아세토니트릴:DMF에서 100mM의 농도로 제조되었고 400초의 반응 시간으로 5-에틸티오-1H-테트라졸(ETT, 아세토니트릴 중0.25M)을 사용하여 커플링되었다. 포스포로티오에이트 연결은 무수 아세토니트릴/피리딘(9:1 v/v) 중에서 3-((디메틸아미노-메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-3-티온(DDTT,제조원(Chemgenes(Wilmington, MA, USA)에서 입수)의 100mM 용액을 사용하여 생성되었다. 산화 시간은 5분이었다. 모든 서열은 DMT 그룹의 최종 제거("DMT 오프")로 합성되었다.
고체상 합성이 완료되면, 고체 지지된 올리고리보뉴클레오타이드를 실온에서 약 2시간 동안 96웰 플레이트에서 300 μL의 메틸아민(40% 수성)으로 처리하여 고체 지지체로부터 절단을 제공하고 후속적으로 모든 추가 염기 불안정한 보호 그룹을 제거하였다. 3급-부틸 디메틸 실릴(TBDMS) 그룹으로 보호된 임의의 천연 리보뉴클레오타이드 연결(2'-OH)을 포함하는 서열의 경우, TEA.3HF(트리에틸아민 트리히드로플루오라이드)를 사용하여 두 번째 탈보호 단계를 수행하였다. 수성 메틸아민의 각 올리고뉴클레오타이드 용액에 200 μL의 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 300 μL의 TEA.3HF를 첨가하고 용액을 60°C에서 약 30분 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 실온이 되도록 하고 1mL의 9:1 아세톤트릴:에탄올 또는 1:1 에탄올:이소프로판올을 첨가하여 조 올리고뉴클레오타이드를 침전시켰다. 그런 다음 플레이트를 4°C에서 45분 동안 원심분리하고 상등액을 다중 채널 피펫을 사용하여 조심스럽게 따라내었다. 올리고뉴클레오타이드 펠릿을 20mM NaOAc에 재현탁시키고 이어서 자동샘플러, UV 검출기, 전도도 측정기 및 분획 수집기가 장착된 Agilent LC 시스템에서 HiTrap 크기 배제 컬럼(5mL, GE Healthcare)을 사용하여 탈염하였다. 탈염된 샘플은 96웰 플레이트에서 수거하였고, 이어서 LC-MS 및 UV 분광측정기에 의해 분석하여 각각 물질의 실체를 확인하고 이의 양을 정량하였다.
단일 가닥의 듀플렉싱은 Tecan 액체 핸들링 로봇 상에서 수행하였다. 센스 및 안티센스 단일 가닥을 96웰 플레이트의 1x PBS에서 10μM의 최종 농도로 등몰비로 결합하고, 플레이트를 밀봉하고, 100°C에서 10분 동안 항온처리한 다음, 2 내지 3시간 동안 서서히 실온으로 복귀하도록 방치하였다. 각각의 듀플렉스의 농도 및 실체를 확인하였고 이어서 후속적으로 시험관내 스크리닝 검정을 위해 사용하였다.
실시예 2. 시험관내 스크리닝 방법
세포 배양 및 자유 흡수 실험
1차 마우스 간세포 (PMH) 또는 1차 사람 간세포(PHH)는 형질감염 1시간 미만 전에 새롭게 단리하고 1차 간세포 배지에서 성장시켰다.
자유 흡수 실험은 웰당 PBS 중에 2.5μl의 siRNA 듀플렉스를 96웰 플레이트에 첨가함에 의해 수행하였다. 이어서 약 1.5 x 104 PMH 또는 PHH를 함유하는 완전한 성장 배지(47.5μl)를 siRNA에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 및 RT-qPCR 전에 48시간 동안 항온처리하였다. PHH에서 단일 용량 실험은 PHH 중에 500nM, 100 nM, 10 nM 및/또는 0.1 nM에서 및 500nM, 100 nM, nM, 및 1nM 최종 듀플렉스 농도에서 PMH에서 수행하였다.
총 RNA 단리는 DYNABEADS를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 세포는 웰당 3 μl의 비드를 함유하는 10 μl의 용해/결합 완충액 중에서 용해시키고 정전기 진탕기 상에서 10분동안 혼합하였다. 세척 단계는 자기 플레이트 지지체를 사용하여 Biotek EL406에서 자동화하였다. 비드는 완충액 A에서 1회, 완충액 B에서 1회 및 완충액 E에서 2회 세척(3μl 중에서)하고 이들 사이에 흡인 단계를 갖는다. 최종 흡인 후, 완전한 12μl의 RT 혼합물을 하기된 바와 같이 각각의 웰에 첨가하였다.
cDNA의 합성을 위해, 반응 당 1.5 μl의 10X 완충액, 0.6μl 10X dNTP, 1.5μl 의 무작위 프라이머, 0.75 μl의 역전사효소, 0.75μl RNase 억제제 및 9.9μl의 H2O의 마스터 혼합물을 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 정전기 진탕기에서 10분 동안 교반한 다음, 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 상기 후, 플레이트는 80℃에서 8분동안 진탕시켰다.
RT-qPCR에 대해, 2 마이크로리터(μl)의 cDNA를 384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)에서 웰당 0.5 μl의 사람 GAPDH TaqMan 프로브(4326317E), 0.5 μl의 사람 APOC3, 2 μl의 뉴클레아제 부재 물 및 5 μl의 라이트사이클러 480 프로브 마스터 혼합물(Roche Cat # 048817)을 함유하는 마스터 혼합물에 첨가하였다. 실시간 PCR은 라이트사이클러480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 수행하였다.
상대적 배수 변화를 계산하기 위해, 데이터는 ΔΔCt 방법을 사용하여 분석하고 10nM AD-1955로 형질감염된 세포, 또는 모의 형질감염된 세포로 수행된 검정으로 정규화하였다. IC50는 XLFit를 사용하여 4 파라미터 피트 모델을 사용하여 계산하였고 AD-1955로 형질감염되거나 모의 형질감염된 세포로 정규화하였다. AD-1955의 센스 및 안티센스 서열은 다음과 같다: 센스: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT (서열번호 21) 및 안티센스 UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT (서열번호 22).
PHH 중에서 표 2 및 3에 열거된 dsRNA 제제의 지유 흡수 실험의 결과를 표 4에 나타내고, PMH에서 표 2 및 3에 열거된 dsRNA 제제의 자유 흡수 실험의 결과를 표 5에 나타낸다.
표 1. 핵산 서열 제공에서 사용되는 뉴클레오타이드 단량체의 약어. 올리고뉴클레오타이드에 존재하는 경우 이들 단량체들은 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 상호 연결되어 있는 것으로 이해되고 뉴클레오타이드가 2’-플루오로 변형을 함유하는 경우, 이어서 플루오로는 모 뉴클레오타이드 (즉, 이것은 2’-데옥시-2’-플루오로뉴클레오타이드)에서 상기 위치에서 하이드록시를 대체하는 것으로 이해된다.
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표 2. 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제의 변형되지 않는 센스 및 안티센스 가닥 서열
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표 3. 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제의 변형된 센스 및 안티센스 가닥 서열
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표 4. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 5. 1차 시노몰구스 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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실시예 3. XDH를 표적화하는 추가의 듀플렉스.
크산틴 데하이드로게나제 (XDH) (사람: NCBI refseqID NM_000379.3; NCBI GeneID: 7498)를 표적화하는 추가의 듀플렉스는 커스텀 R 및 Python 스크립트를 사용하여 디자인하였다. 사람NM_000379 REFSEQ mRNA 버전 4는 5715개 염기 길이를 갖는다.
siRNA는 당업계에 공지되고 위에서 설명된 일상적인 방법을 사용하여 합성되고 어닐링되었다.
변형되지 않은 XDH 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 상세한 목록은 표 6에 나타낸다. 변형된 XDH 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 상세한 목록은 표 7에 나타낸다.
추가의 듀플렉스는 시험관내 활성에 대해 스크리닝되었다.
자유 흡수 실험은 웰당 PBS 중에 2.5μl의 siRNA 듀플렉스를 96웰 플레이트에 첨가함에 의해 수행하였다. 이어서 약 1.5 x 104 PMH 또는 PHH를 함유하는 완전한 성장 배지(47.5μl)를 siRNA에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 및 RT-qPCR 전에 48시간 동안 항온처리하였다. PHH에서 단일 용량 실험은 PHH 중에 500nM, 100 nM, 10 nM 및/또는 0.1 nM에서 및 500nM, 100 nM, nM, 및 1nM 최종 듀플렉스 농도에서 PMH에서 수행하였다.
형질감염을 위해, PHH 세포는 트립신 처리에 의해 플레이트로부터 방출되기 전에 10% FBS(ATCC)가 보충된 이글(Eagle) 최소 필수 배지(Gibco)에서 5% CO2 대기에서 37°C에서 거의 컨플루언스때까지 성장시켰다. 형질감염은 웰 당 7.5μl의Opti-MEM + 0.1μl의 리포펙타민 RNAiMax(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)를 2.5μl의 각각의 siRNA 듀플렉스에 대해 384-웰 플레이트 내 개별 웰에 첨가함에 의해 수행하였다. 혼합물은 이어서 15분동안 실온에서 항온처리하였다. 이어서 ~1.5 x104 PHH 세포를 함유하는 항생제가 없는 40μl의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 전에 24시간 동안 항온처리하였다. 단일 용량 실험은 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.032 nM, 0.0064 nM, 0.00128 nM 및0.0001256 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였다.
총 RNA 단리는 DYNABEADS를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 세포는 웰당 3 μ의 비드를 함유하는 10 μl의 용해/결합 완충액 중에서 용해시키고 정전기 진탕기 상에서 10분동안 혼합하였다. 세척 단계는 자기 플레이트 지지체를 사용하여 Biotek EL406에서 자동화하였다. 비드는 완충액 A에서 1회, 완충액 B에서 1회 및 완충액 E에서 2회 세척(3 μl 중에서)하고 이들 사이에 흡인 단계를 갖는다. 최종 흡인 후, 완전한 12 μl의 RT 혼합물을 하기된 바와 같이 각각의 웰에 첨가하였다.
cDNA의 합성을 위해, 반응 당 1.5 μl의 10X 완충액, 0.6μl의 10X dNTP, 1.5μl의 무작위 프라이머, 0.75μl의 역전사효소, 0.75μl의 RNase 억제제 및 9.9μl의 H2O의 마스터 혼합물을 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 정전기 진탕기에서 10분 동안 교반한 다음, 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 상기 후, 플레이트는 80℃에서 8분동안 진탕시켰다.
RT-qPCR은 상기된 바와 같이 수행하였고, 상대적 배수 변화는 상기된 바와 같이 계산하였다.
PHH에서 표 6 및 7에 열거된 dsRNA 제제의 자유 흡수 실험의 결과는 표 8 및 9에 나타낸다. PHH에서 표 6 및 7에 열거된 dsRNA 제제의 형질감염 실험의 결과는 표 10-12에 나타낸다. 표 10-12로부터의 dsRNA 제제의 IC50 값은 표 13에 포함된다.
표 6. 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제의 변형되지 않는 센스 및 안티센스 가닥 서열
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표 7. 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제의 변형된 센스 및 안티센스 가닥 서열
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표 8. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 9. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 10. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 11. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 12. 1차 사람 간세포에서 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제 시험관내 단일 용량 스크리닝
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표 13. 1차 사람 간세포에서 시험관내 단일 용량 스크리닝으로부터 결정된 선택된 크산틴 데하이드로게나제 dsRNA 제제에 대한 IC 50
Figure pct00173
실시예 4. 비-사람 영장류에서 생체내 스크리닝
상기 시험관내 연구로부터 동정된 관심 대상의 듀플렉스는 생체내 평가하였다. 특히, XDH를 표적화하는 다양한 GalNAc-접합 siRNA의 약력학적 활성은 siRNA의 단일 피하 주사 후 시노몰구스 몽키에서 분석되었다. 그룹 1 내지 12에서 시노몰구스 몽키(그룹 당 3마리 암컷)에 비히클 (1xPBS) 또는AD-1136091, AD-1395794, AD-1395805, AD-1136008, AD-1136038, AD-1395823, AD-1395816, AD-1136061, AD-1395811, 또는 AD-1136166의 단일 10 mg/kg 용량, 또는 AD-1135991의 단일 5 mg/kg 용량을 피하 투여하였다. 그룹 13은 매일 경구 위관 투여를 통해 10mg/kg의 0.5% 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염의 비히클 내 알로퓨리놀(주사용 멸균수와 함께 제조됨)을 투여받았다.
-15일, 21일, 43일 및 64일에 그룹 1, 2, 5, 9 및 12로부터 간 샘플을 수거하였다. -15일, 21일 및 42일에 그룹 3, 4, 6, 7, 8, 10 및 11로부터 간 샘플을 수거하였다. -15일 및 15일에 그룹 13으로부터 간 샘플을 수거하였다. 모든 샘플은 XDH 전령 RNA(RT-qPCR) 및 XDH 단백질(웨스턴 블롯)의 수준에 대해 분석되었다.
RT-qPCR 분석을 위해, 각각의 개별 동물로부터의 평균 간 XDH mRNA 수준(GAPDH)을 각각의 투여 전 샘플로 정규화하여 각각의 지정된 시점에 투여 전 대비 XDH mRNA의 퍼센트를 결정하였다(도 2).
간 XDH 단백질 수준은 웨스턴 블롯을 사용하여 분석하였다. 각 개별 동물에 대한 베타-액틴에 대한 간 XDH 단백질 수준을 각각의 투여 전 수준으로 정규화하여 각 특정 시점에서 투여 전 대비 XDH 단백질의 퍼센트를 결정하였다(도 3).
도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, XDH mRNA에 대한 가장 큰 사일런싱은 AD-1136091 그룹에 대해 관찰된 66%의 최대 억제와 함께 투여 후 21일에 관찰되었다. 부분 회복은 43일과 64일에 관찰되었다. 시험된 듀플렉스에 따라 21일 또는 43일에 관찰된 최대 억제와 함께 간 XDH 단백질에 대해 더 큰 범위의 사일런싱이 관찰되었다. AD-1136091로 치료한 동물의 경우 XDH 간 단백질 수준이 최대 91% 감소하였고 투여 후 64일까지 부분 회복이 나타났다. 이들 결과는 XDH를 표적화하는 예시적인 듀플렉스 제제를 사용한 치료가 생체내에서 XDH의 mRNA 수준 및 단백질 수준 둘다를 효과적으로 감소시킴을 입증한다.
등가물
당업자는 단지 통상의 실험, 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예 및 방법에 대한 많은 등가물을 인지하거나 이를 사용하여 확인할 수 있다. 이러한 균등물을 하기의 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> XANTHINE DEHYDROGENASE (XDH) IRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 121301-12920 <140> <141> <150> 63/153,983 <151> 2021-02-26 <150> 63/040,587 <151> 2020-06-18 <160> 2419 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5715 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 acagagcagt gataactacc tgccagtgtc tcttaggagt gaggtacctg gagttcgggg 60 accccaacct gtgacaatga cagcagacaa attggttttc tttgtgaatg gcagaaaggt 120 ggtggagaaa aatgcagatc cagagacaac ccttttggcc tacctgagaa gaaagttggg 180 gctgagtgga accaagctcg gctgtggaga ggggggctgc ggggcttgca cagtgatgct 240 ctccaagtat gatcgtctgc agaacaagat cgtccacttt tctgccaatg cctgcctggc 300 ccccatctgc tccttgcacc atgttgcagt gacaactgtg gaaggaatag gaagcaccaa 360 gacgaggctg catcctgtgc aggagagaat tgccaaaagc cacggctccc agtgcgggtt 420 ctgcacccct ggcatcgtca tgagtatgta cacactgctc cggaatcagc ccgagcccac 480 catggaggag attgagaatg ccttccaagg aaatctgtgc cgctgcacag gctacagacc 540 catcctccag ggcttccgga cctttgccag ggatggtgga 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Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 40 cucuccaagu augaucgucu u 21 <210> 41 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 41 gaucgucugc agaacaagau u 21 <210> 42 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 42 cgucugcaga acaagaucgu u 21 <210> 43 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 43 gucugcagaa caagaucguc u 21 <210> 44 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 44 ucugcagaac aagaucgucc u 21 <210> 45 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 45 gcagaacaag aucguccacu u 21 <210> 46 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 46 cagaacaaga ucguccacuu u 21 <210> 47 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 47 gaacaagauc guccacuuuu u 21 <210> 48 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 48 aacaagaucg uccacuuuuc u 21 <210> 49 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 49 acaagaucgu ccacuuuucu u 21 <210> 50 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 50 caagaucguc cacuuuucug u 21 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 72 gccuuccaag gaaaucugug u 21 <210> 73 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 73 ccuuccaagg aaaucugugc u 21 <210> 74 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 74 gagaugaagu ucaagaauau u 21 <210> 75 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 75 gaugaaguuc aagaauaugc u 21 <210> 76 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 76 aaguucaaga auaugcuguu u 21 <210> 77 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 77 aguucaagaa 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Synthetic oligonucleotide" <400> 1855 uuguuucauu uccgcugaug u 21 <210> 1856 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1856 uguuucauuu ccgcugauga u 21 <210> 1857 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1857 guuucauuuc cgcugaugau u 21 <210> 1858 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1858 uuucauuucc gcugaugaug u 21 <210> 1859 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1859 ggagauggag cucuuugugu u 21 <210> 1860 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1860 gagauggagc 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<213> Homo sapiens <400> 2324 uucucagcau ucaagcaggc cuc 23 <210> 2325 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2325 ucucagcauu caagcaggcc ucc 23 <210> 2326 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2326 cucagcauuc aagcaggccu ccc 23 <210> 2327 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2327 cuaagaaggu uccaggguuu guu 23 <210> 2328 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2328 uaagaagguu ccaggguuug uuu 23 <210> 2329 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2329 aagaagguuc caggguuugu uug 23 <210> 2330 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2330 agaagguucc aggguuuguu ugu 23 <210> 2331 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2331 gaagguucca ggguuuguuu guu 23 <210> 2332 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2332 aagguuccag gguuuguuug uuu 23 <210> 2333 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2333 agguuccagg guuuguuugu uuc 23 <210> 2334 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2334 guuccagggu uuguuuguuu cau 23 <210> 2335 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2335 uuccaggguu uguuuguuuc auu 23 <210> 2336 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2336 ggguuuguuu guuucauuuc cgc 23 <210> 2337 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2337 gguuuguuug uuucauuucc gcu 23 <210> 2338 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2338 uuuguuuguu ucauuuccgc uga 23 <210> 2339 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2339 uuguuuguuu cauuuccgcu gau 23 <210> 2340 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2340 uguuuguuuc auuuccgcug aug 23 <210> 2341 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2341 guuuguuuca uuuccgcuga uga 23 <210> 2342 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2342 uuuguuucau uuccgcugau gau 23 <210> 2343 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2343 uuguuucauu uccgcugaug aug 23 <210> 2344 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2344 uguuucauuu ccgcugauga ugu 23 <210> 2345 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2345 ggggagaugg agcucuuugu guc 23 <210> 2346 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2346 gggagaugga gcucuuugug ucu 23 <210> 2347 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2347 ggagauggag cucuuugugu cua 23 <210> 2348 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2348 gagauggagc ucuuuguguc uac 23 <210> 2349 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2349 agauggagcu cuuugugucu aca 23 <210> 2350 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2350 gauggagcuc uuugugucua cac 23 <210> 2351 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2351 auggagcucu uugugucuac aca 23 <210> 2352 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2352 uggagcucuu ugugucuaca cag 23 <210> 2353 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2353 cuuugugucu acacagaaca cca 23 <210> 2354 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2354 uuugugucua cacagaacac cau 23 <210> 2355 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2355 uugugucuac acagaacacc aug 23 <210> 2356 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2356 ugugucuaca cagaacacca uga 23 <210> 2357 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2357 gugucuacac agaacaccau gaa 23 <210> 2358 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2358 ugucuacaca gaacaccaug aag 23 <210> 2359 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2359 gucuacacag aacaccauga aga 23 <210> 2360 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2360 ucuacacaga acaccaugaa gac 23 <210> 2361 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2361 uggggaacac ccaggaucuc ucu 23 <210> 2362 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2362 ggggaacacc caggaucucu cuc 23 <210> 2363 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2363 gggaacaccc aggaucucuc uca 23 <210> 2364 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2364 ggaacaccca ggaucucucu cag 23 <210> 2365 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2365 gaacacccag gaucucucuc aga 23 <210> 2366 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2366 aacacccagg aucucucuca gag 23 <210> 2367 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2367 acacccagga ucucucucag agu 23 <210> 2368 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2368 cacccaggau cucucucaga gua 23 <210> 2369 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2369 acccaggauc ucucucagag uau 23 <210> 2370 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2370 cccaggaucu cucucagagu auu 23 <210> 2371 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2371 cucucagagu auuauggaac gag 23 <210> 2372 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2372 ucagaguauu auggaacgag cuu 23 <210> 2373 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2373 cagaguauua uggaacgagc uuu 23 <210> 2374 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2374 agaguauuau ggaacgagcu uua 23 <210> 2375 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2375 gaguauuaug gaacgagcuu uau 23 <210> 2376 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2376 aguauuaugg aacgagcuuu auu 23 <210> 2377 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2377 guauuaugga acgagcuuua uuc 23 <210> 2378 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2378 uauuauggaa cgagcuuuau ucc 23 <210> 2379 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2379 auuauggaac gagcuuuauu cca 23 <210> 2380 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2380 cccucuuccu ggcugcuucu auc 23 <210> 2381 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2381 ccucuuccug gcugcuucua ucu 23 <210> 2382 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2382 cucuuccugg cugcuucuau cuu 23 <210> 2383 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2383 cuggcugcuu cuaucuucuu ugc 23 <210> 2384 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2384 uaucuucuuu gccaucaaag aug 23 <210> 2385 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2385 ucuucuuugc caucaaagau gcc 23 <210> 2386 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2386 cuucuuugcc aucaaagaug cca 23 <210> 2387 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2387 uucuuugcca ucaaagaugc cau 23 <210> 2388 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2388 ucuuugccau caaagaugcc auc 23 <210> 2389 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2389 cuuugccauc aaagaugcca ucc 23 <210> 2390 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2390 uuugccauca aagaugccau ccg 23 <210> 2391 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2391 uugccaucaa agaugccauc cgu 23 <210> 2392 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2392 ucaaaccaau gaacagcaaa gca 23 <210> 2393 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2393 caaaccaaug aacagcaaag cau 23 <210> 2394 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2394 aaaccaauga acagcaaagc aua 23 <210> 2395 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2395 aaccaaugaa cagcaaagca uaa 23 <210> 2396 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2396 accaaugaac agcaaagcau aac 23 <210> 2397 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2397 ccaaugaaca gcaaagcaua acc 23 <210> 2398 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2398 caaugaacag caaagcauaa ccu 23 <210> 2399 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2399 aaugaacagc aaagcauaac cuu 23 <210> 2400 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2400 gaacagcaaa gcauaaccuu gaa 23 <210> 2401 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2401 aacagcaaag cauaaccuug aau 23 <210> 2402 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2402 gcaaagcaua accuugaauc uau 23 <210> 2403 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2403 caaagcauaa ccuugaaucu aua 23 <210> 2404 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2404 aaagcauaac cuugaaucua uac 23 <210> 2405 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2405 accuugaauc uauacucaaa uuu 23 <210> 2406 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2406 ccuugaaucu auacucaaau uuu 23 <210> 2407 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2407 uugaaucuau acucaaauuu ugc 23 <210> 2408 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2408 aaucuauacu caaauuuugc aau 23 <210> 2409 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2409 aucuauacuc aaauuuugca aug 23 <210> 2410 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2410 ucuauacuca aauuuugcaa uga 23 <210> 2411 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2411 cuauacucaa auuuugcaau gag 23 <210> 2412 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2412 uauacucaaa uuuugcaaug agg 23 <210> 2413 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2413 auacucaaau uuugcaauga ggc 23 <210> 2414 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2414 uacucaaauu uugcaaugag gca 23 <210> 2415 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2415 acucaaauuu ugcaaugagg cag 23 <210> 2416 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2416 cucaaauuuu gcaaugaggc agu 23 <210> 2417 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2417 ucaaauuuug caaugaggca gug 23 <210> 2418 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2418 caaauuuugc aaugaggcag ugg 23 <210> 2419 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2419 aaauuuugca augaggcagu ggg 23

Claims (74)

  1. 세포 내 크산틴 데하이드로게나제(XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 여기서, 상기 dsRNA가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서의 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA).
  2. 세포 내 크산틴 데하이드로게나제(XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)으로서, 여기서, 상기 dsRNA가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 15-45; 121-162; 226-292; 306-338; 379-402; 428-458; 495-521; 873-907; 1318-1344; 1381-1407; 1604-1643; 1700-1723; 1960-1991; 1996-2029; 2044-2067; 2128-2174; 2186-2208; 2289-2345; 2359-2419; 2689-2722; 2699-2721; 2774-2797; 2930-2958; 2987-3064; 3083-3158; 3195-3221; 3248-3293; 3352-3405; 3460-3520; 3524-3571; 3575-3644; 3870-3963; 4143-4176; 4259-4315; 4355-4379; 4395-4467; 4502-4562; 4577-4648; 4658-4752; 4815-4854; 5199-5277; 5284-5310; 5358-5446; 또는 5677-5713의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA).
  3. 세포 내 크산틴 데하이드로게나제(XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)으로서, 여기서, 상기 dsRNA가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 226-269; 1318-1352; 1953-1998; 2351-2394; 2679-2730; 3867-3916 또는 4510-4574의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산(dsRNA).
  4. 세포 내 크산틴 데하이드로게나제 (XDH)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)으로서, 여기서, 상기 dsRNA가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 123-143; 229-249; 229-251, 230-250; 237-259; 241-263; 271-291; 1320-1342; 1321-1341; 1965-1987; 1971-1993; 2130-2150; 2682-2704; 2689-2711; 2690-2710; 2699-2721; 3880-3900; 또는 3883-3903의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산(dsRNA).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 AD-1395794.1; AD-1136038.3; AD-1395797.1; AD-1135991.3; AD-1297597.2; AD-1395803.1; AD-1395805.1; AD-1395807.1; AD-1395811.1; AD-1297663.2; AD-1136008.2; AD-1395816.1; AD-1136061.2; AD-1135987.2; AD-1395823.1; AD-1136166.3; 및 AD-1136169로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 AD-1136091, AD-1395794, AD-1395805, AD-1136008, AD-1136038, AD-1395823, AD-1395816, AD-1136061, AD-1395811, 및 AD-1136166으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2699-2721의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 듀플렉스 AD-1136091의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드; 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하거나 상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하거나; 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하거나; 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나가 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 2'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드 (GNA), 및 2-O-(N-메틸아세트아미드) 변형된 뉴클레오타이드 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드의 적어도 하나가 LNA, HNA, CeNA, 2’-메톡시에틸, 2’-O-알킬, 2’-O-알릴, 2’-C- 알릴, 2’-플루오로, 2’-데옥시, 2’-하이드록실, 및 글리콜 변형된 뉴클레오타이드(GNA); 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드의 적어도 하나가 데옥시-뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 2’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드 (GNA) 및 비닐-포스포네이트 뉴클레오타이드 및 2’-O 헥사데실 뉴클레오타이드 변형 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA.
  15. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 상의 변형의 적어도 하나가 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드 변형인, dsRNA.
  16. 제15항에 있어서, 상기 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드 변형이 무염기 변형; 듀플렉스에서 반대 뉴클레오타이드와 미스매치; 및 불안정한 당 변형, 2’-데옥시 변형, 비환형 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 핵산(UNA), 및 글리콜 변형된 핵산(GNA)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 19-30개 뉴클레오타이드 쌍 길이인, dsRNA 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 19-25개 뉴클레오타이드 쌍 길이인, dsRNA 제제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 19-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이인, dsRNA 제제.
  20. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 23-27개 뉴클레오타이드 쌍 길이인, dsRNA 제제.
  21. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 21-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이인, dsRNA 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 독립적으로 30개 이하의 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 21개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥이 23개 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 적어도 17개 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티넨스 가닥이 19-23개 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 19-21개 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개의 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 리간드가 상기 dsRNA 제제의 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된, dsRNA 제제.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 리간드가 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체인, dsRNA 제제.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드가 1가, 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인, dsRNA 제제.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드가
    Figure pct00174
    인, dsRNA 제제.
  34. 제33항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 하기의 식에 나타낸 바와 같이 리간드에 접합되는, dsRNA 제제:
    Figure pct00175

    여기서, X는 O 또는 S이다.
  35. 제34항에 있어서, 상기 X가 O인, dsRNA 제제.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  37. 제36항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결이 하나의 가닥의 3’-말단에 있는, dsRNA 제제.
  38. 제37항에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  39. 제37항에 있어서, 상기 가닥이 센스 가닥인, dsRNA 제제.
  40. 제36항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결이 하나의 가닥의 5’-말단에 있는, dsRNA 제제.
  41. 제40항에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  42. 제40항에 있어서, 상기 가닥이 센스 가닥인, dsRNA 제제.
  43. 제36항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결이 하나의 가닥의 5’- 및 3’-말단 둘다에 있는, dsRNA 제제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5’-말단의 1 위치에서 염기쌍이 AU 염기쌍인, dsRNA 제제.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 함유하는 세포.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 포함하는 크산틴 데하이드로게나제 (XDH)를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, dsRNA 제제가 비완충 용액에 있는, 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비완충 용액이 식염수 또는 물인, 약제학적 조성물.
  50. 제47항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 완충 용액에 있는, 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 완충 용액이 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 완충 용액이 포스페이트 완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
  53. 세포에서 크산틴 데하이드로게나제(XDH) 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시켜 상기 세포에서 XDH 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 세포가 대상체내에 있는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 대상체가 크산틴 데하이드로게나제(XDH) 관련 장애를 갖는, 방법.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포와 상기 dsRNA 제제의 접촉이 크산틴 데하이드로게나제의 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 억제하는, 방법.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 크산틴 데하이드로게나제의 발현의 억제가 상기 대상체의 혈청 중에 크산틴 데하이드로게나제 단백질 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소시키는, 방법.
  59. 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료함을 포함하는, 방법.
  60. 크산틴 데하이드로게나제(XDH) 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 예방학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 XDH 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방함을 포함하는, 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 dsRNA 제제의 대상체로의 투여가 혈청 요산을 감소시키는, 방법.
  62. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 장애가 XDH 관련 질환인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 XDH 관련 질환이 고요산혈증인, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 XDH 관련 질환이 통풍인, 방법.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
  66. 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량 또는 약 5 mg 또는 1000 mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 피하로 투여되는, 방법.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, XDH 관련 질환의 치료를 위해 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 기원의 샘플(들) 중에서 XDH의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 대상체 샘플(들) 중에 XDH의 수준이 혈액 또는 혈청 샘플(들) 중의 크산틴 데하이드로게나제 단백질 수준인, 방법.
  71. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  72. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 바이알.
  73. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 주사기.
  74. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안티센스 가닥을 포함하는 RNA 유도된 사일런싱 복합체:
    (a) 표 2-3 및 6-7 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 가닥
    (b) AD-1395794.1; AD-1136038.3; AD-1395797.1; AD-1135991.3; AD-1297597.2; AD-1395803.1; AD-1395805.1; AD-1395807.1; AD-1395811.1; AD-1297663.2; AD-1136008.2; AD-1395816.1; AD-1136061.2; AD-1135987.2; AD-1395823.1; AD-1136166.3; 및 AD-1136169로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 가닥 및
    (c) AD-1136091, AD-1395794, AD-1395805, AD-1136008, AD-1136038, AD-1395823, AD-1395816, AD-1136061, AD-1395811, 및 AD-1136166으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 가닥.


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