JP5436414B2 - モノクローナル抗βアミロイド抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年6月12日に出願した米国特許仮出願第60/943,543号、2007年6月12日に出願した米国特許仮出願第60/943,541号、および2007年6月13日に出願した米国特許仮出願第60/943,790号の優先権を主張する。
本発明は、アルツハイマー病などの、アミロイドタンパク質に関連した障害および異常の一群であるアミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に起因するかまたはこれと関連した疾患および障害の治療において、治療および診断用に使用するための方法および組成物に関する。
(a) アミロイドタンパク質を含むことが疑われる対象の試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープと結合する本発明による抗体と接触させる段階;
(b) 抗体をアミロイドタンパク質に結合させて、免疫複合体を形成させる段階;
(c) 詳細には免疫複合体の有無がアミロイドタンパク質の有無と相関するように、免疫複合体の形成を検出する段階;および
(d) 対象の試料または特定の身体部分もしくは部位における、免疫複合体の有無とアミロイドタンパク質の有無とを相関づける段階。
(a) 調査中の対象の組織を代表する試料を入手する段階;
(b) 該試料を、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む本明細書に記載の本発明による抗体、詳細にはモノクローナル抗体を用いて、アミロイド斑の存在に関して検査する段階;
(c) 詳細には免疫複合体の有無がアミロイド斑の有無と相関するように、試料に結合した抗体の量を決定する段階;および
(d) 対象の組織中の斑負荷を計算する段階。
(a) アミロイドタンパク質を含むことが疑われる対象の試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープと結合する抗体と接触させる段階;
(b) 抗体を試料中の任意のアミロイドタンパク質に結合させて、免疫複合体を形成させる段階;
(c) 免疫複合体の形成を検出する段階;
(d) 対象の試料または特定の身体部分もしくは部位における、免疫複合体の有無とアミロイドタンパク質の有無とを相関づける段階;および
(e) 該免疫複合体の量を正常対照値と比較する段階、
を含み、該複合体の量が正常対照値と比較して多いことにより、該患者がアミロイドに関連した疾患または病態に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあることが示される方法を提供する。
(a) アミロイドタンパク質を含むことが疑われる対象の試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープと結合する、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む本明細書に記載の本発明による抗体、詳細にはモノクローナル抗体と接触させる段階;
(b) 抗体をアミロイドタンパク質に結合させて、免疫複合体を形成させる段階;
(c) 免疫複合体の形成を検出する段階;
(d) 対象の試料または特定の身体部分もしくは部位における、免疫複合体の有無とアミロイドタンパク質の有無とを相関づける段階;および
(e) 該免疫複合体の量を正常対照値と比較する段階、
を含み、該複合体の量が正常対照値と比較して多いことにより、該患者がなお微小残存病変に冒されていることが示される方法を提供する。
(a) アミロイドタンパク質を含むことが疑われる試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープと結合する、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む本明細書に記載の本発明による抗体、詳細にはモノクローナル抗体と接触させる段階;
(b) 抗体をアミロイド抗原に結合させて、免疫複合体を形成させる段階;
(c) 免疫複合体の形成を検出する段階;
(d) 対象の試料または特定の身体部分もしくは部位における、免疫複合体の有無とアミロイドタンパク質の有無とを相関づける段階;および
(e) 治療の開始の前および後の該免疫複合体の量を比較する段階、
を含み、該免疫複合体の量が減少することにより、該対象が治療に反応する高い可能性を有することが示される方法を提供する。
[本発明1001]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、コンホメーションエピトープを認識し、かつそれぞれが複数の単量体Aβ1-42ペプチドを含む、多量体可溶性アミロイドペプチド、オリゴマーアミロイドペプチド、多量体可溶性アミロイドAβペプチド、および/またはオリゴマーアミロイドAβペプチドに結合する、モノクローナル抗体。
[本発明1002]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ単量体ペプチド1-40に結合し、複数のAβ1-42単量体ペプチドを含む可溶性多量体アミロイドペプチドおよび/もしくはオリゴマーアミロイドペプチドに結合し、Aβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合せず、Aβ単量体ペプチド1-28に対して実質的により弱い結合を有し、ならびに/または単量体ペプチド1-42に対して中間レベルの結合を有する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1003]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、単量体および/またはオリゴマーの形態の、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも38、少なくとも40のアミノ酸残基、および42アミノ酸の残基より選択される複数のアミノ酸残基を含むAβペプチドとコインキュベーションした際に、Aβ単量体および/またはオリゴマーが高分子量多量体原繊維に凝集するのを阻害する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1004]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ 1-40 単量体ペプチドに優先的に結合し、Aβ 1-42 オリゴマーおよび/または多量体ペプチドにも結合するが、Aβ単量体ペプチド1-28に対して実質的により弱い結合および/もしくは単量体ペプチド1-42に対して中間の結合を示し、ならびに/またはAβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合せず、Aβ 1-42 単量体および/またはオリゴマーペプチドの凝集によって形成された、予め形成された高分子量多量体アミロイド原繊維またはフィラメントとコインキュベーションした際に、予め形成された多量体原繊維またはフィラメントを、詳細には少なくとも10%、少なくとも20%、詳細には少なくとも30%、さらに詳細には少なくとも40%、なおさらに詳細には少なくとも50%、とりわけ少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%またはそれ以上、脱凝集させることができる、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1005]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ 1-40 単量体ペプチドに対して、ならびに複数のAβ1-42単量体ペプチドを含む可溶性多量体アミロイドペプチドおよび/または可溶性オリゴマーアミロイドペプチドに対して高い特異性を示すが、Aβ 1-28 、Aβ 17-40 、Aβ 1-38 、Aβ 1-39 、Aβ 1-41 、および/またはAβ 1-42 単量体ペプチドに対して本質的に交差反応性を示さないか、または中程度の交差反応性を示す、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1006]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減少させることができる、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1007]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、斑を可溶化および/または破壊することができ、従って、脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している、動物、特に、哺乳動物、とりわけ、ヒトの脳における斑量を減少させることができる、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1008]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2844が付けられたハイブリドーマ細胞株EJ1A9により産生された抗体の特性を有する、モノクローナル抗体。
[本発明1009]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2844が付けられたハイブリドーマ細胞株EJ1A9により産生された、モノクローナル抗体。
[本発明1010]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、疎水性パルミチン酸部分で修飾されたβ-アミロイドペプチドAβ 1-15 のアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して作製されており、該疎水性部分が、リジン、またはリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸もしくはアミノ酸類似体より選択されるアミノ酸を介して各末端に共有結合している、モノクローナル抗体。
[本発明1011]
SEQ ID NO:7に示した配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはSEQ ID NO:9〜11の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する軽鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含む、その機能的部分。
[本発明1012]
SEQ ID NO:8に示した配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはSEQ ID NO:12〜14の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する重鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含む、その機能的部分。
[本発明1013]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:7に示した配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:9〜11の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する軽鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含むその機能的部分を含む、モノクローナル抗体。
[本発明1014]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:8に示した配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:12〜14の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する重鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含むその機能的部分を含む、モノクローナル抗体。
[本発明1015]
SEQ ID NO:7〜8のアミノ酸配列を含む、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:7〜8の配列に少なくとも1つの、少なくとも2つの、もしくは少なくとも3つの、またはそれ以上の保存的置換を導入することによって改変されており、その抗体の全機能を本質的に維持し、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群からの任意のアミノ酸ならびにシステインのみより選択される、モノクローナル抗体。
[本発明1016]
SEQ ID NO:9〜14より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたCDR。
[本発明1017]
本発明1011の軽鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1018]
本発明1012の重鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1019]
本発明1013の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1020]
本発明1014の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1021]
本発明1001の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1022]
SEQ ID NO:15〜16に示したヌクレオチド配列の少なくとも1つを含む、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1023]
治療的有効量の本発明1001の抗体またはその機能的部分を含み、任意で、薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤をさらに含む、治療用組成物。
[本発明1024]
本発明1001の抗体またはその機能的部分を投与する工程を含む、アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害を治療する方法。
[本発明1025]
アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の薬物療法において用いられる1つまたは複数の化合物、酸化ストレスを防ぐ化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、セクレターゼアクチベーター、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、tauタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質、抗炎症分子、もしくはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ならびに/または栄養補助剤より選択される、さらに生物学的に活性な物質をさらに含む、本発明1023の組成物。
[本発明1026]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む本発明1001の抗体を作製する方法であって、以下の工程を含む方法:
β-アミロイドペプチドAβ 1-15 、1つまたは複数の疎水性部分で修飾されたβ-アミロイドペプチドAβ 1-15 、パルミチン酸部分で修飾されたβ-アミロイドペプチドAβ 1-15 より選択されるβ-アミロイドペプチドのアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して抗体を、適切な宿主生物において作製する工程であって、該疎水性部分が、リジン、またはリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸もしくはアミノ酸類似体より選択されるアミノ酸を介して各末端に共有結合している、工程;ならびに
該抗体を単離する工程。
[本発明1027]
対象における、アミロイドーシス、神経障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、および認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアム・パーキンソン認知症複合;ならびにアミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する他の疾患、例えば、進行性核上性麻痺、多発性硬化症;クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis))、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病;老人性心アミロイドーシス;内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の影響を治療または軽減する方法であって、該疾患または障害の影響が治療および/または軽減されるように、本発明1001のモノクローナル抗体またはその機能的部分を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1028]
続発性アミロイドーシスおよび加齢性アミロイドーシスを含むアミロイド斑形成に関連する疾患および障害のグループであるアミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する、例えば以下を含むがこれらに限定されない疾患および障害の影響を治療または軽減する方法であって、本発明1023の組成物を投与する工程を含む、方法:
神経障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、および認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアム・パーキンソン認知症複合;ならびにアミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する他の疾患、例えば、進行性核上性麻痺、多発性硬化症;クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、成人発症型糖尿病;老人性心アミロイドーシス;内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含むその他の疾患。
[本発明1029]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む、治療的有効量の本発明1010のモノクローナル抗体を含み、任意で、薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤をさらに含む、治療用組成物。
[本発明1030]
脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1001のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1031]
脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑の量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1001のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1032]
脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1001のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1033]
アミロイドに関連する疾患または状態を示す対象において認知記憶能を保持するか、または高める方法であって、治療的有効量の本発明1001のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1034]
本発明1001のモノクローナル抗体を産生することを特徴とする、細胞株。
[本発明1035]
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2844が付けられたハイブリドーマEJ1A9により産生された抗体の特性を有する、その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体を産生することを特徴とするか、または
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2844が付けられたハイブリドーマEJ1A9である、
細胞株。
[本発明1036]
試料中またはインサイチューでモノクローナル抗体またはその活性断片とアミロイドタンパク質のエピトープとの免疫特異的結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドに関連する疾患もしくは状態を診断する方法、または該疾患もしくは状態に対する素因を診断する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、本発明1001のモノクローナル抗体を接触させる工程であって、該抗体がアミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する、工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;および
(d)免疫複合体の存在または非存在と、対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程。
[本発明1037]
対象の組織におけるアミロイド形成斑負荷量の程度を確かめる方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)研究中の対象の組織を代表する試料を得る工程;
(b)本発明1001のモノクローナル抗体を用いて、アミロイドタンパク質の存在について該試料を試験する工程;
(c)抗原に結合した抗体の量を求める工程;および
(d)対象の組織における斑負荷量を計算する工程。
[本発明1038]
本発明1001の少なくとも1つのモノクローナル抗体またはその機能的部分を用いた治療後に、対象における微小残存病変をモニタリングする方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する本発明1001のモノクローナル抗体を接触させる工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;
(d)免疫複合体の存在または非存在と、試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程;ならびに
(e)該免疫複合体の量と正常対照値を比較する工程であって、正常対照値と比較した凝集物の量の増加が、該対象に依然として微小残存病変があることを示す、工程。
[本発明1039]
本発明1001の少なくとも1つのモノクローナル抗体またはその機能的部分を用いて治療されている対象の応答性を予測する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、アミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する本発明1001のモノクローナル抗体を接触させる工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;
(d)免疫複合体の存在または非存在と、対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程;ならびに
(e)治療の開始前および開始後の該免疫複合体の量を比較する工程であって、該凝集物の量の減少が、該対象が治療に応答する可能性が高いことを示す、工程。
[本発明1040]
本発明1001の少なくとも1つの抗体またはその機能的部分を含み、任意で、アミロイドタンパク質に結合させて免疫複合体を形成し、免疫複合体の存在または非存在がアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関するような免疫複合体の形成を検出する目的で抗体を使用するための説明書をさらに含む、検査キット。
[本発明1041]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体によって特異的に認識される、Aβエピトープであって、該抗体が、疎水性パルミチン酸部分で修飾されたβ-アミロイドペプチドAβ 1-15 のアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して作製されており、該疎水性部分が、リジンなどのアミノ酸、またはリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸もしくはアミノ酸類似体を介して各末端に共有結合している、Aβエピトープ。
[本発明1042]
本発明1015のモノクローナル抗体またはその機能的部分によって特異的に認識される、Aβエピトープ。
[本発明1043]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、少なくとも30、詳細には少なくとも35、さらに詳細には少なくとも38、なおさらに詳細には少なくとも40のアミノ酸残基を有するAβ単量体ペプチドに結合するが、Aβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合しない、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1044]
ストリンジェントな条件下で本発明1021のポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
[本発明1045]
ストリンジェントな条件下で本発明1022のポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
[本発明1046]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、コンホメーションエピトープを認識し、かつコンホメーションエピトープに結合し、複数の単量体Aβ 1-42 ペプチドを含む、多量体可溶性アミロイド、アミロイド原繊維、アミロイド繊維、多量体可溶性Aβペプチド、および/またはそれぞれが複数の該多量体ペプチドを組み込んでいるAβ原繊維もしくは繊維に結合する、モノクローナル抗体。
[本発明1047]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ単量体ペプチド1-42に結合し、Aβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合せず、Aβ単量体ペプチド1-28に対して実質的により弱い結合を有する、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1048]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、単量体および/またはオリゴマーの形態の、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも38、少なくとも40のアミノ酸残基、および42のアミノ酸残基より選択される複数のアミノ酸残基を含むAβペプチドとコインキュベーションした際に、Aβ単量体および/またはオリゴマーが高分子量多量体原繊維に凝集するのを阻害する、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1049]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ1-42単量体ペプチドに結合し、複数のAβ1-42単量体ペプチドを含む多量体可溶性Aβペプチドおよび複数の該多量体ペプチドを組み込んでいるAβ原繊維または繊維にも結合するが、Aβ単量体ペプチド1-28に対して実質的により弱い結合を示し、および/またはAβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合せず、Aβ 1-42 単量体および/またはオリゴマーペプチドの凝集によって形成された予め形成された高分子量多量体アミロイド原繊維またはフィラメントとコインキュベーションした際に、予め形成された多量体原繊維またはフィラメントを、少なくとも10%、少なくとも20%、詳細には少なくとも30%、さらに詳細には少なくとも40%、なおさらに詳細には少なくとも50%、とりわけ少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%またはそれ以上、脱凝集させることができる、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1050]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、Aβ 1-42 単量体ペプチド、ならびに複数のAβ1-42単量体ペプチドを含む多量体可溶性Aβペプチド、ならびに複数の該多量体ペプチドを組み込んでいるAβ原繊維または繊維に対して高い特異性を示すが、Aβ 1-28 および/またはAβ 17-40 単量体ペプチドに対して本質的に交差反応性を示さないか、中程度の交差反応性を示す、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1051]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減少させることができる、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1052]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、斑を可溶化および/または破壊することができ、従って、脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している、動物、特に、哺乳動物、とりわけ、ヒトの脳における斑量を減少させることができる、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1053]
その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2845が付けられたハイブリドーマ細胞株FG1F9E4により産生された抗体の特性を有する、モノクローナル抗体。
[本発明1054]
その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2845が付けられたハイブリドーマ細胞株FG1F9E4により産生される、モノクローナル抗体。
[本発明1055]
その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2846が付けられたハイブリドーマ細胞株FK2A6A6により産生された抗体の特性を有する、モノクローナル抗体。
[本発明1056]
その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2846が付けられたハイブリドーマ細胞株FK2A6A6により産生される、モノクローナル抗体。
[本発明1057]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、それぞれ親水性ポリエチレングリコール(PEG)部分で修飾されているβ-アミロイドペプチドであるAβ 22-35 およびAβ 29-40 のアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して作製されており、該疎水性部分が、リジン、グルタミン酸、システインより選択されるアミノ酸、およびリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸またはアミノ酸類似体を介して各末端に共有結合している、モノクローナル抗体。
[本発明1058]
SEQ ID NO:17およびSEQ ID NO:19より選択される配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはSEQ ID NO:21〜23の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する軽鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含む、その機能的部分。
[本発明1059]
SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20より選択される配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはSEQ ID NO:24〜26の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する重鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含む、その機能的部分。
[本発明1060]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:17およびSEQ ID NO:19より選択される配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:21〜23の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する軽鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含むその機能的部分を含む、モノクローナル抗体。
[本発明1061]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20より選択される配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:24〜26の1つまたは複数より選択されるポリペプチド配列を有する重鎖CDRの少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは少なくとも3つを含むその機能的部分を含む、モノクローナル抗体。
[本発明1062]
SEQ ID NO:17〜18のアミノ酸配列を含む、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:17〜18の配列に少なくとも1つの、少なくとも2つの、もしくは少なくとも3つの、またはそれ以上の保存的置換を導入することによって改変されており、その抗体の全機能を本質的に維持しており、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群からの任意のアミノ酸、ならびにシステインのみより選択される、モノクローナル抗体。
[本発明1063]
SEQ ID NO:19〜20のアミノ酸配列を含む、その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、SEQ ID NO:19〜20の配列に少なくとも1つの、少なくとも2つの、もしくは少なくとも3つの、またはそれ以上の保存的置換を導入することによって改変されており、その抗体の全機能を本質的に維持しており、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群からの任意のアミノ酸、ならびにシステインのみより選択される、モノクローナル抗体。
[本発明1064]
SEQ ID NO:21〜23より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたCDR。
[本発明1065]
本発明1058の軽鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1066]
本発明1059の重鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1067]
本発明1060の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1068]
本発明1061の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1069]
本発明1046の抗体またはその機能的部分をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1070]
SEQ ID NO:27〜28に示したヌクレオチド配列の少なくとも1つを含む、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1071]
SEQ ID NO:29〜30に示したヌクレオチド配列の少なくとも1つを含む、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1072]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む、治療的有効量の本発明1046のモノクローナル抗体を含み、任意で、薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤をさらに含む、治療用組成物。
[本発明1073]
アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害を治療する方法であって、本発明1046の抗体またはその機能的部分を投与する工程を含む、方法。
[本発明1074]
アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の薬物療法において用いられる1つまたは複数の化合物、酸化ストレスを防ぐ化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、セクレターゼアクチベーター、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、tauタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質、抗炎症分子、もしくはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ならびに/または栄養補助剤より選択される、さらに生物学的に活性な物質をさらに含む、本発明1072の組成物。
[本発明1075]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む、本発明1046の抗体を作製する方法であって、以下の工程を含む方法:
適切な宿主生物において、それぞれ1つもしくは複数の親水性部分または親水性ポリエチレングリコール(PEG)部分で修飾されている、Aβ 22-35 およびAβ 29-40 より選択されるβ-アミロイドペプチドのアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して抗体を作製する工程であって、該親水性部分が、リジン、グルタミン酸、システインより選択されるアミノ酸、およびリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸またはアミノ酸類似体を介して各末端に共有結合している、工程;ならびに
該抗体を単離する工程。
[本発明1076]
対象における、アミロイドーシス、神経障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、および認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアム・パーキンソン認知症複合;ならびにアミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する他の疾患、例えば、進行性核上性麻痺、多発性硬化症;クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病;老人性心アミロイドーシス;内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の影響を治療または軽減する方法であって、該疾患または障害の影響が治療および/または軽減されるように、本発明1046のモノクローナル抗体またはその機能的部分を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1077]
続発性アミロイドーシスおよび加齢性アミロイドーシスを含むアミロイド斑形成に関連する疾患および障害のグループであるアミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する、例えば以下を含むがこれらに限定されない疾患などの疾患および障害の影響を、それを必要とする対象において治療または軽減する方法であって、本発明1072の組成物を投与する工程を含む、方法:
それを必要とする対象における、神経障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、および認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアム・パーキンソン認知症複合;ならびにアミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する他の疾患、例えば、進行性核上性麻痺、多発性硬化症;クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、成人発症型糖尿病;老人性心アミロイドーシス;内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含むその他の疾患。
[本発明1078]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含む、治療的有効量の本発明1057のモノクローナル抗体を含み、任意で、薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤をさらに含む、治療用組成物。
[本発明1079]
脳における高い斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1046のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1080]
脳における高い斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑の量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1046のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1081]
脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減らす方法であって、治療的有効量の本発明1046のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1082]
アミロイドに関連する疾患または状態を示す対象において認知記憶能を保持するか、または高める方法であって、治療的有効量の本発明1046のモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1083]
本発明1046のモノクローナル抗体を産生することを特徴とする、細胞株。
[本発明1084]
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2845が付けられたハイブリドーマFG1F9E4により産生された抗体の特性を有する、その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体を産生することを特徴とするか、または
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2845が付けられたハイブリドーマFG1F9E4である、
細胞株。
[本発明1085]
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2846が付けられたハイブリドーマFK2A6A6により産生された抗体の特性を有する、その任意の機能的に等価な抗体もしくは機能的部分を含むモノクローナル抗体を産生することを特徴とするか、または
2007年5月25日に寄託され、寄託番号DSM ACC2846が付けられたハイブリドーマFK2A6A6である、
細胞株。
[本発明1086]
試料中またはインサイチューでモノクローナル抗体またはその活性断片とアミロイドタンパク質のエピトープとの免疫特異的結合を検出することを含む、対象におけるアミロイドに関連する疾患もしくは状態の診断方法、または該疾患もしくは状態に対する素因を診断する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、本発明1046のモノクローナル抗体を接触させる工程であって、該抗体がアミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する、工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;および
(d)免疫複合体の存在または非存在と、対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程。
[本発明1087]
それを必要とする対象の組織において、アミロイド形成斑負荷量の程度を確かめる方法であって、以下の工程を含む方法:
(e)研究中の対象の組織を代表する試料を得る工程;
(f)本発明1046のモノクローナル抗体を用いて、アミロイドタンパク質の存在について該試料を試験する工程;
(g)抗原に結合した抗体の量を求める工程;および
(h)対象の組織における斑負荷量を計算する工程。
[本発明1088]
本発明1046の少なくとも1つのモノクローナル抗体またはその機能的部分を用いた治療後に、対象における微小残存病変をモニタリングする方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、本発明1046のモノクローナル抗体を接触させる工程であって、該抗体がアミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する、工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;
(d)免疫複合体の存在または非存在と、対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程;および
(e)該免疫複合体の量と正常対照値を比較する工程であって、正常対照値と比較した凝集物の量の増加が、該対象に依然として微小残存病変があることを示す、工程。
[本発明1089]
本発明1046の少なくとも1つのモノクローナル抗体またはその機能的部分を用いて治療されている対象の応答性を予測する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域と、本発明1046のモノクローナル抗体を接触させる工程であって、該抗体がアミロイドタンパク質のコンホメーションエピトープに結合する、工程;
(b)抗体とアミロイドタンパク質を結合させて、免疫複合体を形成する工程;
(c)免疫複合体の形成を検出する工程;
(d)免疫複合体の存在または非存在と、対象の試料または特定の身体部位もしくは身体領域におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在を相関付ける工程;および
(e)治療の開始前および開始後の該免疫複合体の量を比較する工程であって、該凝集物の量の減少が、該対象が治療に応答する可能性が高いことを示す、工程。
[本発明1090]
本発明1046の少なくとも1つの抗体またはその機能的部分を含み、任意で、アミロイドタンパク質に結合させて免疫複合体を形成し、免疫複合体の存在または非存在がアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関するような免疫複合体の形成を検出する目的で抗体を使用するための説明書をさらに含む、検査キット。
[本発明1091]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体によって特異的に認識される、Aβエピトープであって、該抗体が、それぞれ親水性ポリエチレングリコール(PEG)部分で修飾されている、β-アミロイドペプチドAβ 22-35 およびAβ 29-40 のアミノ酸配列に対応する抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築物に対して作製されており、該親水性部分が、リジンなどのアミノ酸、またはリンカー分子として役立ち得る他の任意の適切なアミノ酸もしくはアミノ酸類似体を介して各末端に共有結合している、Aβエピトープ。
[本発明1092]
本発明1062のモノクローナル抗体またはその機能的部分によって特異的に認識される、Aβエピトープ。
[本発明1093]
本発明1063のモノクローナル抗体またはその機能的部分によって特異的に認識される、Aβエピトープ。
[本発明1094]
その任意の機能的に等価な抗体または機能的部分を含むモノクローナル抗体であって、該抗体が、少なくとも30、詳細には少なくとも35、さらに詳細には少なくとも38、なおさらに詳細には少なくとも40のアミノ酸残基を有するAβ単量体ペプチドに結合するが、Aβ単量体ペプチド17-40に本質的に結合しない、本発明1046のモノクローナル抗体。
[本発明1095]
ストリンジェントな条件下で本発明1069のポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
[本発明1096]
ストリンジェントな条件下で本発明1070のポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
[本発明1097]
ストリンジェントな条件下で本発明1071のポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
(表1.1)本明細書に記載される特定の抗体を産生するために使用される抗体および抗原性コンストラクトを示す。
(表1.2)ACI-24-Ab-3へのAβペプチドの結合。バックグランドを差し引いた後の結果をO.D.として表す。
(表1.3)ELISAによって分析されたAβ1-42の33の重複ペプチドへのACI-24-Ab-3の結合。完全なAβ1-42への結合を正の対照として使用した。他すべてのペプチドは長さ8〜10aaであった。ペプチド番号は、ペプチドが出発するAβ1-42配列中のaaに対応する。結果をO.D.として表す。
(表1.4)A□1-42ペプチドの高分子量(HMW)プロトフィブリル(PF)オリゴマー濃縮および低分子量(LMW)単量体標本に対するACI-24-Ab-3(マウスEJ1A9)抗体の結合。
(表1.5)Aβ1-42ペプチドのプロトフィブリルおよびLMW高分子量(HMW)プロトフィブリル(PF)濃縮オリゴマーおよび低分子量(LMW)単量体標本に対する6E10対照抗体の結合。
(表1.6)Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーへのACI-24-Ab-3(マウスEJ1A9)抗体の結合。結果をO.D.値として示す。
(表1.7)Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーへの6E10対照抗体の結合。結果をO.D.値として示す。
(表2.1)本明細書に記載される特定の抗体を産生するために使用される抗体および抗原性コンストラクトを示す。
(表2.2)ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11へのAβペプチドの結合。バックグランドを差し引いた後の結果をO.D.として表す。
(表2.3)ELISAによって分析されたAβ1-42の33の重複ペプチドへのACI-11-Ab-9およびACI-24-Ab-11の結合。完全なAβ1-42への結合を正の対照として使用した。他すべてのペプチドは長さ8〜10aaであった。ペプチド番号は、ペプチドが出発するAβ1-42配列中のaaに対応する。結果をO.D.として表す。
(表2.4)Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーへのACI-12-Ab-11(クローンFK2A6A6)抗体の結合。結果をO.D.値として示す。
(表2.5)Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーへの6E10対照抗体の結合。結果をO.D.値として示す。
(配列番号:1)抗原性ペプチドAβ22-35
(配列番号:2)抗原性ペプチドAβ29-40
(配列番号:3)Aβペプチド断片Aβ1-28
(配列番号:4)Aβペプチド断片Aβ17-40
(配列番号:5)Aβペプチド断片Aβ1-40
(配列番号:6)Aβペプチド断片Aβ1-42
(配列番号:7)ACI-24-Ab-3の軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:8)ACI-24-Ab-3の重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:9)軽鎖CDR1のアミノ酸配列
(配列番号:10)軽鎖CDR2のアミノ酸配列
(配列番号:11)軽鎖CDR3のアミノ酸配列
(配列番号:12)重鎖CDR1のアミノ酸配列
(配列番号:13)重鎖CDR2のアミノ酸配列
(配列番号:14)重鎖CDR3のアミノ酸配列
(配列番号:15)軽鎖可変ドメイン配列ACI-24-Ab-3をコードするポリヌクレオチド配列。
(配列番号:16)ACI-24-Ab-3の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列。
(配列番号:17)ACI-11-Ab-9の軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:18)ACI-11-Ab-9の重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:19)ACI-12-Ab-11の軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:20)ACI-12-Ab-11の重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列。
(配列番号:21)軽鎖CDR1のアミノ酸配列
(配列番号:22)軽鎖CDR2のアミノ酸配列
(配列番号:23)軽鎖CDR3のアミノ酸配列
(配列番号:24)重鎖CDR1のアミノ酸配列
(配列番号:25)重鎖CDR2のアミノ酸配列
(配列番号:26)重鎖CDR3のアミノ酸配列
(配列番号:27)ACI-11-Ab-9の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列。
(配列番号:28)ACI-11-Ab-9の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列。
(配列番号:29)ACI-12-Ab-11の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列。
(配列番号:30)ACI-12-Ab-11の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列。
定義
本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は交換可能であり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸で構成された生体分子を意味するものと定義される。
実施例1:パルミトイル化Aβ1-15超分子抗原性構築物を用いた免疫化によって生じた抗体
実施例1.1パルミトイル化Aβ1-15超分子抗原性構築物を作る方法
1.1.1 テトラ(パルミトイルリジン)-Aβ1-15ペプチド抗原の合成
以前に報告され、改善された方法(Nicolau et. al. 2002)に従って、パルミトイル化アミロイド1-15ペプチドを合成した。この新たなアプローチは、修飾アミノ酸9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)-Lys(Pal)-OHを組み込む段階的固相合成ではなく、予め形成されたペプチドの末端Lys残基へのパルミチン酸の樹脂上でのグラフティングを伴った。この新たなアプローチはカップリング効率を改善し、純度がかなり高い生成物を生じる。従って、[2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート](HBTU)カップリング化学を用いて、オルソゴナルに保護された(orthogonally protected)アミノ酸Fmoc-Lys(Mtt)-OHをWang樹脂に取り付けた。DMFに溶解した20%ピペリジンを用いてFmoc基を除去し、Fmoc-Lys(Mtt)-OHの第2の残基をカップリングした。次いで、Fmoc/tBu化学および標準的な側鎖保護基を用いた標準的な自動ペプチド合成を用いて、次の15アミノ酸をカップリングして、ペプチド配列を得た。最後に、カップリングされた最後の2つのアミノ酸はFmoc-Lys(Mtt)-OHであった。次いで、ペプチド断片を放出するために、ジクロロメタンに溶解した1%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて、Mtt基を選択的に切断し、次いで、HBTUを用いてパルミチン酸にカップリングした。樹脂洗浄後、ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した20%ピペリジンを用いて、Fmoc基を除去した。最後に、標準的な条件下でTFAを用いて、樹脂切断および側鎖脱保護を同時に行った。冷ジエチルエーテルからの粉砕によって、生成物を白色固体として得た。エレクトロスプレー質量分析によって、生成物の同一性を確認し(m/z推定値:1097.9([M]3+);実測値:1096.8([M-3H]3+)、他のトリパルミトイル化、ジパルミトイル化、またはモノパルミトイル化ペプチドは観察されなかった。
パルミトイル化Aβ1-15超分子抗原性構築物に対するmAbの製造
C57BL/6マウスにおける免疫化のために、パルミトイル化抗原(ACI-24, Aβ1-15)を2週間隔で使用した。10〜12匹の動物を、それぞれの抗原(注射体積:200μl、8nmoleのペプチドを含有)で免疫化した。動物を屠殺する4日前に最後の注射を行った。5回の追加免疫の後に、治療的な力価(1:5,000に希釈した血清がELISAにおいて陽性であった場合)を有するマウスを融合のために選択した。脾細胞を免疫化動物から採取し、感作脾細胞と骨髄腫細胞株を融合することによってハイブリドーマを作製した。マウスの脾臓由来Bリンパ球と骨髄腫細胞株SP2-0(ATCC, Manassas, VA)の細胞の融合は、Kohler and Milstein (Nature 256: 495-497 (1975))およびHarlow and Lane (Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988))の周知のプロセスを用いて行った。
抗体mACI-24-Ab3の特異性を分析するために、異なる濃度の予め形成されたアミロイド1-42、1-40および17-40、1-28の原繊維をHybond ECLニトロセルロース膜(Amersham Biosciences)にブロットする。10%ドライミルクおよび0.7%Tween20でブロッキングした後、膜を20μg/mlの一次抗体と室温で2時間インキュベートする。洗浄後、膜を、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヒツジ抗マウスIgG抗体(Amersham Biosciences)と室温で1時間インキュベートし、洗浄し、化学発光溶液とインキュベートした後に、X線フィルムに膜を曝露する。
mAbの凝集阻害ならびに脱凝集性を測定するために、原繊維Aβ1-42分子に特異的に結合するチオフラビンT(Th-T)蛍光アッセイを使用した。その後に、蛍光発光強度は、溶液中に存在するAβ1-42フィラメントの量と相関する。
抗体を介したAβ1-42凝集阻害をアッセイするために、抗体をPBSで予め希釈し、以下の成分:3.3μMまたは0.33μMの予め希釈した抗体、10μMチオフラビンT、33μM Aβ1-42、および8.2%DMSOを含有するアッセイ溶液を、シリコン処理していないインキュベーションチューブに入れて作った。従って、抗体:Aβ1-42の最終モル比は、1:10および1:100であった。適切な対照溶液も調製した。次いで、溶液を37℃で24時間インキュベートし、スペクトル蛍光(相対蛍光単位;RFU)を、黒色の348ウェルプレート(Perkin-Elmer)においてPerkin-Elmer FluoroCount分光蛍光光度計により6回繰り返して測定した。凝集阻害または脱凝集は、それぞれ、以下の式に従って、阻害または脱凝集の平均%として表した。
平均26%であったが(2回の独立した実験)、1:10のモル比では阻害は51%であった(2回の独立した実験)。
mAbの脱凝集性を測定するために。原繊維Aβ1-42分子に特異的に結合するチオフラビンT(ThT)蛍光アッセイを使用した。その後に、蛍光発光強度は、溶液中に存在するAβ1-42フィラメントの量と相関する。
抗体ACI-24-Ab-3とアミロイドペプチドAβ1-42の相互作用を、表面プラズモン共鳴を用いて試験する。マウス抗体と、Aβ1-42の単量体または繊維との結合を確かめる。
予め形成された繊維上での抗体ACI-24-Ab-3の分子結合側を分析するために、ネガティブコントラスト透過型電子顕微法(TEM)を行う。
Aβ1-42繊維の重合阻害およびAβ1-42繊維の脱凝集におけるモノクローナル抗体ACI-24-Ab-3の特性を、密度勾配超遠心(Rzepecki et al., 2004)によって研究する。これは、抗体とのインキュベーションおよび抗体無しでのインキュベーションを行い、続いて、予め形成された勾配(OptiPrep(商標))上でSDS-PAGE沈降分析を行った後に、結果として生じた、サイズの異なるペプチド繊維間に分布するという原理に基づいている。予め形成されたAβ繊維の集団、コインキュベーションされた抗体の脱凝集および凝集阻害の特性、ならびに抗体と繊維の結合を同時に分析できることは、この方法の明らかな利点である。
BIS-ANS蛍光アッセイ
mAbの阻害特性を評価するために、Aβ1-42フィラメントの単量体または非原繊維集団を特異的に検出する、BIS-ANS(LeVine, 2002)蛍光アッセイを使用する。蛍光測定の前に、Aβ1-42単量体を、対照として役立つ緩衝液、またはmAb ACI-24-Ab-3(モル比1:100のmAb対Aβ1-42ペプチド)と37℃で14時間プレインキュベーションする。相対蛍光単位を自動記録し、結果を、対照に対する変化としてパーセントで表す。
mAbが、予め形成された繊維を可溶化する、または繊維形成を阻害する、可能性のある機構を評価するために、U-13C Tyr10およびVal12で標識されたβ-アミロイド1-42ペプチドのTh-T蛍光アッセイと固体NMRとの間で一対一で実験を行う。従って、この研究の目的は、固体NMR分光法により、モノクローナル抗体存在下でのβ-アミロイドペプチドのβ-シート移行を追跡し、これと、Th-T蛍光アッセイにより測定された脱凝集能を直接比較することである。
12.1 ACI-24-Ab-3抗体結合後のAβ1-42繊維コンホメーションの改変および脱凝集の開始
抗体が、予め形成されたβアミロイド(Aβ1-42)繊維を脱凝集できる機構を評価するために、U-13Cチロシン10およびバリン12で標識されたAβ1-42ペプチドの脱凝集を測定するチオフラビン-T(Th-T)蛍光アッセイと、二次コンホメーションを分析する固体核磁気共鳴(NMR)を一対一で比較する。
モノクローナル抗体ACI-24-Ab-3のエピトープマッピングは、Aβ1-42の完全アミノ酸(aa)配列をカバーする合計33個のビオチン化ペプチドを含むペプチドライブラリー(Mimotopes, Clayton Victoria, Australiaが製造し、ANAWA Trading SA, Wangen Switzerlandから購入した)を用いてELISAによって行った。ペプチドライブラリーの中のペプチドは、8マー、9マー、または10マーのアミノ酸ペプチドからなった。ビオチン化完全Aβ1-42ペプチド(ヒト配列)は正の対照(Bachem, Bubendorf, Switzerland)として使用した。さらに、これらの抗体が結合し得るさらに広い領域を規定するために、Aβ1-28、Aβ17-40、Aβ1-40およびAβ1-42をカバーする長いペプチドを使用した。これらの4種類のペプチドもビオチン化した(Anaspecが製造し、ANAWA Trading SA, Switzerlandから購入した)。エピトープマッピングは、製造業者(Mimotopes)の説明書に従って行った。簡単に述べると、ストレプトアビジンでコーティングされたプレート(NUNC, Roskilde, Denmark)を、0.1%BSAを含むPBSで4℃で一晩ブロックした。PBS-0.05%Tween20で洗浄した後、プレートを、0.1%BSA、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBSで最終濃度10μMまで希釈した、異なるライブラリーペプチドで室温で1時間コーティングした。洗浄後、10μg/mlまで希釈した異なる抗体とプレートを室温で1時間インキュベートした。ACI-24-Ab-3の場合、2%BSA、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBSで希釈した。プレートを再洗浄し、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗マウスIgG(Jackson Immunresearch West Grove, PA, USA)と室温で1時間インキュベートした。最後の洗浄の後、プレートをホスファターゼ基質(pNPP, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)とインキュベートし、3時間インキュベートした後に、ELISAプレートリーダーを用いて405nmで測定した。
インビボでACI-24-Ab-3モノクローナル抗体が可溶性アミロイドに結合し、脳から可溶性アミロイドを除去する能力を評価するために、性別および年齢が同じ6ヶ月齢シングルhAPPマウスを、異なる用量を用いた受動免疫試験に使用する。この試験の終わりに、動物の脳を採取し、Aβ1-40およびAβ1-42に特異的なELISA(TGC, Germany)を行うことによって、可溶性アミロイド量を分析する。
インビボでACI-24-Ab-3モノクローナル抗体が脳のアミロイド斑に結合し、アミロイド斑を減らす能力を評価するために、性別および年齢が同じ3.5ヶ月齢二重トランスジェニックhAPPxPS1マウスを、4ヶ月の長期受動免疫試験に使用する。この試験の終わりに、チオフラビンS結合による動物の脳の組織化学的検査によって、アミロイド斑を分析する。
インビボでACI-24-Ab-3抗体が認知機能を改善する、または高める能力を評価するために、性別および年齢が同じ9ヶ月齢シングルhAPPマウスを受動免疫試験に使用する。この免疫期間の終わりに、新たな物体認識タスク(Object Recognition Task)(ORT)によって非空間認知を測定する。
マウス抗アミロイドβモノクローナル抗体と、低分子量(LMW)単量体Aβ1-42ペプチドおよびAβ1-42ペプチドの高分子量プロトフィブリル(PF)オリゴマー濃縮調製物との結合は、ELISAを用いて行うことができる。
抗アミロイドβ抗体ACI-24-Ab-3(クローン:EJ1A9)と、Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーの結合を評価した。この研究に使用する前に、抗体は-8O℃で保管した。Aβ1-42ペプチド(W.M. Keck Facility, Yale University)は使用日まで凍結乾燥粉末として保管した。他の全ての材料は、特にことわらない限り、Sigma-Aldrich(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Buchs, Switzerland)からのものであった。
実施例2.1:超分子抗原性構築物を作る方法
2.1.1ペグ化β-アミロイドペプチド抗原の合成
免疫応答を高める目的で、リポソームの中でペプチドを再構成するためにアンカー/スペーサー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)が適用されてきた。PEGを、ペプチドの両端に結合しているリジン残基に共有結合させた。この鎖(PEG n=70)のもう一方の端に、ホスファチジルエタノールアミン(PEA)を、リポソーム二重層内での固定要素として機能するように共有結合させた。従って、リポソームはアジュバントとしてなお機能し、二重層から十分に離れているペプチドは単独で処理することができ、従って、パルミトイル化抗原と比較して免疫原性を高める。
ペグ化Aβ 22-35 超分子抗原性構築物およびペグ化Aβ 29-40 超分子抗原性構築物に対するmAbの製造
記載のように(Nicolau et al., 2002, PNAS, 99, 2332-37)、リポソーム抗原を調製した。モノホスホリルリピドA(40mg/mMリン脂質)を含有する、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPEA)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、およびコレステロール(0.9:0.1:0.1:0.7モル比)で作られたリポソームからなる構築物中で、配列PEG-Aβ22-35およびPEG-Aβ29-40を再構成した。C57BL/6マウスにおける免疫化のために、これらの抗原を2週間隔で使用した。10〜12匹の動物を、それぞれの抗原を用いて免疫化した。3〜6回の追加免疫の後に、融合のために、治療的な力価(1:5,000に希釈した血清がELISAにおいて陽性であった場合)を有するマウスを選択した。脾細胞を免疫化動物から採取し、感作脾細胞と骨髄腫細胞株を融合することによってハイブリドーマを作製した。マウスの脾臓由来Bリンパ球と骨髄腫細胞株SP2-0(ATCC, Manassas, VA)の細胞の融合は、Kohler and Milstein (Nature 256:495-497 (1975))およびHarlow and Lane (Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988))の周知のプロセスを用いて行った。
抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11の特異性を分析するために、異なる濃度の予め形成されたアミロイド1-42、1-40および17-40、1-28原繊維を、Hybond ECLニトロセルロース膜(Amersham Biosciences)にブロットする。10%ドライミルクおよび0.7%Tween20でブロッキングした後、膜を20μg/mlの一次抗体と室温で2時間インキュベートする。洗浄後、膜を、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヒツジ抗マウスIgG抗体(Amersham Biosciences)と室温で1時間インキュベートし、洗浄し、化学発光溶液とインキュベートした後に、X線フィルムに膜を曝露する。
mAbの凝集阻害ならびに脱凝集性を測定するために、原繊維Aβ1-42分子に特異的に結合するチオフラビンT(Th-T)蛍光アッセイを使用した。その後に、蛍光発光強度は、溶液中に存在するAβ1-42フィラメントの量と相関する。
抗体を介したAβ1-42凝集阻害をアッセイするために、抗体をPBSで予め希釈し、以下の成分:3.3μMまたは0.33μMの予め希釈した抗体、10μMチオフラビンT、33μM Aβ1-42、および8.2%DMSOを含有するアッセイ溶液を、シリコン処理していないインキュベーションチューブに入れて作った。従って、抗体:Aβ1-42の最終モル比は1:10および1:100であった。適切な対照溶液も調製した。次いで、溶液を37℃で24時間インキュベートし、スペクトル蛍光(相対蛍光単位;RFU)を、黒色の348ウェルプレート(Perkin-Elmer)においてPerkin-Elmer FluoroCount分光蛍光光度計により6回繰り返して測定した。凝集阻害または脱凝集は、それぞれ、以下の式に従って、阻害または脱凝集の平均%として表した。
mAbの脱凝集性を測定するために。原繊維Aβ1-42分子に特異的に結合するチオフラビンT(ThT)蛍光アッセイを使用した。その後に、蛍光発光強度は、溶液中に存在するAβ1-42フィラメントの量と相関する。
抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11とアミロイドペプチドAβ1-42の相互作用を、表面プラズモン共鳴を用いて試験する。マウス抗体と、Aβ1-42の単量体または繊維との結合を確かめる。
予め形成された繊維上での抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11の分子結合側を分析するために、ネガティブコントラスト透過型電子顕微法(TEM)を行う。
Aβ1-42繊維の重合阻害およびAβ1-42繊維の脱凝集におけるモノクローナル抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11の特性を、密度勾配超遠心(Rzepecki et al., 2004)によって研究する。これは、抗体とのインキュベーションおよび抗体無しでのインキュベーションを行い、続いて、予め形成された勾配(OptiPrep(商標))上でSDS-PAGE沈降分析を行った後に、結果として生じた、サイズの異なるペプチド繊維間に分布するという原理に基づいている。予め形成されたAβ繊維の集団、コインキュベーションされた抗体の脱凝集および凝集阻害の特性、ならびに抗体と繊維の結合を同時に分析できることは、この方法の明らかな利点である。
BIS-ANS蛍光アッセイ
mAbの阻害特性を評価するために、Aβ1-42フィラメントの単量体または非原繊維集団を特異的に検出する、BIS-ANS(LeVine, 2002)蛍光アッセイを使用する。蛍光測定の前に、Aβ1-42単量体を、対照として役立つ緩衝液、またはmAb ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11(モル比1:100のmAb対Aβ1-42ペプチド)と37℃で14時間プレインキュベーションする。相対蛍光単位を自動記録し、結果を、対照に対する変化としてパーセントで表す。
mAbが、予め形成された繊維を可溶化する、または繊維形成を阻害する、可能性のある機構を評価するために、U-13C Tyr10およびVal12で標識されたβ-アミロイド1-42ペプチドのTh-T蛍光アッセイと固体NMRとの間で一対一で実験を行う。従って、この研究の目的は、固体NMR分光法により、モノクローナル抗体存在下でのβ-アミロイドペプチドのβ-シート移行を追跡し、これと、Th-T蛍光アッセイにより測定された脱凝集能を直接比較することである。
12.1 ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11抗体が結合した後のAβ1-42繊維コンホメーションの改変および脱凝集の開始
抗体が、予め形成されたβアミロイド(Aβ1-42)繊維を脱凝集できる機構を評価するために、U-13Cチロシン10およびバリン12で標識されたAβ1-42ペプチドの脱凝集を測定するチオフラビン-T(Th-T)蛍光アッセイと、二次コンホメーションを分析する固体核磁気共鳴(NMR)を一対一で比較する。
モノクローナル抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11のエピトープマッピングは、Aβ1-42の完全アミノ酸(aa)配列をカバーする合計33個のビオチン化ペプチドを含むペプチドライブラリー(Mimotopes, Clayton Victoria, Australiaが製造し、ANAWA Trading SA, Wangen Switzerlandから購入した)を用いてELISAによって行った。ペプチドライブラリーの中のペプチドは、8マー、9マー、または10マーのアミノ酸ペプチドからなった。ビオチン化完全Aβ1-42ペプチド(ヒト配列)は正の対照(Bachem, Bubendorf, Switzerland)として使用した。さらに、これらの抗体が結合し得るさらに広い領域を規定するために、Aβ1-28、Aβ17-40、Aβ1-40およびAβ1-42をカバーする長いペプチドを使用した。これらの4種類のペプチドもビオチン化した(Anaspecが製造し、ANAWA Trading SA, Switzerlandから購入した)。エピトープマッピングは、製造業者(Mimotopes)の説明書に従って行った。簡単に述べると、ストレプトアビジンでコーティングされたプレート(NUNC, Roskilde, Denmark)を、0.1%BSAを含むPBSで4℃で一晩ブロックした。PBS-0.05%Tween20で洗浄した後、プレートを、0.1%BSA、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBSで最終濃度10μMまで希釈した異なるライブラリーペプチドで室温で1時間コーティングした。洗浄後、10μg/mlまで希釈した異なる抗体とプレートを室温で1時間インキュベートした。抗体ACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11の場合、2%BSA、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBSで希釈した。プレートを再洗浄し、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗マウスIgG(Jackson Immunresearch West Grove, PA, USA)と室温で1時間インキュベートした。最後の洗浄の後、プレートをホスファターゼ基質(pNPP, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)とインキュベートし、3時間インキュベートした後に、ELISAプレートリーダーを用いて405nmで測定した。
インビボでACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11モノクローナル抗体が可溶性アミロイドに結合し、脳から可溶性アミロイドを除去する能力を評価するために、性別および年齢が同じ6ヶ月齢シングルhAPPマウスを、異なる用量を用いた受動免疫試験に使用する。この試験の終わりに、動物の脳を採取し、Aβ1-40およびAβ1-42に特異的なELISA(TGC, Germany)を行うことによって、可溶性アミロイド量を分析する。
インビボでACI-11-Ab-9およびACI-12-Ab-11モノクローナル抗体が脳のアミロイド斑に結合し、アミロイド斑を減らす能力を評価するために、性別および年齢が同じ3.5ヶ月齢の二重トランスジェニックhAPPxPS1マウスを、4ヶ月の長期受動免疫試験に使用する。この試験の終わりに、チオフラビンS結合による動物の脳の組織化学的検査によって、アミロイド斑を分析する。
インビボでACI-11-Ab-9抗体およびACI-12-Ab-11抗体が認知機能を改善する、または高める能力を評価するために、性別および年齢が同じ9ヶ月齢シングルhAPPマウスを受動免疫試験に使用する。この免疫期間の終わりに、新たな物体認識タスク(ORT)によって非空間認知を測定する。
マウス抗アミロイドβモノクローナル抗体と、低分子量(LMW)単量体Aβ1-42ペプチドおよびAβ1-42ペプチド高分子量プロトフィブリル(PF)オリゴマー濃縮調製物との結合は、ELISAを用いて行うことができる。
後続の抗Aβ抗体ACI-12-Ab-11(クローン:FK2A6A6)と、Aβ1-42ペプチドの単量体およびオリゴマーの結合を評価した。この研究に使用する前に、抗体は-8O℃で保管した。Aβ1-42ペプチド(W.M. Keck Facility, Yale University)は、使用日まで凍結乾燥粉末として保管した。他の全ての材料は、特にことわらない限り、Sigma-Aldrich(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Buchs, Switzerland)からのものであった。
ApoE4とアミロイドの結合、および本発明によるモノクローナル抗体がApoE4とAβ42ペプチドの相互作用を阻害する能力を評価する。
aO.D.:405nmでの光学密度
bACI-24-Ab-3(クローン:EJ1A9)の出発希釈は30μg/mlであった
結果は、バックグラウンドを差し引いた後のO.D.で表した。
1Anaspecからのペプチド
2Bachemからのペプチド
aO.D.:405nmでの光学密度
bACI-12-Ab-12(クローン:FK2A6A6)の出発希釈は40μg/mlであった。
以下のハイブリドーマ細胞株を、ブタペスト条約の条項により、Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 BranuschweigにあるDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)に寄託した。
Claims (28)
- 抗体またはその活性断片であって、該抗体またはその活性断片はβアミロイドに特異的に結合することができ、且つ、以下を含む:
a. (i) SEQ ID NO:7記載の配列に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:9〜11のポリペプチド配列を有する3つの軽鎖CDRを含むその機能的部分;ならびに
(ii) SEQ ID NO:8記載の配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:12〜14のポリペプチド配列を有する3つの重鎖CDRを含むその機能的部分;または
b. SEQ ID NO:7〜8のアミノ酸配列であって、抗体が、SEQ ID NO:7〜8の配列に1つ、2つ、または3つの保存的置換を導入することによって改変されており、抗体が、その抗体の全機能を本質的に維持し、かつ、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群のいずれかのアミノ酸、ならびにシステインのみから選択される、SEQ ID NO:7〜8のアミノ酸配列;または
c. (i) SEQ ID NO:17およびSEQ ID NO:19から選択される配列に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または、SEQ ID NO:21〜23のポリペプチド配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、その機能的部分;ならびに
(ii) SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20から選択される配列に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、またはSEQ ID NO:24〜26のポリペプチド配列を有する3つの重鎖CDRを含むその機能的部分;または
d. SEQ ID NO:17〜18のアミノ酸配列であって、抗体が、SEQ ID NO:17〜18の配列に1つ、2つ、または3つの保存的置換を導入することによって改変されており、抗体が、その抗体の全機能を本質的に維持し、かつ、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群のいずれかのアミノ酸、ならびにシステインのみから選択される、SEQ ID NO:17〜18のアミノ酸配列;または
e. SEQ ID NO:19〜20のアミノ酸配列であって、抗体が、SEQ ID NO:19〜20の配列に1つ、2つ、または3つの保存的置換を導入することによって改変されており、抗体が、その抗体の全機能を本質的に維持し、かつ、位置52のアミノ酸が、システイン、チロシン、およびセリンからなる群のいずれかのアミノ酸、ならびにシステインのみから選択される、SEQ ID NO:19〜20のアミノ酸配列。 - 抗体またはその活性断片であって、該抗体またはその活性断片はβアミロイドに特異的に結合することができ、且つ、
a. 抗体またはその活性断片のCDR領域が、
i. SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR1;
ii. SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR2;
iii. SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR3;
iv. SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR1;
v. SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR2;および
vi. SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR3であるか、または、
b. 抗体またはその活性断片のCDR領域が、
i. SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR1;
ii. SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR2;
iii. SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域のCDR3;
iv. SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR1;
v. SEQ ID NO:25のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR2;および
vi. SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR3である、
前記抗体またはその活性断片。 - 寄託番号DSM ACC2844として寄託されたハイブリドーマ細胞株EJ1A9または寄託番号DSM ACC2845として寄託されたハイブリドーマ細胞株FG1F9E4または寄託番号DSM ACC2846として寄託されたハイブリドーマ細胞株FK2A6A6によって産生された、請求項1または2記載の抗体またはその活性断片。
- 該抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。
- 該抗体がキメラ抗体である、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。
- 該抗体がヒト化抗体である、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。
- 該抗体またはその活性断片が単離されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- SEQ ID NO:15〜16およびSEQ ID NO:27〜30記載のヌクレオチド配列のうちの少なくとも1つを含む、請求項8記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片を含む組成物。
- 該抗体またはその活性断片が治療的有効量で含まれる、請求項10記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤をさらに含む、請求項10または11記載の組成物。
- アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の薬物療法において用いられる1つまたは複数の化合物、酸化ストレスを防ぐ化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、ピレンゼピン、代謝産物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、セクレターゼアクチベーター、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、tauタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質、抗炎症分子、コリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ならびに/または栄養補助剤より選択される生物学的に活性な物質をさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項記載の組成物。
- a. アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害を治療すること;または
b. 対象における、アミロイドーシス、神経障害、アルツハイマー病(AD)、認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン認知症複合、アミロイド様タンパク質に基づくまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の影響を治療または軽減すること;または
c. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑量を減らすこと;または
d. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑の量を減らすこと;または
e. 脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減らすこと;または
f. アミロイドに関連する疾患または状態を示す対象において認知記憶能を保持するか、または高めること、
において用いるための、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片を産生することを特徴とする、細胞株。
- a. 2007年5月25日に寄託されて寄託番号DSM ACC2844が付与されたハイブリドーマEJ1A9、または
b. 2007年5月25日に寄託されて寄託番号DSM ACC2845が付与されたハイブリドーマFG1F9E4、または
c. 2007年5月25日に寄託されて寄託番号DSM ACC2846が付与されたハイブリドーマFK2A6A6
である、請求項15記載の細胞株。 - 患者から得た試料中でアミロイドタンパク質のエピトープとの抗体またはその活性断片の免疫特異的結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドに関連する疾患もしくは状態を検出する方法、または該疾患もしくは状態に対する素因を検出する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) アミロイドタンパク質を含有すると疑われる患者から得た試料を請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片と接触させる工程;
(b) 免疫複合体を形成させるために、抗体またはその活性断片をアミロイドタンパク質と結合させる工程;
(c) 免疫複合体の形成を検出する工程;および
(d) 免疫複合体の存在または非存在を試料におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関付ける工程。 - 対象の組織におけるアミロイド形成斑負荷量の程度を確かめる方法であって、以下の工程を含む方法:
a. アミロイドタンパク質の存在に関する研究下の対象から得た、対象の組織を代表する試料を、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片を用いて試験する工程;
b. 抗原に結合した抗体またはその活性断片の量を求める工程;および
c. 対象の組織における斑負荷量を計算する工程。 - 対象における微小残存病変をモニタリングする方法であって、以下の工程を含む方法:
a. アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象から得た試料を請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片と接触させる工程;
b. 免疫複合体を形成させるために、抗体またはその活性断片をアミロイドタンパク質と結合させる工程;
c. 免疫複合体の形成を検出する工程;
d. 免疫複合体の存在または非存在を、試料中のアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関付ける工程;ならびに
e. 該免疫複合体の量を正常対照値と比較する工程であって、正常対照値と比較した凝集物の量の増加が、該対象に依然として微小残存病変があることを示す、工程。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片を用いた治療に対する対象の応答性を予測する方法であって、以下の工程を含む方法:
a. アミロイドタンパク質を含有すると疑われる対象から得た試料を請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片と接触させる工程;
b. 免疫複合体を形成させるために、抗体またはその活性断片をアミロイドタンパク質に結合させる工程;
c. 免疫複合体の形成を検出する工程;
d. 免疫複合体の存在または非存在を、試料におけるアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関付ける工程;ならびに
e. 治療の開始前および開始後の該免疫複合体の量を比較する工程であって、該凝集物の量の減少が、該対象が治療に応答する可能性が高いことを示す、工程。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体または活性断片を含む、検査キット。
- 免疫複合体を形成させるためにアミロイドタンパク質に結合させ、かつ免疫複合体の形成を検出する目的のために、抗体またはその活性断片を使用するための説明書をさらに含む、請求項21記載の検査キットであって、免疫複合体の存在または非存在がアミロイドタンパク質の存在または非存在と相関する、検査キット。
- a. アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害を治療する;または
b. 対象における、アミロイドーシス、神経障害、アルツハイマー病(AD)、認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン認知症複合、アミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の影響を治療または軽減する;または
c. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑量を減らす;または
d. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑の量を減らす;
e. 脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量を減らす;または
f. アミロイドに関連する疾患または状態を示す対象において認知記憶能を保持するか、または高める、
ための薬剤の調製における請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片の使用。 - 以下において使用するための請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片を含む組成物:
a. アミロイドーシスを含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の治療;または
b. 対象における、アミロイドーシス、神経障害、アルツハイマー病(AD)、認知記憶能の消失を特徴とする疾患または状態、軽度認知機能障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン認知症複合、アミロイド様タンパク質に基づく、またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに黄斑変性を含む、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはこれらに関連する疾患および障害の影響の治療または軽減;または
c. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑量の減少;または
d. 脳における増加した斑量と関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における斑の量の減少;
e. 脳における増加した濃度の可溶性Aβと関連する疾患または状態に罹患している対象の脳における可溶性Aβの総量の減少;または
f. アミロイドに関連する疾患または状態を示す対象において認知記憶能の保持または増幅。 - 抗体またはその活性断片を作製する方法であって、請求項15または16記載の細胞株を培養する工程を含み、該抗体またはその活性断片はβアミロイドに特異的に結合することができる方法。
- 抗体またはその活性断片を作成する方法であって、請求項8または9記載のポリヌクレオチドを含む細胞を培養する工程を含み、該抗体またはその活性断片はβアミロイドに特異的に結合することができる方法。
- 細胞株から抗体またはその活性断片を得る工程をさらに含む、請求項25または26記載の方法。
- (i) βアミロイド繊維形成を阻害することができ、かつβアミロイド繊維を脱凝集させることができる;かつ/または
(ii) βアミロイドオリゴマーおよびβアミロイドの高分子量プロトフィブリルに対して優先的結合を示す、
請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその活性断片。
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