MXPA04003156A

MXPA04003156A - El uso de gammaglobulina para el tratamiento de enfermedades mediadas inmunes .

Info

Publication number: MXPA04003156A
Application number: MXPA04003156A
Authority: MX
Inventors: A Ostrem James
Original assignee: Protein Therapeutics Inc
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2005-01-25
Also published as: EP1463527A2; WO2003028668A3; EP1463527A4; US20030099635A1; WO2003028668A2; CA2462682A1; JP2005508338A

Abstract

La presente invencion se refiere al metodo de tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa mediada, inmune utilizando administracion alimenticia de inmunoglobulina. Mas particularmente, se trata un desorden de especto autistico utilizando administracion oral de inmunoglobulina.

Description

EL USO DE GAMMAGLOBULINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS INMUNES Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/327,043, la cual fue presentada el 4 de Octubre, 2001 y la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/380,960, la cual fue presentada el 16 de Mayo de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Campo de la Invención La presente invención se refiere a los campos de la neurología e inmunoiogia. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa mediada inmune por la administración a un sujeto por medio de una vía alimenticia de una composición de inmunoglobulina. En particular, la enfermedad neurodegenerativa es un desorden de espectro autlstico.

B. Técnica Relacionada. 1. Enfermedades mediadas inmunes. Las enfermedades mediadas inmunes son enfermedades inflamatorias crónicas perpetuadas por anticuerpos e inmunidad celular. La respuesta inmune daña órganos saludables ya sea inadvertidamente como un resultado de un ataque de sustancias extrañas que han entrado al cuerpo o por ataque de autotejidos que parecen sustancias extrañas, un proceso llamado autoinmunidad. Estas enfermedades incluyen muchas formas de artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y artritis psoriática), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), endocrinopatias (por ejemplo, Diabetes tipo 1 y ia enfermedad de Graves) enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis múltiple, desorden de espectro autistico, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis, y enfermedad de demielinación idiopática crónica (CID)), y enfermedades vasculares (por ejemplo, pérdida del oído autoinmune, vasculitis sistemática y arteriesclerosis). Estas enfermedades son comunes y tienen un mayor impacto socio económico. Actualmente, el objetivo principal de la terapia es suprimir la inmunidad e inhibir la inflamación. Sin embargo, la reactividad inmune y la inflamación, son críticas para la defensa del huésped contra patógenos microbianos y cáncer. Por lo tanto, la mayor desventaja de las terapias actuales es la predisposición a la infección y al cáncer. Aunque muchas de las terapias actuales son efectivas, su uso prolongado con frecuencia se previene por toxicidad. Las enfermedades mediadas inmunes son complejas y de múltiples factores. Una investigación reciente indica que las enfermedades mediadas inmunes requieren tanto una predisposición genética como un activador ambiental. En muchos casos los microbios han sido implicados como un estimulo primario y el tracto gastrointestinal en una fuente común de estos microbios. Es ahora reconocido que algunos microbios implicados en enfermedades autoinmunes pueden ser ubicuos, y el desarrollo de la enfermedad se determina por la construcción genética de los individuos susceptibles. Una pista mayor para la causa de autoinmunidad es su asociación con inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia más común es la ausencia y/o reducción de anticuerpos IgA. Los anticuerpos IgA se secretan en el tracto gastrointestinal como un mecanismo importante de defensa. Estos anticuerpos nos protegen de numerosas toxinas bacteriales al neutralizarlas. Incluso en la presencia de IgA, puede ocurrir la inmunodeficiencia a través de los mecanismos tan delicados como una similitud fortuita en apariencia entre ellos mismos y el microbio. 2. Desorden de espectro autistlco El desorden de espectro autlstico (ASD) es una discapacidad de desarrollo compleja. La discapacidad afecta la interacción social y las habilidades de comunicación. Los niños y los adultos con autísmo tienen dificultades con la comunicación verbal y no verbal, interacciones sociales y actividades de ocio. Muchos niños con ASD parecen intolerantes a los antígenos de proteínas de dieta comunes (Ag), sufriendo de una variedad de signos y síntomas gastrointestinales (Gl) incluyendo diarrea, constipación, cólico, reflujo gastroesofageal (GER), e incomodidad Gl. Los padres de niños con ASD frecuentemente reportan mejoría de sus síntomas Gl asf como su comportamiento aberrante después de la impiementación una dieta de eliminación. (Berney 2001 ). La mucosa Gl es importante para inducir la tolerancia inmunológica contra numerosas proteínas de dieta. Sin embargo, la inducción de la tolerancia en los órganos linfoides periféricos se regula por mecanismos complejos y sofisticados. (Krause ef al., 2000). La activación desregulada de la reactividad inmune en la mucosa Gl puede conducir a la activación de células T autoreactivas y la producción de autoanticuerpos. Es bien conocido que la infección microbiana en el intestino frecuentemente precipita la exacerbación de enfermedades en las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) y otros desordenes autoinmunes sistémicos. El sistema inmune mucoso asociado con los intestinos puede ser crucial para mantener la tolerancia inmunológica. La gammaglobulina agrupada obtenida de miles de donadores adultos es conocida por ejercer acciones inflamatorias en varios desordenes autoinmunes cuando se da intravenosamente en una gran cantidad sin inducir inmunosupresión. La inmunoglobulina intravenosa (IVIG) ejerce varios efectos benéficos para atenuar las condiciones autoinmunes por medio de numerosos mecanismos de acción directos e indirectos (inmunomoduladores) (Kazatchkine y Kaveri, 2001 ) Se ha reportado que IVIG mejora las funciones clínicas de autismo en un pequeño subconjunto de pacientes con ASD (Gupta et al., 1 T96) aunque el mecanismo de su acción era desconocido. Aunque la administración IVIG ha resultado en algunas mejorías, IVIG es costosa y requiere una infusión prolongada cada 3-4 semanas. Así, el desarrollo de una terapia más conveniente y más segura es necesaria para el tratamiento de ASD y otras enfermedades neurodegenerativas mediadas inmunes.

- - BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓ La presente invención esta dirigida a un método para tratar enfermedades mediadas inmunes. El método de tratamiento involucra la administración dé inmunoglobulina por medio de una vía alimenticia, por ejemplo oral, rectal, sublingual o bucal. En modalidades especificas, la enfermedad mediada inmune es una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo desorden de espectro autfstico. Adicionalmente, la presente invención, además incluye el tratamiento de manifestaciones Gl asociado con desordenes neurodegenerativos. Una modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de enfermedad neurodegenerativa mediada inmune en un sujeto que comprende el paso de administración al sujeto por medio de una vía alimenticia de una composición de inmunoglobulina en una cantidad suficiente para proporcionar una mejoría en la enfermedad neurodegenerativa en el sujeto. Ejemplos específicos de vias alimenticias incluyen pero no están limitadas a oral, bucal, rectal y sublingual. Más particularmente, la via alimenticia es una vía oral. En modalidades adicionales la composición de inmunoglobulina se administra en conjunción con un antiácido. Adicionalmente, el antiácido se administra antes o simultáneamente con la composición de inmunoglobulina. En modalidades especificas, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo consistente de esclerosis múltiple, autismo, y enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, la composición de inmunoglobulina, comprende la inmunoglobulina humana que puede ser dispersa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, la inmunoglobulina humana es inmunoglobulina humana G, inmunoglobulina A o una combinación de las mismas. Otra modalidad es un método de tratamiento de un desorden de espectro autlstico en un sujeto comprendiendo el paso de la administración al sujeto por medio de una via alimenticia de una composición de inmunoglobulina en una cantidad suficiente para proporcionar una mejoría en el espectro autlstico en el sujeto. Adicionalmente, otra modalidad es un método de tratamiento de una enfermedad mediada inmune que comprende el paso de la suplementación de un sistema inmune mucoso. La enfermedad mediada inmune es un desorden de espectro autlstico. Más particularmente, el suplementar el sistema inmune mucoso comprende el incremento de la cantidad de inmunoglobulina G, inmunoglobulina A o una combinación las mismas en el tracto gastrointestinal. Adicionalmente, en modalidades especificas, la inmunoglobulina G, inmunoglobulina A o una combinación de las mismas se administra al sujeto por medio de una via alimenticia. En modalidades preferidas la vía alimenticia es una via oral. Adicionalmente otra modalidad, es un método de reforzar una respuesta inmune mucosa en el tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende el paso de administración al sujeto de una composición comprendiendo inmunoglobulina G, inmunoglobulina A o una combinación de las mismas. Específicamente, el sujeto sufre de una enfermedad mediada inmune, por ejemplo, pero no limitada a artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel, endocrinopatias, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades vasculares. En modalidades especificas, el suplementar el sistema inmune mucoso incrementa la presencia de anticuerpos naturales en el tracto digestivo. Lo anterior ha subrayado ampliamente las funciones y las ventajas técnicas de la presente invención para que la descripción detallada de la invención que sigue sea mejor entendida. Las funciones adicionales y ventajas de la presente invención serán descritas aquí después, las cuales forman el sujeto de las reivindicaciones de la invención. Deberá ser apreciado por todos aquellos expertos en la materia que la concepción y modalidad especifica revelada se pueden utilizar fácilmente como una base para modificar o diseñar otras estructuras para llevar a cabo los mismos propósitos de la presente invención. Deberá además notarse por aquellos expertos en la materia, que tales construcciones equivalentes no parten del espíritu y el alcance de la invención como se estableció en las reivindicaciones adjuntadas. Las nuevas funciones las cuales se creen ser características de la invención en cuanto a como su organización como método de operación, junto con objetos adicionales y ventajas serán mejor entendidas a partir de la siguiente descripción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para un entendimiento más completo de la presente invención, se hace referencia ahora a las siguientes descripciones tomadas en conjunción con el dibujo acompañante. FIG. 1 muestra la calificación de severidad Gl después de la administración de IgG oral. arteriesclerosis), y enfermedades de la piel, (por ejemplo, dermatomiositls, ertematoso lupus sistemático, ertematoso lupus discoide, escleroderma y vasculiticos). El término "inmunoglobulina" o "lg" como se utiliza aquf se define como una clase de proteínas de plasma, que funciona como anticuerpos. Inmunoglobulinas incluyen IgA, IgG, IgM, IgE, o IgD y/o sus subtipos, por ejemplo, IgGi, lgG2, lgG3, lgG4, IgAi. o lgA2, IgA funciona como el anticuerpo primario que está presente en las secreciones del cuerpo, tales como la saliva, las lagrimas, leche de pecho, secreciones gastrointestinales y secreciones mucosas de los tractos respiratorios respiratorio y genitourinario, IgG funciona como el anticuerpo circulante más común. El término, "en conjunción con" como se utiliza aquí, se refiere a antes o después sustancialmente simultáneamente con o después de la administración oral de un antiácido. Por supuesto la administración de una composición tal como por ejemplo, la inmunoglobulina no puede preceder o seguir la administración de un antiácido por un largo intervalo de tiempo, que los efectos relevantes de la sustancia administrada primero hayan expirado. Asi, la composición de inmunoglobulina es usualmente administrada dentro de un tiempo terapéuticamente efectivo. El término, "administración oral" como se usa aquí, incluye administración oral, bucal, enteral, o intragástrica. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, incluye cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicas, y agentes de dilatación de la absorción y lo similar. El uso de tal medio y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas son bien conocidas en la materia. Excepto, hasta ahora, como cualquier medio convencional o agente es incompatible con los vectores o células de la presente invención, se contempla su uso en composiciones terapéuticas. Ingredientes activos suplementarios además pueden ser incorporados en las composiciones. El término "sujeto" como se utiliza aquí, se toma para significar cualquier sujeto mamífero al cual una composición de inmunoglobulina es oralmente administrada de acuerdo a los métodos descritos aquí. En una modalidad especifica, los métodos de la presente invención se emplean para tratar a un sujeto humano. Otra modalidad incluye el tratamiento de un niño humano. El término "tiempo terapéuticamente efectivo" como se utilizo aqui se refiere a un cuadro de tiempo en el cual la composición de inmunoglobulina y/o antiácido sigue activo dentro del sujeto. El término "cantidad terapéuticamente efectiva* como se utiliza aquí se refiere a una cantidad que resulta en una mejoría o remedio de los síntomas de la enfermedad o condición. El término "tratamiento" y "tratar" como se usa aquí, se refiere a la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de inmunoglobulina de manera que el sujeto tiene una mejoría en la enfermedad neurodegenerativa mediada inmune. La mejoría es cualquier mejoría o remedio de los síntomas. La mejoría es una mejoría medible u observable. Asi, alguien de experiencia en la materia nota que un tratamiento puede mejorar la condición de la enfermedad, pero puede no ser una cura completa para la enfermedad. B. Preparación de composiciones de inmunogiobulina En modalidades de la presente invención, las composiciones de inmunogiobulina se administran a un sujeto por medio de una vfa alimenticia. Específicamente, las composiciones de inmunogiobulina, descritas aqui pueden ser administradas oralmente, bucalmente, rectalmente o sublingualmente. Adicionalmente, se puede observar que la composición de inmunogiobulina de la presente invención se puede administrar por medio de inhalación. Una preparación de inmunogiobulina para practicar la presente invención puede contener cantidades variables de IgA, IgG, IgM, IgE o IgD, y lo sus subtipos (por ejemplo IgG,, lgG2, lgG3, lgG4 IgA, o lgA2). En una modalidad especifica de ia presente invención la composición de la inmunogiobulina está hecha predominantemente de IgG, IgA o una combinación de inmunoglobulinas IgG e IgA. Adicionalmente la composición de inmunogiobulina puede comprender un subtipo especifico de IgG o IgA o una combinación de las mismas. Subtipos ejemplificativos de IgG o IgA incluyen, pero no se limitan a Igd, lgG2, IgGj, lgG4, IgAi.o lgA2, Más preferentemente, la inmunogiobulina es una inmunogiobulina humana. Adicionalmente, es además contemplado que fragmentos de inmunoglobulinas son además adecuados para practicar los métodos de la presente invención. Fragmentos de inmunoglobulinas incluyen, pero no están limitados a porciones de inmunoglobulinas intactas tales como Fe, Fab, Fab', F(ab')2 e ¡nmunoglobulinas de una sola cadena. Las ¡nmunoglobulinas utilizadas de acuerdo a la presente invención se puede obtener a través de aislamiento y purificación de fuentes naturales, por ejemplo, pero no limitado a la sangre y secreciones del cuerpo, tales como saliva, lágrimas, leche de pecho, secreciones gastrointestinales y secreciones mucosas de tractos respiratorios y gastrointestinales. En otras modalidades las ¡nmunoglobulinas se producen recombinantemente utilizando técnicas de ingeniería genética bien conocidas y utilizadas en la materia, tales como la expresión recombinada o producción directa en animales genéticamente alterados, o síntesis química. El aislamiento de ¡nmunoglobulinas nativas para administración alimenticia se preparada de sangre al emplear los productores que son utilizados en la preparación de ¡nmunoglobulinas para la administración parenteral, por ejemplo, ¡nmunoglobulinas preparadas para la administración intravenosa (también llamada IVIG). Normalmente, la sangre se colecta y agrupa de un número de voluntarios saludables. El número de donadores de sangre es de por lo menos aproximadamente 5 o 10; preferentemente, por lo menos aproximadamente 100, más preferentemente, por lo menos aproximadamente 1000, aún más preferentemente, por lo menos aproximadamente 10,000. Las ¡nmunoglobulinas se aislan de la sangre humana agrupada por un número de métodos bien conocidos. Tales métodos incluyen pero no están limitados a fraccionación de alcohol de Cohn (Cohn, eí al., 1946; Oncley et al., 1949), fraccionación (Shneider et al., 1976) ultracentrifugación (Barundern et al., 1962) o el método de Kistler y Nlschtaman (1962), la absorción de afinidad de polioelectrollto, electroforesis a gran escala , absorción de intercambio de ion , y la fraccionación de glicol de polietileno. Cualquier método que fraccione las ¡nmunoglobulinas de una fuente humana se utiliza para obtener inmunoglobulinas adecuadas para su uso en la práctica de métodos de la presente invención . Las inmunoglobulinas fraccionadas de la sangre humana agrupada contienen predominantemente IgG, pequeñas cantidades de IgA, y aún cantidades indicadoras o menores de IgM, IgE, IgD, con un diverso espectro de especificaciones de anticuerpo y características de distribución de subclase de la población de donadores. Tal preparación puede además contener cantidades indicadoras de moléculas solubles QD7 , CD8 y HCA y ciertas citoquinas del plasma, por ejemplo, TGF-ß. Los pasos adicionales preparativos se utilizan para enriquecer una clase particular de inmunoglobulina. Por ejemplo, la proteína G de tratamiento sefarosa conduce a una preparación de IgA predominante (Leibl ef a/. , 1996). En adición los métodos convencionales, se emplean para producir fragmentos de inmunoglobulinas. Tales métodos se enseñan, por ejemplo, en Coligan ef al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc. , New York, N.Y. (1994). Los pasos adicionales de preparación , se utilizan para volver una preparación de inmunoglobulina segura para usarse en los métodos de la presente invención. Tales pasos son los mismos como aquellos para volver IVIG segura, los cuales incluyen , pero no están limitados a modificación enzimática (Fahey ef al., 1963; Kneapler ef al., 1977), modificación química (Stephan 1975; Masu o ef al, 1977), la reducción y alquilación (Patente E.U. No. 3,903,262), sulfonación, modificación estructural (Barundern ef al., 1975), el tratamiento con ß-propialactona, tratamiento en bajo pH (Barandun ef al., 1962; oblet ef ai, 1976), purificación por cromatografía de intercambio de ion, tratamiento con solvente/detergente, nanofiltración, pasteurización y esterilización. Las descripciones de estos métodos son también encontradas en por ejemplo, Romer ef al., 1982; Romer ef al., 1990; y Rutter 1994. Un origen comercial de ¡nmunoglobulina apropiada para el uso en los métodos de la presente invención es Sandoglobulin I.V® (Sandoz Pharmaceuticals) que contiene 96% IgG con indicios de IgA e Ig . Otro origen comercial de la ¡nmunoglobulina es IgAbulin® (Immuno AG, Vienna, Austria), que contiene predominantemente IgA. Aún, un origen adicional Panglobulina® IVIG, que contiene primariamente IgG, una pequeña cantidad de IgA e indicios de IgM. Adicionalmente otro origen comercial es Oralgam. Los estándares de seguridad de una composición de ¡nmunoglobulina para la administración oral son los mismos que aquellos propuestos por IVIG. Por ejemplo, los estándares para la preparación de IVIG se propusieron en 1989 en un boletín de la Organización de Salud Mundial (WHO) y actualizado en 1989 para incrementar la seguridad de las inmunoglobulinas preparadas y otros productos de sangre. Las pruebas seguras que se desarrollan pueden incluir por ejemplo, prueba de esterilidad, prueba de Pirogen, prueba de antlgenos de hepatitis B, prueba y comestible e incluye vehículos líquidos, semi líquidos, por ejemplo, pastas o sólidos. Excepto hasta ahora como muchos medios convencionales, agente, diluyante, o vehículos es dañino ¡al recipiente o a la efectividad terapéutica de una preparación de inmunoglobulina contenida en el mismo, su uso en una inmunoglobulina administrable para uso en la práctica de los métodos de la presente invención es apropiado. Ejemplos de vehículos o diluyentes incluyen grasas, aceites, agua, soluciones salinas, lípidos, liposomas, resinas, cubiertas, rellenos, y lo similar o una combinación de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la composición de inmunoglobulina se combina con el vehículo en cualquier manera práctica y conveniente por ejemplo, por solución, suspensión emulsificación mezcla, encapsulación, absorción y lo similar. Tales procedimientos son rutina para aquellos expertos en la materia. En una modalidad especifica de la presente invención, una composición de inmunoglobulina en forma de polvo se combina o mazóla con un vehículo sólido o semi sólido. La mezcla se puede llevar a cabo en cualquier manera conveniente como trituración. Los agentes estabilizadores pueden ser además agregados en el proceso de mezcla para proteger la composición de inmunoglobulina de pérdjda de actividad terapéutica a través de, por ejemplo: desnaturalización en el estómago. Ejemplos de estabilizadores para uso en una preparación de inmunoglobulina oralmente administrable, incluye reguladores antagonistas a la secreción de los ácidos del estómago, amino ácidos tajes como glicina y lisina, carbohidratos tales como dextrosa, mañosa, galactosa, fructosa, Healthcare), Isiven V I. 2.5% (Isiven), ICRhoGA ® (Ortho Dlagnostlc), RhoGAM® (Ortho Diagnostlc), Sandoglobulin I.V® (Sandoz Pharmaceuticals), Polygam S/D® (Cruz Roja Americana), Venoglobulin-S® 5% Solución de solvente detergente tratado (Alpha Therapuetlc), Venoglobulin-S® 10% de solución de solvente de detergente tratado (Alpha Therapeutic), e IgAbulin® (Immuno AG, Vienna, Australia). Las formulaciones adicionales que son adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios. Los supositorios son formas de dosis sólida de varios pesos y formas, usualmente medicados, para inserción en el recto, vagina o uretra. Después de la inserción, los supositorios se suavizan, funden o disuelven en los fluidos de la cavidad. En general, para supositorios, los vehículos tradicionales pueden incluir, por ejemplo, ss glicoles de polialquileno, triglicéridos o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, los supositorios pueden formarse de mezclas que contienen, por ejemplo, el ingrediente activo en el rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, y preferentemente aproximadamente 1 % a aproximadamente 2%. En otras modalidades, uno puede utilizar gotas para ojos, soluciones nasales o rociadores, aerosoles o inhaladores en la presente invención. En un ejemplo no limitante, las soluciones nasales son usualmente soluciones acuosas diseñadas para administrarse al pasaje nasal en gotas o rociadores. Las soluciones nasales se preparan de manera que son similares en muchos aspectos a las secreciones nasales, de manera que la acción ciliar se mantiené. De ésta manera, en modalidades preferidas, las soluciones nasales acuosas usualmente son Las enfermedades mediadas inmunes de la presente invención incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y artritis psoriática), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), endocrinopatias (por ejemplo, Diabetes tipo 1 y la enfermedad de Graves), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis múltiple, desorden de espectro autistico, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Guillain-Barre, desorden compulsivo-obesivo, neuritis óptica, degeneración retinal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis, y enfermedad de demielinación idiopática crónica (CID)), enfermedades vasculares (por ejemplo, pérdida del oído autoinmune, vasculitis sistemática y arteriosclerosis), y enfermedades de la piel, (por ejemplo, dermatomiositis, ertematoso lupus sistemático, ertematoso lupus discoide, escleroderma y vasculiticos). En modalidades especificas, un sujeto sospechado de una enfermedad neurodegenerativa mediada inmune, tal como desorden de espectro autistico (ASD), o un sujeto que padece de enfermedades neurodegenerativas de enfermedad mediada inmune, tal como desorden de espectro autistico (ASD), se trata con la composición de inmunoglobulina de la presente invención. El tratamiento comprende administrar a través de una vía alimenticia a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de inmunoglobulina de manera que el sujeto tiene una mejoría en las enfermedades neurodegenerativas de enfermedad mediada inmune, tal como desorden de espectro autfstico (ASD). Todavía, también se contempla que el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas también incluyen el tratamiento de las manifestaciones Gl asociadas. La mejoría es cualquier remedio de los síntomas asociados con la enfermedad o condición. Los efectos terapéuticos de una composición de inmunogiobulina se cree que resulta de un bloqueo de receptores Fe (Samuelsson et al., 2000), una neutralización de un autoanticuerpo por anticuerpos anti-idiotipo presentes en la composición de inmunogiobulina, unión y subregulación por anticuerpos anti-idiotipo del receptor de célula B para un antigeno reduciendo asi la producción de autoanticuerpo (Dietrich ef al., 1993), atenuación de daño de tejido mediado complejo inmune y mediado complemento, incrementado la producción de células T especificas de antlgeno (Aktas ef al., 2001 ), inducción de apoptosis de células B y T activadas (Prasad ef al., 1998); neutralización de toxinas microbianas; o una combinación de las mismas. 1. Administración de inmunogiobulina De acuerdo con la presente invención, una composición de inmunogiobulina proporcionada en cualquiera de los vehículos farmacéuticos arriba descritos se administra a través de una vía alimenticia a un sujeto que se sospecha o que tiene una enfermedad mediada inmune. La cantidad terapéuticamente efectiva precia de composición de imunoglobulina a administrarse se determina por un médico con la consideración de diferencias individuales en edad, peso, severidad de la enfermedad y respuesta a la terapia. Las vías alimenticias de administración incluyen, pero no se limitan a oral, nasal, bucal, adicionales, el antiácido es un bloqueador de H2 tal como Cimetidina o anitidina. Los rangos de dosis son entre 15 mi a 30 mi de Mylanta, y entre 400 y 500 mg por dia para Cimetidina. De acuerdo con la presente invención, el tiempo necesario para completar un curso del tratamiento se determina por un médico y puede variar desde tan poco como un dfa a tanto como una semana. Un curso preferido de tratamiento es de 2 a 8 semanas. Más preferentemente, el curso de tratamiento dura ocho semanas. Un curso de tratamiento se repite como frecuentemente sea necesario, como se determina por un médico, con objeto de mantener o extender el beneficio terapéutico al paciente. 2. Determinación de mejoría Después la composición de inmunoglobulina se administra a un sujeto, el sujeto se evalúa para determinar si el tratamiento resulta en una mejoría del sujeto. La mejoría es cualquier mejoría o remedio de signo o síntomas de la enfermedad o condición. La mejoría es una mejoría observable, tal como signos o síntomas gastrointestinales, interacción social, comunicación y/o conducta. Tales mejorías se miden utilizado sistemas de evaluación, que son bien conocidos y utilizados en el campo clínico. También se contempla que la mejoría sea una mejoría medible, por ejemplo, parámetros inmunoiógicos. En modalidades específicas, un sujeto ASD que se trata de acuerdo con los métodos descritos en la misma se evalúa utilizado sistemas de evaluación estándar para determinar una mejoría observable, por ejemplo, evaluación de conducta aberrante (por ejemplo, Lista de verificación de conducta aberrante (Aman ef al., 1997); Escala de clasificación de autismo infantil (Coniglio ef al., 2001 ); evaluación de desarrollo del niño (por ejemplo, Impresión global clínica (Sandler ef al. 1999), Escala de lenguaje preescolar (Dunn-Geier et a!., 2000)); o valoración QTL para niño (Collier et al., 2000). Otros síntomas clínicos que se observan para ASD incluyen, pero no se limitan a frecuencia de movimiento del intestino, consistencia de la cepa, color y olores de las cepas, etc. Además, los parámetros inmunológicos también se miden utilizando técnicas estándar conocidas en la materia. Estos parámetros incluyen pero no se limitan a producción de cltoquina en respuesta a antigenos dietéticos comunes (gliadina, caseína, ct-lactoalbúmina y ß- lactoglobullna), LPS, y BP, IFN-?, TNF- , IL-5, IL-? ß, IL-6, IL-10, sTNF Il e IL-12p40, y marcadores para la inflamación de tracto gastrointestinal (por ejemplo, niveles de calprotectina en la cepa). 3. Terapia do reemplazo inmune La nmunodeficiencia selectiva en el tracto gastrointestinal determina la predisposición a muchas enfermedades autoinmunes. En vista de esto, la deficiencia inmune en el gastrointestinal se corrige por terapia de reemplazo inmune. La inmunoglobulina humana contiene un espectro total de anticuerpos a microbios, incluyendo aquellos que están ausentes en pacientes genéticamente predispuestos que desarrollan enfermedad autoinmune. Ya que inmunoglobulina administrada intravenosamente se secreta deficientemente en el tracto gastrointestinal, es necesario dar inmunoglobulina a través de una vta alimenticia, tal como una vfa oral. De esta manera, la mayoría de la inmunoglobulina dada a inmunes. 4. Tratamientos de combinación También se encuentra dentro del alcance de la presente invención administrar composiciones de inmunoglobulina en combinación con un tratamiento conocido para la enfermedad mediada inmune que se trata. Por ejemplo, inmunoglobulina oral se administra a un paciente ASD en combinación con una terapia de intolerancia de protelna dietética o un programa de terapia de conducta. Se encuentra dentro del conocimiento de aquellos de experiencia en la materia determinar las terapias apropiadas para utilizar en combinación con terapia de inmunoglobulina oral. E. Ejemplos Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención. Debe apreciarse por aquellos de experiencia en la materia que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la practica de la invención, y de esta manera puede considerarse constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos de experiencia en la materia deben, en vista de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en las modalidades especificas que se describen y aún obtienen un resultado similar o parecido sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Ejemplo 1 Tratamiento oral Los sujetos se administran a la composición de mejora en la conducta. TABLA 2. PROMEDIO ABC De esta manera, los datos sugieren que la administración oral de inmunoglobulina previene o atenúa la inflamación Gl o señales Gl y síntomas y mejora la conducta total como se determina por la lista de verificación de conducta de autismo (ABC). Ejemplo 3 El uso de gammaglobulina oral para el tratamiento de autismo y problemas gastrointestinales relacionados Un sujeto se diagnostica como "autístico" a la edad de 2.5 años. En ese momento, un MRI o CNS mostró diemielinación localizada. El sujeto también padece una regresión principal adicional siguiendo una vacuna VZV en la edad de 3.75 años. MRI después de este episodio de regresión principal mostró diemielinación incrementada. Una dieta de eliminación, secretina, numerosos suplementos y terapia de conducta se han tratado con respuestas limitadas. La prueba adicional indicó condición autoinmune/inflamatoria en el fluido espinal cerebral (CSF). Notablemente, el sujeto fue positivo para anticuerpos anti-MBP en suero y CSF. El sujeto también se observo que tiene niveles de suero elevados de citoquinas proinflamatorias (IL-? ß, IL-6, IL-12p40, IL-18 y TNF- ) y contrareguladoras (niveles de TNF-ß, Inc., v 12).

Leibl ef al, J. Chromatogr B. Biomed. Appl. 678(2): 173-180 (1996)). Lord ef al, 2000. Autism Dev Disord Jun;30(3):205-23 asuko et a/., Vox Sang. 32: 175-181 , 1977 Meyer ef a/., 2000. Joint, Bone, Spine: evue du Rhumatisme. 67: 384-392. Oncley ef a/., J. Am. Chem. Soc, 71 :541 -550, 1949 Prasad ef a/., 1998. J. Immunol. 161 :3781 -3790. Romer el a/., Vox Sang. 42: 62-73, 1982; Romer ef a/., Vox Sang. 42: 74-80, 1990; Rutter, J. Neurosurg. Psychiat. 57 (Suppl.): 2-5, 1994 Samuelsson ef al, 2001 . Science. 291 :484-486,2001 . Sandler ef a!., 1999. N Engl J ed. 341 : 1801 -1806. Schneider ef a.'., Vox Sang.31 : 141 -151 , 1976 Singh et al, 1993. Behavior, Immun. 7:97-103. Singh et al, 1996. J. Neuroimmunol. 66: 143-145. Singh ef a/., 1997. Biol. Psychiatry 31 : 753-755. Stephan, Vox Sang. 28: 422-437, 1975; Tiwana ef al, 1999. Infect Inmun. 67: 2769-2775. Wakefield ef a/., 2000. Am. J. Gastroenterol. 95:2285-95. Xu et al., 1998. Am. J. Pathol. 153: 1257-1266. Aunque la presente invención y sus ventajas se han descrito en detalle, debe entenderse que varios cambios, substituciones y alteraciones pueden hacerse en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. Además, el alcance de la presente solicitud no se propone limitarse a las modalidades particulares del proceso, máquina, fabricación, composición de materia, medios, métodos y etapas descritas en la especificación, Como alguien de experiencia ordinaria en la materia apreciará fácilmente a partir de la descripción de la presente invención, procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, métodos, o etapas, actualmente existentes o después para desarrollarse, realizan substancialmente la misma función o logran substancialmente el mismo resultado como las modalidades correspondientes descritas en la presente pueden utilizarse de acuerdo a la presente invención. De acuerdo con lo anterior, las reivindicaciones anexas se proponen incluir dentro de su alcance tales procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, métodos o etapas.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa mediada inmune en un sujeto que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto a través de una vfa alimenticia una composición de inmunoglobulina en una cantidad suficiente para proporcionar una mejora en la enfermedad neurodegenerativa en dicho sujeto. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha via alimenticia se selecciona del grupo que consiste de oral, rectal, sublingual y bucal. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha vía alimenticia es oral. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, autlsmo y enfermedad de Alzheimer. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina comprende una inmunoglobulina nativa o una inmunoglobulina recombinante. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina comprende Inmunoglobulina humana . 7. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina humana G. 8. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina G o inmunoglobulina A humana. 9. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina humana A. 10. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina se dispersa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1 . El método según la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además administrar un antiácido junto con dicha composición de inmunoglobulina. 12. Un método para tratar un desorden de espectro autlstico en un sujeto que comprende la etapa de administrar oralmente a dicho sujeto una composición de inmunoglobulina en una cantidad suficiente para proporcionar una mejora en el desorden de espectro autlstico en dicho sujeto. 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina comprende inmunoglobulina humana. 14. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina humana G. 15. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina G o inmunoglobulina A humana. 16. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina humana comprende inmunoglobulina humana A. 17. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición de inmunoglobulina se dispersa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además administrar un antiácido junto con dicha composición de inmunoglobulina. 19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque dicho antiácido se administra antes de dicha composición de inmunoglobulina. 20. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque dicho antiácido se administra simultáneamente con dicha composición de inmunoglobulina. 21 . Un método para tratar una enfermedad mediada inmune que comprende el paso de complementar un sistema inmune mucosal. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque dicha enfermedad mediada inmune es un desorden de espectro autfstico. 23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque complementar el sistema inmune mucosal comprende incrementar la cantidad de inmunoglobulina G, inmunoglobulina A o una combinación de las mismas en el tracto gastrointestinal. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque inmunoglobulina G, ¡nmunoglobulina A o una combinación se administra a través de una vía alimenticia. 25. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque dicha vía alimenticia se selecciona del grupo que consiste de oral, rectal, sublingual y bucal. 26. El método según la reivindicación 25, caracterizado porque dicha vía alimenticia es oral. 27. Un método para aumentar una respuesta inmune mucosal en el tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una composición que comprende inmunoglobulina Q, inmunoglobulina A o una combinación de las mismas. 28. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque la administración es a través de una via alimenticia seleccionada del grupo que consiste de oral, rectal, sublingual y bucal. 29. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicha vía alimenticia es oral. 30. El método según la reivindicación 27 , caracterizado porque dicho complemento del sistema inmune mucosal comprende incrementar la presencia de anticuerpos naturales en el tracto digestivo. 31. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque dicho sujeto padece de una enfermedad mediada inmune. 32. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque dicha enfermedad mediada inmune se selecciona del grupo que consiste de artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel, endocrinopatias, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades vasculares.