JP2013047228A - モノクローナル抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】American Type Culture Collection指定番号PTA−7238又はPTA−7407を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体であって、アルツハイマー病又はその他の神経変性疾患の予防、治療及び診断において使用され得る。
【選択図】図1
Description
図1は、Aβ(1−42)単量体、Aβ(1−40)及びsAPPと対比した、球状凝集体への、8F5の選択性を示す。EC50値間の比として、8F5に対する選択性係数を計算することができる(HFIP中でAβ(1−42)単量体に対して:555.8/90.74=6.1;NH4OH中でAβ(1−42)単量体に対して:1007/90.74=11.1;Aβ(1−40)単量体に対して:667.8/90.74=7.4;sAPPに対して:>100)。
本発明は、本明細書中で「8F5」と呼ぶモノクローナル抗体ならびにその他の関連抗体(例えば8C5)に関する。例えば、アルツハイマー病及びその他の神経変性疾患の、診断、予防及び治療において、これらの抗体を使用し得る。
−短縮型Aβ(X−Y)球状凝集体を生じる広域プロテアーゼ(サーモリシン又はエンドプロテイナーゼGluCなど)でのN−末端アミノ酸X−23の切断可能性;
−広域プロテアーゼ及び抗体とのC末端アミノ酸24−Yの非近接性;及び
−これらのAβ(X−Y)球状凝集体の短縮型が、球状凝集体の3次元コア構造(その球状凝集体配座におけるコアエピトープAβ(20−Y)の近接性がより優れている。)を維持する。
R−X
の界面活性剤が使用される(式中、基「R」は、6から20、好ましくは10から14個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキル又は6から20、好ましくは10から14個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルケニルであり、基「X」は酸性基又はその塩であり、Xは好ましくは−COC−M+、−SO3 −M+の中から選択され、最も好ましくは−OSO3 −M+であり、M+は、水素陽イオン又は無機もしくは有機陽イオンであり、好ましくは、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン及びアンモニウム陽イオンから選択される。)。最も有利であるのは、特にRが非分枝アルキルである(そのalk−l−yl基を言及しなければならない。)、式(I)の界面活性剤である。特に好ましいのは、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)である。ラウリン酸及びオレイン酸も有利に使用できる。界面活性剤ラウロイルサルコシンのナトリウム塩(サルコシルNL−30又はGardol(R)としても知られている。)もまた特に有利である。
本発明のモノクローナル抗体(例えば8F5及び8CF)は、多くの興味深い有用性がある。例えば、上述のように、アルツハイマー病の、予防、治療及び診断において、本モノクローナル抗体を使用し得る。さらに、抗−抗体の開発において、本抗体を使用し得る。さらに、個々の抗体を産生するハイブリドーマにより、同一のモノクローナル抗体(即ち試薬)の継続的な源を安定して産生することができ、よって、様々な実験ならびに治療用途における抗体間の同一性が保証される。
モノクローナル抗体8F5及び8C5の産生
CFA(Sigma)中の、Barghornら、2005、J Neurochem、95、834−847に記載のようなA−beta(1−42)球状凝集体50ミリグラムを用いて、Balb/cマウスにsub−qで免疫付与し、1ヵ月間隔で2回免疫促進した。脾臓を回収し、脾臓細胞をマウス骨髄腫SP2/0細胞と5:1の比でPEG法により融合させた。2x105個細胞/mL、ウェルあたり200mLで、アザセリン/ヒポキサンチン選択培地中で96ウェル皿に融合細胞をプレーティングした。目で見えるコロニーが形成されるように細胞を増殖させ、直接ELISAアッセイにより、A−betaオリゴマー反応性について上清をアッセイした。抗体発現が安定になったと思われるまで、限界希釈により、A−betaオリゴマーに対する抗体を分泌するハイブリドーマをサブクローニングした。
Aβ(1−40)及びAβ(1−42)の単量体調製物と比較した、8F5及び8C5の優先的な球状凝集体への結合
8F5の選択性を試験するために、2つの別々に溶解したAβ(1−42)単量体調製物、ならびに単量体に対する代替物として新たに調製したAβ(1−40)を使用した。2種類の実験を行った。第一の実験において、球状凝集体由来であるが配座異性体非特異的MAb 6G1(S.Barghornら、J.Neurochemistry、95:834(2005))を捕捉抗体として用いて、サンドイッチ−ELISAにより、Aβ球状凝集体選択性について8F5を試験した。ビオチン化8F5を第二及び配座異性体選択的抗体として使用した。この実験を下記実施例2.1で述べる。
a)Aβ(1−42)球状凝集体の調製:
9mg Aβ(1−42)Fa.Bachemを1.5mL HFIP(1.1.1.3.3.3ヘキサフルオロ−2−プロパノール)中で溶解し、37℃にて1.5時間インキュベートした。溶液をスピードバック中で蒸発させ、396μL DMSO中で懸濁した(5mM保存溶液)。超音波水浴中で20秒間、試料を超音波破砕し、10分間振盪し、−20℃で一晩保存した。
3mgヒトAβ(1−42)、(Bachem Inc)カタログ番号H−1368を1.7mLエッペンドルフチューブ中の0.5mL HFIP中で溶解し(6mg/mL懸濁液)、透明な溶液が得られるまで37℃にて1.5時間振盪(Eppendorff Thermo mixer、1400rpm)した。スピードバック濃縮器中で試料を乾燥させ(1.5時間)、13.2μL DMSO中で懸濁し、10秒間振盪し、次いで、超音波浴中で破砕処理(20秒)し、10分間振盪した(例えばEppendorff Thermo mixer中で、1400rpm)。
1mg Aβ(1−42)固形粉末(Bachem Inc.カタログ番号H−1368)を0.5mL 0.1%NH4OH水(新たに調製)中で溶解し(2mg/mL)、すぐに30秒間室温で振盪し、透明な溶液を得た。さらなる使用のために−20℃で試料を保存した。
エッペンドルフチューブ中の0.25mL HFIP中で1mg ヒトAβ(1−40)、(Bachem Inc.カタログ番号H−1194)を懸濁した(4mg/mL懸濁液)。37℃にて1.5時間このチューブを振盪し(例えば、Eppendorff Thermo mixer中で、1400rpm)、透明な溶液を得て、その後、スピードバック濃縮器中で乾燥させた(1.5時間)。46μL DMSO中で試料を再溶解し(21.7mg/mL溶液)、10秒間振盪し、次いで超音波浴中で20秒間超音波破砕した。10分間振盪(例えばEppendorff Thermo mixer中、1400rpm)した後、さらなる使用のために−20℃で試料を保存した。
水中で新たに溶解した2μL 20mg/mL スルホ−NHS−ビオチン(Pierce Inc.カタログ番号21420)にPBS中の500μL 抗AβマウスMAb 8F5(0.64mg/mL)を添加し、30分間振盪(例えばEppendorff Thermo mixer中、1400rpm)し、透析チューブ中で6℃で16時間、500mL 20mM Na Pi;140mM NaCl;pH7.4に対して透析した。さらなる使用のために−20℃で透析液を保存した。8C5を適宜にビオチン化した。
1.F96 Cert.Maxisorp NUNC−Immuno Plate カタログ番号:439454
2.結合抗体:抗−AβマウスMAb 6G1、PBS中で溶解;濃度:0.4mg/mL;−20℃で保存。
3.コーティング緩衝液:100mM炭酸水素ナトリウム;pH9.6
4.ELISA用ブロッキング試薬;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:1112589
5.PBST−緩衝液:20mM NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4
6.ウシアルブミン フラクションV、プロテアーゼ不含;Serva カタログ番号:11926.03;4℃で保存。
7.PBST+0.5%BSA−緩衝液:20mM NaH2PO4;140mM NaCl;0.05% Tween20;pH7.4+0.5%BSA
8.Aβ(1−42)−球状凝集体標準保存液:5mM NaH2PO4;35mM NaCl;pH7.4中の溶液;濃度:10.77mg/mL;−20℃で保存。
9.Aβ(1−42)単量体 HFIP処理標準保存液:3mM NaH2PO4;21mM NaCl;0.15%プルロニックF68;pH7.4中の溶液;濃度:0.45mg/mL;−20℃で保存。
10.NH4OH中のAβ(1−42)単量体標準保存液;0.1%NH4OH中の溶液、濃度:2mg/mL;−20℃で保存。
11.Aβ(1−40)単量体HFIP処理標準保存液;DMSO中の溶液;濃度:21.7mg/mL;−20℃で保存。
12.ビオチン化抗−AβマウスMAb クローン8F5;PBS中の溶液;濃度:0.24mg/mL;−80℃で保存。
13.ストレプトアビジン−POD共役物;Fa.Rocheカタログ番号:1089153。
14.染色:TMB;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:92817060;DMSO中42mM;水中3%H2O2;100mM酢酸ナトリウムpH4.9。
15.2Mスルホン酸溶液添加により染色を停止。
1.結合抗体:mMAb 6G1保存溶液を凍結融解し、コーティング緩衝液中で1:400希釈。
2.ブロッキング試薬:ブロッキング試薬を100mLの水中で溶解し、ブロッキング保存溶液を調製し、10mLずつ分注した液を−20℃で保存。ブロッキングするために各プレートに対して、27mL水で3mLブロッキング保存溶液を希釈。
3.Aβ標準溶液:
a)Aβ(1−42)−球状凝集体
−1076μL PBST+0.5%BSAに1μL Aβ(1−42)−球状凝集体標準保存液を添加=10μg/mL
−4950μL PBST+0.5%BSAに50μL 10μg/mL Aβ(1−42)−球状凝集体標準溶液を添加=100ng/mL
b)Aβ(1−42)単量体HFIP−処理
−440μL PBST+0.5%BSAに10μL Aβ(1−42)単量体HFIP−前処理標準保存液を添加=10μg/mL
−4950μL PBST+0.5%BSAに50μL 10μg/mL Aβ(1−42)単量体HFIP−前処理標準溶液を添加=100ng/mL
c)NH4OH中のAβ(1−42)単量体
−995μL PBST+0.5%BSAにNH4OH中の5μL Aβ(1−42)単量体標準保存液を添加=10μg/mL
−4950μL PBST+0.5%BSAにNH4OH中の50μL 10μg/mL Aβ(1−42)単量体標準溶液を添加=100ng/mL
d)Aβ(1−40)単量体HFIP−前処理
−49μL PBST+0.5%BSAに1μL Aβ(1−40)単量体HFIP前処理標準保存液を添加=430μg/mL
−420μL PBST+0.5%BSAに10μL 430μg/mL Aβ(1−40)単量体HFIP前処理標準溶液を添加=10μg/mL
−4950μL PBST+0.5%BSAに50μL 10μg/mL Aβ(1−40)単量体HFIP前処理標準溶液を添加=100ng/mL
1.ウェルあたり100μLの抗−Aβ mMAb 6G1溶液を添加し、4℃で一晩インキュベート。
2.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
3.ウェルあたり260μLのブロッキング溶液を添加し、室温で2時間インキュベート。
4.ブロッキング溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
5.標準を調製後、ウェルあたり標準100μLをプレートに添加。室温で2時間及び4℃にて一晩インキュベート。
6.標準溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
7.ウェルあたり200μLの一次ビオチン化抗体 8F5溶液を添加し、室温で1.5時間インキュベート。
8.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
9.ウェルあたり200μLの標識溶液を添加し、室温で1時間インキュベート。
10.標識溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
11.各ウェルにTMB溶液100μLを添加し、室温でインキュベート(5−15分間)。
12.染色を観察し、バックグラウンド染色開始後、停止溶液をウェルあたり50μL添加。
13.450nmでUV読み取り。
14.標準曲線から結果を計算。
15.評価
−ドットブロット法によるAβ球状凝集体に対するAβ単量体の差別化:4G8に対する、8F5及び8C5の比較。
Aβ(1−42)原線維に対する8F5及び8C5の結合
8F5抗体は可溶性球状凝集体に対して生成されたので、8F5は沈着斑又は原線維物質に結合しないはずであるという仮説を立てた。従って、重合化Aβ原線維懸濁液に対する8F5の結合について次の実施例に記載のように試験を行った。
この原線維懸濁液の10μL分注液を次のものとインキュベートした:
a)10μL 20mM Na Pi;140mM NaCl;pH7.4、
b)10μL 0.1μg/μL mMAb 6E10 Signet Inc.カタログ番号9320(20mM c)NaH2PO4;140mM NaCl;pH7.4中)、
d)10μL 0.1μg/μL mMAb 4G8 Signet Inc.カタログ番号9220(20mM Na Pi;140mM NaCl;pH7.4中)、
e)10μL 0.1μg/μL mMAb 8F5(8C5)(20mM Na Pi;140mM NaCl;pH7.4中)。
上清及び再懸濁ペレット試料を98℃にて5分間加熱し、次の条件下で4−20%Tris/グリシンゲルに添加した:
SDS−試料緩衝液:0.3g SDS;0.77g DTT;4mL 1M Tris/HCl pH6.8;8mLグリセロール;1mL 1%ブロモフェノールブルー(エタノール中);50mL 4−20%Tris/グリシンゲル:Invitrogen Inc.、番号EC6025BOXに水を添加。
ランニング緩衝液:7.5g Tris;36gグリシン;2.5g SDS;2.5Lまで水を添加。
20mAでPAGEを行った。クーマシーブルーR250によりゲルを染色した。
原線維結合Ab分画=RD原線維分画x100%/(RD原線維分画+RD上清分画)
Aβ(1−40)と比較した内在性Aβ(1−42)球状凝集体の選択的結合
Aβのオリゴマー概念に基づき、抗−Aβオリゴマー抗体がまたインビボでも、特に軽度認知障害及びAD患者において、Aβ(1−40)よりもAβ(1−42)オリゴマーに対して選択的結合を示し得ることが重要である。Aβ(1−40)よりもAβ(1−42)種を低下させる概念は、NSAIDを介したADの治療に対する治療アプローチにおいて使用されている(Weggenら、Nature 414、212−216(2001))。Aβ(1−40)との関連でAβ(1−42)を低下させるNSAIDは、アルツハイマー病の治療の中で最も高い有効性を示すことが確認されている。Aβ(1−42)/Aβ(1−40)比は、選択的治療ならびに診断目的のために重要である。
CNBr活性化セファロース4Bへの抗−Aβ mMAbの固定化:
a)mMAb 6E10 Signet Inc.、カタログ番号9320
b)mMAb 8F5
0.4g CNBr活性化セファロース4B(Amersham Pharmacia Bio−tech AB、Uppsala、Sweden、Inc.、No.17−0430−01)を10mLの1mM HCl水溶液に添加し、室温で30分間インキュベートした。CNBr活性化セファロース4Bを10mLの1mM HClで3回洗浄し、10mLの100mM NaHCO3;500mM NaCl;pH8.3で2回洗浄した。各固定化抗体に対して、100mM NaHCO3;500mM NaCl;pH8.3中の950μL 0.5mg/mL抗−Aβ mMAb溶液に、100μL CNBr活性化セファロース4Bマトリクスを添加した。室温で2時間振盪後、10000gで5分間、試料を遠心した。次に、500μL 100mMエタノールアミン;100mM NaHCO3;500mM NaCl;pH8.3緩衝液をビーズに添加し、試料を室温で1時間振盪した。抗−Aβ mMAb−セファロース試料を10000gで5分間遠心し、500μLの20mM NaH2PO4;140mM NaCl;pH7.4で5回洗浄した。6℃で保存する前に、0.02%最終濃度までアジ化ナトリウムを添加することにより試料を安定化した。
a)mMAb 6E10−セファロース
b)mMAb 8P5−セファロース
200μL 20mM NaH2PO4NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4でヒト脳脊髄液試料200μLを希釈した。2μL 抗−Aβ mMAb−セファロースマトリクスにこれらの試料を添加し、室温で2時間撹拌した。これらの試料を10000gで5分間遠心した。上清を捨て、50μL PBSで抗−Aβ mMAb−セファロースを2回洗浄し、1分間撹拌し、遠心した(10000gで5分間)。上清を捨て、50μL 2mM NaH2PO4NaH2PO4;14mM NaCl、pH7.4中でセファロースビーズを懸濁し、次いで、室温で1分間撹拌して、10000gで5分間遠心した。次の段階において、抗−Aβ mMAb−セファロースビーズを50μL 50%CH3CN;0.2%TFA(水中)で処理した。室温で10分間振盪した後、試料を10000gで5分間遠心した。上清を回収し、1.5mLエッペンドルフチューブに移した。50μLの水と試料を混合し、スピードバック濃縮器中で蒸発させた。4μL 70%HCOOH中でペレットを再溶解し、室温で10分間振盪し、76μL 1M Tris溶液及び720μL 20mM NaH2PO4NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4で中和した。
a)免疫沈降を行わないCSF試料中のAβ含量:
342μLの20mM NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4で158μLのCSFを希釈した。この1:3.16希釈液をサンドイッチELISAに対して用い、評価中に考慮に入れた。
b)免疫沈降後のCSF試料中のAβ含量:
上述の手順からの試料を分析に用いた。
試薬リスト:
1.F96 Cert.Maxisorp NUNC−Immuno Plateカタログ番号:439454
2.結合抗体抗
抗−Aβ mAbクローン6E10;Signetカタログ番号9320;濃度:0.4mg/mL Bradford(BioRad);−20℃で保存。
3.カップリング緩衝液:100mM炭酸水素ナトリウム;pH9.6
4.ELISA用ブロッキング試薬;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:1112589
5.PBST−緩衝液:20mM NaH2PO4NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4
6.Aβ(1−40)標準物質:Aβ(1−40)固形粉末;Bachemカタログ番号:H−1194;−20℃で保存。
7.一次抗体:抗−Aβ(1−40)ウサギpAb;アフィニティー精製;PBS中の溶液;濃度:0.039mg/mL;Signetカタログ番号9130−005;−20℃で保存。
8.標識試薬:抗−ウサギ−POD共役物;Fa.Jackson ImmunoResearchカタログ番号:111−036−045;
9.染色:TMB;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:92817060;DMSO中42mM;3%H2O2水;100mM酢酸ナトリウムpH4.9
10.停止溶液 2Mスルホン酸
1.結合抗体:抗−Aβ mAb 6E10(Signet Inc、カタログ番号9320)を0.7μg/mLの最終濃度に希釈する。
2.ブロッキング試薬:ブロッキング保存溶液の調製のために、100mL H2O中でブロッキング試薬を溶解させ、10mLずつ分注して−20℃で保存する。1枚のELISAプレートをブロッキングするために、ブロッキング保存溶液3mLを27mL H2Oで希釈する。
3.Aβ(1−40)単量体型標準希釈液:
A)Aβ(1−40)単量体標準保存液:250μL 0.1%NH4OH中で0.5mg Aβ(1−40)を溶解。濃度:2mg/mL;新たに調製;すぐに使用。
B)995μL PBSTに5μL Aβ(1−40)−単量体標準保存液を添加=10μg/mL。
C)4995μL PBSTに5μLの10μg/mL Aβ(1−40)−単量体標準溶液を添加=10ng/mL。
標準曲線
5.二次抗体:凍結乾燥抗−ウサギ−POD共役物を0.5mL H2O中で溶解し、500μLグリセロールと混合する。次に抗体濃縮液を100μLずつ分注して−20℃で保存する。この濃縮液をPBST緩衝液中で1:10,000希釈する。この抗体溶液をすぐに使用する。
6.TMB溶液:100mM酢酸ナトリウム、pH4.9 20mLを200μL TMB溶液及び3%過酸化水素29.5μLと混合する。この溶液をすぐに使用する。
1.ウェルあたり100μLの結合抗体溶液を添加し、4℃で一晩インキュベート。
2.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
3.ウェルあたり260μLのブロッキング溶液を添加し、室温で2時間インキュベート。
4.ブロッキング溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
5.標準物質及び試料調製後、標準及び試料をウェルあたり100μLプレートに添加し、室温で2時間、及び4℃で一晩インキュベート。
6.標準/試料溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
7.ウェルあたり200μLの一次抗体溶液を添加し、室温で1.5時間インキュベート。
8.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
9.ウェルあたり200μLの標識溶液を添加し、室温で1時間インキュベート。
10.標識溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
11.各ウェルにTMB溶液100μLを添加し、室温でインキュベート(5−15分間)。
12.発色を観察し、停止溶液をウェルあたり50μL添加。
13.450nmで読み取り。
14.標準曲線から結果を計算。
15.評価。
未知試料からの吸光度が検量線の直線範囲にない場合、適切な試料希釈でELISAを繰り返す。
試薬リスト:
1.F96 Cert.Maxisorp NUNC−Immuno Plateカタログ番号439454
2.結合抗体:抗−Aβ mAbクローン6E10;Signetカタログ番号9320;濃度:0.4mg/mL Bradford(BioRad);−20℃で保存。
3.コーティング緩衝液:100mM 炭酸水素ナトリウム;pH9.6
4.ELISA用ブロッキング試薬;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:1112589
5.PBST−緩衝液:20mM NaH2PO4NaH2PO4;140mM NaCl;0.05%Tween20;pH7.4
6.Aβ(1−42)標準物質:Aβ(1−42)固形粉末;Bachemカタログ番号:H−1368;−20℃で保存。
7.一次抗体:抗−Aβ(1−42)ウサギpAb;アフィニティー精製;ビオチン化;50%グリセロールを含むPBS中の溶液;濃度:0.25mg/mL;Signetカタログ番号9137−005;−20℃で保存。
8.標識試薬:抗−ウサギ−POD共役物;Fa.Jackson ImmunoResearch カタログ番号:111−036−045
9.染色:TMB;Roche Diagnostics GmbHカタログ番号:92817060;DMSO中42mM 3% H2O2(水中)100mM酢酸ナトリウム、pH4.9
停止溶液:2Mスルホン酸
1.結合抗体:抗−Aβ mAbクローン6E10をコーティング緩衝液中で1:400希釈。
2.ブロッキング試薬:100mL水中でブロッキング試薬を溶解し、ブロッキング保存溶液を調製し、10mLずつ分注して−20℃で保存。各プレートをブロッキングするために、3mLブロッキング保存溶液を27mLの水で希釈。
3.Aβ(1−42)単量体型、標準希釈液:
Aβ(1−42)単量体標準保存液:250μL 0.1%NH4OH中で0.5mg Aβ(1−42)を溶解;濃度:2mg/mL;新たに調製;すぐに使用。
995μL PBSTに5μLのAβ(1−42)−単量体標準保存液を添加=10μg/mL。
4995μL PBSTに5μLの10μg/mL Aβ(1−42)−単量体標準溶液を添加=10ng/mL。
1.一次抗体:PBST緩衝液中で抗−Aβ(1−42)pAb濃縮液を希釈。希釈係数は1/1250=0.2μg/mL。すぐに使用。
2.標識試薬:0.5mLの水中で抗−ウサギ−POD共役物の凍結乾燥物を再構成。500μLグリセロールを添加し、さらなる使用のために、−20℃で100μLずつ分注して保存。
PBST−緩衝液中で濃縮標識試薬を希釈。希釈係数は1/5000。すぐに使用。
3.TMB溶液:20mLの100mM酢酸ナトリウム pH4.9をTMB溶液200μL及び29.5μL 3%過酸化水素水と混合。すぐに使用。
1.ウェルあたり100μLの結合抗体溶液を添加し、4℃にて一晩インキュベート。
2.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
3.ウェルあたり260μLのブロッキング溶液を添加し、室温で2時間インキュベート。
4.ブロッキング溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
5.標準物質及び試料を調製後、標準物質及び試料をウェルあたり100μLプレートに添加。室温で2時間及び4℃で一晩インキュベート。
6.標準/試料溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
7.ウェルあたり200μLの一次抗体溶液を添加し、室温で1.5時間インキュベート。
8.抗体溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
9.ウェルあたり200μLの標識溶液を添加し、室温で1時間インキュベート。
10.標識溶液を捨て、250μL PBST−緩衝液でウェルを3回洗浄。
11.各ウェルにTMB溶液100μLを添加し、室温でインキュベート(5−15分間)。
12.染色を観察し、停止溶液をウェルあたり50μL添加。
13.450nmで読み取り。
14.標準曲線から結果を計算。
15.評価。
未知試料からの吸光度が検量線の直線範囲にない場合、適切な試料希釈でELISAを繰り返す。
a.6E10のような非球状凝集体選択的抗体と比較して、8F5(又は8C5)のような球状凝集体優先的抗体は、病状とは独立に、Aβ40に比してAβ42に選択的に結合する。Aβ40よりもAβ42を優先的に排除することは、AD治療(例えば、R−フルビロフェン、Flurizan(Myriad Inc.により公開された臨床治験でのAD治療において有効性が示されている。)の使用による。)における概念に従うので、この結果は、アルツハイマー病に対する奏功する治療であることを示す。この概念は、S.Weggenら(J Biol Chem.(2003)278(34):31831−7)により発表された。結果を図3で示す。
b1)ダイナビーズM−280 ヒツジ抗−マウスIgGによる免疫沈降(IP)
Aβ−抗体溶液:標準的精製手順に従い、ハイブリドーマから次の純粋な抗体を得た:
−mMAb 6E10;Fa.Signet番号9320;PBS緩衝液中1mg/mL
−mMAb 8F5;PBS緩衝液中1.65mg/mL
−mMAb 8C5;PBS緩衝液中1.44mg/mL
ダイナビーズ M−280ヒツジ抗−マウスIgG:
ヒツジ抗−マウスIgG(Invitrogen Inc.、カタログ番号:112.02)を磁気ビーズ(ダイナビーズ)に共有結合させる。
モノクローナルマウス抗体によるダイナビーズの活性化
−ダイナビーズ(ダイナビーズ M−280 ヒツジ抗−マウスIgG、Invitrogen;製品番号112.02)の保存懸濁液を泡立たないよう慎重に振盪した。
−1mLを無菌的に取り、1.5mL反応バイアルに移した。
−1mL免疫沈降(IP)−洗浄緩衝液(IP−洗浄緩衝液:PBS(20mM NaH2PO4、140mM NaCl、pH7.4)、0.1%(w/v)BSA)でダイナビーズを5分間3回洗浄した。
−洗浄手順中、上清を慎重に除去し、一方、磁気選別機スタンド(MSS)を用いてダイナビーズを反応バイアルの側面に固定化した。
−1mL PBS、0.1%(w/v)BSA中の40μg Aβ−抗体とともに、洗浄したダイナビーズをインキュベートした。
−4℃で振盪しながら、一晩インキュベートすることにより活性化を行った。
−1mL IP−洗浄緩衝液(PBS(20mM NaH2PO4、140mM NaCl、pH7.4)、0.1%(w/v)BSA)で活性化ダイナビーズを30分、4回洗浄した(再びMSSを使用)。
−活性化ダイナビーズを1mL PBS、0.1%(w/v)BSA、0.02(w/v)%Na−アジドで再懸濁し;ボルテックスにかけ、短時間遠心した。
−さらなる使用まで、抗体活性化ダイナビーズを4℃で保存した。
アルツハイマー病患者からの400μL CSFを4μL完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Inc.カタログ番号:1697498、1mLの水中で1錠を溶解)に添加し、0.8μLの500mM PMSFをメタノール中で溶解した。10分後、1.6mLの20mM NaH2PO4、140mM NaCl、0.05%Tween20、pH7.4(PBST)を添加した。
25μLの抗−Aβ−ダイナビーズ懸濁液に調製済みCSF試料の250μL分注液を添加した。
−6℃にて16時間撹拌しながら免疫沈降させた。5分間、3回、1mL PBS/0.1%(w/v)BSAを用いて、最後に1mL 10mM Tris/HCl pH7.5緩衝液を用いて3分間、1回、続くビーズの洗浄を行った。洗浄手順中、上清を慎重に除去し、一方、磁気選別機スタンド(MSS)を用いてダイナビーズを反応バイアルの側面に固定化した。
H.W.Klafkiら、Analytical Biochemistry 237、24−29(1996)により最初に記載された手順及び後にJ.Wiltfangら、J.of Neurochemistry 81、481−496、2002によっても使用された手順に従う、8M尿素ポリアクリルアミドゲル電気泳動系及び続くウエスタンブロット分析により、Aβ1−40及びAβ1−42種の定量を行った。実験手順において2点のみ細かい変更を行った:
1)スタッキングゲル中のSDS濃度を0.1%(w/v)から0.25%(w/v)に調整した。
2)ウエスタンブロットに対して、抗体1E8(Senetek Drug Delivery Technologies Inc.St.Louis、Mo、USA)を抗−ヒトアミロイドβ(N)(82E1)マウスIgG mAb(IBL、カタログ番号:10323)に変更した。
7.5cmx9cmニトロセルロース0.45μm(BioRad Inc.)上でセミドライブロットチャンバー(BioRad Inc.、75mAで45分間)においてウエスタンブロット分析を行った。
ブロッティング緩衝液:6g Tris;28.1gグリシン;500mLメタノール;水で2.5Lに調整。
−露光時間180秒
30秒、60秒、120秒及び180秒後に画像を記録
露光時間が180秒の画像から結果を得た。
8F5は、APPトランスジェニックマウスにおいて新規物体認識を向上させる。
モノクローナル抗体8F5による認識指数の向上:
動物:3ヵ月齢の、FVBxC57B1バックグラウンド(APP/L、ReMYND、Leuven、Belgium)のアルツハイマー病の単一のトランスジェニックマウスモデルの雌マウス及び、FVBxC57B1バックグラウンドの野生型対照として陰性同腹仔を使用した。全マウスの遺伝子型を3週齢でポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により調べ、PCRの結果が分かり、試験開始前に2回目のPCRによって二重にチェックした後、固有の識別番号を与えた。全マウスを無作為化し、齢をマッチさせ、即ち、コンピュータによってこれらに無作為の番号を与え、処置に対して無作為に割り振った。動物を新しいケージの状況に慣れさせるために試験開始18日前に処置群により動物をケージに入れた。前もってろ過した滅菌水(UVランプ)及び標準的なマウス餌を自由に摂取できるようにした。通気の良い貯蔵室の乾燥し涼しい状態下で餌を保管した。水及び餌の量を毎日調べ、必要な場合に補給し、1週間に2回新しいものに交換した。標準的な金属性ケージタイプRVS T2(面積540cm2)において逆転昼−夜リズム:(午後7時から開始し、14時間明るくし/10時間暗くする。)でマウスを飼育した。このケージに固体床及び層状の敷料を備え付けた。ケージあたりのマウス数は動物福祉の法律に従い制限した。行動テスト開始の5日前に、マウスをマクロロンタイプ2ケージに移し、行動テストに備え、実験室環境に適応させるために実験室に運んだ。
3種類の別個の実験を行い、これらの実験において、マウス(少なくとも1群あたり9匹)に対して第1、8及び15日に腹腔内注射(240μL/マウスで500μg)を行った。モノクローナル抗体6G1、8P5及びその他の非開示抗体(全てリン酸緩衝食塩水中で溶解)又は320μLリン酸緩衝食塩水でマウスを処置した。
3回目の処置日に新規物体認識テストを行った。使用したプロトコールは、Dewachterら(Journal of Neuroscience、2002、22(9):3445−3453)により記載の方法に従った。垂直壁が黒色で、床が半透明であり、ボックスの下に置かれたランプで薄暗い照明が当てられているプレキシグラスのオープンフィールドボックス(52x52x40cm)に1時間マウスを慣らした。翌日、動物を同じボックスに入れ、10分間の獲得試行を行った。この試行中、2個の同一の物体A(オレンジ色の樽又は緑色の立方体、±4cmの同様のサイズ)があるオープンフィールドにマウスを個別に入れ、持続時間(timeAA)及び物体Aを探る頻度(FreqAA)(動物の鼻が<1cmの距離で物体に向けられ、マウスが物体の方に向いて活発にスニッフィングしている場合)をコンピュータ化システムにより記録した(Ethovision、Noldus information Technology、Wageningen、Netherlands)。2.5時間後に行った10分間の想起試行(2回目の試行)の間、新規物体(物体B、緑色の立方体又はオレンジ色の樽)をオープンフィールドに既に馴染んだ物体(物体A)と一緒に置いた(それぞれ、FreqA及びFreqB及びTimeA及びTimeB)。両方の物体を探った持続時間に対する新規物体を探った持続時間の比[TimeB/(TimeA+TimeB)x100]として定義した認識指数(RI)を使用して、非空間的記憶を測定した。獲得試行中に物体Aを探った持続時間及び頻度(TimeAA及びFreqAA)を使用して、好奇心を測定した。
老齢APPトランスジェニックマウス及びアルツハイマー病患者の髄膜血管におけるアミロイド斑及びアミロイドの形態での、原線維性アミロイドベータペプチドに対する抗体8F5及び8C5の特異的反応のインシトゥ分析
抗体8F5及び8C5の原線維性Aβペプチド沈着に対する染色性が低いことから、これらの治療効果には、Aβペプチドの原線維性沈着型ではなく可溶性球状型への結合が介在することが示唆される。原線維性Aβペプチドへ結合する抗体により、凝集体の分解が速くなり得、可溶性Aβ濃度が続いて上昇し得るので(言い換えると、神経毒性であると考えられ、微小出血を導き得る。)、単量体ではなく可溶性球状凝集体に影響を与える抗体療法が好ましい。
これらの実験に対して、いくつかの脳物質試料を使用した:2名のAD患者(RZ16及びRZ55)からの皮質組織及び19ヵ月齢のTg2576マウス(APPSWE#001349、Taconic、Hudson、NY、USA)又は12ヵ月齢のAPP/Lマウス(ReMYND、Leuven、Belgium)からの皮質組織。
材料:
−アミロイド色素コンゴレッドキット(Sigma−Aldrich;HT−60)、これはアルコール性NaCl溶液、NaOH溶液及びコンゴレッド溶液から成る。
−染色キュベット
−顕微鏡スライド SuperfrostPlus及びカバースリップ
−エタノール、キシロール、包埋剤
試薬:
−NaCl溶液でNaOHを1:100希釈し、アルカリ性食塩水を得る。
−コンゴレッド溶液でアルカリ性食塩水を1:100希釈して、アルカリ性コンゴレッド溶液を得る(調製後15分以内に使用、ろ過)
−切片をスライド上に置き、乾燥させる。
−最初にアルカリ性食塩水中で30−40分間、次いでアルカリ性コンゴレッド溶液中で30−40分間、染色キュベット中でスライドをインキュベート。
材料
−TBS洗浄溶液(Tween20含有Tris緩衝食塩水;10x濃縮液;DakoCytomation S3306、DAKO、Hamburg、Germany)Aqua bidest中で1:10)
−メタノール中0.3%H2O2
−ブロッキング血清として、ロバ血清(Serotec、Dusseldorf、Germany)、TBST中5%
−TBST中で一定濃度に希釈したモノクローナルマウス−抗−球状凝集体抗体
−二次抗体:ビオチン化ロバ−抗−マウス抗体(Jackson Immuno/Dianova、Hamburg、Germany;715−065−150;TBST中で1:500に希釈)
−StreptABComprex(DakoCytomation K0377、DAKO、Hamburg、Germany)
−ペルオキシダーゼ基質キットジアミノベンジジン(=DAB;SK−4100;Vector Laboratories、Burlingame、CA、USA)
−SuperFrost Plus顕微鏡スライド及びカバースリップ
−キシロール不含包埋剤(Medite、Burgdorf、Germany;X−tra Kitt)
手順:
−浮いている切片を氷冷0.3%H2O2に移し、30分間インキュベート
−TBST緩衝液中で5分間洗浄
−ロバ血清/TBSTとともに20分間インキュベート
−一次抗体とともに室温で24時間インキュベート
−TBST緩衝液中で5分間洗浄
−ブロッキング血清とともに20分間インキュベート
−TBST緩衝液中で5分間洗浄
−二次抗体とともに周囲温度で60分間インキュベート
−TBST緩衝液中で5分間洗浄
−StreptABComprexとともに周囲温度で60分間インキュベート
−TBST緩衝液中で5分間洗浄
−DABとともに20分間インキュベート
−切片をスライド上に載せ、スライドを風乾させ、アルコールでスライドを脱水してスライドを包埋
記載の全抗体染色物質がコンゴ染色性のアミロイド沈着であることが分かった(図7(A))。球状凝集体優先的抗体8F5及び8C5は、実質及び髄膜のAβペプチドの好コンゴ性の沈着の染色が抗体6G1及び6E10よりも有意に少なかった(図7(B)−(C)、(H))。実質アミロイド斑染色の定量的分析から、全ての抗体が斑に結合することが明らかになったが(対照を上回る統計的に有意な密度)、抗体8F5及び8C5の結合は、参照抗体6E10(AβのN−末端配列に対して作製)の結合よりも有意に低く、参照抗体4G8(AβのN−末端配列に対して作製)以下であった(図7(D)−図(G))。抗体8F5及び8C5は、Aβ単量体又はAβ配列の一部を認識する抗体よりもアミロイド沈着への結合が少ない。原線維性Aβペプチドに結合する抗体での処置によって、脳組織においてアミロイド斑が急速に分解し、次いで可溶性Aβ濃度が上昇し得(これは、言い換えると、神経毒性であると考えられ、微小出血を引き起こし得る。)及び/又は血管アミロイドが急速に分解し得る(これもまた、微小出血を引き起こし得る。)。従って、単量体でなはく可溶性球状凝集体に影響を与える抗体療法が好ましい。
Claims (56)
- アミロイドベータタンパク質単量体に対してよりもアミロイドベータ(Aβ)タンパク質球状凝集体に対して高い特異性で結合する単離抗体。
- モノクローナルである、請求項1に記載の単離抗体。
- 前記球状凝集体及び前記単量体に対する結合特異性の比が少なくとも1.4である、請求項2に記載の単離抗体。
- 前記比が1.4から16.9である、請求項3に記載の単離抗体。
- 前記アミロイドベータタンパク質単量体が、Aβ(1−42)単量体及びAβ(1−40)単量体からなる群から選択される、請求項4に記載の単離抗体。
- 前記モノクローナル抗体が、American Type Culture Collection指定番号PTA−7238又はPTA−7407を有するハイブリドーマにより産生される、請求項5に記載の単離抗体。
- American Type Culture Collection指定番号PTA−7238を有するハイブリドーマ。
- 請求項7に記載のハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体(8F5)。
- 配列番号1によりコードされる可変重鎖を含むモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項9に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号2によりコードされる可変軽鎖を含むモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項11に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号1によりコードされる可変軽重鎖をさらに含む、請求項11に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項13に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号3を含むモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項15に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号4を含むモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項17に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号3をさらに含む、請求項17に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項19に記載のモノクローナル抗体。
- アミロイドベータタンパク質原線維に対してよりもアミロイドベータタンパク質球状凝集体に対して高い特異性で結合する単離抗体。
- モノクローナルである、請求項22に記載の単離抗体。
- 前記モノクローナル抗体がAmerican Type Culture Collection指定番号PTA−7238又はPTA−7407を有するハイブリドーマにより産生される、請求項23に記載の単離抗体。
- American Type Culture Collection指定番号PTA−7407を有するハイブリドーマ。
- 請求項24に記載のハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体(8C5)。
- 配列番号11によりコードされる可変重鎖を含むモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項26に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号12によりコードされる可変軽鎖を含む、モノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項28に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号11によりコードされる可変軽鎖をさらに含む、請求項28に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項30に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号19を含む、モノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項32に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号20を含む、モノクローナル抗体。
- ヒト又はヒト化である、請求項34に記載のモノクローナル抗体。
- 可変重鎖を含むモノクローナル抗体(該可変重鎖は、配列番号13、配列番号14及び配列番号15からなる群から選択される少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む。)。
- 可変軽鎖を含むモノクローナル抗体(該可変軽鎖は、配列番号16、配列番号17及び配列番号18からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む。)。
- 可変重鎖をさらに含む、請求項37に記載のモノクローナル抗体(該可変重鎖は、配列番号13、配列番号14及び配列番号15からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む。)。
- 可変重鎖を含むモノクローナル抗体(該可変重鎖は、配列番号5、配列番号6及び配列番号7からなる群から選択される少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む。)。
- 可変軽鎖を含むモノクローナル抗体(該可変軽鎖は、配列番号8、配列番号9及び配列番号10からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む。)。
- 可変重鎖をさらに含む、請求項40に記載のモノクローナル抗体(該可変重鎖は、配列番号5、配列番号6及び配列番号7からなる群から選択される少なくとも1つのCDRを含む。)。
- アルツハイマー病の治療又は予防を達成するのに十分な量でアルツハイマー病の治療又は予防を必要とする患者に請求項1又は請求項6に記載の単離抗体を投与することを含む、アルツハイマー病の治療又は予防を必要とする患者においてアルツハイマー病を治療又は予防する方法。
- 前記単離抗体が、筋肉内投与、静脈内投与及び皮下投与からなる群から選択される経路を介して投与される、請求項42に記載の方法。
- a.アルツハイマー病を有する疑いのある患者から生体試料を単離する段階;b.抗原/抗体複合体の形成に十分な時間及び条件下で、請求項1又は請求項6に記載の単離抗体と該生体試料を接触させる段階;c.該試料中の該抗原/抗体複合体の存在(該複合体の存在は、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)を検出する段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いのある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
- 前記抗原が球状凝集体である、請求項44に記載の方法。
- a.アルツハイマー病を有する疑いのある患者から生体試料を単離する段階;b.抗体/抗原複合体の形成に十分な時間及び条件下で、抗原と該生体試料を接触させる段階;c.共役物を結合抗体に結合させるのに十分な時間及び条件下で、得られた抗体/抗原複合体に共役物を添加する段階(該共役物は、請求項1又は請求項6に記載の単離抗体を含み、検出可能なシグナルを生成することができるシグナル生成化合物に結合されている。);d.該シグナル生成化合物により生成されたシグナルを検出することにより、該生体試料中に存在し得る抗体の存在を検出する(該シグナルは、該患者においてアルツハイマー病の診断を示す。)段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いのある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
- 前記抗原が球状凝集体である、請求項46に記載の方法。
- a.アルツハイマー病を有する疑いのある患者から生体試料を単離する段階;b.抗−抗体/抗体複合体(該複合体は該生体試料中に存在する抗体を含有する。)の形成を可能にするのに十分な時間及び条件下で、抗−抗体と該生体試料を接触させる段階(該抗−抗体は、請求項1又は請求項6に記載の抗体に特異的である。);c.共役物を結合抗体に結合させるのに十分な時間及び条件下で、得られた抗−抗体/抗体複合体に共役物を添加する段階(該共役物は、抗原を含み、これは検出可能なシグナルを生成することができるシグナル生成化合物に結合されている。);d.該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出する(該シグナルは、該患者においてアルツハイマー病の診断を示す。)段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いのある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
- 請求項1又は請求項6に記載の単離抗体を含有する組成物。
- アルツハイマー病の予防又は治療を達成するのに十分な量でアルツハイマー病の予防又は治療を必要とする患者に請求項49に記載の組成物を投与する段階を含む、アルツハイマー病の予防又は治療を必要とする患者においてアルツハイマー病を予防又は治療する方法。
- 請求項1又は請求項6に記載の単離抗体と、医薬的に許容可能なアジュバントと、を含有するワクチン。
- アルツハイマー病の予防又は治療を達成するのに十分な量でアルツハイマー病の予防又は治療を必要とする患者に請求項51に記載のワクチンを投与する段階を含む、アルツハイマー病の予防又は治療を必要とする患者においてアルツハイマー病を予防又は治療する方法。
- a)関心のある1以上の化合物が請求項1又は請求項6に記載の単離抗体に結合するのに十分な時間及び条件下で、関心のある1以上の化合物を請求項1又は請求項6に記載の単離抗体に曝露する段階;b)請求項1又は請求項6に記載の単離抗体に結合する化合物を同定する(同定された化合物は、アルツハイマー病を発現すると予測される患者での能動免疫化において使用される。)段階を含む、アルツハイマー病が発現することが予測される患者の能動免疫化に適切な化合物を同定する方法。
- a)請求項1又は請求項6に記載の単離抗体と、b)シグナル生成化合物に結合された抗体を含む共役物(該共役物の該抗体は前記単離抗体とは異なる。)と、を含む、キット。
- a)請求項1又は請求項6に記載の単離抗体に対する抗−抗体と、b)シグナル生成化合物に結合された抗原を含む共役物と、を含む、キット。
- 前記抗原が球状凝集体である、請求項55に記載のキット。
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