EA037906B1 - Препараты полипептида фактора ix - Google Patents

Препараты полипептида фактора ix Download PDF

Info

Publication number
EA037906B1
EA037906B1 EA201591421A EA201591421A EA037906B1 EA 037906 B1 EA037906 B1 EA 037906B1 EA 201591421 A EA201591421 A EA 201591421A EA 201591421 A EA201591421 A EA 201591421A EA 037906 B1 EA037906 B1 EA 037906B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polysorbate
polypeptide
factor
mannitol
sucrose
Prior art date
Application number
EA201591421A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591421A1 (ru
Inventor
Марк Брэдер
Original Assignee
Биовератив Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51537733&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA037906(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биовератив Терапьютикс Инк. filed Critical Биовератив Терапьютикс Инк.
Publication of EA201591421A1 publication Critical patent/EA201591421A1/ru
Publication of EA037906B1 publication Critical patent/EA037906B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/158—Needles for infusions; Accessories therefor, e.g. for inserting infusion needles, or for holding them on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает препараты, содержащие фактор IX - полипептид, партнер по связыванию FcRn (FIXFBP), и способы введения FIXFBP.

Description

Уровень техники
Изобретение, в целом, относится к области терапевтических средств для нарушений гемостаза.
Гемофилия В (также известная как Рождественская болезнь) является одним из наиболее распространенных в мире наследственных нарушений свертываемости крови. Это приводит к снижению активности свертывания крови in vivo и in vitro и требует активного медицинского наблюдения на протяжении всей жизни больного индивида. При отсутствии вмешательства пораженный болезнью человек будет страдать от спонтанного кровотечения в суставах, которое причиняет сильную боль и изнурительную неподвижность; кровотечение в мышцах приводит к накоплению крови в этих тканях; если немедленно не лечиться, спонтанные кровотечения в горле и шее могут вызвать удушье; почечное кровотечение; и сильное кровотечение после хирургической операции, незначительных случайных травм или удаления зубов также преобладают.
Нормальное in vivo свертывание крови, по меньшей мере, требует сериновых протеаз фактор II (протромбин), VII, IX, Хи XI (растворимые белки плазмы); кофакторов, включая тканевой фактор трансмембранный белок и белков плазмы крови факторов V и VIII; фибриногена, фактора XIII трансглутаминазы, фосфолипида (в том числе активированных тромбоцитов) и кальция. Дополнительные белки, включая калликреин, высокомолекулярный кининоген и фактор XII необходимы для некоторых in vitro тестов свертываемости крови и могут играть роль in vivo при патологических состояниях.
При гемофилии свертывание крови нарушается из-за отсутствия некоторых факторов свертывания крови плазмы крови. Гемофилия В вызывается дефицитом фактора IX который может возникнуть в результате либо снижения синтеза белка фактора IX, либо дефектной молекулы с пониженной активностью. Лечение гемофилии осуществляется путем замещения недостающего фактора свертывания крови на экзогенные концентраты фактора, обогащенные на фактор IX. Тем не менее, создание такого концентрата из крови чревато техническими трудностями, как описано ниже.
Очистка фактора IX из плазмы (полученный из плазмы фактор IX; pdFIX) почти исключительно дает активный фактор IX. Тем не менее, такая очистка фактора IX из плазмы очень сложна, потому что фактор IX присутствует в плазме только в низкой концентрации (5 мкг/мл, Andersson, Thrombosis Research 7: 451 459 (1975). Кроме того, очистка из крови требует устранения или инактивации инфекционных агентов, таких как ВИЧ и ВГС. Кроме того, pdFIX имеет короткий период полураспада и, следовательно, требует частого приема. Рекомбинантный фактор IX (rFIX) также имеется в распоряжении, но страдает от того же короткого периода полураспада и потребности в частом приеме (например, 2-3 раза в неделю для профилактики) так же, как и pdFIX. rFIX также имеет меньшее постепенное восстановление (значение К) по сравнению с pdFIX, что обусловливает необходимость использования более высоких доз rFIX, чем для pdFIX.
Снижение смертности, предотвращение повреждения суставов и улучшение качества жизни были важными достижениями в связи с разработкой полученного из плазмы и рекомбинантного фактора IX. Длительная защита от кровотечения будет представлять еще одно ключевое достижение в лечении субъектов с гемофилией В. Тем не менее, на сегодняшний день не разработаны продукты, которые предоставляют длительную защиту. Таким образом, из-за дефицита фактора IX остается необходимость в улучшенных способах лечения гемофилии, которые являются более приемлемыми и более эффективным, чем современные терапии.
Сущность изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) полипептид фактора IX, содержащий фактор IX человека, слитый с партнером по связыванию FcRn (rFIXFBP полипептид), при этом полипептид имеет активность длительного действия фактора IX; (b) смесь углеводов, содержащую сахарозу и маннитол; (с) хлорид натрия (NaCl); (d) L-гистидин; и (е) полисорбат 20 или полисорбат 80. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 1% (м/о) до около 2% (м/о) сахарозы (например, около 1,2% (м/о) или около 1,7% (м/о) сахарозы) или от около 10 мг/мл до около 20 мг/мл сахарозы (например, около 11,9 мг/мл или около 16,7 мг/мл сахарозы). В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 2% (м/о) до около 4% (м/о) маннитола (например, около 2,4% (м/о) маннитола или около 3,3% (м/о) маннитола), или от около 20 мг/мл до около 40 мг/мл маннитола (например, около 23,8 мг/мл маннитола или около 33,3 мг/мл маннитола). В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 50 мМ до около 60 мМ NaCl (например, около 55,6 мМ NaCl) или от около 3 мг/мл до около 4 мг/мл NaCl (например, около 3,25 мг/мл NaCl). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 20 мМ до около 40 мМ L-гистидина (например, около 25 мМ L-гистидина или около 35 мМ L-гистидина) или от около 3 мг/мл до около 6 мг/мл L-гистидина (например, около 3,88 мг/мл L-гистидина или около 5,43 мг/мл L-гистидина). В определенных вариантах реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 0,008% (м/о) до около 0,020% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80 (например, около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80 или около 0,014 % (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80) или от около 0,08 мг/мл до около 0,2 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80 (например, около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80 или около 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80).
- 1 037906
Фармацевтическая композиция может содержать полипептид rFIXFBP, являющийся rFIXFc полипептидом, содержащим первую субъединицу, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90 или 95% идентичную аминокислотам 1-642 из SEQ ID NO: 2, и вторую субъединицу, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90-100% идентичную аминокислотам 1-227 из SEQ ID NO: 4.
В некоторых аспектах полипептид rFIXFBP с активностью фактора IX присутствует в концентрации от около 25 МЕ/мл до около 1200 МЕ/мл (например, 50, 100, 200, 400 или 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP).
В одном аспекте фармацевтическая композиция содержит: (а) от около 25 МЕ/мл до около 700 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) от около 1% (м/о) до около 2% (м/о) сахарозы; (с) от около 2% (м/о) до около 4% (м/о) маннитола; (d) от около 50 мМ до около 60 мМ NaCl; (e) от около 20 мМ до около 40 мМ L-гистидина; и (f) от около 0,008% (м/о) до около 0,015% полисорбата 20 или полисорбата 80. Например, фармацевтическая композиция может содержать: (а) около 50 МЕ/мл, около 100 МЕ/мл, около 200 МЕ/мл или около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) около 1,2% (м/о) сахарозы; (с) около 2,4% (м/о) маннитола; (d) около 55,6 мМ NaCl; (е) около 25 мМ L-гистидина; и (f) около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит: (а) около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) около 1,7% (м/о) сахарозы; (с) около 3,3% (м/о) маннитола; (d) около 55,6 мМ NaCl; (е) около 35 мМ L-гистидина; и (f) около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В других аспектах фармацевтическая композиция содержит: (а) от около 25 МЕ/мл до около 700 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) от около 10 мг/мл до около 20 мг/мл сахарозы; (с) от около 20 мг/мл до около 40 мг/мл маннитола; (d) от около 3 мг/мл до около 4 мг/мл NaCl; (е) от около 3 мг/мл и до около 6 мг/мл L-гистидина; и (f) от около 0,08 мг/мл до около 0,15 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. Например, фармацевтическая композиция содержит: (а) около 50 МЕ/мл, около 100 МЕ/мл, около 200 МЕ/мл или около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) около 11,9 мг/мл сахарозы; (с) около 23,8 мг/мл маннитола; (d) около 3,25 мг/мл NaCl; (е) около 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция содержит: (а) около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (b) около 16,7 мг/мл сахарозы; (с) около 33,3 мг/мл маннитола; (d) около 3,25 мг/мл NaCl; (е) около 5,43 мг/мл L-гистидина; и (f) около 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В определенных аспектах изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему: (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит: (i) полипептид rFIXFBP, (ii) сахарозу; (iii) маннитол; (iv) L-гистидин; и (v) полисорбат 20 или полисорбат 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl для объединения с лиофилизированным порошком из первого контейнера. В одном варианте реализации изобретения фармацевтический набор содержит: (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированным порошок, при этом порошок содержит (i) около 250 ME, около 500 ME, 1000 ME, или около 2000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 50 МЕ/мл, около 100 МЕ/мл, около 200 МЕ/мл, или около 400 ME полипептида rFIXFBP соответственно; (ii) около 1,2% (м/о) сахарозы; (iii) около 2,4% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 25 мМ L-гистидина; и (vi) около 0,01% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. В другом варианте реализации изобретения фармацевтический набор содержит: (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированным порошок, при этом порошок содержит (i) около 3000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 83,3 мг сахарозы; (iii) около 167 мг маннитола; (iv) около 27,2 мг L-гистидина; и (v) около 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,7% (м/о) сахарозы; (iii) около 3,3% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 35 мМ L-гистидина; и (vi) около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В некоторых аспектах изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, который нуждается в профилактике, содержащей внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции настоящего изобретения в начальной дозе около 50 МЕ/кг, вводится один раз в неделю или в начальной дозе около 100 МЕ/кг, вводится один раз каждые 10-14 дней, при этом введение предотвращает или снижает частоту кровотечений у субъекта. В других аспектах изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, нуждающемуся в лечении от малого до умеренного эпизода кровотечения, содержащему внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции настоящего изобретения в начальной дозе около 30-60 МЕ/кг, при этом введение останавливает, облегчает или предотвращает эпизод кровотечения. Способ может дополнительно включать введение одной или более дополнительных доз каждые 48 ч, если объект имеет еще одно свидетельство кровотечения. В еще одних аспектах, изобретение относится к способу введения полипептида
- 2 037906 rFIXFBP субъекту с гемофилией В, нуждающемуся в лечении крупного эпизода кровотечения, содержащему внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции настоящего изобретения в начальной дозе около 100 МЕ/кг, при этом введение останавливает, облегчает или предотвращает эпизод кровотечения. В одном варианте реализации изобретения способ также включает введение дополнительной дозы фармацевтической композиции около 80 МЕ/кг через от около 6 до 10 ч, если эпизод кровотечения продолжается. В другом варианте реализации изобретения способ также включает введение одной или нескольких дополнительных доз фармацевтической композиции по 80 МЕ/кг каждые 24 ч в течение трех дней, если эпизод кровотечения продолжается. В другом варианте реализации изобретения способ также включает введение одной или более дополнительных доз фармацевтической композиции по 80 МЕ/кг каждые 48 ч, пока эпизод кровотечения не остановится.
В других аспектах изобретение включает способ введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, нуждающемуся в хирургической профилактике, содержащий внутривенное введение переносящему незначительные операции субъекту с гемофилией В фармацевтической композиции настоящего изобретения в дозе около 50-80 МЕ/кг, при этом введение останавливает кровотечение субъекта во время и после хирургической операции. В одном варианте реализации изобретения способ также включает введение дополнительной дозы фармацевтической композиции около 50-80 МЕ/кг в промежутке около 2448 ч после хирургического вмешательства, если это необходимо, чтобы останавливать послеоперационное кровотечение.
В других аспектах изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, нуждающемуся в хирургической профилактике, содержащему внутривенное введение переносящему значительные операции субъекту с гемофилией В фармацевтической композиции настоящего изобретения в дозе около 100 МЕ/кг, при этом введение останавливает кровотечение субъекта во время и после хирургической операции. В одном варианте реализации изобретения способ также включает введение дополнительной дозы фармацевтической композиции около 80 МЕ/кг через около 6-10 ч, если это необходимо, чтобы остановить послеоперационное кровотечение. В одном варианте реализации изобретения способ также включает введение одной или более дополнительных доз фармацевтической композиции по 80 МЕ/кг каждые 24 ч в течение трех дней, если это необходимо, чтобы остановить послеоперационное кровотечение. В других вариантах реализации изобретения способ также включает введение одной или более дополнительных доз фармацевтической композиции по 80 МЕ/кг каждые 48 ч, если это необходимо, чтобы остановить послеоперационное кровотечение.
В еще одних аспектах требуемая доза полипептида rFIXFBP может быть получена из одного фармацевтического набора изобретения или из двух, или более фармацевтических наборов изобретения, и при этом содержание двух или более фармацевтических наборов объединяют перед введением.
Подробное описание изобретения
Это изобретение обеспечивается способом лечения дефицита FIX, например гемофилии В, путем введения химерного полипептида rFIXFBP с использованием оптимальных препаратов, оптимальных интервалов дозирования, оптимальных частот дозирования и/или оптимальных фармакокинетических параметров. Также обеспечивается препаратами и фармацевтическими наборами для введения rFIXFBP.
Определения.
В данном описании форма единственного числа может относиться к одному или более объектам; например, выражение полинуклеотид стоит понимать, как обозначающее один или более полинуклеотидов. Таким образом, термины, обозначающие форму единственного числа, один или более и по меньшей мере один могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо.
Кроме того, и/или, используемые в данном описании, следует рассматривать как конкретное раскрытие каждой из двух указанных особенностей или компонентов с другим или без него. Таким образом, термин и/или, используемый в фразе, такой как А и/или Б, в данном описании включает А и Б, А или Б, А (одно), и Б (одно). Таким же образом, термин и/или, используемый в фразе, такой как А, Б и/или В, предназначен для обозначения каждого из следующих аспектов: А, Б и В; А, Б или В; А или В; А или Б; Б или В; А и В; А и Б; Б и В; А (одно); Б (одно); и В (одно).
Следует понимать, что, где бы ни были в данном документе описаны аспекты с формулировкой содержащий, включающий, иные аналогичные аспекты, описанные в терминах состоящий из и/или состоящий в основном из, также предусмотрены.
Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, как обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Например, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, PeiShow, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; и Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, обеспечивают любому специалисту с общим словарем многие термины, используемые в данном описании.
Единицы, префиксы и символы обозначены в их общепринятой форме Международной системы единиц (СИ). Числовые диапазоны представлены с учетом чисел, определяющих диапазон. Если не указано иное, аминокислотные последовательности написаны слева направо в направлении от аминогруппы к карбоксильной группе. Представленные в данном документе заголовки не являются ограничениями
- 3 037906 различных аспектов настоящего изобретения, которые могут быть со ссылками на описание в целом. Соответственно, термины, определенные непосредственно ниже, более подробно определяются ссылкой на описание во всей своей полноте.
Термин около в данном описании означает приблизительно, примерно, ориентировочно, или в районах. Когда термин около используют в сочетании с численным диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже изложенных числовых значений. В целом, термин около может изменить числовое значение выше и ниже указанного значения с помощью дисперсии, например 10%, вверх или вниз (выше или ниже).
Термин полипептид, пептид и белок используются взаимозаменяемо и относятся к полимерному соединению, состоящему из ковалентно связанных аминокислотных остатков.
Термин полинуклеотид и нуклеиновая кислота используются взаимозаменяемо и относятся к полимерному соединению, состоящему из ковалентно связанных нуклеотидных остатков. Полинуклеотиды могут быть ДНК, кДНК, РНК, одноцепочечными или двухцепочечными, векторами, плазмидами, фагами или вирусами.
Термин введение в данном описании означает, например, предписывать или давать субъекту фармацевтическую композицию, содержащую полипептид rFIXFBP длительного действия. Примеры путей введения включают, но не ограничиваются ими, внутривенные, например внутривенные инъекции и внутривенные инфузии, например, через центральный венозный доступ. Дополнительные способы введения включают подкожное, внутримышечное, пероральное, назальное и легочное введение. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид rFIXFBP длительного действия, может включать один или более вспомогательных веществ, как описано в данном документе. Преимущества способов, композиций и фармацевтических наборов, представленных в данном документе, включают: улучшение ситуации с соблюдением режима; уменьшение прорыва кровотечений; повышение защиты от кровотечений суставов; предотвращение повреждения суставов; снижение заболеваемости; снижение смертности; продленную защиту от кровотечения; снижения тромбообразования; и улучшение качества жизни.
Термины rFIXFBP или полипептид rFIXFBP в данном описании относятся к рекомбинантному слитому белку, содержащему фактор свертывания крови IX (FIX) человека, и партнеру по связыванию FcRn (rFIXFBP). Партнер по связыванию FcRn (FcRn binding partner - FBP) содержит партнеров по связыванию с функциональным неонатальным рецептором Fc (FcRn), если не указано иное. Партнер по связыванию FcRn является любой молекулой, которая может быть специфически связанной с рецептором FcRn с последующим активным транспортом с помощью рецептора FcRn связывающего партнера FcRn. Таким образом, термин FcRn BP включает любые варианты IgG Fc, которые являются функциональными. Например, регион части Fc IgG, который связывается с рецептором FcRn, был описан на основании рентгеновской кристаллографии (Burmeister et al., 1994, Nature 372:379, включено в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте). Основная площадь контакта Fc с FcRn располагается возле места соединения доменов CH2 и CH3. Контакты Fc-FcRn находятся в пределах одной тяжелой цепи Ig. Партнеры по связыванию FcRn включают весь IgG, фрагмент Fc IgG и другие фрагменты IgG, которые включают полный связывающий регион FcRn. Основные контактные участки включают аминокислотные остатки 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291, 308-311 и 314 домена CH2 и аминокислотные остатки 385-387, 428 и 433-436 домена CH3. Приведенные ссылки аминокислотной нумерации иммуноглобулинов или фрагментов иммуноглобулинов, или регионов, все основаны на Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health, Bethesda; MD, включенной в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте. (Рецептор FcRn был выделен из нескольких видов млекопитающих, включая человека. Последовательности FcRn человека, FcRn крысы и FcRn мыши известны (Story et al., 1994, J. Exp. Med. 180: 2377), включены в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте.) Партнер по связыванию FcRn может содержать CH2 и CH3 домены иммуноглобулина с шарнирным регионом или без шарнирного региона иммуноглобулина. Примерные варианты партнеров по связыванию FcRn представлены в WO 2004/101740 и WO 2006/074199, включены в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте.
В одном варианте реализации изобретения rFIXBP является rFIXFc, рекомбинантным слитым белком, содержащим человеческий фактор IX коагуляции крови (FIX) человека и домен антитела человека (изотип IgG1). См., например, заявку РСТ № PCT/US2011/043569, поданную 11 июля 2011 года и опубликованную как WO 2012/006624, которая включена в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте. Полипептид rFIXFc является гетеродимерным белком с одноцепочечным FIXFc (FIXFc-sc) и одноцепочечным Fc (Fc-sc) связанными друг с другом через две дисульфидные связи в шарнирном регионе Fc. Белку rFIXFc необходимо две белковые субъединицы, FIXFc-sc (642 аминокислоты, SEQ ID NO: 2) и Fc-sc (227 аминокислот, SEQ ID NO: 4), чтобы собраться в трансфицированной линии клеток с образованием конечного белкового продукта, rFIXFc. Полинуклеотидные последовательности, кодирующие FIXFc-sc и Fc-sc, представлены как SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3 соответственно.
Часть rFIXFc фактора IX имеет первичную аминокислотную последовательность, идентичную аллельной форме Thr148 фактора IX, полученного из плазмы, и имеет структурные и функциональные характеристики, аналогичные эндогенному фактору IX.
- 4 037906
Домен Fc rFIXFc содержит шарнир, регионы CH2 и CH3 IgG1. Зрелая форма собранного гетеродимера rFIXFc содержит 869 аминокислот с молекулярной массой около 98 кДа.
rFIXFBP производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в линии человеческих эмбриональных клеток почек (HEK). Линия клеток экспрессирует rFIXFBP в определенной клеточной культуральной среде, которая не содержит каких-либо белков, полученных из источников животного или человека. rFIXFBP очищается с помощью ряда хроматографических этапов, которые не требуют использования моноклонального антитела. Процесс включает несколько этапов элиминации вирусов, в том числе 15 нм нанофильтрацию вирусов. Добавки человеческого или животного происхождения не используются в клеточной культуре, очистке и технологии приготовления препарата.
Термины длительного действия и длительный используются в данном описании взаимозаменяемо. В одном варианте реализации изобретения термин длительного действия и длительный указывает на то, что активность FIX в результате введения полипептида rFIXFBP длится дольше, чем активность FIX дикого типа (например, BENEFIX® или полученный из плазмы FIX (pdFIX)). Длительная активность FIX может быть измерена с помощью любых известных в данной области техники способов, например АЧТВ тестом, хромогенным анализом, ROTEM, TGA и т.д. В одном варианте реализации изобретения длительная активность FIX может быть показана с помощью Tl/2бeтa (активность). В другом варианте реализации изобретения длительная активность FIX может быть оценена по уровню активности антигена FIX в плазме крови, например, с помощью T1/2бeтα (антиген).
Активность коагулянта фактора IX выражается через Международную(ые) Единицу(ы) (ME). Одна ME активности фактора IX примерно соответствует количеству фактора IX в одном миллилитре нормальной плазмы человека. Несколько тестов доступны для измерения фактора IX активности, в том числе одноэтапный анализ коагулирующей активности (активированное частичное тромбопластиновое время; аЧТВ), время тромбинообразования (TGA) и ротационная тромбоэластометрия (ROTEM®).
Термин лиофилизат в данном документе в связи с формулировкой и в соответствии с изобретением обозначает препарат, который изготовлен посредством способов лиофилизации известных в данной области техники как таковой. Растворитель (например, вода) удаляется при замораживании с последующим высушиванием в вакууме и десорбцией остаточной воды при повышенной температуре. В фармацевтической области лиофилизат имеет, как правило, остаточную влагу около 0,1-5% (м/м) и присутствует в виде порошка или физически стабильного пористого вещества. Лиофилизат характеризуется быстрым растворением после добавления растворяющей среды.
Термин восстановленный препарат в данном описании обозначает препарат, который лиофилизирован и повторно растворен с добавлением растворителя. Растворитель может содержать, без ограничения, воду для инъекций (WFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), хлорид натрия (например, 0,9% (м/о) NaCl), раствор глюкозы (например, 5% глюкоза), растворы, содержащие поверхностноактивное вещество (например, 0,01% полисорбата 20 или полисорбата 80), рН буферный раствор (например, буферные растворы фосфата) и их комбинации.
Термин интервал дозирования в данном описании означает количество времени, которое проходит между неоднократными дозами введения субъекту. Интервал дозирования таким образом может быть указан как диапазоны. Интервал дозирования для полипептида rFIXFBP в способах, представленных в данном документе, может быть по меньшей мере около одного и от одного с половиной до восьми раз дольше, чем интервал дозирования необходимый для эквивалентного количества (в МЕ/кг) фактора IX дикого типа.
Термин частота дозирования в данном описании относится к частоте введения доз полипептида rFIXFBP в течение установленного срока. Частота дозирования может быть указана как количество доз, введенных в течение установленного срока, например один раз в неделю или раз в две недели.
Термины профилактика одного или более эпизодов кровотечения или профилактическое лечение в данном описании обозначает введение полипептида rFIXFBP в регулярных, многократных дозах субъекту в течение времени, чтобы повысить уровень активности фактора IX в плазме крови субъекта, тем самым предотвращая возникновение эпизодов кровотечений. В одном варианте реализации изобретения профилактика одного или более эпизодов кровотечения указывает на использование полипептида rFIXFBP, чтобы предотвратить или ингибировать возникновение одного или более спонтанных, или неконтролируемых кровотечений или эпизодов кровотечений, или снизить частоту одного или более спонтанных, или неконтролируемых кровотечении или эпизодов кровотечения. В другом варианте реализации изобретения повышение уровня активности FIX является достаточным, чтобы снизить частоту спонтанных кровотечений или предотвратить кровотечение в случае непредвиденного повреждения. Профилактическое лечение уменьшает или предотвращает эпизоды кровотечения, например, те, что описаны в лечении при необходимости. Профилактическое лечение может быть индивидуализировано, как обсуждалось в разделе интервал дозирования, например, чтобы компенсировать вариабельность между субъектами.
Термин около раза в неделю в данном описании указывается приблизительно и может включать каждые семь дней ± два дня, т.е. каждые пять-девять дней. Частота дозирования около раза в неделю,
- 5 037906 таким образом, может быть каждые пять дней, каждые шесть дней, каждые семь дней, каждые восемь дней или каждые девять дней.
Термины индивидуализированный интервал профилактики или индивидуальная профилактика, или адаптированная профилактика в данном описании обозначают использование полипептида rFIXFBP для индивидуального интервала дозирования или частого повторения для предотвращения или ингибирования возникновения одного или более спонтанного и/или неконтролируемого кровотечения или эпизодов кровотечений, или чтобы снизить частоту одного или более спонтанного и/или неконтролируемого кровотечения или эпизодов кровотечений. В одном варианте реализации изобретения индивидуализированный интервал включает каждые 10 дней ±3 дня, т.е. каждые 7-13 дней. Частота дозирования в индивидуализированном интервале профилактики, таким образом, может быть каждые 7 дней, каждые 8 дней, каждые 9 дней, каждые 10 дней, каждые 11 дней, каждые 12 дней или каждые 13 дней.
Термин лечение при необходимости в данном описании означает лечение, предназначенное для прохождения в течение короткого курса времени и в ответ на существующие условия, такие как эпизод кровотечения, или воспринимается как краткосрочная необходимость, например, когда планируется операция. Термин лечение при необходимости используется как взаимозаменяемое с эпизодическим лечением. Условия, которые могут потребовать лечения при необходимости включают эпизод кровотечения, гемартроз, кровотечение мышц, кровотечение полости рта, кровоизлияние, кровоизлияние в мышцы, оральное кровоизлияние, травмы, травмы волосистой части головы, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, внутрибрюшное кровоизлияние, кровоизлияние в грудной клетке, перелом кости, кровотечение центральной нервной системы, кровотечение в заглоточном пространстве, кровотечения в забрюшинном пространстве, или кровотечение в подвздошно-поясничной оболочке. Эпизоды кровотечения, отличающиеся от перечисленных, также включены. Субъект может нуждаться в хирургической профилактике, периоперационном управлении, или в лечении для хирургического вмешательства. Такие операции включают небольшую хирургическую операцию, большую хирургическую операцию, удаление зуба, миндалин, другие стоматологические/торако-лицевые операции, паховую герниотомию, синовэктомию, полную замену коленного сустава, замену другого сустава, трепанацию черепа, остеосинтез, травматологическую хирургию, внутричерепную хирургию, внутрибрюшную хирургию, внутригрудную хирургию. Операции, отличающиеся от перечисленных, также включены.
Дополнительные условия, которые может потребовать лечение, при необходимости включают незначительное кровоизлияние, гемартроз, поверхностное кровоизлияние в мышцах, кровоизлияние мышц мягких тканей, умеренное кровоизлияние, межмышечное кровоизлияние или кровоизлияние мягких тканей с рассечением, кровоизлияние слизистой мембраны, гематурию, сильное кровоизлияние, кровоизлияние глотки, кровоизлияние в заглоточном пространстве, кровоизлияние в забрюшинном пространстве, кровоизлияние в центральной нервной системе, ушибы, порезы, ссадины, кровоизлияние суставов, носовое кровотечение, ротовое кровотечение, кровотечение из десен, внутричерепное кровотечение, внутрибрюшинное кровотечение, незначительное спонтанное кровоизлияние, кровотечение после обширной травмы, умеренные кровоподтеки кожи, или спонтанное кровоизлияние в суставы, мышцы, внутренние органы или мозг. Дополнительные причины для лечения при необходимости включают необходимость периоперационного управления для хирургии или удаления зубов, серьезной операции, обширной челюстно-лицевой хирургии, урологической хирургии, хирургии грыжи, ортопедической хирургии, такой как замена колена, бедра, или другого крупного сустава.
Термин лечение или лечить в данном описании обозначает улучшение или уменьшение одного или более симптомов болезни или нарушения свертываемости крови, включая, но не ограничиваясь этим, гемофилию В. В одном варианте реализации изобретения термин лечение или лечить болезнь или нарушения свертываемости крови включает предотвращение одного или более симптомов болезни или нарушения свертываемости крови. В болезни или нарушении свертываемости крови, вызванных дефицитом FIX (например, низкой базовой активностью FIX), термин лечение или лечить может означать заместительную терапию FIX. При введении полипептида FIXFc субъекту субъект может достичь и/или поддерживать минимальный уровень активности FIX около 1 МЕ/дл или выше 1 МЕ/дл. В других вариантах реализации изобретения, лечение или лечить означает уменьшение частоты одного или более симптомов болезни или нарушения свертываемости крови, например спонтанных или неконтролируемых эпизодов кровотечения. Лечение, однако, не обязательно должно означать исцеление.
Термин периоперационное управление в данном описании обозначает использование полипептида FIXFc до, одновременно с или после оперативного вмешательства, например хирургической операции. Использование периоперационного управления одного или более эпизодов кровотечения включает хирургическую профилактику до (т.е. предоперационную), во время (т.е. интраоперационную), или после (т.е. послеоперационную) операции для предотвращения одного или более кровотечений, или эпизодов кровотечения или снижения или ингибирования спонтанных и/или неконтролируемых эпизодов кровотечения до, во время и после операции.
Фармакокинетические (ФК) параметры включают вышеуказанные термины и следующие термины, которые имеют свое обычное значение в этой области техники, если не указано иное. Некоторые термины объясняются более подробно в примерах. ФК-параметры могут быть основаны на уровне антигена
- 6 037906
FIX (часто обозначается в скобках в данном документе как антиген) или уровня активности FIX (часто обозначается в скобках здесь как активность). В литературе параметры ФК зачастую основаны на уровне активности FIX в связи с наличием в плазме некоторых субъектов эндогенного, неактивного FIX, который препятствует способности измерять введенный (т.е. экзогенный) FIX с помощью антитела против FIX. Однако, когда FIX вводится как часть слитого белка Fc, как представлено в данном документе, введенный (т.е. экзогенный) антиген FIX может быть точно измерен с помощью антитела к гетерологичному полипептиду. Кроме того, некоторые параметры ФК могут быть основаны на модели, предсказывающей данные (часто обозначается в скобках в данном документе как модельный предсказывающий), или наблюдаемых данных (часто обозначается в скобках в данном документе как наблюдаемый) и предпочтительно основаны на наблюдаемых данных.
Термин исходный уровень в данном описании является самым низким измеренным уровнем фактора IX в плазме субъекта перед введением дозы. Уровни плазмы фактора IX могут быть измерены в двух точках времени перед дозированием: на отборочном визите и сразу перед дозированием. Кроме того, (а) исходный уровень у субъектов с предварительной активностью FIX <1%, которые имеют не детектируемый антиген FIX, и имеют бессмысленные генотипы могут быть определены как 0%, (b) исходный уровень для субъектов с предварительной активностью FIX <1%, а также имеющих детектируемый антиген FIX может быть установлен на уровне 0,5%, (с) исходный уровень для субъектов с предварительной активностью FIX между от 1-2% Смин (наименьшая активность на протяжении всего исследования ФК), и (d) исходный уровень для субъектов с предварительной активностью FIX >2% может быть установлен на уровне 2%. Активность выше исходного уровня предварительной дозировки можно считать остатком препарата из предшествующего лечения и может распасться до исходного уровня и вычитаться из данных ФК последующего дозирования rFIXFBP.
T1/2e или T1/2бeTα, или Бета HL в данном описании является связанной с периодом полувыведения фазой элиминации, t1/2β=(ln2)/константой скорости элиминации, связанной с терминальной фазой. T1/2бeтα может быть измерена активностью FIX или уровнем антигена FIX в плазме. T^^ основана на активности показана как T1/2бeта (активность), и T1/2бeтa основана на уровне антигена FIX может быть показана как T1/2бeтα (антиген). Обе T1/2бeтa (активность) и T1/2бeтa (антиген) могут быть показаны как диапазоны или среднее геометрическое.
Термин минимальный уровень в данном описании обозначает наименьший уровень активности фактора IX плазмы крови, достигнутый после введения дозы химерного полипептида изобретения или другой молекулы фактора IX и прежде чем следующая доза будет введена, если таковая имеется. Минимальный уровень используется здесь взаимозаменяемо с пороговая величина. Исходный уровень фактора IX вычитается из измеряемого уровня фактора IX для расчета минимального уровня.
Термин годичная интенсивность кровотечений (ГИК) в данном описании относится к числу кровотечений (в том числе спонтанных и травматических кровотечений), испытываемых субъектом в течение определенного периода времени, экстраполированный на 1 год. Например, два кровотечения за шесть месяцев будут указывать на значение ГИК четыре. Средняя ГИК обеспечивает единственное число для описания всех субъектов, указывая, что половина субъектов имела индивидуальную ГИК меньше или равную среднему, а половина была ГИК больше или равную среднему.
Термин субъект в данном описании обозначает человека. Субъект в данном описании включает человека, имеющего, как известно, по меньшей мере один случай эпизодов неконтролируемых кровотечений, у которого было диагностировано заболевание или расстройство, связанное с эпизодами неконтролируемых кровотечений, например болезни или нарушения свертываемости, например гемофилия В, при этом такой человек восприимчив к эпизодам неконтролируемого кровотечения, например гемофилии, или любых комбинации вышеозначенного. Субъекты могут также включать человека, который находится под угрозой одного или более эпизодов неконтролируемых кровотечений до начала определенного вида деятельности, например хирургии, спортивной активности, или какой-либо напряженной деятельности. Субъект может иметь базовую активность FIX менее 1%, менее 0,5%, менее 2%, менее 2,5%, менее 3% или менее 4%. Субъекты также включают субъектов детского возраста. Субъекты детского возраста являются рожденными до 20 лет, предпочтительно рожденными до 18 лет, рожденными до 16 лет, рожденными до 15 лет, рожденными до 12 лет, рожденными до 11 лет, рожденными до 6 лет, рожденными до 5 лет, рожденными до 2 лет и до 2-11 лет.
Термины терапевтическая доза, доза, эффективная доза или дозированное количество, используемые (взаимозаменяемо) в данном описании, обозначают дозу, достигающую минимального уровня активности FIX в плазме крови по меньшей мере около 1 МЕ/дл или выше 1 МЕ/дл у субъекта, которому вводили полипептид FIXFc. В одном варианте реализации изобретения доза относится к количеству доз, при котором минимальный уровень активности FIX в плазме крови сохраняется по меньшей мере около 1 МЕ/дл или выше 1 МЕ/дл, по меньшей мере около 2 МЕ/дл или выше 2 МЕ/дл, по меньшей мере около 3 МЕ/дл или выше 3 МЕ/дл, по меньшей мере около 4 МЕ/дл или выше 4 МЕ/дл, или по меньшей мере около 5 МЕ/дл или выше 5 МЕ/дл на протяжении введения полипептида FIXFc. В другом варианте реализации изобретения эффективная доза снижает или уменьшает частоту кровотечения или
- 7 037906 нарушения свертываемости крови. В других вариантах реализации изобретения эффективная доза останавливает текущее, неконтролируемое кровотечение или эпизоды кровотечения. В других вариантах реализации изобретения эффективная доза предотвращает спонтанное кровотечение или эпизоды кровотечений у субъекта восприимчивого к такому спонтанному кровотечению или эпизодам кровотечения. Терапевтическая доза не должна лечить гемофилию. Примеры терапевтических доз полипептида rFIXFBP при различных ситуациях кровотечения приведены в данном документе.
Препараты фактора IX-Fc.
Данное изобретения обеспечивает препараты, или фармацевтические композиции, содержащие rFIXFBP. В некоторых препаратах, обеспеченных данным документом, rFIXFBP сформулирован как стерильный, не содержащий консервантов, апирогенный, лиофилизированный, белый или не совсем белый порошок, или пористое вещество для внутривенного введения (IV). Препарат может быть представлен в флаконе одноразового использования. Некоторые примерные препараты rFIXFBP также называют eftrenonacog alfa.
В определенных вариантах реализации изобретения препарат rFIXFBP предоставляется в одноразовом флаконе, изготовленном так, чтобы содержать, после разведения с соответствующим количеством растворителя, около 50 МЕ/мл, около 100 МЕ/мл, около 200 МЕ/мл, около 400 МЕ/мл, или около 600 МЕ/мл rFIXFBP. В определенных вариантах реализации изобретения, в которых разбавитель добавлен до конечного объема около 5 мл, одноразовый флакон может номинально содержать около 250, около 500, около 1000, около 2000 или около 3000 Международных Единиц (ME) rFIXFBP. В определенных вариантах реализации изобретения, rFIXFBP является rFIXFc. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид rFIXFc содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90, 95 или 100% идентичную аминокислотам 1-642 SEQ ID NO: 2.
В определенных вариантах реализации изобретения препарат включает, кроме активного rFIXFBP: сахарозу (которая может действовать в качестве стабилизатора или наполнителя), маннитол (который может действовать как стабилизатор или наполнитель), L-гистидин (который может действовать как буфер) и полисорбат 20 или полисорбат 80 (которые могут действовать в качестве стабилизатора). Препарат предоставляется с растворителем, содержащим стерильный раствор хлорида натрия. В определенных вариантах реализации изобретения растворитель представлен в предварительно заполненном шприце.
Соответственно, представленная в данном документе фармацевтическая композиция содержит определенное количество rFIXFBP (в ME), вместе с наполнителями сахароза, маннитол, L-гистидин, NaCl и полисорбат 20 или полисорбат 80. Представленные в данном документе составы включают различные концентрации различных наполнителей, и концентрации могут быть выражены различными способами. Например, концентрация данного наполнителя может быть выражена как молярная концентрация (например, М или мМ) как % вес./об., например, грамм на 100 мл растворителя) или в миллиграммах на миллилитр (мг/мл). Препараты, представленные в данном документе, могут содержать указанные количества различных наполнителей на уровне точности в диапазоне от приблизительного, например, концентрация выражена только к одной значащей цифре (например, около 0,1% (вес./об.)), или с более точного, например более 2, 3, 4, 5 или 6 значащих цифр (например, около 3,88 мг/мл, с точностью до трех значащих цифр). Необходимый уровень точности может варьироваться в зависимости от, например, требования данного регулирующего ведомства, или производственного процесса. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит восстановленный препарат, который может быть предоставлен в виде лиофилизата, дополнительно сопровождаемого растворителем.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 25-1200 МЕ/мл rFIXFBP, например 50, 100, 200, 400 или 600 МЕ/мл rFIXFBP. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит 50, 100, 200 или 400 МЕ/мл rFIXFBP в препарате, содержащем около 3,88 мг/мл или около 25 мМ L-гистидина, около 23,8 мг/мл или около 2,4% (м/о) маннитола, около 11,9 мг/мл или около 1,2% (м/о) сахарозы, около 0,10 мг/мл или около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80 и около 3,25 мг/мл или около 55,6 мМ NaCl.
В определенных вариантах реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержит 600 МЕ/мл rFIXFBP в препарате, содержащем около 5,43 мг/мл или около 35 мМ L-гистидина, около 33,3 мг/мл или около 3,3% (м/о) маннитола, около 16,7 мг/мл или около 1,7% (м/о) сахарозы, около 0,14 мг/мл или около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80, и около 3,25 мг/мл или около 55,6 мМ NaCl.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое количество сахарозы. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 1-2% (м/о) сахарозы, например, около 1,2% (м/о) сахарозы или около 1,7% (м/о) сахарозы. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 10-20 мг/мл сахарозы, например, около 11,9 мг/мл сахарозы или около 16,7 мг/мл сахарозы.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое количество маннитола. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 2-4% (м/о) маннитола, например около 2,4% (м/о) маннитола или около 3,3% (м/о) маннитола. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевти
- 8 037906 ческая композиция содержит около 20-40 мг/мл маннитола, например около 23,8 мг/мл маннитола или около 33,3 мг/мл маннитола.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое количество как сахарозы, так и маннитола. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 1,0-2,0% сахарозы и около 2,0-4,0% (м/о) маннитола, например около 1,2% (м/о) сахарозы и около 2,4% (м/о) маннитола или около 1,7% (м/о) сахарозы и около 3,3% (м/о) маннитола. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 10-20 мг/мл сахарозы и около 20-40 мг/мл маннитола, например около 11,9 мг/мл сахарозы и около 23,8 мг/мл маннитола или около 16,7 мг/мл сахарозы и около 33,3 мг/мл маннитола. В определенных вариантах реализации изобретения сахароза и маннитол предоставляются как часть лиофилизата, который при разведении с соответствующим количеством растворителя обеспечивает сахарозу и маннитол в нужной концентрации.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 50-60 мМ NaCl, например около 55,6 мМ NaCl. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 3-4 мг/мл NaCl, например около 3,25 мг/мл NaCl. В определенных вариантах реализации изобретения NaCl предоставляется в нужной концентрации в растворе растворителя, в котором восстановлен лиофилизат, содержащий rFIXFBP.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое количество L-гистидина. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 20-40 мМ L-гистидина, например около 25 мМ Lгистидина или около 35 мМ L-гистидина. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 3-6 мг/мл L-гистидина, например около 3,88 мг/мл L-гистидина или около 5,43 мг/мл L-гистидина. В определенных вариантах реализации изобретения L-гистидин предоставляется как часть лиофилизата, который при разведении с соответствующим количеством растворителя обеспечивает L-гистидин в нужной концентрации.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое количество полисорбата 20 или полисорбата 80. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 0,008-0,020% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80, например около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80 или около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 0,08-0,2 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80, например около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80 или около 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. В определенных вариантах реализации изобретения полисорбат 20 или полисорбат 80 предоставляется как часть лиофилизата, который при разведении с соответствующим количеством растворителя обеспечивает полисорбат 20 или полисорбат 80 в нужной концентрации.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 25 МЕ/мл до около 700 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; от около 1% (м/о) до около 2% (м/о) сахарозы; от около 2% (м/о) до около 4% (м/о) маннитола; от около 50 мМ до около 60 мМ NaCl; от около 20 мМ до около 40 мМ L-гистидина; и от около 0,008% (м/о) до около 0,015% полисорбата 20 или полисорбата 80. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция предоставляется как лиофилизат и растворитель. В определенных вариантах реализации изобретения количество лиофилизата обеспечивает около 5 мл фармацевтической композиции с желаемыми ингредиентами в желаемой концентрации.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 25 МЕ/мл до около 700 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; от около 10 мг/мл до около 20 мг/мл сахарозы; от около 20 мг/мл до около 40 мг/мл маннитола; от около 3 мг/мл до около 4 мг/мл NaCl; от около 3 мг/мл до около 6 мг/мл L-гистидина; и от около 0,08 мг/мл до около 0,15 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция предоставляется как лиофилизат и растворитель. В определенных вариантах реализации изобретения количество лиофилизата обеспечивает около 5 мл фармацевтической композиции с желаемыми ингредиентами в желаемой концентрации.
Примерные составы представлены в табл. 1 и 2 в примерах.
Например, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 50 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 1,2% (м/о) сахарозы; около 2,4% (м/о) маннитола; около 55,6 мМ NaCl; около 25 мМ L-гистидина; и около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 100 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 1,2% (м/о) сахарозы; около 2,4% (м/о) маннитола; около 55,6 мМ NaCl; около 25 мМ Lгистидина; и около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 200 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 1,2% (м/о) сахарозы; около 2,4% (м/о) маннитола; около 55,6 мМ NaCl; около 25 мМ L-гистидина; и около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 1,2% (м/о) сахарозы; около
- 9 037906
2,4% (м/о) маннитола; около 55,6 мМ NaCl; около 25 мМ L-гистидина; и около 0,010% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 1,7% (м/о) сахарозы; около 3,3% (м/о) маннитола; около 55,6 мМ NaCl; около 35 мМ L-гистидина; и около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 50 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 11,9 мг/мл сахарозы; около 23,8 мг/мл маннитола; около 3,25 мг/мл NaCl; около 3,88 мг/мл L-гистидина; и около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 100 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 11,9 мг/мл сахарозы; около 23,8 мг/мл маннитола; около 3,25 мг/мл NaCl; около 3,88 мг/мл L-гистидина; и около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 200 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 11,9 мг/мл сахарозы; около 23,8 мг/мл маннитола; около 3,25 мг/мл NaCl; около 3,88 мг/мл L-гистидина; и около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую: около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 11,9 мг/мл сахарозы; около 23,8 мг/мл маннитола; около 3,25 мг/мл NaCl; около 3,88 мг/мл L-гистидина; и около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; около 16,7 мг/мл сахарозы; около 33,3 мг/мл маннитола; около 3,25 мг/мл NaCl; около 5,43 мг/мл L-гистидина; и около 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
Данное изобретение также обеспечивает компоненты фармацевтического набора. Такой набор включает один или более контейнеров и дополнительные принадлежности. Комплект, как представлено в данном документе, облегчает введение эффективного количества rFIXFBP нуждающемуся в нем субъекту. В определенных вариантах реализации изобретения комплект облегчает введение rFIXFBP посредством внутривенной инфузии. В определенных вариантах реализации изобретения комплект облегчает самостоятельное введение rFIXFBP посредством внутривенной инфузии.
В определенных вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему: первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок или пористое вещество, в котором порошок или пористое вещество содержит (i) полипептид rFIXFBP, (ii) сахарозу; (iii) маннитол; (iv) L-гистидин; и (v) полисорбат 20 или полисорбат 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) раствора растворителя NaCl для объединения с лиофилизированным порошком из первого контейнера. В определенных вариантах реализации изобретения достаточное количество растворителя обеспечивает получение около 5 мл препарата rFIXFBP с заданными свойствами, как описано в данном документе. В определенных вариантах реализации изобретения второй контейнер является предварительно заполненным шприцем, сопряжённым с поршнем, чтобы обеспечить добавление разбавителя в первый контейнер, растворение содержимого первого контейнера, и передачу обратно в шприц. В определенных вариантах реализации изобретения набор дополнительно содержит переходник для крепления шприца к первому контейнеру. В определенных вариантах реализации изобретения набор дополнительно содержит иглу и инфузионную трубку, прикрепленную к шприцу, содержащему растворенный препарат rFIXFBP для внутривенной инфузии препарата.
В определенных вариантах реализации изобретения rFIXFBP предоставляется в общем количестве от около 200 ME до около 4000 ME, например около 250 ME, около 500 ME, около 1000 ME, около 2000 ME или около 3000 ME.
В одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 250 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 50 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,2% (м/о) сахарозы; (iii) около 2,4% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 25 мМ Lгистидина; и (vi) около 0,01% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 500 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 100 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,2% (м/о) сахарозы; (iii) около 2,4% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 25 мМ Lгистидина; и (vi) около 0,01% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 1000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, со
- 10 037906 держащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 200 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,2% (м/о) сахарозы; (iii) около 2,4% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 25 мМ Lгистидина; и (vi) около 0,01% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 2000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,2% (м/о) сахарозы; (iii) около 2,4% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 25 мМ Lгистидина; и (vi) около 0,01% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 3000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 83,3 мг сахарозы; (iii) около 167 мг маннитола; (iv) около 27,2 мг L-гистидина; и (v) около 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 1,7% (м/о) сахарозы; (iii) около 3,3% (м/о) маннитола; (iv) около 55,6 мМ NaCl; (v) около 35 мМ Lгистидина; и (vi) около 0,014% (м/о) полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 250 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 50 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 11,9 мг/мл сахарозы; (iii) около 23,8 мг/мл маннитола; (iv) около 3,25 мг/мл NaCl; (v) около 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 500 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 100 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 11,9 мг/мл сахарозы; (iii) около 23,8 мг/мл маннитола; (iv) около 3,25 мг/мл NaCl; (v) около 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 1000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 200 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 11,9 мг/мл сахарозы; (iii) около 23,8 мг/мл маннитола; (iv) около 3,25 мг/мл NaCl; (v) около 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 2000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 59,5 мг сахарозы; (iii) около 119 мг маннитола; (iv) около 19,4 мг L-гистидина; и (v) около 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 400 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 11,9 мг/мл сахарозы; (iii) около 23,8 мг/мл маннитола; (iv) около 3,25 мг/мл NaCl; (v) около 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) около 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется фармацевтический набор, который содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит (i) около 3000 ME полипептида rFIXFBP, (ii) около 83,3 мг сахарозы; (iii) около 167 мг маннитола; (iv) около 27,2 мг L-гистидина; и (v) около 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и второй контейнер, содержащий 0,325% (м/о) NaCl в объеме, достаточном для получения, в сочетании с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего: (i) около 600 МЕ/мл полипептида rFIXFBP; (ii) около 16,7 мг/мл сахарозы; (iii) около 33,3 мг/мл маннитола; (iv) около 3,25 мг/мл NaCl; (v) около 5,43 мг/мл L-гистидина; и (vi) около 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
В определенных вариантах реализации изобретения первый контейнер фармацевтического набора, представленного в данном документе, является стеклянным флаконом, содержащим резиновую пробку.
- 11 037906
В определенных вариантах реализации изобретения второй контейнер фармацевтического набора, представленного в данном документе, является корпусом шприца, сопряжённого с поршнем. В определенных вариантах реализации изобретения шприц является предварительно заполненным шприцем, содержащим растворитель. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтический набор, представленный в данном документе, дополнительно содержит переходник для соединения стеклянного флакона с корпусом шприца. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтический набор, представленный в данном документе, дополнительно содержит инфузионную трубку, сопряжённую с иглой, для соединения со шприцем, подходящим для внутривенного вливания.
В определенных вариантах реализации изобретения требуемая доза rFIXFBP может быть достигнута посредством использования одного фармацевтического набора, как представлено в данном документе. В определенных вариантах реализации изобретения более одного фармацевтического набора может быть использовано для достижения требуемой дозы. Представленный в данном документе, является способом комбинирования, или объединения препаратов, содержащихся в двух или более фармацевтических наборах, как представлено в данном документе, для того, чтобы достичь требуемой дозы.
Способы введения.
Настоящее изобретение обеспечивает способы введения полипептида 1 rFIXFBP субъекту человека при такой необходимости, включающие введение субъекту указанной или расчетной дозы полипептида rFIXFBP в указанный или расчетный интервал дозирования.
Введение полипептида rFIXFBP является заместительной терапией путем добавления рекомбинантного FIX субъекту с дефицитом FIX. Введение полипептида rFIXFBP может уменьшить или предотвратить ряд кровотечений или эпизодов кровотечений у субъекта.
rFIXFBP является противовоспалительным фактором (рекомбинантный) длительного действия, отмеченным у взрослых и детей (>12 лет) с гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX) для, например, остановки и профилактики эпизодов кровотечения, плановой профилактики для предотвращения или уменьшения частоты эпизодов кровотечения, и периоперационного управления (хирургической профилактики).
Субъект в данном описании обозначает человека, нуждающегося в остановке и профилактике кровотечения или эпизодов кровотечения. Субъект может кровоточить во время введения или ожидать кровотечения, или может быть восприимчив к кровотечению при незначительном кровоизлиянии, гемартрозе, поверхностном кровоизлиянии в мышцах, кровоизлиянии мышц мягких тканей, умеренном кровоизлиянии, межмышечном кровоизлиянии или кровоизлиянии мягких тканей с рассечением, кровоизлиянии слизистой мембраны, гематурии, сильном кровоизлиянии, кровоизлиянии глотки, кровоизлиянии в заглоточном пространстве, кровоизлиянии в забрюшинном пространстве, кровоизлиянии в центральной нервной системе, ушибах, порезах, ссадинах, кровоизлиянии суставов, носовом кровотечении, ротовом кровотечении, кровотечении из десен, внутричерепном кровотечении, внутрибрюшинном кровотечении, незначительном спонтанном кровоизлиянии, кровотечении после обширной травмы, умеренных кровоподтеках кожи, или спонтанном кровоизлиянии в суставы, мышцы, внутренние органы или мозг. Такие субъекты также включают нуждающихся в периоперационном управлении, таком как управление кровотечением, связанным с хирургическим вмешательством или удалением зубов. В одном варианте реализации изобретения субъект нуждается в профилактике одного или нескольких эпизодов кровотечения. В другом варианте реализации изобретения субъект нуждается в индивидуализированных интервалах профилактики. В других вариантах реализации изобретения субъект нуждается в лечении при необходимости одного или нескольких эпизодов кровотечения. В еще одних вариантах реализации изобретения субъект нуждается в периоперационном управлении одного или более эпизодов кровотечения.
Приводимые в данном документе оптимизированные и/или соответствующие количества дозирования и интервалы дозирования для использования с препаратами, фармацевтическими композициями, и/или одним или более фармацевтическим набором, приведенными здесь, могут лечить или предотвратить один или более эпизодов кровотечения. Введение соответствующего дозирующего количества для интервала дозирования может достичь минимального уровня активности FIX в плазме по меньшей мере около 1 МЕ/дл или выше 1 МЕ/дл в течение интервала у субъекта, которому вводили полипептид rFIXFBP. В одном варианте реализации изобретение включает количество дозирования (или диапазоны количества дозирования) и интервал дозирования (или диапазоны интервала дозирования), которые могут поддерживать минимальный уровень активности FIX в плазме крови по меньшей мере около 1 МЕ/дл (1%) или выше 1 МЕ/дл (1%), по меньшей мере около 2 МЕ/дл (2%) или выше 2 МЕ/дл (2%), по меньшей мере около 3 МЕ/дл (3%) или выше 3 МЕ/дл (3%), по меньшей мере около 4 МЕ/дл (4%) или выше 4 МЕ/дл (4%), или по меньшей мере около 5 МЕ/дл (5%) или выше 5 МЕ/дл (5%) на всем интервале. В другом варианте реализации изобретения количество дозирования (или диапазоны количества дозирования) и интервал дозирования (или диапазоны интервала дозирования), снижают или уменьшают частоту кровотечения или эпизодов кровотечения.
В определенных вариантах реализации изобретения желаемый минимальный уровень активности FIX достигается за счет профилактического лечения rFIXFBP путем фиксированной дозы с фиксированным интервалом, фиксированной дозы с индивидуализированным интервалом, индивидуализированной
- 12 037906 дозы с фиксированным интервалом, или индивидуализированной дозы с индивидуализированным интервалом.
В определенных вариантах реализации изобретения желаемый минимальный уровень активности FIX достигается за счет профилактического введения фиксированного количества rFIXFBP с фиксированным интервалом. Например, rFIXFBP может быть введен в количестве около 50 МЕ/кг с интервалом около одной недели (например, каждые семь дней), или rFIXFBP может быть введен в количестве около 100 МЕ/кг с интервалом от около 10 дней до около 14 дней. В определенных вариантах реализации изобретения минимальный уровень активности FIX субъекта может быть измерен в течение графика фиксированной дозы или фиксированного интервала, и доза и/или интервал могут быть скорректированы для достижения желаемого минимального уровня. В определенных вариантах реализации изобретения средняя индивидуализированная недельная доза в группе субъектов с гемофилией В составляет от около 30 МЕ/кг до около 60 МЕ/кг, например около 32 МЕ/кг и около 54 МЕ/кг, например 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 56, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 или 54 МЕ/кг, например около 41 МЕ/кг. В определенных вариантах реализации изобретения средний индивидуальный интервал дозирования для введения 100 МЕ/кг составляет около 10 дней и около 14 дней, например 10, 11, 12, 13 или 14 дней, например около 13 дней.
В определенных вариантах реализации изобретения профилактическое введение rFIXFBP может уменьшить годичную интенсивность кровотечений (ГИК) субъекта по меньшей мере на 70% по сравнению со средней годичной интенсивностью кровотечений у субъектов, лечившихся по эпизодическому (при необходимости) протоколу.
В определенных вариантах реализации изобретения, в которых субъект с гемофилией В лечится профилактически с помощью фиксированной дозы с фиксированным интервалом, например 50 МЕ/кг один раз в неделю или 100 МЕ/кг один раз каждые 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В определенных вариантах реализации изобретения в которых субъект с гемофилией В лечится профилактически с помощью индивидуализированной дозы с фиксированным интервалом, например от около 30 МЕ/кг и до около 60 МЕ/кг один раз в неделю, например от около 32 МЕ/кг и до около 54 МЕ/кг один раз в неделю, например 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 56, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 или 54 МЕ/кг один раз в неделю, например около 41 МЕ/кг один раз в неделю, ГИК субъекта снижается, по отношению к средней ГИК после эпизодического лечения или лечения по требованию, от около 70% и до около 90%, например ГИК снижается от около 76% и до около 89%, например ГИК снижается от около 70%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79%, около 80%, около 81%, около 82%, около 83%, около 84%, около 85%, около 86%, около 87%, около 88%, около 89% или около 90%, например ГИК снижается до около 83%.
В определенных вариантах реализации изобретения в которых субъект с гемофилией В лечится профилактически с помощью фиксированной дозы с индивидуализированным интервалом, например около 100 МЕ/кг вводится от около каждых 10 дней и до около каждых 14 дней, например каждые 10 дней, каждые 11 дней, каждые 12 дней, каждые 13 дней, или каждые 14 дней, например или около каждых 13 дней, ГИК субъекта снижается, по отношению к средней ГИК после эпизодического лечения или лечения по требованию, от около 80% и до около 95%, например ГИК снижается от около 80% и до около 92%, например ГИК снижается от около 80%, около 81%, около 82%, около 83%, около 84%, около 85%, около 86%, около 87%, около 88%, около 89%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94% или около 95%, например около 87%.
В определенных вариантах реализации изобретения профилактическое лечение субъектов с гемофилией В с помощью rFIXFBP путем фиксированной дозы с фиксированным интервалом, фиксированной дозы с индивидуализированным интервалом, индивидуализированной дозы с фиксированным интервалом, или индивидуализированной дозы с индивидуализированным интервалом может достичь ГИК за менее чем 1, менее чем два, менее чем три, менее чем 4, или менее чем 5 эпизодов кровотечения в год, например от около 1 и до около 5 эпизодов кровотечения в год.
В других вариантах реализации изобретения количество дозирования (или диапазоны количества дозирования) и интервал дозирования (или диапазоны интервала дозирования) полипептида rFIXFBP останавливает продолжающиеся, неконтролируемое кровотечение или эпизоды кровотечения у субъектов с введенным количеством дозирования в течение интервала дозирования. В еще одних вариантах реализации изобретения количество дозирования (или диапазоны количества дозирования) и интервал дозирования (или диапазоны интервала дозирования) полипептида rFIXFBP предотвращает спонтанное кровотечение или эпизоды кровотечения у субъектов, восприимчивых к такому спонтанному кровотечению или эпизодам кровотечений. Различные количества дозирования и интервалы дозирования описаны в Международной заявке № PCT/US2011/043569, поданной 11 июля 2011 года и опубликованной как WO 2012/006624 12 января 2012 года, которая включена в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, который нуждается в профилактике, содержащей внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции, как описано в данном документе, восстановленной из одного или несколь
- 13 037906 ких фармацевтических наборов, представленных в данном документе, например, в начальной дозе около 50 МЕ/кг, вводится один раз в неделю, например около раза в семь дней, что может включать, например, каждые 6, 7, или 8 дней. В соответствии с данным аспектом введение может предотвратить или уменьшить частоту кровотечений у субъекта. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, который нуждается в профилактике, содержащей внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции, как описано в данном документе, например восстановленной из одного или нескольких фармацевтических наборов, представленных в данном документе, в начальной дозе около 100 МЕ/кг, вводится один раз каждые 10-14 дней, например около раза каждые 10, 11, 12, 13, или 14 дней. В соответствии с данным аспектом введение может предотвратить или уменьшить частоту кровотечений у субъекта. В еще одном аспекте любой из этих способов, что объем профилактической дозы или дозовая частота могут быть в дальнейшем уточнены на основе реакции субъекта, измеряемой, например, с помощью одноэтапного анализа коагулирующей активности (активированное частичное тромбопластиновое время; АЧТВ), анализа времени тромбинообразования (TGA) или анализа ротационной тромбоэластометрии (ROTEM®). Специалисты в данной области техники, например врачи, лечащие субъектов с гемофилией В, могут легко предположить, как и в какой степени доза субъекта или дозовая частота должны быть скорректированы, с целью заблаговременно предотвратить и/или уменьшить эпизоды кровотечения у субъекта.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, который нуждается в лечении от малого до умеренного эпизода кровотечения, содержащего внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции, как описано в данном документе, например, восстановленной из одного или более фармацевтических наборов, представленных в данном документе, в начальной дозе от около 30 МЕ/кг до около 60 МЕ/кг, например 30, 40, 50 или 60 МЕ/кг. В соответствии с данным аспектом, введение может остановить, облегчить, или отменить эпизод кровотечения. Способ может дополнительно включать введение одной или более дополнительных доз, с первой дополнительной дозы, введенной в около 48 ч, и последующих доз введенных каждые 48 ч, если у субъекта наблюдалось дальнейшее доказательство кровотечения. Введение может продолжаться в соответствии с этим аспектом, пока эпизод кровотечения не ослабнет. Специалисты в данной области техники, например врачи, лечащие субъектов с гемофилией В, могут определить начальную дозу, основываясь на тяжести эпизода кровотечения, реакции субъекта и по уровню активности FIX в крови субъекта.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу введения, который нуждается в лечении от малого до умеренного эпизода кровотечения, содержащего внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции, как описано в данном документе, например восстановленной из одного или нескольких фармацевтических наборов, представленных в данном документе, в начальной дозе около 100 МЕ/кг. В соответствии с данным аспектом введение может остановить, облегчить или отменить эпизод кровотечения. Способ может также включать введение дополнительной дозы фармацевтической композиции около 80 МЕ/кг через около 6-10 ч, если эпизод кровотечения продолжается. Способ может также включать введение одной или более дополнительных доз по около 80 МЕ/кг около каждые 24 ч в течение трех дней, если эпизод кровотечения продолжается. Способ может также включать введение одной или нескольких дополнительных доз по 80 МЕ/кг каждые 48 ч, пока эпизод кровотечения не будет остановлен. Введение может продолжаться в соответствии с этим аспектом, пока эпизод кровотечения не ослабнет.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, нуждающемуся в хирургической профилактике, содержащему внутривенное введение субъекту, переносящему незначительные операции, например несложное удаление зубов, фармацевтической композиции, как описано в данном документе, например восстановленной из одного или нескольких фармацевтических наборов, представленных в данном документе, в начальной дозе от около 50 МЕ/кг до около 80 МЕ/кг, например 50, 60, 70 или 80 МЕ/кг, введенной периоперационно, т.е. перед, одновременно с или после незначительной оперативной процедуры. В соответствии с данным аспектом введение может останавливать кровотечение у субъекта во время и после хирургической операции. Способ может также включать введение дополнительной дозы фармацевтической композиции от около 50 МЕ/кг до около 80 МЕ/кг в промежутке от около 24 ч до около 48 ч после хирургического вмешательства, если это необходимо, чтобы остановить послеоперационное кровотечение.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу введения полипептида rFIXFBP субъекту с гемофилией В, который нуждается в хирургической профилактике, содержащему внутривенное введение субъекту переносящему значительные операции фармацевтической композиции, как описано в данном документе, например, восстановленной из одного или нескольких фармацевтических наборов, представленных в данном документе, в начальной дозе около 100 МЕ/кг введенной периоперационно, т.е. перед, одновременно с или после значительной оперативной процедуры. В соответствии с данным аспектом введение может останавливать кровотечение у субъекта во время и после хирургической операции. Значительные операции могут включать, без ограничения, полную замену коленного сустава, артроскопическую процедуру, например артроскопию голеностопного сустава, закрытие прямокишечного свища, внешнюю фиксацию колена, пересадку сухожилий, разрез и дренирование зубного абсцесса с экстракци
- 14 037906 ей, разрез и дренирование пилонидальной кисты, хирургическую обработку раны, частичную ампутацию или ампутацию пальца. Способ может также включать введение дополнительной дозы фармацевтической композиции около 80 МЕ/кг через около 6-10 ч, если это необходимо, чтобы остановить послеоперационное кровотечение. Способ может также включать введение одной или более дополнительных доз по около 80 МЕ/кг каждые около 24 ч в течение трех дней, если эпизод кровотечения продолжается. Способ может также включать введение одной или более дополнительных доз по 80 МЕ/кг каждые 48 ч, пока эпизод кровотечения не будет остановлен. Введение может продолжаться в соответствии с этим аспектом, пока эпизод кровотечения не ослабнет.
В одном аспекте данное изобретение обеспечивает фармакокинетические параметры фармацевтической композиции, представленной в данном документе, в сравнении с коммерчески доступным rFIX (полипептид, состоящий из полноразмерного зрелого фактора IX, например BENEFIX®).
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, имеет среднее значение Ti/26era (активность) от около 70 ч до около 95 ч, например среднее значение T1/2бeтa (активность) от около 82 ч после одной внутривенной инфузии 50 МЕ/кг rFIXFBP. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, вводится в виде внутривенной инфузии 50 МЕ/кг rFIXFBP, имеет среднее значение T1/2бeтα (активность) по меньшей мере в около 2-3 раза выше чем BENEFIX®, например среднее значение T1/2бeтa (активность) в около 2,4 раза выше, чем BENEFIX®, после одной внутривенной инфузии 50 МЕ/кг BENEFIX®.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, имеет среднее значение Смакс от около 30 МЕ/дл до около 50 МЕ/дл, например около 40,8 МЕ/дл, после одной внутривенной инфузии 50 МЕ/кг rFIXFBP. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, имеет среднюю площадь под кривой на дозу (ППК/Доза) от около 27 МЕ-ч/дл на МЕ/кг до около 35 МЕ-ч/дл на МЕ/кг, например около 31,32 МЕ-ч/дл на МЕ/кг, после одной внутривенной инфузии 50 МЕ/кг rFIXFBP. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция, представленная в данном документе, вводится в виде внутривенной инфузии 50 МЕ/кг rFIXFBP, имеет среднюю ППК/доза по меньшей мере от около 1,8 раза до около 2,1 раза, например около 1,99 раза выше, чем BENEFIX®, после одной внутривенной инфузии 50 МЕ/кг BENEFIX®.
В определенных вариантах реализации изобретения способ изобретения дополнительно содержит измерение исходного уровня активности FIX субъекта до первоначального введения полипептида rFIXFBP. Измерение исходного уровня активности FIX может применять любые известные анализы коагулирующей активности в данной области техники, например одноэтапный анализ АЧТВ, двухэтапный хромогенный анализ, ROTEM, TGA или т.д.
В некоторых вариантах реализации изобретения способ изобретения дополнительно содержит измерение T1/2бeтa (активность) или T1/2бeтa (антиген) полипептида rFIXFBP у субъекта до введения полипептида rFIXFBP.
Теперь с подробным описанием данного изобретения то же самое будет более понятно со ссылкой на следующие примеры, которые включены в данный документ только для иллюстрационных целей и не предназначены для ограничения изобретения. Все патенты и публикации, указанные в данном документе, прямо включены в виде ссылки.
Примеры
Пример 1. Описание продукта.
rFIXFc является полностью рекомбинантным слитым белком длительного действия, состоящим из фактора коагуляции IX (FIX) человека, ковалентно связанного с доменом Fc иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Часть rFIXFc фактора IX имеет первичную аминокислотную последовательность, идентичную аллельной форме Thr148 фактора IX, полученного из плазмы, и имеет структурные и функциональные характеристики, аналогичные эндогенному фактору IX. Домен Fc rFIXFc содержит шарнир, регионы CH2 и CH3 IgG1. rFIXFc содержит 869 аминокислот с молекулярной массой около 98 кДа.
rFIXFc производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в линии эмбриональных клеток почек человека (HEK), которая была подробно охарактеризована. Линия клеток экспрессирует rFIXFc в определенной клеточной культуральной среде, которая не содержит каких-либо белков, полученных из источников животного или человека. rFIXFc очищается с помощью ряда хроматографических этапов, которые не требуют использования моноклонального антитела. Процесс включает несколько этапов элиминации вирусов, в том числе 15 нм нанофильтрацию вирусов. Добавки человеческого или животного происхождения не используются в клеточной культуре, очистке и технологии приготовления препарата.
rFIXFc находится в фармакотерапевтической группе: гемостатики, B02BD04. Он предоставляется как стерильный, не содержащий консервантов, апирогенный, лиофилизированный, белый или не совсем белый порошок, или пористое вещество для внутривенного введения (IV) в одноразовом флаконе, в сопровождении жидкого растворителя в предварительно заполненном шприце. В дополнение к rFIXFc, фармацевтическая композиция включает лиофилизат сахарозы, l-гистидина, маннитола или полисорбата
- 15 037906 и содержит в стерильном растворителе раствор хлорида натрия (0,325%). Каждый одноразовый флакон содержит номинально 250, 500, 1000, 2000 или 3000 Международных Единиц (ME) rFIXFc. При раз ведении с представленным растворителем продукт содержит следующие наполнители: сахарозу, хлорид натрия, L-гистидин, маннитол и полисорбат 20, в концентрациях, указанных в табл. 1 или 2 ниже. Фар мацевтическая композиция составлена для внутривенного введения только после разведения.
Каждый контейнер содержит порошковый флакон (стекло 1-го типа) с пробкой (бутил) и резиновую пробку с алюминиевым колпачком, 5 мл растворителя в предварительно заполненном шприце (стекло 1го типа) с уплотнителем на поршне (бутил), винтовым колпачком (бутил) и стерильным устройством переходника к флакону для растворения.
____________________ Таблица 1. Препараты rFIXFc_____________________
rFIXFc МЕ/мл* % (м/о) Сахароза % (м/о) Маннитол NaCl (мМ) L-гистидин (мМ) % (м/о) Полисорбат20
50 МЕ/мл 1,2 2,4 55,6 25 0,010
100 МЕ/мл 1,2 2,4 55,6 25 0,010
200 МЕ/мл 1,2 2,4 55,6 25 0,010
400 МЕ/мл 1,2 2,4 55,6 25 0,010
600 МЕ/мл 1,7 3,3 55,6 35 0,014
Таблица 2. Препараты rFIXFc
Компонент Концентрация
250 МЕ/флакон 500 МЕ/флакон 1000 МЕ/флакон 2000 МЕ/флакон 3000 МЕ/флакон
rFIXFc* 50 МЕ/мл 100 МЕ/мл 200 МЕ/мл 400 МЕ/мл 600 МЕ/мл
L-гистидин 3,88 мг/мл 3,88 мг/мл 3,88 мг/мл 3,88 мг/мл 5,43 мг/мл
Маннитол 23,8 мг/мл 23,8 мг/мл 23,8 мг/мл 23,8 мг/мл 33,3 мг/мл
Сахароза 11,9 мг/мл 11,9 мг/мл 11,9 мг/мл 11,9 мг/мл 16,7 мг/мл
Полисорбат 20 0,10 мг/мл 0,10 мг/мл 0,10 мг/мл 0,10 мг/мл 0,14 мг/мл
NaCl 3,25 мг/мл 3,25 мг/мл 3,25 мг/мл 3,25 мг/мл 3,25 мг/мл
Вода для инъекций 5 мл
*Содержание действующих веществ (ME) определяется с помощью одноэтапного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в соответствии с Европейской Фармакопеей 2.7.11 и Фармакопеей США против внутреннего стандарта, который ссылается на стандарт концентраций ВОЗ.
Удельная активность rFIXFc составляет >55 МЕ/мг белка.
Пример 2. Способ приготовления лекарственной формы.
Продукт препарата rFIXFc является стерильным лиофилизированным порошком для инъекций, предназначенных для внутривенного введения. Он поставляется в асептических заполненных одноразовых флаконах, которые содержат номинально 250, 500, 1000, 2000 и 3000 ME в флаконе. Флаконы имеют емкость 10 мл согласно Фармакопее США/Европейской Фармакопее. Флаконы со стеклом 1-го типа герметично закрывают 20 мм пробкой для лиофилизации из бутилового каучука с тефлоновым покрытием и отламывающимся алюминиевым колпачком. До лиофилизации номинальный целевой объем заполнения флаконов для 250 по 2000 ME составляет 5 и 7 мл для 3000 ME флакона. До лиофилизации состав наполнителей препарата является одинаковым для всех дозировок. Порошок для инъекций разводят с помощью 5 мл растворителя, содержащего 0,325% (м/о) хлорида натрия, поставляемого в стерильном предва рительно заполненном шприце.
Составы растворов лекарственного продукта до лиофилизации представлены в табл. 3. Состав лиофилизированных порошков представлен в табл. 4. Составы растворов лекарственного продукта после разведения представлены в табл. 1 или 2 (пример 1).
- 16 037906
Таблица 3. Состав rFIXFc порошка для инъекций на миллилитр до лиофилизации
Компонент Функция Ко личест BOi}
250 ME Флакон 500 ME Флакон 1000 ME Флакон 2000 ME Флакон 3000 ME Флакон
rFIXFc Действующе е вещество 50 ME 100 ME 200 ME 400 ME 429 ME
L-Гистидин10 Буфер 3,88 мг 3,88 мг 3,88 мг 3,88 мг 3,88 мг
D-Маннитол Наполнитель 23,8 мг 23,8 мг 23,8 мг 23,8 мг 23,8 мг
Сахароза Стабилизато Р 11,9 мг 11,9 мг 11,9 мг 11,9 мг 11,9 мг
Полисорбат 20 Стабилизато Р 0,10 мг 0,10 мг 0,10 мг 0,10 мг 0,10 мг
Вода для инъекций Растворител ь Достаточное количество для 1 мл
i) Количества являются номинальными.
u) Небольшие количества соляной кислоты и/или гидроксида натрия добавляются во время приготовления для доведения рН до 7,1.
Таблица 4. Номинальный состав rFIXFc порошка для инъекций на флакон
Компонент Функция Количество^
250 ME Флако н 500 ME Флако н 1000 ME Флакон 2000 ME Флакон 3000 ME Флако н
rFIXFc Действующее вещество 250 ME 500 ME 1000 ME 2000 ME 3000 ME
L-Γ истидини) Буфер 19,4 мг 19,4 мг 19,4 мг 19,4 мг 27,2 мг
Маннитол Стабилизатор/ наполнитель 119 мг 119 мг 119 мг 119 мг 167 мг
Сахароза Стабилизатор/ наполнитель 59,5 мг 59,5 мг 59,5 мг 59,5 мг 83,3 мг
Полисорбат 20 Стабилизатор 0,5 мг 0,5 мг 0,5 мг 0,5 мг 0,7 мг
Введение может быть осуществлено путем присоединения шприца к комплекту стандартной внутривенной инфузионной трубки/иглы, и доставки rFIXFc внутривенно с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области техники.
Пример 3. Дозировка и способ введения/способ расчета первоначальной оценочной дозы rFIXFBP является противовоспалительным фактором (рекомбинантный) длительного действия, отмеченным у взрослых и детей (>12 лет) с гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX) для, например, остановки и предотвращения эпизодов кровотечения, плановой профилактики для предотвращения или уменьшения частоты эпизодов кровотечения и периоперационного управления (хирургической профилактики).
Дозирование rFIXFc, сформулированное, как описано в примере 1, может быть оценено, как описано в данном примере, но также может быть определено с помощью стандартных тестов, таких как анализы активности FIX, описанные в другом месте данного документа.
ME rFIXFc на килограмм массы тела предположительно увеличит уровень циркулирующего фактора IX на 1% [МЕ/дл]. Как было показано, rFIXFc имеет продленный период полужизни в кровотоке.
Корректировка дозы для восстановления, как правило, не требуется. Поскольку субъекты могут отличаться в их фармакокинетических (например, период полувыведения, in vivo восстановление) и клинических реакциях на rFIXFc, предполагаемый in vivo пик повышения уровня фактора IX выражается в МЕ/дл (или % от нормального), или необходимая доза может быть рассчитана с помощью следующей формулы:
МЕ/дл (или % от нормального)=[Общая доза (МЕ)/масса тела (кг)] х восстановление (МЕ/дл за МЕ/кг)
ИЛИ
Доза (ME) = масса тела (кг) х Желаемое повышение фактора IX (МЕ/дл или % от нормального) х величину, обратную восстановлению (МЕ/кг за МЕ/дл)
- 17 037906
Следующая таблица (табл. 5) может быть использована для руководства дозирования в эпизодах кровотечения.
Таблица 5.
rFIXFc для лечения
Тяжесть кровотечения Необходимый уровень фактора IX (МЕ/дл или % от нормального) Доза (МЕ/кг)/частота доз (ч)
Незначительное и Среднее Например: сустава, поверхностной мышцы/без нейрососудистого риска (кроме подвздошнопоясничной мышцы), поверхностных мягких тканей, слизистых оболочек 30-60 30-60 МЕ/кг Повторять каждые 48 часов, если имеются новые свидетельства кровотечения
Сильное Например: подвздошнопоясничной мышцы и глубокой мышцы с нейрососудистой травмой, или при существенной потере крови, забрюшинного пространства, ЦНС 80-120 Для повторного дозирования, следовать рекомендациям для крупных операций [см. Таблицу 6]
Взято из: Roberts and Eberst, WFH 2008 и WFH 2012.
Последующее дозирование и продолжительность лечения зависят от индивидуальной клинической реакции, выраженности дефицита фактора IX, и расположения, и масштабов кровотечения (см. фармакокинетику в примере 5 ниже).
Следующая таблица (табл. 6) может быть использована для руководства дозирования в периоперационном управлении (хирургической профилактике).
- 18 037906
Таблица 6. Руководство дозирования rFIXFc для периоперационного управления (хирургической профилактики)*
Разновидность операций Необходимый первоначальный уровень фактора IX (МЕ/дл или % от нормального) Доза (МЕ/кг)/частота доз(ч)
Незначительные 50-80 50-80 МЕ/кг
Незначительное операции, включая неосложненное удаление зубов Однократной инфузии может быть достаточно. При необходимости повторить через 24-48 часов.
Сильное 60-120 (первоначальный уровень) Дни 1-3: поддерживать уровень 40-60% Дни 4-6: поддерживать уровень 30-50% Дни 7-14: поддерживать уровень 20-40% 100 МЕ/кг (начальная доза) Повторную дозу при 80 МЕ/кг следует рассматривать через 610 часов и затем через каждые 24 часов в течение первых 3 дней. На основании длительного периода полужизни rFIXFc, доза может быть уменьшена и частота введения дозы в послеоперационной обстановке может быть увеличена после 3-го дня каждые 48 часов.
Взято из: Roberts and Eberst WFH 2008 и WFH 2012.
*См. фармакокинетику (пример 5 ниже).
Для плановой профилактики рекомендуемые начальные схемы лечения могут быть: 50 МЕ/кг один раз в неделю или 100 МЕ/кг один раз каждые 10-14 дней. Любая схема лечения может быть скорректирована, основываясь на реакции субъекта (см. фармакокинетику, пример 5 ниже).
rFIXFc противопоказан субъектам, которые проявляют тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, к продукту или его компонентам.
Клинический ответ на rFIXFc может варьировать. Если кровотечение не останавливается несмотря на рекомендованную дозу, уровень фактора IX плазмы крови может быть определен, и достаточная доза rFIXFc может быть введена для достижения удовлетворительной клинической реакции. Если уровень фактора IX в плазме субъекта не повышается, как ожидалось, или если кровотечение не останавливается после введения rFIXFc, плазма субъекта может быть проверена на наличие ингибиторов, например нейтрализующих антител. Субъекты, использующие rFIXFc, могут следить за развитием ингибиторов фактора IX с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных тестов, известных специалистам в данной области техники.
Плазма субъекта может быть обследована на уровень активности фактора IX путем выполнения, например, одноэтапного анализа коагулирующей активности, для подтверждения того, что надлежащий уровень фактора IX был достигнут и поддерживается при наличии клинических показаний. Плазма субъекта также может быть обследована на развитие ингибиторов фактора IX.
Пример 4. Дизайн клинического исследования B-LONG
Дизайн является всемирным, открытым, многоцентровым исследованием Фазы 3.
Задачи состоят в оценке эффективности и безопасности внутривенного введения рекомбинантного Fc слитого белка фактора IX (rFIXFc), в остановке и предотвращении эпизодов кровотечения, плановой профилактике и периоперационном управлении у лиц с тяжелой формой гемофилии В.
Основные критерии включения: (а) мужчина, (b) старше 12 лет, (с) имеющий диагноз тяжелой фор- 19 037906 мы гемофилии В определенной как <2% (<2 МЕ/дл FIX:C) активности эндогенного фактора IX, и (d), имеющий историю с >100 ранее документально доказанными днями экспозиции с любым находящимся сегодня на рынке продуктом FIX.
Группа лечения включает группу 1 (еженедельная профилактика), группу 2 (индивидуализированный интервал профилактики), группу 3 (эпизодическое [при необходимости] лечение) и группу 4 (периоперационное управление).
В группе 1 (еженедельная профилактика) субъекты получали лечение еженедельно с начальной дозой 50 МЕ/кг, которая впоследствии была отрегулирована, для поддержания достаточных для предотвращения кровотечения минимальных уровней фактора.
В группе 2 (индивидуализированный интервал профилактики), субъекты получали 100 МЕ/кг при начальном интервале в 10 дней, которые впоследствии были отрегулированы, для поддержания достаточных для предотвращения кровотечения минимальных уровней фактора.
В группе 3 (эпизодическое [при необходимости] лечение), субъекты получали эпизодическое лечение rFIXFc по мере необходимости из-за кровотечения.
В группе 4 (периоперационное управление), rFIXFc вводился до и после серьезной операции; субъектам было разрешено записываться непосредственно в хирургические группы и затем переходить в одну из групп лечения (группу 1, 2 или 3) после операции; или переходить в хирургическую группу из другой группы в периоперативный период, если они имели необходимость в операции во время клинического исследования.
Для оценки ФК все субъекты во всех группах имели первоначальную оценку ФК после их первой дозы rFIXFc. Подгруппа субъектов из группы 1 была отнесена к определенной в протоколе последовательной ФК подгруппе для сравнения ФК rFIXFc с рекомбинантным фактором IX (rFIX, BENEFIX®) следующим образом: (1) до лечения в группе 1, ФК оценивали после однократной дозы BENEFIX® 50 МЕ/кг. ФК затем оценивали в этих же субъектах после однократной дозы rFIXFc 50 МЕ/кг; и (2) ФК rFIXFc повторили на неделе 26.
Ключевые критерии эффективности результатов включают (1) годичную интенсивность кровотечений (ГИК) в группах 1, 2 и 3 ((i) группа еженедельной профилактики сравнивалась с группой эпизодического лечения, и (ii) группа индивидуализированного интервала профилактики сравнивалась с группой эпизодического лечения); (2) количество инъекций необходимое для остановки эпизода кровотечения; и (3) обработку наблюдений врачей относительно реакции субъектов на хирургию с rFIXFc по 4-балльной шкале.
Фармакокинетические (ФК) критерии эффективности включают ФК rFIXFc и рекомбинантного фактора IX (rFIX, BENEFIX®).
Ключевые критерии эффективности безопасности включают: (а) частоту развития ингибитора, и (b) частоту нежелательных явлений (НЯ), возникающую вне группы периоперационного управления (группа 1, 2 и 3, но не 4).
Результаты B-LONG.
Субъекты.
Безопасность, эффективность и фармакокинетика rFIXFc была оценена в многоцентровом, открытом, проспективном исследовании в сравнении с эффективностью каждой из 2 профилактических схем лечения в эпизодическом (при необходимости) лечении; определенна кровоостанавливающая эффективность при лечении эпизодов кровотечения; и определена кровоостанавливающая эффективность во время периоперационного управления субъектов, подвергающихся крупным хирургическим вмешательствам. В общей сложности 123 ранее лечившихся субъектов (РТР) в возрасте 12-71 лет с тяжелой формой гемофилии В (<2% эндогенной активности FIX) находились под наблюдением до 77 недель. 93,5% субъектов завершили исследование, из них 115 субъектов получали лечение по меньшей мере 26 недель и 56 субъектов получали лечение в течение по меньшей мере 52 недель.
Шестьдесят три (63) субъекта в группе с фиксированным еженедельным интервалом получали rFIXFc для плановой профилактики, начиная с начальной дозы 50 МЕ/кг. Доза была скорректирована для поддержания минимального уровня от 1 до 3% выше исходного уровня или выше клинических показаний для предотвращения кровотечения. Средняя еженедельная доза в течение последних 6 месяцев исследования у 58 субъектов, которые были на исследовании, по меньшей мере 9 месяцев составляла 40,7 МЕ/кг (межквартильный диапазон, 32,3, 54,1).
Двадцать девять (29) субъектов в группе с индивидуализированным интервалом получали rFIXFc для плановой профилактики в дозе 100 МЕ/кг каждые 10 дней, с интервалом, скорректированным для поддержания минимального уровня от 1 до 3% выше исходного уровня согласно клиническим показаниям для предотвращения кровотечения. Средний интервал в течение последних 6 месяцев у 26 субъектов, которые были на исследовании, по меньшей мере 9 месяцев составил 13,8 дня (межквартильный диапазон, 10,5, 14,0).
Двадцать семь (27) субъектов получали rFIXFc по мере необходимости для лечения эпизодов кровотечения в группе эпизодического (при необходимости) лечения.
- 20 037906
Двенадцать (12) субъектов получали rFIXFc для периоперационного управления в 14 крупных хирургических вмешательствах. Четыре субъекта не участвовали в других группах.
Эффективность в плановой профилактике.
Наблюдалось снижение в годичной интенсивности кровотечений (ГИК) на 83% (от 76 до 89%) у субъектов, находящихся в группе с фиксированным еженедельным интервалом и снижение на 87% (от 80 до 92%) у субъектов в группе с индивидуализированным интервалом в сравнении с группой эпизодического (при необходимости) лечения на основе отрицательной биномиальной модели.
Средняя продолжительность лечения исследования составляла 51,4 недели (диапазон <1-77). Сравнение ГИК у субъектов, подходящих для анализа на эффективность, представлено в табл. 7.
Таблица 7. Сводка результатов средней (IQR*) годичной интенсивности кровотечения (ГИК) по группе лечения
Этиология эпизода кровотечения Профилактически й фиксированный еженедельный интервал (N=61) Профилактическ ИЙ индивиду ализир ованный интервал (N=26) Эпизодический (при необходимости) (N=27)
Средняя общая ГИК (IQR) 2,95 (1,01, 4,35) 1,38 (0,00, 3,43) 17,69 (10,77, 23,24)
Средняя спонтанная ГИК (IQR) 1,04 (0,00, 2,19) 0,88 (0,00, 2,30) 11.78 (2,62,19,78)
Средняя травматическая ГИК (IQR) 0,99 (0,00, 2,13) 0,00 (0,00, 0,78) 2,21 (0,00,6,81)
*IQR - межквартильный диапазон.
Эффективность в остановке кровотечения.
В общей сложности 636 кровотечений наблюдались в группах с фиксированной дозой, фиксированным интервалом и эпизодическим (при необходимости). Оценка реакции на каждую инъекцию была зафиксирована у субъектов в 8-12 ч после лечения. Эпизоды кровотечения представлены в табл. 8.
Таблица 8. Сводка результатов эффективности в остановке кровотечения
Новые эпизоды кровотечения (N= 636)
# Инъекций для лечения эпизодов кровотечения
1 инъекция 575 (90,4%)
2 инъекции 44 (6,9%)
3 инъекции 17 (2,7%)
Средняя доза на инъекцию (МЕ/кг) для 46,07
лечения эпизодов кровотечения (IQR) (32,86, 57,03)
Средняя общая доза (МЕ/кг) 46,99
для лечения эпизода кровотечения (IQR) (33,33, 62,50)
Реакция на первую инъекцию (N= 613)
Отлично или хорошо 513 (83,7%)
Средне 90 (14,7%)
Нет реакции 10 (1,6%)
Эффективность в периоперационном управлении (хирургической профилактике).
Четырнадцать (14) крупных хирургических вмешательств проводились у 12 субъектов. Гемостаз был оценен исследователем через 24 ч после операции, пользуясь 4-балльной шкалой: отлично, хорошо, удовлетворительно и отсутствует. Гемостатическая реакция получила оценку отлично или хорошо в 100% крупных операций. Ни у одного субъекта не было клинических признаков тромботических осложнений. Гемостатическая реакция на дозирование во время операции и в послеоперационном периоде представлена в табл. 9.
- 21 037906
Таблица 9. Сводка результатов гемостатической реакции во время операции и за послеоперационный период
Реакция
Количеств о Процедур Удо влет
Значительная Операция (Количеств о Отлично Хоро шо вор ите Слабо/От сутствует
Пациентов ) льн О
Полная замена коленного 5(5) 4 1
сустава
Артроскопическая процедура 1(1) 1
Артроскопия голеностопного сустава 1(1) 1
Закрытие прямокишечного свища 1(1) 1
Внешняя фиксация 1(1) 1
колена
Транспозиция сухожилия 1(1) 1
В и Д1 зубного абсцесса с экстракцией 1(1) 1
В и Д1 пилонидальной 1(1) 1
кисты
Хирургическая обработка раны, частичная ампутация 1(1) 1
Ампутация пальца 1(1) 1
Незначительная операция2 15(13) 10 1 1
1Вскрытие и дренирование.
2Оценка реакции не предусмотрена для 3 незначительных операций. Влияние на качество жизни.
Качество жизни оценивалось с помощью HAEM-A-QoL, качество жизни, характерное для больных гемофилией. HAEM-A-QoL осуществлялась у взрослых (в возрасте 18 лет и старше) в группах профилактического лечения. Изменение от исходного уровня на 26-й неделе в объединенных группах профилактики по схеме лечения предварительного исследования приведены в табл. 10.
Таблица 10. Среднее изменение от исходного уровня по Анкете Haem-A-QoL (группы фиксированного еженедельного интервала и индивидуализированного интервала объединены)
Схема лечения предварительного исследования
Профилактика Эпизодическая (при необходимости)
N Изменение от исходного уровня N Изменение от исходного уровня
Общее количество 27 -6,82 (-22,8, 6,1) 26 -6,25 (-25,5, 12,8)
Области, в течение прошлого месяца
1. Физическое здоровье 27 -10,00 (-45,0, 20,0) 31 -15,00 (-60,0, 15,0)
2. Самочувствие 27 0,00 (-43,8, 50,0) 31 0,00 (-43,8, 62,5)
3. Вид 27 -5,00 (-25,0, 15,0) 30 -5,00 (-35,0, 25,0)
4. Спорт и отдых 22 -7,50 (-70,0, 25,0) 21 -20,00 (-40,0, 35,0)
5. Работа и школа 22 0,00 (-31,3,52,1) 25 -6,25 (-31,3, 18,8)
- 22 037906
Схема лечения предварительного исследования
Профилактика Эпизодическая (при необходимости)
N Изменение от исходного уровня N Изменение от исходного уровня
6. Борьба с гемофилией 27 0,00 (-100,0, 100,0) 31 -8,33 (-66,7, 75,0)
7. Лечение 27 -6,25 (-18,8, 18,8) 31 0,00 (-53,1,37,5)
Области, в последнее время
8. Будущее 26 -5,00 (-25,0, 10,0) 30 0,00 (-30,0, 20,0)
9. Планирование семьи 15 0,00 (-29,2, 12,5) 13 0,00 (-43,8, 25,0)
10. Партнерство и половая жизнь 26 0,00 (-50,0, 66,7) 30 0,00 (-25,0, 25,0)
ПРИМЕЧАНИЕ: Сводные статистические данные средние (минимум, максимум).
Средний интервал дозирования в группе индивидуализированного интервала профилактики составил 14 дней в течение последних 6 месяцев исследования.
Остановка кровотечения: более 90% (90,4%) эпизодов кровотечения были остановлены одноразовой инъекцией rFIXFc.
Периоперационное управление. Лечащие врачи оценили гемостатическую эффективность rFIXFc как отличную или хорошую в 100% операций.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы в 10 из 119 (8,4%) субъектов, получавших плановую профилактику или эпизодическую (при необходимости) терапию. Нежелательные лекарственные реакции считаются побочными эффектами, определенные исследователем как соответствующие или, возможно, связанные с лечением rFIXFc. Нежелательные лекарственные реакции приведены в табл. 11.
Ни один субъект не был досрочно исключен из исследования из-за побочных эффектов препарата. В исследовании не были обнаружены ингибиторы и не было зарегистрировано ни одного случая анафилаксии.
Таблица 11. Нежелательные лекарственные реакции, подтвержденные для rFIXFc
Класс системы органов по MedDRA Термин предпочтительного употребления по MedDRA N=119* Количество пациентов η (%)
Расстройства нервной системы Г оловная боль Г олово кружение Дисгевзия 2 (1,7) 1 (0,8) 1 (0,8)
Желудочно-кишечные расстройства Парестезия слизистой оболочки рта Запах изо рта 2 (1,7) 1 (0,8)
Общие нарушения и состояние места ввода препарата Усталость Боль в месте инфузии 1 (0,8) 1 (0,8)
Сердечные заболевания Учащенное сердцебиение 1 (0,8)
Расстройства почек и мочеиспускания Обструктивная уропатия 1 (0,8)
Сосудистые расстройства Гипотония 1 (0,8)
*119 - ранее лечившиеся субъекты (PTPs) на рутинной профилактике или эпизодической (при необходимости) терапии.
Приведенная ниже частота побочных реакций выражается в соответствии со следующими категориями:
очень часто (>1/10);
часто (от >1/100 до <1/10);
не часто (от >1/1000 до <1/100);
редко (от >1/10000 до <1/1000);
- 23 037906 очень редко (<1/10000).
Пример 5. Фармакодинамика и фармакокинетика.
Фармакодинамика.
rFIXFc является полностью рекомбинантным слитым белком длительного действия, который временно заменяет отсутствующий фактор IX свертывания крови, необходимый для эффективного гемостаза. rFIXFc содержит Fc-область иммуноглобулина G1 (IgG1) человека, который связывается с неонатальным рецептором Fc (FcRn), являющимся частью естественного пути, задерживающего деградацию лизосом иммуноглобулинов циклически возвращая их обратно в кровоток, и также отвечает за их длительный период полувыведения из плазмы.
rFIXFc является полностью рекомбинантным слитым белком длительного действия, содержащим фактор коагуляции IX (FIX) человека ковалентно связанным с доменом Fc иммуноглобулина G1 (IgG1) человека, и производящимся с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
Фактор IX (FIX) является витамин К-зависимой сериновой протеазой с массой около 55 кДа, которая является существенным фактором свертывания в каскаде коагуляции, важном для процесса гемостаза. FIX обычно преобразуется в активированный FIX (FIXa) с помощью комплекса активированный фактор VII/Тканевой фактор, или активированного фактора XI. FIXa образует комплекс с активированным фактором VIII на фосфолипидных поверхностях для преобразования фактора X в активированный фактор X, и который, в конечном счете превращает протромбин в тромбин и приводит к образованию фибринового сгустка.
Субъекты с гемофилией В имеют дефицит функционального FIX, что приводит к длительному кровотечению после травмы и периодическим спонтанным кровотечениям в мягкие ткани и суставы. FIX часть rFIXFc имеет аналогичные структурные и функциональные характеристики, что и эндогенный FIX, а также способствует гемостазу путем коррекции дефицита функционального FIX.
Другая часть rFIXFc является Fc-областью иммуноглобулина G1 (IgG1) человека, который связывается с неонатальным Fc (FcRn) рецептором. Этот рецептор экспрессируется на протяжении всей жизни как часть естественного пути, который защищает от лизосомальной деградации иммуноглобулины, циклически возвращая эти белки обратно в кровоток, что приводит к их длительному периоду полувыведения из плазмы.
rFIXFc используется в качестве заместительной терапии для повышения уровня активности фактора IX в плазме крови, таким образом обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и устранение склонности к кровотечениям.
Гемофилия является расстройством кровотечения и характеризуется дефицитом функционального фактора свертывания IX (FIX), что приводит к продленному времени свертывания крови в анализе активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), обычный in vitro тест на биологическую активность FIX. Лечение rFIXFc может сократить аЧТВ за эффективный период дозирования.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика (ФК) rFIXFc против BENEFIX® [nonacog alfa] (rFIX) оценивалась после 10минутной внутривенной инфузии у 22 анализируемых субъектов (>19 лет) клинического исследования. Субъекты подверглись 5-дневному периоду вымывания до приема 50 МЕ/кг BENEFIX®. Отбор ФК проводили перед введением дозы с последующей оценкой на 8 временных точках до 96 ч после введения дозы. После периода вымывания в 120 ч (5 дней), субъекты получили одну дозу 50 МЕ/кг rFIXFc. Образцы ФК были собраны перед введением дозы и затем соответственно на 11 временных точках до 240 ч (10 дней) после введения дозы. Повторная оценка ФК rFIXFc была проведена на 26-й неделе.
Показатели ФК для rFIXFc были оценены на основе активности FIX плазмы крови по профилю времени. Для rFIXFc максимальная активность (Смакс) наблюдалась сразу после инфузии, например через 10 м от начала приема препарата. Среднее геометрическое увеличение активности циркулирующего FIX от преинфузного уровня составляет 0,92 МЕ/дл на МЕ/кг, и период полувыведения составлял 82 ч. Этот период полувыведения зависит от Fc-области rFIXFc, который, как было показано на животных моделях, опосредованный циклом метаболического пути FcRn. Профиль ФК rFIXFc был стабильным на протяжении повторных дозировок, как показано на сопоставимых параметрах ФК 26-й недели.
Сводка показателей ФК для rFIXFc и BENEFIX® предоставлена в табл. 12.
- 24 037906
Таблица 12. Фармакокинетические параметры rFIXFc и BENEFIX® (rFIX)
ФК Параметры1 rFIXFc (95% ДИ) BeneFIX® (95% ДИ) Соотношение rFIXFc к BeneFIX® (95% ДИ)
N=22 N=22 N=22
Смаке (МЕ/дл) 40,81 (33,60, 49,58) 43,08 (36,69, 50,59) 0,95 (0,81,1,11)
ППК/Доза (МЕ*ч/дл на МЕ/кг) 31,32 (27,88, 35,18) 15,77 (14,02, 17,74) 1,99 (1,82, 2,17)
tl/2« (ч) 5,03 (3,20, 7,89) 2,41 (1,62, 3,59) 2,09 (1,18,3,68)
ΐ1/2β (ч) 82,12 (71,39, 94,46) 33,77 (29,13, 39,15) 2,43 (2,02, 2,92)
КО (мл/ч/кг) 3,19 (2,84, 3,59) 6,34 (5,64, 7,13) 0,50 (0,46, 0,55)
СВУ (ч) 98,60 (88,16, 110,29) 41,19 (35,98, 47,15) 2,39 (2,12, 2,71)
Vss (мл/кг) 314,8 (277,8, 356,8) 261,1 (222,9, 305,9) 1,21 (1,06, 1,38)
Постепенное Восстановление (МЕ/дл на МЕ/кг) 0,92 (0,77, 1,10) 0,95 (0,81, 1,10) 0,97 (0,84, 1,12)
1Параметры ФК представлены как среднее геометрическое (95% ДИ).
Сокращения: ДИ - доверительный интервал; Смакс - максимальная активность; ППК - площадь под кривой времени активности FIX; t1/2a - период полураспределения; t1/2p - период полувыведения; КО коэффициент очищения; СВУ - среднее время удержания; Vss - объем распределения в равновесном состоянии.
Модель совокупности ФК была разработана на основе данных от 135 субъектов, от 12 до 76 лет и весом от 45 до 186,7 кг, в двух клинических исследованиях (12 субъектов в фазе 1/2а исследования и 123 субъекта в фазе 3 исследования). Оценка численности населения для обычного КО rFIXFc составляет 2,39 дл/ч, типичный объем центральной камеры (VI) составляет 71,4 дл, и Vss составляет 198,3 дл. Среднее геометрическое конечного периода полувыведения rFIXFc составляло около 82 ч, что в 2,4 раза больше, чем такое у BENEFIX® (около 34 ч).
Все субъекты имели первоначальную оценку ФК для характеристики ФК rFIXFc в репрезентативной популяции субъектов с гемофилией В.
Более обширный отбор ФК был проведен в подгруппе субъектов в группе еженедельной профилактики (группа 1) при базовом уровне после однократной дозы BENEFIX® 50 МЕ/кг с последующей однократной дозой rFIXFc 50 МЕ/кг. Образцы крови были взяты на BENEFIX® в течение 96 ч. Образцы крови были взяты на rFIXFc в течение 240 ч. Оценка ФК rFIXFc была повторена через 26 недель.
100-МЕ/кг доза была выбрана на основании результатов ФК из фазы 1/2 исследования, которые показали, что эта доза повышает уровни FIX на около 100% от нормального (Shapiro et al., 2011). В фазе 1/2 исследования, с rFIXFc 100 МЕ/кг (n=5), время до уровней FIX 1% выше исходного уровня составляло около 11 дней, и варьировалось от 9 до 14 дней. Основываясь на этих данных, группа 2 была разработана для проверки, может ли фиксированная доза в 100 МЕ/кг обеспечить защиту от кровотечения после одной недели.
Конечный период полувыведения BENEFIX®, определенный в B-LONG, составлял около 34 ч и был дольше, чем сообщалось в инструкции по применению препарата BENEFIX® (~18 ч), а также в ряде исследований (от 13,7 до 19,3 ч) (Ewenstein 2002; Kisker et al. 2003; Negrier et al., 2011), что соответствует руководящим принципам ЕМА оценки FIX ФК с использованием отбора проб продолжительностью в 48 ч. Тем не менее, в опубликованных исследованиях ФК, в которых BENEFIX® отбирался до 72 ч после дозировки, более длительный конечный период полувыведения, как сообщалось, был от 21,3 до 33,4 ч (Ragni et al., 2002, Lambert et al., 2007, Chang et al., 2007 и Martinowitz et al., 2012).
Чтобы определить, есть ли расхождение в конечном периоде полувыведения BENEFIX® в результате более длительного 96-часового графика отбора ФК, принятого в данном исследовании, данные ФК BENEFIX® были также проанализированы с использованием данных только до 48 ч после введения до
- 25 037906 зы. Этот анализ дал существенно сокращенный конечный период полувыведения BENEFIX® (~17 ч), что согласуется с предыдущими докладами, использующими 48-часовую продолжительность отбора проб.
В исследовании B-LONG между rFIXFc и BENEFIX® было сделано прямое сравнительное исследование, в то время как в фазе 1/2 исследования период полувыведения rFIXFc был сравнен с предыдущими данным отмеченными в листке-вкладыше BENEFIX® (2009). Таким образом, измерение улучшения ФК rFIXFc над BENEFIX® из исследования В LONG, является более надежным и точным.
Предшествующее описание конкретных вариантов реализации изобретения настолько полно раскрывает общий характер изобретения, что другие могут, применяя знания в данной области техники, с готовностью модифицировать и/или адаптировать для различных приложений такие конкретные варианты реализации изобретения без излишнего экспериментирования, не отходя от общей концепции настоящего изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены для того, чтобы находиться в пределах смысла и диапазона эквивалентов раскрытых вариантов реализации изобретения, на основании обучения и рекомендаций, представленных в данном документе. Следует понимать, что фразеология или терминология в данном документе предназначены для описания, а не ограничения, так что терминологию или фразеологию настоящего описания следует интерпретировать специалисту в данной области техники в свете учений и руководств.
Другие варианты реализации изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники из рассмотрения описания и практического применения изобретения, раскрытого в данном документе. Предполагается, что описание и примеры рассматриваются только в качестве примеров, с истинным объемом и сущностью изобретения указаны в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для уменьшения или предотвращения эпизода кровотечения у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая:
    (a) от 25 до 800 МЕ/мл полипептида фактора IX, содержащего фактор IX человека, слитый с партнером по связыванию FcRn (FBP) (полипептид rFIXFBP), причем партнер по связыванию FcRn является Fc-областью и причем полипептид фактора IX является rFIXFc полипептидом, содержащим первую субъединицу, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотам 1-642 из SEQ ID NO: 2, и вторую субъединицу, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотам 1-227 из SEQ ID NO: 4;
    (b) от 10 до 20 мг/мл сахарозы;
    (c) от 20 до 40 мг/мл маннитола;
    (d) от 3 до 4 мг/мл NaCl;
    (e) от 3 до 6 мг/мл L-гистидина; и (f) от 0,08 до 0,2 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:
    (a) от 50 до 800 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) от 11,9 до 16,7 мг/мл сахарозы;
    (c) от 23,8 до 33,3 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) от 3,88 до 5,43 мг/мл L-гистидина; и (f) от 0,1 до 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая 11,9 мг/мл сахарозы.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая 16,7 мг/мл сахарозы.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая 23,8 мг/мл маннитола.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая 33,3 мг/мл маннитола.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 3-6, содержащая 3,25 мг/мл NaCl.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая 3,88 мг/мл L-гистидина.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая 5,43 мг/мл L-гистидина.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, содержащая 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  11. 11. Фармацевтическая композиция формулы изобретения по любому из пп.1-9, содержащая 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 50 МЕ/мл полипептида фактора IX.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 100 МЕ/мл полипептида фактора IX.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 200 МЕ/мл полипептида фактора IX.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 400 МЕ/мл полипептида фактора IX.
    - 26 037906
  16. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 600 МЕ/мл полипептида фактора IX.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая 800 МЕ/мл полипептида фактора IX.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 50 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 100 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 200 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 400 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 600 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 16,7 мг/мл сахарозы;
    (c) 33,3 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 5,43 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 600 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая:
    (a) 800 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (b) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (c) 23,8 мг/мл маннитола;
    (d) 3,25 мг/мл NaCl;
    (e) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (f) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  25. 25. Фармацевтический набор для уменьшения или предотвращения эпизода кровотечения у субъекта, нуждающегося в этом, содержащий:
    a) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок или пористое вещество, при этом порошок или пористое вещество содержит:
    (а) от 200 до 4000 ME полипептида фактора IX, содержащего фактор IX человека, слитый с партнером по связыванию FcRn (FBP) (полипептид rFIXFBP), причем партнер по связыванию FcRn является Fcобластью и причем полипептид фактора IX является rFIXFc полипептидом, содержащим первую субъединицу, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотам 1-642 из SEQ ID NO: 2, и вторую субъединицу, которая содержит аминокислотную последо
    - 27 037906 вательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотам 1-227 из SEQ ID NO: 4;
    (ii) 59,5 мг или 83,3 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг или 167 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг или 27,2 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг или 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и
    b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) раствора NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (а) от 50 до 800 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 или 16,7 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 или 33,3 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 или 5,43 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 или 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  26. 26. Фармацевтический набор по п.25, содержащий:
    (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) от 200 до 4000 ME полипептида фактора IX;
    (ii) 59,5 или 83,3 мг сахарозы;
    (iii) 119 или 167 мг маннитола;
    (iv) 19,4 или 27,2 мг L-гистидина; и (v) 0,50 или 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 50, 100, 200, 400, 600 или 800 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 или 16,7 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 или 33,3 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 или 5,43 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 или 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  27. 27. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (a) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 250 ME полипептида фактора IX, (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 50 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  28. 28. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 500 ME полипептида фактора IX;
    (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 100 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  29. 29. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (a) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 1000 ME полипептида фактора IX;
    - 28 037906 (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 200 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  30. 30. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 2000 ME полипептида фактора IX, (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 400 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  31. 31. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (a) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 3000 ME полипептида фактора IX, (ii) 83,3 мг сахарозы;
    (iii) 167 мг маннитола;
    (iv) 27,2 мг L-гистидина; и (v) 0,7 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 600 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 16,7 мг/мл сахарозы;
    (iii) 33,3 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 5,43 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,14 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  32. 32. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (а) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 3000 ME полипептида фактора IX, (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 600 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  33. 33. Фармацевтический набор по п.25 или 26, содержащий:
    (a) первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, при этом порошок содержит:
    (i) 4000 ME полипептида фактора IX;
    (ii) 59,5 мг сахарозы;
    (iii) 119 мг маннитола;
    - 29 037906 (iv) 19,4 мг L-гистидина; и (v) 0,50 мг полисорбата 20 или полисорбата 80; и (b) второй контейнер, содержащий 0,325% (мас./об.) NaCl в объеме, достаточном для получения, при объединении с лиофилизированным порошком из первого контейнера, раствора, содержащего:
    (i) 800 МЕ/мл полипептида фактора IX;
    (ii) 11,9 мг/мл сахарозы;
    (iii) 23,8 мг/мл маннитола;
    (iv) 3,25 мг/мл NaCl;
    (v) 3,88 мг/мл L-гистидина; и (vi) 0,10 мг/мл полисорбата 20 или полисорбата 80.
  34. 34. Набор по любому из пп.25-33, отличающийся тем, что первый контейнер является стеклянным флаконом, содержащим резиновую пробку.
  35. 35. Набор по любому из пп.25-34, отличающийся тем, что второй контейнер является корпусом шприца и отличающийся тем, что корпус шприца сопряжен с поршнем.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-24, отличающаяся тем, что полипептид rFIXFc содержит первую субъединицу, содержащую аминокислоты от 1 до 642 из SEQ ID NO: 2, и вторую субъединицу, содержащую аминокислоты 1-227 из SEQ ID NO: 4.
  37. 37. Фармацевтический набор по любому из пп.25-35, отличающийся тем, что полипептид rFIXFc содержит первую субъединицу, содержащую аминокислоты от 1 до 642 из SEQ ID NO: 2, и вторую субъединицу, содержащую аминокислоты 1-227 из SEQ ID NO: 4.
  38. 38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-24, которая является жидким составом, лиофилизированным порошком или суспензией.
  39. 39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-24, 36 или 38, отличающаяся тем, что первая субъединица и вторая субъединица связаны друг с другом через две дисульфидные связи в шарнирном регионе Fc.
  40. 40. Фармацевтический набор по любому из пп.25-35 или 37, отличающийся тем, что первая субъединица и вторая субъединица связаны друг с другом через две дисульфидные связи в шарнирном регионе Fc.
  41. 41. Способ уменьшения или предотвращения эпизода кровотечения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-24, 36, 38 или 39.
  42. 42. Способ лечения гемофилии В у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-24, 36, 38 или 39.
EA201591421A 2013-03-15 2014-03-14 Препараты полипептида фактора ix EA037906B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361794874P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/029010 WO2014144549A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Factor ix polypeptide formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591421A1 EA201591421A1 (ru) 2016-02-29
EA037906B1 true EA037906B1 (ru) 2021-06-04

Family

ID=51537733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591421A EA037906B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Препараты полипептида фактора ix

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10588949B2 (ru)
EP (1) EP2968498A4 (ru)
JP (5) JP6387392B2 (ru)
AR (1) AR095527A1 (ru)
AU (4) AU2014228938B2 (ru)
CA (1) CA2899089C (ru)
CL (1) CL2015002719A1 (ru)
EA (1) EA037906B1 (ru)
HK (1) HK1220619A1 (ru)
PH (1) PH12015501854A1 (ru)
SG (3) SG10201913874TA (ru)
TW (4) TWI828269B (ru)
UY (1) UY35463A (ru)
WO (1) WO2014144549A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190104442A (ko) 2010-07-09 2019-09-09 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 인자 iｘ 폴리펩티드 및 이들의 사용 방법
EP3453402B1 (en) * 2012-01-12 2021-07-21 Bioverativ Therapeutics Inc. Reducing immunogenicity against factor viii in individuals undergoing factor viii therapy
TW201427685A (zh) 2012-09-25 2014-07-16 Biogen Idec Inc Ｆｉｘ多肽的應用
US10588949B2 (en) * 2013-03-15 2020-03-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor IX polypeptide formulations
TWI700101B (zh) * 2014-03-24 2020-08-01 美商百歐維拉提夫治療公司 凍乾之因子ｉｘ調配物
EA201890423A1 (ru) 2015-08-03 2018-07-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения
MX2019006444A (es) * 2016-12-02 2019-10-30 Bioverativ Therapeutics Inc Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos.
AU2019270184A1 (en) 2018-05-18 2020-11-26 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of treating hemophilia A

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135343A1 (en) * 2005-11-01 2007-06-14 Wyeth Sodium chloride solution for drug reconstitution or dilution
US20110236412A1 (en) * 2008-09-24 2011-09-29 Stabilitech Ltd. Method for Preserving Polypeptides Using a Sugar and Polyethyleneimine
WO2012006624A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Biogen Idec Hemophilia Inc. Factor ix polypeptides and methods of use thereof

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941763A (en) 1975-03-28 1976-03-02 American Home Products Corporation PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
US4215051A (en) 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
US4456591A (en) 1981-06-25 1984-06-26 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for activating factor VII
AU561343B2 (en) 1981-10-19 1987-05-07 Genentech Inc. Human immune interferon by recombinant dna
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
US4713339A (en) 1983-01-19 1987-12-15 Genentech, Inc. Polycistronic expression vector construction
US4694778A (en) 1984-05-04 1987-09-22 Anicon, Inc. Chemical vapor deposition wafer boat
US5189015A (en) 1984-05-30 1993-02-23 Alfa-Laval Agri International Ab Method for prophylactic treatment of the colonization of a Staphylococcus aureus bacterial strain by bacterial cell surface protein with fibronectin and fibrinogen binding ability
US5077204A (en) 1984-06-21 1991-12-31 Chiron Corporation Yeast endopeptidase for basic amino-acid site cleavage, preparation and use
US4849407A (en) 1986-08-13 1989-07-18 Zymogenetics, Inc. Biologically active mosaic proteins
US4766073A (en) 1985-02-25 1988-08-23 Zymogenetics Inc. Expression of biologically active PDGF analogs in eucaryotic cells
DK525384D0 (da) 1984-11-05 1984-11-05 Nordisk Insulinlab Praeparat paa basis af faktor viii til behandling af haemofili a inhibitorpatienter samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadan praeparat
US5157021A (en) 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
ATE72838T1 (de) 1985-04-12 1992-03-15 Genetics Inst Neue prokoagulierungsproteine.
GR860984B (en) 1985-04-17 1986-08-18 Zymogenetics Inc Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells
US4745055A (en) 1985-05-07 1988-05-17 California Biotechnology Inc. Fused protein for enzyme immunoassay system
KR910006424B1 (ko) 1985-08-21 1991-08-24 인코텍스 비.브이 편성브리프(brief) 제조방법
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JP2525022B2 (ja) 1986-01-03 1996-08-14 ジェネティックス・インスチチュ−ト・インコ−ポレ−テッド ▲ＶＩＩＩ▼：ｃ因子型タンパク質の改良生産方法
US4786726A (en) 1986-01-06 1988-11-22 Blood Systems, Inc. Factor IX therapeutic blood product, means and methods of preparing same
US5595886A (en) 1986-01-27 1997-01-21 Chiron Corporation Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5610278A (en) 1986-06-24 1997-03-11 Novo Nordisk A/S Process for producing a coagulation active complex of factor VIII fragments
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
EP0279582A3 (en) 1987-02-17 1989-10-18 Pharming B.V. Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
US6060447A (en) 1987-05-19 2000-05-09 Chiron Corporation Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US6346513B1 (en) 1987-06-12 2002-02-12 Baxter Trading Gmbh Proteins with factor VIII activity: process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them
IL86693A (en) 1987-06-12 1994-06-24 Stichting Centraal Lab Proteins that have the activity IIIV of the blood, a process for their preparation that uses cells are produced through genetic engineering and pharmaceutical preparations that contain them
US5892019A (en) 1987-07-15 1999-04-06 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of a single-gene-encoded immunoglobulin
FR2619314B1 (fr) 1987-08-11 1990-06-15 Transgene Sa Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
US4994371A (en) 1987-08-28 1991-02-19 Davie Earl W DNA preparation of Christmas factor and use of DNA sequences
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US6018026A (en) 1988-01-22 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions
JP2643968B2 (ja) 1988-02-03 1997-08-25 サントリー株式会社 Ｋｅｘ２エンドプロテアーゼ及びその製造方法
US5234830A (en) 1988-02-03 1993-08-10 Suntory Limited DNA encoding a KEX2 endoprotease without a C-terminal hydrophobic region
US6780613B1 (en) 1988-10-28 2004-08-24 Genentech, Inc. Growth hormone variants
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
AU648020B2 (en) 1989-02-21 1994-04-14 Washington University Modified forms of reproductive hormones
US6406697B1 (en) 1989-02-23 2002-06-18 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5766883A (en) 1989-04-29 1998-06-16 Delta Biotechnology Limited Polypeptides
SE8901687D0 (sv) 1989-05-11 1989-05-11 Alfa Laval Agri Int Fibronectin binding protein as well as its preparation
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5194596A (en) 1989-07-27 1993-03-16 California Biotechnology Inc. Production of vascular endothelial cell growth factor
US5395760A (en) 1989-09-05 1995-03-07 Immunex Corporation DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors
ATE236249T1 (de) 1989-09-12 2003-04-15 Hoffmann La Roche Tfn-bindende proteine
US5935815A (en) 1989-10-25 1999-08-10 Katholieke Universiteit Leuven Process for micro biological production of proteins
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5648273A (en) 1989-12-27 1997-07-15 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Hepatic growth factor receptor is the MET proto-oncogene
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6552170B1 (en) 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
GB9009106D0 (en) 1990-04-23 1990-06-20 3I Res Expl Ltd Processes and intermediates for synthetic antibody derivatives
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5453491A (en) 1990-09-11 1995-09-26 Kiyoshi Takatsu Murine interleukin-5 receptor
JP4236698B2 (ja) 1990-11-26 2009-03-11 ジェネティックス インスティチュート，リミテッド ライアビリティ カンパニー 宿主細胞でのｐａｃｅの発現およびその使用法
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
CA2074825C (en) 1990-12-14 2005-04-12 Daniel J. Capon Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
WO1992016221A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Synergen, Inc. Pegylation of polypeptides
US5374617A (en) 1992-05-13 1994-12-20 Oklahoma Medical Research Foundation Treatment of bleeding with modified tissue factor in combination with FVIIa
EP0509826A1 (en) 1991-04-19 1992-10-21 Schering Corporation Subunit of the human interleukin 3 receptor
ATE170559T1 (de) 1991-05-31 1998-09-15 Genentech Inc Behandlung der hiv-assoziierten immun- thrombopenie purpura
US5846951A (en) 1991-06-06 1998-12-08 The School Of Pharmacy, University Of London Pharmaceutical compositions
US5227158A (en) 1991-06-10 1993-07-13 Genentech, Inc. Method of stimulating hepatocyte proliferation by administration of hepatocyte growth factor and gamma-interferon
US5346991A (en) 1991-06-13 1994-09-13 Genentech, Inc. Tissue factor mutants useful for the treatment of myocardial infarction and coagulopathic disorders
US5844095A (en) 1991-06-27 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4 Ig fusion proteins
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
US5116753A (en) 1991-07-30 1992-05-26 The Salk Institute For Biological Studies Maintenance of pancreatic islets
WO1993015210A1 (en) 1992-01-23 1993-08-05 Merck Patent Gmbh Monomeric and dimeric antibody-fragment fusion proteins
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE244763T1 (de) 1992-02-11 2003-07-15 Cell Genesys Inc Erzielen von homozygotem durch zielgerichtete genetische ereignisse
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
US6037452A (en) 1992-04-10 2000-03-14 Alpha Therapeutic Corporation Poly(alkylene oxide)-Factor VIII or Factor IX conjugate
ES2252732T3 (es) 1992-05-26 2006-05-16 Immunex Corporation Nueva citoquina que une cd30.
US6765087B1 (en) 1992-08-21 2004-07-20 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
SK282483B6 (sk) 1992-10-02 2002-02-05 Genetics Institute, Inc. Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie
US6277975B1 (en) 1992-10-23 2001-08-21 Genetics Institute, Inc. Fusions of P-selectin ligand protein and polynucleotides encoding same
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
ES2088838T3 (es) 1992-11-13 2004-01-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Secuencias kozak de consenso totalmente alteradas destinadas a la expresion en los mamiferos.
AU7050994A (en) 1993-06-01 1994-12-20 Scripps Research Institute, The Human mutant tissue factor compositions useful as tissue factor antagonists
US6518013B1 (en) 1993-06-07 2003-02-11 Trimeris, Inc. Methods for the inhibition of epstein-barr virus transmission employing anti-viral peptides capable of abrogating viral fusion and transmission
US6017536A (en) 1993-06-07 2000-01-25 Trimeris, Inc. Simian immunodeficiency virus peptides with antifusogenic and antiviral activities
US6479055B1 (en) 1993-06-07 2002-11-12 Trimeris, Inc. Methods for inhibition of membrane fusion-associated events, including respiratory syncytial virus transmission
US5464933A (en) 1993-06-07 1995-11-07 Duke University Synthetic peptide inhibitors of HIV transmission
US5621039A (en) 1993-06-08 1997-04-15 Hallahan; Terrence W. Factor IX- polymeric conjugates
US6310180B1 (en) 1993-06-21 2001-10-30 Vanderbilt University Method for synthesis of proteins
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US6740734B1 (en) 1994-01-14 2004-05-25 Biovitrum Ab Bacterial receptor structures
CA2182498A1 (en) 1994-02-01 1995-08-10 William J. Larochelle Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions
DE4405426A1 (de) 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US5648240A (en) 1994-05-24 1997-07-15 Texas A&M University MHC II analog from Staphylococcus aureus
GB9415379D0 (en) 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5596080A (en) 1994-10-03 1997-01-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crosslinking processes/agents for zein
GB9422383D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Wellcome Found Antibodies
US6086875A (en) 1995-01-17 2000-07-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of immunogens
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US6030613A (en) 1995-01-17 2000-02-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5591573A (en) 1995-04-10 1997-01-07 Alpha Therapeutic Corporation Method and system for testing blood samples
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5579277A (en) 1995-05-01 1996-11-26 Apple Computer, Inc. System and method for interleaving memory banks
US6184344B1 (en) 1995-05-04 2001-02-06 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
US5686292A (en) 1995-06-02 1997-11-11 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof
WO1996040191A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Trimeris, Inc. The treatment of hiv and other viral infections using combinatory therapy
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5840529A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Clinical Research Institute Of Montreal Mammalian pro-hormone convertase
WO1997009427A1 (en) 1995-09-08 1997-03-13 Genentech, Inc. Vegf-related protein
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
GB9524973D0 (en) 1995-12-06 1996-02-07 Lynxvale Ltd Viral vectors
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
CA2198968C (en) 1996-03-04 2010-02-09 Toyofumi Masuda Process for production of secretory kex2 derivatives
US6458563B1 (en) 1996-06-26 2002-10-01 Emory University Modified factor VIII
WO1998000543A1 (en) 1996-07-03 1998-01-08 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor agonists and uses thereof
CA2203745A1 (en) 1996-07-26 1998-01-26 Robert Day Pro-protein converting enzyme
WO1998005787A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Bristol-Myers Squibb Company A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis
US6159462A (en) 1996-08-16 2000-12-12 Genentech, Inc. Uses of Wnt polypeptides
IN184589B (ru) * 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
ZA977959B (en) * 1996-10-16 1998-03-23 Alza Corp Stable protein and nucleic acid formulations using non-aqueous, anhydrous, aprotic, hydrophobic, non-polar vehicles with low reactivity.
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6271349B1 (en) 1996-12-23 2001-08-07 Immunex Corporation Receptor activator of NF-κB
JP4138013B2 (ja) 1996-12-23 2008-08-20 イミュネックス・コーポレーション Ｔｎｆスーパーファミリーのメンバーであるｎｆ−ｋａｐｐａ ｂの受容体アクティベーターに対するリガンド
TW502011B (en) 1997-02-05 2002-09-11 Ajinomoto Kk Process for producing n-long-chain acyl acidic amino acids or salts thereof
US6344596B1 (en) 1997-02-14 2002-02-05 American Red Cross Expression of active human factor IX in mammary tissue and of milk non human transgenic mammals
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
CA2225189C (en) 1997-03-06 2010-05-25 Queen's University At Kingston Canine factor viii gene, protein and methods of use
ES2242997T3 (es) 1997-03-14 2005-11-16 Biogen Idec Inc. Metodo para integrar genes en sitios especificos en celulas de mamifero por medio de recombinacion homologa y vectores para realizar el mismo.
DK0985039T3 (da) 1997-06-12 2008-06-09 Novartis Int Pharm Ltd Kunstige antistof-polypeptider
ATE354584T1 (de) 1997-06-13 2007-03-15 Gryphon Therapeutics Inc Festphasige native chemische ligation von ungeschützten oder n-cystein-geschützten peptiden in wässrigen lösungen
US6310183B1 (en) 1997-09-10 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Coagulation factor VIIa composition
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US6008321A (en) 1998-03-16 1999-12-28 Pharmacopeia, Inc. Universal linker for combinatorial synthesis
US6281331B1 (en) 1998-03-23 2001-08-28 Trimeris, Inc. Methods and compositions for peptide synthesis
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
ES2532910T3 (es) 1998-04-02 2015-04-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
WO1999056777A1 (en) 1998-05-06 1999-11-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education REVERSAL OF PROINFLAMMATORY RESPONSE BY LIGATING THE MACROPHAGE FcηRI RECEPTOR
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6355782B1 (en) 1998-07-09 2002-03-12 Baylor College Of Medicine Hypohidrotic ectodermal dyplasia genes and proteins
AU766970B2 (en) 1998-07-15 2003-10-30 Genentech Inc. Tissue factor protein variants with increased affinity for coagulation factor FVII/FVIIa
CN1309770A (zh) 1998-07-31 2001-08-22 华莱士·E·卡罗尔 确定抗凝治疗因子的设备和方法
JP2002522063A (ja) 1998-08-17 2002-07-23 アブジェニックス インコーポレイテッド 増加した血清半減期を有する改変された分子の生成
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000028065A1 (en) 1998-11-06 2000-05-18 Novo Nordisk A/S Method for the production of fvii
US6280994B1 (en) 1998-11-25 2001-08-28 Zymogenetics, Inc. Zace 1: a human metalloenzyme
EP1006183A1 (en) 1998-12-03 2000-06-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Recombinant soluble Fc receptors
JP2002535967A (ja) 1999-01-06 2002-10-29 ジェネンテック・インコーポレーテッド インシュリン様成長因子（ｉｇｆ）ｉ変異体
JP3971108B2 (ja) 1999-01-06 2007-09-05 ジェネンテック・インコーポレーテッド インシュリン様成長因子（ｉｇｆ）ｉ突然変異体
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
BR0008758A (pt) 1999-01-15 2001-12-04 Genentech Inc Variantes de polipeptìdeos parentais com funçãoefetora alterada, polipeptìdeos, composição ácidonucleico isolado, vetor, célula hospedeira,método para produzir uma variante depolipeptìdeo, método para o tratamento de umadesordem em mamìferos e método para produziruma região fc variante
WO2001077137A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US6602977B1 (en) 1999-04-19 2003-08-05 Biovitrum Ab Receptor structures
IL147269A0 (en) 1999-07-02 2002-08-14 Genentech Inc FVIIa ANTAGONISTS
US6469136B1 (en) 1999-07-07 2002-10-22 Trimeris, Inc. Methods and composition for peptide synthesis
JP2001151694A (ja) 1999-09-17 2001-06-05 Takeda Chem Ind Ltd タンパク質粉体の製造法
DE19963859A1 (de) 1999-12-30 2001-07-12 Apotech Res & Dev Ltd Bi- oder Oligomer eines Di-, Tri-, Quattro- oder Pentamers von rekombinanten Fusionsproteinen
DE60122286T2 (de) 2000-02-11 2007-08-02 Merck Patent Gmbh Steigerung der zirkulierenden halbwertzeit von auf antikörpern basierenden fusionsproteinen
IL152448A0 (en) 2000-04-28 2003-05-29 Inflazyme Pharm Ltd 3-nitrogen-6, 7-dioxygen steroid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE448301T1 (de) 2000-09-08 2009-11-15 Univ Zuerich Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten
US7138119B2 (en) 2000-09-15 2006-11-21 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of HIV-1 infection
US7615537B2 (en) 2000-10-25 2009-11-10 Genzyme Corporation Methods for treating blood coagulation disorders
AU2002226028A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Board Of Regents, Unversity Of Texas Systems Mutant human factor ix with an increased resistance to inhibition by heparin
GB0029407D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Affitech As Product
JP4336498B2 (ja) 2000-12-12 2009-09-30 メディミューン，エルエルシー 延長した半減期を有する分子ならびにその組成物および用途
US20030203845A1 (en) 2001-02-05 2003-10-30 Knudsen Jens Bjerre Combined use of factor VII polypeptides and factor IX polypeptides
US7419949B2 (en) 2001-07-16 2008-09-02 Novo Noridsk Healthcare A/G Single-dose administration of factor VIIa
EP1427820A2 (en) 2001-09-04 2004-06-16 MERCK PATENT GmbH Modified factor ix
EP1300419B1 (en) 2001-10-05 2007-06-13 Affimed Therapeutics AG Antibody of human origin for inhibiting thrombocyte aggregation
FR2831170B1 (fr) 2001-10-19 2004-03-19 Inst Nat Sante Rech Med Proteines c modifiees activables directement par la thrombine
US20030078180A1 (en) 2001-10-24 2003-04-24 Benchmark Research & Technology, Inc. Contaminant-tolerant foaming additive
JP5424521B2 (ja) 2001-12-21 2014-02-26 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルブミン融合タンパク質
US20080194481A1 (en) 2001-12-21 2008-08-14 Human Genome Sciences, Inc. Albumin Fusion Proteins
KR101271635B1 (ko) 2001-12-21 2013-06-12 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
EP1487879B1 (en) 2002-03-01 2012-12-26 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2002316574B2 (en) 2002-03-15 2008-05-01 Brandeis University Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
EP1534335B9 (en) 2002-08-14 2016-01-13 Macrogenics, Inc. Fcgammariib-specific antibodies and methods of use thereof
EP3150630A1 (en) 2002-09-27 2017-04-05 Xencor Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
JP4768439B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変
GB2395337B (en) 2002-11-14 2005-12-28 Gary Michael Wilson Warning Unit
CA2512729C (en) 2003-01-09 2014-09-16 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
US7041635B2 (en) 2003-01-28 2006-05-09 In2Gen Co., Ltd. Factor VIII polypeptide
KR101085375B1 (ko) 2003-02-26 2011-11-21 넥타르 테라퓨틱스 중합체-인자 ⅷ 부분 콘쥬게이트
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20050281829A1 (en) 2003-05-06 2005-12-22 Hehir Cristina A T Fc chimeric proteins with anti-HIV drugs
EP1624846A2 (en) 2003-05-06 2006-02-15 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of drug binding to serum albumin
DK2298347T3 (en) 2003-05-06 2016-01-11 Biogen Hemophilia Inc COAGULATION FACTOR CHEMICAL PROTEINS FOR TREATING A HEMOSTATIC DISORDER
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7348004B2 (en) 2003-05-06 2008-03-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7212798B1 (en) 2003-07-17 2007-05-01 Cisco Technology, Inc. Adaptive AGC in a wireless network receiver
JP2005060378A (ja) 2003-07-28 2005-03-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 生理活性蛋白質含有凍結乾燥製剤
US20050152979A1 (en) 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
JP2007531707A (ja) 2003-10-15 2007-11-08 ピーディーエル バイオファーマ， インコーポレイテッド ＩＧの重鎖定常領域の位置２５０、３１４および／または４２８の変異誘発によるＦｃ融合タンパク質血清半減期の改変
GB0324368D0 (en) 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP1697415A1 (en) 2003-11-12 2006-09-06 Biogen Idec MA Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
PT2239273E (pt) 2003-11-13 2013-12-10 Hanmi Science Co Ltd Uma composição farmacêutica que compreende um fragmento fc de imunoglobulina como um portador
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
US8110665B2 (en) 2003-11-13 2012-02-07 Hanmi Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier
WO2005051289A2 (en) 2003-11-18 2005-06-09 Iconic Therapeutics, Inc. Homogeneous preparations of chimeric proteins
EP1703899B1 (en) 2003-12-19 2011-05-04 Novo Nordisk Health Care AG Stabilised compositions of factor vii polypeptides
WO2005077981A2 (en) 2003-12-22 2005-08-25 Xencor, Inc. Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES
EP2154157A3 (en) 2004-01-12 2010-04-28 Applied Molecular Evolution Inc. FC region variants
CA2554018A1 (en) 2004-03-04 2005-09-29 Wyeth Lyophilization method to improve excipient crystallization
EP2053062A1 (en) 2004-03-24 2009-04-29 Xencor, Inc. Immunoglobin variants outside the Fc region
WO2005123780A2 (en) 2004-04-09 2005-12-29 Protein Design Labs, Inc. Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
WO2006085967A2 (en) 2004-07-09 2006-08-17 Xencor, Inc. OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS
CN103172731A (zh) 2004-07-15 2013-06-26 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
WO2006047350A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Xencor, Inc. IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
KR101904630B1 (ko) 2004-11-12 2018-10-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 Ｆｖｉｉｉ의 부위 지향 변형
JP2008520207A (ja) 2004-11-16 2008-06-19 アヴィディア リサーチ インスティテュート タンパク質骨格およびその使用
AU2005317166B2 (en) 2004-12-15 2009-09-10 Biovitrum Ab (Publ) Therapeutic formulations of keratinocyte growth factor
US20060162552A1 (en) 2005-01-26 2006-07-27 Mohawk Valley Energy Solutions, Inc. Systems and methods for controlling room air quality
KR100754667B1 (ko) 2005-04-08 2007-09-03 한미약품 주식회사 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Ｆｃ 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2377554A1 (en) 2005-07-22 2011-10-19 Amgen, Inc Concentrated protein lyophilates, methods and uses
MX2008001865A (es) 2005-08-12 2008-04-15 Human Genome Sciences Inc Proteinas de fusion de albumina.
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7666622B2 (en) 2005-10-19 2010-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof
US8048848B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
US8759292B2 (en) 2006-02-03 2014-06-24 Prolor Biotech, Llc Long-acting coagulation factors and methods of producing same
EP1816201A1 (en) 2006-02-06 2007-08-08 CSL Behring GmbH Modified coagulation factor VIIa with extended half-life
EP1820508A1 (en) 2006-02-21 2007-08-22 CSL Behring GmbH Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties
EP1996937A4 (en) 2006-03-06 2009-04-08 Amunix Inc GENETIC PACKS AND USES THEREOF
MX2008011874A (es) 2006-03-17 2009-01-07 Biogen Idec Inc Composiciones estabilizadas de polipeptidos.
DK2004683T3 (en) 2006-03-24 2016-08-22 Biogen Hemophilia Inc PC5 AS A FACTOR IX PROPEPTID PROCESSING ENZYM
AU2007234195B2 (en) 2006-04-04 2013-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited A process for concentration of a polypeptide
AU2007236280B2 (en) 2006-04-11 2013-07-25 Csl Behring Gmbh Method of increasing the in vivo recovery of therapeutic polypeptides
JP2009537609A (ja) 2006-05-24 2009-10-29 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー 延長されたｆｉｘアナログ及び誘導体
US7939632B2 (en) 2006-06-14 2011-05-10 Csl Behring Gmbh Proteolytically cleavable fusion proteins with high molar specific activity
KR101641899B1 (ko) 2006-06-14 2016-08-01 체에스엘 베링 게엠베하 혈액 응고 인자를 포함하는 단백질분해적으로 절단가능한 융합 단백질
EP2423307A1 (en) 2006-06-19 2012-02-29 Catalyst Biosciences, Inc. Modified coagulation factor IV polypeptides and use thereof for treatment
WO2008022151A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. Prophylactic treatment of hemophilia
US8015841B2 (en) 2006-09-08 2011-09-13 Praxair Technology, Inc. Cryogenic refrigeration system for lyophilization
MX2009002816A (es) 2006-09-14 2009-05-28 Human Genome Sciences Inc Proteinas de fusion de albumina.
US7700734B2 (en) 2007-01-09 2010-04-20 Shu-Wha Lin Recombinant human factor IX and use thereof
CA2682605A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
ES2362386T3 (es) 2007-06-21 2011-07-04 Technische Universität München Proteínas activas biológicas que tienen estabilidad aumentada in vivo y/o in vitro.
EP2185701A4 (en) 2007-08-15 2011-03-02 Amunix Operating Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES
CA2702363A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Human factor ix variants with an extended half life
EP2222315B1 (en) * 2007-12-21 2013-04-24 Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. Stabilized factor ix formulations containing trehalose
AU2008342260B2 (en) 2007-12-27 2013-10-17 Baxter Healthcare S.A. Chemically modified Factor IX
TWI465247B (zh) 2008-04-11 2014-12-21 Catalyst Biosciences Inc 經修飾的因子ｖｉｉ多肽和其用途
WO2009140015A2 (en) 2008-04-16 2009-11-19 Bayer Healthcare Llc Site-directed modification of factor ix
BRPI0910702A2 (pt) 2008-04-16 2016-07-05 Bayer Healthcare Llc polipeptídeos de fator ix modificados e usos dos mesmos
WO2009130198A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Novo Nordisk A/S Hyperglycosylated human coagulation factor ix
NZ588854A (en) 2008-04-24 2011-12-22 Celtic Pharma Peg Ltd Factor ix-polyethylene conjugates with extended half-lives
WO2010017296A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Wyeth Lyophilization above collapse
AU2009284113B2 (en) 2008-08-21 2015-05-14 Octapharma Ag Recombinantly produced human factor VIII and IX
CN108530543B (zh) 2009-02-03 2023-06-23 阿穆尼克斯制药公司 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
CN106986933A (zh) 2009-02-11 2017-07-28 阿尔布梅迪克斯医疗公司 白蛋白变体和缀合物
ES2427627T3 (es) 2009-04-06 2013-10-31 Novo Nordisk A/S Entrega dirigida de proteínas de Factor VIII a plaquetas
JP5805634B2 (ja) 2009-06-08 2015-11-04 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド 成長ホルモンポリペプチド並びにその作成及び使用方法
JP5839597B2 (ja) 2009-06-08 2016-01-06 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド グルコース調節ポリペプチド並びにその作成及び使用方法
CA2764180A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Wyeth Llc Lyophilized formulations for small modular immunopharmaceuticals
CA2764758C (en) 2009-06-25 2019-02-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric factor vii molecules
WO2011017070A1 (en) 2009-07-28 2011-02-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations
CA2772051C (en) 2009-08-24 2020-08-18 Amunix Operating Inc. Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same
WO2011028344A2 (en) 2009-08-25 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Interleukin-1 receptor antagonist compositions and methods of making and using same
EP2470561A1 (en) 2009-08-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Targeting tissue factor to activated platelets
CN102741280B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 诺维信生物制药丹麦公司 白蛋白变体
EP2353588B1 (en) 2010-01-21 2015-04-15 Agricultural Technology Research Institute A sustained release preparation of factor IX
CA2789886A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Arecor Limited Stable compositions of factor ix
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
EP3508573A1 (en) 2010-07-09 2019-07-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Systems for factor viii processing and methods thereof
AU2011274423B2 (en) 2010-07-09 2016-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Chimeric clotting factors
JP5936546B2 (ja) 2010-09-30 2016-06-22 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
MX353816B (es) 2011-05-05 2018-01-30 Albumedix As Variantes de albumina.
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
HUE046396T2 (hu) 2012-01-12 2020-02-28 Bioverativ Therapeutics Inc Kiméra faktor VIII polipeptidek és ezek alkalmazása
EP3453402B1 (en) 2012-01-12 2021-07-21 Bioverativ Therapeutics Inc. Reducing immunogenicity against factor viii in individuals undergoing factor viii therapy
EA201491470A1 (ru) 2012-02-15 2015-01-30 Амуникс Оперэйтинг Инк. Композиции фактора viii и способы получения и использования подобных
US10287564B2 (en) 2012-06-08 2019-05-14 Bioverativ Therapeutics Inc. Procoagulant compounds
CN110054699A (zh) 2012-07-11 2019-07-26 比奥贝拉蒂治疗公司 具有xten和血管性血友病因子蛋白的因子viii复合物、及其用途
TW201427685A (zh) * 2012-09-25 2014-07-16 Biogen Idec Inc Ｆｉｘ多肽的應用
EP3446700A1 (en) 2012-10-30 2019-02-27 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of using fviii polypeptide
EP3318124A3 (en) 2013-02-16 2018-05-30 Albumedix A/S Pharmacokinetic animal model
US10588949B2 (en) * 2013-03-15 2020-03-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor IX polypeptide formulations
EP4122487A1 (en) 2013-03-15 2023-01-25 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii polypeptide formulations
EP4389139A2 (en) 2014-01-10 2024-06-26 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii chimeric proteins and uses thereof
TWI700101B (zh) * 2014-03-24 2020-08-01 美商百歐維拉提夫治療公司 凍乾之因子ｉｘ調配物
MX2019006446A (es) 2016-12-02 2019-12-11 Bioverativ Therapeutics Inc Métodos para inducir tolerancia inmunológica a factores de coagulación.
MX2019006444A (es) 2016-12-02 2019-10-30 Bioverativ Therapeutics Inc Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135343A1 (en) * 2005-11-01 2007-06-14 Wyeth Sodium chloride solution for drug reconstitution or dilution
US20110236412A1 (en) * 2008-09-24 2011-09-29 Stabilitech Ltd. Method for Preserving Polypeptides Using a Sugar and Polyethyleneimine
WO2012006624A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Biogen Idec Hemophilia Inc. Factor ix polypeptides and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022228110A1 (en) 2022-09-29
JP2023160947A (ja) 2023-11-02
TWI828269B (zh) 2024-01-01
JP2021183645A (ja) 2021-12-02
AR095527A1 (es) 2015-10-21
AU2019202348A1 (en) 2019-05-02
US10588949B2 (en) 2020-03-17
US11642398B2 (en) 2023-05-09
HK1220619A1 (zh) 2017-05-12
WO2014144549A1 (en) 2014-09-18
AU2014228938A1 (en) 2015-08-13
TW202222336A (zh) 2022-06-16
TW202320840A (zh) 2023-06-01
AU2019208273B2 (en) 2021-09-30
JP6800916B2 (ja) 2020-12-16
SG10201707600XA (en) 2017-11-29
JP6387392B2 (ja) 2018-09-05
SG11201505926VA (en) 2015-09-29
JP2016519670A (ja) 2016-07-07
TW202003018A (zh) 2020-01-16
JP2020002182A (ja) 2020-01-09
TW201524514A (zh) 2015-07-01
CA2899089A1 (en) 2014-09-18
JP2018141026A (ja) 2018-09-13
TWI683666B (zh) 2020-02-01
EA201591421A1 (ru) 2016-02-29
AU2014228938B2 (en) 2019-05-02
TWI788044B (zh) 2022-12-21
AU2019208273A1 (en) 2019-08-15
PH12015501854A1 (en) 2015-12-07
EP2968498A4 (en) 2016-09-07
US20160000888A1 (en) 2016-01-07
US20200261554A1 (en) 2020-08-20
UY35463A (es) 2014-10-31
CA2899089C (en) 2021-10-26
CL2015002719A1 (es) 2016-04-08
EP2968498A1 (en) 2016-01-20
US20230310560A1 (en) 2023-10-05
TWI745671B (zh) 2021-11-11
SG10201913874TA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11642398B2 (en) Factor IX polypeptide formulations
Borel‐Derlon et al. Treatment of severe von Willebrand disease with a high‐purity von Willebrand factor concentrate (Wilfactin®): a prospective study of 50 patients
TWI750197B (zh) Ｆｉｘ多肽的應用
KR20180094028A (ko) 혈장 칼리크레인 저해제 및 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 이의 용도
JP2017502036A (ja) 血友病の予防的処置のための第ｉｘ因子を含む融合タンパク質およびその方法
US11266724B2 (en) Modified factor VII polypeptides for subcutaneous administration and on-demand treatment
US8501694B2 (en) Method of administering porcine B-domainless fVIII
JP6535036B2 (ja) 出血性疾患の治療における止血を改善するためのヒトプロトロンビン及び活性化第ｘ因子の組成物
JP6971301B2 (ja) ヒトにおける長時間作用性第ｉｘ因子の皮下投与
Mannucci et al. Plasma‐derived and recombinant VWF concentrates
Hassan et al. Past, Present and Future of Hemophilia A
JP2009530269A (ja) アレルギー疾患及び慢性炎症性疾患の治療の為の薬学的組成物及びアレルギー疾患及び慢性炎症性疾患の治療方法