KR20010034847A - 보체-매개성 분해를 야기시키지 않는면역글로불린으로부터 유도된 결합 분자들 - Google Patents
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Abstract
(ⅰ) 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인 및 (ⅱ) 사람 면역글로불린의 중쇄 중 불변 도메인의 전부 또는 일부와 실질적으로 동종성이 있는 아미노산 서열을 갖는 효과인자 도메인(effector domain)을 포함하는 재조합 폴리펩타이드인 결합 분자들로서; 심각한 보체-의존성 분해 또는 표적의 세포-매개성 파괴 없이 상기 결합 분자가 표적 분자에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하며, 더욱 바람직하게는 효과인자 도메인이 FcRn 및/또는 FcγRⅡb에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 분자들이 개시되어 있다. 일반적으로 상기 결합 분자들은 두 개 이상의 인간 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인들로부터 유도된 키메라 도메인들에 기초한 것이다. 바람직한 실시예에서, 영역 233-236 및 영역 327-331이 수정되어 있으며, 그 이상의 잔기들은 상기 분자를 효력없는(null) 대립형질(allotypic)로 만든다. 결합 도메인은 상기 분자에 (일반적으로 임상적으로) 적용하기에 적절한 임의의 공급원으로부터 유도될 수 있고, 예를들면 항체; 효소; 호르몬; 수용체; 사이토킨 또는 항원; 리간드; 및 점착 분자로부터 유도될 수 있다. 또한, 핵산들, 숙주 세포들, 생성 공정들 및 재료들이 개시되어 있으며, 예를들면, B세포 활성화; 유방세포 탈과립화; 식작용을 방해하거나, 제2의 결합 분자가 표적 분자에 결합하는 것을 방해하기 위한 용도가 개시되어 있다. 약학적 제조방법도 개시되어 있다.
Description
면역글로불린들
면역글로불린은 감염으로부터 숙주를 방어하는 것을 도와주는 당단백질이다. 일반적으로 면역글로불린은 중쇄와 경쇄로 이루어져 있으며, 중쇄 및 경쇄의 N-말단 도메인들은 항원에 결합할 수 있는 가변 도메인 또는 V 도메인을 이루고 있다. V 도메인은 불변 도메인 또는 C-말단 도메인에 연결되어 있는데, 불변 도메인은 면역글로불린의 클래스(때로는 서브클래스[이소타입], 알로타입[이소알로타입])을 규정짓는다.
따라서, 포유류 종들에는 면역글로불린들이 IgD, IgG, IgM 및 IgE로 존재한다. 그리고, 사람에서 IgD 클래스는 4 개의 서브클래스(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)로 존재한다. IgG에 있는 C-도메인은 3개의 도메인 Cγ1, Cγ2 및 Cγ3을 포함하며, 이들은 서브클래스들 간에 매우 유사하다(90%이상의 동종성). Cγ1 도메인과 Cγ2 도메인은 힌지(hinge)에 의해 연결되어 있다. 서브클래스의 역할은 종들간에 다양한 것처럼 보인다.
C-도메인은 면역글로불린의 다양한 효과인자로서의 기능을 담당하는 것으로 알려져 있다(자세한 것은 "Antibody Engineering" Ed Capra, Pub. Chem Immunol, Basel, Kurger, Vol 65 pp88-110에 있는 Clark(1997) "IgG 효과인자 메카니즘"를 참조하라).
간단히 말하자면, IgG의 기능들은 일반적으로 Ig의 Fc 영역과 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 다른 결합 분자사이의 상호작용에 의해서 얻어질 수 있으며, 때때로 효과인자 세포(effector cell)상에서 얻어질 수 있다. 이는 효과인자 세포들이 가변(V) 영역을 통해 항체들이 결합되어 있는 표적 세포들을 죽이도록 야기한다. 또한, 용해성 항원들에 대한 항체들은 면역 복합체들을 형성하고, 면역복합체는 FcγR에 표적화되어, 결과적으로 FcγR가 면역복합체를 섭취(옵소닌작용)하거나, 효과인자 세포들를 자극하고 사이토킨들을 방출하게 한다.
다중 수용체 형태들이 생김에 따라 상황이 더 복잡할 수 있으나, 사람에서는 세가지의 클래스들의 FcγR가 특징화되어 있다.
상기 세가지 클래스들은 다음과 같다:
(ⅰ) FcγRⅠ(CD64)는 단량체 IgG와 높은 친화력으로 결합하며, 대식세포, 단핵세포 및 때때로 호중구와 호산구에서 발현된다.
(ⅱ) FcγRⅡ(CD32)는 매체(medium)와 함께 복합체 IgG에 낮은 친화력으로 결합하며, 광범위하게 발현된다. 상기 수용체는 2개의 중요한 타입, FcγRⅡa, FcγRⅡb로 구분된다.
'a' 형태의 수용체는 사멸(killing)에 관여하는 많은 세포들(예를들면, 대식세포, 단핵세포, 호중구)에서 발견되며, 사멸 과정을 활성화할 수 있는 것처럼 보이고, 두 개의 선택적인 대립형질(alleles)로서 나타난다.
'b'형태의 수용체는 억제성 공정에서 역할을 하는 것처럼 보이며, B-세포, 대식세포, 유방 세포 및 호중구에서 발견된다. B-세포에서, 'b'형태는 면역글로불린이 더 생산되는 것을 억제하며 이소타입이 예를들면 IgE클래스로 스위칭되는 것을 억제하는 기능을 하는 것처럼 보인다. 대식세포에서, 'b'형태는 FcγRⅡa를 통해 매개되는 식작용을 방해하는 역할을 한다. 호산구 및 유방 세포에서, 'b'형태는 분리된 수용체들에 결합한 IgE를 통해 상기 세포들의 활성화를 억제하는 것을 도울 수 있다.
(ⅲ) FcγRⅢ(CD16)는 매체(medium)와 함께 IgG에 낮은 친화력으로 결합하며, 두 타입으로 존재한다. FcγRⅢa는 NK세포, 대식세포, 호산구 및 몇 개의 단핵세포 및 T세포에서 발견되며, ADCC를 매개한다. FcγRⅢb는 호산구에서 높은 수준으로 발현된다. 상기 두 타입 모두 상이한 알로타입 형태들을 갖고 있다.
IgG항체는 FcγR에 결합할 뿐만 아니라 보체를 활성화시킬 수 있으며, 그 결과로 세포 분해, 옵소닌작용, 또는 사이토킨 분비와 염증반응을 야기시킬 수 있다. 또한, Fc 영역은 (소위 'FcRn'을 통한) 신생아로의 IgG 수송; (또한 FcRn-타입 수용체에 의해 그 효과가 날 것으로 생각되는-Ghetie and Ward(1997) Immunology Today 18, 592-598참조) 증가된 반감기; 및 자가-응집화와 같은 성질을 매개한다. 또한, Fc-영역은 단백질 A 및 단백질 G과의 상호작용(FcRn의 결합과 유사한 것처럼 보이는 상호작용임)에 관여한다.
면역글로불린의 조작
상기 언급한 많은 Fc-매개성 성질들은 천연적으로 존재하는 항체 또는 인위적으로 제작된 항체들에서 바람직한 것일 수 있다. 그러나, 특히 세포 사멸 또는 사이토킨 분비와 그 결과물인 염증반응이 부적절하고 바람직하지 않는 경우가 있을 수 있다.
그러나, 마찬가지로 몇 개의 Fc-매개성 기능들 예를들면, 장기간의 플라스마 반감기를 유지하는 것은 바람직할 수 있다.
사람 IgG4는 예를들면 보체를 활성화시키지 않으며, IgG2는 FcγRⅠ 수용체에 높은 친화력으로 결합하지 않는다고 알려져 있고, 이로인해 이전에 몇몇의 경우 이들이 사용되어 오고 있다(TNF 수용체 융합 단백질이 IgG4 Fc와 함께 만들어졌다).
그러나, 아마도 여러 형태의 FcγR들이 존재하기 때문에, 어떠한 사람 서브클래스도 모든 상황에서 기능 또는 보체 활성화를 야기시키는 관련된 모든 Fc 효과인자를 결여하지는 못한다. 따라서, 예를들면 몇 명의 사람들에서 IgG4는 항체 의존성 세포매개성 세포독성(ADCC)을 야기시킬 수 있으며, IgG2는 FcγRⅡa 수용체의 한 대립형질 형태에 결합하고 또한 보체를 활성화시킨다.
또다른 접근으로, 기능에 중요한 잔기들을 치환하기 위해 Fc서열을 돌연변이시켜왔다. 몇 개의 표적 잔기들이 동정되고 공개되었다(Clark 1997, supra의 review 참조). 이것은, CH2 도메인 중 보존된 부위, 아래쪽 힌지 영역에 있는 몇 개의 잔기들(예, 서열 ELLGGP) 및 위치 331에 있는 프롤린 그리고 위치 318-322에 있는 서열 E-x-K-x-K에 결합된 N-결합 탄수화물을 포함한다. 최근 한 예가 Cole et al (1997) Journal of Immunology 159, 3613-3621에 의해 공개되어 있다. 여기에서는, 잔기 234, 235 및 237이 알라닌으로 변이되었다(또는 잔기 235의 경우에는 때때로 Glu로 변이되어 있다). 그러나, 이들 모두는 사람 IgG에서 이러한 위치들에 일상적이지 않은 잔기들이다. 따라서, 이러한 부적절한 아미노산의 존재로 인해 Fc는 더 큰 면역성 또는 항원성을 갖게 될 수 있고, 몇 개의 바람직한 Fc 기능들을 잃게 될 수도 있다.
다시, 이러한 전략은 치료학적으로 탈글리코실화된(aglycosylated) CD3 항체를 제작하는데 사용되었으며(Routledge et al, 1993 Eur J Immunol 23: 403-411 참조; 또한 UK PA 9206422.9 참조), 억제성 CD18 항체를 제작하는데 사용되었다. 그러나, 여기서 단점은 새로운 재조합 구조물이 비정상적인 서열을 가져서 면역계에서 외부물질로 인식되고 거부될 수 있다는 것이다. 또한, 탈글리코실화된 항체들은 억제성 수용체 FcγRⅡb에 결합할 수 없는 반면, 이러한 결합은 몇몇의 적용예에서는 이로울 수 있다.
면역글로불린을 수정하는 또다른 접근은 WO 92/16562(Lynxvale Ltd)에 개시되어 있는데, 여기서는 항원 CD52에 대한 결합 친화력을 갖는 인간화된(humanised) IgG1 항체 CAMPATH1H의 알로타입을 수정하는 것에 대해 검토하고 있다. CD52 항원은 사람 림프세포 및 단핵세포에서 발견되었으며, T-세포 림프종 치료, B-세포 림프종 치료 및 백혈병 치료, 기관의 면역억제, 골수 이식 수용체(recipient)의 치료학적 표적으로 사용되었으며, 또한, 류마티스성 관절염과 전신성 혈관염과 같은 몇몇의 자가면역질환 및 이와 관련된 질환들 치료의 치료학적 표적으로 사용되었다.
또한, WO 95/05468(Lynxvale Ltd)는 원하는 결합 또는 다른 효과인자 기능을 갖는 Ig(또는 유도체들)에 있어서 알로타입의 결정기를 수정하는 것에 대하여 개시하고 있다.
전술한 바와 같이, 바람직하지 않은 효과들을 감소하면서 바람직한 성질들을 유지하거나 강화시키기 위한 Fc 영역 조작을 용이하게 하는 방법들 또는 재료들은 당업게에 기여할 것이라는 것을 알 수 있다.
본 발명은 면역글로불린 G (IgG) 중쇄 중 수정된 불변 영역으로부터 유도된 아미노산 서열들을 갖는 결합성 폴리펩티드들에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은, 상기 폴리펩티드들을 생산하는 방법들 및 재료들, 그리고 이들을 사용하는 방법들 및 재료들에 관한 것이다.
도 1
Fog-1 항체들에 의해 코팅된 RBC에 의한 FcγRⅠ-함유 세포들의 로제트화(rosetting).
R2R2RBC를 일정 범위의 항체 농도에서 Fog-1 항체들로 코팅시켰으며, 96개-웰 플래이트에서 자라고 있는 B2KA 세포들과 항온배양하였고, RBC의 로제트를 갖는 B2KA 세포들의 백분율을 측정하였다. 오차 막대기는 3개의 웰에 대한 표준 편차값을 의미한다. 돌연변이체 Fog-1 G1△b, G1△c, G1△ab, G1△ac, G2△a, G4△b 및 G4△c 경우는 G2의 경우(표시되어 있음)와 같이 어떠한 코팅 농도에서도 B2KA 세포들 및 RBC사이의 로제트화가 없었다.
도 2
FcγRⅠ-함유 세포들의 형광염색.
FcγRⅠ 형질감염 세포계, B2KA(a 및 b) 및 3T3+FcγRⅠ+ γ-사슬(c 및 d)을 CAMPATH-1(a 및 c) 또는 Fog-1(b 및 d) 계열의 항체들, 바이오틴화된 항-사람 κ항체들 및 ExtrAvidin-FITC와 순차적으로 항온배양하였다. 형광 강도는 10000 사건에 대해 측정하였으며, 형광의 기하 평균 채널로 그래프를 그렸다.
도 3
형광 염색된 FcγRⅠ-함유 세포들을 히스토그램으로 나타낸 것.
CAMPATH-1 계열의 항체들 100㎍/㎖을 사용하여 도 2에서와 같이 B2KA 세포들을 염색하였다. 각 형광 채널에 있는 세포 수를 보여주는 히스토그램 그래프는 대표적인 항체들과 중첩되었다.
도 4
Fog-1 계열의 항체들로 감작된 RBC에 대한 사람 단핵세포의 CL 반응.
R1R1RBC는 일정 농도 범위 이상의 항체들로 코딩되었다. 각 세포당 결합된 항체들의 숫자 및 RBC에 대한 단핵세포의 CL 반응을 설명된 각 시료에 대하여 측정하였다.
도 5
Fog-1 G1에 기인한 CL에 대한 다른 Fog-1의 억제작용.
RBC는 2㎍/㎖ Fog-1 G1 및 표시된 다른 농도의 Fog-1 Ab에 의해 감작되었다. 도 4에서, 이들 Ab는 낮은 CL 반응을 나타내게 하였다. 단핵세포들의 CL반응을 측정하였다. 단독의 2㎍/㎖ Fog-1 G1에 의한 반응을 100%로 취하였다.
도 6
임상 혈청에 대한 CL 반응의 Fog-1 G2△a에 의한 억제작용.
RBC를 일정량의 Fog-1 G1(20㎍/㎖) 또는 임상적으로 관련있는 혈청 그리고 다른 양의 Fog-1 G2△a로 감작시켰다. 100% 반응은 표준 양의 BRAD 5에 의해 획득되었다. Fog-1 G2△a가 없는 경우 % 반응은 G1: 150%, 혈청 A: 142%, 혈청 B: 265%, 혈청 C: 200%, 혈청 D: 163%, 혈청 E: 94%, 항-C+D 혈청: 259% 및 항-K 혈청: 119%이었다.
도 7
CAMPATH-1 계열의 항체들에 의해 매개되는 보체 분해.
사람 PBMC를51Cr로 표지화하고 보체 공급원으로 혈청이 있는 상태에서 항체들과 항온배양하였다. 발생한 분해의 크기로 특정 Cr 분비(%)를 그래프화하였다.
도 8
CAMPATH-1 G1에 의해 매개되는 보체 분해반응의 CAMPATH-1 G2△a에 의한 억제작용.
시료가 일정량(6.25㎍/㎖ 최종농도)의 CAMPATH-1 G1 및 증가하는 양의 CAMPATH-1 G2△을 함유하는 것을 제외하고는 보체분해반응을 도 7과 같이 수행시켰다.
도 9
CAMPATH-1계열의 항체들에 의해 매개되는 ADCC.
사람 PBMC를51Cr로 표지화하고 항체와 항온배양하였다. 세척한 후, 세포들을 효과인자 세포로 작용하는 또다른 PBMC와 항온배양하였으며, 효과인자:표적 비율은 20:1이었다. 발생한 분해의 크기로 특정 Cr 분비(%)를 그래프화하였다.
도 10a
Fog-1계열의 항체들에 의해 매개되는 RhD+RBC의 ADCC
도 10b
Fog-1계열의 항체들에 의해 매개되는 RhD+RBC의 ADCC
도 11a
2 ng/㎎의 Fog-1 G1에 의해 매개되는 RhD+RBC의 ADCC에 있어서 Fog-1 항체들의 억제작용.
도 11b
Fog-1 G1에 의해 매개되는 RhD+RBC의 ADCC에 있어서 Fog-1 항체들의 억제작용.
RBC를 일정량의 Fog-1 G1(2ng/㎖)으로 구성된 항체들 및 다른 농도의 억제인자 항체들의 혼합물로 감작화시켰다.
도 12
3 ng/㎎의 폴리클론성 항-RhD에 의해 매개되는 RhD+RBC의 ADCC에 있어서 Fog-1 항체들의 억제작용.
도 13a
FcγRⅡa 131H/H 함유 세포들의 형광염색.
형질감염된 3T6+FcγRⅡa 131H/H 계의 세포들을 염소 F(ab') 항-사람 κ와 합성된 Fog-1 항체들과 항온배양하고 나서 FITC-결합된 원숭이 항-염소 IgG와 항온배양하였다. 형광 강도를 10000 사건에 대해 측정하였으며, 형광의 기하 평균 채널을 그래프화하였다.
도 13b
FcγRⅡa 131R/R 함유 세포들의 형광염색.
형질감염된 3T6+FcγRⅡa 131R/R 계의 세포들을 FITC-결합된 염소 F(ab') 항-사람 κ와 합성된 Fog-1 항체들과 항온배양하였다. 형광 강도를 10000 사건에 대해 측정하였으며, 형광의 기하 평균 채널을 그래프화하였다.
도 14a
FcγRⅡb1★함유 세포들의 형광염색.
형질감염된 3T6+FcγRb1★계를 사용하고, FITC-결합된 염소 F(ab') 항-사람 κ및 표지화되지 않은 염소 F(ab') 항-사람 κ의 혼합물을 사용하여 Fog-1 항체들을 합성하면서, 도 13b와 같은 실험을 수행하였다.
도 14b
FcγRⅢb1 NA1 함유 세포들의 형광염색.
형질감염된 CHO+FcγRⅢb NA1계를 사용하면서 도 13과 같은 실험을 수행하였다.
도 14c
FcγRⅢb1 NA2 함유 세포들의 형광염색.
형질감염된 CHO+FcγRⅢb NA2계를 사용하면서 도 13과 같은 실험을 수행하였다.
도 15
도 15는 표 1을 나타내며, 야생형 G1, G2 및 G4 서열들에 만들어진 돌연변이들을 비교하고 있다.
도 16
도 16은 표 2을 나타내며, 항체 활성들을 요약한 것이다.
도 17
도 17은 몇몇의 수정된 CH2 서열들 및 야생형 CH2 서열들을 보여 주며, G1△ab, G2△a, G1△ac로 표시된 서열들을 포함하고 있다.
본 발명자들은 사람 IgG 서브클래스 서열들의 신규 조합을 사용하여, 비-자연적이면서 사람-모방성 Fc 서열들을 포함하는 키메라 폴리펩타이드를 만들었는데, 그럼에도 불구하고 이것은 FcγR을 통해 보체를 활성화시키거나 세포독성 활성을 야기시키지 못하였다. 동시에 몇몇의 바람직한 IgG 성질들은 유지하였다. 예를들면, 상기 폴리펩티드는 '비-사람' 아미노산들을 함유하지 않으며, 따라서 아마도 면역원성을 감소시킬 것이다. 더욱이, 이것은 아직도 단백질 A에 결합하는데, 이는 FcRn(신생아 Fc 수용체)와의 상호작용을 통해 사람 태반을 가로지를 수 있다는 것과 일치한다.
서열들을 개발하는 방법 및 몇몇의 입증된 성질들을 하기 본 명세서에서 더욱 자세히 검토할 것이다. 그러나, 간단히 말하면, 본 발명자들은 세 개의 상이한 IgG 서열(1, 2 및 4)에 기초하여 다수의 구조물들을 공식화하였다. 이러한 항체들의 관련된 영역들이 동종성을 공유하는데도 불구하고, 길이 면에서 이들이 정확히 대응되는 것이 아니므로, 자연 서열로부터 활성을 보유하는 유도체 서열들을 만드는 공정을 복잡하게 한다. 제작된 항체들은 모델 항원계 RhD(Fog1) 및 CD52(CAMPATH-1H)와 같은 상황에서 어버이 대조군 항체들(parental control antibodies)과 비교하였다. 놀랍게도, 어버이 분자들에서 찾을 수 없었던 활성들의 필요 조합을 갖는 많은 서열들이 개발되었다. 일반적으로 말하자면, 이러한 것들은 다른 서브클래스의 대응 영역과 일치하는 수정(일반적으로 2, 3 또는 4개의 아미노산들)을 함유하고 있는 1개 이상의 영역들 또는 블록들을 갖고 있다. 관심있는 2 개의 특정 영역들 또는 블록들로는 233-236과 327, 330, 331이 있다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 일면은, (ⅰ) 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인 및 (ⅱ) 사람 면역글로불린 중쇄의 불변 도메인의 전부 또는 일부와 실질적인 동종성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 효과인자 도메인을 포함하고 있는 폴리펩타이드 결합 분자로서; 상기 결합 분자는 표적에 심각한 보체-의존성 분해 또는 세포매개성 파괴를 야기시키지 아니하면서 표적 분자에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하며; 이에 의해 효과인자 도메인이 바람직하게는 FcRn 또는 FcγRⅡb에, 더욱 바람직하게는 FcRn 및 FcγRⅡb 모두에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 분자를 개시하고 있다.
FcRn에 특이적으로 결합한다는 것은 단백질 A에 특이적으로 결합할 수 있는 능력에 의해 입증될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 결합 분자는 (예를들면, '차단성' 항체들이 있는 상황에서) 임상적인 성질들을 향상시켰다. 이것은 FcγRⅠ, FcγRⅡa 및 FcγRⅢ에 대한 친화력이 감소되었으나 단백질 A (및 FcRn, 따라서 신생아로 이동될 수 있으며 높은 반감기를 갖도록 함) 및/또는 FcγRⅡb에 결합하는 능력을 유지하는 Fc-유래의 효과인자 도메인이 공급됨으로 획득된다. 따라서, 본 발명의 분자의 천연 Fc 영역에 있어서, IgG들에서 FcRn와 결합하는데 중요한 잔기들은 수정할 필요가 없다.
일반적으로 효과인자 영역이 수용체 FcγRⅠ에 대해 갖는 친화력의 감소는, (그것이 유래된 Fc 영역과 비교해 볼 때) 바람직한 실시예에서 100배 이상이 될 수 있다. 상기 토의한 낮아진 친화력을 갖는 수용체들의 경우, 친화력의 감소는, 비록 가장 바람직한 실시예에서는 500배만큼 높을 수 있음에도 불구하고, 예를들면 약 2-10 배만큼 보다 적을 수 있다. 일반적으로 화학발광 분석에 있어서 친화력의 감소는(더욱 자세한 것은 하기에 기재됨), 30-300배 정도로 높을 수 있다. 감소된 보체 활성은 50배 정도될 수 있다. ADCC에 대응하는 특징은 한층 더 클 수 있는데, 예를들면, 10,000배이다. 그러나, 당업자들은 이러한 (감소된) 활성의 조합에 의해 정밀한 수준의 감소와 상관없이 다른 응용예들에서 아직도 잇점이 있을 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
IgG1/IgG2 및 IgG1/IgG4 키메라들이 과거에 제작되었지만(예를들면, Morgan et al(1995) Immunology 86: 319-324, 또는 Chappel et al(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 9036-9040, 또는 Greenwood et al(1993) Eur J Immunol 23: 1098-1104 참조하라), 이들은 본 발명의 결합 분자들이 갖는 성질들을 전혀 보여주고 있지 않다.
결합 분자의 다양한 기능들은, 예를들면, 하기 개시된 방법들 또는 이들과 유사한 방법을 사용하여, 당업자에 의해 부담없이 평가될 수 있다. 예를들면, FcγR 결합 성질은 직접적으로 평가될 수 있거나, 예를들면 단핵세포의 화학발광을 야기시킬 수 없다는 것을 통해, 간접적으로 평가될 수 있다.
특히, 상당한 보체 의존성 분해(일반적으로 C1q 분자의 감소된 친화력에 의할 것이다)는, 예를들면 (하기 설명한 바와 같이) 혈청의 형태로 있는 보체 성분들의 존재하에서 표적 세포들로부터의 CR-51 분비에 의해 측정될 수 있으며, 이것에 의해 결합 분자는 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하로 특이적인 표적 세포 분해를 야기시킨다.
마찬가지로, 표적의 세포매개성 파괴는 적절한 세포독성 세포들, 예를들면 혈액의 효과인자 단핵 세포들(blool mononuclear effector cells, 하기 설명되어 있음)의 존재하에서 표적세포들로부터의 CR-51 분비에 의해 측정될 수 있으며, 이로인해, 결합 분자는 5% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 표적 세포 분해를 야기시킬 수 있다.
직접적인 측정에 대한 대안으로, 기능성은 기능성있는 면역글로불린에서 이들의 특성을 방해하는 능력에 의해 추론될 수 있다. 예를들면, 세포의 보체 분해 또는 (예를들면 ADCC에 의해) 세포의 사멸을 보호하는 효과를 제공하는 것 또는 감작된 세포들에 대한 단핵세포들의 반응을 방해하는 것이 있다.
본 발명의 이러한 측면에 대한 바람직한 실시예에서, 효과인자 도메인은 사람 IgG1, IgG2 또는 IgG4 유래의 CH2 서열과 실질적인 동종성이 있는 아미노산 서열을 포함하는데, 상기 서열은 EU 넘버링 시스템하에서 지정된 위치에서 다음과 같은 수정들(아미노산 치환 또는 결실)을 포함하고 있다(Kabat et al "Sequences of proteins of immunological interest". Bethesda, US Department of Health and Human Services, NIH, 1991 참조하라).
| 위 치 | 아미노산 |
| 233234235236327330331 | PVA(잔기 없거나) GGSS |
바람직한 실시예에서, 이러한 치환들은 '블록' 233-236 및/또는 327 330, 331에서 만들어졌다. 따라서, CH2 도메인에 있는 돌연변이된 영역은 치환된 잔기들이 유래된 서브클래스와 100% 동종성이 있으므로, 상기 영역이 면역계의 B-세포 또는 T-세포 에피토프를 나타낼 가능성을 감소시킬 것이다.
상기 특징들을 갖는 것으로 IgG1, IgG2 또는 IgG4에 기초한 수 개의 돌연변이 면역글로불린들이 제작되었으며, 필요한 성질들을 갖는 것으로 나타났다. 비록 개별적인 잔기 돌연변이들 중 몇 개는 선행기술의 결합 분자들내에서 만들어졌지만, 상술된 조합들은 획득된 기능들 때문에 신규한 것이다.
결합 분자의 바람직한 형태는 하기에서 자세히 설명할 것이다:
효과인자 도메인
펩티드는, 사람 면역글로불린 불변 영역, 바람직하게는 IgG C-도메인 전부 또는 일부와 실질적으로 동종성이 있는 아미노산 서열을 갖는 효과인자 도메인을 포함한다.
사람 C 영역에 대한 많은 서열들이 개시되어 왔다; Clark (1997) supra를 참조하라. 사람 면역글로불린 중쇄들에 대한 다른 서열들은 SwissProt 및 PIR 데이타베이스로부터 Lasergene 소프트웨어를 이용하여 얻을 수 있다(DNAStar Limited, London UK). 허가번호는, 사람 Igγ-1 사슬 C 영역의 경우 A93433, B90563, A90564, B91668, A91723 및 A02146이고, 사람 Igγ-2 사슬 C 영역의 경우 A93906, A92809, A90752, A93132, A02148이며, 사람 Igγ-4 사슬 C 영역의 경우 A90933, A90249, A02150이고, 사람 Igγ-3 사슬 C 영역의 경우 A23511이다.
동종성(또는 일치성, 또는 유사성)은 편리한 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 동종성은 코딩하는 핵산 서열 또는 코딩된 아미노산 서열의 수준으로 측정될 수 있다. "실질적으로 동종성이 있는"은, 포함된 아미노산 서열이 적어도 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%의 동종성을, 가작 바람직하게는 적어도 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97% 또는 약 99%의 동종성을 관련 면역글로불린과 공유한다는 것을 의미한다.
유사성 또는 동종성은 Altschul et al. (1990) J.Mol. Biol. 215: 403-10 TBLASTN 프로그램에 의해 정의되고 결정될 수 있다. 상기 프로그램은 당업계의 표준 용도이며, 이것이 바람직할 수 있으며, 표준 프로그램 BestFit은 Wisconsin Package, Version 8, September 1994(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA, Wisconsin 53711)의 일부이다. BestFit은 두 서열 사이에서 최고의 유사성 구역을 갖는 최적의 배열을 제공한다. 최적의 배열은 Smith and Waterman의 국소적인 동종성 알고리즘을 이용하여 일치하는 숫자를 최고화하기 위해 간극(gap)을 삽입함으로서 찾아진다.
본 발명의 분자를 인식하기 위해 이러한 평가는 필요한 조합의 활성들의 평가와 함께 당업자에 의해 부담없이 할 수 있다.
FcγRⅠ, FcγRⅡa, FcγRⅢa 및 FcγRⅢb에 대한 감소된 친화력을 갖는다는 것에 부가하여, '억제성' 수용체 FcγRⅡb에 결합할 수 있는 능력이 효과인자 분자에 의해 어느 정도 보유되거나 획득하게 되는 것이 바람직할 수 있으며, FcγRⅡa 수용체에 대한 친화력보다 더 높은 것이 바람직하고, 그것이 유래된 어버이 Ig 도메인의 친화력과 같은 크기인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명자들에 의해 얻어진 결과들은, 그들이 개발한 결합 분자들이 이러한 성질을 갖는다는 것을 암시한다. 지금까지 당업계에서는 Fc 영역들의 FcγRⅡa 및 FcγRⅡb에 대한 결합이 독립적으로 조작되어 질 수 있다는 것을 알지 못했다. 이러한 능력은 결합 분자들의 치료학적인 잠재력을 증가시키는데 있어서 (단백질 A에 결합할 수 있는 능력으로 지적된 바와 같이) 필요한 다른 기능들을 보충할 수 있다.
특히, 많은 간행물들은 FcγRⅡb가 세포성 과정(cellular process)을 억제할 수 있는 중요한 역할에 촛점을 두었다(Daeron et al, 1995 Immunity 3(5): 635-46; Vanden Herik et al, 1995 Blood 85(8): 2201-11; Sarmay et al, 1996 Immunol Lett 54(2-3): 93-100; Fong et al, 1996 Immunol Lett 54(2-3): 83-91; Sarmay et al, 1996 J Biol Chem 271(48): 30499-504; Unkeless ＆ Jin, 1997 Curr Opin Immnol 9(3): 338-43; Isakov, 1997 Immunol Res 16(1): 85-100; Hunter et al, 1998 Blood 91(5): 1762-8; Malbec et al, 1998 J Immnol 160(4): 1647-58; Clynes et al, 1999 J Exp Med 189(1): 179-85 참조하라). 연구자들은, FcγRⅡ가 다른 수용체들에 교차-결합될 때, FcγRⅡb가 그들로부터의 신호전달을 방해할 수 있으며, 이로인해 B 세포 활성화, 유방 세포 탈과립화 및 대식세포에 의한 식작용과 같은 과정들을 방해할 수 있다는 것을 보여주었다.
따라서, 이러한 활성을 보유하는 본 발명의 결합 분자들은 바람직하지 못한 항체-항원(예를들면, 자가항원 또는 알로항원) 반응들과 경쟁하거나 이 반응들을 경쟁적으로 방해하는데 사용될 수 있을 뿐만아니라, 예를들면 B 세포 활성화를 방해함으로서 더 이상의 자가항체 또는 알로항체 생산을 억제시킴으로서 비-경쟁적으로 이러한 과정들을 방해하는데에도 사용될 수 있다. 이러한 억제성 효과에 대한 다른 실시예 응용들은 알레르기 및 천식 치료(유방 세포 탈과립화의 방해) 그리고 항-RhD 분자들(식작용의 방해)과 관련하여 하기에 설명되어 있다.
효과인자 도메인은 사람 면역글로불린 불변영역으로부터 유래된 것이 바람직하며, IgG C-도메인으로부터 유래된 것이 더욱 바람직하다.
포함된 아미노산 서열은 상기 언급한 수정된 아미노산을 가지면서 사람 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 CH2 서열(즉, 대략적으로 잔기 231-340)과 실질적으로 동종성이 있는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 CH2 서열들은 도 17에 나타나 있으며, 특히 바람직한 것은 G1△ab, G2△a, 또는 G1△ac로 각각 명명하였다.
이러한 서열들은 모두 자연적인 CH3 또는 수정된 CH3과 결합되고 자연적인 힌지 영역 또는 수정된 힌지 영역과 결합될 수 있으며(예를들면 이들 영역과 인접해 있으며), 선택적으로 본 발명의 분자들내에 CH1 서열들을 더 갖고 있다.
그러나, 당업자는 효과인자 도메인(또는 상기 분자의 다른 도메인들)의 다른 부분들은 자연적인 서열들을 포함해야 한다는 필요조건이 없다는 것을 알 수 있을 것이다. - 특히, 본원에 개시한 서열 수정들을, 예를들면 필요한 활성들이 보유되기만 한다면, 문헌으로부터 선택된 다른 것들과 결합하는 것이 바람직할 수 있다. 당업자들은 부가적으로-수정된 (예를 들면 아미노산 부가, 삽입, 결실 또는 치환) 효과인자 도메인들을 포함하는 결합 분자들도 본 발명의 범위안에 속한다는 것을 알 수 있다.
IgG 중쇄-유래의 서열들과 같이 '효력없는 알로타입' 서열들이 특히 바람직할 수 있으며(WO 92/16562 참조), 여기서 알로타입 잔기들은 다른 사람 IgG 서브클래스 분자들에서 발견되는 것들과 일치되도록 돌연변이된 것이다. 이것에 의해 타인에 의한 외래물질로 인식되는 것을 최소화할 수 있다.
결합 도메인 및 표적 분자
펩티드 분자는 표적 분자와 결합할 수 있는 결합 도메인을 포함한다.
결합도메인은 표적 분자와 상호작용할 수 있는 능력을 갖을 것이며, 표적 분자는 바람직하게는 또다른 폴리펩티드일 수 있으나 임의의 표적(예를들면, 탄수화물, (인지질과 같은) 지질 또는 핵산)일 수 있다. 상호작용은 특이성이 있는 것이 바람직하다. 결합 도메인은 효과인자 도메인과 동일한 기원 또는 다른 기원으로 부터 유래될 수 있다.
예를들면, 효과인자 도메인은 일반적으로 항체로부터 유래되는 반면, 결합 도메인은 다른 분자, 예를들면 효소, 호르몬, (세포-결합성 또는 순환성)수용체, 사이토킨 또는 (특이적으로 항체에 결합하는) 항원에 대한 특이성이 있는 분자로부터 유래될 수 있다.
이것은 항체 또는 이들의 유도체, 특히 항체의 자연적이거나 수정된 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 결합 분자는 설치류 또는 camelidae(WO 94/25591 참조) 유래의 항체 결합 도메인 및 상기 설명된 사람 면역글로불린 중쇄를 갖을 수 있다.
또한, 예를들면, 이중-특이성 항체들과 같이(PCT/US92/09965) 한 타입이상의 결합 도메인을 갖는 분자들이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 하나의 '팔'은 표적 세포와 결합하고, 다른 '팔'은 제2의 세포와 결합하여 표적의 사멸을 야기한다. 이러한 경우, 효과인자 부분과의 충돌을 최소화하는 것이 바람직할 수 있으며, 그렇지 않으면 원하는 결과를 방해하는 세포들을 더 활성화시킬 수 있다. '팔들'(즉 결합 도메인)은 Ig 도메인들(예를들면, Fab)에 기초한 것이거나 융합 단백질에서와 같이 다른 단백질들로부터 유래된 것일 수 있으며, 이에 대해서는 하기에 더욱 자세히 설명되어 있다.
결합 분자는 예를들면 공유결합 또는 그외의 결합(소수성 상호작용, 이온성 상호작용 또는 황을 통해 연결된 다리)에 의해 하나이상의 폴리펩티드 사슬을 포함할 수 있다. 예를들면, 이것은 효과인자 도메인을 포함하는 중쇄와 함께 경쇄를 포함할 수 있다. 임의의 적절한 경쇄가 사용될 수 있으며, 예를들면 가장 일반적인 카파 경쇄 알로타입은 일반적인 집단에 있는 Km(3)이다. 그러므로, 이 공통된 카파 경쇄 알로타입을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 왜냐하면 집단내에서 비교적 소수인 일원들은 외래물질로 인식되기 때문이다.
통상적으로 표적은 항체가 경쟁할 용해성 리간드를 갖는 세포 또는 수용체 상의 항원일 것이다.
이것은 치료학적인 표적으로 선택될 수 있으며, 이로인해 이것이 상기 언급한 성질을 갖는 분자들과 결합하는 것, 예를들면 바람직하지 못한 항체들과 경쟁하거나 이를 대체하는 것이 바람직하다. 대안으로는, 세포-매개성 파괴, 항체에 의해 야기된 염증 또는 보체 분해를 야기하지 않고 표적 분자에 그 자체로서 결합하는 것이 바람직할 수 있다. 동시에, 효과인자 도메인은 주로 이동 및/또는 향상된 혈청 반감기를 매개하는데 기능을 발휘할 수 있다. - 이러한 경우 결합 도메인 및 표적 분자는 이러한 성질로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 시스템이 될 수 있다.
본 발명의 결합 분자들이 (몇몇의 면에 있어서) 불활성인 Fc 영역들을 갖는 치료학적인 항체들로서 사용될 수 있는 응용들을 몇 개 선택하여 하기에 설명하고 있다:
1) 태아/신생아의 혈액 세포들 상에 있는 항원성 에피토프에 대한 모계 IgG 알로항체들과의 경쟁
태아 혈액 세포들의 알로면역 질환들은 공통의 병원론을 가지고 있다. 태아 적혈구들, 과립구들 또는 혈소판들 상에 있는 것으로 부계로부터 유전된 항원에 대해 어머니에 의해 IgG 알로항체들이 합성된다. 태아 또는 신생아에 있어서, 항체-코딩된 태아 적혈구들이 파괴되는데, 이는 관련된 세포들에 있어서 순환성 수치를 임상적으로 상당히 감소시킬 수 있다. 관련된 에피토프에 대한 치료상의 항체들은 파괴를 야기시키지 않는 Fc를 가지고 있어서, 모계 항체가 태아 세포에 결합하는 것과 경쟁할 수 있어서 태아세포의 파괴를 억제할 수 있다.
적혈구 알로항원에 대한 항체들은 태아 및 신생아에게 용혈성 질환을 야기시킨다.
가장 중요한 적혈구 세포 알로항원들은 Rh식 혈액형계 및 켈 혈액형계에 있다. 생후예방법에 의해 RhD 항원이 원인인 용혈성 질환의 발생빈도는 극적으로 떨어졌으나, 첫임신동안 모계의 감작때문에 증례(症例)는 아직도 발생한다. 또한, 다른 Rh 항원들(C, c, E, e)은 켈(K1) 항체에 대한 항체들과 같이 용혈성 질환을 야기할 수 있으며, 이것은 나아가 태아 골수에 있는 적혈구조혈을 손상시킬 수 있다.
심각하게 손상된 태아에 대한 최근 치료법은 항원 음성 세포들의 규칙적인 자궁내 수혈로 구성되어 있다. 비-특이성 면역글로불린을 주입하는 것은 이러한 질환에 효과적이지 않은 것으로 보였다. 신생아의 빈혈증 및 빌리루빈과잉혈증은 치환수혈 및/또는 광선요법이 필요할지도 모른다.
RhD 특이성을 갖는 불활성 Fc 구조물(Fog-1로 명명됨)을 사용하는 실험자들은 상기 구조물이 효과인자 메카니즘들(화학발광 및 ADCC에 의해 검출되는 단핵세포 활성화)을 야기시키지 못한다는 것을 입증하였으며, 중요하게도 다클론성 항-D을 함유하는 사람 혈청에 의해 야기되는 화학발광 및 ADCC를 방해한다는 것을 보여주었다. ADCC 및 화학발광은 이전에 생체내에서 적혈구 파괴를 예견하는 것으로 보여졌다. 이전에 발행된 연구에서는 또한 Fog-1이 RhD 단백질상의 에피토프에 대하여 대부분의 사람 항-D 혈청과 경쟁할 수 있는 능력을 입증하였다.
혈소판 알로항원들에 대한 항체들은 태아 및 신생아 알로면역 혈소판감소증 (thrombocytopenia)을 야기한다.
가장 많이 관련된 항원은 사람 혈소판 항원 (HPA)-1a이다. HPA-1a 항체들은 350명의 정상 임신중 1명꼴로 악화시키며 1200명 태아중 1명꼴로 심각한 혈소판감소증을 야기한다. 가장 심각한 케이스는 그 결과로 두개내(頭蓋內) 출혈 또는 죽음을 야기한다. 최근 선택하는 치료법은 어머니에게 HPA-1a 음성 혈소판(0.5 %/치료 의 태아 사망의 위험을 가져온다) 및 높은 투여량의 정맥내 면역글로불린을 매주 수혈하는 것인데, 이는 다양하고 예기치 못한 효과를 갖는다. HPA-1a는 혈소판 당단백질 Ⅲa(GPⅢa)상의 단일 에피토프로 정의되며, 상기 에피토프를 인식하는 단일쇄의 Fv는 University of Cambridge Division of Transfusion Medicine에서 구입할 수 있다(Griffin HM, Ouwehand WH. V 유전자 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 나온 혈소판 당단백질 Ⅲa의 루이신-33(PAA1, HPA-1a) 형태에 특이적인 사람 단클로성 항체. Blood 1995; 86: 4430-4436). 이러한 구조물에 기초한 항체들의 사람 혈소판들에 대한 결합은 사람 항-HPA-1a-혈청에 의해 억제될 수 있다. 이러한 억제는 혈청의 경우 특이성 항체들의 최고 역가와 가장 잘 일치하며, 이러한 항체들은 가장 심각한 질환과 연관이 있다. 이것은 재조합 항체 및 혈청 항체들이 혈소판상의 동일한 에피토프에 결합하다는 것을 암시하는 것이다.
상기 적용예들 및 하기 적용예들에서, 경쟁적인 결합 효과에 부가하여, 본 발명의 치료학적인 항체들은 또한 FcγRⅡb를 통해 유익한 억제성 효과를 야기시킬 수 있다.
2) 자가항원 상의 에피토프에 대한 자가항체와의 경쟁
자가항체 매개성 적혈구 파괴
활발한 타입(warm type)의 IgG 자가항체들에 의한 용혈성 빈혈증 및 자가항체들에 의한 혈소판감소증은 적혈구 파괴에 있어서 공통된 메카니즘을 갖고 있다. 양 경우, 자가항체들은 선택된 레파토리의 항원들(적혈구상의 Rh 및 K, 및 혈소판상의 GPⅡb/Ⅲa, GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ)을 표적화하고 있다. 자가항체의 결합은 적혈구의 수명을 단축시켜 각각 빈혈증 또는 혈소판감소증을 야기한다. 적혈구 자가항체 및 혈소판 자가항체들은 각자의 자가항원상에 있는 제한된 수의 B-세포 에피토프를 표적화하는 것 같지는 않다. 이러한 에피토프에 대한 재조합 가변 도메인 항체들은 V 유전자 파아지 디스플레이 기법에 의해 만들어질 수 있다. 관련 에피토프들에 대한 치료학적인 항체들은 불활성 Fc를 가지고 있지만 자가항체들의 결합에 있어서 부모의 적혈구 항체들과 경쟁할 수 있으며, 이로인해 적혈구 파괴를 억제할 수 있다.
굿파스튜어증후군(항-사구체 최하부 세포막(GBM) 질환)
이것은 급-진행성 사구체신염의 주요 원인으로서, 병의 시작으로부터 수주 또는 수개월내에 폐 출혈 및 말기 신부전증으로 진행시킨다. 통상적인 치료법은 강력한 혈장 교환과 협력한 투석 및 면역억제성 치료법에 의존하나, 본질적으로 생명을 위협하는 기회감염증의 진균 또는 바이러스 감염들에 의해 악화될 수 있다. 이러한 질환들은 자가항체들에 의해 매개되고 자가항원은 GBM의 주요 성분인 타입 Ⅳ 콜라겐에 국한되어 있다는 확실한 증거가 있다. GBM 질환에 있어서 자가항체들은 α3(Ⅳ)-사슬의 비-콜라겐(NC1) 도메인에 결합한다고 보여진다. 이러한 서열을 코딩하는 유전자(COL4A3)가 클로닝되고 서열화되었다. 우리는 해로운 항-GBM 자가항체들의 효과가 단클론성 IgG 경쟁자 분자들에 의해 중화될 수 있다고 가설을 세웠으며, 상기 분자들은 α3(Ⅳ)NC1상의 면역우성의 에피토프를 표적화하고 고안에 의해 생물학적으로 불활성인 Fc 도메인을 갖고 있다. 우리는 면역우성 α3(Ⅳ)NC1 에피토프에 결합하나 전형적 효과인자 기능들(the classic effector functions)을 결여하는 재조합 키메라성 IgG 항체를 개발할 것이다. 쥐의 항-α3(Ⅳ)NC1의 가변 도메인들을 코딩하는 유전자들이 개발되고 특성화되었기 때문에(Pusey CD et al, Lab Invest 1987, 56; 23-31 and Ross CN et al, Lab Invest 1996, 74; 1051-1059), 우리는 상기 항체들을 얻을 수 있다.
다시한번, 경쟁적인 결합 효과에 부가하여, 본 발명의 치료학적인 항체들은 또한 FcγRⅡb를 통해 유익한 억제성 효과는 야기할 수 있다.
3) 알레르기 및 천식
알레르기 및 천식은, 목초 화분으로부터의 단백질, 말 분재 진드기 및 그외의 많은 일상적인 항원 공급원과 같은 일상적인 주변 항원들에 대한 부적절한 면역반응에 의해 야기되며, 예로는 말 분재 진드기 데르마토파고이디즈 포테로니시무스의 Der P 1 단백질이 있다. 알레르기 또는 천식에 걸린 사람은 특히 IgE 클래스의 면역글로불린들을 높을 수준으로 생산한다. 이러한 IgE 항체는 유방세포 및 호산구 상의 높은 친화력이 있는 Fc-입실론 RⅠ 수용체에 결합할 수 있다. 알레르기항원에 의해 수용체-결합된 IgE이 교차-결합하면 세포들의 활성화 및 탈과립화를 야기한다. 이것은 과민증반응의 결과로서 심각한 징후 또는 사망을 야기시킬 수 있는 많은 염증성 매개자를 분비한다. 차단 항체의 활동으로 2개의 메카니즘이 예견된다. 첫번째로 불활성 Fc 영역을 갖는 IgG 항체는 알레르기항원이 IgE에 결합하는 것과 경쟁할 수 있다. 이것은 IgE의 교차결합을 방해하여 세포들의 활성화를 방해한다. 이러한 메카니즘의 경우, 불활성 Fc를 갖는 IgG 항체는 IgE와 함께 있는 알레르기항원의 결합과 직접 경쟁하여야 한다.
두번째 중요한 메카니즘은 FcγRⅡb 수용체를 통해 음성 신호전달을 하는 역할과 관련이 있다. Fc 감마 ⅡB과 Fc 입실론 RⅠ이 교차결합하면 오직 Fc 입실론 RⅠ수용체가 교차결합될 때에만 일반적으로 관찰되는 활성화 신호들이 억제되는 결과를 보여주었다. 따라서, FcγRⅡ에 대한 Fc 결합 능력 및 알레르기항원에 대한 항원 특이성을 갖는 IgG 항체을 도입하면 그 결과로 IgE로 코팅된 유방세포들 및 호산구들의 활성화를 억제할 수 있다. 이 경우, IgG 및 IgE 모두가 동시에 알레르기항원에 결합할 수 있도록 IgG 항체가 IgE와는 다른 위치에서 알레르기항원에 결합한다면, IgG 항체는 또한 강력한 음성 효과를 매개할 것이다.
4) 염증성 질환들. 예, 크론병
T-림포구들, 호중구들 및 NK-세포들을 포함한 면역 세포들(백혈구)의 활성화의 만성 상태의 결과로서 병이 야기되는 것처럼 보이는 면역계 질환들이 다수 있다. 이러한 만성 활성화는 일반적으로 염증상태로 나타나는데, 활성화된 세포들이 병에 걸린 조직안으로 계속적으로 이동한다. 조직으로 이동시키기 위해, 상기 세포들은 염증성 매개인자를 받고 이에 반응하여야 하며, 그리고 나서 점착 분자를 조절하여 이들을 우선 혈관벽과 연접하는 세포들에 부착시키고 그후 혈과벽의 세포들사이로 그리고 조직안으로 이동하여야 한다. 백혈구의 표면에 있는 점착 분자들 또는 혈관벽에 연접해 있는 활성화된 상피세포들 상의 대응 리간드를 차단함으로서 이러한 염증반응 사이클을 정지시킬 수 있다. 이러한 활성화 항원은 VAP-1이고 상기 분자에 결합하는 불활성의 Fc를 갖는 항체는 백혈구의 부착 및 염증 위치에서의 이동을 방해하여, 만성 활성화 사이클을 깰 수 있다.
5) 리간드/수용체 상호작용의 억제
겸상적혈구 질환
글루타믹산 대신 발린으로 치환된 것에 의해 특징지워진 사람 헤모글로빈 변이체의 동형접합성(HbSS)은 만성 용혈반응을 야기하며 분자가 탈산소화된 상태에서 탁토이드(tactoid)를 형성하는 경향을 갖도록 야기한다. 이것은 미소순환에서 적혈구가 겸상 형태로 채택되도록 야기하고, 국소적인 지역에선 겸상 "발증"을 야기한다. 이것은 (뼈, 폐, 뇌 또는 배에서는) 혈전증, 형성불능성, 또는 용혈성을 띨 수 있거나, 지라 및 간에서는 괴상 적혈구 울혈과 관련이 있을 수 있다. 이러한 발증 동안 적혈구들이 상피세포들에 부착한다고 가정된다. 이러한 부착 과정은 수 개의 수용체와 이들 각각의 리간드들간의 상호작용에 기초한다. 두 개의 지배적인 부착 경로는 루터란 (Lutheran)과 라미닌 (laminin)간의 상호작용 및 트롬보스폰딘 (thrombospondin)과 아직 정의되지 아니한 적혈구 세포막 지질간의 상호작용이다. 동물 실험에서, 우리는 트롬보스폰딘에 대한 재조합 사람 가변 도메인 항체들이 상피세포들에 대한 겸상 적혈구들의 부착을 감소시킨다는 증거를 얻었다. 우리는 루터란의 라미닌 결합 도메인(세포막 인접 도메인)에 대해 유사한 재조합 가변 도메인 항체들로서 라미닌과의 상호작용을 차단하는 항체를 V 유전자 파아지 디스플레이에 의해 개발할 수 있다고 가정한다. 이러한 가변 도메인 항체 단편들은 불활성 Fc도메인들을 가지고 있어 적혈구 파괴없이 겸상 적혈구들이 상피세포에 부착하는 것을 방해할 수 있는 항체들을 생산 할 수 있다.
혈소판 콜라겐 수용체들의 항체 매개성 차단
우리는 혈전증을 야기하는 내피하 콜라겐; 본래 기능상 접착제로 보이는 인테그린 α2β1(혈소판 당단백질 Ⅰa/Ⅱb) 및 활성화, 전술한 분비 및 응집에 중요한 비-인테그린 당단백질 Ⅵ(GpⅥ)에 의한 혈소판 활성화에 두 개의 수용체가 중요하다는 실질적인 증거를 가지고 있다. 재조합 사람 항체들은 V 유전자 파아지 디스플레이에 의해서 생성될 수 있는데, 각 수용체안에 있는 다른 도메인들을 인식할 수 있으며, 이 항체들은 콜라겐-근거한 항-혈전증을 치료하기 위해 불활성 Fc 도메인을 갖는 리드-항체들을 생산하는데 사용될 수 있다. 이 항체들은 관상 혈전증, 혈관성형 후 재발협착증 및 바이패스(bypass) 이식과 관련된 복합 혈전증을 완화하는데 사용될 수 있다.
6) 때때로 단클론성 항체들은 세포 기능들을 차단하기 위해 사용된다. 예를들면 OKT3은 T-세포 수용체를 차단함으로서 T-세포들을 면역적으로 억제하는데 사용되고, CD18 항체들은 인테그린 분자들에 의한 세포-세포 유착을 방해하는데 사용된다. 그러나, Fc가 Fc 수용체들에 결합하면 사이토킨 분비 및 염증반응을 자극함으로서 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다.
7) 항체 Fc 영역들은 때때로 다른 재조합 단백질들과 결합되어, 융합 분자들이 연장된 생물학적 반감기를 갖도록 한다. 따라서, TNF 수용체들은 사람 IgG4 Fc와 결합되어, 용해성 TNF의 효과들을 방해하는 분자를 형성하였다. IgG Fc와의 융합단백질로서 CTLA4를 합성하였고, CTLA4는 세포 표면 상의 B7 공동수용체(CTLA4의 리간드) 분자에 의한 신호전달을 차단하는데에 사용되었다. 그러나, 다시 융합단백질의 Fc에 의해 야기되는 사이토킨은 바람직하지 못하다.
상기에서 자세히 토의된 적용예들에 적절한 V 도메인들 또는 다른 결합 부위들은 당업자에게 잘 알려질 것이다. 예를들면, CD3 결합 도메인(예를들면, YTH12.5)은 Routledge et al(1991) Eur J Immunol 21, 2717-2725 and Bolt et ag (1993) Eur J Immunol 23, 403-411에 개시되어 있다. CD52 결합 도메인(예를들면, CAMPATH-1)은 Riechmann et al(1988) Nature 332, 323-327에 개시되어 있다. VAP-1 결합 도메인은 Salmi et al (1993) J Exp Med 178:2250-60 및 Smith et al (1998) J Exp Med 188: 17-27에 개시되어 있다. Der p Ⅰ 도메인(예를들면 2C7)은 McElveen et al (1998) Clin Exp Allergy 28, 1427-1434에 개시되어 있다.
따라서, Fc 수용체에 결합할 수 없고 사멸을 야기시키지 않고 보체를 활성화키지 않았으나 표적 분자에 결합했던 결합 분자는, 임의의 부작용들을 최소화하기 위해 상기 실시예들에 모두에서 사용될 수 있다. 특히, '차단' 항체와 같은 것이 상기 1 내지 5 경우에 도입될 수 있으며, 자연적으로 발생하는 항체들에 의한 바람직하지 못한 파괴를 방어할 수 있다. 동일한 차단 타입의 Fc 영역들은 상기 6의 경우에서의 CD3 또는 CD18 항체들 또는 상기 7의 경우에서의 융합용 Fc와 같은 재조합 항체들을 위해 사용될 수 있는 특상의 Fc 영역이다.
결합 도메인 및 효과인자 도메인은 임의의 적절한 방법에 의해 결합될 수 있다. 예를들면 도메인들은 측쇄들을 공유결합시킴으로서 결합될 수 있다. 대안적으로, 시스테인 잔기들의 화학적 환원반응에 의해 발생한 설피드릴기들은 항체 도메인들을 교차결합하는데 사용된다(Rhind, S K (1990) EP 0385601 교차결합된 항체들 및 이들을 제조하는 방법). 마지막으로, 교차결합용의 반응성 기능기를 생성하기 위해 탄수화물 기들의 화학적 수정이 사용된다. 이러한 방법들은 당업자가 사용하는 표준 기법이다. 특히, 이들은 결합 폴리펩티드가 비-단백질 부위들 또는 기능기들을 함유하는 실시예들에 적용가능하다.
일반적으로, 융합 단백질의 형태로 결합 분자를 발현하기 위해 재조합 기술을 사용하는 것이 더욱 적절하다. 이러한 접근에 사용되는 방법 및 재료들은 하기 설명된 바와 같이 본 발명의 또다른 일면을 형성하다.
핵산들
본 발명의 일면으로, 상기 설명된 결합 분자를 코딩하는 핵산이 개시되어 있다.
본 발명에 따른 핵산은 cDNA, RNA, 지놈성 DNA(인트론 포함) 및 수정된 핵산들 또는 수정된 핵산 유사체들(예를들면, 펩티드 핵산)을 포함할 수 있다. 상황상 RNA 등가물이 필요하지 아니하는 한, 예를들면 도면에 DNA 서열이 상술되어 있으나, T대신 U로 치환된 RNA등가물도 내포한다.
본 발명에 따른 핵산 분자들은 실질적으로 순수하거나 균질한 상태로, 또는 종 기원의 다른 핵산들이 없거나 실질적으로 없도록 이들의 자연환경으로부터 분리 및/또는 정제되어 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 "분리된"이란 용어는 이러한 모든 가능성들을 포함한다.
핵산 분자들은 전체적으로 또는 부분적으로 합성될 수 있다. 특히, 자연에서는 함께 발견되지 아니한(연속하여 나타나지 않는) 핵산 서열들이 인위적으로 라이게이션되거나 그렇지 않으면 결합되기 때문에, 상기 핵산 분자들을 재조합체일 수 있다. 대안적으로, 예를들면 자동화된 합성기를 사용하여 직접 상기 핵산분자를 합성할 수 있다.
본 발명의 다른 일면으로, 상기 핵산 서열을 포함하는 핵산 구조물, 예를들면 복제가능한 벡터를 개시한다.
특히 지놈으로 재조합시키기 위해 핵산을 세포안으로 도입하는데 벡터가 사용된다면, 본 발명에 따른 핵산을 포함하는 벡터는 프로모터 또는 다른 조절 서열을 포함할 필요가 없다.
미생물(예를들면, 박테리아, 효모, 사상균) 세포 또는 진핵(예, 곤충, 식물, 포유류) 세포와 같은 숙주 세포에서 전사되기 위해서는 벡터내에 있는 핵산은 적절한 프로모터 또는 다른 조절 요소들의 제어하에 그리고 이들과 작동가능하게 연결되어 있는 것이 바람직하다.
특히, 벡터는 숙주 또는 숙주 세포에서 선별할 수 있는 유전자(예, gpt) 및 숙주에 적절한 하나이상의 인헨서를 함유할 수 있다.
벡터는 다수의 숙주들에서 기능할 수 있는 이중-작용성 발현 벡터일 수 있다. 지놈성 DNA의 경우, 벡터는 자신 고유의 프로모터 또는 다른 조절 요소들을 함유할 수 있으며, cDNA의 경우 벡터는 숙주 세포에서의 발현에 적합한 적절한 프로모터 또는 다른 조절 요소들의 제어하에 있을 수 있다.
"프로모터"는 핵산 서열로서 이로부터 작동가능하게 연결된 다운스트림(즉, 이중 가닥 DNA의 센스 가닥 중 3'방향에 있는) DNA의 전사를 시작할 수 있게 하는 서열을 의미한다.
"작동가능하게 연결된"이란, 동일한 핵산 분자의 일부로 연결되어 있으며 프로모터로부터 전사가 시작될 수 있도록 적절한 방향으로 위치해 있는 것을 의미한다. 프로모터에 작동가능하게 연결된 DNA는 프로모터에 의한 "전사 시작 조절하"에 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 면은, 본 발명에 의해 제공된 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 유전자 구조물, 바람직하게는 복제가능한 벡터를 제공한다.
일반적으로 말하자면, 당업자는 벡터들을 잘 구성할 수 있으며 재조합 유전자 발현에 대한 프로토콜을 잘 디자인할 수 있다. 적절한 조절 서열들을 함유하는 적절한 벡터들이 선택되거나 구성될 수 있으며, 상기 조절 서열은 프로모터 서열들, 종결 단편들, 폴리아데닐화 서열들, 인헨서 서열들, 표적 유전자들 및 적절한 다른 서열들을 포함한다. 더 자세한 것은, 예를 들면, Molecular Cloning: a Laboratory Manual: 2nd editon, Sambrook et al, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press를 참조하라.
핵산 구조물을 제조하고 돌연변이시키고 서열화하고, DNA를 세포내로 도입하며, 유전자 발현을 포함하는 핵산 조작 및 단백질 분석에 대한 많은 기법 및 프로토콜들은 Current Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubel et al. eds., John Wiley ＆ Sons, 1992에 자세히 기재되어 있다. Sambrook et al. 및 Ausubel et al.에 개시된 내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함되어 있다.
숙주 세포들 및 방법들
또한, 본 발명은 상기 정의된 발현벡터들에 의해 형질전환된 세포들을 포함한다. 또한, (바람직하게는 설치류) 배양세포 및 결합분자를 함유하는 배양세포의 생산물들을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 결합분자를 제조하는 방법에 있어서,
(ⅰ) 결합 도메인을 코딩하는 핵산과 효과인자 도메인을 코딩하는 핵산을 결합하여 핵산 구조물을 생성하는 단계;
(ⅱ) 적절한 숙주세포에서 상기 구조물의 발현을 야기하거나 상기 발현을 할 수 있게 하는 단계를 포함하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
구조물을 생산하기 위해 당업자에게 알려진 편리한 임의의 방법들에 의해 조합을 할 수 있으며, 예를들면 단편들(예, 제한효소 단편들)의 라이게이션이 있으며, 또한, 예를들면 PCR을 사용하여 하나 이상의 증폭 단계들에서 상이한 주쇄(template)들을 사용할 수 있다.
항체들(및 결합 도메인들)을 생산하는 방법들은 포유류(예, 사람, 마우스, 쥐, 토끼, 말, 염소, 양, 낙타 또는 원숭이)를 적절한 표적 단백질 또는 이의 단편으로 면역시키는 단계를 포함한다.
당업계에 알려진 임의의 다양한 기법들을 사용하여 면역화된 동물들로부터 항체들을 얻을 수 있으며, 항체들은 바람직하게는 관심있는 항원들에 항체가 결합하는 것을 이용하여 스크린할 수 있다.
예를들면, 웨스턴 블럿팅 기법들 또는 면역침강반응을 사용할 수 있다 (Armitage et al, 1992, Nature 357: 80-82).
키메라 항체들의 클로닝 및 발현은 EP-A-0120694 및 EP-A-0125023에 기재되어 있다.
본 발명에 개시된 내용에 비추어, 부위-조작된 돌연변이생성(site directed mutagenesis)에 의해(예를들면, 본 명세서 또는 공개된 기술에 개시되어 있는 방법들에 의해) 효과인자 도메인을 코딩하는 핵산이 생성될 수 있다(예를들면, Lynxvale Ltd의 WO 92/16562 또는 WO 95/05468를 참조하라).
다른 일면들
또한, 표적 분자에 제2 결합 분자가 결합하는 것을 방해, 억제 그렇지 않으면 간섭하기 위해 본 발명의 결합 분자들을 사용하는 용도를 제공한다. 상기 결합분자는 치료학적으로 관련있는 표적 항원 또는 세포로부터 항체와 경쟁하거나 상기 항체를 대체할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기와 같이 재조합에 의해 생산되거나 그렇지 않은 결합 분자를 포함하는 시약을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 수용가능한 운반체와 함께 상기의 결합 분자를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 제제를 환자 또는 환자로부터 채취한 시료(예, 혈액 시료)에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 환자 치료 방법을 제공하며, 상기 채취된 시료는 그후 환자에게 다시 되돌려진다. 특히, 치료방법은 다음과 같은 질환에 관한 것이다: 이식편대숙주 질환; 숙주대이식편 질환; 조직 이식거부반응; 골수 이식 거부반응; 자가면역반응; 알로면역반응; 알레르기; 만성 또는 급성 염증성 질환.
또한, 본 발명은 상기 언급한 결합 분자를 코딩하는 핵산의 발현을 야기시키거나 상기 발현을 할 수 있게 하는 단계를 포함하되 상기 결합 분자가 환자의 생체내에서 그 효과를 발휘하는 것을 특징으로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 발현은 환자내에서 일어날 것이나, 환자가 태어나지 않은 태아인 경우와 같이 특별한 경우에는 환자의 어머니에서 발현될 것이다.
또한 면역 반응을 수정하기 위한, 특히 상기 토의한 질환들의 치료하기 위한 약학적 제제에 있어서 상기 결합 분자의 용도를 제공한다.
본 발명을 더욱 자세히 이해하기 위해서, 구체예들이 오직 실시예에 의해 더욱 자세히 설명될 것이나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범위안에 있는 다른 구체예들이 이러한 측면에서 당업자에 의해 떠오를 수 있다.
[일반적인 재료들 및 방법들]
발현 벡터들의 제조
IgG1 불변 영역에 대한 출발점은 수정된 폴리링커를 함유하는 벡터 M13tg131 형식안에 있는 사람 IgG1 불변 영역 유전자의 알로타입 G1m(1, 17)이다(Clark, M. R.: WO 92/16562). 따라서, 2.3kb IgG1 삽입체는 5'말단에 BamHⅠ 부위를 가지고 있으며, BamHⅠ 부위와 인접하여 HindⅢ 부위를 함유하고 있다. 폴리아데닐화 신호서열의 3' 말단 다운스트림에는 다음과 같은 부위들이 5'에서 3'방향으로 있다: SphⅠ, NotⅠ, BglⅡ, BamHⅠ. 사람 IgG2 불변 영역 유전자는 M13tg131에 있는 HindⅢ-SphⅠ 단편으로 얻었으며, HindⅢ 부위는 HindⅢ로 소화시켜 소실시키고 쑥 내밀고 있는 말단들을 채우고 다시 말단들을 같이 라이게이션시켰다. 상기 벡터의 SalⅠ-SphⅠ 단편을 클로닝하여 상기 설명한 IgG1 벡터에 있어서의 등가물인 단편을 대체하였다. 사람 IgG4 불변 영역 유전자는 M13tg131에 있는 HindⅢ-SmaⅠ단편으로 얻고 HindⅢ 부위를 소실시켰다. SmaⅠ부위는 CH3 엑손의 3'말단과 폴리아데닐화 부위 사이에 나타나므로, IgG1 벡터로부터 나온 SmaⅠ단편을 첨가함으로서 폴리아데닐화 부위가 복귀시켰는데, 상기 SmaⅠ단편은 IgG1유전자 내에 있는 등가물인 SmaⅠ부위 및 폴리링커 내에 있는 상기 유전자의 다움스트림에 있는 SmaⅠ부위 사이로부터 나온 DNA로 구성되어 있다.
돌연변이된 엑손 서열들의 교환을 용이하게 하기 위해서, 첫 공정으로 CH1 엑손과 힌지 엑손 사이에 XbaⅠ 제한효소 부위를 도입하고, CH2 엑손과 CH3 엑손사이에 KpnⅠ부위를 도입하였다. 이것은 이전에 수행되었던 IgG1 유전자 및 IgG4 유전자들의 조작법과 유사하다(Greenwood, J., Clark, M. and Waldmann, H. (1993) 사람 IgG 항체 효과인자 기능들에 관여하는 구조적인 모티프들. Eur. J. Immunol. 23, 1098-1104).
주쇄 DNA들을 제공하기 위해서, E.coli RZ1032를 상기 설명한 M13과 준비된 ssDNA로 감염시켰다. 균주는 dut-ung-이고 생산된 ssDNA는 티민대신 몇개의 우리딘을 함유하였다.
돌연변이들을 도입하기 위해 사용된 올리고뉴클레오티드들은 다음과 같다:
힌지 엑손과 CH2 엑손 사이
MO10 5' GGA TGC AGG CTA CTC GAG GGC ACC TG 3'
CH2 엑손과 CH3 엑손 사이
MO11 5'TGT CCA TGT GGC CCT GGT ACC CCA CGG GT 3'
CH1 엑손과 힌지 엑손 사이
MO12 5'GAG CCT GCT TCC TCT AGA CAC CCT CCC T3'
제한효소부위가 밑줄쳐져 있음.
5u T4 폴리뉴클레오티드 키나제(nbl) 및 25pmol의 올리고뉴클레오티드를 함유하며 70 mM 트리스 HCl pH 7.6, 10 mM MgCl2, 100mM KCl, 5mM DTT, 0.5 ㎎/㎖ BSA, 1mM ATP 가 있는 50㎕ 반응액에서 올리고뉴크레오티드들을 인산화시켰다. 반응액을 37℃에서 1시간동안 항온배양하고 70℃에서 5분동안 가열하였다.
돌연변이된 올리고뉴클레오티드를 주형 DNA에 연결하기 위해 500ng의 우리딘-함유 DNA 및 1 pmol의 각각 인산화된 올리고뉴클레오티드를 40mM 트리스 HCl pH7.5, 20mM MgCl2, 50mM NaCl가 있는 20㎕의 반응액에서 80℃에서 5분간 항온배양하고 천천이 37℃로 식혔다. 동일한 완충액으로 부피를 30㎕까지 증가시키고 DTT를 7mM까지 첨가하고, ATP를 1mM까지 첨가하며, dATP, dCTP, dGTP 및 dTTP를 각각 250μM까지 첨가하였다. 5 u T7 DNA 폴리머라제(수정되지 않은 것, United States Biochemical) 및 0.5 u T4 DNA 리가제(Gibco BRL)를 첨가하고, 반응액을 상온에서 16시간동안 항온배양하여 돌연변이된 DNA 가닥을 합성하였다. DNA를 에탄올 침전시키고 20mM 트리스 HCl pH8.0, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.1㎎/㎖ BSA 및 1u 우라실 DNA 글리코실라제(New England Biolabs)가 있는 용해된 50㎕의 반응액을 첨가하였다. 37℃에서 2시간동안 항온배양한 후, 50㎕의 400 mM NaOH를 첨가하고, 반응액을 상온에 5분동안 정치시켜 주쇄 DNA를 단편화하였다. DNA를 에탄올 침전시키고 H2O에 용해시키고, E.coli TG1에 형질전환시켰다. 결과로 나온 M13 클론들을 선별하기 위해 복제 형식 (RF) DNA를 제조하고 소화시켜 획득된 Xba Ⅰ, Xho Ⅰ 및 Kpn Ⅰ 제한효소 부위들을 함유하는 클론들을 찾았다. IgG1 및 4 벡터들에 대한 적절한 클론들을 획득하였으나 MO12가 IgG2 벡터 내에 잘못 연결되어 나타나서, 이러한 올리고뉴클레오티드가 없는 IgG2를 얻기 위해 돌연변이생성을 반복하였다. CH1 엑손과 힌지 엑손사이의 부위가 이러한 실험에 필요하지 않기때문이다. 각각의 벡터에 대해 엑손들의 DNA 서열들을 확인하였다.
CH2 중 아미노산 위치 327, 330 및 331에서의 변화들(△a 돌연변이)을 하기와 같은 올리고뉴클레오티드들을 사용하여 도입시켰다:
MO22BACK(코딩 가닥):
5' TCT CCA ACA AAG GCC TCC CGT CCT CCA TCG AGA AAA 3'
MO22(상보성 가닥):
5' TTT TCT CGA TGG AGG ACG GGA GGC CTT TGT TGG AGA 3'
CH2 중 위치 233에서 위치 236까지에서의 변화들(△b 및 △c 돌연변이)을 하기 올리고뉴클레오티드들을 사용하여 도입시켰다:
MO7BACK(코딩 가닥 및 코딩된 △c 돌연변이):
5' TCC TCA GCA CCT CCA GTC GCG GGG GGA CCG TCA GTC 3'
MO21(상보성 가닥 및 코딩된 △b 돌연변이):
5' GAC TGA CGG TCC CGC GAC TGG AGG TGC TGA GGA 3'
하기와 같은 올리고뉴클레오티드 MO11 및 MO10BACK를 필요로 하는 중첩 확장 PCR(overlap extention PCR)에 의해 돌연변이들을 도입시켰다.:
5' CAG GTG CCC TCG AGT AGC CTG CAT CC 3'
XhoⅠ 제한효소 부위가 밑줄쳐져 있음
△a 돌연변이의 경우, IgG1 및 IgG2 주쇄들을 사용한 PCR의 첫번째 세트를 MO22 및 MO10BACK으로 증폭시키고, M022BACK 및 MO11로 증폭시켰다. △b 및 △c 돌연변이의 경우, IgG1 및 IgG4 주쇄들을 사용한 PCR의 첫번째 세트를 MO21 및 MO10BACK으로 증폭시키고, M07BACK 및 MO11로 증폭시켰다. 최종 생산물에 있어서 MO21로 프라임(prime)된 가닥으로부터 나온 DNA는 △b 돌연변이를 갖고, MO22BACK로 프라임(prime)된 가닥으로부터 나온 DNA는 △c 돌연변이를 갖는다. 각각의 PCR반응은 10mM 트리스 HCl, pH8.85, 25mM KCl, 5mM (NH4)2SO4, 2mM MaSO 및 각 dATP, dCTP, dGTP, dTTP가 있는 50㎕의 반응액에 약 30 ng M13tg131 + 불변 영역 ssDNA, 25pmol 의 각 올리고뉴클레오티드 및 1u Pwo DNA 폴리머라제(Boehringer Mannheim) 를 함유하였다. 상기 반응액을 94℃, 30초; 50℃, 30초; 72℃, 60초 로 이루어진 사이클로 14회 수행하고 72℃, 5초동안 반응시켜 반응을 종결하였다. 예상되는 크기의 생산물 DNA들을 나타내는 밴드들을 저-융점 아가로즈로부터 잘라내고 100㎕의 H2O에 녹였다. 각 돌연변이의 경우, 초기 두 개의 PCR 생산물들을 중첩 확장 PCR에 의해 함께 연결하였다. 초기 PCR 생산물들을 동일 몰의 양으로 있게 하기 위해서, 약 4㎕의 총 녹여진 겔 슬라이스들을 각 MO10BACK 및 MO11 25 pmol과 상기와 같이 다른 성분들과 혼합하였다. 아닐링 온도는 50℃에서 48℃로 감소시키는 것을 제외하고는 상기 언급한 바와 같이 PCR을 18회 사이클이상 수행하였다. 전체 CH2 엑손을 함유하는 획득된 생산물들을 정제하고 Xho Ⅰ 및 KpnⅠ으로 소화시켰다. RF DNA인 돌연변이 M13tg131+불변영역 벡터들은 상기 설명된 여분의 제한효소 부위들을 함유하고 있으며, Xho Ⅰ 및 KpnⅠ로 소화시켜서 현존하는 CH2 DNA들을 제거하고 돌연변이 CH2 영역을 라이게이션시켜 넣었다. DNA 시료들을 E.coli TG1안으로 형질전환시켰다. 대표적인 클론들의 DNA를 서열화시켜 정확히 돌연변이된 불변 영역들을 동정하였다.
△a 및 △b 또는 △c 두 개 모두를 갖는 IgG1 벡터들을 얻기 위해, △a 돌연변이체를 나타내는 DNA를 두 번째 순환의 주쇄로 사용하여 상기 언급한 바와 같이 △b 및 △c 돌연변이를 도입시켰다.
IgG1, IgG2 및 IgG4 야생형 및 돌연변이된 불변 영역 유전자를 각각 RF DNA로부터 BamHⅠ-NotⅠ단편으로 잘라내고, 수정된 CAMPATH Hu4VH HuHgG1 pSVgpt 벡터(Clark, M. R.: 상기의 Lynxvale 결합 분자들)안으로 클로닝시켜서 현존하는 불변영역을 대체시켰다. 결과로 나온 벡터들을 pSVgptCAMPATHHu4VHHuIgG1△a 등으로 명명하였다. 또한, 벡터는 포유류 세포들에서 선별될 수 있게 하는 gpt 유전자, 쥐 면역글로불린 중쇄 인헨서 및 CAMPATH-1 Hu4VH 가변영역 DNA를 함유하고 있으며,이로인해 상기 벡터는 포유류 세포들에서 발현될 수 있는 완전한 중쇄 유전자를 갖게 된다. CAMPATH-1 인간화된 경쇄 유전자는 발현 벡터 CAMPATH HuVL pSVneo안에 존재한다(Reichmann, L., Clark, M. R., Waldmann, H. and Winter, G.(1988) Nature 332, 323-327).
Fog-1 가변 영역 DNA들(Bye, J. M., Carter, C., Cui, Y., Gorick, B.D., Songsivilai, S., Winter, G, Hughes-Jones, N. C. and Marks, J. D. (1992) 사람 단클론성 항-Rh(D) 항체들의 생식세포계 가변영역 유전자 세그먼트 변형 J. Clin. Invest. 90, 2481-2490)은 벡터 pHEN1에서 얻었다. 이들은 하기위 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다:
FOG1VHBACK
5' TCC ACA GGT GTC CAC TCC CAG GTG CAT CTA CAG CAG 3'
FOG1VHFOR
5' GAG GTT GTA AGG ACT CAC CTG AGG AGA CGG TGA CCG T 3'
FOG1VKBACK
5' TCC ACA GGT GTC CAC TCC GAC ATC CAG ATG ACC CAG 3'
FOG1VKFOR
5' GAG GTT GTA AGG ACT CAC GTT TGA TCT CCA GCT TGG T 3'
벡터 M13VHPCR1에 있는 삽입체의 5' 부분(Orlandi, R, Gussow, D. H., Jones, P. T. and Winter, G.(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 3833)은 프로모터 및 시그날 펩티드를 포함하고 있는데, 보편적인 M13-40 프라이머 및 VO3(5' GGA GTG GAC ACC TGT GGA GA 3')을 사용하여 PCR에 의해 얻어졌다.
M13VHPCR1에 있는 VH의 3' 및 VH-CH인트론의 5' 말단을 나타내는 DNA는 보편적인 M13-40 프라이머 및 VO4(5' GTG AGT CCT TAC AAC CTC TC 3')를 사용하여 PCR에 의해 얻어졌다.
상기 설명된 중첩 확장 PCR에 의해 증폭된 Fog-1 VHDNA 및 Fog-1 VKDNA 양쪽에 상기 두 조각의 DNA을 연속적으로 연결시켰다. Fog-1 VH의 내부에 있는 BamHⅠ 제한효소 부위를, 코딩되는 아미노산의 변화없이 제한효소 부위가 제거된 올리고뉴클레오티드들을 사용하여 동일한 방법으로 제거하였다. 완전한 PCR 생산물을 HindⅢ-BamHⅠ단편들로서 M13mp19안으로 클론닝시켰으며, 이들의 DNA 서열들을 확인하였다.
Fog-1 VH를 함유하는 HindⅢ-BamHⅠ단편을 사용하여 상기 언급된 pSVgpt 벡터들에 있는 CAMPATH-1 VH를 함유하는 단편을 대체하였으며, pSVgptFog1VHHuIgG2 등으로 명명하였다. IgG1 벡터의 경우, 불변 영역 DNA의 5' 말단에 있는 여분의 HindⅢ 제한효소 부위는 HindⅢ-BamHⅠ가변영역 단편을 단순히 교환할 수 없다는 것을 의미한다. 대신에, 관련된 pSVgptCAMPATHHu4VHHuIgG1 벡터들을 HindⅢ로 소화시켰다. HindⅢ부위를 제거하고 BamHⅠ부위를 첨가하도록 고안된 링커들을 잘려진 말단들에 라이게이션시켰다. 그리고 나서, DNA들을 BamHⅠ및 NotⅠ로 잘라서 불변 영역들을 분리하고, 이들을 pSVgptFog1VHHuIgG2안으로 클로닝하여 IgG2불변영역을 대체시켰다.
Fog-1 VK를 함유하는 HindⅢ-BamHⅠ단편을 이미 쥐 면역글로불린 중쇄 인헨서 및 사람 κ불변영역 유전자를 함유하는 벡터 pSVhyg-HuCK(Orlandi et al., 1989)에 형질전환시켰다. 결과로 나온 발현 벡터를 pSVhygFog1VKHuCK로 명명하였다.
항체들의 제조
10㎍의 각 중쇄 발현 벡터 및 20㎍의 관련 경쇄 발현 벡터를 PvuⅠ로 소화시켜 일직선화시키고 50㎕의 H2O와 결합시켰다. 비-분비성 쥐 골수종계, YB2/0의 세포들을 5% 태아 소혈청(FBS)과 함께 이즈코브의 수정된 둘베코 배지(IMDM)에서 준-콘플루언시(semi-confluency)로 성장시켰다. 원심분리에 의해 107개의 세포를 수집하고 0.5㎖의 배지에 재현탁시키고, GenePulser 쿠베트(BioRad)로 옮겼다. DNA를 첨가하고 혼합물을 5분동안 얼음상에서 항온배양하였다. 세포들에 1 펄스의 960㎌/170V를 주고, 15분동안 얼음에 넣고 난 후, 20㎖ IMDM+10% FBS가 있는 플라스크에 정치시켰다. 이들을 축축한 분위기에 있는 5% CO2,37℃에서 항온배양하였다. 24시간 후, 미코페놀릭산(mycophenolic acid)을 0.8㎍/㎖까지 크산틴을 250㎍/㎖까지 첨가함으로서 부피가 2배가 되도록 하였으며 배지가 선택성이 있도록 하였다. 세포들을 두 개의 96-웰 플래이트상으로 나누어 넣었다. 선별후 약 18 d, 콜로니들을 볼 수 있었으며, ELISA에 의해 IgG의 존재여부에 대하여 상청액을 분석하였다. 간단히 말하자면, 마이크로적정액-플래이트 웰을 염소 항-사람 IgG, Fc-특이성 항체들(Sigma)로 코팅하고 나서, 상청액의 5배 희석액과 함께 항온배양하였다. HRPO-결합된 염소 항-사람 κ항체들(Seralab)과 함께 항온배양하고 ο-페닐렌디아민 기질로 분석을 현상시킴으로써, 결합된 항체들을 검출하였다. 최고량의 항체를 함유하는 웰로부터 나온 세포들을 펼치고 축적물을 저온 보존시켰다.
최고량의 Ab를 분비하는 세포계를 IMDM+2% FBS 500㎖에 펼쳐서, 항체 정제를 위한 포화된 상청액을 제공하였다. 상청액을 원심분리기로 맑게하고, 0.1 M 트리스 HCl pH8.0로 만들었다. 단백질 A-아가로즈(Sigma)를 첨가하고 혼합물을 4℃에서 16시간동안 교반하였다. 아가로즈 비드를 컬럼안에 수집하고 0.1M 트리스 HCl pH8.0으로 세척하고 10mM 트리스 HCl pH8.0으로 세척하였다. 1㎖분취액의 0.1M 글리신 pH3.0로 항체를 용출시켜 1M 트리스 HCl pH8.0의 시료 100㎕을 만들고, 상당한 양의 단백질을 함유하는 분획들을 A280nm판독으로 동정하였다. 이러한 분획들을 PBS에 대해 투석시키고 필터-살균시키고, A280nm측정하여 대략적인 항체 농도(농도=A280nm×0.714 ㎎/㎖)를 산출하였다.
12.5% 아크릴아미드를 사용한 SDS-PAGE를 풀어서(reducing), 항체들의 정제도 및 완전도를 결정하였다. 포획제(capture reagent)로서 염소 항-사람 κ항체들(Seralab)을 사용하고 바이오틴화된 염소 항-사람 κ항체들(Sigma)를 사용하며 이후 검출을 위해 ExtrAvidin-HRPO(Sigma)를 사용한 ELISA에서 농도를 조사하였다. 이는 중쇄의 본질이 획득된 결합의 수준에 영향을 미치지 아니하는 것처럼 보였다는 것을 의미한다.
FcγRⅠ 형질감염체의 로제트화
세척된 R2R2RBC를 96-웰 플래이트에 있는 100㎖ PBS 상의 Ab 시료들과 함께 상온에서 1시간동안 항온배양하였다. RBC를 3번 세척하고 PBS에 재현탁하고 FcγRⅠ cDNA, B2KA를 발현하는 형질감염체(S.Gorman and G. Hale, 미공개됨)와 함께 37℃에서 40분간 항온배양하여, 96-웰 플래이트에서 성장시켰다. 상청액을 버리고, 웰들을 한번 세척하여 과잉 RBC를 제거하였다. 각 웰에 대하여, 200개의 B2KA 세포들을 검사하고 RBC 로제트를 갖는 웰의 숫자를 적었다. 3개의 웰에 대한 평균 백분율 및 표준 편차를 그래프화하였다. 대안적으로, 감작화된 RBC 및 B2KA 세포들을 마이크로원심분리 튜브에 혼합하고, 펠렛화시키고 온화하게 재현탁하고 나서, 현미경 슬라이드에 옮겼다.
FcγR 형질감염체들의 형광염색
FcγRⅠ cDNA, B2KA 및 3T3 + FcγRⅠa + κ-사슬을 발현하는 형질감염체 (van Urgt, M. J., Heijnen, I. A. F. M., Capel, P. J. A., Park, S. Y., Ra, C., Saito, T., Verbeek, J. S. 및 van de winkel, J. G. J. (1996) FcR γ-사슬은 세포 표면 발현 및 생체내 사람 FcγRⅠ(CD 64)의 기능에 중요하다. Blood 87, 3593-3599)를 세포 분리 완충액(Gibco BRL)으로 처리한 후, 0.1%(w/v) NaN3, 0.1%(w/v) BSA(세척 완충액)을 함유하는 인-완충된 식염수(phosphate-buffered saline)에 있는 단독 세포 현탁액으로 얻었다. 세포들은 96-웰 플래이트에서 105세포/웰로 펠렛화시키고, CAMPATH-1 또는 Fog-1 Ab의 100㎕ 희석액에 재현탁시킨 후, 30분동안 얼음에서 항온배양하였다. 세포들을 150㎕/웰 세척 완충액으로 3번 세척하고 유사한 방식으로 20㎍/㎖ 바이오틴-결합된 염소 항-사람 κ-사슬 Ab(Sigma)와 항온배양시키고 나서 20㎍/㎖ ExtrAvidin-FITC(Sigma)와 항온배양시켰다. 마지막 세척후, 세포를 1%(v/v) 포름알데히드를 함유한 100㎕ 세척 완충액안에 고정시켰다. CD64 mAb(Serotec) 및 FITC-결합된 염소 및 마우스 IgG Ab(Sigma)로 염색시킴으로서, FcγRⅠ의 세포 표면 발현을 확인하였다. 형광 강도는 FACScan(Becton Dickinson)상에서 측정하였다.
FcγRⅡ, 3T6 + FcγRⅡa 131H/H, 3T6 + FcγRⅡa 131R/R(Warmerdam, P. A. M., van de Winkel, J. G. J., Gosselin, E. J., and Capel, P. J. A.(1990) 사람 Fcγ수용체 Ⅱ(CD32)의 다형성에 대한 분자학적 기초. J. Exp. Med. 172, 19-25; Warmerdam, P. A. M., van de Winkel, J. G. J., Vlug, A., Westerdaal, N. A. C. and Capel, P. J. A.(1991) 사람 Fcγ수용체Ⅱ의 두번째 Ig-유사 도메인에 있는 하나의 아미노산이 사람 IgG2 결합에 중요하다. J. Immunol. 147, 1338-1343) 및 3T6 + FcγRⅡb1★(Warmerdam, P.A.M., van den Herik-Oudijk, I. E., Parren, P. W. H. I., Westerdaal, N. A. C., van de Winkel, J. G. J. and Capel, P. J. A.(1993) Int. Immunol. 5, 239-247)를 함유하는 형질감염체의 경우, 항체들을 합성하고, 세포들과 항온배양하였다. FcγRⅡa 131H/H의 경우 항체들을 동일 몰의 염소 F(ab')2항-사람 κ(Seralab)와 혼합하고 난 후 37℃에서 1시간동안 항온배양하였다. 그리고나서, 복합체를 세포들과 혼합하고, 검출 항체가 FITC-결합된 항-염소 IgG(Serotec)인 것을 제외하고는 상기와 같이 분석을 계속하였다. FcγRⅡa 131R/R의 경우, 복합체를 동일 몰의 FITC-결합된 염소 F(ab')2항-사람 κ(Seralab)을 사용하여 제조하고, FcγRⅡb★의 경우, 복합체를 동일 몰의 FITC-결합된 및 표지화되지 않은 염소 F(ab') 항-사람 κ의 1:1 혼합물을 사용하여 제조하였다. 따라서, 이러한 수용체들에 대하여 오직 하나의 항온배양 단계가 필요하였다.
FcγRⅢb, CHO + FcγRⅢb NA1 또는 NA2를 함유하는 형질감염체의 경우 (Bux, J., Kissel, K., Hofmann, C. and Santoso, S.(1999) 과립구 항체들을 검출하기 위한 대립형질-특이성 재조합 Fc 감마 수용체 Ⅲb 항원들의 용도. Blood 93, 357-362), 상기 3T6 + FcγRⅡa 131 H/H 세포에서 설명된 바와 같이 염색을 수행하였다.
적혈구 감작화
그룹 O R1R1RBC를 PBS에서 세척하고, RPMⅠ + 10% FBS에 재현탁시켜 최종농도가 5% v/v가 되도록 하였다. V형-바닥을 가진 웰 플래이트에 있는 50㎕ mAb 또는 RPMⅠ/FBS에 10㎕의 세포들을 첨가하고 37℃에서 60분간 항온배양하였다. 몇몇의 실험에서는, mAb를 RPMⅠ/FBS로 순차적으로 희석시켜, 일정범위의 적혈구-결합된 IgG를 얻었다. 경쟁 실험에서는, 적혈구를 25㎕의 경쟁 mAb 및 25㎕의 야생형 mAb 또는 알로항체들을 함유하는 25㎕의 혈청의 혼합물에서 감작시켰다. 감작시킨 후, 세포를 200㎕부피의 PBS로 4번 세척하고 50㎕ RPMⅠ/FBS에 재현탁시켰다(최종농도=1% v/v). 모든 실험에서, 한 분취량의 세포들(E-IgG)을 화학발광(CL) 분석에 사용하고 한 분취량은 유량 세포 계산(flow cytometry)에 의해 분석하여 적혈구-결합 Ig-G의 수준을 측정하였다.
화학발광 분석
농도 구배 원심분리법을 통해 6명의 정상 기증자로부터 수집된 EDTA-혈액응고가 저지된 혈액으로부터 PBMC를 분리하였다. PBMC를 1% 글로불린-결여 BSA를 함유하는 PBS로 4번 세척하고 난 후, 25% RPMⅠ 및 2.5% FBS를 함유하는 한크의 균형 식염수(Hank's Balanced Salt Solution, HBSS) 2×106/㎖에 재현탁시켰다. 분취액들(100㎕)을 96-플랫형 바닥의 흰색 오파크 플래이트 안으로 분배하고, 공기중 5% 축축한 CO2분위기에서 37℃에서 2시간 동안 항온배양하였다. 그리고 나서, 플래이트를 발광계측기(luminometer, Anthos Lucy 1, Labtech International, Uckfield, UK)에 놓고, 4×10-4M 루미놀(Sigma) 및 20μL E-Igg를 함유하는 100㎕ HBSS를 각 웰에 첨가하였다. 그리고 나서, CL 반응을 37℃에서 60분간 모니터링하였다.
적혈구 결합된 IgG의 측정
25㎕ 분취량의 E-IgG를 V형-바닥의 웰 플래이트에 옮기고 PBS로 한번 세척하고 원심분리하여 펠렛화시키고 50㎕ F(ab)2FITC-항-IgG(PBS/1% BSA에서 1/30 희석된 것)에 재현탁시켰다. 상온에서 30분 후, 세포들을 200㎕의 PBS/BSA로 한번 세척하고 유량 세포계산(EPICS XL-MCL, Coulter Electronics, Luton, UK)에 의해 분석될 때까지 얼음위에 두었다. 평균 채널 형광을 기록하였다.
표준 곡선을 이용하여 평균 채널 형광을 IgG 분자/세포로 환산하였는데, 상기 표준 곡선은 100㎕의 5% v/v R2R2세포들을 사람 단클론성 IgG1 항-D(BRAD-5)의 순차적인 2배 희석액 900㎕에 첨가함으로써 산출한 것이다. 감작화된 적혈구를 3번 PBS/BSA를 세척하고 1% v/v 의 PBS/BSA에 재현탁시켰다. 25㎕ 분취량을 뽑아서 상기에 설명한 바와 같이 유량 세포계산에 의해 분석하였다. 남아있는 적혈구의 숫자를 세고, 원심분리하여 펠렛화시켰으며 트리톤 X-100을 함유하는 완충용액에서 용해(溶解)시키고, 용해액에 있는 IgG를 Kumpel에 의해 설명된 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다(Kumpel, B.N. (1990). 적혈구 결합된 면역글로불린을 정량하기 위한 단독 비-동위원소 방법. Vox Sanguinis, 59, 34-39). 각 적혈구에 결합된 IgG 분자들의 숫자는 IgG 농도 및 각 용해물이 준비되어진 적혈구의 숫자로부터 환산하였다. 그리고 나서, 각 적혈구에 결합된 IgG 분자들의 숫자와 혈광 강도를 비교하여 표준 곡선을 그래프화하였다.
CAMPATH-1 계열의 항체들에 의해 매개되는 보체 분해
건강한 지원자로부터 나온 100㎖의 정맥혈액을 섬유소제거시키고, Ficoll-Plaque Plus(Pharmacia)를 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해 성분들을 분리하였다. 혈청 및 단핵 세포 층들을 뽑아 깨끗한 튜브에 옮겼다. 세포들을 이스코브의 수정된 둘베코 배지(IMDM)안에 희석시키고 원심분리에 의해 수집하였다. 세포를 IMDM에서 두 번 세척하면서, 200㎕ IMDM에 재현탁된 하나의 펠렛과 결합시켰다. 900μCi의 [51Cr]크롬산나트륨을 첨가하고, 세포들을 37℃에서 40분간 항온배양하였다. 10㎖의 IMDM을 첨가하고 세포들을 펠렛화하였다. 세포를 2번 세척하고 약 6×106세포/㎖가 되도록 IMDM에 재현탁시켰다. 50㎕분취량의 표지화된 세포들을 96-웰 플래이트 웰 중 50㎕ IMDM에 있는 항체 시료들에 첨가하였다. IMDM로 1:1 희석된 것으로 보유된 100㎕ 혈청을 각 웰에 첨가하고, 플래이트를 37℃에서 1시간동안 항온배양하였다. 플래이트를 원심분리하고, 상청액을 시료로 채취하고, 분비된51Cr 의 상대적인 양을 γ-측정기로 측정하였다. 항체가 없는 시료들로부터 자발적으로 분비하는 수치를 얻고, 세포를 재현탁한 후 얻어진 유사한 시료로부터 분비에 유효한51Cr의 총량 측정치를 확인하였다. 특정51Cr 분비(%)는 다음과 같은 식에 의해 계산된다:
3개의 시료들에 대한 평균 편차 및 표준 편차를 그래프화하였다.
보체 분해 억제의 경우, 항체 시료들은 일정량(6.25㎍/㎖ 최종농도)의 CAMPATH-1 G1 및 증가하는 양의 CAMPATH-1 G2△a를 함유하고 있다.
CAMPATH-1 계열의 항체들에 의해 매개되는 ADCC
말초성 혈액 단핵 세포들을 상기 설명한 바와 같이 준비하였다. 세척후, 세포를 5%FBS로 보충된 IMDM에 재현탁시키고, CD3 항체에 의해 코팅된 플라스크에 옮겼다. 세포들을 37℃, 5% CO2가 있는데서 3일동안 성장시켰다. 5%의 세포를 표적 세포의 용도로51Cr로 표지화시켰으며 세척하고, IMDM + 5% FBS에 6×105세포/㎖로 재현탁시켰다. 50㎕ 분취량을 IMDM + 5% FBS가 있는 항체들의 시료 50㎕를 함유하는 96-웰 플래이트의 웰에 첨가하였다. 표적 세포 및 항체를 37℃에서 1시간동안 항온배양하고, RBS를 운반체로 첨가하고, 세포를 펠렛화시켰다. 세포를 IMDM에서 2번 세척하였다. 남아있는 단핵 세포들을 원심분리로 수집하고 IMDM + 5% FBS에 4×106세포/㎖로 재현탁시키고, 이중 150㎕를 진행중에 표적 세포를 재현탁한 각 웰에 첨가하였다. 이 때 효과인자: 표적의 비율은 20:1이 된다. 온화하게 세포를 원심분리하고 조직 배양 항온배양기에 6시간동안 정치시켰다. 상청액을 시료로 채취하고, 특정51Cr 분비를 상기와 같이 측정하였다. 2개 시료들에 대한 특정51Cr 분비의 평균치를 최종 항체 농도에 대하여 그래프화하였다.
[실시예 1- 항체의 생성 및 기본적인 특성]
효과인자 기능이 제거되도록 선택된 돌연변이를 표 1(도 15)에 표시하였다. IgG1 및 IgG2 유전자들에서 만들어진 △a 돌연변이를 위치 327, 330 및 331에 있는 IgG4 잔기들에 도입하였다. 유사하게, 위치 233-236에 있는 IgG2 잔기들을 IgG1 및 IgG4에 도입시켰다. 그러나, IgG2는 다른 서브클래스가 글리신 잔기를 갖는 위치 236가 결실되어 있기 때문에, 돌연변이는 생략(△b) 또는 포함(△c) G236으로 만들어졌다.
야생형 또는 돌연변이형 불변영역과 접합된 CAMPATH-1 또는 Fog-1 VHDNA을 발현할 수 있는 벡터들과 적절한 경쇄 발현 벡터들을 쥐 골수종 세포들에 함께 형질감염시켰다.
안정된 형질감염체를 분리하고 펼치고 난 후, 단백질 A-아가로즈 상의 상청액으로부터 Ab를 정제하였다.
CAMPATH-1H는 시험관내 보체 및 세포 매개성 분해를 연구하는데 좋은 표적 시스템을 제공하기 때문에 CAMPATH-1H를 선택하였다.
Fog-1 Ab의 경우, 정제후 침전물이 형성되나, 일단 상기 침전물을 필터-멸균법에 의해 제거하면 더이상의 침전물을 신경쓸 필요가 없다. Ab 농도를 280㎚에서의 흡광도로 측정하고, 존재하는 κ-사슬의 상대치를 측정하는 것으로 필수적으로 수반하는 ELISA에 Ab 농도를 맞추었다. Ab를 SDS-PAGE에 옮겼다. 각 시료는 경쇄 및 주쇄의 크기로 예상되는 겉보기 분자량이 약 25kDa 및 55kDa인 2개의 밴드로 나타났다. 각 Ab 계열의 중쇄들간에는 식별할만한 크기 차이가 없었으나, Fog-1 Ab의 두 쇄들은 CAMPATH-1의 쇄들보다 약간 작은 것으로 나타났다. 각 계열간의 중쇄가 동일한 겉보기 분자량을 갖는 것으로 보인다는 사실은, 돌연변이가 단백질의 글리코실화에 있어서 어떠한 광범위한 차이를 야기시키지 않았다는 것을 암시하는 것이다. CAMPATH-1 특이성을 갖는 Ab의 경우, 정제후 수득율이 0.6㎍/㎖의 상청액에서 9㎍/㎖의 상청액으로 매우 다양한 반면, 용해성 Fog-1 Ab는 3㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖사이이다. 두 계열의 항체들에 대한 정제 수득율에 순위를 매기는데 있어서 상호관계가 없다는 것은 어떠한 돌연변이도 Ab의 생산 또는 이들이 단백질 A에 결합하는 능력에 영향을 미치지 않는 것는 것을 암시하는 것이다.
그리고나서, 두 계열의 Ab의 특이성을 시험하였다. CAMPATH-1 Ab는 항-CAMPATH-1 이디오타입 mAb, YID13.9와 결합하는데 있어서 임상적 등급의 CAMPATH-1H와 경쟁하는 것으로 보여졌다. Fog-1 Ab는 항-사람 IgG Ab가 교차-결합 반응제로 존재할 때 PhD+RBC를 응집시킬 수 있다. 유사하게, IgG 서브클래스의 Fog1 Ab는 다른 항체로 RhD+RBC를 코딩하고 항-G1m(a), 항-IgG2 또는 항-IgG4 Ab를 교차-결합 Ab로 사용하여 응집 패턴을 관찰함으로서 검사하였다. 결과에 의해 정확한 서브클래스의 항체라는 것을 알 수 있다. Fog-1 IgG1 및 항-G1m(a)에 의한 RhD+RBC의 응집반응, Fog-1 IgG2 및 항-IgG2에 의한 RhD+RBC의 응집반응, 및 Fog-1 IgG4 및 항-IgG4에 의한 RhD+RBC의 응집반응을 CAMPATH-1 계열의 Ab가 과량있는 상태에서 수행하였다. CAMPATH-1 Ab는 Fog-1 Ab와 같은 서브클래스일 경우에만 교차-결합 반응제에 대해 경쟁함으로서 응집반응을 억제할 수 있으므로, CAMPATH-1 Ab의 서브클래스를 입증할 수 있다.
[실시예 2- FcγRⅠ 결합]
각 세포 (R2R2)에 대해 약 30000개의 RhD 부위를 갖는 RBC를 다양한 농도의 11개 Fog-1 Ab 각각으로 코팅하고 웰에서 성장하고 있는 사람 FcγRⅠ-발현 형질감염체, B2KA에 첨가하였다. 항온배양한 후, 과량의 RBC를 세척하여 버리고, RBC에 의해 로제트화된 B2KA세포들의 백분율을 기록하였다(도 1). G1 및 G1△a의 경우, IgG4 잔기들이 위치 327, 330 및 331에 포함되어 있는데, 유사한 수준의 로제트화가 얻어졌으며, 반-최고치(half-maximal) 로제트화는 RBC가 약 0.1 ㎍/㎖의 Ab로 코팅되었을 때 나타나며, 0.1 ㎍/㎖의 농도는 Fog-1 Ab가 대략 1/3의 RhD부위를 차지하는 것으로 예상된다. 동일 수준의 로제트화를 얻기 위해서 약간 더 높은 농도의 G4가 필요하다. △b 및 △c 돌연변이들을 함유하는 G1 및 G4 Ab 또는 G2 Ab로 코팅된 RBC를 사용하는 경우에는 어떠한 로제트도 형성되지 않았다. 도 1에 나타난 실험에서, 시험된 최고치의 코팅 농도는 10㎎/㎖이었으며, 이는 RhD 부위들이 대략 90% 채원진 것에 해당한다. RhD 부위들을 본질적으로 포화시키는 농도인 80 ㎎/㎖까지 코팅하면서 실험을 반복하였으나, Db 또는 Dc 돌연변이들을 함유하여 아래쪽 힌지 영역에 IgG2 잔기들가 통합되어 있는 Ab 및 G2의 경우에는 여전히 로제트를 볼 수 없었다. 이것은, RBC가 항원에 대해 최고 농도인 Ab로 코팅되었을 때, 로제트를 형성하기에 불충분한 IgG/FcγRⅠ상호작용이 있다는 것을 암시한다.
감작화된 RBC 및 B2KA 세포들을 함께 원심분리하고 난 후 현미경 슬라이드상에서 로제트를 관찰하면, 월에 있는 세포들을 항온배양한 것보다 더 큰 비율의 로제트가 생긴다는 것을 알 수 있었으므로, 이러한 방법이 로제트 형성의 억제반응을 조사하는데 사용하였다. R2R2RBC를 1㎎/㎖의 Fog-1 G1 및 다른 양의 Fog-1 G2Da 또는 FOG-1 G4Db의 혼합물로 코팅하고 B2KA 세포와 혼합하였다. 1㎍/㎖의 Fog-1 G1만 단독으로 사용하는 경우, 코팅된 RBC는 95%의 B2KA세포에 로제트를 형성시킨 반면, 64㎎/㎖ G2△a 또는 G4△b존재하에서 감작화시킨 경우는 로제트를 완전히 파괴시켰다(데이타는 나타나 있지 않음).
세포표면에 FcγRⅠ를 발현하는 두 개의 다른 세포계에 대한 양 계열에서 나온 Ab의 결합을 형광 염색법으로 측정하였다. 도 2는 대표적인 실험예들을 표시하고 있다. 세포 표면-발현된 FcγRⅠ의 수준은 CD64 Ab를 사용하여 검출되는데, 3T3 형질감염체의 경우가 B2KA계의 경우보다 더 높은 수준을 나타냈으며, 이는 Fc를 통한 결합을 측정할 때 더 높은 신호전달을 얻는다는 것을 반영한다. 양 계열의 경우, 동일한 겉보기 친화력을 가지고 수용체에 결합한 G1 및 G1△a Ab는, 위치 327, 330 및 331에서의 돌연변이가 상호작용에 심각한 영향을 미치지 아니한다는 것을 암시하는 것이다. G4 Ab의 결합은 G1 및 G1△a Ab의 결합보다 대략적으로 3배 낮다. G2 Ab 또는 임의의 다른 돌연변이체 Ab 경우는 결합이 거의 없는데, 이는 IgG1 및 IgG4에서의 △b 및 △c 돌연변이들이 적어도 104배정도로 FcγRⅠ에 대한 결합을 감소시키는데 충분하다는 것을 암시한다. △c 돌연변이를 함유하는 Ab, 특히 G1△c는, 형광 수준을 백그라운드(background) 또는 △b 돌연변이와 등가인 Ab와 비교한다면, 시험된 최고 농도에서 FcγRⅠ에 결합하는 정도가 작고 나타났다. 만일 형광 강도 히스토그램을 중첩시키다면, CAMPATH-1 Ab 및 B2KA 세포들의 최고 농도에 대한 도 3에 나타난 바와 같이, G1 및 G1△a의 그래프가 일치한다. G1△b 및 G1△c에 대한 히스토그램간의 현저한 차이가 있다.
[실시예 3- 화학발광에 의해 측정된 FcγRⅠ촉발(triggering)]
FcγRⅠ/Ⅱ을 통해 기능적인 활성을 측정하기 위해, Fog-1 계열의 Ab로 감작된 RBC에 대한 단핵세포의 화학발광(CL) 반응을 측정하고, 각 RBC에 대해 결합한 Ab 분자들의 숫자를 그래프로 나타내었다(도 4). G1 및 G1△a Ab 사이의 차이점은 더 높은 양의 Ab로 나타나나, 양쪽 모두는 Ab 농도의 범위에 걸쳐 G4 Ab보다 더 높은 반응을 나타내고 있다. G1△c Ab에 의해 상당한 촉발이 얻어졌으며, G1△ac 및 G4△c에 의해서는 다소 작았으나, 다른 Ab의 경우는 어떠한 반응도 나타지 않는다.
이전 섹션에서의 FcγRⅠ촉발이 결여되지 않은 것으로 알려진 Ab를 증가하는 농도로 일정량의 Fog-1 G1과 혼합하였으며, RBC를 감작시키는데 사용하였다. RBC에 대한 CL반응을 도 5에 나타내었다. G1 단독으로 적정할 때 얻어진 것과 CL반응을 비교하면, 상대적인 농도에 비례하여 돌연변이체가 RBC 로부터의 활성 G1를 대체함으로서 예상되는 정도로, 8개의 Ab 중 6개가 반응을 억제하는 것처럼 보인다. G2의 경우, 같은 정도의 억제작용를 제공하기 위해서는 약 3배이상의 G2가 필요하기 때문에 억제성 효과가 지연된다. G1△c는 반응이 0으로 감소되지 않는 것을 제외하고는 다른 돌연변이체들과 대략 같은 정도로 억제작용을 한다.
생체내 병리학의 심각성을 예견하는데 있어서의 화학발광의 유용성을 토의한 2개의 논문으로 Hadley(1995) Transfusion Medicine Reviews 9:302-313 및 Hadley et al(1998) Br J Obstet Gynaecol 105: 231-234가 있다.
이러한 분석에서, BRAD-5 단클론성 항체 제어에 의해 제공되는 30%이상의 화학발광 결과는 HDN에 있어서 생체내 병리학을 예견할 수 있다. 따라서, 30%이하로 수준으로 차단할 수 있는 상기 항체들은 치료에 적절하다.
돌연변이체 Ab, Fog-1 G2△a중 하나에 대하여 임상적으로 심각한 Ab를 함유하는 혈청에 대한 CL반응의 억제 능력을 시험하였다. 항-RhD Ab 또는 항C+D을 함유하며 억제인자가 없는 혈청은 30%이상의 CL반응을 나타내었는데, 이 범위는 신생아의 심각한 용혈성 질환을 예시하며, 자궁내 수혈의 필요성을 예시한다. 혈청을 다른 농도의 G2△a와 혼합하고, 이 혼합물을 RBC를 감작하는데 사용하고, 단핵세포의 반응을 측정하였다(도 6). G2△a Ab를 첨가하면 다섯개 모두의 항-RhD 혈청으로 인한 CL 신호들이 30% cut-off 이하로 감소되었다. 이를 획득하기에 필요한 Ab의 양은 16㎍/㎖-260㎍/㎖로 다양하며, 이러한 범위는 아마도 혈청에서의 항-RhD Ab의 상이한 함량 및 친화력을 반영하는 듯하다. 두 개의 대조군 혈청이 있다. 항-K 혈청은 그 반응성이 RBC에 대한 상이한 항원에 대한 것이므로 G2△a에 의해 전혀 차단될 수 없다. 항-C+D 혈청의 활성 중 오직 일부만이 G2△a에 의해 억제될 수 있다.
[실시예 4 - 보체 분해에 있어서 활성]
도 7은 G1 및 G2 CAMPATH-1 항체들에 만들어진 모든 돌연변이들이 보체 분해를 매개하는 능력을 눈부시게 감소시킨다는 보여주고 있다. 일정량의 G1 및 상이한 양의 G2△a을 사용하여 분석을 수행하였을 때(도 8), G2△a 항체는 CAMPATH-1 G1에 의한 PBMC 사멸을 차단시킬 수 있었다.
[실시예 5 - ADCC에 있어서의 활성]
표적 세포로서 사람 PBMC를 사용하여 CAMPATH-1 항체들에 대해 ADCC를 매개하는 능력을 측정하였고(도 9), 표적세포로 RhD+RBC를 사용하여 Fog-1 항체들에 대해 ADCC를 매개하는 능력을 측정하였다(도 10a 및 도 10b). 도 9는 ADCC에 있어서 CAMPATH-1 항체들의 혼합된 능력들을 보여주고 있으며, 몇몇의 돌연변이체는 매우 낮은 활성을 가지고 있다. 도 10a 및 10b는 Fog-1 항체 돌연변이체 G1△ab, G2△a, G4△b 및 G4△c가 RBC의 사멸을 지원할 수 없었다는 것을 보여주고 있다. 도 10에서, G2 또는 G4로 감작된 RBC의 어떤 분해는 도 10b의 분석에서 이러한 항체들이 어떠한 분명한 활성도 갖고 있지 아니하다는 것을 보여주고 있다. 이는 분해의 정도가 공여자의 효과인자 세포들에 의존할 수 있으며 다른 시간에 같은 공여자로부터 채취한 효과인자 세포들을 사용할 경우조차도 분해의 정도가 다양할 수 있다는 관찰결과를 나타내는 것이다. 그러나, 상기 목록의 돌연변이체들의 경우, 일정 범위의 효과인자 세포 공여자들을 시험하였음에도 불구하고 상기 백그라운드 수준보다 더 높은 활성을 볼 수 없었다.
Fog-1 항체들 중 몇몇은 Fog-1 G1에 의한 RhD+RBC의 ADCC를 억제하는데(도 11a 및 도 11b) 그리고 항-RhD 혈청의 임상 시료에 의한 RhD+RBC의 ADCC를 억제하려는데(도 12) 사용하였다. 수치는 시험된 모든 항체들이 RBC 감작화 전에 활성이 있는 항체들과 혼합할 경우 ADCC를 억제할 수 있다는 것을 보여준다. Fog-1 돌연변이 항체, G1△b, G1△ab, G1△ac, G4△b 및 G4△c는 특히 ADCC를 차단하는데 효과적이다.
[실시예 6 - FcγRⅡ 결합]
도 13a, 도 13b 및 도 14는 Fog-1 계열의 항체 복합체가 FcγRⅡa 131H/H, FcγRⅡa 131R/R 및 FcγRⅡb1★각각을 함유하는 세포에 결합하는 것을 보여준다. 개별적인 항체 분자는 친화력이 낮기 때문에 수용체에 결합하는 것을 측정할 때, 항체 복합체를 형성시키는 것이 필요하다. FcγRⅡa 131H/H는 IgG2 항체들이 강력하게 결합한다고 예상되는 FcγRⅡa의 알로타입이며, 나아가, G1 및 G2는 강한 결합 활성을 보여준다(도 13). 이러한 두 개의 항체들에 돌연변이들을 첨가하면, 결합 수준에 있어서 단계적인 감소를 나타내며, G1△c 및 G1△ac 항체들은 G4 항체들에 의해 나타나는 오직 백그라운드 수준의 결합수준을 갖고 있다. 도 13b는 항체들이 FcγRⅡa의 131R 알로타입에 결합할 때 상이한 상대적인 활성들을 갖으며 야생형 G1 항체에 만들어진 돌연변이들은 또다시 수용체에 대한 결합을 감소시킨는다는 것을 보여준다. 모든 항체들은 음성 대조군 시료인 교차-결합된 F(ab')2단독 또는 F(ab')2와 복합체를 이룬 탈글리코실 IgG1 항체들보다 억제성 수용체, FcγRⅡb1★에 상당히 더 많이 결합한다는 것을 보여준다(도 14). 비록, 대부분의 돌연변이체들의 결합이 대응하는 야생형 항체들과 비교해서 감소되지만, 몇몇의 돌연변이체들은 야생형 G1 항체들에 의해 나타나는 것보다 2배이내의 결합을 보여준다.
[실시예 6b - FcγRⅢ 결합]
도 14b 및 도 14c는 각 NA1 및 NA2 알로타입의 FcγRⅢb를 갖는 세포들에 대한 Fog-1 계열의 항체 복합체들의 결합을 보여준다. 양 알로타입의 경우, G1항체에 대한 결합이 나타나 있으며, G1△a 및 G1△c 항체들에 대한 결합은 더 작은 정도를 보여 주고 있다. 다른 돌연변이 항체들은 음성 대조군 시료인 교차-결합된 F(ab')2단독 또는 F(ab')2와 복합체를 이룬 탈글리코실 IgG1 항체들과 유사한 형광수준을 나타내기 때문에 다른 돌연변이 항체들에 대해서는 어떠한 결합도 관찰되지 않는다.
[실시예 7 - 항-HPA-1a 항체들의 제조]
항-HPA-1a scFv의 VH및 Vλ(Griffin, H.M. and Ouwehand, W.H. (1995) V 유전자 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 나온 루이신 33 형태의 혈소판 당단백질 Ⅲa에 대해 특이성이 있는 사람 단클론성 항체, Blood 86, 4430-4436)를 증폭하고, 상기 설명한 중첩 확장 PCR를 이용하여 이들 각각을 벡터 M13VHPCR1의 리더 서열에 결합시켰다. M13VHPCR1 에 있는 VH의 3' 및 대표적인 VH-CH인트론의 5'말단의 DNA를 리더/VHDNA에 유사하게 연결시켰다. 생산물을 HindⅢ-BamHⅠ단편으로 IgG1 및 IgG2 발현 벡터안으로 클로닝시켜, 현존하는 가변 영역 단편을 대체하고 벡터 pSVgptB2VHHuIgG1 및 pSVgptB2VHHuIgG2를 만들었다.
리더/Vλ DNA를 현존하는 발현 벡터(Routledge, E.G., Lloyd, I, Gorman, S.D., Clark, M. and Waldmann, H. 1991, Eur. J. Immunol. 21:2717)로부터 나온 Kern-Oz-알로타입(Rabbitts, T.H. Forster, H. and Matthews, J.G. 1983. Mol. Biol. Med. 1:11)의 사람 λ 사슬 불변 영역 DNA에 대한 프레임에 연결시켰다. 전체 λ유전자를 HindⅢ-BamHⅠ단편으로서 M13안으로 클로닝시켰고, 아댑터를 사용하여 pSVhyg-HuCK(Orlandi et al., 1989)에서 나온 쥐 중쇄 인헨서를 유전자의 5'에 첨가시켜서, 전체 삽입체가 BamHⅠ단편으로 pSV2neo(Southern, P. J. and Berg. P. 1982. J. Mol. Appl. Genet. 1:327)에 형질전환될 수 있게 하였다. 벡터를 pSVneoB2VλHuCλ라고 명명하였다.
발현벡터들을 쥐 골수종 세포계 YB2/0안으로 형질감염시키고 형질감염체를 선별하고 상기 설명한 바와 같이 항체를 정제하였다. 이러한 B2IgG1 및 B2IgG2 항체들은 대조군 항체로 사용될 수 있다.
일단 바람직한 효력없는-불변 영역이 선별되면, B2 VH HindⅢ-BamHⅠ단편을 적절한 불변 영역 유전자들을 갖고 있는 발현벡터내로 도입시켜 현존하는 가변 영역 단편들을 대체할 수 있다. 그리고 나서, 중쇄 발현 벡터들을 pSVneoB2VλHuCλ와 함께 골수종 세포안으로 형질감염시킬 수 있고 항체들을 사용하기 위해 정제할 수 있다.
[실시예 8 - 결합 분자의 치료학적 용도]
본 발명에 따른 치료학적 분자는, 예를들면 어머니에 대한 정맥내 투여를 통해, HPA-1a 알로예방접종(alloimmunisation)에 의해 악화된 임산부들을 치료하는데 사용할 수 있으므로, 태아에 대한 치료학적 투여량을 제공하기 위해서는 태반 전달(예, FcRn을 통해)에 의존한다.
또 다른 방법은 경피 제대 혈관 샘플링에 의해 태아에 직접투여하는 것이다. 최근 이 공정은 적합성이 있는 혈소판을 수혈하기 위해 FAIT에서 수행된다. 수혈된 혈소판의 생존기간이 짧기 때문에, 상기 공정은 임신동안 수 회 반복되어야 한다. 그러나, 0.5 %/공정 의 태아 손실이라는 위험성이 있으므로 매우 위험한 것이다.
그러나, 치료학적 항체를 태아에 투여하는 것은, 꽤 더 적은 투여량이 필요한 것으로 보이는 장점을 갖고 있으며, 이로인해, 혈소판 수혈과 결합하여 본 발명의 분자들을 사용하는 연합 접근방법을 치료의 첫 단계로 고려할 수 있다. 이러한 접근법은 분만이전에 더이상의 혈소판 수혈 요구를 감소시키거나 제거시킬 수 있다.
[요약]
항체의 활성을 표 2(도 16)에 요약해 놓았다. 여기서 볼 수 있는 바와 같이, FcγRⅠa, FcγRⅡa 131H/H, FcγRⅡa 131 R/R, FcγRⅢb NA1 및 FcγRⅢb NA2에 결합할 수 있는 능력이 감소된 결합 분자를 제조하였다: 상기 결합분자는 단핵세포 화학발광을 야기시킬 수 없다; 상기 결합분자는 보체 분해를 매개할 수 없으며 ADCC에 활성이 없다. 그러나, 결합분자는 억제성 수용체, FcγRⅡb에 대한 결합력은 보유한다. 탈글리코실 항체를 만들기 위해 CH2 도메인에 있는 글리코실화 부위를 제거하는 것과 같이 효과인자 기능들을 없애는데 사용된 이전의 다른 수용체들은 바람직하지 않은 이러한 수용체에 대한 결합도 제거될 수 있다.
선별된 돌연변이체들은 Fog-1 G1에 의한 FcγRⅠ-함유 세포들의 로제트화; Fog-1 G1-감작된 RBC에 대한 단핵세포의 반응; 다클론성 항-RhD-감작된 RBC에 대한 단핵세포의 반응; CAMPATH-1 G1과의 완전한 분해에 의한 PBMC의 사멸; Fog-1 G1과의 ADCC에 의한 RBC의 사멸; 다클론성 항-RhD 혈청과의 ADCC에 의한 RBC의 사멸을 완전히 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명에서 결과들은 IgG CH2 도메인에 있는 오직 하나의 잔기를 상이한 서브클래스에 대응하여 변화시키는 것만으로도 상이한 활성을 야기할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, 세 쌍의 Db 및 Dc 돌연변이체로 G1△b 및 G1△c, G1△ab 및 G1△ac, G4△b 및 G4△c가 있다. 각 쌍안에서, 항체들은 G236의 결여(△b) 또는 존재(△c) 만에 의해서 달라진다. 그러나, 본 발명에서 측정한 대부분의 기능들의 경우, △b 및 △c 항체들은 상이한 활성들을 갖는다. Db 돌연변이체는 FcγRⅡa 131H/H에 대한 결합에 있어서는 더 큰 활성이 있는 반면, Dc 돌연변이체들은 FcγRⅠ결합, FcγRⅢb NA1 및 NA2 결합, 단핵세포 활성화 및 ADCC에 있어서 더 큰 활성이 있다. △b 및 △c 돌연변이가 만들어지 영역은 아래쪽 힌지 또는 힌지 링크 영역으로 알려져 있으며 확장된 구성 가지고 있으며, 힌지를 CH2 도메인의 나머지 부분과 연결시켜주는 것처럼 보인다. 아마도, 상기 영역으로부터 나온 잔기의 첨가 또는 결실은 CH2 도메인의 나머지부분에 있는 수용체 상호작용 부위들과 관련된 아래쪽 힌지 잔기의 배열을 변형시키는 것 같다.
그러나, 돌연변이들의 효과를 야생형 항체 활성들로부터 항상 예견할 수 있는 것은 아니며, 돌연변이들이 효과는 돌연변이가 존재하는 ('혼합된' IgG의 서브클래스에 기초한) 새로운 사정에 좌우될 것이라는 점이 강조되어야 한다. 한 실시예로 보체 분해에 대한 분석이 있는데, 여기서 IgG2 항체의 활성은 IgG1의 활성보다 오직 약 3배 낮으나, IgG1에 IgG2 잔가들을 도입하면(G1△b 및 G1△c) 분해반응을 제거한다. 마찬가지로, IgG1 및 IgG2는 FcγRⅡa 131H에 대한 동등한 결합을 보여주나, G1△b 및 G1△c의 활성은 각각 50배 및 10배 낮다. 도 9 및 도 10의 ADCC분석에서, IgG2 및 IgG4는 분해 수준이 유사하고 낮으나 측정가능하다. IgG2 및 IgG4사이의 치환된 잔기들뿐만아니라, IgG1안으로 치환된 잔기들은 활성을 감소시킨다. 이러한 데이타는 상이한 사람 IgG 서브클래스들의 야생형 항체들 및 (아마도) 돌연변이된 항체들이 활성을 나타내기 위한 다른 분자에로의 결합에 있어서 다른 잔기들을 사용할 수 있다는 것을 제시한다.
Claims (34)
- 재조합 폴리펩티드인 결합 분자에 있어서,(ⅰ) 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인 및 (ⅱ) 사람 면역글로불린의 중쇄 중 불변 도메인의 전부 또는 일부와 실질적으로 동종성이 있는 아미노산 서열을 갖는 효과인자 도메인(effector domain)을 포함하되,상기 결합 분자는 심각한 보체-의존성 분해 또는 표적의 세포-매개성 파괴 없이 표적 분자에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 1항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 FcRn 및/또는 FcγRⅡb에 특이적으로 결합할 수 있는 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 2개 이상의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인들로부터 유도된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항에 있어서, 상기 사람 면역글루불린들은 IgG1, IgG2 및 IgG4로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 제 1의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인으로부터 유도된 것이되,상기 CH2 도메인 중 적어도 하나의 영역에서 적어도 하나의 아미노산이 제 2의 상이한 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인 유래의 대응 아미노산으로 수정된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 5항에 있어서, 상기 제 1의 사람 면역 글로불린은 IgG1, IgG2 및 IgG4로부터 선택된 것이고,상기 제 2의 사람 면역글로불린은 IgG2 및 IgG4로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항 내지 제 6항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 도메인 중 2개의 분리된 영역들 각각에 적어도 두 개의 아미노산이 제 2 및 제 3의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인 각각에 있는 대응 영역의 대응 아미노산으로 수정되는 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 7항에 있어서, 상기 두 개의 분리된 영역들은 잔기 233-236 및 잔기 327-331인 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항 내지 제 8항 중 임의의 어느 한 항에 있어서,상기 효과인자 도메인은 적어도 약 90% 서열 일치성을 제 1의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인과 공유하는 것임은 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항 내지 제 9항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 아미노산 서열 또는 결실을 지정된 위치에 갖고 있는 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인을 포함하는 것임을 특징으로 하는 결합 분자:위치 아미노산233 P234 V235 A236 (잔기가 없음) 또는 G327 G330 S331 S
- 제 3항 내지 제 10항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 블록들의 아미노산 또는 결실을 지정된 위치에 갖고 있는 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인을 포함하는 것임을 특징으로 하는 결합 분자: 233P, 234V, 235A 및 236의 무잔기(no residue); 또는 233P, 234V, 235A 및 236G; 및/또는 327G, 330S 및 331S.
- 제 9항 내지 제 11항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 G1△ab, G△2a 또는 G1△ac로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 3항 내지 제 12항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 분자를 실질적으로 효력없는 대립형질(null allotypic)로 만드는 수정들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 5항 내지 제 13항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 FcγRⅠ, FcγRⅡa 또는 FcγRⅢ에 대한 감소된 친화력을 가지며, 제 1 또는 제 2의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인와 비교해 볼 때 보체 분해를 매개하는 능력이 감소된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 14항에 있어서, 상기 효과인자 도메인은 FcγRⅡb에 대한 친화력을 유지하는 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 1항 내지 제 15항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인은 효과인자 도메인과 상이한 공급원으로부터 유래된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 1항 내지 제 16항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인은 항체; 효소; 호르몬; 수용체; 사이토킨 또는 항원; 리간드 및 점착 분자의 결합 부위들로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 1항 내지 제 17항 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인은 적혈구의 RhD 항원; 혈소판의 HPA 알로항원; 호중구 항원; T-세포 수용체; 인테그린; GBM 콜라겐; Der P1; HPA-1a; VAP-1; 라미닌; 루터란; 혈소판 당단백질 Ⅵ; 혈소판 당단백질 Ⅰa/Ⅱa 중 임의의 어느 하나와 결합할 수 있는 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 제 18항에 있어서, 상기 결합 도메인은 CAMPATH-1 및 FOG1; OKT3; B2 (항-HPA-1a); VAP-1; 쥐 항-α3 (Ⅳ) NC1; YTH12.5 (CD3); 2C7 (항-Der p Ⅰ); 항-라미닌; 항-루터란의 결합도메인으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 결합 분자.
- 분리된 핵산에 있어서, 제 1항 내지 제 19항 중 임의의 어느 한 항의 결합 분자 중 효과인자 도메인을 코딩하는 서열을 포함하는 것임을 특징으로 하는 핵산.
- 제 20항에 있어서, 상기 핵산 서열은 제 1항 내지 제 19항 중 임의의 어느 한 항의 결합분자를 코딩하는 것임을 특징으로 하는 핵산.
- 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 복제가능한 벡터인 것을 특징으로 하는 핵산.
- 제 22항에 있어서, 상기 핵산 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된 것임을 특징으로 하는 핵산.
- 제 22항 또는 제 23항의 벡터를 포함하거나 상기 벡터로 형질전환된 것임을 특징으로 하는 숙주 세포.
- 제 1항 내지 제19항 중 임의의 어느 한 항의 결합분자를 생산하는 방법에 있어서,제 1의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인을 코딩하는 서열을 수정하되, 상기 CH2 도메인 중 적어도 하나의 영역에 있는 적어도 하나의 아미노산을 제 2의 사람 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인 유래의 아미노산으로 대응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 결합 분자 또는 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 핵산의 용도에 있어서, 표적 분자가 상기 결합 분자와 결합하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 26항에 있어서, 표적 분자는 FcγRⅡb이되, 결합에 의해 B 세포 활성화; 유방 세포의 파괴; 식작용 중 하나 이상이 억제되는 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제 26항에 있어서, 표적 분자에 제 2의 결합 분자가 결합하는 것을 방해, 억제 또는 그렇지 않으면 간섭하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 28항에 있어서, 제 2의 결합 분자는 항체인 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 상기 표적 분자는 적혈구의 RhD항원; 혈소판의 HPA 알로항원; 호중구 항원; T-세포 수용체; 인테그린; GBM 콜라겐; Der P1; HPA-1a; VAP-1; 라미닌; 루터란; 혈소판 당단백질 Ⅵ; 혈소판 당단백질 Ⅰa/Ⅱa으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제 27항 내지 제 30항 중 임의의 한 항에 있어서, 이식편대숙주 질환; 숙주대이식편 질환; 조직 이식 거부반응; 골수 이식 거부반응; 혈관염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판감소증 및 관절염과 같은 자가면역반응; 태아/신생아 알로면역성 혈소판감소증과 같은 알로면역반응; 천식 및 알레르기; Chrhn's와 같은 만성 또는 급성 염증성 질환; HDN; 굿파스튜어; 겸상 적혈구 빈혈증; 관상동맥폐색증으로부터 선택된 질환을 갖는 환자를 치료하는 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 분자는 환자에 투여되거나, 선택적으로 환자가 태어나지 않은 태아인 경우 환자의 어머니에게 투여되는 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항 내지 제 19항 중 임의의 어느 한 항의 결합 분자 또는 제 21항 내지 제 23항 중 임의의 어느 한 항의 핵산과 함께 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 하기의 서열들로부터 선택된 올리고뉴클레오티드;MO22BACK: 5' TCT CCA ACA AAG GCC TCC CGT CCT CCA TCG AGA AAA 3'MO22: 5' TTT TCT CGA TGG AGG ACG GGA GGC CTT TGT TGG AGA 3'MO7BACK: 5' TCC TCA GCA CCT CCA GTC GCG GGG GGA CCG TCA GTC 3'MO21: 5' GAC TGA CGG TCC CGC GAC TGG AGG TGC TGA GGA 3'
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