JP2505268B2 - 組換えdna発現ベクタ― - Google Patents
組換えdna発現ベクタ―Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ヒトサイトメガロウイルス主要前初期遺伝
子からのDNA配列を含有する発現ベクター、このベクタ
ーを含有する宿主細胞、上記配列を含有するベクターを
用いて所望のポリペプチドを製造する方法、および上記
DNA配列の使用に関する。
子からのDNA配列を含有する発現ベクター、このベクタ
ーを含有する宿主細胞、上記配列を含有するベクターを
用いて所望のポリペプチドを製造する方法、および上記
DNA配列の使用に関する。
発明の背景 組換えDNA技術の分野における研究者の主たる目的
は、特定のポリペプチドの可能な限り高レベルの製造を
達成することである。これは、天然にはあまり豊富でな
いポリペプチドを製造するために組換えDNA技術の活用
を願つている営利機構においてはとくに真実である。
は、特定のポリペプチドの可能な限り高レベルの製造を
達成することである。これは、天然にはあまり豊富でな
いポリペプチドを製造するために組換えDNA技術の活用
を願つている営利機構においてはとくに真実である。
一般的にDNA技術の応用は、所望のポリペプチドをコ
ードする遺伝子のクローニング、クローン化された遺伝
子の適当な発現ベクター中への配置、このベクターによ
る宿主細胞系のトランスフエクシヨン、およびトランス
フエクシヨンを受けた細胞系の培養によるポリペプチド
の製造が包含される。ある特定のベクターもしくは細胞
系またはそれらの組合せが有用なレベルの産生を導くか
どうかを予測することはほとんど不可能である。
ードする遺伝子のクローニング、クローン化された遺伝
子の適当な発現ベクター中への配置、このベクターによ
る宿主細胞系のトランスフエクシヨン、およびトランス
フエクシヨンを受けた細胞系の培養によるポリペプチド
の製造が包含される。ある特定のベクターもしくは細胞
系またはそれらの組合せが有用なレベルの産生を導くか
どうかを予測することはほとんど不可能である。
一般に、トランスフエクシヨンを受けた細胞系によつ
て産生されるポリペプチドの量に有意に影響する因子
は、1)遺伝子コピー数、2)遺伝子の転写およびmRNA
の翻訳の効率、3)mRNAの安定性、ならびに4)タンパ
ク質の分泌効率である。
て産生されるポリペプチドの量に有意に影響する因子
は、1)遺伝子コピー数、2)遺伝子の転写およびmRNA
の翻訳の効率、3)mRNAの安定性、ならびに4)タンパ
ク質の分泌効率である。
組換えポリペプチドの発現レベルの増大を目指す大部
分の研究は、転写開始機構の改良に集中されてきた。そ
の結果、効率的な翻訳に影響する因子の理解および解明
ははるかに遅れていて、ある特定のDNA配列が効率的な
翻訳を達成するのに有用であるかを予測することは不可
能である。
分の研究は、転写開始機構の改良に集中されてきた。そ
の結果、効率的な翻訳に影響する因子の理解および解明
ははるかに遅れていて、ある特定のDNA配列が効率的な
翻訳を達成するのに有用であるかを予測することは不可
能である。
翻訳を研究する試みは、大部分、コンセンサス翻訳開
始シグナルの周囲のDNA配列が翻訳開始にどのような影
響をもつかを決定するために、これを変化させるもので
ある〔コザク(Kozak,M.):セル、第41巻、第283〜292
頁、1986年〕。
始シグナルの周囲のDNA配列が翻訳開始にどのような影
響をもつかを決定するために、これを変化させるもので
ある〔コザク(Kozak,M.):セル、第41巻、第283〜292
頁、1986年〕。
所望の異種遺伝子の発現が関与する研究では通常、異
種遺伝子の暗号配列と少なくとも一部の5′非翻訳配列
の両者を、翻訳開始が遺伝子の天然配列に由来するよう
に使用している。このアプローチは、多分、5′非翻訳
領域の「ハイブリツド法」の結果として、また、特定の
5−非翻訳配列の存在は翻訳開始の劣化を招くという事
実から、当てにならないことが明らかにされた〔コザク
(Kozak,M.):プロシーデイング・オブ・ザ・ナシヨナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシズ、第83巻、第2850
〜2854頁、1986年;およびペレチア(Pelletier)およ
びゾネンベルク(Sonenberg):セル、第40巻、第515〜
526頁、1985年〕。翻訳におけるこの変化は産生する生
成物の量に有害な効果を与える。
種遺伝子の暗号配列と少なくとも一部の5′非翻訳配列
の両者を、翻訳開始が遺伝子の天然配列に由来するよう
に使用している。このアプローチは、多分、5′非翻訳
領域の「ハイブリツド法」の結果として、また、特定の
5−非翻訳配列の存在は翻訳開始の劣化を招くという事
実から、当てにならないことが明らかにされた〔コザク
(Kozak,M.):プロシーデイング・オブ・ザ・ナシヨナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシズ、第83巻、第2850
〜2854頁、1986年;およびペレチア(Pelletier)およ
びゾネンベルク(Sonenberg):セル、第40巻、第515〜
526頁、1985年〕。翻訳におけるこの変化は産生する生
成物の量に有害な効果を与える。
以前の研究〔ボシヤート(Boshart)ら:セル、第41
巻、第521〜530頁、1985年、およびパスロー(Paslea
u)ら:ジーン、第38頁、第227〜232頁、1985年;ステ
ンベルグら:ジヤーナル・オブ・ヴアイロロジー、第48
巻、第1号、第190〜199頁、1984年;トムセンら:プロ
シーデイングズ・オブ・ナシヨナル・アカデミー・オブ
・サイエンシズ・オブ・サ・ユナイテツド・ステイツ・
オブ・アメリカ、第81巻、第659〜663頁、1984年;なら
びにフエツキング(Foecking)およびホフステツター
(Hofstetter):ジーン、第45巻、第101〜105頁、1986
年〕では、発現ベクター中にhCMV-MIE遺伝子の上流領域
からの配列が使用されていた。しかしながら、これら
は、もつぱら、プロモーターおよび/またはエンハンサ
ーとしての配列の使用に関するものであつた。スペーテ
(Spaete)およびモカルスキー(ジヤーナル・オブ・ヴ
アイロロジー、第56巻、第1号、第135〜143頁、1985
年)は、異種遺伝子の発現のためのプロモーターとし
て、プロモーター、エンハンンサーおよび一部の5′−
非翻訳領域を包含するhCMV-MIE遺伝子のPst1〜Pst1フラ
グメントを使用している。翻訳を達成するために、異種
遺伝子の天然の5′−非翻訳領域が使用された。
巻、第521〜530頁、1985年、およびパスロー(Paslea
u)ら:ジーン、第38頁、第227〜232頁、1985年;ステ
ンベルグら:ジヤーナル・オブ・ヴアイロロジー、第48
巻、第1号、第190〜199頁、1984年;トムセンら:プロ
シーデイングズ・オブ・ナシヨナル・アカデミー・オブ
・サイエンシズ・オブ・サ・ユナイテツド・ステイツ・
オブ・アメリカ、第81巻、第659〜663頁、1984年;なら
びにフエツキング(Foecking)およびホフステツター
(Hofstetter):ジーン、第45巻、第101〜105頁、1986
年〕では、発現ベクター中にhCMV-MIE遺伝子の上流領域
からの配列が使用されていた。しかしながら、これら
は、もつぱら、プロモーターおよび/またはエンハンサ
ーとしての配列の使用に関するものであつた。スペーテ
(Spaete)およびモカルスキー(ジヤーナル・オブ・ヴ
アイロロジー、第56巻、第1号、第135〜143頁、1985
年)は、異種遺伝子の発現のためのプロモーターとし
て、プロモーター、エンハンンサーおよび一部の5′−
非翻訳領域を包含するhCMV-MIE遺伝子のPst1〜Pst1フラ
グメントを使用している。翻訳を達成するために、異種
遺伝子の天然の5′−非翻訳領域が使用された。
公告されたヨーロツパ特許出願第260148号には、異種
タンパク質の連続的製造方法が記載されている。構築さ
れた発現ベクターは、安定化配列として、hCMV-MIE遺伝
子の5′−非翻訳領域の一部を包含する。安定化配列は
所望の異種タンパク質をコードする遺伝子の5′−非翻
訳領域中に置かれる。すなわち、この場合も、遺伝子の
天然5′−非翻訳領域が翻訳に必須であることが教示さ
れている。
タンパク質の連続的製造方法が記載されている。構築さ
れた発現ベクターは、安定化配列として、hCMV-MIE遺伝
子の5′−非翻訳領域の一部を包含する。安定化配列は
所望の異種タンパク質をコードする遺伝子の5′−非翻
訳領域中に置かれる。すなわち、この場合も、遺伝子の
天然5′−非翻訳領域が翻訳に必須であることが教示さ
れている。
発明の要約 第一の特徴として本発明はヒトサイトメガロウイルス
の主要前初期遺伝子のプロモーター、エンハンサー、お
よび最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−非
翻訳領域からなるDNA配列を含有するベクターを提供す
る。
の主要前初期遺伝子のプロモーター、エンハンサー、お
よび最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−非
翻訳領域からなるDNA配列を含有するベクターを提供す
る。
本発明の第一の特徴の好ましい態様においては、ベク
ターは異種遺伝子の挿入のための制限部位を含有する。
ターは異種遺伝子の挿入のための制限部位を含有する。
本発明は、ヒトサイトメガロウイルスの主要前初期遺
伝子(hCMV-MIE)のプロモーター、エンハンサーおよび
完全5′−非翻訳領域からなるDNA配列を異種遺伝子の
上流に含有するベクターが異種遺伝子生成物の高レベル
の発現を生じることの発見に基づくものである。とく
に、hCMV-MIEから誘導されたDNAを異種遺伝子の暗号配
列に直接連結すると高レベルのmRNA翻訳が達成すること
の発見は全く予期し得ないものであつた。このmRNAの効
率的な翻訳は一貫して達成され、発現される特定の異種
遺伝子に依存するものではないようである。
伝子(hCMV-MIE)のプロモーター、エンハンサーおよび
完全5′−非翻訳領域からなるDNA配列を異種遺伝子の
上流に含有するベクターが異種遺伝子生成物の高レベル
の発現を生じることの発見に基づくものである。とく
に、hCMV-MIEから誘導されたDNAを異種遺伝子の暗号配
列に直接連結すると高レベルのmRNA翻訳が達成すること
の発見は全く予期し得ないものであつた。このmRNAの効
率的な翻訳は一貫して達成され、発現される特定の異種
遺伝子に依存するものではないようである。
本発明は、第二の特徴として、ヒトサイトメガロウイ
ルスの主要初期遺伝子のプロモーター、エンハンサー、
および最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−
非翻訳領域からなるDNA配列を異種遺伝子の上流に含有
するベクターを提供する。
ルスの主要初期遺伝子のプロモーター、エンハンサー、
および最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−
非翻訳領域からなるDNA配列を異種遺伝子の上流に含有
するベクターを提供する。
本発明の第二の特徴によるhCMV-MIE誘導DNAは、たと
えば異種遺伝子の5′−非翻訳領域のような介在配列に
よつて異種遺伝子の暗号配列から分離されていてもよ
い。hCMV-MIE誘導DNAは異種遺伝子の暗号配列に直接連
結するのが有利である。
えば異種遺伝子の5′−非翻訳領域のような介在配列に
よつて異種遺伝子の暗号配列から分離されていてもよ
い。hCMV-MIE誘導DNAは異種遺伝子の暗号配列に直接連
結するのが有利である。
本発明の第二の特徴の好ましい態様においては、本発
明は、hCMV-MIE遺伝子のプロモーター、エンハンサー、
および最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−
非翻訳領域に、異種遺伝子のDNA暗号配列が直接連絡し
てなるDNA配列を含有するベクターを提供する。
明は、hCMV-MIE遺伝子のプロモーター、エンハンサー、
および最初のイントロンを含めて実質的に完全な5′−
非翻訳領域に、異種遺伝子のDNA暗号配列が直接連絡し
てなるDNA配列を含有するベクターを提供する。
hCMV-MIE誘導配列は、天然のhCMV-MIE翻訳開始シグナ
ルと同一の配列を包含することが好ましい。しかしなが
ら、所望のポリペプチドの暗号配列への連結を容易にす
るため、すなわち便利な制限酵素認識部位を導入するこ
とにより、天然の翻訳開始シグナルを修飾することが必
要であるかまたは有利である。たとえば、翻訳開始部位
はNcoI認識部位を与えるように修飾するのが有利であ
る。
ルと同一の配列を包含することが好ましい。しかしなが
ら、所望のポリペプチドの暗号配列への連結を容易にす
るため、すなわち便利な制限酵素認識部位を導入するこ
とにより、天然の翻訳開始シグナルを修飾することが必
要であるかまたは有利である。たとえば、翻訳開始部位
はNcoI認識部位を与えるように修飾するのが有利であ
る。
異種遺伝子は、真核生物ポリペプチド、たとえば、酵
素たとえばキモシンもしくは胃リパーゼ;酵素インヒビ
ターたとえばメタロプロテナーゼの組織インヒビター
(TIMP);ホルモンたとえば成長ホルモン;リンホカイ
ンたとえばインターフエロン;プラスミノーゲンアクテ
イベーターたとえば組織プラスミノーゲンアクテイベー
ター(tPA)もしくはプロウロキナーゼのような哺乳動
物ポリペプチド;または抗体−酵素もしくは抗体−トキ
シンキメラのような二元的活性を有するキメラ免疫グロ
ブリンを包含する天然、修飾もしくはキメラ免疫グロブ
リンもしくはそのフラグメントをコードする遺伝子とす
ることができる。
素たとえばキモシンもしくは胃リパーゼ;酵素インヒビ
ターたとえばメタロプロテナーゼの組織インヒビター
(TIMP);ホルモンたとえば成長ホルモン;リンホカイ
ンたとえばインターフエロン;プラスミノーゲンアクテ
イベーターたとえば組織プラスミノーゲンアクテイベー
ター(tPA)もしくはプロウロキナーゼのような哺乳動
物ポリペプチド;または抗体−酵素もしくは抗体−トキ
シンキメラのような二元的活性を有するキメラ免疫グロ
ブリンを包含する天然、修飾もしくはキメラ免疫グロブ
リンもしくはそのフラグメントをコードする遺伝子とす
ることができる。
本発明の第三の特徴によれば、本発明は、本発明の第
一または第二の特徴によるベクターでトランスフエクシ
ヨンされた宿主細胞を提供する。
一または第二の特徴によるベクターでトランスフエクシ
ヨンされた宿主細胞を提供する。
宿主細胞は任意の真核生成細胞たとえば植物または混
入細胞であつてもよいが、哺乳動物細胞、たとえばCHO
細胞もしくは骨髄起源の細胞たとえば骨髄腫細胞または
ハイブリドーマ細胞であることが好ましい。
入細胞であつてもよいが、哺乳動物細胞、たとえばCHO
細胞もしくは骨髄起源の細胞たとえば骨髄腫細胞または
ハイブリドーマ細胞であることが好ましい。
本発明は、その第四の特徴として、本発明の第三の特
徴によるトランスフエクシヨンを受けた細胞の培養によ
つて異種ポリペプチドを製造する方法を提供する。
徴によるトランスフエクシヨンを受けた細胞の培養によ
つて異種ポリペプチドを製造する方法を提供する。
本発明は、その第五の特徴として、hCMV-MIE遺伝子の
プロモーター、エンハンサー、および最初のイントロン
を含めた実質的に完全な5′−非翻訳領域からなるDNA
配列の、異種遺伝子の発現のための使用を提供する。
プロモーター、エンハンサー、および最初のイントロン
を含めた実質的に完全な5′−非翻訳領域からなるDNA
配列の、異種遺伝子の発現のための使用を提供する。
本発明の第五の特徴の好ましい態様においては、hCMV
-MIE誘導DNA配列は、異種遺伝子のDNA暗号配列に直列連
結される。
-MIE誘導DNA配列は、異種遺伝子のDNA暗号配列に直列連
結される。
本発明の範囲には、プラスミドpCMGS、pHT.1およびpE
E6hCMVも包含される。
E6hCMVも包含される。
図面の簡単な説明 本発明を添付の図面を参照しながらさらに説明するが、
これは単なる例示である。図中、 第1図は、プラスミドpSVLGS.1を図示的に表示したもの
であり、 第2図は、プラスミドpHT.1を図示的に表示したもので
あり、 第3図は、プラスミドpCMGSを図示的に表示したもので
あり、 第4図は、最初のイントロンおよび修飾翻訳「開始」部
位を含むhCMV-MIEのプロモーター−エンハンサーの完全
配列を示し、 第5図は、プラスミドpEE6、hCMVを図示的に表示したも
のである。
これは単なる例示である。図中、 第1図は、プラスミドpSVLGS.1を図示的に表示したもの
であり、 第2図は、プラスミドpHT.1を図示的に表示したもので
あり、 第3図は、プラスミドpCMGSを図示的に表示したもので
あり、 第4図は、最初のイントロンおよび修飾翻訳「開始」部
位を含むhCMV-MIEのプロモーター−エンハンサーの完全
配列を示し、 第5図は、プラスミドpEE6、hCMVを図示的に表示したも
のである。
態様の詳細な説明 例1 hCMVのPst-1mフラグメント(ポシヤルトら;セル、第
41巻、第521〜530頁、1985年;スペーテおよびモカルス
キー:ジヤーナル・オブ・ヴアイロロジー、第56巻、第
1号、第135〜143頁、1985年)はMIE遺伝子のプロモー
ター−エンハンサーと、5′非翻訳リーダーの大部分を
最初のイントロンを含めて含有する。5′非翻訳配列の
残りの部分は、約20塩基対の小さな付加配列を結合させ
ることで再生できる。
41巻、第521〜530頁、1985年;スペーテおよびモカルス
キー:ジヤーナル・オブ・ヴアイロロジー、第56巻、第
1号、第135〜143頁、1985年)はMIE遺伝子のプロモー
ター−エンハンサーと、5′非翻訳リーダーの大部分を
最初のイントロンを含めて含有する。5′非翻訳配列の
残りの部分は、約20塩基対の小さな付加配列を結合させ
ることで再生できる。
多くの真核生物遺伝子は、翻訳開始部位と重複するNc
o1制限部位(5′−CCATGG−3′)を有し、この配列が
好ましい翻訳開始シグナル5′ACCATGPu3′の部分を形
成することが多い。hCMV-MIE遺伝子はタンパク質暗号配
列の最初にNco1部位をもたないが、単一の塩基対変化
で、「コザク」コンセンサス開シグナルへのより一層の
類似と、Nco1認識部位の導入の両者が、この配列に生じ
る。したがつて、配列 の1対の相補性オリゴヌクレオチドを合成した。これ
は、hCMVのPst-1mフラグメントに融合させると、翻訳開
始コドンに対して位置−1のGがCに1個変化したMIE
遺伝子の完全な5′非翻訳配列が再生される。
o1制限部位(5′−CCATGG−3′)を有し、この配列が
好ましい翻訳開始シグナル5′ACCATGPu3′の部分を形
成することが多い。hCMV-MIE遺伝子はタンパク質暗号配
列の最初にNco1部位をもたないが、単一の塩基対変化
で、「コザク」コンセンサス開シグナルへのより一層の
類似と、Nco1認識部位の導入の両者が、この配列に生じ
る。したがつて、配列 の1対の相補性オリゴヌクレオチドを合成した。これ
は、hCMVのPst-1mフラグメントに融合させると、翻訳開
始コドンに対して位置−1のGがCに1個変化したMIE
遺伝子の完全な5′非翻訳配列が再生される。
この合成DNAフラグメントをhCMV-Pst-1mプロモーター
−エンハンサリーダーフラグメントとグルタミンシンテ
ターゼ(GS)暗号配列の間に、Pst-1mフラグメントと合
成オリゴマーのNco1消化pSV2.GSとのリゲーシヨンによ
つて導入し、新しいプラスミド、pCMGSを発生させた(p
SV2.GSの製造は公告国際特許出願第WO 8704462号に記載
されている)。pCMGSは第3図に示す。すなわち、pCMGS
は次の配列にhCMV-MIEプロモーター−エンハンサーの上
流に上記合成オリゴマー(ここでは単に便利なPst1-Nco
1「アダプター」として働く。)、hCMV-MIEプロモータ
ー、および翻訳開始部位で暗号配列に直接融合した、最
初のイントロンを含むMIE遺伝子の完全5′非翻訳領域
から構成されるハイブリツド転写単位を含有する。
−エンハンサリーダーフラグメントとグルタミンシンテ
ターゼ(GS)暗号配列の間に、Pst-1mフラグメントと合
成オリゴマーのNco1消化pSV2.GSとのリゲーシヨンによ
つて導入し、新しいプラスミド、pCMGSを発生させた(p
SV2.GSの製造は公告国際特許出願第WO 8704462号に記載
されている)。pCMGSは第3図に示す。すなわち、pCMGS
は次の配列にhCMV-MIEプロモーター−エンハンサーの上
流に上記合成オリゴマー(ここでは単に便利なPst1-Nco
1「アダプター」として働く。)、hCMV-MIEプロモータ
ー、および翻訳開始部位で暗号配列に直接融合した、最
初のイントロンを含むMIE遺伝子の完全5′非翻訳領域
から構成されるハイブリツド転写単位を含有する。
pCMGSをリン酸カルシウム仲介トランスフエクシヨン
によつてCHO-KI細胞に導入し、プラスミドをGS-インヒ
ビター、メチオニンスルホキシミン(MSX)に対する抵
抗性の付与能力について試験した。pSV2.GSとの比較結
果を第1表に示す。
によつてCHO-KI細胞に導入し、プラスミドをGS-インヒ
ビター、メチオニンスルホキシミン(MSX)に対する抵
抗性の付与能力について試験した。pSV2.GSとの比較結
果を第1表に示す。
pCMGSがpSV2.GSと類似の頻度で20M MSXに対する抵抗
性を付与できることは、このベクターで発生GS酵素が実
際に発現されることを示している。
性を付与できることは、このベクターで発生GS酵素が実
際に発現されることを示している。
例2 pTIMP 1に用いられたTIMP cDNAとSV40ポリアデニレー
シヨンシグナル(ドチヤテイら:ネイチヤー、第318
巻、第66〜69頁、1985年)をpEE6の唯一のHind IIIおよ
びBam HI部位に挿入してpEE6TIMPを創製した。pEE6は、
哺乳動物細胞内での複製を抑制する配列が除去された細
菌ベクターである。これはpCT54のXmn I〜Bcl I部分
(エムタージユら:プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナ
シヨナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ
・ユナイテツド・ステイツ・オブ・アメリカ、第80巻、
第3671〜3675頁、1983年)をpSP64(メルトンら:ヌク
レイツク・アシツズ・リサーチ、第12巻、第7035頁、19
84年)、Hind IIIおよびEco RI部位の間に挿入されたポ
リリンカーを含有する。Bam HIおよびSal I部位はポリ
リンカーから消化によつて予め除去し、クレノウ酵素で
充填し、再リゲーシヨンした。Bcl I〜Bam HIフラグメ
ントは237bp SV 40前期ポリアデニレーシヨンシグナル
(SV40 2770〜2533)である。Bam HI〜Bgl Iフラグメン
トはpBR328(375〜2422)から誘導され、Sal IとAva I
部位の間(651〜1425)を欠失させ、ついでAva I部位に
Sal Iリンカーを付加したものである。Bgl I部位からXm
n I部位までの配列は64のβ−ラクタマーゼ遺伝子に由
来するhCMVMIEプロモーターーエンハンサーおよび5′
非翻訳配列を含有する2129塩基対のNco1フラグメントを
部分Nco1消化によつてpCMGSから単離し、pEE6.TIMP中の
TIMPの翻訳開始シグナルと重複するNco1部位に挿入し
て、プラスミドpHT.1(第2図に示す)を発生させた。
シヨンシグナル(ドチヤテイら:ネイチヤー、第318
巻、第66〜69頁、1985年)をpEE6の唯一のHind IIIおよ
びBam HI部位に挿入してpEE6TIMPを創製した。pEE6は、
哺乳動物細胞内での複製を抑制する配列が除去された細
菌ベクターである。これはpCT54のXmn I〜Bcl I部分
(エムタージユら:プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナ
シヨナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ
・ユナイテツド・ステイツ・オブ・アメリカ、第80巻、
第3671〜3675頁、1983年)をpSP64(メルトンら:ヌク
レイツク・アシツズ・リサーチ、第12巻、第7035頁、19
84年)、Hind IIIおよびEco RI部位の間に挿入されたポ
リリンカーを含有する。Bam HIおよびSal I部位はポリ
リンカーから消化によつて予め除去し、クレノウ酵素で
充填し、再リゲーシヨンした。Bcl I〜Bam HIフラグメ
ントは237bp SV 40前期ポリアデニレーシヨンシグナル
(SV40 2770〜2533)である。Bam HI〜Bgl Iフラグメン
トはpBR328(375〜2422)から誘導され、Sal IとAva I
部位の間(651〜1425)を欠失させ、ついでAva I部位に
Sal Iリンカーを付加したものである。Bgl I部位からXm
n I部位までの配列は64のβ−ラクタマーゼ遺伝子に由
来するhCMVMIEプロモーターーエンハンサーおよび5′
非翻訳配列を含有する2129塩基対のNco1フラグメントを
部分Nco1消化によつてpCMGSから単離し、pEE6.TIMP中の
TIMPの翻訳開始シグナルと重複するNco1部位に挿入し
て、プラスミドpHT.1(第2図に示す)を発生させた。
GS遺伝子は、Pvu1消化pSVLGS.1に合成Bam HIリンカー
を付加させたのち、pSVLGS.1の5.5K Pvu1〜BamHIフラグ
メント(第1図)をpHT.1のBamHI部位に導入してpHT.1G
Sを発生させることにより、永久細胞系の選択を可能に
するためにpHT.1に導入された。このプラスミドではhCM
V-TMIEおよびGS転写単位は同じ配列で転写する。
を付加させたのち、pSVLGS.1の5.5K Pvu1〜BamHIフラグ
メント(第1図)をpHT.1のBamHI部位に導入してpHT.1G
Sを発生させることにより、永久細胞系の選択を可能に
するためにpHT.1に導入された。このプラスミドではhCM
V-TMIEおよびGS転写単位は同じ配列で転写する。
pHT.1GSはリン酸カルシウム仲介トランスフエクシヨ
ンによつてCHO-KI細胞中に導入され、20μM MSXに対し
て抵抗性のクローンをトランスフエクシヨン2〜3週後
に単離した。TIMP分泌速度は、培養上澄液を、捕獲抗体
としてヒツジ抗TIMPポリクローナル抗体、認識抗体とし
てマウスTIMPモノクローナル抗体、モノクローナル抗体
の結合はヒツジ抗マウスIgGペルオキシダーゼ抱合体を
用いて明らかにする特異的2サイトELISAで試験するこ
とによつて測定された。アツセイの検量のための標準と
しては、精製した天然TIMPを用いた。全曲線が2〜200n
g/mlの範囲内で直線であつた。CHO細胞調節培養メジウ
ム中では非特異的反応は検出されなかつた。
ンによつてCHO-KI細胞中に導入され、20μM MSXに対し
て抵抗性のクローンをトランスフエクシヨン2〜3週後
に単離した。TIMP分泌速度は、培養上澄液を、捕獲抗体
としてヒツジ抗TIMPポリクローナル抗体、認識抗体とし
てマウスTIMPモノクローナル抗体、モノクローナル抗体
の結合はヒツジ抗マウスIgGペルオキシダーゼ抱合体を
用いて明らかにする特異的2サイトELISAで試験するこ
とによつて測定された。アツセイの検量のための標準と
しては、精製した天然TIMPを用いた。全曲線が2〜200n
g/mlの範囲内で直線であつた。CHO細胞調節培養メジウ
ム中では非特異的反応は検出されなかつた。
ひとつの細胞系GS.19をついで再びクローニングし
た。サブクローンGS19-12はTIMPを3×108分子/細胞/
日というきわめて高いレベルで分泌する。この細胞系か
ら抽出される総ゲノムDNAを、標準方法を用いてサザン
ブロツト解析によりTIMPプローブとハイブリダイゼーシ
ヨンさせて、各細胞ごとにTIMP転写単位の1個の無傷の
コピーを含有することが明らかにされた(ならびに2個
の再配置プラスミドバンド)。この細胞系を高レベルの
MSXで選択し、最初の選択で500μMのMSXに抵抗性を示
した細胞のプールを単離し、再クローニングした。クロ
ーンGS-19.6(500)14は3×109分子/細胞/日のTIMP
を分泌する。この細胞系におけるベクターコピー数は約
20〜30コピー/細胞である。一層遺伝子を増幅させるた
めの選択の次回の反復では、TIMP分泌の増大を生じなか
つた。
た。サブクローンGS19-12はTIMPを3×108分子/細胞/
日というきわめて高いレベルで分泌する。この細胞系か
ら抽出される総ゲノムDNAを、標準方法を用いてサザン
ブロツト解析によりTIMPプローブとハイブリダイゼーシ
ヨンさせて、各細胞ごとにTIMP転写単位の1個の無傷の
コピーを含有することが明らかにされた(ならびに2個
の再配置プラスミドバンド)。この細胞系を高レベルの
MSXで選択し、最初の選択で500μMのMSXに抵抗性を示
した細胞のプールを単離し、再クローニングした。クロ
ーンGS-19.6(500)14は3×109分子/細胞/日のTIMP
を分泌する。この細胞系におけるベクターコピー数は約
20〜30コピー/細胞である。一層遺伝子を増幅させるた
めの選択の次回の反復では、TIMP分泌の増大を生じなか
つた。
すなわち、pHT.1からのhCMV-TMIE転写転位はCHO-KI細
胞中、細胞あたりほぼ単一のコピーできわめて効率的に
発現されることが可能で、遺伝子増幅1回で現方法を用
いて最大の分泌速度が導かれるようである。
胞中、細胞あたりほぼ単一のコピーできわめて効率的に
発現されることが可能で、遺伝子増幅1回で現方法を用
いて最大の分泌速度が導かれるようである。
例3 hCMV-MIEプロモーター−エンハーサー−リーダーが他
のタンパク質配列の効率的な発現を企図しても使用でき
るかどうかを試験するために、2種の異なるが類縁のプ
ラスミノーゲンアクテイベータ暗号配列(PA−1および
PA−2と呼ばれる)を、このタンパク質暗号配列が直接
hCMV配列に融合したベクター中、CHO-KI細胞に導入し
た。
のタンパク質配列の効率的な発現を企図しても使用でき
るかどうかを試験するために、2種の異なるが類縁のプ
ラスミノーゲンアクテイベータ暗号配列(PA−1および
PA−2と呼ばれる)を、このタンパク質暗号配列が直接
hCMV配列に融合したベクター中、CHO-KI細胞に導入し
た。
いずれの場合も、翻訳配列の最初にNcol部位がなく、
したがつて、合成オリゴヌクレオチドを使用して翻訳領
域内の適当な制限部位からその標準暗号配列を再生し
た。pHT.1に使用したような修飾hCMV翻訳開始シグナル
の配列も合成オリゴヌクレオチド内に構築し、これをつ
いでPst−1制限部位で終結させた。hCMVのPst−1mフラ
グメントを次にこの部位に挿入し、完全なプロモーター
−エンハンサーリーダー配列を創製した。
したがつて、合成オリゴヌクレオチドを使用して翻訳領
域内の適当な制限部位からその標準暗号配列を再生し
た。pHT.1に使用したような修飾hCMV翻訳開始シグナル
の配列も合成オリゴヌクレオチド内に構築し、これをつ
いでPst−1制限部位で終結させた。hCMVのPst−1mフラ
グメントを次にこの部位に挿入し、完全なプロモーター
−エンハンサーリーダー配列を創製した。
hCMV−プラスミノーゲンアクテイベーター転写部位
は、CHO−KI細胞中に、上述のように唯一のBamHI部位に
GS遺伝子を挿入したのちに挿入し、プラスミノーゲンア
クテイベーターを分泌するMSX抵抗性細胞を単離した。
は、CHO−KI細胞中に、上述のように唯一のBamHI部位に
GS遺伝子を挿入したのちに挿入し、プラスミノーゲンア
クテイベーターを分泌するMSX抵抗性細胞を単離した。
各場合における最善の初期トランスフエクシヨ細胞系
の分泌速度を第2表に示す。これから、hCMV−プロモー
ター−エンハンサー−リーダーは、これらの2種のプス
ミノーゲンアクテイベータータンパク質の効率的な発現
を企図して同様に使用できることが明らかである。
の分泌速度を第2表に示す。これから、hCMV−プロモー
ター−エンハンサー−リーダーは、これらの2種のプス
ミノーゲンアクテイベータータンパク質の効率的な発現
を企図して同様に使用できることが明らかである。
例4 pEE6hCMVは、hCMVのPst-1mフラグメント、Hind III消
化pEE 6および次の配列: を有する相補性オリゴヌクレオチドをリゲーシヨンさせ
て作成した。
化pEE 6および次の配列: を有する相補性オリゴヌクレオチドをリゲーシヨンさせ
て作成した。
免疫グロブリン軽鎖をコードするcDNAを、pEE6.hCMV
のEcoRI部位に、hCMV-MIEプロモーター−エンハンサリ
ー−リーダーがこのcDNAの発現を支配できるようにまた
複数のSV40起点を含有する選択可能なマーカー遺伝子が
各プラスミドのBam HI部位に挿入されるように、挿入し
た。
のEcoRI部位に、hCMV-MIEプロモーター−エンハンサリ
ー−リーダーがこのcDNAの発現を支配できるようにまた
複数のSV40起点を含有する選択可能なマーカー遺伝子が
各プラスミドのBam HI部位に挿入されるように、挿入し
た。
このプラスミドを標準DEAE−デキストラントランスフ
エクシヨン法によつてCOS−1サル腎臓細胞にトランス
フエクシヨンし、トランスフエクシヨン72時間後に、短
時間、発現をモニタリングした。軽鎖は少なくとも1000
ng/mlの速度でメジウム中に分泌され、全hCMV-MIE5′−
非翻訳配列を翻訳開始ATGまで(翻訳開始ATGは含まな
い)ついでマウス免疫グロブリン軽鎖遺伝子の天然5′
−非翻訳領域の15塩基を含有する転写部位から、実際に
軽鎖が発現することを示している。
エクシヨン法によつてCOS−1サル腎臓細胞にトランス
フエクシヨンし、トランスフエクシヨン72時間後に、短
時間、発現をモニタリングした。軽鎖は少なくとも1000
ng/mlの速度でメジウム中に分泌され、全hCMV-MIE5′−
非翻訳配列を翻訳開始ATGまで(翻訳開始ATGは含まな
い)ついでマウス免疫グロブリン軽鎖遺伝子の天然5′
−非翻訳領域の15塩基を含有する転写部位から、実際に
軽鎖が発現することを示している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:92) (C12N 9/64 (C12N 5/10 C12R 1:91) C12R 1:91) (C12P 21/00 (C12N 9/64 C12R 1:91) C12R 1:91) 7729−4B C12N 5/00 B (C12P 21/00 C12R 1:92) C12R 1:91) 1:91)
Claims (12)
- 【請求項1】hCMV-MIE遺伝子のプロモーター、エンハン
サー、および最初のイントロンを含めて実質的に完全な
5′−非翻訳領域からなるDNA配列を含有するベクタ
ー。 - 【請求項2】ベクターは異種遺伝子の挿入のための制限
部位を包含する請求の範囲第1項のベクター。 - 【請求項3】hCMV-MIE遺伝子のプロモーター、エンハン
サー、および最初のイントロンを含めて実質的に完全な
5′−非翻訳領域からなるDNA配列を異種遺伝子の上流
に含有するベクター。 - 【請求項4】hCMV-MIE DNAは異種遺伝子のDNA暗号配列
に直接連結する請求の範囲第3項のベクター。 - 【請求項5】hCMV-MIE DNAは翻訳開始シグナルを包含す
る請求の範囲第4項のベクター。 - 【請求項6】異種遺伝子としてグルタミンシンテターゼ
暗号配列を有し、更にSV40イントロン及びポリアデニレ
ーション配列を有するプラスミドpCMGSである、請求の
範囲第4項のベクター。 - 【請求項7】異種遺伝子として免疫グロブリン軽鎖暗号
配列を有するプラスミドpEE6.hCMVである、請求の範囲
第4項のベクター。 - 【請求項8】異種遺伝子としてメタロプロテナーゼの組
織インヒビター(TIMP)暗号配列を有するプラスミドpH
T.1である、請求の範囲第4項のベクター。 - 【請求項9】請求の範囲第1項から第8項までのいずれ
かのベクターでトランスフェクションされた宿主細胞。 - 【請求項10】請求の範囲第9項の宿主細胞を培養する
ことによる異種ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項11】hCMV-MIE遺伝子のプロモーター、エンハ
ンサー、および最初のイントロンを含めて実質的に完全
な5′−非翻訳領域からなるDNA配列を用いて、異種遺
伝子の発現を行う、DNA配列の使用方法。 - 【請求項12】hCMV-MIE誘導DNAは異種遺伝子の暗号配
列に直接連結させる請求の範囲第11項のDNA配列の使用
方法。
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