JP6174727B2 - 治療的特性を有するβ1〜42特異的モノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
の内部に埋め込まれた-Phe-Phe-であり、
式中、Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3はLys、His、Asn、Gln、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa7はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基である。
-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
の内部に埋め込まれた-Phe-Phe-であり、
式中、Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3はLys、His、Asn、Gln、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa7はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基である。
Xaa1がHisまたはArg、特にHisであり;
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa3がLysまたはArg、特にLysであり;
Xaa4がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa5がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa6がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa7がAspまたはGlu、特にAspである、
抗体またはその断片が提供される。
-His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-
の内部に埋め込まれた-His-および-Lys-Leu-であり、
式中、Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa8はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa6、Xaa7、Xaa8は抗体結合に関与しないか、または-His-結合部位および-Lys-Leu-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
-Xaa1-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Phe-Phe-Xaa7-Xaa8-Xaa9-
の内部に埋め込まれており、
式中、Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はAla、Val、Leu、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7はAla、Val、Leu、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa8はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa9はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa1、Xaa3、Xaa6、Xaa7、Xaa8およびXaa9は抗体結合に関与しないか、またはHis結合部位および-Phe-Phe-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
-Xaa1-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
の内部に埋め込まれており、
式中、Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7は抗体結合に関与しないか、または-Lys-Leu結合部位および-Phe-Phe-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
Xaa1がHisまたはArg、特にHisであり;
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa4がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa5がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa6がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa7がAspまたはGlu、特にAspである、
抗体またはその断片が提供される。
-His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-
の内部に埋め込まれており、
式中、Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7は抗体結合に関与しないか、または-His-結合部位、-Lys-Leu結合部位、および-Phe-Phe-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa4がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa5がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa6がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa7がGluまたはAsp、特にAspである、
抗体またはその断片が提供される。
-Xaa1-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Asp-
の内部に埋め込まれており、
式中、Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7は抗体結合に関与しないか、または-Asp-結合部位、-Lys-Leu結合部位、および-Phe-Phe-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
Xaa1がHisまたはArg、特にHisであり;
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa4がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa5がAlaまたはVal、特にAlaであり;かつ
Xaa6がGluまたはAsp、特にGluである、
抗体またはその断片が提供される。
-His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Asp-
の内部に埋め込まれており、
式中、Xaa2はAsnおよびGlnを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5はAla、Val、Leu、Ser、およびIleを含む群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6はGluおよびAspを含む群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
前記アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7は抗体結合に関与しないか、または-His-結合部位、-Asp-結合部位、-Lys-Leu結合部位、および-Phe-Phe-結合部位と比較して著しくわずかな程度でしか関与しない。
の中に埋め込まれている。
に埋め込まれている。
(a)少なくとも、SEQ ID NO:9の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)少なくとも、SEQ ID NO:10の軽鎖のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)少なくとも、SEQ ID NO:11の重鎖可変領域のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)少なくとも、SEQ ID NO:12の重鎖のヌクレオチド配列またはその相補的配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)軽鎖可変領域をコードするSEQ ID NO:9のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)軽鎖をコードするSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)重鎖可変領域をコードするSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
(a)重鎖をコードするSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列、
(b)遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
(c)(a)および(b)に対する相補的配列、または
(d)少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片。
a.本発明による、それぞれSEQ ID NO:9、10、11および12で与えられるヌクレオチド配列、
b.遺伝暗号の縮重のためにコドン配列において(a)のヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列、
c.(a)および(b)に対する相補的配列、または
d.少なくとも20個の連続ヌクレオチド、少なくとも25個の連続ヌクレオチド、少なくとも30個の連続ヌクレオチド、少なくとも35個の連続ヌクレオチド、少なくとも40個の連続ヌクレオチド、少なくとも45個の連続ヌクレオチド、および少なくとも50個の連続ヌクレオチドからなる群より選択される連続的な一続きのヌクレオチドを含む、(a)、(b)または(c)のヌクレオチド配列の断片、
とハイブリダイズする、任意のヌクレオチド配列に関する。
テトラ(パルミトイルリジン)-Aβ1〜15ペプチド抗原の合成
パルミトイル化アミロイド1〜15ペプチドを、以前に報告された方法(Nicolau et. al. 2002)を改良したものに従って合成した。この新たなアプローチは、修飾アミノ酸9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)-Lys(Pal)-OHを組み込む段階的な固相合成の代わりに、前もって形成されたペプチドの末端Lys残基に対するパルミチン酸の樹脂上グラフティングを伴う。この新たなアプローチはカップリング効率を改善し、かなり高い純度の生成物を与える。すなわち、直交的に保護されたアミノ酸Fmoc-Lys(Mtt)-OHを、[2-(1 H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート](HBTU)カップリング化学を用いて、Wang樹脂に結合させた。Fmoc基をDMF中の20%ピペリジンで除去し、第2のFmoc-Lys(Mtt)-OH残基をカップリングさせた。続いて、Fmoc/tBu化学および標準的な側鎖保護基を用いる標準的な自動ペプチド合成を次の15アミノ酸に対するカップリングに用いて、SEQ ID NO:1に与えられたペプチド配列を得た。最終的にカップリングさせた最後の2つのアミノ酸はFmoc-Lys(Mtt)-OHであった。続いて、ジクロロメタン中の1%トリフルオロ酢酸 (TFA)を用いてMtt基を選択的に切断してペプチド断片を放出させ、続いてHBTUを用いてパルミチン酸とカップリングさせた。樹脂洗浄の後に、ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%ピペリジンによってFmoc基を除去し、最後に標準的な条件下でTFAを用いて樹脂切断および側鎖脱保護を同時に行った。冷ジエチルエーテルからの粉末化により、生成物が白色固体として得られた。エレクトロスプレー質量分析により、生成物の実体が確認され(m/z期待値:1097.9([M]3+);実測値:1096.8([M3H]3+)、他にトリ-、ジ-またはモノ-パルミトイル化ペプチドは検出されなかった。
ペグ化β-アミロイドペプチド抗原の合成
免疫応答を強化するために、例えばポリエチレングリコール(PEG)などの別のアンカー/スペーサーが、リポソーム中にペプチドを再構成させるために適用されている。ペプチドの両端に結合したリジン残基に対してPEGを共有結合させた。鎖(PEGn=70)のもう一方の端には、リポソーム二重層における係留構成分子として働かせるためにホスファチジルメタノールアミン(PEA)を共有結合させた。こうすることで、リポソームはさらにアジュバントとして働き、ペプチドは単独で処理されうるように二重層から十分に隔てられ、それ故にその免疫原性はパルミトイル化抗原よりも高くなる。
3.1 パルミトイル化Aβ 1〜15 超分子抗原構築物に対して産生されるmAbの製造:
パルミトイル化抗原(ACI-24、Aβ1〜15)を、C57BL/6マウスにおける2週間間隔での免疫処置のために用いた。10〜12匹の動物に対して各抗原による免疫処置を行った(注入容積:8nmoleのペプチドを含む200μl)。最後の注射は動物の屠殺の4日前に行った。5回の追加免疫処置の後に、治療的力価を有するマウス(血清の1:5,000希釈物がELISAで陽性である場合)を融合のために選択した。脾細胞を免疫処置した動物から採取し、感作された脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させることによってハイブリドーマを作製する。マウスの脾細胞からのBリンパ球の融合は、Kohler and Milstein(Nature 256: 495-497 (1975))およびHarlow and Lane(Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988))の公知のプロセスを用いて、マウスSP2-O骨髄腫細胞(ATCC, Manassas, VA)などの細胞株との間で行った。
リポソーム抗原を、記載された通りに調製した(Nicolau et al., 2002, PNAS, 99, 2332-37)。配列PEG-Aβ1〜16、Aβ4〜11、Aβ22〜35およびAβ29〜40(図1)を、モノホスホリルリピドA(40mg/mMリン脂質)を含む、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPEA)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)およびコレステロール(モル比0.9:0.1:0.1:0.7)でできたリポソームからなる構築物中に再構成した。これらの抗原およびペグ化Aβ1〜16を、2週間間隔でのC57BL/6マウスの免疫処置に用いた。10〜12匹の動物に対して各抗原による免疫処置を行った。3〜6回の追加免疫処置の後に、治療的力価を有するマウス(血清の1:5,000希釈物がELISAで陽性である場合)を融合のために選択した。脾細胞を免疫処置した動物から採取し、感作された脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させることによってハイブリドーマを作製する。マウスの脾細胞からのBリンパ球の融合は、Kohler and Milstein(Nature 256: 495-497 (1975))およびHarlow and Lane(Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988))の公知のプロセスを用いて、マウスSP2-O骨髄腫細胞(ATCC, Manassas, VA)などの細胞株との間で行った。
抗体mACI-24-Ab4の特異性を分析するために、種々の濃度の前もって形成されたアミロイド1〜42、1〜40および1〜38原線維を、Hybond ECLニトロセルロース膜(Amersham Biosciences)に対してブロットした。10%粉乳および0.7% Tween 20でブロックした後に、膜を20μg/mlの一次抗体と共に室温で2時間インキュベートした。洗浄後に、膜を、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヒツジ抗マウスIgG抗体(Amersham Biosciences)と共に室温で1時間インキュベートし、洗浄して、化学発光溶液と共にインキュベートした後に、膜をX線フィルムに対して露光させた。
マウス抗体mACI-01-Ab7 C2の結合がAβの自然なコンフォメーションに依存するか否かを明らかにするために、ウエスタンブロットによる線状化アミロイドに対する、またはドットブロット上の天然アミロイドに対する結合の比較を行った(図2aおよび2b)。
AC immune社のリード抗体mACI-01-Ab7 C2(mC2)とアミロイドペプチドAβ1〜42との間の相互作用を、表面プラズモン共鳴を用いて検討した。Aβ1〜42の単量体または線維のいずれかに対するマウス抗体mACI-01-Ab7 C2の結合を評価した。
前もって形成された線維に対する分子結合部を分析するために、ネガティブコントラスト透過型電子顕微鏡検査(TEM)を行った(図3aおよび3b)。
Aβ1〜42線維の重合の抑制およびAβ1〜42線維の脱凝集におけるモノクローナル抗体の特性を、抗体の存在下および非存在下でのインキュベーションに続いて、前もって形成された勾配でのSDS-PAGE沈降分析(OptiPrep(商標))を行って、結果的に生じた異なるサイズのペプチド線維を分散させるという原理に基づく、密度勾配超遠心(Rzepecki et al., 2004)によって検討した。前もって形成されたAβ線維の集団、共インキュベートした抗体の脱凝集特性および凝集性抑制、ならびに線維に対する抗体の結合の同時分析が、この方法の明らかな利点である。
mAbを添加しなければ、Aβペプチドは24時間のインキュベーション期間後に凝集し、タンパク質の大部分は画分13〜15に認められることを示すことができたが、これはAβペプチド単量体の完全な重合を示している。首尾よく顕著に凝集の抑制が行われれば、より小さな線維性または重合体の可溶性アミロイドβ(Aβ)タンパク質が生じるはずであり、それはより低密度の画分(10〜13)中に認められるはずである。まさにバンドのこの推移を、画分11、12および13にわたるAβペプチドの分布を示した、mACI-01-Ab7 C2を含む凝集アッセイで示すことができた。
不完全な線維重合のために、Aβ1〜42原線維のみの分布はより広範囲の画分(11〜15)にわたる。このため、前もって形成された線維と共インキュベートした場合の抗体の首尾よい顕著な脱凝集特性を実証することは、凝集分析におけるよりも困難である。より低密度の側への線維の主要部の推移が見られ、それでもなおアミロイドのみの画分の範囲内にあることにより、脱凝集活性が示されると考えられる。アミロイドのみに関しては主要バンドは画分12である。モル比1:100でのmACI-01-Ab7 C2の添加は、より低密度の画分へのアミロイド線維の推移を示さなかったが(さらに画分11〜15の間)、アミロイドのみの場合と比べ、画分範囲内での比較的強いシグナルは12から11に推移した。不完全な線維形成という最適ではない状況にもかかわらず、mACI-01-Ab7 C2は低いとはいえ検出可能な脱凝集活性を示している。
BIS-ANS蛍光アッセイ
mAbの抑制性を評価するために、Aβ1〜42フィラメントの単量体または非原線維性集団を特異的に検出する、BIS-ANS(LeVine, 2002)蛍光アッセイを用いた。蛍光測定の前に、Aβ1〜42単量体を、対照として用いるための緩衝液、またはmAb(モル比1:100、mAb対Aβ1〜42ペプチド)と共に37℃で14時間プレインキュベートした。相対蛍光単位を自動記録し、結果を対照に対する変化のパーセンテージとして表した。
mAbの凝集抑制ならびに脱凝集特性の両方を測定するために、原線維性Aβ1〜42分子と特異的に結合させ、その後に蛍光発光強度を溶液中に存在するAβ1〜42フィラメントの量と相関づけるという、チオフラビンT(Th-T)蛍光アッセイを用いた。
mAbが前もって形成された線維を可溶化する、または線維形成を抑制する機序について評価するために、Th-T蛍光アッセイと、U-13C Tyr10およびVal12で標識したβ-アミロイド1〜42ペプチドの固体NMRとの直接比較実験を行った(図4)。すなわち、この検討の目的は、モノクローナル抗体の存在下でβ-アミロイドペプチドにおけるβ-シート転移を固体NMR分光法によって追跡し、これをTh-T蛍光アッセイによって測定した脱凝集能力と直接比較することであった。
2種のコンフォメーションに関する適合化された化学シフトは極めて類似しているが、積分強度は大きく異なり、これは元のβ-シートコンフォメーションがおよそ35%(1-(53.5/81.7))減少したことを反映する。これは蛍光測定から得られた値と非常によく一致する。
12.1 mACI-01-Ab7 C2抗体の結合後のAβ1〜42線維のコンフォメーションの改変および脱凝集の開始
前もって形成されたβ-アミロイド(Aβ1〜42)線維を抗体が脱凝集させる機序について評価するために、脱凝集を測定するチオフラビン-T(ThT)蛍光アッセイと、二次コンフォメーションを分析するU-13Cチロシン10およびバリン12で標識したAβ1〜42ペプチドの固体核磁気共鳴(NMR)との直接比較を行った。抗体は、前もって形成されたAβ1〜42線維の35.4%を可溶化し、同時にβ-シートからランダムコイル状への二次コンフォメーションの推移を誘導した。ランダムコイルコンフォメーションに対するβ-シートコンフォメーションの集団の減少は35%という程度であり、このため蛍光Th-Tアッセイを用いて測定したものとよく一致する。これらのデータは、抗体の結合によって二次構造の転移が惹起され、それがβ-シートの平行的分子間配置の不安定化を引き起こして、伸長した線維のより小型の断片への分解に影響を及ぼす可能性を示している。
抗体抗原結合エネルギーのある割合を抗原のコンフォメーションのエネルギー依存的な改変に利用しうることが科学文献で周知であることから6、Aβ1〜42タンパク質全体、および抗体エピトープを含むより小型の9アミノ酸長のペプチドに対するmACI-01-Ab7 C2抗体の結合親和性に関する比較実験を行った。この比較のために、抗体mACI-01-Ab7 C2の親和性を、mACI-01-Ab7 C2のエピトープの完全アミノ酸配列をカバーするビオチン化ペプチド(Aβ1〜42配列のアミノ酸13〜21、Mimotopes社により製造、ANAWA Trading SA社より購入)およびビオチン化完全Aβ1〜42ペプチド(Bachem)を用いるELISAによって分析した。分析は製造元(Mimotopes)の指示に従って行った。この抗体は、全Aβ1〜42タンパク質に対するよりも、その特定のエピトープ(Aβ1〜42配列のアミノ酸13〜21)を含むペプチドに対して38.40%高い親和性で結合した。このため、結合親和性エネルギーの違いが、抗体相互作用のためにより許容される位置で抗原を提示するような、アミロイドタンパク質の二次コンフォメーションのエネルギー消費性転移に用いられたことが示唆された。これは、抗体の親和性が、単離されたサブユニットに対するよりも自然な状態(全アミロイドタンパク質)に対して低い理由の説明になると思われる。
種々の段階の重合アミロイドタンパク質、単量体および重合体の可溶性アミロイド、特にアミロイドβ(Aβ)タンパク質、ならびに原線維性アミロイドに対するmACI-01-Ab7 C2の特異性を評価するために、これらの種々の段階の重合体β-アミロイドでコーティングしたELISAを行った。単量体は7により発表された方法の変法に従って、ポリマー可溶性アミロイド、特にアミロイドβ(Aβ)は8に従って調製し、一方、線維はTris/HCl pH 7.4中に最終濃度1μg/μlとしたアミロイド(Bachem, Switzerland)の37℃での5日間のインキュベーションの後に遠心段階(10,000rpm を5分間)を行うことによって調製した。続いてアミロイドポリマーを最終濃度55μg/mlでELISAプレートにコーティングし、アルカリリン酸で標識した抗マウスIgGモノクローナル抗体(Jackson lmmunoResearch Laboratories, Inc.)を用いる結合親和性ELISAを行った。抗体は、線維(IC50=5.27nM)に対するよりも、ポリマー可溶性アミロイドβ(Aβ)タンパク質(IC50=2.53nM)に対してより高い親和性で結合し、単量体に対しては最も低かった(IC50=8.3nM)。これらのデータは、抗体の結合が、そのエピトープだけでなく、種々のアミロイド凝集物のコンフォメーションによっても影響されることを示している。
モノクローナル抗体mACI-01-Ab7 C2のエピトープマッピングを、3種の異なるペプチドライブラリーを用いるELISAによって行った。1つのライブラリーは、Aβ1〜42の完全アミノ酸(aa)配列をカバーする合計33種のビオチン化ペプチドを含み(Mimotopes社により製造、ANAWA Trading SA社から購入)、第2のライブラリーは、第1のペプチドライブラリーからのペプチド12(Aβのaa12〜20)を用い、配列中の各アミノ酸がアラニンによって置換されたビオチン化ペプチドを含み(以下の表41を参照)、第3のライブラリーは、ビオチン化ペプチド13、14または15(Aβのaa 13〜21、14〜22、または15〜23)を含み、それぞれの場合に最後のアミノ酸はアラニンに、またはすでにそれがアラニンであるaa 21についてはグリシンに置換されている(以下の表5)。ビオチン化完全Aβ1〜42ペプチドを陽性対照として用いた(Bachem)。エピトープマッピングは製造元(Mimotopes)の指示に従って行った。手短に述べると、ストレプトアビジンでコーティングしたプレート(NUNC)を、PBS中の0.1%BSAにより4℃で一晩かけてブロックした。PBS-0.05% Tween 20で洗浄した後に、PBS中の0.1% BSA、0.1%アジ化ナトリウム中に最終濃度10μMに希釈したライブラリーからの種々のペプチドにより、プレートを室温で1時間かけてコーティングした。洗浄後に、プレートを、PBS中の2% BSA、0.1%アジ化ナトリウム中に10μg/mlに希釈したmACI-01-Ab7 C2抗体またはアイソタイプ対照のマウスIgG2b抗体と共に室温で1時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、アルカリホスファターゼが結合したヤギ抗マウスIgGと共に室温で1時間インキュベートした。最終洗浄の後に、プレートをホスファターゼ基質(pNPP)と共にインキュベートし、ELISAプレートリーダーを用いて405nmで読み取りを行った。
結合のために重要なaaはイタリック体で表示して下線を施してあり、結合のために極めて決定的なaaはイタリック体および太字で表示した上で下線を施してある。
mACI-01-Ab7 C2モノクローナル抗体が可溶性アミロイドと結合してそれを脳から排出させるインビボでの能力を評価するために、性別および齢を一致させた6カ月齢の単一hAPPマウス9を、種々の用量による受動免疫処置試験のために用いた。試験終了時に、動物の脳を採取してAβ1〜40およびAβ1〜42に特異的なELISA(TGC, Germany)を行うことによって可溶性アミロイド負荷量を分析した。
脳内のアミロイド斑と結合してそれを減少させるmACI-01-Ab7 C2モノクローナル抗体のインビボでの能力を評価するために、性別および齢を一致させた3.5カ月齢の二重トランスジェニックhAPPxPSIマウス10を、4カ月間にわたる慢性的な受動免疫処置試験に用いた。試験の終了時に、チオフラビンSの結合による動物の脳の組織化学検査によってアミロイド斑を分析した。
認知機能を修正または向上させるmACI-01-Ab7 C2抗体のインビボでの能力を評価するために、性別および齢を一致させた9カ月齢の単一hAPPマウスを受動免疫処置試験に用いた。免疫処置期間の終了時に、非空間的認知能力を新規物体認識課題(ORT)によって評価した。
ブダペスト条約の条項に基づき、以下のハイブリドーマ細胞株を、Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Branuschweigにある「Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)」に寄託した。
Claims (46)
- 2005年12月1日にDSM ACC2750として寄託されたハイブリドーマ細胞株FP 12H3-C2から得ることができる抗体のエピトープ結合断片を含む、β-アミロイドの特異的エピトープを認識しかつ結合することができる抗体。
- 2005年12月1日にDSM ACC2750として寄託されたハイブリドーマ細胞株FP 12H3-C2によって産生される抗体の軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDRs)および重鎖可変領域のCDRsを含む、β-アミロイドに結合する抗体またはそのエピトープ結合断片。
- SEQ ID NO: 7の軽鎖可変領域(LCVR)の相補性決定領域(CDRs)およびSEQ ID NO: 8の重鎖可変領域(HCVR)のCDRsを含む、β-アミロイドに結合する抗体またはそのエピトープ結合断片。
- SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含むLCVRのヒト化形態およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含むHCVRのヒト化形態を含む、β-アミロイドに結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 2005年12月1日にDSM ACC2750として寄託されたハイブリドーマ細胞株FP 12H3-C2によって産生される抗体のLCVRのヒト化形態および2005年12月1日にDSM ACC2750として寄託されたハイブリドーマ細胞株FP 12H3-C2によって産生される抗体のHCVRのヒト化形態を含む、β-アミロイドに結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1、2または3記載の抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項1、2、3または6記載の抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片を含む、組成物。
- 薬学的に許容される担体もしくは希釈剤もしくは添加剤またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項9記載の組成物。
- 動物におけるアミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患または障害の治療または診断において用いるための、請求項9または10記載の組成物。
- アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患または障害に罹患している動物の脳内の斑負荷量(plaque load)および/または斑の量を減少させるのに用いるための、請求項9または10記載の組成物。
- 脳内の斑負荷量が、少なくとも20%、少なくとも25%、または少なくとも30%減少する、請求項12記載の組成物。
- 脳内の斑の量が、少なくとも10%、少なくとも15%、または少なくとも20%減少する、請求項12記載の組成物。
- アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患または障害に罹患している動物の脳内の可溶性β-アミロイドの総量を減少させるのに用いるための、請求項9または10記載の組成物。
- 動物におけるアミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるか、またはそれらと関連のある疾患または障害を、予防する、治療する、またはその影響を緩和するのに用いるための、請求項9または10記載の組成物。
- アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患または障害を示している動物における認知記憶能力を保持または向上させるのに用いるための、請求項9または10記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、アミロイドーシスである、請求項11乃至17のいずれか一項記載の組成物。
- アミロイドーシスが、続発性アミロイドーシスおよび加齢性アミロイドーシスから選択される、請求項18記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項11乃至17のいずれか一項記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、認知記憶能力の損失を特徴とする、請求項11乃至17のいずれか一項記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、軽度認知障害(MCI)、レーヴィ小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン認知症複合、進行性核上麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、および黄斑変性症から選択される、請求項11乃至17のいずれか一項記載の組成物。
- 動物が、哺乳動物である、請求項11乃至22のいずれか一項記載の組成物。
- 哺乳動物が、ヒトである、請求項23記載の組成物。
- 治療的有効量で、請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体若しくはそのエピトープ結合断片、および、任意で、さらなる生物活性物質、または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤もしくは添加剤、またはそれらの組み合わせを含む、混合物。
- さらなる生物活性物質が、アミロイドーシスを含むアミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患および障害の薬物療法に用いられる化合物である、請求項25記載の混合物。
- 前記生物活性物質が、ナイアシン、メマンチン、金属キレート剤、ピレンゼピンおよび代謝産物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホナート(1,3PDS)、セクレターゼ活性化剤、β-セクレターゼ阻害薬、γ-セクレターゼ阻害薬、タウタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質(breaker)、抗炎症性分子、コリンエステラーゼ阻害薬、および栄養補給物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項25記載の混合物。
- コリンエステラーゼ阻害薬が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、またはガランタミンである、請求項27記載の混合物。
- 動物においてアミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質によって引き起こされるかまたはそれらと関連のある疾患または障害を治療するまたはその影響を緩和するための薬物の調製のための、請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体もしくはそのエピトープ結合断片、または請求項9もしくは10記載の組成物、または請求項25乃至28のいずれか一項記載の混合物の使用。
- 前記疾患または障害が、アミロイドーシスである、請求項29記載の使用。
- アミロイドーシスが、続発性アミロイドーシスおよび加齢性アミロイドーシスから選択される、請求項30記載の使用。
- 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項29記載の使用。
- 前記疾患または障害が、認知記憶能力の損失によって特徴付けられる、請求項29記載の使用。
- 前記疾患または障害が、軽度認知障害(MCI)、レーヴィ小体認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン認知症複合、進行性核上麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、および黄斑変性症から選択される、請求項29記載の使用。
- 動物が、哺乳動物である、請求項29乃至34のいずれか一項記載の使用。
- 哺乳動物が、ヒトである、請求項35記載の使用。
- 患者におけるアミロイドに関連した疾患または障害の検出を支援する方法であって、
(a)β-アミロイドを含むことが疑われる患者由来の試料を請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片と接触させる段階、
(b)抗体またはそのエピトープ結合断片をβ-アミロイドと結合させて、免疫複合体を形成させる段階、
(c)免疫複合体の形成を検出する段階、および
(d)免疫複合体の有無と試料中のβ-アミロイドの有無とを相関づける段階
を含む、方法。 - 患者由来の組織中のアミロイド生成斑の負荷(burden)の程度を決定する方法であって、
(a)β-アミロイドの存在について調査中の組織を代表する試料を請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片で検査する段階、
(b)β-アミロイドと結合した抗体またはそのエピトープ結合断片の量を決定する段階、および
(c)組織中の斑負荷を計算する段階
を含む、方法。 - 患者におけるアミロイドに関連した疾患または障害の素因を検出するための方法であって、
(a)β-アミロイドを含むことが疑われる患者由来の試料を請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片と接触させる段階、
(b)抗体またはそのエピトープ結合断片をβ-アミロイドと結合させて、免疫複合体を形成させる段階、
(c)免疫複合体の形成を検出する段階、
(d)免疫複合体の有無と試料中のβ-アミロイドの有無とを相関づける段階、および
(e)該免疫複合体の量を正常対照値と比較する段階
を含み、
免疫複合体の量が正常対照値と比較して多いことにより、該患者がアミロイドに関連した疾患または病状に、罹患しているかまたはそれを発症するリスクを有することが示される、方法。 - 請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体もしくはそのエピトープ結合断片または請求項9もしくは10記載の組成物によって治療される患者の反応性を予測するための方法であって、
(a)β-アミロイドを含むことが疑われる患者由来の試料を請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片と接触させる段階、
(b)抗体またはそのエピトープ結合断片をβ-アミロイドと結合させて、免疫複合体を形成させる段階、
(c)免疫複合体の形成を検出する段階、
(d)免疫複合体の有無と試料中のβ-アミロイドの有無とを相関づける段階、および
(e)治療の開始の前および後の該免疫複合体の量を比較する段階
を含み、
免疫複合体の量が減少することにより、該患者が治療に反応する高い可能性を有することが示される、方法。 - 患者が、ヒトである、請求項37乃至40のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片を含む、アミロイドに関連した疾患または障害の検出および診断のための検査キット。
- 請求項1乃至7のいずれか一項記載の抗体またはそのエピトープ結合断片を産生する、細胞株。
- 請求項8記載のポリヌクレオチドを含む、細胞株。
- 請求項43または44記載の細胞株を培養する段階を含む、β-アミロイドに結合する抗体またはそのエピトープ結合断片を生産する方法。
- 請求項8記載のポリヌクレオチドを発現させる段階を含む、β-アミロイドに結合する抗体またはそのエピトープ結合断片を生産する方法。
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