JP2020002182A - 第ix因子ポリペプチド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
死亡率の低下、関節損傷の予防及び生活の質の改善は、血漿由来及び組換え型第IX因子の開発による重要な成果である。出血からの長期保護によって、血友病Bの対象の治療において、別の重要な進歩が示される。しかしながら、今まで、長期保護を可能にする製品が開発されていない。したがって、現在の治療法よりもさらに耐性があり、かつさらに有効である、第IX因子欠損症に起因する血友病を治療する改善された方法が必要である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
(a)FcRn結合パートナー(FBP)と融合したヒト第IX因子を含む第IX因子ポリペプチド(rFIXFBPポリペプチド)であって、長時間作用型第IX因子活性を有する、ポリペプチドと、
(b)スクロース及びマンニトールを含む炭水化物混合物と、
(c)塩化ナトリウム(NaCl)と、
(d)L−ヒスチジンと、
(e)ポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、薬学的組成物。
(項目2)
約1%(w/v)〜約2%(w/v)のスクロースを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
約1.2%(w/v)のスクロースを含む、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
約1.7%(w/v)のスクロースを含む、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目5)
約10mg/ml〜約20mg/mlのスクロースを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目6)
約11.9mg/mlのスクロースを含む、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目7)
約16.7mg/mlのスクロースを含む、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目8)
約2%(w/v)〜約4%(w/v)のマンニトールを含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目9)
約2.4%(w/v)のマンニトールを含む、項目8に記載の薬学的組成物。
(項目10)
約3.3%(w/v)のマンニトールを含む、項目8に記載の薬学的組成物。
(項目11)
約20mg/ml〜約40mg/mlのマンニトールを含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目12)
約23.8mg/mlのマンニトールを含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)
約33.3mg/mlのマンニトールを含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目14)
約1.0%〜約2.0%のスクロース及び約2.0%(w/v)〜約4.0%(w/v)のマンニトールを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目15)
約1.2%(w/v)のスクロース及び約2.4%(w/v)のマンニトールを含む、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
約1.7%(w/v)のスクロース及び約3.3%(w/v)のマンニトールを含む、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目17)
約10mg/ml〜約20mg/mlのスクロース及び約20mg/ml〜約40mg/mlのマンニトールを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目18)
約11.9mg/mlのスクロース及び約23.8mg/mlのマンニトールを含む、項目17に記載の薬学的組成物。
(項目19)
約16.7mg/mlのスクロース及び約33.3mg/mlのマンニトールを含む、項目17に記載の薬学的組成物。
(項目20)
約50mM〜約60mMのNaClを含む、項目1〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目21)
約55.6mMのNaClを含む、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目22)
約3mg/ml〜約4mg/mlのNaClを含む、項目1〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目23)
約3.25mg/mlのNaClを含む、項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
約20mM〜約40mMのL−ヒスチジンを含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目25)
約25mMのL−ヒスチジンを含む、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26)
約35mMのL−ヒスチジンを含む、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目27)
約3mg/ml〜約6mg/mlのL−ヒスチジンを含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目28)
約3.88mg/mlのL−ヒスチジンを含む、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
約5.43mg/mlのL−ヒスチジンを含む、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目30)
約0.008%(w/v)〜約0.020%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目1〜29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目31)
約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目30に記載の薬学的組成物。
(項目32)
約0.014%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目30に記載の薬学的組成物。
(項目33)
約0.08mg/ml〜約0.2mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目1〜29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目34)
約0.10%mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
約0.14mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80を含む、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目36)
前記rFIXFBPポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸1〜642と少なくとも90%または95%同一のアミノ酸配列を含む第1のサブユニット、及び配列番号4のアミノ酸1〜227と少なくとも90%〜95%同一のアミノ酸配列を含む第2のサブユニットを含む、rFIXFcポリペプチドである、項目1〜35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目37)
前記rFIXFcポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸1〜642を含む第1のサブユニット、及び配列番号4のアミノ酸1〜227を含む第2のサブユニットを含む、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目38)
第IX因子活性を有する前記ポリペプチドが、約25IU/ml〜約1200IU/mlの濃度で存在する、項目1〜37のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目39)
50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml、400IU/ml、または600IU/mlの前記rFIXFBPポリペプチドを含む、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目40)
50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml、または400IU/mlの前記rFIXFBPポリペプチドを含む、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目41)
600IU/mlの前記rFIXFBPポリペプチドを含む、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目42)
(a)約25IU/ml〜約700IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1%(w/v)〜約2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2%(w/v)〜約4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約50mM〜約60mMのNaClと、
(e)約20mM〜約40mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.008%(w/v)〜約0.015%のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目43)
(a)約50IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
(a)約100IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目45)
(a)約200IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目46)
(a)約400IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目47)
(a)約600IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約1.7%(w/v)のスクロースと、
(c)約3.3%のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約35mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.014%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目48)
(a)約25IU/ml〜約700IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約10mg/ml〜約20mg/mlのスクロースと、
(c)約20mg/ml〜約40mg/mlのマンニトールと、
(d)約3mg/ml〜約4mg/mlのNaClと、
(e)約3mg/ml〜約6mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.08mg/ml〜約0.15mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目49)
(a)約50IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目48に記載の薬学的組成物。
(項目50)
(a)約100IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目48に記載の薬学的組成物。
(項目51)
(a)約200IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目48に記載の薬学的組成物。
(項目52)
(a)約400IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目48に記載の薬学的組成物。
(項目53)
(a)約600IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(b)約16.7mg/mlのスクロースと、
(c)約33.3mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約5.43mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.14mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目48に記載の薬学的組成物。
(項目54)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)rFIXFBPポリペプチと、
(ii)スクロースと、
(iii)マンニトールと、
(iv)L−ヒスチジンと、
(v)ポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられる、0.325%(w/v)のNaClを含む第2の容器と、を含む、薬学的キット。
(項目55)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約250IUのrFIXFBPポリペプチド、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約50IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(iii)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(iv)約55.6mMのNaClと、
(v)約25mMのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.01%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む第2の容器と、を含む、項目54に記載の薬学的キット。
(項目56)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約500IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約100IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(iii)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(iv)約55.6mMのNaClと、
(v)約25mMのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.01%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む第2の容器と、を含む、項目54に記載の薬学的キット。
(項目57)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約1000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約200IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(iii)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(iv)約55.6mMのNaClと、
(v)約25mMのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.01%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む第2の容器と、を含む、項目54に記載の薬学的キット。
(項目58)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約2000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約400IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(iii)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(iv)約55.6mMのNaClと、
(v)約25mMのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.01%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む第2の容器と、を含む、項目54に記載の薬学的キット。
(項目59)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約3000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(i)約83.3mgのスクロースと、
(iii)約167mgのマンニトールと、
(iv)約27.2mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.7mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約600IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約1.7%(w/v)のスクロースと、
(iii)約3.3%(w/v)のマンニトールと、
(iv)約55.6mMのNaClと、
(v)約35mMのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.014%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目60)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約250IUのrFIXFBPポリペプチド、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約50IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約11.9mg/mlのスクロースと、
(iii)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(iv)約3.25mg/mlのNaClと、
(v)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目61)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約500IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約100IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約11.9mg/mlのスクロースと、
(iii)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(iv)約3.25mg/mlのNaClと、
(v)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目62)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約1000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約200IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約11.9mg/mlのスクロースと、
(iii)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(iv)約3.25mg/mlのNaClと、
(v)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目63)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約2000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約59.5mgのスクロースと、
(iii)約119mgのマンニトールと、
(iv)約19.4mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.50mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約400IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約11.9mg/mlのスクロースと、
(iii)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(iv)約3.25mg/mlのNaClと、
(v)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目64)
(a)凍結乾燥粉末を含む第1の容器であって、前記粉末が、
(i)約3000IUのrFIXFBPポリペプチドと、
(i)約83.3mgのスクロースと、
(iii)約167mgのマンニトールと、
(iv)約27.2mgのL−ヒスチジンと、
(v)約0.7mgのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、第1の容器と、
(b)前記第1の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わせられた際に、
(i)約600IU/mlのrFIXFBPポリペプチドと、
(ii)約16.7mg/mlのスクロースと、
(iii)約33.3mg/mlのマンニトールと、
(iv)約3.25mg/mlのNaClと、
(v)約5.43mg/mlのL−ヒスチジンと、
(vi)約0.14mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む溶液を生成するのに十分な量で、0.325%(w/v)のNaClを含む、第2の容器と、を含む項目54に記載の薬学的キット。
(項目65)
前記第1の容器がゴム栓を備えるガラスバイアルである、項目54〜64のいずれか一項の記載のキット。
(項目66)
前記第2の容器がシリンジ本体であり、前記シリンジ本体がプランジャーと関連付けられる、項目54〜65のいずれか一項に記載のキット。
(項目67)
前記ガラスバイアルを前記シリンジ本体に接続するためのアダプターをさらに備える、項目66に記載のキット。
(項目68)
静脈内注入に好適である、前記シリンジに接続される針と関連付けられた注入管をさらに備える、項目66または項目67に記載のキット。
(項目69)
rFIXFBPポリペプチドの、予防を必要とする血友病Bの対象への投与方法であって、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、1週間に1度投与される、約50IU/kgの初期用量で、前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を減少させる、方法。
(項目70)
rFIXFBPポリペプチドの、予防を必要とする血友病Bの対象への投与方法であって、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、10日〜14日に1度投与される、約100IU/kgの初期用量で、対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記対象の出血エピソードを防止する、またはその頻度を減少させる、方法。
(項目71)
予防的投薬量または投薬頻度は、対象の反応に基づいて、その後調整される、項目69または項目70に記載の方法。
(項目72)
少量から中等度の出血エピソードの治療が必要な血友病Bの対象への、rFIXFBPポリペプチドの投与方法であって、約30IU/kg〜約60IU/kgの初期用量で、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法。(項目73)
前記対象がさらに出血の兆候を示した場合、48時間毎に1回以上の追加用量を投与することをさらに含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
大量出血エピソードの治療が必要な血友病Bの対象への、rFIXFBPポリペプチドの投与方法であって、約100IU/kgの初期用量で、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、前記出血エピソードを制御する、軽減する、または逆転させる、方法。
(項目75)
前記出血エピソードが継続する場合、約6〜10時間後に、前記薬学的組成物の追加用量を、約80IU/kgで投与することをさらに含む、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記出血エピソードが継続する場合、24時間毎に3日間、前記薬学的組成物の1回以上の追加用量を、80IU/kgで投与することをさらに含む、項目75に記載の方法。(項目77)
前記出血エピソードを制御するまで、48時間毎に、前記薬学的組成物の1回以上の追加用量を、約80IU/kgで投与することをさらに含む、項目76に記載の方法。
(項目78)
rFIXFBPポリペプチドの、外科的予防を必要とする血友病Bの対象への投与方法であって、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、約50IU/kg〜80IU/kgの用量で、小手術を受けている血友病Bの対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、術中及び術後の前記対象の出血を制御する、方法。
(項目79)
術後の出血を制御する必要がある場合、術後約24〜約48時間に、前記薬学的組成物の追加用量を、約50IU/kg〜80IU/kgで投与することをさらに含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
rFIXFBPポリペプチドの、外科的予防を必要とする血友病Bの対象への投与方法であって、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、約100IU/kgの用量で、大手術を受けている血友病Bの対象に静脈内投与することを含み、前記投与が、術中及び術後の前記対象の出血を制御する、方法。
(項目81)
術後の出血を制御する必要がある場合、約6〜10時間後に、前記薬学的組成物の追加用量を、約80IU/kgで投与することをさらに含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
術後の出血を制御する必要がある場合、24時間毎に3日間、前記薬学的組成物の1回以上の追加用量を、80IU/kgで投与することをさらに含む、項目81に記載の方法。
(項目83)
術後の出血を制御する必要がある場合、48時間毎に、前記薬学的組成物の1回以上の追加用量を、約80IU/kgで投与することをさらに含む、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記rFIXFBPポリペプチドの前記望ましい投与を、項目54〜68のいずれか一項に記載の単一の薬学的キットから得ることができる、項目69〜82のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記rFIXFBPポリペプチドの前記望ましい投与を、項目54〜68のいずれか一項に記載の2つ以上の薬学的キットから得ることができ、投与前に、前記2つ以上の薬学的キットの内容物を貯蔵する、項目69〜82のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記rFIXFBPポリペプチドが、50IU/kgのrFIXFBPの単回静脈内注入後、約70時間〜約95時間の平均T1/2beta(活性)を有する、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目87)
前記平均T1/2beta(活性)が、約82時間である、項目1〜53のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目88)
前記平均T1/2beta(活性)が、50IU/kgのBENEFIX(登録商標)の単回静脈内注入後、完全長成熟第IX因子(BENEFIX(登録商標))からなるポリペプチドよりも、少なくとも約2倍〜約3倍高い、項目86または項目87に記載の薬学的組成物。
(項目89)
前記平均T1/2beta(活性)が、完全長成熟第IX因子(BENEFIX(登録商標))からなるポリペプチドよりも、約2.4倍高い、項目88に記載の薬学的組成物。
(項目90)
50IU/kgのrFIXFcの単回静脈内注入後、前記rFIXFcポリペプチドが、約30IU/dL〜約50IU/dLの平均Cmaxを有する、項目1〜53または86〜89のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目91)
前記平均Cmaxが約40.8IU/dLである、項目90に記載の薬学的組成物。
(項目92)
50IU/kgのrFIXFcの単回静脈内注入後、前記rFIXFcポリペプチドが、IU/kgにつき約27IU*h/dL〜IU/kgにつき約35IU*h/dLの用量当たりの平均曲線下面積(AUC/用量)を有する、項目1〜53または86〜91のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目93)
前記平均AUC/用量が、IU/kgにつき、約31.32IU*h/dLである、項目92に記載の薬学的組成物。
(項目94)
50IU/kgの完全長成熟第IX因子(BENEFIX(登録商標))からなるポリペプチドの単回静脈内注入後、前記平均AUC/用量が、前記完全長成熟第IX因子(BENEFIX(登録商標))からなるポリペプチドよりも少なくとも約1.8倍〜約2.1倍高い、項目92または項目93に記載の薬学的組成物。
(項目95)
前記平均AUC/用量が、完全長成熟第IX因子(BENEFIX(登録商標))からなるポリペプチドよりも約1.99倍高い、項目94に記載の薬学的組成物。
(項目96)
血友病Bの対象の年間出血率を低下させる方法であって、項目1〜53または項目86〜95のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、予防的に、定期的なまたは個別化した投与間隔で、固定量または個別化した用量を投与することを含む、方法。
(項目97)
前記薬学的組成物を、固定用量、固定投与間隔で、前記対象に投与する、項目96に方法。
(項目98)
前記薬学的組成物の前記固定用量が、約50IU/kgであり、前記固定投与間隔が、約1週間である、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記薬学的組成物の前記固定用量が、約100IU/kgであり、前記固定投与間隔が、約10日〜約14日である、項目97に記載の方法。
(項目100)
前記薬学的組成物を、個別化した用量、固定投与間隔で、前記対象に投与する、項目96に方法。
(項目101)
前記固定投与間隔が、約1週間である、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記個別化した用量が、約1IU/dl〜約3IU/dlのFIX活性の血漿トラフレベルを実現するために調整される、項目100または項目101に記載の方法。
(項目103)
前記個別化した用量が、約30IU/kg〜約60IU/kgであり、約1週間に1度投与される、項目101〜102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記個別化した用量が、約32IU/kg〜約54IU/kgであり、約1週間に1度投与される、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記個別化した用量の平均が、約41IU/kgであり、約1週間に1度投与される、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記対象の年間出血率を、エピソードまたはオンデマンド投与での治療を受けている血友病Bの対象の前記平均年間出血率全体の、約70%〜約90%低下させる、項目100〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記対象の年間出血率を、約76%〜約89%低下させる、項目106に記載の方法
。
(項目108)
前記対象の年間出血率を、約83%低下させる、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記薬学的組成物を、固定用量、個別化した投与間隔で、前記対象に投与する、項目96に方法。
(項目110)
前記固定用量が、約100IU/kgである、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記個別化した投与間隔が、約1IU/dl〜約3IU/dlのFIX活性の血漿トラフレベルを実現するために調整される、項目109または項目110に記載の方法。
(項目112)
前記個別化した投与間隔が、約10日〜約14日である、項目109〜111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記個別化した投与間隔が約13日である、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記対象の年間出血率を、エピソードまたはオンデマンド投与での治療を受けている血友病Bの対象の前記平均年間出血率全体の、約80%〜約95%低下させる、項目109〜113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
前記対象の年間出血率を、約80%〜約92%低下させる、項目114に記載の方法。(項目116)
前記対象の年間出血率を、約87%低下させる、項目115に記載の方法。
(項目117)
(a)約25IU/ml〜約700IU/mlのrFIXポリペプチドと、
(b)約1%(w/v)〜約2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2%(w/v)〜約4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約50mM〜約60mMのNaClと、
(e)約20mM〜約40mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.008%(w/v)〜約0.015%のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む薬学的組成物。
(項目118)
(a)約50IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目117に記載の薬学的組成物。
(項目119)
(a)約100IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目117に記載の薬学的組成物。
(項目120)
(a)約200IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目117に記載の薬学的組成物。
(項目121)
(a)約400IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約1.2%(w/v)のスクロースと、
(c)約2.4%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約25mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.010%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目117に記載の薬学的組成物。
(項目122)
(a)約600IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約1.7%(w/v)のスクロースと、
(c)約3.3%(w/v)のマンニトールと、
(d)約55.6mMのNaClと、
(e)約35mMのL−ヒスチジンと、
(f)約0.014%(w/v)のポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目117に記載の薬学的組成物。
(項目123)
(a)約25IU/ml〜約700IU/mlのrFIXポリペプチドと、
(b)約10mg/ml〜約20mg/mlのスクロースと、
(c)約20mg/ml〜約40mg/mlのマンニトールと、
(d)約3mg/ml〜約4mg/mlのNaClと、
(e)約3mg/ml〜約6mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.08mg/ml〜約0.15mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、薬学的組成物。
(項目124)
(a)約50IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目123に記載の薬学的組成物。
(項目125)
(a)約100IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目123に記載の薬学的組成物。
(項目126)
(a)約200IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目123に記載の薬学的組成物。
(項目127)
(a)約400IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約11.9mg/mlのスクロースと、
(c)約23.8mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約3.88mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.10mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目123に記載の薬学的組成物。
(項目128)
(a)約600IU/mlのFIXポリペプチドと、
(b)約16.7mg/mlのスクロースと、
(c)約33.3mg/mlのマンニトールと、
(d)約3.25mg/mlのNaClと、
(e)約5.43mg/mlのL−ヒスチジンと、
(f)約0.14mg/mlのポリソルベート20またはポリソルベート80と、を含む、項目123に記載の薬学的組成物。
(項目129)
前記FIXポリペプチドが長時間作用型FIXポリペプチドである、項目117〜128のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目130)
前記長時間作用型FIXポリペプチドが、FcRn結合パートナー(rFIXFBP)に融合するヒトFIXを含む、項目128に記載の薬学的組成物。
(項目131)
前記FcRn結合パートナーがFc領域である、項目129に記載の薬学的組成物。
(項目132)
血友病Bの対象の年間出血率の低下方法であって、項目117〜130のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、予防的に、定期的なまたは個別化した投与間隔で、固定量または個別化した用量を投与することを含む、方法。
(項目133)
短時間作用型FIXポリペプチドをさらに含む、項目1〜53、86〜95、及び117〜130のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目134)
前記短時間作用型FIXポリペプチドが、野生型FIXを含むまたはそれからなる、項目132に記載の薬学的組成物。
(項目135)
液剤である、項目1〜53、86〜95、117〜130、及び132〜133のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目136)
凍結乾燥粉末である、項目1〜53、86〜95、117〜130、及び132〜133のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目137)
懸濁液である、項目1〜53、86〜95、117〜130、及び132〜133のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目138)
項目134〜136のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、バイアル。
(項目139)
項目134に記載の薬学的組成物を含む、カートリッジ。
(項目140)
項目134または項目135に記載の薬学的組成物を含む、シリンジ。
(項目141)
二重チャンバシリンジである、項目139に記載のシリンジ。
(項目142)
前記第2の容器が、抗菌作用を提供するのに十分な量の保存料を含む、項目54〜68のいずれか一項の記載のキット。
(項目143)
前記液剤が、抗菌作用を提供するのに十分な量の保存料をさらに含む、項目134に記載の薬学的組成物。
(項目144)
前記保存料が、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、任意の他の薬学的に許容される保存料、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目141に記載のキット、または、項目142に記載の薬学的組成物。
(項目145)
前記保存料がベンジルアルコールである、項目141もしくは143のいずれか一項に記載のキット、または、項目142もしくは143に記載の薬学的組成物。
(項目146)
前記ベンジルアルコールが0.5%〜0.9%の濃度である、項目144に記載のキットまたは薬学的組成物。
本開示中で、「a」または「an」主体という用語は、その主体の1つ以上を示し、例えば、「ポリヌクレオチド」は、1つ以上のポリヌクレオチドを示すように理解される。したがって、「a」(または「an」)、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書において同義に使用され得る。
de Unites(SI)が容認する形式で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。他に示されない限り、アミノ酸配列を、アミノからカルボキシの方向に、左から右へ記載する。本明細書中に設ける見出しは、全体として本明細書を参照することにより得られる、本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を参照することによりその全体がさらに十分に定義される。
372:379、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。FcRnとのFcの主な接触域は、CH2領域とCH3領域との接合部の近くにある。Fc−FcRn接触部は全て、1本のIg重鎖内にある。FcRn BPは、IgG全体、IgGのFc断片、及びFcRnの完全結合領域を含むIgGの他の断片を含む。主な接触部位には、CH2領域のアミノ酸残基248、250〜257、272、285、288、290〜291、308〜311、及び314、ならびにCH3領域のアミノ酸残基385〜387、428、及び433〜436が含まれる。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片、あるいは領域のアミノ酸番号付けに対して行う参照は全て、Kabat et al.1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Department of Public Health,Bethesda;MDに基づき、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。(FcRn受容体は、ヒトを含むいくつかの哺乳類種から単離されている。ヒトFcRn、ラットFcRn、及びマウスFcRnの配列が周知である(Story et al.1994,J.Exp.Med.180:2377)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。)FcRn BPは、免疫グロブリンのCH2領域及びCH3領域を免疫グロブリンのヒンジ領域とともに、または、ヒンジ領域無しで、含んでもよい。例示的なFcRn BP変異体は、WO2004/101740及びWO2006/074199に提供され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、rFIXFBPを含む製剤または薬学的組成物を提供する。本明細書中に提供される特定の製剤では、rFIXFBPは、静脈内(iv)投与のための、無菌で、保存料を含まない、非発熱性の、凍結乾燥された、ホワイトからオフホワイトの粉末から固形物として製剤化される。使い捨てのバイアル内に製剤を提供することができる。また、rFIXFBPの特定の例示的な製剤も、エフトレノナコグアルファとして示される。
本発明はrFIXFBPポリペプチドを、それを必要とするヒト対象に投与する方法を提供し、その方法には、特定のまたは計画的な投与間隔で、特定のまたは計画的な容量のrFIXFBPポリペプチドを、対象に投与することが含まれる。rFIXFBPポリペプチドの投与は、組換え型FIXをFIX欠損症の対象に付加することによる、補充治療である。rFIXFBPポリペプチドの投与が、対象の出血または出血エピソードの回数を低減する、または抑えることができる。
rFIXFcは、ヒト免疫グロブリンG1(lgG1)のFc領域に共有結合しているヒト凝固第IX因子(FIX)からなる、長時間作用型の完全組換え型融合タンパク質である。rFIXFcの第IX因子部分は、血漿由来の第IX因子のThr148対立形質と同一である一次アミノ酸配列を有し、内因性の第IX因子に類似する構造的及び機能的特徴を有する。rFIXFcのFc領域は、ヒンジと、lgG1のCH2及びCH3領域と、を含む。rFIXFcは、およそ98キロダルトンの分子量を有する869個のアミノ酸を含む。
rFIXFc薬物生成物は、静脈内投与を対象とした無菌の注射用凍結乾燥粉末である。これは、無菌状態で充填された使い捨てのバイアル内に供給され、そのバイアルは名目上、1つのバイアルにつき、250、500、1000、2000、及び3000IUを含む。バイアルは10mLUSP/phである。Eur.20mmのテフロン(登録商標)加工のブチルゴムの凍結乾燥栓及びアルミニウムのフリップオフ波形シールで封をされる1型ガラスバイアル。凍結乾燥前、250〜2000IUのバイアルの名目上の充填容積目標は、3000IUのバイアルの5mL及び7mLである。凍結乾燥前の製剤賦形剤の組成物は、全有効性成分含量で同じである。注入用の粉末は、無菌のプレフィルドシリンジに供給された0.325%(w/v)の塩化ナトリウムを含む5mLの希釈剤で再構成される。
rFIXFcは、血友病B(先天的第IX因子欠損症)の成人及び小児(≧12歳)において示される、長時間作用型の抗血友病因子(組換え体)であり、例えば、出血エピソードの制御及び防止、出血エピソードを防止するまたはその頻度を低減するための日常的予防、及び術中管理(外科的予防)を目的とする。
IU/dL(または正常に対する%)=[総用量(IU)/体重(kg)]×回収(IU/kg毎のIU/dL)
または、
用量(IU)=体重(kg)×望ましい第IX因子増加(IU/dLまたは正常に対する%)×回収(IU/dL毎のIU/kg)の逆数
設計は、グローバル、非盲検、多角的な第3相試験である
主要な有効性の転帰測定は、(1)アーム1、2、及び3((i)エピソード治療アームと比較した毎週の予防アーム、及び(ii)エピソード治療アームと比較した個別化された予防間隔アーム)における年間出血率(ABR)、(2)出血エピソードを止めるために要した注入の数、及び(3)rFIXFcを用いた手術に対する対象の反応を、治療する医師が4段階評価を用いて評価すること含む。
対象
rFIXFcの安全性、有効性、及び薬物動態は、エピソード(オンデマンド)治療、出血エピソードの治療における決定した止血剤の有効性、及び、大外科手術を受ける対象の、術中管理中の決定した止血剤の有効性、に対する2つのそれぞれの予防的治療服薬有効性を比較した、多角的な、非盲検で、有望な研究で評価された。以前に治療を受けた、重度の血友病B(≦2%の内因性のFIX活性)の12歳〜71歳の合計123人の対象(PTP)を、最大77週間にわたって調査した。対象の93.5%が試験を終了し、115人の対象が少なくとも26週間治療を受け、56人の対象が少なくとも52週間治療を受けた。
負の2項モデルに基づくエピソード(オンデマンド)治療アームと比較して、年間出血率(ABR)は、固定化された毎週の間隔アームの対象で、83%(76%〜89%)低下し、個別化された間隔アームの対象で、87%(80%〜92%)低下した。
固定用量、固定間隔、及びエピソード(オンデマンド)アームにおいて、合計636の出血事象が観察された。各注入への反応の評価は、治療後8〜12時間の対象によって記録された。出血エピソードが表8に要約される。
12人の対象で、14(14)の大外科手術が行われた。調査員によって、非常に良い、良い、普通、乏しい、及び無しの4段階評価を用いて、術後24時間で止血について評価された。大手術の100%で、非常に良い、または、良いとして、止血剤の反応が評価された。いかなる対象のおいても血栓性合併症の臨床的証拠がなかった。手術中及び手術後の投与に対する止血剤の反応は、表9に要約されている。
HAEM−A−QoL、血友病専用の生活の質の評価法を用いて、生活の質が測定された。HAEM−A−QoLは、予防的治療アームの成人(18歳以上)で行われた。研究前の服薬による、組み合わされた予防アームでの週26における基準値からの変更が、表10に要約される。
薬理学
rFIXFcは、効果的な止血に必要な欠乏する第IX凝固因子に一時的に置換する、長時間作用型の完全組換え型融合タンパク質である。rFIXFcは、新生児型Fc受容体(FcRn)に結合するヒト免疫グロブリンG1(IgG1)のFc領域を含み、この領域は、免疫グロブリンのリソソーム分解を、それらを血液循環に戻して循環させることによって遅延させ、それらの長期の血漿半減期に関与する、自然発生的な経路の一部である。
rFIXFcの薬物動態(PK)対BENEFIX(登録商標)[ノナコグアルファ](rFIX)は、臨床研究から、22人の評価可能な対象(≧19歳)において、10分間の静脈内注入後に評価された。対象は、50IU/kgのBENEFIX(登録商標)を受ける前に、5日間のウォッシュアウト期間を経た。PKサンプリングは投与前に行われ、続いて投与後に、8時点で96時間までの評価が行われた。120時間(5日間)のウォッシュアウト期間の後、対象は、rFIXFcの50IU/kgでの単回投与を受けた。PKサンプルは投与前に回収され、続いて投与後に、11時点で240時間(10日間)までで回収された。rFIXFcのPK評価が、週26で繰り返し行われた。
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